Datasets:

UMCU
/

emea_dutch

Dataset card Data Studio Files Files and versions Community

Split (1)

train · 583 rows

text stringlengths 4k 1.91M	category stringclasses 2 values	medication stringlengths 4 37
European Medicines Agency EMEA/H/C/784 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS? Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, irbesartan en hydrochloorthiazide. Het is beschikbaar in ovaalvormige tabletten (perzikkleurig: 150 mg of 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide; roze: 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide). Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Karvezide. De firma die Karvezide maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Wanneer wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS voorgeschreven? Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt voorgeschreven aan patiÃ«nten met essentiÃ«le hypertensie (hoge bloeddruk) bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met alleen irbesartan of hydrochlorothiazide. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is niet onderzocht bij patiÃ«nten jonger dan 18 jaar. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gebruikt? Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel. De te gebruiken dosering Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is afhankelijk van de dosis irbesartan of hydrochloorthiazide die de patiÃ«nt voorheen innam. Doses van meer dan 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide eenmaal daags gegeven, worden niet aangeraden. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan worden gecombineerd met andere middelen tegen hoge bloeddruk. Hoe werkt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS? Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bevat twee werkzame stoffen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan is een â angiotensine II-receptorantagonistâ. Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt). Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.. Hydrochloorthiazide is een diureticum, dat hoge bloeddruk op een andere manier tegengaat. Het veroorzaakt een grotere uitscheiding van urine, waardoor de hoeveelheid vloeistof in het bloed afneemt en de bloeddruk verlaagd wordt. De combinatie van de twee werkzame stoffen heeft een cumulatieve werking en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de geneesmiddelen afzonderlijk. Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af. Hoe is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS onderzocht? Irbesartan is sinds 1997 een in de Europese Unie goedgekeurd middel onder de namen Karvea en Aprovel. Het wordt gebruikt met hydrochloorthiazide voor de behandeling van hoge bloeddruk. De studies waarin Karvea/Aprovel en hydrochlorothiazide gecombineerd, maar in afzonderlijke tabletten gebruikt werden, zijn gebruikt om de toepassing van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS te onderbouwen. Er zijn eveneens studies uitgevoerd met doses van 300 mg irbesartan in combinatie met 25 mg hydrochloorthiazide. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen). Welke voordelen bleek Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS tijdens de studies te hebben? Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS was werkzamer dan placebo (schijnbehandeling) en dan hydrochloorthiazide als monotherapie wat betreft verlaging van de diastolische bloeddruk. Het verhogen van de dosis tot 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide kan een verdere daling van de bloeddruk geven. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS in? De meest voorkomende bijwerkingen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en verhoogde concentraties in het bloed van serumureum (een afbraakproduct van proteÃ¯ne), creatinines (een afbraakproduct van spierweefsel) en creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan, hydrochloorthiazide, sulfonamide of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het mag niet worden gebruikt bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven. Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS mag ook niet gebruikt worden bij mensen met ernstige lever-, nier- of galblaasproblemen, te lage bloedkaliumspiegels of te hoge bloedcalciumspiegels. Voorzorg is geboden bij het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS in combinatie met andere middelen die een effect hebben op de bloedkaliumspiegels. Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van deze geneesmiddelen Waarom is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochlorothiazide alleen. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Overige informatie over Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS: De Europese Commissie heeft op 19 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS verleend aan de firma Bristol- Myers Squibb Pharma EEIG. Klik hier voor het volledige EPAR voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings- grootte EU/1/06/369/001 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/369/002 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/369/003 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/369/004 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/369/005 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/369/006 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/369/007 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/369/008 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/369/009 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/369/010 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/369/011 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/369/012 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/369/013 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/369/014 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/369/015 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 84 EU/1/06/369/016 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 Page 1/2 EU/1/06/369/017 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/369/018 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/369/019 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/369/020 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/369/021 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 84 EU/1/06/369/022 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/369/023 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/369/024 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/369/025 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/369/026 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/369/027 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 84 EU/1/06/369/028 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 Page 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: 26,65 mg lactosemonohydraat per tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2775. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150/12,5 mg. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 2 Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Verminderde leverfunctie: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie â PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. 3 Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. 4 Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. 5 Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische 6 geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 7 Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep. Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiÃ«nten dan bij placebopatiÃ«nten. De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis. In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiÃ«nten met verschillende doses (doseringsbereik: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: gezwollen ledematen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: abnormaal plassen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: Vaak: vermoeidheid Onderzoeken: bij patiÃ«nten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken. Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: tinnitus 8 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld. Irbesartan: Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Hydrochloorthiazide: Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) 9 Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwakheid, spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. 10 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. 11 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de 12 klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze 13 bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Rood en geel ijzeroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 14 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/369/001-005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 15 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: 65,8 mg lactosemonohydraat per tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2776. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150/12,5 mg. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 16 Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Verminderde leverfunctie: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie â PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. 17 Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. 18 Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. 19 Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische 20 geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 21 Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep. Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiÃ«nten dan bij placebopatiÃ«nten. De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis. In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiÃ«nten met verschillende doses (doseringsbereik: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: gezwollen ledematen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: abnormaal plassen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: Vaak: vermoeidheid Onderzoeken: bij patiÃ«nten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken. Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: tinnitus 22 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld. Irbesartan: Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Hydrochloorthiazide: Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) 23 Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwakheid, spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. 24 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. 25 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de 26 klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze 27 bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Rood en geel ijzeroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 28 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/369/006-010 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 29 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: 38,5 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2875. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 30 Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Verminderde leverfunctie: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie - PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. 31 Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. 32 Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide BMSwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. 33 Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische 34 geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 35 Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep. Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiÃ«nten dan bij placebopatiÃ«nten. De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis. In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiÃ«nten met verschillende doses (doseringsbereik: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: gezwollen ledematen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: abnormaal plassen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: Vaak: vermoeidheid Onderzoeken: bij patiÃ«nten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken. Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: tinnitus 36 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld. Irbesartan: Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Hydrochloorthiazide: Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid, Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) 37 Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwakheid, spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. 38 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. 39 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de 40 klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze 41 bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 42 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/369/011-016 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing: 43 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 44 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: 89,5 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2876. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 45 Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Verminderde leverfunctie: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie - PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. 46 Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. 47 Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide BMSwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. 48 Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische 49 geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 50 Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep. Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiÃ«nten dan bij placebopatiÃ«nten. De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis. In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiÃ«nten met verschillende doses (doseringsbereik: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: gezwollen ledematen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: abnormaal plassen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: Vaak: vermoeidheid Onderzoeken: bij patiÃ«nten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken. Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: tinnitus 51 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld. Irbesartan: Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Hydrochloorthiazide: Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid, Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) 52 Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwakheid, spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. 53 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. 54 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de 55 klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze 56 bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 57 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/369/017-022 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing: 58 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 59 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: 53,3 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Roze, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2788. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 60 Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Verminderde leverfunctie: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie - PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. 61 Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. 62 Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide BMSwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. 63 Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische 64 geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 65 Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep. Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiÃ«nten dan bij placebopatiÃ«nten. De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis. In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiÃ«nten met verschillende doses (doseringsbereik: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: gezwollen ledematen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: abnormaal plassen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: Vaak: vermoeidheid Onderzoeken: bij patiÃ«nten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken. Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: tinnitus 66 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld. Irbesartan: Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Hydrochloorthiazide: Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid, Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) 67 Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwakheid, spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04 Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. 68 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. 69 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de 70 klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze 71 bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Voorverstijfseld zetmeel Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Rood en geel ijzeroxiden Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide 72 Macrogol 3350 Rood en zwart ijzeroxide Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/369/023-028 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 januari 2007 73 Datum van laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 74 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 75 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk Sanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk Chinoin Private Co. Ltd. LÃ©vai u.5. 2112 Veresegyhaz Hongarije Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Frankrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. ANDERE VOORWAARDEN De PSUR cyclus van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is vergelijkbaar met het overeenkomstige product, KARVEZIDE, tenzij anders gespecificeerd. Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is. 76 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 77 A. ETIKETTERING 78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 79 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/369/001 14 tabletten EU/1/06/369/002 28 tabletten EU/1/06/369/003 56 tabletten EU/1/06/369/004 56 x 1 tabletten EU/1/06/369/005 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 82 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/369/006 14 tabletten EU/1/06/369/007 28 tabletten EU/1/06/369/008 56 tabletten EU/1/06/369/009 56 x 1 tabletten EU/1/06/369/010 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg 83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 85 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/369/011 14 tabletten EU/1/06/369/012 28 tabletten EU/1/06/369/013 56 tabletten EU/1/06/369/014 56 x 1 tabletten EU/1/06/369/015 84 tabletten EU/1/06/369/016 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg 86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-84-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 88 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/369/017 14 tabletten EU/1/06/369/018 28 tabletten EU/1/06/369/019 56 tabletten EU/1/06/369/020 56 x 1 tabletten EU/1/06/369/021 84 tabletten EU/1/06/369/022 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg 89 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-84-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 90 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 25 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 91 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/369/023 14 tabletten EU/1/06/369/024 28 tabletten EU/1/06/369/025 56 tabletten EU/1/06/369/026 56 x 1 tabletten EU/1/06/369/027 84 tabletten EU/1/06/369/028 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg 92 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-84-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 93 B. BIJSLUITER 94 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS INNEEMT Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven. 95 Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als u lijdt aan hevig braken of diarree als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS) geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt. Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. 96 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie"). Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n of twee tabletten Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS per dag. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten 97 Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen: Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase. Soms: afname van serumkalium en afname van natrium. Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS en raadpleeg direct uw arts. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen. Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 98 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, rood en geel ijzeroxide. Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS eruit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2775 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 99 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 100 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 101 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS INNEEMT Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven. 102 Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als u lijdt aan hevig braken of diarree als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS) geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt. Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. 103 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie"). Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS per dag. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten 104 Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen: Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase. Soms: afname van serumkalium en afname van natrium. Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS en raadpleeg direct uw arts. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen. Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 105 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, rood en geel ijzeroxide. Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS eruit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2776 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 106 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 107 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 108 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS INNEEMT Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven. 109 Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als u lijdt aan hevig braken of diarree, als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS), geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt. Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. 110 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie"). Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n of twee tabletten Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS per dag. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten 111 Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen: Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase. Soms: afname van serumkalium en afname van natrium. Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS en raadpleeg direct uw arts. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen. Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 112 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba. Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS eruit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2875 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 113 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 114 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 115 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS INNEEMT Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven. 116 Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als u lijdt aan hevig braken of diarree, als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS), geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt. Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. 117 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie"). Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS per dag. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten 118 Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen: Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase. Soms: afname van serumkalium en afname van natrium. Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS en raadpleeg direct uw arts. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen. Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 119 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba. Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS eruit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2876 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 120 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 121 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 122 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS INNEEMT Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven. 123 Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als u lijdt aan hevig braken of diarree, als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS), geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt. Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. 124 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie"). Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS per dag. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten 125 Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen: Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase. Soms: afname van serumkalium en afname van natrium. Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS en raadpleeg direct uw arts. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen. Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 126 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3350, rood, geel en zwart ijzeroxide, voorverstijfseld zetmeel, cera carnauba. Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS eruit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS filmomhulde tabletten zijn roze, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2788 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 127 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 128 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 129	human medication	irbesartanhydrochlorothiazidebms
European Medicines Agency EMEA/H/C/783 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop? Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, irbesartan en hydrochloorthiazide. Het is beschikbaar in ovaalvormige tabletten (perzikkleurig: 150 mg of 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide; roze: 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide). Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Coaprovel. De firma die Coaprovel maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Wanneer wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop voorgeschreven? Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt voorgeschreven aan patiÃ«nten met essentiÃ«le hypertensie (hoge bloeddruk) bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met alleen irbesartan of hydrochlorothiazide. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet onderzocht bij patiÃ«nten jonger dan 18 jaar. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt? Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel. De te gebruiken dosering Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is afhankelijk van de dosis irbesartan of hydrochloorthiazide die de patiÃ«nt voorheen innam. Doses van meer dan 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide eenmaal daags gegeven, worden niet aangeraden. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan worden gecombineerd met andere middelen tegen hoge bloeddruk. Hoe werkt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop? Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat twee werkzame stoffen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan is een â angiotensine II-receptorantagonistâ. Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt). Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hydrochloorthiazide is een diureticum, dat hoge bloeddruk op een andere manier tegengaat. Het veroorzaakt een grotere uitscheiding van urine, waardoor de hoeveelheid vloeistof in het bloed afneemt en de bloeddruk verlaagd wordt. De combinatie van de twee werkzame stoffen heeft een cumulatieve werking en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de geneesmiddelen afzonderlijk. Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af. Hoe is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop onderzocht? Irbesartan is sinds 1997 een in de Europese Unie goedgekeurd middel onder de namen Karvea en Aprovel. Het wordt gebruikt met hydrochloorthiazide voor de behandeling van hoge bloeddruk. De studies waarin Karvea/Aprovel en hydrochlorothiazide gecombineerd, maar in afzonderlijke tabletten gebruikt werden, zijn gebruikt om de toepassing van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop te onderbouwen. Er zijn eveneens studies uitgevoerd met doses van 300 mg irbesartan in combinatie met 25 mg hydrochloorthiazide. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen). Welke voordelen bleek Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop tijdens de studies te hebben? Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop was werkzamer dan placebo (schijnbehandeling) en dan hydrochloorthiazide als monotherapie wat betreft verlaging van de diastolische bloeddruk. Het verhogen van de dosis tot 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide kan een verdere daling van de bloeddruk geven. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in? De meest voorkomende bijwerkingen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en verhoogde concentraties in het bloed van serumureum (een afbraakproduct van proteÃ¯ne), creatinines (een afbraakproduct van spierweefsel) en creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan, hydrochloorthiazide, sulfonamide of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven. Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop mag ook niet gebruikt worden bij mensen met ernstige lever-, nier- of galblaasproblemen, te lage bloedkaliumspiegels of te hoge bloedcalciumspiegels. Voorzorg is geboden bij het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in combinatie met andere middelen die een effect hebben op de bloedkaliumspiegels. Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van deze geneesmiddelen. Waarom is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochlorothiazide alleen. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Overige informatie over Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop: De Europese Commissie heeft op 19 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC. Klik hier voor het volledige EPAR voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings- grootte EU/1/06/377/001 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/377/002 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/377/003 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/377/004 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/377/005 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/377/006 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/377/007 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/377/008 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/377/009 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/377/010 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/377/011 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/377/012 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/377/013 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/377/014 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/377/015 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 84 EU/1/06/377/016 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/377/017 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/377/018 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 1/2 EU/1/06/377/019 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/377/020 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/377/021 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 84 EU/1/06/377/022 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300mg/12,5mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/377/023 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/377/024 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/377/025 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/377/026 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/377/027 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 84 EU/1/06/377/028 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: 26,65 mg lactosemonohydraat per tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2775. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150/12,5 mg. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven 2 thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Verminderde leverfunctie: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie â PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de 3 vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, 4 oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). 5 Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; 6 Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, 7 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep. Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiÃ«nten dan bij placebopatiÃ«nten. De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis. In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiÃ«nten met verschillende doses (doseringsbereik: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: gezwollen ledematen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: abnormaal plassen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: Vaak: vermoeidheid Onderzoeken: bij patiÃ«nten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken. Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: hoofdpijn 8 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld. Irbesartan: Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Hydrochloorthiazide: Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust 9 Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwakheid, spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van een angiotensine-2- receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van 10 deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot- piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. 11 Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. 12 Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. 13 De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Rood en geel ijzeroxide 14 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/377/001-005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 15 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: 65,8 mg lactosemonohydraat per tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2776. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150/12,5 mg. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven 16 thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Verminderde leverfunctie: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie â PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de 17 vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, 18 oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). 19 Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; 20 Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, 21 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep. Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiÃ«nten dan bij placebopatiÃ«nten. De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis. In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiÃ«nten met verschillende doses (doseringsbereik: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: gezwollen ledematen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: abnormaal plassen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: Vaak: vermoeidheid Onderzoeken: bij patiÃ«nten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken. Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: hoofdpijn 22 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld. Irbesartan: Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Hydrochloorthiazide: Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust 23 Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwakheid, spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van een angiotensine-2- receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van 24 deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot- piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. 25 Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. 26 Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. 27 De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Rood en geel ijzeroxide 28 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/377/006-010 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 29 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: 38,5 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2875. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven 30 thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Verminderde leverfunctie: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie - PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de 31 vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, 32 oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthropwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). 33 Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; 34 Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, 35 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep. Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiÃ«nten dan bij placebopatiÃ«nten. De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis. In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiÃ«nten met verschillende doses (doseringsbereik: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: gezwollen ledematen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: abnormaal plassen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: Vaak: vermoeidheid Onderzoeken: bij patiÃ«nten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken. Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: hoofdpijn 36 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld. Irbesartan: Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Hydrochloorthiazide: Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid, Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust 37 Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwakheid, spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van een angiotensine-2- receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van 38 deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot- piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. 39 Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. 40 Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. 41 De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Filmomhulling: Lactosemonohydraat 42 Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/377/011-016 43 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 44 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: 89,5 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2876. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven 45 thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Verminderde leverfunctie: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie - PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de 46 vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, 47 oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthropwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). 48 Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; 49 Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, 50 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep. Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiÃ«nten dan bij placebopatiÃ«nten. De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis. In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiÃ«nten met verschillende doses (doseringsbereik: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: gezwollen ledematen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: abnormaal plassen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: Vaak: vermoeidheid Onderzoeken: bij patiÃ«nten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken. Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: hoofdpijn 51 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld. Irbesartan: Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Hydrochloorthiazide: Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid, Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust 52 Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwakheid, spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van een angiotensine-2- receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van 53 deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot- piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. 54 Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. 55 Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. 56 De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Filmomhulling: Lactosemonohydraat 57 Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/377/017-022 58 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 59 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: 53,3 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Roze, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2788. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven 60 thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Verminderde leverfunctie: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie - PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de 61 vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, 62 oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthropwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). 63 Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; 64 Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, 65 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep. Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiÃ«nten dan bij placebopatiÃ«nten. De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis. In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiÃ«nten met verschillende doses (doseringsbereik: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: gezwollen ledematen Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: abnormaal plassen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: Vaak: vermoeidheid Onderzoeken: bij patiÃ«nten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken. Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld: Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: hoofdpijn 66 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: arthralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen: Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld. Irbesartan: Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Hydrochloorthiazide: Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid, Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust 67 Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwakheid, spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van een angiotensine-2- receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van 68 deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot- piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. 69 Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. 70 Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. 71 De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Voorverstijfseld zetmeel Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Rood en geel ijzeroxiden Filmomhulling: 72 Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3350 Rood en zwart ijzeroxide Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/377/023-028 73 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 74 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 75 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk Sanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk Chinoin Private Co. Ltd. LÃ©vai u.5. 2112 Veresegyhaz Hongarije Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Frankrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. ANDERE VOORWAARDEN De PSUR cyclus van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is vergelijkbaar met het overeenkomstige product, COAPROVEL, tenzij anders gespecificeerd. Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is. 76 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 77 A. ETIKETTERING 78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 79 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/377/001 14 tabletten EU/1/06/377/002 28 tabletten EU/1/06/377/003 56 tabletten EU/1/06/377/004 56 x 1 tabletten EU/1/06/377/005 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 82 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/377/006 14 tabletten EU/1/06/377/007 28 tabletten EU/1/06/377/008 56 tabletten EU/1/06/377/009 56 x 1 tabletten EU/1/06/377/010 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 85 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/377/011 14 tabletten EU/1/06/377/012 28 tabletten EU/1/06/377/013 56 tabletten EU/1/06/377/014 56 x 1 tabletten EU/1/06/377/015 84 tabletten EU/1/06/377/016 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-84-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 88 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/377/017 14 tabletten EU/1/06/377/018 28 tabletten EU/1/06/377/019 56 tabletten EU/1/06/377/020 56 x 1 tabletten EU/1/06/377/021 84 tabletten EU/1/06/377/022 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 89 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-84-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 90 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 25 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 91 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/377/023 14 tabletten EU/1/06/377/024 28 tabletten EU/1/06/377/025 56 tabletten EU/1/06/377/026 56 x 1 tabletten EU/1/06/377/027 84 tabletten EU/1/06/377/028 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg 92 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-84-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 93 B. BIJSLUITER 94 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed. 95 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven. Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als u lijdt aan hevig braken of diarree als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop) geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt. Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. 96 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie"). Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n of twee tabletten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop per dag. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: 97 Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen: Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase. Soms: afname van serumkalium en afname van natrium. Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en raadpleeg direct uw arts. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen. Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 98 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, rood en geel ijzeroxide. Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2775 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 99 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 100 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 101 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed. 102 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven. Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als u lijdt aan hevig braken of diarree als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop) geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt. Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. 103 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie"). Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop per dag. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: 104 Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen: Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase. Soms: afname van serumkalium en afname van natrium. Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en raadpleeg direct uw arts. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen. Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 105 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, rood en geel ijzeroxide. Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2776 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 106 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 107 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 108 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed 109 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven. Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als u lijdt aan hevig braken of diarree, als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop), geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt. Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. 110 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie"). Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n of twee tabletten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop per dag. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: 111 Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen: Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase. Soms: afname van serumkalium en afname van natrium. Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en raadpleeg direct uw arts. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen. Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 112 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba. Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2875 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 113 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 114 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 115 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed 116 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven. Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als u lijdt aan hevig braken of diarree, als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop), geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt. Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. 117 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie"). Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop per dag. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: 118 Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen: Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase. Soms: afname van serumkalium en afname van natrium. Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en raadpleeg direct uw arts. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen. Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 119 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba. Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2876 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 120 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 121 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 122 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed 123 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven. Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als u lijdt aan hevig braken of diarree, als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop), geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt. Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. 124 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie"). Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop per dag. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: 125 Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen: Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase. Soms: afname van serumkalium en afname van natrium. Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en raadpleeg direct uw arts. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen. Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 126 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3350, rood, geel en zwart ijzeroxide, voorverstijfseld zetmeel, cera carnauba. Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop filmomhulde tabletten zijn roze, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2788 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 127 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 128 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 129	human medication	irbesartanhydrochlorothiazidewinthrop
European Medicines Agency EMEA/H/C/785 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) IRBESARTAN WINTHROP EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Irbesartan Winthrop? Irbesartan Winthrop is een geneesmiddel dat de werkzame stof irbesartan bevat. Het is beschikbaar in witte, ovaalvormige tabletten (75, 150 en 300 mg). Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Aprovel. De firma die Aprovel maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Irbesartan Winthrop. Wanneer wordt Irbesartan Winthrop voorgeschreven? Irbesartan Winthrop wordt toegediend aan patiÃ«nten met essentiÃ«le hypertensie (hoge bloeddruk). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening. Irbesartan Winthrop wordt ook gebruikt om renale aandoeningen (nieren) te behandelen bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2-diabetes (niet-insulineafhankelijkediabetes). Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen voor patiÃ«nten jonger dan 18 jaar. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Irbesartan Winthrop gebruikt? Irbesartan Winthrop moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel. De normale aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags. Indien de bloeddruk niet voldoende onder controle is, kan de dosis worden verhoogd naar 300 mg per dag of kunnen andere bloeddrukverlagende middelen worden toegevoegd, zoals hydrochloorthiazide. Aan patiÃ«nten die hemodialyse (een bloedzuiveringstechniek) ontvangen of die ouder zijn dan 75 jaar, kan een startdosis van 75 mg worden toegediend. Bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2-diabetes wordt Irbesartan Winthrop toegevoegd aan andere bloeddrukverlagende middelen. De behandeling wordt gestart bij 150 mg eenmaal daags en wordt gewoonlijk verhoogd naar 300 mg eenmaal daags. Hoe werkt Irbesartan Winthrop? De werkzame stof in Irbesartan Winthrop, irbesartan, is een â angiotensine II-receptorantagonistâ. Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt). Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. waardoor de bloedvaten kunnen verwijden. Hierdoor kan de bloeddruk dalen en neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af. Hoe is Irbesartan Winthrop onderzocht? Irbesartan Winthrop werd oorspronkelijk onderzocht in elf studies naar het effect ervan op de bloeddruk. Irbesartan Winthrop werd vergeleken met placebo (schijnbehandeling) bij 712 patiÃ«nten en vergeleken met andere bloeddrukverlagende middelen (atenolol, enalapril of amlodipine) bij 823 patiÃ«nten. Ook is de werking ervan in combinatie met hydrochloorthiazide onderzocht bij 1 736 patiÃ«nten. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen). Voor de behandeling van nieraandoeningen werd Irbesartan Winthrop onderzocht in twee grote studies waarbij in totaal 2 326 patiÃ«nten met type 2-diabetes waren betrokken. Irbesartan Winthrop werd ten minste twee jaar gebruikt. EÃ©n studie onderzocht kenmerken van nierbeschadiging door te meten of de nieren het eiwit albumine in de urine uitscheiden. De tweede studie onderzocht of het met Irbesartan Winthrop langer duurde voordat de creatininespiegels in het bloed van de patiÃ«nten verdubbelden (een kenmerk voor nieraandoeningen), voordat de patiÃ«nten een niertransplantatie of nierdialyse nodig hadden, of voordat ze overleden. In deze studie werd Irbesartan Winthrop vergeleken met placebo en met amlodipine. Welke voordelen bleek Irbesartan Winthrop tijdens de studies te hebben? In de studies die de bloeddruk maten, was Irbesartan Winthrop werkzamer dan placebo in het verlagen van de diastolische bloeddruk en toonde het effecten die vergelijkbaar waren met die van andere bloeddrukverlagende middelen. Bij gebruik met hydrochloorthiazide waren de effecten van de twee geneesmiddelen additief. In de eerste studie omtrent nieraandoeningen was Irbesartan Winthrop werkzamer dan placebo in het verlagen van het risico op nierbeschadiging, gemeten door de uitscheiding van eiwit. In de tweede studie omtrent nieraandoeningen verlaagde Irbesartan Winthrop het relatieve risico op verdubbeling van de creatininespiegels in het bloed, op behoefte aan een niertransplantatie of nierdialyse of op overlijden tijdens de studie met 20% in vergelijking met placebo. De relatieve risicoverlaging in vergelijking met amlodipine was 23%. Het belangrijkste voordeel vormde het effect op de creatininespiegels in het bloed. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Irbesartan Winthrop in? De meest voorkomende bijwerkingen van Irbesartan Winthrop (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, vermoeidheid en verhoogde concentraties creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt) in het bloed. Daarnaast komen bij meer dan 1 op de 100 patiÃ«nten met type 2-diabetes en nieraandoeningen de volgende bijwerkingen voor: hyperkaliÃ«mie (hoge kaliumspiegels in het bloed), orthostatische duizeligheid (duizeligheid bij het gaan staan), orthostatische hypotensie (lage bloeddruk bij het gaan staan) en spier- en gewrichtspijn. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Irbesartan Winthrop. Irbesartan Winthrop mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het mag niet worden gebruikt bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven. Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Waarom is Irbesartan Winthrop goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Irbesartan Winthrop groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van hypertensie en voor de behandeling van nieraandoeningen bij hypertensieve patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Irbesartan Winthrop. Overige informatie over Irbesartan Winthrop: De Europese Commissie heeft op 19 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Irbesartan Winthrop verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol- Myers Squibb SNC. 2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Irbesartan Winthrop. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/06/376/001 Irbesartan Winthrop 75 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/376/002 Irbesartan Winthrop 75 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/376/003 Irbesartan Winthrop 75 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/376/004 Irbesartan Winthrop 75 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/376/005 Irbesartan Winthrop 75 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/376/006 Irbesartan Winthrop 150 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/376/007 Irbesartan Winthrop 150 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/376/008 Irbesartan Winthrop 150 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/376/009 Irbesartan Winthrop 150 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/376/010 Irbesartan Winthrop 150 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/376/011 Irbesartan Winthrop 300 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/376/012 Irbesartan Winthrop 300 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/376/013 Irbesartan Winthrop 300 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/376/014 Irbesartan Winthrop 300 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56x1 EU/1/06/376/015 Irbesartan Winthrop 300 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/376/016 Irbesartan Winthrop 75 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/376/017 Irbesartan Winthrop 75 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/376/018 Irbesartan Winthrop 75 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 1/2 EU/1/06/376/019 Irbesartan Winthrop 75 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 x 1 EU/1/06/376/020 Irbesartan Winthrop 75 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 84 EU/1/06/376/021 Irbesartan Winthrop 75 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/376/022 Irbesartan Winthrop 150 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/376/023 Irbesartan Winthrop 150 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/376/024 Irbesartan Winthrop 150 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/376/025 Irbesartan Winthrop 150 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 x 1 EU/1/06/376/026 Irbesartan Winthrop 150 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 84 EU/1/06/376/027 Irbesartan Winthrop 150 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 EU/1/06/376/028 Irbesartan Winthrop 300 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 14 EU/1/06/376/029 Irbesartan Winthrop 300 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 EU/1/06/376/030 Irbesartan Winthrop 300 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 EU/1/06/376/031 Irbesartan Winthrop 300 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 56 x 1 EU/1/06/376/032 Irbesartan Winthrop 300 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 84 EU/1/06/376/033 Irbesartan Winthrop 300 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 98 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 75 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 75 mg irbesartan. Hulpstof: 15,37 mg lactosemonohydraat per tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2771. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Irbesartan Winthrop resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Irbesartan Winthrop verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan Winthrop leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan Winthrop bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan. Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Winthrop. 2 Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Winthrop begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan Winthrop, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Winthrop niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- 3 receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan Winthrop veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan Winthrop begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. 4 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap. (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Irbesartan Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiÃ«nten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende 5 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiÃ«nten die placebo kregen (4,5%). De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling. In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiÃ«nten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: tachycardie Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Onderzoeken: Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Orthostatische duizeligheid Bloedvataandoeningen: Vaak: Orthostatische hypotensie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spier/skeletpijn Onderzoeken: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetische patiÃ«nten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 46,3% 6 (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden. Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld. Immuunsysteemaandoeningen: Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Nier- en urinewegaandoeningen: Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden bij 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 7 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig. ATC-code: C09CA04 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan Winthrop treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Irbesartan Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met 8 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan Winthrop, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan Winthrop, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie 9 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan Winthrop 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische gegevens Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 10 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het genessmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Poloxameer 188. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking 56 x 1 tabletten 11 PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/001-005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste goedkeuring: 19 januari 2007 Datum van hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van de Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 12 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 150 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 150 mg irbesartan. Hulpstof: 30,75 mg lactosemonohydraat per tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2772. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Irbesartan Winthrop resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Irbesartan Winthrop verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan Winthrop leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan Winthrop bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan. Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Winthrop. 13 Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Winthrop begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan Winthrop, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Winthrop niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- 14 receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan Winthrop veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan Winthrop begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. 15 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap. (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Irbesartan Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiÃ«nten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende 16 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiÃ«nten die placebo kregen (4,5%). De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling. In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiÃ«nten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: tachycardie Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Onderzoeken: Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Orthostatische duizeligheid Bloedvataandoeningen: Vaak: Orthostatische hypotensie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spier/skeletpijn Onderzoeken: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetische patiÃ«nten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 46,3% 17 (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden. Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld. Immuunsysteemaandoeningen: Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Nier- en urinewegaandoeningen: Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden bij 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 18 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig. ATC-code: C09CA04 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan Winthrop treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Irbesartan Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met 19 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan Winthrop, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan Winthrop, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie 20 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan Winthrop 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische gegevens Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 21 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het genessmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Poloxameer 188. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking 56 x 1 tabletten 22 PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/006-010 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste goedkeuring: 19 januari 2007 Datum van hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van de Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 23 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 300 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 300 mg irbesartan. Hulpstof: 61,50 mg lactosemonohydraat per tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2773. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Irbesartan Winthrop resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Irbesartan Winthrop verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan Winthrop leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan Winthrop bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan. Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Winthrop. 24 Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Winthrop begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan Winthrop, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Winthrop niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- 25 receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan Winthrop veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan Winthrop begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. 26 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap. (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Irbesartan Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiÃ«nten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende 27 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiÃ«nten die placebo kregen (4,5%). De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling. In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiÃ«nten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: tachycardie Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Onderzoeken: Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Orthostatische duizeligheid Bloedvataandoeningen: Vaak: Orthostatische hypotensie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spier/skeletpijn Onderzoeken: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetische patiÃ«nten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 46,3% 28 (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden. Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld. Immuunsysteemaandoeningen: Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Nier- en urinewegaandoeningen: Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden bij 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 29 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig. ATC-code: C09CA04 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan Winthrop treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Irbesartan Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met 30 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan Winthrop, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan Winthrop, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie 31 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan Winthrop 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische gegevens Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 32 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het genessmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Poloxameer 188. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking 56 x 1 tabletten 33 PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/011-015 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste goedkeuring: 19 januari 2007 Datum van hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van de Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 34 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan. Hulpstof: 25,50 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2871. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Irbesartan Winthrop resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Irbesartan Winthrop verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan Winthrop leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan Winthrop bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan. Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Winthrop. 35 Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Winthrop begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan Winthrop, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Winthrop niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II- 36 receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan Winthrop veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan Winthrop begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. 37 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische studies werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Irbesartan Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het op vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiÃ«nten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende 38 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiÃ«nten die placebo kregen (4,5%). De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling. In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiÃ«nten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: tachycardie Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Onderzoeken: Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Orthostatische duizeligheid Bloedvataandoeningen: Vaak: Orthostatische hypotensie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spier/skeletpijn Onderzoeken: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetische patiÃ«nten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 46,3% 39 (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden. Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld. Immuunsysteemaandoeningen: Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Nier- en urinewegaandoeningen: Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 40 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig. ATC-code: C09CA04 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan Winthrop treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Irbesartan Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met 41 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan Winthrop, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan Winthrop, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie 42 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan Winthrop 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische gegevens Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 43 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat. Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 44 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking 56 x 1 tabletten PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/016-021 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 45 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 150 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan. Hulpstof: 51,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2872. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Irbesartan Winthrop resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Irbesartan Winthrop verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan Winthrop leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan Winthrop bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan. Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Winthrop. 46 Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Winthrop begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan Winthrop, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Winthrop niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II- 47 receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan Winthrop veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan Winthrop begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. 48 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische studies werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Irbesartan Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het op vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiÃ«nten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende 49 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiÃ«nten die placebo kregen (4,5%). De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling. In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiÃ«nten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: tachycardie Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Onderzoeken: Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Orthostatische duizeligheid Bloedvataandoeningen: Vaak: Orthostatische hypotensie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spier/skeletpijn Onderzoeken: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetische patiÃ«nten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 46,3% 50 (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden. Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld. Immuunsysteemaandoeningen: Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Nier- en urinewegaandoeningen: Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 51 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig. ATC-code: C09CA04 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan Winthrop treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Irbesartan Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met 52 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan Winthrop, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan Winthrop, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie 53 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan Winthrop 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische gegevens Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 54 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat. Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 55 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking 56 x 1 tabletten PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/022-027 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 56 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan. Hulpstof: 102,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2873. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Irbesartan Winthrop resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Irbesartan Winthrop verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan Winthrop leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan Winthrop bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan. Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Winthrop. 57 Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Winthrop begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan Winthrop, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Winthrop bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Winthrop niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II- 58 receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan Winthrop veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan Winthrop begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. 59 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische studies werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Irbesartan Winthrop is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het op vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiÃ«nten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende 60 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiÃ«nten die placebo kregen (4,5%). De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling. In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiÃ«nten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid Hartaandoeningen: Soms: tachycardie Bloedvataandoeningen: Soms: blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Onderzoeken: Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Orthostatische duizeligheid Bloedvataandoeningen: Vaak: Orthostatische hypotensie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spier/skeletpijn Onderzoeken: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetische patiÃ«nten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, trad hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/L) op bij 46,3% 61 (d.w.z. zeer vaak) van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden. Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld. Immuunsysteemaandoeningen: Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Nier- en urinewegaandoeningen: Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan Winthrop. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 62 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig. ATC-code: C09CA04 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan Winthrop treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Irbesartan Winthrop wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met 63 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan Winthrop, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan Winthrop, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan Winthrop op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie 64 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan Winthrop 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische gegevens Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 65 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat. Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 66 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking 56 x 1 tabletten PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/028-033 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 19 januari 2007 Datum van hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 67 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 68 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk Sanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 Frankrijk Chinoin Private Co. Ltd. LÃ©vai u.5. 2112 Veresegyhaz Hongarije In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. ANDERE VOORWAARDEN De PSUR cyclus van Irbesartan Winthrop is vergelijkbaar met het overeenkomstige product, APROVEL, tenzij anders gespecificeerd. Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is. 69 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 70 A. ETIKETTERING 71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 75 mg tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 72 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/001 14 tabletten EU/1/06/376/002 28 tabletten EU/1/06/376/003 56 tabletten EU/1/06/376/004 56 x 1 tabletten EU/1/06/376/005 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Winthrop 75 mg 73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 75 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 150 mg tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 75 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/006 14 tabletten EU/1/06/376/007 28 tabletten EU/1/06/376/008 56 tabletten EU/1/06/376/009 56 x 1 tabletten EU/1/06/376/010 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Winthrop 150 mg 76 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 150 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 300 mg tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 78 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/011 14 tabletten EU/1/06/376/012 28 tabletten EU/1/06/376/013 56 tabletten EU/1/06/376/014 56 x 1 tabletten EU/1/06/376/015 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Winthrop 300 mg 79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 300 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 81 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/016 14 tabletten EU/1/06/376/017 28 tabletten EU/1/06/376/018 56 tabletten EU/1/06/376/019 56 x 1 tabletten EU/1/06/376/020 84 tabletten EU/1/06/376/021 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Winthrop 75 mg 82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 75 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 84 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/022 14 tabletten EU/1/06/376/023 28 tabletten EU/1/06/376/024 56 tabletten EU/1/06/376/025 56 x 1 tabletten EU/1/06/376/026 84 tabletten EU/1/06/376/027 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Winthrop 150 mg 85 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 150 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 87 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/376/028 14 tabletten EU/1/06/376/029 28 tabletten EU/1/06/376/030 56 tabletten EU/1/06/376/031 56 x 1 tabletten EU/1/06/376/032 84 tabletten EU/1/06/376/033 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Winthrop 300 mg 88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Winthrop 300 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 89 B. BIJSLUITER 90 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Winthrop 75 mg tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Winthrop behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan Winthrop verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Irbesartan Winthrop vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Winthrop tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft. Irbesartan Winthrop dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Irbesartan Winthrop Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan Winthrop voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt 91 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Irbesartan Winthrop heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Irbesartan Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Winthrop kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan Winthrop verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Winthrop Irbesartan Winthrop bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN WINTHROP INGENOMEN Volg bij het innemen van Irbesartan Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Irbesartan Winthrop is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Irbesartan Winthrop innemen met of zonder voedsel. Probeer om 92 uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags (twee tabletten per dag). De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Irbesartan Winthrop niet in te nemen Irbesartan Winthrop dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Winthrop te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Winthrop en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Irbesartan Winthrop zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd 93 tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan Winthrop maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Winthrop Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Irbesartan Winthrop 75 mg bevat 75 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel en poloxameer 188. Hoe ziet Irbesartan Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Winthrop 75 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2771 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Winthrop 75 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 94 Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk 95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 96 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 97 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Winthrop 150 mg tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Winthrop behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan Winthrop verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Irbesartan Winthrop vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Winthrop tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft. Irbesartan Winthrop dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Irbesartan Winthrop Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan Winthrop voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt 98 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Irbesartan Winthrop heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Irbesartan Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Winthrop kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan Winthrop verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Winthrop Irbesartan Winthrop bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN WINTHROP INGENOMEN Volg bij het innemen van Irbesartan Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Irbesartan Winthrop is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Irbesartan Winthrop innemen met of zonder voedsel. Probeer om 99 uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Irbesartan Winthrop niet in te nemen Irbesartan Winthrop dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Winthrop te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Winthrop en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Irbesartan Winthrop zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of 100 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan Winthrop maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Winthrop Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Irbesartan Winthrop 150 mg bevat 150 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel en poloxameer 188. Hoe ziet Irbesartan Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Winthrop 150 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2772 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Winthrop 150 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 101 Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 102 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 103 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 104 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Winthrop 300 mg tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Winthrop behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan Winthrop verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Irbesartan Winthrop vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Winthrop tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft. Irbesartan Winthrop dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Irbesartan Winthrop Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan Winthrop voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt 105 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Irbesartan Winthrop heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Irbesartan Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Winthrop kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan Winthrop verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Winthrop Irbesartan Winthrop bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN WINTHROP INGENOMEN Volg bij het innemen van Irbesartan Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Irbesartan Winthrop is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Irbesartan Winthrop innemen met of zonder voedsel. Probeer om 106 uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Irbesartan Winthrop niet in te nemen Irbesartan Winthrop dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Winthrop te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Winthrop en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Irbesartan Winthrop zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of 107 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan Winthrop maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Winthrop Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Irbesartan Winthrop 300 mg bevat 300 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel en poloxameer 188. Hoe ziet Irbesartan Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Winthrop 300 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2773 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Winthrop 300 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 108 Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 109 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 110 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 111 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Winthrop behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan Winthrop verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Irbesartan Winthrop vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Winthrop tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft. Irbesartan Winthrop dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Irbesartan Winthrop Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan Winthrop voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt 112 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Irbesartan Winthrop heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Irbesartan Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Winthrop kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan Winthrop verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Winthrop Irbesartan Winthrop bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN WINTHROP INGENOMEN Volg bij het innemen van Irbesartan Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Irbesartan Winthrop is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Irbesartan Winthrop innemen met of zonder voedsel. Probeer om 113 uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags (twee tabletten per dag). De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Irbesartan Winthrop niet in te nemen Irbesartan Winthrop dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Winthrop te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Winthrop en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Irbesartan Winthrop zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd 114 tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan Winthrop maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Winthrop Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Irbesartan Winthrop 75 mg bevat 75 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloÃ¯daal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Hoe ziet Irbesartan Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2871 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 115 Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk 116 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 117 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 118 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Winthrop 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Winthrop behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan Winthrop verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Irbesartan Winthrop vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Winthrop tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft. Irbesartan Winthrop dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Irbesartan Winthrop Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan Winthrop voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt 119 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Irbesartan Winthrop heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Irbesartan Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Winthrop kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan Winthrop verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Winthrop Irbesartan Winthrop bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN WINTHROP INGENOMEN Volg bij het innemen van Irbesartan Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Irbesartan Winthrop is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Irbesartan Winthrop innemen met of zonder voedsel. Probeer om 120 uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Irbesartan Winthrop niet in te nemen Irbesartan Winthrop dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Winthrop te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Winthrop en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Irbesartan Winthrop zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of 121 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan Winthrop maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Winthrop Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Irbesartan Winthrop 150 mg bevat 150 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloÃ¯daal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Hoe ziet Irbesartan Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Winthrop 150 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2872 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Winthrop 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 122 Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 123 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 124 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 125 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Winthrop inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Winthrop ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Winthrop 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Winthrop behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan Winthrop verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Irbesartan Winthrop vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Irbesartan Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN WINTHROP INNEEMT Gebruik Irbesartan Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Winthrop tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft. Irbesartan Winthrop dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Irbesartan Winthrop Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan Winthrop voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt 126 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Irbesartan Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Irbesartan Winthrop heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Irbesartan Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Winthrop kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan Winthrop verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Winthrop Irbesartan Winthrop bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT IRBESARTAN WINTHROP INGENOMEN Volg bij het innemen van Irbesartan Winthrop nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Irbesartan Winthrop is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Irbesartan Winthrop innemen met of zonder voedsel. Probeer om 127 uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Irbesartan Winthrop niet in te nemen Irbesartan Winthrop dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Winthrop te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Winthrop en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Irbesartan Winthrop zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of 128 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan Winthrop maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN WINTHROP Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Winthrop Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Irbesartan Winthrop 300 mg bevat 300 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloÃ¯daal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Hoe ziet Irbesartan Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2873 ingegraveerd aan de andere zijde. Irbesartan Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk 129 Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 130 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 131 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 132	human medication	irbesartanwinthrop
European Medicines Agency EMEA/H/C/962 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) IRBESARTAN KRKA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Irbesartan Krka? Irbesartan Krka is een geneesmiddel dat de werkzame stof irbesartan bevat. Het is beschikbaar in witte, ovaalvormige tabletten (75, 150 en 300 mg). Irbesartan Krka is een â generiek geneesmiddelâ. Dit betekent dat Irbesartan Krka gelijkwaardig is aan een â referentiegeneesmiddelâ dat al in de Europese Unie is toegelaten onder de naam Aprovel. Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument. Wanneer wordt Irbesartan Krka voorgeschreven? Irbesartan Krka wordt toegediend aan patiÃ«nten met essentiÃ«le hypertensie (hoge bloeddruk). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening. Irbesartan Krka wordt ook gebruikt om renale aandoeningen (nieren) te behandelen bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2-diabetes (niet insuline-afhankelijke diabetes). Irbesartan Krka wordt niet aanbevolen voor patiÃ«nten jonger dan 18 jaar. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Irbesartan Krka gebruikt? Irbesartan Krka moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel. De normale aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags. Indien de bloeddruk niet voldoende onder controle is, kan de dosis worden verhoogd naar 300 mg per dag of kunnen andere bloeddrukverlagende middelen worden toegevoegd, zoals hydrochloorthiazide. Aan patiÃ«nten die hemodialyse (een bloedzuiveringstechniek) ontvangen of die ouder zijn dan 75 jaar kan een startdosis van 75 mg worden toegediend. Bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2-diabetes, wordt Irbesartan Krka toegevoegd aan andere bloeddrukverlagende middelen. De behandeling wordt gestart bij 150 mg eenmaal daags en wordt gewoonlijk verhoogd naar 300 mg eenmaal daags. Hoe werkt Irbesartan Krka? De werkzame stof in Irbesartan Krka, irbesartan, is een angiotensine II-receptorantagonist. Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt). Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. waardoor de bloedvaten kunnen verwijden. Hierdoor kan de bloeddruk dalen en neemt het risico van schade door hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af. Hoe is Irbesartan Krka onderzocht? Irbesartan Krka is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden vastgesteld dat het middel bioequivalent is aan de referentiemiddelen (dat wil zeggen dat de geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren). Hoe is de baten-risicoverhouding van Irbesartan Krka? Aangezien Irbesartan Krka een generiek geneesmiddel is en bio-equivalent aan het referentiegeneesmiddel worden de baten en risicoâ s van het middel geacht hetzelfde te zijn. Waarom is Irbesartan Krka goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Irbesartan Krka van vergelijkbare kwaliteit is als en bio-equivalent is aan Aprovel. Daarom was het CHMP van mening dat, net zoals voor Aprovel, het voordeel groter was dan de geÃ¯dentificeerde risicoâ s. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Irbesartan Krka. Overige informatie over Irbesartan Krka: De Europese Commissie heeft op 1 december 2008 een in de hele EU geldige vergunning voor het in de handel brengen van Irbesartan Krka verleend aan Krka, d.d., Novo mesto. Klik hier voor het volledige EPAR voor Irbesartan Krka. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/08/480/001 Irbesartan Krka 75 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 14 tabletten EU/1/08/480/002 Irbesartan Krka 75 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 28 tabletten EU/1/08/480/003 Irbesartan Krka 75 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 56 tabletten EU/1/08/480/004 Irbesartan Krka 75 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 56 x 1 tabletten EU/1/08/480/005 Irbesartan Krka 75 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 84 tabletten EU/1/08/480/006 Irbesartan Krka 75 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 98 tabletten EU/1/08/480/007 Irbesartan Krka 150 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 14 tabletten EU/1/08/480/008 Irbesartan Krka 150 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 28 tabletten EU/1/08/480/009 Irbesartan Krka 150 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 56 tabletten EU/1/08/480/010 Irbesartan Krka 150 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 56 x 1 tabletten EU/1/08/480/011 Irbesartan Krka 150 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 84 tabletten EU/1/08/480/012 Irbesartan Krka 150 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 98 tabletten EU/1/08/480/013 Irbesartan Krka 300 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 14 tabletten EU/1/08/480/014 Irbesartan Krka 300 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 28 tabletten EU/1/08/480/015 Irbesartan Krka 300 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 56 tabletten EU/1/08/480/016 Irbesartan Krka 300 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 56 x 1 tabletten EU/1/08/480/017 Irbesartan Krka 300 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 84 tabletten EU/1/08/480/018 Irbesartan Krka 300 mg Filmomhulde tablet Voor oraal gebruik Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al) 98 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Krka 75 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan (onder vorm van irbesartan hydrochloride). Elke filmomhulde tablet bevat 4 mg ricinusolie. Het gehalte aan mannitol ligt onder de drempel vermeld in de richtsnoer voor hulpstoffen. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. 75 mg: witte, ovale tabletten 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Irbesartan Krka resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Irbesartan Krka verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan Krka leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan Krka bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: PatiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie: PatiÃ«nten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. 2 Oudere patiÃ«nten: Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: Irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor een van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Krka begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: PatiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine angiotensinealdosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan Krka, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: Als Irbesartan Krka wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Krka bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: Uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: Zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensinealdosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan Krka. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: De combinatie van lithium en Irbesartan Krka wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: Zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: PatiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Krka niet aanbevolen. 3 Algemeen: Bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-II receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: Therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti- hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Kinderen: Irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). Dit geneesmiddel bevat ricinusolie welke maaglast en diarree kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: Andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan Krka veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan Krka begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: Op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: Reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): Wanneer angiotensine-II receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti- inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet- selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-II receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De 4 combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: In klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Het gebruik van angiotensine 2 receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine 2 receptor antagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Irbesartan Krka is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Krka hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling. 5 4.8 Bijwerkingen In placebogecontroleerd onderzoek bij patiÃ«nten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiÃ«nten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep. De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patÃ¯enten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (). De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken: Zeer vaak: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetespatiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Vaak: Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7% van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien. Hartaandoeningen: Soms: tachycardie Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid * Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/brandend maagzuur Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: pijn aan de skeletspieren * 6 Bloedvataandoeningen: Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele disfunctie Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend: Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Nier- en urinewegaandoeningen: Nierfunctiestoornis inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten. (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasmacreatinekinasespiegels), spierkrampen Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, abnormale leverfuncties Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek bij 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan Krka. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 7 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-II-antagonisten, ATC-code: C09CA04. Werkingsmechanisme: Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-II-receptor (type AT1) - antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-II die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-II. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-II (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-II-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-II genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan Krka treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Irbesartan Krka wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. 8 PatiÃ«nten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan Krka, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan Krka op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan Krka, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine-excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan Krka op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine-excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine-excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine II receptor antagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) aantoont. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. 9 De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine-excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan Krka 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd bij 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen bij volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 10 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydroureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Mannitol Hydroxypropylcellulose Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-21) Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-11) Talk Macrogol 6000 Gehydrogeneerde ricinusolie Omhulling Polyvinylalcohol Titanium dioxide (E171) Macrogol 3000 Talk 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 11 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al): 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in een doosje. Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al): 56 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde unit-dose blisterverpakkingen in een doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu / 12 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Krka 150 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan (onder vorm van irbesartan hydrochloride). Elke filmomhulde tablet bevat 8 mg ricinusolie. Het gehalte aan mannitol ligt onder de drempel vermeld in de richtsnoer voor hulpstoffen. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. 150 mg: witte, ovale tabletten 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Irbesartan Krka resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Irbesartan Krka verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan Krka leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan Krka bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: PatiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie: PatiÃ«nten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. 13 Oudere patiÃ«nten: Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: Irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor een van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Krka begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: PatiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine angiotensinealdosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan Krka, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: Als Irbesartan Krka wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Krka bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: Uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: Zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensinealdosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan Krka. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: De combinatie van lithium en Irbesartan Krka wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: Zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: PatiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Krka niet aanbevolen. 14 Algemeen: Bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-II receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: Therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti- hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Kinderen: Irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). Dit geneesmiddel bevat ricinusolie welke maaglast en diarree kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: Andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan Krka veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan Krka begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: Op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: Reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): Wanneer angiotensine-II receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti- inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet- selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-II receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. 15 De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: In klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Het gebruik van angiotensine 2 receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine 2 receptor antagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Irbesartan Krka is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Krka hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling. 16 4.9 Bijwerkingen In placebogecontroleerd onderzoek bij patiÃ«nten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiÃ«nten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep. De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patÃ¯enten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (). De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken: Zeer vaak: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetespatiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Vaak: Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7% van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien. Hartaandoeningen: Soms: tachycardie Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid * Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/brandend maagzuur Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: pijn aan de skeletspieren * 17 Bloedvataandoeningen: Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele disfunctie Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend: Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Nier- en urinewegaandoeningen: Nierfunctiestoornis inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten. (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasmacreatinekinasespiegels), spierkrampen Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, abnormale leverfuncties Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek bij 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 18 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan Krka. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-II-antagonisten, ATC-code: C09CA04. Werkingsmechanisme: Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-II-receptor (type AT1) - antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-II die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-II. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-II (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-II-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-II genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan Krka treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Irbesartan Krka wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. 19 Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan Krka, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan Krka op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan Krka, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine-excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. 20 Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan Krka op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine-excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine-excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine II receptor antagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) aantoont. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine-excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan Krka 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. 21 De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd bij 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen bij volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydroureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Mannitol Hydroxypropylcellulose Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-21) Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-11) Talk Macrogol 6000 Gehydrogeneerde ricinusolie 22 Omhulling Polyvinylalcohol Titanium dioxide (E171) Macrogol 3000 Talk 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al): 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in een doosje. Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al): 56 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde unit-dose blisterverpakkingen in een doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu / 23 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Krka 300 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan (onder vorm van irbesartan hydrochloride). Elke filmomhulde tablet bevat 16 mg ricinusolie. Het gehalte aan mannitol ligt onder de drempel vermeld in de richtsnoer voor hulpstoffen. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. 300 mg: witte, ovale tabletten 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Irbesartan Krka resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Irbesartan Krka verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan Krka leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan Krka bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: PatiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie: PatiÃ«nten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. 24 Oudere patiÃ«nten: Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: Irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor een van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Krka begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: PatiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine angiotensinealdosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan Krka, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: Als Irbesartan Krka wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Krka bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: Uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: Zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensinealdosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan Krka. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: De combinatie van lithium en Irbesartan Krka wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: Zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: PatiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Krka niet aanbevolen. 25 Algemeen: Bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-II receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: Therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti- hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Kinderen: Irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). Dit geneesmiddel bevat ricinusolie welke maaglast en diarree kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: Andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan Krka veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan Krka begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: Op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: Reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. 26 Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): Wanneer angiotensine-II receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti- inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet- selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-II receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: In klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Het gebruik van angiotensine 2 receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine 2 receptor antagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Irbesartan Krka is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 27 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Krka hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen In placebogecontroleerd onderzoek bij patiÃ«nten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiÃ«nten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep. De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patÃ¯enten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (). De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken: Zeer vaak: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetespatiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Vaak: Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7% van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien. Hartaandoeningen: Soms: tachycardie Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid * 28 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/brandend maagzuur Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: pijn aan de skeletspieren * Bloedvataandoeningen: Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele disfunctie Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend: Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Nier- en urinewegaandoeningen: Nierfunctiestoornis inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten. (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasmacreatinekinasespiegels), spierkrampen Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, abnormale leverfuncties Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek bij 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 29 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan Krka. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-II-antagonisten, ATC-code: C09CA04. Werkingsmechanisme: Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-II-receptor (type AT1) - antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-II die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-II. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-II (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-II-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-II genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan Krka treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Irbesartan Krka wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. 30 Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan Krka, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan Krka op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan Krka, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine-excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in 31 vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan Krka op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine-excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine-excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine II receptor antagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) aantoont. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine-excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan Krka 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd bij 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen bij volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. 32 Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydroureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Mannitol Hydroxypropylcellulose Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-21) Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-11) Talk Macrogol 6000 Gehydrogeneerde ricinusolie Omhulling Polyvinylalcohol Titanium dioxide (E171) Macrogol 3000 Talk 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 33 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al): 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in een doosje. Doordrukstrips (PVC/PE/PVDC/Al): 56 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde unit-dose blisterverpakkingen in een doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu / 34 BIJLAGE II A. HOUDERVAN DE VERGUNNINGVOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 35 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte KRKA, d. d., Novo mesto Å marjeÅ¡ ka cesta 6 8501 Novo mesto SloveniÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Pharmacovigilantie system De MAH dient te verzekeren dat een pharmacovigilantie systeem, zoals beschreven in DescPhSys000001/4 dd. 12/12/2006 â updated 24/09/2007 en voorgesteld in Module 1.8.1. van de MAA, is geÃ¯nstalleerd en functioneert vooraleer en tijdens het product op de markt is gebracht. PSUR Het PSUR schema ter indiening voor Irbesartan Krka filmomhulde tabletten dient het PSUR schema van het referentieproduct te volgen. 36 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 37 A. ETIKETTERING 38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BOX for blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Krka 75 mg filmomhulde tabletten Irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan (onder vorm van irbesartan hydrochloride). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook ricinusolie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 56x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 39 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d.d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/000 13. PARTIJNUMMER Batch 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Krka 75 mg filmomhulde tabletten 40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER / (PVC/PE/PVDC/Al) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Krka 75 mg filmomhulde tabletten Irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Batch 5. OVERIGE 41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BOX for blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Krka 150 mg filmomhulde tabletten Irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan (onder vorm van irbesartan hydrochloride). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook ricinusolie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 56x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 42 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d.d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/000 13. PARTIJNUMMER Batch 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Krka 150 mg filmomhulde tabletten 43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER / (PVC/PE/PVDC/Al) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Krka 150 mg filmomhulde tabletten Irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Batch 5. OVERIGE 44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BOX for blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Krka 300 mg filmomhulde tabletten Irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan (onder vorm van irbesartan hydrochloride). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook ricinusolie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 56x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 45 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d.d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/000 13. PARTIJNUMMER Batch 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Irbesartan Krka 300 mg filmomhulde tabletten 46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER / (PVC/PE/PVDC/Al) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Irbesartan Krka 300 mg filmomhulde tabletten Irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Batch 5. OVERIGE 47 B. BIJSLUITER 48 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Krka 75 mg filmomhulde tabletten Irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Krka en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Krka inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Krka ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Krka 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN KRKA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Krka behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan de receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan Krka verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Irbesartan Krka vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Irbesartan Krka wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) en voor de bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN KRKA INNEEMT Gebruik Irbesartan Krka niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Krka, - tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ; - als u borstvoeding geeft; Irbesartan Krka dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Irbesartan Krka - als u lijdt aan hevig braken of diarree, - als u lijdt aan nierproblemen, - als u lijdt aan hartproblemen - als u Irbesartan Krka voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten. - als u geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt dient u uw arts hierover te informeren. 49 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Irbesartan Krka wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Irbesartan Krka heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, kaliumsparende geneesmiddelen (zoals bepaalde plaspillen) of lithium-bevattende geneesmiddelen gebruikt. Zoals met andere bloeddrukverlagende middelen, kan het effect van irbesartan afnemen indien u bepaalde ontstekingsremmers (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)) inneemt. Inname van Irbesartan Krka met voedsel en drank Irbesartan Krka kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies vooraleer een geneesmiddel in te nemen. Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Krka een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Krka niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagend medicijn in plaats van Irbesartan Krka worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Krka zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Krka moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op de rijvaardigheid en gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan Krka verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Krka Dit geneesmiddel bevat ricinusolie welke maaglast en diarree kan veroorzaken. 3. HOE WORDT IRBESARTAN KRKA INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Krka nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. - De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. - Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. 50 De arts kan een lagere dosering voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloedverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling. Wijze van toediening Irbesartan Krka is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Irbesartan Krka met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Krka totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Krka heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Krka in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmddelen kan Irbesartan Krka bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Irbesartan Krka zijn: Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven en vermoeidheid. Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in de gewrichten of spieren gemeld. Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn in de borst. Uw arts kan tevens abnormale waarden in uw bloedsamenstelling aantreffen zoals een verhoogd creatine kinase (vaak). Indien u diabetes type 2 patiÃ«nt bent met hoge bloeddruk en een slechte nierfunctie kan uw arts de volgende veranderingen in uw bloedsamenstelling waarnemen: een verhoogd kaliumgehalte (zeer vaak), verlaagd hemoglobine gehalte (vaak). Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt kan van Irbesartan Krka maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Krka en raadpleeg direct een arts. 51 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN KRKA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Krka niet meer na de datum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om de tabletten tegen het vocht te beschermen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming va het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Krka - Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke filmomhulde tablet bevat respectievelijk 75 mg irbesratan als irbesartan hydrochloride. - De andere bestanddelen zijn mannitol, hydroxypropylcellulose, laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-21), laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-11), talk, macrogol 6000, gedydrogeneerde ricinusolie voor de tabletkern en polyvinylalcohol, titanum oxide (E171), macrogol 3000 en talk voor de omhulling. Hoe ziet Irbesartan Krka er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Krka 75 mg filmomhulde tabletten zijn witte, ovale tabletten Irbesartan Krka 75 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar als blisterverpakkingen van 14, 28, 56, 84 et 98 tabletten en in doosjes van 56 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde unit-dose blisterverpakkingen. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de locale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l/Tel.: +32 (0)3 321 63 52 (BE) Luxembourg/Luxemburg KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l/Tel.: +32 (0)3 321 63 52 (BE) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° KRKA Ð² ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ TeÐ».: +359 (02) 962 34 50 MagyarorszÃ¡g KRKA MagyarorszÃ¡g Kereskedelmi Kft. Tel.: +361 (0)355 8490 Ä eskÃ¡ republika KRKA Ä R, s.r.o. Tel.: +420 (0)221 115 150 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Malta KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Nederland KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +32 3 321 63 52 (BE) 52 Deutschland TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0)4721 6060 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel.: +372 (0)6 597 365 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +30 (0)210 9581143 EspaÃ±a KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +34 (0)61 5089 809 France KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l: +32 3 321 63 52 (BE) Norge KRKA Sverige AB Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Ãsterreich TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0)4721 6060 Polska KRKA Polska Sp.z o.o Tel.: +48 (0)22 573 7500 Portugal KRKA FarmacÃªutica, Unipessoal Lda. Tel.: +351 (0)21 46 43 650 RomÃ¢nia KRKA, d.d., Novo mesto ReprezentanÅ£ a pentru RomÃ¢nia Tel.: +402 (0)1 310 66 05 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel.: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Ãsland KRKA Sverige AB SÃmi: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: +386 (0)1 47 51 100 SlovenskÃ¡ republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: +421 (0)2 571 04 501 Italia KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +39 069448827 ÎÏÏÏÎ¿Ï KRKA, d.d., Novo mesto Î¤Î·Î»: +30 (0)210 9581143 (EL) Latvija KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +371 (0)733 8610 Lietuva KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +370 (0)5 362 7420 Suomi/Finland KRKA Sverige AB Puh/Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Sverige KRKA Sverige AB Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) United Kingdom KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel.: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agentschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. 53 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Krka 150 mg filmomhulde tabletten Irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Krka en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Krka inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Krka ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Krka 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN KRKA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Krka behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan de receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan Krka verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Irbesartan Krka vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Irbesartan Krka wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) en voor de bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN KRKA INNEEMT Gebruik Irbesartan Krka niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Krka, - tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ; - als u borstvoeding geeft; Irbesartan Krka dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Irbesartan Krka - als u lijdt aan hevig braken of diarree, - als u lijdt aan nierproblemen, - als u lijdt aan hartproblemen - als u Irbesartan Krka voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten. - als u geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt dient u uw arts hierover te informeren. 54 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Irbesartan Krka wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Irbesartan Krka heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, kaliumsparende geneesmiddelen (zoals bepaalde plaspillen) of lithium-bevattende geneesmiddelen gebruikt. Zoals met andere bloeddrukverlagende middelen, kan het effect van irbesartan afnemen indien u bepaalde ontstekingsremmers (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)) inneemt. Inname van Irbesartan Krka met voedsel en drank Irbesartan Krka kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies vooraleer een geneesmiddel in te nemen. Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Krka een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Krka niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagend medicijn in plaats van Irbesartan Krka worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Krka zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Krka moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op de rijvaardigheid en gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan Krka verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Krka Dit geneesmiddel bevat ricinusolie welke maaglast en diarree kan veroorzaken. 3. HOE WORDT IRBESARTAN KRKA INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Krka nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. - De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. - Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. 55 De arts kan een lagere dosering voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloedverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling. Wijze van toediening Irbesartan Krka is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Irbesartan Krka met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Krka totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Krka heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Krka in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmddelen kan Irbesartan Krka bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Irbesartan Krka zijn: Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven en vermoeidheid. Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in de gewrichten of spieren gemeld. Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn in de borst. Uw arts kan tevens abnormale waarden in uw bloedsamenstelling aantreffen zoals een verhoogd creatine kinase (vaak). Indien u diabetes type 2 patiÃ«nt bent met hoge bloeddruk en een slechte nierfunctie kan uw arts de volgende veranderingen in uw bloedsamenstelling waarnemen: een verhoogd kaliumgehalte (zeer vaak), verlaagd hemoglobine gehalte (vaak). Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt kan van Irbesartan Krka maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Krka en raadpleeg direct een arts. 56 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN KRKA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Krka niet meer na de datum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om de tabletten tegen het vocht te beschermen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming va het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Krka - Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke filmomhulde tablet bevat respectievelijk 150 mg irbesratan als irbesartan hydrochloride. - De andere bestanddelen zijn mannitol, hydroxypropylcellulose, laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-21), laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-11), talk, macrogol 6000, gedydrogeneerde ricinusolie voor de tabletkern en polyvinylalcohol, titanum oxide (E171), macrogol 3000 en talk voor de omhulling. Hoe ziet Irbesartan Krka er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Krka 150 mg filmomhulde tabletten zijn witte, ovale tabletten Irbesartan Krka 150 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar als blisterverpakkingen van 14, 28, 56, 84 et 98 tabletten en in doosjes van 56 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde unit-dose blisterverpakkingen. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de locale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l/Tel.: +32 (0)3 321 63 52 (BE) Luxembourg/Luxemburg KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l/Tel.: +32 (0)3 321 63 52 (BE) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° KRKA Ð² ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ TeÐ».: +359 (02) 962 34 50 MagyarorszÃ¡g KRKA MagyarorszÃ¡g Kereskedelmi Kft. Tel.: +361 (0)355 8490 Ä eskÃ¡ republika KRKA Ä R, s.r.o. Tel.: +420 (0)221 115 150 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Malta KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Nederland KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +32 3 321 63 52 (BE) 57 Deutschland TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0)4721 6060 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel.: +372 (0)6 597 365 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +30 (0)210 9581143 EspaÃ±a KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +34 (0)61 5089 809 France KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l: +32 3 321 63 52 (BE) Norge KRKA Sverige AB Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Ãsterreich TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0)4721 6060 Polska KRKA Polska Sp.z o.o Tel.: +48 (0)22 573 7500 Portugal KRKA FarmacÃªutica, Unipessoal Lda. Tel.: +351 (0)21 46 43 650 RomÃ¢nia KRKA, d.d., Novo mesto ReprezentanÅ£ a pentru RomÃ¢nia Tel.: +402 (0)1 310 66 05 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel.: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Ãsland KRKA Sverige AB SÃmi: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: +386 (0)1 47 51 100 SlovenskÃ¡ republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: +421 (0)2 571 04 501 Italia KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +39 069448827 ÎÏÏÏÎ¿Ï KRKA, d.d., Novo mesto Î¤Î·Î»: +30 (0)210 9581143 (EL) Latvija KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +371 (0)733 8610 Lietuva KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +370 (0)5 362 7420 Suomi/Finland KRKA Sverige AB Puh/Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Sverige KRKA Sverige AB Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) United Kingdom KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel.: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agentschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. 58 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Krka 300 mg filmomhulde tabletten Irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Irbesartan Krka en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Irbesartan Krka inneemt 3. Hoe wordt Irbesartan Krka ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Irbesartan Krka 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IRBESARTAN KRKA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Irbesartan Krka behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan de receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan Krka verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Irbesartan Krka vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Irbesartan Krka wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) en voor de bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN KRKA INNEEMT Gebruik Irbesartan Krka niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Irbesartan Krka, - tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ; - als u borstvoeding geeft; Irbesartan Krka dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Irbesartan Krka - als u lijdt aan hevig braken of diarree, - als u lijdt aan nierproblemen, - als u lijdt aan hartproblemen - als u Irbesartan Krka voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten. - als u geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt dient u uw arts hierover te informeren. 59 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Irbesartan Krka wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Irbesartan Krka heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, kaliumsparende geneesmiddelen (zoals bepaalde plaspillen) of lithium-bevattende geneesmiddelen gebruikt. Zoals met andere bloeddrukverlagende middelen, kan het effect van irbesartan afnemen indien u bepaalde ontstekingsremmers (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)) inneemt. Inname van Irbesartan Krka met voedsel en drank Irbesartan Krka kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies vooraleer een geneesmiddel in te nemen. Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Krka een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Krka niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagend medicijn in plaats van Irbesartan Krka worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Krka zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Krka moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op de rijvaardigheid en gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan Krka verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Krka Dit geneesmiddel bevat ricinusolie welke maaglast en diarree kan veroorzaken. 3. HOE WORDT IRBESARTAN KRKA INGENOMEN Volg bij inname van Irbesartan Krka nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. - De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. - Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. 60 De arts kan een lagere dosering voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloedverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling. Wijze van toediening Irbesartan Krka is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Irbesartan Krka met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Krka totdat uw arts u anders adviseert. Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Krka heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Krka in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmddelen kan Irbesartan Krka bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Irbesartan Krka zijn: Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven en vermoeidheid. Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in de gewrichten of spieren gemeld. Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn in de borst. Uw arts kan tevens abnormale waarden in uw bloedsamenstelling aantreffen zoals een verhoogd creatine kinase (vaak). Indien u diabetes type 2 patiÃ«nt bent met hoge bloeddruk en een slechte nierfunctie kan uw arts de volgende veranderingen in uw bloedsamenstelling waarnemen: een verhoogd kaliumgehalte (zeer vaak), verlaagd hemoglobine gehalte (vaak). Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt kan van Irbesartan Krka maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Krka en raadpleeg direct een arts. 61 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IRBESARTAN KRKA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Irbesartan Krka niet meer na de datum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om de tabletten tegen het vocht te beschermen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming va het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Irbesartan Krka - Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke filmomhulde tablet bevat respectievelijk 300 mg irbesratan als irbesartan hydrochloride. - De andere bestanddelen zijn mannitol, hydroxypropylcellulose, laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-21), laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose (LH-11), talk, macrogol 6000, gedydrogeneerde ricinusolie voor de tabletkern en polyvinylalcohol, titanum oxide (E171), macrogol 3000 en talk voor de omhulling. Hoe ziet Irbesartan Krka er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan Krka 300 mg filmomhulde tabletten zijn witte, ovale tabletten Irbesartan Krka 300 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar als blisterverpakkingen van 14, 28, 56, 84 et 98 tabletten en in doosjes van 56 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde unit-dose blisterverpakkingen. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de locale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l/Tel.: +32 (0)3 321 63 52 (BE) Luxembourg/Luxemburg KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l/Tel.: +32 (0)3 321 63 52 (BE) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° KRKA Ð² ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ TeÐ».: +359 (02) 962 34 50 MagyarorszÃ¡g KRKA MagyarorszÃ¡g Kereskedelmi Kft. Tel.: +361 (0)355 8490 Ä eskÃ¡ republika KRKA Ä R, s.r.o. Tel.: +420 (0)221 115 150 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Malta KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Nederland KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +32 3 321 63 52 (BE) 62 Deutschland TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0)4721 6060 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel.: +372 (0)6 597 365 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +30 (0)210 9581143 EspaÃ±a KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +34 (0)61 5089 809 France KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l: +32 3 321 63 52 (BE) Norge KRKA Sverige AB Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Ãsterreich TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0)4721 6060 Polska KRKA Polska Sp.z o.o Tel.: +48 (0)22 573 7500 Portugal KRKA FarmacÃªutica, Unipessoal Lda. Tel.: +351 (0)21 46 43 650 RomÃ¢nia KRKA, d.d., Novo mesto ReprezentanÅ£ a pentru RomÃ¢nia Tel.: +402 (0)1 310 66 05 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel.: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Ãsland KRKA Sverige AB SÃmi: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: +386 (0)1 47 51 100 SlovenskÃ¡ republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: +421 (0)2 571 04 501 Italia KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +39 069448827 ÎÏÏÏÎ¿Ï KRKA, d.d., Novo mesto Î¤Î·Î»: +30 (0)210 9581143 (EL) Latvija KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +371 (0)733 8610 Lietuva KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +370 (0)5 362 7420 Suomi/Finland KRKA Sverige AB Puh/Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Sverige KRKA Sverige AB Tel: +46 (0)8 643 67 66 (SE) United Kingdom KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel.: +46 (0)8 643 67 66 (SE) Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agentschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. 63	human medication	Irbesartan_Krka
European Medicines Agency EMEA/H/C/175 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) ISCOVER EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. Lees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling. Wat is Iscover? Iscover zijn roze tabletten. Iscover bevat de werkzame stof clopidogrel (75 mg). Waarvoor wordt Iscover gebruikt? Iscover wordt voorgeschreven aan volwassen patiÃ«nten ter voorkoming van atherotrombotische complicaties (problemen veroorzaakt door bloedstolsels en verharding van de aders). Iscover kan worden voorgeschreven aan: â¢ patiÃ«nten die onlangs een myocardinfarct (hartaanval) hebben doorgemaakt; de behandeling met Iscover kan worden gestart in de dagen na de aanval tot 35 dagen later, â¢ patiÃ«nten die onlangs een ischemisch herseninfarct (zonder bloeding) hebben doorgemaakt; de behandeling met Iscover kan worden gestart in de 7 dagen na de aanval tot 6 maanden later, â¢ patiÃ«nten die lijden aan een perifere arteriÃ«le aandoening (probleem met de bloeddoorstroming in de aders). â¢ patiÃ«nten die lijden aan een acuut coronair syndroom, in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel), waaronder patiÃ«nten bij wie een stent is geplaatst (een buisje in een ader om te voorkomen dat deze dichtslibt). Iscover kan worden gebruikt bij patiÃ«nten met een hartaanval met â ST-segmentstijgingâ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG) wanneer de arts van mening is dat zij baat zullen hebben bij de behandeling. Ook kan het worden voorgeschreven aan patiÃ«nten bij wie het ECG geen abnormale waarden vertoont, als zij lijden aan een instabiele angina (hevige pijn in de borst) of als zij een myocardinfarct â zonder Q-golfâ hebben doorgemaakt. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Iscover gebruikt? Iscover dient eenmaal per dag te worden gegeven in Ã©Ã©n tablet van 75 mg, met of zonder voedsel. In geval van een acuut coronair syndroom wordt Iscover tegelijk met aspirine toegediend en start de behandeling doorgaans met een eerste dosis van 300 mg, gevolgd door een dagelijke dosis van 75 mg gedurende ten minste vier weken voor patiÃ«nten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging, of tot twaalf maanden voor het syndroom zonder ST-segmentstijging. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Iscover? Iscover remt het samenklonteren van bloedplaatjes, wat betekent dat het helpt om de vorming van bloedstolsels te voorkomen. Het stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren. Clopidogrel, de werkzame stof in Iscover, stopt het samenklonteren van de bloedplaatjes door een stof, ADP, te beletten zich aan een speciale receptor op hun oppervlak te binden waardoor ze â kleverigâ zouden worden. Dit vermindert het risico van vorming van een bloedstolsel en helpt om een volgende hartaanval of herseninfarct te voorkomen. Hoe is Iscover onderzocht? De werkzaamheid van Iscover als antistollingsmiddel werd onderzocht in een studie (CAPRIE) met ongeveer 19 000 patiÃ«nten met atherotrombose, waarin Iscover vergeleken werd met aspirine. PatiÃ«nt noch arts wisten welk geneesmiddel aan de patiÃ«nt werd toegediend. De studie duurde een tot drie jaar, en het aantal nieuwe ischemische verschijnselen (hartaanvallen, ischemische aanvallen en overlijden) werd onderzocht. Bij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging werd Iscover vergeleken met een placebo bij ruim 12 000 patiÃ«nten gedurende maximaal een jaar (CURE- studie): 2 172 van hen kregen tijdens het onderzoek een stent ingeplaatst. In het geval van myocardinfarct met ST-segmentstijging werd Iscover in twee studies vergeleken met een placebo: CLARITY (ruim 3 000 patiÃ«nten, die tot acht dagen Iscover kregen) en COMMIT (ongeveer 46 000 patiÃ«nten, die tot vier weken lang Iscover al dan niet met metoprolol kregen). Bekeken werd bij hoeveel patiÃ«nten tijdens de studie een ader verstopt raakte, hoeveel patiÃ«nten nog een hartaanval kregen of overleden. Welke voordelen bleek Iscover tijdens de studies te hebben? Iscover was doeltreffender dan aspirine voor het voorkomen van nieuwe ischemische aanvallen. Er waren 939 complicaties in de Iscover-groep en 1 020 in de aspirinegroep. Dit komt overeen met een relatieve vermindering van het risico met 8,7% in vergelijking met aspirine. Verlaging van het risico betekent dat minder patiÃ«nten opnieuw een ischemische aanval zullen doormaken wanneer ze Iscover toegediend krijgen, dan wanneer ze aspirine krijgen (met andere woorden, ongeveer 10 op de 1 000 patiÃ«nten zal een nieuwe ischemische aanval bespaard blijven binnen de twee jaar na het starten van de behandeling met Iscover in plaats van aspirine). Bij het acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging was het algemene relatieve risico van een nieuwe aanval 20% lager dan in geval van placebo. Ook kregen minder patiÃ«nten een stent geplaatst. Bij het myocardinfarct met ST- segmentstijging kregen minder patiÃ«nten met Iscover een nieuwe aanval dan in geval van placebo (262 tegenover 377 in de CLARITY-studie, en 2 121 tegenover 2 310 in het COMMIT-onderzoek). Iscover blijkt dus het risico van nieuwe aanvallen te verkleinen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Iscover in? Het voornaamste risico van Iscover is bloeding. Diarree, buikpijn en dyspepsie (indigestie of maagzuur) komen vaak voor (1 tot 10% van de patiÃ«nten). Andere bijwerkingen komen zelden voor. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Iscover. Iscover mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor clopidogrel of een van de andere bestanddelen, aan mensen die lijden aan een ernstige leverziekte of aan een ziekte die bloedingen kan veroorzaken. Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van beperkende voorwaarden. Waarom is Iscover goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Iscover groter waren dan de risicoâ s voor atherothrombotische patiÃ«nten. Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Iscover. Overige informatie over Iscover: De Europese Commissie heeft op 15 juli 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Iscover verleend aan Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC. De handelsvergunning werd op 15 juli 2003 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Iscover. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer EU/1/98/070/001a EU/1/98/070/001b EU/1/98/070/002a EU/1/98/070/002b EU/1/98/070/003a EU/1/98/070/003b EU/1/98/070/004a EU/1/98/070/004b EU/1/98/070/005a EU/1/98/070/005b EU/1/98/070/006a EU/1/98/070/006b EU/1/98/070/007a EU/1/98/070/007b EU/1/98/070/008 EU/1/98/070/009 EU/1/98/070/010 EU/1/98/070/011a EU/1/98/070/011b Fantasienaam Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Sterkte 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 300 mg 300 mg 300 mg 75 mg 75 mg Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Verpakking blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) Verpakkingsgrootte 28 28 50 50 84 84 100 100 30 30 90 90 14 14 4x1 30 x 1 100 x 1 7 7 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Iscover 75 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat). Hulpstoffen: elke tablet bevat 3 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Roze, rond, biconvex met de inscriptie â 75â op Ã©Ã©n zijde en â 1171â op de andere zijde. 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Clopidogrel is geÃ¯ndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij: â¢ PatiÃ«nten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriÃ«le aandoening. â¢ PatiÃ«nten die lijden aan een acuut coronair syndroom: - acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), met inbegrip van patiÃ«nten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA). - acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde patiÃ«nten die geschikt zijn voor trombolytische therapie. Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1. 4.2 Dosering en wijze van toediening â¢ Volwassenen en ouderen Clopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven, met of zonder voedsel. Bij patiÃ«nten die lijden aan een acuut coronair syndroom: - Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag). Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg. De optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld. Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1). 2 - Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica. Voor patiÃ«nten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis. Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1). â¢ Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten. â¢ Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). â¢ Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiÃ«nten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. â¢ Ernstige leverfunctiestoornis. â¢ Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8). Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiÃ«nten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiÃ«nten behandeld met ASA, heparine, glycoproteÃ¯ne IIb/IIIa inhibitoren of niet- steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers. De patiÃ«nten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie. De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5). Indien een patiÃ«nt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vÃ³Ã³r de chirurgische ingreep worden onderbroken. De patiÃ«nt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven. Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels). De patiÃ«nt dient te worden geÃ¯nformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden. Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel. TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische 3 afwijkingen of renale dysfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese. Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten. Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiÃ«nten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2). De ervaring bij patiÃ«nten met matig ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiÃ«nten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2). Iscover bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4). GlycoproteÃ¯ne IIb/IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteÃ¯ne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4). Acetylsalicylzuur (ASA): ASA had geen invloed op de door clopidogrel geÃ¯nduceerde remming van de door ADP-geÃ¯nduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geÃ¯nduceerde bloedplaatjesaggregatie. Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende Ã©Ã©n dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot Ã©Ã©n jaar (zie rubriek 5.1). Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geÃ¯nduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiÃ«nten met een acuut myocardinfarct. De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies. Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken. Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). 4 Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken. Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen. Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen. De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel. Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel. Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen. Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoÃ¯ne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden. Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoÃ¯ne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend. Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiÃ«nten met atherotrombotische aandoeningen. De patiÃ«nten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bÃ¨tablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond. Als voorzorgsmaatregel mag borstvoeding tijdens de behandeling met Iscover niet voortgezet worden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van clopidogrel werd geÃ«valueerd bij meer dan 42.000 patiÃ«nten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiÃ«nten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden. De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven. Globaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras. Naast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd. Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling. 5 In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiÃ«nten die behandeld werden met clopidogrel of ASA. De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA. In CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg: 2,6%; 100-200mg: 3,5% > 200mg: 4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg: 2,0%; 100-200mg: 2,3%; > 200mg: 4,0%). Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie: 0-1 maand (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Er was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiÃ«nten die de behandeling meer dan 5 dagen vÃ³Ã³r de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Bij patiÃ«nten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA. In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%). De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA). Dit was consistent in de subgroepen van patiÃ«nten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine. In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA). De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven. De frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/Orgaanklasse Vaak Soms Zelden zeer zelden Bloed- en lymfestelselaandoeningen Trombocytopenie, Neutropenie, leukopenie, inclusief ernstige eosinofilie neutropenie Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie Immuunsysteemaandoeningen Serumziekte, anafylactoÃ¯de reacties Psychische stoornissen Hallucinaties, verwardheid Zenuwstelselaandoeningen Intracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn smaakstoornissen 6 gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid Oogaandoeningen oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal) Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vertigo Bloedvataandoeningen Hematoom Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Epistaxis Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiÃ«le pneumonie Maagdarmstelselaandoeningen Gastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie Retroperitoneale bloeding Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis Lever- en galaandoeningen Acute leverinsufficiÃ«ntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest Huid- en onderhuidaandoeningen Kneuzing Rash, pruritus, huidbloeding (purpura) Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio- oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Musculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen Hematurie Glomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine, Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Bloeding op plaats van injectie Koorts Onderzoeken Verlengde bloedingstijd, 7 gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes 4.9 Overdosering Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden. Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen. Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel. Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code: B01AC04. Clopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie. Biotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen. Clopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geÃ¯nduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP. Clopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen. De bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd. Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7. Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling. De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geÃ«valueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiÃ«nten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen. Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriÃ«le ziekte De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiÃ«nten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriÃ«le aandoening (peripheral arterial disease, PAD). De patiÃ«nten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd. In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiÃ«nten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct. 8 Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA. In de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI: 0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiÃ«nten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI: 0 tot 20] patiÃ«nten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemischeaanval. De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%). In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiÃ«nten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiÃ«nten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)). Bij patiÃ«nten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geÃ¯ncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)). Bovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiÃ«nten â¤ 75 jaar. Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reÃ«el zijn of berusten op toeval. Acuut coronair syndroom De CURE-studie sloot 12562 patiÃ«nten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie. De patiÃ«nten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/ dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen. De patiÃ«nten werden behandeld gedurende een periode tot Ã©Ã©n jaar. In de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiÃ«nten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/ IIIa receptor antagonist. Bij meer dan 90% van de patiÃ«nten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beÃ¯nvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling. Het aantal patiÃ«nten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiÃ«nten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriÃ«le bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%). Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI: 8,6 tot 33,4), 32% (CI: 12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI: - 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van 1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden. Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4). Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) en van GPIIb/ IIIa antagonisten 9 (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). Het aantal patiÃ«nten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel. Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep]. Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina. De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse. Vooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiÃ«nten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie). Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiÃ«nten geen enkel bijzonder probleem. De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten. De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bÃ¨tablokkers en ACE-inhibitoren). De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag). De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiÃ«nten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geÃ«valueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT. Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiÃ«nten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was. De patiÃ«nten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/ dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/ dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine. De patiÃ«nten werden gedurende 30 dagen gevolgd. Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt. Bij patiÃ«nten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag. De patiÃ«ntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiÃ«nten â¥ 65 jaar. In totaal kreeg 99,7% van de patiÃ«nten fibrinolytica (fibrinespecifiek: 68,7%, niet fibrinespecifiek: 31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bÃ¨tablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen. Vijftien procent (15,0%) van de patiÃ«nten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiÃ«nten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriÃ«n. Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine. Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriÃ«le design omvatte 45.852 patiÃ«nten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok). De patiÃ«nten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis. De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden. De 10 patiÃ«ntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiÃ«nten â¥ 60 jaar (26% â¥ 70 jaar) en 54,5% patiÃ«nten die werden behandeld met fibrinolytica. Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002). Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%. Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. De plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname. Op basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%. Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever. De voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het plasma. De maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op. Clopidogrel is een prodrug. De actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse. De oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19. De actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geÃ¯soleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie. Deze metaboliet werd niet in plasma aangetoond. Bij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe). Clopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%). De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding. Na een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname. De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening. Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen. Hoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen. Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiÃ«nten goed. De farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B). Een dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen. De Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiÃ«nten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen. De plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geÃ¯nduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 11 Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen. Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen. Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling. Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen. Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld. Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen). Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld. Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn. Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken. Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden. Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose Omhulling: Hypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren De PVC/ PVDC/ Aluminium blisters: Bewaren beneden 30Â°C. 12 Volledig aluminium blisters: Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium blisters in kartonnen doosjes die 7,14, 28, 30, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten bevatten. PVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 50 x 1 filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 98/ 070/ 001a - Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 001b - Doos met 28 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 002a - Doos met 50x1 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 002b- Doos met 50x1 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 003a - Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 003b - Doos met 84 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 004a - Doos met 100 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 004b - Doos met 100 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 005a - Doos met 30 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 005b - Doos met 30 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 006a - Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 006b - Doos met 90 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 007a - Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 007b - Doos met 14 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 011a- Doos met 7 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 011b- Doos met 7 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 15 juli 1998 Datum van laatste herniewing: 15 juli 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. 13 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Iscover 300 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat). Hulpstoffen: elke tablet bevat 12 mg lactose en 13,2 mg gehydrogeneerde ricinusolie. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Roze, langwerpig met de inscriptie â 300â op Ã©Ã©n zijde en â 1332â op de andere zijde. 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Clopidogrel is geÃ¯ndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij: â¢ PatiÃ«nten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriÃ«le aandoening. â¢ PatiÃ«nten die lijden aan een acuut coronair syndroom: - acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), met inbegrip van patiÃ«nten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA). - acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde patiÃ«nten die geschikt zijn voor trombolytische therapie. Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1. 4.2 Dosering en wijze van toediening â¢ Volwassenen en ouderen Deze tablet van 300 mg clopidogrel is aangewezen voor gebruik als oplaaddosis bij patiÃ«nten die lijden aan een acuut coronair syndroom: - Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf: de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag). Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg. De optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld. Gegevens uit klinische studies ondersteunen gebruik tot 12 maanden; het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1). - Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en 14 met of zonder trombolytica. Voor patiÃ«nten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis. Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1). Voor de onderhoudsdosis moet clopidogrel toegediend worden als eenmalige dosis van 75 mg per dag met of zonder voedsel. Voor deze dosis zijn er tabletten van 75 mg beschikbaar. â¢ Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten. â¢ Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). â¢ Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiÃ«nten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. â¢ Ernstige leverfunctiestoornis. â¢ Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/ of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8). Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiÃ«nten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiÃ«nten behandeld met ASA, heparine, glycoproteÃ¯ne IIb/ IIIa inhibitoren of niet- steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers. De patiÃ«nten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/ of na invasieve cardiale procedures of chirurgie. De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5). Indien een patiÃ«nt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vÃ³Ã³r de chirurgische ingreep worden onderbroken. De patiÃ«nt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/ zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven. Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels). De patiÃ«nt dient te worden geÃ¯nformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/ zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/ haar arts dient te melden. Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel. TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische 15 afwijkingen of renale dysfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese. Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten. Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiÃ«nten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2). De ervaring bij patiÃ«nten met matig-ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiÃ«nten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2). Iscover bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4). GlycoproteÃ¯ne IIb/ IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteÃ¯ne IIb/ IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4). Acetylsalicylzuur (ASA): ASA had geen invloed op de door clopidogrel geÃ¯nduceerde remming van de door ADP-geÃ¯nduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geÃ¯nduceerde bloedplaatjesaggregatie. Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende Ã©Ã©n dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot Ã©Ã©n jaar (zie rubriek 5.1). Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geÃ¯nduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiÃ«nten met een acuut myocardinfarct. De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies. Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken. Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). 16 Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken. Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen. Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen. De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel. Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel. Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen. Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoÃ¯ne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden. Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoÃ¯ne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend. Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiÃ«nten met atherotrombotische aandoeningen. De patiÃ«nten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bÃ¨tablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/ IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/ foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond. Als voorzorgsmaatregel mag borstvoeding tijdens de behandeling met Iscover niet voortgezet worden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van clopidogrel werd geÃ«valueerd bij meer dan 42.000 patiÃ«nten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiÃ«nten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden. De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven. Globaal was clopidogrel 75 mg/ dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/ dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras. Naast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd. 17 Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring meestal tijdens de eerste maand van de behandeling. In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiÃ«nten die behandeld werden met clopidogrel of ASA. De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA. In CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg: 2,6%; 100-200mg: 3,5% > 200mg: 4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg: 2,0%; 100-200mg: 2,3%; > 200mg: 4,0%). Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie: 0-1 maand (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Er was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiÃ«nten die de behandeling meer dan 5 dagen vÃ³Ã³r de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Bij patiÃ«nten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA. In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%). De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA). Dit was consistent in de subgroepen van patiÃ«nten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine. In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA). De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven. De frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1000, < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000, < 1/ 1000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Vaak Soms Zelden zeer zelden Bloed- en lymfestelselaandoeningen Trombocytopenie, leukopenie, eosinofilie Neutropenie, inclusief ernstige neutropenie Trombotische trombocytopenisch e purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie Immuunsysteemaandoeningen Serumziekte, anafylactoÃ¯de reacties Psychische stoornissen Hallucinaties, verwardheid 18 Systeem/ Orgaanklasse Vaak Soms Zelden zeer zelden Zenuwstelselaandoeningen Intracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid smaakstoornissen Oogaandoeningen oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal) Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vertigo Bloedvataandoeningen Hematoom Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Epistaxis Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiÃ«le pneumonie Maagdarmstelselaandoeningen Gastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie Retroperitoneale bloeding Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis Lever- en galaandoeningen Acute leverinsufficiÃ«ntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest Huid- en onderhuidaandoeningen Kneuzing Rash, pruritus, huidbloeding (purpura) Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio-oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus 19 Systeem/ Orgaanklasse Vaak Soms Zelden zeer zelden Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Musculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie Nier- en urinewegaandoeningen Hematurie Glomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine, Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Bloeding op plaats van injectie Koorts Onderzoeken Verlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes 4.9 Overdosering Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden. Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen. Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel. Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code: B01AC04. Clopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie. Biotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen. Clopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geÃ¯nduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP. Clopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen. De bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd. Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7. Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling. De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geÃ«valueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiÃ«nten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en 20 waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen. Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriÃ«le ziekte De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiÃ«nten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriÃ«le aandoening (peripheral arterial disease, PAD). De patiÃ«nten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/ dag of ASA 325 mg/ dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd. In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiÃ«nten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct. Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA. In de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI: 0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiÃ«nten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI: 0 tot 20] patiÃ«nten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval. De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%). In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiÃ«nten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiÃ«nten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)). Bij patiÃ«nten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geÃ¯ncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)). Bovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiÃ«nten â¤ 75 jaar. Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reÃ«el zijn of berusten op toeval. Acuut coronair syndroom De CURE-studie sloot 12562 patiÃ«nten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie. De patiÃ«nten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen. De patiÃ«nten werden behandeld gedurende een periode tot Ã©Ã©n jaar. In de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiÃ«nten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist. Bij meer dan 90% van de patiÃ«nten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beÃ¯nvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling. Het aantal patiÃ«nten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd 21 vastgesteld wanneer de patiÃ«nten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriÃ«le bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%). Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI: 8,6 tot 33,4), 32% (CI: 12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI: - 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van 1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden. Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4). Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). Het aantal patiÃ«nten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel. Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep]. Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina. De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse. Vooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiÃ«nten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie). Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiÃ«nten geen enkel bijzonder probleem. De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten. De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bÃ¨tablokkers en ACE-inhibitoren). De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag). De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiÃ«nten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geÃ«valueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT. Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiÃ«nten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was. De patiÃ«nten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n =1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine. De patiÃ«nten werden gedurende 30 dagen gevolgd. Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt. Bij patiÃ«nten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag. De patiÃ«ntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiÃ«nten â¥ 65 jaar. In totaal kreeg 99,7% van de patiÃ«nten fibrinolytica (fibrinespecifiek: 68,7%, niet fibrinespecifiek: 31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bÃ¨tablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen. 22 Vijftien procent (15,0%) van de patiÃ«nten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiÃ«nten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriÃ«n. Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine. Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriÃ«le design omvatte 45.852 patiÃ«nten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok). De patiÃ«nten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis. De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden. De patiÃ«ntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiÃ«nten â¥ 60 jaar (26% â¥ 70 jaar) en 54,5% patiÃ«nten die werden behandeld met fibrinolytica. Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002). Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%. Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. De plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname. Op basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%. Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever. De voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het plasma. De maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op. Clopidogrel is een prodrug. De actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse. De oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19. De actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geÃ¯soleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie. Deze metaboliet werd niet in plasma aangetoond. Bij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe). Clopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%). De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding. Na een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname. De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening. Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen. Hoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) 23 dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen. Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiÃ«nten goed. De farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B). Een dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen. De Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiÃ«nten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen. De plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geÃ¯nduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen. Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen. Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling. Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen. Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld. Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen). Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld. Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn. Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken. Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden. Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose Omhulling: Hypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) 24 Carnauba-was 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 4x1, 30x1 en 100x1 filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 98/ 070/ 008 â Dozen met 4x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 98/ 070/ 009 â Dozen met 30x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 98/ 070/ 010 â Dozen met 100x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 15 juli 1998 Datum van laatste hernieuwing: 15 juli 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. 25 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 26 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte - Iscover 75 mg filmomhulde tabletten Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe F-21800 QuÃ©tigny Frankrijk Sanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT â UK Verenigd Koninkrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. - Iscover 300 mg filmomhulde tabletten Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2.0 gedateerd op 25 september 2007 in 27 Module 1.8.1. van de Vergunningsaanvraag, passend en functionerend is vÃ³Ã³r en terwijl het geneesmiddel op de markt is. 28 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 29 A. ETIKETTERING 30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos van 7,14, 28, 30, 50x1, 84, 90 of 100 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Iscover 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie. Zie bijsluiter voor verdere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 7 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 31 Bewaren beneden 30Ë C (voor PVC/ PVDC/ Aluminium blisters) Geen speciale bewaarcondities (voor volledig aluminium blisters) 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 98/ 070/ 001a 28 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 001b 28 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 002a 50x1 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 002b 50x1 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 003a 84 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 003b 84 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 004a 100 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 004b 100 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 005a 30 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 005b 30 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 006a 90 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 006b 90 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 007a 14 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 007b 14 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 011a 7 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 011b 7 tabletten 13. PARTIJNUMMER (BelgiÃ«) Lot {nummer} (Nederland) Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE OVER BRAILLE Iscover 75 mg 32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (dozen van 7, 14, 28 of 84 tabletten) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Iscover 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol Myers Squibb Pharma EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/ JJJJ} 4. PARTIJNUMMER (BelgiÃ«) (Nederland) Lot Charge 5. OVERIGE Kalenderdagen Ma Di Wo Do Vr Za Zo Week 1 Week 2 Alleen voor dozen van 14, 28 en 84 tabletten Week 3 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten Week 4 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten 33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (dozen van 30, 50x1, 90 of 100 tabletten) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Iscover 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol Myers Squibb Pharma EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/ JJJJ} 4. PARTIJNUMMER (BelgiÃ«) (Nederland) Lot Charge 5. OVERIGE 34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Iscover 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 4x1 filmomhulde tabletten 30x1 filmomhulde tabletten 100x1 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 35 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 98/ 070/ 008 4x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 009 30x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 010 100x1 filmomhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER (BelgiÃ«) Lot: (Nederland) Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE OVER BRAILLE Iscover 300 mg 36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Iscover 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol Myers Squibb Pharma EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER (BelgiÃ«) Lot: (Nederland) Charge 5. OVERIGE 37 B. BIJSLUITER 38 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Iscover 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nogeens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Iscover en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Iscover inneemt 3. Hoe wordt Iscover ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Iscover 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS ISCOVER EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Iscover behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd. Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling. Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd). Iscover wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden). U hebt Iscover voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat: - u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en - u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als perifere arteriÃ«le aandoening, of - u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocard infarctâ (hartaanval). Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen. Uw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ISCOVER INNEEMT Neem Iscover niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Iscover â¢ als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen 39 â¢ als u aan een ernstige leveraandoening lijdt. Als u denkt dat Ã©Ã©n van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Iscover inneemt. Wees extra voorzichtig met Iscover Als Ã©Ã©n van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vÃ³Ã³r u Iscover inneemt, dit aan uw arts te melden: â¢ als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen. â¢ als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). â¢ als u een ander soort geneesmiddel inneemt (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ). â¢ als u een nier- of leveraandoening hebt. Terwijl u Iscover inneemt: â¢ dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. â¢ dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). â¢ als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk. Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert. Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang. Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). â¢ uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. â¢ wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Iscover is niet bestemd voor kinderen of adolescenten. Inname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Iscover beÃ¯nvloeden of vice versa. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen. Het gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Iscover wordt niet aanbevolen. U dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroÃ¯de ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine, een ander geneesmiddel gebruikt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend. Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Iscover in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden. Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur 40 (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden. Inname van Iscover met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed. Iscover kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen. Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Iscover inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u Iscover gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent. Bij inname van Iscover, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Iscover wordt beÃ¯nvloed. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Iscover Iscover bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. Gehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken. 3. HOE WORDT ISCOVER INGENOMEN Volg bij inname van Iscover nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Iscover (Ã©Ã©n tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te starten. Vervolgens is de gebruikelijke dosering Ã©Ã©n tablet Iscover 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip. U dient Iscover net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft. Wat u moet doen als u meer van Iscover heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Iscover in te nemen Als u vergeet een tablet Iscover in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip van inname merkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in. Als het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Voor de verpakkingen van 7,14, 28 en 84 tabletten, kunt u de dag waarop u voor het laatst een tablet Iscover hebt ingenomen controleren op de kalenderaanduiding die op de blister gedrukt staat. 41 Als u stopt met het innemen van Iscover Stop de behandeling niet. Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u de behandeling beÃ«indigd. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Iscover bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont: - koorts, tekenen van infectie of ernstige vermoeidheid. Deze zijn mogelijk te wijten aan een zeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen. - tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al dan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Iscoverâ). - zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid. Dit kunnen tekenen zijn van een allergische reactie. De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiÃ«nten) die met Iscover worden gemeld zijn bloedingen. De bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine. In een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld. Als u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Iscover Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk. Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert. Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang. Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Iscoverâ). Andere bijwerkingen die bij Iscover werden gemeld, zijn: Frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten): Diarree, buikpijn, indigestie of maagzuur. Niet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiÃ«nten): Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording. Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiÃ«nten): Draaierigheid. Zeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiÃ«nten): Geelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties; zwelling in de mond, bladderen van de huid, huidallergie; ontsteking van de mond (stomatitis); bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen. Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen. 42 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U ISCOVER Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Iscover niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister. Raadpleeg debewaarcondities op de buitenverpakking. Indien Iscover geleverd wordt in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters: Bewaren beneden 30Â°C. Indien Iscover geleverd wordt in volledig aluminium blisters: Er zijn geen speciale bewaarcondities. Gebruik Iscover niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Iscover Het werkzame bestanddeel is clopidogrel. Elke tablet bevat 75 mg clopidogrel (waterstofsulfaat). De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling. Hoe ziet Iscover er uit en wat is de inhoud van de verpakking Iscover 75 mg tabletten zijn ronde, bol aan beide zijden, roze filmomhulde tabletten met op Ã©Ã©n zijde van de tablet het getal "75" en op de andere zijde het getal "1171". Ze worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium of in volledig aluminium blisters of 50x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk Fabrikanten: Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, AmbarÃ¨s & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk en/ of Sanofi-Synthelabo Limited, Edgefield Avenue, Fawdon, Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - UK, Verenigd Koninkrijk en/ of Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe, F-21800 QuÃ©tigny, Frankrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: 43 BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ»: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s. r. o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o. o. Tel: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S. A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S. A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S. R. L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d. o. o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S. p. A. Tel +39 02 393 91 Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 44 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. 45 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Iscover 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Iscover en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Iscover inneemt 3. Hoe wordt Iscover ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Iscover 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS ISCOVER EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Iscover behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd. Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling. Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd). Iscover wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden). U hebt Iscover voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat: - u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en - u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als perifere arteriÃ«le aandoening of - u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocardinfarctâ (hartaanval). Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen. Uw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en bloedstolling te voorkomen) voorschrijven. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ISCOVER INNEEMT Neem Iscover niet in: â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Iscover â¢ als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen â¢ als u aan een ernstige leveraandoening lijdt. 46 Als u denkt dat Ã©Ã©n van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Iscover inneemt. Wees extra voorzichtig met Iscover Als Ã©Ã©n van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vÃ³Ã³r u Iscover inneemt, dit aan uw arts te melden: â¢ als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen. â¢ als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). â¢ als u een ander soort geneesmiddel inneemt (zie â Inname in combinatie met andere geneesmiddelenâ). â¢ als u een nier- of leveraandoening hebt. Indien er een chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) gepland is, dient u uw arts op de hoogte te brengen dat u Iscover neemt. Terwijl u Iscover inneemt: â¢ dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. â¢ dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of ueen medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). â¢ als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk. Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert. Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang. Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). â¢ uw arts kan een bloedonderzoek aanvragen. â¢ wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Iscover is niet bestemd voor kinderen of adolescenten. Inname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Iscover beÃ¯nvloeden of vice versa. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen. Het gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Iscover wordt niet aanbevolen. U dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroÃ¯de ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine of een ander geneesmiddel, dat gebruikt wordt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend. 47 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Iscover in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden. Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden. Inname van Iscover met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed. Iscover kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen. Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Iscover inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u Iscover gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent. Bij inname van Iscover, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Iscover wordt beÃ¯nvloed. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Iscover Iscover bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. Gehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken. 3. HOE WORDT ISCOVER INGENOMEN Volg bij het innemen van Iscover nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Iscover (Ã©Ã©n tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te starten. Vervolgens is de gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n tablet Iscover 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip. U dient Iscover net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft. Wat u moet doen als u meer van Iscover heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN 48 Zoals alle geneesmiddelen kan Iscover bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont: - koorts, tekenen van infectie of ernstige vermoeidheid. Deze zijn mogelijk te wijten aan een zeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen. - tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al dan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Iscoverâ). - zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid. Dit kunnen tekenen zijn van een allergische reactie. De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) die met Iscover worden gemeld zijn bloedingen. De bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine. In een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld. Als u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Iscover Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk. Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel. Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang. Als u echter enige twijfel hebt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Iscoverâ). Andere bijwerkingen die bij Iscover werden gemeld, zijn: Frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten): Diarree, buikpijn, indigestie of maagzuur. Niet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiÃ«nten): Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording. Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiÃ«nten): Draaierigheid. Zeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiÃ«nten): Geelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties; zwelling in de mond, bladderen van de huid, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen. Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U ISCOVER Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Iscover niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister. Dit geneesmiddel heeft geen speciale bewaarcondities. Gebruik Iscover niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt. 49 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Iscover Het werkzame bestanddeel is clopidogrel. Elke tablet bevat 300 mg clopidogrel (waterstofsulfaat). De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling. Hoe ziet Iscover er uit en wat is de inhoud van de verpakking Iscover 300 mg tabletten zijn langwerpige, roze, filmomhulde tabletten met op Ã©Ã©n zijde het getal â 300â en op de andere zijde het getal â 1332â. Ze worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 4x1, 30x1 en 100x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor in het handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk Fabrikanten: Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, AmbarÃ¨s & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk 50 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ»: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s. r. o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o. o. Tel: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S. A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S. A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S. R. L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d. o. o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S. p. A. Tel +39 02 393 91 Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300 51 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. 52	human medication	Iscover
European Medicines Agency EMEA/H/C/860 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) ISENTRESS EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Isentress? Isentress is een geneesmiddel dat de werkzame stof raltegravir bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van roze, ovale tabletten (400 mg). Wanneer wordt Isentress voorgeschreven? Isentress is een antiviraal middel. Het wordt in combinatie met andere antivirale middelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen die zijn geÃ¯nfecteerd met het humaan immunodeficiÃ«ntievirus (hiv-1), het virus dat het verworven immunodeficiÃ«ntiesyndroom (aids) veroorzaakt. Isentress wordt uitsluitend gebruikt bij patiÃ«nten die al voor hun hiv-infectie behandeld zijn, indien uit tests blijkt dat het virus zich ondanks de behandeling vermeerdert in het bloed. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Isentress gebruikt? De behandeling met Isentress moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie. Isentress wordt eenmaal daags als Ã©Ã©n tablet ingenomen, al dan niet met voedsel. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van oudere patiÃ«nten met ernstige leverproblemen. Hoe werkt Isentress? Raltegravir, de werkzame stof in Isentress, is een zogenaamde integraseremmer. Het blokkeert het enzym integrase, dat een rol speelt bij de vermenigvuldiging van hiv. Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op normale wijze vermenigvuldigen, waardoor de infectie zich minder snel uitbreidt. Als Isentress in combinatie met andere antivirale middelen wordt ingenomen, vermindert het de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt het deze op een laag peil. Isentress kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen. Hoe is Isentress onderzocht? De werking van Isentress werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. Aan de twee hoofdonderzoeken naar de werkzaamheid van Isentress, die nog steeds in volle gang zijn en naar verwachting tot drie jaar zullen duren, nemen in totaal 699 met hiv geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ï£ European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. deel. Alle patiÃ«nten gebruikten al een zogenoemde â geoptimaliseerde achtergrondtherapieâ (een combinatie van andere antivirale middelen die voor iedere patiÃ«nt zo wordt samengesteld dat de hiv- concentratie in het bloed zo veel mogelijk wordt verlaagd) en hieraan werd Isentress of placebo (een schijnbehandeling) toegevoegd. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verlaging van de hiv-concentratie in het bloed (de virale last) na 16 weken. Welke voordelen bleek Isentress tijdens de studies te hebben? Isentress bleek werkzamer dan placebo voor het verlagen van de virale last. Na 16 weken had 77% van de patiÃ«nten die naast hun geoptimaliseerde achtergrondtherapie met Isentress werden behandeld een virale last van minder dan 400 kopieÃ«n per ml bloed, in vergelijking met 42% van de patiÃ«nten die bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie placebo gebruikten. Het CHMP nam ook de onderzoeksresultaten na 24 en 48 weken in ogenschouw. Uit deze resultaten bleek dat de waarden bij 16 weken ook na 48 weken konden worden gehandhaafd. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Isentress in? De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Isentress (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) zijn slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, opgeblazen gevoel, buikpijn, constipatie, diarree, winderigheid, misselijkheid, braken, overmatig zweten, nachtzweten, jeuk, uitslag, gewrichtspijn, zwakte, vermoeidheid en verhoogde spiegels van leverenzymen (alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase), triglyceriden (een soort vet), creatinekinase (een enzym in de spieren) en lipase (een enzym in de alvleesklier). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Isentress. Isentress mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor raltegravir of voor enig ander bestanddeel van het middel. Net als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiÃ«nten die Isentress nemen ook last krijgen van osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem). Tijdens de klinische studies ontwikkelden patiÃ«nten die met Isentress werden behandeld vaker kanker dan patiÃ«nten die een geoptimaliseerde achtergrondtherapie ondergingen. Het is niet bekend of deze kankers door Isentress werden veroorzaakt. Waarom is Isentres goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Isentress in combinatie met andere antiretrovirale middelen groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van een hiv-1-infectie bij eerder behandelde volwassen patiÃ«nten met een aangetoonde hiv-1-replicatie ondanks een voortdurende antiretrovirale behandeling. Deze conclusie is gebaseerd op de resultaten na 48 weken van twee studies waarin het geneesmiddel met placebo werd vergeleken. Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Isentress. Isentress heeft een â voorwaardelijke goedkeuringâ gekregen. Dit betekent dat er meer bewijsmateriaal over het geneesmiddel wordt verwacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks alle nieuwe informatie die beschikbaar komt, beoordelen; deze samenvatting wordt dan zonodig bijgewerkt. Welke informatie wordt nog verwacht voor Isentress? De fabrikant van Isentress zal studies opzetten om de ontwikkeling van resistentie tegen raltegravir te onderzoeken. Overige informatie over Isentress: De Europese Commissie heeft op 20 december 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Isentress verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Limited. Klik hier voor het volledige EPAR voor Isentress. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008. 2/2 EU-nummer EU/1/07/436/001 EU/1/07/436/002 Fantasienaam ISENTRESS ISENTRESS Sterkte 400 mg 400 mg Farmaceutische vorm Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Verpakking Flacon (HDPE) Flacon (HDPE) Verpakkingsgrootte 60 tabletten 180 (3x60) tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout). Hulpstof: elk tablet bevat 26,06 mg lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Roze, ovale tablet, aan Ã©Ã©n kant gecodeerd met '227'. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties ISENTRESS is geÃ¯ndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van humaan-immunodeficiÃ«ntievirus (hiv-1) - infectie, bij eerder behandelde volwassen patiÃ«nten met aangetoonde hiv-1-replicatie ondanks een voortdurende antiretrovirale behandeling. Deze indicatie is gebaseerd op gegevens over veiligheid en werkzaamheid uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 48 weken bij eerder behandelde patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv- infecties. ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieÃ«n (ARTs) (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Dosering Volwassenen De aanbevolen dosering van ISENTRESS is 400 mg, tweemaal per dag met of zonder voedsel. Het effect van voedsel op de absorptie van raltgravir is onzeker (zie rubriek 5.2). Kauwen, fijnmaken of delen van de tabletten wordt niet aanbevolen. Ouderen Er is beperkte informatie over het gebruik van ISENTRESS bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast. Kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid bij patiÃ«nten jonger dan 16 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Verminderde nierfunctie Bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2). 2 Verminderde leverfunctie Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De veiligheid en werkzaamheid van ISENTRESS zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Wijze van toediening Oraal. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik PatiÃ«nten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via het bloed of seksueel contact voorkomt. Passende voorzorgsmaatregelen blijven vereist. In het algemeen werd in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit waargenomen (zie rubrieken 4.5 en 5.2). Bij patiÃ«nten met een Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) > 0 werd een hogere respons waargenomen. PatiÃ«nten met GSS of Fenotypische Sensitiviteitsscore (PSS) =0 hadden een hogere kans op de ontwikkeling van resistentie tegen raltegravir (zie rubriek 5.1). Raltegravir moet worden gebruikt in combinatie met minstens Ã©Ã©n ander actief geneesmiddel om het gunstige effect te versterken en om de kans op virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie tegen raltegravir te verminderen. De veiligheid en werkzaamheid van ISENTRESS zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2). PatiÃ«nten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen gehad en moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiÃ«nten aanwijzingen zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Er zijn zeer beperkte gegevens over het gebruik van raltegravir bij patiÃ«nten die naast hiv ook geÃ¯nfecteerd zijn met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). PatiÃ«nten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hogere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen. Osteonecrose Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik corticosteroÃ¯den of alcohol, ernstige immunosupressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name gemeld bij patiÃ«nten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie. PatiÃ«nten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen. 3 Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met ernstige immunodeficiÃ«ntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van de CART. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriÃ«le infecties en longontsteking veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii genoemd). Eventuele inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van ISENTRESS met sterke inductoren van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijvoorbeeld rifampicine). Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is onbekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis ISENTRESS worden overwogen (zie rubriek 4.5). Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld, maar het verband daarvan met ISENTRESS is onbekend. Gebruik met voorzichtigheid bij patiÃ«nten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie rubriek 4.8). Tijdens de klinische studies bij eerder behandelde, met hiv geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten kwam kanker in de raltegravirgroep iets vaker voor dan in de groep die alleen geoptimaliseerde achtergrondtherapie kreeg. Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de mogelijkheid uit te sluiten dat gebruik van raltegravir gepaard kan gaan met een risico op kanker (zie rubriek 4.8). ISENTRESS bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Raltegravir is geen substraat van cytochroom P450 (CYP) - enzymen, remt CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet en geeft geen inductie van CYP3A4. Raltegravir is geen remmer van de UDP-glucuronosyltransferases (UGTâ s) 1A1 en 2B7, en raltegravir remt het door P-glycoproteÃ¯ne gereguleerde transport niet. Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat ISENTRESS de farmacokinetiek beÃ¯nvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van deze enzymen of P-glycoproteÃ¯ne. Op basis van in vitro- en in vivo-onderzoeken wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door metabolisme via een UGT1A1-geÃ¯nduceerde glucuronidatieroute. In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit waargenomen. De volgende informatie over geneesmiddelinteracties is gebaseerd op geometrisch gemiddelde waarden; het effect voor de individuele patiÃ«nt, kan niet exact worden voorspeld. Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen In interactieonderzoeken had raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van tenofovir, hormonale anticonceptiva of midazolam. Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van raltegravir Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, moet ISENTRESS voorzichtig worden toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bv. rifampicine). Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is onbekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis van ISENTRESS worden overwogen (zie rubriek 4.4). De impact van andere sterke inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoÃ¯ne en fenobarbital, 4 op UGT1A1 is onbekend. Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, rifabutine, glucocorticoÃ¯den, sint-janskruid, pioglitazon) kunnen worden gebruikt met de aanbevolen dosis ISENTRESS. De gelijktijdige toediening van ISENTRESS met geneesmiddelen waarvan bekend is dat het krachtige UGT1A1-remmers zijn (bijv. atazanavir), kan de plasmaniveaus van raltegravir verhogen. Minder krachtige UGT1A1-remmers (zoals indinavir, saquinavir) kunnen de plasmaconcentraties van raltegravir ook verhogen, maar in mindere mate dan atazanavir. Daarnaast kan tenofovir de plasmaconcentraties raltegravir verhogen, maar het mechanisme voor dit effect is onbekend (zie tabel 1). In het klinisch onderzoek gebruikte een groot deel van de patiÃ«nten bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie atazanavir en/of tenofovir, beide middelen die een verhoging van de plasmaconcentratie raltegravir geven. Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij patiÃ«nten die atazanavir en/of tenofovir gebruikten was over het algemeen vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel van patiÃ«nten die deze middelen niet gebruikten. Daarom is een dosisaanpassing niet nodig. Bij gezonde proefpersonen verhoogt gelijktijdige toediening van ISENTRESS met omeprazol de plasmaconcenstraties van raltegravir. Omdat het effect van verhoging van de maag-pH op de absorptie van raltegravir bij met hiv geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten onzeker is, mag ISENTRESS alleen worden gebruikt met geneesmiddelen die de maag-pH verhogen (zoals protonpompremmers en H2- antagonisten) als dat onontkoombaar is. Tabel 1 Gegevens over farmacokinetische interacties Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Interactie (mechanisme, indien bekend) Aanbeveling voor gelijktijdige toediening ANTIRETROVIRAAL MIDDEL Proteaseremmers (PI) atazanavir / ritonavir (raltegravir 400 mg 2dd) raltegravir AUC â 41% raltegravir C12hr â 77% raltegravir Cmax â 24% Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist. (UGT1A1-inhibitie) tipranavir / ritonavir (raltegravir 400 mg 2dd) raltegravir AUC â 24% raltegravir C12hr â 55% raltegravir Cmax â 18% Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist. (UGT1A1-inductie) Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTIs) efavirenz (raltegravir 400 mg 1dd) raltegravir AUC â 36% raltegravir C12hr â 21% raltegravir Cmax â 36% Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist. (UGT1A1-inductie) 5 Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers tenofovir (raltegravir 400 mg 2dd) raltegravir AUC â 49% raltegravir C12hr â 3% raltegravir Cmax â 64% Voor ISENTRESS of tenofovir- disoproxilfumaraat is geen dosisaanpassing vereist. (interactiemechanisme onbekend) tenofovir AUC â 10% tenofovir C12hr â 13% tenofovir Cmax â 23% ANTIMICROBIÃLE MIDDELEN Antimycobacterieel rifampicine (raltegravir 400 mg 1dd) raltegravir AUC â 40% raltegravir C12hr â 61% raltegravir Cmax â 38% Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van ISENTRESS. Als gelijktijdige toediening met rifampicine SEDATIVA (UGT1A1-inductie) onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis ISENTRESS worden overwogen (zie rubriek 4.4). midazolam (raltegravir 400 mg 2dd) midazolam AUC â 8% midazolam Cmax â 3% Voor ISENTRESS of midazolam is geen dosisaanpassing vereist. ANTI-ULCERA Deze resultaten wijzen uit dat raltegravir geen inductor of remmer van CYP3A4 is; raltegravir zal daarom naar verwachting geen invloed hebben op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die CYP3A4- substraten zijn. Omeprazol (raltegravir 400 mg 1dd) raltegravir AUC â 212% raltegravir C12hr â 46% raltegravir Cmax â 315% Gelijktijdige toediening van protonpompremmers of andere middelen tegen ulcera kan de plasmaconcentraties van raltegravir verhogen. Gebruik ISENTRESS niet met geneesmiddelen die de maag-pH verhogen tenzij dit onontkoombaar is. HORMONALE ANTICONCEPTIVA Ethinylestradiol Norelgestromin (raltegravir 400 mg 2dd) Ethinylestradiol AUC â 2% Ethinylestradiol Cmax â 1% Norelgestromin AUC â 14% Norelgestromin Cmax â 29% Voor ISENTRESS of hormonale anticonceptiva (op basis van oestrogeen en/of progesteron) is geen dosisaanpassing vereist. 6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van raltegravir bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. ISENTRESS dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen) Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiÃ«nten aan wie tijdens de zwangerschap onbedoeld ISENTRESS is toegediend, is een Antiretroviral Pregnancy Register opgezet. Artsen worden aangemoedigd om hun patiÃ«nten in dit register in te schrijven. Borstvoeding Het is niet bekend of raltegravir in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Raltegravir wordt echter wel uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Bij ratten waren, bij een maternale dosis van 600 mg/kg/dag, de gemiddelde concentraties van de actieve stof in de melk ongeveer drie keer hoger dan in het maternale plasma. Het geven van borstvoeding wordt niet aangeraden bij het gebruik van ISENTRESS. Bovendien dienen moeders die besmet zijn met hiv hun kinderen geen borstvoeding te geven om zo het risico van postnatale overdracht van hiv te vermijden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar het effect van ISENTRESS op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Maar bij sommige patiÃ«nten is tijdens behandeling waar ISENTRESS deel van uitmaakte duizeligheid gemeld, wat bij sommige patiÃ«nten van invloed kan zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen Eerder behandelde patiÃ«nten De veiligheidsbeoordeling van ISENTRESS bij eerder behandelde patiÃ«nten is gebaseerd op de gepoolde veiligheidsgegevens uit drie gerandomiseerde klinische onderzoeken. In deze studies is gebruik gemaakt van de aanbevolen dosis van 400 mg tweemaal daags in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling (OBT) bij 507 patiÃ«nten, in vergelijking met 282 patiÃ«nten die placebo namen in combinatie met OBT. Tijdens de dubbelblinde behandeling was de totale follow- up 504,1 patiÃ«ntjaren in de groep met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags en 202,5 patiÃ«ntjaren in de placebogroep. Bij patiÃ«nten in de arm met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags + OBT en de vergelijkende arm met placebo + OBT waren de meest gemelde bijwerkingen (> 10% in beide groepen) van alle intensiteiten en ongeacht de causaliteit: diarree bij respectievelijk 17,6% en 20,6%, misselijkheid bij respectievelijk 11,2% en 15,2%, hoofdpijn bij respectievelijk 10,1% en 12,4%, koorts bij respectievelijk 6,3% en 11,0% van de patiÃ«nten. In deze gepoolde analyse waren de stopzettingspercentages van de behandeling door bijwerkingen 2,4% bij patiÃ«nten die ISENTRESS + OBT kregen en 2,8% bij de patiÃ«nten die placebo + OBT kregen. Bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Bij termen met â minstens Ã©Ã©n ernstige bijwerking staat een kruisje (). Bijwerkingen die zijn gemeld na het in de handel brengen, zijn cursief aangegeven. 7 Frequenties worden gedefinieerd als vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10), soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100) en niet bekend (kunnen niet worden bepaald aan de hand van de beschikbare gegevens). Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerkingen ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) Infecties en parasitaire aandoeningen soms genitale herpesâ , folliculitis, herpes simplex, infectie met herpesvirus, herpes zoster, influenza, molluscum contagiosum Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms anemie wegens ijzergebrek Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen soms soms geneesmiddelenovergevoeligheidâ centrale obesitas, verminderde eetlust, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, meer eetlust Psychische stoornissen vaak slapeloosheid soms abnormaal dromen, angst, depressie, slapeloosheid in het midden van de nacht, slaapstoornis niet bekend suÃ¯cidale gedachten, suÃ¯cidaal gedrag (vooral bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen) Zenuwstelselaandoeningen vaak duizeligheid, hoofdpijn soms carpaaltunnelsyndroom, aandachtsstoornis, duizeligheid bij houdingsverandering, dysgeusie, hypersomnie, hypo-esthesie, lethargie, neuropathie, perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, spanningshoofdpijn, tremoren Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms soms visusstoornis vertigo Hartaandoeningen soms palpitaties, ventriculaire extrasystoles Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms dysfonie, epistaxis, neusverstopping, faryngeaal erytheem 8 Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerkingen ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) Maagdarmstelselaandoeningen vaak opgezwollen buik, buikpijn, constipatie, diarree, winderigheid, misselijkheid, braken soms gastritisâ , last van de buik, pijn in de bovenbuik, pijn in de anus, droge mond, dyspepsie, oprispingen, gastro-oesofageale reflux, glossitis, odynofagie, pijn in de mond, acute pancreatitis, maagzweer, rectale bloeding, last van de maag Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen soms vaak hepatitisâ hyperhidrose, 's nachts zweten, pruritus, uitslag soms acnÃ©, dermatitis acneiforme, droge huid, erytheem, ingevallen gezicht, lipoatrofie, verkregen lipodystrofie, lipohypertrofie, prurigo, gegeneraliseerde pruritus, maculaire uitslag, maculopapulaire uitslag, uitslag bij pruritus, xeroderma niet bekend Stevens Johnson syndroom Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen vaak artralgie soms rugpijn, spieratrofie, musculoskeletale pijn, myalgie, myositis, pijn in de extremiteiten, tendinitis Nier- en urinewegaandoeningen soms nierfalenâ , interstitiÃ«le nefritis, nefrolithiase, nycturie, pollakisurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms erectiestoornis, gynaecomastie, menopauzale verschijnselen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak asthenie, vermoeidheid soms pijn op de borst, rillingen, oedeem in het gezicht, meer vetweefsel, het warm hebben, zich schrikachtig voelen, pyrexie, xerose 9 Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerkingen ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) Onderzoeken vaak verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaatamino- transferase, verhoogde triglyceriden in het bloed, verhoogd serumcreatininekinase, verhoogde lipase soms verlaagde absolute neutrofiele telling, verhoogde bloedamylase, verhoogd bloedcholesterol, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedglucose, verhoogd BUN, nuchter bloedglucose verhoogd, glucose aanwezig in urine, verhoogd HDL, verhoogd LDL, minder trombocyten, positief op rode bloedcellen in urine, gewichtstoename, minder witte bloedcellen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties â soms onbedoelde overdosisâ met minstens Ã©Ã©n ernstige bijwerking Kankers zijn gemeld bij eerder behandelde patiÃ«nten die begonnen met ISENTRESS met OBT. In een aantal gevallen ging het om een recidiverende kanker. De types en frequenties van specifieke kankervormen waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiÃ«ntie (veel patiÃ«nten hadden een CD4-celtelling van minder dan 50 cellen/mm3 en bij de meeste patiÃ«nten was de diagnose aids al eerder gesteld). De kankervormen waren onder meer Kaposi- sarcoom, lymfoom, plaveiselcelcarcinoom, hepatocellulair carcinoom en anale kanker. De meeste patiÃ«nten hadden andere risicofactoren voor kanker waaronder tabaksgebruik, papillomavirus en een actieve infectie met het hepatitis B-virus. Het is onbekend of deze diagnoses van kanker te maken hadden met het gebruik van ISENTRESS (zie rubriek 4.4.). Bij proefpersonen die met ISENTRESS werden behandeld werden voor het creatine kinase laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld, maar het verband van deze bijwerkingen met ISENTRESS is onbekend. Bij patiÃ«nten met een verhoogd risico op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiÃ«nten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet ISENTRESS met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 4.4). Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiÃ«nten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie daarvan is onbekend (zie rubriek 4.4). PatiÃ«nten die tevens geÃ¯nfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus In fase III-onderzoeken mochten patiÃ«nten met een gelijktijdige chronische actieve infectie met hepatitis B en/of hepatitis C (N = 113/699 ofwel 16,2%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) meedoen op voorwaarde dat het AST, ALT en alkalische fosfatase niet hoger waren dan 5 keer de normale bovengrens. In het algemeen was het veiligheidsprofiel van ISENTRESS bij patiÃ«nten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B-en/of hepatitis C-virus gelijk aan die van patiÃ«nten zonder hepatitis B-en/of hepatitis C-virus. Laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger die een verslechtering t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het AST, ALT of totaal bilirubine traden op bij respectievelijk 10 31%, 31% en 16% van met raltegravir behandelde gecoÃ¯nfecteerde proefpersonen tegen respectievelijk 9%, 8% en 8% van alle andere met raltegravir behandelde proefpersonen. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met ISENTRESS. In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen, zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maagdarmkanaal, gebruik van klinische controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende therapie, indien nodig. Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische toepassingen toegediend wordt als kaliumzout. De mate waarin ISENTRESS dialyseerbaar is, is onbekend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, Andere antiretrovirale middelen, ATC-code: J05AX08 Werkingsmechanisme Raltegravir is een integrase strand transfer inhibitor die actief is tegen het humaan immunodeficiÃ«ntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase, een hiv- gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de covalente insertie of integratie van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie. Antivirale activiteit in vitro Bij concentraties van 31 Â± 20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95% (IC95) van de hiv-1- replicatie (in verhouding tot een onbehandelde kweek geÃ¯nfecteerd met een virus) in menselijke T- lymfoÃ¯de celkweken geÃ¯nfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB. Bovendien remde raltegravir de virusreplicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke perifere mononucleaire bloedcellen geÃ¯nfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van hiv-1, waaronder isolaten die resistent waren voor transcriptaseremmers en proteaseremmers. Resistentie De meeste virussen die werden geÃ¯soleerd uit patiÃ«nten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H), aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R), samen met Ã©Ã©n of meerdere andere integrasemutaties. Deze kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de gevoeligheid voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden waren lagere viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Op grond van voorlopige gegevens bestaat er kans op de ontwikkeling van in ieder geval enige mate van kruisresistentie tussen raltegravir en andere integraseremmers. Klinische ervaring Werkzaamheid van ISENTRESS bij eerder behandelde patiÃ«nten In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (nog lopende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter onderzoeken) worden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van ISENTRESS 400 mg tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten van 16 jaar of ouder met een vastgestelde resistentie tegen ten minste Ã©Ã©n geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's, 11 NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Voor de randomisatie werd de OBT door de onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiÃ«nt en de genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline. De demografische gegevens van patiÃ«nten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de groep met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags en de placebogroepen waren vergelijkbaar. PatiÃ«nten hadden eerder gemiddeld 12 antiretrovirale middelen gedurende gemiddeld 10 jaar gekregen. In de OBT werd een mediaan van 4 ARTs gebruikt. Resultaten analyses na 48 weken Blijvende resultaten in week 48 voor patiÃ«nten op de aanbevolen dosis ISENTRESS 400 mg tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in tabel 2. Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten op week 48 BENCHMRK 1 en 2 gepoold Parameter Percentage HIV-RNA < 400 kopieÃ«n/ml (95%-BI) ISENTRESS 400 mg 2dd + OBT (N = 462) Placebo + OBT (N = 237) Alle patiÃ«ntenâ Kenmerken bij baselineâ¡ 72 (68, 76) 37 (31, 44) HIV-RNA > 100.000 kopieÃ«n/ml â¤ 100.000 kopieÃ«n/ml CD4-telling â¤ 50 cellen/mm3 > 50 en â¤ 200 cellen/mm3 > 200 cellen/mm3 Sensitiviteitsscore (GSS) Â§ 62 (53, 69) 82 (77, 86) 61 (53, 69) 80 (73, 85) 83 (76, 89) 17 (9, 27) 49 (41, 58) 21 (13, 32) 44 (33, 55) 51 (39, 63) 0 1 2 en hoger Percentage HIV-RNA < 50 kopieÃ«n/ml (95%-BI) 52 (42, 61) 81 (75, 87) 84 (77, 89) 8 (3, 17) 40 (30, 51) 65 (52, 76) Alle patiÃ«ntenâ Kenmerken bij baseline â¡ 62 (57, 67) 33 (27, 39) HIV-RNA > 100,000 kopieÃ«n / ml â¤ 100,000 kopieÃ«n / ml CD4-telling â¤ 50 cellen/mm3 > 50 en â¤ 200 cellen/mm3 > 200 cellen/mm3 Sensitiviteitsscore (GSS) Â§ 48 (40, 56) 73 (68, 78) 50 (41, 58) 67 (59, 74) 76 (68, 83) 16 (8, 26) 43 (35, 52) 20 (12, 31) 39 (28, 50) 44 (32, 56) 0 1 2 en hoger 45 (35, 54) 67 (59, 74) 75 (68, 82) 3 (0, 11) 37 (27, 48) 59 (46, 71) BENCHMRK 1 en 2 gepoold Parameter Gemiddelde verandering CD4-celtelling (95%-BI), cellen/mm3 ISENTRESS 400 mg 2dd + OBT (N = 462) Placebo + OBT (N = 237) Alle patiÃ«ntenâ¡ Kenmerken bij baseline â¡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) HIV-RNA > 100,000 kopieÃ«n / ml â¤ 100,000 kopieÃ«n / ml CD4-telling â¤ 50 cellen/mm3 126 (107, 144) 100 (86, 115) 121 (100, 142) 36 (17, 55) 49 (33, 65) 33 (18, 48) 12 > 50 en â¤ 200 cellen/mm3 > 200 cellen/mm3 Â§ 104 (88, 119) 104 (80, 129) 47 (28, 66) 54 (24, 84) Sensitiviteitsscore (GSS) 81 (55, 106) 11 (4, 26) â 1 2 en hoger 113 (96, 130) 125 (105, 144) 44 (24, 63) 76 (48, 103) Bij patiÃ«nten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geÃ¯mputeerd als gefaald. Aantal (%) patiÃ«nten met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval worden vermeld. â¡ Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieÃ«n/ml. Voor gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen. Â§ De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totaal aantal orale ARTs in OBT waarvoor het virale isolaat van een patiÃ«nt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in OBT bij enfuvirtide-naÃ¯eve patiÃ«nten werd geteld als Ã©Ã©n actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij darunavir-naÃ¯eve patiÃ«nten werd eveneens geteld als Ã©Ã©n actief geneesmiddel in de OBT. Raltegravir bereikte bij 61,7% van de patiÃ«nten in week 16 en 62,1% in week 48 een virologische response (uitgaande van Not Completer=Failure) van hiv-RNA < 50 kopieÃ«n/ml. Sommige patiÃ«nten kregen tussen week 16 en week 48 een virale rebound. Factoren in samenhang met falende behandelingen zijn hoge virale belasting bij baseline en OBT met niet minstens Ã©Ã©n krachtig werkzaam middel. Langetermijngegevens over de werkzaamheid van ISENTRESS 400 mg tweemaal daags bij eerder, tot 48 weken lang behandelde patiÃ«nten zijn ook beschikbaar uit het dose-findingonderzoek fase II (protocol 005). In week 24 behield 71% van de patiÃ«nten die ISENTRESS 400 mg 2dd kregen een hiv-RNA < 400 kopieÃ«n/ml en 56% behield een hiv-RNA < 50 kopieÃ«n/ml. Gedurende een behandeling tot 48 weken behield 64% van de patiÃ«nten die ISENTRESS 400 mg tweemaal daags kregen een hiv-1 RNA van < 400 kopieÃ«n/ml en behield 46% ook een hiv-RNA van < 50 kopieÃ«n/ml. Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde â voorwaardelijke toelating â. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir toegediend kregen wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een tmax van ongeveer 3 uur na toediening. De AUC en Cmax van raltegravir nemen dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 1600 mg. De C12 u van raltegravir neemt dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 1600 mg. Bij patiÃ«nten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld. Met een tweemaaldaagse dosering wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en Cmax; er zijn aanwijzingen voor enige cumulatie in de C12 u. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir is niet vastgesteld. ISENTRESS kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de grootschalige onderzoeken naar veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiÃ«nten werd raltegravir met of zonder voedsel toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet beÃ¯nvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13% ten opzichte van toediening op de nuchtere maag. De C12u van raltegravir was na een maaltijd met matige hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66% hoger en de Cmax was 5% hoger. Toediening van raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en Cmax met ongeveer een factor 2 en 13 verhoogde de C12u met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk 46% en 52%; de C12u bleef in essentie ongewijzigd. Voedsel lijkt de farmacokinetische variabiliteit te verhogen t.o.v. toediening op de nuchtere maag. In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen. Voor de waargenomen C12u in BENCHMRK 1 en 2 was de variatie coÃ«fficiÃ«nt (VC) voor de variabiliteit tussen proefpersonen 212% en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122%. Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen. Verdeling Raltegravir wordt voor ongeveer 83% gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het concentratiebereik van 2 tot 10 Î¼ M. Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen. Metabolisme en uitscheiding De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een kortere Î± - fase - halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32% van de dosis uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk raltegravir en raltegravirglucuronide, aangetroffen en deze vertegenwoordigden respectievelijk ongeveer 9 en 23% van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en vertegenwoordigde ongeveer 70% van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het plasma was raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso- enzymselectieve chemische remmers en UDP-glucuronsyltransferases (UGTâ s) met expressie van cDNA tonen aan dat UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van raltegravirglucuronide. De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van raltegravir bij mensen door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is. UGT1A1-polymorfisme In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met * 28 / * 28-genotype en 27 proefpersonen met het wild- type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de geometrisch gemiddelde ratio van de C12u was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit. Speciale populaties Kinderen De farmacokinetiek van raltegravir bij kinderen is niet vastgesteld. Ouderen Er was in het onderzochte leeftijdsbereik (19 tot 71 jaar, met maar enkele (8) proefpersonen ouder dan 65 jaar) geen klinisch significant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir. Geslacht, ras en BMI Er was geen sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen door geslacht, ras of Body Mass Index (BMI). Nierfalen Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Er was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Omdat de mate waarin ISENTRESS kan worden gedialyseerd onbekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden vermeden. 14 Leverfunctiestoornissen Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidatie. Er was geen sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen tussen patiÃ«nten met matige leverinsufficiÃ«ntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubriek 4.2 en 4.4). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en toxische effecten op de ontwikkeling, zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen niet op bijzondere gevaren voor de mens. Mutageniteit Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij in-vitro microbiÃ«le mutagenesetests (Ames-test), in-vitro alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en in-vitro en in-vivo chromosoom-aberratietests. Carcinogeniteit Op dit moment worden er carcinogeniteitsonderzoeken op lange termijn (2 jaar) voor raltegravir bij knaagdieren uitgevoerd, maar deze zijn nog niet voltooid. Onderzoek naar toxische effecten In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben werd waargenomen bij rattenjongen van drachtige ratten die zijn blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC0-24u. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij 3,4 keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC0-24u (zie rubriek 4.6). Soortgelijke bevindingen waren er niet bij konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern - microkristallijne cellulose - lactosemonohydraat - watervrij tweebasisch calciumfosfaat - hypromellose 2208 - poloxamer 407 - natriumstearylfumaraat - magnesiumstearaat Filmlaag - polyvinylalcohol - titaandioxide (E 171) - polyethyleenglycol 3350 - talk - rood ijzeroxide (E 172) - zwart ijzeroxide (E 172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 15 6.3 Houdbaarheid 30 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen. Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: 1 fles van 60 tabletten, en een multipack met 3 flessen van 60 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/436/001 EU/1/07/436/002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste verlening van de vergunning: 20 december 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 16 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN 17 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals is beschreven in versie 3 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen. Risicobeheersplan De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 3 van het risicobeheersplan (Risk Management Plan â RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP. Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend. Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend â¢ Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten â¢ Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers)mijlpaal â¢ Als de EMEA daarom verzoekt C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN 18 De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten daarvan worden bij de behandeling van de aanvraag voor een hernieuwing meegewogen in de beoordeling van risico's en gunstige effecten. Gebied Klinisch Omschrijving Ter ondersteuning van de risico-voordeelafweging heeft de aanvrager de CHMP gegevens over veiligheid en werkzaamheid na 48 weken uit het lopende fase III-protocol 018 (A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Antiretroviral Activity of MK-0518 in Combination With an Optimized Background Therapy (OBT), Versus Optimized Background Therapy Alone, in HIV-Infected Patients With Documented Resistance to at Least 1 Drug in Each of the 3 Classes of Licensed Oral Antiretroviral Therapies) en protocol 019 (A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Antiretroviral Activity of MK-0518 in Combination With an Optimized Background Therapy (OBT), Versus Optimized Background Therapy Alone, in HIV- Infected Patients With Documented Resistance to at Least 1 Drug in Each of the 3 Classes of Licensed Oral Antiretroviral Therapies) ter beoordeling voorgelegd. Einddatum Onder beoordeling Klinisch De registratiehouder verplicht zich de CHMP te voorzien van een gedetailleerd en specifiek plan om resistentie te signaleren, met frequente rapportage-intervallen. 31-Oct-2008 19 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 20 A. ETIKETTERING 21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doosje voor losse verpakkingen 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. raltegravir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 filmomhulde tabletten. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 22 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/436/001 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE ISENTRESS 23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doosje voor grootverpakkingen 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. raltegravir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Grootverpakking met 180 (3 flessen van 60) filmomhulde tabletten. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 24 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/436/002 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE ISENTRESS 25 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ISENTRESS 400 mg â etikettering op losse flacons 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. raltegravir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 filmomhulde tabletten. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 26 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/436/001 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ISENTRESS 400 mg â etikettering op flacon voor grootverpakkingen 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. raltegravir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Onderdeel van een grootverpakking met drie flessen, elk met 60 filmomhulde tabletten. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 28 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/436/002 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 29 B. BIJSLUITER 30 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER ISENTRESS 400 mg tabletten raltegravir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. â¢ Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â¢ Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â¢ Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â¢ Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is ISENTRESS en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u ISENTRESS inneemt 3. Hoe wordt ISENTRESS ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u ISENTRESS 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS ISENTRESS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Wat is ISENTRESS ISENTRESS werkt tegen het humaan immunodeficiÃ«ntievirus (hiv). Dit is het virus dat het verworven immunodeficiÃ«ntiesyndroom (aids) veroorzaakt. Hoe werkt ISENTRESS Het virus maakt een enzym dat hiv-integrase wordt genoemd. Daardoor kan het virus zich vermenigvuldigen in de cellen in uw lichaam. ISENTRESS verhindert de werking van dit enzym. Samen met andere geneesmiddelen kan ISENTRESS de hoeveelheid hiv in uw bloed (dat wordt de 'virale belasting' genoemd) verminderen en het aantal CD4-cellen (soort witte bloedcellen die belangrijk zijn voor uw afweer en de bestrijding van infecties) verhogen. Met minder hiv in uw bloed kan uw afweer beter werken. Dat betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden. Het kan zijn dat ISENTRESS deze effecten niet bij alle patiÃ«nten heeft. ISENTRESS kan de hiv-infectie niet genezen. Wanneer moet ISENTRESS worden gebruikt ISENTRESS wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die zijn geÃ¯nfecteerd met hiv en die niet voldoende reageren op hun huidige antiretrovirale geneesmiddelen. Uw arts heeft ISENTRESS voorgeschreven om uw hiv-infectie te helpen beheersen. ISENTRESS geneest de hiv-infectie niet. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ISENTRESS INNEEMT Neem ISENTRESS niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor raltegravir of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van de tabletten (vermeld in 6. Aanvullende informatie). 31 Wees extra voorzichtig met ISENTRESS Onthoud dat ISENTRESS de hiv-infectie niet geneest. Dit houdt in dat u infecties of andere aandoeningen die gepaard gaan met hiv nog steeds kunt krijgen. Als u ISENTRESS gebruikt, moet u uw arts regelmatig blijven bezoeken. ISENTRESS is niet voor gebruik bij kinderen en adolescenten. Sommige patiÃ«nten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel doordat het bot geen bloed meer krijgt). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroÃ¯den of alcohol, ernstige onderdrukking van de afweer van het lichaam, hogere Body Mass Index (maat voor de relatie tussen lengte en gewicht) kunnen enkele van de mogelijk meerdere risicofactoren voor het krijgen van deze ziekte zijn. Tekenen van osteonecrose zijn stijve of pijnlijke gewrichten (met name de heup, knie en schouder) en moeilijk bewegen. Als u Ã©Ã©n van deze verschijnselen opmerkt, moet u dat direct aan uw arts zeggen. Als u eerder problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C, moet u dat uw arts zeggen. Uw arts kan bezien hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij/zij besluit of u ISENTRESS kunt gebruiken. Infectie met hiv wordt verspreid door contact met bloed van of door seksueel contact met een persoon met hiv. Het is niet aangetoond dat de inname van ISENTRESS de kans op het doorgeven van hiv aan anderen door seksueel contact of contact met bloed vermindert. Neem direct contact op met uw arts wanneer u verschijnselen van infectie krijgt. Bij sommige patiÃ«nten met gevorderde hiv-infectie die eerder een opportunistische infectie (infectie die optreedt als iemand ziek is of zwakker dan normaal) hebben gehad, kunnen kort nadat begonnen is met de behandeling tegen hiv verschijnselen van een ontsteking door eerdere infecties opkomen. Aangenomen wordt dat deze verschijnselen het gevolg zijn van een betere afweer van het lichaam, waardoor het in staat is om infecties te bestrijden die zonder duidelijke verschijnselen aanwezig kunnen zijn geweest. Als u bij gebruik van ISENTRESS onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren krijgt, neem dan direct contact op met uw arts. Als u kanker heeft, of te horen heeft gekregen dat u risico op kanker heeft, of als u een verdacht gezwel in uw lichaam heeft, moet u dat uw arts zeggen (zie rubriek 4 van deze bijsluiter). Inname met andere geneesmiddelen ISENTRESS kan de werking van andere geneesmiddelen beÃ¯nvloeden. Van raltegravir is niet bekend of het een belangrijk effect heeft op de concentratie in het bloed van andere middelen tegen hiv. Ook is niet bekend of andere middelen tegen hiv de hoeveelheid raltegravir in het bloed in belangrijke mate zouden beÃ¯nvloeden. Maar naarmate er meer ervaring met het gebruik met raltegravir komt, zal daar naar verwachting meer informatie over beschikbaar komen. Als u momenteel Ã©Ã©n van de volgende middelen gebruikt of onlangs gebruikt heeft, moet u dat uw arts of apotheker zeggen: â¢ rifampicine (een geneesmiddel voor de behandeling van infecties zoals tuberculose) â¢ middelen tegen maagzweren of zuurbranden (zoals omeprazol, cimetidine, ranitidine) â¢ alle andere middelen, met of zonder voorschrift Inname van ISENTRESS met voedsel en drank ISENTRESS kan met of zonder voedsel of drank worden ingenomen. 32 Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft, bespreek dit dan met uw arts voordat u ISENTRESS inneemt. Vertel het uw arts onmiddellijk wanneer u zwanger raakt. â¢ ISENTRESS wordt niet aangeraden bij zwangerschap, omdat het niet is onderzocht bij zwangere vrouwen. â¢ Vrouwen met hiv mogen hun kinderen geen borstvoeding geven, omdat babyâ s door moedermelk met hiv geÃ¯nfecteerd kunnen raken. Bespreek met uw arts wat de beste manier is om uw baby te voeden. Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Gebruik geen machines of rijd niet als u zich duizelig voelt na inname van ISENTRESS. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ISENTRESS ISENTRESS bevat lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, overleg dan met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. 3. HOE WORDT ISENTRESS INGENOMEN Volg bij het innemen van ISENTRESS nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen. Hoeveel moet u innemen â¢ De gebruikelijke dosis ISENTRESS is 1 tablet (400 mg) via de mond tweemaal daags. â¢ Aanbevolen wordt niet op de tabletten te kauwen, deze fijn te maken of te delen. â¢ U kunt ISENTRESS met of zonder voedsel of drank innemen. â¢ Verander uw dosis ISENTRESS niet of stop de inname ervan niet zonder dit eerst met uw arts te overleggen. Wat u moet doen als u meer van ISENTRESS heeft ingenomen dan u zou mogen Neem niet meer tabletten dan de hoeveelheid die uw arts u heeft aanbevolen. Neem contact op met uw arts, wanneer u te veel tabletten heeft ingenomen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ISENTRESS in te nemen â¢ Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem het dan in wanneer u eraan denkt. â¢ Als het echter al tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met uw normale schema. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis ISENTRESS in te halen. Als u stopt met het innemen van ISENTRESS Het is belangrijk dat u ISENTRESS precies zo inneemt zoals uw arts het u heeft verteld. Stop niet met het gebruik ervan, want: â¢ het is heel belangrijk om al uw hiv-geneesmiddelen in te nemen zoals is voorgeschreven en op de juiste momenten van de dag. Hierdoor kunnen uw geneesmiddelen beter werken. Het verlaagt ook de kans dat uw geneesmiddelen niet langer hiv kunnen bestrijden (dit wordt ook â geneesmiddelenresistentieâ genoemd). â¢ Wanneer uw voorraad ISENTRESS bijna op is, haal dan nieuwe bij uw arts of apotheek. Dit omdat het heel belangrijk is dat u nooit zonder geneesmiddelen zit, zelfs niet voor korte tijd. Bij een korte onderbreking in gebruik van het geneesmiddel kan de hoeveelheid virus in uw bloed toenemen. Dat kan ertoe leiden dat het hiv-virus resistent voor ISENTRESS wordt en moeilijker te behandelen wordt. 33 Als u nog vragen heeft over het gebruik van ISENTRESS, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan ISENTRESS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers): â¢ moeilijk slapen â¢ duizelig gevoel; hoofdpijn â¢ opgezwollen buik; buikpijn; verstopping; diarree; buitensporige gasvorming in de maag of darm; zich ziek voelen; braken â¢ buitensporig zweten, 's nachts zweten; jeuk; verschillende soorten huiduitslag â¢ gewrichtspijn â¢ vermoeidheid, ongebruikelijke moeheid of zwakte â¢ verhoogde uitslagen van leveronderzoeken; meer vet in het bloed; meer spierenzymen in het bloed; bloedonderzoek waaruit beschadiging van de alvleesklier blijkt. Soms voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 van de 1000 gebruikers): â¢ herpesinfectie of virusaandoening door herpes; ontsteking van de haarwortels; gordelroos; griep; huidinfecties door virus of bacteriÃ«n â¢ bloedarmoede door te weinig ijzer â¢ allergische reactie â¢ zwaarlijvigheid rond de buik; minder eetlust; diabetes, abnormale insulinewaarden; meer cholesterol en vetten in het bloed; meer eetlust â¢ abnormaal dromen; zich angstig voelen; gevoelens van diep verdriet en onwaardigheid â¢ pijn in de hand door zenuwbeknelling; aandachtsstoornis; duizeligheid bij snelle houdingsverandering; gestoorde smaakgewaarwording; meer slaperigheid; minder gevoel of gevoeligheid, vooral in de huid; gevoel van moeheid, slaperigheid, of lusteloosheid; gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of benen; tintelingen of gevoelloosheid van de handen of voeten; slaperigheid; spanningshoofdpijn; beven â¢ problemen met zien â¢ gevoel van draaierigheid â¢ hartkloppingen; snelle of onregelmatige hartslag â¢ ruwe, rasperige of geforceerde stem; neusbloeding; neusverstopping; geÃ¯rriteerde keel â¢ maagontsteking; pijn in de bovenbuik; pijn in de anus; droge mond; verstopping; boeren; zuurbranden; rode, pijnlijke tong; pijn bij slikken; pijn in de mond; ontsteking van de alvleesklier; zweer of pijnlijke plek in de maag of bovenste deel van de darm; bloeding rond de anus; maagstoornis â¢ ontsteking van de lever â¢ acnÃ©; roodheid van de huid; ongebruikelijke verdeling van vet over het lichaam of het gezicht; verdikking van de huid en jeuk door veel krabben; droge huid â¢ rugpijn; minder spieren; pijn in de botten/spieren; pijn, gevoeligheid of zwakte van spieren, niet veroorzaakt door lichaamsbeweging; ontsteking van de spieren; pijn in armen of benen; peesontsteking â¢ bepaalde soorten nierproblemen; nierstenen; 's nachts plassen; vaak plassen â¢ erectiestoornis; borstvergroting bij mannen; menopauzale verschijnselen â¢ pijn op de borst; rillingen; zwelling van gelaat; het warm hebben; zich schrikachtig voelen; koorts; droogheid of abnormale droogheid van de huid of slijmvliezen â¢ minder witte bloedcellen; minder bloedplaatjes (soort cel waardoor het bloed kan stollen), meer enzym uit de speekselklieren of alvleesklier; bloedonderzoek waaruit blijkt dat de nieren minder goed werken; hoog bloedsuiker; suiker in de urine; rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename 34 â¢ reactie op het geneesmiddel, meer geneesmiddel innemen dan aanbevolen Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (mate van voorkomen niet bekend): â¢ ernstige huidreacties â¢ zelfmoordgedachten en zelfmoordpogingen Tijdens behandeling met ISENTRESS zijn er meldingen gedaan van onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren. Bij patiÃ«nten die ISENTRESS gebruikten, is kanker gemeld. Het is niet bekend of deze kankers door ISENTRESS werden veroorzaakt. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U ISENTRESS â¢ Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ Gebruik ISENTRESS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. â¢ Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat ISENTRESS Het werkzame bestanddeel is raltegravir. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout). De andere bestanddelen zijn: lactosemonohyraat, microkristallijne cellulose, watervrij tweebasisch calciumfosfaat, hypromellose 2208, poloxamer 407, natriumstearylfumaraat en magnesiumstearaat. Daarnaast bevat de filmlaag de volgende niet-werkzame bestanddelen: polyvinylalcohol, titaandioxide (E 171), polyethyleenglycol 3350, talk, rood ijzeroxide (E 172) en zwart ijzeroxide (E 172). Hoe ziet ISENTRESS er uit en wat is de inhoud van de verpakking De filmomhulde tablet is ovaal van vorm, roze, met de ingeslagen code â 227â aan Ã©Ã©n kant. Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: 1 fles van 60 tabletten, en een multipack met 3 flessen van 60 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is: De fabrikant van het product is: Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 35 Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Postbus 581 NL-2003 PC Haarlem Nederland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis TÃ©l/Tel: +32 (0) 800 38693 [email protected] Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge TÃ©l: +32 (0) 800 38693 [email protected] ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 [email protected] MagyarorszÃ¡g MSD MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: +361 888 53 00 [email protected] Ä eskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org.sl. Tel.: +420 233 010 111 [email protected] Malta A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 2540 2600 [email protected] Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected] Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected] Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected] Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected] Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected] Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected] EÎ»Î»Î¬Î´Î± BIANEÎ Î .Î Î¤Î·Î»: +3 0210 80091 11 [email protected]. Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected] EspaÃ±a Merck Sharp & Dohme de EspaÃ±a, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected] Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected] France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret TÃ©l: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected] RomÃ¢nia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 [email protected] Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected] Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 [email protected] 36 Ãsland Icepharma hf. SÃmi: +354 540 8000 [email protected] SlovenskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 [email protected] Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Tel: +39 06 361911 [email protected] Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected] ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited. Î¤Î·Î»: +357 22866700 [email protected] Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 [email protected] Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ. Tel: +371 67364 224 [email protected]. United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected] Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ. Tel.: +370 5 278 02 47 [email protected] Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Aan dit geneesmiddel is "voorwaardelijke toelating" gegeven. Dit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel. Het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast. 37	human medication	isentress
European Medicines Agency EMEA/H/C/743 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) IVEMEND EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is IVEMEND? IVEMEND is een poeder dat 115 mg van de werkzame stof fosaprepitant bevat. Het poeder moet worden opgelost voor een druppelinfuus in een ader (â infusieâ). Wanneer wordt IVEMEND voorgeschreven? IVEMEND wordt samen met andere middelen gebruikt om misselijkheid en braken te voorkomen als gevolg van chemotherapie (middelen voor de behandeling van kanker). IVEMEND wordt gebruikt bij chemotherapie met cisplatine, een behandeling waarbij misselijkheid en braken in hevige mate optreden (â hoog emetogeenâ), en bij chemotherapieÃ«n waarbij dit zich in mildere vorm voordoet (â matig emetogeenâ). Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt IVEMEND gebruikt? IVEMEND wordt op de eerste dag van de chemotherapie 30 minuten voor de aanvang van de behandeling toegediend in de vorm van een infusie gedurende 15 minuten. Het middel moet altijd worden voorgeschreven in combinatie met andere medicijnen die misselijkheid en braken voorkomen, zoals corticosteroÃ¯den en een 5-HT3-antagonist (bv. ondansetron, een ander middel dat misselijkheid en braken voorkomt). De patiÃ«nt moet de behandeling langs orale weg twee tot drie dagen lang voortzetten. Hoe werkt IVEMEND? Fosaprepitant, de werkzame stof in IVEMEND, is een zogenaamde â prodrugâ van aprepitant. Dat wil zeggen dat het in het lichaam wordt omgezet in aprepitant. Aprepitant is een neurokinine 1 (NK1) - receptorantagonist. Het blokkeert de binding van een chemische stof in het lichaam (substantie P) aan NK1-receptoren. Wanneer substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt dat misselijkheid en braken. Door de receptoren te blokkeren, kan IVEMEND voorkomen dat patiÃ«nten tijdens en na de chemotherapie last hebben van misselijkheid en braken. Middelen met aprepitant zijn sinds 2003 in de Europese Unie verkrijgbaar onder de naam EMEND. Hoe is IVEMEND onderzocht? De werking van IVEMEND werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged De firma heeft gegevens voorgelegd die aantonen dat een infusie van 115 mg IVEMEND dezelfde hoeveelheid aprepitant in het lichaam produceert als een capsule van 125 mg EMEND. Zij verstrekte ook gegevens ten behoeve van het gebruik van EMEND als ondersteuning voor het gebruik van IVEMEND, aangezien de 125 mg-capsules in alle EMEND-onderzoeken op de dag van de chemotherapie werden toegediend. In twee studies van hoog emetogene chemotherapie bij in totaal 1 094 patiÃ«nten werd EMEND in combinatie met dexamethason (een corticosteroÃ¯de) en ondansetron vergeleken met een standaardbehandeling van enkel dexamethason en ondansetron. Een studie betreffende matig emetogene chemotherapie vergeleek EMEND op dezelfde wijze bij 866 borstkankerpatiÃ«nten die cyclofosfamide al dan niet met doxorubicine of epirubicine kregen. De werkzaamheid werd gemeten aan het aantal patiÃ«nten dat na de chemotherapie vijf dagen lang misselijk was en moest braken. Welke voordelen bleek IVEMEND tijdens de studies te hebben? In de onderzoeken bij hoog emetogene chemotherapie had 67,7% van de patiÃ«nten in de EMEND- groep niet vijf dagen lang last van misselijkheid en braken; in de controlegroep was dit 47,8%. In het onderzoek onder patiÃ«nten met een matig emetogene chemotherapie lagen de percentages op 50,8% (EMEND-groep), respectievelijk 42,5% (controlegroep). Dit positieve effect van EMEND 125 mg-capsules die op de eerste behandeldag werden toegediend, kan ook gelden voor IVEMEND, aangezien beide middelen dezelfde hoeveelheid aprepitant in het lichaam bleken te produceren. Welke risicoâ s houdt het gebruik van IVEMEND in? De meest voorkomende bijwerkingen van IVEMEND (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) zijn een hogere concentratie leverenzymen, hoofdpijn, duizeligheid, hikken, verstopping (constipatie), diarree, slechte spijsvertering, boeren, verlies van eetlust en vermoeidheid (zwakte). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen. IVEMEND mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor aprepitant, polysorbaat 80 of enig ander bestanddeel van het middel. IVEMEND mag niet tegelijk met de volgende geneesmiddelen worden toegediend: â¢ pimozide (gebruikt bij de behandeling van psychische aandoeningen), â¢ astemizol, terfenadine (doorgaans gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar), â¢ cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten). Waarom is IVEMEND goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat IVEMEND werkzaam is ter voorkoming van acute en later optredende misselijkheid en braken in verband met hoog emetogene, op cisplatine gebaseerde chemotherapie tegen kanker, alsmede van misselijkheid en braken in verband met matig emetogene chemotherapie tegen kanker. Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van IVEMEND groter zijn dan de risicoâ s en dat een vergunning voor het in de handel brengen van IVEMEND mag worden verleend. Overige informatie over IVEMEND: De Europese Commissie heeft op 11.01.2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van IVEMEND verleend aan Merck Sharp & Dohme Ltd. Klik hier voor het volledige EPAR voor IVEMEND. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007. Â©EMEA 2008 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings-grootte EU/1/07/437/001 IVEMEND 115 mg Poeder voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Flacon (glas) 10 ml 1 flacon EU/1/07/437/002 IVEMEND 115 mg Poeder voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Flacon (glas) 10 ml 10 flacons 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL IVEMEND 115 mg poeder voor oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke flacon bevat fosaprepitantdimeglumine overeenkomend met 115 mg fosaprepitant. Na reconstitutie en verdunning bevat 1 ml oplossing 1 mg fosaprepitant (zie rubriek 6.6). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor infusie. Wit tot gebroken wit amorf poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker. Preventie van misselijkheid en braken na matig-emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker. IVEMEND wordt toegediend als onderdeel van een combinatietherapie (zie rubriek 4.2). 4.2 Dosering en wijze van toediening IVEMEND is een gevriesdroogde prodrug van aprepitant, dat polysorbaat 80 (PS80) bevat voor intraveneuze toediening. Aprepitant is beschikbaar als capsules voor orale toediening. Dosering IVEMEND (115 mg) mag vÃ³Ã³r de chemotherapie gebruikt worden in plaats van aprepitant (125 mg), alleen op dag 1 van de behandeling tegen misselijkheid en braken bij chemotherapie (CINV), toegediend als infusie gedurende 15 minuten (zie rubriek 6.6). De 3-daagse behandeling tegen misselijkheid en braken bij chemotherapie omvat IVEMEND (115 mg) 30 minuten voor de chemokuur of aprepitant (125 mg) 1 uur voor de chemokuur op dag 1; aprepitant (80 mg) op dagen 2 en 3; toegevoegd aan een corticosteroÃ¯d en een 5-HT3- antagonist. De volgende behandeling wordt op basis van klinisch onderzoek met aprepitant aanbevolen voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker: 2 Hoog-emetogene chemotherapie Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 IVEMEND 115 mg geen geen geen intraveneus Aprepitant geen 80 mg oraal 80 mg oraal geen Dexamethason Ondansetron 12 mg oraal 32 mg intraveneus 8 mg oraal 8 mg oraal geen geen 8 mg oraal geen In klinische studies: Aprepitant werd op dag 1, 1 uur vÃ³Ã³r chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend. Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vÃ³Ã³r chemotherapie toegediend en op de dagen 2-4 in de ochtend. Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met geneesmiddelinteracties. Ondansetron werd op dag 1, 30 minuten vÃ³Ã³r chemotherapie intraveneus toegediend. Matig-emetogene chemotherapie Dag 1 Dag 2 Dag 3 IVEMEND 115 mg geen geen intraveneus Aprepitant geen 80 mg oraal 80 mg oraal Dexamethason 12 mg oraal geen geen Ondansetron 2 x 8 mg oraal geen geen In klinische studies: Aprepitant werd op dag 1, 1 uur vÃ³Ã³r chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend. Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vÃ³Ã³r chemotherapie toegediend. Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met geneesmiddelinteracties. Op dag 1 werd 30 tot 60 minuten vÃ³Ã³r de chemotherapie 1 capsule 8 mg ondansetron toegediend en 8 uur na de eerste dosis 1 capsule 8 mg. Algemene informatie Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroÃ¯den en 5-HT3-antagonisten.Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroÃ¯den, zie rubriek 4.5. Zie de volledige productinformatie van gelijktijdig toegediende anti-emetica. Ouderen Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast. Nierfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie of patiÃ«nten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast. Leverfunctiestoornis Voor patiÃ«nten met lichte leverinsufficiÃ«ntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er zijn beperkte gegevens bij patiÃ«nten met matige leverinsufficiÃ«ntie en geen gegevens bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). 3 Kinderen en adolescenten IVEMEND wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2). Wijze van toediening IVEMEND moet intraveneus worden toegediend en mag niet intramusculair of subcutaan worden gegeven. Intraveneuze toediening vindt bij voorkeur plaats via een lopend intraveneus infuus gedurende 15 minuten (zie rubriek 6.6). Dien IVEMEND niet als bolusinjectie of onverdunde oplossing toe. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, aprepitant, of voor polysorbaat 80 of Ã©Ã©n van de andere hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er zijn beperkte gegevens bij patiÃ«nten met matige leverinsufficiÃ«ntie en geen gegevens bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Bij deze patiÃ«nten moet IVEMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2). IVEMEND en oraal aprepitant moeten voorzichtig worden toegepast bij patiÃ«nten die gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.5). Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden. Gelijktijdige toediening van fosaprepitant met ergotalkaloÃ¯dderivaten, die CYP3A4-substraten zijn, kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden. Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen gezien het mogelijke risico van ergotgerelateerde toxiciteit. Gelijktijdige toediening van oraal aprepitant met warfarine geeft een vermindering van de protrombinetijd, gemeld als International Normalised Ratio (INR). Bij patiÃ«nten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de INR tijdens behandeling met oraal aprepitant en gedurende 2 weken na elke 3-daagse behandeling met fosaprepitant gevolgd door oraal aprepitant wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5). Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van aprepitant kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met fosaprepitant of aprepitant en gedurende 2 maanden na de laatste dosis aprepitant moeten alternatieven of aanvullende vormen van anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van fosaprepitant met geneesmiddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoÃ¯ne, carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van fosaprepitant met sint-janskruid wordt niet aanbevolen. 4 Gelijktijdige toediening van fosaprepitant met geneesmiddelen die een remming van de CYP3A4- activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) vereist voorzichtigheid omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verhoogt (zie rubriek 4.5). IVEMEND mag niet als bolusinjectie worden gegeven, maar moet altijd worden verdund en worden toegediend als langzame intraveneuze infusie (zie rubriek 4.2). IVEMEND mag niet intramusculair of subcutaan worden toegediend. Lichte trombose op de injectieplaats is bij hogere doses waargenomen (zie rubriek 4.9). Als er tekenen of symptomen van lokale irritatie optreden, moet de injectie of infusie worden gestaakt en in een andere ader worden hervat. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Bij intraveneuze toediening wordt fosaprepitant snel omgezet in aprepitant. Geneesmiddelinteracties na toediening van fosaprepitant zullen waarschijnlijk optreden met geneesmiddelen die een interactie met oraal aprepitant vertonen. De volgende informatie is verkregen uit gegevens met oraal aprepitant en onderzoeken die met fosaprepitant en midazolam of diltiazem zijn verricht. Aprepitant is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4. Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9. Bij behandeling met oraal aprepitant wordt CYP3A4 geremd. Na afloop van de behandeling geeft oraal aprepitant een tijdelijke matige inductie van CYP2C9 en een lichte tijdelijke inductie van CYP3A4 en gluconidering. Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere middelen Remming van CYP3A4 Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant de plasmaconcentratie van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen. De AUC van oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met fosaprepitant gevolgd door oraal aprepitant; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer. Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van fosaprepitant en CYP3A4-substraten. Fosaprepitant mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride. Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden. Inductie Als matige inductor van CYP2C9 en lichte inductor van CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant binnen 2 weken na instelling van de behandeling de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geÃ«limineerd. Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van een 3-daagse behandeling met fosaprepitant gevolgd door aprepitant. Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen na afloop van de 3-daagse behandeling met oraal aprepitant. Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met oraal aprepitant is het klinisch van geen belang. Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen. Er zijn geen gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19. Voorzichtigheid wordt 5 geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoÃ¯ne of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd gedurende deze periode worden toegediend. Fosaprepitant of aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met de P-glycoprotein transporter, zoals blijkt uit het ontbreken van een interactie van oraal aprepitant met digoxine. CorticosteroÃ¯den: Dexamethason: De gebruikelijke orale doses dexamethason moeten bij gelijktijdige toediening met fosaprepitant gevolgd door aprepitant met ongeveer 50% worden verminderd. Bij de gekozen dosis dexamethason in het verrichtte klinische onderzoek naar misselijkheid en braken na chemotherapie is rekening gehouden met geneesmiddelinteracties (zie rubriek 4.2). Oraal aprepitant, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en oraal aprepitant 80 mg/dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dagen 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4-substraat, op de dagen 1 en 5 met een factor 2,2. Methylprednisolon: Bij gelijktijdige toediening met fosaprepitant gevolgd door aprepitant moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25% worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50%. Oraal aprepitant, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op de dagen 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprenisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3. Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met oraal aprepitant afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4. Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon. Chemotherapeutica: In farmacokinetisch onderzoek had oraal aprepitant toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8. Omdat het effect van aprepitant op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van aprepitant op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4- substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutica die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd: (bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiÃ«nten die deze middelen toegediend krijgen (zie rubriek 4.4). Midazolam: De mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midalozam of andere benzodiazepines die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze middelen met een 3-daagse behandeling met fosaprepitant gevolgd door aprepitant worden overwogen. Fosaprepitant in een dosis van 100 mg gedurende 15 minuten toegediend met een eenmalige dosis midazolom 2 mg verhoogde de AUC van midalozam met een factor 1,6. Dit effect werd niet klinisch belangrijk geacht. Oraal aprepitant verhoogde de AUC van midazolam op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3 als een eenmalige orale dosis midazolam 2 mg gelijktijdig op dagen 1 en 5 werd 6 toegediend in een behandelingskuur van oraal aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2-5. In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg oraal aprepitant op dag 1 gegeven en 80 mg/dag op dagen 2 en 3. Van midazolam werd 2 mg intraveneus toegediend voor aanvang van de 3-daagse behandeling met oraal aprepitant en op de dagen 4, 8 en 15. oraal aprepitant verhoogde de AUC van midazolam met 25% op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19% op dag 8 en 4% op dag 15. Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht. In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd oraal aprepitant gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethason 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2-4. Deze combinatie (van oraal aprepitant, ondansetron en dexamethason) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16%, op dag 8 met 9%, op dag 15 met 7% en op dag 22 met 17%. Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht. Er is een vierde onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en oraal aprepitant. Intraveneus midazolam 2 mg werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis oraal aprepitant 125 mg gegeven. De plasma AUC vanof midazolam nam met een factor 1,5 toe. Dit effect werd niet van klinisch belang geacht. Diltiazem: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige hypertensie leidde infusie van 100 mg fosaprepitant gedurende 15 minuten met diltiazem 120 mg driemaal daags tot een verhoging van de AUC van diltiazem met een factor 1,4 en een geringe maar klinisch relevante verlaging van de bloeddruk, maar er was geen klinisch relevante verandering in de hartfrequentie of het PR-interval. Warfarine: Bij patiÃ«nten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met fosaprepitant of aprepitant en gedurende 2 weken na elke 3-daagse behandeling wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als een eenmalige dosis oraal aprepitant 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van oraal aprepitant op de plasma- AUC van R(+) of S(-) warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de toediening van oraal aprepitant was er echter een verlaging van 34% van de dalconcentratie van S(-) warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van 14% van de INR. Tolbutamide: Oraal aprepitant, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23% op dag 4, 28% op dag 8 en 15% op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vÃ³Ã³r de toediening van de 3-daagse behandeling met oraal aprepitant en op dagen 4, 8 en 15. Orale anticonceptiva: De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van oraal aprepitant verminderd zijn. Tijdens behandeling met fosaprepitant of oraal aprepitant en gedurende 2 maanden na de laatste dosis aprepitant moeten alternatieven of extra methodes van anticonceptie worden toegepast. Aprepitant, 14 dagen eenmaal daags toegediend als een 100 mg capsule met een oraal anticonceptivum met 35 Î¼ g etinylestradiol en 1 mg noretindron verlaagde de AUC van etinylestradiol met 43% en verlaagde de AUC van noretindron met 8%. 7 In een ander onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat etinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op de dagen 1 tot 21, op dag 8 samen met oraal aprepitant 125 mg en op dagen 9 en 10 met oraal aprepitant 80 mg/dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/dag. Gedurende studiedagen 9 tot 21 werden de dalconcentraties van etinylestradiol en noretindron met wel 64% resp. 60% verlaagd, waardoor de werkzaamheid kan afnemen. 5-HT3-antagonisten: In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron). Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van aprepitant Bij gelijktijdige toediening van fosaprepitant of aprepitant met geneesmiddelen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie de plasmaconcentraties van aprepitant verhoogt. Gelijktijdige toediening van fosaprepitant of aprepitant met geneesmiddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoine, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid kan afnemen. Gelijktijdige toediening van fosaprepitant met sint-janskruid wordt niet aanbevolen. Ketoconazol: Als een eenmalige dosis oraal aprepitant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd. Diltiazem: Infusie van 100 mg fosaprepitant gedurende 15 minuten met diltiazem 120 mg 3 dd verhoogde de AUC van aprepitant met een factor 1,5. Dit effect werd niet klinisch relevant geacht. Rifampicine: Als een eenmalige dosis oraal aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91% verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68% verlaagd. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor fosaprepitant en aprepitant geen klinische gegevens beschikbaar over gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap. De kans op reproductietoxiciteit van fosaprepitant en aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen werden bereikt. Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3). De mogelijke effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn onbekend. IVEMEND dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Aprepitant wordt bij ratten na intraveneuze toediening van fosaprepitant en na orale toediening van aprepitant in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de 8 moedermelk wordt uitgescheiden. Daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met IVEMEND en oraal aprepitant niet aanbevolen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van IVEMEND op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Men moet er bij het autorijden of bedienen van machines rekening mee houden dat duizeligheid en vermoeidheid gemeld zijn na het gebruik van IVEMEND (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen Omdat fosaprepitant in aprepitant wordt omgezet, zullen de bijwerkingen in samenhang met aprepitant naar verwachting ook optreden met fosaprepitant. Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 4.900 personen beoordeeld. Verschillende toedieningsvormen van fosaprepitant zijn toegediend aan in totaal 729 personen, waaronder 347 gezonde proefpersonen en 149 patiÃ«nten met misselijkheid en braken bij chemotherapie. Bijwerkingen, die door de onderzoeker geneesmiddelgerelateerd werden geacht, werden gemeld bij ongeveer 17% van de met aprepitant behandelde patiÃ«nten tegen ongeveer 13% van de met standaardtherapie behandelde patiÃ«nten die hoog-emetogene chemotherapie kregen. Het percentage stopzettingen wegens bijwerkingen in de met aprepitant behandelde groep was 0,6% tegen 0,4% in de standaardtherapiegroep. In een klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die matig- emetogene chemotherapie kregen werden klinische bijwerkingen gemeld bij ongeveer 21% van de patiÃ«nten die werden behandeld met aprepitant tegen ongeveer 20% van de met standaardtherapie behandelde patiÃ«nten. Van de met aprepitant behandelde patiÃ«nten werd bij 1,1% aprepitant wegens bijwerkingen stopgezet tegen 0,5% van de met standaardtherapie behandelde patiÃ«nten. De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde patiÃ«nten met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiÃ«nten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, waren: hik (4,6%), asthenie/vermoeidheid (2,9%), verhoogd ALT (2,8%), constipatie (2,2%), hoofdpijn (2,2%), en anorexie (2,0%). De meest voorkomende bijwerking die bij patiÃ«nten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiÃ«nten die matig-emetogene chemotherapie kregen, was vermoeidheid (2,5%). De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiÃ«nten die met aprepitant werden behandeld en met een hogere incidentie dan bij de standaardtherapie: Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Onderzoeken: Vaak: verhoogd ALT, verhoogd AST. Soms: verhoogde alkalische fosfatase, hyperglykemie, microscopische hematurie, hyponatriÃ«mie, gewichtsverlies. Hartaandoeningen: Soms: bradycardie 9 Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: anemie, febriele neutropenie. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: hoofdpijn, duizeligheid. Soms: abnormaal dromen, cognitieve stoornis. Oogaandoeningen: Soms: conjunctivitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Soms: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: hik. Soms: faryngitis, niezen, hoest, postnasal drip, keelirritatie. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: constipatie, diarree, dyspepsie, oprispingen. Soms: misselijkheid , braken , zure reflux, dysgeusie, epigastrische pijn, obstipatie, gastro- oesofageale reflux, perforerend ulcus duodenum, buikpijn, droge mond, enterocolitis, winderigheid, stomatitis. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: polyurie, dysurie, pollakisurie. Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms: uitslag, acne, lichtgevoeligheid, hyperhydrose, olieachtige huid, pruritus, huidbeschadiging. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: spierkramp, myalgie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: anorexie. Soms: gewichtstoename, polydipsie. Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: candidiasis, stafylokokkeninfectie. Bloedvataandoeningen: Soms: roodheid/opvliegers. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: asthenie/vermoeidheid. Soms: oedeem, pijn op de borst, lethargie, dorst. Psychische stoornissen: Soms: disoriÃ«ntatie, euforie, angst. 10 * Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld. De bijwerkingenprofielen in de Multiple-Cycle-extensie gedurende maximaal 5 vervolg chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen. Bij Ã©Ã©n patiÃ«nt die samen met chemotherapie tegen kanker aprepitant kreeg, werd een geval van Stevens-Johnson-syndroom als ernstige bijwerking gemeld. Daarnaast waren in een bio-equivalentieonderzoek waarin 66 proefpersonen 115 mg fosaprepitant intraveneus kregen toegediend verharding en pijn op de infusieplaats vaak voorkomende bijwerkingen. Bij patiÃ«nten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken werden behandeld met aprepitant (40 mg) werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een grotere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, slapeloosheid, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling. Daarnaast werden twee ernstige bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij patiÃ«nten die een hogere dosis aprepitant gebruikten: een geval van verstopping en een geval van subileus. Er werd een geval van angio-oedeem en urticaria gemeld als ernstige bijwerkingen bij een patiÃ«nt die aprepitant in een niet-CINV/niet-PONV-studie kreeg. 4.9 Overdosering Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van overdosering. Bij Ã©Ã©n patiÃ«nt die 1440 mg aprepitant innam, werden slaperigheid en hoofdpijn gemeld. Eenmalige doses tot 200 mg fosaprepitant werden door gezonde proefpersonen over het algemeen goed verdragen. Drie van de 33 proefpersonen die 200 mg fosaprepitant kregen, kregen lichte trombose op de injectieplaats. In geval van overdosering moet fosaprepitant worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld. Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeÃ¯nduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn. Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd. 11 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Anti-emetica, ATC code: A04A D12. Fosaprepitant is de prodrug van aprepitant en wordt na intraveneuze toediening snel omgezet in aprepitant (zie rubriek 5.2). De bijdrage van fosaprepitant aan het algehele anti-emetische effect is niet volledig gekarakteriseerd, maar een voorbijgaande bijdrage in de eerste fase kan niet worden uitgesloten. Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin 1 (NK1) - receptoren. Het farmacologische effect van fosaprepitant wordt toegeschreven aan aprepitant. In twee gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1094 patiÃ«nten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2 tot en met 4). De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1. De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd. Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse. Tabel 1 Percentage patiÃ«nten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 SAMENGESTELDE PARAMETERS Aprepitant (N= 521 )â % Standaardtherapie (N= 524 )â %% Verschillen * (95% BI) Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie) Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur 67,7 86,0 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 (14,0-25,8) (7,9-17,6) (14,5-26,1) INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie) Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 (16,4-28,0) 12,7 (8,0-17,5) 22,6 (17,0-28,2) Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm) Algemeen (0-120 uur) 25-120 uur 72,1 74,0 64,9 66,9 7,2 7,1 (1,6-12,8) (1,5-12,6) * De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. 12 â Een patiÃ«nt die alleen aprepitant kreeg, had alleen gegevens voor de acute fase en werd van de analyses van de gehele studie en de latere fase uitgesloten; een patiÃ«nt die alleen standaardbehandeling kreeg, had alleen gegevens voor de latere fase en werd van de analyses van de gehele studie en de acute fase uitgesloten. Afbeelding 1 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de gecombineerde analyse in een Kaplan-Meier-curve. Afbeelding 1 Percentage patiÃ«nten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd â Cyclus 1 100% Aprepitant (N=520) Stand. therapie (N=523) 90% 80%% PatiÃ«nten 70% 60% 50% 40% 0 12 24 36 48 Tijd 60 (uren) 72 84 96 108 120 Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies. In dezelfde twee klinische studies kregen 851 patiÃ«nten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren. De werkzaamheid van aprepitant bleef tijdens al deze kuren behouden. In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 patiÃ«nten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/m2; of cyclofosfamide 500-1500 mg/m2 en doxorubicine (â¤ 60 mg/m2) of epirubicine (â¤ 100 mg/m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaard therapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dagen 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1). De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende Cyclus 1. Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten. 13 Tabel 2 Percentage patiÃ«nten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie SAMENGESTELDE PARAMETERS Aprepitant (N=433) â % Standaardtherapie (N= 424)%% Verschillen * (95% BI) Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie) Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 50,8 75,7 42,5 69,0 8,3 6,7 (1,6, 15,0) (0,7, 12,7) 25-120 uur 55,4 49,1 6,3 (-0,4, 13,0) INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie) Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur 75,7 87,5 80,8 58,7 77,3 69,1 17,0 10,2 11,7 (10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5) Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm) Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur 60,9 79,5 65,3 55,7 78,3 61,5 5,3 1,3 3,9 (-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3) * De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (< 55 jaar, > 55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. â Bij een patiÃ«nt die alleen aprepitant kreeg, waren alleen gegevens beschikbaar voor de acute fase; hij werd van de analyses van de gehele studie en de latere fase uitgesloten. Afbeelding 2 toont de geschatte tijd tot het eerste braken in de studie in een Kaplan-Meier-curve. 14 Afbeelding 2 Percentage patiÃ«nten die matig-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd-Cyclus 1 100% Aprepitant behandeling (N=432) Aprepitant behandeling (N=432) Standard Therapy (N=424) Standard Therapy Percentage patiÃ«nten 90% (N=424) 80% 70% 60% 50% 40% 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 TijdTijd (uren) (uren) In dezelfde klinische studie kregen 744 patiÃ«nten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 3 chemokuren. De werkzaamheid van aprepitant bleef tijdens al deze kuren behouden. 5.2. Farmacokinetische eigenschappen Fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wordt na intraveneuze toediening snel omgezet in aprepitant. De plasmaconcentraties fosaprepitant liggen binnen 30 minuten na voltooiing van de infusie onder kwantificeerbare niveaus. Aprepitant na toediening van fosaprepitant De AUC van aprepitant na 115 mg fosaprepitant was equivalent aan de AUC van 125 mg oraal aprepitant, terwijl de Cmax 2,5 maal hoger was. Na een eenmalige intraveneuze dosis fosaprepitant toegediend als een infusie van 15 minuten aan gezonde vrijwilligers was de gemiddelde AUC0-24 uur van aprepitant 19,8 Î¼ gâ¢ hr/ml en de gemiddelde maximale concentratie aprepitant was 3,26 Î¼ g/ml. De gemiddelde plasmaconcentraties aprepitant vanaf 4 uur na toediening (inclusief de concentratie 24 uur na toediening) waren voor de orale dosis 125 mg aprepitant en de intraveneuze dosis 115 mg fosaprepitant vergelijkbaar. Verdeling Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97%. Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij de mens ongeveer 66 l. Metabolisme Fosaprepitant werd bij incubatie met menselijke leverpreparaten in vitro snel in aprepitant omgezet. Daarnaast onderging fosaprepitant een snelle en bijna volledige omzetting in aprepitant 15 in S9-preparaten uit andere menselijke weefsels waaronder de nier, long en het ileum. Naar het zich dus laat aanzien, kan de omzetting van fosaprepitant in aprepitant in meerdere weefsels optreden. Bij mensen werd intraveneus toegediend fosaprepitant binnen 30 minuten na voltooiing van de infusie snel in aprepitant omgezet. Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd. Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C) aprepitant prodrug, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma. In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geÃ¯dentificeerd. Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief. Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19. Alle metabolieten die na een intraveneuze dosis [14C]-fosaprepitant 100 mg in de urine, feces en het plasma werden gezien, werden ook waargenomen na een orale dosis [14C]-aprepitant. Bij omzetting van 115 mg fosaprepitant in aprepitant wordt 18,3 mg fosfaat uit fosaprepitant vrijgemaakt. Eliminatie Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden. De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden. Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C]-fosaprepitant aan gezonde proefpersonen werd 57% van de radioactiviteit in de urine en 45% in de feces teruggevonden. De farmacokinetiek van aprepitant is in het klinische doseringsbereik niet-lineair. De terminale halfwaardetijd van aprepitant na orale toediening was ongeveer 9 tot 13 uur. Farmacokinetiek in bijzondere populaties De farmacokinetiek van fosaprepitant is niet in bijzondere populaties onderzocht. Er worden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van aprepitant op grond van leeftijd of geslacht verwacht. Kinderen: Fosaprepitant is niet beoordeeld bij patiÃ«nten jonger dan 18 jaar. LeverinsufficiÃ«ntie: Fosaprepitant wordt in verschillende extrahepatische weefsels gemetaboliseerd; daarom wordt niet verwacht dat de omzetting van fosaprepitant in aprepitant wordt veranderd door de aanwezigheid van een leverinsufficiÃ«ntie. Lichte leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score 5 tot en met 6) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant. Bij patiÃ«nten met lichte leverinsufficiÃ«ntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score 7 tot en met 8) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken. Voor patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score > 9) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens. NierinsufficiÃ«ntie: Een eenmalige dosis oraal aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (CrCl < 30ml/ min) en aan patiÃ«nten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden. 16 Bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie was de AUC0-â van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21% lager en de Cmax 32% lager dan bij gezonde proefpersonen. Bij patiÃ«nten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0-â van totaal aprepitant 42% lager en de Cmax 32% lager. Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiÃ«nten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepitant bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen. Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2% van de dosis teruggevonden. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie of patiÃ«nten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering niet te worden aangepast. Verband tussen concentratie en effect: Fosaprepitant is een prodrug van aprepitant. Uit beeldvormend PET-onderzoek, waarbij een zeer specifieke NK1-receptor tracer wordt gebruikt, blijkt na toediening van oraal aprepitant aan gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1-receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet. Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met oraal aprepitant wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95% van de NK1-receptoren in de hersenen bezet. De relatie tussen concentratie en effect na toediening van fosaprepitant is niet onderzocht. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens die verkregen zijn na intraveneuze toediening van fosaprepitant en orale toediening van aprepitant duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit (waaronder in-vitro-onderzoeken) en reproductietoxiciteit. Bij proefdieren veroorzaakte fosaprepitant in niet-commerciÃ«le toedieningsvormen vaattoxiciteit en hemolyse bij concentraties onder 1 mg/ ml en hoger, afhankelijk van de toedieningsvorm. Bij menselijke gewassen bloedcellen werden ook met niet-commerciÃ«le toedieningsvormen bij concentraties fosaprepitant van 2,3 mg/ ml en hoger aanwijzingen voor hemolyse gevonden, hoewel bepalingen met menselijk volledig bloed negatief waren. Er werd geen hemolyse gezien bij de commerciÃ«le toedieningsvorm tot concentraties fosaprepitant van 1 mg/ ml in menselijk volledig bloed en gewassen menselijke erytrocyten. Het carcinogeenpotentieel in knaagdieren is alleen onderzocht met oraal toegediend aprepitant. Hier zij opgemerkt dat de waarde van de toxiciteitsstudies bij knaagdieren, konijnen en apen, waaronder de onderzoeken naar toxische effecten op de voortplanting, beperkt zijn omdat de systemische blootstelling aan fosaprepitant en aprepitant slechts ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen. In de verrichte farmacologische veiligheidsstudies en studies naar toxiciteit van herhaalde doses met honden waren de Cmax van fosaprepitant en de AUC van aprepitant 4-7 maal resp. 60-70 maal hoger dan de klinische waarden. 17 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Dinatriumedetaat â (E 386) Polysorbaat 80 â (E 433) Watervrije lactose Natriumhydroxide â (E 524) (voor pH-aanpassing) en/ of Zoutzuur verdund (E 507) (voor pH-aanpassing) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid IVEMEND is onverenigbaar met oplossingen die divalente kationen bevatten (bv. Ca2+, Mg2+), waaronder Hartmanns oplossing en Ringer lactaat. Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar Na reconstitutie en verdunning, chemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare oplossing is gedurende 24 uur aangetoond bij 25 Â°C. Uit microbiologisch oogpunt moet dit product direct worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaarduur en -omstandigheden van de gebruiksklare oplossing vÃ³Ã³r gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 Â°C 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doorzichtige glazen flacon type I 10 ml, met een chloorbutyl of broombrutyl rubber stop en aluminium verzegeling met een blauwe plastic flip-off dop. IVEMEND is beschikbaar als 1 flacon met 115 mg fosaprepitant of 10 flacons met 115 mg fosaprepitant. Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten voor het verwijderen. IVEMEND moet voor toedoening worden gereconstitueerd en dan verdund. Bereiding voor intraveneuze toediening: 18 1. Injecteer 5 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie in de flacon. Zorg ervoor dat de natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie via de wand van de flacon wordt ingebracht om schuimvorming te voorkomen. Zwenk de flacon voorzichtig. Niet schudden of natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie te hard in flacon spuiten. 2. Maak een infusiezak met 110 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie (bijvoorbeeld door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toe te voegen aan een infusiezak met 100 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie). 3. Trek de gehele inhoud van de flacon op en breng deze over in de infusiezak met 110 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie om het totale volume op 115 ml te brengen. Keer de zak voorzichtig 2 tot 3 maal om. Dit geneesmiddel mag niet worden gereconstitueerd of gemengd met oplossingen waarvan de fysische en chemische compatibiliteit niet is vastgesteld (zie rubriek 6.2). De gereconstitueerde oplossing ziet er hetzelfde uit als het oplosmiddel. Dit geneesmiddel moet voor toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 437/ 001 EU/ 1/ 07/ 437/ 002 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 11 januari 2008. 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA). http: / /www. emea. europa. eu/. 19 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 20 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de houder van de vergunning voor de vervaardiging verantwoordelijk voor vrijgifte Merck Sharp & Dohme B. V.. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nederland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals beschreven in versie 3.0 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende versies. Risicobeheersplan De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 1.3. van het risicobeheersplan (Risk Management Plan â RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP. Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend. Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend â¢ Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten â¢ Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers) mijlpaal â¢ Als de EMEA daarom verzoekt 21 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 22 A. ETIKETTERING 23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL IVEMEND 115 mg poeder voor oplossing voor infusie. Fosaprepitantdimeglumine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke flacon bevat fosaprepitantdimeglumine overeenkomend met 115 mg fosaprepitant. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dinatriumedetaat, polysorbaat 80, watervrije lactose, NaOH en/ of HCl verdund (voor pH- aanpassing) 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 flacon 10 flacons 1 mg/ ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning. Voor eenmalig gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 24 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Na reconstitutie en verdunning: 24 uur bij 25 Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 437/ 001 1 x 1 flacon EU/ 1/ 07/ 437/ 002 1 x 10 flacons 13. PARTIJ Partij 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE IVEMEND 115 mg 25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACON ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) IVEMEND 115 mg poeder voor oplossing voor infusie. Fosaprepitantdimeglumine Intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Partij 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 26 B. BIJSLUITER 27 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER IVEMEND 115 mg poeder voor oplossing voor infusie fosaprepitantdimeglumine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â¢ Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â¢ Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â¢ Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â¢ Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is IVEMEND en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u IVEMEND gebruikt 3. Hoe wordt IVEMEND gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u IVEMEND 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS IVEMEND EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT IVEMEND wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken als gevolg van een chemokuur te voorkomen (bijvoorbeeld bij behandeling van kanker). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U IVEMEND GEBRUIKT Gebruik IVEMEND niet â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor fosaprepitant (dat in uw lichaam in aprepitant wordt omgezet), aprepitant of voor polysorbaat 80 of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen. â¢ met geneesmiddelen met pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen), terfenadine en astemizol (gebruikt voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen), cisapride (gebruikt voor de behandeling van stoornissen aan de spierbewegingen in het spijsverteringskanaal). Als u deze geneesmiddelen gebruikt moet u dat uw arts melden, omdat uw behandeling dan moet worden aangepast voordat u met IVEMEND begint. Wees extra voorzichtig met IVEMEND: â¢ als u een leverziekte heeft Gebruik bij kinderen en adolescenten Geef IVEMEND niet aan patiÃ«nten die jonger zijn dan 18 jaar. 28 Gebruik van IVEMEND samen met andere geneesmiddelen IVEMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen zowel tijdens als na behandeling met IVEMEND. Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met IVEMEND mogen worden gebruikt of waarvan de dosering moet worden aangepast (zie ook Gebruik IVEMEND niet:). Als u al vele andere medicijnen slikt, moet IVEMEND voorzichtig worden gebruikt. Voordat men de behandeling start is het daarom belangrijk dat u uw arts vertelt of u andere geneesmiddelen of kruidenpreparaten gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt of van plan bent te gebruiken. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding U mag IVEMEND niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat. Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat aan uw arts meldt voordat u IVEMEND krijgt. Mogelijk werkt de anticonceptiepil minder goed wanneer deze met IVEMEND wordt gebruikt; tijdens behandeling met IVEMEND en tot 2 maanden na gebruik van IVEMEND moet een andere vorm van anticonceptie worden toegepast. Het is onbekend of IVEMEND bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom wordt tijdens behandeling met IVEMEND het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts meldt voordat u IVEMEND toegediend krijgt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Men moet er bij het autorijden of bedienen van machines rekening mee houden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn na het gebruik van IVEMEND. Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van IVEMEND, ga dan niet autorijden of machines bedienen (zie rubriek 4 MOGELIJKE BIJWERKINGEN). 3. HOE WORDT IVEMEND GEBRUIKT De aanbevolen dosering van IVEMEND is 115 mg fosaprepitant (IVEMEND), alleen op dag 1 van een driedaagse kuur. Het poeder wordt voor gebruik opgelost en verdund. De oplossing voor infusie wordt 30 minuten voor u uw chemokuur begint, via een intraveneus infuus (druppelsgewijs) toegediend Op dagen 2 en 3 na uw chemokuur krijgt u 's ochtends 1 capsule 80 mg aprepitant. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan IVEMEND bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In onderzoeken waren deze bijwerkingen over het algemeen licht of matig- ernstig geweest. Vaak voorkomende bijwerkingen (die waarschijnlijk zullen voorkomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) zijn: boeren, verstopping, diarree, duizeligheid, zwakte, slaperigheid, hoofdpijn, de hik, 29 slechte spijsvertering, verlies van eetlust, pijn op de injectieplaats, verharding van de injectieplaats en hogere concentratie leverenzymen. Minder vaak voorkomende bijwerkingen (die waarschijnlijk bij 1 tot 10 op de 1.000 patiÃ«nten voorkomen) zijn: abnormaal dromen, acne, angst, bacteriÃ«le infectie, opgeblazen gevoel, bloed in de urine, pijn op de borst, hoest, moeilijk denken, niet meer kunnen oriÃ«nteren, droge mond, afscheiding uit de ogen en jeuk, euforie (gevoel van extreme blijdschap), buitensporig zweten, buitensporige dorst, koorts met hogere kans op infectie, schimmelinfectie, zuurbranden, hoge concentratie suiker in het bloed, opvliegers, meer pijn of branderig gevoel bij het plassen, ontsteking van de dunne en dikke darm, jeuk, lage concentratie natrium in het bloed, minder rode bloedcellen, slijm achterin de keel, spierkramp of â pijn, misselijkheid, olieachtige huid, winden laten, rode bloedcellen in de urine, uitslag, roodheid in het gezicht, oorsuizen, gevoeligheid voor licht, ernstige verstopping, langzame hartslag, niezen, keelpijn, zweertjes in de mond, zweertjes op de huid, maagpijn, maagzweer, zwelling, abnormale smaak, geprikkelde keel, braken en gewichtstoename of -verlies. Er zijn incidentele meldingen van: Stevens-Johnson syndroom (een ernstige overgevoeligheidsreactie van de huid), angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of keel, wat moeilijkheden bij het slikken of ademhalen kan geven) en urticaria (galbulten). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U IVEMEND Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en flacon. De 2 eerste cijfers verwijzen naar de maand, de volgende 4 cijfers naar het jaar. Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Het gereconstitueerde en verdunde opgeloste geneesmiddel is 24 uur stabiel bij 25 Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat IVEMEND â¢ De werkzame stof is fosaprepitant. Elke flacon bevat fosaprepitantdimeglumine overeenkomend met 115 mg fosaprepitant. Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 1 mg fosaprepitant. â¢ De andere bestanddelen zijn: dinatriumedetaat (E-386), polysorbaat 80 (E-433), watervrije lactose, natriumhydroxide (E-524) (voor PH-aanpassing) en/ of zoutzuur verdund (E-507) (voor pH--aanpassing). 30 Hoe ziet IVEMEND er uit en wat is de inhoud van de verpakking IVEMEND is een wit tot gebroken wit poeder voor oplossing voor infusie. Het poeder zit in een doorzichtige glazen flacon met een rubber stop en aluminium verzegeling met een blauwe plastic flip-off dop. IVEMEND zal verkrijgbaar zijn in verpakkingen van 1 flacon of 10 flacons met 115 mg fosaprepitant. Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en de fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon UK-Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk Fabrikant: Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/ BelgiÃ«/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V. Succursale belge/ Belgisch bijhuis TÃ©l/ Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V. Succursale belge TÃ©l: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com MagyarorszÃ¡g MSD MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com Ä eskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. org. sl. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com Malta A. M. Mangion Ltd. Tel: 356 2397 6100 medinfo_mt@merck. com Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com Nederland Merck Sharp & Dohme B. V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no 31 Eesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck. com Merck Sharp & Dohme G. m. b. H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com EÎ»Î»Î¬Î´Î± BIANEÎ Î .Î Î¤Î·Î»: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr Polska MSD Polska Sp. z o. o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com EspaÃ±a Merck Sharp & Dohme de EspaÃ±a, S. A. Tel: +34 91 321 06 00 Ivemend@msd. es Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret TÃ©l: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com RomÃ¢nia Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com Ãsland Merck Sharp & Dohme Ãsland ehf. Simi: +354 520 8600 ISmail@merck. com SlovenskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A. Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited. Î¤Î·Î»: +357 22866700 info_cyprus@merck. com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ. Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck. com United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ. Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com 32 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 01/ 2008. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Instructies hoe IVEMEND moet worden gereconstitueerd en verdund: 1. Injecteer 5 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie in de flacon. Zorg ervoor dat de natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie via de wand van de flacon wordt ingebracht om schuimvorming te voorkomen. Zwenk de flacon voorzichtig. Niet schudden of natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie te hard in flacon spuiten. 2. Maak een infusiezak met 110 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie (bijvoorbeeld door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toe te voegen aan een infusiezak met 100 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie). 3. Trek de gehele inhoud van de flacon op en breng deze over in de infusiezak met 110 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie om het totale volume op 115 ml te brengen. Keer de zak voorzichtig 2 tot 3 maal om (zie rubriek 3 HOE WORDT IVEMEND GEBRUIKT). Het gereconstitueerde opgeloste geneesmiddel is stabiel gedurende 24 uur bij 25 Â°C. Geneesmiddelen die niet via de mond worden toegediend moeten visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring voordat deze worden toegediend waar de oplossing en de flacon dat toelaten. De gereconstitueerde oplossing ziet er hetzelfde uit als het oplosmiddel. 33	human medication	ivemend
European Medicines Agency EMEA/H/C/1048 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) JALRA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Jalra? Jalra is een geneesmiddel dat de werkzame stof vildagliptine bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van ronde, lichtgele tabletten (50 mg). Dit geneesmiddel is gelijk aan Galvus, waarvoor reeds een in de Europese Unie geldige handelsvergunning is verleend. De fabrikant van Galvus, heeft ermee ingestemd dat de wetenschappelijke informatie met betrekking tot Galvus voor Jalra wordt gebruikt. Wanneer wordt Jalra voorgeschreven? Jalra wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes mellitus (niet-insulineafhankelijke diabetes). Het wordt gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel tegen diabetes (als â tweeledigeâ behandelingâ) wanneer de diabetes bij de patiÃ«nt met alleen dit andere geneesmiddel onvoldoende wordt gereguleerd. Jalra kan worden gebruikt in combinatie met metformine, een thiazolidinedion of een van sulfonylureum afgeleid middel (een sulfonylureumderivaat). In combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt het echter alleen voorgeschreven bij patiÃ«nten die geen metformine kunnen gebruiken Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Jalra gebruikt? Bij volwassenen is de aanbevolen dagelijkse dosis van Jalra: ï· Ã©Ã©n tablet â s morgens en een tweede â s avonds bij gebruik in combinatie met metformine of een thiazolidinedion; ï· Ã©Ã©n tablet â s morgens bij gebruik in combinatie met een sulfonylureumderivaat. De dagelijkse dosis mag niet meer dan 100 mg (twee tabletten) bedragen. Jalra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Het gebruik van Jalra wordt niet aanbevolen bij patiÃ«nten met matig ernstige of ernstige nierproblemen, waaronder patiÃ«nten met terminaal nierfalen die hemodialyse (een methode om het bloed te zuiveren) ondergaan. Het gebruik van Jalra wordt ook afgeraden bij patiÃ«nten met leverproblemen. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 14 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ï£ European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe werkt Jalra? Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline produceert om de hoeveelheid glucose in het bloed (suiker) onder controle te houden, of indien het lichaam niet in staat is insuline doeltreffend te gebruiken. De werkzame stof in Jalra, vildagliptine, is een dipeptidylpeptidase-4-remmer (DPP-4-remmer). De werking berust op blokkering van de afbraak van incretinehormonen in het lichaam. Deze hormonen komen na een maaltijd vrij en zetten de alvleesklier aan tot de aanmaak van insuline. Doordat vildagliptine de incretineconcentraties in het bloed verhoogt, stimuleert het de alvleesklier om meer insuline te produceren wanneer de bloedglucosespiegel hoog is. Vildagliptine werkt niet wanneer het bloedglucosegehalte laag is. Vildagliptine verlaagt ook de hoeveelheid door de lever aangemaakte glucose, doordat het de insulinespiegel doet stijgen en de spiegel van het hormoon glucagon verlaagt. Samen verlagen deze processen de bloedsuikerspiegels en dragen ze bij aan de regulering van type 2 diabetes. Hoe is Jalra onderzocht? De werking van Jalra werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. Jalra is ook onderzocht in zeven hoofdonderzoeken waaraan in totaal meer dan 4 000 patiÃ«nten met type 2-diabetes deelnamen bij wie de bloedsuikerspiegel onvoldoende werd gereguleerd. In drie van deze onderzoeken werd bij in totaal 2 198 patiÃ«nten die niet eerder voor diabetes waren behandeld, de werking van uitsluitend Jalra vergeleken met die van placebo (schijnbehandeling), metformine of rosiglitazon (een thiazolidinedion). In de overige vier onderzoeken werd de werking van Jalra, toegediend in een dosis van 50 of 100 mg per dag gedurende 24 weken, vergeleken met die van placebo wanneer het middel werd toegevoegd aan een reeds lopende behandeling met metformine (544 patiÃ«nten), pioglitazon (een thiazolidinedion, 463 patiÃ«nten), glimepiride (een sulfonylureumderivaat, 515 patiÃ«nten) of insuline (296 patiÃ«nten). In alle onderzoeken was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering in de bloedspiegel van een stof met de naam geglycosyleerde (versuikerde) hemoglobine (HbA1c), die een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedglucosespiegel. Welke voordelen bleek Jalra tijdens de studies te hebben? Jalra leidde in alle onderzoeken tot een verlaging van de HbA1c-spiegel. Wanneer Jalva alleen werd gebruikt, leidde dit na 24 weken tot een daling van de HbA1c-waarden met ongeveer 1% ten opzichte van een beginwaarde van ca. 8%, maar was het effect minder dan dat van metformine of rosiglitazon. Wanneer Jalra werd toegevoegd aan een bestaande behandeling voor type 2-diabetes, was het werkzamer dan placebo wat betreft verlaging van de HbA1c-spiegel. Met metformine en met pioglitazon was de dagelijkse dosis van 100 mg werkzamer dan de dagelijkse dosis van 50 mg, met een daling van de HbA1c-spiegel met 0,8 tot 1,0%. In combinatie met glimepiride resulteerde zowel de dagelijkse dosis van 50 mg als die van 100 mg in een daling met ca. 0,6%. PatiÃ«nten bij wie een placebo aan hun bestaande behandeling werd toegevoegd, vertoonden daarentegen kleinere veranderingen in de HbA1c-waarden, variÃ«rend van een daling met 0,3% tot een stijging met 0,2%. Hoewel Jalra in combinatie met een bestaande insulinebehandeling tot een sterkere daling van de HbA1c-spiegel leidde dan placebo, was de omvang van dit effect te klein om als belangwekkend voor patiÃ«nten te worden beschouwd. Tijdens de beoordeling van het geneesmiddel heeft de firma de aanvraag voor het gebruik van Jalra afzonderlijk en als toevoeging aan insuline ingetrokken. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Jalra in? De meest voorkomende bijwerking van Jalra (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) is duizeligheid. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Jalra. Jalra mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor vildagliptine of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het gebruik van Jalra bij patiÃ«nten met een hartziekte moet beperkt blijven tot patiÃ«nten die aan een lichte vorm hiervan lijden. Omdat vildagliptine in verband is gebracht met leverfunctiestoornissen, moeten patiÃ«nten hun lever laten onderzoeken voordat ze met de behandeling met Jalra beginnen. Dit onderzoek moet tijdens de behandeling regelmatig worden herhaald. 2/3 Waarom is Jalra goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Jalra bij de behandeling van type 2-diabetes mellitus groter zijn dan de risicoâ s wanneer het wordt gebruikt als tweeledige orale (via de mond toegediende) behandeling in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat of een thiazolidinedion. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Jalra. Overige informatie over Jalra: De Europese Commissie heeft op 19 november 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Jalra verleend aan Novartis Europharm Limited. Klik hier voor het volledige EPAR voor Jalra. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/08/485/001 EU/1/08/485/002 EU/1/08/485/003 EU/1/08/485/004 EU/1/08/485/005 EU/1/08/485/006 EU/1/08/485/007 EU/1/08/485/008 EU/1/08/485/009 EU/1/08/485/010 EU/1/08/485/011 Jalra Jalra Jalra Jalra Jalra Jalra Jalra Jalra Jalra Jalra Jalra 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 112 tabletten 180 tabletten 336 tabletten 336 (3x112) tabletten BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Jalra 50 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine. Hulpstof: elke tablet bevat 47,82 mg watervrije lactose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Ronde en vlakke (diameter 8 mm) tabletten met schuine rand, wit tot lichtgeel van kleur, met de inscriptie â NVRâ aan de ene zijde en â FBâ aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Vildagliptine is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van type 2-diabetes mellitus: Als tweevoudige therapie in combinatie met - metformine, bij patiÃ«nten met onvoldoende controle van de glucosespiegel ondanks de maximaal verdraagbare dosering van monotherapie met metformine, - een sulfonylureumderivaat, bij patiÃ«nten met onvoldoende controle van de glucosespiegel ondanks de maximaal verdraagbare dosering van een sulfonylureumderivaat en bij wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie, - een thiazolidinedione, bij patiÃ«nten met onvoldoende controle van de glucosespiegel en bij wie het gebruik van een thiazolidinedione geschikt is. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Bij gebruik als tweevoudige combinatie met metformine of een thiazolidinedione is de aanbevolen dagdosering 100 mg vildagliptine, toegediend als Ã©Ã©n 50 mg dosis â s morgens en Ã©Ã©n 50 mg dosis â s avonds. Bij gebruik als tweevoudige combinatie met een sulfonylureumderivaat is de aanbevolen dosering 50 mg vildagliptine eenmaal daags die 's morgens wordt ingenomen. Bij deze patiÃ«ntengroep was de werkzaamheid van 100 mg vildagliptine per dag niet hoger dan 50 mg vildagliptine eenmaal daags. Hogere doseringen dan 100 mg worden niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van vildagliptine als drievoudige orale combinatiebehandeling met metformine en een thiazolidinedione of met metformine en een sulfonylureumderivaat zijn niet vastgesteld. Jalra kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie ook rubriek 5.2). Aanvullende informatie voor speciale populaties 2 Nierfunctiestoornis Een doseringsaanpassing is niet vereist voor patiÃ«nten met lichte nierfunctiestoornissen (creatinineklaring ï³ 50 ml/min). Het gebruik van Jalra wordt niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis of bij patiÃ«nten met eindstadium nierfalen (ESRD) die hemodialyse ondergaan (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2). Leverfunctiestoornis Jalra mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiÃ«nten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde voorafgaand aan de behandeling (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2). Ouderen (â¥ 65 jaar) Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk bij oudere patiÃ«nten. De ervaring bij patiÃ«nten van 75 jaar of ouder is beperkt en daarom is de nodige voorzichtigheid geboden tijdens de behandeling van deze patiÃ«ntengroep (zie ook rubrieken 5.1 en 5.2). Kinderen en adolescenten (< 18 jaar) Jalra wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Jalra is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiÃ«nten. Jalra mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose. Nierfunctiestoornis De ervaring bij patiÃ«nten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis of bij patiÃ«nten met ESRD die hemodialyse ondergaan, is beperkt. Daarom wordt het gebruik van Jalra bij deze patiÃ«nten niet aanbevolen. Leverfunctiestoornis Jalra mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiÃ«nten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling. Leverenzym monitoring Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld. In deze gevallen waren de patiÃ«nten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling. Leverfunctietests dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Jalra om de uitgangswaarde van de patiÃ«nt te bepalen. De leverfuctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Jalra, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna. Bij patiÃ«nten die een verhoging van de transaminasespiegels ontwikkelen, dient onder medische controle een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd om het resultaat te bevestigen en de leverfunctie dient hierna regelmatig te worden getest totdat de afwijking(en) weer het normale niveau heeft (hebben) bereikt. Indien een AST- of ALT-verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Jalra stop te zetten. PatiÃ«nten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Jalra te staken. Na het stoppen van de behandeling met Jalra en LFT-normalisatie mag de behandeling met Jalra niet herstart te worden. 3 Hartfalen De ervaring met de behandeling met vildagliptine bij patiÃ«nten met congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) functionele klasse I-II is beperkt en daarom dient vildagliptine met voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten te worden gebruikt. Er is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met NYHA functionele klasse III-IV en daarom wordt het gebruik bij deze patiÃ«nten ontraden. Huidaandoeningen Huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceraties, aan de extremiteiten van apen zijn gemeld in het niet-klinisch toxicologisch onderzoek (zie rubriek 5.3). Hoewel huidlesies niet met een verhoogde incidentie zijn waargenomen in het klinisch onderzoek, was er beperkte ervaring bij patiÃ«nten met diabetische huidcomplicaties. Daarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaasvorming of ulceraties, aanbevolen, in lijn met de standaard zorg voor diabetische patiÃ«nten. Hulpstoffen De tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen, zoals galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Aangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn. Combinatie met pioglitazon, metformine en glyburide De resultaten van onderzoeken met deze orale antidiabetica toonden geen klinisch significante farmacokinetische interacties. Digoxine (Pgp substraat), warfarine (CYP2C9 substraat) Klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen klinisch significante farmacokinetische interacties. Dit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld. Combinatie met amlodipine, ramipril, valsartan of simvastatine Er zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd. In deze onderzoeken zijn geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine. Zoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroÃ¯den, schildkliermiddelen en sympathicomimetica. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van vildagliptine bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doseringen reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Aangezien gegevens over gebruik bij mensen ontbreken, mag Jalra tijdens zwangerschap niet gebruikt worden. Het is niet bekend of vildagliptine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd vildagliptine in de moedermelk uitgescheiden. Jalra dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen 4 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, dienen van autorijden of het bedienen van machines af te zien. 4.8 Bijwerkingen Veiligheidsgegevens zijn verzameld bij een totaal van 3.784 patiÃ«nten die behandeld werden met vildagliptine met een dagelijkse dosering van 50 mg (eenmaal daags) of 100 mg (50 mg tweemaal daags of 100 mg eenmaal daags) in gecontroleerde onderzoeken die tenminste 12 weken duurden. Van deze patiÃ«nten, kregen 2.264 patiÃ«nten vildagliptine als monotherapie en 1.520 patiÃ«nten vildagliptine in combinatie met een ander geneesmiddel. 2.682 patiÃ«nten werden behandeld met 100 mg vildagliptine per dag (50 mg tweemaal daags of 100 mg eenmaal daags) en 1.102 patiÃ«nten werden behandeld met 50 mg vildagliptine eenmaal daags. De meeste bijwerkingen tijdens deze onderzoeken waren mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk. Er werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, blootstellingsduur of dagelijkse dosering. Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld. In deze gevallen waren de patiÃ«nten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling. Gegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen â¥ 3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren. Deze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht. Zeldzame gevallen van angioedeem werden gemeld met vildagliptine, met een vergelijkbare frequentie als de controle groep. Een hoger percentage gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine gecombineerd werd met een â angiotensin converting enzymeâ remmer (ACE remmer). Het merendeel van deze gevallen was mild van ernst, en van voorbijgaande aard onder voortgezette vildagliptine behandeling. De bijwerkingen die gemeld werden bij patiÃ«nten die behandeld werden met Jalra als monotherapie en als toevoeging aan de bestaande therapie in dubbelblind onderzoek zijn hieronder gerangschikt voor iedere indicatie volgens systeem/orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100, < 1/10), soms (â¥ 1/1.000, < 1/100), zelden (â¥ 1.10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Combinatie met metformine In gecontroleerd klinisch onderzoek met de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine, werd geen stopgezetting vanwege bijwerkingen gemeld, noch in de vildagliptine 100 mg per dag plus metformine-, noch in de placebo + metformine behandelingsgroepen. In klinisch onderzoek kwam hypoglykemie vaak voor bij patiÃ«nten die vildagliptine 100 mg per dag in combinatie met metformine namen (1%) en soms bij patiÃ«nten die een placebo + metformine (0,4%) kregen toegediend. Er werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptine- armen. In klinisch onderzoek veranderde het lichaamsgewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 100 mg per dag werd toegevoegd aan metformine (+0,2 kg en -1,0 kg, respectievelijk voor vildagliptine en placebo). Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met Jalra 100 mg per dag in combinatie met metformine in dubbelblind onderzoek (N=208) 5 Zenuwstelselaandoeningen Vaak Vaak Vaak Soms Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Misselijkheid Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Hypoglykemie Combinatie met een sulfonylureumderivaat In gecontroleerd klinisch onderzoek met de combinatie van vildagliptine 50 mg per dag plus een sulfonylureumderivaat, was de totale incidentie van stopzetting vanwege bijwerkingen 0,6% in de vildagliptine 50 mg plus sulfonylureumderivaat- t.o.v. 0% in de placebo + sulfonylureumderivaat behandelingsgroep. In klinisch onderzoek was de incidentie van hypoglykemie wanneer vildagliptine 50 mg eenmaal daags werd toegevoegd aan glimepiride, 1,2% versus 0,6% voor een placebo + glimepiride. Er werd geen ernstige hypoglykemie gemeld in de vildagliptine-armen. In klinisch onderzoek veranderde het lichaamsgewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 50 mg per dag werd toegevoegd aan glimepiride (-0,1 kg en -0,4 kg, respectievelijk voor vildagliptine en placebo). Tabel 2 Bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met Jalra 50 mg in combinatie met een sulfonylureum derivaat in dubbelblind onderzoek (N=170) Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer zelden Nasofaryngitis Zenuwstelselaandoeningen Vaak Vaak Vaak Vaak Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Asthenie Maagdarmstelselaandoeningen Soms Constipatie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Hypoglykemie Combinatie met een thiazolidinedione In gecontroleerd klinisch onderzoek met de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus een thizolidinedione werd er geen melding gedaan van stopzetting als gevolg van bijwerkingen. Hetzelfde geldt voor vildagliptine 100 mg per dag plus een thiazolidinedione en placebo plus een thiazolidinedione. In klinisch onderzoek kwam hypoglykemie soms voor bij patiÃ«nten die dagelijks vildagliptine + pioglitazon kregen (0,6%), maar vaak bij patiÃ«nten die een placebo + pioglitazon (1,9%) kregen toegediend. Er werd geen ernstige hypoglykemie gemeld in de vildagliptine armen. In het add-on onderzoek met pioglitazon was de absolute toename van het lichaamsgewicht met placebo en Jalra 100 mg per dag respectievelijk 1,4 en 2,7 kg. Wanneer 100 mg vildagliptine per dag aan de maximale dosis van een basisbehandeling pioglitazon (45 mg eenmaal daags) toegevoegd werd, was de incidentie van perifeer oedeem 7,0%, in vergelijking met 2,5% voor alleen een basisbehandeling pioglitazon. 6 Tabel 3 Bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met Jalra 100 mg per dag in combinatie met een thiazolidinedione in dubbelblind onderzoek (N=158) Zenuwstelselaandoeningen Soms Soms Hoofdpijn Asthenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Soms Gewichtstoename Hypoglykemie Vaataandoeningen Zeer vaak Perifeer oedeem Bovendien, in vergelijkende monotherapieonderzoeken met vildagliptine was de algemene incidentie van stopzetting als gevolg van bijwerkingen niet hoger voor patiÃ«nten op vildagliptine in een dosering van 100 mg per dag (0,3%) dan voor placebo (0,6%) of comparatoren (0,5%). In vergelijkende, gecontroleerde monotherapieonderzoeken kwam hypoglykemie soms voor, gerapporteerd bij 0,4% (7 van 1.955) van de patiÃ«nten behandeld met vildagliptine 100 mg per dag, in vergelijking met 0,2% (2 van 1.082) van de patiÃ«nten in de groepen die een actieve comparator of placebo kregen toegediend, terwijl er geen serieuze of ernstige bijwerkingen werden gemeld. In klinische onderzoeken veranderde het lichaamsgewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 100 mg per dag werd toegediend als monotherapie (-0,3 kg en -1,3 kg, respectievelijk voor vildagliptine en placebo). Tabel 4 Bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met Jalra 100 mg per dag als monotherapie in dubbelblind onderzoek (N=1.855) Zenuwstelselaandoeningen Vaak Soms Duizeligheid Hoofdpijn Maagdarmstelselaandoeningen Soms Constipatie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms Artralgie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms Hypoglykemie Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer zelden Zeer zelden Ontsteking van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis Bloedvataandoeningen Soms Perifeer oedeem 4.9 Overdosering De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt. De informatie over de mogelijke symptomen van overdosering is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosering bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen Jalra kregen toegediend. Bij een dosering van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte paresthesie van voorbijgaande aard, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels. Bij doseringen van 600 mg meldde Ã©Ã©n proefpersoon oedeem aan voeten en handen en verhogingen van de concentraties van creatinefosfokinase (CPK), aspartaataminotransferase (AST), C-reactieve eiwit (CRP) en myoglobine. Drie andere proefpersonen meldden oedeem ter hoogte van de voeten met in twee gevallen paresthesie. Alle symptomen en 7 laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder behandeling na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie. Therapie In het geval van een overdosering, wordt ondersteunende therapie aanbevolen. Vildagliptine is niet dialyseerbaar. De belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) kan echter wel door hemodialyse worden verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmers, ATC-code: A10BH02 Vildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve DPP-4- remmer. De toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide 1) en GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Door de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bÃ¨tacellen voor glucose. Hierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucose- afhankelijke insuline verkregen. Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiÃ«nten met type 2 diabetes verbeterde de merkers van de bÃ¨ta-celfunctie, waaronder HOMA-ï¢ (Homeostasis Model Assessment-ï¢), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bÃ¨ta- celgevoeligheid uit de maaltijd tolerantietest. Bij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert de glucosespiegels niet. Door de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel. De sterkere verhoging in de insuline/glucagon verhouding tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt. Het bekende effect van de verhoging van de GLP-1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen. Een totaal van 5.759 patiÃ«nten met type 2-diabetes nam deel in 13 dubbelblinde, placebo- of actief gecontroleerde klinische onderzoeken met een behandelingsduur van tenminste twaalf weken. In deze onderzoeken werden 3.784 patiÃ«nten behandeld met een dagelijkse dosering vildagliptine 50 mg eenmaal daags (n=1.102), 50 mg tweemaal daags (n=2.027) of 100 mg eenmaal daags (n=655). Het aantal mannelijke en vrouwelijke patiÃ«nten die vildagliptine 50 mg eenmaal daags of 100 mg per dag kregen, was 2.069 respectievelijk 1.715. Het aantal patiÃ«nten die met vildagliptine 50 mg eenmaal daags of 100 mg per dag werden behandeld en die 65 jaar of ouder waren, bedroeg 664 en 121 patiÃ«nten waren 75 jaar of ouder. In deze onderzoeken werd vildagliptine toegediend als monotherapie bij geneesmiddel-naÃ¯eve patiÃ«nten met type 2-diabetes of in combinatie bij patiÃ«nten die met andere antidiabetische geneesmiddelen onvoldoende onder controle kunnen worden gebracht. Vildagliptine verbeterde in het algemeen de controle van de glucosespiegel als het gebruikt werd als monotherapie of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat, een thiazolidinedion of met insuline. Dit was af te leiden uit de klinisch significante verlagingen in HbA 1c vanaf de uitgangswaarde tot het eindpunt van het onderzoek (zie Tabel 5). 8 In klinische onderzoeken was de mate van HbA 1c reducties met vildagliptine groter bij patiÃ«nten met hogere HbA 1c uitgangswaarden. In een dubbelblind gecontroleerd onderzoek gedurende 52 weken verminderde vildagliptine (50 mg tweemaal daags) de uitgangswaarde-HbA 1c met 1% in vergelijking met 1,6% voor metformine (getitreerd tot 2 g/dag), statistische non-inferioriteit werd niet bereikt. Bij patiÃ«nten die werden behandeld met vildagliptine werden significant minder bijwerkingen van het maagdarmstelsel gemeld in vergelijking tot de met metformine behandelde patiÃ«nten. Uit een dubbelblind gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken werd vildagliptine (50 mg tweemaal daags) vergeleken met rosiglitazon (8 mg eenmaal daags). De gemiddelde verlagingen waren -1,20% voor vildagliptine en -1,48% voor rosiglitazon bij patiÃ«nten met een gemiddelde uitgangswaarde-HbA 1c van 8,7%. Bij patiÃ«nten die behandeld werden met rosiglitazon, werd een gemiddelde gewichtstoename (+1,6 kg) waargenomen terwijl zij die vildagliptine kregen, geen gewichtstoename (-0,3 kg) vertoonden. De incidentie van perifeer oedeem was lager in de vildagliptine-groep dan in de rosiglitazon groep (2,1% vs. 4,1% respectievelijk). Tabel 5 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van vildagliptine in placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken en in add-on combinatietherapie onderzoeken (primaire werkzaamheid ITT populatie) Placebo-gecontroleerde Gemiddelde Gemiddelde Voor placebo monotherapieonderzoeken uitgangswaarde HbA 1c verandering vanaf de uitgangswaarde van HbA 1c (%) in week 24 gecorrigeerde gemiddelde verandering van HbA 1c (%) in week 24 (95%CI) Onderzoek 2301: Vildagliptine 50 mg tweemaal daags (N=90) 8,6 -0,8 -0,5 * (-0,8, -0,1) Onderzoek 2384: Vildagliptine 50 mg tweemaal daags (N=79) 8,4 -0,7 -0,7 * (-1,1, -0,4) * p < 0,05 voor vergelijking versus placebo Add-on- / combinatieonderzoeken Vildagliptine 50 mg tweemaal daags + metformine (N=143) 8,4 -0,9 -1,1 * (-1,4, -0,8) Vildagliptine 50 mg per dag + glimepiride (N=132) 8,5 -0,6 -0,6 * (-0,9, -0,4) Vildagliptine 50 mg tweemaal daags + pioglitazon (N=136) 8,7 -1,0 -0,7 * (-0,9, -0,4) * p < 0,05 voor vergelijking versus placebo + comparator 9 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand werd vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden. Voedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur maar verandert niet de totale blootstelling (AUC). Toediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde C max (19%). De grootte van deze verandering was echter niet klinisch significant en Jalra kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen. De absolute biologische beschikbaarheid is 85%. Verdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen. Het gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in â steady stateâ na intraveneuze toediening (V ss) is 71 liter, wat op een extravasculaire verdeling wijst. Biotransformatie Metabolisme is de voornaamste uitscheidingsweg voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosering). De voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosering), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosering). In vitro gegevens van humane niermicrosomen suggereren dat de nier Ã©Ã©n van de belangrijkste organen kan zijn die bijdragen tot de hydrolyse van vildagliptine in de belangrijkste inactieve metaboliet, LAY151. DPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiÃ«nte ratten. Vildagliptine wordt niet door CYP 450- enzymen kwantificeerbaar omgezet. Als gevolg verwacht men niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beÃ¯nvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren. Uit gegevens van in vitro onderzoeken bleek dat vildagliptine geen remmer/induceerder is van de CYP 450-enzymen. Daarom is het niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beÃ¯nvloedt van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4/5 worden gemetaboliseerd. Eliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosering in de urine uitgescheiden en 15% van de dosering in de feces aangetroffen. Renale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosering na orale toediening. Na intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen is de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine 41 respectievelijk 13 l/ uur. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur. De eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur. Lineariteit / niet-lineariteit De C max voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie- versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer doseringproportionele wijze toe over het therapeutische doseringbereik. Kenmerken bij patiÃ«nten Geslacht Er zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI). De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet door geslacht beÃ¯nvloed. Leeftijd Bij gezonde oudere proefpersonen (â¥ 70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaal daags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar). Deze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht. De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet door leeftijd beÃ¯nvloed. 10 Leverfunctiestoornissen Het effect van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van vildagliptine is onderzocht bij patiÃ«nten met lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornissen, gebaseerd op de Child-Pugh scores (gerangschikt als 6 voor een lichte, tot 12 voor een ernstige functiestoornis) in vergelijking met gezonde proefpersonen. De blootstelling aan vildagliptine na een enkele dosering bij patiÃ«nten met lichte en matige leverfunctiestoornissen nam af (20% respectievelijk 8%) terwijl de blootstelling aan vildagliptine bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen met 22% toenam. De maximale verandering (toename of afname) in de blootstelling aan vildagliptine is ~30% en wordt klinisch niet relevant geacht. Er was geen correlatie tussen de ernst van de leverziekte en de veranderingen in de blootstelling aan vildagliptine. Nierfunctiestoornissen Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (C max 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Ras Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van grote invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Vertragingen van de intracardiale pulsgeleiding zijn waargenomen bij honden met een geen- effectdosering van 15 mg/ kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op C max). Accumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de longen is waargenomen bij ratten en muizen. De geen-effectdosering bij ratten was 25 mg/ kg (vijfvoudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en bij muizen 750 mg/ kg (142-voudige menselijke blootstelling). Gastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte of slijmerige feces, diarree en, bij hogere doseringen, bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden. Een geen-effectniveau is niet vastgesteld. Vildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit. In een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden voor stoornissen m. b. t. de vruchtbaarheid, reproductief vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine. Embryo-foetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen. Een verhoogde incidentie van golvende ribben is waargenomen bij ratten in samenhang met een verminderd lichaamsgewicht bij het moederdier bij een geen-effect dosering van 75 mg/ kg (tienvoudige menselijke blootstelling). Bij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effectdosering van 50 mg/ kg (9-voudige menselijke blootstelling). Er is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten. Er zijn alleen gegevens gevonden in samenhang met maternale toxiciteit bij â¥ 150 mg/ kg waaronder een tijdelijke vermindering in lichaamsgewicht en verlaagde motorische activiteit in de F1 generatie. Er is een tweejarig onderzoek naar carcinogeniteit uitgevoerd bij ratten met orale doseringen tot 900 mg/ kg (ca. 200 keer de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosering). Er werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven. Een ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniteit is uitgevoerd bij muizen met orale doseringen tot 1.000 mg/ kg. Er is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosering van 500 mg/ kg (59-voudige menselijke blootstelling) respectievelijk 100 mg/ kg (16-voudige menselijke blootstelling). De verhoging in de incidentie van deze tumoren bij muizen veronderstelt geen significant risico voor de mens. Dit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en zijn belangrijkste metaboliet, het voorkomen van 11 tumoren bij alleen Ã©Ã©n diersoort en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen. In een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gerapporteerd bij doseringen â¥ 5 mg/ kg/ dag. Deze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart). Bij 5 mg/ kg/ dag (ongeveer het equivalent aan menselijke AUC blootstelling bij de 100 mg dosering) werden alleen blaren waargenomen. Deze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen. Schilferende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde histopathologische verandering werden waargenomen bij doseringen â¥ 20 mg/ kg/ dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC blootstelling bij de 100 mg dosering). Necrotische wonden aan de staart werden waargenomen bij â¥ 80 mg/ kg/ dag. Het huidletsel was niet omkeerbaar bij apen die met 160 mg/ kg/ dag werden behandeld gedurende een 4-weekse herstelperiode. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Watervrije lactose Microkristallijne cellulose Natrium zetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/ Aluminium (PA/ Al/ PVC/ /Al) blisterverpakking. Verkrijgbaar in verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 of 336 tabletten en in multiverpakkingen die 336 (3x112) tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk 12 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ /00/ 000/ 000-000 EU/ 0/ 00/ 000/ 000 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 13 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 14 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. ï· ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3,0, voorgesteld in Module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geÃ¯ntroduceerd en zo lang het product op de markt is. PSURs De PSUR-cyclus van Jalra zal corresponderen met die toegekend aan het referentieproduct Galvus, tenzij anders gespecificeerd. 15 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 16 A. ETIKETTERING 17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VOUWDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Jalra 50 mg tabletten vildagliptine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elk tablet bevat 50 mg vildagliptine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 112 tabletten 180 tabletten 336 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 18 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 0/ 00/ 000/ 000 EU/ 0/ 00/ 000/ 000 EU/ 0/ 00/ 000/ 000 EU/ 0/ 00/ 000/ 000 EU/ 0/ 00/ 000/ 000 EU/ 0/ 00/ 000/ 000 EU/ 0/ 00/ 000/ 000 EU/ 0/ 00/ 000/ 000 EU/ 0/ 00/ 000/ 000 EU/ 0/ 00/ 000/ 000 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 112 tabletten 180 tabletten 336 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Jalra 50 mg 19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Jalra 50 mg tabletten vildagliptine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elk tablet bevat 50 mg vildagliptine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 336 tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen, die elk 112 tabletten bevatten. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 20 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 0/ 00/ 000/ 000 336 tabletten (3x112) 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Jalra 50 mg 21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Jalra 50 mg tabletten vildagliptine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elk tablet bevat 50 mg vildagliptine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 112 tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen, die elk 112 tabletten bevatten. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 22 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 0/ 00/ 000/ 000 336 tabletten (3x112) 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Jalra 50 mg 23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Jalra 50 mg tabletten vildagliptine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Europharm Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 24 B. BIJSLUITER 25 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Jalra 50 mg tabletten Vildagliptine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Jalra en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Jalra inneemt 3. Hoe wordt Jalra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Jalra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS JALRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Jalra behoort tot de geneesmiddelengroep die â orale antidiabeticaâ wordt genoemd. Jalra wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met type 2-diabetes. Het wordt gebruikt wanneer de diabetes niet door een dieet of lichaamsbeweging alleen kan worden gecontroleerd. Het helpt om de bloedglucosespiegel te controleren. Type 2-diabetes ontwikkelt zich wanneer het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt of wanneer de door het lichaam aangemaakte insuline niet zo goed werkt als deze zou moeten. Het kan ook ontstaan wanneer het lichaam te veel glucagon produceert. Insuline is een stof die helpt de bloedglucosespiegel te verlagen, met name na het eten. Glucagon is een stof die de suikerproductie door de lever op gang brengt waardoor de bloedglucosespiegel stijgt. De alvleesklier maakt beide stoffen aan. Jalra werkt door de alvleesklier meer insuline en minder glucagon te laten produceren en helpt hierdoor de bloedglucosespiegel onder controle te houden. Uw arts schrijft u Jalra voor in combinatie met bepaalde andere antidiabetesgeneesmiddelen die u al gebruikt om de diabetes onder controle te houden als Ã©Ã©n geneesmiddel niet voldoende is om uw bloedglucosespiegel te regelen. Ook als u nu begint met het gebruik van een geneesmiddel voor uw diabetes, is het belangrijk om het dieet of de oefeningen te blijven volgen die uw arts u aanbevolen heeft. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U JALRA INNEEMT Neem Jalra niet in ï· als u allergisch (overgevoelig) bent voor vildagliptine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Jalra (zie rubriek 6: Aanvullende informatie). Als u denkt dat u allergisch bent voor 26 Wees extra voorzichtig met Jalra Als Ã©Ã©n van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg uw arts voordat u Jalra inneemt. ï· als u type 1-diabetes heeft (d. w. z. uw lichaam produceert geen insuline). ï· als u lijdt aan een matige of ernstige nierziekte. ï· als u nierdialyse ondergaat. ï· als u lijdt aan een leverziekte. ï· als u lijdt aan hartfalen. Als u voorheen Jalra heeft ingenomen maar de behandeling moest stoppen vanwege bijwerkingen (leverziekte), mag u Jalra niet opnieuw gebruiken. Diabetische huidafwijkingen zijn een bekende complicatie van diabetes. U wordt aangeraden om de aanbevelingen voor huid- en voetverzorging op te volgen die door uw arts of verpleegkundige gegeven zijn. U wordt ook aangeraden extra aandacht te besteden aan het nieuw voorkomen van blaren of zweren tijdens gebruik van Jalra. Indien dit gebeurt, raadpleeg dan direct uw arts. Jalra wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het kan zijn dat uw arts de dosis van Jalra wenst te wijzigen indien u andere geneesmiddelen neemt (zoals geneesmiddelen die thiazides, corticosteroÃ¯den worden genoemd, schildklierproducten en bepaalde producten met werking op het zenuwstelsel). Inname van Jalra met voedsel en drank U kunt Jalra met of zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden dienen hun arts te raadplegen alvorens Jalra te gebruiken. U mag Jalra niet nemen tijdens uw zwangerschap. Het is niet bekend of Jalra overgaat in de moedermelk. U mag Jalra niet gebruiken indien u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u zich duizelig voelt na de inname van Jalra, ga dan niet autorijden en/ of bedien geen machines. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Jalra Jalra bevat het bestanddeel lactose (melksuiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT JALRA INGENOMEN Volg bij het innemen van Jalra nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Hoeveel moet u innemen Het aantal Jalra tabletten dat u moet innemen hangt af van uw gesteldheid. Uw arts zal u vertellen hoeveel Jalra tabletten u precies dient in te nemen. 27 De gebruikelijke dosering van Jalra is: ï· 50 mg per dag als Ã©Ã©n dosering 's morgens indien u Jalra gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, genaamd een sulfonylureumderivaat, of ï· 100 mg per dag als 50 mg 's morgens en 50 mg â s avonds indien u Jalra gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, genaamd metformine of een glitazon. Uw arts zal Jalra in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen om uw bloedglucosespiegel onder controle te houden voorschrijven. Wanneer en hoe moet u Jalra innemen ï· Neem dit geneesmiddel 's morgens of â s morgens en 's avonds in. ï· Slik de tabletten met wat water door. Hoelang moet u Jalra innemen ï· U moet Jalra elke dag innemen zolang als uw arts u heeft voorgeschreven. Het kan zijn dat u deze behandeling langere tijd dient te volgen. ï· Uw arts zal regelmatig uw toestand controleren om te zien of de behandeling het gewenste effect heeft. ï· Stop niet met het innemen van Jalra tenzij uw arts dit aangeeft. Als u vragen heeft over hoelang u dit geneesmiddel moet innemen, raadpleeg dan uw arts. Wat u moet doen als u meer van Jalra heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel Jalra tabletten heeft ingenomen of iemand anders heeft het geneesmiddel ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Mogelijk heeft u medische zorg nodig. Als u een arts moet raadplegen of naar het ziekenhuis gaat, neem dan de verpakking van het geneesmiddel mee. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Jalra in te nemen Als u ben vergeten een dosering in te nemen, neem deze dan in zodra u hieraan denkt. Neem de volgende dosering op het gebruikelijke tijdstip in. Als het bijna tijd is voor uw volgende dosering, sla dan de gemiste dosering over. Neem geen dubbele dosering om een vergeten tablet in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Jalra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties die als volgt zijn gedefinieerd: ï· zeer vaak: voorkomend bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten, ï· vaak: voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten, ï· soms: voorkomend bij 1 tot 10 op de 1.000 patiÃ«nten, ï· zelden: voorkomend bij 1 tot 10 op de 10.000 patiÃ«nten, ï· zeer zelden: voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten, ï· niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald. Sommige verschijnselen hebben directe medische aandacht nodig: U dient te stoppen met het gebruik van Jalra en onmiddellijk uw arts te bezoeken wanneer u de volgende bijwerkingen ervaart: ï· Angioedeem (zelden): Verschijnselen omvatten zwelling van het gezicht, tong of keel, problemen met slikken, problemen met ademen, plotseling optreden van huiduitslag of netelroos, die op een reactie kunnen duiden die â angioedeemâ wordt genoemd. ï· Leverziekte (hepatitis) (zelden): Verschijnselen omvatten gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust of donkerkleurige urine, die kunnen duiden op een leverziekte (hepatitis). Andere bijwerkingen Sommige patiÃ«nten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Jalra met metformine: 28 ï· Vaak: trillen, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, lage bloedsuiker ï· Soms: vermoeidheid Sommige patiÃ«nten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Jalra met een sulfonylureumderivaat: ï· Vaak: trillen, hoofdpijn, duizeligheid, gevoel van zwakte, lage bloedsuiker ï· Soms: verstopping ï· Zeer zelden: keelpijn, lopende neus Sommige patiÃ«nten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Jalra met een glitazon: ï· Vaak: gewichtstoename, gezwollen handen, enkels of voeten (oedeem) ï· Soms: hoofdpijn, zwakte, lage bloedsuiker Sommige patiÃ«nten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Jalra alleen: ï· Vaak: duizeligheid ï· Soms: hoofdpijn, verstopping, gezwollen handen, enkels of voeten (oedeem), gewrichtspijn, lage bloedsuiker ï· Zeer zelden: keelpijn, lopende neus, koorts Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U JALRA ï· Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ï· Gebruik Jalra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blister en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. ï· Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. ï· Gebruik Jalra niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of zichtbare tekenen van knoeien vertoont. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Jalra ï· Het werkzaam bestanddeel is vildagliptine. Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine. ï· De andere bestanddelen zijn: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (type A) en magnesiumstearaat. Hoe ziet Jalra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Jalra 50 mg zijn ronde en vlakke tabletten, wit tot lichtgeel van kleur, met de inscriptie â NVRâ aan de ene zijde en â FBâ aan de andere zijde. Jalra 50 mg tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 of 336 tabletten en in multiverpakkingen die 336 (3x112) tabletten bevatten. Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht in uw land. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB 29 Verenigd Koninkrijk Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V. TÃ©l/ Tel: +32 2 246 16 11 Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH TÃ©l/ Tel: +49 911 273 0 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc. Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28 MagyarorszÃ¡g Novartis HungÃ¡ria Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00 Ä eskÃ¡ republika Novartis s. r. o. Tel: +420 225 775 111 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217 Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00 Nederland Novartis Pharma B. V. Tel: +31 26 37 82 111 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400 Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Novartis (Hellas) A. E. B. E. Î¤Î·Î»: +30 210 281 17 12 Polska Novartis Poland Sp. z o. o. Tel.: +48 22 550 8888 EspaÃ±a Novartis FarmacÃ©utica, S. A. Tel: +34 93 306 42 00 Portugal Novartis Farma - Produtos FarmacÃªuticos, S. A. Tel: +351 21 000 8600 France Novartis Pharma S. A. S. TÃ©l: +33 1 55 47 66 00 RomÃ¢nia Novartis Pharma Services Inc. Tel: +40 21 31299 01 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 77 30 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Novartis Slovakia s. r. o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S. p. A. Tel: +39 02 96 54 1 Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ·Î¼Î·ÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ Î Î±ÏÎ±ÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏÎ´ Î¤Î·Î»: +357 22 690 690 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 7 887 070 United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370 Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 31	human medication	jalra
European Medicines Agency EMEA/H/C/861 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) JANUMET EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Janumet? Janumet is een geneesmiddel dat de twee werkzame stoffen sitagliptine en metforminehydrochloride bevat. Het is verkrijgbaar als capsulevormige tabletten (roze: 50 mg sitagliptine en 850 mg metforminehydrochloride; rood: 50 mg sitagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride). Wanneer wordt Janumet voorgeschreven? Janumet wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met type 2-diabetes om de bloedglucosespiegel beter te kunnen reguleren. Het wordt gebruikt in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging: â¢ bij patiÃ«nten bij wie de bloedglucosespiegel niet voldoende gereguleerd kan worden op metformine (een middel tegen diabetes) alleen; â¢ bij patiÃ«nten die al een combinatie van sitagliptine en metformine nemen als afzonderlijke tabletten; â¢ in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een ander soort antidiabeticum) wanneer de combinatie van een sulfonylureumderivaat en metformine niet voldoende is om de diabetes van de patiÃ«nt naar tevredenheid te reguleren. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Janumet gebruikt? Janumet wordt tweemaal daags ingenomen. De sterkte van de te gebruiken tablet is afhankelijk van de dosis van de andere geneesmiddelen die de patiÃ«nten voorheen tegen diabetes innamen. PatiÃ«nten die al metformine nemen, al dan niet in combinatie met een sulfonylureumderivaat, moeten Janumet met dezelfde dosering metformine innemen. PatiÃ«nten die reeds sitagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten innemen, moeten omschakelen op Janumet met dezelfde dosering van beide werkzame stoffen. Als Janumet genomen wordt met een sulfonylureumderivaat moet de dosering van het sulfonylureumderivaat eventueel worden verlaagd om hypoglykemie (een lage bloedglucosespiegel) te vermijden. De maximale dosis sitagliptine bedraagt 100 mg per dag. Janumet moet tijdens de maaltijd worden ingenomen om te voorkomen dat eventuele door metformine veroorzaakte maagproblemen ontstaan. Janumet wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe werkt Janumet? Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel (het gehalte aan suiker) onder controle te houden of waarbij het lichaam niet in staat is insuline effectief te gebruiken. De werkzame stoffen van Janumet, sitagliptine and metforminhydrochloride, werken elk op een verschillende manier. Sitagliptine is een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmer. De werking berust op blokkering van de afbraak van zogeheten incretinehormonen in het lichaam. Deze hormonen komen na een maaltijd vrij en zetten de alvleesklier aan tot de aanmaak van insuline. Doordat sitagliptine de incretinehormoonspiegels in het bloed verhoogt, stimuleert het de alvleesklier om meer insuline te produceren wanneer de bloedglucosewaarden hoog zijn. Sitagliptine werkt niet wanneer de bloedglucosespiegel laag is. Sitagliptine verlaagt ook de hoeveelheid glucose die door de lever wordt gemaakt, doordat het de insulinespiegels doet stijgen en de concentraties van het hormoon glucagon verlaagt. Metformine werkt voornamelijk door de glucoseproductie te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen. Door de werking van beide bestanddelen wordt de bloedglucosespiegel verlaagd, waardoor type 2-diabetes beter gereguleerd kan worden. Hoe is Janumet onderzocht? Sitagliptine alleen is sinds 2007 door de Europese Unie (EU) toegelaten onder de naam Januvia. Januvia mag worden gebruikt met metformine en in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat bij patiÃ«nten met type 2-diabetes. Ter onderbouwing van het gebruik van Janumet voor dezelfde indicaties werden drie studies naar Januvia bij patiÃ«nten bij wie de bloedglucosespiegel met metformine alleen niet adequaat gereguleerd kon worden, aangevoerd. In twee van de studies werd sitagliptine als â add-onâ -behandeling naast metformine vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) (bij 701 patiÃ«nten) en met glipizide (een sulfonylureumderivaat) (bij 1 172 patiÃ«nten). In de derde studie onder 441 patiÃ«nten werd sitagliptine vergeleken met placebo, als â add-onâ -behandeling naast glimepiride (een ander sulfonylureumderivaat), al dan niet met metformine. De resultaten van een nieuwe studie onder patiÃ«nten die voorheen geen middelen tegen diabetes innamen, werden eveneens voorgelegd; daarin werd de werkzaamheid van sitagliptine plus metformine vergeleken met die van metformine alleen of van sitagliptine alleen. In al deze studies werd na 24 weken behandeling de verandering in het gehalte van een bepaalde substantie, geglycosileerd hemoglobine, (HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte. Voorts werden twee â bio-equivalentieâ -studies uitgevoerd waaruit bleek dat de werkzame stoffen in de twee sterkten van Janumet op dezelfde wijze door het lichaam werden opgenomen als wanneer ingenomen als afzonderlijke tabletten. Welke voordelen bleek Janumet tijdens de studies te hebben? Sitagliptine in combinatie met metformine was werkzamer dan metformine alleen. De toevoeging van 100 mg sitagliptine aan metformine verlaagde de HbA1c-spiegels na 24 weken met 0,67% (van ongeveer 8,0%), vergeleken met een daling van 0,02% bij patiÃ«nten bij wie placedo was toegevoegd. De werkzaamheid van het toevoegen van sitagliptine aan metformine was wat betreft het verlagen van de HbA1c-spiegel vergelijkbaar met die van glipizide. In de studie waarin sitagliptine werd toegevoegd aan glimepiride en metformine waren de HbA1c- spiegels na 24 weken 0,59% lager, in vergelijking met een toename van 0,30% bij patiÃ«nten bij wie placebo was toegevoegd. In de nieuwe studie was de combinatie van sitagliptine en metformine werkzamer dan metformine of sitagliptine alleen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Janumet in? De meest voorkomende bijwerking van Janumet (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) is misselijkheid. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Janumet. Janumet mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sitagliptine, metformine of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het middel mag ook niet worden gebruikt in het geval van diabetische ketoacidose (hoge keton- en zuurspiegels in het bloed), 2/3 diabetisch precoma, nier- of leverproblemen, aandoeningen die effect kunnen hebben op de nieren, of een ziekte die een zuurstofgebrek in weefsels veroorzaakt, zoals hart- of longfalen of een recente hartaanval. Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met alcoholvergiftiging (overmatig alcoholgebruik) of bij alcoholisme, noch door vrouwen die borstvoeding geven. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden. Waarom is Janumet goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Janumet groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van type 2-diabetes mellitus. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Janumet. Overige informatie over Janumet: De Europese Commissie heeft op 16 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Janumet verleend aan Merck Sharp & Dohme Ltd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Janumet. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008. 3/3 EU-nummer Naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/08/455/001 EU/1/08/455/002 EU/1/08/455/003 EU/1/08/455/004 EU/1/08/455/005 EU/1/08/455/006 EU/1/08/455/007 EU/1/08/455/008 EU/1/08/455/009 EU/1/08/455/010 EU/1/08/455/011 EU/1/08/455/012 EU/1/08/455/013 EU/1/08/455/014 Janumet Janumet Janumet Janumet Janumet Janumet Janumet Janumet Janumet Janumet Janumet Janumet Janumet Janumet 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten 168 tabletten 196 tabletten 50x1 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten 168 tabletten 196 tabletten 50x1 tabletten BIJLAGE 1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Janumet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 850 mg metforminehydrochloride. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet). Capsulevormige, roze, filmomhulde tablet met aan Ã©Ã©n zijde â 515â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Voor patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus: Janumet is geÃ¯ndiceerd, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiÃ«nten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine alleen of patiÃ«nten die al behandeld worden met een combinatie van sitagliptine en metformine. Janumet is ook geÃ¯ndiceerd in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een zogenaamde drievoudige combinatiebehandeling), als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, bij patiÃ«nten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering van de bloedglucoseverlagende therapie met Janumet moet individueel worden ingesteld op geleide van het huidige medicatieschema, de werkzaamheid en de verdraagbaarheid, waarbij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 100 mg sitagliptine niet overschreden mag worden. Voor patiÃ«nten die onvoldoende gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine als monotherapie Voor patiÃ«nten die onvoldoende gereguleerd zijn met metformine alleen, is de gebruikelijke aanvangsdosering tweemaal daags Janumet met 50 mg sitagliptine (totaal 100 mg per dag) plus de dosis metformine die de patiÃ«nt al gebruikt. Voor patiÃ«nten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten Bij patiÃ«nten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten, wordt aangeraden om als aanvangsdosering dezelfde doses sitagliptine en metformine te kiezen die de patiÃ«nt al gebruikt. 2 Voor patiÃ«nten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat De dosering van Janumet moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag) en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt. Als Janumet wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan het nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen om de kans op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4). Janumet is verkrijgbaar in sterkten van 50 mg sitagliptine met 850 mg metforminehydrochloride of 1000 mg metforminehydrochloride, zodat de dosering van metformine gevarieerd kan worden. De patiÃ«nten moeten hun dieet met een goed over de dag verdeelde koolhydraatopname voortzetten. PatiÃ«nten met overgewicht moeten doorgaan met een energiebeperkt dieet. Janumet wordt tweemaal per dag bij de maaltijd ingenomen om de gastro-intestinale bijwerkingen van metformine te verminderen. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie Janumet mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4). PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Janumet mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Ouderen Bij oudere patiÃ«nten moet Janumet voorzichtig worden gebruikt omdat metformine en sitagliptine door de nieren worden uitgescheiden. Met name in deze groep is controle van de nierfunctie noodzakelijk om metforminegerelateerde lactaatacidose te voorkomen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Er zijn slechts beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over sitagliptine bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar, zodat sitagliptine in deze groep met voorzichtigheid gebruikt moet worden. Kinderen Janumet wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid in deze populatie. 4.3 Contra-indicaties Janumet is gecontra-indiceerd bij patiÃ«nten met: - overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8); - diabetische ketoacidose, diabetisch precoma; - matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4); - acute aandoeningen waarbij een risico van verandering van de nierfunctie bestaat, zoals: - - - - dehydratie, ernstige infectie, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4); - acute - - - of chronische aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals: hartfalen of respiratoire insufficiÃ«ntie recent myocardinfarct, shock; - leverfunctiestoornis; 3 - acute alcoholvergiftiging, alcoholisme; - borstvoeding. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Janumet mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met type 1-diabetes en moet niet worden gebruikt voor de behandeling van diabetische ketoacidose. Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige stofwisselingscomplicatie (hoge mortaliteit indien niet vroegtijdig behandeld) die zich kan voordoen bij accumulatie van metformine. Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiÃ«nten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiÃ«nten met significant nierfalen. De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen zoals: slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiÃ«ntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden met hypoxie. Diagnostiek Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie, gevolgd door een comateuze toestand. De laboratoriumdiagnostiek steunt op: een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel van meer dan 5 mmol/l, een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat ratio. Bij verdenking op metabole acidose moet de toediening van het geneesmiddel gestopt worden en dient de patiÃ«nt onmiddellijk in het ziekenhuis te worden opgenomen (zie rubriek 4.9). Nierfunctie Van metformine en sitagliptine is bekend dat zij voor een belangrijk deel door de nieren worden uitgescheiden. De kans op metforminegerelateerde lactaatacidose neemt toe met de mate van nierinsufficiÃ«ntie; daarom moeten de serumcreatininespiegels regelmatig bepaald worden: - minstens een keer per jaar bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie - minstens twee- tot vier keer per jaar bij patiÃ«nten met serumcreatininespiegels op of boven de bovengrens van normaal en bij oudere patiÃ«nten. Bij oudere patiÃ«nten komt een verminderde nierfunctie vaak voor en is deze asymptomatisch. Bijzondere voorzichtigheid is geboden in situaties waarin kans op een vermindering van de nierfunctie bestaat, bijvoorbeeld aan het begin van een antihypertensieve behandeling, een behandeling met diuretica of bij aanvang van een behandeling met niet-steroÃ¯de ontstekingsremmers (NSAIDs). Hypoglykemie Bij combinatie van Janumet en een sulfonylureumderivaat is de kans op hypoglykemie verhoogd. Het kan daarom nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen. Gebruik van Janumet in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht. Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met sitagliptine behandelde patiÃ«nten. Deze reacties zijn onder andere anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom. Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na aanvang van de behandeling met sitagliptine, met enkele meldingen na de eerste dosis. Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, stop dan het gebruik van Janumet, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en start een alternatieve behandeling voor de diabetes (zie rubriek 4.8). 4 Chirurgische ingrepen Omdat Janumet metforminehydrochloride bevat, moet de behandeling 48 uur voor een electieve chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie onderbroken worden. Janumet mag als regel niet eerder hervat worden dan 48 uur na de operatie en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is. Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudend contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen dat in verband is gebracht met lactaatacidose bij patiÃ«nten die met metformine behandeld worden. Daarom moet de behandeling met Janumet voor of op het moment van het onderzoek onderbroken worden en niet eerder dan 48 uur na het onderzoek worden hervat, en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is (zie rubriek 4.5). Verandering van de klinische status bij patiÃ«nten met eerder goed gereguleerde type 2-diabetes Een patiÃ«nt met type 2-diabetes die eerder goed gereguleerd was met Janumet en die afwijkende laboratoriumwaarden of klinische ziekteverschijnselen krijgt (vooral vage, weinig gedefinieerde klachten) moet direct worden onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of lactaatacidose. Bij dit onderzoek moeten de volgende waarden worden bepaald: serumelektrolyten en ketonen, bloedglucose en op indicatie de pH van het bloed, lactaat-, pyruvaat- en metforminespiegels. Bij elke vorm van acidose moet de behandeling met Janumet direct gestaakt worden en moet de patiÃ«nt gericht behandeld worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een combinatie van multipele doses sitagliptine (50 mg 2 dd) en metformine (1000 mg 2 dd) gaf bij patiÃ«nten met type 2-diabetes geen duidelijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine of metformine. Er is geen farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties met Janumet verricht maar wel met de werkzame bestanddelen van Janumet, sitagliptine en metformine, apart. Bij acute alcoholintoxicatie is er door het werkzame bestanddeel metformine van Janumet een verhoogde kans op lactaatacidose (vooral na vasten, ondervoeding of leverinsufficiÃ«ntie) (zie rubriek 4.4). Het gebruik van alcohol in combinatie met alcoholhoudende geneesmiddelen moet vermeden worden. Kationische middelen die worden geÃ«limineerd via renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine), kunnen de werking van metformine beÃ¯nvloeden door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen. In een onderzoek bij zeven normale gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat cimetidine 400 mg 2 dd een verhoging gaf van de systemische blootstelling aan metformine (AUC) met 50% en van de Cmax met 81%. Daarom moeten nauwkeurige controle van de bloedglucoseregulatie, aanpassing van de dosering binnen de aanbevolen grenzen en veranderingen in de diabetesbehandeling worden overwogen bij combinatiebehandeling met kationische middelen die geÃ«limineerd worden via renale tubulaire secretie. Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen met accumulatie van metformine en een verhoogde kans op lactaatacidose. Daarom moet de behandeling met Janumet voor of op het moment van het onderzoek stopgezet worden en niet eerder dan 48 uur na het onderzoek worden hervat, en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is (zie rubriek 4.4). Combinaties die bijzondere voorzorgsmaatregelen vereisen GlucocorticoÃ¯den (systemische en lokale behandeling), bÃ¨ta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke bloedglucoseverhogende werking. De patiÃ«nt moet hierover worden geÃ¯nformeerd en de bloedglucosespiegel moet regelmatig gecontroleerd worden, vooral bij het begin van de behandeling 5 met deze geneesmiddelen. Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beÃ«indiging van de behandeling met het andere geneesmiddel. ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels verlagen. Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beÃ«indiging van de behandeling met het andere geneesmiddel. Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine In hieronder beschreven klinisch onderzoek is aangetoond dat de kans op klinisch significante interacties bij combinatie met andere geneesmiddelen laag is. Cyclosporine: Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteÃ¯ne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld. Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht. De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk. Daarom worden er met andere remmers van p-glycoproteÃ¯ne geen belangrijke interacties verwacht. In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8. Bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine. Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiÃ«ntie of ESRD. Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen. De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiÃ«ntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd. In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteÃ¯ne en OAT3 is. Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht. Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht. Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert. In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT). Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteÃ¯ne zijn. Digoxine: Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine. Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg sitagliptine gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd. Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen. Maar patiÃ«nten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van sitagliptine bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek bij dieren is bij hoge doses sitagliptine reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). 6 Er zijn beperkte gegevens die doen vermoeden dat gebruik van metformine bij zwangere vrouwen niet gepaard gaat met een verhoogd risico op congenitale misvormingen. Uit dieronderzoek met metformine is geen schadelijk effect gebleken tijdens de zwangerschap, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Janumet dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Als een patiÃ«nte zwanger wil worden of als zij zwanger wordt, moet de behandeling met Janumet worden gestaakt; in dat geval moet zo spoedig mogelijk worden overgegaan op insuline. Er is geen onderzoek verricht met een combinatie van de werkzame bestanddelen van Janumet bij zogende dieren. In onderzoek met de werkzame bestanddelen apart bleken zowel sitagliptine als metformine uitgescheiden te worden in de melk van zogende ratten. Metformine wordt bij mensen in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Janumet dient daarom niet te worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4 3). 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met Janumet naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat er bij het gebruik van sitagliptine duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn. Bij het gebruik van een combinatie van Janumet en een sulfonylureumderivaat moet de patiÃ«nt gewaarschuwd worden voor de kans op hypoglykemie. 4.8 Bijwerkingen Er is geen klinisch onderzoek verricht met tabletten Janumet, maar de bio-equivalentie van Janumet en een combinatie van sitagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2). Sitagliptine en metformine Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) voorkwamen dan bij placebo en die gemeld werden bij patiÃ«nten die in dubbelblind onderzoek sitagliptine in combinatie met metformine kregen, worden hieronder vermeld volgens de MedDRA-voorkeursterminologie voor systeem-/orgaanklassen en absolute frequentie (tabel 1). De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10), soms (â¥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000). Tabel 1. De frequentie van bijwerkingen, vastgesteld in placebogecontroleerd klinisch onderzoek Bijwerking Frequentie van bijwerkingen per behandeling Sitagliptine met metformine1 Sitagliptine met metformine en een sulfonylureumderivaat2 Onderzoeken Verlaagde bloedglucose Soms Zenuwstelselaandoeningen Slaperigheid Soms Maag-darmstelselaandoeningen diarree misselijkheid obstipatie Soms Vaak Vaak 7 Bijwerking Frequentie van bijwerkingen per behandeling Sitagliptine met metformine1 Sitagliptine met metformine en een sulfonylureumderivaat2 pijn in de bovenbuik Soms Voedings- en stofwisselingsstoornissen hypoglykemie * * Zeer vaak Tijdens klinisch onderzoek met sitagliptine als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van een combinatietherapie met metformine, was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypoglykemie vergelijkbaar met die bij patiÃ«nten die placebo kregen. 1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine, was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiÃ«nten die werden behandeld met sitagliptine toegevoegd aan eerder ingstelde behandeling met metformine versus behandeling met placebo toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine 9,3% respectievelijk 10,1%. In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine versus sulfonylureum toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine 14,5% respectievelijk 30,3%. In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine met een sulfonylureumderivaat toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiÃ«nten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms). 2 In dit placebogecontroleerde, 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine, was de algehele incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten behandeld met sitagliptine als toevoeging aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine in vergelijking met toevoeging van placebo aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine 18,1% respectievelijk 7,1%. In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiÃ«nten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiÃ«nten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%. De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiÃ«nten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen. Aanvullende informatie over de individuele werkzame bestanddelen van de vaste dosiscombinatie Sitagliptine In maximaal 24 weken durende studies met sitagliptine 100 mg eenmaal daags als monotherapie in vergelijking met placebo, kwamen de volgende geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen vaker voor bij sitagliptine (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) dan bij placebo: hoofdpijn, hypoglykemie, obstipatie en duizeligheid. 8 Naast de hierboven genoemde geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen, werden de volgende bijwerkingen (die niet direct in verband konden worden gebracht met het geneesmiddel) gemeld bij ten minste 5% van de patiÃ«nten en vaker bij patiÃ«nten die sitagliptine kregen: bovenste luchtweginfecties en nasofaryngitis. Andere bijwerkingen die vaker voorkwamen bij patiÃ«nten die met sitagliptine behandeld werden (onder de 5 %-grens, maar > 0,5% vaker bij sitagliptine dan in de controlegroep): osteoartritis en pijn in de ledematen. In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (WBC) waargenomen (ongeveer 200 cellen / Âµl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld uitgangswaarde- WBC ongeveer 6600 cellen / Âµl) als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen. Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan. Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht. Er zijn bij behandeling met sitagliptine geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen. Postmarketinggegevens Sinds de introductie van Janumet of sitagliptine, een van de werkzame bestanddelen van Janumet, zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4). Metformine Gegevens uit klinisch onderzoek en postmarketinggegevens Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer naar systeem-/orgaanklasse en frequentiecategorie. De frequentiecategorieÃ«n zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van Productkenmerken van metformine, beschikbaar in de EU. Tabel 2. De frequentie van bijwerkingen van metformine, vastgesteld in klinisch onderzoek en uit postmarketinggegevens Bijwerking Frequentie Zenuwstelselaandoeningen metaalsmaak Vaak Maag-darmstelselaandoeningen Maag-darmklachtena Zeer vaak Huid- en onderhuidaandoeningen Urticaria, erytheem, pruritis Zeer zelden Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactaatacidose Vitamine B12-deficiÃ«ntieb Zeer zelden Zeer zelden Lever- en galaandoeningen leverfunctiestoornissen, hepatitis a Zeer zelden Maag-darmklachten als misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen het meest voor in het begin van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan. 9 b Langetermijnbehandeling met metformine wordt in verband gebracht met een afname van de absorptie van vitamine B12 die in zeldzame gevallen kan leiden tot klinisch significante vitamine B12- deficiÃ«ntie (bijv. megaloblastaire anemie). 4.9 Overdosering Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering van Janumet. Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen. In Ã©Ã©n studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen. Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens. In fase I-studies met multipele doses werden geen dosisafhankelijke klinische bijwerkingen waargenomen bij doses sitagliptine van maximaal 600 mg per dag gedurende 10 dagen en 400 mg per dag in periodes van maximaal 28 dagen. Een grote overdosering metformine (of bij reeds bestaande verhoogde kans op lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose, een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden. De meest effectieve methode om lactaat en metformine uit het bloed te verwijderen is hemodialyse. Sitagliptine is matig dialyseerbaar. In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd. Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is. Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse. In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC- code: A10BD07 Janumet combineert twee bloedglucoseverlagende middelen met complementaire werkingsmechanismen om de bloedglucoseregulatie van patiÃ«nten met type 2-diabetes te verbeteren: sitagliptinefosfaat, een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmer en metforminehydrochloride, een middel uit de biguanideklasse. 10 Sitagliptine Sitagliptinefosfaat is een oraal actieve, potente en sterk selectieve remmer van het dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - enzym en wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes. DPP-4-remmers versterken het incretine-effect. Door remming van het DPP-4-enzym verhoogt sitagliptine de concentraties van twee bekende, actieve incretinehormonen, namelijk glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). De incretinen maken deel uit van een endogeen systeem dat een rol speelt bij de fysiologische regulering van de glucosehomeostase. Bij normale of verhoogde bloedglucosespiegels stimuleren GLP-1 en GIP de insulinesynthese en â afgifte door de bÃ¨tacellen in de pancreas. GLP-1 onderdrukt ook de afscheiding van glucagon uit de alfacellen van de pancreas en daarmee de glucoseproductie in de lever. Bij lage bloedglucosespiegels wordt de afgifte van insuline niet gestimuleerd en de afgifte van glucagon niet onderdrukt. Sitagliptine is een potente en sterk selectieve remmer van het enzym DPP-4, maar bij therapeutische concentraties worden de nauwverwante enzymen DPP-8 of DPP-9 niet geremd. Sitagliptine verschilt in chemische structuur en farmacologische werking van GLP-1-analogen, insuline, sulfonylureumderivaten of meglitiniden, biguaniden, peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARÎ³) -agonisten, alfaglucosidaseremmers en amyline-analogen. In het algemeen, verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie bij gebruik in combinatie met metformine (als initiÃ«le of aanvullende behandeling) en in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine; dit is vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie tabel 3). In klinisch onderzoek gaf sitagliptine als monotherapie een verbetering van de bloedglucoseregulatie met significante verlaging van hemoglobine A1c (HbA1c) en de nuchtere en postprandiale bloedglucosespiegels. Na 3 weken werd een verlaging van de nuchtere glucosespiegels in het plasma (FPG) waargenomen; dit was het eerste tijdpunt waarop FPG gemeten werd. De waargenomen incidentie van hypoglykemie was bij behandeling met sitagliptine even hoog als met placebo. Tijdens behandeling met sitagliptine nam het lichaamsgewicht niet toe ten opzichte van de uitgangswaarde. Er werd een verbetering waargenomen van de surrogaatmarkers voor de bÃ¨tacelfunctie, zoals HOMA-Î² (Homeostasis Model Assessment-Î²), de pro-insuline/insulineratio en parameters van de bÃ¨tacelreactiviteit in de frequently-sampled meal tolerance test. Studies over sitagliptine in combinatie met metformine In een 24 weken durende, placebogecontroleerde klinische studie naar de werkzaamheid en veiligheid van toevoeging van sitagliptine 100 mg 1 dd aan de lopende metforminebehandeling, gaf sitagliptine een duidelijke verbetering van de bloedglucoseparameters ten opzichte van placebo. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiÃ«nten ongeveer gelijk versus placebo. In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiÃ«nten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie. In een 24 weken durend, placebogecontroleerd, factorieel onderzoek naar initiÃ«le behandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) significant meer verbetering van de bloedglucoseparameters dan beide middelen als monotherapie. De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiÃ«nten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. De incidentie van hypoglykemie was in de behandelgroepen gelijk. Onderzoek van sitagliptine in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat Een 24 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek werd opgezet voor beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) als aanvulling op glimepiride (alleen of in combinatie met metformine). De toevoeging van sitagliptine aan glimepiride en metformine gaf significantie verbeteringen van de bloedglucoseparameters. Met sitagliptine behandelde patiÃ«nten hadden in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen een bescheiden toename van het lichaamsgewicht (+1,1 kg). 11 Tabel 3: HbA1c resultaten in placebogecontroleerd onderzoek naar combinatiebehandeling met sitagliptine en metformine * Gemiddelde Gemiddelde Placebo gecorrigeerde gem. Studie baseline- verandering t.o.v. verander ing in HbA1c (%) at HbA1c (%) baseline-HbA1c (%) week 24â Sitagliptine 100 mg 1 dd in week 24â (95 % CI) toegevoegd aan lopende metforminebehandeling (N=453) Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan lopende 8,0 -0,7 -0,7â¡ (-0,8, -0,5) -0,9â¡ metformine- en glimepiridebehandeling (N=115) InitiÃ«le behandeling (2 dd): 8,3 -0,6 (-1,1, -0,7) Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg (N=183) InitiÃ«le behandeling (2 dd): 8,8 -1,4 -1,6â¡ (-1,8, -1,3) Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1â¡ (-2,3, -1,8) * All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). â Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. â¡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. In een 52-weken durend onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van sitagliptine 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiÃ«nten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c (-0,7% gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 52, met een baseline HbA1c van ongeveer 7,5% in beide groepen). De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiÃ«nten tijdens de hele studie een dosis glipizide van â¤ 5 mg/dag nodig had. Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiÃ«nten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep. Met sitagliptine behandelde patiÃ«nten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht (- 1,5 kg) versus een significante gewichtstoename bij patiÃ«nten die glipizide kregen (+ 1,1 kg). In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doeltreffendheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter. De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%). Metformine Metformine is een biguanide met bloedglucoseverlagende effecten en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden. Het stimuleert de insulineafscheiding niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie. Metformine kan volgens drie mechanismen werken: 1. vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de gluconeogenese en glycogenolyse; 2. in de spieren, door matige verhoging van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere glucoseopname en het glucosegebruik; 12 3. vertraging van de absorptie van glucose in de darmen. Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase. Metformine verhoogt de transportcapaciteit van bepaalde typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4). Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie. Dit is voor therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceridenspiegels. De prospectieve, gerandomiseerde (UKPDS) studie heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedglucoseregulatie bij type 2-diabetes aangetoond. Analyse van de resultaten van patiÃ«nten met overgewicht behandeld met metformine na falen van alleen dieet toonde: - een significante afname van het absolute risico van elke diabetesgerelateerde complicatie in de metforminegroep (29,8 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insulinemonotherapie (40,1 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren), p=0,0034; - een significante afname van het absolute risico van diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine 7,5 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren, p=0,0017; - een significante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine 13,5 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren (p=0,011), en vergeleken met de gecombineerde sulfonylureumderivaten- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren (p=0,021); - een significante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine 11 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren (p=0,01). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Janumet Een bio-equivalentiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat de combinatietabletten Janumet (sitagliptine/metforminehydrochloride) bio-equivalent zijn aan combinatiebehandeling met sitagliptinefosfaat en metforminehydrochloride als aparte tabletten. Hieronder worden de farmacokinetische eigenschappen van de individuele werkzame bestanddelen van Janumet beschreven. Sitagliptine Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 Î¼ Mâ¢ u, de Cmax was 950 nM. De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%. Omdat toediening van sitagliptine met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan sitagliptine met of zonder voedsel worden toegediend. De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe. Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe). 13 Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter. De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%). Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway. Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden. 6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma. Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8. Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isoenzymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2. Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden. De klaarblijkelijke terminale TÂ½ na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur. Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal. De renale klaring was ongeveer 350 ml/min. Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt. Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine. De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld. Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteÃ¯ne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine. Maar cyclosporine, een p-glycoproteÃ¯neremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet. Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters. In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 ÂµM) of p-glycoproteÃ¯ne (tot 250 ÂµM) gemedieerd transport. In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteÃ¯ne kan zijn. Kenmerken bij patiÃ«nten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiÃ«nten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar. NierinsufficiÃ«ntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiÃ«nten met wisselende mates van chronische nierinsufficiÃ«ntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen. De studie omvatte patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiÃ«nten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen. PatiÃ«nten met lichte nierinsufficiÃ«ntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen. Bij patiÃ«nten met matige nierinsufficiÃ«ntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine 14 waargenomen, en bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en bij patiÃ«nten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen. Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon). Sitagliptine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiÃ«nten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiÃ«ntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiÃ«nten te beperkt is (zie rubriek 4.2). LeverinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte of matig-ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score â¤ 9) hoeft de dosering sitagliptine niet te worden aangepast. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score > 9). Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiÃ«ntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine. Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast. Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine. Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen. Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met sitagliptine verricht. Andere kenmerken van patiÃ«nten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast. Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine. Metformine Absorptie Na orale toediening heeft metformine een tmax van 2,5 uur. De absolute biologische beschikbaarheid van metformine na toediening van een tablet van 500 mg is ongeveer 50 Ã 60% bij gezonde proefpersonen. Na orale toediening was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20 tot 30%. Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig. Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformineabsorptie niet-lineair is. Bij de gebruikelijke dosering en doseringsschema van metformine worden de steady state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur bereikt, deze zijn over het algemeen minder dan 1 Âµg/ml. Bij gecontroleerde klinische studies kwamen de maximale plasmaconcentraties van metformine (Cmax) niet boven 4 Âµg/ml, zelfs niet bij de maximale dosering. Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine. Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40% geconstateerd, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie. De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend. Verdeling De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen. Metformine verdeelt zich in de erytrocyten. De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment. De erytrocyten lijken een secundair distributiecompartiment te vertegenwoordigen. Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter. 15 Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij de mens is geen enkele metaboliet geÃ¯dentificeerd. Eliminatie De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, dit geeft aan dat metformine wordt geÃ«limineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur. Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager evenredig met de creatinineklaring, zo wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er is geen dieronderzoek verricht met Janumet. In 16 weken durende onderzoeken waarbij honden werden behandeld met metformine alleen of een combinatie van metformine en sitagliptine, gaf de combinatie geen verhoging van de toxiciteit te zien. De NOEL (geen-effectniveau) in dit onderzoek werd gezien bij een blootstelling aan sitagliptine die ongeveer 6 maal hoger was dan de blootstelling bij mensen en aan metformine die ongeveer 2,5 maal maal hoger was dan de blootstelling bij mensen. De volgende gegevens zijn afkomstig uit studies met sitagliptine of metformine alleen. Sitagliptine Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen. Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig. De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend. Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling. Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens. Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau. Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld. Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen. Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen. Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis. Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens. Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vÃ³Ã³r en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen. In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien. Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de 16 nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij de mens. Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de mens. Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens. Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1). Metformine Uit preklinisch conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeenpotentieel, reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico's voor de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460) povidon K29/32 (E1201) natriumlaurylsulfaat natriumstearylfumaraat Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaniumdioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) zwart ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 24 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 Â° C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium). Verpakkingen van 14, 28, 56, 112, 168, 196 filmomhulde tabletten, grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten. Verpakking met 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 17 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/455/001 EU/1/08/455/002 EU/1/08/455/003 EU/1/08/455/004 EU/1/08/455/005 EU/1/08/455/006 EU/1/08/455/007 EU/1/08/455/015 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 16 juli 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 18 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Janumet 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 1000 mg metforminehydrochloride. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet). Rode, capsulevormige, filmomhulde tablet met aan Ã©Ã©n zijde de inscriptie â 577â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Voor patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus: Janumet is geÃ¯ndiceerd, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiÃ«nten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine alleen of patiÃ«nten die al behandeld worden met een combinatie van sitagliptine en metformine. Janumet is ook geÃ¯ndiceerd in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een zogenaamde drievoudige combinatiebehandeling), als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, bij patiÃ«nten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering van de bloedglucoseverlagende therapie met Janumet moet individueel worden ingesteld op geleide van het huidige medicatieschema, de werkzaamheid en de verdraagbaarheid, waarbij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 100 mg sitagliptine niet overschreden mag worden. Voor patiÃ«nten die onvoldoende gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine als monotherapie Voor patiÃ«nten die onvoldoende gereguleerd zijn met metformine alleen, is de gebruikelijke aanvangsdosering tweemaal daags Janumet met 50 mg sitagliptine (totaal 100 mg per dag) plus de dosis metformine die de patiÃ«nt al gebruikt. Voor patiÃ«nten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten Bij patiÃ«nten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten, wordt aangeraden om als aanvangsdosering dezelfde doses sitagliptine en metformine te kiezen die de patiÃ«nt al gebruikt. 19 Voor patiÃ«nten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat De dosering van Janumet moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag) en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt. Als Janumet wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan het nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen om de kans op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4). Janumet is verkrijgbaar in sterkten van 50 mg sitagliptine met 850 mg metforminehydrochloride of 1000 mg metforminehydrochloride, zodat de dosering van metformine gevarieerd kan worden. De patiÃ«nten moeten hun dieet met een goed over de dag verdeelde koolhydraatopname voortzetten. PatiÃ«nten met overgewicht moeten doorgaan met een energiebeperkt dieet. Janumet wordt tweemaal per dag bij de maaltijd ingenomen om de gastro-intestinale bijwerkingen van metformine te verminderen. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie Janumet mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4). PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Janumet mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Ouderen Bij oudere patiÃ«nten moet Janumet voorzichtig worden gebruikt omdat metformine en sitagliptine door de nieren worden uitgescheiden. Met name in deze groep is controle van de nierfunctie noodzakelijk om metforminegerelateerde lactaatacidose te voorkomen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Er zijn slechts beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over sitagliptine bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar, zodat sitagliptine in deze groep met voorzichtigheid gebruikt moet worden. Kinderen Janumet wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid in deze populatie. 4.3 Contra-indicaties Janumet is gecontra-indiceerd bij patiÃ«nten met: - overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8); - diabetische ketoacidose, diabetisch precoma; - matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4); - acute aandoeningen waarbij een risico van verandering van de nierfunctie bestaat, zoals: - - - - dehydratie, ernstige infectie, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4); - acute - - - of chronische aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals: hartfalen of respiratoire insufficiÃ«ntie recent myocardinfarct, shock; - leverfunctiestoornis; 20 - acute alcoholvergiftiging, alcoholisme; - borstvoeding. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Janumet mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met type 1-diabetes en moet niet worden gebruikt voor de behandeling van diabetische ketoacidose. Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige stofwisselingscomplicatie (hoge mortaliteit indien niet vroegtijdig behandeld) die zich kan voordoen bij accumulatie van metformine. Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiÃ«nten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiÃ«nten met significant nierfalen. De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen zoals: slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiÃ«ntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden met hypoxie. Diagnostiek Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie, gevolgd door een comateuze toestand. De laboratoriumdiagnostiek steunt op: een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel van meer dan 5 mmol/l, een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat ratio. Bij verdenking op metabole acidose moet de toediening van het geneesmiddel gestopt worden en dient de patiÃ«nt onmiddellijk in het ziekenhuis te worden opgenomen (zie rubriek 4.9). Nierfunctie Van metformine en sitagliptine is bekend dat zij voor een belangrijk deel door de nieren worden uitgescheiden. De kans op metforminegerelateerde lactaatacidose neemt toe met de mate van nierinsufficiÃ«ntie; daarom moeten de serumcreatininespiegels regelmatig bepaald worden: - minstens een keer per jaar bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie - minstens twee- tot vier keer per jaar bij patiÃ«nten met serumcreatininespiegels op of boven de bovengrens van normaal en bij oudere patiÃ«nten. Bij oudere patiÃ«nten komt een verminderde nierfunctie vaak voor en is deze asymptomatisch. Bijzondere voorzichtigheid is geboden in situaties waarin kans op een vermindering van de nierfunctie bestaat, bijvoorbeeld aan het begin van een antihypertensieve behandeling, een behandeling met diuretica of bij aanvang van een behandeling met niet-steroÃ¯de ontstekingsremmers (NSAIDs). Hypoglykemie Bij combinatie van Janumet en een sulfonylureumderivaat is de kans op hypoglykemie verhoogd. Het kan daarom nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen. Gebruik van Janumet in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht. Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met sitagliptine behandelde patiÃ«nten. Deze reacties zijn onder andere anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom. Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na aanvang van de behandeling met sitagliptine, met enkele meldingen na de eerste dosis. Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, stop dan het gebruik van Janumet, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en start een alternatieve behandeling voor de diabetes (zie rubriek 4.8). 21 Chirurgische ingrepen Omdat Janumet metforminehydrochloride bevat, moet de behandeling 48 uur voor een electieve chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie onderbroken worden. Janumet mag als regel niet eerder hervat worden dan 48 uur na de operatie en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is. Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudend contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen dat in verband is gebracht met lactaatacidose bij patiÃ«nten die met metformine behandeld worden. Daarom moet de behandeling met Janumet voor of op het moment van het onderzoek onderbroken worden en niet eerder dan 48 uur na het onderzoek worden hervat, en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is (zie rubriek 4.5). Verandering van de klinische status bij patiÃ«nten met eerder goed gereguleerde type 2-diabetes Een patiÃ«nt met type 2-diabetes die eerder goed gereguleerd was met Janumet en die afwijkende laboratoriumwaarden of klinische ziekteverschijnselen krijgt (vooral vage, weinig gedefinieerde klachten) moet direct worden onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of lactaatacidose. Bij dit onderzoek moeten de volgende waarden worden bepaald: serumelektrolyten en ketonen, bloedglucose en op indicatie de pH van het bloed, lactaat-, pyruvaat- en metforminespiegels. Bij elke vorm van acidose moet de behandeling met Janumet direct gestaakt worden en moet de patiÃ«nt gericht behandeld worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een combinatie van multipele doses sitagliptine (50 mg 2 dd) en metformine (1000 mg 2 dd) gaf bij patiÃ«nten met type 2-diabetes geen duidelijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine of metformine. Er is geen farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties met Janumet verricht maar wel met de werkzame bestanddelen van Janumet, sitagliptine en metformine, apart. Bij acute alcoholintoxicatie is er door het werkzame bestanddeel metformine van Janumet een verhoogde kans op lactaatacidose (vooral na vasten, ondervoeding of leverinsufficiÃ«ntie) (zie rubriek 4.4). Het gebruik van alcohol in combinatie met alcoholhoudende geneesmiddelen moet vermeden worden. Kationische middelen die worden geÃ«limineerd via renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine), kunnen de werking van metformine beÃ¯nvloeden door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen. In een onderzoek bij zeven normale gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat cimetidine 400 mg 2 dd een verhoging gaf van de systemische blootstelling aan metformine (AUC) met 50% en van de Cmax met 81%. Daarom moeten nauwkeurige controle van de bloedglucoseregulatie, aanpassing van de dosering binnen de aanbevolen grenzen en veranderingen in de diabetesbehandeling worden overwogen bij combinatiebehandeling met kationische middelen die geÃ«limineerd worden via renale tubulaire secretie. Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen met accumulatie van metformine en een verhoogde kans op lactaatacidose. Daarom moet de behandeling met Janumet voor of op het moment van het onderzoek stopgezet worden en niet eerder dan 48 uur na het onderzoek worden hervat, en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is (zie rubriek 4.4). Combinaties die bijzondere voorzorgsmaatregelen vereisen GlucocorticoÃ¯den (systemische en lokale behandeling), bÃ¨ta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke bloedglucoseverhogende werking. De patiÃ«nt moet hierover worden geÃ¯nformeerd en de bloedglucosespiegel moet regelmatig gecontroleerd worden, vooral bij het begin van de behandeling 22 met deze geneesmiddelen. Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beÃ«indiging van de behandeling met het andere geneesmiddel. ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels verlagen. Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beÃ«indiging van de behandeling met het andere geneesmiddel. Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine In hieronder beschreven klinisch onderzoek is aangetoond dat de kans op klinisch significante interacties bij combinatie met andere geneesmiddelen laag is. Cyclosporine: Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteÃ¯ne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld. Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht. De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk. Daarom worden er met andere remmers van p-glycoproteÃ¯ne geen belangrijke interacties verwacht. In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8. Bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine. Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiÃ«ntie of ESRD. Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen. De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiÃ«ntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd. In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteÃ¯ne en OAT3 is. Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht. Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht. Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert. In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT). Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteÃ¯ne zijn. Digoxine: Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine. Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg sitagliptine gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd. Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen. Maar patiÃ«nten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van sitagliptine bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek bij dieren is bij hoge doses sitagliptine reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). 23 Er zijn beperkte gegevens die doen vermoeden dat gebruik van metformine bij zwangere vrouwen niet gepaard gaat met een verhoogd risico op congenitale misvormingen. Uit dieronderzoek met metformine is geen schadelijk effect gebleken tijdens de zwangerschap, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Janumet dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Als een patiÃ«nte zwanger wil worden of als zij zwanger wordt, moet de behandeling met Janumet worden gestaakt; in dat geval moet zo spoedig mogelijk worden overgegaan op insuline. Er is geen onderzoek verricht met een combinatie van de werkzame bestanddelen van Janumet bij zogende dieren. In onderzoek met de werkzame bestanddelen apart bleken zowel sitagliptine als metformine uitgescheiden te worden in de melk van zogende ratten. Metformine wordt bij mensen in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Janumet dient daarom niet te worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4 3). 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met Janumet naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat er bij het gebruik van sitagliptine duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn. Bij het gebruik van een combinatie van Janumet en een sulfonylureumderivaat moet de patiÃ«nt gewaarschuwd worden voor de kans op hypoglykemie. 4.8 Bijwerkingen Er is geen klinisch onderzoek verricht met tabletten Janumet, maar de bio-equivalentie van Janumet en een combinatie van sitagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2). Sitagliptine en metformine Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) voorkwamen dan bij placebo en die gemeld werden bij patiÃ«nten die in dubbelblind onderzoek sitagliptine in combinatie met metformine kregen, worden hieronder vermeld volgens de MedDRA-voorkeursterminologie voor systeem-/orgaanklassen en absolute frequentie (tabel 1). De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10), soms (â¥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000). Tabel 1. De frequentie van bijwerkingen, vastgesteld in placebogecontroleerd klinisch onderzoek Bijwerking Frequentie van bijwerkingen per behandeling Sitagliptine met metformine1 Sitagliptine met metformine en een sulfonylureumderivaat2 Onderzoeken Verlaagde bloedglucose Soms Zenuwstelselaandoeningen Slaperigheid Soms 24 Bijwerking Frequentie van bijwerkingen per behandeling Sitagliptine met metformine1 Sitagliptine met metformine en een sulfonylureumderivaat2 Maag-darmstelselaandoeningen diarree misselijkheid obstipatie pijn in de bovenbuik Soms Vaak Soms Vaak Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie * * Zeer vaak Tijdens klinisch onderzoek met sitagliptine als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van een combinatietherapie met metformine, was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypoglykemie vergelijkbaar met die bij patiÃ«nten die placebo kregen. 1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine, was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiÃ«nten die werden behandeld met sitagliptine toegevoegd aan eerder ingstelde behandeling met metformine versus behandeling met placebo toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine 9,3% respectievelijk 10,1%. In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine versus sulfonylureum toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine 14,5% respectievelijk 30,3%. In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine met een sulfonylureumderivaat toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiÃ«nten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms). 2 In dit placebogecontroleerde, 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine, was de algehele incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten behandeld met sitagliptine als toevoeging aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine in vergelijking met toevoeging van placebo aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine 18,1% respectievelijk 7,1%. In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiÃ«nten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiÃ«nten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%. De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiÃ«nten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen. 25 Aanvullende informatie over de individuele werkzame bestanddelen van de vaste dosiscombinatie Sitagliptine In maximaal 24 weken durende studies met sitagliptine 100 mg eenmaal daags als monotherapie in vergelijking met placebo, kwamen de volgende geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen vaker voor bij sitagliptine (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) dan bij placebo: hoofdpijn, hypoglykemie, obstipatie en duizeligheid. Naast de hierboven genoemde geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen, werden de volgende bijwerkingen (die niet direct in verband konden worden gebracht met het geneesmiddel) gemeld bij ten minste 5% van de patiÃ«nten en vaker bij patiÃ«nten die sitagliptine kregen: bovenste luchtweginfecties en nasofaryngitis. Andere bijwerkingen zonder die vaker voorkwamen bij patiÃ«nten die met sitagliptine behandeld werden (onder de 5 %-grens, maar > 0,5% vaker bij sitagliptine dan in de controlegroep): osteoartritis en pijn in de ledematen. In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (WBC) waargenomen (ongeveer 200 cellen / Âµl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld uitgangswaarde- WBC ongeveer 6600 cellen / Âµl) als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen. Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan. Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht. Er zijn bij behandeling met sitagliptine geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen. Postmarketinggegevens Sinds de introductie van Janumet of sitagliptine, een van de werkzame bestanddelen van Janumet, zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4). Metformine Gegevens uit klinisch onderzoek en postmarketinggegevens Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer naar systeem-/orgaanklasse en frequentiecategorie. De frequentiecategorieÃ«n zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van Productkenmerken van metformine, beschikbaar in de EU. Tabel 2. De frequentie van bijwerkingen van metformine, vastgesteld in klinisch onderzoek en uit postmarketinggegevens Bijwerking Frequentie Zenuwstelselaandoeningen metaalsmaak Vaak Maag-darmstelselaandoeningen Maag-darmklachtena Zeer vaak Huid- en onderhuidaandoeningen Urticaria, erytheem, pruritis Zeer zelden 26 Bijwerking Voedings- en stofwisselingsstoornissen Frequentie Lactaatacidose Vitamine B12-deficiÃ«ntieb Zeer zelden Zeer zelden Lever- en galaandoeningen leverfunctiestoornissen, hepatitis a Zeer zelden Maag-darmklachten als misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen het meest voor in het begin van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan. b Langetermijnbehandeling met metformine wordt in verband gebracht met een afname van de absorptie van vitamine B12 die in zeldzame gevallen kan leiden tot klinisch significante vitamine B12- deficiÃ«ntie (bijv. megaloblastaire anemie). 4.9 Overdosering Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering van Janumet. Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen. In Ã©Ã©n studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen. Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens. In fase I-studies met multipele doses werden geen dosisafhankelijke klinische bijwerkingen waargenomen bij doses sitagliptine van maximaal 600 mg per dag gedurende 10 dagen en 400 mg per dag in periodes van maximaal 28 dagen. Een grote overdosering metformine (of bij reeds bestaande verhoogde kans op lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose, een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden. De meest effectieve methode om lactaat en metformine uit het bloed te verwijderen is hemodialyse. Sitagliptine is matig dialyseerbaar. In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd. Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is. Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse. In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC- code: A10BD07 Janumet combineert twee bloedglucoseverlagende middelen met complementaire werkingsmechanismen om de bloedglucoseregulatie van patiÃ«nten met type 2-diabetes te verbeteren: sitagliptinefosfaat, een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmer en metforminehydrochloride, een middel uit de biguanideklasse. 27 Sitagliptine Sitagliptinefosfaat is een oraal actieve, potente en sterk selectieve remmer van het dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - enzym en wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes. DPP-4-remmers versterken het incretine-effect. Door remming van het DPP-4-enzym verhoogt sitagliptine de concentraties van twee bekende, actieve incretinehormonen, namelijk glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). De incretinen maken deel uit van een endogeen systeem dat een rol speelt bij de fysiologische regulering van de glucosehomeostase. Bij normale of verhoogde bloedglucosespiegels stimuleren GLP-1 en GIP de insulinesynthese en â afgifte door de bÃ¨tacellen in de pancreas. GLP-1 onderdrukt ook de afscheiding van glucagon uit de alfacellen van de pancreas en daarmee de glucoseproductie in de lever. Bij lage bloedglucosespiegels wordt de afgifte van insuline niet gestimuleerd en de afgifte van glucagon niet onderdrukt. Sitagliptine is een potente en sterk selectieve remmer van het enzym DPP-4, maar bij therapeutische concentraties worden de nauwverwante enzymen DPP-8 of DPP-9 niet geremd. Sitagliptine verschilt in chemische structuur en farmacologische werking van GLP-1-analogen, insuline, sulfonylureumderivaten of meglitiniden, biguaniden, peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARÎ³) -agonisten, alfaglucosidaseremmers en amyline-analogen. In het algemeen, verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie bij gebruik in combinatie met metformine (als initiÃ«le of aanvullende behandeling) en in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine; dit is vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie tabel 3). In klinisch onderzoek gaf sitagliptine als monotherapie een verbetering van de bloedglucoseregulatie met significante verlaging van hemoglobine A1c (HbA1c) en de nuchtere en postprandiale bloedglucosespiegels. Na 3 weken werd een verlaging van de nuchtere glucosespiegels in het plasma (FPG) waargenomen; dit was het eerste tijdpunt waarop FPG gemeten werd. De waargenomen incidentie van hypoglykemie was bij behandeling met sitagliptine even hoog als met placebo. Tijdens behandeling met sitagliptine nam het lichaamsgewicht niet toe ten opzichte van de uitgangswaarde. Er werd een verbetering waargenomen van de surrogaatmarkers voor de bÃ¨tacelfunctie, zoals HOMA-Î² (Homeostasis Model Assessment-Î²), de pro-insuline/insulineratio en parameters van de bÃ¨tacelreactiviteit in de frequently-sampled meal tolerance test. Studies over sitagliptine in combinatie met metformine In een 24 weken durende, placebogecontroleerde klinische studie naar de werkzaamheid en veiligheid van toevoeging van sitagliptine 100 mg 1 dd aan de lopende metforminebehandeling, gaf sitagliptine een duidelijke verbetering van de bloedglucoseparameters ten opzichte van placebo. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiÃ«nten ongeveer gelijk versus placebo. In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiÃ«nten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie. In een 24 weken durend, placebogecontroleerd, factorieel onderzoek naar initiÃ«le behandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) significant meer verbetering van de bloedglucoseparameters dan beide middelen als monotherapie. De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiÃ«nten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. De incidentie van hypoglykemie was in de behandelgroepen gelijk. 28 Onderzoek van sitagliptine in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat Een 24 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek werd opgezet voor beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) als aanvulling op glimepiride (alleen of in combinatie met metformine). De toevoeging van sitagliptine aan glimepiride en metformine gaf significantie verbeteringen van de bloedglucoseparameters. Met sitagliptine behandelde patiÃ«nten hadden in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen een bescheiden toename van het lichaamsgewicht (+1,1 kg). Tabel 3: HbA1c resultaten in placebogecontroleerd onderzoek naar combinatiebehandeling met sitagliptine en metformine * Gemiddelde Gemiddelde Placebo gecorrigeerde gem. Studie baseline- verandering t.o.v. verander ing in HbA1c (%) at HbA1c (%) baseline-HbA1c (%) week 24â Sitagliptine 100 mg 1 dd in week 24â (95 % CI) toegevoegd aan lopende metforminebehandeling (N=453) Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan lopende 8,0 -0,7 -0,7â¡ (-0,8, -0,5) -0,9â¡ metformine- en glimepiridebehandeling (N=115) InitiÃ«le behandeling (2 dd): 8,3 -0,6 (-1,1, -0,7) Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg (N=183) InitiÃ«le behandeling (2 dd): 8,8 -1,4 -1,6â¡ (-1,8, -1,3) Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1â¡ (-2,3, -1,8) * All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). â Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. â¡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. In een 52-weken durend onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van sitagliptine 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiÃ«nten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c (-0,7% gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 52, met een baseline HbA1c van ongeveer 7,5% in beide groepen). De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiÃ«nten tijdens de hele studie een dosis glipizide van â¤ 5 mg/dag nodig had. Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiÃ«nten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep. Met sitagliptine behandelde patiÃ«nten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht (- 1,5 kg) versus een significante gewichtstoename bij patiÃ«nten die glipizide kregen (+ 1,1 kg). In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doeltreffendheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter. De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%). 29 Metformine Metformine is een biguanide met bloedglucoseverlagende effecten en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden. Het stimuleert de insulineafscheiding niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie. Metformine kan volgens drie mechanismen werken: 1. vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de gluconeogenese en glycogenolyse; 2. in de spieren, door matige verhoging van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere glucoseopname en het glucosegebruik; 3. vertraging van de absorptie van glucose in de darmen. Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase. Metformine verhoogt de transportcapaciteit van bepaalde typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4). Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie. Dit is voor therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceridenspiegels. De prospectieve, gerandomiseerde (UKPDS) studie heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedglucoseregulatie bij type 2-diabetes aangetoond. Analyse van de resultaten van patiÃ«nten met overgewicht behandeld met metformine na falen van alleen dieet toonde: - een significante afname van het absolute risico van elke diabetesgerelateerde complicatie in de metforminegroep (29,8 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insulinemonotherapie (40,1 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren), p=0,0034; - een significante afname van het absolute risico van diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine 7,5 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren, p=0,0017; - een significante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine 13,5 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren (p=0,011), en vergeleken met de gecombineerde sulfonylureumderivaten- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren (p=0,021); - een significante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine 11 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiÃ«ntjaren (p=0,01). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Janumet Een bio-equivalentiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat de combinatietabletten Janumet (sitagliptine/metforminehydrochloride) bio-equivalent zijn aan combinatiebehandeling met sitagliptinefosfaat en metforminehydrochloride als aparte tabletten. Hieronder worden de farmacokinetische eigenschappen van de individuele werkzame bestanddelen van Janumet beschreven. 30 Sitagliptine Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 Î¼ Mâ¢ u, de Cmax was 950 nM. De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%. Omdat toediening van sitagliptine met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan sitagliptine met of zonder voedsel worden toegediend. De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe. Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe). Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter. De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%). Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway. Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden. 6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma. Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8. Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isoenzymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2. Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden. De klaarblijkelijke terminale TÂ½ na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur. Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal. De renale klaring was ongeveer 350 ml/min. Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt. Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine. De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld. Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteÃ¯ne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine. Maar cyclosporine, een p-glycoproteÃ¯neremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet. Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters. In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 ÂµM) of p-glycoproteÃ¯ne (tot 250 ÂµM) gemedieerd transport. In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteÃ¯ne kan zijn. Kenmerken bij patiÃ«nten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiÃ«nten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar. 31 NierinsufficiÃ«ntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiÃ«nten met wisselende mates van chronische nierinsufficiÃ«ntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen. De studie omvatte patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiÃ«nten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen. PatiÃ«nten met lichte nierinsufficiÃ«ntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen. Bij patiÃ«nten met matige nierinsufficiÃ«ntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en bij patiÃ«nten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen. Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon). Sitagliptine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiÃ«nten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiÃ«ntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiÃ«nten te beperkt is (zie rubriek 4.2). LeverinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte of matig-ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score â¤ 9) hoeft de dosering sitagliptine niet te worden aangepast. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score > 9). Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiÃ«ntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine. Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast. Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine. Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen. Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met sitagliptine verricht. Andere kenmerken van patiÃ«nten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast. Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine. Metformine Absorptie Na orale toediening heeft metformine een tmax van 2,5 uur. De absolute biologische beschikbaarheid van metformine na toediening van een tablet van 500 mg is ongeveer 50 Ã 60% bij gezonde proefpersonen. Na orale toediening was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20 tot 30%. Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig. Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformineabsorptie niet-lineair is. Bij de gebruikelijke dosering en doseringsschema van metformine worden de steady state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur bereikt, deze zijn over het algemeen minder dan 1 Âµg/ml. Bij gecontroleerde klinische studies kwamen de maximale plasmaconcentraties van metformine (Cmax) niet boven 4 Âµg/ml, zelfs niet bij de maximale dosering. 32 Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine. Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40% geconstateerd, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie. De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend. Verdeling De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen. Metformine verdeelt zich in de erytrocyten. De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment. De erytrocyten lijken een secundair distributiecompartiment te vertegenwoordigen. Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter. Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij de mens is geen enkele metaboliet geÃ¯dentificeerd. Eliminatie De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, dit geeft aan dat metformine wordt geÃ«limineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur. Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager evenredig met de creatinineklaring, zo wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er is geen dieronderzoek verricht met Janumet. In 16 weken durende onderzoeken waarbij honden werden behandeld met metformine alleen of een combinatie van metformine en sitagliptine, gaf de combinatie geen verhoging van de toxiciteit te zien. De NOEL (geen-effectniveau) in dit onderzoek werd gezien bij een blootstelling aan sitagliptine die ongeveer 6 maal hoger was dan de blootstelling bij mensen en aan metformine die ongeveer 2,5 maal maal hoger was dan de blootstelling bij mensen. De volgende gegevens zijn afkomstig uit studies met sitagliptine of metformine alleen. Sitagliptine Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen. Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig. De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend. Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling. Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens. Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau. Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld. Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen. Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen. Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis. Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- 33 effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens. Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vÃ³Ã³r en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen. In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien. Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij de mens. Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de mens. Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens. Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1). Metformine Uit preklinisch conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeenpotentieel, reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico's voor de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460) povidon K29/32 (E1201) natriumlaurylsulfaat natriumstearylfumaraat Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaniumdioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) zwart ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 24 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 Â° C. 34 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium). Verpakkingen van 14, 28, 56, 112, 168, 196 filmomhulde tabletten, grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten. Verpakking met 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/455/008 EU/1/08/455/009 EU/1/08/455/010 EU/1/08/455/011 EU/1/08/455/012 EU/1/08/455/013 EU/1/08/455/014 EU/1/08/455/016 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 16 juli 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 35 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 36 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de houder van de vergunning voor de vervaardiging verantwoordelijk voor vrijgifte Frosst Iberica S.A. Via Complutense 140 ES-28805 Alcala de Henares â Madrid Spanje B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantie Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals beschreven in versie 4 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen. Risicomanagement De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 1.1. van het risicobeheersplan (Risk Management Plan â RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP. Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend. Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend â¢ Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten â¢ Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers) mijlpaal â¢ Als de EMEA daarom verzoekt. 37 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 38 A. ETIKETTERING 39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking voor Janumet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Janumet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 850 mg metforminehydrochloride. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 filmomhulde tabletten. 28 filmomhulde tabletten. 56 filmomhulde tabletten. 112 filmomhulde tabletten. 168 filmomhulde tabletten 196 filmomhulde tabletten Grootverpakking met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten. 50 x 1 filmomhulde tablet. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 40 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30 Â° C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/455/00114 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/002 28 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/003 56 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/004 112 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/005 168 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/006 196 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/007 50 x 1 filmomhulde tablet EU/1/08/455/015 196 (2 x 98) filmomhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Janumet 50 mg 850 mg 41 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten â zonder blue box 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Janumet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 850 mg metforminehydrochloride. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Onderdeel van een grootverpakking bestaande uit 2 verpakkingen, elk met 98 filmomhulde tabletten. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30 Â° C. 42 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/455/015 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking voor Janumet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Janumet 50 mg/850 mg tabletten sitagliptine/metformine HCl 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MSD 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking voor Janumet 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Janumet 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDD(E)L(EN) Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 1000 mg metforminehydrochloride. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 filmomhulde tabletten. 28 filmomhulde tabletten. 56 filmomhulde tabletten. 112 filmomhulde tabletten. 168 filmomhulde tabletten. 196 filmomhulde tabletten Grootverpakking met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten. 50 x 1 filmomhulde tablet. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 45 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren benden 30 Â° C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/455/008 14 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/009 28 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/01056 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/011112 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/012 168 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/013 196 filmomhulde tabletten EU/1/08/455/014 50 x 1 filmomhulde tablet EU/1/08/455/016 196 (2 x 98) filmomhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Janumet 50 mg 1000 mg 46 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten â zonder blue box 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Janumet 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDD(E)L(EN) Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 1000 mg metforminehydrochloride. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Onderdeel van een grootverpakking bestaande uit 2 verpakkingen, elk met 98 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren benden 30 Â° C. 47 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/455/016 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking voor Janumet 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Janumet 50 mg/1000 mg tabletten sitagliptine/metformine HCl 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MSD 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 49 B. BIJSLUITER 50 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Janumet 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Janumet en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Janumet gebruikt 3. Hoe wordt Janumet ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Janumet 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS JANUMET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De naam van uw tablet is Janumet. Janumet bevat twee verschillende geneesmiddelen: sitagliptine en metformine. â¢ sitagliptine behoort tot een klasse geneesmiddelen die DPP-4-remmers (dipeptidylpeptidase-4- remmers) worden genoemd â¢ metformine behoort tot een klasse geneesmiddelen, die biguaniden worden genoemd. Zij werken samen om de bloedglucose van patiÃ«nten met een vorm van diabetes, â type 2-diabetes mellitusâ genoemd, te verlagen. Janumet helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt. Samen met dieet en lichaamsbeweging helpt dit geneesmiddel om uw bloedglucose te verlagen. Janumet kan alleen of in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een ander geneesmiddel voor diabetes) worden gebruikt. Wat is type 2-diabetes? Type 2-diabetes wordt ook niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd. Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel suiker maken. Als dat gebeurt, hoopt deze suiker (glucose) zich in het bloed op. Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U JANUMET GEBRUIKT Gebruik Janumet niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of metformine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Janumet (zie rubriek 6) - als u diabetische ketoacidose heeft (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken) of als u een diabetisch coma heeft gehad 51 - als u problemen met uw nieren heeft - als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent - als u een rÃ¶ntgenonderzoek moet ondergaan waarbij een kleurstof geÃ¯njecteerd wordt. Op de dag van het rÃ¶ntgenonderzoek en enkele dagen daarna mag u Janumet niet innemen - als u kortgeleden een hartaanval heeft gehad, als u ernstige problemen heeft met de bloedsomloop (zoals â shockâ) of problemen met de ademhaling - als u problemen met uw lever heeft - als u te veel alcohol gebruikt (iedere dag of alleen soms) - als u borstvoeding geeft. Neem Janumet niet in als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker voordat u Janumet gaat innemen. Wees extra voorzichtig met Janumet Overleg, voordat u Janumet gaat innemen, met uw arts of apotheker: - als u type 1-diabetes heeft. Dit wordt ook wel insulineafhankelijke diabetes genoemd - als u een van de volgende symptomen heeft: u voelt zich niet lekker of koud, u bent erg misselijk of moet overgeven, u heeft buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies, spierkramp of versnelde ademhaling. Metforminehydrochloride, een van de bestanddelen van Janumet, kan melkzuurvergiftiging veroorzaken; dit is een zeldzame, maar ernstige bijwerking waarbij zich melkzuur in het bloed ophoopt. Melkzuurvergiftiging kan dodelijk zijn. Melkzuurvergiftiging is een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden. Als u symptomen van melkzuurvergiftiging opmerkt, stop dan met het gebruik van Janumet en neem direct contact op met een arts - Tijdens behandeling met Janumet zal uw arts ten minste eenmaal per jaar uw nierfunctie controleren; bij ouderen en bij personen met (dreigende) verminderde nierfunctie moet deze controle vaker plaatsvinden - als u een allergische reactie op sitagliptine, metformine of Janumet heeft of heeft gehad - als u Janumet samen met een sulfonylureumderivaat (middel tegen diabetes) gebruikt, omdat u dan last kunt krijgen van een lage bloedglucose (hypoglykemie). Misschien zal uw arts de dosis van uw sulfonylureumderivaat verminderen - als u een operatie onder algehele, onder spinale of epidurale (ruggenprik) verdoving moet ondergaan. Misschien krijgt u het advies om van enkele dagen voor tot enkele dagen na de operatie te stoppen met Janumet - als u jonger bent dan 18 jaar. Als u twijfelt of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan voordat u Janumet gaat gebruiken contact op met uw arts of apotheker. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, zoals kruidengeneesmiddelen. De volgende geneesmiddelen zijn hierbij extra belangrijk: â¢ geneesmiddelen voor ontstekingsziekten zoals astma of gewrichtsontsteking (corticosteroÃ¯den) â¢ bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk (ACE-remmers) â¢ geneesmiddelen die u meer laten plassen (diuretica) â¢ bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van astma (Î² -sympaticomimetica) â¢ jodiumhoudende contrastmiddelen of geneesmiddelen die alcohol bevatten Inname van Janumet met voedsel en drank Neem Janumet in bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen. 52 Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij Janumet innemen. U mag Janumet niet tijdens de zwangerschap gebruiken. Metformine komt bij de mens in kleine hoeveelheden in de moedermelk. Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk komt. Het is onbekend of Janumet bij de mens in de moedermelk komt. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u Janumet niet gebruiken. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van Janumet op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen. Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn. Het gebruik van Janumet samen met een sulfonylureumderivaat kan hypoglykemie veroorzaken; hypoglykemie kan invloed hebben op uw vermogen om een auto te besturen, machines te bedienen of te werken op een plaats waar u niet stabiel staat. 3. HOE WORDT JANUMET INGENOMEN Volg bij het gebruik van Janumet nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. â¢ Neem Janumet: â¢ â¢ twee keer per dag via de mond bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen.. â¢ Mogelijk moet uw arts de dosis verhogen om uw bloedglucose goed te verlagen. â¢ Blijf Janumet gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft. Ga door met uw dieet tijdens behandeling met Janumet en zorg ervoor dat u de opname van koolhydraten goed over de dag verdeelt. Als u overgewicht heeft, ga dan door met het voorgeschreven energiebeperkte dieet. Het is niet waarschijnlijk dat u bij gebruik van alleen Janumet een te laag bloedsuiker (hypoglykemie) krijgt. Als u Janumet samen met een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een laag bloedsuiker krijgen en kan uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlagen. Soms moet u voor enige tijd met het geneesmiddel stoppen. Vraag uw arts om advies als u: â¢ een aandoening heeft waarbij u grote hoeveelheden lichaamsvloeistoffen verliest (dehydratie of uitdroging). Dit kan gebeuren als u erg misselijk bent en veel moet braken, diarree of koorts heeft of als u veel minder drinkt dan normaal â¢ een operatie moet ondergaan â¢ een rÃ¶ntgenonderzoek moet ondergaan waarbij u een injectie krijgt met kleurstof of contrastmiddel Wat u moet doen als u meer van Janumet heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Janumet heeft ingenomen, neem dan direct contact op met uw arts. 53 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Janumet in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt. Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema. Neem geen dubbele dosis Janumet in. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Janumet bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeer zeldzame gevallen hebben patiÃ«nten die metformine (een van de werkzame bestanddelen van Janumet) gebruikten een ernstige aandoening gekregen die melkzuurvergiftiging wordt genoemd (te veel melkzuur in het bloed). Als dat gebeurt, is dat vaker bij mensen bij wie de nieren niet goed werken. Als u een van de volgende verschijnselen krijgt, stop dan met het gebruik van Janumet en raadpleeg direct een arts: â¢ misselijkheid of overgeven, buikpijn, spierkramp, onverklaarbaar gewichtsverlies, snelle ademhaling, en koud of onprettig gevoel. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten optreden). Vaak voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 10 maar meer dan 1 op 100 patiÃ«nten optreden). Soms voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 100 maar meer dan 1 op 1000 patiÃ«nten optreden). Zelden voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 1000 maar meer dan 1 op 10.000 patiÃ«nten optreden). Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 10.000 patiÃ«nten optreden). Sommige patiÃ«nten die metformine gebruikten kregen de volgende bijwerkingen toen ze met sitagliptine begonnen: Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid Sommige patiÃ«nten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen. Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Janumet in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen: Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van alleen sitagliptine de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping Daarnaast hebben sommige patiÃ«nten bij gebruik van sitagliptine de volgende bijwerkingen gemeld: Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been. Sinds Janumet of sitagliptine, een van de bestanddelen van Janumet, op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken 54 moeilijk kan zijn. Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van Janumet en bel direct uw arts. Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven. Sommige patiÃ«nten hebben de volgende bijwerkingen gekregen bij gebruik van metformine alleen: Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en gebrek aan eetlust Vaak: een metaalsmaak in de mond Zeer zelden: tekort aan vitamine B12, hepatitis (een leveraandoening), huiduitslag met jeuk of roodheid van de huid, melkzuurvergiftiging (te veel melkzuur in het bloed), vooral bij patiÃ«nten bij wie de nieren minder goed werken. De symptomen van melkzuurvergiftiging zijn onder andere: u heeft het koud of u voelt zich niet lekker, u bent erg misselijk of moet overgeven, u heeft buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of een versnelde ademhaling. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U JANUMET Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Janumet niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren benden 30 Â° C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Janumet - De werkzame bestanddelen zijn sitagliptine en metformine. Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 850 mg metforminehydrochloride. - De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), povidon K 29/32 (E1201), natriumlaurylsulfaat en natriumstearylfumaraat. Daarnaast bevat de filmomhulling de volgende, onwerkzame bestanddelen: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172). Hoe ziet Janumet er uit en wat is de inhoud van de verpakking Capsulevormige, roze filmomhulde tabletten met aan Ã©Ã©n zijde â 515â. Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium). Verpakkingen van 14, 28, 56, 112, 168, 196 filmomhulde tabletten, grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten. Verpakking van 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht. 55 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk Fabrikant Frosst Iberica S.A. Via Compultense 140 28805 Alcala de Henares Spanje Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique / BelgiÃ«/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis TÃ©l/Tel: +32 (0) 800 386 93 [email protected] Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge TÃ©l: +32 (0) 800 386 93 [email protected] ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 [email protected] MagyarorszÃ¡g MSD MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: +361 888 53 00 [email protected] Ä eskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl. Tel.: +420 233 010 111 [email protected] Malta A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 2397 6100 [email protected] Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected] Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected] Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected] Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected] Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected] Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected] EÎ»Î»Î¬Î´Î± BIANEÎ Î .Î Î¤Î·Î»: +3 0210 80091 11 [email protected] Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected] EspaÃ±a Merck Sharp & Dohme de EspaÃ±a, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected] Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected] 56 France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret TÃ©l: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected] RomÃ¢nia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 [email protected] Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected] Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 [email protected] Ãsland Icepharma hf. SÃmi: +354 540 8000 [email protected] SlovenskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 [email protected] Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Tel: +39 06 361911 [email protected] Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected] ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited. Î¤Î·Î»: +357 22866700 [email protected] Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 [email protected] Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 [email protected] United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected] Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ Tel. +370 5 278 02 47 [email protected] Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} 57 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Janumet 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Janumet en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Janumet gebruikt 3. Hoe wordt Janumet ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Janumet 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS JANUMET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De naam van uw tablet is Janumet. Janumet bevat twee verschillende geneesmiddelen: sitagliptine en metformine. â¢ sitagliptine behoort tot een klasse geneesmiddelen die DPP-4-remmers (dipeptidylpeptidase-4- remmers) worden genoemd â¢ metformine behoort tot een klasse geneesmiddelen, die biguaniden worden genoemd. Zij werken samen om de bloedglucose van patiÃ«nten met een vorm van diabetes, â type 2-diabetes mellitusâ genoemd, te verlagen. Janumet helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt. Samen met dieet en lichaamsbeweging helpt dit geneesmiddel om uw bloedglucose te verlagen. Janumet kan alleen of in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een ander geneesmiddel voor diabetes) worden gebruikt. Wat is type 2-diabetes? Type 2-diabetes wordt ook niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd. Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel suiker maken. Als dat gebeurt, hoopt deze suiker (glucose) zich in het bloed op. Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U JANUMET GEBRUIKT Gebruik Janumet niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of metformine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Janumet (zie rubriek 6) - als u diabetische ketoacidose heeft (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken) of als u een diabetisch coma heeft gehad 58 - als u problemen met uw nieren heeft - als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent - als u een rÃ¶ntgenonderzoek moet ondergaan waarbij een kleurstof geÃ¯njecteerd wordt. Op de dag van het rÃ¶ntgenonderzoek en enkele dagen daarna mag u Janumet niet innemen - als u kortgeleden een hartaanval heeft gehad, als u ernstige problemen heeft met de bloedsomloop (zoals â shockâ) of problemen met de ademhaling - als u problemen met uw lever heeft - als u te veel alcohol gebruikt (iedere dag of alleen soms) - als u borstvoeding geeft. Neem Janumet niet in als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker voordat u Janumet gaat innemen. Wees extra voorzichtig met Janumet Overleg, voordat u Janumet gaat innemen, met uw arts of apotheker: - als u type 1-diabetes heeft. Dit wordt ook wel insulineafhankelijke diabetes genoemd - als u een van de volgende symptomen heeft: u voelt zich niet lekker of koud, u bent erg misselijk of moet overgeven, u heeft buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies, spierkramp, of versnelde ademhaling. Metforminehydrochloride, een van de bestanddelen van Janumet, kan melkzuurvergiftiging veroorzaken; dit is een zeldzame, maar ernstige bijwerking waarbij zich melkzuur in het bloed ophoopt. Melkzuurvergiftiging kan dodelijk zijn. Melkzuurvergiftiging is een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden. Als u symptomen van melkzuurvergiftiging opmerkt, stop dan met het gebruik van Janumet en neem direct contact op met een arts - Tijdens behandeling met Janumet zal uw arts ten minste eenmaal per jaar uw nierfunctie controleren; bij ouderen en bij personen met (dreigende) verminderde nierfunctie moet deze controle vaker plaatsvinden - als u een allergische reactie op sitagliptine, metformine of Janumet heeft of heeft gehad - als u Janumet samen met een sulfonylureumderivaat (middel tegen diabetes) gebruikt, omdat u dan last kunt krijgen van een lage bloedglucose (hypoglykemie). Misschien zal uw arts de dosis van uw sulfonylureumderivaat verminderen - als u een operatie onder algehele, spinale of epidurale (ruggenprik) verdoving moet ondergaan. Misschien krijgt u het advies om van enkele dagen voor tot enkele dagen na de operatie te stoppen met Janumet - als u jonger bent dan 18 jaar Als u twijfelt of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan voordat u Janumet gaat gebruiken contact op met uw arts of apotheker. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, zoals kruidengeneesmiddelen. De volgende geneesmiddelen zijn hierbij extra belangrijk: â¢ geneesmiddelen voor ontstekingsziekten zoals astma of gewrichtsontsteking (corticosteroÃ¯den) â¢ bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk (ACE-remmers) â¢ geneesmiddelen die u meer laten plassen (diuretica) â¢ bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van astma (Î² -sympaticomimetica) â¢ jodiumhoudende contrastmiddelen of geneesmiddelen die alcohol bevatten Inname van Janumet met voedsel en drank Neem Janumet in bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen. 59 Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij Janumet innemen. U mag Janumet niet tijdens de zwangerschap gebruiken. Metformine komt bij de mens in kleine hoeveelheden in de moedermelk. Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk komt. Het is onbekend of Janumet bij de mens in de moedermelk komt. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u Janumet niet gebruiken. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van Janumet op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen. Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn. Het gebruik van Janumet samen met een sulfonylureumderivaat kan hypoglykemie veroorzaken; hypoglykemie kan invloed hebben op uw vermogen om een auto te besturen, machines te bedienen of te werken op een plaats waar u niet stabiel staat. 3. HOE WORDT JANUMET INGENOMEN Volg bij het gebruik van Janumet nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. â¢ Neem Janumet: â¢ â¢ twee keer per dag via de mond bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen. â¢ Mogelijk moet uw arts de dosis verhogen om uw bloedglucose goed te verlagen. â¢ Blijf Janumet gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft. Ga door met uw dieet tijdens behandeling met Janumet en zorg ervoor dat u de opname van koolhydraten goed over de dag verdeelt. Als u overgewicht heeft, ga dan door met het voorgeschreven energiebeperkte dieet. Het is niet waarschijnlijk dat u bij gebruik van alleen Janumet een te laag bloedsuiker (hypoglykemie) krijgt. Als u Janumet samen met een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een laag bloedsuiker krijgen en kan uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlagen. Soms moet u voor enige tijd met het geneesmiddel stoppen. Vraag uw arts om advies als u: â¢ een aandoening heeft waarbij u grote hoeveelheden lichaamsvloeistoffen verliest (dehydratie of uitdroging). Dit kan gebeuren als u erg misselijk bent en veel moet braken, diarree of koorts heeft of als u veel minder drinkt dan normaal â¢ een operatie moet ondergaan â¢ een rÃ¶ntgenonderzoek moet ondergaan waarbij u een injectie krijgt met kleurstof of contrastmiddel Wat u moet doen als u meer van Janumet heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Janumet heeft ingenomen, neem dan direct contact op met uw arts. 60 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Janumet in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt. Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema. Neem geen dubbele dosis Janumet in. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Janumet bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeer zeldzame gevallen hebben patiÃ«nten die metformine (een van de werkzame bestanddelen van Janumet) gebruikten een ernstige aandoening gekregen die melkzuurvergiftiging wordt genoemd (te veel melkzuur in het bloed). Als dat gebeurt, is dat vaker bij mensen bij wie de nieren niet goed werken. Als u een van de volgende verschijnselen krijgt, stop dan met het gebruik van Janumet en raadpleeg direct een arts: â¢ misselijkheid of overgeven, buikpijn, spierkramp, onverklaarbaar gewichtsverlies, snelle ademhaling, en koud of onprettig gevoel. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten optreden). Vaak voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 10 maar meer dan 1 op 100 patiÃ«nten optreden). Soms voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 100 maar meer dan 1 op 1000 patiÃ«nten optreden). Zelden voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 1000 maar meer dan 1 op 10.000 patiÃ«nten optreden). Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 10.000 patiÃ«nten optreden). Sommige patiÃ«nten die metformine gebruikten kregen de volgende bijwerkingen toen ze met sitagliptine begonnen: Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid Sommige patiÃ«nten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen. Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Janumet in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen: Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van alleen sitagliptine de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping Daarnaast hebben sommige patiÃ«nten bij gebruik van sitagliptine de volgende bijwerkingen gemeld: Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been. Sinds Janumet of sitagliptine, een van de bestanddelen van Janumet, op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken 61 moeilijk kan zijn. Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van Janumet en bel direct uw arts. Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven. Sommige patiÃ«nten hebben de volgende bijwerkingen gekregen bij gebruik van metformine alleen: Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en gebrek aan eetlust Vaak: een metaalsmaak in de mond Zeer zelden: tekort aan vitamine B12, hepatitis (een leveraandoening), huiduitslag met jeuk of roodheid van de huid, melkzuurvergiftiging (te veel melkzuur in het bloed), vooral bij patiÃ«nten bij wie de nieren minder goed werken. De symptomen van melkzuurvergiftiging zijn onder andere: u heeft het koud of u voelt zich niet lekker, u bent erg misselijk of moet overgeven, u heeft buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of een versnelde ademhaling. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U JANUMET Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Janumet niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren benden 30 Â° C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Janumet - De werkzame bestanddelen zijn sitagliptine en metformine. Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 1000 mg metforminehydrochloride. - De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), povidon (K 29/32 E1201), natriumlaurylsulfaat en natriumstearylfumaraat. Daarnaast bevat de filmomhulling de volgende, onwerkzame bestanddelen: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172). Hoe ziet Janumet er uit en wat is de inhoud van de verpakking Capsulevormige, roze filmomhulde tabletten met aan Ã©Ã©n zijde â 577â. Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium). Verpakkingen van 14, 28, 56, 112, 168, 196 filmomhulde tabletten, grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten. Verpakking van 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht. 62 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk Fabrikant Frosst Iberica S.A. Via Compultense 140 28805 Alcala de Henares Spanje Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique / BelgiÃ«/Belgien Merck Sharp & Dohme Ltd. Succursale belge/Belgisch bijhuis TÃ©l/Tel: +32 (0) 800 386 93 [email protected] Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge TÃ©l: +32 (0) 800 386 93 [email protected] ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 [email protected] MagyarorszÃ¡g MSD MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: +361 888 53 00 [email protected] Ä eskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl. Tel.: +420 233 010 111 [email protected] Malta A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 2397 6100 [email protected] Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected] Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected] Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected] Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected] Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected] Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected] EÎ»Î»Î¬Î´Î± BIANEÎ Î .Î Î¤Î·Î»: +3 0210 80091 11 [email protected] Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected] EspaÃ±a Merck Sharp & Dohme de EspaÃ±a, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected] Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected] 63 France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret TÃ©l: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected] RomÃ¢nia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 [email protected] Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected] Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 [email protected] Ãsland Icepharma hf. SÃmi: +354 540 8000 [email protected] SlovenskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 [email protected] Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Tel: +39 06 361911 [email protected] Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected] ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited. Î¤Î·Î»: +357 22866700 [email protected] Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 [email protected] Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 [email protected] United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected] Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ Tel. +370 5 278 02 47 [email protected] Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} 64	human medication	janumet
European Medicines Agency EMEA/H/C/722 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) JANUVIA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. Lees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling. Wat is Januvia? Januvia is een geneesmiddel dat de werkzame stof sitagliptine bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van ronde tabletten. Wanneer wordt Januvia voorgeschreven? Januvia wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met type 2-diabetes om de bloedsuikerregulatie te verbeteren. Het wordt voorgeschreven met dieet en lichaamsbeweging plus een of meerdere ander geneesmiddelen tegen diabetes: â¢ in combinatie met metformine bij patiÃ«nten bij wie de bloedsuikerspiegels niet voldoende kunnen worden gereguleerd met enkel metformine; â¢ in combinatie met een sulfonylureumderivaat bij patiÃ«nten bij wie de bloedsuikerspiegels niet voldoende kunnen worden gereguleerd met enkel een sulfonylureaumderivaat en voor wie metformine niet geschikt is; â¢ in combinatie met zowel metformine als een sulfonylureumderivaat, indien beide middelen de bloedsuikerspiegel van de patiÃ«nt onvoldoende kunnen reguleren; â¢ in combinatie met een PPAR-gamma-agonist, zoals een thiazolidinedion, bij patiÃ«nten bij wie de bloedsuikerspiegels niet voldoende kunnen worden gereguleerd met enkel een PPAR-gamma- agonist. Januvia is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Januvia gebruikt? Januvia wordt in een dosis van 100 mg eenmaal daags met of zonder voedsel ingenomen. De dosering van de andere middelen die samen met Januvia worden ingenomen, behoeft niet te worden aangepast, behalve wanneer Januvia wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat. In dat geval kan het noodzakelijk zijn de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen om het risico van hypoglycemie (lage bloedsuikerspiegel) te beperken. Januvia wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiÃ«nten met matige of ernstige nierproblemen of door patiÃ«nten jonger dan 18 jaar. Hoe werkt Januvia? Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om de suikerspiegel (glucosespiegel) in het bloed te reguleren of waarbij het lichaam niet in staat is insuline doeltreffend te gebruiken. De werkzame stof in Januvia, sitagliptine, is een dipeptidylpeptidase 4- 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 70 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. remmer (DPP 4-remmer). Deze stof blokkeert de afbraak van incretinehormonen in het lichaam. Incretinehormonen worden na een maaltijd afgegeven en stimuleren de alvleesklier om insuline aan te maken. Doordat sitagliptine de incretineconcentraties in het bloed verhoogt, stimuleert het de alvleesklier om meer insuline te produceren wanneer de bloedsuikerwaarden hoog zijn. Sitagliptine werkt niet wanneer de bloedsuiker laag is. Sitagliptine verlaagt ook de hoeveelheid door de lever aangemaakte suiker, doordat het de insulineconcentraties verhoogt en de spiegels van het hormoon glucagon verlaagt. Samen verlagen deze processen de bloedsuikerspiegels en wordt type 2-diabetes onder controle gehouden. Hoe is Januvia onderzocht? De werking van Januvia werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. Januvia werd bestudeerd in vijf grote onderzoeken die maximaal een jaar duurden, waarin bijna 4 000 patiÃ«nten met type 2-diabetes waren opgenomen bij wie de bloedsuikerspiegels onvoldoende werden gereguleerd. In vier van de onderzoeken werd Januvia vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) en werd ofwel alleen gebruikt (twee onderzoeken met 1 262 patiÃ«nten) of als 'add- on' (aanvullende behandeling) bij metformine (bij 702 patiÃ«nten) of bij het PPAR-gamma-agonist pioglitazon (bij 353 patiÃ«nten). In het vijfde onderzoek werd Januvia bij 1 172 patiÃ«nten vergeleken met glipizide (een sulfonylureumderivaat) als 'add-on' bij metformine. In een aanvullend onderzoek onder 441 patiÃ«nten werd Januvia als â add-onâ bij een behandeling met glimepiride (een ander sulfonylureumderivaat), al dan niet met metformine, vergeleken met placebo. In alle onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering in de bloedspiegel van geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c), een stof die een indicatie geeft van de al dan niet goede regulering van de bloedsuikerspiegel. Welke voordelen bleek Januvia tijdens de studies te hebben? Januvia was werkzamer dan placebo bij toepassing alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen tegen diabetes. In combinatie met metformine was met een dagdosis van 100 mg Januvia na 24 weken het HbA1c- gehalte met 0,70% (van 7,96 naar 7,26%) gedaald, tegenover een daling met 0,08% bij de patiÃ«nten die placebo als 'add-on' kregen. In combinatie met pioglitazon verlaagde 100 mg Januvia de HbA1c- waarden met 0,88% na 24 weken tegenover een daling met 0,18% bij de patiÃ«nten die placebo als 'add-on' kregen. In het onderzoek waarin Januvia en glipizide als 'add-on' bij metformine werden vergeleken, was glipizide aanvankelijk werkzamer dan Januvia wat betreft de verlaging van de HbA1c-waarden. Bij patiÃ«nten die Januvia of glipizide bleven gebruiken, waren de twee geneesmiddelen na behandeling gedurende een jaar echter even werkzaam. Januvia bleek ook doeltreffender dan placebo wanneer het middel wordt gebruikt in combinatie met glimepiride (al dan niet met metformine). De HbA1c-waarden waren na 24 weken met 0,30% gedaald bij patiÃ«nten die Januvia en glimepiride kregen, en met 0,60% bij patiÃ«nten die naast Januvia en glimepiride ook nog metformine innamen. Welke risico's houdt het gebruik van Januvia in? De meest voorkomende bijwerking bij gebruik van Januvia in combinatie met andere middelen is hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel). Dit werd waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten die Januvia samen met een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) gebruikten en bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten die Januvia samen met een PPAR-gamma-agonist innamen. Bij gebruik in combinatie met enkel metformine is misselijkheid de meest voorkomende bijwerking (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Januvia. Januvia mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sitagliptine of voor een van de andere bestanddelen. Waarom is Januvia goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Januvia groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiÃ«nten met type 2- diabetes ter verbetering van de glykemische controle in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat of een PPAR-gamma-agonist, wanneer met dieet en lichaamsbeweging plus 2/3 alleen het andere geneesmiddel de bloedsuikerspiegel onvoldoende wordt gereguleerd. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Januvia. Overige informatie over Januvia: De Europese Commissie heeft op 21 maart 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Januvia verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Ltd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Januvia. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/07/383/001 Januvia 25 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 14 EU/1/07/383/002 Januvia 25 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 28 EU/1/07/383/003 Januvia 25 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 56 EU/1/07/383/004 Januvia 25 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 84 EU/1/07/383/005 Januvia 25 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 98 EU/1/07/383/006 Januvia 25 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 50 x 1 EU/1/07/383/007 Januvia 50 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 14 EU/1/07/383/008 Januvia 50 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 28 EU/1/07/383/009 Januvia 50 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 56 EU/1/07/383/010 Januvia 50 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 84 EU/1/07/383/011 Januvia 50 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 98 EU/1/07/383/012 Januvia 50 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 50 x 1 EU/1/07/383/013 Januvia 100 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 14 EU/1/07/383/014 Januvia 100 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 28 1/2 EU/1/07/383/015 Januvia 100 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 56 EU/1/07/383/016 Januvia 100 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 84 EU/1/07/383/017 Januvia 100 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 98 EU/1/07/383/018 Januvia 100 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) 50 x 1 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Januvia 25 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 25 mg sitagliptine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet) Ronde, roze filmomhulde tablet met aan Ã©Ã©n zijde "221". 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus is Januvia geÃ¯ndiceerd voor: â¢ verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus alleen metformine de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht. â¢ verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat als met dieet en lichaamsbeweging plus de maximale verdragen dosis van alleen een sulfonylureumderivaat de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht en als metformine ongeschikt is omdat het gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt. â¢ verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus behandeling met deze beide middelen de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht. Voor patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus bij wie gebruik van een PPARÎ³ -agonist (d.w.z. een thiazolidinedion) gepast is, is Januvia geÃ¯ndiceerd: â¢ in combinatie met de PPARÎ³ -agonist als met alleen dieet en lichaamsbeweging plus de PPARÎ³ - agonist de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering van Januvia is 100 mg 1 dd. De dosering van metformine of de PPARÎ³ -agonist moet onveranderd blijven en sitagliptine moet gelijktijdig worden toegediend. Als Januvia in combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt gebruikt, kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om de kans op door het sulfonylureumderivaat geÃ¯nduceerde hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4). Als een dosis Januvia wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiÃ«nt eraan denkt. Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen. 2 Januvia kan met of zonder voedsel worden ingenomen. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring [CrCl] â¥ 50 ml/min) hoeft de dosering van Januvia niet te worden aangepast. De ervaring met klinisch onderzoek naar Januvia bij patiÃ«nten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiÃ«ntie is beperkt. Daarom wordt gebruik van Januvia in deze patiÃ«ntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte tot matig-ernstige leverinsufficiÃ«ntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Januvia is niet onderzocht bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast. Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar bij patiÃ«nten â¥ 75 jaar; met deze groep moet voorzichtigheid worden betracht. Kinderen Januvia wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Januvia mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose. Hypoglykemie bij gebruik in combinatie met andere antihyperglykemische middelen In klinisch onderzoek met Januvia als monotherapie en als onderdeel van combinatietherapie met middelen waarvan niet bekend is dat deze hypoglykemie veroorzaken (zoals metformine of pioglitazon), was de gemelde frequentie van hypoglykemie met sitagliptine ongeveer gelijk aan die bij patiÃ«nten die placebo kregen. Als sitagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo (zie rubriek 4.8). Daarom kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.2). Gebruik van sitagliptine in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht. NierinsufficiÃ«ntie Omdat de ervaring beperkt is, dienen patiÃ«nten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiÃ«ntie niet met Januvia behandeld te worden (zie rubriek 5.2). Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met Januvia behandelde patiÃ«nten. Deze reacties zijn anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom. Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na instelling van de behandeling met Januvia, met enkele meldingen na de eerste dosis. Als een overgevoeligheidsreactie vermoed wordt, stop dan het gebruik van Januvia, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en stel een alternatieve behandeling voor de diabetes in (zie rubriek 4.8). 3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine De hieronder beschreven klinische gegevens maken aannemelijk dat sitagliptine weinig gevoelig is voor klinisch significante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen: Metformine: Gelijktijdige toediening van meerdere tweemaaldaagse doses van 1000 mg metformine met 50 mg sitagliptine gaf geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiÃ«nten met type 2-diabetes. Cyclosporine: Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteÃ¯ne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld. Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht. De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk. Daarom worden er met andere remmers van p- glycoproteÃ¯ne geen belangrijke interacties verwacht. In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8. Bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine. Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiÃ«ntie of ESRD. Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen. De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiÃ«ntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd. In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteÃ¯ne en OAT3 is. Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht. Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht. Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert. In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT). Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteÃ¯ne zijn. Digoxine: Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine. Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg Januvia gedurende 10 dagen was de plasma-AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd. Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen. Maar patiÃ«nten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Januvia bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Vanwege het gebrek aan gegevens bij de mens mag Januvia niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. 4 Borstvoeding Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd sitagliptine in de moedermelk uitgescheiden. Januvia mag niet tijdens het geven van borstvoeding worden gebruikt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn. 4.8 Bijwerkingen In 9 grootschalige klinische onderzoeken die tot 2 jaar duurden zijn meer dan 2700 patiÃ«nten behandeld met Januvia 100 mg 1 dd alleen of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) of een PPARÎ³ -preparaat. In deze studies was de frequentie van stopzettingen wegens bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen 0,8% met 100 mg/dag en 1,5% met andere behandelingen. Bij patiÃ«nten die met sitagliptine werden behandeld, werden geen bijwerkingen gemeld die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die met het controlemiddel werden behandeld. Bijwerkingen die geneesmiddelgerelateerd werden geacht bij met sitagliptine behandelde patiÃ«nten en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die met placebo werden behandeld, staan hieronder (Tabel 1) per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); en zeer zelden (< 1/10.000). Tabel 1. De frequentie van bijwerkingen in placebogecontroleerd klinisch onderzoek Bijwerking Frequentie van bijwerkingen per behandeling Sitagliptine met metformine1 Sitagliptine met een sulfonyl- ureumderivaat2 Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- derivaat3 Sitagliptine met een PPARÎ³ï agonist (pioglitazon)4 Voedings- en stofwisselings- stoornissen Hypoglykemie * Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zenuwstelsel- aandoeningen Slaperigheid Soms Maagdarmstelsel- aandoeningen Diarree Misselijkheid Winderigheid Constipatie Pijn in de bovenbuik Soms Vaak Soms Vaak Vaak 5 Bijwerking Frequentie van bijwerkingen per behandeling Sitagliptine met metformine1 Sitagliptine met een sulfonyl- ureumderivaat2 Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- 3 Sitagliptine met een PPARÎ³ï agonist derivaat (pioglitazon)4 Algemene aandoeningen Perifeer oedeem Vaak Onderzoeken Verlaagd Soms bloedglucose * In klinisch onderzoek met Januvia als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van combinatietherapie met metformine of pioglitazon was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypokglykemie vergelijkbaar met die bij patiÃ«nten die placebo kregen. 1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiÃ«nten die werden behandeld met sitagliptine/metformine versus behandeling met placebo/metformine 9,3% respectievelijk 10,1%. In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine/metformine behandelde patiÃ«nten versus sulfonylureum/metformine 14,5% respectievelijk 30,3%. In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine/metformine met een sulfonylureumderivaat/metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiÃ«nten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms). 2 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten die met sitagliptine/glimepiride werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo/glimepiride 11,3% respectievelijk 6,6%. 3 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride en metformine was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten die met sitagliptine in combinatie met glimepiride/metformine werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo in combinatie met glimepiride/metformine 18,1% respectievelijk 7,1%. 4 In dit 24-weeks onderzoek met de combinatie van sitagliptine 100 mg 1 dd en pioglitazon was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten die werden behandeld met sitagliptine/pioglitazon versus patiÃ«nten die werden behandeld met placebo/pioglitazon 9,1% respectievelijk 9,0%. Daarnaast waren in monotherapiestudies die tot 24 weken duurden met sitagliptine 100 mg 1 dd alleen versus placebo de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiÃ«nten die met sitagliptine werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) voorkwamen dan bij patiÃ«nten die placebo kregen: hoofdpijn, hypoglykemie, verstopping en duizeligheid. 6 Naast de bovengenoemde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren bijwerkingen die ongeacht causaal verband met de medicatie werden gemeld en die optraden bij minstens 5% en vaker bij patiÃ«nten die met Januvia werden behandeld, onder meer bovensteluchtweginfectie en nasofaryngitis. Overige bijwerkingen die werden gemeld ongeacht causaal verband met medicatie die vaker optraden bij patiÃ«nten die met Januvia werden behandeld (niet tot 5%, maar met een incidentie die met Januvia > 0,5% hoger was dan die in de controlegroep) waren artrose en pijn in extremiteiten. In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiÃ«nten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiÃ«nten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%. De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiÃ«nten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen. In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (ongeveer 200 cellen / Âµl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld baseline-WBC ongeveer 6600 cellen / Âµl) waargenomen als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen. Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan. Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht. Er zijn bij behandeling met Januvia geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen. Postmarketingervaring: Sinds de introductie van het product zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen. In Ã©Ã©n studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen. Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens. In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen. Sitagliptine is matig dialyseerbaar. In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd. Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is. Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse. 7 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: DPP-4-remmer, ATC-code:A10BH01. Januvia behoort tot een klasse orale antihyperglykemische middelen die dipeptidylpeptidase 4 (DPP- 4) - remmers genoemd worden. De verbetering in glykemische controle die met dit middel wordt waargenomen, wordt mogelijk gemedieerd door verhoging van de concentratie actieve incretinehormonen. Incretinehormonen, waaronder glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) en glucose- dependent insulinotropic peptide (GIP) worden de hele dag door de darm afgegeven, en de concentraties stijgen na een maaltijd. De incretines maken deel uit van een endogeen systeem dat betrokken is bij de fysiologische regulatie van de glucosehomeostase. Als de bloedglucoseconcentraties normaal of verhoogd zijn, verhogen GLP-1 en GIP door intracellulaire signalen waarbij cyclisch AMP een rol speelt, de vorming en afgifte van insuline uit de bÃ¨tacellen in de pancreas. Behandeling met GLP-1 of met DPP-4-remmers in diermodellen van type 2-diabetes blijkt de reactiviteit van bÃ¨tacellen op glucose te verbeteren en de biosynthese en afgifte van insuline te stimuleren. Bij een hogere insulineconcentratie nemen de weefsels meer glucose op. Daarnaast verlaagt GLP-1 de uitscheiding van glucagon uit de alfacellen in de pancreas. Lagere glucagonconcentraties, samen met hogere insulineconcentraties, leiden tot een verminderde productie van glucose in de lever, waardoor de glucoseconcentraties in het bloed afnemen. De effecten van GLP- 1 en GIP zijn glucoseafhankelijk, zodat bij lage glucoseconcentraties in het bloed er geen stimulering van de insulineafgifte en onderdrukking van de glucagonuitscheiding door GLP-1 wordt waargenomen. Voor zowel GLP-1 als GIP wordt de stimulering van de insulineafgifte versterkt als het glucose boven normale concentraties komt. Daarnaast verstoort GLP-1 de normale glucagonreactie op hypoglykemie niet. De activiteit van GLP-1 en GIP wordt beperkt door het DPP-4-enzym, dat de incretinehormonen snel hydrolyseert in onwerkzame producten. Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van incretinehormonen door DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP worden verhoogd. Door de concentraties actieve incretines te laten stijgen, verhoogt sitagliptine de insulineafgifte en vermindert het de glucagonconcentraties op glucoseafhankelijke wijze. Bij patiÃ«nten met type 2-diabetes met hyperglykemie leiden deze veranderingen in de insuline- en glucagonconcentraties tot een lager hemoglobine A1c (HbA1c) en lagere nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties. Het glucoseafhankelijke mechanisme van sitagliptine is anders dan het mechanisme van de sulfonylureumderivaten, die ook de insulineafgifte verhogen als het glucose laag is en wat bij patiÃ«nten met type 2-diabetes en bij gezonde proefpersonen hypoglykemie kan veroorzaken. Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4 en geeft bij therapeutische concentraties geen remming van de nauw verwante enzymen DPP-8 of DPP-9. In zijn algemeenheid verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie als het werd gegeven als monotherapie, in combinatie met metformine (aanvangs- of add-on-therapie), in combinatie met een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), en in combinatie met een thiazolidinedion, zoals vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie Tabel 2). Er zijn 2 onderzoeken verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van Januvia in monotherapie. Behandeling met sitagliptine 100 mg 1 dd als monotherapie gaf in twee studies, een van 18 en een van 24 weken, significante verbeteringen van het HbA1c, nuchter plasmaglucose (FPG), en glucose 2 uur postprandiaal (2-uurs-PPG) in vergelijking met placebo. Een verbetering werd waargenomen van de surrogaatmarkers van de bÃ¨tacelfunctie, waaronder HOMA-Î² (Homeostasis Model Assessment-Î²), pro-insuline/insulineratio, en parameters van de bÃ¨tacelreactiviteit uit de frequently-sampled meal tolerence test. De waargenomen incidentie van hypoglykemie bij met Januvia behandelde patiÃ«nten was vergelijkbaar met placebo. In beide studies nam het lichaamsgewicht bij behandeling met sitagliptine niet toe vergeleken met de uitgangswaarde versus een geringe verlaging bij patiÃ«nten die placebo kregen. In een onderzoek bij patiÃ«nten met type 2-diabetes en chronische nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring < 50 ml/min) werden de veiligheid en verdraagbaarheid van verminderde doses sitagliptine onderzocht 8 en waren deze over het algemeen vergelijkbaar met placebo. Daarnaast waren de verlagingen van het HbA1c en FPG met sitagliptine in vergelijking met placebo ongeveer vergelijkbaar met die welke in andere monotherapiestudies bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie zijn waargenomen (zie rubriek 5.2). Het aantal patiÃ«nten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiÃ«ntie was te laag om veilig gebruik van sitagliptine bij deze patiÃ«nten te bevestigen. Sitagliptine 100 mg 1 dd gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie versus placebo in twee 24-weekse studies met sitagliptine als add-on-therapie, een in combinatie met metformine en een in combinatie met pioglitazon. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiÃ«nten ongeveer gelijk versus placebo. In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiÃ«nten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie Er is een 24-weeks placebogecontroleerd onderzoek opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) te beoordelen als het wordt toegevoegd aan alleen glimepiride of glimepiride in combinatie met metformine. De toevoeging van sitagliptine aan hetzij glimepiride alleen of aan glimepiride en metformine gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie. Met sitagliptine behandelde patiÃ«nten hadden in vergelijking met hen die placebo kregen een bescheiden verhoging van het lichaamsgewicht. In een 24-weeks placebogecontroleerd factorieel onderzoek van een aanvangsbehandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) in vergelijking met beide monotherapieÃ«n een significante verbetering van de bloedglucoseregulatie. De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiÃ«nten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. De incidentie van hypoglykemie was voor de behandelingsgroepen ongeveer gelijk. Tabel 2: HbA1c-resultaten in placebogecontroleerde monotherapie- en combinatietherapie- studies * Voor placebo gecorrigeerde Gem. Gem. verandering t.o.v. gem. verandering in HbA1c (%) Studie baseline- baseline-HbA1c (%) in week in week 24â Monotherapiestudies HbA1c (%) 24â (95 %-BI) Sitagliptine 100 mg 1 ddÂ§ 8,0 -0,5 -0,6â¡ (N= 193) Sitagliptine 100 mg 1 dd (N= 229) Combinatietherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd 8,0 -0,6 (-0,8, -0,4) -0,8â¡ (-1,0, -0,6) toegevoegd aan eerder ingesteld metformine (N=453) Sitagliptine 100 mg 1 dd 8,0 -0,7 -0,7â¡ (-0,8, -0,5) toegevoegd aan eerder ingesteld pioglitazon (N=163) Sitagliptine 100 mg 1 dd 8,1 -0,9 -0,7â¡ (-0,9, -0,5) toegevoegd aan eerder ingesteld glimepiride (N=102) 8,4 -0,3 -0,6â¡ (-0,8, -0,3) 9 Voor placebo gecorrigeerde Gem. Gem. verandering t.o.v. gem. verandering in HbA1c (%) Studie baseline- baseline-HbA1c (%) in week in week 24â Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder HbA1c (%) 24â (95 %-BI) -0,9â¡ ingesteld glimepiride + metformine (N=115) Aanvangsbehandeling 8,3 -0,6 (-1,1, -0,7) 2 dd: Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg (N=183) Aanvangsbehandeling 8,8 -1,4 -1,6â¡ (-1,8, -1,3) 2 dd: Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1â¡ (-2,3, -1,8) * All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). â Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. â¡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. Â§ HbA1c (%) in week 18. In een onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van Januvia 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiÃ«nten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c. De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiÃ«nten tijdens de hele studie een dosis glipizide van â¤ 5 mg/dag nodig had. Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiÃ«nten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep. Met sitagliptine behandelde patiÃ«nten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht versus een significante gewichtstoename bij patiÃ«nten die glipizide kregen (-1,5 vs. + 1,1 kg). In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doelmatigheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter. De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 Î¼ Mâ¢ u, de Cmax was 950 nM. De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%. Omdat toediening van Januvia met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan Januvia met of zonder voedsel worden toegediend. De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe. Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe). Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter. De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%). 10 Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway. Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden. 6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma. Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8. Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isozymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2. Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden. De klaarblijkelijke terminale T1/2 na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur. Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal. De renale klaring was ongeveer 350 ml/min. Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt. Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine. De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld. Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteÃ¯ne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine. Maar cyclosporine, een p-glycoproteÃ¯neremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet. Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters. In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 ÂµM) of p-glycoproteÃ¯ne (tot 250 ÂµM) gemedieerd transport. In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteÃ¯ne kan zijn. Kenmerken bij patiÃ«nten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiÃ«nten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar. NierinsufficiÃ«ntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiÃ«nten met wisselende mates van chronische nierinsufficiÃ«ntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen. De studie omvatte patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiÃ«nten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen. PatiÃ«nten met lichte nierinsufficiÃ«ntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen. Bij patiÃ«nten met matige nierinsufficiÃ«ntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en bij patiÃ«nten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen. Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon). Januvia wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiÃ«nten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiÃ«ntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiÃ«nten te beperkt is (zie rubriek 4.2). 11 LeverinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte of matige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score â¤ 9) hoeft de dosering Januvia niet te worden aangepast. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score > 9). Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiÃ«ntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine. Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast. Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine. Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen. Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met Januvia verricht. Andere kenmerken van patiÃ«nten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast. Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen. Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig. De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend. Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling. Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens. Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau. Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld. Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen. Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen. Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis. Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens. Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vÃ³Ã³r en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen. In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien. Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij de mens. Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de 12 mens. Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens. Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tablet: microkristallijne cellulose (E460) calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341) natriumcroscarmellose (E468) magnesiumstearaat (E470b) natriumstearylfumaraat Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaandioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium). Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleveringsverpakking) Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom 13 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/383/001 EU/1/07/383/002 EU/1/07/383/003 EU/1/07/383/004 EU/1/07/383/005 EU/1/07/383/006 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. 14 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Januvia 50 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 50 mg sitagliptine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet) Ronde, lichtbeige filmomhulde tablet met aan Ã©Ã©n zijde "112â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus is Januvia geÃ¯ndiceerd voor: â¢ verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus alleen metformine de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht. â¢ verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat als met dieet en lichaamsbeweging plus de maximale verdragen dosis van alleen een sulfonylureumderivaat de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht en als metformine ongeschikt is omdat het gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt. â¢ verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus behandeling met deze beide middelen de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht. Voor patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus bij wie gebruik van een PPARÎ³ -agonist (d.w.z. een thiazolidinedion) gepast is, is Januvia geÃ¯ndiceerd: â¢ in combinatie met de PPARÎ³ -agonist als met alleen dieet en lichaamsbeweging plus de PPARÎ³ - agonist de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering van Januvia is 100 mg 1 dd. De dosering van metformine of de PPARÎ³ -agonist moet onveranderd blijven en sitagliptine moet gelijktijdig worden toegediend. Als Januvia in combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt gebruikt, kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om de kans op door het sulfonylureumderivaat geÃ¯nduceerde hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4). Als een dosis Januvia wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiÃ«nt eraan denkt. Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen. 15 Januvia kan met of zonder voedsel worden ingenomen. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring [CrCl] â¥ 50 ml/min) hoeft de dosering van Januvia niet te worden aangepast. De ervaring met klinisch onderzoek naar Januvia bij patiÃ«nten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiÃ«ntie is beperkt. Daarom wordt gebruik van Januvia in deze patiÃ«ntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte tot matig-ernstige leverinsufficiÃ«ntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Januvia is niet onderzocht bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast. Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar bij patiÃ«nten â¥ 75 jaar; met deze groep moet voorzichtigheid worden betracht. Kinderen Januvia wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Januvia mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose. Hypoglykemie bij gebruik in combinatie met andere antihyperglykemische middelen In klinisch onderzoek met Januvia als monotherapie en als onderdeel van combinatietherapie met middelen waarvan niet bekend is dat deze hypoglykemie veroorzaken (zoals metformine of pioglitazon), was de gemelde frequentie van hypoglykemie met sitagliptine ongeveer gelijk aan die bij patiÃ«nten die placebo kregen. Als sitagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo (zie rubriek 4.8). Daarom kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.2). Gebruik van sitagliptine in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht. NierinsufficiÃ«ntie Omdat de ervaring beperkt is, dienen patiÃ«nten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiÃ«ntie niet met Januvia behandeld te worden (zie rubriek 5.2). Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met Januvia behandelde patiÃ«nten. Deze reacties zijn anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom. Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na instelling van de behandeling met Januvia, met enkele meldingen na de eerste dosis. Als een overgevoeligheidsreactie vermoed wordt, stop dan het gebruik van Januvia, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en stel een alternatieve behandeling voor de diabetes in (zie rubriek 4.8). 16 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine De hieronder beschreven klinische gegevens maken aannemelijk dat sitagliptine weinig gevoelig is voor klinisch significante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen: Metformine: Gelijktijdige toediening van meerdere tweemaaldaagse doses van 1000 mg metformine met 50 mg sitagliptine gaf geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiÃ«nten met type 2-diabetes. Cyclosporine: Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteÃ¯ne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld. Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht. De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk. Daarom worden er met andere remmers van p- glycoproteÃ¯ne geen belangrijke interacties verwacht. In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8. Bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine. Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiÃ«ntie of ESRD. Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen. De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiÃ«ntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd. In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteÃ¯ne en OAT3 is. Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht. Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht. Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert. In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT). Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteÃ¯ne zijn. Digoxine: Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine. Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg Januvia gedurende 10 dagen was de plasma-AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd. Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen. Maar patiÃ«nten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Januvia bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Vanwege het gebrek aan gegevens bij de mens mag Januvia niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. 17 Borstvoeding Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd sitagliptine in de moedermelk uitgescheiden. Januvia mag niet tijdens het geven van borstvoeding worden gebruikt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn. 4.8 Bijwerkingen In 9 grootschalige klinische onderzoeken die tot 2 jaar duurden zijn meer dan 2700 patiÃ«nten behandeld met Januvia 100 mg 1 dd alleen of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) of een PPARÎ³ -preparaat. In deze studies was de frequentie van stopzettingen wegens bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen 0,8% met 100 mg/dag en 1,5% met andere behandelingen. Bij patiÃ«nten die met sitagliptine werden behandeld, werden geen bijwerkingen gemeld die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die met het controlemiddel werden behandeld. Bijwerkingen die geneesmiddelgerelateerd werden geacht bij met sitagliptine behandelde patiÃ«nten en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die met placebo werden behandeld, staan hieronder (Tabel 1) per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); en zeer zelden (< 1/10.000). Tabel 1. De frequentie van bijwerkingen in placebogecontroleerd klinisch onderzoek Bijwerking Frequentie van bijwerkingen per behandeling Sitagliptine met metformine1 Sitagliptine met een sulfonyl- ureumderivaat2 Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- derivaat3 Sitagliptine met een PPARÎ³ï agonist (pioglitazon)4 Voedings- en stofwisselings- stoornissen Hypoglykemie * Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zenuwstelsel- aandoeningen Slaperigheid Soms Maagdarmstelsel- aandoeningen Diarree Misselijkheid Winderigheid Constipatie Pijn in de bovenbuik Soms Vaak Soms Vaak Vaak 18 Bijwerking Frequentie van bijwerkingen per behandeling Sitagliptine met metformine1 Sitagliptine met een sulfonyl- ureumderivaat2 Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- 3 Sitagliptine met een PPARÎ³ï agonist derivaat (pioglitazon)4 Algemene aandoeningen Perifeer oedeem Vaak Onderzoeken Verlaagd Soms bloedglucose * In klinisch onderzoek met Januvia als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van combinatietherapie met metformine of pioglitazon was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypokglykemie vergelijkbaar met die bij patiÃ«nten die placebo kregen. 1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiÃ«nten die werden behandeld met sitagliptine/metformine versus behandeling met placebo/metformine 9,3% respectievelijk 10,1%. In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine/metformine behandelde patiÃ«nten versus sulfonylureum/metformine 14,5% respectievelijk 30,3%. In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine/metformine met een sulfonylureumderivaat/metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiÃ«nten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms). 2 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten die met sitagliptine/glimepiride werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo/glimepiride 11,3% respectievelijk 6,6%. 3 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride en metformine was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten die met sitagliptine in combinatie met glimepiride/metformine werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo in combinatie met glimepiride/metformine 18,1% respectievelijk 7,1%. 4 In dit 24-weeks onderzoek met de combinatie van sitagliptine 100 mg 1 dd en pioglitazon was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten die werden behandeld met sitagliptine/pioglitazon versus patiÃ«nten die werden behandeld met placebo/pioglitazon 9,1% respectievelijk 9,0%. Daarnaast waren in monotherapiestudies die tot 24 weken duurden met sitagliptine 100 mg 1 dd alleen versus placebo de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiÃ«nten die met sitagliptine werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) voorkwamen dan bij patiÃ«nten die placebo kregen: hoofdpijn, hypoglykemie, verstopping en duizeligheid. 19 Naast de bovengenoemde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren bijwerkingen die ongeacht causaal verband met de medicatie werden gemeld en die optraden bij minstens 5% en vaker bij patiÃ«nten die met Januvia werden behandeld, onder meer bovensteluchtweginfectie en nasofaryngitis. Overige bijwerkingen die werden gemeld ongeacht causaal verband met medicatie die vaker optraden bij patiÃ«nten die met Januvia werden behandeld (niet tot 5%, maar met een incidentie die met Januvia > 0,5% hoger was dan die in de controlegroep) waren artrose en pijn in extremiteiten. In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiÃ«nten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiÃ«nten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%. De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiÃ«nten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen. In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (ongeveer 200 cellen / Âµl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld baseline-WBC ongeveer 6600 cellen / Âµl) waargenomen als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen. Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan. Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht. Er zijn bij behandeling met Januvia geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen. Postmarketingervaring: Sinds de introductie van het product zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen. In Ã©Ã©n studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen. Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens. In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen. Sitagliptine is matig dialyseerbaar. In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd. Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is. Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse. 20 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: DPP-4-remmer, ATC-code:A10BH01. Januvia behoort tot een klasse orale antihyperglykemische middelen die dipeptidylpeptidase 4 (DPP- 4) - remmers genoemd worden. De verbetering in glykemische controle die met dit middel wordt waargenomen, wordt mogelijk gemedieerd door verhoging van de concentratie actieve incretinehormonen. Incretinehormonen, waaronder glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) en glucose- dependent insulinotropic peptide (GIP) worden de hele dag door de darm afgegeven, en de concentraties stijgen na een maaltijd. De incretines maken deel uit van een endogeen systeem dat betrokken is bij de fysiologische regulatie van de glucosehomeostase. Als de bloedglucoseconcentraties normaal of verhoogd zijn, verhogen GLP-1 en GIP door intracellulaire signalen waarbij cyclisch AMP een rol speelt, de vorming en afgifte van insuline uit de bÃ¨tacellen in de pancreas. Behandeling met GLP-1 of met DPP-4-remmers in diermodellen van type 2-diabetes blijkt de reactiviteit van bÃ¨tacellen op glucose te verbeteren en de biosynthese en afgifte van insuline te stimuleren. Bij een hogere insulineconcentratie nemen de weefsels meer glucose op. Daarnaast verlaagt GLP-1 de uitscheiding van glucagon uit de alfacellen in de pancreas. Lagere glucagonconcentraties, samen met hogere insulineconcentraties, leiden tot een verminderde productie van glucose in de lever, waardoor de glucoseconcentraties in het bloed afnemen. De effecten van GLP- 1 en GIP zijn glucoseafhankelijk, zodat bij lage glucoseconcentraties in het bloed er geen stimulering van de insulineafgifte en onderdrukking van de glucagonuitscheiding door GLP-1 wordt waargenomen. Voor zowel GLP-1 als GIP wordt de stimulering van de insulineafgifte versterkt als het glucose boven normale concentraties komt. Daarnaast verstoort GLP-1 de normale glucagonreactie op hypoglykemie niet. De activiteit van GLP-1 en GIP wordt beperkt door het DPP-4-enzym, dat de incretinehormonen snel hydrolyseert in onwerkzame producten. Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van incretinehormonen door DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP worden verhoogd. Door de concentraties actieve incretines te laten stijgen, verhoogt sitagliptine de insulineafgifte en vermindert het de glucagonconcentraties op glucoseafhankelijke wijze. Bij patiÃ«nten met type 2-diabetes met hyperglykemie leiden deze veranderingen in de insuline- en glucagonconcentraties tot een lager hemoglobine A1c (HbA1c) en lagere nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties. Het glucoseafhankelijke mechanisme van sitagliptine is anders dan het mechanisme van de sulfonylureumderivaten, die ook de insulineafgifte verhogen als het glucose laag is en wat bij patiÃ«nten met type 2-diabetes en bij gezonde proefpersonen hypoglykemie kan veroorzaken. Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4 en geeft bij therapeutische concentraties geen remming van de nauw verwante enzymen DPP-8 of DPP-9. In zijn algemeenheid verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie als het werd gegeven als monotherapie, in combinatie met metformine (aanvangs- of add-on-therapie), in combinatie met een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), en in combinatie met een thiazolidinedion, zoals vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie Tabel 2). Er zijn 2 onderzoeken verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van Januvia in monotherapie. Behandeling met sitagliptine 100 mg 1 dd als monotherapie gaf in twee studies, een van 18 en een van 24 weken, significante verbeteringen van het HbA1c, nuchter plasmaglucose (FPG), en glucose 2 uur postprandiaal (2-uurs-PPG) in vergelijking met placebo. Een verbetering werd waargenomen van de surrogaatmarkers van de bÃ¨tacelfunctie, waaronder HOMA-Î² (Homeostasis Model Assessment-Î²), pro-insuline/insulineratio, en parameters van de bÃ¨tacelreactiviteit uit de frequently-sampled meal tolerence test. De waargenomen incidentie van hypoglykemie bij met Januvia behandelde patiÃ«nten was vergelijkbaar met placebo. In beide studies nam het lichaamsgewicht bij behandeling met sitagliptine niet toe vergeleken met de uitgangswaarde versus een geringe verlaging bij patiÃ«nten die placebo kregen. In een onderzoek bij patiÃ«nten met type 2-diabetes en chronische nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring < 50 ml/min) werden de veiligheid en verdraagbaarheid van verminderde doses sitagliptine onderzocht 21 en waren deze over het algemeen vergelijkbaar met placebo. Daarnaast waren de verlagingen van het HbA1c en FPG met sitagliptine in vergelijking met placebo ongeveer vergelijkbaar met die welke in andere monotherapiestudies bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie zijn waargenomen (zie rubriek 5.2). Het aantal patiÃ«nten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiÃ«ntie was te laag om veilig gebruik van sitagliptine bij deze patiÃ«nten te bevestigen. Sitagliptine 100 mg 1 dd gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie versus placebo in twee 24-weekse studies met sitagliptine als add-on-therapie, een in combinatie met metformine en een in combinatie met pioglitazon. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiÃ«nten ongeveer gelijk versus placebo. In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiÃ«nten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie Er is een 24-weeks placebogecontroleerd onderzoek opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) te beoordelen als het wordt toegevoegd aan alleen glimepiride of glimepiride in combinatie met metformine. De toevoeging van sitagliptine aan hetzij glimepiride alleen of aan glimepiride en metformine gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie. Met sitagliptine behandelde patiÃ«nten hadden in vergelijking met hen die placebo kregen een bescheiden verhoging van het lichaamsgewicht. In een 24-weeks placebogecontroleerd factorieel onderzoek van een aanvangsbehandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) in vergelijking met beide monotherapieÃ«n een significante verbetering van de bloedglucoseregulatie. De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiÃ«nten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. De incidentie van hypoglykemie was voor de behandelingsgroepen ongeveer gelijk. Tabel 2: HbA1c-resultaten in placebogecontroleerde monotherapie- en combinatietherapie- studies * Voor placebo gecorrigeerde Gem. Gem. verandering t.o.v. gem. verandering in HbA1c (%) Studie baseline- baseline-HbA1c (%) in week in week 24â Monotherapiestudies HbA1c (%) 24â (95 %-BI) Sitagliptine 100 mg 1 ddÂ§ 8,0 -0,5 -0,6â¡ (N= 193) Sitagliptine 100 mg 1 dd (N= 229) Combinatietherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd 8,0 -0,6 (-0,8, -0,4) -0,8â¡ (-1,0, -0,6) toegevoegd aan eerder ingesteld metformine (N=453) Sitagliptine 100 mg 1 dd 8,0 -0,7 -0,7â¡ (-0,8, -0,5) toegevoegd aan eerder ingesteld pioglitazon (N=163) Sitagliptine 100 mg 1 dd 8,1 -0,9 -0,7â¡ (-0,9, -0,5) toegevoegd aan eerder ingesteld glimepiride (N=102) 8,4 -0,3 -0,6â¡ (-0,8, -0,3) 22 Voor placebo gecorrigeerde Gem. Gem. verandering t.o.v. gem. verandering in HbA1c (%) Studie baseline- baseline-HbA1c (%) in week in week 24â Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder HbA1c (%) 24â (95 %-BI) -0,9â¡ ingesteld glimepiride + metformine (N=115) Aanvangsbehandeling 8,3 -0,6 (-1,1, -0,7) 2 dd: Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg (N=183) Aanvangsbehandeling 8,8 -1,4 -1,6â¡ (-1,8, -1,3) 2 dd: Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1â¡ (-2,3, -1,8) * All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). â Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. â¡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. Â§ HbA1c (%) in week 18. In een onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van Januvia 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiÃ«nten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c. De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiÃ«nten tijdens de hele studie een dosis glipizide van â¤ 5 mg/dag nodig had. Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiÃ«nten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep. Met sitagliptine behandelde patiÃ«nten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht versus een significante gewichtstoename bij patiÃ«nten die glipizide kregen (-1,5 vs. + 1,1 kg). In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doelmatigheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter. De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 Î¼ Mâ¢ u, de Cmax was 950 nM. De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%. Omdat toediening van Januvia met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan Januvia met of zonder voedsel worden toegediend. De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe. Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe). Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter. De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%). 23 Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway. Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden. 6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma. Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8. Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isozymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2. Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden. De klaarblijkelijke terminale T1/2 na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur. Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal. De renale klaring was ongeveer 350 ml/min. Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt. Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine. De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld. Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteÃ¯ne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine. Maar cyclosporine, een p-glycoproteÃ¯neremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet. Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters. In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 ÂµM) of p-glycoproteÃ¯ne (tot 250 ÂµM) gemedieerd transport. In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteÃ¯ne kan zijn. Kenmerken bij patiÃ«nten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiÃ«nten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar. NierinsufficiÃ«ntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiÃ«nten met wisselende mates van chronische nierinsufficiÃ«ntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen. De studie omvatte patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiÃ«nten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen. PatiÃ«nten met lichte nierinsufficiÃ«ntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen. Bij patiÃ«nten met matige nierinsufficiÃ«ntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en bij patiÃ«nten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen. Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon). Januvia wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiÃ«nten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiÃ«ntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiÃ«nten te beperkt is (zie rubriek 4.2). 24 LeverinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte of matige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score â¤ 9) hoeft de dosering Januvia niet te worden aangepast. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score > 9). Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiÃ«ntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine. Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast. Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine. Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen. Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met Januvia verricht. Andere kenmerken van patiÃ«nten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast. Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen. Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig. De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend. Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling. Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens. Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau. Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld. Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen. Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen. Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis. Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens. Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vÃ³Ã³r en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen. In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien. Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij de mens. Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de 25 mens. Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens. Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tablet: microkristallijne cellulose (E460) calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341) natriumcroscarmellose (E468) magnesiumstearaat (E470b) natriumstearylfumaraat Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaandioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium). Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleveringsverpakking) Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom 26 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/383/007 EU/1/07/383/008 EU/1/07/383/009 EU/1/07/383/010 EU/1/07/383/011 EU/1/07/383/012 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. 27 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Januvia 100 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 100 mg sitagliptine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet) Ronde, beige filmomhulde tablet met aan Ã©Ã©n zijde "277". 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus is Januvia geÃ¯ndiceerd voor: â¢ verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus alleen metformine de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht. â¢ verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat als met dieet en lichaamsbeweging plus de maximale verdragen dosis van alleen een sulfonylureumderivaat de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht en als metformine ongeschikt is omdat het gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt. â¢ verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus behandeling met deze beide middelen de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht. Voor patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus bij wie gebruik van een PPARÎ³ -agonist (d.w.z. een thiazolidinedion) gepast is, is Januvia geÃ¯ndiceerd: â¢ in combinatie met de PPARÎ³ -agonist als met alleen dieet en lichaamsbeweging plus de PPARÎ³ - agonist de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering van Januvia is 100 mg 1 dd. De dosering van metformine of de PPARÎ³ -agonist moet onveranderd blijven en sitagliptine moet gelijktijdig worden toegediend. Als Januvia in combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt gebruikt, kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om de kans op door het sulfonylureumderivaat geÃ¯nduceerde hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4). Als een dosis Januvia wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiÃ«nt eraan denkt. Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen. 28 Januvia kan met of zonder voedsel worden ingenomen. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring [CrCl] â¥ 50 ml/min) hoeft de dosering van Januvia niet te worden aangepast. De ervaring met klinisch onderzoek naar Januvia bij patiÃ«nten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiÃ«ntie is beperkt. Daarom wordt gebruik van Januvia in deze patiÃ«ntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte tot matig-ernstige leverinsufficiÃ«ntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Januvia is niet onderzocht bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast. Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar bij patiÃ«nten â¥ 75 jaar; met deze groep moet voorzichtigheid worden betracht. Kinderen Januvia wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Januvia mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose. Hypoglykemie bij gebruik in combinatie met andere antihyperglykemische middelen In klinisch onderzoek met Januvia als monotherapie en als onderdeel van combinatietherapie met middelen waarvan niet bekend is dat deze hypoglykemie veroorzaken (zoals metformine of pioglitazon), was de gemelde frequentie van hypoglykemie met sitagliptine ongeveer gelijk aan die bij patiÃ«nten die placebo kregen. Als sitagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo (zie rubriek 4.8). Daarom kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.2). Gebruik van sitagliptine in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht. NierinsufficiÃ«ntie Omdat de ervaring beperkt is, dienen patiÃ«nten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiÃ«ntie niet met Januvia behandeld te worden (zie rubriek 5.2). Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met Januvia behandelde patiÃ«nten. Deze reacties zijn anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom. Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na instelling van de behandeling met Januvia, met enkele meldingen na de eerste dosis. Als een overgevoeligheidsreactie vermoed wordt, stop dan het gebruik van Januvia, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en stel een alternatieve behandeling voor de diabetes in (zie rubriek 4.8). 29 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine De hieronder beschreven klinische gegevens maken aannemelijk dat sitagliptine weinig gevoelig is voor klinisch significante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen: Metformine: Gelijktijdige toediening van meerdere tweemaaldaagse doses van 1000 mg metformine met 50 mg sitagliptine gaf geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiÃ«nten met type 2-diabetes. Cyclosporine: Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteÃ¯ne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld. Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht. De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk. Daarom worden er met andere remmers van p- glycoproteÃ¯ne geen belangrijke interacties verwacht. In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8. Bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine. Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiÃ«ntie of ESRD. Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen. De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiÃ«ntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd. In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteÃ¯ne en OAT3 is. Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht. Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht. Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert. In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT). Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteÃ¯ne zijn. Digoxine: Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine. Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg Januvia gedurende 10 dagen was de plasma-AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd. Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen. Maar patiÃ«nten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Januvia bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Vanwege het gebrek aan gegevens bij de mens mag Januvia niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. 30 Borstvoeding Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd sitagliptine in de moedermelk uitgescheiden. Januvia mag niet tijdens het geven van borstvoeding worden gebruikt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn. 4.8 Bijwerkingen In 9 grootschalige klinische onderzoeken die tot 2 jaar duurden zijn meer dan 2700 patiÃ«nten behandeld met Januvia 100 mg 1 dd alleen of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) of een PPARÎ³ -preparaat. In deze studies was de frequentie van stopzettingen wegens bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen 0,8% met 100 mg/dag en 1,5% met andere behandelingen. Bij patiÃ«nten die met sitagliptine werden behandeld, werden geen bijwerkingen gemeld die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die met het controlemiddel werden behandeld. Bijwerkingen die geneesmiddelgerelateerd werden geacht bij met sitagliptine behandelde patiÃ«nten en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die met placebo werden behandeld, staan hieronder (Tabel 1) per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); en zeer zelden (< 1/10.000). Tabel 1. De frequentie van bijwerkingen in placebogecontroleerd klinisch onderzoek Bijwerking Frequentie van bijwerkingen per behandeling Sitagliptine met metformine1 Sitagliptine met een sulfonyl- ureumderivaat2 Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- derivaat3 Sitagliptine met een PPARÎ³ï agonist (pioglitazon)4 Voedings- en stofwisselings- stoornissen Hypoglykemie * Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zenuwstelsel- aandoeningen Slaperigheid Soms Maagdarmstelsel- aandoeningen Diarree Misselijkheid Winderigheid Constipatie Pijn in de bovenbuik Soms Vaak Soms Vaak Vaak 31 Bijwerking Frequentie van bijwerkingen per behandeling Sitagliptine met metformine1 Sitagliptine met een sulfonyl- ureumderivaat2 Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- 3 Sitagliptine met een PPARÎ³ï agonist derivaat (pioglitazon)4 Algemene aandoeningen Perifeer oedeem Vaak Onderzoeken Verlaagd Soms bloedglucose * In klinisch onderzoek met Januvia als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van combinatietherapie met metformine of pioglitazon was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypokglykemie vergelijkbaar met die bij patiÃ«nten die placebo kregen. 1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiÃ«nten die werden behandeld met sitagliptine/metformine versus behandeling met placebo/metformine 9,3% respectievelijk 10,1%. In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine/metformine behandelde patiÃ«nten versus sulfonylureum/metformine 14,5% respectievelijk 30,3%. In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine/metformine met een sulfonylureumderivaat/metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiÃ«nten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) optraden dan bij patiÃ«nten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms). 2 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten die met sitagliptine/glimepiride werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo/glimepiride 11,3% respectievelijk 6,6%. 3 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride en metformine was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten die met sitagliptine in combinatie met glimepiride/metformine werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo in combinatie met glimepiride/metformine 18,1% respectievelijk 7,1%. 4 In dit 24-weeks onderzoek met de combinatie van sitagliptine 100 mg 1 dd en pioglitazon was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiÃ«nten die werden behandeld met sitagliptine/pioglitazon versus patiÃ«nten die werden behandeld met placebo/pioglitazon 9,1% respectievelijk 9,0%. Daarnaast waren in monotherapiestudies die tot 24 weken duurden met sitagliptine 100 mg 1 dd alleen versus placebo de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiÃ«nten die met sitagliptine werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiÃ«nt) voorkwamen dan bij patiÃ«nten die placebo kregen: hoofdpijn, hypoglykemie, verstopping en duizeligheid. 32 Naast de bovengenoemde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren bijwerkingen die ongeacht causaal verband met de medicatie werden gemeld en die optraden bij minstens 5% en vaker bij patiÃ«nten die met Januvia werden behandeld, onder meer bovensteluchtweginfectie en nasofaryngitis. Overige bijwerkingen die werden gemeld ongeacht causaal verband met medicatie die vaker optraden bij patiÃ«nten die met Januvia werden behandeld (niet tot 5%, maar met een incidentie die met Januvia > 0,5% hoger was dan die in de controlegroep) waren artrose en pijn in extremiteiten. In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiÃ«nten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiÃ«nten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%. De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiÃ«nten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen. In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (ongeveer 200 cellen / Âµl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld baseline-WBC ongeveer 6600 cellen / Âµl) waargenomen als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen. Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan. Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht. Er zijn bij behandeling met Januvia geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen. Postmarketingervaring: Sinds de introductie van het product zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen. In Ã©Ã©n studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen. Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens. In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen. Sitagliptine is matig dialyseerbaar. In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd. Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is. Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse. 33 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: DPP-4-remmer, ATC-code:A10BH01. Januvia behoort tot een klasse orale antihyperglykemische middelen die dipeptidylpeptidase 4 (DPP- 4) - remmers genoemd worden. De verbetering in glykemische controle die met dit middel wordt waargenomen, wordt mogelijk gemedieerd door verhoging van de concentratie actieve incretinehormonen. Incretinehormonen, waaronder glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) en glucose- dependent insulinotropic peptide (GIP) worden de hele dag door de darm afgegeven, en de concentraties stijgen na een maaltijd. De incretines maken deel uit van een endogeen systeem dat betrokken is bij de fysiologische regulatie van de glucosehomeostase. Als de bloedglucoseconcentraties normaal of verhoogd zijn, verhogen GLP-1 en GIP door intracellulaire signalen waarbij cyclisch AMP een rol speelt, de vorming en afgifte van insuline uit de bÃ¨tacellen in de pancreas. Behandeling met GLP-1 of met DPP-4-remmers in diermodellen van type 2-diabetes blijkt de reactiviteit van bÃ¨tacellen op glucose te verbeteren en de biosynthese en afgifte van insuline te stimuleren. Bij een hogere insulineconcentratie nemen de weefsels meer glucose op. Daarnaast verlaagt GLP-1 de uitscheiding van glucagon uit de alfacellen in de pancreas. Lagere glucagonconcentraties, samen met hogere insulineconcentraties, leiden tot een verminderde productie van glucose in de lever, waardoor de glucoseconcentraties in het bloed afnemen. De effecten van GLP- 1 en GIP zijn glucoseafhankelijk, zodat bij lage glucoseconcentraties in het bloed er geen stimulering van de insulineafgifte en onderdrukking van de glucagonuitscheiding door GLP-1 wordt waargenomen. Voor zowel GLP-1 als GIP wordt de stimulering van de insulineafgifte versterkt als het glucose boven normale concentraties komt. Daarnaast verstoort GLP-1 de normale glucagonreactie op hypoglykemie niet. De activiteit van GLP-1 en GIP wordt beperkt door het DPP-4-enzym, dat de incretinehormonen snel hydrolyseert in onwerkzame producten. Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van incretinehormonen door DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP worden verhoogd. Door de concentraties actieve incretines te laten stijgen, verhoogt sitagliptine de insulineafgifte en vermindert het de glucagonconcentraties op glucoseafhankelijke wijze. Bij patiÃ«nten met type 2-diabetes met hyperglykemie leiden deze veranderingen in de insuline- en glucagonconcentraties tot een lager hemoglobine A1c (HbA1c) en lagere nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties. Het glucoseafhankelijke mechanisme van sitagliptine is anders dan het mechanisme van de sulfonylureumderivaten, die ook de insulineafgifte verhogen als het glucose laag is en wat bij patiÃ«nten met type 2-diabetes en bij gezonde proefpersonen hypoglykemie kan veroorzaken. Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4 en geeft bij therapeutische concentraties geen remming van de nauw verwante enzymen DPP-8 of DPP-9. In zijn algemeenheid verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie als het werd gegeven als monotherapie, in combinatie met metformine (aanvangs- of add-on-therapie), in combinatie met een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), en in combinatie met een thiazolidinedion, zoals vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie Tabel 2). Er zijn 2 onderzoeken verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van Januvia in monotherapie. Behandeling met sitagliptine 100 mg 1 dd als monotherapie gaf in twee studies, een van 18 en een van 24 weken, significante verbeteringen van het HbA1c, nuchter plasmaglucose (FPG), en glucose 2 uur postprandiaal (2-uurs-PPG) in vergelijking met placebo. Een verbetering werd waargenomen van de surrogaatmarkers van de bÃ¨tacelfunctie, waaronder HOMA-Î² (Homeostasis Model Assessment-Î²), pro-insuline/insulineratio, en parameters van de bÃ¨tacelreactiviteit uit de frequently-sampled meal tolerence test. De waargenomen incidentie van hypoglykemie bij met Januvia behandelde patiÃ«nten was vergelijkbaar met placebo. In beide studies nam het lichaamsgewicht bij behandeling met sitagliptine niet toe vergeleken met de uitgangswaarde versus een geringe verlaging bij patiÃ«nten die placebo kregen. In een onderzoek bij patiÃ«nten met type 2-diabetes en chronische nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring < 50 ml/min) werden de veiligheid en verdraagbaarheid van verminderde doses sitagliptine onderzocht 34 en waren deze over het algemeen vergelijkbaar met placebo. Daarnaast waren de verlagingen van het HbA1c en FPG met sitagliptine in vergelijking met placebo ongeveer vergelijkbaar met die welke in andere monotherapiestudies bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie zijn waargenomen (zie rubriek 5.2). Het aantal patiÃ«nten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiÃ«ntie was te laag om veilig gebruik van sitagliptine bij deze patiÃ«nten te bevestigen. Sitagliptine 100 mg 1 dd gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie versus placebo in twee 24-weekse studies met sitagliptine als add-on-therapie, een in combinatie met metformine en een in combinatie met pioglitazon. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiÃ«nten ongeveer gelijk versus placebo. In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiÃ«nten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie Er is een 24-weeks placebogecontroleerd onderzoek opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) te beoordelen als het wordt toegevoegd aan alleen glimepiride of glimepiride in combinatie met metformine. De toevoeging van sitagliptine aan hetzij glimepiride alleen of aan glimepiride en metformine gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie. Met sitagliptine behandelde patiÃ«nten hadden in vergelijking met hen die placebo kregen een bescheiden verhoging van het lichaamsgewicht. In een 24-weeks placebogecontroleerd factorieel onderzoek van een aanvangsbehandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) in vergelijking met beide monotherapieÃ«n een significante verbetering van de bloedglucoseregulatie. De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiÃ«nten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. De incidentie van hypoglykemie was voor de behandelingsgroepen ongeveer gelijk. Tabel 2: HbA1c-resultaten in placebogecontroleerde monotherapie- en combinatietherapie- studies * Voor placebo gecorrigeerde Gem. Gem. verandering t.o.v. gem. verandering in HbA1c (%) Studie baseline- baseline-HbA1c (%) in week in week 24â Monotherapiestudies HbA1c (%) 24â (95 %-BI) Sitagliptine 100 mg 1 ddÂ§ 8,0 -0,5 -0,6â¡ (N= 193) Sitagliptine 100 mg 1 dd (N= 229) Combinatietherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd 8,0 -0,6 (-0,8, -0,4) -0,8â¡ (-1,0, -0,6) toegevoegd aan eerder ingesteld metformine (N=453) Sitagliptine 100 mg 1 dd 8,0 -0,7 -0,7â¡ (-0,8, -0,5) toegevoegd aan eerder ingesteld pioglitazon (N=163) Sitagliptine 100 mg 1 dd 8,1 -0,9 -0,7â¡ (-0,9, -0,5) toegevoegd aan eerder ingesteld glimepiride (N=102) 8,4 -0,3 -0,6â¡ (-0,8, -0,3) 35 Voor placebo gecorrigeerde Gem. Gem. verandering t.o.v. gem. verandering in HbA1c (%) Studie baseline- baseline-HbA1c (%) in week in week 24â Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder HbA1c (%) 24â (95 %-BI) -0,9â¡ ingesteld glimepiride + metformine (N=115) Aanvangsbehandeling 8,3 -0,6 (-1,1, -0,7) 2 dd: Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg (N=183) Aanvangsbehandeling 8,8 -1,4 -1,6â¡ (-1,8, -1,3) 2 dd: Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1â¡ (-2,3, -1,8) * All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). â Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. â¡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. Â§ HbA1c (%) in week 18. In een onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van Januvia 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiÃ«nten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c. De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiÃ«nten tijdens de hele studie een dosis glipizide van â¤ 5 mg/dag nodig had. Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiÃ«nten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep. Met sitagliptine behandelde patiÃ«nten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht versus een significante gewichtstoename bij patiÃ«nten die glipizide kregen (-1,5 vs. + 1,1 kg). In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doelmatigheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter. De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 Î¼ Mâ¢ u, de Cmax was 950 nM. De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%. Omdat toediening van Januvia met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan Januvia met of zonder voedsel worden toegediend. De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe. Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe). Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter. De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%). 36 Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway. Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden. 6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma. Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8. Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isozymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2. Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden. De klaarblijkelijke terminale T1/2 na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur. Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal. De renale klaring was ongeveer 350 ml/min. Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt. Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine. De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld. Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteÃ¯ne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine. Maar cyclosporine, een p-glycoproteÃ¯neremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet. Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters. In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 ÂµM) of p-glycoproteÃ¯ne (tot 250 ÂµM) gemedieerd transport. In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteÃ¯ne kan zijn. Kenmerken bij patiÃ«nten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiÃ«nten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar. NierinsufficiÃ«ntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiÃ«nten met wisselende mates van chronische nierinsufficiÃ«ntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen. De studie omvatte patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiÃ«nten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen. PatiÃ«nten met lichte nierinsufficiÃ«ntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen. Bij patiÃ«nten met matige nierinsufficiÃ«ntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en bij patiÃ«nten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen. Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon). Januvia wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiÃ«nten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiÃ«ntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiÃ«nten te beperkt is (zie rubriek 4.2). 37 LeverinsufficiÃ«ntie Voor patiÃ«nten met lichte of matige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score â¤ 9) hoeft de dosering Januvia niet te worden aangepast. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh-score > 9). Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiÃ«ntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine. Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast. Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine. Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen. Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met Januvia verricht. Andere kenmerken van patiÃ«nten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast. Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen. Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig. De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend. Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling. Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens. Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau. Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld. Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen. Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen. Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis. Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens. Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vÃ³Ã³r en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen. In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien. Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij de mens. Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de 38 mens. Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens. Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tablet: microkristallijne cellulose (E460) calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341) natriumcroscarmellose (E468) magnesiumstearaat (E470b) natriumstearylfumaraat Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaandioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium). Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleveringsverpakking) Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom 39 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/383/013 EU/1/07/383/014 EU/1/07/383/015 EU/1/07/383/016 EU/1/07/383/017 EU/1/07/383/018 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. 40 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 41 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de houder van de vergunning voor de vervaardiging verantwoordelijk voor vrijgifte Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via Emilia 21 IT-27100 Pavia ItaliÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantie Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals beschreven in versie 2 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende versies. Risicomanagement De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 1.1. van het risicobeheersplan (Risk Management Plan â RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP. Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend. Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend â¢ Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten â¢ Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers) mijlpaal â¢ Als de EMEA daarom verzoekt. 42 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 43 A. ETIKETTERING 44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking voor Januvia 25 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Januvia 25 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat equivalent aan 25 mg sitagliptine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN -- 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 50 x 1 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 45 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING -- 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) -- 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/383/001 14 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/002 28 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/003 56 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/004 84 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/005 98 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/006 50 x 1 filmomhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK -- 16 INFORMATIE IN BRAILLE Januvia 25 mg 46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking voor Januvia 25 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Januvia 25 mg tabletten Sitagliptine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MSD 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking voor Januvia 50 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Januvia 50 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat equivalent aan 50 mg sitagliptine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN -- 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 50 x 1 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 48 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING -- 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) -- 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/383/007 14 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/008 28 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/009 56 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/010 84 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/011 98 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/012 50 x 1 filmomhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK -- 16 INFORMATIE IN BRAILLE Januvia 50 mg 49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking voor Januvia 50 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Januvia 50 mg tabletten Sitagliptine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MSD 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking voor Januvia 100 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Januvia 100 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat equivalent aan 100 mg sitagliptine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN -- 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 50 x 1 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 51 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING -- 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) -- 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/383/013 14 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/014 28 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/015 56 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/016 84 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/017 98 filmomhulde tabletten EU/1/07/383/018 50 x 1 filmomhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK -- 16 INFORMATIE IN BRAILLE Januvia 100 mg 52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking voor Januvia 100 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Januvia 100 mg tabletten Sitagliptine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MSD 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 53 B. BIJSLUITER 54 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Januvia 25 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Januvia en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Januvia gebruikt 3. Hoe wordt Januvia gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Januvia 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS JANUVIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Januvia behoort tot een klasse geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen en die DPP-4- remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd. Deze geneesmiddelen verlagen de bloedglucose bij patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus (suikerziekte). Type 2-diabetes wordt ook niet- insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd. Januvia helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt. Het zal waarschijnlijk geen te lage bloedglucose veroorzaken, want het werkt niet als uw bloedglucose al laag is. Maar als Januvia wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lage bloedglucose optreden. Uw arts heeft Januvia voorgeschreven om uw bloedglucose te verlagen; uw bloedglucose is te hoog omdat u aan type 2-diabetes lijdt. Januvia wordt gebruikt in combinatie met bepaalde andere medicijnen die de bloedglucose verlagen, die u al voor uw diabetes gebruikt samen met een dieet en schema voor lichaamsbeweging. Uw arts schrijft Januvia voor als aanvullend medicijn om uw bloedglucose onder controle te krijgen. Wat is type 2-diabetes? Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel suiker maken. Als dat gebeurt, hoopt deze glucose zich in het bloed op. Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U JANUVIA GEBRUIKT Gebruik Januvia niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Januvia. Wees extra voorzichtig met Januvia Als u Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad, moet u dat uw arts melden: - type 1-diabetes 55 - diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met een hoge bloedglucose, snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken) - nierproblemen, of alle andere problemen die u met uw gezondheid heeft of heeft gehad. Als u problemen met de nieren heeft, is Januvia mogelijk niet het juiste geneesmiddel voor u. - een allergische reactie op Januvia. Als u naast Januvia een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een lage bloedglucose krijgen. Het kan zijn dat uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlaagt. Gebruik met andere geneesmiddelen Januvia kan met de meeste geneesmiddelen worden gebruikt. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt voor geneesmiddelen die u op of zonder voorschrift kunt krijgen, en kruidensupplementen. Gebruik van Januvia met voedsel en drank U kunt Januvia met of zonder voedsel en drank innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij Januvia innemen.U mag Januvia niet tijdens de zwangerschap gebruiken. Het is onbekend of Januvia bij de mens in de moedermelk komt. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u Januvia niet gebruiken. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Naar verwachting zal Januvia uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet verminderen. Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn. 3. HOE WORDT JANUVIA GEBRUIKT Volg bij het gebruik van Januvia nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosis is: - 1 filmomhulde tablet 100 mg - 1x per dag - via de mond. Uw arts zal Januvia samen voorschrijven met bepaalde andere geneesmiddelen die de bloedglucose verlagen. Blijf Januvia gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft. Dieet en lichaamsbeweging kunnen uw lichaam helpen de bloedglucose beter te gebruiken. Het is belangrijk om de adviezen van de arts voor dieet, lichaamsbeweging en gewichtsverlies op te volgen zolang als u Januvia gebruikt. Wat u moet doen als u meer van Januvia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Januvia inneemt, neem dan direct contact op met uw arts. 56 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Januvia in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt. Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema. Neem geen dubbele dosis Januvia in. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Januvia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiÃ«nten) Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar meer dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) Sommige patiÃ«nten hebben bij toevoeging van sitagliptine aan metformine de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid. Sommige patiÃ«nten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen. Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Januvia in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen: Zeer vaak: lage bloedglucose Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Januvia in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine de volgende bijwerkingen gekregen: Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Januvia en pioglitazon de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: lage bloedglucose en winderigheid. Daarnaast hebben sommige patiÃ«nten bij gebruik van Januvia en pioglitazon zwelling van de voet gemeld. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met sitagliptine en elk glitazonpreparaat (bv. rosiglitazon). Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van alleen Januvia de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping. Daarnaast hebben sommige patiÃ«nten bij gebruik van Januvia de volgende bijwerkingen gemeld: Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been. Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn. Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van Januvia en bel direct uw arts. Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 57 5. HOE BEWAART U JANUVIA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Januvia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Januvia - Het werkzame bestanddeel is sitagliptine. Elke filmomhulde tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 25 mg sitagliptine. - De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341), natriumcroscarmellose (E468), magnesiumstearaat (E470b) en natriumstearylfumaraat. De omhulling van de tablet bevat: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172). Hoe ziet Januvia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Ronde, roze filmomhulde tabletten met aan Ã©Ã©n zijde "221". Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium). Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk Fabrikant: Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via Emilia, 21 27100 - Pavia ItaliÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: 58 Belgique/BelgiÃ«/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis TÃ©l/Tel: +32 (0) 800 38693 [email protected] Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge TÃ©l: +32 (0) 800 38693 [email protected] ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 [email protected] MagyarorszÃ¡g MSD MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: +361 888 53 00 [email protected] Ä eskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl. Tel.: +420 233 010 111 [email protected] Malta A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 2540 2600 [email protected] Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected] Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected] Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected] Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected] Eesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected] Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected] EÎ»Î»Î¬Î´Î± BIANEÎ Î .Î Î¤Î·Î»: +3 0210 80091 11 [email protected] Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected] EspaÃ±a Merck Sharp & Dohme de EspaÃ±a, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected] Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected] France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret TÃ©l: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected] RomÃ¢nia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 [email protected] Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected] Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 [email protected] 59 Ãsland Icepharma hf. SÃmi: +354 540 8000 [email protected] SlovenskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 [email protected] Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Tel: +39 06 361911 [email protected] Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected] ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited. Î¤Î·Î»: +357 22866700 [email protected] Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 [email protected] Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 [email protected]. United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected] Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ. Tel.: +370 5 278 02 47 [email protected] Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. 60 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Januvia 50 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Januvia en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Januvia gebruikt 3. Hoe wordt Januvia gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Januvia 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS JANUVIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Januvia behoort tot een klasse geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen en die DPP-4- remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd. Deze geneesmiddelen verlagen de bloedglucose bij patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus (suikerziekte). Type 2-diabetes wordt ook niet- insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd. Januvia helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt. Het zal waarschijnlijk geen te lage bloedglucose veroorzaken, want het werkt niet als uw bloedglucose al laag is. Maar als Januvia wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lage bloedglucose optreden. Uw arts heeft Januvia voorgeschreven om uw bloedglucose te verlagen; uw bloedglucose is te hoog omdat u aan type 2-diabetes lijdt. Januvia wordt gebruikt in combinatie met bepaalde andere medicijnen die de bloedglucose verlagen, die u al voor uw diabetes gebruikt samen met een dieet en schema voor lichaamsbeweging. Uw arts schrijft Januvia voor als aanvullend medicijn om uw bloedglucose onder controle te krijgen. Wat is type 2-diabetes? Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel suiker maken. Als dat gebeurt, hoopt deze glucose zich in het bloed op. Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U JANUVIA GEBRUIKT Gebruik Januvia niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Januvia. Wees extra voorzichtig met Januvia Als u Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad, moet u dat uw arts melden: - type 1-diabetes 61 - diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met een hoge bloedglucose, snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken) - nierproblemen, of alle andere problemen die u met uw gezondheid heeft of heeft gehad. Als u problemen met de nieren heeft, is Januvia mogelijk niet het juiste geneesmiddel voor u. - een allergische reactie op Januvia. Als u naast Januvia een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een lage bloedglucose krijgen. Het kan zijn dat uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlaagt. Gebruik met andere geneesmiddelen Januvia kan met de meeste geneesmiddelen worden gebruikt. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt voor geneesmiddelen die u op of zonder voorschrift kunt krijgen, en kruidensupplementen. Gebruik van Januvia met voedsel en drank U kunt Januvia met of zonder voedsel en drank innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij Januvia innemen.U mag Januvia niet tijdens de zwangerschap gebruiken. Het is onbekend of Januvia bij de mens in de moedermelk komt. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u Januvia niet gebruiken. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Naar verwachting zal Januvia uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet verminderen. Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn. 3. HOE WORDT JANUVIA GEBRUIKT Volg bij het gebruik van Januvia nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosis is: - 1 filmomhulde tablet 100 mg - 1x per dag - via de mond. Uw arts zal Januvia samen voorschrijven met bepaalde andere geneesmiddelen die de bloedglucose verlagen. Blijf Januvia gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft. Dieet en lichaamsbeweging kunnen uw lichaam helpen de bloedglucose beter te gebruiken. Het is belangrijk om de adviezen van de arts voor dieet, lichaamsbeweging en gewichtsverlies op te volgen zolang als u Januvia gebruikt. Wat u moet doen als u meer van Januvia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Januvia inneemt, neem dan direct contact op met uw arts. 62 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Januvia in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt. Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema. Neem geen dubbele dosis Januvia in. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Januvia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiÃ«nten) Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar meer dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) Sommige patiÃ«nten hebben bij toevoeging van sitagliptine aan metformine de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid. Sommige patiÃ«nten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen. Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Januvia in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen: Zeer vaak: lage bloedglucose Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Januvia in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine de volgende bijwerkingen gekregen: Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Januvia en pioglitazon de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: lage bloedglucose en winderigheid. Daarnaast hebben sommige patiÃ«nten bij gebruik van Januvia en pioglitazon zwelling van de voet gemeld. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met sitagliptine en elk glitazonpreparaat (bv. rosiglitazon). Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van alleen Januvia de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping. Daarnaast hebben sommige patiÃ«nten bij gebruik van Januvia de volgende bijwerkingen gemeld: Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been. Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn. Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van Januvia en bel direct uw arts. Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 63 5. HOE BEWAART U JANUVIA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Januvia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Januvia - Het werkzame bestanddeel is sitagliptine. Elke filmomhulde tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 50 mg sitagliptine. - De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341), natriumcroscarmellose (E468), magnesiumstearaat (E470b) en natriumstearylfumaraat. De omhulling van de tablet bevat: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172). Hoe ziet Januvia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Ronde, licht beige filmomhulde tabletten met aan Ã©Ã©n zijde "112". Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium). Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk Fabrikant: Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via Emilia, 21 27100 - Pavia ItaliÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: 64 Belgique/BelgiÃ«/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis TÃ©l/Tel: +32 (0) 800 38693 [email protected] Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge TÃ©l: +32 (0) 800 38693 [email protected] ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 [email protected] MagyarorszÃ¡g MSD MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: +361 888 53 00 [email protected] Ä eskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl. Tel.: +420 233 010 111 [email protected] Malta A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 2540 2600 [email protected] Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected] Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected] Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected] Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected] Eesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected] Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected] EÎ»Î»Î¬Î´Î± BIANEÎ Î .Î Î¤Î·Î»: +3 0210 80091 11 [email protected] Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected] EspaÃ±a Merck Sharp & Dohme de EspaÃ±a, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected] Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected] France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret TÃ©l: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected] RomÃ¢nia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 [email protected] Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected] Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 [email protected] 65 Ãsland Icepharma hf. SÃmi: +354 540 8000 [email protected] SlovenskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 [email protected] Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Tel: +39 06 361911 [email protected] Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected] ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited. Î¤Î·Î»: +357 22866700 [email protected] Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 [email protected] Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 [email protected]. United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected] Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ. Tel.: +370 5 278 02 47 [email protected] Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. 66 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Januvia 100 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Januvia en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Januvia gebruikt 3. Hoe wordt Januvia gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Januvia 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS JANUVIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Januvia behoort tot een klasse geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen en die DPP-4- remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd. Deze geneesmiddelen verlagen de bloedglucose bij patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus (suikerziekte). Type 2-diabetes wordt ook niet- insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd. Januvia helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt. Het zal waarschijnlijk geen te lage bloedglucose veroorzaken, want het werkt niet als uw bloedglucose al laag is. Maar als Januvia wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lage bloedglucose optreden. Uw arts heeft Januvia voorgeschreven om uw bloedglucose te verlagen; uw bloedglucose is te hoog omdat u aan type 2-diabetes lijdt. Januvia wordt gebruikt in combinatie met bepaalde andere medicijnen die de bloedglucose verlagen, die u al voor uw diabetes gebruikt samen met een dieet en schema voor lichaamsbeweging. Uw arts schrijft Januvia voor als aanvullend medicijn om uw bloedglucose onder controle te krijgen. Wat is type 2-diabetes? Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel suiker maken. Als dat gebeurt, hoopt deze glucose zich in het bloed op. Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U JANUVIA GEBRUIKT Gebruik Januvia niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Januvia. Wees extra voorzichtig met Januvia Als u Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad, moet u dat uw arts melden: - type 1-diabetes 67 - diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met een hoge bloedglucose, snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken) - nierproblemen, of alle andere problemen die u met uw gezondheid heeft of heeft gehad. Als u problemen met de nieren heeft, is Januvia mogelijk niet het juiste geneesmiddel voor u. - een allergische reactie op Januvia. Als u naast Januvia een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een lage bloedglucose krijgen. Het kan zijn dat uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlaagt. Gebruik met andere geneesmiddelen Januvia kan met de meeste geneesmiddelen worden gebruikt. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt voor geneesmiddelen die u op of zonder voorschrift kunt krijgen, en kruidensupplementen. Gebruik van Januvia met voedsel en drank U kunt Januvia met of zonder voedsel en drank innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij Januvia innemen.U mag Januvia niet tijdens de zwangerschap gebruiken. Het is onbekend of Januvia bij de mens in de moedermelk komt. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u Januvia niet gebruiken. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Naar verwachting zal Januvia uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet verminderen. Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn. 3. HOE WORDT JANUVIA GEBRUIKT Volg bij het gebruik van Januvia nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosis is: - 1 filmomhulde tablet 100 mg - 1x per dag - via de mond. Uw arts zal Januvia samen voorschrijven met bepaalde andere geneesmiddelen die de bloedglucose verlagen. Blijf Januvia gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft. Dieet en lichaamsbeweging kunnen uw lichaam helpen de bloedglucose beter te gebruiken. Het is belangrijk om de adviezen van de arts voor dieet, lichaamsbeweging en gewichtsverlies op te volgen zolang als u Januvia gebruikt. Wat u moet doen als u meer van Januvia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Januvia inneemt, neem dan direct contact op met uw arts. 68 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Januvia in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt. Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema. Neem geen dubbele dosis Januvia in. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Januvia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiÃ«nten) Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar meer dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) Sommige patiÃ«nten hebben bij toevoeging van sitagliptine aan metformine de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid. Sommige patiÃ«nten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen. Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Januvia in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen: Zeer vaak: lage bloedglucose Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Januvia in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine de volgende bijwerkingen gekregen: Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van Januvia en pioglitazon de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: lage bloedglucose en winderigheid. Daarnaast hebben sommige patiÃ«nten bij gebruik van Januvia en pioglitazon zwelling van de voet gemeld. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met sitagliptine en elk glitazonpreparaat (bv. rosiglitazon). Sommige patiÃ«nten hebben bij gebruik van alleen Januvia de volgende bijwerkingen gekregen: Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping. Daarnaast hebben sommige patiÃ«nten bij gebruik van Januvia de volgende bijwerkingen gemeld: Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been. Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn. Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van Januvia en bel direct uw arts. Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 69 5. HOE BEWAART U JANUVIA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Januvia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Januvia - Het werkzame bestanddeel is sitagliptine. Elke filmomhulde tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 100 mg sitagliptine. - De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341), natriumcroscarmellose (E468), magnesiumstearaat (E470b) en natriumstearylfumaraat. De omhulling van de tablet bevat: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172). Hoe ziet Januvia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Ronde, beige filmomhulde tabletten met aan Ã©Ã©n zijde "277". Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium). Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk Fabrikant: Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via Emilia, 21 27100 - Pavia ItaliÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: 70 Belgique/BelgiÃ«/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis TÃ©l/Tel: +32 (0) 800 38693 [email protected] Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge TÃ©l: +32 (0) 800 38693 [email protected] ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 [email protected] MagyarorszÃ¡g MSD MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: +361 888 53 00 [email protected] Ä eskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl. Tel.: +420 233 010 111 [email protected] Malta A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 2540 2600 [email protected] Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected] Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected] Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected] Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected] Eesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected] Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected] EÎ»Î»Î¬Î´Î± BIANEÎ Î .Î Î¤Î·Î»: +3 0210 80091 11 [email protected] Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected] EspaÃ±a Merck Sharp & Dohme de EspaÃ±a, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected] Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected] France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret TÃ©l: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected] RomÃ¢nia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 [email protected] Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected] Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 [email protected] 71 Ãsland Icepharma hf. SÃmi: +354 540 8000 [email protected] SlovenskÃ¡ republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 [email protected] Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Tel: +39 06 361911 [email protected] Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected] ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited. Î¤Î·Î»: +357 22866700 [email protected] Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 [email protected] Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 [email protected]. United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected] Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ. Tel.: +370 5 278 02 47 [email protected] Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. 72	human medication	januvia
European Medicines Agency EMEA/H/C/368 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KALETRA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Kaletra? Kaletra is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen, lopinavir en ritonavir. Het geneesmiddel is verkrijgbaar als oranje capsules (133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir), als orale oplossing (80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir per milliliter) en als tabletten (lichtgele: 100 mg lopinavir en 25 mg ritonavir; gele: 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir). Waarvoor wordt Kaletra gebruikt? Kaletra is een antiviraal geneesmiddel. Het wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar die zijn geÃ¯nfecteerd met het humaan immunodeficiÃ«ntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat het verworven immunodeficiÃ«ntiesyndroom (aids) veroorzaakt. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Kaletra gebruikt? Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-infectie. De aanbevolen dosering Kaletra is drie capsules, 5 ml van de orale oplossing of twee 200/50 mg-tabletten, tweemaal daags. Deze dosering is geschikt voor volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg en een lichaamsoppervlakte van meer dan 1,4 m2 (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van het kind). De dosis voor kleinere kinderen hangt af van de lichaamsoppervlakte van het kind en van de andere geneesmiddelen die het kind neemt. De orale oplossing is voor patiÃ«nten die de capsules noch de tabletten kunnen innemen. De capsules en de orale oplossing moeten met voedsel worden ingenomen, maar de tabletten kunnen ook zonder voedsel worden ingenomen. De Kaletra-tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en mogen niet worden gekauwd, gebroken of fijngemaakt. Kaletra mag niet worden voorgeschreven aan patiÃ«nten met een ernstige leveraandoening. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een ernstige nieraandoening. Zie de bijsluiter voor meer informatie. Hoe werkt Kaletra? Kaletra bevat twee werkzame stoffen, lopinavir en ritonavir. Beide bestanddelen zijn proteaseremmers: ze blokkeren een enzym (protease) dat betrokken is bij de vermenigvuldiging van hiv. Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op de normale wijze vermenigvuldigen, 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. waardoor de verspreiding van de infectie wordt vertraagd. Bij Kaletra zorgt lopinavir voor de werking op zich en fungeert ritonavir als â boosterâ die de snelheid waarmee lopinavir door de lever wordt afgebroken, verlaagt. Dit leidt tot een hogere concentratie lopinavir in het bloed, waardoor een lagere dosis lopinavir nodig is om hetzelfde antivirale effect te bewerkstelligen. Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet, maar het kan wel de aantasting van het afweersysteem en het optreden van met aids samenhangende infecties en ziekten vertragen. Hoe is Kaletra onderzocht? Er zijn twee belangrijke studies uitgevoerd onder volwassenen en Ã©Ã©n onder kinderen. Bij de eerste studie zijn 653 â behandelingsnaÃ¯eveâ volwassen patiÃ«nten (patiÃ«nten die niet eerder voor hiv-infectie zijn behandeld) onderzocht, waarbij Kaletra werd vergeleken met nelfinavir (een ander antiviraal geneesmiddel). De tweede studie had betrekking op 118 volwassenen die in het verleden een andere proteaseremmer hadden gebruikt. Bij die studie werd Kaletra vergeleken met een voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk door de studieonderzoeker gekozen proteaseremmer. Bij de derde studie werden Ã©Ã©n of twee doseringen Kaletra toegediend aan 100 kinderen. Voor alle drie de studies werden Kaletra en de referentiegeneesmiddelen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voorgeschreven. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiÃ«nten bij wie na de behandeling geen meetbare concentratie hiv-1 (â virale lastâ) in het bloed werd aangetroffen. Welke voordelen bleek Kaletra tijdens de studies te hebben? In alle studies nam de virale last af door het gebruik van Kaletra. In de studie onder behandelingsnaÃ¯eve volwassenen was de virale last bij 79% (259 van de 326) van de patiÃ«nten die Kaletra gebruikten, na 24 weken minder dan 400 kopieÃ«n/ml, tegenover 71% (233 van de 327) van de patiÃ«nten die nelfinavir gebruikten. In de studie onder volwassenen die al eerder een proteaseremmer hadden gebruikt, was de virale last bij 73% (43 van de 59) van de patiÃ«nten die Kaletra gebruikten, na 16 weken minder dan 400 kopieÃ«n/ml, tegenover 54% (32 van de 59) van de patiÃ«nten die de referentiegeneesmiddelen hadden gebruikt. De studie onder kinderen leverde voor beide doseringen Kaletra vergelijkbare resultaten op: bij ongeveer 70% was de virale last na 12 weken behandeling minder dan 400 kopieÃ«n/ml. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Kaletra in? De meest gemelde bijwerkingen bij volwassenen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn diarree en veranderingen in het gehalte aan vet (cholesterol en triglyceriden) en leverenzymen (GGT) in het bloed. Het bijwerkingsprofiel bij kinderen is vergelijkbaar. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Kaletra. Kaletra mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lopinavir, ritonavir of enig ander bestanddeel van het middel. Kaletra mag ook niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met een ernstige leveraandoening of bij patiÃ«nten die een van de volgende geneesmiddelen gebruiken: â¢ geneesmiddelen die op dezelfde manier worden afgebroken als Kaletra en bij hoge concentraties in het bloed schadelijk zijn. Zie de bijsluiter voor een volledige lijst van deze geneesmiddelen; â¢ sint-janskruid (een kruidenpreparaat voor de behandeling van depressie). Voorzichtigheid is ook geboden bij patiÃ«nten die Kaletra in combinatie met andere geneesmiddelen gebruiken. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de contra-indicaties. Net als bij andere anti-hiv-geneesmiddelen kunnen patiÃ«nten die Kaletra gebruiken ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem). PatiÃ«nten die leverproblemen hebben (waaronder hepatitis B- of hepatitis C-infectie), hebben mogelijk een verhoogd risico op leverschade bij gebruik van Kaletra. Waarom is Kaletra goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Kaletra in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van hiv-1-geÃ¯nfecteerde volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Kaletra. Kaletra was oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat om wetenschappelijke redenen op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar 2/3 was. Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft geleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 12 november 2002 niet langer van kracht. Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Kaletra te waarborgen? Aangezien Kaletra voorheen uitsluitend als capsules en als orale oplossing verkrijgbaar was, zal de fabrikant van Kaletra een brief verstrekken aan personen die betrokken zijn bij de zorg voor patiÃ«nten die het geneesmiddel gebruiken. In deze brief wordt uitgelegd wat het verschil is tussen Kaletra- capsules en -tabletten, om verwarring te voorkomen over het aantal tabletten dat patiÃ«nten dienen te gebruiken nadat deze in de handel zijn gebracht. Overige inlichtingen over Kaletra: De Europese Commissie heeft op 20 maart 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kaletra verleend aan Abbott Laboratories Limited. De handelsvergunning werd hernieuwd op 20 maart 2006. Klik hier voor het volledige EPAR voor Kaletra. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008. 3/3 EU-Nummer EU/1/01/172/001 EU/1/01/172/002 Naam Kaletra Kaletra Sterkte 133.3 mg / 33.3 mg 133.3 mg / 33.3 mg Farmaceutische Vorm Capsule, zacht Capsule, zacht Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Verpakking fles (HDPE) doordrukstrip (PVC) Inhoud Verpakkings grootte 180 capsules 180 capsules EU/1/01/172/003 EU/1/01/172/004 EU/1/01/172/005 EU/1/01/172/006 Kaletra Kaletra Kaletra Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml 200 mg / 50 mg 200 mg / 50 mg 100 mg / 25 mg Oplossing voor oral gebruik film-omhulde tabletten film-omhulde tabletten filmomhulde tabletten Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik fles (PET) fles (HDPE) doordrukstrip (PVC) fles (HDPE) 60 ml 5 flessen + 5 x 5 ml syringes 120 tabletten 120 tabletten 60 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 133.3 mg/33.3 mg zachte capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke Kaletra zachte capsule bevat 133,3 mg lopinavir gecoformuleerd met 33,3 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker. - actieve substantie Naam van de Hoeveelheid per capsule Lopinavir Ritonavir - vloeibare hulpstoffen 133.3 mg 33.3 mg propyleenglycol 64.1 mg polyoxyl-35- ricinusolie 21.4 mg - capsule wand watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol) 132.2 mg Sunset geel (E110) 0.8 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Zachte capsule De capsules zijn oranje met een zwarte indruk van [Abbott logo] en âPKâ. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kaletra is bestemd voor de behandeling van HIV-1 geÃ¯nfecteerde volwassenen en kinderen boven de leeftijd van 2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De meeste ervaring met Kaletra is afkomstig van het gebruik van het product bij antiretrovirale therapie bij naÃ¯eve patiÃ«nten. Gegevens bij patiÃ«nten die reeds in sterke mate met proteaseremmers zijn behandeld, zijn beperkt. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiÃ«nten waarbij Kaletra-therapie heeft gefaald. De keuze om met HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten, die reeds ervaring hebben met protease-remmers, met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de behandelingsgeschiedenis van patiÃ«nten (zie rubriek 4.4 en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV- infectie. 2 Gebruik bij volwassenen en adolescenten: de aanbevolen dosering Kaletra is 3 capsules tweemaal daags in te nemen met voedsel. De drank is beschikbaar voor patiÃ«nten die moeite hebben met slikken. Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): omdat de meest accurate dosering, gebaseerd op het lichaamsoppervlak, berekend kan worden voor de drank van Kaletra wordt deze aanbevolen voor gebruik bij kinderen (raadpleeg de Samenvatting van Productkenmerken van Kaletra drank). Mocht het echter nodig geacht worden bij kinderen over te stappen op capsules dan dient dit met extra voorzichtigheid te gebeuren omdat hiermee minder precies gedoseerd kan worden. Kinderen die capsules ontvangen hebben daarom mogelijk een hogere blootstelling (met kans op toxiciteit) of een suboptimale dosering (met kans op onvoldoende effectiviteit). Het kan daarom nuttig zijn de concentratie van het geneesmiddel bij kinderen die capsules ontvangen te controleren om de juiste blootstelling aan lopinavir in een individuele patiÃ«nt te verzekeren. Richtlijnen voor dosering van capsules bij kinderen Lichaamsoppervlak* (m2) Tweemaal daagse dosering (dosis in mg) 0.40 â 0.75 0.80 â 1.3 1.4 â 1.75 1 zachte capsule (133.3/ 33.3 mg) 2 zachte capsules(266.6/ 66.6 mg) 3 zachte capsules (400/ 100 mg) * Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking: LO (m2) = â (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600) Kinderen jonger dan 2 jaar: Het gebruik van Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1). Verminderde leverfunctie: In HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30% van de lopinavir blootstelling geobserveerd. Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch relevant. (zie rubriek 5.2). Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra dient niet te worden voorgeschreven aan deze patiÃ«nten (zie rubriek 4.3). Verminderde nierfunctie: doseringsaanpassing is niet nodig bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie. Voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra wordt gebruikt bij patiÃ«nten met ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties PatiÃ«nten met een bekende overgevoeligheid voor lopinavir, ritonavir of Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn astemizol, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodaron, ergot-alkaloiden, (b. v. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) en vardenafil. 3 Kruidenpreparaten die sint-Janskruid (Hypericum perforatum)bevatten dienen niet gelijktijdig met lopinavir en ritonavir gebruikt te worden vanwege een risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van lopinavir en ritonavir (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik PatiÃ«nten met reeds bestaande afwijkingen Verminderde leverfunctie: de veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd in patiÃ«nten met ernstig verminderde lever functie (zie rubriek 4.3). PatiÃ«nten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen. PatiÃ«nten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiÃ«nten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Verminderde nierfunctie: aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse. Hemofilie: er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiÃ«nten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiÃ«nten kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. PatiÃ«nten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde bloeding. Lipideverhogingen Behandeling met Kaletra heeft geresulteerd in (soms duidelijke) verhogingen van de concentratie van totaal cholesterol en triglycerides. Triglyceride- en cholesteroltesten dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de Kaletra-therapie en met periodieke intervallen gedurende de therapie. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met hoge uitgangswaarden en een geschiedenis van lipide-afwijkingen. Lipide-afwijkingen dienen op een klinisch juiste wijze te worden behandeld (zie ook rubriek 4.5 voor aanvullende informatie over mogelijke interacties met HMG-CoA-reductase remmers). Pancreatitis Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiÃ«nten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiÃ«nten een voorgeschiedenis gehad van pancreatitis en/ of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis. Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. PatiÃ«nten met vergevorderde HIV lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis. Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. PatiÃ«nten die deze tekenen 4 of symptomen vertonen dienen te worden geÃ«valueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8). Hyperglykemie "New onset"-diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die proteaseremmers kregen. Bij sommige van hen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose. Veel patiÃ«nten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen waarvan sommigen therapie vereisten met middelen die zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Vetredistributie & metabole afwijkingen Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV-patiÃ«nten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie). De lange termijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend. Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet. Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PIâ s) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIâ s) verondersteld. Een groter risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en samengaande metabole afwijkingen. Klinisch onderzoek dient ook gericht te zijn op evaluatie van lichamelijke tekenen van een herverdeling van vet. Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloed-glucose dient overwogen te worden. Vetafwijkingen dienen op geschikte klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8). Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriÃ«le infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiÃ«nten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). PatiÃ«nten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. PR-interval verlenging Van lopinavir/ ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiÃ«nten die lopinavir/ ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiÃ«nten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiÃ«nten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). 5 Interacties met geneesmiddelen Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie rubriek 4.3 en 4.5). De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme, vandaar dat gelijktijdig gebruik van Kaletra met simvastatine of lovastatine niet wordt aanbevolen vanwege een toegenomen risico van myopathie inclusief rhabdomyolyse. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine of met atorvastatine, welke in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5). Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine. Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiÃ«le cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8 en 5.3). Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5). Anders Het gebruik van Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid. Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet. Het vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via seksueel contact of contaminatie met bloed niet. Passende voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met HIV of AIDS samenhangende ziekten. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiÃ«nten waarbij Kaletra heeft gefaald. Er zijn lopende studies om het nut van mogelijke "salvage"-therapieregimes verder vast te stellen (b. v. amprenavir of saquinavir). Op dit moment zijn er weinig gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij patiÃ«nten die ervaring hebben met proteaseremmers. Kaletra zachte capsules bevatten sunset geel [E110] als hulpstof, wat een allergische reactie kan veroorzaken. Allergie komt meer voor bij die mensen die allergisch zijn voor aspirine. Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoÃ¯den die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiÃ«le voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroÃ¯d effecten waaronder het Cushing- syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5). 6 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A. Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3). In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen en glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3. Antiretrovirale middelen Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs): Stavudine en lamivudine: wanneer Kaletra werd gegeven alleen of in combinatie met stavudine en lamivudine werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir waargenomen in klinische studies. Didanosine: het wordt aanbevolen om didanosine toe te dienen op een lege maag; daarom dient didanosine te worden gegeven Ã©Ã©n uur voor of twee uur na Kaletra (gegeven met voedsel). De gastroresistente formulering van didanosine dient tenminste twee uur na een maaltijd te worden toegediend Zidovudine en abacavir: Kaletra induceert glucuronidering en daarom kan Kaletra de plasmaconcentraties van zidovudine en abacavir verlagen. De klinische significantie van deze mogelijke interactie is onbekend. Tenofovir: bij gelijktijdige toediening van tenofovir en disoproxilfumaraat werden de tenofovirconcentraties verhoogd met ongeveer 30% terwijl er geen veranderingen werden bemerkt in lopinavir- of ritonavirconcentraties. Hogere tenofovirconcentraties zouden bijwerkingen die geassocieerd worden met tenofovir, waaronder nieraandoeningen, kunnen verergeren. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): Nevirapine: er bleken geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir aanwezig te zijn bij gezonde vrijwilligers gedurende de gelijktijdige toediening van nevirapine en Kaletra. Resultaten van een studie met HIV-positieve kinderen lieten een verlaging zien in de lopinavirconcentraties bij gecombineerde toediening met nevirapine. Er wordt verwacht dat het effect van nevirapine bij HIV- positieve volwassenen gelijk is aan dat in kinderen en dat de lopinavirconcentraties verlaagd kunnen zijn. De klinische significantie van de farmacokinetische interactie is onbekend. Er kan geen formele aanbeveling worden gegeven over de doseringsaanpassing wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met nevirapine. Echter, gebaseerd op klinische ervaring, kan een verhoging van de dosis Kaletra naar 533/ 133 mg (4 capsules) tweemaal daags overwogen worden wanneer gelijktijdig nevirapine wordt toegediend, met name bij patiÃ«nten bij wie verminderde lopinavir gevoeligheid waarschijnlijk is. Efavirenz: wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met efavirenz en twee nucleoside reverse transcriptase-remmers in patiÃ«nten die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, leverde het verhogen van de dosis Kaletra met 33,3% van 400/ 100 mg (3 capsules) tweemaal daags naar 533/ 133 mg (4 capsules) tweemaal daags vergelijkbare plasmaconcentraties van lopinavir op vergeleken met historische gegevens van 400/ 100 mg Kaletra (3 capsules) tweemaal daags. 7 Doseringsverhoging van Kaletra van 400/ 100 mg (3 capsules) tweemaal daags naar 533/ 133 mg Kaletra (4 capsules) tweemaal daags dient overwogen te worden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz. Voorzichtigheid is geboden aangezien deze doseringsaanpassing onvoldoende kan zijn in sommige patiÃ«nten. Gelijktijdige toediening met andere proteaseremmer (PIs) Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) is onderzocht in combinatie met verlaagde doses amprenavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir in steady-state gecontroleerde studies bij gezonde vrijwilligers in vergelijking tot klinische doses van elke HIV-proteaseremmer in de afwezigheid van ritonavir. Vergelijkingen met gepubliceerde farmacokinetische data met door ritonavir versterkte amprenavir en saquinavir therapieÃ«n zijn ook beschreven. Tevens wordt het effect van extra ritonavir op de farmacokinetiek van lopinavir besproken. Bedenk dat de historische vergelijkingen met door ritonavir versterkte proteaseremmer therapieÃ«n met voorzichtigheid dienen te worden geÃ¯nterpreteerd (zie de details van de hieronder beschreven combinaties). Geschikte doses van proteaseremmers in combinatie met Kaletra met betrekking tot veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld. Daarom dient de gelijktijdige toediening van Kaletra met andere PIs strikt bewaakt te worden. Amprenavir: gelijktijdig gebruik van Kaletra met amprenavir 750 mg tweemaal daags, resulteerde in een 70% verhoging van de amprenavir AUC en een 4,6 â voudige verhoging van de Cmin ten opzicht van amprenavir 1200 mg tweemaal daags alleen. Daarentegen, daalde de AUC van lopinavir met 38%. Een verhoging van de dosis van Kaletra kan nodig zijn, maar zou de concentraties amprenavir nog verder kunnen beÃ¯nvloeden. Gecombineerd met Kaletra waren de amprenavirconcentraties lager (ongeveer 30%) vergeleken met versterkte amprenavir (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg) tweemaal daags alleen. Fosamprenavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ ritonavir met fosamprenavir resulteert in een significante vermindering van de amprenavirconcentraties. Gelijktijdige toediening van een verhoogde dosis fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags met lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg tweemaal daags aan patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers resulteerde in een hogere incidentie gastrointestinale bijwerkingen en verhogingen van de triglyceriden met het combinatieregime zonder verhoging van virologische effectiviteit, vergeleken met de standaarddosering fosamprenavir/ ritonavir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen niet aanbevolen. Indinavir: Indinavir 600 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare AUC, een hogere Cmin (3,5 maal) en een lagere Cmax in vergelijking met indinavir 800 mg driemaal daags alleen. Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beÃ¯nvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en indinavir, worden gecombineerd, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen. Nelfinavir: toediening van nelfinavir 1000 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare Cmax en AUC en een hogere Cmin in vergelijking met nelfinavir 1250 mg tweemaal daags alleen. Tevens waren de concentraties van de actieve M8 metaboliet van nelfinavir verhoogd. De lopinavir AUC was daarentegen verlaagd (met 27%) tijdens gelijktijdige toediening van nelfinavir met Kaletra. Een verhoging van de dosis van Kaletra kan noodzakelijk zijn, maar kan de concentraties van nelfinavir en zijn actieve metaboliet verder beinvloeden. Hogere doses van Kaletra zijn bestudeerd. Saquinavir: saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra geeft een 9,6- voudige verhoging van de saquinavir AUC in vergelijking met saquinavir 1200 mg drie maal per dag alleen. 8 Saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra resulteerde in een verhoging van de saquinavir AUC met ongeveer 30% in vergelijking met saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg tweemaal daags, en geeft vergelijkbare blootstelling met die gerapporteerd voor saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg tweemaal daags. Wanneer saquinavir 1200 mg tweemaal daags werd gecombineerd met Kaletra, werden geen verdere verhogingen van de concentraties waargenomen, Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beÃ¯nvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en saquinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen. Ritonavir: Kaletra gelijktijdig toegediend met een extra 100 mg ritonavir tweemaal daags resulteerde in een toename van de lopinavir AUC en Cmin van respectievelijk 33% en 64% in vergelijking met Kaletra Andere geneesmiddelen: Maagzuurremmende middelen (omeprazol, ranitidine): in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags gelijktijdig werden toegediend met omeprazol of ranitidine. Kaletra kan zonder aanpassing van de dosering gelijktijdig worden toegediend met maagzuurremmende middelen. Anti-arrhythmica (amiodaron, bepridil, systemisch lidocaÃ¯ne en kinidine): concentraties kunnen worden verhoogd indien gelijktijdig toegediend met Kaletra. Voorzichtigheid is geboden en het controleren van therapeutische concentraties, indien mogelijk, wordt aanbevolen. Cytostatica (bijv. vincristine of vinblastine): de serumconcentraties van deze middelen kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir. Hierdoor kan de kans op bijwerkingen die meestal bij cytostatica optreden toenemen. Anticoagulantia: warfarineconcentraties kunnen worden beÃ¯nvloed indien gelijktijdig toegediend met Kaletra. Het wordt aanbevolen de INR (international normalised ratio) te controleren. Anticonvulsiva (fenobarbital, fenytoÃ¯ne, carbamazepine): zullen CYP3A4 induceren en kunnen lopinavirconcentraties verlagen. Bovendien resulteerde gelijktijdig gebruik van fenytoÃ¯ne en lopinavir/ ritonavir in matige afnames van de steady-state fenytoÃ¯neconcentraties. FenytoÃ¯nespiegels moeten gecontroleerd worden bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir. Bupropion: bij gezonde vrijwilligers waren de AUC en de Cmax van bupropion en van zijn actieve metaboliet, hydroxybupropion, verlaagd met ongeveer 50% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg tweemaal daags bij steady-state. Dit effect kan veroorzaakt zijn door inductie van het bupropionmetabolisme. Daarom dient, wanneer de toediening van lopinavir/ ritonavir met bupropion onvermijdelijk wordt geacht, deze toediening onder nauwkeurige klinische regelmatige controle van de bupropioneffectiviteit plaats te vinden, zonder de aanbevolen dosis te overschrijden, ondanks de waargenomen inductie. Trazodon: in een farmacokinetisch onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, leidde gelijktijdig gebruik van ritonavir in lage dosering (200 mg tweemaal daags) met een enkelvoudige dosering van trazodon tot een toename in plasmaconcentraties van trazodon (AUC 2,4-voudig verhoogd). De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope werden waargenomen na gelijktijdige toediening van trazodon en ritonavir in dit onderzoek. Het is echter onbekend of de combinatie van lopinavir/ ritonavir een vergelijkbare toename van de blootstelling aan trazodon veroorzaakt. De combinatie dient met voorzichtigheid te worden toegepast en een lagere dosering van trazodon dient te worden overwogen. 9 Digoxine: plasmaconcentraties van digoxine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdige toediening met Kaletra. Voorzichtigheid is geboden en therapeutische controle van digoxineconcentraties, indien beschikbaar, wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening van Kaletra en digoxine. Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van Kaletra bij patiÃ«nten die digoxine gebruiken, omdat het acute remmende effect van ritonavir op Pgp naar verwachting de digoxinespiegels significant doet toenemen. De gestegen digoxinespiegel kan na verloop van tijd dalen, terwijl Pgp inductie zich ontwikkelt. Starten van digoxine bij patiÃ«nten die reeds Kaletra gebruiken leidt naar verwachting tot een beperktere toename van digoxineconcentraties. Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers (b. v. felodipine, nifedipine, nicardipine): hun serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra. Lipidenverlagende middelen: Het wordt verwacht dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4- metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties zullen hebben wanneer ze gelijktijdig met Kaletra worden toegediend. Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Kaletra niet aanbevolen. Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor metabolisme. Wanneer atorvastatine gelijktijdig werd gegeven met Kaletra, werd een gemiddeld 4,7-voudige en 5,9-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van atorvastatine waargenomen. Indien gebruikt met Kaletra, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend. Rosuvastatine is niet afhankelijk van CYP3A. Bij gelijktijdig gebruik met Kaletra werd echter een gemiddelde 5-voudige en 2-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van rosuvastatine waargenomen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met rosuvastatine. Resultaten uit een interactiestudie met Kaletra en pravastatine laten geen klinisch significante interactie zien. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4, en interacties worden niet verwacht met Kaletra. Indien behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geÃ¯ndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen. Dexamethason: kan CYP3A4 induceren en lopinavirconcentraties verlagen. FosfodiÃ«steraseremmers: fosfodiÃ«steraseremmers die afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals tadalafil en sildenafil, leiden naar verwachting tot respectievelijk een ongeveer 2-voudige en ongeveer 11-voudige toename van de AUC, wanneer zij tegelijk worden toegediend met regimes die ritonavir bevatten waaronder Kaletra en kunnen leiden tot een toename van de met de PDE5-remmer geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie. Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil aan patiÃ«nten die Kaletra gebruiken en er dient in toegenomen mate op bijwerkingen te worden gelet. Gelijktijdige toediening van vardenafil met ritonavir-bevattende regimes waaronder Kaletra leidt naar verwachting tot een 49-voudige toename in de AUC van vardenafil. Het gebruik van vardenafil met Kaletra is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Cyclosporine, sirolimus (rapamycine) en tacrolimus: concentraties kunnen worden verhoogd indien toegediend in combinatie met Kaletra. Het wordt aanbevolen de therapeutische concentratie vaker te controleren, totdat de plasmaconcentraties van deze producten zijn gestabiliseerd. Ketoconazol en itraconazol: serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra. Hoge doses ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen. Voriconazol: vanwege de mogelijkheid van verminderde voriconazolconcentraties, dient gelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir in lage dosering (100 mg tweemaal daags) zoals Kaletra bevat te worden vermeden, tenzij een afweging van de voordelen tegen de risicoâ s voor de patiÃ«nt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. 10 Claritromycine: matige toenames in de AUC van claritromycine worden verwacht indien het gelijktijdig wordt toegediend met Kaletra. Bij patiÃ«nten met verminderde nier- of leverfunctie dient doseringsverlaging van claritromycine te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Buprenorfine: bij gelijktijdig gebruik van buprenorfine (16 mg per dag) en lopinavir/ ritonavir (400/ 100 mg tweemaal daags) werd geen klinisch relevante interactie waargenomen. Kaletra kan in combinatie met buprenorfine gebruikt worden zonder dosisaanpassing. Methadon: het is aangetoond dat Kaletra de plasmaconcentraties van methadon verlaagt. Het wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van methadon te controleren. Anticonceptiemiddelen: de concentraties van ethinylestradiol werden verlaagd toen anticonceptiemiddelen op estrogeenbasis gelijktijdig werden toegediend met Kaletra. In geval van gelijktijdige toediening van Kaletra met anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten (in welke anticonceptieve formulering dan ook, bijv. oraal of pleister), dienen alternatieve methoden van anticonceptie te worden toegepast. Rifabutine: wanneer rifabutine en Kaletra gelijktijdig werden toegediend gedurende 10 dagen, waren de Cmax en AUC van rifabutine (moederstof en actieve 25-O-desacetyl metaboliet) respectievelijk 3,5 en 5,7-voudig verhoogd. Op basis van deze gegevens wordt een verlaging van de dosis rifabutine met 75% (b. v.150 mg om de dag of 3 keer per week) aanbevolen wanneer het wordt toegediend met Kaletra. Verdere verlaging kan noodzakelijk zijn. Rifampicine: gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt, wanneer het gelijktijdig met Kaletra wordt toegediend, een sterke afname in de lopinavirconcentratie, waardoor het therapeutisch effect van lopinavir significant kan verminderen. Een dosisaanpassing van Kaletra naar 400 mg/ 400 mg tweemaal daags zorgt voor compensatie van het CYP 3A4-inducerende effect van rifampicine. Een dergelijke dosisaanpassing kan echter zorgen voor ALT/ AST verhogingen en toename van gastrointestinale aandoeningen. Daarom dient deze gelijktijdige toediening vermeden te worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt. Als deze gelijktijdige toediening als onvermijdelijk wordt beoordeeld, moet de verhoogde dosering van Kaletra van 400 mg/ 400 mg tweemaal daags met rifampicine toegediend worden onder scherpe controle van veiligheid en therapeutisch effect van de geneesmiddelen. De dosering Kaletra dient pas opgetitreerd te worden nadat rifampicine geÃ¯nitieerd is (zie rubriek 4.4). St. Janskruid: Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de serumconcentraties van lopinavir en ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het sint-Janskruid. Kruidenpreparaten met sint- Janskruid dienen daarom niet met loinavir en ritonavir te worden gecombineerd. Als een patiÃ«nt al sint-Janskruid gebruikt, staak het gebruik van sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie. Bij beÃ«indiging van sint-Janskruid kunnen de lopinavir- en ritonavirspiegels stijgen. Mogelijk moet de dosis Kaletra worden aangepast. Het inducerende effect van sint-Janskruid kan tot tenminste 2 weken na beÃ«indiging van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3). Midazolam: midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van Kaletra kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken. Een fenotyperende cocktailstudie bij 14 gezonde vrijwilligers toonde een 13-voudige toename van de AUC aan met oraal midazolam en een 4-voudige toename met parenteraal midazolam. Daarom dient Kaletra niet gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Kaletra met parenteraal midazolam. Als Kaletra gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/ of langdurige sedatie. Met name als meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen. 11 Fluticason-propionaat (interactie met ritonavir): in een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig gebruikten met 50 Î¼ g intranasaal fluticason-propionaat (viermaal daags), waren de fluticason-propionaat plasma- concentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisol-concentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 â 89%) afnamen. Wanneer fluticason-propionaat geÃ¯nhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden. Bij patiÃ«nten die ritonavir gebruikten en geÃ¯nhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroÃ¯d effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroÃ¯den die gemetaboliseerd worden via P450 3A, zoals bijv. budesonide. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Kaletra met deze glucocorticoÃ¯den niet aanbevolen, tenzij het potentiÃ«le voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroÃ¯d- effecten (zie rubriek 4.4). Een reductie van de dosis van het glucocorticoÃ¯d met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoÃ¯d welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden. Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoÃ¯den gestaakt wordt. De effecten van een hoge systemisch blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasma-concentraties zijn nog niet bekend. Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en fluvastatine, dapson, trimethoprim/ sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen gegevens over het gebruik van Kaletra bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Kaletra dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. HIV-geÃ¯nfecteerde vrouwen moeten onder geen beding hun kinderen borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van Kaletra is onderzocht in 612 patiÃ«nten in fase II/ III klinische studies waarvan 442 een dosis ontvingen van 400/ 100 mg (3 capsules) tweemaal daags. In sommige studies was Kaletra gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine. De meest voorkomende bijwerking samenhangend met de behandeling met Kaletra was diarree en was over het algemeen mild tot matig van ernst. Het afbreken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam voor bij 4,5% (naÃ¯eve patiÃ«nten) en 9% (ervaren patiÃ«nten) over een periode van 48 weken. Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiÃ«nten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4: secties Pancreatitis en lipideverhogingen). Toegenomen CPK, myalgie, myositis, en zelden rhabdomyolyse zijn gerapporteerd bij protease remmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptase-remmers. 12 Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV- patiÃ«nten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), inclusief verlies van perifeer en subcutaan gezichtsvet, verhoogd intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en ophoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump) Gecombineerde antiretrovirale therapie wordt ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Bij met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4). Volwassenen Bijwerkingen: De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met Kaletra zijn gerapporteerd. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: (zeer vaak > 1/ 10, vaak > 1/ 100- < 1/10, soms > 1/1000- < 1/100). Bijwerkingen bij volwassen patiÃ«nten in klinische studies Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriÃ«le infectie, virale infectie Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) soms Goedaardige huid neoplasma, cysten Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms anemie, leukopenie en lymfadenopathie Endocriene aandoeningen soms Hypogonadisme bij de man, syndroom van Cushing, hypothyroÃ¯die Voedings- en stofwisselingsstoornissen soms Avitaminose, dehydratie, oedeem, verhoogde eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesterolemie Psychische stoornissen vaak slapeloosheid soms Abnormale dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken Zenuwstelselaandoeningen vaak hoofdpijn, paresthesie soms duizeligheid, amnesie, ataxie, encephalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere neuritis, slaperigheid, tremor, smaakverandering, migraine, amnesie, extrapiramidaal syndroom Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms soms abnormaal gezichtsvermogen, oogafwijking Tinnitus 13 Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen soms soms Palpitatie, long-oedeem, myocard infarct1 Hypertensie, tromboflebitis, vasculitis, spataderen, diepe thromboflebitis, aandoeningen aan de bloedvaten Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms Dyspneu, rhinitis, verergerd hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Diarree vaak misselijkheid, braken, abdominale pijn, abnormale stoelgang, dyspepsie, flatulentiegastrointestinale aandoeningen soms opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, eructatie, oesophagitis, faecale incontinentie, gastritis, gastroenteritis, hemorragische colitis, mondzweren, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis Lever- en galwegaandoenigen soms Cholecystitis, hepatitis, hepathomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever Huid- en onderhuidaandoeningen vaak uitslag, lipodystrofie, acne soms Alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoeningen, pruritus, seborroehuidontkleuring, huidzweren, gezichtsoedeem, transpireren, huidstriemen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms Artralgie, artrose, myalgie, rugpijn, gewrichtsafwijkingen Nier- en urinewegaandoeningen soms nierstenen, urine-afwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, hyperurikemie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms Abnormale ejaculatie, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie Algemene aandoeningen en effecten op de toedieningsplaats vaak Asthenie, pijn soms borstpijn, substernale borstpijn, koude rillingen, koorts griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddelen interactie Onderzoeken Zeer vaak (Graad 3 of 4) Verhoogde triglyceriden, verhoogd totaalcholesterol, verhoogd GGT 1 vaak (Graad 3 of 4) soms verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomsten leverfunctietest verminderde glucose tolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoongehaltes, abnormale uitkomsten laboratoriumtesten Dit geval had een fatale uitkomst 2 Zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik: pancreatitis en lipideverhogingen 14 Pediatrische patiÃ«nten Bij kinderen van 2 jaar en ouder is de aard van het veiligheidsprofiel gelijk aan dat wat gezien wordt bij volwassenen. Ongewenste bijwerkingen bij pediatrische patiÃ«nten in klinische studies Infecties en parasitaire aandoeningen vaak Virale infecties Zenuwstelselaandoeningen vaak smaakverandering Maagdarmstelselaandoeningen vaak Obstipatie, braken, pancreatitis* Lever- en galaandoeningen vaak Hepatomegalie Huid- en onderhuidaandoeningen vaak Uitslag, droge huid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak koorts Onderzoeken vaak (Graad 3 or 4) hoge geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd, laag hemoglobine, laag aantal bloedplaatjes, verhoogd natrium, verhoogd kalium, verhoogd calcium, verhoogd bilirubine, verhoogd SGPT/ ALT, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd totaal cholesterol, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd natrium, verlaagd kalium, verlaagd calcium, verlaagd aantal neutrofielen zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen. Post marketing ervaring Hepatitis en zelden geelzucht zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten op Kaletra therapie met aanwezigheid of afwezigheid van identificeerbare factoren voor hepatitis. Stevens-Johnson syndroom en erythema multiforme zijn gemeld. Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiÃ«nten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens. De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/ abnormale ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor. Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiÃ«nt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen wordt bereikt, wanneer geÃ¯ndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. 15 Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, ATC-code: J05AE06 Werkingsmechanisme: Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de HIV-1- en HIV-2-proteases. Remming van HIV-protease voorkomt de afsplitsing van het gag- pol polyproteÃ¯ne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus. Effecten op het electrocardiogram: Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t. o. v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/ 100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/ 200 mg tweemaal daags lopinavir/ ritonavir. De geÃ¯nduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van â¥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed. Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4). Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische HIV-stammen werd geÃ«valueerd in respectievelijk acuut geÃ¯nfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende HIV-1 laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50% humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen HIV-1IIIB in MT4- cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende HIV-1 klinische isolaten. Resistentie In vitro selectie van resistentie: In vitro zijn HIV-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. HIV-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratioâ s die de range van plasmaconcentratieratioâ s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratioâ s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beÃ¯nvloedt. Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met 16 verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir. Analyse van resistentie in ARV-naÃ¯eve patiÃ«nten In een fase II studie (M97-720) is tijdens de 204 weken van de behandeling de analyse van het genotype van de virus-isolaten met succes uitgevoerd bij 11 van de 16 patiÃ«nten bevestigd met meer dan 400 HIV RNA kopieÃ«n/ ml. Er zijn geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond. In een fase III studie (M98-863) van 653 patiÃ«nten gerandomiseerd naar stavudine plus lamivudine met ofwel lopinavir/ ritonavir ofwel nelfinavir, hadden 113 nelfinavir-behandelde patiÃ«nten en 74 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiÃ«nten een HIV RNA boven 400 kopieÃ«n/ ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden. Hiervan konden isolaten van 96 nelfinavir-behandelde patiÃ«nten en van 51 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiÃ«nten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest. Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/ 96 (43%) patiÃ«nten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/ 51 (0%) van de patiÃ«nten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse. Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiÃ«nten De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiÃ«nten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten in twee fase II studies en Ã©Ã©n fase III studie bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiÃ«le reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound- waarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiÃ«nten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/ A werden ook waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus). Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiÃ«nten waarbij therapie met Ã©Ã©n of meer proteaseremmers faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in HIV-protease geassocieerd met een gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V en L90M. De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/ of 84. Bovendien bevatten ze een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten die behandeld werden met Kaletra. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties I47A en L76V waargenomen in rebound isolaten met een verminderde gevoeligheid voor lopinavir bij patiÃ«nten die behandeld werden met Kaletra. 17 Conclusies met betrekking tot de relevantie van specifieke mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering op basis van nieuwe gegevens. Het wordt aanbevolen om altijd de huidige interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten m. b. t. resistentie. Antivirale activiteit van Kaletra in patiÃ«nten bij wie proteaseremmer-therapie faalde. De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiÃ«nten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptase inhibitors, werd plasma HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml geobserveerd bij 93% (25/ 27), 73% (11/ 15) en 25% (2/ 8) van de patiÃ«nten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) en 33% (2/ 6) van de patiÃ«nten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in HIV-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiÃ«nten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale aktiviteit van efavirenz, met name bij patiÃ«nten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiÃ«nten die geen Kaletra ontvingen. Kruisresistentie: Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten: De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound- isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en Ã©Ã©n fase III studies van Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten. De mediane fold IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type virus. In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenavir-activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivis voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente HIV-1 infectie. Klinische farmacodynamische gegevens De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma HIV RNA-spiegels en CD4-aantallen) zijn onderzocht in een gecontroleerde studie met Kaletra met een duur van 48 weken en in additionele studies met Kaletra met een duur van 360 weken. Gebruik bij volwassenen PatiÃ«nten zonder eerdere antiretrovirale therapie Studie M98-863 is een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiÃ«nten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Bij de intent to treat analyse, waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiÃ«nten in de Kaletra-groep met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml na 48 weken 75%, tegen 63% in de nelfinavir-groep. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/ mm3 (range: 2 tot 949 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA was 4,9 log10 kopieÃ«n/ ml (range: 2,6 tot 6,8 log10 kopieÃ«n/ ml). Gedurende de 48 weken van therapie was het aandeel van de patiÃ«nten in de Kaletra-groep met plasma RNA < 50 kopieÃ«n/ ml 67% tegen 52% in de nelfinavir-groep. De gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen vanaf de 18 uitgangssituatie was 207 cellen/ mm3 in de Kaletra-groep en 195 cellen/ mm3 in de nelfinavir-groep. Na 48 weken behandeling had een significant groter deel van de patiÃ«nten in de Kaletra groep HIV RNA < 50 kopieÃ«n/ ml in vergelijking met de nelvinavir groep. Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken behandeling. Honderd patiÃ«nten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder 51 patiÃ«nten die 400/ 100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiÃ«nten op ofwel 200/ 100 mg tweemaal daags ofwel 400/ 200 mg tweemaal daags). Alle patiÃ«nten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags. EÃ©nenzestig patiÃ«nten maakten het onderzoek af (35 patiÃ«nten kregen de aanbevolen 400/ 100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek). Tijdens 360 weken van behandeling was het percentage patiÃ«nten met minder dan 400 (minder dan 50) HIV RNA kopieÃ«n per ml 61% (59%) en de daarmee corresponderende gemiddelde toename van CD4 cellen was 501 cellen/ mm3. Negenendertig patiÃ«nten (39%) hielden op met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er Ã©Ã©n geassocieerd was met overlijden. PatiÃ«nten met eerdere antiretrovirale therapie Studie M97-765 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 400/ 200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiÃ«nten die ervaring hebben met Ã©Ã©n proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/ mm3 (range 72 tot 807 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieÃ«n/ ml (range 2,9 tot 5,8 log10 kopieÃ«n/ ml). Bij de intent-to-treat analyse, waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel van patiÃ«nten met HIV RNA < 400 (< 50) kopieÃ«n/ ml bij 24 weken 75% (58%) en de gemiddelde stijging in het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 174 cellen/ mm3 voor de 36 patiÃ«nten die de 400/ 100 mg dosis Kaletra ontvingen. M98-957 is een gerandomiseerde, "open-label" studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 533/ 133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiÃ«nten, die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Tussen 24 en 48 weken werden patiÃ«nten die gerandomiseerd waren tot een dosis van 400/ 100 mg op een dosis van 533/ 133 mg gezet. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3). Bij de intent-to-treat analyse van beide doseringsgroepen gecombineerd (n =57), waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel patiÃ«nten met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml bij 48 weken 65% en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen 94 cellen/ mm3. Gebruik bij kinderen M98-940 is een "open-label" studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiÃ«nten die nog geen (44%) en wel ervaring (56%) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiÃ«nten hadden nog geen ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd naar oftewel 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2. De naÃ¯eve patiÃ«nten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De ervaren patiÃ«nten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiÃ«nt bepaald na 3 weken van therapie. Daarna vervolgden alle patiÃ«nten de therapie met de 300/ 75 mg per m2 dosis. De patiÃ«nten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiÃ«nten onder de 2 jaar en 6 patiÃ«nten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/ mm3 en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 19 4,7 log10 kopieÃ«n/ ml. Na 48 weken therapie was het aandeel van patiÃ«nten met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml 84% voor de patiÃ«nten zonder ervaring met antiretrovirale therapie en 75% voor de patiÃ«nten met ervaring met antiretrovirale therapie en de gemiddelde stijgingen vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen waren respectievelijk 404 cellen/ mm3 en 284 cellen/ mm3. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geÃ«valueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten. Er werden geen substantiÃ«le verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/ 100 mg tweemaal daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir. Absorptie: meerdere doseringen met 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 3 tot 4 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde Â± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 9,6 Â± 4,4 Î¼ g/ ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 5,5 Â±4,0 Î¼ g/ ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur durend doseerinterval gemiddeld 82,8 Â± 44,5 Î¼ gÂ·u/ ml. De absolute biologische beschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen. Effecten van voedsel op orale absorptie: Het is aangetoond dat Kaletra zachte capsules en oplossing bioequivalent zijn onder niet-vastende omstandigheden (matig vette maaltijd). Toediening van een enkele 400/ 100 mg dosis van Kaletra zachte capsules met een matig vette maaltijd (500-682 kcal, waarvan 22,7 - 25,1% vet) leidde tot een gemiddelde stijging van 48% en 23% ten opzichte van vasten in respectievelijk de AUC en Cmax van lopinavir. Voor Kaletra drank zijn de overeenkomstige stijgingen van de AUC en Cmax van lopinavir respectievelijk 80% en 54%. Toediening van Kaletra met een maaltijd met hoog vetgehalte (872 kcal, waarvan 55,8% vet) verhoogde AUC en Cmax van lopinavir met respectievelijk 96 en 43% voor zachte capsules en respectievelijk 130 en 56% voor de drank. Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en de variabiliteit te minimaliseren dient Kaletra ingenomen te worden met voedsel. Distributie: in "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG. In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en HIV-positieve patiÃ«nten. Metabolisme: in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C-lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/ 100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geÃ¯dentificeerd voor de mens. Het 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavir metabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken. 20 Eliminatie: na een 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 Â± 2,3% en 82,6 Â± 2,5% van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en faeces worden teruggevonden. In urine en faeces bestond respectievelijk ongeveer 2,2% en 19,8% van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3% van de dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/ F) van lopinavir is 6 tot 7 l/ u. Speciale populaties Kinderen: Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van Kaletra 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags en 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variÃ«rend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar. De lopinavir gemiddelde AUC, Cmax en Cmin in "steady-state" waren respectievelijk 72,6 Â± 31,1 Î¼ gâ¢ u/ ml, 8,2 Â± 2,9 Î¼ g/ ml en 3,4 Â± 2,1 Î¼ g/ ml na Kaletra 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 Â±36,9 Î¼ gâ¢ u/ ml, 10,0 Â±3,3 en 3,6 Â± 3,5 Î¼ g/ ml na 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12). De therapie met 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daag met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiÃ«nten die het 400/ 100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen. Kaletra zachte capsules en Kaletra drank zijn bioequivalent onder niet-vastende omstandigheden. Geslacht, ras en leeftijd: De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiÃ«nten. Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geÃ¯dentificeerd. Renale insufficiÃ«ntie: De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiÃ«nten met renale insufficiÃ«ntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiÃ«nten met renale insufficiÃ«ntie. LeverinsufficiÃ«ntie: De "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir in HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met mild tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg tweemaal daags. Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30% is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn. (zie rubriek 4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose 21 werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglycerides alleen waren verhoogd in muizen. Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ ritonavir, welke overeenkomt met een 7-voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties lopinavir/ ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale Purkinje vezels. Lagere concentraties lopinavir/ ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming. Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties. Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring. De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiÃ«le cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en 4.8) Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde therapeutische blootstelling bij mensen. De lange-termijn carcinogeniteitsstudies lopinavir/ ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico. Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien. Lopinavir/ ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de â Ames bacterial reverse mutation assayâ, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten. 22 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule-inhoud: oliezuur, propyleenglycol, polyoxyl-35-ricinusolie, gezuiverd water. Capsulewand: gelatine, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol, titaandioxide (E171), sunset geel (E110) triglyceriden van gemiddelde ketenlengte lecithine Zwarte inkt bevattende: propyleenglycol, zwart ijzeroxide (E172), polyvinylacetaatfthalaat, polyethyleenglycol 400, ammoniumhydroxide. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). Opslag tijdens het gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25Â°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer deze uit de koelkast wordt gehaald. Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van polypropyleen. Elke fles bevat 90 capsules. Elke verpakking bevat 2 flessen (180 capsules). Doordrukstrips bestaande uit PVC/ fluoropolymeerfolie. Elk doosje bevat 6 doordrukstrips met elk 6 capsules (36 capsules). Elke verpakking bevat 5 doosjes (180 capsules). 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 23 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 001 EU/ 1/ 01/ 172/ 002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001 Datum van laatste hernieuwing: 20 maart 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/ JJJJ} 24 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke 5 ml Kaletra drank bevat 400 mg lopinavir gecoformuleerd met 100 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker. - actieve substantie Naam van de Hoeveelheid per capsule Lopinavir Ritonavir - hulpstoffen 80 mg 20 mg alcohol (42% v/ v) 356.4 mg stroop met hoog fructosegehalte propyleenglycol glycerol polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie kalium-acesulfaam 168.6 mg 152.7 mg 59.6 mg 10.2 mg 4.1 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Drank De oplossing is lichtgeel tot goud van kleur 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kaletra is bestemd voor de behandeling van HIV-1 geÃ¯nfecteerde volwassenen en kinderen boven de leeftijd van 2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De meeste ervaring met Kaletra is afkomstig van het gebruik van het product bij antiretrovirale therapie bij naÃ¯eve patiÃ«nten. Gegevens bij patiÃ«nten die reeds in sterke mate met protease remmers zijn behandeld, zijn beperkt. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over â salvageâ - therapie bij patiÃ«nten waarbij Kaletra-therapie heeft gefaald. De keuze om met HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten, die reeds ervaring hebben met protease-remmers, met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de behandelingsgeschiedenis van patiÃ«nten (zie rubriek 4.4 en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Kaletra dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV- infectie. 25 Gebruik bij volwassenen en adolescenten: de aanbevolen dosering Kaletra is 5 ml drank (400/ 100 mg) tweemaal daags in te nemen met voedsel. Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): de aanbevolen dosering Kaletra is 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags in te nemen met voedsel, tot een maximale dosis van 400/ 100 mg tweemaal daags. De 230/ 57,5 mg/ m2 zou onvoldoende kunnen zijn bij kinderen die ook neviparine en efavirenz gebruiken. Bij deze patiÃ«nten zou een dosis van 300/ 75 mg/ m2 overwogen kunnen worden. De dosis dient te worden toegediend met gebruikmaking van een gekalibreerde orale doseerspuit. Omdat de meest accurate dosering, gebaseerd op het lichaamsoppervlak, berekend kan worden voor de drank van Kaletra wordt deze aanbevolen voor gebruik bij kinderen. Mocht het echter nodig geacht worden in kinderen over te stappen op capsules dan dient dit met extra voorzichtigheid te gebeuren omdat hiermee minder precies gedoseerd kan worden. Kinderen die capsules ontvangen hebben daarom mogelijk een hogere blootstelling (met kans op toxiciteit) of een suboptimale dosering (met kans op onvoldoende effectiviteit). Het kan daarom nuttig zijn de concentratie van het geneesmiddel bij kinderen die capsules ontvangen te controleren om de juiste blootstelling aan lopinavir in een individuele patiÃ«nt te verzekeren. Doseringsichtlijnen voor gebruik bij kinderen voor de dosis 230/ 57.5 mg/ m2 Body Surface Area (m2) Tweemaal daagse dosis (230/ 57,5 mg/ m2) Tweemaal daagse zachte capsule dosis (dosis in mg) 0.25 0.40 0.50 0.75 0.80 1.00 1.25 1.3 1.4 1.5 1.75 0.7 ml (57.5/ 14.4 mg) 1.2 ml (96/ 24 mg) 1.4 ml (115/ 28.8 mg) 2.2 ml (172.5/ 43.1 mg) 2.3 ml (184/ 46 mg) 2.9 ml (230/ 57.5 mg) 3.6 ml (287.5/ 71.9 mg) 3.7 ml (299/ 74.8 mg) 4.0 ml (322/ 80.5 mg) 4.3 ml (345/ 86.3 mg) 5 ml (402.5/ 100.6 mg) nvt 1 zachte capsule (133.3/ 33.3 mg) 1 zachte capsule (133.3/ 33.3 mg) 1 zachte capsule (133.3/ 33.3 mg) 2 zachte capsules (266.6/ 66.6 mg) 2 zachte capsules (266.6/ 66.6 mg) 2 zachte capsules (266.6/ 66.6 mg) 2 zachte capsules (266.6/ 66.6 mg) 3 zachte capsules (400/ 100 mg) 3 zachte capsules (400/ 100 mg) 3 zachte capsules (400/ 100 mg) * Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking LO (m2) = â (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600) Kinderen jonger dan 2 jaar: het gebruik van Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 5.1). Wanneer de kinderen in staat zijn de capsule te slikken, moet direkt overgegaan worden op de zachte capsules (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Verminderde leverfunctie: In HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30% van de lopinavir blootstelling geobserveerd. Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch relevant. (zie rubriek 5.2). Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra dient niet te worden voorgeschreven aan deze patiÃ«nten (zie rubriek 4.3). Verminderde nierfunctie: doseringsaanpassing is niet nodig bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie. Voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra wordt gebruikt bij patiÃ«nten met ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4). 26 4.3 Contra-indicaties PatiÃ«nten met een bekende overgevoeligheid voor lopinavir, ritonavir of Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra dient niet gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn astemizol, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodaron, ergot-alkaloiden, (b. v. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) en vardenafil. Kruidenpreparaten die sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten dienen niet gelijktijdig met lopinavir en ritonavir gebruikt te worden vanwege een risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van lopinavir en ritonavir (zie rubriek 4.5). De drank van Kaletra wordt gecontaÃ¯ndiceerd bij kinderen jonger dan 2 jaar, zwangere vrouwen, patiÃ«nten met lever of nierdisfunctie, patiÃ«nten die behandeld worden met disulfiram of metronidazol door mogelijke toxiciteitsrisicoâ s van de hulpstof propyleenglycol (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik PatiÃ«nten met reeds bestaande afwijkingen Verminderde leverfunctie: de veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd in patiÃ«nten met ernstig verminderde lever functie (zie rubriek 4.3). PatiÃ«nten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen. PatiÃ«nten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiÃ«nten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Verminderde nierfunctie: aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht in patiÃ«nten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse. Hemofilie: Er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiÃ«nten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiÃ«nten kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. PatiÃ«nten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde bloeding. Lipideverhogingen Behandeling met Kaletra heeft geresulteerd in (soms duidelijke) verhogingen van de concentratie van totaal cholesterol en triglycerides. Triglyceride- en cholesteroltesten dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de Kaletra-therapie en met periodieke intervallen gedurende de therapie. 27 Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met hoge uitgangswaarden en een geschiedenis van lipide-afwijkingen. Lipide-afwijkingen dienen op een klinisch juiste wijze te worden behandeld (zie ook rubriek 4.5 voor aanvullende informatie over mogelijke interacties met HMG-CoA-reductase remmers). Pancreatitis Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiÃ«nten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiÃ«nten een voorgeschiedenis gehad van pancreatitis en/ of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis. Opvallende triglyceride-verhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. PatiÃ«nten met vergevorderde HIV lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis. Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylase waarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. PatiÃ«nten die deze tekenen of symptomen vertonen dienen te worden geÃ«valueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8). Hyperglykemie â New onsetâ -diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die proteaseremmers kregen. Bij sommige van hen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose. Veel patiÃ«nten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen waarvan sommigen therapie vereisten met middelen die zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Vetredistributie & metabole afwijkingen Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV patiÃ«nten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie). De langetermijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend. Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet. Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PIâ s) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIâ s) verondersteld. Een groter risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en samengaande metabole afwijkingen. Klinisch onderzoek dient ook gericht te zijn op evaluatie van lichamelijke tekenen van een herverdeling van vet. Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden. Vetafwijkingen dienen op geschikte klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8). Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriÃ«le infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen 28 van osteonecrose vooral gemeld bij patiÃ«nten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). PatiÃ«nten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. PR-interval verlenging Van lopinavir/ ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiÃ«nten die lopinavir/ ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiÃ«nten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiÃ«nten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). Interacties met geneesmidddelen Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie rubriek 4.3 en 4.5). De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme, vandaar dat gelijktijdig gebruik van Kaletra met simvastatine of lovastatine niet wordt aanbevolen vanwege een toegenomen risico van myopathie inclusief rhabdomyolyse. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine of met atorvastatine, welke in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5). Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine. Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiÃ«le cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8 en 5.). Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeuthische effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5). Anders PatiÃ«nten die de drank gebruiken, met name degene die een nierinsufficiÃ«ntie hebben of een verlaagde capaciteit hebben propyleenglycol te metaboliseren (b. v. Aziatische afkomst), dienen gecontroleerd te worden op bijwerkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan propyleenglycol-toxiciteit (b. v. convulsies, stupor, tachycardie, hyperosmolariteit, melkzuuracidose, niertoxiciteit, hemolyse). (Zie rubriek 4.3). Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet. Het vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via seksueel contact of contaminatie met bloed niet. Passende voorzorgsmaatregelen dienen te worden 29 genomen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met HIV of AIDS samenhangende ziekten. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over â salvageâ -therapie bij patiÃ«nten waarbij Kaletra heeft gefaald. Er zijn lopende studies om het nut van mogelijke â salvageâ -therapieregimes verder vast te stellen (b. v. amprenavir of saquinavir). Op dit moment zijn er weinig gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij patiÃ«nten die ervaring hebben met proteaseremmers. Naast propyleenglycol (zoals hierboven beschreven) bevat de drank van Kaletra ook alcohol (42% v/ v). Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiÃ«nten die leverziekte, alcoholisme, epilepsie, hersenbeschadiging/ -aandoening hebben en voor zwangere vrouwen en kinderen. Het zou de effecten van andere medicijnen kunnen veranderen of versterken. De drank bevat tot 0,8 g fructose per dosis, wanneer ingenomen wordt volgens de aanbevolen dosering. Dit zou niet geschikt kunnen zijn bij aangeboren fructose-intolerantie. De oplossing bevat tot 0,3 glycerol per dosis. Alleen bij per ongeluk ingenomen hoge doses kan dit hoofdpijn en maagdarmklachten opleveren. Verder kunnen polyoxol 40 gehydrogeneerde ricinusolie en het in de Kaletra drank aanwezige kalium bij per ongeluk ingenomen hoge doses maagdarmklachten veroorzaken. PatiÃ«nten op een laag kalium dieet dienen hiervoor te worden gewaarschuwd. Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoÃ¯den die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiÃ«le voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroÃ¯d effecten waaronder het Cushing- syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A in vitro. Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3). In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen en glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3. Antiretrovirale middelen Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs): Stavudine en lamivudine: wanneer Kaletra werd gegeven alleen of in combinatie met stavudine en lamivudine werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir waargenomen in klinische studies. Didanosine: het wordt aanbevolen om didanosine toe te dienen op een lege maag; daarom dient didanosine te worden gegeven Ã©Ã©n uur voor of twee uur na Kaletra (gegeven met voedsel). De gastroresistente formulering van didanosine dient tenminste twee uur na een maaltijd te worden toegediend. Zidovudine en abacavir: Kaletra induceert glucuronidering en daarom kan Kaletra de plasmaconcentraties van zidovudine en abacavir verlagen. De klinische significantie van deze mogelijke interactie is onbekend. 30 Tenofovir: bij gelijktijdige toediening van tenofovir en disoproxilfumaraat werden de tenofovirconcentraties verhoogd met ongeveer 30% terwijl er geen veranderingen werden bemerkt in lopinavir- of ritonavirconcentraties. Hogere tenofovirconcentraties zouden bijwerkingen die geassocieerd worden met tenofovir, waaronder nieraandoeningen, kunnen verergeren. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): Nevirapine: er bleken geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir aanwezig te zijn bij gezonde vrijwilligers gedurende de gelijktijdige toediening van nevirapine en Kaletra. Resultaten van een studie met HIV-positieve kinderen lieten een verlaging zien in de lopinavirconcentraties bij gecombineerde toediening met nevirapine. Er wordt verwacht dat het effect van nevirapine bij HIV- positieve volwassenen gelijk is aan dat in kinderen en dat de lopinavirconcentraties verlaagd kunnen zijn. De klinische significantie van de farmacokinetische interactie is onbekend. Er kan geen formele aanbeveling worden gegeven over de doseringsaanpassing wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met nevirapine. Echter, gebaseerd op klinische ervaring, kan een verhoging van de dosis Kaletra naar 533/ 133 mg (~6.5 ml) tweemaal daags overwogen worden wanneer gelijktijdig nevirapine wordt toegediend, met name bij patiÃ«nten bij wie verminderde lopinavir gevoeligheid waarschijnlijk is. Efavirenz: wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met efavirenz en twee nucleoside reverse transcriptase-remmers in patiÃ«nten die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, leverde het verhogen van de dosis Kaletra met 33,3% van 400/ 100 mg (3 capsules) tweemaal daags naar 533/ 133 mg (4 capsules) tweemaal daags vergelijkbare plasmaconcentraties van lopinavir op vergeleken met historische gegevens van 400/ 100 mg Kaletra (3 capsules) tweemaal daags. Doseringsverhoging van Kaletra van 400/ 100 mg (5 ml) tweemaal daags naar 533/ 133 mg Kaletra (~6,5 ml)) tweemaal daags dient overwogen te worden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz. Voorzichtigheid is geboden aangezien deze doseringsaanpassing onvoldoende kan zijn in sommige patiÃ«nten. Gelijktijdige toediening met andere proteaseremmer (PIs) Kaletra is onderzocht in combinatie met verlaagde doses amprenavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir in steady-state gecontroleerde studies bij gezonde vrijwilligers in vergelijking tot klinische doses van elke HIV-proteaseremmer in de afwezigheid van ritonavir. Vergelijkingen met gepubliceerde farmacokinetische data met door ritonavir versterkte amprenavir en saquinavir therapieÃ«n zijn ook beschreven. Tevens wordt het effect van extra ritonavir op de farmacokinetiek van lopinavir besproken. Bedenk dat de historische vergelijkingen met door ritonavir versterkte proteaseremmer therapieÃ«n met voorzichtigheid dienen te worden geÃ¯nterpreteerd (zie de details van de hieronder beschreven combinaties). Geschikte doses van proteaseremmers in combinatie met Kaletra met betrekking tot veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld. Strikte bewaking wordt aanbevolen. Amprenavir: gelijktijdig gebruik van Kaletra met amprenavir 750 mg tweemaal daags, resulteerde in een 70% verhoging van de amprenavir AUC en een 4,6 â voudige verhoging van de Cmin ten opzicht van amprenavir 1200 mg tweemaal daags alleen. Daarentegen, daalde de AUC van lopinavir met 38%. Een verhoging van de dosis van Kaletra kan nodig zijn, maar zou de concentraties amprenavir nog verder kunnen beÃ¯nvloeden. Gecombineerd met Kaletra waren de amprenavirconcentraties lager (ongeveer 30%) vergeleken met versterkte amprenavir (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg) tweemaal daags alleen. Fosamprenavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ ritonavir met fosamprenavir resulteert in een significante vermindering van de amprenavirconcentraties. Gelijktijdige toediening van een verhoogde dosis fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags met lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg tweemaal daags aan patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met 31 proteaseremmers resulteerde in een hogere incidentie gastrointestinale bijwerkingen en verhogingen van de triglyceriden met het combinatieregime zonder verhoging van virologische effectiviteit, vergeleken met de standaarddosering fosamprenavir/ ritonavir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen niet aanbevolen. Indinavir: Indinavir 600 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare AUC, een hogere Cmin (3,5 maal) en een lagere Cmax in vergelijking met indinavir 800 mg driemaal daags alleen. Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beÃ¯nvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en indinavir, worden gecombineerd, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen. Nelfinavir: toediening van nelfinavir 1000 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare Cmax en AUC en een hogere Cmin in vergelijking met nelfinavir 1250 mg tweemaal daags alleen. Tevens waren de concentraties van de actieve M8 metaboliet van nelfinavir verhoogd. De lopinavir AUC was daarentegen verlaagd (met 27%) tijdens gelijktijdige toediening van nelfinavir met Kaletra. Een verhoging van de dosis van Kaletra kan noodzakelijk zijn, maar kan de concentraties van nelfinavir en zijn actieve metaboliet verder beinvloeden. Hogere doses van Kaletra zijn bestudeerd. Saquinavir: saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra geeft een 9,6- voudige verhoging van de saquinavir AUC in vergelijking met saquinavir 1200 mg drie maal per dag alleen. Saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra resulteerde in een verhoging van de saquinavir AUC met ongeveer 30% in vergelijking met saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg tweemaal daags, en geeft vergelijkbare blootstelling met die gerapporteerd voor saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg tweemaal daags. Wanneer saquinavir 1200 mg tweemaal daags werd gecombineerd met Kaletra, werden geen verdere verhogingen van de concentraties waargenomen, Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beÃ¯nvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en saquinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen. Ritonavir: Kaletra gelijktijdig toegediend met een extra 100 mg ritonavir tweemaal daags resulteerde in een toename van de lopinavir AUC en Cmin van respectievelijk 33% en 64% in vergelijking met Kaletra. Andere geneesmiddelen: Maagzuurremmende middelen (omeprazol, ranitidine): in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags gelijktijdig werden toegediend met omeprazol of ranitidine. Kaletra kan zonder aanpassing van de dosering gelijktijdig worden toegediend met maagzuurremmende middelen. Anti-arrhythmica: (amiodaron, bepridil, systemisch lidocaÃ¯ne en kinidine): concentraties kunnen worden verhoogd indien gelijktijdig toegediend met Kaletra. Voorzichtigheid is geboden en het controleren van therapeutische concentraties, indien mogelijk, wordt aanbevolen. Cytostatica (bijv. vincristine of vinblastine): de serumconcentraties van deze middelen kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir. Hierdoor kan de kans op bijwerkingen die meestel bij cytostatica optreden toenemen. Anticoagulantia: warfarineconcentraties kunnen worden beÃ¯nvloed indien gelijktijdig toegediend met Kaletra. Het wordt aanbevolen de INR (international normalised ratio) te controleren. 32 Anticonvulsiva: (fenobarbital, fenytoÃ¯ne, carbamazepine): zullen CYP3A4 induceren en kunnen lopinavirconcentraties verlagen. Bovendien resulteerde gelijktijdige gebruik van fenytoÃ¯ne en lopinavir/ ritonavir in matige afnames van de steady-state fenytoÃ¯neconcentraties. FenytoÃ¯nespiegels moeten gecontroleerd worden bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir. Bupropion: bij gezonde vrijwilligers waren de AUC en de Cmax van bupropion en van zijn actieve metaboliet, hydroxybupropion, verlaagd met ongeveer 50% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg tweemaal daags bij steady-state. Dit effect kan veroorzaakt zijn door inductie van het bupropionmetabolisme. Daarom dient, wanneer de toediening van lopinavir/ ritonavir met bupropion onvermijdelijk wordt geacht, deze toediening onder nauwkeurige klinische regelmatige controle van de bupropioneffectiviteit plaats te vinden, zonder de aanbevolen dosis te overschrijden, ondanks de waargenomen inductie. Trazodon: in een farmacokinetisch onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, leidde gelijktijdig gebruik van ritonavir in lage dosering (200 mg tweemaal daags) met een enkelvoudige dosering van trazodon tot een toename in plasmaconcentraties van trazodon (AUC 2,4-voudig verhoogd). De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope werden waargenomen na gelijktijdige toediening van trazodon en ritonavir in dit onderzoek. Het is echter onbekend of de combinatie van lopinavir/ ritonavir een vergelijkbare toename van de blootstelling aan trazodon veroorzaakt. De combinatie dient met voorzichtigheid te worden toegepast en een lagere dosering van trazodon dient te worden overwogen. Digoxine: plasmaconcentraties van digoxine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdige toediening met Kaletra. Voorzichtigheid is geboden en therapeutische controle van digoxineconcentraties, indien beschikbaar, wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening van Kaletra en digoxine. Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van Kaletra bij patiÃ«nten die digoxine gebruiken, omdat het acute remmende effect van ritonavir op Pgp naar verwachting de digoxinespiegels significant doet toenemen. De gestegen digoxinespiegel kan na verloop van tijd dalen, terwijl Pgp inductie zich ontwikkelt. Starten van digoxine bij patiÃ«nten die reeds Kaletra gebruiken leidt naar verwachting tot een beperktere toename van digoxineconcentraties. Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers: (b. v. felodipine, nifedipine, nicardipine): hun serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra. Disulfiram, metronidazol: Kaletra drank bevat alcohol dat disulfiram-achtige reacties kan uitlokken wanneer het samen met disulfiram of andere geneesmiddelen die deze reactie kunnen uitlokken, wordt toegediend. Lipidenverlagende middelen: Het wordt verwacht dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties zullen hebben wanneer ze gelijktijdig met Kaletra worden toegediend. Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Kaletra niet aanbevolen. Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor metabolisme. Wanneer atorvastatine gelijktijdig werd gegeven met Kaletra, werd een gemiddeld 4,7-voudige en 5,9-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van atorvastatine waargenomen. Indien gebruikt met Kaletra, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend. Rosuvastatine is niet afhankelijk van CYP3A. Bij gelijktijdig gebruik met Kaletra werd echter een gemiddelde 5-voudige en 2-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van rosuvastatine waargenomen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met rosuvastatine. Resultaten uit een interactiestudie met Kaletra en pravastatine laten geen klinisch significante interactie zien. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4, en interacties worden niet verwacht met Kaletra. Indien behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geÃ¯ndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen. 33 Dexamethason: kan CYP3A4 induceren en lopinavirconcentraties verlagen. FosfodiÃ«steraseremmers: fosfodiÃ«steraseremmers die afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals tadalafil en sildenafil, leiden naar verwachting tot respectievelijk een ongeveer 2-voudige en ongeveer 11-voudige toename van de AUC, wanneer zij tegelijk worden toegediend met regimes die ritonavir bevatten waaronder Kaletra en kunnen leiden tot een toename van de met de PDE5-remmer geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie. Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil aan patiÃ«nten die Kaletra gebruiken en er dient in toegenomen mate op bijwerkingen te worden gelet. Gelijktijdige toediening van vardenafil met ritonavir-bevattende regimes waaronder Kaletra leidt naar verwachting tot een 49-voudige toename in de AUC van vardenafil. Het gebruik van vardenafil met Kaletra is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Cyclosporine, sirolimus (rapamycine) en tacrolimus: concentraties kunnen worden verhoogd indien toegediend in combinatie met Kaletra. Het wordt aanbevolen de therapeutische concentratie vaker te controleren, totdat de plasmaconcentraties van deze producten zijn gestabiliseerd. Ketoconazol en itraconazol: plasmaconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra. Hoge doses ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen. Voriconazol: vanwege de mogelijkheid van verminderde voriconazolconcentraties, dient gelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir in lage dosering (100 mg tweemaal daags) zoals Kaletra bevat te worden vermeden, tenzij een afweging van de voordelen tegen de risicoâ s voor de patiÃ«nt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Claritromycine: matige toenames in de AUC van claritromycine worden verwacht indien het gelijktijdig wordt toegediend met Kaletra. Bij patiÃ«nten met verminderde nier- of leverfunctie dient doseringsverlaging van claritromycine te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Buprenorfine: bij gelijktijdig gebruik van buprenorfine (16 mg per dag) en lopinavir/ ritonavir (400/ 100 mg tweemaal daags) werd geen klinisch relevante interactie waargenomen. Kaletra kan in combinatie met buprenorfine gebruikt worden zonder dosisaanpassing. Methadon: het is aangetoond dat Kaletra de serumconcentraties van methadon verlaagt. Het wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van methadon te controleren. Anticonceptiemiddelen: de concentraties van ethinyloestradiol werden verlaagd toen anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig werden toegediend met Kaletra. In geval van gelijktijdige toediening van Kaletra met anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten (in welke anticonceptieve formulering dan ook, bijv. oraal of pleister), dienen alternatieve methoden van anticonceptie te worden toegepast. Rifabutine: wanneer rifabutine en Kaletra gelijktijdig werden toegediend gedurende 10 dagen, waren de Cmax en AUC van rifabutine (moederstof en actieve 25-O-desacetyl metaboliet) respectievelijk 3,5 en 5,7-voudig verhoogd. Op basis van deze gegevens wordteen verlaging van de dosis rifabutine met 75% (b. v. 150 mg om de dag of 3 keer per week) aanbevolen wanneer het wordt toegediend met Kaletra. Verdere verlaging kan noodzakelijk zijn. Rifampicine: gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt, wanneer het gelijktijdig met Kaletra wordt toegediend, een sterke afname in de lopinavirconcentratie, waardoor het therapeutisch effect van lopinavir significant kan verminderen. Een dosisaanpassing van Kaletra naar 400 mg/ 400 mg tweemaal daags zorgt voor compensatie van het CYP 3A4-inducerende effect van rifampicine. Een dergelijke dosisaanpassing kan echter zorgen voor ALT/ AST verhogingen en toename van gastrointestinale aandoeningen. Daarom dient deze gelijktijdige toediening vermeden te worden, tenzij dit strikt noodzakelijk wordt geacht. Als deze 34 gelijktijdige toediening als onvermijdelijk wordt beoordeeld, moet de verhoogde dosering van Kaletra van 400 mg/ 400 mg tweemaal daags met rifampicine toegediend worden onder scherpe controle van veiligheid en therapeutisch effect van de geneesmiddelen. De dosering Kaletra dient pas gopgetitreerd te worden nadat rifampicine geÃ¯nitieerd is (zie rubriek 4.4). St. Janskruid: Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de serumconcentraties van lopinavir en ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het sint-Janskruid. Kruidenpreparaten met sint- Janskruid dienen daarom niet met lopinavir en ritonavir te worden gecombineerd. Als een patiÃ«nt al sint-Janskruid gebruikt, staak het gebruik van sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie. Bij beÃ«indiging van sint-Janskruid kunnen de lopinavir- en ritonavirspiegels stijgen. Mogelijk moet de dosis Kaletra worden aangepast. Het inducerende effect van sint-Janskruid kan tot tenminste 2 weken na beÃ«indiging van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3). Midazolam: midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van Kaletra kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken. Een fenotyperende cocktailstudie bij 14 gezonde vrijwilligers toonde een 13-voudige toename van de AUC aan met oraal midazolam en een 4-voudige toename met parenteraal midazolam. Daarom dient Kaletra niet gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Kaletra met parenteraal midazolam. Als Kaletra gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/ of langdurige sedatie. Met name als meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen. Fluticason-propionaat (interactie met ritonavir): in een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig gebruikten met 50 Î¼ g intranasaal fluticason-propionaat (viermaal daags), waren de fluticason-propionaat plasma- concentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisol-concentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 â 89%) afnamen. Wanneer fluticason-propionaat geÃ¯nhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden. Bij patiÃ«nten die ritonavir gebruikten en geÃ¯nhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroÃ¯d effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroÃ¯den die gemetaboliseerd worden via P450 3A, zoals bijv. budesonide. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Kaletra met deze glucocorticoÃ¯den niet aanbevolen, tenzij het potentiÃ«le voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroÃ¯d- effecten (zie rubriek 4.4). Een reductie van de dosis van het glucocorticoÃ¯d met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoÃ¯d welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden. Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoÃ¯den gestaakt wordt. De effecten van een hoge systemisch blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasma-concentraties zijn nog niet bekend. Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en fluvastatine, dapson, trimethoprim/ sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Kaletra bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit waargenomen (zie sectie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Kaletra dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. 35 Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. HIV-geÃ¯nfecteerde vrouwen moeten onder geen beding hun kinderen borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8). De drank van Kaletra bevat ongeveer 42% v/ v alcohol. 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van Kaletra is onderzocht in 612 patiÃ«nten in fase II/ III klinsiche studies waarvan 442 een dosis ontvingen van 400/ 100 mg (3 capsules) tweemaal daags. In sommige studies was Kaletra gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine. De meest voorkomende bijwerking samenhangend met de behandeling met Kaletra was diarree en was over het algemeen mild tot matig van ernst. Het afbreken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam voor bij 4,5% (naÃ¯eve patiÃ«nten) en 9% (ervaren patiÃ«nten) over een periode van 48 weken. Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiÃ«nten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4: secties pancreatitis en lipideverhogingen). Toegenomen CPK, myalgie, myositis, en zelden rhabdomyolyse zijn gerapporteerd bij protease remmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptase-remmers. Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV- patiÃ«nten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), inclusief verlies van perifeer en subcutaan gezichtsvet, verhoogd intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en ophoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump) Gecombineerde antiretrovirale therapie wordt ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Bij met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4). Volwassenen Bijwerkingen: De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met Kaletra zijn gerapporteerdDe bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: (zeer vaak > 1/ 10, vaak > 1/ 100- < 1/10, soms > 1/1000- < 1/100). 36 Bijwerkingen bij volwassen patiÃ«nten in klinische studies Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriele infectie, virale infectie Neoplasmata, benigne, maligne en niet gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) soms Goedaardige huid neoplasma, cysten Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms anemie, leukopenie en lymfadenopathie Endocriene aandoeningen soms Hypogonadisme bij de man, syndroom van Cushing, hypothyroÃ¯die Voedings- en stofwisselingsstoornissen soms Avitaminose, dehydratie, oedeem, verhoogde eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesterolemie Psychische stoornissen vaak slapeloosheid soms Abnormale dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken Zenuwstelselaandoeningen vaak hoofdpijn, paresthesie soms duizeligheid, amnesie, ataxie, encephalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere neuritis, slaperigheid, tremor, smaakverandering, migraine amnesie, extrapiramidaal syndroom Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms soms abnormaal gezichtsvermogen, oogafwijking Tinnitus Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen soms soms Palpitatie, long-oedeem, myocard infarct1 Hypertensie, tromboflebitis, vasculitis, spataderen, diepe thromboflebitis, aandoeningen aan de bloedvaten Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoenningen soms Dyspneu, rhinitis, verergerd hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Diarree vaak misselijkheid, braken, abdominale pijn, abnormale stoelgang, dyspepsie, flatulentie, gastrointestinale aandoeningen soms opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, eructatie, oesophagitis, faecale incontinentie, gastritis, gastroenteritis, hemorragische colitis, mondzweren, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis Lever- en galaandoeningen soms Cholecystitis, hepatitis, hepathomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever 37 Huid- en onderhuidaandoeningen vaak uitslag, lipodystrofie, acne soms Alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoeningen, pruritus, seborroe, huidontkleuring, huidzweren, gezichtsoedeem, transpiratie, huidstriemen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms Artralgie, artrose, myalgie, rugpijn, gewrichtsafwijkingen Nier- en urinewegaandoeningen soms nierstenen, urine-afwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, hyperurikemie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms Abnormael ejaculatie, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak Asthenie, pijn soms borstpijn, substernale borstpijn, koude rillingen, koorts griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddelen interactie Onderzoeken Zeer vaak (Graad 3 of 4) Verhoogde triglyceriden, verhoogd totaal cholesterol, verhoogd GGT 1 vaak (Graad 3 of 4) soms verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomsten leverfunctietest verminderde glucose tolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoongehaltes, abnormale uitkomsten laboratoriumtesten Dit geval had een fatale uitkomst 2 Zie 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen 38 Pediatrische patiÃ«nten Bij kinderen van 2 jaar en ouder is de aard van het veiligheidsprofiel gelijk aan dat wat gezien wordt bij volwassenen. Ongewenste bijwerkingen bij pediatrische patiÃ«nten in klinische studies Infecties en parasitaire aandoeningen vaak Virale infecties Zenuwstelselaandoeningen vaak smaakverandering Maagdarmstelselaandoeningen vaak Obstipatie, braken, pancreatitis* Lever- en galaandoeningen vaak Hepatomegalie Huid- en onderhuidaandoeningen vaak Uitslag, droge huid Onderzoeken vaak (Graad 3 or 4) hoge geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd, laag hemoglobine, laag aantal bloedplaatjes, verhoogd natrium, verhoogd kalium, verhoogd calcium, verhoogd bilirubine, verhoogd SGPT/ ALT, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd totaal cholesterol, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd natrium, verlaagd kalium, verlaagd calcium, verlaagd aantal neutrofielen zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen Post marketing ervaring Hepatitis en zelden geelzucht zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten op Kaletra therapie met aanwezigheid of afwezigheid van identificeerbare factoren voor hepatitis. Stevens-Johnson syndroom en erythema multiforme zijn gemeld. Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiÃ«nten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens. De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/ abnormale ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor. Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiÃ«nt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen wordt bereikt, wanneer geÃ¯ndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is 39 het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmers, ATC-code: J05AE06 Werkingsmechanisme: Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de HIV-1- en HIV-2-proteases. Remming van HIV-protease voorkomt de afsplitsing van het gag- pol polyproteÃ¯ne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus. Effecten op het electrocardiogram: Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t. o. v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/ 100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/ 200 mg tweemaal daags lopinavir/ ritonavir. De geÃ¯nduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van â¥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed. Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4). Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische HIV-stammen werd geÃ«valueerd in respectievelijk acuut geÃ¯nfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende HIV-1 laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50% humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen HIV-1IIIB in MT4- cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende HIV-1 klinische isolaten. Resistentie In vitro selectie van resistentie: In vitro zijn HIV-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. HIV-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratioâ s die de range van plasmaconcentratieratioâ s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratioâ s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beÃ¯nvloedt. Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing metverminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir. 40 Analyse van resistentie in ARV-naÃ¯eve patiÃ«nten In een fase II studie (M97-720) is tijdens de 204 weken van de behandeling de analyse van het genotype van de virus-isolaten met succes uitgevoerd bij 11 van de 16 patiÃ«nten bevestigd met meer dan 400 HIV RNA kopieÃ«n/ ml. Er zijn geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond. In een fase III studie (M98-863) van 653 patiÃ«nten gerandomiseerd naar stavudine plus lamivudine met ofwel lopinavir/ ritonavir ofwel nelfinavir, hadden 113 nelfinavir-behandelde patiÃ«nten en 74 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiÃ«nten een HIV RNA boven 400 kopieÃ«n/ ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden. Hiervan konden isolaten van 96 nelfinavir-behandelde patiÃ«nten en van 51 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiÃ«nten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest. Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/ 96 (43%) patiÃ«nten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/ 51 (0%) van de patiÃ«nten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse. Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiÃ«nten De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiÃ«nten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten in twee fase II studies en Ã©Ã©n fase III studie bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiÃ«le reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound- waarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiÃ«nten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/ A werden ook waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus). Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiÃ«nten waarbij therapie met Ã©Ã©n of meer proteaseremmers faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in HIV-protease geassocieerd met een gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V en L90M. De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/ of 84. Bovendien bevatten ze een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten die behandeld werden met Kaletra. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties I47A en L76V waargenomen in rebound isolaten met een verminderde gevoeligheid voor lopinavir bij patiÃ«nten die behandeld werden met Kaletra. Conclusies met betrekking tot de relevantie van specifieke mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering op basis van nieuwe gegevens. Het wordt aanbevolen om altijd de huidige interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten m. b. t. resistentie. 41 Antivirale activiteit van Kaletra in patiÃ«nten bij wie proteaseremmer-therapie faalde. De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiÃ«nten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptase inhibitors, werd plasma HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml geobserveerd bij 93% (25/ 27), 73% (11/ 15) en 25% (2/ 8) van de patiÃ«nten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) en 33% (2/ 6) van de patiÃ«nten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in HIV-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiÃ«nten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale aktiviteit van efavirenz, met name bij patiÃ«nten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiÃ«nten die geen Kaletra ontvingen. Kruisresistentie: Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten: De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound- isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en Ã©Ã©n fase III studies van Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten. De mediane fold IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type virus. In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenavir-activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivis voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente HIV-1 infectie. Klinische farmacodynamische gegevens De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma HIV RNA-spiegels en CD4-aantallen) zijn onderzocht in een gecontroleerde studie met Kaletra met een duur van 48 weken en in additionele studies met Kaletra met een duur van 360 weken. Gebruik bij volwassenen PatiÃ«nten zonder eerdere antiretrovirale therapie Studie M98-863 is een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiÃ«nten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Bij de intent to treat analyse, waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiÃ«nten in de Kaletra-groep met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml na 48 weken 75%, tegen 63% in de nelfinavir-groep. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/ mm3 (range: 2 tot 949 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA was 4,9 log10 kopieÃ«n/ ml (range: 2,6 tot 6,8 log10 kopieÃ«n/ ml). Gedurende de 48 weken van therapie was het aandeel van de patiÃ«nten in de Kaletra-groep met plasma RNA < 50 kopieÃ«n/ ml 67% tegen 52% in de nelfinavir-groep. De gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 207 cellen/ mm3 in de Kaletra-groep en 195 cellen/ mm3 in de nelfinavir-groep. Na 48 weken behandeling had een significant groter deel van de patiÃ«nten in de Kaletra groep HIV RNA < 50 kopieÃ«n/ ml in vergelijking met de nelfinavir groep. 42 Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken behandeling. Honderd patiÃ«nten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder 51 patiÃ«nten die 400/ 100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiÃ«nten op ofwel 200/ 100 mg tweemaal daags ofwel 400/ 200 mg tweemaal daags). Alle patiÃ«nten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags. EÃ©nenzestig patiÃ«nten maakten het onderzoek af (35 patiÃ«nten kregen de aanbevolen 400/ 100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek). Tijdens 360 weken van behandeling was het percentage patiÃ«nten met minder dan 400 (minder dan 50) HIV RNA kopieÃ«n per ml 61% (59%) en de daarmee corresponderende gemiddelde toename van CD4 cellen was 501 cellen/ mm3. Negenendertig patiÃ«nten (39%) hielden op met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er Ã©Ã©n geassocieerd was met overlijden. PatiÃ«nten met eerdere antiretrovirale therapie Studie M97-765 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 400/ 200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiÃ«nten die ervaring hebben met Ã©Ã©n proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/ mm3 (range 72 tot 807 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieÃ«n/ ml (range 2,9 tot 5,8 log10 kopieÃ«n/ ml). Bij de intent to treat analyse, waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel van patiÃ«nten met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml bij 24 weken 75% (58%) en de gemiddelde stijging in het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 174 cellen/ mm3 voor de 36 patiÃ«nten die de 400/ 100 mg dosis Kaletra ontvingen. M98-957 is een gerandomiseerde, â open-labelâ studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 533/ 133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiÃ«nten, die ervaring hebben met verschidene proteaseremmers, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Tussen 24 en 48 weken werden patiÃ«nten die gerandomiseerd waren tot een dosis van 400/ 100 mg, op een dosis van 533/ 133 mg gezet. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3). Bij de intent to treat analyse van beide groepen gecombineerd (n=57), waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen,, was het aandeel patiÃ«nten met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml bij 48 weken 65% en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen 94 cellen/ mm3. Gebruik bij kinderen M98-940 is een â open-labelâ studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiÃ«nten die nog geen (44%) en wel ervaring (56%) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiÃ«nten hadden nog geen ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd naar oftewel 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2. De naÃ¯eve patiÃ«nten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De ervaren patiÃ«nten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiÃ«nt bepaald na 3 weken van therapie. Daarna vervolgden alle patiÃ«nten de therapie met de 300/ 75 mg per m2 dosis. De patiÃ«nten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiÃ«nten onder de 2 jaar en 6 patiÃ«nten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/ mm3 en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieÃ«n/ ml. Na 48 weken therapie was het aandeel van patiÃ«nten met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml 84% voor de patiÃ«nten zonder ervaring met antiretrovirale therapie en 75% voor de patiÃ«nten met ervaring met antiretrovirale therapie en de gemiddelde stijgingen vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen waren respectievelijk 404 cellen/ mm3 en 284 cellen/ mm3. 43 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geÃ«valueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten. Er werden geen substantiÃ«le verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/ 100 mg tweemaal daags gemiddelde â steady-stateâ plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir. Absorptie: meerdere doseringen met 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 3 tot 4 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde Â± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 9,6 Â± 4,4 Î¼ g/ ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde â steady-stateâ -dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 5,5 Â±4,0 Î¼ g/ ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur durend doseerinterval gemiddeld 82,8 Â± 44,5 Î¼ g u/ ml. De absolute biobeschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen. Effecten van voedsel op orale absorptie: Het is aangetoond dat Kaletra zachte capsules en oplossing bioequivalent zijn onder niet-vastende omstandigheden (matig vette maaltijd). Toediening van een enkele 400/ 100 mg dosis van Kaletra zachte capsules met een matig vette maaltijd (500-682 kcal, waarvan 22,7 - 25,1% vet) leidde tot een gemiddelde stijging van 48% en 23% ten opzichte van vasten in respectievelijk de AUC en Cmax van lopinavir. Voor Kaletra-drank zijn de overeenkomstige stijgingen van de AUC en Cmax van lopinavir respectievelijk 80% en 54%. Toediening van Kaletra met een maaltijd met hoog vetgehalte (872 kcal, waarvan 55,8% vet) verhoogde AUC en Cmax van lopinavir met respectievelijk 96 en 43% voor zachte capsules en respectievelijk 130 en 56% voor drank. Om de biobeschikbaarheid te verhogen en de variabiliteit te minimaliseren dient Kaletra ingenomen te worden met voedsel. Distributie: in â steady-stateâ is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG. In â steady-stateâ blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en HIV-positieve patiÃ«nten. Metabolisme: in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C-lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89-% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/ 100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geÃ¯dentificeerd voor de mens. Het 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavirmetabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken. Eliminatie: na een 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 Â± 2,3% en 82,6 Â± 2,5% van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en faeces werden teruggevonden. In urine en faeces bestond respectievelijk ongeveer 2,2% en 19,8% van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3% van de lopinavirdosis onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van 44 lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/ F) van lopinavir is 6 tot 7 l/ u. Speciale populaties Kinderen: Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van Kaletra 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags en 230/ 57,5 mg/ mm2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variÃ«rend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar. De lopinavir gemiddelde AUC, Cmax en Cmin in â steady-stateâ waren respectievelijk 72,6 Â± 31,1 Î¼ gâ¢ u/ ml, 8,2 Â± 2,9 Î¼ g/ ml en 3,4 Â± 2,1 Î¼ g/ ml na Kaletra 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 Â±36,9 Î¼ gâ¢ u/ ml, 10,0 Â±3,3 en 3,6 Â± 3,5 Î¼ g/ ml na 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12). De therapie met 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daagse zonder nevirapine en de therapie met 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiÃ«nten die het 400/ 100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen. Kaletra zachte capsules en Kaletra drank zijn bioequivalent onder niet-vastende omstandigheden. Geslacht, ras en leeftijd: De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiÃ«nten. Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geÃ¯dentificeerd. Renale insufficiÃ«ntie: De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiÃ«nten met renale insufficiÃ«ntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiÃ«nten met renale insufficiÃ«ntie. LeverinsufficiÃ«ntie: De "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir in HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met mild tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg tweemaal daags. Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30% is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn. (zie rubriek4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglycerides alleen waren verhoogd in muizen. 45 Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ ritonavir, welke overeenkomt met een 7-voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties lopinavir/ ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale Purkinje vezels. Lagere concentraties lopinavir/ ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming. Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties. Bij honden werden in het oog springende U curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengde PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring. De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiele cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en 4.8) Bij ratten werden embryofoetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skelet variaties) en postnatale ontwikkelings toxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde therapeutische blootstelling bij mensen. De lange-termijn carcinogeniteitsstudies van lopinavir/ ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico. Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien. Lopinavir/ ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de â Ames bacterial reverse mutation assayâ, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten. 46 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kaletra drank bevat: alcohol (42% v/ v), stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, gezuiverd water, glycerol, povidon, magnasweet-110 smaakstof (mengsel van monoammoniumglycyrrhizinaat en glycerol), vanille-smaakstof (bevattende p-hydroxybenzoÃ«zuur, p-hydroxybenzaldehyde, vanillinezuur, vanilline, heliotroop, ethylvanilline), polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, suikerspin-smaakstof (bevattende ethylmaltol, ethylvanilline, acetoÃ¯ne, dyhydrcoumarine, propyleenglycol), kalium-acesulfaam, natriumsaccharine, natriumchloride, pepermuntolie, natriumcitraat, citroenzuur, menthol. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25Â°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer deze uit de koelkast wordt gehaald. Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Amberkleurige polyethyleenterephtalaat (PET) flessen van 60 ml voor meerdere doses. Elke verpakking bevat 5 flessen van 60 ml (300 ml). De verpakking bevat ook 5 x5 ml doseerspuiten van 0,1 ml met een schaalverdeling van 0-5 ml (400/ 100 mg). 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 47 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001 Datum van laatste hernieuwing: 20 maart 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/ JJJJ} 48 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke fim-omhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie sectie 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Film-omhulde tabletten De film-omhulde tabletten zijn geel met een reliÃ«f van [Abbott logo] en âKAâ. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kaletra is bestemd voor de behandeling van HIV-1 geÃ¯nfecteerde volwassenen en kinderen boven de leeftijd van 2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De meeste ervaring met Kaletra is afkomstig van het gebruik van het product bij antiretrovirale therapie bij naÃ¯eve patiÃ«nten. Gegevens bij patiÃ«nten die reeds in sterke mate met proteaseremmers zijn behandeld, zijn beperkt. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiÃ«nten waarbij Kaletra-therapie heeft gefaald. De keuze om met HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten, die reeds ervaring hebben met protease-remmers, met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de behandelingsgeschiedenis van patiÃ«nten (zie secties 4.4 en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV- infectie. Kaletra tabletten dienen heel te worden doorgeslikt zonder te kauwen, te breken of fijn te malen. Gebruik bij volwassenen en adolescenten: de aanbevolen dosering Kaletra tabletten is twee 200/ 50 mg tabletten tweemaal daags in te nemen met of zonder voedsel. De drank is beschikbaar voor patiÃ«nten die moeite hebben met slikken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor doseringsinstructies. Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): bij kinderen van 40 kg of zwaarder of bij kinderen met een lichaamsoppervlak (LO) groter dan 1,4 m2 kunnen de volwassendoseringen van Kaletra tabletten (400/ 100 mg tweemaal daags) gebruikt worden. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of die een LO tussen de 0,5 en 1,4 m2 hebben en tabletten kunnen slikken, raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra 100 mg/ 25 mg tabletten. Voor kinderen die niet in staat zijn om tabletten te slikken, raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank. * Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking: 49 LO (m2) = â (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600) Kinderen jonger dan 2 jaar: Het gebruik van Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1). Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra tabletten, gebaseerd op het lichaamsoppervlak, wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenz or nevirapine bij kinderen. Richtlijnen voor dosering bij kinderen, bij gelijktijdig gebruik met efavirenz of nevirapine Lichaamsoppervlak (m2) Aanbevolen lopinavir/ ritonavir dosering (mg) tweemaal daags. Adequate dosering kan worden bereikt met de twee beschikbare sterktes van Kaletra tabletten: 100/ 25 mg en 200/ 50 mg. * â¥ 0,5 tot < 0,8 â¥ 0,8 tot < 1,2 200/ 50 mg 300/ 75 mg â¥ 1,2 tot < 1,4 â¥ 1,4 400/ 100 mg 500/ 125 mg * Kaletra tabletten dienen niet te worden gekauwd, gebroken of fijngemalen. Verminderde leverfunctie: In HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30% van de lopinavir blootstelling geobserveerd. Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch relevant. (zie sectie 5.2). Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra dient niet te worden voorgeschreven aan deze patiÃ«nten (zie sectie 4.3). Verminderde nierfunctie: doseringsaanpassing is niet nodig bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie. Voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra wordt gebruikt bij patiÃ«nten met ernstig verminderde nierfunctie (zie sectie 4.4). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn astemizol, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodaron, ergot-alkaloiden, (b. v. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) en vardenafil.. Kruidenpreparaten die sint-Janskruid (Hypericum perforatum)bevatten dienen niet gelijktijdig met lopinavir en ritonavir gebruikt te worden vanwege een risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van lopinavir en ritonavir (zie sectie 4.5). 50 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik PatiÃ«nten met reeds bestaande afwijkingen Verminderde leverfunctie: de veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd in patiÃ«nten met ernstig verminderde lever functie (zie sectie 4.3). PatiÃ«nten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen. PatiÃ«nten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiÃ«nten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Verminderde nierfunctie: aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse. Hemofilie: er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiÃ«nten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiÃ«nten kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. PatiÃ«nten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde bloeding. Lipideverhogingen Behandeling met Kaletra heeft geresulteerd in (soms duidelijke) verhogingen van de concentratie van totaal cholesterol en triglycerides. Triglyceride- en cholesteroltesten dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de Kaletra-therapie en met periodieke intervallen gedurende de therapie. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met hoge uitgangswaarden en een geschiedenis van lipide-afwijkingen. Lipide-afwijkingen dienen op een klinisch juiste wijze te worden behandeld (zie ook sectie 4.5 voor aanvullende informatie over mogelijke interacties met HMG-CoA-reductase remmers). Pancreatitis Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiÃ«nten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiÃ«nten een voorgeschiedenis gehad van pancreatitis en/ of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis. Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. PatiÃ«nten met vergevorderde HIV lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis. Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. PatiÃ«nten die deze tekenen of symptomen vertonen dienen te worden geÃ«valueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie sectie 4.8). 51 Hyperglykemie "New onset"-diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die proteaseremmers kregen. Bij sommige van hen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose. Veel patiÃ«nten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen waarvan sommigen therapie vereisten met middelen die zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Vetredistributie en metabole afwijkingen Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV-patiÃ«nten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie). De lange termijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend. Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet. Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PIâ s) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIâ s) verondersteld. Een groter risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en samengaande metabole afwijkingen. Klinisch onderzoek dient ook gericht te zijn op evaluatie van lichamelijke tekenen van een herverdeling van vet. Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloed-glucose dient overwogen te worden.. Vetafwijkingen dienen op geschikte klinische wijze behandeld te worden (zie sectie 4.8). Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriÃ«le infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiÃ«nten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). PatiÃ«nten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. PR-interval verlenging Van lopinavir/ ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiÃ«nten die lopinavir/ ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiÃ«nten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiÃ«nten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). Interacties met geneesmiddelen Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig 52 toegediende geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie secties 4.3 en 4.5). De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme, vandaar dat gelijktijdig gebruik van Kaletra met simvastatine of lovastatine niet wordt aanbevolen vanwege een toegenomen risico van myopathie inclusief rhabdomyolyse. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine of met atorvastatine, welke in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie sectie 4.5). Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine. Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiÃ«le cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie secties 4.8 en 5.3). Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie sectie 4.5). Anders Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet. Het vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via seksueel contact of bloedcontaminatie niet. Passende voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met HIV of AIDS samenhangende ziekten. Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoÃ¯den die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiÃ«le voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroÃ¯d effecten waaronder het Cushing- syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A. Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie sectie 4.3). In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen en glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in sectie 4.3. Tenzij het anders wordt vermeld, zijn alle interactiestudies uitgevoerd met Kaletra capsules, die een lagere beschikbaarheid van ongeveer 20% van lopinavir geven dan de 200/ 50 mg tabletten. 53 Antiretrovirale middelen Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs): Stavudine en lamivudine: wanneer Kaletra werd gegeven alleen of in combinatie met stavudine en lamivudine werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir waargenomen in klinische studies. Didanosine: het wordt aanbevolen om didanosine toe te dienen op een lege maag; daarom kan didanosine gelijktijdig met Kaletra zonder voedsel worden gegeven. Zidovudine en abacavir: Kaletra induceert glucuronidering; daarom kan Kaletra de plasmaconcentraties van zidovudine en abacavir verlagen. De klinische significantie van deze mogelijke interactie is onbekend. Tenofovir: bij gelijktijdige toediening van tenofovir en disoproxilfumaraat werden de tenofovirconcentraties verhoogd met ongeveer 30% terwijl er geen veranderingen werden bemerkt in lopinavir- of ritonavirconcentraties. Hogere tenofovirconcentraties zouden bijwerkingen die geassocieerd worden met tenofovir, waaronder nieraandoeningen, kunnen verergeren. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde volwassenen om de interactie tussen Kaletra tabletten (400/ 100 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags) te onderzoeken, gaf efavirenz een afname in de AUC van lopinavir met 30-40%. Wanneer Kaletra tabletdoseringen werden verhoogd tot 500/ 125 mg tweemaal daags, gedurende gelijktijdige toediening van efavirenz 600 mg eenmaal daags bij gezonde vrijwilligers waren de farmacokinetische parameters van lopinavir gelijk aan die verkregen met alleen Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags. Daarom dient de Kaletra tabletdosering te worden verhoogd tot 500/ 125 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz 600 mg eenmaal daags. Vergelijkbare farmacokinetische interacties worden verwacht als Kaletra tabletten gelijktijdig worden toegediend met de NNRTI nevirapine en met de proteaseremmers nelfinavir en amprenavir. In deze gevallen van gelijktijdige toediening zijn dezelfde aanbevelingen voor bewaking van toepassing. Gelijktijdige toediening met andere proteaseremmer (PIs) Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) is onderzocht in combinatie met verlaagde doses amprenavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir in steady-state gecontroleerde studies bij gezonde vrijwilligers in vergelijking tot klinische doses van elke HIV-proteaseremmer in de afwezigheid van ritonavir. Vergelijkingen met gepubliceerde farmacokinetische data met door ritonavir versterkte amprenavir en saquinavir therapieÃ«n zijn ook beschreven. Tevens wordt het effect van extra ritonavir op de farmacokinetiek van lopinavir besproken. Bedenk dat de historische vergelijkingen met door ritonavir versterkte proteaseremmer therapieÃ«n met voorzichtigheid dienen te worden geÃ¯nterpreteerd (zie de details van de hieronder beschreven combinaties). Geschikte doses van proteaseremmers in combinatie met Kaletra met betrekking tot veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld. Daarom dient de gelijktijdige toediening van Kaletra met andere PIs strikt bewaakt te worden. Amprenavir: zie de aanbevelingen zoals beschreven voor gelijktijdige toediening van Kaletra tabletten met efavirenz. Fosamprenavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ ritonavir met fosamprenavir resulteert in een significante vermindering van de amprenavirconcentraties. Gelijktijdige toediening van een verhoogde dosis fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags met lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg tweemaal daags aan patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers resulteerde in een hogere incidentie gastrointestinale bijwerkingen en verhogingen 54 van de triglyceriden met het combinatieregime zonder verhoging van virologische effectiviteit, vergeleken met de standaarddosering fosamprenavir/ ritonavir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen niet aanbevolen. Indinavir: Indinavir 600 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare AUC, een hogere Cmin (3,5 maal) en een lagere Cmax in vergelijking met indinavir 800 mg driemaal daags alleen. Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beÃ¯nvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en indinavir, worden gecombineerd, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen. Nelfinavir: zie de aanbevelingen zoals beschreven voor gelijktijdige toediening van Kaletra tabletten met efavirenz. De lopinavir AUC was daarentegen verlaagd (met 27%) tijdens gelijktijdige toediening van nelfinavir met Kaletra. Een verhoging van de dosis van Kaletra kan noodzakelijk zijn, maar kan de concentraties van nelfinavir en zijn actieve metaboliet verder beinvloeden. Hogere doses van Kaletra zijn bestudeerd. Saquinavir: saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra geeft een 9,6- voudige verhoging van de saquinavir AUC in vergelijking met saquinavir 1200 mg drie maal per dag alleen. Saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra resulteerde in een verhoging van de saquinavir AUC met ongeveer 30% in vergelijking met saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg tweemaal daags, en geeft vergelijkbare blootstelling met die gerapporteerd voor saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg tweemaal daags. Wanneer saquinavir 1200 mg tweemaal daags werd gecombineerd met Kaletra, werden geen verdere verhogingen van de concentraties waargenomen, Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beÃ¯nvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en saquinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen. Ritonavir: Kaletra gelijktijdig toegediend met een extra 100 mg ritonavir tweemaal daags resulteerde in een toename van de lopinavir AUC en Cmin van respectievelijk 33% en 64% in vergelijking met Kaletra Andere geneesmiddelen: Maagzuurremmende middelen (omeprazol, ranitidine): in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags gelijktijdig werden toegediend met omeprazol of ranitidine. Kaletra kan zonder aanpassing van de dosering gelijktijdig worden toegediend met maagzuurremmende middelen. Anti-arrhythmica (amiodaron, bepridil, systemisch lidocaÃ¯ne en kinidine): concentraties kunnen worden verhoogd indien gelijktijdig toegediend met Kaletra. Voorzichtigheid is geboden en het controleren van therapeutische concentraties, indien mogelijk, wordt aanbevolen. Cytostatica (bijv. vincristine of vinblastine): de serumconcentraties van deze middelen kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir. Hierdoor kan de kans op bijwerkingen die meestel bij cytostatica optreden toenemen. Anticoagulantia: warfarineconcentraties kunnen worden beÃ¯nvloed indien gelijktijdig toegediend met Kaletra. Het wordt aanbevolen de INR (international normalised ratio) te controleren. Anticonvulsiva (fenobarbital, fenytoÃ¯ne, carbamazepine): zullen CYP3A4 induceren en kunnen lopinavirconcentraties verlagen. 55 Bovendien resulteerde gelijktijdig gebruik van fenytoÃ¯ne en lopinavir/ ritonavir in matige afnames van de steady-state fenytoÃ¯neconcentraties. FenytoÃ¯nespiegels moeten gecontroleerd worden bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir. Bupropion: bij gezonde vrijwilligers waren de AUC en de Cmax van bupropion en van zijn actieve metaboliet, hydroxybupropion, verlaagd met ongeveer 50% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg tweemaal daags bij steady-state. Dit effect kan veroorzaakt zijn door inductie van het bupropionmetabolisme. Daarom dient, wanneer de toediening van lopinavir/ ritonavir met bupropion onvermijdelijk wordt geacht, deze toediening onder nauwkeurige klinische regelmatige controle van de bupropioneffectiviteit plaats te vinden, zonder de aanbevolen dosis te overschrijden, ondanks de waargenomen inductie. Trazodon: in een farmacokinetisch onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, leidde gelijktijdig gebruik van ritonavir in lage dosering (200 mg tweemaal daags) met een enkelvoudige dosering van trazodon tot een toename in plasmaconcentraties van trazodon (AUC 2,4-voudig verhoogd). De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope werden waargenomen na gelijktijdige toediening van trazodon en ritonavir in dit onderzoek. Het is echter onbekend of de combinatie van lopinavir/ ritonavir een vergelijkbare toename van de blootstelling aan trazodon veroorzaakt. De combinatie dient met voorzichtigheid te worden toegepast en een lagere dosering van trazodon dient te worden overwogen. Digoxine: plasmaconcentraties van digoxine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdige toediening met Kaletra. Voorzichtigheid is geboden en therapeutische controle van digoxineconcentraties, indien beschikbaar, wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening van Kaletra en digoxine. Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van Kaletra bij patiÃ«nten die digoxine gebruiken, omdat het acute remmende effect van ritonavir op Pgp naar verwachting de digoxinespiegels significant doet toenemen. De gestegen digoxinespiegel kan na verloop van tijd dalen, terwijl Pgp inductie zich ontwikkelt. Starten van digoxine bij patiÃ«nten die reeds Kaletra gebruiken leidt naar verwachting tot een beperktere toename van digoxineconcentraties. Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers (b. v. felodipine, nifedipine, nicardipine): hun serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra. Lipidenverlagende middelen: Het wordt verwacht dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4- metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties zullen hebben wanneer ze gelijktijdig met Kaletra worden toegediend. Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Kaletra niet aanbevolen. Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor metabolisme. Wanneer atorvastatine gelijktijdig werd gegeven met Kaletra, werd een gemiddeld 4,7-voudige en 5,9-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van atorvastatine waargenomen. Indien gebruikt met Kaletra, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend. Rosuvastatine is niet afhankelijk van CYP3A. Bij gelijktijdig gebruik met Kaletra werd echter een gemiddelde 5-voudige en 2-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van rosuvastatine waargenomen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met rosuvastatine. Resultaten uit een interactiestudie met Kaletra en pravastatine laten geen klinisch significante interactie zien. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4, en interacties worden niet verwacht met Kaletra. Indien behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geÃ¯ndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen. Dexamethason: kan CYP3A4 induceren en lopinavirconcentraties verlagen. FosfodiÃ«steraseremmers: fosfodiÃ«steraseremmers die afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals tadalafil en sildenafil, leiden naar verwachting tot respectievelijk een ongeveer 2-voudige en ongeveer 11-voudige toename van de AUC, wanneer zij tegelijk worden toegediend met regimes die 56 ritonavir bevatten waaronder Kaletra en kunnen leiden tot een toename van de met de PDE5-remmer geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie. Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil aan patiÃ«nten die Kaletra gebruiken en er dient in toegenomen mate op bijwerkingen te worden gelet. Gelijktijdige toediening van vardenafil met ritonavir-bevattende regimes waaronder Kaletra leidt naar verwachting tot een 49-voudige toename in de AUC van vardenafil. Het gebruik van vardenafil met Kaletra is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Cyclosporine, sirolimus (rapamycine) en tacrolimus: concentraties kunnen worden verhoogd indien toegediend in combinatie met Kaletra. Het wordt aanbevolen de therapeutische concentratie vaker te controleren, totdat de plasmaconcentraties van deze producten zijn gestabiliseerd. Ketoconazol en itraconazol: serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra. Hoge doses ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen. Voriconazol: vanwege de mogelijkheid van verminderde voriconazolconcentraties, dient gelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir in lage dosering (100 mg tweemaal daags) zoals Kaletra bevat te worden vermeden, tenzij een afweging van de voordelen tegen de risicoâ s voor de patiÃ«nt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Claritromycine: matige toenames in de AUC van claritromycine worden verwacht indien het gelijktijdig wordt toegediend met Kaletra. Bij patiÃ«nten met verminderde nier- of leverfunctie dient doseringsverlaging van claritromycine te worden overwogen (zie sectie 4.4). Buprenorfine: bij gelijktijdige toediening van buprenorfine (16 mg per dag) en lopinavir/ ritonavir (400/ 100 mg tweemaal daags) werd geen klinisch relevante interactie waargenomen. Kaletra kan gelijktijdig toegediend worden met buprenorfine zonder dosisaanpassing. Methadon: het is aangetoond dat Kaletra de plasmaconcentraties van methadon verlaagt. Het wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van methadon te controleren. Anticonceptiemiddelen: de concentraties van ethinyloestradiol werden verlaagd toen anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig werden toegediend met Kaletra. In geval van gelijktijdige toediening van Kaletra met anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten (in welke anticonceptieve formulering dan ook, bijv. oraal of pleister), dienen alternatieve methoden van anticonceptie te worden toegepast. Rifabutine: wanneer rifabutine en Kaletra gelijktijdig werden toegediend gedurende 10 dagen, waren de Cmax en AUC van rifabutine (moederstof en actieve 25-O-desacetyl metaboliet) respectievelijk 3,5 en 5,7-voudig verhoogd. Op basis van deze gegevens wordt een verlaging van de dosis rifabutine met 75% (b. v.150 mg om de dag of 3 keer per week) aanbevolen wanneer het wordt toegediend met Kaletra. Verdere verlaging kan noodzakelijk zijn. Rifampicine: gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt, wanneer het gelijktijdig met Kaletra wordt toegediend, een sterke afname in de lopinavirconcentratie, waardoor het therapeutisch effect van lopinavir significant kan verminderen. Een dosisaanpassing van Kaletra naar 400 mg/ 400 mg tweemaal daags zorgt voor compensatie van het CYP 3A4-inducerende effect van rifampicine. Een dergelijke dosisaanpassing kan echter zorgen voor ALT/ AST verhogingen en toename van gastrointestinale aandoeningen. Daarom dient deze gelijktijdige toediening vermeden te worden, tenzij dit strikt noodzakelijk wordt geacht. Als deze gelijktijdige toediening als onvermijdelijk wordt beoordeeld, moet de verhoogde dosering van Kaletra van 400 mg/ 400 mg tweemaal daags met rifampicine toegediend worden onder scherpe controle van veiligheid en therapeutisch effect van de geneesmiddelen. De dosering Kaletra dient pas opgetitreerd te worden nadat rifampicine geÃ¯nitieerd is (zie sectie 4.4). 57 St. Janskruid: Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de serumconcentraties van lopinavir en ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het sint-Janskruid. Kruidenpreparaten met sint- Janskruid dienen daarom niet met loinavir en ritonavir te worden gecombineerd. Als een patiÃ«nt al sint-Janskruid gebruikt, staak het gebruik van sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie. Bij beÃ«indiging van sint-Janskruid kunnen de lopinavir- en ritonavirspiegels stijgen. Mogelijk moet de dosis Kaletra worden aangepast. Het inducerende effect van sint-Janskruid kan tot tenminste 2 weken na beÃ«indiging van de behandeling aanhouden (zie sectie 4.3). Midazolam: midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van Kaletra kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken. Een fenotyperende cocktailstudie bij 14 gezonde vrijwilligers toonde een 13-voudige toename van de AUC aan met oraal midazolam en een 4-voudige toename met parenteraal midazolam. Daarom dient Kaletra niet gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Kaletra met parenteraal midazolam. Als Kaletra gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/ of langdurige sedatie. Met name als meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen. Fluticason-propionaat (interactie met ritonavir): in een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig gebruikten met 50 Î¼ g intranasaal fluticason-propionaat (viermaal daags), waren de fluticason-propionaat plasma- concentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisol-concentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 â 89%) afnamen. Wanneer fluticason-propionaat geÃ¯nhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden. Bij patiÃ«nten die ritonavir gebruikten en geÃ¯nhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroÃ¯d effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroÃ¯den die gemetaboliseerd worden via P450 3A, zoals bijv. budesonide. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Kaletra met deze glucocorticoÃ¯den niet aanbevolen, tenzij het potentiÃ«le voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroÃ¯d- effecten (zie rubriek 4.4). Een reductie van de dosis van het glucocorticoÃ¯d met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoÃ¯d welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden. Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoÃ¯den gestaakt wordt. De effecten van een hoge systemisch blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasma-concentraties zijn nog niet bekend. Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en fluvastatine, dapson, trimethoprim/ sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij zwangere vrouwen. In proefdierstudies werd reproductietoxiciteit waargenomen (zie sectie 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Kaletra dient niet gebruikt te worden tijdens zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. HIV-geÃ¯nfecteerde vrouwen moeten onder geen beding hun kinderen borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden. 58 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen studies uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van Kaletra is onderzocht in 612 patiÃ«nten in fase II/ III klinische studies waarvan 442 een dosis ontvingen van 400/ 100 mg tweemaal daags. In sommige studies was Kaletra gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine. De meest voorkomende bijwerking samenhangend met de behandeling met Kaletra was diarree en was over het algemeen mild tot matig van ernst. Het afbreken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam voor bij 4,5% (naÃ¯eve patiÃ«nten) en 9% (ervaren patiÃ«nten) over een periode van 48 weken. Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiÃ«nten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie sectie 4.4: secties pancreatitis en lipideverhogingen). Toegenomen C PK, myalgie, myositis, en zelden rhabdomyolyse zijn gerapporteerd bij protease remmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptase-remmers. Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV- patiÃ«nten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), inclusief verlies van perifeer en subcutaan gezichtsvet, verhoogd intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en ophoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump) Gecombineerde antiretrovirale therapie wordt ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie sectie 4 .4). Bij met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4). Volwassenen Bijwerkingen: De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met Kaletra zijn gerapporteerd. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak > 1/ 10, vaak > 1/ 100- < 1/10, soms > 1/1000- < 1/100. 59 Bijwerkingen bij volwassen patiÃ«nten in klinische studies Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriÃ«le infectie, virale infectie Nieuwvormingen, benigne en maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) soms Goedaardige huid neoplasma, cysten Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms anemie, leukopenie en lymfadenopathie Endocriene aandoeningen soms Hypogonadisme bij de man, syndroom van Cushing, hypothyroÃ¯die Voedings- en stofwisselingsstoornissen soms Avitaminose, dehydratie, oedeem, verhoogde eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesterolemie Psychische stoornissen vaak slapeloosheid soms Abnormale dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken Zenuwstelselaandoeningen vaak hoofdpijn, paresthesie soms duizeligheid, amnesie, ataxie, encephalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere neuritis, slaperigheid, tremor, smaakverlies smaakverandering, migraine, extrapiramidaal syndroom Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms soms abnormaal gezichtsvermogen, oogafwijking Tinnitus Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen soms soms Palpitatie, long-oedeem, myocard infarct1 Hypertensie, tromboflebitis, vasculitis, spataderen, diepe thromboflebitis, aandoeningen aan de bloedvaten Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms Dyspneu, rhinitis, verergerd hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Diarree vaak misselijkheid, braken, abdominale pijn, abnormale stoelgang, dyspepsie, flatulentiegastrointestinale aandoeningen soms opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, eructatie, oesophagitis, faecale incontinentie, gastritis, gastroenteritis, hemorragische colitis, mondzweren, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis Lever- of galaandoeningen soms Cholecystitis, hepatitis, hepathomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever 60 Huid- en onderhuidaandoeningen vaak uitslag, lipodystrofie, acne soms Alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoeningen, pruritus, seborroehuidontkleuring, huidzweren, gezichtsoedeem, transpireren, huidstriemen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms Artralgie, artrose, myalgie, rugpijn, gewrichtsafwijkingen Nier- en urinewegaandoeningen soms nierstenen, urine-afwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, nefritis, hyperurikemie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms Abnormale ejaculatie, amenorroe, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak Asthenie, pijn soms borstpijn, substernale borstpijn, koude rillingen, koorts griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddelen interactie Onderzoeken Zeer vaak (Graad 3 of 4) Verhoogde triglyceriden, verhoogd totaalcholesterol, verhoogd GGT 1 vaak (Graad 3 of 4) soms verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomsten leverfunctietest verminderde glucose tolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoongehaltes, abnormale uitkomsten laboratoriumtesten Dit geval had een fatale uitkomst 2 Zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik: pancreatitis en lipideverhogingen 61 Pediatrische patiÃ«nten Bij kinderen van 2 jaar en ouder is de aard van het veiligheidsprofiel gelijk aan dat wat gezien wordt bij volwassenen. Ongewenste bijwerkingen bij pediatrische patiÃ«nten in klinische studies Infecties en parasitaire aandoeningen vaak Virale infecties Zenuwstelselaandoeningen vaak smaakverandering Maagdarmstelselaandoeningen vaak Obstipatie, braken, pancreatitis* Lever- en galaandoeningen vaak Hepatomegalie Huid- en onderhuidaandoeningen vaak Uitslag, droge huid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak koorts Onderzoeken vaak (Graad 3 or 4) hoge geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd, laag hemoglobine, laag aantal bloedplaatjes, verhoogd natrium, verhoogd kalium, verhoogd calcium, verhoogd bilirubine, verhoogd SGPT/ ALT, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd totaal cholesterol, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd natrium, verlaagd kalium, verlaagd calcium, verlaagd aantal neutrofielen zie sectie 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen. Post marketing ervaring Hepatitis en zelden geelzucht zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten op Kaletra therapie met aanwezigheid of afwezigheid van identificeerbare factoren voor hepatitis. Stevens-Johnson syndroom en erythema multiforme zijn gemeld. Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiÃ«nten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens. De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/ abnormale ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor. Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiÃ«nt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen wordt bereikt, wanneer geÃ¯ndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. 62 Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: proteaseremmers, ATC-code: J05AE06 Werkingsmechanisme: Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de HIV-1- en HIV-2-proteases. Remming van HIV-protease voorkomt de afsplitsing van het gag- pol polyproteÃ¯ne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus. Effecten op het electrocardiogram: Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t. o. v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/ 100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/ 200 mg tweemaal daags lopinavir/ ritonavir. De geÃ¯nduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van â¥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed. Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4). Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische HIV-stammen werd geÃ«valueerd in respectievelijk acuut geÃ¯nfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende HIV-1 laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50% humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen HIV-1IIIB in MT4- cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende HIV-1 klinische isolaten. Resistentie In vitro selectie van resistentie: In vitro zijn HIV-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. HIV-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratioâ s die de range van plasmaconcentratieratioâ s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratioâ s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beÃ¯nvloedt. Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met 63 verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir. Analyse van resistentie in ARV-naÃ¯eve patiÃ«nten In een fase II studie (M97-720) is tijdens de 204 weken van de behandeling de analyse van het genotype van de virus-isolaten met succes uitgevoerd bij 11 van de 16 patiÃ«nten bevestigd met meer dan 400 HIV RNA kopieÃ«n/ ml. Er zijn geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond. In een fase III studie (M98-863) van 653 patiÃ«nten gerandomiseerd naar stavudine plus lamivudine met ofwel lopinavir/ ritonavir ofwel nelfinavir, hadden 113 nelfinavir-behandelde patiÃ«nten en 74 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiÃ«nten een HIV RNA boven 400 kopieÃ«n/ ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden. Hiervan konden isolaten van 96 nelfinavir-behandelde patiÃ«nten en van 51 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiÃ«nten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest. Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/ 96 (43%) patiÃ«nten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/ 51 (0%) van de patiÃ«nten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse. Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiÃ«nten De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiÃ«nten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten in twee fase II studies en Ã©Ã©n fase III studie bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiÃ«le reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound- waarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiÃ«nten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/ A werden ook waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus). Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiÃ«nten waarbij therapie met Ã©Ã©n of meer proteaseremmers faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in HIV-protease geassocieerd met een gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V en L90M. De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/ of 84. Bovendien bevatten ze een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten die behandeld werden met Kaletra. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties I47A en L76V waargenomen in rebound isolaten met een verminderde gevoeligheid voor lopinavir bij patiÃ«nten die behandeld werden met Kaletra. 64 Conclusies met betrekking tot de relevantie van specifieke mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering op basis van nieuwe gegevens. Het wordt aanbevolen om altijd de huidige interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten m. b. t. resistentie. Antivirale activiteit van Kaletra in patiÃ«nten bij wie proteaseremmer-therapie faalde. De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiÃ«nten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptase inhibitors, werd plasma HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml geobserveerd bij 93% (25/ 27), 73% (11/ 15) en 25% (2/ 8) van de patiÃ«nten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) en 33% (2/ 6) van de patiÃ«nten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in HIV-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiÃ«nten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale aktiviteit van efavirenz, met name bij patiÃ«nten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiÃ«nten die geen Kaletra ontvingen. Kruisresistentie: Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten: De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound- isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en Ã©Ã©n fase III studies van Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiÃ«nten. De mediane fold IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type virus. In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenavir-activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivis voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente HIV-1 infectie. inavir. Klinische farmacodynamische gegevens De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma HIV RNA-spiegels en CD4-aantallen) zijn onderzocht in een gecontroleerde studie met Kaletra met een duur van 24 weken en in additionele studies met Kaletra met een duur van 360 weken. Gebruik bij volwassenen PatiÃ«nten zonder eerdere antiretrovirale therapie Studie M98-863 is een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiÃ«nten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (75 mg driemaal daags) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Bij de intent to treat analyse, waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiÃ«nten in de Kaletra-groep met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml na 48 weken 75%, tegen 63% in de nelfinavir-groep. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/ mm3 (range: 2 tot 949 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA was 4,9 log10 kopieÃ«n/ ml (range: 2,6 tot 6,8 log10 kopieÃ«n/ ml). Gedurende de 48 weken van therapie was het aandeel van de patiÃ«nten in de Kaletra-groep met plasma RNA < 50 kopieÃ«n/ ml 67% 65 tegen 52% in de nelfinavir-groep. De gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 207 cellen/ mm3 in de Kaletra-groep en 195 cellen/ mm3 in de nelfinavir-groep. Na 48 weken behandeling had een significant groter deel van de patiÃ«nten in de Kaletra groep HIV RNA < 50 kopieÃ«n/ ml in vergelijking met de nelvinavir groep. Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken behandeling. Honderd patiÃ«nten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder 51 patiÃ«nten die 400/ 100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiÃ«nten op ofwel 200/ 100 mg tweemaal daags ofwel 400/ 200 mg tweemaal daags). Alle patiÃ«nten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags. EÃ©nenzestig patiÃ«nten maakten het onderzoek af (35 patiÃ«nten kregen de aanbevolen 400/ 100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek). Tijdens 360 weken van behandeling was het percentage patiÃ«nten met minder dan 400 (minder dan 50) HIV RNA kopieÃ«n per ml 61% (59%) en de daarmee corresponderende gemiddelde toename van CD4 cellen was 501 cellen/ mm3. Negenendertig patiÃ«nten (39%) hielden op met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er Ã©Ã©n geassocieerd was met overlijden. PatiÃ«nten met eerdere antiretrovirale therapie Studie M97-765 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 400/ 200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiÃ«nten die ervaring hebben met Ã©Ã©n proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/ mm3 (range 72 tot 807 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieÃ«n/ ml (range 2,9 tot 5,8 log10 kopieÃ«n/ ml). Bij de intent-to-treat analyse, waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel van patiÃ«nten met HIV RNA < 400 (< 50) kopieÃ«n/ ml bij 24 weken 75% (58%) en de gemiddelde stijging in het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 174 cellen/ mm3 voor de 36 patiÃ«nten die de 400/ 100 mg dosis Kaletra ontvingen. M98-957 is een gerandomiseerde, "open-label" studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 533/ 133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiÃ«nten, die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Tussen 24 en 48 weken werden patiÃ«nten die gerandomiseerd waren tot een dosis van 400/ 100 mg op een dosis van 533/ 133 mg gezet. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3). Bij de intent-to-treat analyse van beide doseringsgroepen gecombineerd (n =57), waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel patiÃ«nten met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml bij 48 weken 65% en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen 94 cellen/ mm3. Gebruik bij kinderen M98-940 is een "open-label" studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiÃ«nten die nog geen (44%) en wel ervaring (56%) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiÃ«nten hadden nog geen ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd naar oftewel 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2. De naÃ¯eve patiÃ«nten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De ervaren patiÃ«nten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiÃ«nt bepaald na 3 weken van therapie. Daarna vervolgden alle patiÃ«nten de therapie met de 300/ 75 mg per m2 dosis. De patiÃ«nten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiÃ«nten onder de 2 jaar en 6 patiÃ«nten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de 66 uitgangssituatie was 838 cellen/ mm3 en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieÃ«n/ ml. Na 48 weken therapie was het aandeel van patiÃ«nten met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml 84% voor de patiÃ«nten zonder ervaring met antiretrovirale therapie en 75% voor de patiÃ«nten met ervaring met antiretrovirale therapie en de gemiddelde stijgingen vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen waren respectievelijk 404 cellen/ mm3 en 284 cellen/ mm3. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geÃ«valueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten. Er werden geen substantiÃ«le verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/ 100 mg tweemaal daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir. Absorptie: meerdere doseringen met 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 3 tot 4 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde Â± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 9,6 Â± 4,4 Î¼ g/ ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 5,5 Â±4,0 Î¼ g/ ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur durend doseerinterval gemiddeld 82,8 Â± 44,5 Î¼ gÂ·u/ ml. De absolute biologische beschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen. Effecten van voedsel op orale absorptie: Toediening van een enkelvoudige 400/ 100 mg dosis van Kaletra tabletten met een maaltijd (hoog vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56% vet) in vergelijking tot toediening op een lege maag werd gaf geen significante wijzigingen in de Cmax en de AUC inf. Daarom kan Kaletra zowel met als zonder voedsel ingenomen worden. In vergelijking tot Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten minder farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities. Distributie: in "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG. In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en HIV-positieve patiÃ«nten. Metabolisme: in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C-lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/ 100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geÃ¯dentificeerd voor de mens. Het 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavir metabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken. Eliminatie: na een 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 Â± 2,3% en 82,6 Â± 2,5% van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en faeces worden teruggevonden. In urine en faeces bestond respectievelijk ongeveer 2,2% en 19,8% van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3% van de 67 dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/ F) van lopinavir is 6 tot 7 l/ u. Speciale populaties Kinderen: Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van Kaletra drank 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags en 230/ 57,5 mg/ mm2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variÃ«rend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar. De lopinavir gemiddelde AUC, Cmax en Cmin in "steady-state" waren respectievelijk 72,6 Â± 31,1 Î¼ gâ¢ u/ ml, 8,2 Â± 2,9 Î¼ g/ ml en 3,4 Â± 2,1 Î¼ g/ ml na Kaletra drank 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 Â±36,9 Î¼ gâ¢ u/ ml, 10,0 Â±3,3 en 3,6 Â± 3,5 Î¼ g/ ml na 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12). De therapie met 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daag met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiÃ«nten die het 400/ 100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen. Geslacht, ras en leeftijd: De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiÃ«nten. Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geÃ¯dentificeerd. Renale insufficiÃ«ntie: De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiÃ«nten met renale insufficiÃ«ntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiÃ«nten met renale insufficiÃ«ntie. LeverinsufficiÃ«ntie: De "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir in HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met mild tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg tweemaal daags. Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30% is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn. (zie sectie 4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglycerides alleen waren verhoogd in muizen. 68 Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ ritonavir, welke overeenkomt met een 7-voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties lopinavir/ ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale Purkinje vezels. Lagere concentraties lopinavir/ ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming. Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties. Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring. De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiÃ«le cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook sectie 4.4 en 4.8) Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde therapeutische blootstelling bij mensen. De lange-termijn carcinogeniteitsstudies lopinavir/ ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico. Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien. Lopinavir/ ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de â Ames bacterial reverse mutation assayâ, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tablet-inhoud: Copovidon Sorbitanlauraat ColloÃ¯daal silica (anhydraat) Natriumstearylfumaraat Film-omhulling: Hypromellose, titaandioxide (E171), Macrogol type 400 (Polyethyleenglycol 400) Hydroxypropylcellulose Talk ColloÃ¯daal silica (anhydraat) Macrogol type 3350 (Polyethyleenglycol 3350) Geel ijzeroxide (E172) Polysorbaat 80 69 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen. Elke fles bevat 120 tabletten. Elke verpakking bevat 1 fles (120 tabletten). Doordrukstrips bestaande uit PVC/ fluoropolymeerfolie. Elk doosje bevat 5 doordrukstrips met elk 8 film-omhulde tabletten (40 tabletten). Elke verpakking bevat 3 doosjes (120 tabletten). 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen speciale vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 004 â fles EU/ 1/ 01/ 172/ 005 - doordrukstrips 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DEVERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001 Datum van laatste hernieuwing: 20 maart 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/ JJJJ} 70 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke fimomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Lichtgeel met een reliÃ«f van [Abbott logo] en â KCâ. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kaletra is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van HIV-1 geÃ¯nfecteerde kinderen ouder dan 2 jaar en volwassenen, in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De meeste ervaring met Kaletra is afkomstig van het gebruik van het product bij patiÃ«nten die naÃ¯ef waren voor antiretrovirale therapie. Gegevens bij patiÃ«nten die reeds in sterke mate met proteaseremmers waren behandeld, zijn beperkt. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiÃ«nten waarbij Kaletra-therapie heeft gefaald. De keuze om HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentietesten en de behandelingsgeschiedenis van patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4 en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-infectie. Kaletra tabletten dienen heel te worden doorgeslikt zonder te kauwen, breken of fijn te malen. Gebruik bij volwassenen en adolescenten: de aanbevolen dosering Kaletra tabletten is twee 200/ 50 mg tabletten tweemaal daags in te nemen met of zonder voedsel. De drank is beschikbaar voor patiÃ«nten die moeite hebben met slikken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor doseringsinstructies. Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): bij kinderen van 40 kg of zwaarder of bij kinderen met een lichaamsoppervlak (LO) groter dan 1,4 m2 kunnen de doseringen (toegepast bij volwassenen) van Kaletra tabletten (400/ 100 mg tweemaal daags) gebruikt worden. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of kinderen met een LO tussen de 0,5 en 1,4 m2 die tabletten kunnen slikken, raadpleeg de tabellen met doseringsrichtlijnen hieronder. Voor kinderen die niet in staat zijn om tabletten te slikken, raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank. 71 Voordat Kaletra 100/ 25 mg tabletten worden voorgeschreven, dient bij jonge kinderen te worden nagegaan of zij in staat zijn om tabletten in hun geheel door te slikken. Als een kind niet in staat is om een Kaletra tablet door te slikken, dient Kaletra drank te worden voorgeschreven. De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra 100/ 25 mg tabletten, gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Richtlijnen voor dosering bij kinderen Lichaamsoppervlak (m2) Aanbevolen aantal 100/ 25 mg tabletten tweemaal daags â¥ 0,5 tot < 0,9 â¥ 0,9 tot < 1,4 â¥ 1,4 2 tabletten (200/ 50 mg) 3 tabletten (300/ 75 mg) 4 tabletten (400/ 100 mg) Waneer het gemakkelijker is voor patÃ«nten, kunnen de Kaletra 200/ 50 mg tabletten ook alleen of in combinatie met de 100/ 25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken. * Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking: LO (m2) = â (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600) Kinderen jonger dan 2 jaar oud: Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1). Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor de Kaletra 100/ 25 mg tabletten, gebaseerd op lichaamsoppervlak, wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenz of nevirapine bij kinderen. Richtlijnen voor dosering bij kinderen, bij gelijktijdig gebruik met efavirenz of nevirapine Lichaamsoppervlak (m2) Aanbevolen aantal 100/ 25 mg tabletten tweemaal daags â¥ 0,5 tot < 0,8 â¥ 0,8 tot < 1,2 â¥ 1,2 tot < 1,4 â¥ 1,4 2 tabletten (200/ 50 mg) 3 tabletten (300/ 75 mg) 4 tabletten (400/ 100 mg) 5 tabletten (500/ 125 mg) Waneer het gemakkelijker is voor patÃ«nten, kunnen de Kaletra 200/ 50 mg tabletten ook alleen of in combinatie met de 100/ 25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken. Verminderde leverfunctie: bij HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met licht tot matig-ernstig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30% van de lopinavir blootstelling waargenomen, welke waarschijnlijk niet klinisch relevant is (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Kaletra bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra dient niet te worden voorgeschreven aan deze patiÃ«nten (zie rubriek 4.3). Verminderde nierfunctie: doseringsaanpassing is niet nodig bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie. Voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra wordt gebruikt bij patiÃ«nten met ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4). 72 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor (Ã©Ã©n van) de hulpstoffen. PatiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra mag niet gelijktijdig worden ingenomen met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende voorvallen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere astemizol, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodaron, ergot-alkaloiden, (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) en vardenafil. Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten dienen niet gelijktijdig met lopinavir en ritonavir gebruikt te worden vanwege het risico van verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van lopinavir en ritonavir (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik PatiÃ«nten met comorbiditeiten Verminderde leverfunctie: de veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Kaletra is gecontraÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3). PatiÃ«nten met chronische hepatitis B of C die kan worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen. PatiÃ«nten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiÃ«nten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Verminderde nierfunctie: aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse. Hemofilie: er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrosen bij patiÃ«nten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiÃ«nten kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw gestart wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. PatiÃ«nten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gebracht van de mogelijkheid van toegenomen bloeding. Lipideverhogingen Behandeling met Kaletra heeft geresulteerd in (soms uitgesproken) verhogingen van de concentratie van totaal cholesterol en triglyceriden. Triglyceride- en cholesteroltesten dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de Kaletra-therapie en met periodieke intervallen gedurende de therapie. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met hoge uitgangswaarden en een voorgeschiedenis van lipide-afwijkingen. Lipide-afwijkingen dienen op klinisch gepaste wijze te worden behandeld (zie ook rubriek 4.5 voor aanvullende informatie over mogelijke interacties met HMG-CoA-reductaseremmers). 73 Pancreatitis Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiÃ«nten die Kaletra kregen, waaronder diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hadden deze patiÃ«nten een voorgeschiedenis van pancreatitis en/ of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis. Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. PatiÃ«nten met vergevorderde HIV lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis. Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, buikpijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase- of amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. PatiÃ«nten die deze tekenen of symptomen vertonen dienen te worden geÃ«valueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien de diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8). Hyperglykemie "New onset"-diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die proteaseremmers kregen. Bij sommige van hen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose. Veel patiÃ«nten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen waarvan sommige behandeling vereisten met middelen die zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Vetredistributie en metabole afwijkingen Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiÃ«nten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie). De langetermijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend. Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet. Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PIâ s) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) verondersteld. Een groter risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langduriger gebruik van antiretrovirale therapie en samengaande metabole afwijkingen. Bij klinisch onderzoek dienen ook lichamelijke tekenen van herverdeling van vet te worden geÃ«valueerd. Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden. Vetafwijkingen dienen op gepaste klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8). Immuunreactiveringssyndroom Bij HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriÃ«le infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiÃ«nten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). PatiÃ«nten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. 74 PR-interval verlenging Van lopinavir/ ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiÃ«nten die lopinavir/ ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiÃ«nten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiÃ«nten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). Interacties met geneesmiddelen Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A verhoogt. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme, vandaar dat gelijktijdig gebruik van Kaletra met simvastatine of lovastatine niet wordt aanbevolen vanwege een toegenomen risico van myopathie waaronder rhabdomyolyse. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine of met atorvastatine, welke in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5). Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT-interval teweegbrengen zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine. Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen doen toenemen, wat kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. In preklinisch onderzoek zijn cardiale bijwerkingen gerapporteerd bij Kaletra; daarom kunnen de potentiÃ«le cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.8 en 5.3). Gelijktijdig gebruik van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet gelijktijdig gebruik vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5). Anders Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet. Het vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via seksueel contact of bloedcontaminatie niet. Passende voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met HIV of AIDS samenhangende ziekten. Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoÃ¯den die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiÃ«le voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroÃ¯d effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5). 75 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A. Gelijktijdig gebruik van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3). In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450-enzymen en glucuronidering verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen. Geneesmiddelen die gecontraÃ¯ndiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de kans op ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3. Tenzij anders vermeld, zijn alle interactieonderzoeken uitgevoerd met Kaletra capsules, die een ongeveer 20% lagere blootstelling van lopinavir geven dan de 200/ 50 mg tabletten. Antiretrovirale middelen Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTIs): Stavudine en lamivudine: wanneer Kaletra in klinische onderzoeken alleen of in combinatie met stavudine en lamivudine werd gegeven, werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir waargenomen. Didanosine: het wordt aanbevolen om didanosine op een lege maag in te nemen; daarom kan didanosine gelijktijdig met Kaletra zonder voedsel gebruikt worden. Zidovudine en abacavir: Kaletra induceert glucuronidering en daarom kan Kaletra de plasmaconcentraties van zidovudine en abacavir verlagen. De klinische significantie van deze mogelijke interactie is onbekend. Tenofovir: bij gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat en Kaletra werden de tenofovirconcentraties verhoogd met ongeveer 30% terwijl er geen veranderingen werden bemerkt in lopinavir- of ritonavirconcentraties. Hogere tenofovirconcentraties zouden bijwerkingen die geassocieerd worden met tenofovir, waaronder nieraandoeningen, kunnen potentiÃ«ren. Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs): In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers om de interactie tussen Kaletra tabletten (400/ 100 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags) te onderzoeken, gaf efavirenz een afname in de lopinavirconcentraties van 30-40%. Wanneer Kaletra tabletdoseringen werden verhoogd tot 500/ 125 mg tweemaal daags, gedurende gelijktijdige toediening van efavirenz 600 mg eenmaal daags bij gezonde vrijwilligers waren de farmacokinetische parameters van lopinavir gelijk aan die verkregen met alleen Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags. Daarom dient de Kaletra tabletdosering te worden verhoogd tot 500/ 125 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz 600 mg eenmaal daags. Vergelijkbare farmacokinetische interacties worden verwacht als Kaletra tabletten gelijktijdig worden gebruikt met de NNRTI nevirapine en met de proteaseremmers nelfinavir en amprenavir. In deze gevallen van gelijktijdig gebruik zijn dezelfde aanbevelingen voor bewaking van de veiligheid van toepassing. 76 Gelijktijdig gebruik met andere HIV-proteaseremmer (PIs): Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) is onderzocht in combinatie met verlaagde doses amprenavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir in steady-state gecontroleerde onderzoeken bij gezonde vrijwilligers in vergelijking met klinische doses van elke HIV-proteaseremmer in de afwezigheid van ritonavir. Vergelijkingen met gepubliceerde farmacokinetische gegevens met door ritonavir versterkte amprenavir en saquinavir therapieÃ«n zijn ook beschreven. Tevens wordt het effect van extra ritonavir op de farmacokinetiek van lopinavir besproken. Bedenk dat de historische vergelijkingen met door ritonavir versterkte proteaseremmer therapieÃ«n met voorzichtigheid dienen te worden geÃ¯nterpreteerd (zie de details van de hieronder beschreven combinaties). Geschikte doses van HIV-proteaseremmers in combinatie met Kaletra met betrekking tot veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld. Daarom dient gelijktijdig gebruik van Kaletra met andere PIs strikt bewaakt te worden. Amprenavir: zie de aanbevelingen zoals beschreven voor gelijktijdig gebruik van Kaletra tabletten met efavirenz. Fosamprenavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ ritonavir met fosamprenavir resulteert in een significante vermindering van de amprenavirconcentraties. Gelijktijdige toediening van een verhoogde dosis fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags met lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg tweemaal daags aan patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers resulteerde in een hogere incidentie gastrointestinale bijwerkingen en verhogingen van de triglyceriden met het combinatieregime zonder verhoging van virologische effectiviteit, vergeleken met de standaarddosering fosamprenavir/ ritonavir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen niet aanbevolen. Indinavir: Indinavir 600 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare indinavir AUC, een hogere Cmin (3,5 maal) en een lagere Cmax in vergelijking met indinavir 800 mg driemaal daags alleen. Verder lijken de concentraties van lopinavir niet te worden beÃ¯nvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en indinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen. Nelfinavir: zie de aanbevelingen zoals beschreven voor gelijktijdig gebruik van Kaletra tabletten met efavirenz. Saquinavir: saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig gebruikt met Kaletra geeft een 9,6-voudige verhoging van de saquinavir AUC in vergelijking met saquinavir 1200 mg driemaal daags alleen. Saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig gebruikt met Kaletra resulteerde in een verhoging van de saquinavir AUC van ongeveer 30% in vergelijking met saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg tweemaal daags, en geeft vergelijkbare blootstelling met die gerapporteerd voor saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg tweemaal daags. Wanneer saquinavir 1200 mg tweemaal daags werd gecombineerd met Kaletra, werden geen verdere verhogingen van de concentraties waargenomen. Verder lijken de concentraties van lopinavir niet te worden beÃ¯nvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en saquinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen. Ritonavir: Kaletra gelijktijdig gebruikt met 100 mg extra ritonavir tweemaal daags resulteerde in een toename van de lopinavir AUC en Cmin van respectievelijk 33% en 64% in vergelijking met Kaletra alleen. Andere geneesmiddelen: Maagzuurremmende middelen (omeprazol, ranitidine): in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer Kaletra tabletten 77 400/ 100 mg tweemaal daags gelijktijdig werden gebruikt met omeprazol of ranitidine. Kaletra kan zonder aanpassing van de dosering gelijktijdig worden gebruikt met maagzuurremmende middelen. Anti-aritmica (bepridil, systemisch lidocaÃ¯ne en kinidine): concentraties kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met Kaletra. Voorzichtigheid is geboden en het regelmatig controleren van therapeutische concentraties, indien mogelijk, wordt aanbevolen. Cytostatica (bijv. vincristine, vinblastine): de serumconcentraties van deze middelen kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir. Hierdoor kan de kans op bijwerkingen die meestal bij deze cytostatica optreden toenemen. Anticoagulantia: warfarineconcentraties kunnen worden beÃ¯nvloed bij gelijktijdig gebruik met Kaletra. Het wordt aanbevolen de INR (international normalised ratio) regelmatig te controleren. Anticonvulsiva (fenobarbital, fenytoÃ¯ne, carbamazepine): zullen CYP3A4 induceren en kunnen lopinavirconcentraties verlagen. Bovendien resulteerde gelijktijdig gebruik van fenytoÃ¯ne en lopinavir/ ritonavir in matige afnames van de steady-state fenytoÃ¯neconcentraties. FenytoÃ¯nespiegels moeten regelmatig gecontroleerd worden bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir. Bupropion: bij gezonde vrijwilligers waren de AUC en de Cmax van bupropion en van zijn actieve metaboliet, hydroxybupropion, verlaagd met ongeveer 50% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg tweemaal daags bij steady-state. Dit effect kan veroorzaakt zijn door inductie van het bupropionmetabolisme. Daarom dient, wanneer de toediening van lopinavir/ ritonavir met bupropion onvermijdelijk wordt geacht, deze toediening onder nauwkeurige klinische regelmatige controle van de bupropioneffectiviteit plaats te vinden, zonder de aanbevolen dosis te overschrijden, ondanks de waargenomen inductie. Trazodon: in een farmacokinetisch onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, leidde gelijktijdig gebruik van ritonavir in lage dosering (200 mg tweemaal daags) met een enkelvoudige dosis trazodon tot een toename in plasmaconcentraties van trazodon (AUC 2,4-voudig verhoogd). De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope werden waargenomen na gelijktijdig gebruik van trazodon en ritonavir in dit onderzoek. Het is echter onbekend of de combinatie van lopinavir/ ritonavir een vergelijkbare toename van de blootstelling aan trazodon veroorzaakt. De combinatie dient met voorzichtigheid te worden toegepast en een lagere dosering van trazodon dient te worden overwogen. Digoxine: plasmaconcentraties van digoxine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Kaletra. Voorzichtigheid is geboden en regelmatige therapeutische controle van digoxineconcentraties, indien beschikbaar, wordt aanbevolen in geval van gelijktijdig gebruik van Kaletra en digoxine. Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van Kaletra bij patiÃ«nten die digoxine gebruiken, omdat het acute remmende effect van ritonavir op Pgp naar verwachting de digoxinespiegels significant doet toenemen. De gestegen digoxinespiegel kan na verloop van tijd dalen, terwijl Pgp inductie zich ontwikkelt. Starten van digoxine bij patiÃ«nten die reeds Kaletra gebruiken leidt naar verwachting tot een beperktere toename van digoxineconcentraties. Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine): hun serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra. Lipidenverlagende middelen: het wordt verwacht dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties zullen hebben wanneer ze gelijktijdig met Kaletra worden gebruikt. Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, waaronder rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Kaletra niet aanbevolen. Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor zijn metabolisme. Wanneer atorvastatine 78 gelijktijdig werd gegeven met Kaletra, werd een gemiddelde 4,7-voudige en 5,9-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van atorvastatine waargenomen. Wanneer gebruikt met Kaletra, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden gebruikt. Rosuvastatine is niet afhankelijk van CYP3A. Bij gelijktijdig gebruik met Kaletra werden echter een gemiddeld 5-voudige en 2-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van rosuvastatine waargenomen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met rosuvastatine. Resultaten uit een interactieonderzoek met Kaletra en pravastatine laten geen klinisch significante interactie zien. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4, en interacties worden niet verwacht met Kaletra. Indien behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geÃ¯ndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen. Dexamethason: kan CYP3A4 induceren en lopinavirconcentraties verlagen. FosfodiÃ«steraseremmers: fosfodiÃ«steraseremmers die afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals tadalafil en sildenafil, leiden naar verwachting tot respectievelijk een ongeveer 2-voudige en een ongeveer 11-voudige toename van de AUC, wanneer zij gelijktijdig worden gebruikt met regimes die ritonavir bevatten waaronder Kaletra en kunnen leiden tot een toename van de met PDE5-remmer geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie. Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil aan patiÃ«nten die Kaletra gebruiken en er dient in toegenomen mate op bijwerkingen te worden gelet. Gelijktijdig gebruik van vardenafil met ritonavir-bevattende regimes waaronder Kaletra leidt naar verwachting tot een 49-voudige toename in de AUC van vardenafil. Het gebruik van vardenafil met Kaletra is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Ciclosporine, sirolimus (rapamycine) en tacrolimus: concentraties kunnen worden verhoogd bij gebruik in combinatie met Kaletra. Het wordt aanbevolen de therapeutische concentratie vaker te controleren, totdat de plasmaconcentraties van deze producten zijn gestabiliseerd. Ketoconazol en itraconazol: serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra. Hoge doses ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen. Voriconazol: vanwege de mogelijkheid van verminderde voriconazolconcentraties, dient gelijktijdig gebruik van voriconazol en ritonavir in lage dosering (100 mg tweemaal daags), zoals Kaletra bevat, te worden vermeden, tenzij een afweging van de voordelen tegen de risicoâ s voor de patiÃ«nt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Claritromycine: matige toenames in de AUC van claritromycine worden verwacht bij gelijktijdig gebruik met Kaletra. Bij patiÃ«nten met verminderde nier- of leverfunctie dient doseringsverlaging van claritromycine te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Buprenorfine: bij gelijktijdig gebruik van buprenorfine (16 mg per dag) en lopinavir/ ritonavir (in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags) werd geen klinisch relevante interactie waargenomen. Kaletra kan gelijktijdig gebruikt worden met buprenorfine zonder doseringsaanpassing. Methadon: het is aangetoond dat Kaletra de plasmaconcentraties van methadon verlaagt. Het wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van methadon regelmatig te controleren. Anticonceptiemiddelen: de concentraties van ethinylestradiol werden verlaagd wanneer orale anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig werden gebruikt met Kaletra. In geval van gelijktijdig gebruik van Kaletra met anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten (in welke anticonceptieve formulering dan ook, bijv. oraal of pleister), dienen alternatieve methoden van anticonceptie te worden toegepast. Rifabutine: wanneer rifabutine en Kaletra gelijktijdig werden gebruikt gedurende 10 dagen, werden de Cmax en AUC van rifabutine (moederstof en actieve 25-O-desacetyl metaboliet) respectievelijk 3,5 en 5,7-voudig verhoogd. Op basis van deze gegevens wordt een verlaging van de dosis rifabutine met 79 75% (d. w. z. 150 mg om de dag of 3 keer per week) aanbevolen wanneer het wordt gebruikt met Kaletra. Verdere verlaging kan noodzakelijk zijn. Rifampicine: gelijktijdig gebruik van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt, wanneer het gelijktijdig met Kaletra wordt gebruikt, een sterke afname in de lopinavirconcentratie, wat op zijn beurt het therapeutisch effect van lopinavir significant kan verminderen. Een doseringsaanpassing van Kaletra naar 400 mg/ 400 mg tweemaal daags zorgt voor compensatie van het CYP3A4-inducerende effect van rifampicine. Een dergelijke doseringsaanpassing kan echter zorgen voor ALT/ AST verhogingen en toename van gastrointestinale aandoeningen. Daarom dient dit gelijktijdig gebruik vermeden te worden, tenzij dit strikt noodzakelijk wordt geacht. Als dit gelijktijdig gebruik als onvermijdelijk wordt beoordeeld, moet de verhoogde dosering van Kaletra van 400 mg/ 400 mg tweemaal daags met rifampicine toegediend worden onder nauwgezette bewaking van veiligheid en therapeutisch effect van de geneesmiddelen. De dosering Kaletra dient pas opgetitreerd te worden nadat rifampicine geÃ¯nitieerd is (zie rubriek 4.4). St. Janskruid: door gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de serumconcentraties van lopinavir en ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het Sint-Janskruid. Kruidenpreparaten met Sint-Janskruid dienen daarom niet met lopinavir en ritonavir te worden gecombineerd. Als een patiÃ«nt al Sint-Janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van Sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie. Bij beÃ«indiging van gebruik van Sint-Janskruid kunnen de lopinavir- en ritonavirspiegels stijgen. Mogelijk moet de dosis Kaletra worden aangepast. Het inducerende effect kan tot tenminste 2 weken na beÃ«indiging van de behandeling met Sint-Janskruid aanhouden (zie rubriek 4.3). Midazolam: midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd. Gelijktijdig gebruik met Kaletra kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken. Een fenotyperend cocktailonderzoek bij 14 gezonde vrijwilligers toonde een 13-voudige toename van de AUC aan met oraal midazolam en een 4-voudige toename met parenteraal midazolam. Daarom dient Kaletra niet gelijktijdig met oraal midazolam te worden gebruikt (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van Kaletra met parenteraal midazolam. Als Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met parenteraal midazolam, dient dit op een intensive care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/ of langdurige sedatie. Met name als meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient doseringsaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen. Fluticasonpropionaat (interactie met ritonavir): in een klinisch onderzoek waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen tweemaal daags capsules met 100 mg ritonavir gelijktijdig gebruikten met 50 Î¼ g intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), waren de fluticasonpropionaat plasmaconcentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisolconcentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 â 89%) afnamen. Wanneer fluticasonpropionaat geÃ¯nhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden. Bij patiÃ«nten die ritonavir gebruikten en geÃ¯nhaleerd of intranasaal fluticasonpropionaat gebruikten, zijn systemische corticosteroÃ¯d effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik met andere corticosteroÃ¯den die gemetaboliseerd worden via P450 3A, zoals bijv. budesonide. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Kaletra met deze glucocorticoÃ¯den niet aanbevolen, tenzij het potentiÃ«le voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico van systemische corticosteroÃ¯deffecten (zie rubriek 4.4). Een reductie van de dosis van het glucocorticoÃ¯d met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoÃ¯d dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient te worden overwogen. Bovendien kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoÃ¯den gestaakt wordt. De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend. 80 Gebaseerd op bekende metabolische profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en fluvastatine, dapson, trimethoprim/ sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij zwangere vrouwen. In proefdieronderzoeken werd reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Kaletra dient niet gebruikt te worden tijdens zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Onderzoeken met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit geneesmiddel bij mensen wordt uitgescheiden in moedermelk. HIV-geÃ¯nfecteerde vrouwen moeten onder geen beding hun kinderen borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd dat misselijkheid voorkomt tijdens de behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van Kaletra is onderzocht in 612 patiÃ«nten in fase II/ III klinische onderzoeken waarvan 442 een dosering kregen van 400/ 100 mg tweemaal daags. In sommige onderzoeken werd Kaletra gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine. De meest voorkomende bijwerking die in verband werd gebracht met de behandeling met Kaletra was diarree en was over het algemeen licht tot matig-ernstig. Het afbreken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam voor bij 4,5% (naÃ¯eve patiÃ«nten) en 9% (voorbehandelde patiÃ«nten) over een periode van 48 weken. Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gemeld zijn bij patiÃ«nten die Kaletra kregen, waaronder diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gemeld (zie rubriek 4.4: rubrieken pancreatitis en lipideverhogingen). Toegenomen CPK, myalgie, myositis, en zelden rhabdomyolyse zijn gerapporteerd bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers. Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiÃ«nten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), waaronder verlies van perifeer subcutaan vet en subcutaan gezichtsvet, verhoogd intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en ophoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump). Antiretrovirale combinatietherapie is ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Bij HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4). 81 Volwassen patiÃ«nten Bijwerkingen: De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met Kaletra zijn gerapporteerd. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak > 1/ 10, vaak > 1/ 100- < 1/10, soms > 1/1000- < 1/100. Bijwerkingen in klinische onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten Infecties en parasitaire aandoeningen soms otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriÃ«le infectie, virale infectie Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) soms goedaardig huidneoplasma, cyste Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms anemie, leukopenie en lymfadenopathie Endocriene aandoeningen soms hypogonadisme bij de man, syndroom van Cushing, hypothyreoÃ¯die Voedings- en stofwisselingsstoornissen soms avitaminose, dehydratie, oedeem, toegenomen eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesterolemie Psychische stoornissen vaak slapeloosheid soms abnormale dromen, agitatie, angst, verwardheid, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken Zenuwstelselaandoeningen vaak hoofdpijn, paresthesie soms duizeligheid, amnesie, ataxie, encephalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere neuritis, slaperigheid, tremor, smaakverlies smaakverandering, migraine, extrapiramidaal syndroom Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms soms abnormaal gezichtsvermogen, oogafwijking tinnitus Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen soms soms palpitatie, longoedeem, myocardinfarct1 hypertensie, tromboflebitis, vasculitis, spatader, diepe tromboflebitis, aandoeningen aan de bloedvaten Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms dyspneu, rhinitis, toegenomen hoesten 82 Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak diarree vaak misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, dyspepsie, flatulentie, gastrointestinale aandoening soms opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, oprispingen, oesofagitis, fecale incontinentie, gastritis, gastro-enteritis, hemorragische colitis, mondzweren, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis Lever- en galaandoeningen soms cholecystitis, hepatitis, hepatomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever Huid- en onderhuidaandoeningen vaak uitslag, lipodystrofie, acne soms alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoening, pruritus, seborroe, huidontkleuring, huidzweer, gezichtsoedeem, transpireren, huidstriae Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms artralgie, artrose, myalgie, rugpijn, gewrichtsafwijking Nier- en urinewegaandoeningen soms nierstenen, urine-afwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, nefritis, hyperurikemie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms abnormale ejaculatie, amenorroe, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak asthenie, pijn soms pijn op de borst, substernale pijn op de borst, koude rillingen, koorts, griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddeleninteractie Onderzoeken zeer vaak (graad 3 of 4) verhoogde triglyceriden, verhoogd totaalcholesterol, verhoogd GGT vaak (graad 3 of 4) verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomsten leverfunctietesten 1 2 Dit geval had een fatale uitkomst soms verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoongehaltes, abnormale uitkomsten laboratoriumtesten Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen 83 Kinderen Bij kinderen van 2 jaar en ouder is de aard van het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat wat gezien wordt bij volwassenen. Bijwerkingen in klinische onderzoeken bij kinderen Infecties en parasitaire aandoeningen vaak virale infectie Zenuwstelselaandoeningen vaak smaakverandering Maagdarmstelselaandoeningen vaak obstipatie, braken, pancreatitis* Lever- en galaandoeningen vaak hepatomegalie Huid- en onderhuidaandoeningen vaak uitslag, droge huid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak koorts Onderzoeken vaak (graad 3 of 4) verhoogde geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd, verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal bloedplaatjes, verhoogd natrium, verhoogd kalium, verhoogd calcium, verhoogd bilirubine, verhoogd SGPT/ ALT, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd totaal cholesterol, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd natrium, verlaagd kalium, verlaagd calcium, verlaagd aantal neutrofielen *zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen. Post-marketing ervaring Hepatitis en zelden geelzucht zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten op Kaletratherapie in aanwezigheid of afwezigheid van identificeerbare risicofactoren voor hepatitis. Stevens-Johnson syndroom en erythema multiforme zijn gemeld. Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiÃ«nten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens. De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/ abnormale ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremoren. Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiÃ«nt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen dient te worden bereikt, wanneer geÃ¯ndiceerd, door middel van emesis of 84 maagspoeling. Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate wordt gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, ATC-code: J05AE06 Werkingsmechanisme: Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de HIV-1- en HIV-2-proteases. Remming van HIV-protease voorkomt de splitsing van het gag-pol polyproteÃ¯ne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus. Effecten op het electrocardiogram: Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t. o. v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/ 100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/ 200 mg tweemaal daags lopinavir/ ritonavir. De geÃ¯nduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van â¥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed. Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4). Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische HIV-stammen werd geÃ«valueerd in respectievelijk acuut geÃ¯nfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende HIV-1 laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50% humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen HIV-1IIIB in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende klinische isolaten van HIV-1. Resistentie In vitro selectie van resistentie: In vitro zijn HIV-1 isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir geselecteerd. HIV-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratioâ s die representatief zijn voor de plasmaconcentratieratioâ s, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratioâ s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beÃ¯nvloedt. Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met 85 verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid voor amprenavir, saquinavir en nelfinavir. Analyse van resistentie bij ARV-naÃ¯eve patiÃ«nten In een fase II onderzoek (M97-720) is tijdens de 204 weken van de behandeling de analyse van het genotype van de virus-isolaten met succes uitgevoerd bij 11 van de 16 patiÃ«nten bij wie bevestigd was dat ze meer dan 400 HIV RNA kopieÃ«n/ ml hadden. Er zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond. In een fase III onderzoek (M98-863) met 653 patiÃ«nten gerandomiseerd naar stavudine plus lamivudine met ofwel lopinavir/ ritonavir ofwel nelfinavir, hadden 113 nelfinavir-behandelde patiÃ«nten en 74 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiÃ«nten een HIV RNA boven 400 kopieÃ«n/ ml, terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden. Hiervan konden isolaten van 96 nelfinavir-behandelde patiÃ«nten en van 51 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiÃ«nten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest. Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/ 96 (43%) van de patiÃ«nten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/ 51 (0%) van de patiÃ«nten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse. Analyse van resistentie bij PI-voorbehandelde patiÃ«nten De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiÃ«nten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd in twee fase II onderzoeken en Ã©Ã©n fase III onderzoek gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound- virussen ontstonden na de initiÃ«le reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en reboundwaarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiÃ«nten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer- geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/ A werden ook waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus). Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir in vitro werd bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiÃ«nten waarbij therapie met Ã©Ã©n of meer proteaseremmers faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in HIV-protease geassocieerd met een verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V en L90M. De mediane EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8; 2,7; 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/ of 84. Bovendien bevatten ze een mediaan van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers en vervolgens behandeld werden met Kaletra. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties I47A en L76V waargenomen in rebound isolaten met een verminderde gevoeligheid voor lopinavir bij patiÃ«nten die behandeld werden met Kaletra. 86 Conclusies met betrekking tot de relevantie van specifieke mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering op basis van nieuwe gegevens. Het wordt aanbevolen om altijd de huidige interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten m. b. t. resistentie. Antivirale activiteit van Kaletra bij patiÃ«nten bij wie proteaseremmertherapie faalde: de klinische relevantie van verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletratherapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiÃ«nten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten uit de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptaseremmers, werd plasma HIV RNA â¤ 400 kopieÃ«n/ ml geobserveerd bij 93% (25/ 27), 73% (11/ 15) en 25% (2/ 8) van de patiÃ«nten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-voudige verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Daarnaast werd een virologische respons waargenomen bij 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) en 33% (2/ 6) van de patiÃ«nten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in HIV-protease die geassocieerd zijn met verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiÃ«nten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale activiteit van efavirenz, met name bij patiÃ«nten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir. Het onderzoek bevatte geen controlegroep van patiÃ«nten die geen Kaletra kregen. Kruisresistentie: Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers: De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound-isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en Ã©Ã©n fase III onderzoeken van Kaletra bij patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers. De mediane toenames in IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9- en 63-voudig in vergelijking met het wild type virus. In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten significante kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenaviractiviteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus. Zie de Samenvatting van de productkenmerken van Aptivus voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente HIV-1 infectie. Klinische farmacodynamische gegevens De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma HIV RNA-spiegels en CD4-aantallen) zijn onderzocht in een gecontroleerd onderzoek met Kaletra met een duur van 48 weken en in additionele onderzoeken met Kaletra met een duur van 360 weken. Gebruik bij volwassenen PatiÃ«nten zonder eerdere antiretrovirale therapie Onderzoek M98-863 is een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met 653 patiÃ«nten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus nucleoside reverse transcriptaseremmers. Bij de intent-to-treat analyse, waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiÃ«nten in de Kaletragroep met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml na 48 weken 75%, tegen 63% in de nelfinavirgroep. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/ mm3 (range: 2 tot 949 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,9 log10 kopieÃ«n/ ml (range: 2,6 tot 6,8 log10 kopieÃ«n/ ml). Gedurende 87 de 48 weken van therapie was het aandeel van de patiÃ«nten in de Kaletragroep met plasma RNA < 50 kopieÃ«n/ ml 67% tegen 52% in de nelfinavirgroep. De gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 207 cellen/ mm3 in de Kaletragroep en 195 cellen/ mm3 in de nelfinavirgroep. Na 48 weken behandeling had een statistisch significant groter deel van de patiÃ«nten in de Kaletra-groep HIV RNA < 50 kopieÃ«n/ ml in vergelijking met de nelvinavir-groep. Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een klein Fase II onderzoek (M97-720) tijdens 360 weken behandeling. In het onderzoek werden aanvankelijk honderd patiÃ«nten behandeld met Kaletra (waaronder 51 patiÃ«nten die 400/ 100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiÃ«nten op ofwel 200/ 100 mg tweemaal daags ofwel 400/ 200 mg tweemaal daags). Alle patiÃ«nten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags. EÃ©nenzestig patiÃ«nten maakten het onderzoek af (35 patiÃ«nten kregen de aanbevolen 400/ 100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek). Tijdens 360 weken van behandeling was het percentage patiÃ«nten met minder dan 400 (minder dan 50) HIV RNA kopieÃ«n per ml 61% (59%) en de daarmee corresponderende gemiddelde toename van CD4-cellen was 501 cellen/ mm3. Negenendertig patiÃ«nten (39%) hielden op met het onderzoek, waarvan 16 (16%) ophielden vanwege bijwerkingen, waarvan er Ã©Ã©n geassocieerd was met overlijden. PatiÃ«nten met eerdere antiretrovirale therapie Onderzoek M97-765 is een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 400/ 200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptaseremmers bij 70 patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met Ã©Ã©n proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer. Het mediane aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/ mm3 (range 72 tot 807 cellen/ mm3) en het mediane plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieÃ«n/ ml (range 2,9 tot 5,8 log10 kopieÃ«n/ ml). Bij de intent-to-treat analyse, waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage van patiÃ«nten met HIV RNA < 400 (< 50) kopieÃ«n/ ml bij 24 weken 75% (58%) en de gemiddelde stijging in het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 174 cellen/ mm3 voor de 36 patiÃ«nten die de 400/ 100 mg dosis Kaletra kregen. M98-957 is een gerandomiseerd, "open-label" onderzoek waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 533/ 133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptaseremmers bij 57 patiÃ«nten, die voorbehandeld zijn met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer. Tussen 24 en 48 weken werden patiÃ«nten die gerandomiseerd waren naar een dosis van 400/ 100 mg op een dosis van 533/ 133 mg gezet. Het mediane aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3). Bij de intent-to-treat analyse van beide doseringsgroepen gecombineerd (n =57), waarbij patiÃ«nten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiÃ«nten met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml bij 48 weken 65% en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen 94 cellen/ mm3. Gebruik bij kinderen M98-940 is een "open-label" onderzoek met de vloeibare vorm van Kaletra bij 100 patiÃ«ntjes die nog niet (44%) en wel (56%) voorbehandeld zijn met antiretrovirale therapie. Geen van de patiÃ«nten was voorbehandeld met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd naar ofwel 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2. De naÃ¯eve patiÃ«nten kregen ook nucleoside reverse transcriptaseremmers. De voorbehandelde patiÃ«nten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptaseremmers. Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiÃ«nt bepaald na 3 weken therapie. Daarna vervolgden alle patiÃ«nten de therapie met de 300/ 75 mg per m2 dosis. De patiÃ«nten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 88 12 jaar) met 14 patiÃ«nten onder de 2 jaar en 6 patiÃ«nten van 1 jaar en jonger. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/ mm3 en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieÃ«n/ ml. Na 48 weken therapie was het percentage van patiÃ«nten met HIV RNA < 400 kopieÃ«n/ ml 84% voor de naÃ¯eve patiÃ«nten en 75% voor de patiÃ«nten die voorbehandeld zijn met antiretrovirale therapie en de gemiddelde stijgingen vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen waren respectievelijk 404 cellen/ mm3 en 284 cellen/ mm3. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geÃ«valueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten. Er werden geen substantiÃ«le verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir. Alle onderzoeken samen lieten zien dat toediening van Kaletra 400/ 100 mg tweemaal daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn minder dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir. Absorptie: meerdere doseringen met 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 3 tot 4 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde Â± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 9,6 Â± 4,4 Î¼ g/ ml, die ongeveer 4 uur na toediening optrad. De gemiddelde "steady-state"- dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 5,5 Â± 4,0 Î¼ g/ ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur durend doseerinterval gemiddeld 82,8 Â± 44,5 Î¼ gÂ·u/ ml. De absolute biologische beschikbaarheid van lopinavir gecoformuleerd met ritonavir is niet vastgesteld bij mensen. Effecten van voedsel op orale absorptie: toediening van een enkelvoudige 400/ 100 mg dosis van Kaletra tabletten na gebruik van een maaltijd (hoog vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56% vet) in vergelijking met toediening op een nuchtere maag gaf geen significante wijzigingen in de Cmax en de AUC inf. Daarom kunnen Kaletra tabletten zowel met als zonder voedsel ingenomen worden. In vergelijking met Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten minder farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities. Distributie: in "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-zuur glycoproteÃ¯ne (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG. In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags en is vergelijkbaar bij gezonde en HIV-positieve patiÃ«nten. Metabolisme: in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C-lopinavir-onderzoek bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/ 100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geÃ¯dentificeerd bij de mens. Het epimere paar van de 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabolische enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en waarschijnlijk de inductie van het lopinavir metabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende meervoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken. Eliminatie: na een 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 Â± 2,3% en 82,6 Â± 2,5% van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en feces worden teruggevonden. In 89 urine en feces bestond respectievelijk ongeveer 2,2% en 19,8% van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na meervoudige dosering wordt minder dan 3% van de dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/ F) van lopinavir is 6 tot 7 l/ u. Speciale populaties Kinderen: Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van Kaletra drank 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags en 230/ 57,5 mg/ mm2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 zieke kinderen, variÃ«rend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar. De gemiddelde AUC, Cmax en Cmin van lopinavir in "steady-state" waren respectievelijk 72,6 Â± 31,1 Î¼ gâ¢ u/ ml, 8,2 Â± 2,9 Î¼ g/ ml en 3,4 Â± 2,1 Î¼ g/ ml na Kaletra drank 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 Â± 36,9 Î¼ gâ¢ u/ ml, 10,0 Â± 3,3 en 3,6 Â± 3,5 Î¼ g/ ml na 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12). De therapie met 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daag met nevirapine gaven plasmaconcentraties van lopinavir die vergelijkbaar zijn met die verkregen bij volwassen patiÃ«nten die het 400/ 100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen. Geslacht, ras en leeftijd: De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiÃ«nten. Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geÃ¯dentificeerd. NierinsufficiÃ«ntie: De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. LeverinsufficiÃ«ntie: De "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir bij HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met licht tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis onderzoek met lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg tweemaal daags. Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30% is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toxiciteitonderzoeken met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden identificeerden dat de belangrijkste doelorganen lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen zijn. Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. 90 Serumcholesterol was verhoogd bij knaagdieren maar niet bij honden, terwijl triglyceriden alleen waren verhoogd bij muizen. Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ ritonavir, welke overeenkomt met een 7-voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties lopinavir/ ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van cardiale Purkinjevezels van de hond. Lagere concentraties lopinavir/ ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming. Onderzoeken naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereerden geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel; na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties. Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolytverstoring. De klinische relevantie van deze preklinische gegevens is niet bekend. De potentiÃ«le cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen echter niet worden uitgesloten (zie ook rubrieken 4.4 en 4.8). Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetaal lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling was lager dan de beoogde therapeutische blootstelling bij mensen. De lange-termijn carcinogeniteitsonderzoeken met lopinavir/ ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico. Bij carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten werden geen tumorverwekkende bevindingen gedaan. Lopinavir/ ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de â Ames bacterial reverse mutation assayâ, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletinhoud: Copovidon Sorbitanlauraat Watervrij colloÃ¯daal siliciumdioxide Natriumstearylfumaraat Filmomhulling: Polyvinylalcohol Titaniumdioxide Talk Macrogolen type 3350 (polyethyleenglycol 3350) Geel ijzeroxide (E172) 91 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen. Elke fles bevat 60 tabletten. Elke verpakking bevat 1 fles (60 tabletten). 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 006 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001 Datum van laatste hernieuwing: 20 maart 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/ JJJJ} 92 BIJLAGE II A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 93 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Kaletra drank, Kaletra zachte capsules, Kaletra filmomhulde tabletten: Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent ME11 5EL, Verenigd Koninkrijk Kaletra filmomhulde tabletten: Abbott GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 2 in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, functioneert voordat en terwijl het product in de handel is. Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van onderzoeken en verdere farmacovigilantie-activiteiten die beschreven zijn in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2.3 van het Risk Management Plan (RMP) weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende herziene versies van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP. Zoals beschreven in de CHMP richtlijn over Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor gebruik bij mensen, dient de herziene versie van het RMP gelijktijdig ingediend te worden met het volgende Periodieke Veiligheidsrapport (PSUR). Bovendien dient een herziene versie van het RMP ingediend te worden - Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of risicoverminderende activiteiten 94 - Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie- of risicoverminderde) mijlpaal is bereikt - Op verzoek van de EMEA Periodieke Veiligheidsrapporten De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal in een jaarlijkse cyclus Periodieke Veiligheidsrapporten (PSURs) indienen. 95 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 96 A. ETIKETTERING 97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: CAPSULES - DOOS MET 2 FLESSEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 133.3 mg/ 33.3 mg zachte capsules lopinavir/ ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke zachte capsule bevat: 133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir (farmacokinetische versterker). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: propyleenglycol, polyoxyl 35 ricinusolie, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol en sunset geel (E110). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 180 zachte capsules (2 flessen van elk 90 capsules). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige sluiting. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 98 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2oC â 8oC) Opslag tijdens het gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25Â°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald. Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 001 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 99 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: CAPSULES â ETIKET VAN DE FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 133.3 mg/ 33.3 mg zachte capsules lopinavir/ ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke zachte capsule bevat: 133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir (farmacokinetische versterker). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: propyleenglycol, polyoxyl 35 ricinusolie, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol en sunset geel (E110). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 90 zachte capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige sluiting. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 100 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2oC â 8oC) Opslag tijdens het gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25Â°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald. Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 001 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: CAPSULES - VERPAKKING VAN 180 (5 DOOSJES MET 6 DOORDRUKSTRIPS VAN 6 CAPSULES) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 133.3 mg/ 33.3 mg zachte capsules lopinavir/ ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke zachte capsule bevat: 133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir (farmacokinetische versterker). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: propyleenglycol, polyoxyl 35 ricinusolie, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol en sunset geel (E110). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Bevat: 180 zachte capsules (5 doosjes met elk 6 doordrukstrips met 6 capsules). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige sluiting. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 102 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2oC â 8oC) Opslag tijdens het gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25Â°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald. Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 002 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: CAPSULES - VERPAKKING VAN 36 CAPSULES (6 DOORDRUKSTRIPS MET 6 CAPSULES) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 133.3 mg/ 33.3 mg zachte capsules lopinavir/ ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke zachte capsule bevat: 133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir (farmacokinetische versterker). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat onder andere: propyleenglycol, polyoxyl 35 ricinusolie, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol en sunset geel (E110). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Bevat: 36 zachte capsules (6 doordrukstrips met 6 capsules). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige sluiting. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 104 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2oC â 8oC) Opslag tijdens het gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25Â°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald. Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 002 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 105 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD CAPSULES - DOORDRUKSTRIP MET 6 CAPSULES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 133.3 mg/ 33.3 mg zachte capsules lopinavir/ ritonavir 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 5. OVERIGE 106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: VERPAKKING VAN DE DRANK - 300 ML OPLOSSING (5 FLESSEN VAN ELK 60 ML) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank (lopinavir + ritonavir) 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke ml bevat: 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir (farmacokinetische versterker) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: alcohol (42% v/ v, zie bijsluiter), stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, glycerol, polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, kalium (als kaliumacesulfaam). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 300 ml oplossing (5 flessen van elk 60 ml). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige sluiting. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 107 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2oC â 8oC). Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25Â°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald. Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 003 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Kaletra 108 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DRANK â ETIKET VAN DE FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank (lopinavir + ritonavir) 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke ml bevat 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir (farmakokinetische versterker). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: alcohol (42% v/ v, zie bijsluiter), glucosestroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, glycerol, polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, potassium (als acesulfaam potassium). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 ml oplossing. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. Belangrijk om te openen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige sluiting. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 109 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2oC â 8oC). Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25Â°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald. Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 003 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 110 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TABLETTEN - DOOS MET 1 FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten Lopinavir/ ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke film-omhulde tablet bevat: 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir als farmacokinetische versterker. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 120 film-omhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 111 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 004 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Kaletra 200 mg/ 50 mg tabletten 112 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: TABLETTEN â ETIKET VAN DE FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten Lopinavir/ ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke film-omhulde tablet bevat: 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 120 film-omhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 113 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 004 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 114 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: TABLETTEN - VERPAKKING VAN 120 (3 DOOSJES MET 5 DOORDRUKSTRIPS VAN 8 FILM-OMHULDE TABLETTEN) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten Lopinavir/ ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke film-omhulde tablet bevat: 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Bevat: 120 film-omhulde tabletten (3 doosjes met elk 5 doordrukstrips met 8 tabletten). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 115 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 005 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Kaletra 200 mg/ 50 mg tabletten 116 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: TABLETTEN - VERPAKKING VAN 40 FILM-OMHULDE TABLETTEN (5 DOORDRUKSTRIPS MET 8 FILM-OMHULDE TABLETTEN) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten Lopinavir/ ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L9EN) Elke film-omhulde tablet bevat: 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir als farmacokinetische versterker. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Bevat: 40 film-omhulde tabletten (5 doordrukstrips met 8 film-omhulde tabletten). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 117 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 005 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Kaletra 200 mg/ 50 mg tabletten 118 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD TABLETTEN - DOORDRUKSTRIP MET 8 FILM-OMHULDE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten Lopinavir/ ritonavir 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 5. OVERIGE 119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD 100 MG/ 25 MG TABLETTEN - DOOS MET 1 FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten lopinavir/ ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 120 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 006 13. PARTIJNUMMER < Charge: > < Lot: > {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Kaletra 100 mg/ 25 mg tabletten 121 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD 100 MG/ 25 MG TABLETTEN â ETIKET VAN DE FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra 100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten lopinavir/ ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/ JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 122 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 172/ 006 13. PARTIJNUMMER < Charge: > < Lot: > {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 123 B. BIJSLUITER 124 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KALETRA 133.3 mg/ 33.3 mg ZACHTE CAPSULES lopinavir/ ritonavir Lees de hele bijsluiter zorvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel dus niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kaletra en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kaletra gebruikt 3. Hoe wordt Kaletra gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kaletra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KALETRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kaletra is een remmer van het protease-enzym van het humaan immunodeficiÃ«ntie virus (HIV). Het helpt de HIV-infectie onder controle te houden via remming of hindering van het protease-enzym dat HIV nodig heeft om te vermenigvuldigen. Kaletra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen met een leeftijd van 2 jaar of ouder die geÃ¯nfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt. Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om te helpen uw HIV-infectie onder controle te krijgen. Kaletra doet dit door de verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen. Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmidelen. Uw arts zal bepalen welke geneesmiddelen voor u het beste zijn. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KALETRA INNEEMT Gebruik Kaletra niet â als u allergisch (overgevoelig) bent voor lopinavir, ritonavir of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kaletra. â als u ernstige leveraandoeningen heeft. â als u momenteel Ã©Ã©n van de volgende geneesmiddelen gebruikt: - astemizol of terfenadine (veel gebruikt voor de behandeling van allergische klachten deze geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept); - oraal (inname door de mond) midazolam, triazolam, (gebruikt om angst en/ of slaapproblemen te verlichten); - - - pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie); cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten); ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijnen te behandelen); 125 - - amiodarone (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen); vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen. PatiÃ«nten die Kaletra gebruiken moeten geen producten nemen die st. Janskruid bevatten (Hypericum perforatum) aangezien hierdoor de juiste werking van Kaletra beÃ«indigd kan worden. Wanneer u momenteel Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar het overstappen op een ander geneesmiddel gedurende uw gebruik van Kaletra. Wees extra voorzichtig met Kaletra - Kaletra kan een interactie geven met bepaalde andere geneesmiddelen met mogelijke klinische effecten. Het gebruik van de volgende geneesmiddelen samen met Kaletra mag alleen plaatsvinden op basis van medisch advies: geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (b. v. lovastatine, simvastatine, rosuvastatine of atorvastatine), sommige geneesmiddelen die het immuunsysteem beÃ¯nvloeden (b. v. cyclosporine, sirolimus [rapamycine], tacrolimus), verscheidene steroÃ¯den (b. v. dexamethason, fluticason propionaat, ethinyloestradiol), andere proteaseremmers, bepaalde geneesmiddelen voor het hart zoals: calciumkanaal-antagonisten (b. v. felodipine, nifedipine, nicardipine) en geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (b. v. bepridil, systemisch lidocaÃ¯ne, kinidine), antischimmelmiddelen (b. v. ketoconazol, itraconazol), morfine- achtige geneesmiddelen (b. v. methadon), anticonvulsiva (b. v. carbamazepine, fenytoÃ¯ne, fenobarbital), warfarine, bepaalde antibiotica (bijv. rifampicine, rifabutine, clarithromycine), bepaalde antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion), voriconazol, sedatieve middelen (bijv. midazolam per injectie toegediend), middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine), geneesmiddelen gebruikt om te stoppen met roken (bijv. bupropion). - Kaletra kan interacties geven met middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil). Uw arts moet u lagere doseringen van deze middelen voorschrijven als u ook Kaletra gebruikt. - Kaletra kan een interactie geven met digoxine (geneesmiddel voor het hart). Uw arts moet u in de gaten houden wanneer u digoxine en Kaletra gebruikt. - Inname van bepaalde geneesmiddelen met Kaletra kan resulteren in verhoogde niveaus van deze andere geneesmiddelen in het lichaam en kan hun effect en/ of bijwerkingen versterken en verlengen. U moet uw arts inlichten over alle geneesmiddelen, inclusief die geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn, die u gebruikt of denkt te gebruiken vÃ³Ã³r dat u Kaletra gebruikt. Dit is omdat het gebruik van Kaletra met sommige geneesmiddelen kan resulteren in ernstige of levensbedreigende problemen. - Als u een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om zwangerschap te voorkomen, dient u een aanvullend of alternatief anticonceptiemiddel te gebruiken aangezien Kaletra de effectiviteit van orale anticonceptiemiddelen en anticonceptiepleisters kan verminderen. - Neem alstublieft contact op met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad. PatiÃ«nten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale middelen lopen een groter risico op ernstige en potentieel fatale bijwerkingen aan de lever en kunnen extra bloedtesten nodig hebben om de leverfunctie te controleren. - Bij patiÃ«nten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, accumulatie of verlies van lichaamsvet optreden. Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts. 126 - Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven dienen geen Kaletra te gebruiken tenzij duidelijk voorgeschreven door hun arts (zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ). - Kaletra dient niet te worden toegediend aan kinderen jonger dan 2 jaar tenzij duidelijk voorgeschreven door hun arts. - Kaletra is niet een geneesmiddel voor HIV-infectie of AIDS. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere ziektes geassocieerd met HIV of AIDS. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht blijft van uw arts als u Kaletra gebruikt. Kaletra vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via sexueel contact of contaminatie met bloed niet. U dient passende voorzorgsmaatregelen te nemen. - Bij sommige patiÃ«nten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. - Botproblemen: sommige patiÃ«nten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieÃ«n en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in. Inname met andere geneesmiddelen Kaletra kan een interactie aangaan met andere geneesmiddelen, inclusief deze die u gebruikt zonder recept. Het is mogelijk dat uw arts de dosis van andere geneesmiddelen verhoogt of verlaagt als u ook Kaletra gebruikt. Voordat u Kaletra gaat gebruiken, moet u uw arts vertellen over alle geneesmiddelen die u neemt of van plan bent te gaan nemen, inclusief de geneesmiddelen die u kunt kopen zonder recept. Zie paragraaf 2 â WAT U MOET WETEN VOORDAT U KALETRA INNEEMTâ, voor aanvullende informatie. Kaletra kan in combinatie met maagzuurremmende middelen (zoals omeprazol en ranitidine) worden gebruikt zonder aanpassing van de dosering. Als u didanosine gebruikt, moet u dat innemen Ã©Ã©n uur vÃ³Ã³r of tenminste twee uur na inname van Kaletra (met voedsel). De gastroresistente formulering van didanosine dient tenminste twee uur na een maaltijd te worden toegediend. Indien u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, spreek vÃ³Ã³r gebruik met uw arts over de mogelijke interacties met andere geneesmiddelen en bijwerkingen. Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra inneemt, bestaat er een kans op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, veranderingen in het gezichtsvermogen en erectie van de penis gedurende meer dan 4 uur. Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddelijk medische hulp inschakelen om blijvende beschadiging van uw penis te vermijden. Uw arts kan deze klachten voor u verklaren. Als u een anticonceptiemiddel slikt om zwangerschap te voorkomen, moet u een aanvullend of andere soort anticonceptiemiddel gebruiken, aangezien Kaletra de effectiviteit kan verminderen van orale anticonceptiemiddelen. 127 Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Kaletra met voedsel en drank Het is belangrijk dat Kaletra wordt ingenomen met voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven, mogen geen Kaletra nemen, tenzij duidelijk voorgeschreven door de arts. Vertel het uw arts onmiddelijk als u (mogelijk) zwanger bent of als u een baby borstvoeding geeft. Het wordt HIV-geÃ¯nfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, vanwege de mogelijkheid dat uw baby geÃ¯nfecteerd raakt met HIV via uw moedermelk. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines te beÃ¯nvloeden. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kaletra Kaletra zachte capsules bevatten sunset geel [E110] als een hulpstof, wat een allergische reactie kan veroorzaken. Allergie komt meer voor bij die mensen die allergisch zijn voor aspirine. 3. HOE WORDT KALETRA GEBRUIKT Volg bij gebruik van Kaletra nauwgezet het advies van uw arts. Zelfs als u zich beter voelt, moet u niet stoppen met het gebruik van Kaletra zonder met uw arts te spreken. Het gebruik van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van resistentie voor het produkt te vertragen. Hoe en wanneer moet Kaletra worden ingenomen Volg bij gebruik van Kaletra nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheek. De gebruikelijke dosering voor volwassenen is tweemaal daags 3 capsules d. w. z. elke 12 uur, in combinatie met andere anti-HIV geneesmiddelen. Voor kinderen zal uw arts beslissen wat de juiste dosis is op basis van de lengte en het gewicht van het kind. Het is belangrijk dat alle doses Kaletra worden ingenomen met voedsel. Verander of beÃ«indig de dagelijkse dosis Kaletra niet zonder eerst uw arts te bezoeken. Kaletra moet tweemaal daags worden genomen om uw HIV onder controle te krijgen, waarbij het niet uitmaakt hoeveel beter u zich voelt. Vertel het uw arts onmiddelijk als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen. Houd altijd voldoende Kaletra achter de hand zodat u niet zonder komt te zitten. Als u reist of in het ziekenhuis moet blijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een nieuwe voorraad kunt krijgen. Gebruik dit geneesmiddel totdat uw arts u vertelt iets anders te doen. Wat u moet doen als u meer van Kaletra heeft ingenomen dan u zou mogen Waarschuw direct uw arts als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen. Ga naar het ziekenhuis als u uw arts niet kunt bereiken. 128 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Kaletra te gebruiken Het is belangrijk dat u de totale voorgeschreven dagelijkse dosis inneemt om ervoor te zorgen dat u maximale baat heeft. Als u een dosis vergeet, neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in samen met wat voedsel, en ga door zoals daarvoor. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in the halen. Ga door met uw normale dosis volgens het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Welke bijwerkingen kan ik hebben met Kaletra Zoals alle geneesmiddelen kan Kaletra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Het is moeilijk om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en bijwerkingen die kunnen optreden naar aanleiding van andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van de HIV-infectie. Het is het belangrijk uw arts in te lichten over elke verandering in uw gezondheidstoestand. De frequenties van bijwerkingen zijn als volgt geclassificeerd: Zeer vaak: meer dan 1 van de 10 behandelde personen; Vaak: minder dan 1 van de 10, maar meer dan 1 van de 100 behandelde personen; Soms: minder dan 1 van de 100, maar meer dan 1 van de 1.000 behandelde personen; Zelden: minder dan 1 van de 1.000, maar meer dan 1 van de 10.000 behandelde personen. De meest voorkomende bijwerkingen (> 1/ 10) van Kaletra zijn diarree en verhoogde triglyceriden, verhoogd totaal cholesterol en verhoogd GGT. Andere vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100 en < 1/ 10) van Kaletra zijn: slapeloosheid; hoofdpijn, paresthesie; misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, dyspepsie, winderigheid, maagdarmaandoening; huiduitslag, lipodystrofie, acne; krachteloosheid, pijn; verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomst leverfunctietest. Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling. Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ). De oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend. Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline De risicoâ s op lange termijn op complicaties zoals hartaanvallen of hersenbloeding door verhogingen in triglycerides en cholesterol zijn niet bekend. Uw arts zal u controleren en zal u andere geneesmiddelen voorschrijven indien dat nodig blijkt. Tevens worden grote toenames in de hoeveelheid triglycerides (vetgehalte in het bloed) beschouwd als een risicofactor voor pancreatitis. Pancreatitis dient te worden overwogen wanner u klinische symptomen ervaart (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) die kunnen duiden op deze aandoening. Waarschuw uw arts wanneer u last krijgt van deze symptomen. Bij patiÃ«nten met hemofilie type A en B is er melding gemaakt van verergerde bloeding gedurende deze behandeling of behandeling met een andere proteaseremmer. Als dit bij u gebeurt, vraag dan 129 onmiddellijk advies aan uw arts. Gevallen van diabetes mellitus of verhoogde bloedsuikerspiegels zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Kaletra kregen. Abnormale leverfunctietesten, hepatitis en zelden geelzucht zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Kaletra gebruikten. Sommige mensen hadden andere ziekten of gebruikten andere geneesmiddelen. Mensen met reeds bestaande leverziekte of hepatitis kunnen een verergering van de leverziekte krijgen. Er zijn rapportages geweest van spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rhabdomyolysis). Soms voorkomende bijwerkingen (> 1/ 1000 en < 1/ 100 patiÃ«nten) die kunnen optreden met Kaletra: Infecties en parasitaire aandoeningen: otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriÃ«le infectie, virale infectie; Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd: goedaardig huidneoplasma, cyste; Bloedaandoeningen: anemie, leukopenie en lymfadenopathie; Endocriene aandoeningen: hypogonadisme bij de man, Cushing syndroom, hypothyroÃ¯die; Voedings- en stofwisselingsstoornissen: avitaminose, dehydratie, oedeem, toegenomen eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesteremie; Psychische stoornissen: abnormale dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken; Zenuwstelselaandoeningen: duizeligheid, amnesie, geheugenverlies, ataxie, encefalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere zenuwontsteking, slaperigheid, tremor, smaakverlies, migraine, extrapyramidaal syndroom; Oogaandoeningen: abnormale visus, oogaandoening; Ooraandoeningen: oorsuizen; Hartaandoeningen: hartkloppingen, longoedeem, hartinfarct; Bloedvataandoeningen: hypertensie, thromboflebitis, vaatontsteking, spataderen, diepe thromboflebitis, bloedvataandoening; Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: dyspneu, rhinitis, toegenomen hoesten; Maagdarmstelselaandoeningen: opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, eructatie, oesophagitis, faecale incontinentie, maagontsteking, maag-darmontsteking, hemorragische colitis, mondzweren, alvleesklierontsteking, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis; Leveraandoeningen: cholecystitis, hepatitis, hepatomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever; Huidaandoeningen: alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoeningen, jeuk, seborroe, huidontkleuring, huidzweren, gezichtsoedeem, transpireren, huidstriemen; Spieraandoeningen: gewrichtspijn, artrose, spierpijn, rugpijn, gewrichtsaandoening; 130 Nier- en urinewegaandoeningen: nierstenen, urineafwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, hyperurikemie; Voortplantingsstelselaandoeningen: abnormale ejaculatie, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie Algemene aandoeningen: pijn op de borst, substernale pijn op de borst, koude rillingen, koorts, griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddelinteractie Onderzoeken: verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoonspiegels, abnormale uitkomsten van laboratoriumtesten. Licht uw arts snel in over deze of andere symptomen. Zoek medische hulp als de toestand aanhoudt of verergert. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KALETRA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kaletra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Op welke manier en hoe lang kan ik Kaletra bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25Â°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald. Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. Het is belangrijk Kaletra te bewaren in de originele verpakking. Breng het niet over in een andere verpakking. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kaletra - Het werkzaam bestanddeel is lopinavir. De capsules bevatten tevens ritonavir dat ervoor zorgt dat de bloedspiegels van lopinavir worden verhoogd via de remming van enzymen die het metaboliseren. Elke Kaletra-capsule bevat 133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir (farmacokinetische versterker). - De andere bestanddelen zijn: oliezuur, propyleenglycol, polyoxyl-35-ricinusolie, gezuiverd water. - De bestanddelen van het capsule-omhulsel zijn: gelatine, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol, titaandioxide (witte kleur), sunset geel (E110), triglyceriden van gemiddelde ketenlengte, lecithine en zwarte inkt bevattende: 131 propyleenglycol, zwart ijzeroxide, polyvinylacetaatfthalaat, polyethyleenglycol 400 en ammoniumhydroxide. Hoe ziet Kaletra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kaletra zachte capsules worden geleverd in een plastic fles met 90 capsules. De capsules zijn oranje met een zwarte indruk van [Abbott logo] en â PKâ. Elke Kaletra capsule bevat 133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir. Twee flessen met 90 capsules worden geleverd in Ã©Ã©n verpakking. Kaletra zachte capsules worden ook geleverd in doordrukstrips. Elk doosje bevat 6 doordrukstrips met 6 capsules (36 capsules). Elke verpakking bevat 5 doosjes (180 capsules). Kaletra wordt ook geleverd in de vorm van een drank en in de vorm van filmomhulde tabletten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Fabrikant Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve TÃ©l/ Tel: + 32 10 475311 Luxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien TÃ©l/ Tel: + 32 10 475311 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð. ÐÐ±Ð¾Ñ ÐÐ°Ð±Ð¾ÑÐ°ÑÐ¾ÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð. ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³Ñ .8Ð¡ ÐµÑ .7 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1766 TeÐ».: + 359 2 489 1950 MagyarorszÃ¡g Abbott Laboratories (MagyarorszÃ¡g) Kft. Teve u. 1/ a-c. H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100 Ä eskÃ¡ republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park EvropskÃ¡ 2590/ 33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111 Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: + 356 22983201 Danmark Abbott Laboratories A/ S Emdrupvej 28C DK-2100 KÃ¸benhavn Ã Tlf: + 45 39 77-00-00 Nederland Abbott B. V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0)88 8222 688 132 Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0 Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 SnarÃ¸ya Tlf: + 47 81 55 99 20 Eesti Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga LÃ¤ti Tel: + 371 67605580 Ãsterreich Abbott Ges. m. b. H. Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Abbott Laboratories (ÎÎÎÎÎ£ )Î .Î .Î .Î. ÎÎµÏÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ¿ÏÎ»Î¹Î±Î³Î¼ÎÎ½Î·Ï 512 GR 174 56 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï, ÎÎ¸Î®Î½Î± Î¤Î·Î»: +30 21 0 9985-222 Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o. o. PostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50 EspaÃ±a Abbott Laboratories, S. A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200 Portugal Abbott LaboratÃ³rios, Lda Estrada de Alfragide, nÂº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100 France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex TÃ©l: + 33 (0) 1 45 60 25 00 RomÃ¢nia Abbott Laboratories S. A. Bucharest Business Park Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 BucureÅ ti Tel: +40 21 529 30 00 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500 Slovenija Abbott Laboratories d. o. o. Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60 Ãsland Vistor hf. HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o. KaradÅ¾ iÄ ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176 Italia Abbott S. r. l. I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921 Suomi/ Finland Abbott OY PihatÃ¶rmÃ¤ 1B/ GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358 (0) 9 7518 4120 133 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd AÎ³. ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï 8 1055, ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î».: +357 22 34 74 40 Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/ GÃ¥rdsvÃ¤gen 8 SE-169 29 Solna/ SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00 Latvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355 Lietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Latvija Tel: + 371 67605580 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in: {MM/ JJJJ} 134 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KALETRA (80 mg + 20 mg) / ml drank (lopinavir + ritonavir) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kaletra en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kaletra inneemt 3. Hoe wordt Kaletra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kaletra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KALETRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT â Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan ImmunodeficiÃ«ntievirus (HIV) onder controle te krijgen/ houden. Kaletra doet dit door de verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen. â Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder en volwassenen die geÃ¯nfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt. Kaletra dient niet te worden toegediend aan kinderen jonger dan 2 jaar, behalve op specifieke aanwijzing van hun arts. â Kaletra is een antiretroviraal geneesmiddel. Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden. â Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen. Uw arts zal bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KALETRA INNEEMT Neem Kaletra niet in: â als u allergisch (overgevoelig) bent voor lopinavir, ritonavir of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kaletra. â als u een ernstige leveraandoening heeft. Gebruik Kaletra niet in combinatie met Ã©Ã©n van de volgende geneesmiddelen: â astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten; deze geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept); â oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/ of slaapproblemen te verlichten); â pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie); â cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten); â ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te behandelen); â amiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen); 135 â vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen); â producten die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Lees de lijst van geneesmiddelen onder â Inname met andere geneesmiddelenâ voor informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden. Wanneer u momenteel Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar het overstappen op een ander geneesmiddel gedurende uw gebruik van Kaletra. Wees extra voorzichtig met Kaletra Belangrijke informatie - Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet. - Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen krijgen die verband houden met HIV infectie en AIDS. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt - Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet. Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact (bijv. het gebruik van een condoom) of bloedcontaminatie te voorkomen. Vertel het uw arts als u Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad: - Hemofilie type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten. - Diabetes (suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiÃ«nten die Kaletra kregen. - Een voorgeschiedenis van leverproblemen, omdat patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever. Vertel het uw arts als u last krijgt van: - Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen en benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels. - Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde suikerspiegels in het bloed. - Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze symptomen hierop kunnen wijzen. - Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van wijzigingen in de vetverdeling. Dit kan onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, toename van vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (â buffalo humpâ). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend. - Tekenen en symptomen van een ontsteking door voorgaande infecties kort na het starten van een anti-HIV behandeling. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons van het lichaam (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. - Stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieÃ«n en schouders) en moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiÃ«nten die deze geneesmiddelen nemen een botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de activiteit van het immuunsysteem) en een hoge Body Mass Index (overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening zijn. - Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen. In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig. 136 Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts als u Ã©Ã©n van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra voorzichtigheid moet worden betracht: - Antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine); - Middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine); - Antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion); - Middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoÃ¯ne, fenobarbital); - Antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol); - Middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil); - Bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder: - digoxine; - calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine); - geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch lidocaÃ¯ne, kinidine); - Geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine of simvastatine); - Geneesmiddelen die het afweersysteem beÃ¯nvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine), tacrolimus); - Geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bijv. bupropion); - Morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon); - Orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de rubriek hieronder genaamd Anticonceptiemiddelen); - Proteaseremmers (bijv. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); - Sedatieve middelen (bijv. midazolam toegediend per injectie); - SteroÃ¯den (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol); - Warfine; - Geneesmiddelen die een reactie met alcohol kunnen hebben (bijv. disulfiram). Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen onder â Gebruik Kaletra niet in combinatie met Ã©Ã©n van de volgende geneesmiddelenâ voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag gebruiken. Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Middelen tegen erectiestoornissen - Gebruik Kaletra niet als u momenteel vardenafil gebruikt. - Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt. Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen. Uw arts kan deze symptomen voor u verklaren. Anticonceptiemiddelen - Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of anticonceptiepleisters kan verminderen. - Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet. Gepaste voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen. Inname van Kaletra met voedsel en drank Het is belangrijk dat Kaletra met voedsel wordt ingenomen. 137 Zwangerschap en borstvoeding - Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent, denkt dat u misschien zwanger bent of als u borstvoeding geeft. - Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra niet gebruiken, behalve op uitdrukkelijke instructie van hun arts. - Het wordt HIV-geÃ¯nfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat er een mogelijkheid is dat de baby geÃ¯nfecteerd raakt met HIV via uw moedermelk. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines te beÃ¯nvloeden. Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv. misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beÃ¯nvloeden. Raadpleeg in plaats daarvan uw arts. Kaletra bevat 42% v/ v alcohol. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kaletra Kaletra bevat 42% v/ v alcohol. Elke dosis bevat tot 1,7 g alcohol. Het is mogelijk schadelijk voor personen die lijden aan een leverziekte, alcoholisme, epilepsie, hersenbeschadiging/ -ziekte zowel als voor zwangere vrouwen en kinderen. Het kan het effect van andere geneesmiddelen veranderen of versterken. Dit geneesmiddel bevat tot 0,8 g fructose per dosis bij inname volgens de doseringsaanbeveling. Niet geschikt bij aangeboren fructose-intolerantie. Vanwege de mogelijkheid van niet ontdekte fructose- intolerantie, dient dit geneesmiddel uitsluitend te worden gegeven aan babyâ s en kinderen na raadpleging van een arts. Kaletra bevat glycerol dat schadelijk is in hoge doses. Het kan hoofdpijn, maagklachten en diarree veroorzaken. Kaletra bevat polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie. Dit kan in hoge doses misselijkheid, braken, koliek en ernstige diarree veroorzaken. Het dient niet te worden gegeven in aanwezigheid van een darmobstructie. Kaletra bevat kalium in de vorm van kaliumacesulfaam, dat schadelijk kan zijn voor mensen met een laag kaliumdieet. Een hoog kaliumgehalte in het bloed kan maagklachten en diarree veroorzaken. Kaletra bevat natrium in de vorm van saccharinenatrium, natriumchloride en natriumcitraat dat schadelijk kan zijn voor mensen met een laag natriumdieet. 3. HOE WORDT KALETRA INGENOMEN Kaletra wordt aanbevolen voor volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder die besmet zijn met HIV. Wees voorzichtig met toediening aan kinderen. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen, moet de dosis minder zijn dan 5 ml tweemaal daags. - Het is belangrijk dat Kaletra met voedsel wordt ingenomen. - Volg bij het innemen van Kaletra nauwgezet het advies van uw arts. - Raadpleeg bij twijfel over hoe u uw geneesmiddel moet gebruiken uw arts of apotheker. Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer? - De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 5 ml drank tweemaal daags, d. w. z. elke 12 uur, in combinatie met andere anti-HIV geneesmiddelen. Uw arts zal u adviseren over de hoeveelheid Kaletra die u in moet nemen. 138 - Voor kinderen zal uw arts de juiste dosis bepalen op basis van de lengte en het gewicht van uw kind. - Kaletra is ook verkrijgbaar als filmomhulde tabletten die 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir bevatten en als filmomhulde tabletten die 100 mg lopinavir en 25 mg ritonavir bevatten. Mag ik stoppen met het innemen van Kaletra of mijn dosis veranderen? - Verander of beÃ«indig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw arts. - Kaletra moet altijd twee keer per dag ingenomen worden om uw HIV-infectie onder controle te krijgen/ houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt. - Het gebruik van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van resistentie voor het product te vertragen. - Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. - Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten. Als u reist of in het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een nieuwe voorraad krijgt. - Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen. Hoe meet ik de juiste dosis van de oplossing? Open de kindveilige dop door erop te drukken met uw handpalm en het tegen de wijzers van de klok in te draaien of met de richting van de pijl mee. Zeg het tegen uw apotheker als u problemen heeft met het openen van de fles. Er zitten vijf doseerspuiten in elke verpakking van Kaletra drank. Vraag uw apotheker om uitleg hoe deze spuit op de juiste wijze gebruikt moet worden. Verwijder de zuiger uit de spuit na elke dosis van Kaletra. Was de zuiger en de spuit zo spoedig mogelijk met afwasmiddel en warm water; u kunt beide 15 minuten laten weken in een sopje. Spoel spuit en zuiger af met schoon water. Zet de spuit weer in elkaar en spoel de spuit enige malen door het opzuigen en leegdrukken van de spuit. Laat de spuit volledig opdrogen, voordat u de spuit opnieuw gebruikt. Wat u moet doen als u meer van Kaletra heeft ingenomen dan u zou mogen - Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts. - Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis. Wat u moet doen als u bent vergeten Kaletra in te nemen - Als u een dosis heeft gemist, neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in met wat voedsel en ga door met uw normale dosis volgens het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts. - Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 139 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kaletra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van de HIV-infectie. Licht uw arts direct in over deze of andere symptomen. Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp. ZEER VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): - Diarree; - Verhoogd cholesterol; - Verhoogd GGT (een bepaald leverenzym); - Verhoogde triglyceriden (een vorm van vet). Meer informatie over verhoogd cholesterol en triglyceriden - De langetermijn risicoâ s voor complicaties zoals een hartaanval of beroerte als gevolg van verhoogde triglyceriden en cholesterol zijn op dit moment nog onbekend. - Uw arts zal u regelmatig controleren en kan andere geneesmiddelen voorschrijven als dat nodig blijkt te zijn. - Grote toenamen in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in het bloed) worden gezien als een risicofactor voor alvleesklierontsteking. VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 gebruikers): - Abnormale leverfunctietests; - Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling; - Hoofdpijn; - Verhoogd glucose, verhoogd amylase (een spijsverteringsenzym), verhoogde leverenzymen; - Moeilijkheden met slapen; - Krachteloosheid, gebrek aan energie; - Misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, spijsverteringsmoeilijkheden, winderigheid, problemen met uw spijsverteringssysteem; - Pijn; - Huiduitslag, acne; - Tinteling, prikkeling of verdoving van de huid. Meer informatie over misselijkheid, braken of buikpijn Licht uw arts in als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit symptomen kunnen zijn van alvleesklierontsteking. Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling. Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (â buffalo humpâ). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend. Licht uw arts in als u verandering van uw lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling opmerkt. SOMS voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1.000 gebruikers): - Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, vergroting van de lymfeknopen; - Een geluid in Ã©Ã©n of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten; - Abnormale visus, oogaandoening; - Versnelde hartslag, een hartslag overslaan of bonzen, hartaanval, zwelling en/ of vochtophoping in de longen; 140 - Opgezette buik, verstopping, droge mond, moeite met slikken, ontsteking van de dunne en de dikke darm, oprispingen, ontsteking van de slokdarm, onvermogen om je darmen onder controle te houden, maagdarmontsteking, bloederige diarree, mondzweren, alvleesklierontsteking, ontsteking van een speekselklier, ontsteking in de mond, mondzweren, ontstoken tandvlees; - Pijn op de borst, pijn op de borst onder het borstbeen, koude rillingen, koorts, griepsymptomen, onduidelijk gevoel van lichaamsongemak, ophoping van vocht in de benen of rond de enkels, interacties met andere geneesmiddelen; - Niet functioneren van de teelballen, Cushing-syndroom (een conditie veroorzaakt door hoge cortisolspiegels in het bloed), te weinig actieve schildklier; - Ontsteking van het middenoor, ontsteking van de bronchiÃ«n, voorhoofdsholteontsteking, terugkerende steenpuisten, bacteriÃ«le infectie, virale infectie; - Verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine (een galpigment), veranderde hormoonspiegels, abnormale uitkomsten van laboratoriumtests; - Nierstenen, urineafwijkingen, albumine in de urine, hoge calciumspiegels in de urine, overmaat urinezuur in het bloed; - Ontsteking van de galblaas, leverontsteking, vergrote lever, vetafzetting in de lever, gevoelige lever; - Tekort aan Ã©Ã©n of meerdere essentiÃ«le vitaminen, dehydratie, ophoping van vocht in de cellen of weefsels, toegenomen eetlust, overmaat aan melkzuur in het bloed, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hoog glucose in het bloed, laag cholesterol in het bloed; - Pijnlijke gewrichten, ontstoken gewrichten, spierpijn, rugpijn, gewrichtsaandoening; - Duizeligheid, verslechtering van het geheugen, verlies van het vermogen om spierbewegingen te coÃ¶rdineren, degeneratieve hersenziekte, gezichtsverlamming, verhoogde spierspanning, ziekte of afwijking van het zenuwstelsel (neuropathie), schade aan perifere zenuwen, slaperigheid, tremor, veranderde smaak, migraine, abnormale onwillekeurige bewegingen; - Abnormaal dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, onvermogen om bewegingen onder controle te houden, emotionele labiliteit, verminderd seksueel verlangen, nervositeit, abnormaal denken; - Abnormale zaadlozing, borstvergroting, borstvergroting bij de man, impotentie, abnormaal hevige of langdurige menstruatie; - Kortademigheid, irritatie en ontsteking van de neus, toegenomen hoesten; - Haaruitval, droge huid, eczeem, afschilfering van de huid, rode huiduitslag met puistjes of vlekken, nagelaandoening, jeuk, ophoping van vettige huidschilfers, huidontkleuring, huidzweren, zwelling in het gezicht, zweten, huidstriemen; - Goedaardige huidtumor, cyste; - Hoge bloeddruk, ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, vaatontsteking, spatader, diepe ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, bloedvataandoening. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KALETRA - Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. - Gebruik Kaletra niet meer na de datum die staat vermeld op de flacon. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. Op welke manier en hoe lang kan ik Kaletra bewaren? - Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). - Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25Â°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald. - Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. - Het is belangrijk Kaletra te bewaren in de flacon waarin het aangeleverd is. Breng het niet over in een andere verpakking. 141 Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien? - Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. - Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kaletra De actieve bestanddelen zijn lopinavir en ritonavir. Elke ml Kaletra bevat 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir. De andere bestanddelen zijn: Alcohol, stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, gezuiverd water, glycerol, povidon, magnasweet-110 smaakstof (mengsel van monoammoniumglycyrrhizinaat en glycerol), vanille- smaakstof (bevattende p-hydroxybenzoÃ«zuur, p-hydroxybenzaldehyde, vanillinezuur, vanilline, heliotroop, ethylvanilline), polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, suikerspin-smaakstof (bevattende ethylmaltol, ethylvanilline, acetoÃ¯ne, dihydrcoumarine, propyleenglycol), kalium- acesulfaam, natriumsaccharine, natriumchloride, pepermuntolie, natriumcitraat, citroenzuur, menthol. Hoe ziet Kaletra er uit en wat is de inhoud van de verpakking - Kaletra drank wordt geleverd in een amberkleurige flacon van 60 ml voor meerdere doses. - Vijf flacons van 60 ml worden geleverd in een verpakking. - Elke ml Kaletra bevat 80 ml lopinavir en 20 mg ritonavir. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Fabrikant Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve TÃ©l/ Tel: + 32 10 475311 Luxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien TÃ©l/ Tel: + 32 10 475311 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð. ÐÐ±Ð¾Ñ ÐÐ°Ð±Ð¾ÑÐ°ÑÐ¾ÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð. ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³Ñ .8Ð¡ ÐµÑ .7 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1766 TeÐ».: + 359 2 489 1950 MagyarorszÃ¡g Abbott Laboratories (MagyarorszÃ¡g) Kft. Teve u. 1/ a-c. H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100 142 Ä eskÃ¡ republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park EvropskÃ¡ 2590/ 33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111 Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: + 356 22983201 Danmark Abbott Laboratories A/ S Emdrupvej 28C DK-2100 KÃ¸benhavn Ã Tlf: + 45 39 77-00-00 Nederland Abbott B. V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 88 8222 688 Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0 Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 SnarÃ¸ya Tlf: + 47 81 55 99 20 Eesti Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga LÃ¤ti Tel: + 371 67605580 Ãsterreich Abbott Ges. m. b. H. Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Abbott Laboratories (ÎÎÎÎÎ£ )Î .Î .Î .Î. ÎÎµÏÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ¿ÏÎ»Î¹Î±Î³Î¼ÎÎ½Î·Ï 512 GR 174 56 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï, ÎÎ¸Î®Î½Î± Î¤Î·Î»: +30 21 0 9985-222 Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o. o. PostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50 EspaÃ±a Abbott Laboratories, S. A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200 Portugal Abbott LaboratÃ³rios, Lda. Estrada de Alfragide, nÂº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100 France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex TÃ©l: + 33 (0) 1 45 60 25 00 RomÃ¢nia Abbott Laboratories S. A. Bucharest Business Park Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 BucureÅ ti Tel: +40 21 529 30 00 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500 Slovenija Abbott Laboratories d. o. o. Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60 143 Ãsland Vistor hf. HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r Tel: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o. KaradÅ¾ iÄ ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176 Italia Abbott S. r. l. I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921 Suomi/ Finland Abbott OY PihatÃ¶rmÃ¤ 1B/ GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358 (0) 9 7518 4120 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd AÎ³. ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï 8 1055, ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î».: +357 22 34 74 40 Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/ GÃ¥rdsvÃ¤gen 8 SE-169 29 Solna/ SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00 Latvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355 Lietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Latvija Tel: + 371 67605580 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in: {MM/ JJJJ} 144 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KALETRAÂ® 200 mg/ 50 mg filmomhulde tabletten lopinavir/ ritonavir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kaletra en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kaletra inneemt 3. Hoe wordt Kaletra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kaletra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KALETRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT â Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan ImmunodeficiÃ«ntievirus (HIV) onder controle te krijgen/ houden. Kaletra doet dit door de verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen. â Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder en volwassenen die geÃ¯nfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt. Kaletra dient niet te worden toegediend aan kinderen jonger dan 2 jaar, behalve op specifieke aanwijzing van hun arts. â Kaletra is een antiretroviraal geneesmiddel. Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden. â Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen. Uw arts zal bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KALETRA INNEEMT Neem Kaletra niet in: â als u allergisch (overgevoelig) bent voor lopinavir, ritonavir of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kaletra. â als u een ernstige leveraandoening heeft. Gebruik Kaletra niet in combinatie met Ã©Ã©n van de volgende geneesmiddelen: â astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten; deze geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept); â oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/ of slaapproblemen te verlichten); â pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie); â cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten); â ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te behandelen); â amiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen); 145 â vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen); â producten die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Lees de lijst van geneesmiddelen onder â Inname met andere geneesmiddelenâ voor informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden. Wanneer u momenteel Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar het overstappen op een ander geneesmiddel gedurende uw gebruik van Kaletra. Wees extra voorzichtig met Kaletra Belangrijke informatie - Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet. - Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen krijgen die verband houden met HIV infectie en AIDS. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt - Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet. Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact (bijv. het gebruik van een condoom) of bloedcontaminatie te voorkomen. Vertel het uw arts als u Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad: - Hemofilie type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten. - Diabetes (suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiÃ«nten die Kaletra kregen. - Een voorgeschiedenis van leverproblemen, omdat patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever. Vertel het uw arts als u last krijgt van: - Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen en benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels. - Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde suikerspiegels in het bloed. - Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze symptomen hierop kunnen wijzen. - Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van wijzigingen in de vetverdeling. Dit kan onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, toename van vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (â buffalo humpâ). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend. - Tekenen en symptomen van een ontsteking door voorgaande infecties kort na het starten van een anti-HIV behandeling. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons van het lichaam (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. - Stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieÃ«n en schouders) en moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiÃ«nten die deze geneesmiddelen nemen een botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de activiteit van het immuunsysteem) en een hoge Body Mass Index (overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening zijn. - Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen. In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig. 146 Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts als u Ã©Ã©n van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra voorzichtigheid moet worden betracht: - Antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine); - Middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine); - Antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion); - Middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoÃ¯ne, fenobarbital); - Antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol); - Middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil); - Bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder: - digoxine; - calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine); - geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch lidocaÃ¯ne, kinidine); - Geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine of simvastatine); - Geneesmiddelen die het afweersysteem beÃ¯nvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine), tacrolimus); - Geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bupropion); - Morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon); - Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs) (bijv. efavirenz, nevirapine); - Orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de rubriek hieronder genaamd Anticonceptiemiddelen); - Proteaseremmers (bijv. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); - Sedatieve middelen (bijv. midazolam toegediend per injectie); - SteroÃ¯den (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol); - Warfine. Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen onder â Gebruik Kaletra niet in combinatie met Ã©Ã©n van de volgende geneesmiddelenâ voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag gebruiken. Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Middelen tegen erectiestoornissen - Gebruik Kaletra niet als u momenteel vardenafil gebruikt. - Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt. Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen. Uw arts kan deze symptomen voor u verklaren. Anticonceptiemiddelen - Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of anticonceptiepleisters kan verminderen. - Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet. Gepaste voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen. Inname van Kaletra met voedsel en drank Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen. 147 Zwangerschap en borstvoeding - Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent, denkt dat u misschien zwanger bent of als u borstvoeding geeft. - Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra niet gebruiken, behalve op uitdrukkelijke instructie van hun arts. - Het wordt HIV-geÃ¯nfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat er een mogelijkheid is dat de baby geÃ¯nfecteerd raakt met HIV via uw moedermelk. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines te beÃ¯nvloeden. Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv. misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beÃ¯nvloeden. Raadpleeg in plaats daarvan uw arts. 3. HOE WORDT KALETRA INGENOMEN Hoe moet Kaletra worden ingenomen? Het is belangrijk de Kaletra tabletten heel door te slikken, zonder kauwen, breken of fijnmalen. - Kaletra tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. - Volg bij het innemen van Kaletra nauwgezet het advies van uw arts. - Raadpleeg bij twijfel over hoe u uw geneesmiddel moet gebruiken uw arts of apotheker. Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer? - De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 400 mg/ 100 mg tweemaal daags, d. w. z. elke 12 uur, in combinatie met andere anti-HIV geneesmiddelen. Uw arts zal u adviseren over het aantal tabletten dat u in moet nemen. - Voor kinderen zal uw arts de juiste dosis (het aantal tabletten) bepalen op basis van de lengte en het gewicht van uw kind. - Kaletra is ook als drank verkrijgbaar voor patiÃ«nten die geen tabletten kunnen slikken en als 100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten. Mag ik stoppen met het innemen van Kaletra of mijn dosis veranderen? - Verander of beÃ«indig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw arts. - Kaletra moet altijd twee keer per dag ingenomen worden om uw HIV-infectie onder controle te krijgen/ houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt. - Het gebruik van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van resistentie voor het product te vertragen. - Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. - Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten. Als u reist of in het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een nieuwe voorraad krijgt. - Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen. Wat u moet doen als u meer van Kaletra heeft ingenomen dan u zou mogen - Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts. - Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis. 148 Wat u moet doen als u bent vergeten Kaletra in te nemen - Als u een dosis heeft gemist, neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in en ga door met uw normale dosis volgens het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts. - Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kaletra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van de HIV-infectie. Licht uw arts direct in over deze of andere symptomen. Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp. ZEER VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): - Diarree; - Verhoogd cholesterol; - Verhoogd GGT (een bepaald leverenzym); - Verhoogde triglyceriden (een vorm van vet). Meer informatie over verhoogd cholesterol en triglyceriden - De langetermijn risicoâ s voor complicaties zoals een hartaanval of beroerte als gevolg van verhoogde triglyceriden en cholesterol zijn op dit moment nog onbekend. - Uw arts zal u regelmatig controleren en kan andere geneesmiddelen voorschrijven als dat nodig blijkt te zijn. - Grote toenamen in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in het bloed) worden gezien als een risicofactor voor alvleesklierontsteking. VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 gebruikers): - Abnormale leverfunctietests; - Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling; - Hoofdpijn; - Verhoogd glucose, verhoogd amylase (een spijsverteringsenzym), verhoogde leverenzymen; - Moeilijkheden met slapen; - Krachteloosheid, gebrek aan energie; - Misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, spijsverteringsmoeilijkheden, winderigheid, problemen met uw spijsverteringssysteem; - Pijn; - Huiduitslag, acne; - Tinteling, prikkeling of verdoving van de huid. Meer informatie over misselijkheid, braken of buikpijn Licht uw arts in als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit symptomen kunnen zijn van alvleesklierontsteking. Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling. Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (â buffalo humpâ). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend. Licht uw arts in als u verandering van uw lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling opmerkt. 149 SOMS voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1.000 gebruikers): - Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, vergroting van de lymfeknopen; - Een geluid in Ã©Ã©n of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten; - Abnormale visus, oogaandoening; - Versnelde hartslag, een hartslag overslaan of bonzen, hartaanval, zwelling en/ of vochtophoping in de longen; - Opgezette buik, verstopping, droge mond, moeite met slikken, ontsteking van de dunne en de dikke darm, oprispingen, ontsteking van de slokdarm, onvermogen om je darmen onder controle te houden, maagdarmontsteking, bloederige diarree, mondzweren, alvleesklierontsteking, ontsteking van een speekselklier, ontsteking in de mond, mondzweren, ontstoken tandvlees; - Pijn op de borst, pijn op de borst onder het borstbeen, koude rillingen, koorts, griepsymptomen, onduidelijk gevoel van lichaamsongemak, ophoping van vocht in de benen of rond de enkels, interacties met andere geneesmiddelen; - Niet functioneren van de teelballen, Cushing-syndroom (een conditie veroorzaakt door hoge cortisolspiegels in het bloed), te weinig actieve schildklier; - Ontsteking van het middenoor, ontsteking van de bronchiÃ«n, voorhoofdsholteontsteking, terugkerende steenpuisten, bacteriÃ«le infectie, virale infectie; - Verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine (een galpigment), veranderde hormoonspiegels, abnormale uitkomsten van laboratoriumtests; - Nierstenen, urineafwijkingen, albumine in de urine, hoge calciumspiegels in de urine, overmaat urinezuur in het bloed; - Ontsteking van de galblaas, leverontsteking, vergrote lever, vetafzetting in de lever, gevoelige lever; - Tekort aan Ã©Ã©n of meerdere essentiÃ«le vitaminen, dehydratie, ophoping van vocht in de cellen of weefsels, toegenomen eetlust, overmaat aan melkzuur in het bloed, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hoog glucose in het bloed, laag cholesterol in het bloed; - Pijnlijke gewrichten, ontstoken gewrichten, spierpijn, rugpijn, gewrichtsaandoening; - Duizeligheid, verslechtering van het geheugen, verlies van het vermogen om spierbewegingen te coÃ¶rdineren, degeneratieve hersenziekte, gezichtsverlamming, verhoogde spierspanning, ziekte of afwijking van het zenuwstelsel (neuropathie), schade aan perifere zenuwen, slaperigheid, tremor, veranderde smaak, migraine, abnormale onwillekeurige bewegingen; - Abnormaal dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, onvermogen om bewegingen onder controle te houden, emotionele labiliteit, verminderd seksueel verlangen, nervositeit, abnormaal denken; - Abnormale zaadlozing, borstvergroting, borstvergroting bij de man, impotentie, abnormaal hevige of langdurige menstruatie; - Kortademigheid, irritatie en ontsteking van de neus, toegenomen hoesten; - Haaruitval, droge huid, eczeem, afschilfering van de huid, rode huiduitslag met puistjes of vlekken, nagelaandoening, jeuk, ophoping van vettige huidschilfers, huidontkleuring, huidzweren, zwelling in het gezicht, zweten, huidstriemen; - Goedaardige huidtumor, cyste; - Hoge bloeddruk, ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, vaatontsteking, spatader, diepe ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, bloedvataandoening. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KALETRA - Net als andere geneesmiddelen, moet u Kaletra buiten het bereik en zicht van kinderen houden. - Gebruik Kaletra niet meer na de datum die staat vermeld op de verpakking. - Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities. 150 Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien? - Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. - Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kaletra De actieve bestanddelen zijn lopinavir en ritonavir. Elke Kaletra tablet bevat 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir. De andere bestanddelen zijn: Tablet Copovidon, sorbitanlauraat, watervrij colloÃ¯daal siliciumdioxide, natriumstearylfumaraat. Filmomhulling Hypromellose, titaandioxide, macrogol 400 (polyethyleenglycol 400), hydroxypropylcellulose, talk, watervrij colloÃ¯daal siliciumdioxide, macrogol 3350 (polyethyleenglycol 3350) geel ijzeroxide E172, polysorbaat 80. Hoe ziet Kaletra er uit en wat is de inhoud van de verpakking - Kaletra filmomhulde tabletten zijn verpakt in een plastic flacon met 120 tabletten. - De tabletten zijn geel en voorzien van een [Abbott logo] en â KAâ in reliÃ«f. - Een verpakking bevat een flacon met 120 tabletten. - Kaletra filmomhulde tabletten zijn ook verkrijgbaar in doordrukstripverpakkingen. - Elk doosje bevat 5 doordrukstrips met 8 tabletten (40 tabletten). - Elke verpakking bevat 3 doosjes (120 tabletten). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Fabrikant Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve TÃ©l/ Tel: + 32 10 475311 Luxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien TÃ©l/ Tel: + 32 10 475311 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð. ÐÐ±Ð¾Ñ ÐÐ°Ð±Ð¾ÑÐ°ÑÐ¾ÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð. ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³Ñ .8Ð¡ ÐµÑ .7 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1766 TeÐ».: + 359 2 489 1950 MagyarorszÃ¡g Abbott Laboratories (MagyarorszÃ¡g) Kft. Teve u. 1/ a-c. H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100 151 Ä eskÃ¡ republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park EvropskÃ¡ 2590/ 33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111 Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: + 356 22983201 Danmark Abbott Laboratories A/ S Emdrupvej 28C DK-2100 KÃ¸benhavn Ã Tlf: + 45 39 77-00-00 Nederland Abbott B. V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 88 82 22 688 Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 SnarÃ¸ya D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0 Tlf: + 47 81 55 99 20 Eesti Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga LÃ¤ti Tel: + 371 67605580 Ãsterreich Abbott Ges. m. b. H. Perfektastrasse 86 A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Abbott Laboratories (ÎÎÎÎÎ£ )Î .Î .Î .Î. ÎÎµÏÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ¿ÏÎ»Î¹Î±Î³Î¼ÎÎ½Î·Ï 512 GR 174 56 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï, ÎÎ¸Î®Î½Î± Î¤Î·Î»: +30 21 0 9985-222 Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o. o. PostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50 EspaÃ±a Abbott Laboratories, S. A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200 Portugal Abbott LaboratÃ³rios, Lda. Estrada de Alfragide, nÂº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100 France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex TÃ©l: + 33 (0) 1 45 60 25 00 RomÃ¢nia Abbott Laboratories S. A. Bucharest Business Park Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 BucureÅ ti Tel: +40 21 529 30 00 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500 Slovenija Abbott Laboratories d. o. o. Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60 152 Ãsland Vistor hf. HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o. KaradÅ¾ iÄ ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176 Italia Abbott S. r. l. I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921 Suomi/ Finland Abbott OY PihatÃ¶rmÃ¤ 1B/ GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358 (0) 9 7518 4120 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd AÎ³. ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï 8 1055, ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î».: +357 22 34 74 40 Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/ GÃ¥rdsvÃ¤gen 8 SE-169 29 Solna/ SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00 Latvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355 Lietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Latvija Tel: + 371 67605580 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in: {MM/ JJJJ} 153 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KaletraÂ® 100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten lopinavir/ ritonavir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kaletra en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kaletra inneemt 3. Hoe wordt Kaletra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kaletra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KALETRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT â Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan ImmunodeficiÃ«ntievirus (HIV) onder controle te krijgen/ houden. Kaletra doet dit door de verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen. â Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder en volwassenen die geÃ¯nfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt. Kaletra dient niet te worden toegediend aan kinderen jonger dan 2 jaar, behalve op specifieke aanwijzing van hun arts. â Kaletra is een antiretroviraal geneesmiddel. Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden. â Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen. Uw arts zal bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KALETRA INNEEMT Neem Kaletra niet in: â als u allergisch (overgevoelig) bent voor lopinavir, ritonavir of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kaletra. â als u een ernstige leveraandoening heeft. Gebruik Kaletra niet in combinatie met Ã©Ã©n van de volgende geneesmiddelen: â astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten; deze geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept); â oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/ of slaapproblemen te verlichten); â pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie); â cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten); â ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te behandelen); â amiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen); 154 â vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen); â producten die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Lees de lijst van geneesmiddelen onder â Inname met andere geneesmiddelenâ voor informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden. Wanneer u momenteel Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar het overstappen op een ander geneesmiddel gedurende uw gebruik van Kaletra. Wees extra voorzichtig met Kaletra Belangrijke informatie - Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet. - Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen krijgen die verband houden met HIV infectie en AIDS. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt - Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet. Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact (bijv. het gebruik van een condoom) of bloedcontaminatie te voorkomen. Vertel het uw arts als u Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad: - Hemofilie type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten. - Diabetes (suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiÃ«nten die Kaletra kregen. - Een voorgeschiedenis van leverproblemen, omdat patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever. Vertel het uw arts als u last krijgt van: - Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen en benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels. - Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde suikerspiegels in het bloed. - Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze symptomen hierop kunnen wijzen. - Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van wijzigingen in de vetverdeling. Dit kan onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, toename van vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (â buffalo humpâ). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend. - Tekenen en symptomen van een ontsteking door voorgaande infecties kort na het starten van een anti-HIV behandeling. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons van het lichaam (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. - Stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieÃ«n en schouders) en moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiÃ«nten die deze geneesmiddelen nemen een botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de activiteit van het immuunsysteem) en een hoge Body Mass Index (overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening zijn. - Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen. In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig. 155 Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts als u Ã©Ã©n van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra voorzichtigheid moet worden betracht: - Antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine); - Middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine); - Antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion); - Middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoÃ¯ne, fenobarbital); - Antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol); - Middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil); - Bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder: - digoxine; - calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine); - geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch lidocaÃ¯ne, kinidine); - Geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine of simvastatine); - Geneesmiddelen die het afweersysteem beÃ¯nvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine), tacrolimus); - Geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bupropion); - Morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon); - Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs) (bijv. efavirenz, nevirapine); - Orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de rubriek hieronder genaamd Anticonceptiemiddelen); - Proteaseremmers (bijv. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); - Sedatieve middelen (bijv. midazolam toegediend per injectie); - SteroÃ¯den (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol); - Warfine. Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen onder â Gebruik Kaletra niet in combinatie met Ã©Ã©n van de volgende geneesmiddelenâ voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag gebruiken. Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Middelen tegen erectiestoornissen - Gebruik Kaletra niet als u momenteel vardenafil gebruikt. - Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt. Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen. Uw arts kan deze symptomen voor u verklaren. Anticonceptiemiddelen - Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of anticonceptiepleisters kan verminderen. - Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet. Gepaste voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen. Inname van Kaletra met voedsel en drank Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen. 156 Zwangerschap en borstvoeding - Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent, denkt dat u misschien zwanger bent of als u borstvoeding geeft. - Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra niet gebruiken, behalve op uitdrukkelijke instructie van hun arts. - Het wordt HIV-geÃ¯nfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat er een mogelijkheid is dat de baby geÃ¯nfecteerd raakt met HIV via uw moedermelk. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines te beÃ¯nvloeden. Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv. misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beÃ¯nvloeden. Raadpleeg in plaats daarvan uw arts. 3. HOE WORDT KALETRA INGENOMEN Hoe moet Kaletra worden ingenomen? Het is belangrijk de Kaletra tabletten heel door te slikken, zonder kauwen, breken of fijnmalen. - Kaletra tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. - Volg bij het innemen van Kaletra nauwgezet het advies van uw arts. - Raadpleeg bij twijfel over hoe u uw geneesmiddel moet gebruiken uw arts of apotheker. Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer? - De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 400 mg/ 100 mg tweemaal daags, d. w. z. elke 12 uur, in combinatie met andere anti-HIV geneesmiddelen. Uw arts zal u adviseren over het aantal tabletten dat u in moet nemen. - Voor kinderen zal uw arts de juiste dosis (het aantal tabletten) bepalen op basis van de lengte en het gewicht van uw kind. - Kaletra is ook als drank verkrijgbaar voor patiÃ«nten die geen tabletten kunnen slikken en als 200 mg/ 50 mg filmomhulde tabletten. Mag ik stoppen met het innemen van Kaletra of mijn dosis veranderen? - Verander of beÃ«indig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw arts. - Kaletra moet altijd twee keer per dag ingenomen worden om uw HIV-infectie onder controle te krijgen/ houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt. - Het gebruik van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van resistentie voor het product te vertragen. - Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. - Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten. Als u reist of in het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een nieuwe voorraad krijgt. - Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen. Wat u moet doen als u meer van Kaletra heeft ingenomen dan u zou mogen - Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts. - Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis. 157 Wat u moet doen als u bent vergeten Kaletra in te nemen - Als u een dosis heeft gemist, neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in en ga door met uw normale dosis volgens het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts. - Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kaletra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van de HIV-infectie. Licht uw arts direct in over deze of andere symptomen. Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp. ZEER VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): - Diarree; - Verhoogd cholesterol; - Verhoogd GGT (een bepaald leverenzym); - Verhoogde triglyceriden (een vorm van vet). Meer informatie over verhoogd cholesterol en triglyceriden - De langetermijn risicoâ s voor complicaties zoals een hartaanval of beroerte als gevolg van verhoogde triglyceriden en cholesterol zijn op dit moment nog onbekend. - Uw arts zal u regelmatig controleren en kan andere geneesmiddelen voorschrijven als dat nodig blijkt te zijn. - Grote toenamen in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in het bloed) worden gezien als een risicofactor voor alvleesklierontsteking. VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 gebruikers): - Abnormale leverfunctietests; - Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling; - Hoofdpijn; - Verhoogd glucose, verhoogd amylase (een spijsverteringsenzym), verhoogde leverenzymen; - Moeilijkheden met slapen; - Krachteloosheid, gebrek aan energie; - Misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, spijsverteringsmoeilijkheden, winderigheid, problemen met uw spijsverteringssysteem; - Pijn; - Huiduitslag, acne; - Tinteling, prikkeling of verdoving van de huid. Meer informatie over misselijkheid, braken of buikpijn Licht uw arts in als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit symptomen kunnen zijn van alvleesklierontsteking. Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling. Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (â buffalo humpâ). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend. Licht uw arts in als u verandering van uw lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling opmerkt. 158 SOMS voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1.000 gebruikers): - Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, vergroting van de lymfeknopen; - Een geluid in Ã©Ã©n of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten; - Abnormale visus, oogaandoening; - Versnelde hartslag, een hartslag overslaan of bonzen, hartaanval, zwelling en/ of vochtophoping in de longen; - Opgezette buik, verstopping, droge mond, moeite met slikken, ontsteking van de dunne en de dikke darm, oprispingen, ontsteking van de slokdarm, onvermogen om je darmen onder controle te houden, maagdarmontsteking, bloederige diarree, mondzweren, alvleesklierontsteking, ontsteking van een speekselklier, ontsteking in de mond, mondzweren, ontstoken tandvlees; - Pijn op de borst, pijn op de borst onder het borstbeen, koude rillingen, koorts, griepsymptomen, onduidelijk gevoel van lichaamsongemak, ophoping van vocht in de benen of rond de enkels, interacties met andere geneesmiddelen; - Niet functioneren van de teelballen, Cushing-syndroom (een conditie veroorzaakt door hoge cortisolspiegels in het bloed), te weinig actieve schildklier; - Ontsteking van het middenoor, ontsteking van de bronchiÃ«n, voorhoofdsholteontsteking, terugkerende steenpuisten, bacteriÃ«le infectie, virale infectie; - Verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine (een galpigment), veranderde hormoonspiegels, abnormale uitkomsten van laboratoriumtests; - Nierstenen, urineafwijkingen, albumine in de urine, hoge calciumspiegels in de urine, overmaat urinezuur in het bloed; - Ontsteking van de galblaas, leverontsteking, vergrote lever, vetafzetting in de lever, gevoelige lever; - Tekort aan Ã©Ã©n of meerdere essentiÃ«le vitaminen, dehydratie, ophoping van vocht in de cellen of weefsels, toegenomen eetlust, overmaat aan melkzuur in het bloed, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hoog glucose in het bloed, laag cholesterol in het bloed; - Pijnlijke gewrichten, ontstoken gewrichten, spierpijn, rugpijn, gewrichtsaandoening; - Duizeligheid, verslechtering van het geheugen, verlies van het vermogen om spierbewegingen te coÃ¶rdineren, degeneratieve hersenziekte, gezichtsverlamming, verhoogde spierspanning, ziekte of afwijking van het zenuwstelsel (neuropathie), schade aan perifere zenuwen, slaperigheid, tremor, veranderde smaak, migraine, abnormale onwillekeurige bewegingen; - Abnormaal dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, onvermogen om bewegingen onder controle te houden, emotionele labiliteit, verminderd seksueel verlangen, nervositeit, abnormaal denken; - Abnormale zaadlozing, borstvergroting, borstvergroting bij de man, impotentie, abnormaal hevige of langdurige menstruatie; - Kortademigheid, irritatie en ontsteking van de neus, toegenomen hoesten; - Haaruitval, droge huid, eczeem, afschilfering van de huid, rode huiduitslag met puistjes of vlekken, nagelaandoening, jeuk, ophoping van vettige huidschilfers, huidontkleuring, huidzweren, zwelling in het gezicht, zweten, huidstriemen; - Goedaardige huidtumor, cyste; - Hoge bloeddruk, ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, vaatontsteking, spatader, diepe ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, bloedvataandoening. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KALETRA - Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. - Gebruik Kaletra niet meer na de datum die staat vermeld op de verpakking. - Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities. 159 Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien? - Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. - Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kaletra De actieve bestanddelen zijn lopinavir en ritonavir. Elke Kaletra tablet bevat 100 mg lopinavir en 25 mg ritonavir. De andere bestanddelen zijn: Tablet Watervrij colloÃ¯daal siliciumdioxide, copovidon, natriumstearylfumaraat, sorbitanlauraat, Filmomhulling Polyvinylalcohol, talk, titaniumdioxide, macrogolen 3350, geel ijzeroxide E172. Hoe ziet Kaletra er uit en wat is de inhoud van de verpakking - Kaletra filmomhulde tabletten zijn verpakt in een plastic flacon met 60 tabletten. - De tabletten zijn lichtgeel en voorzien van een [Abbott logo] en â KCâ in reliÃ«f. - Een verpakking bevat een flacon met 60 tabletten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Fabrikant Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve TÃ©l/ Tel: + 32 10 475311 Luxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien TÃ©l/ Tel: + 32 10 475311 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð. ÐÐ±Ð¾Ñ ÐÐ°Ð±Ð¾ÑÐ°ÑÐ¾ÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð. ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³Ñ .8Ð¡ ÐµÑ .7 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1766 TeÐ».: +359 2 489 1950 MagyarorszÃ¡g Abbott Laboratories (MagyarorszÃ¡g) Kft. Teve u. 1/ a-c. H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100 Ä eskÃ¡ republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park EvropskÃ¡ 2590/ 33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111 Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: + 356 22983201 160 Danmark Abbott Laboratories A/ S Emdrupvej 28C DK-2100 KÃ¸benhavn Ã Tlf: + 45 39 77-00-00 Nederland Abbott B. V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 88 8222 688 Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0 Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 SnarÃ¸ya Tlf: + 47 81 55 99 20 Eesti Ãsterreich Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga LÃ¤ti Tel: + 371 67605580 Abbott Ges. m. b. H. Perfektastrasse 86 A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Abbott Laboratories (ÎÎÎÎÎ£) Î .Î .Î .Î. ÎÎµÏÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ¿ÏÎ»Î¹Î±Î³Î¼ÎÎ½Î·Ï 512 GR 174 56 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï, ÎÎ¸Î®Î½Î± Î¤Î·Î»: +30 21 0 9985-222 Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o. o. PostÄ pu 18A PL - 02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50 EspaÃ±a Abbott Laboratories, S. A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200 Portugal Abbott LaboratÃ³rios, Lda. Estrada de Alfragide, nÂº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100 France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex TÃ©l: + 33 (0) 1 45 60 25 00 RomÃ¢nia Abbott Laboratories S. A. Bucharest Business Park Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 BucureÅ ti Tel: +40 21 529 30 00 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500 Slovenija Abbott Laboratories d. o. o. Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60 Ãsland Vistor hf. HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o. KaradÅ¾ iÄ ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176 161 Italia Abbott S. r. l. I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921 Suomi/ Finland Abbott OY PihatÃ¶rmÃ¤ 1B/ GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358 (0) 9 7518 4120 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd AÎ³. ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï 8 1055, ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î».: +357 22 34 74 40 Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/ GÃ¥rdsvÃ¤gen 8 SE-169 29 Solna/ SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00 Latvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355 Lietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Latvija Tel: + 371 67605580 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ} 162	human medication	kaletra
European Medicines Agency EMEA/H/C/142 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KARVEA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Karvea? Karvea is een geneesmiddel dat de werkzame stof irbesartan bevat. Het is beschikbaar in witte, ovaalvormige tabletten (75, 150 en 300 mg). Wanneer wordt Karvea voorgeschreven? Karvea wordt toegediend aan patiÃ«nten met essentiÃ«le hypertensie (hoge bloeddruk). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening. Karvea wordt ook gebruikt om renale aandoeningen (nieren) te behandelen bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2- diabetes (niet insuline-afhankelijke diabetes). Karvea wordt niet aanbevolen voor patiÃ«nten jonger dan 18 jaar. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Karvea gebruikt? Karvea moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel. De normale aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags. Indien de bloeddruk niet voldoende onder controle is, kan de dosis worden verhoogd naar 300 mg per dag of kunnen andere bloeddrukverlagende middelen worden toegevoegd, zoals hydrochloorthiazide. Aan patiÃ«nten die hemodialyse (een bloedzuiveringstechniek) ontvangen of die ouder zijn dan 75 jaar kan een startdosis van 75 mg worden toegediend. Bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2-diabetes, wordt Karvea toegevoegd aan andere bloeddrukverlagende middelen. De behandeling wordt gestart bij 150 mg eenmaal daags en wordt gewoonlijk verhoogd naar 300 mg eenmaal daags. Hoe werkt Karvea? Het werkzame bestanddeel in Karvea, irbesartan is een angiotensine II-receptorantagonist. Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt). Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden. Hierdoor kan de bloeddruk dalen en neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe is Karvea onderzocht? Karvea werd oorspronkelijk onderzocht in elf studies naar het effect ervan op de bloeddruk. Karvea werd vergeleken met placebo (schijnbehandeling) bij 712 patiÃ«nten en vergeleken met andere bloeddrukverlagende middelen (atenolol, enalapril of amlodipine) bij 823 patiÃ«nten. Ook is de werking ervan in combinatie met hydrochloorthiazide onderzocht bij 1 736 patiÃ«nten. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen). Voor de behandeling van nieraandoeningen werd Karvea onderzocht in twee grote studies waarbij in totaal 2 326 patiÃ«nten met type 2-diabetes waren betrokken. Karvea werd ten minste twee jaar gebruikt. EÃ©n studie onderzocht kenmerken van nierbeschadiging door te meten of de nieren het eiwit albumine in de urine uitscheiden. De tweede studie onderzocht of Karvea de tijdsduur verlengt die nodig is voor patiÃ«nten om een verdubbeling van hun creatininespiegels in het bloed te ervaren (een kenmerk voor nieraandoeningen), voor een niertransplantatie of totdat ze een nierdialyse nodig hebben, of tot aan het overlijden van de patiÃ«nt. In deze studie werd Karvea vergeleken met placebo en met amlodipine. Welke voordelen bleek Karvea tijdens de studies te hebben? In de studies die de bloeddruk maten, was Karvea werkzamer dan placebo in het verlagen van de diastolische bloeddruk en toonde effecten die vergelijkbaar waren met die van andere bloeddrukverlagende middelen. Bij gebruik met hydrochloorthiazide waren de effecten van de twee geneesmiddelen additief. In de eerste studie omtrent nieraandoeningen, was Karvea werkzamer dan placebo in het verlagen van het risico van nierbeschadiging, gemeten door de uitscheiding van eiwit. In de tweede studie omtrent nieraandoeningen verlaagde Karvea, in vergelijking met placebo, het relatieve risico met 20% op het verdubbelen van de creatininespiegels in het bloed, op een niertransplantatie of op overlijden tijdens de studie. De relatieve risicoverlaging in vergelijking met amlodipine was 23%. Het belangrijkste voordeel lag in het effect op de creatininespiegels in het bloed. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Karvea in? De meest voorkomende bijwerkingen van Karvea (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, vermoeidheid en verhoogde concentraties creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt) in het bloed. Daarnaast komen bij meer dan 1 op de 100 patiÃ«nten met type 2-diabetes en nieraandoeningen de volgende bijwerkingen voor: hyperkaliÃ«mie (hoge kaliumspiegels in het bloed), orthostatische duizeligheid (duizeligheid bij het gaan staan), spier- en gewrichtspijn en orthostatische hypotensie (lage bloeddruk bij het gaan staan). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Karvea. Karvea mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven. Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Waarom is Karvea goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van Karvea groter waren dan de risicoâ s voor de behandeling van essentiÃ«le hypertensie en voor de behandeling van nieraandoeningen bij hypertensieve patiÃ«nten met type 2-diabetes mellitus. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Karvea. Overige informatie over Karvea: De Europese Commissie heeft op 27 augustus 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Karvea verleend aan de firma Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. De handelsvergunning werd op 27 augustus 2002 en op 27 augustus 2007 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Karvea. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings- grootte EU/1/97/049/001 EU/1/97/049/002 EU/1/97/049/003 EU/1/97/049/004 EU/1/97/049/005 EU/1/97/049/006 EU/1/97/049/007 EU/1/97/049/008 EU/1/97/049/009 EU/1/97/049/010 EU/1/97/049/011 EU/1/97/049/012 EU/1/97/049/013 EU/1/97/049/014 EU/1/97/049/015 EU/1/97/049/016 EU/1/97/049/017 EU/1/97/049/018 EU/1/97/049/019 EU/1/97/049/020 EU/1/97/049/021 EU/1/97/049/022 EU/1/97/049/023 EU/1/97/049/024 EU/1/97/049/025 EU/1/97/049/026 EU/1/97/049/027 EU/1/97/049/028 EU/1/97/049/029 EU/1/97/049/030 EU/1/97/049/031 EU/1/97/049/032 EU/1/97/049/033 EU/1/97/049/034 EU/1/97/049/035 EU/1/97/049/036 Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea Karvea 75 mg 75 mg 75 mg 150 mg 150 mg 150 mg 300 mg 300 mg 300 mg 75 mg 150 mg 300 mg 75 mg 150 mg 300 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 75 mg 150 mg 300 mg 75 mg 150 mg 300 mg Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 56 98 28 56 98 28 56 98 14 14 14 56 x 1 56 x 1 56 x 1 14 28 56 56 x 1 98 14 28 56 56 x 1 98 14 28 56 56 x 1 98 84 84 84 30 30 30 1/2 EU/1/97/049/037 EU/1/97/049/038 EU/1/97/049/039 Karvea Karvea Karvea 75 mg 150 mg 300 mg Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 90 90 90 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 75 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 75 mg irbesartan. Hulpstof: 15,37 mg lactosemonohydraat per tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2771. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. 2 Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvea bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij 3 patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactosemalabsorbtie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt 4 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Karvea is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen In placebogecontroleerd onderzoek bij patiÃ«nten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiÃ«nten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep. 5 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patÃ¯enten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (). De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken: Zeer vaak: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetespatiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Vaak: Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7% van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien. Hartaandoeningen: Soms: Tachycardie Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid * Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: Hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: pijn aan de skeletspieren * Bloedvataandoeningen: Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: sexuele disfunctie Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend: 6 Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Nier- en urinewegaandoeningen: Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten. (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, abnormale leverfuncties Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09C A04 Werkingsmechanisme: Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk 7 beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Karvea wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de 8 vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd 9 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. 10 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Poloxameer 188. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doos met 14 tabletten: 1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking van 14 tabletten. Doos met 28 tabletten: 2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten. Doos met 56 tabletten: 4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten. Doos met 98 tabletten: 7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten Doos met 56 x 1 tabletten: 7 blisterverpakkingen met elk 8 x 1 tablet in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 11 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/001-003 EU/1/97/049/010 EU/1/97/049/013 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007 10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 12 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 150 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 150 mg irbesartan. Hulpstof: 30,75 mg lactosemonohydraat per tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2772. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. 13 Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvea bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij 14 patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactosemalabsorbtie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt 15 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Karvea is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen In placebogecontroleerd onderzoek bij patiÃ«nten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiÃ«nten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep. 16 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patÃ¯enten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (). De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken: Zeer vaak: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetespatiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Vaak: Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7% van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien. Hartaandoeningen: Soms: Tachycardie Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid * Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: Hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: pijn aan de skeletspieren * Bloedvataandoeningen: Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: sexuele disfunctie Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend: 17 Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Nier- en urinewegaandoeningen: Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten. (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, abnormale leverfuncties Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09C A04 Werkingsmechanisme: Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk 18 beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Karvea wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de 19 vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd 20 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. 21 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Poloxameer 188. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doos met 14 tabletten: 1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking van 14 tabletten. Doos met 28 tabletten: 2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten. Doos met 56 tabletten: 4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten. Doos met 98 tabletten: 7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten Doos met 56 x 1 tabletten: 7 blisterverpakkingen met elk 8 x 1 tablet in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 22 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/004-006 EU/1/97/049/011 EU/1/97/049/014 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007 10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 23 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 300 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 300 mg irbesartan. Hulpstof: 61,50 mg lactosemonohydraat per tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2773. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. 24 Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvea bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij 25 patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactosemalabsorbtie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt 26 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Karvea is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen In placebogecontroleerd onderzoek bij patiÃ«nten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiÃ«nten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep. 27 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patÃ¯enten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (). De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken: Zeer vaak: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetespatiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Vaak: Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7% van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien. Hartaandoeningen: Soms: Tachycardie Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid * Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: Hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: pijn aan de skeletspieren * Bloedvataandoeningen: Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: sexuele disfunctie Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend: 28 Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Nier- en urinewegaandoeningen: Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten. (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, abnormale leverfuncties Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09C A04 Werkingsmechanisme: Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk 29 beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Karvea wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de 30 vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd 31 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. 32 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Poloxameer 188. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doos met 14 tabletten: 1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking van 14 tabletten. Doos met 28 tabletten: 2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten. Doos met 56 tabletten: 4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten. Doos met 98 tabletten: 7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten Doos met 56 x 1 tabletten: 7 blisterverpakkingen met elk 8 x 1 tablet in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 33 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/007-009 EU/1/97/049/012 EU/1/97/049/015 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007 10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 34 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 75 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan. Hulpstof: 25,50 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2871. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. 35 Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvea bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij 36 patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt 37 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Karvea is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen In placebogecontroleerd onderzoek bij patiÃ«nten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiÃ«nten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep. 38 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patÃ¯enten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (). De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken: Zeer vaak: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetespatiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntieen uitgesproken proteÃ¯nurie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7% van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien. Hartaandoeningen: Soms: Tachycardie Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid * Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: Hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: pijn aan de skeletspieren * Bloedvataandoeningen: Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: sexuele disfunctie Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend: Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn 39 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Nier- en urinewegaandoeningen: Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten. (zie rubriek 4.4) Nier- en urinewegaandoeningen: Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, abnormale leverfuncties Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09C A04 Werkingsmechanisme: Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- 40 aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Karvea wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden 41 patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd 42 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voo vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. 43 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat. Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3000 Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doos met 14 filmomhulde tabletten: 1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 28 filmomhulde tabletten: 2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 30 filmomhulde tabletten: 2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten. Doos met 56 filmomhulde tabletten: 4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 84 filmomhulde tabletten: 6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 90 filmomhulde tabletten: 6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten. Doos met 98 filmomhulde tabletten: 7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten: 7 blisterverpakkingen met 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 44 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/016-020 EU/1/97/049/031 EU/1/97/049/034 EU/1/97/049/037 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 45 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 150 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan. Hulpstof: 51,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2872. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. 46 Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvea bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij 47 patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt 48 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Karvea is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen In placebogecontroleerd onderzoek bij patiÃ«nten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiÃ«nten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep. 49 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patÃ¯enten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (). De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken: Zeer vaak: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetespatiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntieen uitgesproken proteÃ¯nurie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7% van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien. Hartaandoeningen: Soms: Tachycardie Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid * Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: Hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: pijn aan de skeletspieren * Bloedvataandoeningen: Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: sexuele disfunctie Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend: Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn 50 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Nier- en urinewegaandoeningen: Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten. (zie rubriek 4.4) Nier- en urinewegaandoeningen: Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, abnormale leverfuncties Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09C A04 Werkingsmechanisme: Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- 51 aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Karvea wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden 52 patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd 53 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voo vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. 54 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat. Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3000 Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doos met 14 filmomhulde tabletten: 1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 28 filmomhulde tabletten: 2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 30 filmomhulde tabletten: 2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten. Doos met 56 filmomhulde tabletten: 4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 84 filmomhulde tabletten: 6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 90 filmomhulde tabletten: 6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten. Doos met 98 filmomhulde tabletten: 7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten: 7 blisterverpakkingen met 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 55 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/021-025 EU/1/97/049/032 EU/1/97/049/035 EU/1/97/049/038 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 56 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 300 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan. Hulpstof: 102,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2873. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Behandeling van nefropathie bij patiÃ«nten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, met of zonder voedsel. Een dosis van Ã©Ã©nmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiÃ«nten boven de 75 jaar. Bij patiÃ«nten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg Ã©Ã©nmaal daags, kan de dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5). Bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met Ã©Ã©nmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van Ã©Ã©nmaal daags 300 mg. Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1) Verminderde nierfunctie: patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie: patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. 57 Oudere patiÃ«nten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiÃ«nten geen dosisaanpassing nodig. Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt. Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten. Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvea bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiÃ«nten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). HyperkaliÃ«mie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliÃ«mie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteÃ¯nurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiÃ«nten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij 58 patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten met een donkere huidskleur dan bij patiÃ«nten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1). Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bÃ¨tablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4). Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt 59 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Lactatie: Karvea is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding. Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen In placebogecontroleerd onderzoek bij patiÃ«nten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiÃ«nten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiÃ«nten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep. 60 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patÃ¯enten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en proteÃ¯nurie, werden bij > 2% van de patiÃ«nten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (). De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken: Zeer vaak: HyperkaliÃ«mie kwam vaker voor bij diabetespatiÃ«nten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiÃ«nten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntieen uitgesproken proteÃ¯nurie kwam hyperkaliÃ«mie (â¥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiÃ«nten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7% van de hypertensieve patiÃ«nten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien. Hartaandoeningen: Soms: Tachycardie Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid * Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: Hoest Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: pijn aan de skeletspieren * Bloedvataandoeningen: Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: sexuele disfunctie Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend: Zenuwstelselaandoeningen: Hoofdpijn 61 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen: Dysgeusie Nier- en urinewegaandoeningen: Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten. (zie rubriek 4.4) Nier- en urinewegaandoeningen: Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen: Leukocytoclastische vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen Voedings- en stofwisselingsstoornissen: HyperkaliÃ«mie Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, abnormale leverfuncties Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen. 4.9 Overdosering De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09C A04 Werkingsmechanisme: Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- 62 aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Klinische werkzaamheid: Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij Ã©Ã©nmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg Ã©Ã©nmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo. De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. EÃ©nmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) Ã©Ã©nmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Karvea wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiÃ«nten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiÃ«nten met een zwarte huidskleur dat bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine. Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geÃ«valueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. PatiÃ«nten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2). Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en uitgesproken proteÃ¯nurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea, amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiÃ«nten met type 2 diabetes, proteÃ¯nurie â¥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. PatiÃ«nten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden 63 patiÃ«nten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bÃ¨tablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van â¤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiÃ«nten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiÃ«nten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen. Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen. Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve PatiÃ«nten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteÃ¯nurie in patiÃ«nten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiÃ«nten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine â¤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteÃ¯nurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was â¤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiÃ«nten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteÃ¯nurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteÃ¯nurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd 64 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voo vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiÃ«nten is dosisaanpassing niet nodig. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiÃ«nten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. 65 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat. Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3000 Cera carnauba. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doos met 14 filmomhulde tabletten: 1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 28 filmomhulde tabletten: 2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 30 filmomhulde tabletten: 3 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 10 filmomhulte tabletten. Doos met 56 filmomhulde tabletten: 4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 84 filmomhulde tabletten: 6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 90 filmomhulde tabletten: 9 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 10 filmomhulte tabletten. Doos met 98 filmomhulde tabletten: 7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten. Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten: 7 blisterverpakkingen met 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 66 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/026-030 EU/1/97/049/033 EU/1/97/049/036 EU/1/97/049/039 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 67 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 68 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk Sanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 Frankrijk Chinoin Private Co. Ltd. LÃ©vai u.5. 2112 Veresegyhaz Hongarije In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is. 69 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 70 A. ETIKETTERING 71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 75 mg tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 72 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/010 14 tabletten EU/1/97/049/001 28 tabletten EU/1/97/049/002 56 tabletten EU/1/97/049/013 56 x 1 tabletten EU/1/97/049/003 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvea 75 mg 73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 75 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 150 mg tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 75 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/011 14 tabletten EU/1/97/049/004 28 tabletten EU/1/97/049/005 56 tabletten EU/1/97/049/014 56 x 1 tabletten EU/1/97/049/006 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvea 150 mg 76 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 150 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 300 mg tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 78 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/012 14 tabletten EU/1/97/049/007 28 tabletten EU/1/97/049/008 56 tabletten EU/1/97/049/015 56 x 1 tabletten EU/1/97/049/009 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvea 300 mg 79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 300 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 81 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/016 14 tabletten EU/1/97/049/017 28 tabletten EU/1/97/049/034 30 tabletten EU/1/97/049/018 56 tabletten EU/1/97/049/019 56 x 1 tabletten EU/1/97/049/031 84 tabletten EU/1/97/049/037 90 tabletten EU/1/97/049/020 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvea 75 mg 82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 75 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 30 - 56 x 1 - 90 tabletten: 83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 84 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/021 14 tabletten EU/1/97/049/022 28 tabletten EU/1/97/049/035 30 tabletten EU/1/97/049/023 56 tabletten EU/1/97/049/024 56 x 1 tabletten EU/1/97/049/032 84 tabletten EU/1/97/049/038 90 tabletten EU/1/97/049/025 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvea 150 mg 85 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 150 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 30 - 56 x 1 - 90 tabletten: 86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 87 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/049/026 14 tabletten EU/1/97/049/027 28 tabletten EU/1/97/049/036 30 tabletten EU/1/97/049/028 56 tabletten EU/1/97/049/029 56 x 1 tabletten EU/1/97/049/033 84 tabletten EU/1/97/049/039 90 tabletten EU/1/97/049/030 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvea 300 mg 88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvea 300 mg tabletten irbesartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 30 - 56 x 1 - 90 tabletten: 89 B. BIJSLUITER 90 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvea 75 mg tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvea en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvea inneemt 3. Hoe wordt Karvea ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvea 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Karvea wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEA INNEEMT Gebruik Karvea niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvea tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft. Karvea dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Karvea Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Karvea voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvea wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten 91 voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Karvea heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Karvea met voedsel en drank Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvea een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvea niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvea worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvea zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvea moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvea Karvea bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEA INGENOMEN Volg bij het innemen van Karvea nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Karvea is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. 92 PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags (twee tabletten per dag). De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Karvea heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvea niet in te nemen Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvea te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvea bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Karvea zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. 93 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvea niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvea Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 75 mg bevat 75 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel en poloxameer 188. Hoe ziet Karvea er uit en wat is de inhoud van de verpakking Karvea 75 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2771 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvea 75 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 94 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk 95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 96 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 97 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvea 150 mg tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvea en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvea inneemt 3. Hoe wordt Karvea ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvea 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Karvea wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEA INNEEMT Gebruik Karvea niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvea tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft. Karvea dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Karvea Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Karvea voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvea wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten 98 voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Karvea heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Karvea met voedsel en drank Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvea een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvea niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvea worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvea zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvea moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvea Karvea bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEA INGENOMEN Volg bij het innemen van Karvea nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Karvea is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. 99 PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Karvea heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvea niet in te nemen Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvea te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvea bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Karvea zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. 100 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvea niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvea Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 150 mg bevat 150 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel en poloxameer 188. Hoe ziet Karvea er uit en wat is de inhoud van de verpakking Karvea 150 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2772 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvea 150 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 101 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 102 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 103 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 104 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvea 300 mg tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvea en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvea inneemt 3. Hoe wordt Karvea ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvea 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Karvea wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEA INNEEMT Gebruik Karvea niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvea tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft. Karvea dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Karvea Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Karvea voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvea wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten 105 voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Karvea heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Karvea met voedsel en drank Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvea een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvea niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvea worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvea zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvea moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvea Karvea bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEA INGENOMEN Volg bij het innemen van Karvea nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Karvea is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. 106 PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Karvea heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvea niet in te nemen Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvea te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvea bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Karvea zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. 107 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvea niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvea Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 300 mg bevat 300 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel en poloxameer 188. Hoe ziet Karvea er uit en wat is de inhoud van de verpakking Karvea 300 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2773 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvea 300 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 108 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 109 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 110 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 111 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvea 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvea en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvea inneemt 3. Hoe wordt Karvea ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvea 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Karvea wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEA INNEEMT Gebruik Karvea niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvea tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft. Karvea dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Karvea Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Karvea voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvea wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten 112 voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Karvea heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Karvea met voedsel en drank Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvea een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvea niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvea worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvea zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvea moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvea Karvea bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEA INGENOMEN Volg bij het innemen van Karvea nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Karvea is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. 113 PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags (twee tabletten per dag). De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Karvea heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvea niet in te nemen Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvea te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvea bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Karvea zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. 114 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvea niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvea Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 75 mg bevat 75 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloÃ¯daal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Hoe ziet Karvea er uit en wat is de inhoud van de verpakking Karvea 75 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2871 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvea 75 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 115 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk 116 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 117 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 118 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvea 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvea en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvea inneemt 3. Hoe wordt Karvea ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvea 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Karvea wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEA INNEEMT Gebruik Karvea niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvea tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft. Karvea dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Karvea Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Karvea voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvea wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten 119 voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Karvea heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Karvea met voedsel en drank Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvea een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvea niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvea worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvea zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvea moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvea Karvea bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEA INGENOMEN Volg bij het innemen van Karvea nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Karvea is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. 120 PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Karvea heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvea niet in te nemen Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvea te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvea bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Karvea zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. 121 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvea niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvea Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 150 mg bevat 150 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloÃ¯daal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Hoe ziet Karvea er uit en wat is de inhoud van de verpakking Karvea 150 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2872 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvea 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 122 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 123 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 124 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 125 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvea 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvea en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvea inneemt 3. Hoe wordt Karvea ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvea 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes. Karvea wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiÃ«nten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEA INNEEMT Gebruik Karvea niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvea tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft. Karvea dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar). Wees extra voorzichtig met Karvea Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Karvea voor diabetische nierziekte krijgt. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvea wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten 126 voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Karvea heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen. U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen. Gebruik van Karvea met voedsel en drank Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvea een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvea niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvea worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvea zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvea moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvea Karvea bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEA INGENOMEN Volg bij het innemen van Karvea nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Wijze van inname Karvea is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. 127 PatiÃ«nten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg Ã©Ã©nmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg Ã©Ã©nmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk. PatiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is Ã©Ã©nmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte. De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiÃ«nten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiÃ«nten die ouder zijn dan 75 jaar. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling. Wat u moet doen als u meer van Karvea heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvea niet in te nemen Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvea te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvea bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts. De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze: Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiÃ«nten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten die behandeld werden met Karvea zijn: Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven. Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiÃ«nten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd. 128 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst. Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvea niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvea Het werkzame bestanddeel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 300 mg bevat 300 mg irbesartan. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloÃ¯daal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Hoe ziet Karvea er uit en wat is de inhoud van de verpakking Karvea 300 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2873 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvea 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 129 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 130 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 131 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 132	human medication	Karvea
European Medicines Agency EMEA/H/C/221 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KARVEZIDE EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Karvezide? Karvezide is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, irbesartan en hydrochloorthiazide. Het is beschikbaar in ovaalvormige tabletten (perzikkleurig: 150 mg of 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide; roze: 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide). Wanneer wordt Karvezide voorgeschreven? Karvezide wordt gebruikt bij volwassenen met essentiÃ«le hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kunnen worden met alleen irbesartan of hydrochloorthiazide. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Karvezide gebruikt? Karvezide moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel. De te gebruiken dosering Karvezide is afhankelijk van de dosis irbesartan of hydrochloorthiazide die de patiÃ«nt voorheen innam. Doses van meer dan 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide eenmaal daags gegeven, worden niet aangeraden. Karvezide kan worden gecombineerd met andere middelen tegen hoge bloeddruk. Hoe werkt Karvezide? Karvezide bevat twee werkzame stoffen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan is een angiotensine II-receptorantagonist. Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt). Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden. Hydrochloorthiazide is een diureticum, dat hoge bloeddruk op een andere manier tegengaat. Het veroorzaakt een grotere uitscheiding van urine, waardoor de hoeveelheid vloeistof in het bloed afneemt en de bloeddruk verlaagd wordt. De combinatie van de twee werkzame stoffen heeft een cumulatieve werking en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de geneesmiddelen afzonderlijk. Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe is Karvezide onderzocht? Irbesartan alleen is sinds 1997 een in de Europese Unie goedgekeurd middel onder de namen Karvea en Aprovel. Het wordt gebruikt met hydrochloorthiazide voor de behandeling van hoge bloeddruk. De studies waarin Karvea/Aprovel en hydrochloorthiazide gecombineerd, maar in afzonderlijke tabletten gebruikt werden, zijn gebruikt om de toepassing van Karvezide te onderbouwen. Er zijn eveneens studies uitgevoerd met doses van 300 mg irbesartan in combinatie met 25 mg hydrochloorthiazide. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen). Welke voordelen bleek Karvezide tijdens de studies te hebben? Karvezide was werkzamer dan placebo (schijnbehandeling) en dan hydrochloorthiazide als monotherapie wat betreft verlaging van de diastolische bloeddruk. Het verhogen van de dosis tot 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide kan een verdere daling van de bloeddruk geven. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Karvezide in? De meest voorkomende bijwerkingen van Karvezide (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en verhoogde concentraties in het bloed van serumureum (een afbraakproduct van proteÃ¯ne), creatinines (een afbraakproduct van spierweefsel) en creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Karvezide. Karvezide mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan, hydrochloorthiazide, sulfonamide of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven. Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Karvezide mag ook niet gebruikt worden bij mensen met ernstige lever-, nier- of galproblemen, te lage bloedkaliumspiegels of te hoge bloedcalciumspiegels. Voorzorg is geboden bij het gebruik van Karvezide in combinatie met andere middelen die een effect hebben op de bloedkaliumspiegels. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen. Waarom is Karvezide goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Karvezide groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij volwassen patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Karvezide. Overige informatie over Karvezide: De Europese Commissie heeft op 16 oktober 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Karvezide verleend aan Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. Deze vergunning werd op 16 oktober 2003 en op 16 oktober 2008 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Karvezide. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings- grootte EU/1/98/085/001 EU/1/98/085/002 EU/1/98/085/003 EU/1/98/085/004 EU/1/98/085/005 EU/1/98/085/006 EU/1/98/085/007 EU/1/98/085/008 EU/1/98/085/009 EU/1/98/085/010 EU/1/98/085/011 EU/1/98/085/012 EU/1/98/085/013 EU/1/98/085/014 EU/1/98/085/015 EU/1/98/085/016 EU/1/98/085/017 EU/1/98/085/018 EU/1/98/085/019 EU/1/98/085/020 EU/1/98/085/021 EU/1/98/085/022 EU/1/98/085/023 EU/1/98/085/024 EU/1/98/085/025 EU/1/98/085/026 EU/1/98/085/027 EU/1/98/085/028 EU/1/98/085/029 EU/1/98/085/030 EU/1/98/085/031 EU/1/98/085/032 EU/1/98/085/033 EU/1/98/085/034 Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide Karvezide 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) 28 56 98 28 56 98 14 14 56 x 1 56 x 1 14 28 56 56 x 1 98 14 28 56 56 x 1 98 84 84 14 28 56 84 98 56 x 1 30 30 30 90 90 90 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: Elke tablet bevat 26,65 mg lactose (als lactosemonohydraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2775. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Karvezide kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Karvezide 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Karvezide 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Karvezide 150/12,5 mg. Karvezide 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Karvezide 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Karvezide met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Karvezide niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 2 Verminderde leverfunctie: Karvezide is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Karvezide niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Karvezide niet te worden aangepast. Pediatrische patiÃ«nten: Karvezide wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie â PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Karvezide zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvezide begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Karvezide niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Karvezide wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvezide bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Karvezide dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Karvezide bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. 3 Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvezide niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Karvezide, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Karvezide, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Karvezide (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Karvezide wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. 4 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Karvezide kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Karvezide zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Karvezide wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Karvezide toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, 5 en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Karvezide hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Karvezide is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Karvezide hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiÃ«nten verschillende doseringen kregen (variÃ«rend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide). Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 7 Tabel 1: Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken: Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Hartaandoeningen: Zenuwstelselaandoeningen: Soms: Vaak: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid Onbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Onbekend: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Onbekend: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Soms: misselijkheid/braken diarree Onbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en Vaak: abnormaal plassen urinewegaandoeningen: Onbekend: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliÃ«mie Bloedvataandoeningen: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: blozen Vaak: vermoeidheid Immuunsysteemaandoeningen: Onbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Lever- en galaandoeningen: Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Onbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen * De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij Karvezide. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van Karvezide. Tabel 2: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Tabel 3: Bijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen. Onderzoeken: Onbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden Hartaandoeningen: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Onbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Zenuwstelselaandoeningen: Onbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid Oogaandoeningen: Onbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia 8 Ademhalingsstelsel-, borstkas- Onbekend: en mediastinumaandoeningen: Maagdarmstelselaandoeningen: Onbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust Nier- en Onbekend: urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Huid- en Onbekend: onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en Onbekend: bindweefselaandoeningen: zwakheid, spierspasmen Bloedvataandoeningen: Onbekend: Algemene aandoeningen en Onbekend: toedieningsplaatsstoornissen: orthostatische hypotensie koorts Lever- en galaandoeningen: Onbekend: Psychische stoornissen: Onbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) depressie, slaapstoornissen De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Karvezide. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04 Karvezide is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. 9 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Karvezide 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor Karvezide 150 mg/12,5 mg 68% en voor Karvezide 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Karvezide, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. 10 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Karvezide wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Karvezide als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Karvezide is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Karvezide. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden 11 bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. 12 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Rood en geel ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 13 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/085/001-003 EU/1/98/085/007 EU/1/98/085/009 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing: 1 oktober 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu / 14 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: Elke tablet bevat 65,8 mg lactose (als lactosemonohydraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2776. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Karvezide kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Karvezide 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Karvezide 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Karvezide 150/12,5 mg. Karvezide 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Karvezide 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Karvezide met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Karvezide niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 15 Verminderde leverfunctie: Karvezide is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Karvezide niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Karvezide niet te worden aangepast. Pediatrische patiÃ«nten: Karvezide wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). Lactatie (zie rubriek 4.6). Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min). Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie â PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Karvezide zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvezide begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Karvezide niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Karvezide wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvezide bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Karvezide dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Karvezide bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. 16 Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvezide niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Karvezide, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Karvezide, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Karvezide (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Karvezide wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. 17 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Karvezide kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Karvezide zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Karvezide wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Karvezide toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, 18 en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 19 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Karvezide hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Karvezide is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Karvezide hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiÃ«nten verschillende doseringen kregen (variÃ«rend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide). Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 20 Tabel 1: Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken: Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Hartaandoeningen: Zenuwstelselaandoeningen: Soms: Vaak: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid Onbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Onbekend: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Onbekend: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Soms: misselijkheid/braken diarree Onbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en Vaak: abnormaal plassen urinewegaandoeningen: Onbekend: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliÃ«mie Bloedvataandoeningen: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: blozen Vaak: vermoeidheid Immuunsysteemaandoeningen: Onbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Lever- en galaandoeningen: Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Onbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen * De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij Karvezide. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van Karvezide. Tabel 2: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Tabel 3: Bijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen. Onderzoeken: Onbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden Hartaandoeningen: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Onbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Zenuwstelselaandoeningen: Onbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid Oogaandoeningen: Onbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia 21 Ademhalingsstelsel-, borstkas- Onbekend: en mediastinumaandoeningen: Maagdarmstelselaandoeningen: Onbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust Nier- en Onbekend: urinewegaandoeningen: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Huid- en Onbekend: onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en Onbekend: bindweefselaandoeningen: zwakheid, spierspasmen Bloedvataandoeningen: Onbekend: Algemene aandoeningen en Onbekend: toedieningsplaatsstoornissen: orthostatische hypotensie koorts Lever- en galaandoeningen: Onbekend: Psychische stoornissen: Onbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) depressie, slaapstoornissen De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Karvezide. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04 Karvezide is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. 22 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Karvezide 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor Karvezide 150 mg/12,5 mg 68% en voor Karvezide 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Karvezide, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. 23 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Karvezide wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Karvezide als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Karvezide is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Karvezide. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden 24 bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. 25 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat ColloÃ¯daal siliciumdioxide Voorverstijfseld maÃ¯szetmeel Rood en geel ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 26 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/085/004-006 EU/1/98/085/008 EU/1/98/085/010 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing: 1 oktober 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu / 27 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: Elke tablet bevat 38,5 mg lactose (als lactosemonohydraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2875. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Karvezide kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Karvezide 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Karvezide 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Karvezide 150 mg/12,5 mg. Karvezide 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Karvezide 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Karvezide met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Karvezide niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 28 Verminderde leverfunctie: Karvezide is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Karvezide niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Karvezide niet te worden aangepast. Pediatrische patiÃ«nten: Karvezide wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie - PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Karvezide zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvezide begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Karvezide niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Karvezide wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvezide bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Karvezide dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Karvezide bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. 29 Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvezide niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Karvezide, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Karvezide, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Karvezide (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Karvezide wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. 30 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Karvezide kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Karvezide zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Karvezidewordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Karvezide toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, 31 en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 32 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Karvezide hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Karvezide is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Karvezide hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiÃ«nten verschillende doseringen kregen (variÃ«rend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide). Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 33 Tabel 1: Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken: Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Hartaandoeningen: Zenuwstelselaandoeningen: Soms: Vaak: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid Onbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Onbekend: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Onbekend: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Soms: misselijkheid/braken diarree Onbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en Vaak: abnormaal plassen urinewegaandoeningen: Onbekend: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliÃ«mie Bloedvataandoeningen: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: blozen Vaak: vermoeidheid Immuunsysteemaandoeningen: Onbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Lever- en galaandoeningen: Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Onbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen * De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij Karvezide. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van Karvezide. Tabel 2: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Tabel 3: Bijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen. Onderzoeken: Onbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden Hartaandoeningen: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Onbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Zenuwstelselaandoeningen: Onbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid Oogaandoeningen: Onbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia 34 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Maagdarmstelselaandoeningen: Onbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust Nier- en urinewegaandoeningen: Onbekend: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Huid- en onderhuidaandoeningen: Onbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Onbekend: zwakheid, spierspasmen Bloedvataandoeningen: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Onbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts Lever- en galaandoeningen: Psychische stoornissen: Onbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Karvezide. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04 Karvezide is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. 35 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Karvezide 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor Karvezide 150 mg/12,5 mg 68% en voor Karvezide 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Karvezide, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. 36 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Karvezide wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Karvezide als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Karvezide is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Karvezide. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte 37 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. 38 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba. 39 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 30 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 15 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 90 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 15 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/085/011-015 EU/1/98/085/021 EU/1/98/085/029 EU/1/98/085/032 40 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing: 1 oktober 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 41 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: Elke tablet bevat 89,5 mg lactose (als lactosemonohydraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2876. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Karvezide kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Karvezide 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Karvezide 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Karvezide 150 mg/12,5 mg. Karvezide 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Karvezide 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Karvezide met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Karvezide niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 42 Verminderde leverfunctie: Karvezide is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Karvezide niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Karvezide niet te worden aangepast. Pediatrische patiÃ«nten: Karvezide wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie - PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Karvezide zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvezide begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Karvezide niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Karvezide wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvezide bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Karvezide dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Karvezide bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. 43 Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvezide niet aanbevolen. Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Karvezide, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Karvezide, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Karvezide (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Karvezide wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. 44 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A. Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Karvezide kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Karvezide zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Karvezidewordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Karvezide toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, 45 en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 46 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Karvezide hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Karvezide is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Karvezide hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiÃ«nten verschillende doseringen kregen (variÃ«rend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide). Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 47 Tabel 1: Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken: Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Hartaandoeningen: Zenuwstelselaandoeningen: Soms: Vaak: Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid Onbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Onbekend: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Onbekend: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Soms: misselijkheid/braken diarree Onbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en Vaak: abnormaal plassen urinewegaandoeningen: Onbekend: verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliÃ«mie Bloedvataandoeningen: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: blozen Vaak: vermoeidheid Immuunsysteemaandoeningen: Onbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Lever- en galaandoeningen: Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Onbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen * De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij Karvezide. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van Karvezide. Tabel 2: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Tabel 3: Bijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen. Onderzoeken: Onbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden Hartaandoeningen: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Onbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Zenuwstelselaandoeningen: Onbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid Oogaandoeningen: Onbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia 48 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Maagdarmstelselaandoeningen: Onbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust Nier- en urinewegaandoeningen: Onbekend: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Huid- en onderhuidaandoeningen: Onbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Onbekend: zwakheid, spierspasmen Bloedvataandoeningen: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Onbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts Lever- en galaandoeningen: Psychische stoornissen: Onbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Karvezide. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04 Karvezide is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. 49 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Karvezide 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor Karvezide 150 mg/12,5 mg 68% en voor Karvezide 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Karvezide, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. 50 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Karvezide wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Karvezide als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Karvezide is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Karvezide. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte 51 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. 52 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba. 53 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 30 filmomhulde tabletten; 3 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 90 filmomhulde tabletten; 9 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/085/016-020 EU/1/98/085/022 EU/1/98/085/030 EU/1/98/085/033 54 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing: 1 oktober 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 55 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide. Hulpstof: Elke tablet bevat 53,3 mg lactose (als lactosemonohydraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Roze, biconvex, ovaal, met aan Ã©Ã©n kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2788. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Karvezide kan Ã©Ã©nmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen: Karvezide 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Karvezide 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Karvezide 150 mg/12,5 mg. Karvezide 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Karvezide 300 mg/12,5 mg. Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide Ã©Ã©nmaal daags gegeven worden niet aanbevolen. Indien nodig kan Karvezide met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5). Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Karvezide niet aanbevolen bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiÃ«nten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Verminderde leverfunctie: Karvezide is niet bestemd voor patiÃ«nten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een 56 verminderde leverfunctie. Bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Karvezide niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3). Oudere patiÃ«nten: bij oudere patiÃ«nten hoeft de dosering van Karvezide niet te worden aangepast. Pediatrische patiÃ«nten: Karvezide wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hypotensie - PatiÃ«nten met volumedepletie: bij hypertensieve patiÃ«nten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Karvezide zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie. Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiÃ«nten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diÃ«tische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvezide begonnen wordt. Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiÃ«nten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts Ã©Ã©n werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten. Hoewel dit voor Karvezide niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden. Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Karvezide wordt gebruikt bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Karvezide bij patiÃ«nten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Karvezide dient niet te worden gebruikt door patiÃ«nten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiÃ«nten met nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiÃ«nten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring â¥ 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring â¥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt. Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met Karvezide bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Primair hyperaldosteronisme: patiÃ«nten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Karvezide niet aanbevolen. 57 Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn. Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica. Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Karvezide, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld. Bij bepaalde patiÃ«nten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden. Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiÃ«nten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken. Hoewel hypokaliÃ«mie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst bij patiÃ«nten met levercirrose, bij patiÃ«nten met een sterke diurese, bij patiÃ«nten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroÃ¯den of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Karvezide, hyperkaliÃ«mie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Karvezide (zie rubriek 4.5). Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriÃ«mie zou doen verminderen of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling. Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciÃ«mie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoÃ¯die. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden. Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie. Lithium: de combinatie van lithium en Karvezide wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test. Algemeen: bij patiÃ«nten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiÃ«nten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beÃ¯nvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden. Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met een dergelijke voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica. Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A. 58 Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiÃ«ntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Karvezide kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bÃ¨tablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4). Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Karvezide zou kunnen toenemen. De combinatie van lithium en Karvezidewordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren. Geneesmiddelen die het kalium beÃ¯nvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiÃ«nten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Karvezide toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beÃ¯nvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica). Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken. Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. PatiÃ«nten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek. 59 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beÃ¯nvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan. Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica: Alcohol: potentiÃ«ring van orthostatische hypotensie kan optreden; Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4); Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen; CorticosteroÃ¯den, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliÃ«mie, kan toenemen; Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie kunnen de door digitalis-geÃ¯nduceerde aritmieÃ«n gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4); Niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiÃ«nten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen; Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien; Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiÃ«ren; Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen; Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast; Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bÃ¨ta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen. Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken. 60 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor. Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden. Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica. Omdat Karvezide hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap. VÃ³Ã³r een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling. Lactatie: Karvezide is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Karvezide hierop een invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie. 4.8 Bijwerkingen Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie: Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiÃ«nten verschillende doseringen kregen (variÃ«rend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide). Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1: Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * 61 Onderzoeken: Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium Hartaandoeningen: Zenuwstelselaandoeningen: Soms: Vaak: Soms: Onbekend: syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Onbekend: tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Onbekend: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Soms: Onbekend: misselijkheid/braken diarree dyspepsie, dysgeusia Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: Onbekend: abnormaal plassen verminderde nierfunctie waaronder geÃ¯soleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiÃ«nten (zie rubriek 4.4) Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: Onbekend: Onbekend: gezwollen ledematen artralgie, myalgie hyperkaliÃ«mie Bloedvataandoeningen: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: Vaak: blozen vermoeidheid Immuunsysteemaandoeningen: Onbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria Lever- en galaandoeningen: Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Onbekend: Soms: hepatitis, abnormale leverfunctie seksuele dysfunctie, libidoveranderingen * De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij Karvezide. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van Karvezide. Tabel 2: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: pijn op de borst Tabel 3: Bijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen. Onderzoeken: Onbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliÃ«mie en hyponatriÃ«mie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden Hartaandoeningen: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Onbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie Zenuwstelselaandoeningen: Onbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid Oogaandoeningen: Ademhalingsstelsel-, borstkas- Onbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Onbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en 62 en mediastinumaandoeningen: Maagdarmstelselaandoeningen: pulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust Nier- en urinewegaandoeningen: Onbekend: interstitiÃ«le nefritis, nierfunctiestoornissen Huid- en onderhuidaandoeningen: Onbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Onbekend: zwakheid, spierspasmen Bloedvataandoeningen: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Onbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts Lever- en galaandoeningen: Psychische stoornissen: Onbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Karvezide. De patiÃ«nt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden. Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie, hyponatriÃ«mie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren. Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04 Karvezide is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk. 63 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiÃ«nten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beÃ¯nvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn. Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beÃ¯nvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan. Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan Ã©Ã©nmaal daags, bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg. Beperkte gegevens (7 van de 22 patiÃ«nten) geven aan dat patiÃ«nten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg. Bij deze patiÃ«nten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde Ã©Ã©nmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf Ã©Ã©nmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Karvezide 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor Karvezide 150 mg/12,5 mg 68% en voor Karvezide 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval. Bij patiÃ«nten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg. Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op. Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan Ã©Ã©n jaar werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Karvezide, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide. 64 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert. De werkzaamheid van Karvezide wordt niet beÃ¯nvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroÃ¯de hypertensiepatiÃ«nten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroÃ¯de patiÃ«nten dat bij niet- negroÃ¯de patiÃ«nten. De effectiviteit en veiligheid van Karvezide als initiÃ«le therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniÃ«erd als SeDBP â¥ 110 mmHg) is geÃ«valueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiÃ«nten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geÃ«valueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg. Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiÃ«nten was 52,5 jaar, waarvan 13% â¥ 65 jaar oud waren en slechts 2% â¥ 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiÃ«nten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiÃ«nten). Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiÃ«nten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiÃ«nten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiÃ«nten op irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001). Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiÃ«nten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiÃ«nten behandeld met de monotherapie. Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld. 0,6% en 0% patiÃ«nten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen. Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden. Na orale toediening van Karvezide is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Karvezide. Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur. De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg. Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het Ã©Ã©nmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte 65 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde Ã©Ã©nmaal-daagse toediening. In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiÃ«nten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (â¥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Oudere patiÃ«nten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect. Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarriÃ¨re en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Verminderde nierfunctie: bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiÃ«nten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur. Verminderde leverfunctie: bij patiÃ«nten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens. De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven. De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geÃ¯nduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens. 66 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide. Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiÃ«le carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht. Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (â¥ 250 mg/kg/dag in ratten en â¥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (â¥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiÃ«le nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses â¥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses â¥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben. Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit. Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Voorverstijfseld zetmeel Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Rood en geel ijzeroxiden Filmomhulling: Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3350 Rood en zwart ijzeroxide Cera carnauba. 67 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 30 filmomhulde tabletten; 3 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 90 filmomhulde tabletten; 9 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking. Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/085/023-028 EU/1/98/085/031 EU/1/98/085/034 68 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing: 1 oktober 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 69 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 70 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk Sanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk Chinoin Private Co. Ltd. LÃ©vai u.5. 2112 Veresegyhaz Hongarije Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Frankrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET MEDICIJN Niet van toepassing ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is. 71 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 72 A. ETIKETTERING 73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 74 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/085/007 14 tabletten EU/1/98/085/001 28 tabletten EU/1/98/085/002 56 tabletten EU/1/98/085/009 56 x 1 tabletten EU/1/98/085/003 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvezide 150 mg/12,5 mg 75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 77 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/085/008 14 tabletten EU/1/98/085/004 28 tabletten EU/1/98/085/005 56 tabletten EU/1/98/085/010 56 x 1 tabletten EU/1/98/085/006 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvezide 300 mg/12,5 mg 78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 56 x 1 tabletten: 79 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 80 Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/085/011 14 tabletten EU/1/98/085/012 28 tabletten EU/1/98/085/029 30 tabletten EU/1/98/085/013 56 tabletten EU/1/98/085/014 56 x 1 tabletten EU/1/98/085/021 84 tabletten EU/1/98/085/032 90 tabletten EU/1/98/085/015 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvezide 150 mg/12,5 mg 81 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-84-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 30 - 56 x 1 - 90 tabletten: 82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 83 Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/085/016 14 tabletten EU/1/98/085/017 28 tabletten EU/1/98/085/030 30 tabletten EU/1/98/085/018 56 tabletten EU/1/98/085/019 56 x 1 tabletten EU/1/98/085/022 84 tabletten EU/1/98/085/033 90 tabletten EU/1/98/085/020 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvezide 300 mg/12,5 mg 84 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-84-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 30 - 56 x 1 - 90 tabletten: 85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 25 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 86 Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/085/023 14 tabletten EU/1/98/085/024 28 tabletten EU/1/98/085/031 30 tabletten EU/1/98/085/025 56 tabletten EU/1/98/085/028 56 x 1 tabletten EU/1/98/085/026 84 tabletten EU/1/98/085/034 90 tabletten EU/1/98/085/027 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Karvezide 300 mg/25 mg 87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Karvezide 300 mg/25 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 14-28-56-84-98 tabletten: Ma Di Wo Do Vr Za Zo 30 - 56 x 1 - 90 tabletten: 88 B. BIJSLUITER 89 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvezide en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvezide inneemt 3. Hoe wordt Karvezide ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvezide 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEZIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvezide is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Karvezide bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Karvezide wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEZIDE INNEEMT Gebruik Karvezide niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvezide, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed. Karvezide dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven. Wees extra voorzichtig met Karvezide Vertel uw arts indien u: 90 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvezide wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Karvezide), Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Karvezide, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Karvezide gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Controle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines) Ook is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Karvezide met voedsel en drank Karvezide kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Doordat Karvezide hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie. 91 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvezide een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvezide niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvezide worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvezide zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvezide moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Karvezide. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvezide Karvezide bevat lactose. Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEZIDE INGENOMEN Volg bij inname van Karvezide nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Dosering De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n of twee tabletten Karvezide per dag. Gewoonlijk zal Karvezide worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Karvezide. Wijze van inname Karvezide is voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Karvezide met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Karvezide totdat uw arts u anders adviseert. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wat u moet doen als u meer van Karvezide heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvezide niet te gebruiken Karvezide dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvezide in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen. 92 Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvezide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvezide en raadpleeg direct uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: Vaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens. Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Karvezide zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed. Enkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van Karvezide maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Andere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van Karvezide (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de 93 lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEZIDE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvezide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvezide De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke tablet Karvezide 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, rood en geel ijzeroxide (E172). Hoe ziet Karvezide eruit en wat is de inhoud van de verpakking Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2775 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 94 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije 95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 96 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 97 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvezide en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvezide inneemt 3. Hoe wordt Karvezide ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvezide 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEZIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvezide is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Karvezide bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Karvezide wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEZIDE INNEEMT Gebruik Karvezide niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvezide, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed. Karvezide dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven. Wees extra voorzichtig met Karvezide Vertel uw arts indien u: 98 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvezide wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Karvezide), Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Karvezide, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Karvezide gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Controle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines) Ook is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Karvezide met voedsel en drank Karvezide kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Doordat Karvezide hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie. 99 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvezide een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvezide niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvezide worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvezide zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvezide moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Karvezide. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvezide Karvezide bevat lactose. Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEZIDE INGENOMEN Volg bij inname van Karvezide nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Dosering De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n tablet Karvezide per dag. Gewoonlijk zal Karvezide worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Karvezide. Wijze van inname Karvezide is voor oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv. een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt Karvezide met of zonder voedsel innemen. Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Karvezide totdat uw arts u anders adviseert. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wat u moet doen als u meer van Karvezide heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvezide niet te gebruiken Karvezide dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvezide in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen. 100 Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvezide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvezide en raadpleeg direct uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: Vaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens. Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Karvezide zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed. Enkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van Karvezide maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Andere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van Karvezide (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de 101 lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken. Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEZIDE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvezide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvezide De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke tablet Karvezide 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloÃ¯daal siliciumdioxide, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, rood en geel ijzeroxide (E172). Hoe ziet Karvezide eruit en wat is de inhoud van de verpakking Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2776 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 102 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 103 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 104 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 105 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvezide 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvezide en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvezide inneemt 3. Hoe wordt Karvezide ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvezide 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEZIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvezide is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Karvezide bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Karvezide wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEZIDE INNEEMT Gebruik Karvezide niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvezide, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed. Karvezide dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven. Wees extra voorzichtig met Karvezide Vertel uw arts indien u 106 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk). Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvezide wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Karvezide) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Karvezide, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Karvezide gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Controle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines) Ook is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Karvezide met voedsel en drank Karvezide kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Doordat Karvezide hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie. 107 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvezide een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvezide niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvezide worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvezide zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvezide moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Karvezide. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvezide Karvezide bevat lactose. Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEZIDE INGENOMEN Volg bij inname van Karvezide nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Dosering De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n of twee tabletten Karvezide per dag. Gewoonlijk zal Karvezide worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Karvezide. Wijze van inname Karvezide is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water). U kunt Karvezide innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wat u moet doen als u meer van Karvezide heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvezide niet te gebruiken Karvezide dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvezide in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 108 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvezide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvezide en raadpleeg direct uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: Vaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens. Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Karvezide zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed. Enkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van Karvezide maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Andere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van Karvezide (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken. 109 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEZIDE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvezide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvezide De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde tablet Karvezide 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba. Hoe ziet Karvezide eruit en wat is de inhoud van de verpakking Karvezide 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2875 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvezide 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 110 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 111 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 112 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 113 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvezide 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvezide en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvezide inneemt 3. Hoe wordt Karvezide ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvezide 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEZIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvezide is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Karvezide bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Karvezide wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEZIDE INNEEMT Gebruik Karvezide niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvezide, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed. Karvezide dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven. Wees extra voorzichtig met Karvezide Vertel uw arts indien u 114 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk). Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvezide wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Karvezide) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Karvezide, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Karvezide gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Controle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines) Ook is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Karvezide met voedsel en drank Karvezide kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Doordat Karvezide hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie. 115 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvezide een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvezide niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvezide worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvezide zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvezide moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Karvezide. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvezide Karvezide bevat lactose. Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEZIDE INGENOMEN Volg bij inname van Karvezide nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Dosering De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n tablet Karvezide per dag. Gewoonlijk zal Karvezide worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Karvezide. Wijze van inname Karvezide is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water). U kunt Karvezide innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wat u moet doen als u meer van Karvezide heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvezide niet te gebruiken Karvezide dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvezide in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 116 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvezide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvezide en raadpleeg direct uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: Vaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens. Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Karvezide zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed. Enkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van Karvezide maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Andere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van Karvezide (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken. 117 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEZIDE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvezide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvezide De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde tablet Karvezide 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba. Hoe ziet Karvezide eruit en wat is de inhoud van de verpakking Karvezide 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2876 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvezide 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 118 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 119 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 120 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 121 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Karvezide 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Karvezide en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Karvezide inneemt 3. Hoe wordt Karvezide ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Karvezide 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KARVEZIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Karvezide is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide. Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen. De twee werkzame bestanddelen in Karvezide bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken. Karvezide wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KARVEZIDE INNEEMT Gebruik Karvezide niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Karvezide, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed. Karvezide dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven. Wees extra voorzichtig met Karvezide Vertel uw arts indien u 122 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk). Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Het gebruik van Karvezide wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Karvezide) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Karvezide, kunnen de werking van andere middelen beÃ¯nvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Karvezide gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts. Controle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines) Ook is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen. Inname van Karvezide met voedsel en drank Karvezide kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Doordat Karvezide hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie. 123 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Karvezide een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Karvezide niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Karvezide worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Karvezide zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Karvezide moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Karvezide. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Karvezide Karvezide bevat lactose. Indien u door uw arts bent geÃ¯nformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KARVEZIDE INGENOMEN Volg bij inname van Karvezide nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Dosering De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n tablet Karvezide per dag. Gewoonlijk zal Karvezide worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Karvezide. Wijze van inname Karvezide is voor oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water). U kunt Karvezide innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert. Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden. Wat u moet doen als u meer van Karvezide heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts. Kinderen dienen Karvezide niet te gebruiken Karvezide dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Karvezide in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 124 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Karvezide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts. Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiÃ«nten die irbesartan kregen. Als u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Karvezide en raadpleeg direct uw arts. De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak: Vaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens. Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten behandeld met Karvezide zijn: Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine). Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren). Bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed. Enkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van Karvezide maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend. Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten. Bij patiÃ«nten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld. Andere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van Karvezide (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken. 125 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KARVEZIDE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Karvezide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Karvezide De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde tablet Karvezide 300 mg/25 mg bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide. De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3350, rood, geel en zwart ijzeroxide, voorverstijfseld zetmeel, cera carnauba. Hoe ziet Karvezide eruit en wat is de inhoud van de verpakking Karvezide 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten zijn roze, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2788 ingegraveerd aan de andere zijde. Karvezide 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge AmbarÃ¨s & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk 126 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk CHINOIN PRIVATE CO. LTD. LÃ©vai u.5. 2112 VeresegyhÃ¡z - Hongarije SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk 127 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 128 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 129	human medication	Karvezide
European Medicines Agency EMEA/H/C/532 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KENTERA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw ziekte of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Kentera? Kentera is een pleister voor transdermaal gebruik (afgifte van het geneesmiddel door de huid) die de werkzame stof oxybutynine bevat. Wanneer wordt Kentera voorgeschreven? Kentera wordt gebruikt bij volwassen patiÃ«nten met een instabiele blaas (een overactieve blaas, wanneer de blaasspieren zich plotseling samentrekken) voor de behandeling van aandrang- incontinentie (plotseling verlies van controle over de urinelozing), verhoogde mictiefrequentie (vaak moeten plassen) en toegenomen aandrang (plotselinge aandrang te moeten plassen) waarmee de aandoening gepaard gaat. De pleisters zijn uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Kentera gebruikt? De aanbevolen dosering van Kentera is tweemaal per week (elke 3 tot 4 dagen) Ã©Ã©n pleister. Onmiddellijk nadat de pleister uit het beschermende zakje is genomen, moet deze op een droog, intact gedeelte van de huid op de buik, heup of bil worden aangebracht. Elke nieuwe pleister moet op een andere plaats worden aangebracht zodat niet tweemaal binnen 7 dagen dezelfde plaats wordt gebruikt. Hoe werkt Kentera? De werkzame stof in Kentera, oxybutynine, is een geneesmiddel met anticholinerge werking. Het blokkeert in het lichaam de muscarinereceptoren M1 en M3, en dit leidt er in de blaas toe dat de spieren die de urine uit de blaas persen, zich ontspannen. Hierdoor neemt de capaciteit van de blaas toe en treden er veranderingen op in de manier waarop de blaasspieren zich samentrekken naarmate de blaas volloopt. Hierdoor kan Kentera ongewenst urineverlies voorkomen. Oxybutynine is al meer dan dertig jaar in tabletvorm verkrijgbaar voor de behandeling van een overactieve blaas. Hoe is Kentera onderzocht? Kentera is in twee hoofdstudies onderzocht bij in totaal 881 patiÃ«nten, grotendeels oudere vrouwen met een overactieve blaas. In Ã©Ã©n studie (520 patiÃ«nten) werd Kentera vergeleken met placebo, in de tweede (361 patiÃ«nten) met capsules tolterodine (een ander geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van urge-incontinentie). De belangrijkste maat voor effectiviteit was het effect van de behandeling op het aantal incontinentievoorvallen gedurende een periode van 7 of 3 dagen. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Welke voordelen bleek Kentera tijdens de studies te hebben? Kentera was effectiever dan placebo: na 12 weken was met Kentera het gemiddelde aantal incontinentievoorvallen afgenomen met 19 (of ongeveer 3 per dag) versus een afname met 15 voorvallen in de groep met placebo. Kentera was even effectief als tolterodine, waarbij beide behandelingen het aantal voorvallen met ongeveer 3 per dag verminderden. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Kentera in? De meest voorkomende bijwerking (waargenomen bij meer dan 10% van de patiÃ«nten) vormen reacties op de aanbrengplaats (zoals jeuk rond de plaats waar de pleister is aangebracht). Andere gemelde bijwerkingen waren roodheid op de aanbrengplaats, droge mond, obstipatie, diarree, maagklachten, hoofdpijn, of slaperigheid, duizeligheid, wazig zien en urineweginfectie. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Kentera. Kentera dient niet te worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor oxybutynine of voor een van de andere bestanddelen, en bij patiÃ«nten met urineretentie (de blaas niet goed kunnen legen), ernstige maag-darmaandoeningen, niet-gereguleerd nauwehoekglaucoom (verhoogde oogdruk ondanks behandeling) of myasthenia gravis (een zenuwaandoening die spierzwakte veroorzaakt). Waarom is Kentera goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de effectiviteit van Kentera van hetzelfde niveau bleek te zijn als de orale toedieningsvorm die al op de markt is. Het is van mening dat de voordelen van Kentera groter zijn dan de risicoâ s wat betreft de symptomatische behandeling van urge-incontinentie en/of verhoogde mictiefrequentie en toegenomen aandrang die kunnen voorkomen bij patiÃ«nten met het overactieveblaassyndroom. Het heeft een positief advies uitgebracht voor goedkeuring voor het in de handel brengen van Kentera. Overige inlichtingen over Kentera: De Europese Commissie heeft op 15 juni 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Nicobrand Limited. Klik hier voor het volledige EPAR voor Kentera. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2006. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummers EU/1/03/270/001 Fantasienaam Kentera Sterkte 3,9mg/24uur Farmaceutische vorm Pleisters voor transdermaal gebruik Toedieningsweg Transdermaal gebruik Verpakking Sachet (LDPE/papierlaminaat) Verpakkingsgrootte 8 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/03/270/002 Kentera 3,9 mg/24uur Pleisters voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (LDPE/papierlaminaat) 24 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/03/270/003 Kentera 3,9 mg/24uur Pleisters voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (LDPE/papierlaminaat) 2 pleisters voor transdermaal gebruik 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kentera 3,9 mg / 24 uur, pleister voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke pleister voor transdermaal gebruik bevat 36 mg oxybutynine. De pleister heeft een oppervlakte van 39 cmÂ² en een nominale afgifte van 3,9 mg oxybutynine per 24 uur. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Symptomatische behandeling van urge-incontinentie en/of veelvuldig plassen en veelvuldige aandrang tot plassen bij patiÃ«nten met een onstabiele blaas. 4.2 Dosering en wijze van toediening Onmiddellijk nadat deze uit het beschermende sachet is genomen, moet de pleister worden aangebracht op een stukje droge, intacte huid op de buik, de heupen of het zitvlak. Voor elke nieuwe pleister dient de patiÃ«nt een nieuwe plek op de huid te kiezen om te voorkomen dat een pleister binnen 7 dagen twee maal op dezelfde plek wordt aangebracht. De aanbevolen dosis is tweemaal per week Ã©Ã©n pleister voor transdermaal gebruik van 3,9 mg (die Ã©Ã©ns per 3 of 4 dagen wordt aangebracht). Er is geen onderzoek bij kinderen of adolescenten verricht. Daarom wordt het gebruik van Kentera bij kinderen of adolescenten niet aanbevolen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen van de pleister voor transdermaal gebruik. Het gebruik van Kentera is gecontra-indiceerd bij patiÃ«nten met urineretentie, ernstige maag- darmaandoeningen, myasthenia gravis of nauwehoekglaucoom en bij patiÃ«nten met een verhoogd risico voor deze aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij patiÃ«nten met lever- of nierinsufficiÃ«ntie is bij het gebruik van Kentera voorzichtigheid geboden. Bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis moet het gebruik van Kentera zorgvuldig worden gecontroleerd. Voordat met de behandeling met Kentera wordt begonnen moeten worden onderzocht of er eventuele andere oorzaken zijn voor het veelvuldig urineren (hartfalen of nierziekte). Als er sprake is van een urineweginfectie moet met een geschikte antibacteriÃ«le behandeling worden gestart. 2 Urineretentie: Bij patiÃ«nten met een klinisch significante urinewegobstructie moet het gebruik van anticholinergica met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden. Omdat anticholinergica zoals oxybutynine sufheid, slaperigheid of wazig zien kunnen veroorzaken, moet aan de patiÃ«nt worden geadviseerd de nodige voorzichtigheid te betrachten. De patiÃ«nt moet worden geÃ¯nformeerd dat de slaperigheid, die door anticholinergica als oxybutynine wordt veroorzaakt, door het gebruik van alcohol kan worden verergerd. Het gebruik van Kentera moet bij oudere patiÃ«nten, die gevoeliger op de werking van centraal werkende anticholinergica kunnen reageren en bij wie de farmacokinetiek afwijkend kan zijn, met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden. Voor het oraal gebruik van oxybutynine gelden mogelijk de volgende waarschuwingen, hoewel deze bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek naar Kentera niet werden waargenomen: Maagdarmstelselaandoeningen: Anticholinergica verminderen mogelijk de maag- darmmotiliteit en moeten vanwege het risico van maagretentie met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiÃ«nten met obstructieve stoornissen van het maagdarmkanaal. Dit is ook van toepassing bij aandoeningen als colitis ulcerosa en darmatonie. Anticholinergica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiÃ«nten met hiatus hernia/gastro-oesofageale reflux en/of bij patiÃ«nten die tegelijkertijd geneesmiddelen gebruiken (zoals bisfosfonaten) die een oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren. Anticholinergica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiÃ«nten met een autonome neuropathie, een cognitieve stoornis of de ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd over het risico van hitteprostratie (koorts en hitteberoerte veroorzaakt door een verminderde transpiratie) bij het gebruik van een anticholinergicum als oxybutynine in een warme omgeving. Oxybutynine kan de symptomen van hyperthyroÃ¯die, coronaire hartziekten, congestieve hartfalen, hartaritmie, tachycardie, hypertensie en prostaathypertrofie verergeren. Oxybutynine kan tot verminderde speekselvorming leiden, hetgeen cariÃ«s, parodontose of orale candidiasis tot gevolg kan hebben. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het gelijktijdige gebruik van oxybutynine met andere anticholinergica of andere middelen die eveneens door het CYP3A4-enzym worden gemetaboliseerd, kan de frequentie of de ernst van een droge mond, obstipatie en slaperigheid doen toenemen. Als gevolg van anticholinerge effecten op de maag-darmmotiliteit is het mogelijk dat anticholinergica de absorptie van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beÃ¯nvloedt. Omdat oxybutynine door het cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, kunnen interacties met geneesmiddelen die dit iso-enzym remmen niet worden uitgesloten. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het gelijktijdig gebruik van een imidazoolderivaat met fungistatische werking (zoals ketoconazol) of een macrolide-antibioticum (zoals erytromycine) met oxybutynine. De anticholinerge werking van oxybutynine neemt toe bij gelijktijdig gebruik van andere anticholinergica of geneesmiddelen met een anticholinerge werking, zoals amantadine en andere anticholinerge anti-parkinsongeneesmiddelen (zoals biperideen, levodopa), antihistaminica, antipsychotica (zoals fenothiazinen, butyrofenonen, clozapine), kinidine, tricyclische antidepressiva, atropine en daaraan gerelateerde middelen als atropine-achtige antispasmodica en dipyridamol. Oxybutynine kan de werking van bepaalde prokinetische behandelingen neutraliseren. 3 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van de oxybutynine-pleister voor transdermaal gebruik bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is een geringe reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Kentera dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Borstvoeding Bij gebruik van oxybutynine tijdens de lactatieperiode wordt een klein deel hiervan via de moedermelk uitgescheiden. Daarom wordt het geven van borstvoeding tijdens een behandeling met oxybutynine afgeraden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Oxybutynine kan sufheid, wazig zien, duizeligheid en vermoeidheid veroorzaken. Daarom is bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines voorzichtigheid geboden. 4.8 Bijwerkingen De meest voorkomende gemelde bijwerkingen van het geneesmiddel waren reacties op de toepassingsplaats (Kentera 23,1%, placebo 7,6%). Andere gemelde bijwerkingen waren: droge mond (Kentera 8,6%, placebo 5,2%), constipatie (Kentera 3,9%, placebo 2%), diarree (Kentera 3,2%, placebo 2%), hoofdpijn (Kentera 3,0%, placebo 2,4%), duizeligheid (Kentera 2,3%, placebo 1,2%) en wazig zien (Kentera 2,3%, placebo 0,89%). Bijwerkingen die kunnen samenhangen met het gebruik van anticholinergica, maar die tijdens klinisch onderzoek met Kentera niet werden waargenomen zijn: anorexie, braken, refluxoesofagitis, verminderd zweten, hitteberoerte, verminderde traanvochtproductie, mydriasis, tachycardie, hartritmestoornissen, desoriÃ«ntatie, slecht concentratievermogen, vermoeidheid, nachtmerries, rusteloosheid, convulsie, intraoculaire hypertensie en inductie van glaucoom, verwardheid, angst, paranoia, hallucinaties, fotosensitiviteit, erectiele dysfunctie. Gemelde bijwerkingen met de bijbehorende frequentie: Reacties op de toepassingsplaats Alle reacties op de toepassingsplaats - Pruritus op de toepassingsplaats - Erytheem op de toepassingsplaats - Reactie op de toepassingsplaats - Uitslag op de toepassingsplaats Infecties en parasitaire aandoeningen: 23,1% 14,3% 5,7% 3,5% 3,0% zeer vaak zeer vaak vaak vaak vaak Urinewegen Bovenste luchtwegen Schimmels Oogaandoeningen 1,2% 0,2% 0,2% vaak soms soms Visusstoornissen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen 2,3% vaak Duizeligheid Hartaandoeningen 2,3% vaak Hartkloppingen Bloedvataandoeningen 0,3% soms Opvliegers Urticaria 0,3% 0,4% soms soms 4 Maagdarmstelselaandoeningen Droge mond Obstipatie Diarree Misselijkheid Buikpijn Dyspepsie Buikklachten Skeletspierstelselaandoeningen 8,6% 3,9% 3,2% 2,1% 1,2% 0,4% 0,5% vaak vaak vaak vaak vaak soms soms Rugpijn Nier- en urinewegaandoeningen 0,8% soms Urineretentie Dysurie Algemene aandoeningen 0,3% 0,9% soms soms Hoofdpijn Slaperigheid Rhinitis Letsel 3,0% 1,2% 0,5% vaak vaak soms Letsel veroorzaakt door trauma 0,3% soms 4.9 Overdosering Binnen 1 tot 2 uur na het verwijderen van de pleister(s) voor transdermaal gebruik daalt de plasmaconcentratie van oxybutynine. Totdat de symptomen zijn verdwenen moet de patiÃ«nt worden bewaakt. Een overdosering met oxybutynine is in verband gebracht met anticholinerge effecten als excitatie van het centraal zenuwstelsel, opvliegers, koorts, uitdroging, hartritmestoornissen, braken en urineretentie. Er is melding gemaakt van de orale inname van 100 mg oxybutynine chloride in combinatie met alcohol door een 13-jarige jongen, met als gevolg geheugenverlies, en door een 34- jarige vrouw, met als gevolg een verminderd bewustzijn, met daarna desoriÃ«ntatie en agitatie bij het ontwaken, verwijde pupillen, een droge huid, cardiale aritmie en urineretentie. Beide patiÃ«nten herstelden volledig na een symptomatische behandeling. Er zijn geen gevallen van overdosering met Kentera gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: urinair antispasmodicum, ATC code: G04B D04. Werkingsmechanisme: oxybutynine werkt als een competitieve antagonist van acetylcholine op postganglionaire muscarinereceptoren, hetgeen leidt tot ontspanning van de gladde spier van de urineblaas. Farmacodynamische effecten: Bij patiÃ«nten met een overactieve blaas, gekenmerkt door instabiliteit of hyperreflexie van de detrusorspier, heeft cystometrisch onderzoek aangetoond dat de maximale capaciteit van de urineblaas door oxybutynine toeneemt, net als het volume tot aan de eerste samentrekking van de detrusor. Oxybutynine vermindert daardoor niet alleen de sterke aandrang om te urineren, maar ook de frequentie van zowel incontinentieperiodes als vrijwillig urineren. 5 Oxybutynine is een racemisch (50:50) mengsel van R- en S-isomeren. Vooral het R-isomeer heeft een antimuscarine werking. Het R-isomeer van oxybutynine vertoont een grotere selectiviteit voor de M1 en M3 muscarine subtypes (voornamelijk in de detrusorspier van de urineblaas en in de oorspeekselklier) dan voor het M2-subtype (voornamelijk in het hartweefsel). Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat de actieve metaboliet, N-desethyloxybutynine, een farmacologische werking op de humane detrusorspier heeft die vergelijkbaar is met die van oxybutynine, maar in vergelijking met oxybutynine een grotere bindingsaffiniteit voor oorspeekselklierweefsel heeft. De vrije base van oxybutynine is farmacologisch gelijkwaardig aan oxybutyninehydrochloride. Klinische werkzaamheid: In totaal werden 957 patiÃ«nten met urge-incontinentie geÃ«valueerd in drie gecontroleerde studies waarbij Kentera werd vergeleken met placebo, oraal oxybutynine en/of langwerkende tolterodinecapsules. De afname van de wekelijkse incontinentieperiodes, de plasfrequentie en het volume van de urinelozing werden geÃ«valueerd. In vergelijking met een placebo veroorzaakte Kentera een constante verbetering van de symptomen van een overactieve urineblaas. 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie Kentera bevat een oxybutynineconcentratie die voldoende is om een continu transport te behouden tijdens de doseringsperiode van 3 tot 4 dagen. Oxybutynine wordt van de intacte huid naar de grote bloedsomloop gevoerd door middel van passieve diffusie door het stratum corneum. Na het aanbrengen van Kentera stijgt de plasmaspiegel van oxybutynine gedurende ongeveer 24 tot 48 uur om een gemiddelde maximale concentratie van 3 tot 4 ng/ml te bereiken. Tijdens de tweede toepassing van de pleister voor transdermaal gebruik wordt de steady state bereikt. Daarna blijft de steady state gedurende een periode van maximaal 96 uur gehandhaafd. Het verschil in AUC en Cmax van oxybutynine en de actieve metaboliet N-desethyloxybutynine na transdermale toediening van Kentera op de buik, het zitvlak of de heupen, is niet klinisch relevant. Verdeling Na de systemische absorptie wordt oxybutynine wijd verspreid door het lichaamsweefsel. Na een intraveneuze toediening van 5 mg oxybutyninehydrochloride werd het verdelingsvolume op 193 l geraamd. Metabolisme Oraal toegediend oxybutynine wordt voornamelijk door de cytochroom P450-enzymsystemen gemetaboliseerd, voornamelijk door CYP3A4, dat hoofdzakelijk in de lever en de darmwand voorkomt. Tot de metabolieten behoren fenylcyclohexylglycolzuur, dat farmacologisch inactief is, en N-desethyloxybutynine, dat farmacologisch actief is. De transdermale toediening van oxybutynine ontloopt het first-pass metabolisme van het maagdarmkanaal en de lever, waardoor er minder N-desethyl-metaboliet gevormd wordt. Excretie Oxybutynine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, zie boven, waarbij minder dan 0,1% van de toegediende dosis onveranderd via de urine wordt uitgescheiden. Daarnaast wordt minder dan 0,1% van de toegediende dosis uitgescheiden in de vorm van de metaboliet N-desethyloxybutynine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Uit preklinisch onderzoek blijkt geen speciaal gevaar voor mensen op basis van onderzoek naar acute toxiciteit, herhaalde dosistoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en locale toxiciteit. Bij een subcutaan toegediende concentratie van 0,4 mg/kg/dag oxybutynine blijkt een beduidend hogere incidentie van orgaanafwijkingen, maar dit wordt enkel waargenomen bij maternale toxiciteit. Kentera geeft ongeveer 0,08 mg/kg/dag af. Maar door het ontbreken van inzicht in de samenhang tussen maternale toxiciteit en het effect op de ontwikkeling kunnen er geen conclusies worden getrokken 6 over de relevantie voor de veiligheid voor de mens. Bij een subcutaan fertiliteitsonderzoek bij ratten werden er geen effecten bij de mannetjes gerapporteerd, maar bij de vrouwtjes was de fertiliteit verminderd en er werd een NOAEL (no observed adverse effect level = niveau waarop geen bijwerkingen worden waargenomen) van 5 mg/kg vastgesteld. 6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen De pleister voor transdermaal gebruik bestaat uit drie lagen: een deklaag aan de rugzijde, een hechtende laag met het geneesmiddel en een beschermfolie. De deklaag zorgt ervoor dat het matrixsysteem volledig afgesloten en ongeschonden blijft en beschermt de hechtende laag met het geneesmiddel. De hechtende laag met het geneesmiddel bevat oxybutynine en triacetine. De beschermfolie bestaat uit twee overlappende polyesterstrips met siliconen die de patiÃ«nt dient te verwijderen voordat de pleister wordt aangebracht. Deklaag: Polyester/ethylvinylacetaat (PET/EVA), doorzichtig Middenlaag: triacetine Acrylcopolymeer-hechtmiddel met blokken 2-ethylhexylacrylaat, N-vinylpyrrolidon en hexamethyleenglycoldimethacrylaat polymeer. Beschermlaag: Polyester met siliconen 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de koelkast bewaren. Niet in de vriezer bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De pleisters voor transdermaal gebruik zijn individueel verpakt in sachets van LDPE/papierlaminaat en worden geleverd in dozen met 2, 8 of 24 pleisters, voorzien van een patiÃ«ntenkalender. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking en verwijdering Breng de pleister onmiddellijk aan nadat deze uit het beschermende sachet is genomen. Na gebruik bevat de pleister nog steeds een aanzienlijke hoeveelheid actieve bestanddelen. De resterende actieve bestanddelen van de pleister kunnen schadelijk zijn bij contact met het watermilieu. Daarom moet de pleister na het verwijderen dubbel worden gevouwen met de hechtende vlakken naar binnen, zodat het afgiftemembraan is afgeschermd, waarna de pleister in de originele verpakking buiten het bereik van kinderen moet worden weggegooid. Alle gebruikte of niet gebruikte pleisters moeten overeenkomstig de lokale voorschriften worden weggegooid of bij de apotheek worden ingeleverd. Gebruikte pleisters mogen niet in het toilet worden doorgespoeld noch in afvoersystemen voor vloeibaar afval worden geworpen. 7 Door activiteiten die overmatig zweten tot gevolg hebben, door blootstelling aan water of door extreme temperaturen kunnen hechtingsproblemen ontstaan. Stel de pleister niet aan zonlicht bloot. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine Noord-Ierland BT51 3RP 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/270/001 EU/1/03/270/002 EU/1/03/270/003 9. DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 15/06/2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 8 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Nicobrand Limited 189 Castleroe Road, Coleraine BT51 3RP Noord-Ierland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. â¢ OVERIGE VOORWAARDEN De houder van deze vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel. 10 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 11 A. ETIKETTERING 12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD KARTONNEN DOOS (Bevat 8 pleisters voor transdermaal gebruik) 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Kentera 3,9 mg / 24 uur, pleister voor transdermaal gebruik Oxybutynine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke pleister bevat 36 mg oxybutynine. De pleister heeft een oppervlakte van 39 cmÂ² en een nominale afgifte van 3,9 mg oxybutynine per 24 uur. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: triacetine, acrylhechtmiddel (bevat blokken 2-ethylhexylacrylaat, N-vinylpyrrolidon en hexamethyleenglycoldimethacrylaat polymeer). Deklaag rugzijde: een laag polyester/ethyleenvinylacetaat, een laag polyester met siliconen. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 8 pleisters voor transdermaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Uitsluitend bestemd voor transdermaal gebruik. Gebruik de pleister niet indien de verzegeling van het sachet is verbroken. Breng de pleister onmiddellijk aan nadat deze uit het beschermende sachet is gehaald. Lees voorafgaand aan het gebruik de bijsluiter. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 13 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de koelkast bewaren. Niet in de vriezer bewaren. 10. SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN, (INDIEN VAN TOEPASSING). 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine Noord-Ierland BT51 3RP 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/270/001 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Partij {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Zo/Woe Ma/Do Di/Vrij Woe/Za Do/Zo Vrij/Ma Za/Di 14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD KARTONNEN DOOS (bevat 24 pleisters voor transdermaal gebruik) 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Kentera 3,9 mg / 24 uur, pleister voor transdermaal gebruik Oxybutynine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke pleister bevat 36 mg oxybutynine. De pleister heeft een oppervlakte van 39 cmÂ² en een nominale afgifte van 3,9 mg oxybutynine per 24 uur. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: triacetine, acrylhechtmiddel (bevat blokken 2-ethylhexylacrylaat, N-vinylpyrrolidon en hexamethyleenglycoldimethacrylaat polymeer). Deklaag: een laag polyester/ethyleenvinylacetaat, een laag polyester met siliconen. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 24 pleisters voor transdermaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Uitsluitend bestemd voor transdermaal gebruik Gebruik de pleister niet indien de verzegeling van het sachet is verbroken. Breng de pleister onmiddellijk aan nadat deze uit het beschermende sachet is gehaald. Lees voorafgaand aan het gebruik de bijsluiter. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 15 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de koelkast bewaren. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine Noord-Ierland BT51 3RP 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/270/002 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Partij {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Zo/Woe Ma/Do Di/Vrij Woe/Za Do/Zo Vrij/Ma Za/Di 16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD KARTONNEN DOOS (Bevat 2 pleisters voor transdermaal gebruik) 2. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Kentera 3,9 mg / 24 uur, pleister voor transdermaal gebruik Oxybutynine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke pleister bevat 36 mg oxybutynine. De pleister heeft een oppervlakte van 39 cmÂ² en een nominale afgifte van 3,9 mg oxybutynine per 24 uur. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: triacetine, acrylhechtmiddel (bevat blokken 2-ethylhexylacrylaat, N-vinylpyrrolidon en hexamethyleenglycoldimethacrylaat polymeer). Deklaag rugzijde: een laag polyester/ethyleenvinylacetaat, een laag polyester met siliconen. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 2 pleisters voor transdermaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Uitsluitend bestemd voor transdermaal gebruik. Gebruik de pleister niet indien de verzegeling van het sachet is verbroken. Breng de pleister onmiddellijk aan nadat deze uit het beschermende sachet is gehaald. Lees voorafgaand aan het gebruik de bijsluiter. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 17 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de koelkast bewaren. Niet in de vriezer bewaren. 10. SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN, (INDIEN VAN TOEPASSING). 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine Noord-Ierland BT51 3RP 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/270/003 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Partij {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Zo/Woe Ma/Do Di/Vrij Woe/Za Do/Zo Vrij/Ma Za/Di 18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD SACHET (bevat 1 pleister voor transdermaal gebruik) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Kentera 3,9 mg / 24 uur, pleister voor transdermaal gebruik Oxybutynine 2. WIJZE VAN TOEDIENING Uitsluitend bestemd voor transdermaal gebruik Breng de pleister onmiddellijk aan nadat deze uit het beschermende sachet is gehaald. Lees voorafgaand aan het gebruik de bijsluiter. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Partij {nummer} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID Bevat 1 pleister voor transdermaal gebruik. 19 B. BIJSLUITER 20 BIJSLUITER Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens Kentera te gebruiken - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. - Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. - Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven. Geef het dus niet door aan iemand anders. Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kentera en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kentera gebruikt 3. Hoe wordt Kentera gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kentera 6. Aanvullende informatie Kentera 3,9 mg / 24 u, pleister voor transdermaal gebruik De werkzame stof is oxybutynine. Elke pleister voor transdermaal gebruik bevat 36 mg oxybutynine. De pleister heeft een oppervlakte van 39 cmÂ² en een nominale afgifte van 3,9 mg oxybutynine per 24 uur. De andere bestanddelen zijn: triacetine, acrylhechtmiddel (bevat blokken 2-ethylhexylacrylaat, N- vinylpyrrolidon en hexamethyleenglycoldimethacrylaat polymeer), een doorzichtige deklaag van polyester/ethyleenvinylacetaat aan de rugzijde (PET/EVA) en laag beschermfolie van polyester met siliconen (PET). Fabrikant en houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine Noord-Ierland BT51 3RP 1. WAT IS KENTERA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kentera is een dunne, soepele, doorzichtige pleister voor transdermaal gebruik die u op uw huid aanbrengt. Oxybutynine, de werkzame stof in de pleister, is opgelost in het dunne laagje hechtmiddel waarmee de pleister op uw huid wordt vastgeplakt. Elk verpakking bevat 2, 8 of 24 pleisters. Kentera reguleert de symptomen van urge-incontinentie en/of veelvuldig plassen en veelvuldige aandrang tot plassen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KENTERA GEBRUIKT Gebruik Kentera niet: Als u overgevoelig (allergisch) bent voor oxybutynine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kentera. 21 Als u allergisch bent voor medische kleefstrips of voor andere pleisters voor transdermaal gebruik, raadpleeg dan uw arts voordat u Kentera gebruikt. Als u merkt dat uw blaas zich tijdens het urineren niet volledig leegt, dan kan dit probleem door het gebruik van oxybutynine toenemen. Bespreek dit probleem met uw arts voordat u Kentera gaat gebruiken. Als u problemen heeft met uw spijsvertering die worden veroorzaakt door een onvolledige lediging van de maag na een maaltijd, raadpleeg dan uw arts voordat u Kentera gaat gebruiken. Als u aan glaucoom lijdt of als er in uw familie reeds personen zijn met glaucoom, meld dit dan aan uw arts. Pas goed op met Kentera: - Als u lijdt aan Ã©Ã©n of meer van de volgende aandoeningen: â¢ leverziekte â¢ nierziekte â¢ urinewegobstructie â¢ obstructie van het maagdarmkanaal â¢ colitis ulcerosa â¢ gegeneraliseerde spierzwakte â¢ slokdarmontsteking Omdat een behandeling met oxybutynine tot een verminderde transpiratie kan leiden, is het risico van koorts en hitteberoerte groter bij blootstelling aan hoge omgevingstemperaturen. Kentera mag niet bij kinderen of adolescenten worden gebruikt. Gebruik van Kentera met voedsel en drank: Oxybutynine kan slaperigheid en wazig zien veroorzaken. De slaperigheid kan door de consumptie van alcohol toenemen. Zwangerschap Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Kentera mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij hier een duidelijke noodzaak voor is. Borstvoeding Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. In de moedermelk wordt een kleine hoeveelheid oxybutynine uitgescheiden. Daarom wordt het geven van borstvoeding tijdens een behandeling met Kentera afgeraden. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Kentera kan slaperigheid of wazig zien veroorzaken. Daarom is extra voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines. Gebruik van Kentera samen met andere geneesmiddelen: Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is. 22 3. HOE WORDT KENTERA GEBRUIKT Volg bij gebruik van Kentera nauwgezet de instructies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. Breng tweemaal per week (elke 3 tot 4 dagen) een nieuwe pleister met Kentera aan volgens de gebruiksaanwijzing. Vervang de pleister altijd op de dezelfde dagen van de week, bijvoorbeeld elke zondag en woensdag of elke maandag en donderdag. Op de binnenflap van uw verpakking Kentera- pleisters is een Kentera-kalender afgedrukt, die u als controlelijst kunt gebruiken om uw doseerschema te onthouden. Vul het doseerschema in dat u wilt gaan volgen, en onthoud steeds dat u uw Kentera-pleister moet vervangen op de twee dagen van de week die u op uw kalender heeft aangekruist. Let op dat u niet meer dan Ã©Ã©n Kentera-pleister tegelijk draagt en draag uw pleister ononderbroken, totdat het tijd is om een nieuwe aan te brengen. Plaats van aanbrengen Breng de pleister aan op een schoon, droog en glad deel van de huid op uw buik, heupen of zitvlak. Breng nooit een pleister aan ter hoogte van de taille om te voorkomen dat uw kleding tegen de pleister schuurt. Stel de pleister niet aan zonlicht bloot. Breng de pleister aan onder uw kleding. Wissel bij het aanbrengen van de pleister iedere keer van plaats. Wacht minstens 1 week alvorens u een pleister op dezelfde plaats op uw lichaam aanbrengt. buik heupen zitvlak Wijze van aanbrengen Elke pleister is individueel verpakt in een beschermende sachet. Lees eerst alle informatie hieronder voordat u Kentera gaat gebruiken. Aanbrengen van Kentera: Stap 1: Kies een plaats voor de pleister die: â¢ pas gewassen, droog en koel is (wacht enkele minuten nadat u een warm bad of een warme douche hebt genomen). â¢ vrij is van bodylotion, poeder en olie. â¢ vrij is van snijwonden, uitslag of andere vormen van huidirritatie. Stap 2: Open het sachet waarin de pleister zit. â¢ Trek het open langs de pijltjes op de rechterkant van het sachet, zoals op onderstaande tekening is aangegeven. â¢ Knip het sachet nooit met een schaar open, omdat de pleister in het sachet hierdoor beschadigd kan raken. â¢ Trek de pleister uit de verpakking. â¢ Kleef hem onmiddellijk op uw huid; bewaar de pleister nooit buiten het verzegelde sachet. 23 Stap 3: Breng de ene helft van de pleister aan op uw huid. â¢ Buig de pleister voorzichtig en verwijder het eerste stukje beschermfolie dat het kleefoppervlak van de pleister bedekt. â¢ Druk de pleister zonder het kleefoppervlak aan te raken stevig met de kleefkant naar beneden, op de plaats van de buik, de heupen of het zitvlak die u voor het aanbrengen van de pleister hebt uitgekozen. Stap 4: Kleef de tweede helft van de pleister op uw huid. â¢ Vouw de pleister achterwaarts dubbel. Druk de pleister stevig aan op de beschermfolie. â¢ Druk de folie een beetje naar voren om de rand los te maken. â¢ Neem het losse uiteinde aan elke hoek vast en trek het tweede stuk beschermfolie er af. Probeer aanraking van het kleefoppervlak van de pleister te vermijden. â¢ Druk de hele pleister met uw vingertoppen stevig op uw huid aan. Druk gedurende minstens 10 seconden om er zeker van te zijn dat de pleister op zijn plaats blijft zitten. Zorg ervoor dat de pleister volledig op uw huid kleeft, zelfs aan de randen. â¢ Gooi de stukjes beschermfolie weg. Baden, douchen, zwemmen en trainen: Draag elke pleister de hele tijd, totdat u een nieuwe aanbrengt. Baden, douchen, zwemmen en trainen mag geen invloed op de pleister hebben, zolang u niet over de pleister wrijft wanneer u zich wast. Blijf nooit lang in een heet bad liggen, want daardoor kan de pleister loskomen. Als de pleister loskomt: Als de pleister van uw huid begint los te komen, dan drukt u hem weer aan met uw vingertoppen. De pleister is zo ontworpen dat deze opnieuw zal vastkleven. Het gebeurt zeer zelden dat de pleister volledig loskomt. Gebeurt dit toch, probeer dan dezelfde pleister weer op dezelfde plaats aan te brengen. Als de pleister opnieuw helemaal stevig vastkleeft, dan laat u hem zitten. Is dit niet het geval, dan verwijdert u de oude pleister en brengt u een nieuwe pleister aan op een andere plaats. 24 Ongeacht op welke dag dit gebeurt, volg gewoon het doseerschema dat u op de doos van uw pleisters heeft aangegeven, voor het twee maal per week vervangen van de pleister. Wat u moet doen als u vergeet om na 3 of 4 dagen de pleister te vervangen: Verwijder de oude pleister zodra u er aan denkt en breng op een andere plaats op uw buik, heupen of zitvlak een nieuwe pleister aan. Ongeacht op welke dag dit gebeurt, volg gewoon het doseerschema dat u op de doos van uw pleisters heeft aangegeven, voor het twee maal per week vervangen van de pleister, ook als dit betekent dat u de nieuwe pleister moet vervangen voordat de 3 tot 4 dagen zijn verstreken. Wijze van verwijderen Wanneer u de pleister wilt vervangen, verwijder dan eerst langzaam de oude pleister. Vouw deze pleister dubbel (met de kleefzijden tegen elkaar) en gooi hem meteen weg om hem buiten het bereik van kinderen en huisdieren te houden. Het kan zijn dat de toepassingsplaats van de pleister enigszins rood ziet. Deze roodheid verdwijnt gewoonlijk binnen enkele uren na het verwijderen van de pleister. Raadpleeg uw arts als de irritatie blijft aanhouden. Was de toepassingsplaats voorzichtig met warm water en een zachte zeep om mogelijke restjes van het kleefmiddel die na het verwijderen van de pleister op uw huid zijn achtergebleven, te verwijderen. U kunt ook een beetje babyolie gebruiken om mogelijke restjes te verwijderen. Voor kringen kleefmiddel die vuil zijn geworden, heeft u een medisch doekje voor het verwijderen van kleefmiddel nodig, dat verkrijgbaar is bij uw apotheker. Alcohol of andere sterke oplosmiddelen kunnen huidirritatie veroorzaken en mogen dus niet worden gebruikt. Na gebruik bevat de pleister nog steeds een aanzienlijke hoeveelheid actieve bestanddelen. De resterende actieve bestanddelen van de pleister kunnen schadelijk zijn bij contact met het watermilieu. Daarom moet de pleister na het verwijderen dubbel worden gevouwen met de hechtende vlakken naar binnen, zodat het afgiftemembraan is afgeschermd, waarna de pleister in de originele verpakking buiten het bereik van kinderen moet worden weggegooid. Alle gebruikte of niet gebruikte pleisters moeten overeenkomstig de lokale voorschriften worden weggegooid of bij de apotheek worden ingeleverd. Gebruikte pleisters mogen niet in het toilet worden doorgespoeld noch in afvoersystemen voor vloeibaar afval worden geworpen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kentera bijwerkingen hebben. PatiÃ«nten die Kentera gebruiken, kunnen zeer vaak de volgende bijwerkingen ervaren (bij 1 op de 10 personen): jeuk rond de toepassingsplaats van de pleister. Ook kunnen de volgende vaak voorkomende bijwerkingen worden ervaren (bij 1 op de 100 personen): roodheid of uitslag op de toepassingsplaats van de pleister, een droge mond, constipatie, diarree, maagklachten, maagpijn, hoofdpijn of slaperigheid, urineweginfecties, wazig zien en duizeligheid. Ten slotte kunnen bij het gebruik van Kentera soms de volgende bijwerkingen worden ervaren (bij 1 op de 1000 personen): infecties aan de bovenste luchtwegen of schimmelinfecties, hartkloppingen, opvliegers, rugpijn, urineretentie, problemen met urineren, verkoudheid en een toevallige verwonding. Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in. 25 5. HOE BEWAART U KENTERA Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de koelkast bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Kentera niet gebruiken na de uiterste op het sachet en op de doos vermelde gebruiksdatum. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Vigilex B.V. Nederland/Pays-Bas/Neiderlande Tel/TÃ©l: +31 (0)10 244 73 99 Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. () Te.: +44 (0)28 7086 8733 eskÃ¡ republika Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. VelkÃ¡ BritÃ¡nie Tel: +44 (0)28 7086 8733 Danmark Orion Pharma A/S Tlf: + 45 49 12 66 00 Deutschland Merckle Recordati GmbH Tel: +49 (0) 731 7047 0 Eesti Orion Corporation Soome Puh/Tel: + 358 10 4261 EspaÃ±a Recordati Hellas Pharmaceuticals A.E..: +30 210-6773822 RECORDATI ESPAÃA, S.L. Tel: + 34 91 6591550 France BOUCHARA RECORDATI Laboratories TÃ©l: +33 (0) 1 45 19 10 00 Ireland RECORDATI IRELAND LTD. Tel: +44 (0) 845 0942936 Ãsland Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. Bretland Tel: +44 (0)28 7086 8733 Italia RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. Tel: +39 02 48787.1 Latvija Recordati Hellas Pharmaceuticals A.E. Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. .: +30 210-6773822 Lielbrit nija Tel: +44 (0)28 7086 8733 26 Lietuva Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. Jungtin Karalyst Tel: +44 (0)28 7086 8733 Luxembourg/Luxemburg Vigilex B.V. Pays-Bas / Neiderlande Tel/TÃ©l: +31 (0)10 244 73 99 MagyarorszÃ¡g Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. Nagy-Britannia Tel: +44 (0)28 7086 8733 Malta Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. Ir-Renju Unit Tel: +44 (0)28 7086 8733 Nederland Vigilex B.V. Tel/TÃ©l: +31 (0)10 244 73 99 Norge Orion Pharma AS Tel: + 47 40 00 42 10 Ãsterreich Merckle Recordati GmbH Deutschland Tel: +49 (0) 731 7047 0 Polska Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. Wielka Brytania Tel: +44 (0)28 7086 8733 Portugal JABA RECORDATI S.A. Tel: ++351 21 4329 500 RomÃ¢nia Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. Marea Britanie Tel: +44 (0)28 7086 8733 Slovenija Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. Velika Britanija Tel: +44 (0)28 7086 8733 SlovenskÃ¡ republika Nicobrand Limited A Subsidiary of Watson Pharmaceuticals, Inc. Ve kÃ¡ BritÃ¡nia Tel: +44 (0)28 7086 8733 Suomi/Finland Orion Corporation Puh/Tel: + 358 10 4261 Sverige Orion Pharma AB Tel: + 46 8 623 64 40 United Kingdom RECORDATI Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0) 845 0942936 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op 27	human medication	Kentera
European Medicines Agency EMEA/H/C/609 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KEPIVANCE EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Kepivance? Kepivance is een flacon met een poeder voor oplossing voor injectie. Elke injectieflacon bevat 6,25 mg van de werkzame stof palifermin. Wanneer wordt Kepivance voorgeschreven? Kepivance wordt gebruikt voor het verkorten van de duur en het verminderen van de frequentie en van de ernst van orale mucositis (ontsteking van het mondslijmvlies die kan variÃ«ren van pijnlijke plekken en roodheid tot ernstige zweren). Kepivance wordt gebruikt bij patiÃ«nten die een grote kans op ernstige mucositis hebben, omdat zij lijden aan bloedkanker en daarom een myeloablatieve therapie (behandeling waarbij het beenmerg wordt vernietigd) ondergaan en een autologe hematopoÃ«tische stamcelondersteuning (een transplantatie van de eigen bloedproducerende cellen) nodig hebben. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Kepivance gebruikt? De behandeling met Kepivance dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die is gespecialiseerd in de behandeling van kanker. Het geneesmiddel wordt in een ader geÃ¯njecteerd. De gebruikelijke dosis is 60 microgram per kilogram lichaamsgewicht per dag. Deze dosis wordt in totaal zes maal toegediend. Drie doses worden op drie opeenvolgende dagen vÃ³Ã³r de myeloablatieve therapie toegediend, tot maximaal 24 tot 48 uur voor het begin van de behandeling. De resterende drie doses worden op drie opeenvolgende dagen na de myeloablatieve therapie toegediend, waarbij de eerste dosis op de dag van de stamceltransplantatie wordt gegeven. De veiligheid en werkzaamheid van Kepivance zijn niet onderzocht bij kinderen, adolescenten en oudere patiÃ«nten. Hoe werkt Kepivance? De werkzame stof in Kepivance, palifermin, is een groeifactor die de groei en ontwikkeling stimuleert van de zogenoemde epitheelcellen (cellen in het weefsel dat organen en andere weefsels bedekt) in de mond en darmen. Palifermin vertoont grote overeenkomsten met een natuurlijke groeifactor in het menselijke lichaam, de zogenoemde keratinocytengroeifactor (KGF). De epitheelcellen in de mond worden normaal gesproken om de paar dagen door het lichaam vervangen. Bij patiÃ«nten die een chemo- of radiotherapie ondergaan, worden deze cellen niet meer zo snel vervangen. Dit leidt tot het ontstaan van mucositis. Kepivance stimuleert de groei van deze cellen 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged en verlaagt zo de frequentie, vermindert de ernst en verkort de duur van orale mucositis bij kankerpatiÃ«nten die een intensieve behandeling ondergaan. Palifermin wordt geproduceerd met behulp van de zogenoemde â recombinant-DNA-techologieâ. De stof wordt aangemaakt door een bacterie die een extra gen (DNA) heeft gekregen om palifermin te kunnen produceren. De vervangende stof palifermin werkt op dezelfde manier als de natuurlijk geproduceerde KGF. Hoe is Kepivance onderzocht? De werkzaamheid van Kepivance is onderzocht bij 212 patiÃ«nten, die werden behandeld met een hoog gedoseerde cytotoxische therapie voor bloedkanker (in de meeste gevallen non-Hodgkin-lymfoom). Palifermin werd vergeleken met placebo. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal dagen dat de patiÃ«nten last hadden van ernstige orale mucositis. Welke voordelen bleek Kepivance tijdens de studies te hebben? De gemiddelde duur dat de patiÃ«nten last hadden van ernstige orale mucositis lag bij een behandeling met Kepivance aanzienlijk lager (3,7 dagen) dan bij de placebo (10,4 dagen). PatiÃ«nten die Kepivance gebruikten, gaven bovendien aan minder pijn in de mond en keel te hebben en gemakkelijker te kunnen slikken, drinken, eten en praten. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Kepivance in? De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Kepivance (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn een veranderde smaak, verdikking of verkleuring in de mond/van de tong, uitslag, jeuk, roodheid, gewrichtspijn, vochtophoping, pijn en koorts. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Kepivance. Kepivance mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op palifermin, eiwitten die worden geproduceerd door de bacterie Escherichia coli of een van de overige bestanddelen. Waarom is Kepivance goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Kepivance groter zijn dan de risicoâ s ervan voor het verkorten van de duur en het verminderen van de frequentie en de ernst van orale mucositis bij patiÃ«nten met bloedaandoeningen die een myeloablatieve therapie ondergaan en daardoor lijden aan veelvoorkomende en ernstige orale mucositis en die autologe hematopoÃ«tische stamcelondersteuning nodig hebben. Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Kepivance. Overige informatie over Kepivance: De Europese Commissie heeft op 25 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kepivance verleend aan de firma Amgen Europe B.V. Klik hier voor het volledige EPAR voor Kepivance. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2007. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/05/314/001 Kepivance 6.25 mg Poeder voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 6 Injectieflacons 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kepivance 6,25 mg poeder voor oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke injectieflacon bevat 6,25 mg palifermin. Palifermin is een humane keratinocytengroeifactor (KGF), geproduceerd door recombinant-DNA- technologie in Escherichia coli. Gereconstitueerd Kepivance bevat 5 mg/ml palifermin. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie). Wit gevriesdroogd poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kepivance is geÃ¯ndiceerd voor het verlagen van de incidentie, het verkorten van de duur en de ernst van orale mucositis bij patiÃ«nten met hematologische maligniteiten behandeld met myeloablatieve therapie geassocieerd met een hoge incidentie van ernstige mucositis en die autologe hematopoÃ«tische stamcelondersteuning nodig hebben. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met Kepivance dient onder toezicht van een arts gespecialiseerd in het gebruik van anti- kanker therapie te gebeuren. Volwassenen De aanbevolen dosering van Kepivance is 60 microgram/kg/dag, toegediend als een intraveneuze bolusinjectie gedurende drie opeenvolgende dagen vÃ³Ã³r, en drie opeenvolgende dagen na myeloablatieve therapie met in totaal zes doses (zie onder). Kepivance mag niet subcutaan worden toegediend vanwege slechte lokale verdraagzaamheid. Gereconstitueerd Kepivance mag niet langer dan Ã©Ã©n uur bij kamertemperatuur worden bewaard en dient tegen licht te worden beschermd. Voorafgaand aan de toediening moet de oplossing visueel worden gecontroleerd op verkleuring en de aanwezigheid van deeltjes; zie rubriek 6.6. Premyeloablatieve therapie: de eerste drie doses dienen voorafgaand aan de myeloablatieve therapie te worden toegediend, de derde dosis 24 tot 48 uur vÃ³Ã³r de myeloablatieve therapie. 2 Postmyeloablatieve therapie: de laatste drie doses dienen na de myeloablatieve therapie te worden toegediend. De eerste van deze doses dient na, maar op dezelfde dag als de infusie met hematopoÃ«tische stamcellen te worden toegediend en ten minste vier dagen na de laatst toegediende dosis Kepivance. Zie rubriek 4.4. Kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van Kepivance zijn niet bij kinderen en adolescente patiÃ«nten vastgesteld. Kepivance dient niet te worden toegediend bij kinderen of adolescenten tot er nadere gegevens beschikbaar komen. Nierfunctiestoornis Dosisaanpassingen bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis zijn niet nodig (zie rubriek 5.2). Leverfunctiestoornis Veiligheid en effectiviteit zijn niet geÃ«valueerd bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Ouderen Veiligheid en effectiviteit zijn niet geÃ«valueerd bij ouderen (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor palifermin of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor van Escherichia coli afkomstige eiwitten. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Kepivance dient niet te worden toegediend binnen 24 uur vÃ³Ã³r of tijdens infusie, of binnen 24 uur na toediening van cytotoxische chemotherapie. In een klinisch onderzoek resulteerde toediening van Kepivance binnen 24 uur voor of na chemotherapie in een toegenomen ernst en duur van orale mucositis. Als heparine wordt gebruikt om een intraveneuze lijn open te houden, moet de lijn vÃ³Ã³r en na toediening van Kepivance met een natriumchlorideoplossing worden gespoeld; zie rubriek 6.2. Van KGF-receptors is bekend dat ze op de ooglens tot expressie worden gebracht. Tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor een toegenomen incidentie van cataract bij patiÃ«nten die in klinische onderzoeken met Kepivance werden behandeld. Effecten op lange termijn zijn nog niet bekend. De veiligheid op lange termijn van Kepivance is niet volledig beoordeeld met betrekking tot totale overleving, progressievrije overleving en secundaire maligniteiten. Kepivance is een groeifactor die de proliferatie stimuleert van epitheelcellen die de KGF-receptor tot expressie brengen. De veiligheid en werkzaamheid van Kepivance is niet vastgesteld bij patiÃ«nten met niet-hematologische maligniteiten waarbij de KGF-receptor tot expressie wordt gebracht. 3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interactiestudies met Kepivance uitgevoerd. Aangezien Kepivance een geneesmiddel op eiwitbasis is, is het risico van interacties met Kepivance met andere geneesmiddelen laag. In-vitro and in-vivo data suggereren dat palifermin zowel aan ongefractioneerde als aan laag moleculair gewichts heparine bindt, wat met zorg dient te worden gebruikt bij patiÃ«nten die gelijktijdig palifermin toegediend krijgen. De klinische relevantie is onduidelijk. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Kepivance bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren heeft toxiciteit met betrekking tot reproductie en ontwikkeling aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor het menselijke embryo of foetus is niet bekend. Kepivance dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij er een duidelijke noodzaak bestaat. Het is niet bekend of Kepivance in de moedermelk wordt uitgescheiden; Kepivance dient daarom niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsgegevens zijn gebaseerd op 650 patiÃ«nten met hematologische maligniteiten die deelnamen aan 3 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken en een farmacokinetisch onderzoek. PatiÃ«nten kregen Kepivance (n = 409) of placebo (n = 241) toegediend vÃ³Ã³r, of vÃ³Ã³r Ã©n na myelotoxische chemotherapie met of zonder totale lichaamsbestraling en ondersteuning met perifere bloedvoorlopercellen (PBPC). De bijwerkingen kwamen overeen met de farmacologische werking van Kepivance op de huid en het mondepitheel (zie Tabel 1). Deze reacties waren hoofdzakelijk licht tot matig van ernst en waren omkeerbaar. De mediane tijd tot de eerste verschijnselen was 6 dagen na de eerste van de 3 opeenvolgende dagelijkse doses Kepivance, met een mediane duur van 5 dagen. De bijwerkingen â pijnâ en â artralgieâ kwamen overeen bij met Kepivance behandelde patiÃ«nten die minder opioÃ¯de analgetica kregen toegediend dan met placebo behandelde patiÃ«nten (zie Tabel 2). Tabel 1. Bijwerkingen met een â¥ 5% hogere incidentie met Kepivance dan met placebo Orgaansysteem Bijwerking Zeer vaak (> 1/10) Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Smaakverandering Verdikking of verkleuring van mond/tong Huiduitslag, pruritus en erytheem Artralgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem, pijn en koorts HematopoÃ«tisch herstel na PBPC-infusie was gelijk bij patiÃ«nten die Kepivance of placebo kregen toegediend en er waren geen waarneembare verschillen in ziekteprogressie of overleving. 4 Kepivance kan bij sommige patiÃ«nten leiden tot verhoging van de lipase- en amylasespiegels met of zonder symptomen van buikpijn of rugpijn. De incidentie van deze veranderingen, waren bij Kepivance ten opzichte van placebo: lipase (28% vs. 23%) en amylase (62% vs. 54%). In deze patiÃ«ntenpopulatie zijn geen duidelijke gevallen van pancreatitis gemeld. Fractionering van verhoogde amylasespiegels toonde aan dat de toename overwegend afkomstig is van het speeksel. Dosisbeperkende toxiciteiten werden waargenomen bij 36% (5 van de 14) van de patiÃ«nten die 6 doses van 80 microgram/kg/dag intraveneus gedurende 2 weken kregen toegediend (3 doses vÃ³Ã³r en drie doses na myeloablatieve therapie). Deze gebeurtenissen kwamen overeen met die zoals waargenomen bij de aanbevolen dosis, maar waren in het algemeen ernstiger van aard. De volgende bijwerkingen werden waargenomen tijdens post-marketing gebruik van Kepivance: aandoeningen ter hoogte van de tong (b.v. roodheid, bulten, zwelling, oedeem), gezichtsoedeem, mondoedeem, hyperpigmentatie van de huid en anafylactische/allergische reacties. 4.9 Overdosering Er is geen ervaring met intraveneus toegediende doses Kepivance hoger dan 80 microgram/kg/dag bij patiÃ«nten gedurende 2 weken (3 doses vÃ³Ã³r en 3 doses na myeloablatieve therapie). Zie voor informatie over dosisbeperkende toxiciteiten rubriek 4.8. EÃ©n enkele dosis van 250 microgram/kg is intraveneus toegediend aan 8 gezonde vrijwilligers zonder ernstige bijwerkingen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Detoxificerende middelen bij antineoplastische behandeling ATC- code: V03AF08 Palifermin is een eiwit van 140 aminozuren met een molecuulgewicht van 16,3 kilodalton. Het verschil tussen palifermin en endogeen humaan KGF is gelegen in het feit dat de eerste 23 N- terminale aminozuren zijn verwijderd voor een betere eiwitstabiliteit. Werkingsmechanisme KGF is een eiwit dat zich richt op epitheelcellen door binding aan specifieke receptoren op het celoppervlakte waardoor proliferatie, differentiatie en up-regulatie van cytoprotectieve mechanismen (bijv. inductie van antioxidant-enzymen) worden gestimuleerd. Endogeen KGF is een groeifactor specifiek voor epitheelcellen die wordt geproduceerd door mesenchymcellen en die van nature uit positief wordt gereguleerd in reactie op beschadiging van epitheelweefsel. Farmacologie Epitheelcelproliferatie werd beoordeeld door immunohistochemische kleuring met Ki67 bij gezonde proefpersonen. Een 3-voudige of sterkere toename van de Ki67-kleuring werd waargenomen, gemeten 24 uur na de derde dosis, in biopten van de mondholte bij 3 van de 6 gezonde proefpersonen die gedurende 3 dagen 40 microgram/kg/dag palifermin intraveneus kregen toegediend. Dosisafhankelijke epitheelcelproliferatie werd 48 uur na toediening waargenomen bij gezonde proefpersonen die enkelvoudige intraveneuze doses van 120 tot 250 microgram/kg kregen toegediend. 5 Klinische onderzoeken Het klinische programma met palifermin binnen de setting van myelotoxische therapie die ondersteuning met hematopoÃ«tische stamcellen (HSC) vereist, omvatte 650 patiÃ«nten met hematologische maligniteiten in 3 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken en een farmacokinetisch onderzoek. De werkzaamheid en veiligheid van palifermin werden vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie waarin patiÃ«nten cytotoxische hoge-dosis-therapie kregen toegediend bestaande uit gefractioneerde totale lichaamsbestraling (12 Gy totale dosis), hoge doses etoposide (60 mg/kg) en hoge doses cyclofosfamide (100 mg/kg) gevolgd door PBPC-ondersteuning ter behandeling van hematologische maligniteiten (Non-Hodgkin Lymfoom (NHL), ziekte van Hodgkin, Acute MyeloÃ¯de Leukemie (AML), Acute Lymfatische Leukemie (ALL), Chronische MyeloÃ¯de Leukemie (CML), Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) of multipel myeloom). In dit onderzoek werden 212 patiÃ«nten gerandomiseerd en kregen palifermin of placebo toegediend. Palifermin werd toegediend als een dagelijkse intraveneuze injectie van 60 microgram/kg gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de start van de cytotoxische therapie en gedurende 3 opeenvolgende dagen na infusie van perifere bloedvoorlopercellen. Het belangrijkste eindpunt ten aanzien van de werkzaamheid was het aantal dagen dat patiÃ«nten ernstige orale mucositis hadden (graad 3/4 op de schaal van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)). Andere eindpunten waren onder meer incidentie, duur en ernst van orale mucositis en de noodzaak voor het gebruik van opioÃ¯de analgetica. Er waren geen aanwijzingen voor een vertraging in tijd tot hematopoÃ«tisch herstel bij patiÃ«nten die palifermin kregen ten opzichte van patiÃ«nten met placebo. De resultaten voor de werkzaamheid worden in Tabel 2 gepresenteerd. Tabel 2. Orale mucositis & gerelateerde klinische gevolgen â Onderzoek bij transplantatie van hematopoÃ«tische stamcellen Placebo n = 106 Palifermin (60 microgram/kg/dag) n = 106 p-waarde * Mediaan (25 e, 75e percentiel) aantal dagen met orale mucositis WHO-graad 3/4 * * 9 (6, 13) 3 (0, 6) < 0,001 Incidentie van patiÃ«nten van orale mucositis WHO-graad 3/4 98% 63% < 0,001 Mediaan (25 e, 75e percentiel) aantal dagen met orale mucositis WHO-graad 3/4 van aangedane patiÃ«nten 9 (6, 13) (n = 104) 6 (3, 8) (n = 67) Incidentie van patiÃ«nten met orale mucositis WHO-graad 4 62% 20% < 0,001 Mediaan (25 e, 75e percentiel) aantal dagen met orale mucositis WHO-graad 2/3/4 14 (11, 19) 8 (4, 12) < 0,001 OpioÃ¯de analgetica voor orale mucositis: Mediaan (25 e, 75e percentiel) aantal dagen 11 (8, 14) 7 (1, 10) < 0,001 Mediane (25 e, 75e percentiel) cumulatieve dosis (equivalenten morfine in mg) 535 (269, 1429) 212 (3, 558) < 0,001 Incidentie van patiÃ«nten met Totale Parenterale Nutritie (TPN) 55% 31% < 0,001 6 Placebo n = 106 Palifermin (60 microgram/kg/dag) n = 106 p-waarde * Incidentie van patiÃ«nten met febriele neutropenie 92% 75% < 0,001 * Met gebruikmaking van de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) - test gestratificeerd volgens onderzoekscentrum * * WHO-schaal voor orale mucositis: graad 1 = pijn/erytheem; graad 2 = erytheem, zweervorming, kan vast voedsel eten; graad 3 = zweervorming, kan alleen vloeibaar voedsel eten; graad 4 = voeding niet mogelijk In deze klinische fase-III-studie vertoonden met palifermin behandelde patiÃ«nten aanzienlijke positieve effecten wat betreft de door de patiÃ«nt gerapporteerde uitkomsten van pijnlijke mond en keel en de invloed van palifermin op slikken, drinken, eten en praten. De door de patiÃ«nten gemelde uitkomsten waren sterk gecorreleerd aan de klinische gradering van orale mucositis volgens de WHO- schaal. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van palifermin werd onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten met hematologische maligniteiten. Na enkelvoudige intraveneuze doses van 20 tot 250 microgram/kg (gezonde vrijwilligers) en 60 microgram/kg (kankerpatiÃ«nten) vertoonde palifermin snelle extravasculaire distributie. Bij patiÃ«nten met hematologische maligniteiten was het gemiddelde distributievolume tijdens steady-state (Vss) 5 l/kg en de gemiddelde klaring (CL) ongeveer 1300 ml/uur/kg met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 4,5 uur. Na toediening van enkelvoudige doses tot 250 microgram/kg werd bij gezonde vrijwilligers bij benadering dosislineaire farmacokinetiek waargenomen. Er was geen sprake van accumulatie van palifermin na 3 opeenvolgende dagelijkse doses van 20 en 40 microgram/kg (gezonde vrijwilligers) of 60 microgram/kg (kankerpatiÃ«nten). De interindividuele variabiliteit is hoog met een CV (%) van ongeveer 50% voor CL en 60% voor Vss. Ten aanzien van de farmacokinetiek van palifermin werden geen aan het geslacht gerelateerde verschillen waargenomen. Milde tot matige nierfunctiestoornissen (creatinene klaring 30-80 ml/min) hadden geen invloed op de farmacokinetiek van palifermin. Bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 30 ml/min), verlaagde de klaring met 22% (n=5). Bij patiÃ«nten met nierziekte in een eindstadium (dialyse benodigd) was de klaring van palifermin verlaagd met 10% (n=6). Het farmacokinetische profiel bij pediatrische en geriatrische populaties (ouder dan 70 jaar), of bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie, is niet beoordeeld. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Opvallende bevindingen in toxicologische onderzoeken bij rat en aap waren doorgaans toe te schrijven aan de farmacologische werking van palifermin, met name proliferatie van epitheelweefsels. In toxiciteitsonderzoeken naar fertiliteit/totale reproductie bij ratten ging behandeling met palifermin gepaard met systemische toxiciteit (klinische aanwijzingen en/of veranderingen in lichaamsgewicht) en negatieve effecten op de mannelijke en vrouwelijke parameters m.b.t. reproductie/fertiliteit bij doses hoger dan of gelijk aan 300 microgram/kg/dag. Bij doses tot 100 microgram/kg/dag werden geen negatieve effecten op de parameters m.b.t. reproductie/fertiliteit waargenomen. Deze doses met een â no observed adverse effect levelâ (NOAEL) resulteerden in een systemische blootstelling die tot 2,5 keer hoger was dan de verwachte klinische blootstelling. In toxiciteitsonderzoeken naar embryonale/foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen ging behandeling met palifermin gepaard met ontwikkelingstoxiciteit (verhoogde afstoting na innesteling, minder jongen per nest en/of lager foetaal gewicht) bij doses van respectievelijk 500 en 150 microgram/kg/dag. Behandeling met deze doses ging ook gepaard met maternale effecten (klinische 7 aanwijzingen voor en/of veranderingen in lichaamsgewicht/voedselconsumptie), wat erop duidt dat palifermin niet selectief toxisch was voor de ontwikkeling bij een van beide soorten. Bij ratten en konijnen werden geen nadelige effecten op de ontwikkeling waargenomen bij doses tot respectievelijk 300 en 60 microgram/kg/dag. Deze â NOAELâ -doses gingen gepaard met een systemische blootstelling (gebaseerd op de AUC) tot respectievelijk 9,7 en 2,1 keer de verwachte klinische blootstelling. De peri- en postnatale ontwikkeling zijn niet onderzocht. Palifermin is een groeifactor die hoofdzakelijk epitheelcellen stimuleert via de KGF-receptor. Hematologische maligniteiten brengen de KGF-receptor niet tot expressie. PatiÃ«nten behandeld met chemotherapie en/of radiotherapie hebben echter een hoger risico op het ontstaan van secundaire tumoren, waarvan er enkele KGF-receptors tot expressie kunnen brengen en, theoretisch, kunnen worden gestimuleerd door KGF-receptorliganden. In een onderzoek om mogelijke carcinogeniciteit bij transgene ras H2 muizen vast te stellen, werd geen behandeling gerelateerde toename van neoplastische letsels waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen L-histidine Mannitol Sucrose Polysorbaat 20 Verdund zoutzuur 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd. Als er heparine wordt gebruikt om een intraveneuze lijn open te houden, dient de lijn voor en na toediening van Kepivance te worden gespoeld met een natriumchlorideoplossing, omdat is aangetoond dat palifermin in vitro aan heparine bindt. 6.3 Houdbaarheid 4 jaar. Na reconstitutie: 24 uur bij 2Â°C - 8Â°C, beschermd tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 6,25 mg poeder in een injectieflacon (type I glas) met een rubber stop, een aluminium verzegeling en een plastic flip-off-dop. Verpakking met 6 injectieflacons. 8 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Kepivance is een steriel product zonder conserveermiddel en is bedoeld voor Ã©Ã©nmalig gebruik. Kepivance dient met 1,2 ml water voor injecties te worden gereconstitueerd. Het verdunningsmiddel dient langzaam in de injectieflacon met Kepivance te worden geÃ¯njecteerd. De inhoud dient tijdens oplossen voorzichtig te worden rondgedraaid. De injectieflacon niet schudden of krachtig bewegen. Doorgaans duurt het oplossen van Kepivance minder dan 5 minuten. Voor toediening de oplossing visueel controleren op verkleuring en deeltjes. Kepivance mag niet worden toegediend als verkleuring of deeltjes worden waargenomen. Kepivance kan, voor injectie, maximaal 1 uur bij kamertemperatuur worden bewaard maar dient te worden beschermd tegen licht. Als Kepivance langer dan 1 uur bij kamertemperatuur heeft gestaan, mag het niet meer worden gebruikt. Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal dient in overeenstemming met de lokale voorschriften te worden afgevoerd. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN EU/1/05/314/001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 25 oktober 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 9 BIJLAGE II A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 10 A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzaam bestanddeel Amgen Inc 5550 Airport Boulevard Boulder, Colorado 80301 Verenigde Staten Amgen Inc 4000 Nelson Road Longmont, Colorado 80503 Verenigde Staten Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2) â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 11 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 12 A. ETIKETTERING 13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kepivance 6,25 mg poeder voor oplossing voor injectie Palifermin 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) Elke injectieflacon bevat 6,25 mg palifermin. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN L-histidine, mannitol, sucrose, polysorbaat 20 en verdund zoutzuur 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 6 injectieflacons bevattende poeder voor oplossing voor injectie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 14 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Na reconstitutie in de koelkast bewaren en binnen 24 uur gebruiken. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/314/001 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Kepivance 6,25 mg poeder voor injectie Palifermin IV 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6,25 mg 6. OVERIGE Biovitrum AB (publ) 16 B. BIJSLUITER 17 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kepivance 6,25 mg poeder voor oplossing voor injectie palifermin Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kepivance en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kepivance gebruikt 3. Hoe wordt Kepivance gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Kepivance 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KEPIVANCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kepivance dient alleen te worden gebruikt door volwassenen ouder dan 18 jaar. Kepivance bevat de werkzame stof palifermin. Palifermin is een eiwit dat door middel van biotechnologie wordt geproduceerd in bacteriÃ«n genaamd Escherichia coli. Palifermin is gelijk aan het eiwit dat bekend is als keratinocytengroeifactor (KGF) en dat van nature in kleine hoeveelheden door uw lichaam wordt aangemaakt. Palifermin werkt op dezelfde manier als het van nature voorkomende KGF door stimulering van specifieke cellen, de epitheelcellen, die de bekledende weefsellaag van uw mond en spijsverteringskanaal en andere weefsels zoals de huid vormen. Kepivance wordt gebruikt om de frequentie, duur en ernst van orale mucositis (pijnlijke, droge ontstoken mond) te verminderen en hieraan gerelateerde verschijnselen te verbeteren bij patiÃ«nten met hematologische maligniteiten (bloedkanker) die bepaalde types chemotherapie en/of radiotherapie krijgen toegediend en die ondersteuning met autologe hematopoÃ«tische stamcellen (cellen van uw eigen lichaam die bloed vormen) nodig hebben. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPIVANCE GEBRUIKT Gebruik Kepivance niet: â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor palifermin of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kepivance of voor eiwitten afkomstig van Escherichia coli. 18 Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Kepivance is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: â¢ zwanger bent; â¢ denkt dat u misschien zwanger bent; of â¢ van plan bent om zwanger te worden. Het is niet bekend of Kepivance wordt uitgescheiden in moedermelk. Kepivance niet gebruiken als u borstvoeding geeft. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het effect van Kepivance op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend. 3. HOE WORDT KEPIVANCE GEBRUIKT Omdat Kepivance een poeder is, moet het met water voor injecties worden gemengd vÃ³Ã³r inspuiting in een ader. De gebruikelijke dosis is 60 microgram Kepivance per kilogram lichaamsgewicht per dag. Deze dosis wordt in totaal zes maal toegediend als intraveneuze injectie (in een ader): gedurende drie opeenvolgende dagen vÃ³Ã³r chemotherapie en/of radiotherapie en drie opeenvolgende dagen na chemotherapie en/of radiotherapie. VÃ³Ã³r het inspuiten mag Kepivance maximaal 1 uur bij kamertemperatuur worden bewaard maar moet tegen licht worden beschermd. Als Kepivance langer dan 1 uur bij kamertemperatuur heeft gestaan, mag het niet meer worden gebruikt. Kepivance niet schudden. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kepivance bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn: â¢ huiduitslag, jeuk en roodheid (pruritus en erytheem); â¢ een verdikking van de mond of tong; â¢ een kleurverandering van de mond of tong; â¢ algehele zwelling (oedeem); â¢ pijn; 19 â¢ koorts; â¢ pijnlijke gewrichten (artralgie); en â¢ smaakverandering. Andere bijwerkingen waargenomen bij patiÃ«nten zijn: â¢ roodheid, bulten of zwellen van de tong; â¢ het zwellen (oedeem) van het gezicht of de mond; â¢ donkere verkleuring van een gebied van de huid (hyperpigmentatie); en â¢ allergische reacties. Bij sommige patiÃ«nten zijn verhogingen van de bloedspiegels van lipase en amylase (spijsverteringsenzymen) gemeten, die geen behandeling vereisen. Na staken van de behandeling met Kepivance worden deze bloedspiegels doorgaans weer normaal. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KEPIVANCE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kepivance niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kepivance Het werkzame bestanddeel is palifermin. Elke injectieflacon bevat 6,25 mg palifermin. De andere bestanddelen zijn mannitol, sucrose, L-histidine, polysorbaat 20 en verdund zoutzuur. Hoe ziet Kepivance er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kepivance is een wit poeder dat in injectieflacons wordt geleverd. Elke verpakking bevat 6 injectieflacons. Fabrikant: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden 20 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Burea (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Kepivance dient met 1,2 ml water voor injecties te worden gereconstitueerd. Het verdunningsmiddel dient langzaam in de injectieflacon met Kepivance te worden geÃ¯njecteerd. De inhoud dient tijdens oplossen voorzichtig te worden rondgedraaid. De injectieflacon niet schudden of krachtig bewegen. Doorgaans duurt het oplossen van Kepivance minder dan 5 minuten. Voor toediening de oplossing visueel controleren op verkleuring en deeltjes. Kepivance mag niet worden toegediend als verkleuring of deeltjes worden waargenomen. VÃ³Ã³r het inspuiten mag Kepivance maximaal 1 uur bij kamertemperatuur worden bewaard maar moet tegen licht worden beschermd. Als Kepivance langer dan 1 uur bij kamertemperatuur heeft gestaan, mag het niet meer worden gebruikt. 21	human medication	kepivance
European Medicines Agency EMEA/H/C/277 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KEPPRA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Keppra? Keppra is een geneesmiddel met de werkzame stof levetiracetam. Keppra is beschikbaar in de vorm van langwerpige tabletten (de tabletten van 250 mg zijn blauw, van 500 mg geel, van 750 mg oranje en die van 1000 mg wit), van een drank (100 mg/ml) en van een concentraat (100 mg/ml) voor infusie (indruppeling in een ader). Wanneer wordt Keppra voorgeschreven? Keppra wordt bij patiÃ«nten van 16 jaar en ouder toegepast bij de behandeling van recent vastgestelde epilepsie, als monotherapie (gebruikt zonder andere middelen tegen epilepsie), voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie. Dit is een vorm van epilepsie waarbij overmatige elektrische activiteit aan Ã©Ã©n kant van de hersenen verschijnselen veroorzaakt als plotselinge, schokkende bewegingen aan Ã©Ã©n zijde van het lichaam, stoornissen in het gehoor-, reuk- of gezichtsvermogen, gevoelloosheid of plotseling optredende angstgevoelens. Secundaire generalisatie doet zich voor als de overactiviteit zich later over het gehele hersengebied uitbreidt. Keppra kan ook worden voorgeschreven als aanvullende therapie bij patiÃ«nten die al andere middelen tegen epilepsie krijgen ter behandeling van: â¢ partieel beginnende aanvallen met of zonder generalisatie, bij patiÃ«nten van vier jaar of ouder; â¢ myoklonisch-epileptische aanvallen (korte, schokkerige trekkingen van een spier of spiergroep) bij patiÃ«nten van 12 jaar of ouder met juveniele myoclonusepilepsie; â¢ primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen (heftige aanvallen, waaronder aanvallen waarbij het bewustzijn wordt verloren) bij patiÃ«nten van 12 jaar of ouder met idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie (een vorm van epilepsie met een vermoedelijk genetische oorzaak). Keppra is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Keppra gebruikt? Wanneer uitsluitend Keppra wordt gebruikt, is de aanvangsdosis 250 mg tweemaal daags; deze dosis wordt na twee weken verhoogd tot 500 mg tweemaal daags. De dosis kan afhankelijk van de reactie van de patiÃ«nt met tussenpozen van 2 weken verder worden verhoogd tot een maximale dosis van 1500 mg tweemaal daags. Wanneer Keppra aan een andere behandeling voor epilepsie wordt toegevoegd, is de aanvangsdosis voor patiÃ«nten ouder dan 12 jaar die meer dan 50 kg wegen, 500 mg tweemaal daags. De dagelijkse dosis kan worden verhoogd tot maximaal 1500 mg tweemaal daags. Bij patiÃ«nten van 4 tot 17 jaar die minder dan 50 kg wegen, is de aanvangsdosis 10 mg per kg lichaamsgewicht tweemaal daags; deze 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged dosis kan worden verhoogd tot maximaal 30 mg/kg tweemaal daags. De drank wordt aanbevolen bij aanvang van de behandeling bij kinderen die minder dan 20 kg wegen. Lagere doses worden gebruikt bij patiÃ«nten die nierproblemen hebben (zoals oudere patiÃ«nten). Keppra-tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen en worden met vloeistof doorgeslikt. De drank kan voor inname worden gemengd met een glas water. Keppra kan als een infusie worden toegediend (dezelfde doses, dezelfde frequentie) wanneer de tabletten of de drank tijdelijk niet kunnen worden gebruikt. Hoe werkt Keppra? De werkzame stof in Keppra, levetiracetam, is een geneesmiddel tegen epilepsie. Epilepsie wordt veroorzaakt door overmatige elektrische activiteit in de hersenen. De precieze manier waarop levetiracetam werkt, is nog onduidelijk maar het lijkt de werking te beÃ¯nvloeden van een eiwit (het synaptischeblaasjeseiwit 2A [SV2A]) dat in de ruimte tussen zenuwen (synapsen) de afgifte van chemische boodschappers tussen zenuwcellen blokkeert. Hierdoor kan Keppra de elektrische activiteit in de hersenen stabiliseren en epileptische aanvallen voorkomen. Hoe is Keppra onderzocht? De werkzaamheid van Keppra als aanvullende behandeling bij partieel beginnende aanvallen is onderzocht in drie belangrijke studies bij in totaal 904 patiÃ«nten. In deze studies werd Keppra in doses van 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg per dag gedurende 12 â 14 weken vergeleken met een placebo (schijnbehandeling). Alle patiÃ«nten gebruikten ten minste Ã©Ã©n ander geneesmiddel tegen epilepsie. Keppra is ook onderzocht bij 101 kinderen van 4 tot 17 jaar, waarbij de werkzaamheid werd vergeleken met die van een placebo. In alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid de percentuele afname van het wekelijkse aantal partiÃ«le aanvallen. De werkzaamheid van Keppra bij myoklonisch-epileptische aanvallen werd onderzocht bij 122 patiÃ«nten die naast hun gebruikelijke middelen tegen epilepsie Keppra Ã³f placebo kregen toegediend. De studie duurde maximaal 30 weken en er werd gekeken naar het aantal epileptische aanvallen voor en tijdens de studie om na te gaan of dit aantal was afgenomen. Bij primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen werd de werkzaamheid van Keppra vergeleken met die van een placebo bij 164 patiÃ«nten tussen vier en 65 jaar. Er werd gekeken naar de verandering in het percentage aanvallen in de periode tussen het begin van de studie en de tijd (20 weken) waarin de patiÃ«nten hun volledige dosis innamen. De werkzaamheid van Keppra als monotherapie werd onderzocht bij 579 patiÃ«nten die gedurende maximaal 2 jaar Keppra of carbamazepine (een ander middel tegen epilepsie) kregen toegediend. In de studie werd gemeten hoeveel patiÃ«nten gedurende 6 maanden aanvalsvrij bleven zodra ze hun werkzame dosis hadden bereikt. Welke voordelen bleek Keppra tijdens de studies te hebben? Als aanvullende behandeling bij partieel beginnende aanvallen was Keppra in alle studies werkzamer dan een placebo. Terwijl bij de partieel beginnende aanvallen een behandeling met een placebo het aantal wekelijkse aanvallen met 6,1% tot 7,2% verminderde, was de afname met 1000 mg Keppra per dag tussen de 17,7% en 32,5%, afhankelijk van de studie. Met 2000 mg Keppra was de afname 26,5% en met 3000 mg Keppra was dit 37,1% of 39,9%. In de studie bij kinderen was de afname van het wekelijkse aantal aanvallen 43,3% in de groep kinderen die met Keppra werden behandeld en 16,3% in de placebogroep. Bij myoklonische aanvallen vertoonde 58,3% van de patiÃ«nten die met Keppra werden behandeld, een afname van ten minste 50% van het aantal myoklonische aanvallen per week, tegenover 23,3% van de patiÃ«nten die een placebo kregen. Bij tonisch-klonische aanvallen was er een gemiddelde afname van het aantal aanvallen met 28,2% bij de patiÃ«nten die een placebo kregen, ten opzichte van 56,5% bij degenen die Keppra innamen. Er waren echter te weinig kinderen onder de 12 jaar bij het onderzoek betrokken om het gebruik van Keppra bij dit type aanvallen bij patiÃ«nten van deze leeftijdsgroep met bewijs te kunnen onderbouwen. De werkzaamheid van Keppra als monotherapie bij partieel beginnende aanvallen was gelijk aan die van carbamazepine in termen van het aanvalsvrij houden van patiÃ«nten: zodra de toereikende dosis was bereikt, deden zich in beide groepen bij 73% van de patiÃ«nten gedurende 6 maanden geen epileptische aanvallen voor. Â©EMEA 2007 2/3 Welke risico's houdt het gebruik van Keppra in? De meest voorkomende bijwerkingen van Keppra (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) zijn slaperigheid, en asthenie (krachteloosheid) of vermoeidheid. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Keppra. Keppra mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten (geneesmiddelen met een soortgelijke structuur) of een van de andere bestanddelen. Waarom is Keppra goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Keppra als monotherapie groter zijn dan de risicoâ s bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiÃ«nten ouder dan 16 jaar met recent vastgestelde epilepsie. Dit geldt ook voor Keppra als aanvullende behandeling van partieel beginnende aanvallen, myoklonische epileptische aanvallen bij patiÃ«nten met juveniele myoclonus epilepsie en primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen bij patiÃ«nten met idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie. Het ComitÃ© heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Keppra. Overige informatie over Keppra: De Europese Commissie heeft op 29 september 2000 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Keppra verleend. De vergunning is op 29 september 2005 hernieuwd. De vergunninghouder is de firma UCB Pharma SA. Klik hier voor het volledige EPAR voor Keppra. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007. Â©EMEA 2007 3/3 EU-nummer EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002 EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/005 EU/1/00/146/006 EU/1/00/146/007 EU/1/00/146/008 EU/1/00/146/009 EU/1/00/146/010 EU/1/00/146/011 EU/1/00/146/012 EU/1/00/146/013 EU/1/00/146/014 EU/1/00/146/015 EU/1/00/146/016 EU/1/00/146/017 EU/1/00/146/018 EU/1/00/146/019 EU/1/00/146/020 EU/1/00/146/021 EU/1/00/146/022 EU/1/00/146/023 EU/1/00/146/024 EU/1/00/146/025 EU/1/00/146/026 Naam Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Sterkte 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 750 mg 750 mg 750 mg 750 mg 750 mg 750 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Verpakking Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Inhoud Verpakkingsgrootte 20 30 50 60 100 10 20 30 50 60 100 120 200 20 30 50 60 80 100 10 20 30 50 60 100 200 EU/1/00/146/027 Keppra 100 mg/ml Oplossing voor oraal gebruik Oraal gebruik Fles (glas) 300 ml 1 fles + 1 doseerspuit EU/1/00/146/028 EU/1/00/146/029 Keppra Keppra 750 mg 250 mg Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) 200 200 EU/1/00/146/030 Keppra 100 mg/ml Concentraat voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 5 ml 10 injectieflacons 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 250 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Blauw, langwerpig, met breukgleuf en met aan Ã©Ã©n zijde de ingeslagen code â ucbâ en â 250â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Keppra is geÃ¯ndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. Keppra is geÃ¯ndiceerd als adjuvante therapie â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mÃ©t of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. â¢ voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend. â¢ Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. â¢ "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder) 2 Bij oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie â PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornisâ hieronder). Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van minder dan 50 kg De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven. Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten: Gewicht Aanvangsdosering: 10 mg/kg tweemaal daags Maximale dosering: 30 mg/kg tweemaal daags 15 kg(1) 20 kg(1) 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1) 150 mg tweemaal daags 200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags 450 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie. Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiÃ«nten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/min van de patiÃ«nt. De CLcr in ml/min kan worden berekend door bepaling van het serum- creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1.73m2) = --------------------------------- x 1.73 BSA patiÃ«nt (m2) 3 Aanpassing dosering bij volwassen patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis Groep Creatinine-klaring (ml/min/1.73m2) Dosering en frequentie Normaal Mild Matig Ernstig PatiÃ«nten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) > 80 50-79 30-49 < 30 - 500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) (1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen. (2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen. Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiÃ«nten met een nierstoornis. PatiÃ«nten met een leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiÃ«ntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering bij volwassenen geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences. Bij toediening van Keppra aan patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde 4 placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. PatiÃ«nten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. PatiÃ«nten (en verzorgers van patiÃ«nten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beÃ¯nvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beÃ¯nvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiÃ«nten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beÃ¯nvloedde. Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzym- inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAIDâ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteÃ¯niseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beÃ¯nvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam. De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische 5 behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiÃ«nten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiÃ«nten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. PatÃ«nten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 4.8 Bijwerkingen Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkegen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiÃ«nten minstens Ã©Ã©n door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiÃ«nten de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiÃ«nten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiÃ«nten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft 6 aangetoond dat 39,2% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: â¥ 1/10; vaak: â¥ 1/100, < 1/10; niet vaak: â¥ 1/1.000, < 1/100; zelden: â¥ 1/10.000, < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000, inclusief geÃ¯soleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. - Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid - Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie - Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte - Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis - Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest - Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam. Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies - Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid - Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien - Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia - Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding - Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis - Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: toegenomen hoest 7 - Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt - Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak: trombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld) 4.9 Overdosering Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beÃ¯nvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geÃ¯nduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten 8 Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiÃ«le als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiÃ«nten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiÃ«nten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen en 12,6% voor patiÃ«nten die placebo kregen. Bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiÃ«nten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiÃ«nten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag. Bij 44,6% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiÃ«nten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiÃ«nten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiÃ«nten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiÃ«nten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiÃ«le aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiÃ«nten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 â 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 â 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiÃ«nten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiÃ«nten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiÃ«nten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiÃ«nten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiÃ«nten hadden juveniele myoclonische epilepsie. 9 In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen. Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen. 5.2 Farmacokinetische gegevens Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren. Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7). Volwassenen en adolescenten Absorptie Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100%. De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 Âµg/ml. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel. Verdeling Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%). 10 Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beÃ¯nvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geÃ¯dentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis). Andere, niet geÃ¯dentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproÃ¯nezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 Â±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/min/kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie Ã©n glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4 tot 12 jaar) 11 Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg. Kleine kinderen en kinderen (1 maand tot 4 jaar) Na een Ã©Ã©nmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/min/kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/min/kg). Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiÃ«nten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiÃ«ntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/kleine anomalieÃ«n, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau. Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieÃ«n en toename misvormingen). De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 maal groter dan de blootstelling bij de mens. 12 Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in Ã©Ã©n van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervij colloÃ¯daal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F20694: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, macrogol 3350, titanium dioxide (E 171), talk, indigokarmijn (E 132). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Keppra 250 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/pvc-blisters in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 100 of 200 filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002 EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/005 EU/1/00/146/029 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 13 Datum eerste vergunning: 29 september 2000 Datum laatste hernieuwing: 8 juli 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 14 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 500 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Geel, langwerpig, met breukgleuf en met aan Ã©Ã©n zijde de ingeslagen code â ucbâ en â 500â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Keppra is geÃ¯ndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. Keppra is geÃ¯ndiceerd als adjuvante therapie â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mÃ©t of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. â¢ voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend. â¢ Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. â¢ "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder) 15 Bij oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie â PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornisâ hieronder). Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van minder dan 50 kg De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven. Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten: Gewicht Aanvangsdosering: 10 mg/kg tweemaal daags Maximale dosering: 30 mg/kg tweemaal daags 15 kg(1) 20 kg(1) 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1) 150 mg tweemaal daags 200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags 450 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie. Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiÃ«nten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/min van de patiÃ«nt. De CLcr in ml/min kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1.73m2) = ------------------------------- x 1.73 BSA patient (m2) 16 Aanpassing dosering bij volwassen patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis Groep Creatinine-klaring (ml/min/1.73m2) Dosering en frequentie Normaal Mild Matig Ernstig PatiÃ«nten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) > 80 50-79 30-49 < 30 - 500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) (1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen. (2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen. Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiÃ«nten met een nierstoornis. PatiÃ«nten met een leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiÃ«ntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering bij volwassenen geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences. Bij toediening van Keppra aan patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronderlevetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde 17 placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. PatiÃ«nten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. PatiÃ«nten (en verzorgers van patienten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beÃ¯nvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beÃ¯nvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiÃ«nten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beÃ¯nvloedde. Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzym- inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAIDâ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteÃ¯niseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beÃ¯nvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam. De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met 18 levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiÃ«nten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiÃ«nten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. PatiÃ«nten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 4.8 Bijwerkingen Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiÃ«nten minstens Ã©Ã©n door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiÃ«nten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiÃ«nten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). 19 Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: â¥ 1/10; vaak: â¥ 1/100, < 1/10; niet vaak: â¥ 1/1.000, < 1/100; zelden: â¥ 1/10.000, < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000, inclusief geÃ¯soleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. - Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid - Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie - Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie,, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte - Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis - Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest - Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam. Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies - Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid - Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien - Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia - Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding - Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis - Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen 20 Vaak: toegenomen hoest - Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt - Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld) 4.9 Overdosering Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beÃ¯nvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geÃ¯nduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten 21 Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiÃ«le als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/ fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/ dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde bleek, dat het percentage patiÃ«nten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/ 14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiÃ«nten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiÃ«nten die placebo kregen. Bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiÃ«nten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiÃ«nten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee doses per dag. Bij 44,6% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Deze afname was al binnen de eerste twee weken van de behandeling waarneembaar. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiÃ«nten tenminste 6 maanden, en 7,2% tenminste 1 jaar vrij van aanvallen. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiÃ«nten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzok in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiÃ«nten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiÃ«nten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiÃ«le aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiÃ«nten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 â 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 â 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiÃ«nten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiÃ«nten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiÃ«nten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiÃ«nten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 22 dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiÃ«nten hadden juveniele myoclonische epilepsie. In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen. Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/ kg/ dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortegezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende 1 jaar vrij van tonisch-clonische aanvallen. 5.2 Farmacokinetische gegevens Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/ kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren. Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/ plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7) Volwassenen en adolescenten Absorptie Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100%. De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 Âµg/ ml. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel. Verdeling 23 Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%). Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/ kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beÃ¯nvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geÃ¯dentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis). Andere, niet geÃ¯dentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproÃ¯nezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1.. Levetiracetam verooraakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 Â±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/ min/ kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/ min/ kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie Ã©n glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4 tot 12 jaar) 24 Na een eenmalige orale toediening (20 mg/ kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/ kg/ dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/ min/ kg. Kleine kinderen en kinderen (1 maand tot 4 jaar) Na een Ã©Ã©nmalige orale toediening (20 mg/ kg) van een 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/ min/ kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/ min/ kg). Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiÃ«nten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiÃ«ntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieÃ«n, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau. Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieÃ«n en toename misvormingen). De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 maal groter dan de blootstelling bij de mens. 25 Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/ kg/ dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in Ã©Ã©n van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern: maÃ¯szetmeel, natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloÃ¯daal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F32004: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, titanium dioxide (E 171), macrogol 3350, talk, geel ijzeroxide (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Keppra 500 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/ pvc-blisters in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 of 200 filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 00/ 146/ 006 EU/ 1/ 00/ 146/ 007 EU/ 1/ 00/ 146/ 008 EU/ 1/ 00/ 146/ 009 EU/ 1/ 00/ 146/ 010 EU/ 1/ 00/ 146/ 011 EU/ 1/ 00/ 146/ 012 EU/ 1/ 00/ 146/ 013 26 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum eerste vergunning: 29 september 2000 Datum laatste hernieuwing: 8 juli 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 27 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 750 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam. Hulpstof: kleurstof E110. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Oranje, langwerpig, met breukgleuf en met aan Ã©Ã©n zijde de ingeslagen code â ucbâ en â 750â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Keppra is geÃ¯ndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mÃ©t of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. Keppra is geÃ¯ndiceerd als adjuvante therapie â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mÃ©t of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. â¢ voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend. â¢ Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. â¢ "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder) 28 Bij oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie â PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornisâ hieronder). Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van minder dan 50 kg De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/ kg. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/ kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/ kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven. Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten: Gewicht Aanvangsdosering: 10 mg/ kg tweemaal daags Maximale dosering: 30 mg/ kg tweemaal daags 15 kg(1) (1) 150 mg tweemaal daags 450 mg tweemaal daags 20 kg 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1) 200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie. Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiÃ«nten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/ min van de patiÃ«nt. De CLcr in ml/ min kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/ dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/ min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/ dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast: CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73m2) = ----------------------------------- x 1.73 BSA patiÃ«nt (m2) 29 Aanpassing dosering bij volwassen patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis Groep Creatinine-klaring (ml/ min/ 1.73m2) Dosering en frequentie Normaal Mild Matig Ernstig PatiÃ«nten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) > 80 50-79 30-49 < 30 - 500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) (1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen. (2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen. Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de renale van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiÃ«nten met een nierstoornis. PatiÃ«nten met een leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiÃ«ntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/ min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering bij volwassenen geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/ kg iedere twee weken niet te overschrijden). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences. Bij toediening van Keppra aan patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde 30 placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. PatiÃ«nten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. PatiÃ«nten (en verzorgers van patienten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen. Keppra 750 mg filmomhulde tabletten bevatten de kleurstof E110 (zie rubriek 4.8). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beÃ¯nvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beÃ¯nvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiÃ«nten, die tot 60 mg/ kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beÃ¯nvloedde. Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzym- inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAIDâ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteÃ¯niseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beÃ¯nvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam. De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam 31 waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/ risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiÃ«nten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiÃ«nten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. PatiÃ«nten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 4.8 Bijwerkingen Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiÃ«nten minstens Ã©Ã©n door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; o,0% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiÃ«nten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiÃ«nten met myoclone aanvallen was de 32 incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: â¥ 1/ 10; vaak: â¥ 1/ 100, < 1/ 10; niet vaak: â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100; zelden: â¥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000; zeer zelden: < 1/ 10.000, inclusief geÃ¯soleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. - Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/ vermoeidheid - Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie - Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte - Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis - Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest - Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam. Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies - Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid - Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien - Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia - Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding - Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis 33 - Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: toegenomen hoest - Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt - Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld) De kleurstof E110 kan allergische reacties veroorzaken. 4.9 Overdosering Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beÃ¯nvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geÃ¯nduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam 34 en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiÃ«le als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/ fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiÃ«nten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/ 14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiÃ«nten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiÃ«nten die placebo kregen. Bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiÃ«nten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiÃ«nten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee doses per dag. Bij 44,6% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiÃ«nten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiÃ«nten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiÃ«nten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiÃ«nten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiÃ«le aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiÃ«nten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 â 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 â 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiÃ«nten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiÃ«nten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiÃ«nten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiÃ«nten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. 35 Bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiÃ«nten hadden juveniele myoclonische epilepsie. In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen. Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kindere met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/ kg/ dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen. 5.2 Farmacokinetische gegevens Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/ kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren. Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/ plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7). Volwassenen en adolescenten Absorptie Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100%. De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 Âµg/ ml. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel. 36 Verdeling Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%). Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/ kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beÃ¯nvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geÃ¯dentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis). Andere, niet geÃ¯dentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproÃ¯nezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1.. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 Â±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/ min/ kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/ min/ kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie Ã©n glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4tot 12 jaar) 37 Na een eenmalige orale toediening (20 mg/ kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/ kg/ dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/ min/ kg. Kleine kinderen en kinderen (1 maand tot 4 jaar) Na een Ã©Ã©nmalige orale toediening (20 mg/ kg) van een 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/ min/ kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/ min/ kg). Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiÃ«nten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiÃ«ntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieÃ«n, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau. Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieÃ«n en toename misvormingen). De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 maal groter dan de blootstelling bij de mens. 38 Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/ kg/ dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in Ã©Ã©n van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloÃ¯daal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F23452: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, titanium dioxide (E 171), macrogol 3350, talk, rood ijzeroxide (E172), zonnegeel (E110). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Keppra 750 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/ pvc-blisters in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 80, 100 en 200 filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 00/ 146/ 014 EU/ 1/ 00/ 146/ 015 EU/ 1/ 00/ 146/ 016 EU/ 1/ 00/ 146/ 017 EU/ 1/ 00/ 146/ 018 EU/ 1/ 00/ 146/ 019 EU/ 1/ 00/ 146/ 028 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 39 Datum eerste vergunning: 29 september 2000 Datum laatste hernieuwing: 8 juli 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 40 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Wit, langwerpig, met breukgleuf en met aan Ã©Ã©n zijde de ingeslagen code â ucbâ en â 1000â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Keppra is geÃ¯ndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mÃ©t of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. Keppra is geÃ¯ndiceerd als adjuvante therapie â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mÃ©t of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. â¢ voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend. â¢ Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. â¢ "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder) 41 Bij oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie â PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornisâ hieronder). Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/ kg. Afhankelijk van de klinisch response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/ kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/ kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven. Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten: Gewicht Aanvangsdosering: 10 mg/ kg tweemaal daags Maximale dosering: 30 mg/ kg tweemaal daags 15 kg(1) (1) 150 mg tweemaal daags 450 mg tweemaal daags 20 kg 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1) 200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie. Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiÃ«nten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/ min van de patiÃ«nt. De CLcr in ml/ min kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/ dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/ min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/ dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr aangepast: CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73m2) = --------------------------------- x 1.73 BSA patiÃ«nt (m2) 42 Aanpassing dosering bij volwassen patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis Groep Creatinine-klaring (ml/ min/ 1.73m2) Dosering en frequentie Normaal Mild Matig Ernstig PatiÃ«nten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) > 80 50-79 30-49 < 30 - 500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) (1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen. (2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen. Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiÃ«nten met een nierstoornis. PatiÃ«nten met een leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiÃ«ntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/ min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering bij volwassenen geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/ kg iedere twee weken niet te overschrijden). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences. Bij toediening van Keppra aan patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde 43 placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. PatiÃ«nten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. PatiÃ«nten (en verzorgers van patiÃ«nten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beÃ¯nvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beÃ¯nvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiÃ«nten, die tot 60 mg/ kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beÃ¯nvloedde. Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzym- inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAIDâ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteÃ¯niseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beÃ¯nvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam. De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met 44 levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/ risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiÃ«nten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiÃ«nten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. PatiÃ«nten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 4.8 Bijwerkingen Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkegen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiÃ«nten minstens Ã©Ã©n door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiÃ«nten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiÃ«nten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). 45 Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest vaak voorkomende bijwerking die werd gerapporteerd was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: â¥ 1/ 10; vaak: â¥ 1/ 100, < 1/ 10; niet vaak: â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100; zelden: â¥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000; zeer zelden: < 1/ 10.000, inclusief geÃ¯soleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. - Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/ vermoeidheid - Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie - Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid/ agressie, insomnia, nervositeit/ irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte - Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis - Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest - Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam. Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies - Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid - Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien - Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia - Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding - Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis - Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen 46 Vaak: toegenomen hoest - Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt - Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld). 4.9 Overdosering Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beÃ¯nvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geÃ¯nduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten 47 Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiÃ«le als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/ fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/ dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiÃ«nten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/ 14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiÃ«nten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiÃ«nten die placebo kregen. Bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiÃ«nten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiÃ«nten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee doses per dag. Bij 44,6% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiÃ«nten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiÃ«nten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiÃ«nten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiÃ«nten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiÃ«le aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiÃ«nten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 â 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 â 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiÃ«nten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiÃ«nten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiÃ«nten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiÃ«nten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiÃ«nten hadden juveniele myoclonische epilepsie. In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. 48 Bij 58,3% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortegezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen. Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/ kg/ dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen. 5.2 Farmacokinetische gegevens Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/ kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren. Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/ plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7). Volwassenen en adolescenten Absorptie Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100%. De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 Âµg/ ml. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel. Verdeling Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%). 49 Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/ kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beÃ¯nvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geÃ¯dentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis). Andere, niet geÃ¯dentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproÃ¯nezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakt een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 Â±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/ min/ kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/ min/ kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie Ã©n glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4 tot 12 jaar) 50 Na een eenmalige orale toediening (20 mg/ kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar)met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/ kg/ dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/ min/ kg. Kleine kinderen en kinderen (1 maand tot 4 jaar) Na een Ã©Ã©nmalige orale toediening (20 mg/ kg) van een 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/ min/ kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/ min/ kg). Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiÃ«nten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij proefpersonen met terminale nierinsufficiÃ«ntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieÃ«n, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau. Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieÃ«n en toename misvormingen). De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 maal groter dan de blootstelling bij de mens. 51 Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/ kg/ dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in Ã©Ã©n van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloÃ¯daal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F18422: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, titanium dioxide (E 171), macrogol 3350, talk. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/ pvc-blisters in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100, of 200 filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 00/ 146/ 020 EU/ 1/ 00/ 146/ 021 EU/ 1/ 00/ 146/ 022 EU/ 1/ 00/ 146/ 023 EU/ 1/ 00/ 146/ 024 EU/ 1/ 00/ 146/ 025 EU/ 1/ 00/ 146/ 026 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 52 Datum eerste vergunning: 29 september 2000 Datum laatste hernieuwing: 8 juli 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 53 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere ml bevat 100 mg levetiracetam. Hulpstoffen: methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat (E216) en 300 mg maltitol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor oraal gebruik. Heldere oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Keppra is geÃ¯ndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mÃ©t of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. Keppra is geÃ¯ndiceerd als adjuvante therapie â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mÃ©t of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. â¢ voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De oplossing voor oraal gebruik kan worden verdund in een glas water en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Keppra wordt afgeleverd met een doseerspuit met maatverdeling en een bijsluiter met daarin de gebruiksaanwijzing. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend. â¢ Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. â¢ "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van de klinische response en de 54 verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder) Bij oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie â PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornisâ hieronder). Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/ kg. Afhankelijk van de klinisch response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/ kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/ kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven. Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten: Gewicht (1) Aanvangsdosering: 10 mg/ kg tweemaal daags Maximale dosering: 30 mg/ kg tweemaal daags 15 kg 20 kg(1) 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1) 150 mg tweemaal daags 200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags 450 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De doseerspuit met maatverdeling kan tot 1000 mg levetiracetam (overeenkomend met 10 ml) bevatten met voor iedere 25 mg (overeenkomend met 0,25 ml) een maatverdeling. Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie. Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiÃ«nten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/ min van de patiÃ«nt. De CLcr in ml/ min kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/ dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/ min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/ dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast: 55 CLcr (ml/ min) 2 CLcr (ml/ min/ 1.73m) = -------------------------------- x 1.73 BSA patiÃ«nt (m2) Aanpassing dosering bij volwassen patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis Groep Creatinine-klaring (ml/ min/ 1.73m2) Dosering en frequentie Normaal Mild Matig Ernstig PatiÃ«nten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) > 80 50-79 30-49 < 30 - 500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) (1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen. (2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen. Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiÃ«nten met een nierstoornis. PatiÃ«nten met een leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiÃ«ntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/ min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering bij volwassenen geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/ kg iedere twee weken niet te overschrijden). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences. 56 Bij toediening van Keppra aan patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. PatiÃ«nten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. PatiÃ«nten (en verzorgers van patiÃ«nten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen.. Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216) dat (mogelijk vertraagde) allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook maltitol; patiÃ«nten met een zeldzame erfelijke fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beÃ¯nvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beÃ¯nvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiÃ«nten, die tot 60 mg/ kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beÃ¯nvloedde. Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzym- inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAIDâ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteÃ¯niseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beÃ¯nvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam. De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding 57 Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/ risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiÃ«nten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiÃ«nten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. PatiÃ«nten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 4.8 Bijwerkingen Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnen aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiÃ«nten in in de Keppra-groep en 2,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiÃ«nten minstens Ã©Ã©n door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiÃ«nten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van 58 levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiÃ«nten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: â¥ 1/ 10; vaak: â¥ 1/ 100, < 1/ 10; niet vaak: â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100; zelden: â¥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000; zeer zelden: < 1/ 10.000, inclusief geÃ¯soleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. - Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/ vermoeidheid - Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie - Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid/ agressie, insomnia, nervositeit/ irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte - Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis - Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest - Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is groter wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam. Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies - Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid - Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien 59 - Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia - Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding - Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis - Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: toegenomen hoest - Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt - Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld) 4.9 Overdosering Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beÃ¯nvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geÃ¯nduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van 60 knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiÃ«le als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/ fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/ dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiÃ«nten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/ 14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiÃ«nten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiÃ«nten die placebo kregen. Bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiÃ«nten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiÃ«nten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee doses per dag. Bij 44,6% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiÃ«nten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiÃ«nten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiÃ«nten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiÃ«nten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiÃ«le aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiÃ«nten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 â 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 â 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 1 21 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiÃ«nten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiÃ«nten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). 61 In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiÃ«nten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiÃ«nten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiÃ«nten hadden juveniele myoclonische epilepsie. In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en 21,0% was gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen. Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/ kg/ dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortegezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen. 5.2 Farmacokinetische gegevens Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/ kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren. Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/ plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7). Volwassenen en adolescenten Absorptie Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100%. De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na 62 toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 Âµg/ ml. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel. Verdeling Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%). Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/ kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beÃ¯nvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geÃ¯dentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis). Andere, niet geÃ¯dentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6) en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproÃ¯nezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 Â±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/ min/ kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/ min/ kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire 63 secretie Ã©n glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4 tot 12 jaar) Na een eenmalige orale toediening (20 mg/ kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6.0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/ kg/ dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/ min/ kg. Kleine kinderen en kinderen (1 maand tot 4 jaar) Na een Ã©Ã©nmalige orale toediening (20 mg/ kg) van een 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/ min/ kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/ min/ kg). Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiÃ«nten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiÃ«ntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. 64 In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieÃ«n, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau. Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieÃ«n en toename misvormingen). De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 maal groter dan de blootstelling bij de mens. Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/ kg/ dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in Ã©Ã©n van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumcitraat, citroenzuur monohydraat, methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzooat (E216), ammonium glycyrrhizaat, glycerol (E422), maltitol (E965), acesulfam K (E950), druivensmaakstof, gedestilleerd water. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Nog niet gebruikt product: 2 jaar. Na eerste opening: 2 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Amberkleurige, glazen fles van 300 ml (type III) met een witte kinderveilige sluiting (polypropyleen) in een kartonnen doosje met daarin een doseerspuit met maatverdeling (polyethyleen, polystyreen) en een bijsluiter. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 65 EU/ 1/ 00/ 146/ 027 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum eerste vergunning: 29 september 2000. Datum laatste hernieuwing: 8 juli 2005. 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 66 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 100 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml bevat 100 mg levetiracetam. De 5 ml injectieflacon bevat 500 mg levetiracetam. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Concentraat voor oplossing voor infusie. Keppra concentraat is een heldere, kleurloze, steriele oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Keppra is geÃ¯ndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mÃ©t of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. Keppra is geÃ¯ndiceerd als adjuvante therapie â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mÃ©t of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. â¢ voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie. Keppra concentraat is een alternatief voor patiÃ«nten wanneer orale toediening tijdelijk niet uitvoerbaar is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling met Keppra kan worden gestart met intraveneuze of orale toediening. Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder titreren direct plaatsvinden. De totale dagelijkse dosering en toedieningsfrequentie dienen te worden gehandhaafd. Keppra concentraat is alleen bestemd voor intraveneus gebruik en de aanbevolen dosis dient te worden verdund in tenminste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en dient intraveneus te worden toegediend als een 15 minuten intraveneus infuus (zie rubriek 6.6). Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode dan 4 dagen. â¢ Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. 67 â¢ "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van het klinische resultaat en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder) Bij oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie: â PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornisâ hieronder). Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/ kg. Afhankelijk van de klinisch response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/ kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/ kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven. Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten: Gewicht Aanvangsdosering: 10 mg/ kg tweemaal daags Maximale dosering: 30 mg/ kg tweemaal daags 15 kg(1) 20 kg(1) 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1) 150 mg tweemaal daags 200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags 450 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 500 mg levetiracetam in 5 ml (overeenkomend met 100 mg/ ml). Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie. Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiÃ«nten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/ min van de patiÃ«nt. De CLcr in ml/ min kan worden berekend door bepaling van het serum- creatinine (mg/ dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/ min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/ dl) 68 Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast: CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73m2) = -------------------------------- x 1.73 BSA patiÃ«nt (m2) Aanpassing dosering bij volwassen patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis Groep Creatinine-klaring (ml/ min/ 1.73m2) Dosering en frequentie Normaal Mild Matig Ernstig PatiÃ«nten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) > 80 50-79 30-49 < 30 - 500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) (1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen. (2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen. Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosis te worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam gerelateerd is aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie met volwassen patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. PatiÃ«nten met een leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiÃ«ntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/ min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/ kg iedere twee weken niet te overschrijden).). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename van de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiÃ«nten en pediatrische patiÃ«nten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences. 69 Bij toediening van Keppra aan patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. PatiÃ«nten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. PatiÃ«nten (en verzorgers van patiÃ«nten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen. Per injectieflacon bevat dit geneesmiddel 0,313 mmol (of 7,196 mg) natrium. PatiÃ«nten met een natrium-arm dieet dienen hiermee rekening te houden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beÃ¯nvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beÃ¯nvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiÃ«nten, die tot 60 mg/ kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beÃ¯nvloedde. Een vergelijkbare bevinding werd waargenomen voor topiramaat en lamotrigine. Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAIDâ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteÃ¯niseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beÃ¯nvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. 70 Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verslechtering van de ziekte en schadelijk zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/ risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiÃ«nten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiÃ«nten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. PatiÃ«nten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen die het gevolg waren van intraveneuze toediening van Keppra zijn vergelijkbaar met bijwerkingen die in verband werden gebracht met orale toediening van Keppra. De meest frequent gemelde bijwerkingen waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en positieduizeligheid. Aangezien er sprake was van een beperkte intraveneuze blootstelling aan Keppra en aangezien de orale en intraveneuze vormen bio-equivalent zijn, steunt de veiligheidsinformatie van intraveneus gebruik van Keppra op die van oraal gebruikt Keppra. Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiÃ«nten minstens Ã©Ã©n door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische 71 bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiÃ«nten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiÃ«nten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiÃ«nten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiÃ«nten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiÃ«nten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiÃ«nten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: â¥ 1/ 10; vaak: â¥ 1/ 100, < 1/ 10; niet vaak: â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100; zelden: â¥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000; zeer zelden: < 1/ 10.000, inclusief geisoleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. - Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/ vermoeidheid - Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing-onderzoek: paresthesie - Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid/ agressie, insomnia, nervositeit/ irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte - Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis - Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest - Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is groter wanneer topiramaat gelijktijdig wordt toegediend Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies - Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid - Oogstoornissen 72 Vaak: diplopie, wazig zien - Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia - Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding - Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis - Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: toegenomen hoest - Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia; in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt - Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld) 4.9 Overdosering Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie niet verandert. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beÃ¯nvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geÃ¯nduceerde 73 verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiÃ«le als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiÃ«nten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiÃ«nten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiÃ«nten die placebo kregen. Bij pediatrische patiÃ«nten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiÃ«nten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiÃ«nten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag. Bij 44,6% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiÃ«nten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiÃ«nten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiÃ«nten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiÃ«nten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiÃ«le aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiÃ«nten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 â 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 â 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiÃ«nten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiÃ«nten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). 74 In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiÃ«nten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiÃ«nten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiÃ«nten hadden juveniele myoclonische epilepsie. In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen. Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/ kg/ dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiÃ«nten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiÃ«nten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiÃ«nten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen. 5.2 Farmacokinetische gegevens Het farmacokinetisch profiel is bepaald na orale toediening. Een Ã©Ã©nmalige dosis van 1500 mg levetiracetam verdund in 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en intraveneus per infuus toegediend gedurende 15 minuten is bio-equivalent aan 1500 mg (drie tabletten van 500 mg) oraal ingenomen levetiracetam. Er hebben evaluaties plaatsgevonden van de intraveneuze toediening van doses tot 4000 mg, verdund in 100 ml natriumchloride 0.9% en per infuus gedurende 15 minuten toegediend en van doses tot 2500 mg, verdund in 100 ml natriumchloride 0.9% en per infuus gedurende 5 minuten toegediend. Het farmacokinetische profiel en het veiligheidsprofiel duiden niet op enig reden tot bezorgdheid. Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Het niet-tijdgebonden farmacokinetisch profiel van levetiracetam werd ook bevestigd na een tweemaal daagse intraveneuze infusie van 1500 mg gedurende 4 dagen. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Volwassenen en adolescenten Verdeling 75 De piek plasma concentratie, waargenomen bij 17 proefpersonen na een Ã©Ã©nmalige intraveneuze dosis van 1500 mg en gedurende 15 minuten per infusie toegediend bedroeg 51 Â± 19 Âµg/ ml (aritmetisch gemiddelde Â± standaard deviatie). Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%). Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/ kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beÃ¯nvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geÃ¯dentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis). Andere, niet geÃ¯dentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproÃ¯nezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een klinisch significante interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 Â±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/ min/ kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/ min/ kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie Ã©n glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring. Ouderen 76 Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4 tot 12 jaar) Bij pediatrische patiÃ«nten is de farmacokinetiek na intraveneuze toediening niet onderzocht. Op basis van de farmacokinetische kenmerken van levetiracetam, de farmacokinetiek na intraveneuze toediening bij vol wassenen en de farmacokinetiek na or ale toediening bij kinderen, wordt echter verwacht dat, na intraveneuze en orale toediening, bij pediatrische patiÃ«nten van 4 tot 12 jaar de blootstelling (AUC) aan levetiracetam gelijk zal zijn. Na een eenmalige orale toediening (20 mg/ kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/ kg/ dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/ min/ kg. Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiÃ«nten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiÃ«ntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieÃ«n, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau. Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieÃ«n en toename misvormingen). 77 De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 groter dan de blootstelling bij de mens. Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/ kg/ dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in Ã©Ã©n van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumacetaat. Ijsazijnzuur. Natriumchloride. Water voor injectie. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Met uitzondering van de middelen die worden vermeld in rubriek 6.6 dient dit geneesmiddel niet te worden gemengd met andere geneesmiddelen. 6.3 Houdbaarheid Nog niet gebruikt product: 2 jaar. Vanuit microbiologisch standpunt dient het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik, bewaartijd en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaartijd dient, bij een temperatuur van 2 tot 8Â°C, normaal niet langer te zijn dan 24 uur, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Geen speciale bewaarcondities. Voor bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Keppra concentraat is verpakt in glazen injectieflacons (type I) die zijn afgesloten met een stop van teflon en een hersluitbare dop van aluminium/ polypropyleen. De injectieflacons zijn verpakt in kartonnen doosjes met 10 injectieflacons. Iedere injectieflacon bevat 5 ml concentraat. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 500 mg levetiracetam (5 ml concentraat Ã 100 mg/ ml). Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Keppra concentraat teneinde een totale dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg in 2 verdeelde doses. 78 Tabel 1. Bereiding en toediening van Keppra concentraat. Dosis Benodigd volume Volume verdunnings- middel Infusie tijd Toedienings- frequentie Totale dagelijkse dosis 250 mg 2,5 ml (halve 5 ml injectieflacon) 100 ml 15 minuten 2 maal daags 500 mg/ dag 500 mg 5 ml (Ã©Ã©n 5 ml injectieflacon) 100 ml 15 minuten 2 maal daags 1000 mg/ dag 1000 mg 10 ml (twee 5 ml injectieflacons 100 ml 15 minuten 2 maal daags 2000 mg/ dag 1500 mg 15 ml (drie 5 ml injectieflacons) 100 ml 15 minuten 2 maal daags 3000 mg/ dag Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor Ã©Ã©nmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden weggegooid. Gebleken is dat Keppra concentraat, bewaard in PVC zakken bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 15-25Â°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer het wordt gemengd met Ã©Ã©n van de volgende verdunningsmiddelen. Verdunningsmiddelen: â¢ Natriumchloride (0.9%) â¢ Ringer/ lactaat â¢ Dextrose 5% Producten met vaste deeltjes of verkleuring dienen niet te worden gebruikt. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 00/ 146/ 030 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum eerste vergunning: 29 september 2000. Datum laatste hernieuwing: 8 juli 2005. 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 79 BIJLAGE II A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 80 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Tabletten UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine lâ Alleud BelgiÃ« Concentraat voor oplossing voor infusie UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud BelgiÃ« of UCB Pharma S. p. A. Via Praglia, 15 I-10044 Pianezza ItaliÃ« Oplossing voor oraal gebruik NextPharma SAS 17, Route de Meulan F-78520 Limay Frankrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing â¢ ANDERE VOORWAARDEN Ingevolge de hernieuwing zal de registratiehouder een aanvullende jaarlijkse PSUR indienen. Latere PSURâ s zullen in overeenstemming met de wetgeving worden ingediend, tenzij anders vermeld. 81 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 82 A. ETIKETTERING 83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos met 20, 30, 50, 60, 100, 200 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 250 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp: {maand/ jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 84 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder: UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 00/ 146/ 001 20 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 002 30 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 003 50 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 004 60 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 005 100 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 029 200 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Keppra 250 mg 85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Tussenverpakking van 100 tabletten voor doos met 200 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 250 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp: {maand/ jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 86 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder: UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Keppra 250 mg 87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 250 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB logo 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp {maand/ jaar} 4. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 5. OVERIGE 88 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos met 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 500 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp: {maand/ jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 89 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder: UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 00/ 146/ 006 10 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 007 20 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 008 30 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 009 50 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 010 60 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 011 100 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 012 120 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 013 200 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Keppra 500 mg 90 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Tussenverpakking van 100 tabletten voor doos met 200 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 500 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp: {maand/ jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 91 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder: UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Keppra 500 mg 92 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 500 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB logo 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp {maand/ jaar} 4. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 5. OVERIGE 93 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos met 20, 30, 50, 60, 80, 100, 200 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 750 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen product: bevat o. a. E 110. Lees de bijsluiter voor verdere informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 80 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp: {maand/ jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 94 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder: UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 00/ 146/ 014 20 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 015 30 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 016 50 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 017 60 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 018 80 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 019 100 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 028 200 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Keppra 750 mg 95 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Tussenverpakking van 100 tabletten voor doos met 200 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 750 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen product: bevat o. a. E 110. Lees de bijsluiter voor verdere informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp: {maand/ jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 96 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder: UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Keppra 750 mg 97 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 750 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB logo 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp {maand/ jaar} 4. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 5. OVERIGE 98 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos met 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp: {maand/ jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 99 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder: UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 00/ 146/ 020 10 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 021 20 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 022 30 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 023 50 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 024 60 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 025 100 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 026 200 tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Keppra 1000 mg 100 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Tussenverpakking van 100 tabletten voor doos met 200 tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp: {maand/ jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 101 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder: UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Keppra 1000 mg 102 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB logo 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp {maand/ jaar} 4. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 5. OVERIGE 103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Fles van 300 ml 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik. Levetiracetam. 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Iedere ml bevat 100 mg levetiracetam. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen zijn E216, E218 en maltitol. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor oraal gebruik. Fles van 300 ml. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp: Niet te gebruiken twee maanden na eerste opening van de fles 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.. 104 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 00/ 146/ 027 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Keppra 100 mg/ ml 105 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos met 10 injectieflacons 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Keppra 100 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Levetiracetam. 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Een injectieflacon van 5 ml bevat 500 mg levetiracetam. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen zijn: natriumacetaat, ijsazijnzuur, natriumchloride, water voor injectie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 injectieflacons met concentraat voor oplossing voor infusie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Exp: Na verdunning onmiddellijk gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 106 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN UCB Pharma SA AllÃ©e de la Recherche 60 B-1070 Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 00/ 146/ 030 13. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE 107 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Injectieflacon van 5 ml 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) Keppra 100 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Levetiracetam Intraveneuze toediening 2. WIJZE VAN GEBRUIK Voor gebruik bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {mm-yyyy} Na verdunning onmiddellijk gebruiken. 4. PARTIJNUMMER Lot: {nummer} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 500 mg/ 5 ml levetiracetam 6. OVERIGE 108 B. BIJSLUITER 109 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Keppra 250 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3. Hoe wordt Keppra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Keppra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Keppra 250 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen). Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiÃ«nten van 16 jaar en ouder,. Keppra wordt gebruikt bij patiÃ«nten die al een ander anti-epilepticum gebruiken â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder â¢ voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder. Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar. Neem Keppra niet in: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Keppra Wees extra voorzichtig met Keppra: - als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. - gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten - raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen) 110 - Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt., Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Keppra met voedsel en drank: Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding: Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Keppra kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 3. HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg (4 tabletten) en 3000 mg (12 tabletten). â¢ Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 1000 mg moet u 2 tabletten â s ochtends en 2 tabletten â s avonds innemen. Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: Geef uw kind het aantal tabletten, zoals voorgeschreven door uw arts. â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. â¢ Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Toediening: Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water). Duur van de behandeling: â¢ Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven. â¢ Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra. Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen: Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen. 111 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken: Raadpleeg uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer doses hebt overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: â¢ somnolentie (slaperigheid) â¢ asthenie(vermoeidheid) Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coÃ¶rdinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) â¢ psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie (indigestie), diarree, braken â¢ voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename â¢ stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) â¢ oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien â¢ stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) â¢ letsel: toevallige verwonding â¢ infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte â¢ ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest â¢ huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk â¢ bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) â¢ psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten â¢ spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest â¢ voedingsstoornissen: gewichtsverlies â¢ huidstoornissen: haarverlies â¢ bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/ of witte bloedcellen Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. 112 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KEPPRA â¢ Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. â¢ Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel. Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de stripverpakking na de aanduiding EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Keppra â¢ Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. De andere bestanddelen zijn: Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloÃ¯daal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F20694 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk, indigokarmijn (E132). Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes. Iedere tablet bevat 250 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn blauw, langwerpig, met breukgleuf en met aan Ã©Ã©n zijde de ingeslagen code â ucbâ en â 250â. De kartonnen doosjes bevatten 20, 30, 50, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, AllÃ©e de la Recherche 60, B-1070 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, BelgiÃ«. Lokale vertegenwoordigers Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 Ä eskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark Nederland 113 UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 UCB Pharma B. V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti Ãsterreich UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î .Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o. o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 EspaÃ±a UCB Pharma, S. A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S. A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S. A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d. o. o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S. p. A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op: Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 114 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Keppra 500 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3. Hoe wordt Keppra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Keppra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Keppra 500 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen). Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiÃ«nten van 16 jaar en ouder. Keppra wordt gebruikt bij patiÃ«nten die al een ander anti-epilepticum gebruiken â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder â¢ voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder. Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar. Neem Keppra niet in: als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor Ã©Ã©n van de andere betanddelen van Keppra. Wees extra voorzichtig met Keppra: - als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. - gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten. - raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen). 115 - Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Keppra met voedsel en drank: Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding: Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere dosering dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Keppra kan een effect hebben of uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat u vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 3. HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg (2 tabletten) en 3000 mg (6 tabletten). â¢ Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 1000 mg moet u Ã©Ã©n tablet â s ochtends en Ã©Ã©n tablet â s avonds innemen Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: Geef uw kind het aantal tabletten, zoals voorgeschreven door uw arts. â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. â¢ Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik en Keppra 250 mg tabletten zijn geschiktere vormen voor jonge kinderen. Toediening: Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water). Duur van de behandeling: â¢ Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven. â¢ Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra. 116 Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen: Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken: Raadpleeg uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer doses hebt overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: â¢ somnolentie (slaperigheid) â¢ asthenie (vermoeidheid) Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coÃ¶rdinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) â¢ psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken â¢ voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename â¢ stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) â¢ oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien â¢ stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) â¢ letsel: toevallige verwonding â¢ infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte â¢ ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest, eczeem, jeuk â¢ huidstoornissen: rash (huiduitslag â¢ bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) â¢ psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest â¢ voedingsstoornissen: gewichtsverlies â¢ huidstoornissen: haarverlies â¢ bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/ of witte bloedcellen Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. 117 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KEPPRA â¢ Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. â¢ Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel. Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de stripverpakking na de aanduiding EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Keppra â¢ Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. De andere bestanddelen zijn: Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloÃ¯daal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F32004 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk, geel ijzeroxide (E172). Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes. Iedere tablet bevat 500 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn geel, langwerpig, met breukgleuf en met aan Ã©Ã©n zijde de ingeslagen code â ucbâ en â 500â. De kartonnen doosjes bevatten 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 en 200 filmomhulde tabletten. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, AllÃ©e de la Recherche 60, B-1070 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, BelgiÃ«. Lokale vertegenwoordigers Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 Ä eskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 118 Danmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B. V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti Ãsterreich UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î .Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o. o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 EspaÃ±a UCB Pharma, S. A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S. A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S. A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d. o. o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S. p. A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op: Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 119 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Keppra 750 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3. Hoe wordt Keppra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Keppra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Keppra 750 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen). Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiÃ«nten van 16 jaar en ouder. Keppra wordt gebruikt bij patiÃ«nten die al een ander anti-epilepticum gebruiken â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder â¢ voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder. Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar. Neem Keppra niet in: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Keppra. Wees extra voorzichtig met Keppra: - als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. - gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten - raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen). 120 - Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Keppra met voedsel en drank: Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding: Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Keppra kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijk activiteiten uit te voeren niet is aangetast. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Keppra: De kleurstof E110 kan overgevoeligheidsreacties veroorzaken. 3. HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg en 3000 mg. â¢ Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 1500 mg moet u 1 tablet â s ochtends en 1 tablet â s avonds innemen. Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: Geef uw kind het aantal tabletten, zoals voorgeschreven door uw arts. â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. â¢ Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik en Keppra 250 mg tabletten zijn geschiktere vormen voor jonge kinderen. Toediening: Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water). Duur van de behandeling: â¢ Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zo lang als uw arts u heeft voorgeschreven. 121 â¢ Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra. Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen: Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken: Raadpleeg uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer doses hebt overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: â¢ somnolentie (slaperigheid) â¢ asthenie (vermoeidheid) Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coÃ¶rdinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) â¢ psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken â¢ voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename â¢ stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) â¢ oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien â¢ stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) â¢ letsel: toevallige verwonding â¢ infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte â¢ ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest â¢ huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk â¢ bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) â¢ psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest â¢ voedingsstoornissen: gewichtsverlies â¢ huidstoornissen: haarverlies â¢ bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellenen/ of witte bloedcellen 122 Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KEPPRA â¢ Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. â¢ Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel. Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de stripverpakking na de aanduiding EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Keppra â¢ Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. De andere bestanddelen zijn: Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloÃ¯daal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F23452 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk, zonnegeel (E110), rood ijzeroxide (E172). Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes. Iedere tablet bevat 750 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn oranje, langwerpig, met breukgleuf en met aan Ã©Ã©n zijde de ingeslagen code â ucbâ en â 750â. De kartonnen doosjes bevatten 20, 30, 50, 60, 80, 100, en 200 filmomhulde tabletten. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, AllÃ©e de la Recherche 60, B-1070 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, BelgiÃ«. Lokale vertegenwoordigers Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 Ä eskÃ¡ republika UCB s. r. o. Malta Pharmasud Ltd. 123 Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B. V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358-(9) 2290 100 Ãsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î .Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o. o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 EspaÃ±a UCB Pharma, S. A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S. A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S. A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d. o. o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S. p. A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op: Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 124 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Keppra 1000 mg filmomhulde tablet Levetiracetam Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerking ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3. Hoe wordt Keppra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Keppra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen). Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiÃ«nten van 16 jaar en ouder. Keppra wordt gebruikt bij patiÃ«nten die al een ander anti-epileptcium gebruiken â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder â¢ voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder. Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar. Neem Keppra niet in: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Keppra. Wees extra voorzichtig met Keppra: - als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. - gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de pubertijd; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten. - raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen). 125 - Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Verteluw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Keppra met voedsel en drank: Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding: Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Keppra kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 3. HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg en 3000 mg. â¢ Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 2000 mg moet u 1 tablet â s ochtends en 1 tablet â s avonds innemen. Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: Geef uw kind het aantal tabletten, zoals voorgeschreven door uw arts. â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. â¢ Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik en Keppra 250 mg tabletten zijn geschiktere vormen voor jonge kinderen. Toediening: Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water). Duur van de behandeling: â¢ Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zo lang als uw arts u heeft voorgeschreven. â¢ Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra. 126 Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen: Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken: Raadpleeg uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer doses hebt overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: â¢ somnolentie (slaperigheid) â¢ asthenie (vermoeidheid) Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coÃ¶rdinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies) geheugenstoornis (vergeetachtigheid) â¢ psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken â¢ voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename â¢ stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) â¢ oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien â¢ stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) â¢ letsel: toevallige verwonding â¢ infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte â¢ ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest â¢ huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk â¢ bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) â¢ psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest â¢ voedingsstoornissen: gewichtsverlies â¢ huidstoornissen: haarverlies â¢ bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellenen/ of witte bloedcellen Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. 127 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KEPPRA â¢ Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. â¢ Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel. Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de stripverpakking na de aanduiding EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Keppra â¢ Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. De andere bestanddelen zijn: Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloÃ¯daal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F18422 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk). Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes. Iedere tablet bevat 1000 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn wit, langwerpig, met breukgleuf en met aan Ã©Ã©n zijde de ingeslagen code â ucbâ en â 1000â. De kartonnen doosjes bevatten 10, 20, 30, 50, 60, 100, en 200 filmomhulde tabltten. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, AllÃ©e de la Recherche 60, B-1070 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, BelgiÃ«. Lokale vertegenwoordigers Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 Ä eskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 128 Danmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B. V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti Ãsterreich UCB Pharma Oy Finland Tel: +358-(9) 2290 100 UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î .Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o. o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 EspaÃ±a UCB Pharma, S. A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S. A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S. A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d. o. o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S. p. A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op: Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 129 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik Levetiracetam Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Als Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3. Hoe wordt Keppra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Keppra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen. Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiÃ«nten van 16 jaar en ouder. Keppra wordt gebruikt bij patiÃ«nten die al een ander anti-epilepticum gebruiken â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder â¢ voor de behandeling van myclone aanvallen bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder. Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar. Neem Keppra niet in: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Keppra. Wees extra voorzichtig met Keppra: - als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. - gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met de lange termijneffecten. - raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen). 130 - Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Keppra met voedsel en drank: Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding: Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Keppra kan effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Keppra: Keppra oplossing voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216), dat (mogelijk vertraagde) allergische reacties kan veroorzaken. Indien uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie hebt voor bepaalde suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: Gebruik de oplossing voor oraal gebruik, zoals voorgeschreven door uw arts. â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg (10 ml) en 3000 mg (30 ml). â¢ Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, een keer â s ochtend en een keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: indien uw dagelijkse dosering 1000 mg bedraagt, dient u â s ochtends 500 mg (= 5 ml) en â s avonds 500 mg (= 5 ml) in te nemen. Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: Geef uw kind de hoeveelheid oplossing voor oraal gebruik, zoals voorgeschreven door uw arts. â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. â¢ Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een gebruikelijk dagelijkse dosering van 20 mg/ kg dient u uw kind van 15 kg â s ochtends 150 mg (dit is gelijk aan 1,5 ml) en â s avonds 150 mg (dit is gelijk aan 1,5 ml) te geven. Toediening: Keppra oplossing voor oraal gebruik kan worden verdund in een glas water. Gebruiksaanwijzing: â¢ Open de fles: dop indrukken en tegen de wijzers van de klok in opendraaien (figuur 1) 131 â¢ Neem de doseerspuit en steek deze in de fles (figuur 2) â¢ Vul de doseerspuit met de vloeistof door de zuiger omhoog te trekken tot aan de maatverdeling die overeenkomt met de hoeveelheid milligrammen (mg) dat werd voorgeschreven door uw arts (figuur 3) â¢ Neem de doseerspuit uit de fles (figuur 4) â¢ Ledig de inhoud van de doseerspuit in een glas water door de zuiger naar beneden te duwen (figuur 5) â¢ Drink de hele inhoud van het glas op â¢ Spoel de doseerspuit schoon met water (figuur 6) â¢ Sluit de fles met de plastic schroefdop Duur van de behandeling: â¢ Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven. â¢ Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra. Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen: Raadpleeg uw arts wanneer u meer Keppra hebt ingenomen dan u zou mogen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken: Raadpleeg uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer doses hebt overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag uw arts of apotheker., 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. 132 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: â¢ somnolentie (slaperigheid) â¢ asthenie (vermoeidheid) Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coÃ¶rdinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) â¢ psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken â¢ voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename â¢ stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) â¢ oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien â¢ stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) â¢ letsel: toevallige verwonding â¢ infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte â¢ ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest â¢ huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk â¢ bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) â¢ psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest â¢ voedingsstoornissen: gewichtsverlies â¢ huidstoornissen: haarverlies â¢ bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/ of witte bloedcellen Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KEPPRA â¢ Buiten het bereik en het zicht van kinderen van kinderen houden. â¢ Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel. Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de fles na de aanduiding EXP. Niet te gebruiken twee maanden na eerste opening van de fles De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Keppra 133 â¢ Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. De andere bestanddelen zijn: natriumcitraat, citroenzuur monohydraat, methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat (E216), ammonium glycyrrhizinaat, glycerol (E422), maltitol (E965), acesulfam K (E950), druivensmaakstof, gedestilleerd water. Keppra is verpakt in een glazen fles van 300 ml in een kartonnen doosje. Iedere ml bevat 100 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik is een heldere vloeistof. De glazen fles van 300 ml is verpakt in een kartonnen doosje met daarin een doseerspuit met maatverdeling. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, AllÃ©e de la Recherche 60, B-1070 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: NextPharma SAS, 17 Route de Meulan, F-78520 Limay, Frankrijk. Lokale vertegenwoordigers Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien UCB SA / NV Tel/ TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 Ä eskÃ¡ republika UCB Pharma s. r. o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B. V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358-(9) 2290 100 Ãsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î .Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o. o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 EspaÃ±a UCB Pharma, S. A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France RomÃ¢nia 134 UCB Pharma S. A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 UCB S. A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d. o. o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S. p. A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op: Gedetailleerd informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 135 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Keppra 100 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Levetiracetam Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijkvoorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Als Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Keppra gebruikt 3. Hoe wordt Keppra gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Keppra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Keppra concentraat is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen). Keppra wordt als enig middel gebruikt bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiÃ«nten van 16 jaar en ouder. Keppra wordt gebruikt bij patiÃ«nten die al een ander anti-epilepticum gebruiken â¢ voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder â¢ voor de behandeling van myclone aanvallen bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie â¢ voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder Keppra concentraat is een alternatief voor patiÃ«nten wanneer orale toediening van Keppra tijdelijk niet uitvoerbaar is. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA GEBRUIKT Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder. Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar. Gebruik Keppra niet: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Keppra. Wees extra voorzichtig met Keppra: - als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. - gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten. 136 - raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen). - Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen betreft die u zonder recept kunt krijgen. Gebruik van Keppra met voedsel en drank U kunt Keppra met of zonder voedsel gebruiken. Gebruik Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in combinatie met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en gebruik van machines Keppra kan effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Keppra Andere bestanddelen zijn natrium acetaat, ijsazijnzuur, natrium chloride, water voor injectie. Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 0,313 mmol (of 7,196 mg) natrium. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer u op een natriumarm dieet staat. 3. HOE WORDT KEPPRA GEBRUIKT De intraveneuze toedieningsvorm is een alternatief voor de orale toediening. Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder aanpassing van de dosis direct plaatsvinden. Uw totale dagelijkse dosering en toedieningsfrequentie blijven gelijk. Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg en 3000 mg. â¢ Keppra moet twee keer per dag worden toegediend, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: â¢ Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. â¢ Keppra moet twee keer per dag worden toegediend, Ã©Ã©n keer â s ochtends en Ã©Ã©n keer â s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Wijze van gebruik en toediening Keppra wordt als intraveneus infuus door een medische beroepsbeoefenaar toegediend. Keppra wordt verdund in tenminste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en wordt gedurende 15 minuten per infuus toegediend. Voor medische beroepsbeoefenaren: zie rubriek 6 voor meer uitgebreide informatie over het juiste gebruik van Keppra. 137 Duur van de behandeling: â¢ Keppra wordt gebruikt bij een chronische behandeling. U dient met de Keppra behandeling net zolang door te gaan als uw arts u heeft verteld. â¢ Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit uw behandeling met Keppra te stoppen, zal hij/ zij u instrueren over een geleidelijke afbouw van Keppra. â¢ Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van Keppra over een langere periode dan 4 dagen. Als u stopt met gebruik van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: â¢ somnolentie (slaperigheid) â¢ asthenie (vermoeidheid Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1%-10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coÃ¶rdinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) â¢ psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet instaat om te concentreren) â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken â¢ voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename â¢ stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) â¢ oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien â¢ stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) â¢ letsel: toevallige verwonding â¢ infecties: infectie, ontsteking neus- en keelholte â¢ ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest â¢ huidstoornissen: rash, eczeem, jeuk â¢ bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: â¢ stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) â¢ psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten â¢ stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest â¢ voedingsstoornissen: gewichtsverlies â¢ huidstoornissen: haarverlies â¢ bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/ of witte bloedcellen 138 Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KEPPRA â¢ Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. â¢ Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel. Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op de injectieflacon en het kartonnen doosje na de aanduiding EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Keppra â¢ Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. â¢ De andere bestanddelen zijn: natrium acetaat, ijsazijnzuur, natrium chloride, water voor injectie. Keppra concentraat is verpakt in een glazen injectieflacon van 5 ml, die is afgesloten met een stop van teflon en een hersluitbare dop van aluminium/ polypropyleen. Iedere ml van de oplossing voor infusie bevat 100 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking Keppra concentraat voor oplossing voor infusie (Keppra concentraat) is een heldere, kleurloze, steriele oplossing. De injectieflacon met 5 ml Keppra concentraat is verpakt in kartonnen doosjes met 10 injectieflacons. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, AllÃ©e de la Recherche 60, B-1070 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, BelgiÃ« of UCB Pharma S. p. A., Via Praglia, 15, I-10044 Pianezza, ItaliÃ«. Lokale vertegenwoordigers Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 Ä eskÃ¡ republika UCB Pharma s. r. o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark Nederland 139 UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 UCB Pharma B. V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti Ãsterreich UCB Pharma Oy Finland Tel: +358-(9) 2290 100 UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î .Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o. o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 EspaÃ±a UCB Pharma, S. A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S. A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S. A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 0330 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d. o. o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S. p. A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op: Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: 140 Zie rubriek 3 voor het juiste gebruik van Keppra. Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 500 mg levetiracetam (5 ml concentraat Ã 100 mg/ ml). Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Keppra concentraat teneinde een totale dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg in 2 verdeelde doses. Tabel 1. Bereiding en toediening van Keppra concentraat. Dosis Benodigd volume Volume verdunnings- middel Infusie tijd Toedienings- frequentie Totale dagelijkse dosis 250 mg 2,5 ml (halve 5 ml injectieflacon) 100 ml 15 minuten 2 maal daags 500 mg/ dag 500 mg 5 ml (Ã©Ã©n 5 ml injectieflacon) 100 ml 15 minuten 2 maal daags 1000 mg/ dag 1000 mg 10 ml (twee 5 ml injectieflacons 100 ml 15 minuten 2 maal daags 2000 mg/ dag 1500 mg 15 ml (drie 5 ml injectieflacons) 100 ml 15 minuten 2 maal daags 3000 mg/ dag Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor Ã©Ã©nmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden weggegooid. Houdbaarheid bij gebruik: vanuit microbiologisch standpunt dient het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik, bewaartijd en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaartijd dient, bij een temperatuur van 2 tot 8Â°C, normaal niet langer te zijn dan 24 uur, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Gebleken is dat Keppra concentraat, bewaard in PVC zakken en bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 15-25Â°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer het wordt gemengd met Ã©Ã©n van de volgende verdunningsmiddelen. Verdunningsmiddelen: â¢ Natriumchloride (0.9%) â¢ Ringer/ lactaat â¢ Dextrose 5% 141	human medication	keppra
European Medicines Agency EMEA/H/C/354 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KETEK EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Ketek? Ketek is een geneesmiddel dat de werkzame stof telitromycine bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van oranje, langwerpige tabletten met 400 mg telitromycine. Wanneer wordt Ketek voorgeschreven? Ketek wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiÃ«nten met lichte tot matig ernstige community-acquired longontsteking (een longinfectie die buiten het ziekenhuis is opgelopen). Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassenen met de volgende infecties wanneer deze worden veroorzaakt door bacteriÃ«n die resistent (ongevoelig) zijn of zouden kunnen zijn voor bÃ¨talactamantibiotica of macroliden (typen van antibiotica): â¢ acute exacerbatie (verergering) van chronische bronchitis (langdurige ontsteking van de luchtwegen in de longen); â¢ acute sinusitis (kortdurende infectie van de sinussen (bijholten), de met lucht gevulde doorgangen in de botten rond neus en ogen). Ketek wordt ook gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten van 12 jaar en ouder met tonsillitis (ontstoken keelamandelen) of faryngitis (keelontsteking) veroorzaakt door de bacterie Streptococcus pyogenes. Het middel wordt gebruikt wanneer bÃ¨talactamantibiotica niet geschikt zijn, in landen of regioâ s waar er sprake is van een grote mate van resistentie tegen macroliden. Voorschrijvende artsen moeten rekening houden met het officiÃ«le richtsnoer voor het gebruik van antibacteriÃ«le middelen en de lokale mate van resistentie voor antibiotica. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Ketek gebruikt? De aanbevolen dosis van Ketek is 800 mg (twee tabletten) eenmaal daags. De tabletten moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt, met of zonder voedsel. Het innemen van Ketek voor het slapengaan kan het mogelijke effect van bijwerkingen als stoornissen van het gezichtsvermogen en bewustzijnsverlies verminderen. In geval van longontsteking moeten de tabletten gedurende zeven tot tien dagen worden ingenomen. Bij andere infecties worden ze vijf dagen lang ingenomen. Bij patiÃ«nten met ernstige nierproblemen in combinatie met bepaalde leverproblemen kan het nodig zijn een lagere dosis te gebruiken. Zie de bijsluiter voor meer informatie. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 45 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Ketek? De werkzame stof in Ketek, telitromycine, is een antibioticum dat behoort tot de klasse van de â ketolidenâ. Deze zijn nauw verwant aan de macroliden. De werking van telitromycine berust op blokkering van de ribosomen (de onderdelen van de cellen waar eiwitten worden geproduceerd) van bacteriÃ«n, waardoor de groei van de bacteriÃ«n wordt geremd. De volledige lijst bacteriÃ«n waartegen Ketek werkzaam is, is te vinden in de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR). Hoe is Ketek onderzocht? Ketek is beoordeeld in 10 hoofdonderzoeken waaraan in totaal meer dan 4 000 patiÃ«nten deelnamen. In vier onderzoeken werden de effecten beoordeeld bij lichte tot matig ernstige community-acquired longontsteking. In twee andere onderzoeken werden de effecten bij acute sinusitis beoordeeld, in weer twee andere de effecten bij acute exacerbaties (verergeringen) van chronische bronchitis en in de laatste twee werd gekeken naar de effecten bij tonsillitis of keelontsteking. Op twee na werden in alle onderzoeken de effecten van Ketek vergeleken met die van andere antibiotica. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiÃ«nten dat aan het eind van de behandeling genezen was zoals bepaald aan de hand van een afname van de verschijnselen of door een â bevredigendeâ afname van de hoeveelheid bacteriÃ«n aangetoond in monsters. Welke voordelen bleek Ketek tijdens de studies te hebben? Ketek was even effectief als de vergelijkingsantibiotica. Bij longontsteking en chronische bronchitis was Ketek even effectief als amoxicilline, claritromycine, trovafloxacine, amoxicilline/clavulaanzuur en cefuroximaxetil, met tussen de 82 en 95% van de patiÃ«nten die aan het eind van de behandeling symptoomvrij waren. Bij patiÃ«nten met acute sinusitis leidden vijf- en tiendaagse kuren van Ketek tot vergelijkbare genezingspercentages, hetgeen overeenkwam met de percentages waargenomen met amoxicilline/clavulaanzuur. In geval van tonsillitis of keelontsteking was bij 84 tot 92% van de patiÃ«nten die Ketek, penicilline of claritromycine gebruikten, het aantal bacteriÃ«n in uit de keel afgenomen monsters in bevredigende mate afgenomen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Ketek in? De meest voorkomende bijwerking van Ketek (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is diarree. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Ketek. Ketek mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor telitromycine, voor een macrolide of voor een van de andere bestanddelen. Het middel mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met myasthenia gravis (een aandoening van de zenuwen die leidt tot spierzwakte) of die in het verleden hepatitis (leverontsteking) of geelzucht hebben gekregen toen ze telitromycine gebruikten. Ook mag Ketek niet worden gebruikt bij patiÃ«nten die een van de volgende geneesmiddelen gebruiken: â¢ cisapride (gebruikt voor de verlichting van bepaalde maagproblemen); â¢ â ergotalkaloÃ¯dderivatenâ, zoals ergotamine en dihydro-ergotamine (gebruikt bij de behandeling van migrainehoofdpijn); â¢ pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); â¢ astemizol of terfenadine (veel gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen â deze geneesmiddelen kunnen zonder recept verkrijgbaar zijn); â¢ simvastatine, atorvastatine of lovastatine (gebruikt om de cholesterolspiegel in het bloed te verlagen). Ketek mag niet worden gebruikt door patiÃ«nten met een medische of familiaire voorgeschiedenis van â lang QT-syndroomâ of met â verworven QT-intervalverlengingâ (verstoring van de hartslag). Bij patiÃ«nten met ernstige nier- of leverproblemen mag Ketek niet worden gebruikt in combinatie met bepaalde geneesmiddelen, waaronder proteaseremmers (gebruikt bij hiv-infectie) en ketoconazol (een geneesmiddel tegen schimmelinfectie), die de manier beÃ¯nvloeden waarop telitromycine wordt afgebroken. Waarom is Ketek goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Ketek groter zijn dan de risicoâ s ervan. Het ComitÃ© heeft aanbevolen een Â©EMEA 2007 2/3 handelsvergunning te verlenen voor Ketek, maar merkte op dat Ketek met een hoger risico van bepaalde bijwerkingen gepaard gaat dan andere antibiotica. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn, waaronder verergering van myasthenia gravis, bewustzijnsverlies van voorbijgaande aard en tijdelijke stoornissen van het gezichtsvermogen. Daarom heeft het CHMP besloten dat het gebruik ervan voorbehouden moet blijven voor de behandeling van community-acquired longontsteking, voor de behandeling van bronchitis en sinusitis veroorzaakt door bacteriÃ«n die resistent zijn voor bÃ¨talactam- en macrolidenantibiotica, en voor tonsillitis/keelontsteking wanneer deze antibiotica niet kunnen worden gebruikt. Overige informatie over Ketek: De Europese Commissie heeft op 9 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ketek verleend aan de firma Aventis Pharma S.A. De handelsvergunning werd hernieuwd op 9 juli 2006. Klik hier voor het volledige EPAR voor Ketek. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007. Â©EMEA 2007 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootten EU/1/01/191/001 Ketek 400 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blister (PVC/aluminium) 10 tabletten EU/1/01/191/002 Ketek 400 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blister (PVC/aluminium) 14 tabletten EU/1/01/191/003 Ketek 400 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blister (PVC/aluminium) 20 tabletten EU/1/01/191/004 Ketek 400 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blister (PVC/aluminium) 100 tabletten EU/1/01/191/005 Ketek 400 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Geperforeerde Eenheidsblisterverpakking (PVC/aluminium) 5 x 2 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ketek 400 mg filmomhulde tablet. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg telithromycine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Licht oranje, langwerpige, biconvexe tablet, bedrukt met H3647 aan de ene en 400 aan de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Als Ketek wordt voorgeschreven, dienen de officiÃ«le richtlijnen op het gepast gebruik van anti- bacteriÃ«le middelen en de plaatselijke prevalentie van resistentie in overweging te worden genomen (zie ook rubriek 4.4 en 5.1). Ketek is bestemd voor de behandeling van de volgende infecties: Bij patiÃ«nten van 18 jaar en ouder: â¢ Milde of matig ernstige pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis (zie rubriek 4.4) â¢ In geval van behandeling van infecties veroorzaakt door stammen waarvan bekend is of vermoed wordt dat zij resistent zijn tegen bÃ¨ta-lactam antibiotica en/of macroliden (op basis van de voorgeschiedenis van de patiÃ«nt of nationale of regionale resistentiegegevens) en dat zij deel uitmaken van het antibacteriÃ«le spectrum van telithromycine (zie rubrieken 4.4 en 5.1): - - Acute exacerbatie van chronische bronchitis Acute sinusitis Bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder: â¢ Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes, als alternatief voor een behandeling met bÃ¨ta-lactam antibiotica wanneer deze niet kunnen worden toegepast, in landen of regioâ s met een significante prevalentie van macrolide-resistente S. pyogenes, indien resistentie door ermTR of mefA genen gemedieerd wordt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosering is 800 mg Ã©Ã©nmaal daags, dat wil zeggen twee tabletten van 400 mg Ã©Ã©nmaal daags. De tabletten dienen in hun geheel met voldoende water te worden ingenomen. De tabletten kunnen al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het kan raadzaam zijn om Ketek voor het slapengaan in te nemen om de potentiÃ«le gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te verminderen (zie rubriek 4.4). 2 Afhankelijk van de indicatie is het behandelingsschema bij patiÃ«nten van 18 jaar en ouder als volgt: - Pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis: 800 mg eenmaal daags gedurende 7 tot 10 dagen. - Acute exacerbatie van chronische bronchitis: 800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen. - Acute sinusitis: 800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen. - Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes: 800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen. Het behandelingsschema bij patiÃ«nten van 12 tot 18 is jaar als volgt: - Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes: 800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen. Bij ouderen: Gebaseerd op alleen de leeftijd behoeft de dosering geen aanpassing voor oudere patiÃ«nten. Bij kinderen: Ketek wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen minder dan 12 jaar oud vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en effectiviteit (zie rubriek 5.2). Nierfunctiestoornissen: De dosering behoeft geen aanpassing bij patiÃ«nten met milde of matige nierfunctiestoornissen. Ketek wordt niet aanbevolen als eerstekeusbehandeling bij patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 30 ml/min) of patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen gepaard gaand met leverfunctiestoornissen, omdat het optimale dosisformaat (600 mg) niet beschikbaar is. Indien behandeling met telithromycine noodzakelijk wordt geacht, kunnen deze patiÃ«nten behandeld worden door afwisselend een dagdosis van 800 mg en 400 mg te geven, beginnend met de 800 mg dosis. Bij hemodialysepatiÃ«nten moet het doseringsschema als dusdanig aangepast worden dat Ketek 800 mg na de dialysesessie wordt gegeven (zie ook rubriek 5.2). Leverfunctiestoornissen: De dosering behoeft geen aanpassing bij patiÃ«nten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen tenzij de nierfunctie ernstig gestoord is, echter de ervaring bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornissen is beperkt. Daarom dient Ketek met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie ook rubriek 4.4 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Ketek is gecontra-indiceerd bij patiÃ«nten met myasthenia gravis (zie rubriek 4.4). Overgevoeligheid voorde actieve stof, voor enig macrolide antibioticum of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ketek mag niet gebruikt worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van hepatitis en/of geelzucht geassocieerd met het gebruik van telithromycine. Gelijktijdige toediening van Ketek en een van de volgende stoffen is gecontra-Ã¯ndiceerd: cisapride, ergotalkaloÃ¯de-derivaten (zoals ergotamine en dihydroergotamine), pimozide, astemizole en terfenadine (zie rubriek 4.5). Ketek dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met simvastatine, atorvastatine en lovastastine. Behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden onderbroken tijdens de behandeling met Ketek (zie rubriek 4.5). Ketek is gecontra-Ã¯ndiceerd bij patiÃ«nten met een aangeboren of een in de familie anamnese voorkomend verlengd QT syndroom (tenzij uitgesloten middels een ECG) en bij patiÃ«nten met een bekend verlengd QT-interval. 3 Bij patiÃ«nten met ernstige nier- en/of leverfunctiestoornissen, is gelijktijdige toediening van Ketek met sterke CYP3A4 remmers, zoals proteaseremmers of ketoconazol, gecontra-Ã¯ndiceerd. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals geldt voor macroliden dient Ketek, vanwege de QT-interval verlengende potentie, met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met coronair hartlijden, een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieÃ«n, niet gecorrigeerde hypokaliÃ«mie en/of hypomagnesiÃ«mie, bradycardie (< 50 bpm), of tijdens gelijktijdige toediening van Ketek met QT-interval verlengende geneesmiddelen of sterke CYP3A4 remmers, zoals protease remmers en ketoconazol. Zoals geldt voor bijna alle antibacteriÃ«le middelen kan diarree, vooral als dit ernstig, aanhoudend en/of bloederig is, gedurende of na de behandeling met Ketek veroorzaakt worden door pseudomembraneuze colitis. Als pseudomembraneuze colitis vermoed wordt, moet de behandeling met Ketek onmiddellijk gestopt worden en dienen patiÃ«nten behandeld te worden met ondersteunende maatregelen en/of specifieke therapie. Exacerbaties van myasthenia gravis zijn gemeld bij patiÃ«nten die met telithromycine werden behandeld en dit werd soms waargenomen binnen een paar uur na de eerste dosis. Gevallen van overlijden en van acute, snel intredende en levensbedreigende, respiratoire insufficiÃ«ntie zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Veranderingen in leverenzymwaarden zijn vaak waargenomen in klinische studies met telithromycine. Gevallen van ernstige hepatitis en leverfalen, dodelijke gevallen inbegrepen (welke over het algemeen geassocieerd werden met ernstige voorafbestaande ziekte of gelijktijdig gebruikte medicatie), zijn gerapporteerd na het op de markt komen (zie rubriek 4.8). Deze leverreacties werden waargenomen gedurende of onmiddellijk na de behandeling en waren in de meeste gevallen omkeerbaar na staken van telithromycine. PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden om te stoppen met de behandeling en contact op te nemen met hun arts als zich aanwijzingen en symptomen van leverziekte zoals anorexie, geelzucht, donkere urine, pruritus of een pijnlijke buik ontwikkelen. Vanwege de beperkte ervaring, dient Ketek met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2). Ketek kan gezichtsstoornissen veroorzaken, in het bijzonder door het vertragen van het vermogen om te accommoderen of het vermogen om de accommodatie weer los te laten. Gezichtsstoornissen omvatten wazig zien, accommodatiestoornissen en dubbel zien. De meeste gevallen waren mild tot matig, maar ook ernstige gevallen werden gemeld (zie rubrieken 4.7 en 4.8). Post-marketing waren er meldingen van tijdelijk bewustzijnsverlies als bijwerking, in sommige gevallen geassocieerd met een vagaal syndroom (zie rubrieken 4.7 en 4.8). Het kan raadzaam zijn om Ketek voor het slapengaan in te nemen om de potentiÃ«le gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te verminderen. Ketek dient niet te worden gebruikt gedurende, en tot twee weken na, de behandeling met CYP3A4 inductoren (zoals rifampicine, fenytoÃ¯ne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid). Gelijktijdige behandeling met deze geneesmiddelen zou kunnen leiden tot subtherapeutische spiegels van telithromycine en kan daarom aanleiding geven tot het falen van de behandeling (zie rubriek 4.5). Ketek is een remmer van CYP3A4 en dient uitsluitend onder bepaalde omstandigheden te worden gebruikt tijdens behandeling met andere geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 (zie rubriek 4.5). 4 In gebieden met een hoge incidentie van erytromycine A resistentie, is het specifiek van belang rekening te houden met de evolutie van het gevoeligheidspatroon voor telithromycine en andere antibiotica. Bij pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis is de werkzaamheid aangetoond bij een beperkt aantal patiÃ«nten met risicofactoren, zoals pneumococcen bacteriÃ«mie of leeftijd ouder dan 65 jaar. Er is beperkte ervaring met de behandeling van infecties veroorzaakt door penicilline of erytromycine resistente S. pneumoniae, maar tot op heden is de klinische werkzaamheid en eradicatie vergelijkbaar met de behandeling van gevoelige S. pneumoniae. Voorzichtigheid is geboden wanneer S. aureus het verdachte pathogeen is en er op grond van lokale epidemiologie een kans is op erytromycine resistentie. L. pneumophila is in vitro in hoge mate gevoelig voor telithromycine. De klinische ervaring met de behandeling van pneumonie veroorzaakt door legionella is beperkt. Zoals geldt voor macroliden, wordt H. influenza geclassificeerd als matig gevoelig. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer infecties worden behandeld die veroorzaakt zijn door H. influenza. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. â¢ Effect van Ketek op andere geneesmiddelen Telithromycine is een remmer van CYP3A4 en een milde remmer van CYP2D6. In vivo studies met simvastatine, midazolam en cisapride hebben aangetoond dat CYP3A4 in het maag-darmkanaal in sterke mate en hepatisch CYP3A4 matig worden geremd. De mate van remming met verschillende CYP3A4 substraten is moeilijk te voorspellen. Daarom dient Ketek niet te worden gebruikt tijdens behandeling met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4, tenzij plasma concentraties van het CYP3A4 substraat, werkzaamheid of bijwerkingen nauwkeurig kunnen worden gecontroleerd. Als dit niet kan dient behandeling met het CYP3A4 substraat te worden onderbroken tijdens behandeling met Ketek. Geneesmiddelen met de potentie om het QT-interval te verlengen Van Ketek wordt verondersteld dat het de plasmaspiegels verhoogt van cisapride, pimozide, astemizole en terfenadine. Dit kan resulteren in verlenging van het QT-interval en cardiale aritmieÃ«n inclusief ventriculaire tachycardie, ventriculair fibrilleren en torsades de pointes. Gelijktijdige toediening van Ketek met een van deze geneesmiddelen is gecontra-Ã¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid is geboden wanneer Ketek wordt toegediend aan patiÃ«nten die andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). ErgotalkaloÃ¯de-derivaten (zoals ergotamine en dihydroergotamine) Afgeleid van erytromycine A en josamycine, kan gelijktijdig gebruik van Ketek en alkaloÃ¯de derivaten leiden tot ernstige vasoconstrictie (â ergotismeâ) met mogelijke necrose van de extremiteiten. De combinatie is gecontra-Ã¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Statines Wanneer simvastatine gelijktijdig met Ketek werd toegediend, was er een 5,3-voudige toename in de Cmax van simvastatine, een 8,9-voudige toename in de AUC van simvastatin, een 15-voudige toename in de Cmax van simvastatine zuur en een 11-voudige toename in de AUC van simvastatine zuur. In vivo interactie studies met andere statines zijn niet uitgevoerd, maar Ketek zou een vergelijkbare interactie kunnen geven met lovastatine en atorvastatine, een geringere interactie met cerivastatine en weinig of geen interactie met pravastatine en fluvastatine. Ketek dient niet gelijktijdig te worden 5 gebruikt met simvastatine, atorvastatine en lovastatine. Behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden onderbroken gedurende behandeling met Ketek. Cerivastatine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt en patiÃ«nten dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van myopathie en rhabdomyolysis. Benzodiazepinen Wanneer midazolam gelijktijdig werd toegediend met Ketek, nam de AUC van midazolam 2.2 voudig toe na intraveneuze toediening van midazolam en 6.1 voudig na orale toediening. De halfwaardetijd van midazolam nam ongeveer 2,5 voudig toe. Gelijktijdig orale toediening van midazolam met Ketek dient te worden vermeden. De intraveneuze dosering van midazolam dient zonodig naar behoefte te worden aangepast en de patiÃ«nt moet worden gecontroleerd. Dezelfde waarschuwingen zijn ook van toepassing op andere benzodiazepinen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 (met name triazolam, maar ook in mindere mate alprazolam). Voor benzodiazepinen die niet door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (temazepam, nitrazepam, lorazepam) is een interactie met Ketek onwaarschijnlijk. Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus Vanwege de CYP3A4 remming, kan telithromycine de concentratie van deze CYP3A4 substraten in het bloed verhogen. Wanneer telithromycine gebruikt gaat worden bij patiÃ«nten die al immunosuppressiva, ciclosporine, tacrolimus of sirolimus krijgen, dan moeten de spiegels zorgvuldig worden gecontroleerd en de dosering ervan zo nodig worden verlaagd. Wanneer behandeling met telithromycine wordt gestaakt, dan moeten ciclosporine, tacrolimus of sirolimus spiegels opnieuw zorgvuldig worden gecontroleerd en de dosis ervan zo nodig worden verhoogd. Metoprolol Bij gelijktijdige toediening van metoprolol (een CYP2D6 substraat) met Ketek, nemen de Cmax en AUC van metoprolol met ongeveer 38% toe, hoewel er geen effect op de eliminatiehalfwaardetijd van metoprolol werd waargenomen. De toegenomen blootstelling aan metoprolol kan van klinisch belang zijn bij patiÃ«nten met hartfalen die met metoprolol worden behandeld. Bij deze patiÃ«nten moet voorzichtigheid in acht worden genomen bij gelijktijdige toediening van Ketek en metoprolol, een CYP2D6 substraat. Digoxine Er is aangetoond dat Ketek de plasmaconcentratie van digoxine verhoogt. De dalspiegels, Cmax, AUC en renale klaring namen achtereenvolgens toe met 20%, 73%, 37% en 27% bij gezonde vrijwilligers. Er werden geen significante veranderingen in ECG-parameters en geen tekenen van digoxinetoxiciteit waargenomen. Desalniettemin dient controle van de digoxine serumspiegel te worden overwogen wanneer digoxine en Ketek gelijktijdig gebruikt worden. Theofylline Er bestaat geen klinisch relevante farmacokinetische interactie tussen Ketek en het vertraagde afgifte preparaat theofylline. Het gelijktijdig gebruik van beide geneesmiddelen dient echter met een tussentijd van Ã©Ã©n uur plaats te vinden om mogelijke bijwerkingen met betrekking tot de spijsvertering, zoals misselijkheid en braken, te voorkomen. Orale anticoagulantia Toegenomen antistollingsactiviteit is waargenomen bij patiÃ«nten die tegelijkertijd werden behandeld met anticoagulantia en antibiotica, waaronder telithromycine. De mechanismen zijn niet volledig bekend. Hoewel Ketek geen klinische relevante farmacokinetische of farmacodynamische interactie met warfarine heeft na eenmalige toediening, dient frequentere monitoring van de protrombine tijd/INR (International Normalised Ratio) waarden tijdens gelijktijdig gebruik te worden overwogen. Orale anticonceptiemiddelen Er bestaat geen farmacodynamische of klinisch relevante farmacokinetische interactie met laag gedoseerde orale 3-fasen anticonceptiva bij gezonde personen. 6 â¢ Effecten van andere geneesmiddelen op Ketek Bij gelijktijdige herhaalde toediening van rifampicine en telithromycine namen de Cmax en AUC van telithromycine gemiddeld af met respectievelijk 79% en 86%. Om die reden zouden gelijktijdige toediening van CYP3A4 inductoren (zoals rifampicine, fenytoÃ¯ne, carbamazepine, St. Janskruid) kunnen resulteren in subtherapeutische spiegels van telithromycine en verlies van effect. De inductie neemt geleidelijk af gedurende 2 weken na het staken van de behandeling met CYP3A4 inductoren. Ketek dient niet te worden gebruikt tijdens, en tot 2 weken na, de behandeling met CYP3A4 inductoren. Interactie studies met itraconazole en ketoconazole, twee CYP3A4 remmers, toonden aan dat maximale plasma concentraties van telithromycine respectievelijk 1,22- en 1,51 voudig en AUC met respectievelijk 1,54 en 2,0-voudige toenamen. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van telithromycine vereisen geen aanpassing van de dosering, omdat blootstelling aan telithromycine binnen het bereik van goede tolerantie blijft. Het effect van ritonavir op telithromycine is niet onderzocht en zou kunnen leiden tot een sterke toename van de telithromycine blootstelling. De combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt. Ranitidine (1 uur eerder ingenomen dan Ketek) en aluminium- en magnesiumhydroxide bevattende antacida hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van telithromycine. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens bekend van het gebruik van Ketek bij zwangere vrouwen. Dierstudies tonen een reproductiviteits toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor mensen is onbekend. Ketek dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij strikt noodzakelijk. Ketek wordt uitgescheiden in de moedermelk van dieren, in concentraties van ongeveer 5 maal van die van het maternale plasma. Overeenkomstige gegevens van de mens zijn niet beschikbaar. Ketek dient niet gebruikt te worden tijdens de periode waarin borstvoeding gegeven wordt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Ketek kan bijwerkingen veroorzaken, zoals gezichtsstoornissen, verwardheid of hallucinaties, die het vermogen om bepaalde taken uit te voeren kunnen verminderen. Bovendien zijn zeldzame gevallen van tijdelijk bewustzijnsverlies, die voorafgegaan kunnen worden door vagale symptomen, gemeld (zie rubriek 4.8). Wegens mogelijke gezichtsproblemen, bewustzijnsverlies, verwardheid of hallucinaties zouden patiÃ«nten tijdens de behandeling met Ketek moeten trachten bepaalde activiteiten te beperken zoals een motorrijtuig besturen of zware machines bedienen of andere gevaarlijke activiteiten beginnen. Indien patiÃ«nten terwijl ze Ketek nemen gezichtsstoornissen, tijdelijk bewustzijnsverlies, verwardheid of hallucinaties ondervinden, mogen ze geen motorrijtuig besturen, geen zware machines bedienen en geen andere gevaarlijke activiteiten beginnen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat deze bijwerkingen kunnen optreden al na de eerste inname van de medicatie. PatiÃ«nten dienen gewaarschuwd te worden over de potentiÃ«le effecten van deze verschijnselen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Bij 2461 patiÃ«nten die behandeld werden met telithromycine in fase III klinische studies en gedurende post-marketing ervaring, zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd die mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan telithromycine. Dit wordt hieronder weergegeven. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 7 Systeem / Orgaanklasse Zeer vaak (â¥ 1/10) Vaak (â¥ 1/100 en < 1/10) Soms (â¥ 1/1000 en < 1/100) Zelden (â¥ 1/10000 en < 1/1000) Zeer zelden Frequentie (< 1/10000) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) * Hart- aandoeningen Flushes Palpitaties Atriale aritmie, hypotensie, bradycardie QT/QTc- interval verlenging Bloed- en Eosinofilie lymfestelsel- aandoeningen Zenuwstelsel- aandoeningen Duizeligheid, hoofdpijn, smaak- veranderingen Vertigo, slaperigheid, nervositeit slapeloos- heid Tijdelijk bewustzijns- verlies, paresthesie, Parosmie Gevallen van snel intredende exacerbatie van myasthenia gravis zijn gemeld (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Ageusie, anosmie Oog- aandoeningen Wazig zien Dubbel zien Maagdarm- stelsel- aandoeningen Diarree Misselijkheid, braken, gastro- intestinale pijn, winderigheid. Orale Candida infectie, stomatitis, anorexia, constipatie, Pseudo- membra- neuze colitis Pancreatitis Huid- en onderhuid- aandoeningen Rash, urticaria, pruritus Eczeem Erythema multiforme Skeletspier- stelsel- en bindweefsel- aandoeningen Spier- krampen Artralgie, myalgie Immuun- systeem- aandoeningen Angio- neurotisch oedeem, anafylactische reacties inclusief anafylactische shock, overgevoelig- heid 8 Systeem / Orgaanklasse Zeer vaak (â¥ 1/10) Vaak (â¥ 1/100 en < 1/10) Soms (â¥ 1/1000 en < 1/100) Zelden (â¥ 1/10000 en < 1/1000) Zeer zelden Frequentie (< 1/10000) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) * Lever- en gal- aandoeningen Verhoging van lever- enzymen (AST, ALT, alkalische fosfatase) Hepatitis Chole- statische icterus Ernstige hepatitis en leverfalen (zie rubriek 4.4) Voortplantings stelsel- aandoeningen Psychische stoornissen * post-marketing ervaring Vaginale Candida infectie Verwardheid, hallucinatie Gezichtsstoornissen (< 1%) geassioceerd met het gebruik van Ketek, inclusief wazig zien, accommodatiestoornissen en dubbel zien, zijn meestal mild tot matig. Het treedt doorgaans op binnen een paar uur na inname van de eerste of tweede dosis, keert terug bij de volgende dosis, duurt enkele uren en is volledig reversibel tijdens de behandeling of na het stoppen van de behandeling. Dit wordt niet geassocieerd met tekenen van oogafwijkingen (zie rubrieken 4.4 en 4.7). In klinische studies was het effect op het QTc-interval gering (gemiddeld ongeveer 1 msec). In vergelijkende studies werden vergelijkbare effecten als met claritromycine waargenomen met een Î QTc > 30 msec tijdens de behandeling bij respectievelijk 7,6% en 7,0% van de gevallen. Geen van de patiÃ«nten in beide groepen ontwikkelde een Î QTc > 60 msec. Er waren geen meldingen van TdP of ander ernstige ventriculaire aritmieÃ«n of gerelateerde syncope in het klinisch programma en er werden geen subgroepen met verhoogd risico gezien. 4.9 Overdosering Bij een acute overdosering dient de maag geleegd te worden. De patiÃ«nt dient goed geobserveerd te worden en symptomatisch en ondersteunend behandeld te worden. Adequate vochttoediening dient gehandhaafd te worden. Bloed elektrolyten (met name kalium) moeten gecontroleerd worden. Gezien de mogelijkheid van QT-interval verlenging en het verhoogde risico op aritmiÃ«n moet ECG-controle plaatsvinden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: macroliden, lincosamiden en streptograminen, ATC-code: J01FA15. Telithromycine is een semisynthetisch derivaat van erytromycine A behorend tot de ketoliden, een klasse van antibacteriÃ«le middelen verwant aan macroliden. Werkingsmechanisme Telithromycine remt de eiwitsynthese op ribosomaal niveau. De affiniteit van telithromycine voor de 50S bacteriÃ«le subunit van het ribosoom is 10 maal groter dan die van erytromycine A, wanneer deze stam gevoelig is voor eytromycine A. Tegen erytromycine A- 9 resistente stammen (veroorzaakt door een MLSB resistentiemechanisme) vertoont telithromycine een meer dan 20-voudige affiniteit voor de 50S bacteriÃ«le subunit, vergeleken met erytromycine A. Telithromycine interfereert met de ribosomale translatie op het 23S ribosomale RNA niveau, waar het inwerkt op domein V en II. Daarnaast kan telithromycine de vorming van de 50S en 30S ribosomale subunits blokkeren. Grenswaarden De aanbevolen MIC-breekpunten (om onderscheid te maken tussen gevoelige en resistente micro- organismen) voor telithromycine zijn: Gevoelig â¤ 0,5 mg/l, resistent > 2 mg/l Antibacterieel spectrum De prevalentie van resistentie kan voor bepaalde species geografisch en met de tijd verschillen en locale informatie over resistentie is derhalve gewenst, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. Waar nodig dient advies van een deskundige ingewonnen worden wanneer the lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat het nut van het middel in tenminste een deel van de infecties twijfelachtig is. Deze informatie geeft slechts een algemene richtlijn voor de waarschijnlijkheid dat een micro- organisme gevoelig zal zijn voor telithromycine. Overwegend gevoelige soorten AÃ«robe Grampositieve bacteriÃ«n Staphylococcus aureus methicilline gevoelig (MSSA) * Lancefield groep C en G (Î² hemolytische) streptokokken Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Viridans groep streptokokken AÃ«robe Gramnegatieve bacteriÃ«n Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis * Overige Chlamydophila pneumoniae * Chlamydia psittaci Mycoplasma pneumoniae * 10 Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem zou kunnen zijn AÃ«robe Grampositieve bacteriÃ«n Staphylococcus aureus methicilline resistent (MRSA)+ Streptococcus pyogenes * AÃ«robe Gramnegatieve bacteriÃ«n Haemophilus influenzae$ * Haemophilus parainfluenzae$ Inherent resistente organismen AÃ«robe Gramnegatieve bacteriÃ«n Acinetobacter Enterobacteriaceae Pseudomonas * Klinische effectiviteit is aangetoond voor gevoelige isolaten bij de geregistreerde klinische indicaties $van nature gemiddelde gevoeligheid +Bij MRSA is het percentage van MLSBc resistente stammen meer dan 80%, telithromycine is niet actief tegen MLSBc. Resistentie Telithromycine induceert geen MLSB resistentie in vitro tegen Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, en Streptococcus pyogenes, een eigenschap die verband houdt met de 3 ketofunctie. Ontwikkeling van in vitro resistentie voor telithromycine door spontane mutatie is zeldzaam. De meeste MRSA zijn resistent tegen erytromycine A door een constitutief MLSB mechanisme. In vitro resultaten hebben aangetoond dat telithromycine wordt beÃ¯nvloed door de erytromycine ermB of mefA gerelateerde resistentie mechanismen, maar in mindere mate dan erytromycine. Terwijl blootstelling aan telithromycine pneumococcen mutanten met toegenomen MICs uitselecteerde, bleven de MIC-waarden binnen het gevoeligheidsbereik. Bij Streptococcus pneumoniae is er geen kruis- of co-resistentie tussen telithromycine en andere anti- bacteriÃ«le klassen waaronder erythromycine A en/of penicilline resistentie. Bij Streptococcus pyogenes komt kruisresistentie voor bij hoog-niveau erytromycine A resistente stammen. Effect op orale en faecale flora: In een vergelijkende studie bij gezonde vrijwilligers met telithromycine 800 mg dagelijks versus claritromycine 500 mg b.i.d. gedurende 10 dagen werd een vergelijkbare en reversibele reductie van orale en fecale flora aangetoond. Echter, in tegenstelling tot claritromycine, ontstonden er bij de behandeling met telithromycine geen resistente stammen van alfa streptokokken in het speeksel. 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie Telithromycine wordt redelijk snel geresorbeerd na orale toediening. Een gemiddelde maximum plasma concentratie van ongeveer 2 mg/l wordt bereikt binnen 1-3 uur na inname van een eenmaal daagse dosering van telithromycine 800 mg. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 57% na een enkele dosis van 800 mg. De snelheid en mate van absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door het innemen van voedsel en Ketek tabletten kunnen daarom gegeven worden zonder rekening te houden met voedsel. 11 Gemiddelde steady-state dalspiegels tussen 0.04 en 0,07 mg/l worden binnen 3 tot 4 dagen bereikt bij een dosering van eenmaal daags 800 mg telithromycine. Bij steady-state is de AUC circa 1,5 keer hoger dan na enkelvoudige dosering. Gemiddelde piek- en dalplasmaconcentraties bij patiÃ«nten bij steady-state waren 2,9Â±1,6 mg/l (bereik 0,02-7,6 mg/l) en 0,2Â±0,2 mg/l (bereik 0,010 tot 1,29 mg/l) tijdens een therapeutisch toedieningsschema van 800 mg eenmaal daags. Verdeling De in vitro eiwitbinding is ongeveer 60% tot 70%. Telithromycine wordt door het hele lichaam verspreid.Het distibutie volume is 2,9Â±1,0 l/kg. De snelle verspreiding van telithromycine naar de weefsels resulteert in significant hogere telithromycine concentraties in de meeste doelwitweefsels dan die in plasma. De maximale totale weefselconcentratie in de epitheelbedekkendevloeistof, alveolaire macrofagen, bronchiale mucosa, tonsillen en sinus weefsel bedroegen achtereenvolgens 14,9Â±11,4 mg/l, 318,1Â±231 mg/l, 3,88Â±1,87 mg/kg, 3,95Â±0,53 mg/kg en 6,96Â±1,58 mg/kg. De totale weefselconcentratie 24 uur na dosering in de epitheelvloeistof, alveolaire macrofagen, bronchiale mucosa, tonsillen en sinus weefsel bedroegen achtereenvolgens 0,84Â±0.65 mg/l, 162Â±96 mg/l, 0,78Â±0,39 mg/kg, 0,72Â±0,29 mg/kg en 1,58Â±1,68 mg/kg. De gemiddelde maximale concentratie van telithromycine in witte bloedcellen was 83Â±25 mg/l. Metabolisme Telithromycine wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door de lever. Na orale toediening wordt tweederde van de dosering als metabolieten en eenderde onveranderd uitgescheiden. De belangrijkste stof die in plasma circuleert is telithromycine. De belangrijkste circulerende metaboliet vertegenwoordigt ongeveer 13% van de AUC van telithromycine en vertoont weinig antimicrobiÃ«le activiteit in vergelijking met het oorspronkelijke geneesmiddel. Andere metabolieten werden waargenomen in plasma, urine en faeces en vertegenwoordigden minder dan of gelijk aan 3% van de plasma AUC. Telithromycine wordt gemetaboliseerd door zowel CYP450 isoenzymen als niet-CYP enzymen. Het voornaamste CYP450 enzym dat een rol speelt in het metabolisme van telithromycine is CYP3A4 Telithromycine is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6, maar heeft geen of weinig effect op CYP1A, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 en 2E1. Eliminatie Na orale toediening van radioactief gelabeld telithromycine werd 76% van de radioactiviteit teruggevonden in de faeces en 17% in de urine. Ongeveer eenderde van de telithromycine werd onveranderd uitgescheiden; 20% in de faeces en 12% in de urine.Telithromycine vertoont matige niet- lineaire farmacokinetiek. De niet-renale klaring neemt af als de dosis wordt verhoogd. De totale klaring (gemiddeldeÂ±SD) is ongeveer 58Â±5 l/u, na een intraveneuze toediening, waarvan ongeveer 22% door renale klaring is. Telithromycine vertoont een tri-exponentiÃ«le afname uit het plasma met een snelle distributie halfwaardetijd van 0,17 uur. De belangrijkste eliminatie halfwaardetijd van telithromycine is 2-3 uur en de terminale, minder belangrijke, halfwaardetijd is ongeveer 10 uur bij een dosis van 800 mg eenmaal daags. Bijzondere populaties - Nierfunctiestoornissen In een onderzoek met meervoudige dosis (800 mg) bij 36 personen met verschillende graden van nierfunctiestoornissen, werd bij herhaalde dosissen van 800 mg in de groep met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 30 ml/min) een 1,4-voudige verhoging van Cmax, ss en een 2-voudige verhoging van de AUC (0-24)ss waargenomen in vergelijking met gezonde vrijwilligers en 12 wordt een lagere dosering van Ketek aanbevolen (zie rubriek 4.2). Op basis van de geobserveerde gegevens komt een dagelijkse dosis van 600 mg ongeveer overeen met de beoogde blootstelling waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Gebaseerd op simulatiegegevens kan een afwisselende dagdosis van 800 mg en 400 mg bij patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen de AUC (0-48h) benaderen van gezonde personen die 800 mg eenmaal daags krijgen. Het effect van dialyse op de eliminatie van telithromycine is niet bepaald. - Leverfunctiestoornissen In een studie met enkele dosis (800 mg) bij 12 patiÃ«nten en een studie met meervoudige dosis (800 mg) bij 13 patiÃ«nten met milde tot ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child Pugh Class A, B en C), waren de Cmax, AUC en t1/2 van telithromycine vergelijkbaar met die verkregen bij in leeftijd en geslacht overeenkomende gezonde proefpersonen. In beide studies, werd hogere renale eliminatie waargenomen bij de patiÃ«nten met verminderde leverfunctie. Omwille van beperkte ervaring bij patiÃ«nten met verminderde metabolische levercapaciteit, dient Ketek met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornissen (zie ook sectie 4.4). - Ouderen Bij personen ouder dan 65 (mediaan 75 jaar) waren de maximale plasmaconcentratie en de AUC van telithromycine ongeveer 2-voudig verhoogd in vergelijking met de waarden die gemeten werden in jonge gezonde volwassenen. Deze veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen vormen geen reden om de dosering aan te passen. - Kinderen De farmacokinetische eigenschappen van telithromycine in een pediatrische populatie met een leeftijd jonger dan 12 jaar zijn nog niet bestudeerd. In klinische onderzoekspopulaties toonde farmacokinetische analyses van beperkte gegevens van patiÃ«nten van 13 tot 17 jaar aan, dat telithromycine-concentraties in deze leeftijdsgroep vergelijkbaar waren met patiÃ«nten van 18 tot 40 jaar. - Geslacht Farmacokinetische eigenschappen van telithromycine zijn bij mannen en vrouwen vergelijkbaar. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Herhaalde dosis toxiciteitsstudies met telithromycine bij ratten, honden en apen, gedurende 1,3 en 6 maanden hebben aangetoond dat de lever het primaire doelwit is van toxiciteit met verhogingen van lever enzymen en histologisch aangetoonde beschadigingen. Deze effecten vertonen een tendens tot regressie zodra de behandeling wordt gestaakt. Plasmablootstellingen op de vrije fractie van de actieve stof waarbij geen neven effecten werden gezien varieerde van 1.6 tot 13 maal de verwachte klinische blootstelling. Fosfolipidose (intracellulaire accumulatie van fosfolipiden) in een aantal organen en weefsels (o.a. lever, nieren, longen, zwezerik, mild, galblaas, lymfeklieren van het mesenterium, maagdarmkanaal) is waargenomen bij ratten en honden die telithromycine een maand lang met een herhaalde dosis van 150 mg/kg/dag of meer of die telithromycine drie tot zes maanden 20 mg/kg/dag of meer kregen toegediend. Deze toediening komt overeen met een vrije blootstelling van de actieve stof van respectivelijk minimaal 9 maal het verwachte niveau bij mensen na 1 maand en minder dan het verwachte niveau bij mensen na zes maanden. Er blijkt sprake van reversibiliteit na beÃ«indiging van de behandeling. De betekenis van deze bevindingen voor de mens is niet bekend. Analoog aan sommige macroliden, veroorzaakte telithromycine een QTc-interval verlenging bij honden en in vitro een verlenging van de actiepotentialen in Purkinje vezels afkomstig van konijnen. Effecten waren duidelijk bij plasma spiegels van het vrije geneesmiddel die 8 tot 13 maal hoger waren dan de verwachte klinische spiegels. 13 HypokaliÃ«mie en quinidine vertoonden in vitro additieve/supra-additieve effecten terwijl met sotalol een versterking werd waargenomen. Telithromycine, maar niet de voornaamste humane metabolieten ervan, vertoonde een remmende activiteit op de HERG en Kv 1.5 kanalen. Studies naar voortplantingstoxiciteit vertoonde verminderde rijping van gameten bij ratten en had een negatieve invloed op de vruchtbaarheid. Bij hoge doseringen was embryotoxiciteit zichtbaar en werd er een toename waargenomen van onvolledige verbening en afwijkingen van het skelet. Studies bij ratten en konijnen waren niet overtuigend wat betreft teratogeniciteit, er was twijfel over de bijwerkingen op de foetale ontwikkeling bij hoge doseringen. Telithromycine, en zijn belangrijkste humane metabolieten, waren in in vitro en in vivo testen niet genotoxisch. Er zijn geen carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met telithromycine. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Microkristallijn cellulose Povidon K25 Natriumcroscarmellose Magnesiumstearaat Tabletomhulsel: Talk Macrogol 8000 Hypromellose 6 cp Titaandioxide E171 Geel ijzeroxide E172 Rood ijzeroxide E172 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Geen speciale voorzorgen voor de bewaring. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Iedere uitsparing in de blisterverpakking bevat twee tabletten. Beschikbare verpakkingen: 10, 14, 20 en 100 tabletten. Opaake PVC/Aluminium blisterverpakkingen Beschikbare verpakking: 5 x 2 tabletten. Opaake PVC/Aluminium unit-dose blisterverpakkingen met perforatielijn. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 14 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Aventis Pharma S.A. 20, Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/191/001-005 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 9 juli 2001 Datum van eerste hernieuwing: 9 juli 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 15 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 16 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte: sanofi-aventis S.p.A. Strada Statale No 17, km22 67019 Scoppito (Lâ Aquila) ItaliÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Geneesmiddel op medisch voorschrift â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks PSURs moeten indienen. 17 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 18 A. ETIKETTERING 19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ketek 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg telithromycine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 5 x 2 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {maand/jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 20 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Aventis Pharma S.A. 20, Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/191/001 10 tabletten EU/1/01/191/002 14 tabletten EU/1/01/191/003 20 tabletten EU/1/01/191/004 100 tabletten EU/1/01/191/005 5 x 2 tabletten 13. PARTIJNUMMER NL: Charge {nummer} BE: Lot: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE ketek 21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ketek 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Aventis Pharma S.A. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 4. PARTIJNUMMER NL: Charge {nummer} BE: Lot {nummer} 22 B. BIJSLUITER 23 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Ketek 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Ketek en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Ketek inneemt 3. Hoe wordt Ketek ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Ketek 6. Aanvullende Informatie 1. WAT IS KETEK EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Ketek is een antibioticum van het macrolide-type. Antibiotica stoppen de groei van bacteriÃ«n die infecties veroorzaken. Ketek wordt gebruikt voor de behandeling van infecties die veroorzaakt zijn door bacteriÃ«n waartegen het geneesmiddel werkt. - Bij volwassenen wordt Ketek gebruikt om keelinfecties, ontstekingen van de bijholten (holle ruimten in de beenderen rond de neus) en luchtweginfecties bij patiÃ«nten met langdurige ademhalingsmoeilijkheden en longinfectie (pneumonie) te behandelen. - Bij jongeren vanaf 12 jaar wordt Ketek gebruikt om keelinfecties te behandelen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KETEK INNEEMT Neem Ketek niet in - als u lijdt aan myasthenia gravis, een zeldzame ziekte die spierzwakte veroorzaakt. - als u allergisch (overgevoelig) bent voor telithromycine, voor enig macrolide antibioticum of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Ketek. Neem in geval van twijfel contact op met uw arts of apotheker. - als u in het verleden een leverziekte (hepatitis en/of geelzucht) hebt gehad terwijl u Ketek ingenomen hebt. - als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt om het cholesterolgehalte of andere vetstoffen in uw bloed onder controle te houden bijvoorbeeld simvastatin, want de bijwerkingen van deze geneesmiddelen zouden kunnen verergeren. - als van u of van iemand in uw familie bekend is dat u (of hij/zij) een zeldzame afwijking in het ECG heeft, genoemd aangeboren verlengd QT syndroom. - terwijl u geneesmiddelen neemt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: â¢ ergotamine of dihydroergotamine (tabletten of inhalator tegen migraine) â¢ terfenadine of astemizol (voor allergische aandoeningen) â¢ cisapride (voor problemen met de spijsvertering) â¢ pimozide (voor psychiatrische problemen) 24 - als u nierproblemen heeft (ernstige stoornis van de nierfunctie) en/of leverproblemen (ernstige stoornis van de leverfunctie), neem dan geen Ketek als u ook geneesmiddelen gebruikt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: â¢ ketoconazol (behandeling van schimmels) â¢ een zogenaamde â proteaseremmerâ (geneesmiddel tegen HIV) Wees extra voorzichtig met Ketek - als u bepaalde problemen met uw hart heeft zoals coronaire hartziekte, ventriculaire aritmie, bradycardie (veranderingen van het hartritme of in het ECG) of als u bepaalde abnormale uitslagen van bloedonderzoek heeft gehad doordat u last heeft van een lage kaliumspiegel (hypokaliÃ«mie) of een lage magnesiumspiegel (hypomagnesiÃ«mie). - als u tijdens of na het gebruik van Ketek last krijgt van ernstige of langdurige of bloederige diarree. Informeer dan onmiddellijk uw arts omdat de behandeling mogelijk gestopt moet worden. Het kan wijzen op een darmontsteking die kan optreden na behandeling met antibiotica. - als u aan leverziekte lijdt. - als u gezichtsstoornissen ervaart (wazig zien, niet goed scherp kunnen zien, dubbel zien). - als u flauwvalt (tijdelijk bewustzijnsverlies). Indien een van deze waarschuwingen voor u van toepassing is of indien u twijfel heeft, meld dit dan aan uw arts voordat u Ketek inneemt. Ketek tabletten worden niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 12 jaar. Zie ook de paragrafen â Neem Ketek niet inâ, â Inname met andere geneesmiddelenâ en â Rijvaardigheid en het gebruik van machinesâ. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat sommigen mogelijk Ketek kunnen beÃ¯nvloeden of door Ketek beÃ¯nvloed kunnen worden. Deze geneesmiddelen mogen niet samen met Ketek genomen worden: - geneesmiddelen zoals simvastatine, om het cholesterolgehalte of andere vetstoffen in uw bloed onder controle te houden, want de bijwerkingen van deze geneesmiddelen zouden kunnen verergeren. - andere geneesmiddelen die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: â¢ ergotamine of dihydroergotamine (tabletten of inhalator tegen migraine) â¢ terfenadine of astemizol (voor allergische aandoeningen) â¢ cisapride (voor problemen met de spijsvertering) â¢ pimozide (voor psychiatrische problemen) - als u nierproblemen heeft (ernstige stoornis van de nierfunctie) en/of leverproblemen (ernstige stoornis van de leverfunctie), andere geneesmiddelen die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: â¢ ketoconazol (behandeling van schimmels) â¢ een zogenaamde â proteaseremmerâ (voor HIV behandeling) - Het is belangrijk om uw arts te informeren indien u de volgende middelen neemt: - geneesmiddelen die fenytoÃ¯ne en carbamezepine bevatten (voor epilepsie) - rifampicine (een antibioticum) - fenobarbital of Sint-Janskruid (kruidengeneesmiddel voor de behandeling van milde depressies) - geneesmiddelen zoals tacrolimus, ciclosporine en sirolimus (bij orgaantransplantaties) - metoprolol (voor hartziekten) - ritonavir (geneesmiddel tegen HIV). Inname van Ketek met voedsel en drank Ketek mag zowel met als zonder voedsel ingenomen worden. 25 Zwangerschap en borstvoeding Neem geen Ketek tabletten in als u zwanger bent, omdat de veiligheid van Ketek tijdens de zwangerschap onvoldoende bekend is. Neem geen Ketek tabletten in als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Beperk rijden en andere gevaarlijke activiteiten terwijl u Ketek neemt. Als u gezichtsstoornissen heeft, flauwvalt of verwardheid of hallucinaties ervaart terwijl u Ketek inneemt, rij dan niet, bedien geen zware machines en begin geen gevaarlijke activiteiten. Inname van Ketek tabletten kan bijwerkingen veroorzaken zoals zichtsstoornissen verwardheid of hallucinaties, die het vermogen om bepaalde taken uit te voeren kunnen verminderen. Zeldzame gevallen van flauwvallen (tijdelijk bewustzijnsverlies), die voorafgegaan kunnen worden door een algemeen gevoel van malaise (bijv. misselijkheid, maagklachten), zijn gemeld. Deze symptomen kunnen al na de eerste inname van Ketek optreden. 3. HOE WORDT KETEK INGENOMEN Uw arts zal u vertellen hoeveel Ketek tabletten u moet innemen, hoe laat en voor hoe lang. De gebruikelijke behandelingsduur is 5 dagen voor keelinfecties, infecties van de bijholten, luchtweginfecties bij patiÃ«nten met langdurige ademhalingsmoeilijkheden, en 7 tot 10 dagen voor longontsteking. De aanbevolen dosering van Ketek voor volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder is twee tabletten van 400 mg eenmaal daags (800 mg eenmaal daags). Als u nierproblemen heeft (een ernstig verminderde nierfunctie), dient u afwisselend een dagdosis van 800 mg (twee 400 mg tabletten) en 400 mg (Ã©Ã©n 400 mg tablet) te nemen, beginnend met de 800 mg dosis. Slik de tabletten in zijn geheel door met een glas water. Het is het beste om de tabletten elke dag om dezelfde tijd in te nemen. Indien mogelijk, neem de tabletten voor het slapengaan om de mogelijke gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te verminderen. Wat u moet doen als u meer van Ketek heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk Ã©Ã©n tablet teveel heeft ingenomen, zal er waarschijnlijk niets gebeuren. Als u per ongeluk meerdere tabletten teveel heeft ingenomen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Neem zo mogelijk de tabletten of de verpakking mee om aan de arts of apotheker te laten zien. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ketek in te nemen Als u een dosis vergeten bent in te nemen, doe dit dan alsnog zo snel mogelijk. Als het echter bijna tijd is voor de volgende dosis, sla dan de vergeten dosis over en neem de volgende tablet op de juiste tijd in. Als u stopt met het innemen van Ketek Maak de kuur af die uw arts heeft voorgeschreven, ook als u zich beter begint te voelen voordat u alle tabletten heeft ingenomen. Als u te vroeg stopt met innemen van de tabletten, kan de infectie terugkomen of uw toestand kan verergeren. Als u te vroeg stopt met het innemen van de tabletten, kan dit bijdragen aan het optreden van bacteriÃ«le resistentie tegen het geneesmiddel. Als u ernstige last heeft van een bijwerking, vraag dan onmiddellijk advies aan een arts voordat u de volgende dosis inneemt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 26 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Ketek bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meeste zijn mild en voorbijgaand van aard, maar zeer zeldzame gevallen van ernstige leverbijwerkingen en leverfalen, dodelijke gevallen inbegrepen, zijn gemeld. De frequenties van bijwerkingen worden als volgt beschreven: zeer vaak: treedt op bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: treedt op bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers soms: treedt op bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers zeldzaam:treedt op bij 1 tot 10 op de 10000 gebruikers zeer zeldzaam: treedt op bij minder dan 1 op de 10000 gebruikers Als het volgende gebeurt, stop dan met het innemen van Ketek en informeer uw arts onmiddellijk: - Allergische of huidreacties zoals opzwellen van het gezicht, algemene allergische reacties inclusief een allergische shock of een ernstige huidaandoening die gepaard gaat met rode vlekken of blaren (frequentie niet bekend). - Ernstige, aanhoudende of bloederige diarree die gepaard gaat met buikpijn of koorts. Dit kan een teken zijn van ernstige darmontsteking die zeer zelden optreedt na behandeling met antibiotica (zeer zeldzaam). - Aanwijzingen en symptomen van leverziekte (hepatitis) zoals geel worden van de huid en de ogen, donkere urine, jeuk, verlies van eetlust of buikpijn (soms). - Verergering van een aandoening, genaamd myasthenia gravis, een zeldzame ziekte die spierzwakte veroorzaakt (frequentie niet bekend). De bovengenoemde ernstige bijwerkingen kunnen spoedeisende medische hulp vereisen. Bij de andere bijwerkingen die hieronder zijn opgesomd wordt een schatting gegeven van hoe vaak ze kunnen voorkomen. Zeer vaak optredende bijwerkingen Diarree, meestal mild en voorbijgaand van aard Vaak optredende bijwerkingen - misselijkheid, braken, buikpijn, winderigheid - duizeligheid, hoofdpijn, verstoring van de smaak - vaginale Candida infectie (schimmelinfectie die gepaard gaat met jeuk, een branderig gevoel en witte afscheiding) - verhoging van leverenzymen (die aangetoond kan worden met bloedtesten). Soms of zelden optredende bijwerkingen - constipatie, verlies van eetlust (anorexia) - ontsteking in de mond (stomatitis), schimmelinfectie in de mond (Candida infectie) - leveraandoening (hepatitis) - huiduitslag, bultjes (urticaria), jeuk, eczeem - sufheid, moeite met inslapen (insomnia), nervositeit, vertigo - tintelingen van de handen of voeten (paresthesie) - gezichtsstoornissen (wazig zien, moeilijk scherp stellen, dubbel zien) - opvliegers, flauwvallen (tijdelijk bewustzijnsverlies) - veranderingen van het hartritme (bijv. trage hartslag) of afwijkingen in het ECG - lage bloeddruk (hypotensie) - verhoging van bepaalde witte bloedcellen, die wordt vastgesteld met een bloedbeeldonderzoek (eosinofilie). Zeer zelden optredende bijwerkingen - verstoring van de reuk, spierkrampen. 27 Bijkomende bijwerkingen (frequentie niet bekend) die met Ketek kunnen optreden zijn: - afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG), genoemd QT-interval verlenging - ontsteking van de alvleesklier - pijn in gewrichten en spieren - verwardheid - hallucinaties (dingen zien of horen die er niet zijn) - verlies van smaak en geur leverfalen werd gemeld. Als Ã©Ã©n van deze bijwerkingen problemen geeft, ernstig is, of niet verdwijnt naarmate de behandeling vordert, informeer dan uw arts. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KETEK Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Ketek niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Ketek - Het werkzame bestanddeel is telithromycine - De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, povidon K25, natriumcroscarmellose en magnesiumstearaat in de tabletkern en talk, macrogol 8000, hypromellose 6 c.p., titaandioxide E171, geel ijzeroxide E172 en rood ijzeroxide E172 in het tablet omhulsel. Hoe ziet Ketek er uit en wat is de inhoud van de verpakking Ketek 400 mg tabletten zijn licht oranje, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten met de opdruk â H3647â aan de ene en â 400â aan de andere kant. Ketek tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen. Elke uitsparing in de blisterverpakking bevat twee tabletten. Ze zijn beschikbaar in verpakkingen van 10, 5 x 2, 14, 20 en 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van Ketek is: Aventis Pharma S.A. 20 Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankrijk De fabrikant van Ketek is: sanofi-aventis S.p.A. Strada Statale No 17, km 22 I-67019 Scoppito (Lâ Aquila), ItaliÃ« 28 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 90 01 600 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 (0-22) 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos S.A. Tel: +351 21 3589 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (1) 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 29 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in â¦â¦â¦ 30	human medication	ketek
European Medicines Agency Londen, 19 maart 2008 Doc. ref. EMEA/180144/2008 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van KIACTA Algemene internationale benaming (INN): eprodisatenatrium Op 13 maart 2008 heeft de firma Neurochem Luxco II SARL het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Kiacta in te trekken. Kiacta was bedoeld voor de behandeling van amyloÃ¯d A-amyloÃ¯dose. Kiacta werd op 31 juli 2001 aangewezen als weesgeneesmiddel. Wat is Kiacta? Kiacta is een geneesmiddel dat de werkzame stof eprodisatedinatrium bevat. Het zou verkrijgbaar zijn geworden in de vorm van capsules. Voor welke behandeling was Kiacta bedoeld? Kiacta was bedoeld voor de behandeling van amyloÃ¯d A-amyloÃ¯dose, een zeldzame, levensbedreigende ziekte die voorkomt bij patiÃ«nten met een lang aanhoudende ontsteking, meestal als gevolg van reumatoÃ¯de artritis. AmyloÃ¯d A-amyloÃ¯dose wordt veroorzaakt doordat zich in de organen van het lichaam onoplosbare â vezeltjesâ (fijne draadjes) van het eiwit â amyloÃ¯d Aâ (AA) opbouwen. AA wordt in het lichaam gevormd uit een bepaald eiwit, het zogenaamde â serum amyloÃ¯d Aâ, dat als reactie op een ontsteking door de levercellen wordt afgegeven. De ernstigste verschijnselen van de ziekte worden veroorzaakt door de afzetting van AA in de nieren, waardoor die worden beschadigd. Hoe wordt verwacht dat Kiacta gaat werken? De werkzame stof in Kiacta, eprodisatedinatrium, zou naar verwachting ingrijpen bij de vorming van AA-vezeltjes waardoor die zich niet kunnen opbouwen in de organen. Dat zou dan orgaanbeschadiging helpen voorkomen. Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag? De werking van Kiacta werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. De werkzaamheid van Kiacta is bestudeerd in Ã©Ã©n belangrijk onderzoek met 183 patiÃ«nten met AA- amyloÃ¯dose, waarbij Kiacta werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling). De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal patiÃ«nten bij wie de werking van de nieren aanzienlijk verslechterde of die in de loop van de twee jaar durende behandeling overleden. In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken? De beoordeling was afgerond en het CHMP had een negatief advies uitgebracht. De firma had verzocht het negatieve advies opnieuw te onderzoeken, maar dit proces was nog niet afgerond toen de firma de aanvraag introk. Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment? Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP had het ComitÃ© op het ogenblik van de intrekking een negatief advies uitgebracht en gaf het geen aanbeveling voor een handelsvergunning van Kiacta voor de behandeling van AA-amyloÃ¯dose. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP? Het CHMP was van oordeel dat de werkzaamheid van Kiacta voor de behandeling van AA- amyloÃ¯dose niet voldoende was aangetoond in het enige belangrijke onderzoek dat was uitgevoerd. Hoewel er een aanwijzing was dat Kiacta werkzaam zou kunnen zijn, concludeerde het ComitÃ© toch dat een aanvullend onderzoek nodig was om de werkzaamheid van het geneesmiddel aan te tonen. Bovendien had het CHMP, na inspectie van de plaats waar de gegevens van het onderzoek waren geanalyseerd, bedenkingen bij de betrouwbaarheid van de onderzoeksresultaten wegens de manier waarop de analyse was uitgevoerd. Daarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat een voordeel van Kiacta onvoldoende was aangetoond en niet opwoog tegen de vastgestelde risicoâ s. Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag? De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden. Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische proeven met Kiacta? De firma heeft het CHMP laten weten dat de lopende klinische proef met Kiacta is stopgezet zodat zij een tweede onderzoek kan uitvoeren om Kiacta met placebo te vergelijken. Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts. 2/2	human medication	kiacta
EU-nummer EU/1/02/203/001 Fantasienaam Kineret Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg 100 mg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Verpakking Voorgevulde spuit (glas) Inhoud (concentratie) 0,67 ml (150 mg/ml) Verpakkingsgrootte 1 voorgevulde spuit EU/1/02/203/002 Kineret 100 mg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Voorgevulde spuit (glas) 0,67 ml (150 mg/ml) 7 voorgevulde spuiten EU/1/02/203/003 Kineret 100 mg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Voorgevulde spuit (glas) 0,67 ml (150 mg/ml) 28 voorgevulde spuiten EU/1/02/203/004 Kineret 100 mg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 0,67 ml (150 mg/ml) 1 injectieflacon 1/1 European Medicines Agency EMEA/H/C/363 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KINERET EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Kineret? Kineret is een oplossing voor injectie in een injectieflacon of een voorgevulde injectiespuit. Het geneesmiddel bevat de werkzame stof anakinra (100 mg). Wanneer wordt Kineret voorgeschreven? Kineret wordt gebruikt voor de behandeling van de klachten en symptomen van reumatoÃ¯de artritis (een aandoening van het afweersysteem die ontstekingen van de gewrichten veroorzaakt). Het wordt toegepast in combinatie met methotrexaat (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om ontstekingen te verminderen) bij patiÃ«nten die onvoldoende hebben gereageerd op alleen methotrexaat. Hoe wordt Kineret gebruikt? Behandeling met Kineret moet worden ingesteld en toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van reumatoÃ¯de artritis. De aanbevolen dosis Kineret bedraagt 100 mg eenmaal daags, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip toegediend door middel van een injectie onder de huid. Om ongemak op de plaats van injectie te voorkomen dient de injectieplaats telkens te worden afgewisseld. Kineret moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiÃ«nten met matige nierproblemen en mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige nierproblemen. Hoe werkt Kineret? De werkzame stof in Kineret, anakinra, is een geneesmiddel dat de afweer onderdrukt (immunosuppressivum). Het blokkeert de receptoren voor interleukine-1, een chemische boodschapper in het lichaam. Bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis wordt deze boodschapper in grote hoeveelheden aangemaakt, met als gevolg ontsteking van de gewrichten en gewrichtsbeschadiging. Doordat anakinra bindt aan de receptoren waaraan interleukine1 normaal zou binden, blokkeert anakinra de werking van interleukine1. Dit draagt ertoe bij dat de verschijnselen van de ziekte worden verlicht. De werkzame stof in Kineret, anakinra, is een kopie van een natuurlijk eiwit bij de mens, de â humaan interleukine1-receptorantagonistâ. Het wordt vervaardigd door middel van een methode die wordt aangeduid als â recombinant-DNA-technologieâ: het wordt gemaakt door een bacterie die een extra gen 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. (DNA) heeft gekregen waardoor deze anakinra kan produceren. Het vervangende anakinra werkt op dezelfde manier als het natuurlijke eiwit. Hoe is Kineret onderzocht? K ineret is onderzocht in drie hoofdonderzoeken met in totaal 1 388 patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis. In alle drie onderzoeken werd de werkzaamheid van Kineret vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling). Aan het eerste onderzoek namen 468 patiÃ«nten deel â waarvan sommigen in het verleden al andere geneesmiddelen voor hun ziekte hadden gebruikt â die alleen Kineret of placebo kregen. In de andere twee onderzoeken werden de geneesmiddelen gebruikt als een aanvullende behandeling bij de reeds toegepaste behandeling inclusief methotrexaat: in het ene onderzoek waaraan 419 patiÃ«nten deelnamen werden diverse doseringen toegepast al naargelang het gewicht van de patiÃ«nt en in het andere waaraan 501 patiÃ«nten deelnamen werd Kineret in een vaste dosis van eenmaal daags 100 mg gebruikt. In alle drie onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het percentage patiÃ«nten bij wie de symptomen na zes maanden ten minste 20% verbeterd waren. De symptomen werden door arts en patiÃ«nt geÃ«valueerd aan de hand van de scorelijst van het â American College of Rheumatologyâ, waarmee onder meer het aantal pijnlijke of gevoelige gewrichten, ziekteactiviteit, pijn, invaliditeit en concentraties van C-reactief eiwit in het bloed (een merkstof voor ontsteking) worden beoordeeld. Welke voordelen bleek Kineret tijdens de studies te hebben? Uit het eerste onderzoek bleek dat bepaalde doses Kineret voor wat betreft vermindering van de symptomen van reumatoÃ¯de artritis werkzamer waren dan placebo. Als gevolg van de opzet van het onderzoek, was dit resultaat echter onvoldoende om het gebruik van het geneesmiddel zonder toevoeging van andere middelen te ondersteunen. Uit de andere twee onderzoeken bleek dat Kineret werkzamer was dan placebo wanneer het als aanvullende behandeling bij methotrexaat werd toegepast. In het onderzoek met een vaste dosis Kineret vertoonde 38% van de patiÃ«nten die eenmaal daags 100 mg Kineret toevoegden een vermindering van de symptomen met ten minste 20% na zes maanden, ten opzichte van 22% bij degenen die een placebo als toevoeging aan hun behandeling kregen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Kineret in? De meest voorkomende bijwerkingen van Kineret (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn hoofdpijn en reacties op de injectieplaats (roodheid, bloeduitstorting, pijn en ontsteking). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Kineret. Kineret mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor anakinra of voor een van de andere bestanddelen, of voor eiwitten geproduceerd door Escherichia coli (een bepaalde bacteriesoort). Kineret mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige nierproblemen. Het gebruik van Kineret met antagonisten van tumornecrosefactor (TNF) (andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij reumatoÃ¯de artritis) wordt afgeraden. Waarom is Kineret goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Kineret in combinatie met methotrexaat groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van de klachten en symptomen van reumatoÃ¯de artritis bij patiÃ«nten met een ontoereikende respons op alleen methotrexaat. Het ComitÃ© heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Kineret. Overige informatie over Kineret: De Europese Commissie heeft op 8 maart 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kineret verleend. De vergunning is op 8 maart 2007 verlengd. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Biovitrum AB (publ). Klik hier voor het volledige EPAR voor Kineret. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008. 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kineret 100 mg, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 100 mg anakinra * in 0,67 ml (150 mg/ml). * Humaan interleukine-1-receptorantagonist (r-metHuIL-1ra) geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinant-DNA-technologie. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie (injectie) in een voorgevulde spuit. Helder, kleurloos tot witachtige oplossing voor injectie die enkele product-gerelateerde doorzichtig- tot-witte amorfe deeltje kan bevatten. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kineret is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van de tekenen en symptomen van reumatoÃ¯de artritis in combinatie met methotrexaat bij patiÃ«nten die onvoldoende reageren op methotrexaat alleen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosis Kineret bedraagt 100 mg, eenmaal per dag toegediend door middel van een subcutane injectie. De dosis dient dagelijks rond hetzelfde tijdstip te worden gegeven. Voor het gemak van de patiÃ«nt wordt Kineret gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies worden vermeld in rubriek 6.6. Het wordt aanbevolen de injectieplaats af te wisselen om ongemak op de plaats van injectie te voorkomen. Een behandeling met Kineret dient te worden gestart door en plaats te vinden onder toezicht van specialisten die ervaren zijn in het stellen van de diagnose en het behandelen van reumatoÃ¯de artritis. Oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) Er is geen dosisaanpassing vereist. Dosering en toediening zijn dezelfde als voor volwassenen van 18 tot 64 jaar. Kinderen en adolescenten (< 18 jaar) Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik van Kineret aan te bevelen bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. 2 Leverfunctiestoornissen Er is geen dosisaanpassing vereist. Nierfunctiestoornissen Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiÃ«nten met geringe nierfunctiestoornissen (CLcr 50 tot 80 ml/minuut). Bij gebrek aan voldoende gegevens dient Kineret met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met matige nierfunctiestoornissen (CLcr 30 tot 50 ml/minuut). Kineret dient niet te worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen (CLcr < 30 ml/minuut) (zie rubriek 4.3). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor eiwitten geproduceerd met behulp van E. coli. Kineret dient niet te worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen (CLcr < 30 ml/minuut) (zie rubriek 4.2). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Allergische reacties Allergische reacties samenhangend met de toediening van Kineret kwamen zelden voor tijdens klinische studies. In de meerderheid van de gevallen betrof het maculopapulaire of urticariÃ«le rash. Indien een ernstige allergische reactie optreedt, moet de toediening van Kineret stopgezet worden en dient een adequate behandeling te worden gestart. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Ernstige infecties Kineret is in verband gebracht met een verhoogde incidentie van ernstige infecties (1,8%) in vergelijking met placebo (0,7%). Bij een klein aantal patiÃ«nten met astma, was de incidentie van ernstige infectie groter bij patiÃ«nten behandeld met Kineret (4,5%) in vergelijking met patiÃ«nten die placebo toegediend kregen (0%). De veiligheid en werkzaamheid van Kineret bij patiÃ«nten met chronische infecties zijn niet onderzocht. Artsen dienen voorzichtigheid te betrachten bij het toedienen van Kineret aan patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of met onderliggende aandoeningen waardoor ze gevoelig zijn voor infecties. Neutropenie De toediening van Kineret werd bij 2,4% van de patiÃ«nten geassocieerd met een neutropenie (ANC < 1,5 x 109/l) in vergelijking met 0,4% van de patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend. Geen van deze patiÃ«nten had ernstige infecties geassocieerd met de neutropenie. Een behandeling met Kineret dient niet te worden gestart bij patiÃ«nten met een neutropenie (ANC < 1,5 x 109/l). Er wordt aanbevolen het aantal neutrofielen te bepalen alvorens de behandeling met Kineret te starten alsook tijdens de behandeling met Kineret, maandelijks gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna driemaandelijks. Bij patiÃ«nten die neutropenisch worden (ANC < 1,5 x 109/l), dient de ANC nauwgezet te worden gevolgd en dient de behandeling met Kineret te worden onderbroken. 3 Immunosuppressie De impact van behandeling met Kineret op reeds bestaande maligniteit is niet onderzocht. Daarom wordt het gebruik van Kineret bij patiÃ«nten met een reeds bestaande maligniteit niet aanbevolen. Vaccinaties In een placebo-gecontroleerde klinische studie (n= 126) werd geen verschil aangetoond in anti-tetanus antilichaam respons tussen de Kineret en placebo behandelde groep wanneer een tetanus- / difterietoxoÃ¯de vaccin werd toegediend gelijktijdig met Kineret. Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de effecten van vaccinatie met andere geÃ¯nactiveerde antigenen bij patiÃ«nten die Kineret kregen. Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de effecten veroorzaakt door levende vaccins of op de secundaire transmissie van infectie door levende vaccins bij patiÃ«nten die Kineret kregen. Daarom dienen levende vaccins niet te worden gegeven gelijktijdig met Kineret Oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) Tijdens klinische studies zijn in totaal 635 patiÃ«nten van 65 jaar en ouder, inclusief 131 patiÃ«nten van 75 jaar en ouder onderzocht. Er zijn tussen deze patiÃ«nten en jongere patiÃ«nten geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen. Aangezien de incidentie van infecties bij ouderen over het algemeen hoger is, is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van ouderen. Gelijktijdige behandeling met Kineret en TNF-antagonisten Gelijktijdige toediening van Kineret en etanercept is in verband gebracht met een verhoogd risico op ernstige infecties en neutropenie in vergelijking met toediening van etanercept alleen. Van deze behandelings-combinatie is geen groter klinisch voordeel aangetoond. Gelijktijdige toediening van Kineret en etanercept of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interacties tussen Kineret en andere geneesmiddelen werden niet bestudeerd in formele studies. In klinische studies werden geen interacties tussen Kineret en andere geneesmiddelen (waaronder niet- steroÃ¯dale anti-inflammatoire geneesmiddelen, corticosteroÃ¯den en DMARDs) waargenomen. Gelijktijdige behandeling met Kineret en TNF-antagonisten In een klinische studie met patiÃ«nten die ook methotrexaat ontvingen werd bij patiÃ«nten die gelijktijdig met Kineret en etanercept werden behandeld, een groter aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie waargenomen dan bij patiÃ«nten behandeld met etanercept alleen. Dit percentage is ook hoger dan waargenomen in eerdere studies waar Kineret alleen werd gebruikt. Er is geen groter klinisch voordeel aangetoond van een gelijktijdige behandeling met Kineret en etanercept. Gelijktijdige toediening van Kineret en etanercept of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Voor informatie betreffende vaccinaties, zie rubriek 4.4. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens betreffende het gebruik van Kineret bij zwangere vrouwen. 4 Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten aan voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Het gebruik van Kineret bij zwangere vrouwen wordt niet aanbevolen. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling. Het is niet bekend of anakinra uitgescheiden wordt in de moedermelk. Het gebruik van Kineret bij vrouwen die borstvoeding geven wordt niet aanbevolen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen In alle placebo-gecontroleerde studies is de meest frequent beschreven bijwerking van Kineret een reactie op de injectieplaats, die bij de meerderheid van de patiÃ«nten licht tot matig was. Bij patienten behandeld met Kineret is een reactie op de injectieplaats de meest voorkomende reden voor terugtrekking uit de studies. De incidentie van ernstige bijwerkingen bij de aanbevolen dosis Kineret (100 mg/dag) is vergelijkbaar met placebo (7,1% in vergelijking met 6,5% in de placebogroep). De incidentie van ernstige infecties was hoger bij patiÃ«nten behandeld met Kineret in vergelijking met patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend (1,8% versus 0,7%). Een afname van het aantal neutrofielen trad vaker op bij patiÃ«nten behandeld met Kineret in vergelijking met patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend. MedDRA Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen Frequentie Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Bijwerking Neutropenie Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/10) Zeer vaak (â¥ 1/10) Hoofdpijn Reactie op de injectieplaats Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Ernstige infecties waarvoor ziekenhuisopname is vereist Reacties op de injectieplaats De bijwerking gerelateerd aan de behandeling met Kineret, die het meest frequent optrad en consistent werd beschreven is een reactie op de injectieplaats. De meerderheid (95%) van deze reacties was licht tot matig. Deze werden gekarakteriseerd door Ã©Ã©n of meer van de volgende kenmerken: erytheem, ecchymose, ontsteking en pijn. Bij een dosis van 100 mg/dag kreeg 71% van de patiÃ«nten in vergelijking met 28% van de patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend een reactie op de injectieplaats die typisch tijdens de eerste 4 weken van de behandeling werd gemeld. De mediane duur van de vermelde kenmerkende symptomen was 14 tot 28 dagen. Na de eerste maand van de behandeling kwamen reacties op de injectieplaats bij patiÃ«nten bij wie deze nog niet eerder waren opgetreden niet vaak voor. Ernstige infecties De incidentie van ernstige infecties in studies met de aanbevolen dosis (100 mg/dag) was 1,8% bij patiÃ«nten behandeld met Kineret en 0,7% bij patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend. Bij waarnemingen gedurende 3 jaar bleef de graad van ernstige infectie stabiel. De waargenomen infecties waren hoofdzakelijk van bacteriÃ«le oorsprong, zoals cellulitis, pneumonie en infecties in bot en gewrichten. De meeste patiÃ«nten zetten na het verdwijnen van de infectie het gebruik van de 5 studiemedicatie voort. Tijdens de studies zijn geen patiÃ«nten overleden als gevolg van ernstige infectieuze episoden. In klinische studies en post-marketing ervaring zijn zeldzame gevallen van opportunistische infecties waargenomen, waaronder schimmel, mycobacteriÃ«le, bacteriÃ«le en virale patogenen. Infecties zijn waargenomen in alle organische systemen en zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten behandeld met Kineret alleen of in combinatie met immunosuppressiva. Neutropenie Tijdens placebogecontroleerde studies met Kineret ging de behandeling gepaard met geringe dalingen van de gemiddelden van het totaal aantal leukocyten en het absolute aantal neutrofielen (ANC, absolute neutrophil count). Neutropenie (ANC < 1,5 x 109/l) is gemeld bij 2,4% van de patiÃ«nten behandeld met Kineret in vergelijking met 0,4% van de patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend. Maligniteiten ReumatoÃ¯de artritis (RA) patiÃ«nten kunnen een groter risico (gemiddeld 2-3 maal) hebben op ontwikkeling van lymfoom. Hoewel patiÃ«nten behandeld met Kineret een hogere incidentie op lymfoom hadden dan de verwachte cijfers bij de algemene bevolking, is in klinische studies dit cijfer in het algemeen consistent met gerapporteerde cijfers voor RA-patiÃ«nten. In klinische studies was het bruto-incidentiecijfer van maligniteit gelijk bij de patiÃ«nten behandeld met Kineret en bij patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend en verschilde niet van die bij de algemene bevolking. Bovendien was de algehele incidentie van maligniteiten door blootstelling van patiÃ«nten aan Kineret gedurende 3 jaar niet toegenomen. Immunogeniciteit Tot 3% van de volwassen patiÃ«nten in klinische studies had ten minste 1 positieve test waar antilichamen die de biologische effecten van anakinra kunnen neutraliseren. Het aantreffen van antilichamen was van voorbijgaande aard en was niet geassocieerd met klinische bijwerkingen of met een verminderde effectiviteit. Additioneel, 6% van de paediatrische patiÃ«nten in een klinische studie had ten minste 1 positieve test waar antilichamen die de biologische effecten van anakinra kunnen neutraliseren. 4.9 Overdosering Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen bij klinische studies bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis. In studies bij sepsis kregen 1.015 patiÃ«nten gedurende een behandelperiode van 72 uur Kineret toegediend in doses tot 2 mg/kg/uur. Het bijwerkingenprofiel in deze studies vertoonde globaal gezien geen verschil met het bijwerkingenprofiel waargenomen in studies bij reumatoÃ¯de artritis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Interleukineremmers, ATC-code: L04AC03 Anakinra neutraliseert de biologische activiteit van interleukine-1Î± (IL-1Î±) en interleukine-1Î² (IL-1Î²) door competitieve inhibitie van hun binding aan de interleukine-1-type-I-receptor (IL-1RI). Interleukine-1 (IL-1) is een cruciaal pro-inflammatoir cytokine dat vele cellulaire reacties medieert, inclusief die welke belangrijk zijn bij synoviale ontsteking. 6 IL-1 wordt gevonden in het plasma en het synoviaal vocht van patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis en er werd een correlatie gerapporteerd tussen de concentraties van IL-1 in het plasma en de activiteit van de ziekte. Anakinra inhibeert de respons uitgelokt door IL-1 in vitro, inclusief de inductie van stikstofoxide en prostaglandine E2 en/of de productie van collagenase door de synoviaal cellen, fibroblasten en chondrocyten. Klinische gegevens De veiligheid en werkzaamheid van anakinra in combinatie met methotrexaat zijn aangetoond bij patiÃ«nten met variÃ«rende ernst van de ziekte. Een klinische respons op anakinra trad gewoonlijk op binnen 2 weken na het starten van de behandeling en hield aan tijdens voortgezette behandeling met anakinra. De maximale klinische respons werd over het algemeen waargenomen binnen 12 weken na het starten van de behandeling. De behandeling met anakinra in combinatie met methotrexaat toont een statistisch en klinisch significante afname aan van de ernst van de tekenen en symptomen van reumatoÃ¯de artritis bij patiÃ«nten die op methotrexaat alleen onvoldoende hadden gereageerd (38% vs. 22% van de patiÃ«nten die op behandeling reageerden, zoals gemeten volgens ACR20 criteria). Significante verbeteringen werden waargenomen met betrekking tot de pijn, het aantal gevoelige gewrichten, het lichamelijk functioneren (HAQ-score), acute-fasereactanten en de algemene beoordeling door de patiÃ«nt en de arts. Tijdens Ã©Ã©n klinische studie met anakinra is rÃ¶ntgenonderzoek uitgevoerd. Hieruit bleek dat er geen schadelijk effect op het gewrichtskraakbeen was. Immunogeniciteit Zie rubriek 4.8 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De absolute biologische beschikbaarheid van anakinra na een subcutane bolusinjectie van 70 mg bij gezonde proefpersonen (n = 11) is 95%. Het absorptieproces is de snelheidsbeperkende factor voor het verdwijnen van anakinra uit het plasma na de subcutane injectie. Bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis traden de hoogste plasmaconcentraties van anakinra op 3 tot 7 uur na de subcutane toediening van anakinra met klinisch relevante doses (1 tot 2 mg/kg; n = 18); de terminale halfwaardetijd varieerde van 4 tot 6 uur. Bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis is geen onverwachte accumulatie van anakinra waargenomen na toediening van een dagelijkse subcutane dosis gedurende maximaal 24 weken. De invloed van demografische covariabelen op de farmacokinetiek van anakinra is bestudeerd middels een farmacokinetische analyse van een populatie die 341 patiÃ«nten omvattebij wie gedurende maximaal 24 weken dagelijks anakinra subcutaan werd geÃ¯njecteerd in doses van 30, 75 en 150 mg. De geschatte klaring van anakinra nam toe bij toenemende creatinineklaring en toenemend lichaamsgewicht. De farmacokinetische analyse van deze populatie toonde aan dat de gemiddelde plasmaklaring na een subcutane bolusinjectie bij mannen ongeveer 14% hoger was dan bij vrouwen en bij personen jonger dan 65 jaar ongeveer 10% hoger was dan bij personen van 65 jaar en ouder. Echter, na correctie voor creatineklaring en lichaamsgewicht waren het geslacht en de leeftijd geen significante factoren voor de gemiddelde plasmaklaring. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er werd geen effect waargenomen van anakinra op de fertiliteit, de vroege ontwikkeling, de embryofoetale ontwikkeling of de peri- en postnatale ontwikkeling bij de rat met doses die tot 100 maal hoger lagen dan de dosis bij de mens. Er werden geen effecten waargenomen op de embryofoetale ontwikkeling bij konijnen met doses die tot 100 maal hoger lagen dan de dosis bij de mens. 7 Anakinra induceerde geen genmutaties in bacteriÃ«n of zoogdiercellen bij de standaardtesten die ontworpen werden om DNA-schade te identificeren. Anakinra verhoogde evenmin de incidentie van chromosoomafwijkingen of micronuclei in beenmergcellen bij muizen. Er zijn geen studies op lange termijn uitgevoerd om de mogelijke carcinogeniciteit van anakinra te beoordelen. Gegevens over muizen met over-expressie van IL-1ra en IL-1ra-gemuteerde knock-out muizen wijzen niet op een verhoogde kans op het ontstaan van tumoren. Formele toxicologische en toxicokinetische interactiestudies bij ratten leverden geen aanwijzingen dat Kineret het toxicologisch of farmacokinetisch profiel van methotrexaat verandert. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumcitraat Natriumchloride Dinatriumedetaat Polysorbaat 80 Natriumhydroxide Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag Kineret uit de koelkast gehaald worden voor een periode van 12 uur bij temperaturen tot 25Â°C, zonder dat de houdbaarheidsdatum wordt overschreden. Aan het eind van deze periode dient het geneesmiddel niet meer in de koelkast te worden gezet en moet het worden vernietigd. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,67 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (Type I glas) met een plunjer stop (bromobutyl rubber) in verpakkingsgrootten van 1, 7 of 28. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Kineret is een steriele oplossing zonder conserveermiddel. Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. 8 Niet schudden. Voorafgaand aan de injectie de voorgevulde spuit op kamertemperatuur laten komen. VÃ³Ã³r toediening moet de oplossing gecontroleerd worden op deeltjes en verkleuring. Alleen heldere, kleurloze tot witachtige oplossingen die enkele product-gerelateerde doorzichtig-tot-witte amorfe deeltjes kunnen bevatten, mogen geÃ¯njecteerd worden. De aanwezigheid van deze deeltjes heeft geen invloed op de kwaliteit van het product. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/203/0011 stuk verpakking EU/1/02/203/002 7 stuks verpakking EU/1/02/203/003 28 stuks verpakking 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 8 maart 2002 Datum van laatste hernieuwing: 20 maart 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / emea.europa.eu /. 9 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kineret 100 mg, oplossing voor injectie in een flacon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke flacon bevat 100 mg anakinra * in 0,67 ml (150 mg/ml). * Humaan interleukine-1-receptorantagonist (r-metHuIL-1ra) geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinant-DNA-technologie. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie (injectie) in een flacon. Helder, kleurloos tot witachtige oplossing voor injectie die enkele product-gerelateerde doorzichtig-tot witte amorfe deeltjes kan bevatten. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kineret is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van de tekenen en symptomen van reumatoÃ¯de artritis in combinatie met methotrexaat bij patiÃ«nten die onvoldoende reageren op methotrexaat alleen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosis Kineret bedraagt 100 mg, eenmaal per dag toegediend door middel van een subcutane injectie. De dosis dient dagelijks rond hetzelfde tijdstip te worden gegeven. Kineret wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies worden vermeld in rubriek 6.6. Het wordt aanbevolen de injectieplaats af te wisselen om ongemak op de plaats van injectie te voorkomen. Een behandeling met Kineret dient te worden gestart door en plaats te vinden onder toezicht van specialisten die ervaren zijn in het stellen van de diagnose en het behandelen van reumatoÃ¯de artritis. Oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) Er is geen dosisaanpassing vereist. Dosering en toediening zijn dezelfde als voor volwassenen van 18 tot 64 jaar. Kinderen en adolescenten (< 18 jaar) Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik van Kineret aan te bevelen bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Leverfunctiestoornissen Er is geen dosisaanpassing vereist. 10 Nierfunctiestoornissen Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiÃ«nten met geringe nierfunctiestoornissen (CLcr 50 tot 80 ml/minuut). Bij gebrek aan voldoende gegevens dient Kineret met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met matige nierfunctiestoornissen (CLcr 30 tot 50 ml/minuut). Kineret dient niet te worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen (CLcr < 30 ml/minuut) (zie rubriek 4.3). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor eiwitten geproduceerd met behulp van E coli. Kineret dient niet te worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen (CLcr < 30 ml/minuut) (zie rubriek 4.2). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Allergische reacties Allergische reacties samenhangend met de toediening van Kineret kwamen zelden voor tijdens klinische studies. In de meerderheid van de gevallen betrof het maculopapulaire of urticariÃ«le rash. Indien een ernstige allergische reactie optreedt, moet de toediening van Kineret stopgezet worden en dient een adequate behandeling te worden gestart. De stop van de flacon bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Ernstige infecties Kineret is in verband gebracht met een verhoogde incidentie van ernstige infecties (1,8%) in vergelijking met placebo (0,7%). Bij een klein aantal patiÃ«nten met astma, was de incidentie van ernstige infectie groter bij patiÃ«nten behandeld met Kineret (4,5%) in vergelijking met patiÃ«nten die placebo toegediend kregen (0%). De veiligheid en werkzaamheid van Kineret bij patiÃ«nten met chronische infecties zijn niet onderzocht. Artsen dienen voorzichtigheid te betrachten bij het toedienen van Kineret aan patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of met onderliggende aandoeningen, zoals astma, waardoor ze gevoelig zijn voor infecties. Neutropenie De toediening van Kineret werd bij 2,4% van de patiÃ«nten geassocieerd met een neutropenie (ANC < 1,5 x 109/l) in vergelijking met 0,4% van de patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend. Geen van deze patiÃ«nten had ernstige infecties geassocieerd met de neutropenie. Een behandeling met Kineret dient niet te worden gestart bij patiÃ«nten met een neutropenie (ANC < 1,5 x 109/l). Er wordt aanbevolen het aantal neutrofielen te bepalen alvorens de behandeling met Kineret te starten alsook tijdens de behandeling met Kineret, maandelijks gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna driemaandelijks. Bij patiÃ«nten die neutropenisch worden (ANC < 1,5 x 109/l), dient de ANC nauwgezet te worden gevolgd en dient de behandeling met Kineret te worden onderbroken. 11 Immunosuppressie De impact van behandeling met Kineret op reeds bestaande maligniteit is niet onderzocht. Daarom wordt het gebruik van Kineret bij patiÃ«nten met een reeds bestaande maligniteit niet aanbevolen. Vaccinaties In een placebo-gecontroleerde klinische studie (n= 126) werd geen verschil aangetoond in anti-tetanus antilichaam respons tussen de Kineret en placebo behandelde groep wanneer een tetanus- / difterietoxoÃ¯de vaccin werd toegediend gelijktijdig met Kineret. Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de effecten van vaccinatie met andere geÃ¯nactiveerde antigenen bij patiÃ«nten die Kineret kregen. Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de effecten veroorzaakt door levende vaccins of op de secundaire transmissie van infectie door levende vaccins bij patiÃ«nten die Kineret kregen. Daarom dienen levende vaccins niet te worden gegeven gelijktijdig met Kineret. Oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) Tijdens klinische studies zijn in totaal 635 patiÃ«nten van 65 jaar en ouder, inclusief 131 patiÃ«nten van 75 jaar en ouder onderzocht. Er zijn tussen deze patiÃ«nten en jongere patiÃ«nten geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen. Aangezien de incidentie van infecties bij ouderen over het algemeen hoger is, is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van ouderen. Gelijktijdige behandeling met Kineret en TNF-antagonisten Gelijktijdige toediening van Kineret en etanercept is in verband gebracht met een verhoogd risico op ernstige infecties en neutropenie in vergelijking met toediening van etanercept alleen. Van deze behandelings-combinatie is geen groter klinisch voordeel aangetoond. Gelijktijdige toediening van Kineret en etanercept of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interacties tussen Kineret en andere geneesmiddelen werden niet bestudeerd in formele studies. In klinische studies werden geen interacties tussen Kineret en andere geneesmiddelen (waaronder niet- steroÃ¯dale anti-inflammatoire geneesmiddelen, corticosteroÃ¯den en DMARDs) waargenomen. Gelijktijdige behandeling met Kineret en TNF-antagonisten In een klinische studie met patiÃ«nten die ook methotrexaat ontvingen werd bij patiÃ«nten die gelijktijdig met Kineret en etanercept werden behandeld, een groter aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie waargenomen dan bij patiÃ«nten behandeld met etanercept alleen. Dit percentage is ook hoger dan waargenomen in eerdere studies waar Kineret alleen werd gebruikt. Er is geen groter klinisch voordeel aangetoond van een gelijktijdige behandeling met Kineret en etanercept. Gelijktijdige toediening van Kineret en etanercept of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Voor informatie betreffende vaccinaties, zie rubriek 4.4. 12 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens betreffende het gebruik van Kineret bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten aan voor zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Het gebruik van Kineret bij zwangere vrouwen wordt niet aanbevolen. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling. Het is niet bekend of anakinra uitgescheiden wordt in de moedermelk. Het gebruik van Kineret bij vrouwen die borstvoeding geven wordt niet aanbevolen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Kineret op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen In alle placebogecontroleerde studies is de meest frequent beschreven bijwerking van Kineret een reactie op de injectieplaats, die bij de meerderheid van de patiÃ«nten licht tot matig was. Bij patiÃ«nten behandeld met Kineret is een reactie op de injectieplaats de meest voorkomende reden voor terugtrekking uit de studies. De incidentie van ernstige bijwerkingen bij de aanbevolen dosis Kineret (100 mg/dag) is vergelijkbaar met placebo (7,1% in vergelijking met 6,5% in de placebogroep). De incidentie van ernstige infecties was hoger bij patiÃ«nten behandeld met Kineret in vergelijking met patiÃ«nten die placebo kregen toegediend (1,8% versus 0,7%). Een afname van het aantal neutrofielen trad vaker op bij patiÃ«nten behandeld met Kineret in vergelijking met patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend. MedDRA Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen Frequentie Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Bijwerking Neutropenie Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/10) Zeer vaak (â¥ 1/10) Hoofdpijn Reactie op de injectieplaats Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Ernstige infecties waarvoor ziekenhuisopname is vereist Reacties op de injectieplaats De bijwerking gerelateerd aan de behandeling met Kineret, die het meest frequent optrad en consistent werd beschreven is een reactie op de injectieplaats. De meerderheid (95%) van deze reacties was licht tot matig. Deze werden gekarakteriseerd door Ã©Ã©n of meer van de volgende kenmerken: erytheem, ecchymose, ontsteking en pijn. Bij een dosis van 100 mg/dag kreeg 71% van de patiÃ«nten in vergelijking met 28% van de patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend een reactie op de injectieplaats die typisch tijdens de eerste 4 weken van de behandeling werd gemeld. De mediane duur van de vermelde kenmerkende symptomen was 14 tot 28 dagen. Na de eerste maand van de behandeling kwamen reacties op de injectieplaats bij patiÃ«nten bij wie deze nog niet eerder waren opgetreden niet vaak voor. Ernstige infecties De incidentie van ernstige infecties in studies met de aanbevolen dosis (100 mg/dag) was 1,8% bij patiÃ«nten behandeld met Kineret en 0,7% bij patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend. Bij 13 waarnemingen gedurende 3 jaar bleef de graad van ernstige infectie stabiel. De waargenomen infecties waren hoofdzakelijk van bacteriÃ«le oorsprong, zoals cellulitis, pneumonie en infecties in bot en gewrichten. De meeste patiÃ«nten zetten na het verdwijnen van de infectie het gebruik van de studiemedicatie voort. Tijdens de studies zijn geen patiÃ«nten overleden als gevolg van ernstige infectieuze episoden. In klinische studies en post-marketing ervaring zijn zeldzame gevallen van opportunistische infecties waargenomen, waaronder schimmel, mycobacteriÃ«le, bacteriÃ«le en virale patogenen. Infecties zijn waargenomen in alle organische systemen en zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten behandeld met Kineret alleen of in combinatie met immunosuppressiva. Neutropenie Tijdens placebogecontroleerde studies met Kineret ging de behandeling gepaard met geringe dalingen van de gemiddelden van het totaal aantal leukocyten en het absolute aantal neutrofielen (ANC, absolute neutrophil count). Neutropenie (ANC < 1,5 x 109/l) is gemeld bij 2,4% van de patiÃ«nten behandeld met Kineret in vergelijking met 0,4% van de patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend. Maligniteiten ReumatoÃ¯de artritis (RA) patiÃ«nten kunnen een groter risico (gemiddeld 2-3 maal) hebben op ontwikkeling van lymfoom. Hoewel patiÃ«nten behandeld met Kineret een hogere incidentie op lymfoom hadden dan de verwachte cijfers bij de algemene bevolking, is in klinische studies dit cijfer in het algemeen consistent met gerapporteerde cijfers voor RA-patiÃ«nten. In klinische studies was het bruto-incidentiecijfer van maligniteit gelijk bij de patiÃ«nten behandeld met Kineret en bij patiÃ«nten die een placebo kregen toegediend en verschilde niet van die bij de algemene bevolking. Bovendien was de algehele incidentie van maligniteiten door blootstelling van patiÃ«nten aan Kineret gedurende 3 jaar niet toegenomen. Immunogeniciteit Tot 3% van de volwassen patiÃ«nten in klinische studies had ten minste 1 positieve test waar antilichamen die de biologische effecten van anakinra kunnen neutraliseren. Het aantreffen van antilichamen was van voorbijgaande aard en was niet geassocieerd met klinische bijwerkingen of met een verminderde effectiviteit. Additioneel, 6% van de paediatrische patiÃ«nten in een klinische studie had ten minste 1 positieve test waar antilichamen die de biologische effecten van anakinra kunnen neutraliseren. 4.9 Overdosering Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen bij klinische studies bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis. In studies bij sepsis kregen 1.015 patiÃ«nten gedurende een behandelperiode van 72 uur Kineret toegediend in doses tot 2 mg/kg/uur. Het bijwerkingenprofiel in deze studies vertoonde globaal gezien geen verschil met het bijwerkingenprofiel waargenomen in studies bij reumatoÃ¯de artritis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Interleukineremmers, ATC-code: L04AC03 Anakinra neutraliseert de biologische activiteit van interleukine-1Î± (IL-1Î±) en interleukine-1Î² (IL-1Î²) door competitieve inhibitie van hun binding aan de interleukine-1-type-I-receptor (IL-1RI). 14 Interleukine-1 (IL-1) is een cruciaal pro-inflammatoir cytokine dat vele cellulaire reacties medieert, inclusief die welke belangrijk zijn bij synoviale ontsteking. IL-1 wordt gevonden in het plasma en het synoviaal vocht van patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis en er werd een correlatie gerapporteerd tussen de concentraties van IL-1 in het plasma en de activiteit van de ziekte. Anakinra inhibeert de respons uitgelokt door IL-1 in vitro, inclusief de inductie van stikstofoxide en prostaglandine E2 en/of de productie van collagenase door de synoviaal cellen, fibroblasten en chondrocyten. Klinische gegevens De veiligheid en werkzaamheid van anakinra in combinatie met methotrexaat zijn aangetoond bij patiÃ«nten met variÃ«rende ernst van de ziekte. Een klinische respons op anakinra trad gewoonlijk op binnen 2 weken na het starten van de behandeling en hield aan tijdens voortgezette behandeling met anakinra. De maximale klinische respons werd over het algemeen waargenomen binnen 12 weken na het starten van de behandeling. De behandeling met anakinra in combinatie met methotrexaat toont een statistisch en klinisch significante afname aan van de ernst van de tekenen en symptomen van reumatoÃ¯de artritis bij patiÃ«nten die op methotrexaat alleen onvoldoende hadden gereageerd (38% vs. 22% van de patiÃ«nten die op de behandeling reageerden, zoals gemeten volgens ACR20 criteria). Significante verbeteringen werden waargenomen met betrekking tot de pijn, het aantal gevoelige gewrichten, het lichamelijk functioneren (HAQ-score), acute-fasereactanten en de algemene beoordeling door de patiÃ«nt en de arts. Tijdens Ã©Ã©n klinisch studie met anakinra is rÃ¶ntgenonderzoek uitgevoerd. Hieruit bleek dat er geen schadelijk effect op het gewrichtskraakbeen was. Immunogeniciteit Zie rubriek 4.8 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De absolute biologische beschikbaarheid van anakinra na een subcutane bolusinjectie van 70 mg bij gezonde proefpersonen (n = 11) is 95%. Het absorptieproces is de snelheidsbeperkende factor voor het verdwijnen van anakinra uit het plasma na de subcutane injectie. Bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis traden de hoogste plasmaconcentraties van anakinra op 3 tot 7 uur na de subcutane toediening van anakinra met klinisch relevante doses (1 tot 2 mg/kg; n = 18); de terminale halfwaardetijd varieerde van 4 tot 6 uur. Bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis is geen onverwachte accumulatie van anakinra waargenomen na toediening van een dagelijkse subcutane dosis gedurende maximaal 24 weken. De invloed van demografische covariabelen op de farmacokinetiek van anakinra is bestudeerd middels een farmacokinetische analyse van een populatie die 341 patiÃ«nten omvatte bij wie gedurende maximaal 24 weken dagelijks anakinra subcutaan werd geÃ¯njecteerd in doses van 30, 75 en 150 mg. De geschatte klaring van Anakinra nam toe bij toenemende creatinineklaring en toenemend lichaamsgewicht. De farmacokinetische analyse van deze populatie toonde aan dat de gemiddelde plasmaklaring na een subcutane bolusinjectie bij mannen ongeveer 14% hoger was dan bij vrouwen en bij personen jonger dan 65 jaar ongeveer 10% hoger was dan bij personen van 65 jaar en ouder. Echter, na correctie voor creatineklaring en lichaamsgewicht waren het geslacht en de leeftijd geen significante factoren voor de gemiddelde plasmaklaring. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er werd geen effect waargenomen van anakinra op de fertiliteit, de vroege ontwikkeling, de embryofoetale ontwikkeling of de peri- en postnatale ontwikkeling bij de rat met doses die tot 15 100 maal hoger lagen dan de dosis bij de mens. Er werden geen effecten waargenomen op de embryofoetale ontwikkeling bij konijnen met doses die tot 100 maal hoger lagen dan de dosis bij de mens. Anakinra induceerde geen genmutaties in bacteriÃ«n of zoogdiercellen bij de standaardtesten die ontworpen werden om DNA-schade te identificeren. Anakinra verhoogde evenmin de incidentie van chromosoomafwijkingen of micronuclei in beenmergcellen bij muizen. Er zijn geen studies op lange termijn uitgevoerd om de mogelijke carcinogeniciteit van anakinra te beoordelen. Gegevens over muizen met over-expressie van IL-1ra en IL-1ra gemuteerde knock-out muizen wijzen niet op een verhoogde kans op het ontstaan van tumoren. Formele toxicologische en toxicokinetische interactiestudies bij ratten leverden geen aanwijzingen dat Kineret het toxicologisch of farmacokinetisch profiel van methotrexaat verandert. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumcitraat Natriumchloride Dinatriumedetaat Polysorbaat 80 Natriumhydroxide Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag Kineret uit de koelkast gehaald worden voor een periode van 12 uur bij temperaturen tot 25Â°C, zonder dat de houdbaarheidsdatum wordt overschreden. Aan het eind van deze periode dient het geneesmiddel niet meer in de koelkast te worden gezet en moet het worden vernietigd. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,67 ml oplossing voor injectie in een flacon (Type I glas) met rubberen stop, aluminium zegel en plastic flip-off dop in verpakkingsgrootte van 1. De stop van de flacon bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Kineret is een steriele oplossing zonder conserveermiddel. Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. 16 Niet schudden. Voorafgaand aan de injectie de flacon op kamertemperatuur laten komen. VÃ³Ã³r toediening moet de oplossing gecontroleerd worden op deeltjes en verkleuring. Alleen heldere, kleurloze tot witachtige oplossingen die enkele product-gerelateerde doorzichtig-tot-witte amorfe deeltjes kunnen bevatten, mogen geÃ¯njecteerd worden. De aanwezigheid van deze deeltjes heeft geen invloed op de kwaliteit van het product. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/203/004 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 8 maart 2002 Datum van laatste hernieuwing: 20 maart 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / emea.europa.eu /. 17 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 18 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Amgen Inc. 5550 Airport Boulevard Boulder, CO 80301 Verenigde Staten Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2) â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 19 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 20 A. ETIKETTERING 21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kineret 100 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Anakinra 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke 0,67 ml voorgevulde spuit bevat 100 mg anakinra. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: natriumcitraat, natriumchloride, dinatriumedetaat, polysorbaat 80, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 1 voorgevulde spuit 7 voorgevulde spuiten 28 voorgevulde spuiten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 22 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/203/001 - 1 stuk verpakking EU/1/02/203/002 â 7 stuks verpakking EU/1/02/203/003 â 28 stuks verpakking 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE OVER BRAILLE 23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET 7 VOORGEVULDE SPUITEN ALS EEN TUSSENVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kineret 100 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Anakinra 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke 0,67 ml voorgevulde spuit bevat 100 mg anakinra. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: natriumcitraat, natriumchloride, dinatriumedetaat, polysorbaat 80, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 7 voorgevulde spuiten Deze doos bevat 7 voorgevulde spuiten, als onderdeel van een 28-stuks verpakking. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 24 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/203/003 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE OVER BRAILLE 25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Kineret 100 mg injectie Anakinra SC 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP,: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,67 ml 6. OVERIGE Biovitrum AB (publ) 26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kineret 100 mg oplossing voor injectie in een vial Anakinra 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke 0,67 ml flacon bevat 100 mg anakinra. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: natriumcitraat, natriumchloride, dinatriumedetaat, polysorbaat 80, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een flacon voor eenmalig gebruik 1 flacon 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewareni n de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 27 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/203/004 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE OVER BRAILLE 28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Kineret 100 mg injectie Anakinra SC 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,67 ml 6. OVERIGE Biovitrum AB (publ) 29 B. BIJSLUITER 30 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kineret 100 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Anakinra Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kineret en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kineret gebruikt 3. Hoe wordt Kineret gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kineret 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KINERET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kineret (een afweeronderdrukkende stof) is een bepaald cytokine dat gebruikt wordt bij de behandeling van reumatoÃ¯de artritis. Cytokines zijn eiwitten die door het lichaam aangemaakt worden en die de communicatie tussen de cellen coÃ¶rdineren en de celactiviteit helpen controleren. In geval van reumatoÃ¯de artritis produceert het lichaam te veel van het cytokine dat interleukine-1 genoemd wordt. Dit leidt tot schadelijke effecten zoals zwelling en weefselbeschadiging. Gewoonlijk produceert het lichaam een eiwit dat de nadelige effecten van interleukine-1 blokkeert. In geval van reumatoÃ¯de artritis produceert het lichaam onvoldoende van dit blokkerend eiwit. Het werkzame bestanddeel van Kineret is anakinra geproduceerd door middel van DNA-technologie met behulp van het micro-organisme E coli en dat op dezelfde wijze werkt als het natuurlijke blokkerende eiwit in het lichaam. Kineret wordt in combinatie met een ander geneesmiddel, genaamd methotrexaat, gebruikt voor de behandeling van tekenen en symptomen van reumatoÃ¯de artritis. Kineret is bedoeld voor patiÃ«nten bij wie methotrexaat alleen onvoldoende is om de reumatoÃ¯de artritis onder controle te houden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KINERET GEBRUIKT Kineret dient alleen te worden gebruikt door volwassenen (leeftijd 18 jaar en ouder). Gebruik Kineret niet: â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor Kineret (anakinra) of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kineret. â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor andere producten die door middel van DNA technologie, gebruik makend van het micro-organisme E coli, geproduceerd worden. 31 â¢ als u ernstige nierfunctiestoornissen heeft (nierschade). Neem onmiddellijk contact op met uw arts: â¢ als u uitslag krijgt over uw lichaam, kortademig wordt, een piepende ademhaling heeft, een snelle pols heeft of zweet na injectie van Kineret. Dit kunnen signalen zijn die wijzen op een allergie voor Kineret. Wees extra voorzichtig met Kineret Overleg met uw arts: â¢ als u een voorgeschiedenis heeft van herhaaldelijk terugkerende infecties of aan astma lijdt. Kineret kan deze aandoeningen verergeren. â¢ als u aan kanker lijdt. Uw arts zal beslissen of u toch Kineret toegediend mag krijgen. â¢ als u inentingen nodig heeft. Terwijl u met Kineret wordt behandeld, mogen geen levende vaccins bij u worden toegediend. â¢ als u weet dat u allergisch bent voor latex. De naaldbeschermer van de voorgevuld spuit bevat een derivaat van latex. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Kineret werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: â¢ zwanger bent; â¢ denkt dat u zwanger bent; of â¢ van plan bent zwanger te worden. Het is niet bekend of anakinra overgaat in de moedermelk. U moet stoppen met borstvoeding als u Kineret gebruikt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kineret Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 mg dosis, dit is in wezen â natrium-vrijâ. 3. HOE WORDT KINERET GEBRUIKT Volg bij gebruik van Kineret nauwgezet het advies van uw arts. Kineret dient eenmaal per dag onderhuids (subcutaan) te worden ingespoten. De injectie dient elke dag rond hetzelfde tijdstip te worden toegediend. 32 Zelf Kineret toedienen Uw arts kan beslissen dat het voor u het gemakkelijkst is dat u zichzelf met Kineret injecteert. Uw arts of verpleegkundige zal u uitleggen hoe u zichzelf moet inspuiten. Probeer uzelf niet te injecteren als u dit niet geleerd heeft. Lees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor instructies hoe uzelf te injecteren met Kineret. Wat u moet doen als u meer van Kineret heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u per vergissing meer van Kineret gebruikt heeft dan is voorgeschreven, zou u geen ernstige problemen mogen hebben. Toch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt. Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als u zich onwel voelt. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Kineret te gebruiken Neem contact op met uw arts als u een dosis Kineret vergeten bent te gebruiken om te bespreken wanneer u de volgende dosis moet gebruiken. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kineret bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 personen die Kineret gebruiken) zijn: â¢ roodheid, zwelling, blauwe plekken of jeuk rondom de injectieplaats. Deze zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en komen vaker voor in het begin van de behandeling. â¢ hoofdpijn. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1, maar minder dan 10 op de 100 personen die Kineret gebruiken) zijn: â¢ een door een bloedtest bevestigde neutropenie (laag aantal witte bloedcellen). Deze kan het risico dat u een infectie krijgt verhogen. Symptomen van infectie kunnen koorts of keelpijn zijn. â¢ ernstige infecties zoals longontsteking (een thoracale infectie) of huidinfecties. Symptomen kunnen koorts, hoesten, roodheid of gevoeligheid van de huid zijn. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. 5. HOE BEWAART U KINERET Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kineret niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Gebruik Kineret niet als u denkt dat het bevroren is geweest. Als de spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur heeft bereikt (tot 25Â°C), dient deze ofwel binnen 12 uur te worden gebruikt of te worden weggegooid. 33 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kineret Het werkzame bestanddeel is anakinra. Elke voorgevulde spuit bevat 100 mg anakinra. De andere bestanddelen zijn: â¢ natriumcitraat, natriumchloride, dinatriumedetaat, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie. Hoe ziet Kineret er uit en de inhoud van de verpakking Kineret is een helder, kleurloze tot witachtige oplossing voor injectie en wordt geleverd in een gebruiksklare voorgevulde spuit. Het kan enkele doorzichtige-tot-witte eiwitdeeltjes bevatten. De aanwezigheid van deze deeltjes heeft geen invloed op de kwaliteit van het product. Verpakkingsgrootten van 1, 7 of 28 voorgevulde spuiten. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. Fabrikant: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. Informatie hoe u zelf Kineret kunt injecteren Deze rubriek bevat informatie over hoe u zelf een injectie met Kineret toe te dienen. Het is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd. Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Hoe gebruikt u, of de persoon die u injecteert, de Kineret voorgevulde spuit? U dient zichzelf elke dag op een vast tijdstip een injectie te geven. Kineret wordt net onder de huid ingespoten. Dit noemt men een subcutane injectie. Benodigdheden: 34 Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig: â¢ Een nieuwe voorgevulde spuit Kineret; en â¢ Alcolholdoekjes of iets vergelijkbaars. Wat moet u doen voordat u zichzelf een onderhuidse injectie met Kineret kan toedienen? 1. Neem de voorgevulde spuit Kineret uit de koelkast. 2. De voorgevulde spuit niet schudden. 3. Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP). Niet gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand. 4. Controleer hoe Kineret eruitziet. Kineret moet een heldere, kleurloze tot witachtige oplossing zijn. De oplossing kan enkele doorzichtig-tot-witte eiwitdeeltjes bevatten. De aanwezigheid van deze deeltjes heeft geen invloed op de kwaliteit van het product. De oplossing dient niet te worden gebruikt indien deze is verkleurd, troebel of deeltjes, anders dan de doorzichtig-tot-witte deeltjes, bevat. 5. Voor een comfortabeler injectie kunt u de voorgevulde spuit 30 minuten laten liggen om op kamertemperatuur te komen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden. Op geen enkele andere manier Kineret opwarmen (bijvoorbeeld, niet opwarmen in de magnetron of in warm water). 6. Verwijder de naaldbeschermer van de spuit niet totdat u klaar bent om te injecteren. 7. Uw handen grondig wassen. 8. Een comfortabele, goed verlichte schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft binnen handbereik plaatsen. Hoe bereidt u uw Kineret injectie voor? Voordat u Kineret injecteert, moet u het volgende doen: 1. Houd de cylinder van de spuit vast en verwijder voorzichtig het omhulsel van de naald zonder te draaien. Maak een rechte beweging zoals getoond in figuur 1 en 2. De naald niet aanraken en de zuiger niet induwen. 2. U kan een kleine luchtbel waarnemen in de voorgevulde spuit. U hoeft deze luchtbel niet te verwijderen voor het injecteren. Het is ongevaarlijk de luchtbel samen met de oplossing in te spuiten. 3. De voorgevulde spuit is nu klaar voor gebruik. Waar moet u de injectie toedienen? De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren, zijn: â¢ â¢ het bovendeel van de dijen; en de buik, met uitzondering van de zone rond de navel. Verander telkens de injectieplaats om een pijnlijke zone te vermijden. Als u door iemand anders wordt geÃ¯njecteerd, kan ook de achterzijde van uw bovenarmen gebruikt worden. 35 Hoe dient u uw injectie toe? 1. Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder erin te knijpen. 2. Breng de naald volledig in de huid zoals gedemonstreerd door uw verpleegkundige of arts. 3. Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt. Als u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit terugtrekken en op een andere plaats inbrengen. 4. Spuit de vloeistof langzaam en gelijkmatig in en houd hierbij de huid nog steeds vast. 5. Nadat de vloeistof is ingespoten, trekt u de naald terug en laat de huid los. 6. Gebruik elke spuit slechts voor Ã©Ã©n enkele injectie. Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige. Verwijdering van de gebruikte spuiten â¢ Plaats het omhulsel niet terug op gebruikte naalden. â¢ Houd gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen. â¢ Gooi de gebruikte spuiten nooit weg bij het normale huisafval. â¢ De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 36 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kineret 100 mg oplossing voor injectie in een flacon Anakinra Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn dat om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kineret en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kineret gebruikt 3. Hoe wordt Kineret gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kineret 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KINERET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kineret (een afweeronderdrukkende stof) is een bepaald cytokine dat gebruikt wordt bij de behandeling van reumatoÃ¯de artritis. Cytokines zijn eiwitten die door het lichaam aangemaakt worden en die de communicatie tussen de cellen coÃ¶rdineren en de celactiviteit helpen controleren. In geval van reumatoÃ¯de artritis, produceert het lichaam te veel van het cytokine dat interleukine-1 genoemd wordt. Dit leidt tot schadelijke effecten zoals zwelling en weefselbeschadiging. Gewoonlijk produceert het lichaam een eiwit dat de nadelige effecten van interleukine-1 blokkeert. In geval van reumatoÃ¯de artritis produceert het lichaam onvoldoende van dit blokkerend eiwit. Het werkzame bestanddeel van Kineret is anakinra geproduceerd door middel van DNA-technologie met behulp van het micro-organisme E coli en dat op dezelfde wijze werkt als het natuurlijke blokkerende eiwit in het lichaam. Kineret wordt in combinatie met een ander geneesmiddel, genaamd methotrexaat, gebruikt voor de behandeling van tekenen en symptomen van reumatoÃ¯de artritis. Kineret is bedoeld voor patiÃ«nten bij wie methotrexaat alleen onvoldoende is om de reumatoÃ¯de artritis onder controle te houden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KINERET GEBRUIKT Kineret dient alleen te worden gebruikt door volwassenen (leeftijd 18 jaar en ouder). Gebruik Kineret niet: â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor Kineret (anakinra) of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kineret. â¢ Als u allergisch (overgevoelig) bent voor andere producten die door middel van DNA technologie, gebruik makend van het micro-organisme E coli., geproduceerd worden. â¢ als u ernstige nierfunctiestoornissen heeft (nierschade). 37 Neem onmiddellijk contact op met uw arts: â¢ als u uitslag krijgt over uw lichaam, kortademig wordt, een piepende ademhaling heeft, een snelle pols heeft of zweet na injectie van Kineret. Dit kunnen signalen zijn die wijzen op een allergie voor Kineret. Wees extra voorzichtig met Kineret Overleg met uw arts: â¢ als u een voorgeschiedenis heeft van herhaaldelijk terugkerende infecties of aan astma lijdt. Kineret kan deze aandoeningen verergeren; â¢ als u aan kanker lijdt. Uw arts zal beslissen of u toch Kineret toegediend mag krijgen; â¢ als u inentingen nodig heeft. Terwijl u met Kineret wordt behandeld, mogen geen levende vaccins bij u worden toegediend. â¢ als u weet dat u allergisch bent voor latex. De naaldbeschermer van de voorgevuld spuit bevat een derivaat van latex. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Kineret werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: â¢ zwanger bent; â¢ denkt dat u zwanger bent; of â¢ van plan bent zwanger te worden. Het is niet bekend of anakinra overgaat in de moedermelk. U moet stoppen met borstvoeding als u Kineret gebruikt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kineret Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 mg dosis, dit is in wezen â natrium-vrijâ. 3. HOE WORDT KINERET GEBRUIKT Volg bij gebruik van Kineret nauwgezet het advies van uw arts. Kineret dient eenmaal per dag onderhuids (subcutaan) te worden ingespoten. De injectie dient elke dag rond hetzelfde tijdstip te worden toegediend. 38 Zelf Kineret toedienen Uw arts kan beslissen dat het voor u het gemakkelijkst is dat u zichzelf met Kineret injecteert. Uw arts of verpleegkundige zal u uitleggen hoe u zichzelf moet inspuiten. Probeer uzelf niet te injecteren als u dit niet geleerd heeft. Lees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor instructies hoe uzelf te injecteren met Kineret. Wat u moet doen als u meer van Kineret heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u per vergissing meer van Kineret gebruikt heeft dan is voorgeschreven zou u geen ernstige problemen mogen hebben. Toch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt. Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als u zich enigszins onwel voelt. Wat u moet doen als u bent vergeten Kineret te gebruiken Neem contact op met uw arts als u een dosis Kineret vergeten bent te gebruiken om te bespreken wanneer u de volgende dosis moet gebruiken. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kineret bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 personen die Kineret gebruiken) zijn: â¢ roodheid, zwelling, blauwe plekken of jeuk rondom de injectieplaats. Deze zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en komen vaker voor in het begin van de behandeling. â¢ hoofdpijn. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1, maar minder dan 10 op de 100 personen die Kineret gebruiken) zijn: â¢ een door een bloedtest bevestigde neutropenie (laag aantal witte bloedcellen). Deze kan het risico dat u een infectie krijgt verhogen. Symptomen van infectie kunnen koorts of keelpijn zijn. â¢ ernstige infecties zoals longontsteking (een thoracale infectie) of huidinfecties. Symptomen kunnen koorts, hoesten, roodheid of gevoeligheid van de huid zijn. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. 5. HOE BEWAART U KINERET Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kineret niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C), niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Gebruik Kineret niet als u denkt dat het bevroren is geweest. Als de flacon eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur heeft bereikt (tot 25Â°C), dient deze ofwel binnen 12 uur te worden gebruikt of te worden weggegooid. 39 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kineret Het werkzame bestanddeel is anakinra. Elke flacon bevat 100 mg anakinra. De andere bestanddelen zijn â¢ natriumcitraat, natriumchloride, dinatriumedetaat, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie. Hoe ziet Kineret er uit en de inhoud van de verpakking Kineret is een helder, kleurloze tot witachtige oplossing voor injectie in een flacon. Het kan enkele doorzichtige-tot-witte eiwitdeeltjes bevatten. De aanwezigheid van deze deeltjes heeft geen invloed op de kwaliteit van het product. Verpakkingsgrootte van 1flacon Fabrikant: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. /. Informatie hoe u zelf Kineret kunt injecteren Deze rubriek bevat informatie over hoe u zelf een injectie met Kineret toe te dienen. Het is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd. Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Hoe gebruikt u, of de persoon die u injecteert, de Kineret voorgevulde spuit? U dient zichzelf elke dag op een vast tijdstip een injectie te geven. Kineret wordt net onder de huid ingespoten. Dit noemt men een subcutane injectie. Benodigdheden: Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen heeft u het volgende nodig: 40 â¢ een nieuwe flacon van Kineret; â¢ een steriele spuit en naalden; en â¢ alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars. Wat moet u doen voordat u zichzelf een onderhuidse injectie met Kineret kan toedienen? 1. Neem de flacon Kineret uit de koelkast. 2. De flacon niet schudden. 3. Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de flacon (EXP.). Niet gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand. 4. Controleer hoe Kineret eruitziet. Kineret moet een heldere, kleurloze tot witachtige oplossing zijn. De oplossing kan enkele doorzichtig-tot-witte eiwitdeeltjes bevatten. De aanwezigheid van deze deeltjes heeft geen invloed op de kwaliteit van het product. De oplossing dient niet te worden gebruikt indien deze is verkleurd, troebel of deeltjes, anders dan de doorzichtig-tot-witte deeltjes, bevat. 5. Voor een comfortabelere injectie kunt u de flacon 30 minuten laten liggen om op kamertemperatuur te laten komen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden. Op geen enkele andere manier Kineret opwarmen (bijvoorbeeld, niet opwarmen in de magnetron of in warm water). 6. Uw handen grondig wassen. 7. Een comfortabele, goed verlichte schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft binnen handbereik houden. Hoe bereid u uw Kineret-injectie voor? Voordat u Kineret injecteert moet u het volgende doen: 1. De plastic dop, door deze opwaarts te drukken, van de flacon verwijderen en zo de rubberen stop vrij te maken. 2. De rubberen stop reinigen met een nieuw alcoholdoekje. 3. De spuit en naalden uit hun verpakking nemen. De langste naald op de spuit steken en de huls verwijderen zonder de naald aan te raken. 4. De zuiger uittrekken om de spuit met lucht te vullen tot het volume dat uw arts u voorschreef. 5. De naald door de rubberen stop steken en de lucht in de flacon brengen door op de zuiger te duwen. De flacon omkeren en daarna aan de zuiger trekken om de spuit te vullen met de correcte hoeveelheid vloeistof. Het is belangrijk dat de naald steeds in de vloeistof blijft om te voorkomen dat er zich luchtbellen vormen in de spuit. 6. De naald uit de flacon trekken. Daarna de naald van de spuit trekken. 7. De korte naald op de spuit steken en de huls verwijderen. De naald niet aanraken. 8. De spuit met de naald naar boven houden om te zien of er binnenin geen luchtbellen aanwezig zijn. Als er luchtbellen aanwezig zijn, moet u de zuiger voorzichtig indrukken tot alle lucht (maar niets van de vloeistof) verwijderd is. 41 De spuit is nu klaar voor gebruik. Waar moet u de injectie toedienen? De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren zijn: â¢ â¢ het bovendeel van de dijen; en de buik, met uitzondering van het gebied rond de navel. Verander telkens de injectieplaats om een pijnlijk gebied te vermijden. Als u door iemand anders wordt geÃ¯njecteerd, kan ook de achterzijde van uw bovenarmen gebruikt worden. Hoe dient u uw injectie toe? 1. Desinfecteer uw huid met het alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder erin te knijpen. 2. Breng de naald volledig in de huid zoals gedemonstreerd door uw verpleegkundige of arts. 3. Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt. Als u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit terugtrekken en op een andere plaats inbrengen. 4. Spuit de vloeistof langzaam en gelijkmatig in en houd hierbij nog steeds de huid vast. 5. Nadat de vloeistof is ingespoten, trekt u de naald terug en laat u de huid los. 6. Elke spuit maar voor Ã©Ã©n enkele injectie gebruiken. U mag de hoeveelheid Kineret die nog in de flacon achterblijft, niet meer gebruiken. Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige. Verwijdering van de gebruikte naalden, spuiten en flacons â¢ Plaats de huls niet terug op de gebruikte naalden. â¢ Houd gebruikte naalden en spuiten buiten het bereik en het zicht van kinderen. â¢ Gooi de gebruikte spuiten en flacons nooit weg bij het normale huisafval. â¢ De gebruikte spuiten en flacons dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 42	human medication	kineret
European Medicines Agency EMEA/H/C/415 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KINZALKOMB EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Kinzalkomb? Kinzalkomb is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, telmisartan en hydrochlorothiazide. Het is verkrijgbaar in ovaalvormige tabletten (rood en wit: 40 mg of 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochlorothiazide; geel en wit: 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochlorothiazide). Wanneer wordt Kinzalkomb voorgeschreven? Kinzalkomb wordt gebruikt bij patiÃ«nten met essentiÃ«le hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kan worden met telmisartan alleen. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening. De veiligheid en werkzaamheid van Kinzalkomb zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten onder de 18 jaar. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Kinzalkomb gebruikt? Kinzalkomb moet eenmaal daags met een vloeistof via de mond worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De te gebruiken dosering van Kinzalkomb is afhankelijk van de dosis telmisartan die de patiÃ«nt voorheen innam: de tabletten 40/12,5 mg mogen worden gegeven aan patiÃ«nten die 40 mg telmisartan kregen, en de tabletten 80/12,5 mg aan patiÃ«nten die 80 mg telmisartan kregen. De 80/25 mg-tabletten worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet kan worden gereguleerd met de 80/12,5 mg-tabletten of bij wie de bloeddruk gestabiliseerd is door de twee werkzame stoffen apart toe te dienen alvorens over te gaan op Kinzalkomb. Hoe werkt Kinzalkomb? Kinzalkomb bevat twee werkzame stoffen, telmisartan en hydrochlorothiazide. Telmisartan is een angiotensine II-receptorantagonist. Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt). Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert telmisartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden. Hydrochloorthiazide is een diureticum, dat hoge bloeddruk op een andere manier tegengaat. Het veroorzaakt een grotere uitscheiding van urine, waardoor de hoeveelheid vloeistof in het bloed afneemt en de bloeddruk verlaagd wordt. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ï£ European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. De combinatie van de twee werkzame stoffen heeft een cumulatieve werking en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de geneesmiddelen afzonderlijk. Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af. Hoe is Kinzalkomb onderzocht? K inzalkomb is onderzocht in vijf grote studies waarbij in totaal 2 985 patiÃ«nten met lichte tot matige hypertensie betrokken waren. In vier van deze studies (2 272 patiÃ«nten) werd Kinzalkomb vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) en met telmisartan als monotherapie. In de vijfde studie werden de effecten vergeleken van doorbehandeling met de 80/12,5 mg-tabletten en van overstap op de 80/25 mg-tabletten bij 713 patiÃ«nten die niet gereageerd hadden op de 80/12,5 mg-tabletten. In alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen). Welke voordelen bleek Kinzalkomb tijdens de studies te hebben? Kinzalkomb was werkzamer dan placebo en dan telmisartan als monotherapie wat betreft verlaging van de diastolische bloeddruk. Bij patiÃ«nten die niet gereguleerd konden worden met de 80/12,5 mg- tabletten, bleek overstap op de 80/25 mg-tabletten werkzamer te zijn voor het verlagen van de diastolische bloeddruk dan handhaving van de lagere dosering. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Kinzalkomb in? De meest voorkomende bijwerking met Kinzalkomb (waargenomen bij tussen 1 - 10 op 100 patiÃ«nten) is duizeligheid. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Kinzalkomb. Kinzalkomb mag niet gebruikt worden bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor telmisartan, hydrochlorothiazide, sulfonamide of voor enig ander bestanddeel van het middel (inclusief sorbitol). Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven. Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Kinzalkomb mag ook niet gebruikt worden bij mensen met ernstige lever-, nier- of galproblemen, te lage bloedkaliumspiegels of te hoge bloedcalciumspiegels. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Kinzalkomb in combinatie met andere middelen die een effect hebben op de bloedkaliumspiegels. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen. Waarom is Kinzalkomb goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Kinzalcomb groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met telmisartan alleen. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Kinzalkomb. Overige informatie over Kinzalkomb: De Europese Commissie heeft op 19 april 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kinzalkomb verleend aan Bayer HealthCare AG. Deze vergunning werd op 19 april 2007 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Kinzalkomb. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009. 2/2 EU nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings- grootte EU/1/02/214/001 EU/1/02/214/002 EU/1/02/214/003 EU/1/02/214/004 EU/1/02/214/005 EU/1/02/214/006 EU/1/02/214/007 EU/1/02/214/008 EU/1/02/214/009 EU/1/02/214/010 EU/1/02/214/011 EU/1/02/214/012 EU/1/02/214/013 EU/1/02/214/014 EU/1/02/214/015 Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/25 mg 80 mg/25 mg 80 mg/25 mg 80 mg/25 mg 80 mg/25 mg Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) Oraal gebruik blister (PA/alu/PVC) Oraal gebruik blister (PA/alu/PVC) Oraal gebruik blister (PA/alu/PVC) Oraal gebruik blister (PA/alu/PVC) Oraal gebruik blister (PA/alu/PVC) 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstoffen: Elke tablet bevat 112 mg lactosemonohydraat en 169 mg sorbitol (E420) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Tweelagige rood met witte, ovale tablet met inscriptie â H4â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Kinzalkomb is als combinatiepreparaat (40 mg telmisartan/12,5 mg hydrochloorthiazide) geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten waarbij de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Kinzalkomb dient Ã©Ã©nmaal daags met een drank, al dan niet bij het voedsel te worden ingenomen door patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. Individuele titratie met beide componenten afzonderlijk wordt aanbevolen, alvorens over te gaan op de vaste doseringscombinatie. Indien het vanuit klinisch oogpunt is aangewezen, kan direct overstappen van de monotherapie naar de vaste combinaties worden overwogen. â¢ Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg kan worden toegediend aan patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Kinzalmono 40 mg â¢ Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg kan worden toegediend aan patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Kinzalmono 80 mg NierinsufficiÃ«ntie: Periodieke controle van de nierfunctie is aanbevolen (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger zijn dan Ã©Ã©nmaal daags een tablet Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg. Kinzalkomb is niet geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Thiazide-diuretica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie (zie rubriek 4.4). Ouderen: Aanpassing van de dosering is niet nodig. Kinderen en jongeren: Kinzalkomb wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 2 â¢ Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). â¢ Overgevoeligheid voor andere sulfonamide afgeleide stoffen (aangezien hydrochloorthiazide een van sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is). â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap en borstvoeding (zie rubrieken 4.4 en 4.6). â¢ Cholestasis en galwegobstructies. â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie. â¢ Ernstige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring < 30 ml/min). â¢ Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II receptorantagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: Kinzalkomb dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Daarnaast dient Kinzalkomb met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie of een progressieve leveraandoening, aangezien kleine veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen veroorzaken. Er is geen klinische ervaring met Kinzalkomb bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: Kinzalkomb mag niet worden gebruikt in patiÃ«nten met ernstige renale dysfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Er is geen ervaring met het toedienen van Kinzalkomb bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. De ervaring met Kinzalkomb bij patiÃ«nten met milde tot matige renale insufficiÃ«ntie is beperkt, en daarom wordt periodieke controle van kalium, creatinine en urinezuur serumspiegels aanbevolen. Thiazide-diuretica geassocieerde azotemie kan voorkomen bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Kinzalkomb gecorrigeerd te worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (b.v. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beÃ¯nvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie, of in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). 3 Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van Kinzalkomb wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitralisstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. Metabole en endocriene effecten: Therapie met thiazides kan de glucosetolerantie verslechteren. In diabetische patiÃ«nten kan aanpassing van de insuline dosering of orale antidiabetica zijn vereist. Een latente diabetes mellitus kan zich gedurende therapie met thiazides manifesteren. Een verhoging van cholesterol- en triglyceridenspiegels is geassocieerd met de therapie met thiazides; bij een dosering van 12,5 mg in Kinzalkomb, zijn echter minimale of geen effecten gemeld. Hyperurikemie kan voorkomen of een uitgesproken jicht kan worden versneld bij sommige patiÃ«nten die met thiazides worden behandeld. Verstoorde elektrolytenbalans: Zoals geldt voor alle patiÃ«nten die met thiazide diuretica worden behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten te worden uitgevoerd op geschikte tijdsintervallen. Thiazides, inclusief hydrochloorthiazide, kunnen een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans (inclusief hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, asthenie, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken (zie rubriek 4.8). - HypokaliÃ«mie Hoewel zich hypokaliÃ«mie kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazide diuretica, kan de gelijktijdige behandeling met telmisartan de diureticageÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst in patiÃ«nten met levercirrose, in patiÃ«nten met een versnelde diurese, in patiÃ«nten met een inadequate orale inname van elektrolyten en in patiÃ«nten die worden behandeld met corticosteroÃ¯den of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubriek 4.5). - HyperkaliÃ«mie Omgekeerd, vanwege antagonisme van angiotensine II (AT1) - receptoren door het telmisartan in Kinzalkomb, kan hyperkaliÃ«mie optreden. Hoewel klinisch significante hyperkaliÃ«mie niet is gedocumenteerd voor Kinzalkomb, zijn onder andere nierinsufficiÃ«ntie en/of hartfalen en diabetes mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliÃ«mie. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt met Kinzalkomb (zie rubriek 4.5). - HyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose Er is geen bewijs dat Kinzalkomb diureticageÃ¯nduceerde hyponatriÃ«mie vermindert of voorkomt. ChloridedeficiÃ«ntie is doorgaans mild en vereist normaliter geen behandeling. - HypercalciÃ«mie Thiazides kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en lichte stijging van het serumcalcium veroorzaken in afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme. Een kenmerkende hypercalciÃ«mie kan wijzen op een verbogen hyperparathyroÃ¯die. De behandeling met thiazides dient te worden gestaakt voor het uitvoeren van onderzoek op de bijschildklierfunctie. - HypomagnesiÃ«mie Voor thiazides is aangetoond dat zij de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie (zie rubriek 4.5). 4 Sorbitol en lactosemonohydraat: Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat en sorbitol. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie en/of galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals bij alle andere angiotensine II-receptorantagonisten is telmisartan ogenschijnlijk minder effectief in de bloeddrukverlaging in negroÃ¯de patiÃ«nten, mogelijk vanwege de hogere prevalentie van lage reninespiegels in de negroÃ¯de hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een te grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. Algemeen: Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen optreden in patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met deze voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van een systemische lupus erythematosus is gemeld bij het gebruik van thiazide-diuretica. Er zijn gevallen van fotosensibiliteitsreacties gerapporteerd bij gebruik van thiazide-diuretica (zie rubriek 4.8). Als zich een fotosensibiliteitsreactie voordoet tijdens de behandeling, wordt aangeraden de behandeling te staken. Als een volgende toediening van het diureticum toch noodzakelijk wordt geacht, dan wordt aangeraden de blootgestelde huid te beschermen tegen zonlicht en kunstmatige UVA-straling. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Lithium: Reversibele verhogingen van serum-lithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld gedurende gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Zeldzame gevallen zijn ook gemeld met angiotensine II-antagonisten (inclusief Kinzalkomb). Gelijktijdige toediening van lithium en Kinzalkomb wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Indien de combinatie noodzakelijk blijkt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen gedurende het gelijktijdige gebruik. Geneesmiddelen die worden geassocieerd met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (bv. andere kaliuretische diuretica, laxantia, corticosteroÃ¯den, ACTH, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G, salicylzuur en zijn derivaten): Indien deze middelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Deze middelen kunnen het effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium versterken (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen of hyperkaliÃ«mie kunnen induceren (bv. ACE- remmers, kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, cyclosporine of andere geneesmiddelen zoals heparine natrium). Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Gebaseerd op de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem remmen, kan het gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen leiden tot verhogingen in het serumkalium en wordt daarom niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium: Periodieke controle van het serumkalium en ECG wordt aanbevolen wanneer Kinzalkomb tegelijkertijd wordt toegediend met deze geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium (bv. digitalisglycosiden, antiaritmica) en de volgende geneesmiddelen die het torsades de pointes induceren (inclusief enkele antiaritmica), hypokaliÃ«mie is een factor die kan leiden tot torsades de pointes. - klasse Ia antiaritmica (bv. kinidine, hydrokinine, disopyramide) - klasse III antiaritmica (bv. amiodaron, sotalol, dofelitide, ibutilide) - enkele antipsychotica: (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol) 5 - overige: (bv. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycine i.v., halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine i.v.) Digitalisglycosiden: thiazidegeÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie werken het optreden van digitalis-geÃ¯nduceerde aritmie in de hand (zie rubriek 4.4). Andere antihypertensiva: Telmisartan kan het hypotensieve effect van andere antihypertensiva vergroten. Antidiabetica (oraal en insuline): dosisaanpassing van het antidiabeticum kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4). Metformine: metformine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt: kans op melkzuuracidose geÃ¯nduceerd door mogelijk functioneel nierfalen bij hydrochloorthiazide. Cholestyramine en colestipol-harsen: de absorptie van hydrochloorthiazide verslechtert in de aanwezigheid van anionuitwisselings-harsen. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti- inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet-selectieve NSAIDâ s) kunnen het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van thiazidediuretica en het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II- receptorantagonist en middelen die cyclo-oxygenase remmen leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. Bloeddrukverhogende amines (bv. noradrenaline): het effect van bloeddrukverhogende amines kan worden verminderd. Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (bv. tubocurarine): het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan worden versterkt door hydrochloorthiazide. Geneesmiddelen bij de behandeling van jicht (bv. probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol): dosisaanpassing van uricosurica kan noodzakelijk zijn, aangezien hydrochloorthiazide de serum- urinezuurspiegels kan verhogen. Verhoging van de dosering van probenecide of sulfinpyrazon kan noodzakelijk zijn. Gelijktijdige toediening van thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol verhogen. Calciumzouten: thiazide-diuretica kunnen de serum-calciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Indien calciumsupplementen moeten worden voorgeschreven, dienen de serum- calciumspiegels te worden gecontroleerd en dient de calciumdosering te worden aangepast. BÃ¨tablokkers en diazoxide: het hyperglykemisch effect van bÃ¨tablokkers en diazoxide kan door thiazides worden versterkt. Anticholinergica (bv. atropine, biperideen): kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazide- achtige diuretica verhogen door vermindering van de gastro-intestinale motiliteit en de maagledigingssnelheid. Amantadine: Thiazides kunnen de kans op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine vergroten. Cytotoxische geneesmiddelen (bv. cyclofosfamide, methotrexaat): thiazides kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken. 6 Gebaseerd op de farmacologische eigenschappen kan worden verwacht dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect versterken van alle antihypertensiva inclusief telmisartan: Baclofen, amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie worden versterkt door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Zwangerschap (zie rubriek 4.3): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Kinzalkomb bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): Kinzalkomb is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. Thiazides komen in de moedermelk terecht en kunnen de lactatie remmen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Bij autorijden en bij het bedienen van machines, dient er echter rekening mee te worden gehouden dat bij een antihypertensieve therapie soms duizeligheid of sufheid kan optreden. 4.8 Bijwerkingen Combinatiepreparaat De totale incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij Kinzalkomb was vergelijkbaar met die van telmisartan alleen, in gerandomiseerde gecontroleerde studies met 1471 gerandomiseerde patiÃ«nten die werden behandeld met telmisartan en hydrochloorthiazide (835) of alleen met telmisartan (636). Voor de bijwerkingen werd geen dosisafhankelijkheid vastgesteld en er werd geen correlatie gezien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. De bijwerkingen gemeld in de klinische studies en die vaker (p â¤ 0.05) voorkwamen bij telmisartan en hydrochloorthiazide dan bij placebo zijn hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklassen. 7 Bijwerkingen die bekend zijn voor de afzonderlijke componenten maar die niet werden gezien in de klinische studies, kunnen voorkomen tijdens de behandeling met Kinzalkomb. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Niet bekend: Bronchitis Faryngitis, sinusitis Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: Zelden: HypokaliÃ«mie Hyperurikemie, hyponatriÃ«mie Psychische stoornissen Soms: Angst Zelden: Depresssie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Soms: Zelden: Duizeligheid Syncope, paraesthesie Slapeloosheid, slaapstoornissen Oogaandoeningen Zelden: Visusstoornissen, wazig zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Soms: Tachycardie, aritmieÃ«n Bloedvataandoeningen Soms: Hypotensie, orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Zelden: Respiratoire stress (waaronder pneumonitis en pulmonair oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Niet bekend: Diarree, droge mond, flatulentie Buikpijn, constipatie, dyspepsie, braken Gastritis Lever- en galaandoeningen Zelden: Afwijkende leverfunctie/leveraandoening Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden: Angio-oedeem, erytheem, pruritus, huiduitslag, hyperhidrosis, urticaria 8 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: Rugpijn, spierspasmen, myalgie Zelden: Atralgie, spierkrampen, pijn in extremiteit Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: Erectiele disfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Pijn in de borst Zelden: Griepachtige verschijnselen, pijn Onderzoeken Soms: Zelden: Urinezuurtoename in het bloed Creatininetoename in het bloed, creatinefosfokinasetoename in het bloed, vehoogde leverenzymen Aanvullende informatie over de afzonderlijke bestanddelen Bijwerkingen die eerder zijn gemeld voor de afzonderlijke bestanddelen kunnen mogelijke bijwerkingen van Kinzalkomb zijn, zelfs als deze niet zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek. Telmisartan: Bijwerkingen traden in dezelfde frequentie op bij patiÃ«nten die met placebo en telmisartan werden behandeld. De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit de 5788 patiÃ«nten die in alle studies werden behandeld met telmisartan. Bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie bij het gebruik van telmisartan alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend: Bovenste luchtweg infectie, urineweginfectie, inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Eosinofilie, anemie, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: HyperkaliÃ«mie Hartaandoeningen Niet bekend: Bradycardie Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend: Maagklachten Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Eczeem, erythema fixatum, toxische huideruptie 9 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Arthrose, tendinitis Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: Nierfunctiestoornis, nierinsufficiÃ«ntie (inclusief acuut nierfalen) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Zwakte, gebrek aan werkzaamheid Onderzoeken Niet bekend: Afname hemoglobine Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide kan hypovolemie veroorzaken of verergeren, hetgeen kan leiden tot een verstoring van de elektrolytenbalans (zie rubriek 4.4). Bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie bij het gebruik van hydrochloorthiazide alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend: Sialoadenitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Anemie (inclusief aplastische anemie), hemolytische anemie, beenmergdepressie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Anafylactische reacties, over- gevoeligheidsreacties Endocriene aandoeningen Niet bekend: Ontoereikende controle diabetes mellitus Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: Anorexie, verminderde eetlust, verstoorde elektrolytenbalans, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypovolemie Psychische stoornissen Niet bekend: Rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen Niet bekend: Duizelingen Oogaandoeningen Niet bekend: Xanthopsie Bloedvataandoeningen Niet bekend Necrotiserende vasculitis Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend: Pancreatitis, maagklachten Lever- en galaandoeningen 10 Niet bekend: Hepatocellulaire geelzucht, cholestatische geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Cutane lupus erythematosus, fotosensibiliteitsreacties, cutane vasculitis, toxische epidermale necrolyse Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Zwakte Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: InterstitiÃ«le nefritis, nierinsufficiÃ«ntie, glucosurie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Pyrexia Onderzoeken Niet bekend: Verhoogd triglyceriden 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar van overdoseringen met telmisartan bij mensen. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. In welke mate hydrochloorthiazide door hemodialyse wordt verwijderd is niet vastgesteld. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan waren hypotensie en tachycardie; bradycardie, duizeligheid, braken, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Overdosering met hydrochloorthiazide is geassocieerd met elektrolytendepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie) en hypovolemie door excessieve diurese. De meest gebruikelijke tekenen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan resulteren in spierspasmen en/of aritmie aan het licht brengen geassocieerd met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten en diuretica: ATC-code C09DA07. Kinzalkomb is een combinatie van een angiotensine II-receptorantagonist, telmisartan, en een thiazide diureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze bestanddelen heeft een additieve antihypertensieve werking, en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de afzonderlijke bestanddelen. Kinzalkomb geeft in een Ã©Ã©nmaal daagse dosering een effectieve en geleidelijke daling in de bloeddruk over de gehele therapeutische breedte. 11 Telmisartan is een oraal toe te dienen effectieve en specifieke angiotensine II receptor subtype 1 (AT1) - antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. Een dosis van 80 mg telmisartan, toegediend aan gezonde vrijwilligers, blokkeerde bijna volledig door angiotensine II geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 â 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering zoals is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door metingen op het tijdstip van maximaal effect en onmiddellijk voor de volgende dosis (de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan waren consistent boven de 80%). Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct werden vergeleken. De effecten van telmisartan op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. Hydrochloorthiazide is een thiazide diureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazide diuretica is niet volledig bekend. Thiazides beÃ¯nvloeden de renale tubulaire mechanismen van de reabsorptie van elektrolyten en verhogen direct de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume, verhoogt de plasma-renine activiteit, verhoogt de aldosteronsecretie met een daaropvolgende verhoging van het urinaire verlies aan kalium en bicarbonaat, en verlaagt het serumkalium. Vermoedelijk door blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem, blijkt de gelijktijdige toediening van telmisartan het kaliumverlies dat door deze diuretica wordt veroorzaakt tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazides treedt de werking binnen 2 uur in, met een maximaal effect na ongeveer 4 uur, en de werking houdt ongeveer 6 â 12 uur aan. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat langdurige behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit verlaagt. De effecten van de telmisartan/HCTZ combinatie op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. 12 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en telmisartan heeft bij gezonde vrijwilligers ogenschijnlijk geen effect op de farmacokinetiek van de beide afzonderlijke geneesmiddelen. Absorptie: Telmisartan: Na orale toediening worden piek-plasmaconcentraties van telmisartan binnen 0,5 â 1,5 uur na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan bij 40 mg en 160 mg was 42% respectievelijk 58%. Voedsel veroorzaakt een lichte daling van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC) van telmisartan, van ongeveer 6% bij de 40 mg tablet en ongeveer 19% na een dosis van 160 mg. Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Verwacht wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen afname in therapeutische effect veroorzaakt. De farmacokinetiek van oraal toegediend telmisartan is niet lineair bij doseringen van 20 â 160 mg, met bovenproportionele stijgingen van de plasmaconcentraties (Cmax en AUC) bij verhoging van de dosering. Telmisartan vertoont na herhaalde toediening geen significante accumulatie in plasma. Hydrochloorthiazide: Na orale toediening van Kinzalkomb worden piek-plasmaconcentraties van hydrochloorthiazide binnen ongeveer 1,0 â 3,0 uur na toediening bereikt. Gebaseerd op cumulatieve renale excretie van hydrochloorthiazide was de biologische beschikbaarheid ongeveer 60%. Distributie: Telmisartan wordt sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het schijnbare verdelingsvolume van telmisartan is ongeveer 500 liter, hetgeen wijst op additionele binding aan weefsels. Hydrochloorthiazide wordt in het plasma voor 68% gebonden aan eiwitten en het schijnbare verdelingsvolume is 0,83 â 1,14 l/kg. Metabolisme en eliminatie: Telmisartan: Na zowel intraveneuze als orale toediening van 14C- gelabelled telmisartan wordt het grootste gedeelte van de dosis (> 97%) geÃ«limineerd met de feces via de excretie met de gal. Slechts zeer kleine hoeveelheden werden in de urine aangetroffen. Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een farmacologisch inactief acylglucuronide. Het glucuronide van de oorspronkelijke verbinding is de enige metaboliet die bij mensen is geÃ¯dentificeerd. Na een enkelvoudige dosis 14C-gelabelled telmisartan vertegenwoordigt het glucuronide ongeveer 11% van de gemeten radioactiviteit in plasma. De cytochroom P450 isoenzymen zijn niet betrokken bij het metabolisme van telmisartan. De totale plasmaklaring van telmisartan na orale toediening is > 1500 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is > 20 uur. Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide wordt door de mens niet gemetaboliseerd en wordt vrijwel geheel in onveranderde vorm met de urine uitgescheiden. Ongeveer 60% van de orale dosis wordt binnen 48 uur in onveranderde vorm geÃ«limineerd. De renale klaring is ongeveer 250 â 300 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 â 15 uur. Speciale populaties Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen oudere patiÃ«nten en patiÃ«nten jonger dan 65 jaar. Geslacht: De plasmaconcentraties van telmisartan zijn doorgaans 2 â 3 keer hoger in vrouwen dan in mannen. In het klinisch geneesmiddelonderzoek zijn bij vrouwen echter geen significante verhogingen in de bloeddrukrespons of in de incidentie van orthostatische hypotensie gevonden. Dosisaanpassing is niet noodzakelijk. Er was een neiging naar hogere plasmaconcentraties hydrochloorthiazide in vrouwen ten opzichte van mannen. Dit wordt niet van klinisch belang geacht. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Renale excretie draagt niet bij aan de klaring van telmisartan. Gebaseerd op beperkte ervaring met patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring van 30 â 60 ml/min, gemiddeld ongeveer 50 ml/min) is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een afgenomen renale functie. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. Bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie is de eliminatiesnelheid van hydrochloorthiazide verminderd. In een afzonderlijke studie in patiÃ«nten met een creatinineklaring van 13 90 ml/min was de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide verhoogd. In patiÃ«nten zonder nierfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 34 uur. PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinisch veiligheidsonderzoek met gelijktijdige toediening van telmisartan en hydrochloorthiazide in normotensieve ratten en honden veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, geen additionele bevindingen die niet reeds waren waargenomen bij de toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De waargenomen toxicologische bevindingen zijn ogenschijnlijk niet relevant voor therapeutisch gebruik bij mensen. Toxicologische bevindingen die ook bekend waren vanuit de preklinische studies met angiotensine converting enzyme-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten waren: een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet), veranderingen in de renale hemodynamie (toename in bloed-ureumgehalte en creatinine), verhoogde plasmarenineactiviteit, hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen en beschadiging van het maagslijmvlies. Maaglaesies konden worden voorkomen/verminderd door orale toediening van een zoutoplossing en het gegroepeerd onderbrengen van de dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Deze bevindingen worden toegeschreven aan de farmacologische activiteit van telmisartan. Er zijn voor telmisartan geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies, en er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. Studies met hydrochloorthiazide toonden twijfelachtige aanwijzigen voor genotoxische en carcinogene effecten in experimentele modellen. Echter, de uitgebreide humane ervaring met hydrochloorthiazide heeft geen verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging in neoplasmata. Voor de foetotoxiciteit van de combinatie van telmisartan/hydrochloorthiazide, zie rubriek 4.6. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat, MaÃ¯szetmeel, Meglumine, Microkristallijne cellulose, Povidon (K25), IJzeroxide rood (E172), Natriumhydroxide, Natriumzetmeelglycolaat (type A), Sorbitol (E420). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 14 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisters (PA/Al/PVC/Al of PA/PA/Al/PVC/Al). Een blister bevat 7 of 10 tabletten. Verpakkingsgrootte: Blister met 14, 28, 56, of 98 tabletten of geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Af en toe werd gezien dat tussen de blisterholtes de buitenste laag van de blisterverpakking los kwam van de binnenlaag. Geen actie noodzakelijk indien dit zich voordoet. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/214/001-005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 april 2002 Datum van laatste vernieuwing: 19 april 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 15 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstoffen: Elke tablet bevat 112 mg lactosemonohydraat en 338 mg sorbitol (E420) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Tweelagige rood met witte, ovale tablet met inscriptie â H8â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Kinzalkomb is als combinatiepreparaat (80 mg telmisartan / 12,5 mg hydrochloorthiazide) geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten waarbij de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Kinzalkomb dient Ã©Ã©nmaal daags met een drank, al dan niet bij het voedsel te worden ingenomen door patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. Individuele titratie met beide componenten afzonderlijk wordt aanbevolen, alvorens over te gaan op de vaste doseringscombinatie. Indien het vanuit klinisch oogpunt is aangewezen, kan direct overstappen van de monotherapie naar de vaste combinaties worden overwogen. â¢ Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg kan worden toegediend aan patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Kinzalmono 40 mg â¢ Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg kan worden toegediend aan patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Kinzalmono 80 mg NierinsufficiÃ«ntie: Periodieke controle van de nierfunctie is aanbevolen (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger zijn dan Ã©Ã©nmaal daags een tablet Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg. Kinzalkomb is niet geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Thiazide-diuretica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie (zie rubriek 4.4). Ouderen: Aanpassing van de dosering is niet nodig. Kinderen en jongeren: Kinzalkomb wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 16 â¢ Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). â¢ Overgevoeligheid voor andere sulfonamide afgeleide stoffen (aangezien hydrochloorthiazide een van sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is). â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap en borstvoeding (zie rubrieken 4.4 en 4.6). â¢ Cholestasis en galwegobstructies. â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie. â¢ Ernstige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring < 30 ml/min). â¢ Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II receptorantagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: Kinzalkomb dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Daarnaast dient Kinzalkomb met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie of een progressieve leveraandoening, aangezien kleine veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen veroorzaken. Er is geen klinische ervaring met Kinzalkomb bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: Kinzalkomb mag niet worden gebruikt in patiÃ«nten met ernstige renale dysfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Er is geen ervaring met het toedienen van Kinzalkomb bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. De ervaring met Kinzalkomb bij patiÃ«nten met milde tot matige renale insufficiÃ«ntie is beperkt, en daarom wordt periodieke controle van kalium, creatinine en urinezuur serumspiegels aanbevolen. Thiazide-diuretica geassocieerde azotemie kan voorkomen bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Kinzalkomb gecorrigeerd te worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (b.v. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beÃ¯nvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie, of in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). 17 Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van Kinzalkomb wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitralisstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. Metabole en endocriene effecten: Therapie met thiazides kan de glucosetolerantie verslechteren. In diabetische patiÃ«nten kan aanpassing van de insuline dosering of orale antidiabetica zijn vereist. Een latente diabetes mellitus kan zich gedurende therapie met thiazides manifesteren. Een verhoging van cholesterol- en triglyceridenspiegels is geassocieerd met de therapie met thiazides; bij een dosering van 12,5 mg in Kinzalkomb, zijn echter minimale of geen effecten gemeld. Hyperurikemie kan voorkomen of een uitgesproken jicht kan worden versneld bij sommige patiÃ«nten die met thiazides worden behandeld. Verstoorde elektrolytenbalans: Zoals geldt voor alle patiÃ«nten die met thiazide diuretica worden behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten te worden uitgevoerd op geschikte tijdsintervallen. Thiazides, inclusief hydrochloorthiazide, kunnen een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans (inclusief hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, asthenie, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken (zie rubriek 4.8). - HypokaliÃ«mie Hoewel zich hypokaliÃ«mie kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazide diuretica, kan de gelijktijdige behandeling met telmisartan de diureticageÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst in patiÃ«nten met levercirrose, in patiÃ«nten met een versnelde diurese, in patiÃ«nten met een inadequate orale inname van elektrolyten en in patiÃ«nten die worden behandeld met corticosteroÃ¯den of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubriek 4.5). - HyperkaliÃ«mie Omgekeerd, vanwege antagonisme van angiotensine II (AT1) - receptoren door het telmisartan in Kinzalkomb, kan hyperkaliÃ«mie optreden. Hoewel klinisch significante hyperkaliÃ«mie niet is gedocumenteerd voor Kinzalkomb, zijn onder andere nierinsufficiÃ«ntie en/of hartfalen en diabetes mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliÃ«mie. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt met Kinzalkomb (zie rubriek 4.5). - HyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose Er is geen bewijs dat Kinzalkomb diureticageÃ¯nduceerde hyponatriÃ«mie vermindert of voorkomt. ChloridedeficiÃ«ntie is doorgaans mild en vereist normaliter geen behandeling. - HypercalciÃ«mie Thiazides kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en lichte stijging van het serumcalcium veroorzaken in afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme. Een kenmerkende hypercalciÃ«mie kan wijzen op een verbogen hyperparathyroÃ¯die. De behandeling met thiazides dient te worden gestaakt voor het uitvoeren van onderzoek op de bijschildklierfunctie. - HypomagnesiÃ«mie Voor thiazides is aangetoond dat zij de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie (zie rubriek 4.5). 18 Sorbitol en lactosemonohydraat: Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat en sorbitol. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie en/of galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals bij alle andere angiotensine II-receptorantagonisten is telmisartan ogenschijnlijk minder effectief in de bloeddrukverlaging in negroÃ¯de patiÃ«nten, mogelijk vanwege de hogere prevalentie van lage reninespiegels in de negroÃ¯de hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een te grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. Algemeen: Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen optreden in patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met deze voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van een systemische lupus erythematosus is gemeld bij het gebruik van thiazide-diuretica. Er zijn gevallen van fotosensibiliteitsreacties gerapporteerd bij gebruik van thiazide-diuretica (zie rubriek 4.8). Als zich een fotosensibiliteitsreactie voordoet tijdens de behandeling, wordt aangeraden de behandeling te staken. Als een volgende toediening van het diureticum toch noodzakelijk wordt geacht, dan wordt aangeraden de blootgestelde huid te beschermen tegen zonlicht en kunstmatige UVA-straling. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Lithium: Reversibele verhogingen van serum-lithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld gedurende gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Zeldzame gevallen zijn ook gemeld met angiotensine II-antagonisten (inclusief Kinzalkomb). Gelijktijdige toediening van lithium en Kinzalkomb wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Indien de combinatie noodzakelijk blijkt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen gedurende het gelijktijdige gebruik. Geneesmiddelen die worden geassocieerd met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (bv. andere kaliuretische diuretica, laxantia, corticosteroÃ¯den, ACTH, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G, salicylzuur en zijn derivaten): Indien deze middelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Deze middelen kunnen het effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium versterken (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen of hyperkaliÃ«mie kunnen induceren (bv. ACE- remmers, kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, cyclosporine of andere geneesmiddelen zoals heparine natrium): Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Gebaseerd op de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem remmen, kan het gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen leiden tot verhogingen in het serumkalium en wordt daarom niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium: Periodieke controle van het serumkalium en ECG wordt aanbevolen wanneer Kinzalkomb tegelijkertijd wordt toegediend met geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium (bv. digitalisglycosiden, antiaritmica) en de volgende geneesmiddelen die het torsades de pointes induceren (inclusief enkele antiaritmica), hypokaliÃ«mie is een factor die kan leiden tot torsades de pointes. - klasse Ia antiaritmica (bv. kinidine, hydrokinine, disopyramide) - klasse III antiaritmica (bv. amiodaron, sotalol, dofelitide, ibutilide) - enkele antipsychotica: (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol) 19 - overige: (bv. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycine i.v., halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine i.v.) Digitalisglycosiden: thiazidegeÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie werken het optreden van digitalis-geÃ¯nduceerde aritmie in de hand (zie rubriek 4.4). Andere antihypertensiva: Telmisartan kan het hypotensieve effect van andere antihypertensiva vergroten. Antidiabetica (oraal en insuline): dosisaanpassing van het antidiabeticum kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4). Metformine: metformine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt: kans op melkzuuracidose geÃ¯nduceerd door mogelijk functioneel nierfalen bij hydrochloorthiazide. Cholestyramine en colestipol-harsen: de absorptie van hydrochloorthiazide verslechtert in de aanwezigheid van anionuitwisselings-harsen. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti- inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet-selectieve NSAIDâ s) kunnen het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van thiazidediuretica en het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II- receptorantagonist en middelen die cyclo-oxygenase remmen leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. Bloeddrukverhogende amines (bv. noradrenaline): het effect van bloeddrukverhogende amines kan worden verminderd. Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (bv. tubocurarine): het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan worden versterkt door hydrochloorthiazide. Geneesmiddelen bij de behandeling van jicht (bv. probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol): dosisaanpassing van uricosurica kan noodzakelijk zijn, aangezien hydrochloorthiazide de serum- urinezuurspiegels kan verhogen. Verhoging van de dosering van probenecide of sulfinpyrazon kan noodzakelijk zijn. Gelijktijdige toediening van thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol verhogen. Calciumzouten: thiazide-diuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Indien calciumsupplementen moeten worden voorgeschreven, dienen de serum- calciumspiegels te worden gecontroleerd en dient de calciumdosering te worden aangepast. BÃ¨tablokkers en diazoxide: het hyperglykemisch effect van bÃ¨tablokkers en diazoxide kan door thiazides worden versterkt. Anticholinergica (bv. atropine, biperideen): kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazide- achtige diuretica verhogen door vermindering van de gastro-intestinale motiliteit en de maagledigingssnelheid. Amantadine: Thiazides kunnen de kans op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine vergroten. Cytotoxische geneesmiddelen (bv. cyclofosfamide, methotrexaat): thiazides kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken. 20 Gebaseerd op de farmacologische eigenschappen kan worden verwacht dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect versterken van alle antihypertensiva inclusief telmisartan: Baclofen, amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie worden versterkt door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Zwangerschap (zie rubriek 4.3): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Kinzalkomb bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): Kinzalkomb is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. Thiazides komen in de moedermelk terecht en kunnen de lactatie remmen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Bij autorijden en bij het bedienen van machines, dient er echter rekening mee te worden gehouden dat bij een antihypertensieve therapie soms duizeligheid of sufheid kan optreden. 4.8 Bijwerkingen Combinatiepreparaat De totale incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij Kinzalkomb was vergelijkbaar met die van telmisartan alleen, in gerandomiseerde gecontroleerde studies met 1471 gerandomiseerde patiÃ«nten die werden behandeld met telmisartan en hydrochloorthiazide (835) of alleen met telmisartan (636). Voor de bijwerkingen werd geen dosisafhankelijkheid vastgesteld en er werd geen correlatie gezien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. De bijwerkingen gemeld in de klinische studies en die vaker (p â¤ 0.05) voorkwamen bij telmisartan en hydrochloorthiazide dan bij placebo zijn hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklassen. 21 Bijwerkingen die bekend zijn voor de afzonderlijke componenten maar die niet werden gezien in de klinische studies, kunnen voorkomen tijdens de behandeling met Kinzalkomb. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Niet bekend: Bronchitis Faryngitis, sinusitis Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: Zelden: HypokaliÃ«mie Hyperurikemie, hyponatriÃ«mie Psychische stoornissen Soms: Angst Zelden: Depresssie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Soms: Zelden: Duizeligheid Syncope, paraesthesie Slapeloosheid, slaapstoornissen Oogaandoeningen Zelden: Visusstoornissen, wazig zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Soms: Tachycardie, aritmieÃ«n Bloedvataandoeningen Soms: Hypotensie, orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Zelden: Respiratoire stress (waaronder pneumonitis en pulmonair oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Niet bekend: Diarree, droge mond, flatulentie Buikpijn, constipatie, dyspepsie, braken Gastritis Lever- en galaandoeningen Zelden: Afwijkende leverfunctie/leveraandoening Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden: Angio-oedeem, erytheem, pruritus, huiduitslag, hyperhidrosis, urticaria 22 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: Rugpijn, spierspasmen, myalgie Zelden: Atralgie, spierkrampen, pijn in extremiteit Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: Erectiele disfunctiedysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Pijn in de borst Zelden: Griepachtige verschijnselen, pijn Onderzoeken Soms: Zelden: Urinezuurtoename in het bloed Creatininetoename in het bloed, creatinefosfokinasetoename in het bloed, vehoogde leverenzymen Aanvullende informatie over de afzonderlijke bestanddelen Bijwerkingen die eerder zijn gemeld voor de afzonderlijke bestanddelen kunnen mogelijke bijwerkingen van Kinzalkomb zijn, zelfs als deze niet zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek. Telmisartan: Bijwerkingen traden in dezelfde frequentie op bij patiÃ«nten die met placebo en telmisartan werden behandeld. De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit de 5788 patiÃ«nten die in alle studies werden behandeld met telmisartan. Bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie bij het gebruik van telmisartan alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend: Bovenste luchtweg infectie, urineweginfectie, inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Eosinofilie, anemie, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: HyperkaliÃ«mie Hartaandoeningen Niet bekend: Bradycardie Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend: Maagklachten Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Eczeem, erythema fixatum, toxische huideruptie 23 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Arthrose, tendinitis Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: Nierfunctiestoornis, nierinsufficiÃ«ntie (inclusief acuut nierfalen) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Zwakte, gebrek aan werkzaamheid Onderzoeken Niet bekend: Afname hemoglobine Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide kan hypovolemie veroorzaken of verergeren, hetgeen kan leiden tot een verstoring van de elektrolytenbalans (zie rubriek 4.4). Bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie bij het gebruik van hydrochloorthiazide alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend: Sialoadenitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Anemie (inclusief aplastische anemie), hemolytische anemie, beenmergdepressie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Anafylactische reacties, over- gevoeligheidsreacties Endocriene aandoeningen Niet bekend: Ontoereikende controle diabetes mellitus Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: Anorexie, verminderde eetlust, verstoorde elektrolytenbalans, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypovolemie Psychische stoornissen Niet bekend: Rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen Niet bekend: Duizelingen Oogaandoeningen Niet bekend: Xanthopsie Bloedvataandoeningen Niet bekend Necrotiserende vasculitis Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend: Pancreatitis, maagklachten Lever- en galaandoeningen 24 Niet bekend: Hepatocellulaire geelzucht, cholestatische geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Cutane lupus erythematosus, fotosensibiliteitsreacties, cutane vasculitis, toxische epidermale necrolyse Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Zwakte Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: InterstitiÃ«le nefritis, nierinsufficiÃ«ntie, glucosurie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Pyrexia Onderzoeken Niet bekend: Verhoogd triglyceriden 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar van overdoseringen telmisartan in mensen. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. In welke mate hydrochloorthiazide door hemodialyse wordt verwijderd is niet vastgesteld. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan waren hypotensie en tachycardie; bradycardie, duizeligheid, braken, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Overdosering met hydrochloorthiazide is geassocieerd met elektrolytendepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie) en hypovolemie door excessieve diurese. De meest gebruikelijke tekenen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan resulteren in spierspasmen en/of aritmie aan het licht brengen geassocieerd met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten en diuretica: ATC-code C09DA07. Kinzalkomb is een combinatie van een angiotensine II-receptorantagonist, telmisartan, en een thiazide diureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze bestanddelen heeft een additieve antihypertensieve werking, en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de afzonderlijke bestanddelen. Kinzalkomb geeft in een Ã©Ã©nmaal daagse dosering een effectieve en geleidelijke daling in de bloeddruk over de gehele therapeutische breedte. 25 Telmisartan is een oraal toe te dienen effectieve en specifieke angiotensine II receptor subtype 1 (AT1) - antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. Een dosis van 80 mg telmisartan, toegediend aan gezonde vrijwilligers, blokkeerde bijna volledig door angiotensine II geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 â 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering zoals is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door metingen op het tijdstip van maximaal effect en onmiddellijk voor de volgende dosis (de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan waren consistent boven de 80%). Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct werden vergeleken. De effecten van telmisartan op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. Hydrochloorthiazide is een thiazide diureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazide diuretica is niet volledig bekend. Thiazides beÃ¯nvloeden de renale tubulaire mechanismen van de reabsorptie van elektrolyten en verhogen direct de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume, verhoogt de plasma-renine activiteit, verhoogt de aldosteronsecretie met een daaropvolgende verhoging van het urinaire verlies aan kalium en bicarbonaat, en verlaagt het serumkalium. Vermoedelijk door blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem, blijkt de gelijktijdige toediening van telmisartan het kaliumverlies dat door deze diuretica wordt veroorzaakt tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazides treedt de werking binnen 2 uur in, met een maximaal effect na ongeveer 4 uur, en de werking houdt ongeveer 6 â 12 uur aan. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat langdurige behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit verlaagt. De effecten van de telmisartan/HCTZ combinatie op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. 26 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en telmisartan heeft bij gezonde vrijwilligers ogenschijnlijk geen effect op de farmacokinetiek van de beide afzonderlijke geneesmiddelen. Absorptie: Telmisartan: Na orale toediening worden piek-plasmaconcentraties van telmisartan binnen 0,5 â 1,5 uur na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan bij 40 mg en 160 mg was 42% respectievelijk 58%. Voedsel veroorzaakt een lichte daling van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC) van telmisartan, van ongeveer 6% bij de 40 mg tablet en ongeveer 19% na een dosis van 160 mg. Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Verwacht wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen afname in therapeutische effect veroorzaakt. De farmacokinetiek van oraal toegediend telmisartan is niet lineair bij doseringen van 20 â 160 mg, met bovenproportionele stijgingen van de plasmaconcentraties (Cmax en AUC) bij verhoging van de dosering. Telmisartan vertoont na herhaalde toediening geen significante accumulatie in plasma. Hydrochloorthiazide: Na orale toediening van Kinzalkomb worden piek-plasmaconcentraties van hydrochloorthiazide binnen ongeveer 1,0 â 3,0 uur na toediening bereikt. Gebaseerd op cumulatieve renale excretie van hydrochloorthiazide was de biologische beschikbaarheid ongeveer 60%. Distributie: Telmisartan wordt sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het schijnbare verdelingsvolume van telmisartan is ongeveer 500 liter, hetgeen wijst op additionele binding aan weefsels. Hydrochloorthiazide wordt in het plasma voor 68% gebonden aan eiwitten en het schijnbare verdelingsvolume is 0,83 â 1,14 l/kg. Metabolisme en eliminatie: Telmisartan: Na zowel intraveneuze als orale toediening van 14C- gelabelled telmisartan wordt het grootste gedeelte van de dosis (> 97%) geÃ«limineerd met de feces via de excretie met de gal. Slechts zeer kleine hoeveelheden werden in de urine aangetroffen. Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een farmacologisch inactief acylglucuronide. Het glucuronide van de oorspronkelijke verbinding is de enige metaboliet die bij mensen is geÃ¯dentificeerd. Na een enkelvoudige dosis 14C-gelabelled telmisartan vertegenwoordigt het glucuronide ongeveer 11% van de gemeten radioactiviteit in plasma. De cytochroom P450 isoenzymen zijn niet betrokken bij het metabolisme van telmisartan. De totale plasmaklaring van telmisartan na orale toediening is > 1500 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is > 20 uur. Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide wordt door de mens niet gemetaboliseerd en wordt vrijwel geheel in onveranderde vorm met de urine uitgescheiden. Ongeveer 60% van de orale dosis wordt binnen 48 uur in onveranderde vorm geÃ«limineerd. De renale klaring is ongeveer 250 â 300 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 â 15 uur. Speciale populaties Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen oudere patiÃ«nten en patiÃ«nten jonger dan 65 jaar. Geslacht: De plasmaconcentraties van telmisartan zijn doorgaans 2 â 3 keer hoger in vrouwen dan in mannen. In het klinisch geneesmiddelonderzoek zijn bij vrouwen echter geen significante verhogingen in de bloeddrukrespons of in de incidentie van orthostatische hypotensie gevonden. Dosisaanpassing is niet noodzakelijk. Er was een neiging naar hogere plasmaconcentraties hydrochloorthiazide in vrouwen ten opzichte van mannen. Dit wordt niet van klinisch belang geacht. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Renale excretie draagt niet bij aan de klaring van telmisartan. Gebaseerd op beperkte ervaring met patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring van 30 â 60 ml/min, gemiddeld ongeveer 50 ml/min) is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een afgenomen renale functie. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. Bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie is de eliminatiesnelheid van hydrochloorthiazide verminderd. In een afzonderlijke studie in patiÃ«nten met een creatinineklaring van 27 90 ml/min was de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide verhoogd. In patiÃ«nten zonder nierfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 34 uur. PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinisch veiligheidsonderzoek met gelijktijdige toediening van telmisartan en hydrochloorthiazide in normotensieve ratten en honden veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, geen additionele bevindingen die niet reeds waren waargenomen bij de toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De waargenomen toxicologische bevindingen zijn ogenschijnlijk niet relevant voor therapeutisch gebruik bij mensen. Toxicologische bevindingen die ook bekend waren vanuit de preklinische studies met angiotensine converting enzyme-remmers en angiotensine II receptor antagonisten waren: een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet), veranderingen in de renale hemodynamie (toename in bloed-ureumgehalte en creatinine), verhoogde plasmarenineactiviteit, hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen en beschadiging van het maagslijmvlies. Maaglaesies konden worden voorkomen/verminderd door orale toediening van een zoutoplossing en het gegroepeerd onderbrengen van de dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Deze bevindingen worden toegeschreven aan de farmacologische activiteit van telmisartan. Er zijn voor telmisartan geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies, en er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. Studies met hydrochloorthiazide toonden twijfelachtige aanwijzigen voor genotoxische en carcinogene effecten in experimentele modellen. Echter, de uitgebreide humane ervaring met hydrochloorthiazide heeft geen verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging in neoplasmata. Voor de foetotoxiciteit van de combinatie van telmisartan/hydrochloorthiazide, zie rubriek 4.6. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat, MaÃ¯szetmeel, Meglumine, Microkristallijne cellulose, Povidon (K25), IJzeroxide rood (E172), Natriumhydroxide, Natriumzetmeelglycolaat (type A), Sorbitol (E420). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 28 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisters (PA/Al/PVC/Al of PA/PA/Al/PVC/Al). Een blister bevat 7 of 10 tabletten. Verpakkingsgrootte: Blister met 14, 28, 56 of 98 tabletten of geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Af en toe werd gezien dat tussen de blisterholtes de buitenste laag van de blisterverpakking los kwam van de binnenlaag. Geen actie noodzakelijk indien dit zich voordoet. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/214/006-010 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 april 2002 Datum van laatste vernieuwing: 19 april 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 29 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 80 mg/25 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochloorthiazide. Hulpstoffen: Elke tablet bevat 99 mg lactosemonohydraat en 338 mg sorbitol (E420) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Geel met witte ovale tablet, gegraveerd met het bedrijfslogo en de code â H9â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. Kinzalkomb is als combinatiepreparaat (80 mg telmisartan / 25 mg hydrochloorthiazide) geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Kinzalkomb 80 mg/12,5 (80 mg telmisartan/12,5 mg hydrochloorthiazide) of patiÃ«nten die in de voorgeschiedenis zijn gestabiliseerd op telmisartan en hydrochloorthiazide afzonderlijk ingenomen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Kinzalkomb dient Ã©Ã©nmaal daags met een drank, al dan niet bij het voedsel te worden ingenomen door patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. Individuele titratie met beide componenten afzonderlijk wordt aanbevolen, alvorens over te gaan op de vaste doseringscombinatie. Indien het vanuit klinisch oogpunt is aangewezen, kan direct overstappen van de monotherapie naar de vaste combinaties worden overwogen. â¢ Kinzalkomb 80 mg/25 mg kan worden toegediend aan patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg of in patiÃ«nten die in de voorgeschiedenis gestabiliseerd zijn met telmisartan en hydrochloorthiazide afzonderlijk toegediend. Kinzalkomb is ook verkrijgbaar in de sterkten 40 mg/12,5 mg en 80 mg/12,5 mg. NierinsufficiÃ«ntie: Periodieke controle van de nierfunctie is aanbevolen (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger zijn dan Ã©Ã©nmaal daags een tablet Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg. Kinzalkomb is niet geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Thiazide-diuretica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie (zie rubriek 4.4). Ouderen: Aanpassing van de dosering is niet nodig. 30 Kinderen en jongeren: Kinzalkomb wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). â¢ Overgevoeligheid voor andere sulfonamide afgeleide stoffen (aangezien hydrochloorthiazide een van sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is). â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap en borstvoeding (zie rubrieken 4.4 en 4.6). â¢ Cholestasis en galwegobstructies. â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie. â¢ Ernstige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring < 30 ml/min). â¢ Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II receptorantagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: Kinzalkomb dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Daarnaast dient Kinzalkomb met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie of een progressieve leveraandoening, aangezien kleine veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen veroorzaken. Er is geen klinische ervaring met Kinzalkomb bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: Kinzalkomb mag niet worden gebruikt in patiÃ«nten met ernstige renale dysfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Er is geen ervaring met het toedienen van Kinzalkomb bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. De ervaring met Kinzalkomb bij patiÃ«nten met milde tot matige renale insufficiÃ«ntie is beperkt, en daarom wordt periodieke controle van kalium, creatinine en urinezuur serumspiegels aanbevolen. Thiazide-diuretica geassocieerde azotemie kan voorkomen bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Kinzalkomb gecorrigeerd te worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (b.v. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem 31 beÃ¯nvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie, of in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van Kinzalkomb wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitralisstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. Metabole en endocriene effecten: Therapie met thiazides kan de glucosetolerantie verslechteren. In diabetische patiÃ«nten kan aanpassing van de insuline dosering of orale antidiabetica zijn vereist. Een latente diabetes mellitus kan zich gedurende therapie met thiazides manifesteren. Een verhoging van cholesterol- en triglyceridenspiegels is geassocieerd met de therapie met thiazides; bij een dosering van 12,5 mg in Kinzalkomb, zijn echter minimale of geen effecten gemeld. Hyperurikemie kan voorkomen of een uitgesproken jicht kan worden versneld bij sommige patiÃ«nten die met thiazides worden behandeld. Verstoorde elektrolytenbalans: Zoals geldt voor alle patiÃ«nten die met thiazide diuretica worden behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten te worden uitgevoerd op geschikte tijdsintervallen. Thiazides, inclusief hydrochloorthiazide, kunnen een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans (inclusief hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, asthenie, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken (zie rubriek 4.8). - HypokaliÃ«mie Hoewel zich hypokaliÃ«mie kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazide diuretica, kan de gelijktijdige behandeling met telmisartan de diureticageÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst in patiÃ«nten met levercirrose, in patiÃ«nten met een versnelde diurese, in patiÃ«nten met een inadequate orale inname van elektrolyten en in patiÃ«nten die worden behandeld met corticosteroÃ¯den of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubriek 4.5). - HyperkaliÃ«mie Omgekeerd, vanwege antagonisme van angiotensine II (AT1) - receptoren door het telmisartan in Kinzalkomb, kan hyperkaliÃ«mie optreden. Hoewel klinisch significante hyperkaliÃ«mie niet is gedocumenteerd voor Kinzalkomb, zijn onder andere nierinsufficiÃ«ntie en/of hartfalen en diabetes mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliÃ«mie. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt met Kinzalkomb (zie rubriek 4.5). - HyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose Er is geen bewijs dat Kinzalkomb diureticageÃ¯nduceerde hyponatriÃ«mie vermindert of voorkomt. ChloridedeficiÃ«ntie is doorgaans mild en vereist normaliter geen behandeling. - HypercalciÃ«mie Thiazides kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en lichte stijging van het serumcalcium veroorzaken in afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme. Een kenmerkende hypercalciÃ«mie kan wijzen op een verbogen hyperparathyroÃ¯die. De behandeling met thiazides dient te worden gestaakt voor het uitvoeren van onderzoek op de bijschildklierfunctie. - HypomagnesiÃ«mie 32 Voor thiazides is aangetoond dat zij de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie (zie rubriek 4.5). Sorbitol en lactosemonohydraat: Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat en sorbitol. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie en/of galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals bij alle andere angiotensine II-receptorantagonisten is telmisartan ogenschijnlijk minder effectief in de bloeddrukverlaging in negroÃ¯de patiÃ«nten, mogelijk vanwege de hogere prevalentie van lage reninespiegels in de negroÃ¯de hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een te grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. Algemeen: Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen optreden in patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met deze voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van een systemische lupus erythematosus is gemeld bij het gebruik van thiazide-diuretica. Er zijn gevallen van fotosensibiliteitsreacties gerapporteerd bij gebruik van thiazide-diuretica (zie rubriek 4.8). Als zich een fotosensibiliteitsreactie voordoet tijdens de behandeling, wordt aangeraden de behandeling te staken. Als een volgende toediening van het diureticum toch noodzakelijk wordt geacht, dan wordt aangeraden de blootgestelde huid te beschermen tegen zonlicht en kunstmatige UVA-straling. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Lithium: Reversibele verhogingen van serum-lithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld gedurende gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Zeldzame gevallen zijn ook gemeld met angiotensine II-antagonisten (inclusief Kinzalkomb). Gelijktijdige toediening van lithium en Kinzalkomb wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Indien de combinatie noodzakelijk blijkt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen gedurende het gelijktijdige gebruik. Geneesmiddelen die worden geassocieerd met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (bv. andere kaliuretische diuretica, laxantia, corticosteroÃ¯den, ACTH, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G, salicylzuur en zijn derivaten): Indien deze middelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Deze middelen kunnen het effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium versterken (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen of hyperkaliÃ«mie kunnen induceren (bv. ACE- remmers, kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, cyclosporine of andere geneesmiddelen zoals heparine natrium): Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Gebaseerd op de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem remmen, kan het gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen leiden tot verhogingen in het serumkalium en wordt daarom niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium: Periodieke controle van het serumkalium en ECG wordt aanbevolen wanneer Kinzalkomb tegelijkertijd wordt toegediend met geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium (bv. digitalisglycosiden, antiaritmica) en de volgende geneesmiddelen die het torsades de pointes induceren (inclusief enkele antiaritmica), hypokaliÃ«mie is een factor die kan leiden tot torsades de pointes. - klasse Ia antiaritmica (bv. kinidine, hydrokinine, disopyramide) 33 - klasse III antiaritmica (bv. amiodaron, sotalol, dofelitide, ibutilide) - enkele antipsychotica: (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol) - overige: (bv. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycine i.v., halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine i.v.) Digitalisglycosiden: thiazidegeÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie werken het optreden van digitalis-geÃ¯nduceerde aritmie in de hand (zie rubriek 4.4). Andere antihypertensiva: Telmisartan kan het hypotensieve effect van andere antihypertensiva vergroten. Antidiabetica (oraal en insuline): dosisaanpassing van het antidiabeticum kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4). Metformine: metformine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt: kans op melkzuuracidose geÃ¯nduceerd door mogelijk functioneel nierfalen bij hydrochloorthiazide. Cholestyramine en colestipol-harsen: de absorptie van hydrochloorthiazide verslechtert in de aanwezigheid van anionuitwisselings-harsen. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti- inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet-selectieve NSAIDâ s) kunnen het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van thiazidediuretica en het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II- receptorantagonist en middelen die cyclo-oxygenase remmen leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. Bloeddrukverhogende amines (bv. noradrenaline): het effect van bloeddrukverhogende amines kan worden verminderd. Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (bv. tubocurarine): het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan worden versterkt door hydrochloorthiazide. Geneesmiddelen bij de behandeling van jicht (bv. probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol): dosisaanpassing van uricosurica kan noodzakelijk zijn, aangezien hydrochloorthiazide de serum- urinezuurspiegels kan verhogen. Verhoging van de dosering van probenecide of sulfinpyrazon kan noodzakelijk zijn. Gelijktijdige toediening van thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol verhogen; Calciumzouten: thiazide-diuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Indien calciumsupplementen moeten worden voorgeschreven, dienen de serum- calciumspiegels te worden gecontroleerd en dient de calciumdosering te worden aangepast. BÃ¨tablokkers en diazoxide: het hyperglykemisch effect van bÃ¨tablokkers en diazoxide kan door thiazides worden versterkt. Anticholinergica (bv. atropine, biperideen): kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazide- achtige diuretica verhogen door vermindering van de gastro-intestinale motiliteit en de maagledigingssnelheid. Amantadine: Thiazides kunnen de kans op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine vergroten. 34 Cytotoxische geneesmiddelen (bv. cyclofosfamide, methotrexaat): thiazides kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken. Gebaseerd op de farmacologische eigenschappen kan worden verwacht dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect versterken van alle antihypertensiva inclusief telmisartan: Baclofen, amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie worden versterkt door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Zwangerschap (zie rubriek 4.3): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Kinzalkomb bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): Kinzalkomb is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. Thiazides komen in de moedermelk terecht en kunnen de lactatie remmen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Bij autorijden en bij het bedienen van machines, dient er echter rekening mee te worden gehouden dat bij een antihypertensieve therapie soms duizeligheid of sufheid kan optreden. 4.8 Bijwerkingen Combinatiepreparaat De totale incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij Kinzalkomb 80 mg/25 mg was vergelijkbaar met die van Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg. Voor de bijwerkingen werd geen dosisafhankelijkheid vastgesteld en er werd geen correlatie gezien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. 35 De bijwerkingen gemeld in de klinische studies en die vaker (p â¤ 0.05) voorkwamen bij telmisartan en hydrochloorthiazide dan bij placebo zijn hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklassen. Bijwerkingen die bekend zijn voor de afzonderlijke componenten maar die niet werden gezien in de klinische studies, kunnen voorkomen tijdens de behandeling met Kinzalkomb. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Niet bekend: Bronchitis Faryngitis, sinusitis Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: Zelden: HypokaliÃ«mie Hyperurikemie, hyponatriÃ«mie Psychische stoornissen Soms: Angst Zelden: Depresssie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Soms: Zelden: Duizeligheid Syncope, paraesthesie Slapeloosheid, slaapstoornissen Oogaandoeningen Zelden: Visusstoornissen, wazig zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Soms: Tachycardie, aritmieÃ«n Bloedvataandoeningen Soms: Hypotensie, orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Zelden: Respiratoire stress (waaronder pneumonitis en pulmonair oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Niet bekend: Diarree, droge mond, flatulentie Buikpijn, constipatie, dyspepsie, braken Gastritis Lever- en galaandoeningen Zelden: Afwijkende leverfunctie/leveraandoening Huid- en onderhuidaandoeningen 36 Zelden: Angio-oedeem, erytheem, pruritus, huiduitslag, hyperhidrosis, urticaria Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: Zelden: Rugpijn, spierspasmen, myalgie Atralgie, spierkrampen, pijn in extremiteit Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: Erectiele disfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Pijn in de borst Zelden: Griepachtige verschijnselen, pijn Onderzoeken Soms: Zelden: Urinezuurtoename in het bloed Creatininetoename in het bloed, creatinefosfokinasetoename in het bloed, vehoogde leverenzymen Aanvullende informatie over de afzonderlijke bestanddelen Bijwerkingen die eerder zijn gemeld voor de afzonderlijke bestanddelen kunnen mogelijke bijwerkingen van Kinzalkomb zijn, zelfs als deze niet zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek. Telmisartan: Bijwerkingen traden in dezelfde frequentie op bij patiÃ«nten die met placebo en telmisartan werden behandeld. De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit de 5788 patiÃ«nten die in alle studies werden behandeld met telmisartan. Bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie bij het gebruik van telmisartan alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend: Bovenste luchtweg infectie, urineweginfectie, inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Eosinofilie, anemie, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: HyperkaliÃ«mie Hartaandoeningen Niet bekend: Bradycardie Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend: Maagklachten Huid- en onderhuidaandoeningen 37 Niet bekend: Eczeem, erythema fixatum, toxische huideruptie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Arthrose, tendinitis Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: Nierfunctiestoornis, nierinsufficiÃ«ntie (inclusief acuut nierfalen) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Zwakte, gebrek aan werkzaamheid Onderzoeken Niet bekend: Afname hemoglobine Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide kan hypovolemie veroorzaken of verergeren, hetgeen kan leiden tot een verstoring van de elektrolytenbalans (zie rubriek 4.4). Bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie bij het gebruik van hydrochloorthiazide alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend: Sialoadenitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Anemie (inclusief aplastische anemie), hemolytische anemie, beenmergdepressie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Anafylactische reacties, over- gevoeligheidsreacties Endocriene aandoeningen Niet bekend: Ontoereikende controle diabetes mellitus Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: Anorexie, verminderde eetlust, verstoorde elektrolytenbalans, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypovolemie Psychische stoornissen Niet bekend: Rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen Niet bekend: Duizelingen Oogaandoeningen Niet bekend: Xanthopsie Bloedvataandoeningen Niet bekend Necrotiserende vasculitis Maagdarmstelselaandoeningen 38 Niet bekend: Pancreatitis, maagklachten Lever- en galaandoeningen Niet bekend: Hepatocellulaire geelzucht, cholestatische geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Cutane lupus erythematosus, fotosensibiliteitsreacties, cutane vasculitis, toxische epidermale necrolyse Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Zwakte Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: InterstitiÃ«le nefritis, nierinsufficiÃ«ntie, glucosurie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Pyrexia Onderzoeken Niet bekend: Verhoogd triglyceriden 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar van overdoseringen telmisartan in mensen. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. In welke mate hydrochloorthiazide door hemodialyse wordt verwijderd is niet vastgesteld. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan zijn hypotensie en tachycardie; bradycardie, duizeligheid, braken, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Overdosering met hydrochloorthiazide is geassocieerd met elektrolytendepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie) en hypovolemie door excessieve diurese. De meest gebruikelijke tekenen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan resulteren in spierspasmen en/of aritmie aan het licht brengen geassocieerd met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten en diuretica: ATC-code C09DA07. Kinzalkomb is een combinatie van een angiotensine II-receptorantagonist, telmisartan, en een thiazide diureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze bestanddelen heeft een additieve antihypertensieve werking, en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de afzonderlijke 39 bestanddelen. Kinzalkomb geeft in een Ã©Ã©nmaal daagse dosering een effectieve en geleidelijke daling in de bloeddruk over de gehele therapeutische breedte. Telmisartan is een oraal toe te dienen effectieve en specifieke angiotensine II receptor subtype 1 (AT1) antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partitieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. Een dosis van 80 mg telmisartan, toegediend aan gezonde vrijwilligers, blokkeerde bijna volledig door angiotensine II geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 â 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering zoals is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door metingen op het tijdstip van maximaal effect en onmiddellijk voor de volgende dosis (de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan waren consistent boven de 80%). Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). In een dubbelblind gecontroleerde studie (n=687 patiÃ«nten geÃ«valueerd voor werkzaamheid) bij patiÃ«nten waarbij de 80 mg/12,5 mg combinatie geen effect had, werd een toenemend bloeddrukverlagend effect van de 80 mg/25 mg combinatie in vergelijking met een behandeling met de 80 mg/12,5 mg combinatie van 2,7/1,6 mm Hg (SBD/DBD) aangetoond (verschil in aangepaste gemiddelde verschillen vanaf de uitgangswaarden). In een follow-up onderzoek met de 80 mg/25 mg combinatie, was de bloeddruk verder gedaald (resulterend in een totale afname van 11,5/9,9 mm Hg (SBD/DBD). In een gepoolde analyse van 2 vergelijkbare dubbelblinde placebogecontroleerde klinische studies met een duur van 8 weken tegen valsartan/hydrochloorthiazide 160 mg/25 mg (n=2121 patiÃ«nten geÃ«valueerd voor werkzaamheid) werd een significant groter bloeddrukverlagend effect van 2,2/1,2 mm Hg (SBD/DBD) aangetoond (verschil in aangepast gemiddelde verschillen van de uitgangswaarden, respectievelijk) in het voordeel van telmisartan/hydrochloorthiazide 80 mg/25 mg combinatie. Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct werden vergeleken. 40 De effecten van telmisartan op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. Hydrochloorthiazide is een thiazide diureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazide diuretica is niet volledig bekend. Thiazides beÃ¯nvloeden de renale tubulaire mechanismen van de reabsorptie van elektrolyten en verhogen direct de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume, verhoogt de plasma-renine activiteit, verhoogt de aldosteronsecretie met een daaropvolgende verhoging van het urinaire verlies aan kalium en bicarbonaat, en verlaagt het serumkalium. Vermoedelijk door blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem, blijkt de gelijktijdige toediening van telmisartan het kaliumverlies dat door deze diuretica wordt veroorzaakt tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazides treedt de werking binnen 2 uur in, met een maximaal effect na ongeveer 4 uur, en de werking houdt ongeveer 6 â 12 uur aan. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat langdurige behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit verlaagt. De effecten van de telmisartan/HCTZ combinatie op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en telmisartan heeft bij gezonde vrijwilligers ogenschijnlijk geen effect op de farmacokinetiek van de beide afzonderlijke geneesmiddelen. Absorptie: Telmisartan: Na orale toediening worden piek-plasmaconcentraties van telmisartan binnen 0,5 â 1,5 uur na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan bij 40 mg en 160 mg was 42% respectievelijk 58%. Voedsel veroorzaakt een lichte daling van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC) van telmisartan, van ongeveer 6% bij de 40 mg tablet en ongeveer 19% na een dosis van 160 mg. Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Verwacht wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen afname in therapeutische effect veroorzaakt. De farmacokinetiek van oraal toegediend telmisartan is niet lineair bij doseringen van 20 â 160 mg, met bovenproportionele stijgingen van de plasmaconcentraties (Cmax en AUC) bij verhoging van de dosering. Telmisartan vertoont na herhaalde toediening geen significante accumulatie in plasma. Hydrochloorthiazide: Na orale toediening van Kinzalkomb worden piek-plasmaconcentraties van hydrochloorthiazide binnen ongeveer 1,0 â 3,0 uur na toediening bereikt. Gebaseerd op cumulatieve renale excretie van hydrochloorthiazide was de biologische beschikbaarheid ongeveer 60%. Distributie: Telmisartan: Telmisartan wordt sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het schijnbare verdelingsvolume van telmisartan is ongeveer 500 liter, hetgeen wijst op additionele binding aan weefsels. Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide wordt in het plasma voor 68% gebonden aan eiwitten en het schijnbare verdelingsvolume is 0,83 â 1,14 l/kg. Metabolisme en eliminatie: Telmisartan: Na zowel intraveneuze als orale toediening van 14C- gelabelled telmisartan wordt het grootste gedeelte van de dosis (> 97%) geÃ«limineerd met de feces via de excretie met de gal. Slechts zeer kleine hoeveelheden werden in de urine aangetroffen. Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een farmacologisch inactief acylglucuronide. Het glucuronide van de oorspronkelijke verbinding is de enige metaboliet die bij mensen is geÃ¯dentificeerd. Na een enkelvoudige dosis 14C-gelabelled telmisartan vertegenwoordigt het glucuronide ongeveer 11% van de gemeten radioactiviteit in plasma. De cytochroom P450 isoenzymen zijn niet betrokken bij het metabolisme van telmisartan. De totale plasmaklaring van telmisartan na orale toediening is > 1500 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is > 20 uur. Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide wordt door de mens niet gemetaboliseerd en wordt vrijwel geheel in onveranderde vorm met de urine uitgescheiden. Ongeveer 60% van de orale dosis wordt 41 binnen 48 uur in onveranderde vorm geÃ«limineerd. De renale klaring is ongeveer 250 â 300 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 â 15 uur. Speciale populaties Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen oudere patiÃ«nten en patiÃ«nten jonger dan 65 jaar. Geslacht: De plasmaconcentraties van telmisartan zijn doorgaans 2 â 3 keer hoger in vrouwen dan in mannen. In het klinisch geneesmiddelonderzoek zijn bij vrouwen echter geen significante verhogingen in de bloeddrukrespons of in de incidentie van orthostatische hypotensie gevonden. Dosisaanpassing is niet noodzakelijk. Er was een neiging naar hogere plasmaconcentraties hydrochloorthiazide in vrouwen ten opzichte van mannen. Dit wordt niet van klinisch belang geacht. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Renale excretie draagt niet bij aan de klaring van telmisartan. Gebaseerd op beperkte ervaring met patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring van 30 â 60 ml/min, gemiddeld ongeveer 50 ml/min) is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een afgenomen renale functie. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. Bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie is de eliminatiesnelheid van hydrochloorthiazide verminderd. In een afzonderlijke studie in patiÃ«nten met een creatinineklaring van 90 ml/min was de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide verhoogd. In patiÃ«nten zonder nierfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 34 uur. PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er is geen aanvullend preklinisch onderzoek uitgevoerd met het vaste combinatieproduct 80 mg/25 mg. Vorig preklinisch veiligheidsonderzoek met gelijktijdige toediening van telmisartan en hydrochloorthiazide in normotensieve ratten en honden veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, geen additionele bevindingen die niet reeds waren waargenomen bij de toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De waargenomen toxicologische bevindingen zijn ogenschijnlijk niet relevant voor therapeutisch gebruik bij mensen. Toxicologische bevindingen die ook bekend waren vanuit de preklinische studies met angiotensine converting enzyme remmers en angiotensine II receptor antagonisten waren: een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet), veranderingen in de renale hemodynamie (toename in bloed-ureumgehalte en creatinine), verhoogde plasmarenineactiviteit, hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen en beschadiging van het maagslijmvlies. Maaglaesies konden worden voorkomen/verminderd door orale toediening van een zoutoplossing en het gegroepeerd onderbrengen van de dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Deze bevindingen worden toegeschreven aan de farmacologische activiteit van telmisartan. Er zijn voor telmisartan geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies, en er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. Studies met hydrochloorthiazide toonden twijfelachtige aanwijzigen voor genotoxische en carcinogene effecten in experimentele modellen. Echter, de uitgebreide humane ervaring met hydrochloorthiazide heeft geen verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging in neoplasmata. Voor de foetotoxiciteit van de combinatie van telmisartan/hydrochloorthiazide, zie rubriek 4.6. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 42 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat, MaÃ¯szetmeel, Meglumine, Microkristallijne cellulose, Povidon (K25), IJzeroxide geel (E172), Natriumhydroxide, Natriumzetmeelglycolaat (type A), Sorbitol (E420). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities nodig. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisters (PA/Al/PVC/Al of PA/PA/Al/PVC/Al). Een blister bevat 7 of 10 tabletten. Verpakkingsgrootte: Blister met 14, 28,56 of 98 tabletten of geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Af en toe werd gezien dat tussen de blisterholtes de buitenste laag van de blisterverpakking los kwam van de binnenlaag. Geen actie noodzakelijk indien dit zich voordoet. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/214/011-015 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 43 Datum van eerste vergunning: 19 april 2002 Datum van laatste vernieuwing: 19 april 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 44 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 45 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 6.1, gedateerd 02 juli 2007, weergegeven in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en werkt voordat en tijdens dat het product op de markt is. Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen commiteert zich tot het uitvoeren van de studies en aanvullende farmacovigilantie activiteiten als weergegeven in het Farmacovigilantie plan, zoals overeengekomen in verie 1.0, gedateerd 30 maart 2007 van het Risk Management Plan (RMP) weergegeven in Module 1.8.2. van de vergunningsaanvraag en alle volgende aanpassingen van het RMP zoals overeengekomen met de CHMP. Zoals aangegeven in de CHMP richtlijn met betrekking tot Risk Management systemen voor geneemsiddelen voor humaan gebruik, dienen aangepaste RMP tegelijk met de volgende PSUR ingedient te worden. Aanvullend dient een aangepast RMP ingediend te worden: - Wanneer nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificaties, Farmacovigilantie Plan of risicominimalisatie activiteiten - Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpijl bereikt is - Op verzoek van de EMEA 46 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 47 A. ETIKETTERING 48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen doos 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactosemonohydraat en sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 49 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/214/001 EU/1/02/214/002 EU/1/02/214/003 EU/1/02/214/004 EU/1/02/214/005 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 eenheidsblisterverpakking 56 tabletten 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg 50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD E.A.V. blister (28x1) en andere niet 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 52 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen doos 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactosemonohydraat en sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 53 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/214/006 EU/1/02/214/007 EU/1/02/214/008 EU/1/02/214/009 EU/1/02/214/010 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg 54 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD E.A.V. blister (28x1) en andere niet 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen doos 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 80 mg/25 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochloorthiazide 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactosemonohydraat en sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 57 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/214/011 EU/1/02/214/012 EU/1/02/214/013 EU/1/02/214/014 EU/1/02/214/015 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Kinzalkomb 80 mg/25 mg 58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 80 mg/25 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD E.A.V. blister (28x1) en andere niet 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalkomb 80 mg/25 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 60 B. BIJSLUITER 61 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kinzalkomb en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kinzalkomb inneemt 3. Hoe wordt Kinzalkomb ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kinzalkomb 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KINZALKOMB EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kinzalkomb is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, telmisartan en hydrochloorthiazide, in Ã©Ã©n tablet. Beide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van hoge bloeddruk. - Telmisartan behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- antagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in het lichaam voorkomt; het vernauwt de bloedvaten, waardoor uw bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert dit effect van angiotensine II, waardoor de bloedvaten verwijden en uw bloeddruk wordt verlaagd. - Hydrochloorthiazide behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als thiazidediuretica, het verhoogt de urineproductie, waardoor uw bloeddruk wordt verlaagd. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade toebrengen aan bloedvaten in verschillende organen wat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, een beroerte of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus is het belangrijk de bloeddruk regelmatig te meten om te controleren of deze nog binnen de normale waarden ligt. Kinzalkomb wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) bij patiÃ«nten van wie de bloeddruk niet voldoende wordt beheerst wanneer alleen telmisartan of hydrochloorthiazide wordt gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KINZALKOMB INNEEMT Neem Kinzalkomb niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kinzalkomb tabletten (zie â Aanvullende informatieâ voor een lijst van hulpstoffen) â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor hydrochloorthiazide of voor andere sulfonamide- afgeleide middelen â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft 62 â¢ als u last heeft van ernstige leveraandoeningen zoals cholestase of een galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de galblaas) of een andere ernstige leveraandoening â¢ als u een ernstige nieraandoening heeft â¢ als uw arts vaststelt dat u een lage kaliumspiegel of een hoge calciumspiegel in uw bloed heeft die niet verbetert na een behandeling. Als Ã©Ã©n van de bovenstaande gevallen voor u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u Kinzalkomb inneemt. Wees extra voorzichtig met Kinzalkomb Informeer uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer van de volgende aandoeningen of ziektes heeft of heeft gehad: - Lage bloeddruk (hypotensie), treedt vaak op als gevolg van uitdroging (overmatig verlies van lichaamsvocht) of een zouttekort vanwege diuretische therapie (plaspillen), een zoutarm dieet, diarree, overgeven of hemodialyse. - Een nierziekte of een niertransplantatie - Renale arteriestenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) - Leveraandoening - Hartafwijking - Diabetes - Jicht - Toegenomen aldosteronspiegel (het vasthouden van water en zouten in het lichaam met tegelijkertijd een verstoorde balans van bloedmineralen) - Lupus erythematose (ook wel â lupusâ of â SLEâ genoemd), een ziekte waarbij het eigen immunsysteem het lichaam aanvalt. Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Kinzalkomb wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). Behandeling met hydrochloorthiazide kan een verstoring in de elektrolytenbalans in uw lichaam veroorzaken. Typische verschijnselen van een verstoring van de vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, zwakte, apathie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, misselijkheid (gevoel van ziek zijn), braken, vermoeide spieren en een abnormaal snelle hartslag (sneller dan 100 slagen per minuut). Als u last heeft van Ã©Ã©n van deze verschijnselen dient u uw arts hierover te informeren. U dient ook uw arts te informeren als u een verhoogde gevoeligheid ervaart van de huid voor de zon met tekenen van verbranding (zoals roodheid, jeuken, opzwellen, blaren) die zich sneller voordoen dan normaal. In het geval van een operatie of narcose, dient u uw arts te vertellen dat u Kinzalkomb gebruikt. Het gebruik van Kinzalkomb door kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals alle angiotensine II-receptorantagonisten, kan telmisartan minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Uw arts kan de dosering van deze andere geneesmiddelen wijzigen of andere voorzorgsmaatregelen nemen. In sommige gevallen zult u moeten stoppen met het gebruik van een van deze geneesmiddelen. Dit is zeker van toepassing op de geneesmiddelen hieronder genoemd die tegelijkertijd met Kinzalkomb worden ingenomen: 63 - Lithium bevattende geneesmiddelen voor de behandeling van enkele soorten depressies - Geneesmiddelen geassocieerd met een lage kaliumspiegel in het bloed (hypokaliÃ«mie) zoals andere diuretica (â plaspillenâ), laxantia (bv. castorolie), corticosteroÃ¯den (bv. prednison), ACTH (een hormoon), amfotericine (een antischimmelmiddel), carbenoxolon (voor de behandeling van mondzweren), natriumpenicilline G (een antibioticum) en salicylzuur en zijn derivaten. - Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, ACE- remmers die de kaliumspiegel in het bloed kunnen verhogen - Hartmedicatie (bv. digoxine) of geneesmiddelen die uw hartslag reguleren (bv. kinidine, disopyramide) - Geneesmiddelen voor de behandeling van psychische aandoeningen (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine) - Andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk, steroÃ¯den, pijnstillers, geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, jicht of artritis, en vitamine D- supplementen. Kinzalkomb kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen vergroten en u moet uw arts raadplegen of de dosis van uw andere geneesmiddelen moet worden aangepast tijdens het gebruik van Kinzalkomb. Net als bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Kinzalkomb afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bv. aspirine of ibuprofen) gebruikt. Inname van Kinzalkomb met voedsel en drank U kunt Kinzalkomb met of zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Kinzalkomb een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Kinzalkomb niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagend medicijn in plaats van Kinzalkomb worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Kinzalkomb zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Kinzalkomb moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U mag Kinzalkomb niet innemen als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van Kinzalkomb op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen. Sommige mensen kunnen zich duizelig of moe voelen tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u zich duizelig of moe voelt, ga dan niet autorijden of machines bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kinzalkomb Kinzalkomb bevat melksuiker (lactose) en sorbitol. Als u sommige suikers niet kunt verdragen, overleg dan met uw arts voordat u Kinzalkomb inneemt. 3. HOE WORDT KINZALKOMB INGENOMEN Neem uw geneesmiddel altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. 64 De gebruikelijke dosering voor Kinzalkomb is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer uw tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt Kinzalkomb met of zonder voedsel innemen. De tabletten moeten met wat water of een andere alcoholvrije drank worden doorgeslikt. Het is belangrijk dat u Kinzalkomb elke dag inneemt totdat uw arts hier verandering in aanbrengt. Indien uw lever niet goed werkt, mag de dosis niet hoger zijn dan 40 mg/12,5 mg per dag. Wat u moet doen als u meer van Kinzalkomb heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of de spoedeisende hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen als u bent vergeten Kinzalkomb te gebruiken Als u vergeten bent om uw geneesmiddel in te nemen, hoeft u zich geen zorgen te maken. Neem het in zodra u het zich herinnert en ga dan door zoals tevoren. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dag niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, stel deze dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kinzalkomb bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt zijn gedefinieerd: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Een vaak voorkomende bijwerking kan zijn: Duizeligheid Soms voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Te weinig kalium in het bloed, in ernstige vorm te herkennen aan spierkrampenspeirkrampen of spierzwakte en vermoeidheid (hypokaliÃ«mie); angst; flauwvallen (syncope); het waarnemen van kriebelingen, jeuk of tintelingen zonder dat daar aanleiding voor is (paraesthesie); draaierig voelen (vertigo); versnelde hartslag (tachycardie); hartritmestoornissen; lage bloeddruk; een plotselinge daling van de bloeddruk wanneer u opstaat; kortademigheid (dyspnoe); maagklachten zoals diarree; droge mond; winderigheid; rugpijn, spierspasmen, spierpijn; erectiele disfunctiedysfunctie (het onvermogen om een erectie te krijgen of te houden); pijn op de borst; verhoogde urinezuurspiegel in het bloed Zelden voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Ontsteking van de luchtwegen gekenmerkt door hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis); hoge urinezuurspiegel; lage natriumspiegel; (ernstige) neerslachtigheid (depressie); slapeloosheid; stoornissen in het zicht; ademhalingsmoeilijkheden; buikpijn; constipatie; gestoorde spijsvertering met als verschijnselen vol gevoel in de bovenbuik, pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en zuurbranden (dyspepsie); overgeven; afwijkende leverfunctie; plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen (bijv. keel of tong), ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische reactie (angio-oedeem); roodheid van de huid (erytheem); allergische reacties zoals jeuk of huiduitslag; verhoogde zweetproductie; huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes (galbulten of urticaria); gewrichtspijn (atralgie) en pijn in de ledematen; spierkrampen; griepachtige verschijnselen; pijn; verhoogde creatininespiegelcreatinespiegel, leverenzymen of creatinefosfokinase (CPK) in the bloed. 65 Bijwerkingen met een onbekende frequentie die kunnen voorkomen zijn: Keelpijn; ontstoken bijholtes; ontsteking van de maag (gastritis) Telmisartan Bij patiÃ«nten die alleen telmisartan gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met een onbekende frequentie kunnen zijn: Bovenste luchtweginfectie (bijv. keelpijn, onstoken bijholtes, griep); urineweginfectie; verhoogd aantal bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie); bloedarmoede (anemie); bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties, huiduitslag); te veel kalium in het bloed soms zich uitend in spierkrampen, diarree, misselijkheid, duizeligheid en hoofdpijn (hyperkaliÃ«mie); vertraagde hartslag (bradycardie); maagklachten; eczeem (een huidaandoening); peesonsteking; verminderde werking van de nieren waaronder acuut nierfalen; zwakte; verlaagd hemoglobine (een eiwit in het bloed), gebrek aan werkzaamheid van telmisartan. Hydrochloorthiazide: Bij patiÃ«nten die alleen hydrochloorthiazide gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met onbekende frequentie kunnen zijn: Ontsteking van de speekselklieren; afname in het aantal bloedcellen inclusief een verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie) en witte bloedcellen (eosinofilie), bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties); onsteking van de bloedvaten (necrotiserende vasculitis); verminderde of verlies van eetlust; rusteloosheid; zwakte; duizelingen; wazig of gelig zien; ontsteking van de alvleesklier gepaard gaande met heftige pijn in de bovenbnuik uitstralend naar de rug en misselijkheid en braken (pancreatitis); maagklachten; geel worden van de huid of ogen (geelzucht); huidaandoeningen zoals ontstoken bloedvaten in de huid, overgevoeligheid voor licht of zonlicht (fotosensibiliteit) of blaarvorming en schilfering van de bovenlaag van de huid (toxische epidermale necrolyse); ontsteking van de nieren gepaard gaande met bloed in de urine, koorts en pijn in de flanken (nefritis) of verminderde werking van de nier; koorts; verstoorde balans van bloedmineralen, hoge cholesterolspiegel in het bloed, verlaagd bloedvolume, glucose in de urine (glucosurie), verhoogde glucose-, urinezuur- of vetspiegels in het bloed. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KINZALKOMB Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kinzalkomb niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel is geen speciale opslagtemperatuur nodig. U moet uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking bewaren om de tabletten te beschermen tegen vocht. Af en toe komt de buitenste laag van de blisterverpakking los van de binnenlaag tussen de blisterholtes. U hoeft geen actie te ondernemen indien dit zich voordoet. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 66 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kinzalkomb De werkzame stoffen zijn telmisartan en hydrochloorthiazide. Een tablet bevat 40 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De hulpstoffen zijn lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, maÃ¯szetmeel, meglumine, microkristallijne cellulose, povidon, ijzeroxide rood (E172), natriumhydroxide, natriumzetmeelglycolaat (type A) en sorbitol (E420). Hoe ziet Kinzalkomb er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletten zijn rood met witte ovale tabletten met twee lagen, met daarop het bedrijfslogo en de inscriptie â H4â. Kinzalkomb is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14, 28, 56 of 98 tabletten, of eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes verkrijgbaar zijn in uw land. 67 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Vergunninghouder Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland Fabrikant Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. 68 BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». +359 02 81 401 01 Ä eskÃ¡ republika Bayer s.r.o. Tel: +420 271 730 661 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÃ Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30 210 618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33-3 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: + 357 22 74 77 47 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel.: +358-20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 69 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kinzalkomb en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kinzalkomb inneemt 3. Hoe wordt Kinzalkomb ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kinzalkomb 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KINZALKOMB EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kinzalkomb is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, telmisartan en hydrochloorthiazide, in Ã©Ã©n tablet. Beide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van hoge bloeddruk. - Telmisartan behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- antagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in het lichaam voorkomt; het vernauwt de bloedvaten, waardoor uw bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert dit effect van angiotensine II, waardoor de bloedvaten verwijden en uw bloeddruk wordt verlaagd. - Hydrochloorthiazide behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als thiazidediuretica; het verhoogt de urineproductie, waardoor uw bloeddruk wordt verlaagd. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade toebrengen aan bloedvaten in verschillende organen wat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, een beroerte of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus is het belangrijk de bloeddruk regelmatig te meten om te controleren of deze nog binnen de normale waarden ligt. Kinzalkomb wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) bij patiÃ«nten van wie de bloeddruk niet voldoende wordt beheerst wanneer alleen telmisartan of hydrochloorthiazide wordt gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KINZALKOMB INNEEMT Neem Kinzalkomb niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kinzalkomb tabletten (zie â Aanvullende informatieâ voor een lijst van hulpstoffen) â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor hydrochloorthiazide of voor andere sulfonamide- afgeleide middelen â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft 70 â¢ als u last heeft van ernstige leveraandoeningen zoals cholestase of een galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de galblaas) of een andere ernstige leveraandoening â¢ als u een ernstige nieraandoening heeft â¢ als uw arts vaststelt dat u een lage kaliumspiegel of een hoge calciumspiegel in uw bloed heeft die niet verbetert na een behandeling. Als Ã©Ã©n van de bovenstaande gevallen voor u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u Kinzalkomb inneemt. Wees extra voorzichtig met Kinzalkomb Informeer uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer van de volgende aandoeningen of ziektes heeft of heeft gehad: - Lage bloeddruk (hypotensie), treedt vaak op als gevolg van uitdroging (overmatig verlies van lichaamsvocht) of een zouttekort vanwege diuretische therapie (plaspillen), een zoutarm dieet, diarree, overgeven of hemodialyse. - Een nierziekte of een niertransplantatie - Renale arteriestenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) - Leveraandoening - Hartafwijking - Diabetes - Jicht - Toegenomen aldosteronspiegel (het vasthouden van water en zouten in het lichaam met tegelijkertijd een verstoorde balans van bloedmineralen) - Lupus erythematose (ook wel â lupusâ of â SLEâ genoemd), een ziekte waarbij het eigen immunsysteem het lichaam aanvalt. Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Kinzalkomb wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). Behandeling met hydrochloorthiazide kan een verstoring in de elektrolytenbalans in uw lichaam veroorzaken. Typische verschijnselen van een verstoring van de vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, zwakte, apathie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, misselijkheid (gevoel van ziek zijn), braken, vermoeide spieren en een abnormaal snelle hartslag (sneller dan 100 slagen per minuut). Als u last heeft van Ã©Ã©n van deze verschijnselen dient u uw arts hierover te informeren. U dient ook uw arts te informeren als u een verhoogde gevoeligheid ervaart van de huid voor de zon met tekenen van verbranding (zoals roodheid, jeuken, opzwellen, blaren) die zich sneller voordoen dan normaal. In het geval van een operatie of narcose, dient u uw arts te vertellen dat u Kinzalkomb gebruikt. Het gebruik van Kinzalkomb door kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals alle angiotensine II-receptorantagonisten, kan telmisartan minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Uw arts kan de dosering van deze andere geneesmiddelen wijzigen of andere voorzorgsmaatregelen nemen. In sommige gevallen zult u moeten stoppen met het gebruik van een van deze geneesmiddelen. Dit is zeker van toepassing op de geneesmiddelen hieronder genoemd die tegelijkertijd met Kinzalkomb worden ingenomen: 71 - Lithium bevattende geneesmiddelen voor de behandeling van enkele soorten depressies - Geneesmiddelen geassocieerd met een lage kaliumspiegel in het bloed (hypokaliÃ«mie) zoals andere diuretica (â plaspillenâ), laxantia (bv. castorolie), corticosteroÃ¯den (bv. prednison), ACTH (een hormoon), amfotericine (een antischimmelmiddel), carbenoxolon (voor de behandeling van mondzweren), natriumpenicilline G (een antibioticum) en salicylzuur en zijn derivaten. - Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, ACE- remmers die de kaliumspiegel in het bloed kunnen verhogen - Hartmedicatie (bv. digoxine) of geneesmiddelen die uw hartslag reguleren (bv. kinidine, disopyramide) - Geneesmiddelen voor de behandeling van psychische aandoeningen (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine) - Andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk, steroÃ¯den, pijnstillers, geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, jicht of artritis, en vitamine D- supplementen. Kinzalkomb kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen vergroten en u moet uw arts raadplegen of de dosis van uw andere geneesmiddelen moet worden aangepast tijdens het gebruik van Kinzalkomb. Net als bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Kinzalkomb afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bv. aspirine of ibuprofen) gebruikt. Inname van Kinzalkomb met voedsel en drank U kunt Kinzalkomb met of zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Kinzalkomb een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Kinzalkomb niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagend medicijn in plaats van Kinzalkomb worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Kinzalkomb zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Kinzalkomb moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U mag Kinzalkomb niet innemen als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van Kinzalkomb op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen. Sommige mensen kunnen zich duizelig of moe voelen tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u zich duizelig of moe voelt, ga dan niet autorijden of machines bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kinzalkomb Kinzalkomb bevat melksuiker (lactose) en sorbitol. Als u sommige suikers niet kunt verdragen, overleg dan met uw arts voordat u Kinzalkomb inneemt. 3. HOE WORDT KINZALKOMB INGENOMEN Neem uw geneesmiddel altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. 72 De gebruikelijke dosering voor Kinzalkomb is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer uw tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt Kinzalkomb met of zonder voedsel innemen. De tabletten moeten met wat water of een andere alcoholvrije drank worden doorgeslikt. Het is belangrijk dat u Kinzalkomb elke dag inneemt totdat uw arts hier verandering in aanbrengt. Indien uw lever niet goed werkt, mag de dosis niet hoger zijn dan 40 mg/12,5 mg per dag. Wat u moet doen als u meer van Kinzalkomb heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of de spoedeisende hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen als u bent vergeten Kinzalkomb te gebruiken Als u vergeten bent om uw geneesmiddel in te nemen, hoeft u zich geen zorgen te maken. Neem het in zodra u het zich herinnert en ga dan door zoals tevoren. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dag niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, stel deze dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kinzalkomb bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Een vaak voorkomende bijwerking kan zijn: Duizeligheid Soms voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Te weinig kalium in het bloed, in ernstige vorm te herkennen aan spierkrampenspeirkrampen of spierzwakte en vermoeidheid (hypokaliÃ«mie); angst; flauwvallen (syncope); het waarnemen van kriebelingen, jeuk of tintelingen zonder dat daar aanleiding voor is (paraesthesie); draaierig voelen (vertigo); versnelde hartslag (tachycardie); hartritmestoornissen; lage bloeddruk; een plotselinge daling van de bloeddruk wanneer u opstaat; kortademigheid (dyspnoe); maagklachten zoals diarree; droge mond; winderigheid; rugpijn, spierspasmen, spierpijn; erectiele disfunctiedysfunctie (het onvermogen om een erectie te krijgen of te houden); pijn op de borst; verhoogde urinezuurspiegel in het bloed Zelden voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Ontsteking van de luchtwegen gekenmerkt door hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis); hoge urinezuurspiegel; lage natriumspiegel; (ernstige) neerslachtigheid (depressie); slapeloosheid; stoornissen in het zicht; ademhalingsmoeilijkheden; buikpijn; constipatie; gestoorde spijsvertering met als verschijnselen vol gevoel in de bovenbuik, pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en zuurbranden (dyspepsie); overgeven; afwijkende leverfunctie; plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen (bijv. keel of tong), ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische reactie (angio-oedeem); roodheid van de huid (erytheem); allergische reacties zoals jeuk of huiduitslag; verhoogde zweetproductie; huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes (galbulten of urticaria); gewrichtspijn (atralgie) en pijn in de ledematen; spierkrampen; griepachtige verschijnselen; pijn; verhoogde creatininespiegelcreatinespiegel, leverenzymen of creatinefosfokinase (CPK) in the bloed. 73 Bijwerkingen met een onbekende frequentie die kunnen voorkomen zijn: Keelpijn; ontstoken bijholtes; ontsteking van de maag (gastritis) Telmisartan Bij patiÃ«nten die alleen telmisartan gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met een onbekende frequentie kunnen zijn: Bovenste luchtweginfectie (bijv. keelpijn, onstoken bijholtes, griep); urineweginfectie; verhoogd aantal bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie); bloedarmoede (anemie); bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties, huiduitslag); te veel kalium in het bloed soms zich uitend in spierkrampen, diarree, misselijkheid, duizeligheid en hoofdpijn (hyperkaliÃ«mie); vertraagde hartslag (bradycardie); maagklachten; eczeem (een huidaandoening); peesonsteking; verminderde werking van de nieren waaronder acuut nierfalen; zwakte; verlaagd hemoglobine (een eiwit in het bloed), gebrek aan werkzaamheid van telmisartan. Hydrochloorthiazide: Bij patiÃ«nten die alleen hydrochloorthiazide gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met onbekende frequentie kunnen zijn: Ontsteking van de speekselklieren; afname in het aantal bloedcellen inclusief een verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie) en witte bloedcellen (eosinofilie), bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties); onsteking van de bloedvaten (necrotiserende vasculitis); verminderde of verlies van eetlust; rusteloosheid; zwakte; duizelingen; wazig of gelig zien; ontsteking van de alvleesklier gepaard gaande met heftige pijn in de bovenbnuik uitstralend naar de rug en misselijkheid en braken (pancreatitis); maagklachten; geel worden van de huid of ogen (geelzucht); huidaandoeningen zoals ontstoken bloedvaten in de huid, overgevoeligheid voor licht of zonlicht (fotosensibiliteit) of blaarvorming en schilfering van de bovenlaag van de huid (toxische epidermale necrolyse); ontsteking van de nieren gepaard gaande met bloed in de urine, koorts en pijn in de flanken (nefritis) of verminderde werking van de nier; koorts; verstoorde balans van bloedmineralen, hoge cholesterolspiegel in het bloed, verlaagd bloedvolume, glucose in de urine (glucosurie), verhoogde glucose-, urinezuur- of vetspiegels in het bloed. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KINZALKOMB Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kinzalkomb niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel is geen speciale opslagtemperatuur nodig. U moet uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking bewaren om de tabletten te beschermen tegen vocht. Af en toe komt de buitenste laag van de blisterverpakking los van de binnenlaag tussen de blisterholtes. U hoeft geen actie te ondernemen indien dit zich voordoet. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 74 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kinzalkomb De werkzame stoffen zijn telmisartan en hydrochloorthiazide. Een tablet bevat 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De hulpstoffen zijn lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, maÃ¯szetmeel, meglumine, microkristallijne cellulose, povidon, ijzeroxide rood (E172), natriumhydroxide, natriumzetmeelglycolaat (type A) en sorbitol (E420). Hoe ziet Kinzalkomb er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletten zijn rood met witte ovale tabletten met twee lagen, met daarop het bedrijfslogo en de inscriptie â H8â. Kinzalkomb is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14, 28, 56 of 98 tabletten, of eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes verkrijgbaar zijn in uw land. 75 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Vergunninghouder Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland Fabrikant Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. 76 BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». +359 02 81 401 01 Ä eskÃ¡ republika Bayer s.r.o. Tel: +420 271 730 661 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÃ Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30 210 618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33-3 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: + 357 22 74 77 47 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel.: +358-20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 77 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kinzalkomb 80 mg/25 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kinzalkomb en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kinzalkomb inneemt 3. Hoe wordt Kinzalkomb ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kinzalkomb 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KINZALKOMB EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kinzalkomb is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, telmisartan en hydrochloorthiazide, in Ã©Ã©n tablet. Beide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van hoge bloeddruk. - Telmisartan behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- antagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in het lichaam voorkomt; het vernauwt de bloedvaten, waardoor uw bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert dit effect van angiotensine II, waardoor de bloedvaten verwijden en uw bloeddruk wordt verlaagd. - Hydrochloorthiazide behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als thiazidediuretica; het verhoogt de urineproductie, waardoor uw bloeddruk wordt verlaagd. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade toebrengen aan bloedvaten in verschillende organen wat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, een beroerte of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus is het belangrijk de bloeddruk regelmatig te meten om te controleren of deze nog binnen de normale waarden ligt. Kinzalkomb wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) bij patiÃ«nten van wie de bloeddruk niet voldoende wordt beheerst wanneer alleen telmisartan of hydrochloorthiazide wordt gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KINZALKOMB INNEEMT Neem Kinzalkomb niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kinzalkomb tabletten (zie â Aanvullende informatieâ voor een lijst van hulpstoffen) â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor hydrochloorthiazide of voor andere sulfonamide- afgeleide middelen â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft 78 â¢ als u last heeft van ernstige leveraandoeningen zoals cholestase of een galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de galblaas) of een andere ernstige leveraandoening â¢ als u een ernstige nieraandoening heeft â¢ als uw arts vaststelt dat u een lage kaliumspiegel of een hoge calciumspiegel in uw bloed heeft die niet verbetert na een behandeling. Als Ã©Ã©n van de bovenstaande gevallen voor u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u Kinzalkomb inneemt. Wees extra voorzichtig met Kinzalkomb Informeer uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer van de volgende aandoeningen of ziektes heeft of heeft gehad: - Lage bloeddruk (hypotensie), treedt vaak op als gevolg van uitdroging (overmatig verlies van lichaamsvocht) of een zouttekort vanwege diuretische therapie (plaspillen), een zoutarm dieet, diarree, overgeven of hemodialyse. - Een nierziekte of een niertransplantatie - Renale arteriestenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) - Leveraandoening - Hartafwijking - Diabetes - Jicht - Toegenomen aldosteronspiegel (het vasthouden van water en zouten in het lichaam met tegelijkertijd een verstoorde balans van bloedmineralen) - Lupus erythematose (ook wel â lupusâ of â SLEâ genoemd), een ziekte waarbij het eigen immunsysteem het lichaam aanvalt. Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Kinzalkomb wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). Behandeling met hydrochloorthiazide kan een verstoring in de elektrolytenbalans in uw lichaam veroorzaken. Typische verschijnselen van een verstoring van de vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, zwakte, apathie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, misselijkheid (gevoel van ziek zijn), braken, vermoeide spieren en een abnormaal snelle hartslag (sneller dan 100 slagen per minuut). Als u last heeft van Ã©Ã©n van deze verschijnselen dient u uw arts hierover te informeren. U dient ook uw arts te informeren als u een verhoogde gevoeligheid ervaart van de huid voor de zon met tekenen van verbranding (zoals roodheid, jeuken, opzwellen, blaren) die zich sneller voordoen dan normaal. In het geval van een operatie of narcose, dient u uw arts te vertellen dat u Kinzalkomb gebruikt. Het gebruik van Kinzalkomb door kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals alle angiotensine II-receptorantagonisten, kan telmisartan minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Uw arts kan de dosering van deze andere geneesmiddelen wijzigen of andere voorzorgsmaatregelen nemen. In sommige gevallen zult u moeten stoppen met het gebruik van een van deze geneesmiddelen. Dit is zeker van toepassing op de geneesmiddelen hieronder genoemd die tegelijkertijd met Kinzalkomb worden ingenomen: 79 - Lithium bevattende geneesmiddelen voor de behandeling van enkele soorten depressies - Geneesmiddelen geassocieerd met een lage kaliumspiegel in het bloed (hypokaliÃ«mie) zoals andere diuretica (â plaspillenâ), laxantia (bv. castorolie), corticosteroÃ¯den (bv. prednison), ACTH (een hormoon), amfotericine (een antischimmelmiddel), carbenoxolon (voor de behandeling van mondzweren), natriumpenicilline G (een antibioticum) en salicylzuur en zijn derivaten. - Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, ACE- remmers die de kaliumspiegel in het bloed kunnen verhogen - Hartmedicatie (bv. digoxine) of geneesmiddelen die uw hartslag reguleren (bv. kinidine, disopyramide) - Geneesmiddelen voor de behandeling van psychische aandoeningen (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine) - Andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk, steroÃ¯den, pijnstillers, geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, jicht of artritis, en vitamine D- supplementen. Kinzalkomb kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen vergroten en u moet uw arts raadplegen of de dosis van uw andere geneesmiddelen moet worden aangepast tijdens het gebruik van Kinzalkomb. Net als bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Kinzalkomb afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bv. aspirine of ibuprofen) gebruikt. Inname van Kinzalkomb met voedsel en drank U kunt Kinzalkomb met of zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Kinzalkomb een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Kinzalkomb niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagend medicijn in plaats van Kinzalkomb worden voorgeschreven als u zwanger wil worden. Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Kinzalkomb zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Kinzalkomb moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U mag Kinzalkomb niet innemen als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van Kinzalkomb op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen. Sommige mensen kunnen zich duizelig of moe voelen tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u zich duizelig of moe voelt, ga dan niet autorijden of machines bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kinzalkomb Kinzalkomb bevat melksuiker (lactose) en sorbitol. Als u sommige suikers niet kunt verdragen, overleg dan met uw arts voordat u Kinzalkomb inneemt. 3. HOE WORDT KINZALKOMB INGENOMEN Neem uw geneesmiddel altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. 80 De gebruikelijke dosering voor Kinzalkomb is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer uw tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt Kinzalkomb met of zonder voedsel innemen. De tabletten moeten met wat water of een andere alcoholvrije drank worden doorgeslikt. Het is belangrijk dat u Kinzalkomb elke dag inneemt totdat uw arts hier verandering in aanbrengt. Indien uw lever niet goed werkt, mag de dosis niet hoger zijn dan 40 mg/12,5 mg per dag. Wat u moet doen als u meer van Kinzalkomb heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of de spoedeisende hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen als u bent vergeten Kinzalkomb te gebruiken Als u vergeten bent om uw geneesmiddel in te nemen, hoeft u zich geen zorgen te maken. Neem het in zodra u het zich herinnert en ga dan door zoals tevoren. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dag niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, stel deze dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kinzalkomb bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt zijn gedefinieerd: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Een vaak voorkomende bijwerking kan zijn: Duizeligheid Soms voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Te weinig kalium in het bloed, in ernstige vorm te herkennen aan spierkrampenspeirkrampen of spierzwakte en vermoeidheid (hypokaliÃ«mie); angst; flauwvallen (syncope); het waarnemen van kriebelingen, jeuk of tintelingen zonder dat daar aanleiding voor is (paraesthesie); draaierig voelen (vertigo); versnelde hartslag (tachycardie); hartritmestoornissen; lage bloeddruk; een plotselinge daling van de bloeddruk wanneer u opstaat; kortademigheid (dyspnoe); maagklachten zoals diarree; droge mond; winderigheid; rugpijn, spierspasmen, spierpijn; erectiele disfunctiedysfunctie (het onvermogen om een erectie te krijgen of te houden); pijn op de borst; verhoogde urinezuurspiegel in het bloed Zelden voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Ontsteking van de luchtwegen gekenmerkt door hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis); hoge urinezuurspiegel; lage natriumspiegel; (ernstige) neerslachtigheid (depressie); slapeloosheid; stoornissen in het zicht; ademhalingsmoeilijkheden; buikpijn; constipatie; gestoorde spijsvertering met als verschijnselen vol gevoel in de bovenbuik, pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en zuurbranden (dyspepsie); overgeven; afwijkende leverfunctie; plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen (bijv. keel of tong), ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische reactie (angio-oedeem); roodheid van de huid (erytheem); allergische reacties zoals jeuk of huiduitslag; verhoogde zweetproductie; huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes (galbulten of urticaria); gewrichtspijn (atralgie) en pijn in de ledematen; spierkrampen; griepachtige verschijnselen; pijn; verhoogde creatininespiegelcreatinespiegel, leverenzymen of creatinefosfokinase (CPK) in the bloed. 81 Bijwerkingen met een onbekende frequentie die kunnen voorkomen zijn: Keelpijn; ontstoken bijholtes; ontsteking van de maag (gastritis) Telmisartan Bij patiÃ«nten die alleen telmisartan gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met een onbekende frequentie kunnen zijn: Bovenste luchtweginfectie (bijv. keelpijn, onstoken bijholtes, griep); urineweginfectie; verhoogd aantal bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie); bloedarmoede (anemie); bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties, huiduitslag); te veel kalium in het bloed soms zich uitend in spierkrampen, diarree, misselijkheid, duizeligheid en hoofdpijn (hyperkaliÃ«mie); vertraagde hartslag (bradycardie); maagklachten; eczeem (een huidaandoening); peesonsteking; verminderde werking van de nieren waaronder acuut nierfalen; zwakte; verlaagd hemoglobine (een eiwit in het bloed), gebrek aan werking van telmisartan. Hydrochloorthiazide: Bij patiÃ«nten die alleen hydrochloorthiazide gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met onbekende frequentie kunnen zijn: Ontsteking van de speekselklieren; afname in het aantal bloedcellen inclusief een verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie) en witte bloedcellen (eosinofilie), bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties); onsteking van de bloedvaten (necrotiserende vasculitis); verminderde of verlies van eetlust; rusteloosheid; zwakte; duizelingen; wazig of gelig zien; ontsteking van de alvleesklier gepaard gaande met heftige pijn in de bovenbnuik uitstralend naar de rug en misselijkheid en braken (pancreatitis); maagklachten; geel worden van de huid of ogen (geelzucht); huidaandoeningen zoals ontstoken bloedvaten in de huid, overgevoeligheid voor licht of zonlicht (fotosensibiliteit) of blaarvorming en schilfering van de bovenlaag van de huid (toxische epidermale necrolyse); ontsteking van de nieren gepaard gaande met bloed in de urine, koorts en pijn in de flanken (nefritis) of verminderde werking van de nier; koorts; verstoorde balans van bloedmineralen, hoge cholesterolspiegel in het bloed, verlaagd bloedvolume, glucose in de urine (glucosurie), verhoogde glucose-, urinezuur- of vetspiegels in het bloed. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KINZALKOMB Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kinzalkomb niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel is geen speciale opslagtemperatuur nodig. U moet uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking bewaren om de tabletten te beschermen tegen vocht. Af en toe komt de buitenste laag van de blisterverpakking los van de binnenlaag tussen de blisterholtes. U hoeft geen actie te ondernemen indien dit zich voordoet. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 82 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kinzalkomb De werkzame stoffen zijn telmisartan en hydrochloorthiazide. Een tablet bevat 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochloorthiazide. De hulpstoffen zijn lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, maÃ¯szetmeel, meglumine, microkristallijne cellulose, povidon, ijzeroxide geel (E172), natriumhydroxide, natriumzetmeelglycolaat (type A) en sorbitol (E420). Hoe ziet Kinzalkomb er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kinzalkomb 80 mg/25 mg tabletten zijn geel met witte ovale tabletten met twee lagen, met daarop het bedrijfslogo en de inscriptie â H9â. Kinzalkomb is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14, 28, 56 of 98 tabletten, of eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes verkrijgbaar zijn in uw land. 83 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Vergunninghouder Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland Fabrikant Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. 84 BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». +359 02 81 401 01 Ä eskÃ¡ republika Bayer s.r.o. Tel: +420 271 730 661 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÃ Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30 210 618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33-3 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: + 357 22 74 77 47 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel.: +358-20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 85	human medication	kinzalkomb
European Medicines Agency EMEA/H/C/211 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KINZALMONO EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Kinzalmono? Kinzalmono is een geneesmiddel dat de werkzame stof telmisartan bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (rond: 20 mg; langwerpig: 40 en 80 mg). Wanneer wordt Kinzalmono voorgeschreven? Kinzalmono wordt gebruikt bij volwassenen met essentiÃ«le hypertensie (hoge bloeddruk). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Kinzalmono gebruikt? Kinzalmono moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel. De gebruikelijke aanbevolen dosis is 40 mg eenmaal daags, maar sommige patiÃ«nten kunnen baat hebben bij een dosis van 20 mg. In gevallen waar de gewenste bloeddruk niet wordt bereikt, kan de dosis worden verhoogd tot 80 mg of kan het geneesmiddel worden gecombineerd met een ander bloeddrukverlagend middel, zoals hydrochloorthiazide. Hoe werkt Kinzalmono? De werkzame stof van Kinzalmono, telmisartan is een angiotensine II-receptorantagonist. Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt). Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert telmisartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden. Hierdoor kan de bloeddruk dalen en neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af. Hoe is Kinzalmono onderzocht? Kinzalmono is onderzocht bij 1 647 patiÃ«nten die met telmisartan alleen of met telmisartan in combinatie met hydrochloorthiazide werden behandeld. Kinzalmono werd vergeleken met placebo (schijnbehandeling) of met andere bloeddrukverlagende middelen (atenolol, lisinopril, enalapril, amlodipine). De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen). 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ï£ European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Welke voordelen bleek Kinzalmono tijdens de studies te hebben? Kinzalmono was werkzamer dan placebo in het verlagen van de diastolische bloeddruk en toonde effecten die vergelijkbaar waren met die van de andere bloeddrukverlagende middelen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Kinzalmono in? Het optreden van bijwerkingen bij Kinzalmono is niet gebruikelijk. De volgende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10 van de 1 000 patiÃ«nten) kunnen echter voorkomen: hyperkaliÃ«mie (hoge bloedkaliumspiegels), syncope (flauwvallen), insomnie (moeilijk slapen), vertigo (duizeligheid), hypotensie (lage bloeddruk), dyspnoe (bemoeilijkte ademhaling), buikpijn, diarree, droge mond, dyspepsie (brandend maagzuur), winderigheid, hyperhidrose (overmatig zweten), pruritus (jeuk), myalgie (spierpijn), nierfunctiestoornissen, waaronder nierfalen, en pijn op de borst. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Kinzalmono. Kinzalmono mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor telmisartan of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven. Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Kinzalmono mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige lever- of galblaasaandoeningen. Waarom is Kinzalmono goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Kinzalmono voor de behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij volwassenen groter zijn dan de risicoâ s. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Kinzalmono. Overige informatie over Kinzalmono: De Europese Commissie heeft op 16 december 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kinzalmono verleend. Deze vergunning werd op 16 december 2003 en op 16 december 2008 verlengd. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Bayer Healthcare AG. Klik hier voor het volledige EPAR voor Kinzalmono. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaa m Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/98/091/001 EU/1/98/091/002 EU/1/98/091/003 EU/1/98/091/004 EU/1/98/091/005 EU/1/98/091/006 EU/1/98/091/007 EU/1/98/091/008 EU/1/98/091/009 EU/1/98/091/010 EU/1/98/091/011 EU/1/98/091/012 EU/1/98/091/013 EU/1/98/091/014 Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono Kinzalmono 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 40 mg 80 mg Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 28 x 1 tabletten BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 20 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 20 mg telmisartan Hulpstoffen: Een tablet bevat 84 mg sorbitol (E420). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Witte ronde tabletten gegraveerd met de code â 50Hâ aan de ene zijde en het bedrijfssymbool aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De doorgaans effectieve dosering bedraagt 40 mg Ã©Ã©nmaal daags. Sommige patiÃ«nten hebben al voldoende baat bij een dagelijkse dosering van 20 mg. In gevallen waar de gewenste bloeddruk niet wordt bereikt, kan de dosis telmisartan worden verhoogd tot een maximum van 80 mg. Als alternatief kan telmisartan worden gebruikt in combinatie met thiazide-type diuretica zoals hydrochloorthiazide, waarvan is aangetoond dat het een aanvullend bloeddrukverlagend effect heeft met telmisartan. Wanneer een verhoging van de dosering overwogen wordt, dient gerealiseerd te worden dat het maximale antihypertensieve effect over het algemeen vier tot acht weken na de aanvang van de behandeling wordt bereikt (zie rubriek 5.1). Telmisartan kan met of zonder voedsel worden ingenomen. NierinsufficiÃ«ntie: Voor patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Beperkte ervaring is opgedaan met patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en met hemodialysepatiÃ«nten. Een lagere startdosis van 20 mg wordt aangeraden voor deze patiÃ«nten (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger dan 40 mg zijn (zie rubriek 4.4). Ouderen Aanpassing van de dosering bij ouderen is niet nodig. Kinderen Kinzalmono wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 2 â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6) â¢ Borstvoeding (zie rubriek 4.6) â¢ Galwegobstructies â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: Kinzalmono dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Kinzalmono dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: Bij het gebruik van Kinzalmono bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie wordt een periodieke controle van kalium- en creatinineserumspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met het toedienen van Kinzalmono bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering van Kinzalmono, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Kinzalmono gecorrigeerd te worden. Volume- en/of natriumdepleties dienen voor toediening van Kinzalmono gecorrigeerd te worden. Dubbele blokkade van het renine-angiontensine-aldoseron systeem: Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteron systeem zijn hypotensie en veranderingen in de nierfunctie (waaronder acuut nierfalen) gerapporteerd bij gevoelige individuen, vooral bij gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die op dit systeem werken. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (bijvoorbeeld door een ACE-remmer toe te voegen aan een angiotensine II-receptorantagonist) wordt daarom niet aanbevolen voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk al wordt gereguleerd en moet beperkt worden tot individuele gevallen waarbij de nierfunctie nauwlettend in de gaten gehouden moet worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine- angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (bv. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen 3 die dit systeem beÃ¯nvloeden zoals telmisartan, geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van telmisartan wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die leiden aan aorta of mitralis stenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. HyperkaliÃ«mie: Het gebruik van geneesmiddelen die het Renine-Angiotensine-Aldosteron Systeem (RAAS) beÃ¯nvloeden, kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken. Bij ouderen, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, bij diabetici, bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen, en/of bij patiÃ«nten met onderliggende aandoeningen kan hyperkaliÃ«mie fataal zijn. Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden overwogen wordt, moet een risico-batenanalyse gemaakt worden. De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliÃ«mie waarmee rekening gehouden moet worden zijn: - Diabetes mellitus, nierfunctiestoornis, leeftijd (> 70 jaar) - Combinatie met Ã©Ã©n of meer andere geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden en/of kaliumsupplementen. Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim. - Onderliggende aandoeningen, in het bijzonder dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de nier (bv. infectieuze aandoening), celafbraak (bv. acute ledemaat ischemie, rhabdomyolyse, uitgebreid letsel). Het nauwgezet in de gaten houden van het serumkalium van risicopatiÃ«nten wordt aangeraden (zie rubriek 4.5.). Sorbitol: Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose intolerantie dienen geen Kinzalmono te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals ook bij angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers is waargenomen, zijn telmisartan en de andere angiotensine II-recepctorantagonisten duidelijk minder effectief in het verlagen van de bloeddruk in zwarte mensen dan in niet-zwarten, mogelijk door hogere prevalentie van lagere renineconcentraties in de zwarte hypertensieve populatie. Overigen Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Telmisartan kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken, net als andere geneesmiddelen die werken op het renine- angiotensine-aldosteron systeem (zie rubriek 4.4). Het risico kan vergroot worden als telmisartan gecombineerd wordt met andere geneesmidddelen die ook hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken 4 (zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim). Het optreden van hyperkaliÃ«mie is afhankelijk van samenhangende risicofactoren. Het risico is verhoogd in geval van de bovengenoemde combinatiebehandelingen. Het risico is in het bijzonder verhoogd bij de combinatie met kaliumsparende diuretica en bij gecombineerd gebruik van zoutvervangers die kalium bevatten. Een combinatie met ACE-remmers of NSAIDâ S levert bijvoorbeeld minder risico op vooropgesteld dat de veiligheidsmaatregelen voor gebruik in acht genomen worden. Gelijktijdig gebruik niet aan te raden Kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen: Angiotensine II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageÃ¯nduceerd kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, bv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride, kaliumsupplementen, of kalium bevattende zoutvervangers kunnen tot een significante stijging van het serumkalium leiden. Indien gelijktijdig gebruik geÃ¯ndiceerd is vanwege aangetoonde hypokaliÃ«mie dient dit voorzichtig te gebeuren en moet het serumkalium nauwlettend gevolgd worden. Lithium: Reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en toxiciteit zijn waargenomen tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten, inclusief telmisartan. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen. Pas op bij gelijktijdig gebruik Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet- selectieve NSAIDâ s) kunnen het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II-receptorantagonist en een middel dat cyclo-oxygenase remt, leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. In een studie leidde de gezamenlijke toediening van telmisartan en ramipril tot een toename tot 2,5 maal van de AUC0-24 and Cmax van ramipril en ramiprilaat. De klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend. Diuretica (thiazide- of lisdiuretica): Voorgaande behandeling met hoge doseringen diuretica zoals furosemide (lisdiureticum) en hydrochloorthiazide (thiazide diureticum) kan resulteren in volumedepletie en in een risico op hypotensie wanneer een behandeling met telmisartan gestart wordt. In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen: Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan kan vergroot worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensieve geneesmiddelen. Gebaseerd op hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect van alle antihypertensiva, inclusief telmisartan, potentiÃ«ren: Baclofen, 5 amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie versterkt worden door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. CorticosteroÃ¯den (systemische route): Afname van het antihypertensieve effect. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontra-indiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van telmisartan bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): Telmisartan is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Wanneer auto wordt gereden of een machine wordt bediend, dient er rekening mee te worden gehouden dat bij een behandeling van hoge bloeddruk soms duizeligheid of sufheid kunnen optreden. 4.8 Bijwerkingen De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De incidentie van de bijwerkingen was niet gerelateerd aan de dosis en liet geen correlatie zien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit alle klinische studies waarin 5788 hypertensieve patiÃ«nten werden behandeld met telmisartan. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 tot < 1/10); soms (> 1/1000 tot < 1/100); zelden (> 1/10.000 6 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet worden beoordeeld op basis van de beschikbare data). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Onbekend: Bovenste luchtweginfectie inclusief faryngitis en sinusitis Urineweginfectie inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: Onbekend: Anemie, thrombocytopenie Eosinofilie Immuunsysteemaandoeningen Onbekend: Overgevoeligheid, anafylactische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: HyperkaliÃ«mie Psychische stoornissen Zelden: Angst, depressie Zenuwselselaandoeningen Soms: Syncope, slapeloosheid Oogaandoeningen Zelden: Abnormaal zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Zelden: Onbekend: Tachycardie Bradycardie Bloedvataandoeningen Soms: Zelden: Hypotensie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Buikpijn, diarree, droge mond, dyspepsie, flatulentie Maagklachten, braken Lever- en galaandoeningen Zelden: Abnormale leverfunctie/ontregeling van de lever Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Zelden: Onbekend: Hyperhidrosis, pruritus Erythema, angioedema, urticaria Geneesmiddelen huiduitslag,, toxische huiduitslag, uitslag, eczeem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen 7 Soms: Zelden: Myalgie Artralgie, rugpijn (bijv. sciatica), spierkrampen, pijn in ledematen, slapte Onbekend: Tendinitis Nier- en urinewegenaandoeningen Soms: Verminderde werking van de nier, inclusief nierfalen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Zelden: Onbekend: Pijn op de borst Griepachtige verschijnselen Geneesmiddel niet effectief Onderzoeken Zelden: Verhoogde bloedwaarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen en creatininefosfokinase Onbekend: Verlaagd haemoglobine 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar over overdosering bij de mens. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan zijn hypotensie en tachycardie; bradycardie duizeligheid, toename van serumcreatine en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serum elektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09CA07. Werkingsmechanisme: Telmisartan is een oraal werkend en specifieke angiotensine II-receptor (type AT1) antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1- receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ion-kanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. 8 In de mens blokkeerde een dosis van 80 mg telmisartan bijna volledig door angiotensine II geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. Klinische werkzaamheid en veiligheid: Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties die in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk. Data betreffende de diastolische bloeddruk zijn vanuit dit oogpunt inconsistent. Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De mate waarin de diuretische en natriuretische effecten van het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het middel, moet nog worden vastgesteld. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct vergeleken werden. Gunstige effecten van telmisartan op mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment niet bekend. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Telmisartan wordt snel geabsorbeerd maar de hoeveelheid die geabsorbeerd wordt varieert. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan samen met voedsel wordt ingenomen, varieert de reductie van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC0-â) van telmisartan tussen de 6% (dosis van 40 mg) en de 19% (dosis van 160 mg). Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Lineairiteit/non-lineairiteit: Aangenomen wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen klinisch relevante reductie van het therapeutische effect veroorzaakt. Er bestaat geen lineaire relatie tussen doseringen en plasmaspiegels. Cmax en in mindere mate AUC stijgen niet proportioneel bij doseringen boven 40 mg. Distributie: Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens de steady-state (Vdss) is ongeveer 500 liter. 9 Metabolisme: Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een glucuronide van de oorspronkelijke verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond. Eliminatie: Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een biexponentiÃ«le eliminatie kinetiek met een terminale halfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en, in mindere mate, de oppervlakte onder de concentratie-tijd-curve (AUC) nemen niet proportioneel toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan wanneer dit volgens de aangeraden dosering wordt ingenomen. De plasmaconcentraties zijn bij vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de effectiviteit. Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna geheel uitgescheiden via de feces, voornamelijk als onveranderd product. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt uitgescheiden is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring, Cltot, is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in vergelijking met de hepatische bloed flow (ongeveer 1500 ml/min). Speciale populaties Verschillen tussen geslachten: Verschillen in plasmaconcentraties tussen geslachten werden waargenomen, de Cmax en AUC zijn, respectievelijk, ongeveer 3 en 2 keer hoger in vrouwen vergeleken met mannen. Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen ouderen en personen onder de 65 jaar. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met milde tot matige en ernstige nierinsufficiÃ«ntie werd een verdubbeling van de plasmaconcentratie waargenomen. Echter, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die gedialyseerd worden, werden lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden verwijderd. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met lever dysfunctie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erythrocyten, haemoglobine, haematocriet) en veranderingen in de renale haemodynamie (toename in blood urea nitrogen (BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. In ratten en honden werd ook beschadiging van de maagslijmwand (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen. Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische studies met ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten konden worden voorkomen door oraal extra zout toe te dienen. In beide diersoorten werd een toename in de plasmarenine activiteit en hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, ook bekende klasse-effecten van ACE-remmers en andere angiotensine II-receptorantagonisten, lijken geen klinische betekenis te hebben. 10 Er is geen bewijs voor een teratogene effect maar dierstudies hebben in beperkte mate schadelijke effecten van telmisartan op de postnatale ontwikkeling van nakomelingen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, verlate opening van de ogen en hogere mortaliteit. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies. Er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Povidon (K25) Meglumine Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Magnesiumstearaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities vereist. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisterverpakking (PA/AL/PVC/AL of PA/PA/AL/PVC/AL). EÃ©n blisterverpakking bevat 7 tabletten. Verpakkingsgrootte: blisterverpakking met 14, 28, 56 of 98 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 11 EU/1/98/091/009 (14 tabletten) EU/1/98/091/010 (28 tabletten) EU/1/98/091/011 (56 tabletten) EU/1/98/091/012 (98 tabletten) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 december 1998 Datum van laatste vernieuwing: 16 december 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 12 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 40 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 40 mg telmisartan Hulpstoffen: Een tablet bevat 169 mg sorbitol (E420). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Witte ovale tabletten gegraveerd met de code â 51Hâ op de ene kant en het bedrijfslogo op de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De doorgaans effectieve dosering bedraagt 40 mg Ã©Ã©nmaal daags. Sommige patiÃ«nten hebben al voldoende baat bij een dagelijkse dosering van 20 mg. In gevallen waar de gewenste bloeddruk niet wordt bereikt, kan de dosis telmisartan worden verhoogd tot een maximum van 80 mg. Als alternatief kan telmisartan worden gebruikt in combinatie met thiazide-type diuretica zoals hydrochloorthiazide, waarvan is aangetoond dat het een aanvullend bloeddrukverlagend effect heeft met telmisartan. Wanneer een verhoging van de dosering overwogen wordt, dient gerealiseerd te worden dat het maximale antihypertensieve effect over het algemeen vier tot acht weken na de aanvang van de behandeling wordt bereikt (zie rubriek 5.1). Telmisartan kan met of zonder voedsel worden ingenomen. NierinsufficiÃ«ntie: Voor patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Beperkte ervaring is opgedaan met patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en met hemodialysepatiÃ«nten. Een lagere startdosis van 20 mg wordt aangeraden voor deze patiÃ«nten (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger dan 40 mg zijn (zie rubriek 4.4). Ouderen Aanpassing van de dosering bij ouderen is niet nodig. Kinderen Kinzalmono wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 13 â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6) â¢ Borstvoeding (zie rubriek 4.6) â¢ Galwegobstructies â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: Kinzalmono dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Kinzalmono dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: Bij het gebruik van Kinzalmono bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie wordt een periodieke controle van kalium- en creatinineserumspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met het toedienen van Kinzalmono bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering van Kinzalmono, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Kinzalmono gecorrigeerd te worden. Volume- en/of natriumdepleties dienen voor toediening van Kinzalmono gecorrigeerd te worden. Dubbele blokkade van het renine-angiontensine-aldoseron systeem: Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteron systeem zijn hypotensie en veranderingen in de nierfunctie (waaronder acuut nierfalen) gerapporteerd bij gevoelige individuen, vooral bij gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die op dit systeem werken. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (bijvoorbeeld door een ACE-remmer toe te voegen aan een angiotensine II-receptorantagonist) wordt daarom niet aanbevolen voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk al wordt gereguleerd en moet beperkt worden tot individuele gevallen waarbij de nierfunctie nauwlettend in de gaten gehouden moet worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine- angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (bv. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen 14 die dit systeem beÃ¯nvloeden, zoals telmisartan, geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van telmisartan wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die leiden aan aorta of mitralis stenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. HyperkaliÃ«mie: Het gebruik van geneesmiddelen die het Renine-Angiotensine-Aldosteron Systeem (RAAS) beÃ¯nvloeden, kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken. Bij ouderen, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, bij diabetici, bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen, en/of bij patiÃ«nten met onderliggende aandoeningen kan hyperkaliÃ«mie fataal zijn. Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden overwogen wordt, moet een risico-batenanalyse gemaakt worden. De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliÃ«mie waarmee rekening gehouden moet worden zijn: - Diabetes mellitus, nierfunctiestoornis, leeftijd (> 70 jaar) - Combinatie met Ã©Ã©n of meer andere geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden en/of kaliumsupplementen. Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim. - Onderliggende aandoeningen, in het bijzonder dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de nier (bv. infectieuze aandoening), celafbraak (bv. acute ledemaat ischemie, rhabdomyolyse, uitgebreid letsel). Het nauwgezet in de gaten houden van het serumkalium van risicopatiÃ«nten wordt aangeraden (zie rubriek 4.5.). Sorbitol: Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose intolerantie dienen geen Kinzalmono te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals ook bij angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers is waargenomen, zijn telmisartan en de andere angiotensineII-receptorantagonisten duidelijk minder effectief in het verlagen van de bloeddruk in zwarte mensen dan in niet-zwarten, mogelijk door hogere prevalentie van lagere renineconcentraties in de zwarte hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Telmisartan kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken, net als andere geneesmiddelen die werken op het renine- angiotensine-aldosteron systeem (zie rubriek 4.4). Het risico kan vergroot worden als telmisartan gecombineerd wordt met andere geneesmidddelen die ook hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken 15 (zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim). Het optreden van hyperkaliÃ«mie is afhankelijk van samenhangende risicofactoren. Het risico is verhoogd in geval van de bovengenoemde combinatiebehandelingen. Het risico is in het bijzonder verhoogd bij de combinatie met kaliumsparende diuretica en bij gecombineerd gebruik van zoutvervangers die kalium bevatten Een combinatie met ACE-remmers of NSAIDâ S levert bijvoorbeeld minder risico op, vooropgesteld dat de veiligheidsmaatregelen voor gebruik in acht genomen worden. Gelijktijdig gebruik niet aan te raden Kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen: Angiotensine II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageÃ¯nduceerd kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, bv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride, kaliumsupplementen, of kalium bevattende zoutvervangers kunnen tot een significante stijging van het serumkalium leiden. Indien gelijktijdig gebruik geÃ¯ndiceerd is vanwege aangetoonde hypokaliÃ«mie dient dit voorzichtig te gebeuren en moet het serumkalium nauwlettend gevolgd worden. Lithium: Reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en toxiciteit zijn waargenomen tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten, inclusief telmisartan. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen. Pas op bij gelijktijdig gebruik Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet- selectieve NSAIDâ s) kunnen het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II-receptorantagonist en een middel dat cyclo-oxygenase remt, leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. In een studie leidde de gezamenlijke toediening van telmisartan en ramipril tot een toename tot 2,5 maal van de AUC0-24 and Cmax van ramipril en ramiprilaat. De klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend. Diuretica (thiazide- of lisdiuretica): Voorgaande behandeling met hoge doseringen diuretica zoals furosemide (lisdiureticum) en hydrochloorthiazide (thiazide diureticum) kan resulteren in volumedepletie en in een risico op hypotensie wanneer een behandeling met telmisartan gestart wordt. In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen: Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan kan vergroot worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensieve geneesmiddelen. Gebaseerd op hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect van alle antihypertensiva, inclusief telmisartan, potentiÃ«ren: Baclofen, 16 amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie versterkt worden door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. CorticosteroÃ¯den (systemische route): Afname van het antihypertensieve effect. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van telmisartan bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): Telmisartan is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Wanneer auto wordt gereden of een machine wordt bediend, dient er rekening mee te worden gehouden dat bij een behandeling van hoge bloeddruk soms duizeligheid of sufheid kunnen optreden. 4.8 Bijwerkingen De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De incidentie van de bijwerkingen was niet gerelateerd aan de dosis en liet geen correlatie zien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit alle klinische studies waarin 5788 hypertensieve patiÃ«nten werden behandeld met telmisartan. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 tot < 1/10); soms (> 1/1000 tot < 1/100); zelden (> 1/10.000 17 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet worden beoordeeld op basis van de beschikbare data). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Bovenste luchtweginfectie inclusief faryngitis en sinusitis Onbekend: Urineweginfectie inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: Onbekend: Anemie, thrombocytopenie Eosinofilie Immuunsysteemaandoeningen Onbekend: Overgevoeligheid, anafylactische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: HyperkaliÃ«mie Psychische stoornissen Zelden: Angst, depressie Zenuwselselaandoeningen Soms: Syncope, slapeloosheid Oogaandoeningen Zelden: Abnormaal zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Zelden: Onbekend: Tachycardie Bradycardie Bloedvataandoeningen Soms: Zelden: Hypotensie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Buikpijn, diarree, droge mond, dyspepsie, flatulentie Maagklachten, braken Lever- en galaandoeningen Zelden: Abnormale leverfunctie/ontregeling van de lever Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Zelden: Onbekend: Hyperhidrosis, pruritus Erythema, angioedema, urticaria Geneesmiddelen huiduitslag,, toxische huiduitslag, uitslag, eczeem 18 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: Zelden: Myalgie Artralgie, rugpijn (bijv. sciatica), spierkrampen, pijn in ledematen, slapte Onbekend: Tendinitis Nier- en urinewegenaandoeningen Soms: Verminderde werking van de nier, inclusief nierfalen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Zelden: Onbekend: Pijn op de borst Griepachtige verschijnselen Geneesmiddel niet effectief Onderzoeken Zelden: Verhoogde bloedwaarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen en creatininefosfokinase Onbekend: Verlaagd haemoglobine 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar over overdosering bij de mens. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan zijn hypotensie en tachycardie; bradycardie duizeligheid, toename van serumcreatine en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Behandeling:Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serum elektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09CA07. Werkingsmechanisme: Telmisartan is een oraal werkend en specifieke angiotensine II-receptor (type AT1) antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1- receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ion-kanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. 19 In de mens blokkeerde een dosis van 80 mg telmisartan bijna volledig door angiotensine II geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. Klinische werkzaamheid en veiligheid: Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties die in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk. Data betreffende de diastolische bloeddruk zijn vanuit dit oogpunt inconsistent. Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De mate waarin de diuretische en natriuretische effecten van het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het middel, moet nog worden vastgesteld. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct vergeleken werden. Gunstige effecten van telmisartan op mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment niet bekend. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Telmisartan wordt snel geabsorbeerd maar de hoeveelheid die geabsorbeerd wordt varieert. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan samen met voedsel wordt ingenomen, varieert de reductie van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC0-â) van telmisartan tussen de 6% (dosis van 40 mg) en de 19% (dosis van 160 mg). Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Lineairiteit/non-lineairiteit: Aangenomen wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen klinisch relevante reductie van het therapeutische effect veroorzaakt. Er bestaat geen lineaire relatie tussen doseringen en plasmaspiegels. Cmax en in mindere mate AUC stijgen niet proportioneel bij doseringen boven 40 mg. Distributie: 20 Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens de steady-state (Vdss) is ongeveer 500 liter. Metabolisme: Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een glucuronide van de oorspronkelijke verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond. Eliminatie: Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een biexponentiÃ«le eliminatie kinetiek met een terminale halfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en, in mindere mate, de oppervlakte onder de concentratie-tijd-curve (AUC) nemen niet proportioneel toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan wanneer dit volgens de aangeraden dosering wordt ingenomen. De plasmaconcentraties zijn bij vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de effectiviteit. Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna geheel uitgescheiden via de feces, voornamelijk als onveranderd product. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt uitgescheiden is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring, Cltot, is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in vergelijking met de hepatische bloed flow (ongeveer 1500 ml/min). Speciale populaties Verschillen tussen geslachten: Verschillen in plasmaconcentraties tussen geslachten werden waargenomen, de Cmax en AUC zijn, respectievelijk, ongeveer 3 en 2 keer hoger in vrouwen vergeleken met mannen. Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen ouderen en personen onder de 65 jaar. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met milde tot matige en ernstige nierinsufficiÃ«ntie werd een verdubbeling van de plasmaconcentratie waargenomen. Echter, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die gedialyseerd worden, werden lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden verwijderd. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met lever dysfunctie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erythrocyten, haemoglobine, haematocriet) en veranderingen in de renale haemodynamie (toename in blood urea nitrogen (BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. In ratten en honden werd ook beschadiging van de maagslijmwand (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen. Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische studies met ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten konden worden voorkomen door oraal extra zout toe te dienen. In beide diersoorten werd een toename in de plasmarenine activiteit en hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, ook bekende klasse-effecten van ACE-remmers en andere angiotensine II-receptorantagonisten, lijken geen klinische betekenis te hebben. 21 Er is geen bewijs voor een teratogeen effect maar dierstudies hebben in beperkte mate schadelijke effecten van telmisartan op de postnatale ontwikkeling van nakomelingen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, verlate opening van de ogen en hogere mortaliteit. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies. Er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Povidon (K25) Meglumine Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Magnesiumstearaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 4 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities vereist. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisterverpakking (PA/AL/PVC/AL of PA/PA/AL/PVC/AL). EÃ©n blisterverpakking bevat 7 tabletten. Verpakkingsgrootte: blisterverpakking met 14, 28, 56 of 98 tabletten of geperforeerde eenheidsblisterverpakking met 28 x 1 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/091/001 (14 tabletten) 22 EU/1/98/091/002 (28 tabletten) EU/1/98/091/003 (56 tabletten) EU/1/98/091/004 (98 tabletten) EU/1/98/091/013 (28 x 1 tabletten) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 december 1998 Datum van laatste vernieuwing: 16 december 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 23 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 80 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 80 mg telmisartan Hulpstoffen: Een tablet bevat 338 mg sorbitol (E420). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Witte ovale tabletten gegraveerd met de code 52H op de ene kant en het bedrijfslogo op de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De doorgaans effectieve dosering bedraagt 40 mg Ã©Ã©nmaal daags. Sommige patiÃ«nten hebben al voldoende baat bij een dagelijkse dosering van 20 mg. In gevallen waar de gewenste bloeddruk niet wordt bereikt, kan de dosis telmisartan worden verhoogd tot een maximum van 80 mg. Als alternatief kan telmisartan worden gebruikt in combinatie met thiazide-type diuretica zoals hydrochloorthiazide, waarvan is aangetoond dat het een aanvullend bloeddrukverlagend effect heeft met telmisartan. Wanneer een verhoging van de dosering overwogen wordt, dient gerealiseerd te worden dat het maximale antihypertensieve effect over het algemeen vier tot acht weken na de aanvang van de behandeling wordt bereikt (zie rubriek 5.1). Telmisartan kan met of zonder voedsel worden ingenomen. NierinsufficiÃ«ntie: Voor patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Beperkte ervaring is opgedaan met patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en met hemodialysepatiÃ«nten. Een lagere startdosis van 20 mg wordt aangeraden voor deze patiÃ«nten (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger dan 40 mg zijn (zie rubriek 4.4). Ouderen Aanpassing van de dosering bij ouderen is niet nodig. Kinderen Kinzalmono wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 24 â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6) â¢ Borstvoeding (zie rubriek 4.6) â¢ Galwegobstructies â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: Kinzalmono dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Kinzalmono dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: Bij het gebruik van Kinzalmono bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie wordt een periodieke controle van kalium- en creatinineserumspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met het toedienen van Kinzalmono bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering van Kinzalmono, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Kinzalmono gecorrigeerd te worden. Volume- en/of natriumdepleties dienen voor toediening van Kinzalmono gecorrigeerd te worden. Dubbele blokkade van het renine-angiontensine-aldoseron systeem: als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteron systeem zijn hypotensie en veranderingen in de nierfunctie (waaronder acuut nierfalen) gerapporteerd bij gevoelige individuen, vooral bij gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die op dit systeem werken. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine- aldosteron systeem (bijvoorbeeld door een ACE-remmer toe te voegen aan een angiotensine II- receptorantagonist) wordt daarom niet aanbevolen voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk al wordt gereguleerd en moet beperkt worden tot individuele gevallen waarbij de nierfunctie nauwlettend in de gaten gehouden moet worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine- angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (bv. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen 25 die dit systeem beÃ¯nvloeden, zoals telmisartan, geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van telmisartan wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die leiden aan aorta of mitralis stenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. HyperkaliÃ«mie: Het gebruik van geneesmiddelen die het Renine-Angiotensine-Aldosteron Systeem (RAAS) beÃ¯nvloeden, kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken. Bij ouderen, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, bij diabetici, bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen, en/of bij patiÃ«nten met onderliggende aandoeningen kan hyperkaliÃ«mie fataal zijn. Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden overwogen wordt, moet een risico-batenanalyse gemaakt worden. De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliÃ«mie waarmee rekening gehouden moet worden zijn: - Diabetes mellitus, nierfunctiestoornis, leeftijd (> 70 jaar) - Combinatie met Ã©Ã©n of meer andere geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden en/of kaliumsupplementen. Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim. - Onderliggende aandoeningen, in het bijzonder dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de nier (bv. infectieuze aandoening), celafbraak (bv. acute ledemaat ischemie, rhabdomyolyse, uitgebreid letsel). Het nauwgezet in de gaten houden van het serumkalium van risicopatiÃ«nten wordt aangeraden (zie rubriek 4.5.). Sorbitol: Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose intolerantie dienen geen Kinzalmono te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals ook bij angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers is waargenomen, zijn telmisartan en de andere angiotensine II-receptorantagonisten duidelijk minder effectief in het verlagen van de bloeddruk in zwarte mensen dan in niet-zwarten, mogelijk door hogere prevalentie van lagere renineconcentraties in de zwarte hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Telmisartan kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken, net als andere geneesmiddelen die werken op het renine- angiotensine-aldosteron systeem (zie rubriek 4.4). Het risico kan vergroot worden als telmisartan gecombineerd wordt met andere geneesmidddelen die ook hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken 26 (zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim). Het optreden van hyperkaliÃ«mie is afhankelijk van samenhangende risicofactoren. Het risico is verhoogd in geval van de bovengenoemde combinatiebehandelingen. Het risico is in het bijzonder verhoogd bij de combinatie met kaliumsparende diuretica en bij gecombineerd gebruik van zoutvervangers die kalium bevatten. Een combinatie met ACE-remmers of NSAIDâ s levert bijvoorbeeld minder risico op, vooropgesteld dat de veiligheidsmaatregelen voor gebruik in acht genomen worden. Gelijktijdig gebruik niet aan te raden Kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen: Angiotensine II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageÃ¯nduceerd kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, bv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride, kaliumsupplementen, of kalium bevattende zoutvervangers kunnen tot een significante stijging van het serumkalium leiden. Indien gelijktijdig gebruik geÃ¯ndiceerd is vanwege aangetoonde hypokaliÃ«mie dient dit voorzichtig te gebeuren en moet het serumkalium nauwlettend gevolgd worden. Lithium: Reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en toxiciteit zijn waargenomen tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten, inclusief telmisartan. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen. Pas op bij gelijktijdig gebruik Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet- selectieve NSAIDâ s) kunnen het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II-receptorantagonist en een middel dat cyclo-oxygenase remt, leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. In een studie leidde de gezamenlijke toediening van telmisartan en ramipril tot een toename tot 2,5 maal van de AUC0-24 and Cmax van ramipril en ramiprilaat. De klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend. Diuretica (thiazide- of lisdiuretica): Voorgaande behandeling met hoge doseringen diuretica zoals furosemide (lisdiureticum) en hydrochloorthiazide (thiazide diureticum) kan resulteren in volumedepletie en in een risico op hypotensie wanneer een behandeling met telmisartan gestart wordt. In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen: Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan kan vergroot worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensieve geneesmiddelen. Gebaseerd op hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect van alle antihypertensiva, inclusief telmisartan, potentiÃ«ren: Baclofen, 27 amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie versterkt worden door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. CorticosteroÃ¯den (systemische route): Afname van het antihypertensieve effect. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van telmisartan bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): Telmisartan is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Wanneer auto wordt gereden of een machine wordt bediend, dient er rekening mee te worden gehouden dat bij een behandeling van hoge bloeddruk soms duizeligheid of sufheid kunnen optreden. 4.8 Bijwerkingen De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De incidentie van de bijwerkingen was niet gerelateerd aan de dosis en liet geen correlatie zien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit alle klinische studies waarin 5788 hypertensieve patiÃ«nten werden behandeld met telmisartan. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 tot < 1/10); soms (> 1/1000 tot < 1/100); zelden (> 1/10.000 28 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet worden beoordeeld op basis van de beschikbare data). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Bovenste luchtweginfectie inclusief faryngitis en sinusitis Onbekend: Urineweginfectie inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: Onbekend: Anemie, thrombocytopenie Eosinofilie Immuunsysteemaandoeningen Onbekend: Overgevoeligheid, anafylactische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: HyperkaliÃ«mie Psychische stoornissen Zelden: Angst, depressie Zenuwselselaandoeningen Soms: Syncope, slapeloosheid Oogaandoeningen Zelden: Abnormaal zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Zelden: Onbekend: Tachycardie Bradycardie Bloedvataandoeningen Soms: Zelden: Hypotensie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Buikpijn, diarree, droge mond, dyspepsie, flatulentie Maagklachten, braken Lever- en galaandoeningen Zelden: Abnormale leverfunctie/ontregeling van de lever Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Zelden: Onbekend: Hyperhidrosis, pruritus Erythema, angioedema, urticaria Geneesmiddelen huiduitslag,, toxische huiduitslag, uitslag, eczeem 29 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: Zelden: Myalgie Artralgie, rugpijn (bijv. sciatica), spierkrampen, pijn in ledematen, slapte Onbekend: Tendinitis Nier- en urinewegenaandoeningen Soms: Verminderde werking van de nier, inclusief nierfalen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Zelden: Onbekend: Pijn op de borst Griepachtige verschijnselen Geneesmiddel niet effectief Onderzoeken Zelden: Verhoogde bloedwaarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen en creatininefosfokinase Onbekend: Verlaagd haemoglobine 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar over overdosering bij de mens. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan zijn hypotensie en tachycardie; bradycardie duizeligheid, toename van serumcreatine en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serum elektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten, ATC-code: C09CA07. Werkingsmechanisme: Telmisartan is een oraal werkend en specifieke angiotensine II-receptor (type AT1) antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1- receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ion-kanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. 30 In de mens blokkeerde een dosis van 80 mg telmisartan bijna volledig door angiotensine II geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. Klinische werkzaamheid en veiligheid: Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties die in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren.Er bestaat een duidelijke trend van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk. Data betreffende de diastolische bloeddruk zijn vanuit dit oogpunt inconsistent. Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De mate waarin de diuretische en natriuretische effecten van het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het middel, moet nog worden vastgesteld. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct vergeleken werden. Gunstige effecten van telmisartan op mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment niet bekend. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Telmisartan wordt snel geabsorbeerd maar de hoeveelheid die geabsorbeerd wordt varieert. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan samen met voedsel wordt ingenomen, varieert de reductie van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC0-â) van telmisartan tussen de 6% (dosis van 40 mg) en de 19% (dosis van 160 mg). Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Lineairiteit/non-lineairiteit: Aangenomen wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen klinisch relevante reductie van het therapeutische effect veroorzaakt. Er bestaat geen lineaire relatie tussen doseringen en plasmaspiegels. Cmax en in mindere mate AUC stijgen niet proportioneel bij doseringen boven 40 mg. Distributie: Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens de steady-state (Vdss) is ongeveer 500 liter. 31 Metabolisme: Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een glucuronide van de oorspronkelijke verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond. Eliminatie: Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een biexponentiÃ«le eliminatie kinetiek met een terminale halfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en, in mindere mate, de oppervlakte onder de concentratie-tijd-curve (AUC) nemen niet proportioneel toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan wanneer dit volgens de aangeraden dosering wordt ingenomen. De plasmaconcentraties zijn bij vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de effectiviteit. Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna geheel uitgescheiden via de feces, voornamelijk als onveranderd product. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt uitgescheiden is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring, Cltot, is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in vergelijking met de hepatische bloed flow (ongeveer 1500 ml/min). Speciale populaties Verschillen tussen geslachten: Verschillen in plasmaconcentraties tussen geslachten werden waargenomen, de Cmax en AUC zijn, respectievelijk, ongeveer 3 en 2 keer hoger in vrouwen vergeleken met mannen. Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen ouderen en personen onder de 65 jaar. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met milde tot matige en ernstige nierinsufficiÃ«ntie werd een verdubbeling van de plasmaconcentratie waargenomen. Echter, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die gedialyseerd worden, werden lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden verwijderd. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met lever dysfunctie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erythrocyten, haemoglobine, haematocriet) en veranderingen in de renale haemodynamie (toename in blood urea nitrogen (BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. In ratten en honden werd ook beschadiging van de maagslijmwand (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen. Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische studies met ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten konden worden voorkomen door oraal extra zout toe te dienen. In beide diersoorten werd een toename in de plasmarenine activiteit en hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, ook bekende klasse-effecten van ACE-remmers en andere angiotensine II-receptorantagonisten, lijken geen klinische betekenis te hebben. Er is geen bewijs voor een teratogeen effect maar dierstudies hebben in beperkte mate schadelijke effecten van telmisartan op de postnatale ontwikkeling van nakomelingen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, verlate opening van de ogen en hogere mortaliteit. 32 Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies. Er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Povidon (K25) Meglumine Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Magnesiumstearaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 4 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities vereist. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisterverpakking (PA/AL/PVC/AL of PA/PA/AL/PVC/AL). EÃ©n blisterverpakking bevat 7 tabletten. Verpakkingsgrootte: blisterverpakking met 14, 28, 56, of 98 tabletten of geperforeerde eenheidsblisterverpakking met 28 x 1 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/091/005 (14 tabletten) EU/1/98/091/006 (28 tabletten) 33 EU/1/98/091/007 (56 tabletten) EU/1/98/091/008 (98 tabletten) EU/1/98/091/014 (28 x 1 tabletten) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 december 1998 Datum van laatste vernieuwing: 16 december 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 34 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 35 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN PSURâ s De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een PSUR indienen, tenzij anders aangegeven door de CHMP. 36 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 37 A. ETIKETTERING 38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Verpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 20 mg tabletten telmisartan 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Iedere tablet bevat 20 mg telmisartan 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor verdere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 39 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/091/009 EU/1/98/091/010 EU/1/98/091/011 EU/1/98/091/012 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Voor gebruik de bijsluiter lezen. 16 INFORMATIE IN BRAILLE Kinzalmono 20 mg 40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 20 mg tabletten telmisartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Verpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 40 mg tabletten telmisartan 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Iedere tablet bevat 40 mg telmisartan 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor verdere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 42 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/091/009 EU/1/98/091/002 EU/1/98/091/003 EU/1/98/091/004 EU/1/98/091/013 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Kinzalmono 40 mg 43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 40 mg tabletten telmisartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD E.A.V. blister (28x1 tabletten) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 40 mg tabletten telmisartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Verpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 80 mg tabletten telmisartan 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Iedere tablet bevat 80 mg telmisartan 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor verdere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 46 Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/091/005 EU/1/98/091/006 EU/1/98/091/007 EU/1/98/091/008 EU/1/98/091/014 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Kinzalmono 80 mg 47 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 80 mg tabletten telmisartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD E.A.V. blister (28x1 tabletten) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kinzalmono 80 mg tabletten telmisartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 49 B. BIJSLUITER 50 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kinzalmono 20 mg tabletten Telmisartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kinzalmono en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kinzalmono inneemt 3. Hoe wordt Kinzalmono ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kinzalmono 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KINZALMONO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kinzalmono behoort tot de klasse van geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- receptorantagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in uw lichaam wordt gemaakt en de bloedvaten vernauwt waardoor de bloedruk omhoog gaat. Kinzalmono blokkeert dit effect van angiotensine II, zodat de bloedvaten verwijden en de bloeddruk wordt verlaagd. Kinzalmono wordt gebruikt voor de behandeling van essentiÃ«le hoge bloeddruk (hypertensie). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet veroorzaakt wordt door een andere aandoening. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade aanbrengen aan bloedvaten in verschillende organen dat kan soms leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, beroertes of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus het is noodzakelijk te meten of de bloeddruk nog binnen normale waarden ligt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KINZALMONO INNEEMT Neem Kinzalmono niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kinzalmono tabletten (zie rubriek Aanvullende informatie voor een lijst van de overige bestanddelen) â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft â¢ als u een ernstige leveraandoening heeft zoals stuwing van de gal of galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de lever en galblaas) of een ander ernstige leveraandoening. Vertel uw arts of apotheker wanneer bovenstaande op u van toepassing is voor u Kinzalmono inneemt. Wees extra voorzichtig met Kinzalmono 51 Vertel uw arts wanneer u lijdt of heeft geleden aan Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen of ziektes: â¢ Nierziekte of niertransplantatie â¢ Renale arterie stenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) â¢ Leverziekte â¢ Hartproblemen â¢ Verhoogde aldosteronspiegels (het vasthouden van water en zout in het lichaam samen met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed) â¢ Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (overdadig verlies van lichaamvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van urine bevorderende therapie (â plaspillen), een dieet met een laag zoutgehalte, diarree of braken. â¢ Verhoogde kaliumspiegels in uw bloed â¢ Diabetes Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Kinzalmono wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). In het geval van een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Kinzalmono gebruikt. Het gebruik van Kinzalmono bij kinderen en personen tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals met alle andere angiotensine-II receptorantagonisten, kan Kinzalmono minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen aan moet passen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen dient u te stoppen met het innemen van Ã©Ã©n van de geneesmiddelen. Dit geldt vooral voor de geneesmiddelen hieronder beschreven die tegelijkertijd met Kinzalmono worden gebruikt: â¢ Lithium bevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie. â¢ Geneesmiddelen die het kaliumgehalte in het bloed kunnen verhogen zoals kaliumbevattende zoutvervangers, kaliumsparende geneesmiddelen, diuretica (zekere â plaspillen), ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijv. cyclosporine of tacrolimus) en het antibioticum trimetoprim. â¢ Het gebruik van diuretica (â plaspillenâ), vooral in hoge dosis samen met Kinzalmono, kan leiden tot een overdadig verlies aan lichaamvocht en lage bloedruk (hypotensie). Evenals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Kinzalmono afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen) of corticosteroÃ¯den gebruikt. Kinzalmono kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van hoge bloeddruk verhogen. Inname van Kinzalmono met voedsel en drank U kunt Kinzalmono met of zonder voedsel innemen. 52 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Kinzalmono een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Kinzalmono niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Kinzalmono worden voorgeschreven als u zwanger wilt worden. Kinzalmono mag niet worden gebruikt tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Kinzalmono zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Kinzalmono moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U moet geen Kinzalmono gebruiken als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van Kinzalmono op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Sommige mensen die behandeld worden voor hoge bloeddruk zijn duizelig of vermoeid. Ga niet rijden of machines bedienen wanneer u duizelig of vermoeid bent. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kinzalmono Kinzalmono bevat sorbitol. Neem contact op met u arts voordat u Kinzalmono gebruikt wanneer u sommige suikers niet kunt verdragen. 3. HOE WORDT KINZALMONO INGENOMEN Neem Kinzalmono altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Bij twijfel dient u uw arts of apotheker te raadplegen. De gebruikelijke dosis Kinzalmono is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt Kinzalmono met of zonder voedsel innemen. De tablet dient ingenomen te worden met wat water of andere non-alcoholische dranken. Het is belangrijk om Kinzalmono elke dag in te nemen totdat uw arts anders voorschrijft. Als u de indruk heeft dat de werking van Kinzalmono te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in. De tabletten moeten met water worden doorgeslikt. De normale dosis Kinzalmono is voor de meeste patiÃ«nten Ã©Ã©nmaal daags een 40 mg tablet om de bloeddruk 24 uur onder controle te houden. Uw arts heeft u een lagere dosis van Ã©Ã©n 20 mg tablet dagelijks aangeraden. Telmisartan kan ook in combinatie met diuretica (â plaspillenâ) zoals hydrochloorthiazide worden gebruikt, waarvan is aangetoond dat het een aanvullend bloeddrukverlagend effect heeft met telmisartan. Wanneer uw lever niet goed werkt mag de dagelijkse dosis van 40 mg niet worden overschreden. Wat u moet doen als u meer Kinzalmono heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten inneemt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts, apotheker of de spoedeisende hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. 53 Wat u moet doen als u bent vergeten Kinzalmono in te nemen Maakt u zich geen zorgen als u een dosis vergeten bent in te nemen. Neem deze in zodra u het zich herinnert en ga verder zoals daarvoor. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dat niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kinzalmono bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen optreden in bepaalde frequenties, die als volgt gedefineerd zijn: zeer vaak: treedt op bij 1 op de 10 gebruikers vaak: treedt op bij minder dan 1 op de 10 gebruikers en meer dan 1 op de 100 soms: treedt op bij minder dan 1 op de 100 gebruikers en meer dan 1 op de 1000 zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers en meer dan 1 op de 10.000 zeer zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers en meer dan 1 op de 100.000 niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Soms voorkomende bijwerkingen zijn: hoog kaliumgehalte, flauwvallen, moeilijk in slaap vallen, duizeligheid, lage bloeddruk (hypotensie), kortademigheid, buikpijn, diarree, droge mond, buikkramp, zwelling, verhoogde zweetproductie, jeuk, spierpijn, verminderde werking van de nieren inclusief acuut nierfalen en pijn op de borst. Zelden voorkomende bijwerkingen zijn: infectie van de bovenste luchtwegen (bijv. zere keel, bijholteontsteking, verkoudheid), bloedarmoede (anemie), vermindering van de bloedplaatjes (thrombocytopenie), angst, depressie, verminderd zicht, hartkloppingen (tachycardie), duizeligheid bij opstaan (orthostatische hypotensie), lichte maagstoornis, braken, abnormale werking van de lever, rode huid, snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio- oedeem), netelroos, gewrichtspijn, rugpijn, spierkramp, pijn in armen en benen, gevoel van zwakte, griepachtige ziekte, verhoogde waarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen of creatininefosfokinase in het bloed. Bijwerkingen met een onbekende frequentie zijn: ontsteking van de urinewegen, toename van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), allergische reactie (bijv. huiduitslag, jeuk, ademhalingsproblemen, zwaar ademen, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), langzame hartslag (bradycardie), uitslag veroorzaakt door geneesmiddelen, eczeem (een huidaandoening), peesontsteking, onwerkzaamheid van Kinzalmono en vermindering gehalte aan hemoglobine (een bloedeiwit). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KINZALMONO Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kinzalmono niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. U dient uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking te bewaren om de tabletten te bescherming tegen vocht. 54 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kinzalmono Het werkzame bestanddeel is telmisartan. Elke tablet bevat 20 mg telmisartan. De andere bestanddelen zijn povidon, meglumine, natriumhydroxide, sorbitol (E420) en magnesiumstearaat. Hoe ziet Kinzalmono er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kinzalmono 20 mg tabletten zijn wit, rond met een inscriptie van de code â 50Hâ aan de ene kant en het bedrijfslogo aan de andere kant. Kinzalmono is beschikbaar in blisterverpakkingen die 14, 28,56 of 98 tabletten bevatten Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land beschikbaar zijn. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Bayer S.A. / N.V., TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ».: +359 2 81 401 51 ÄeskÃ¡ republika Bayer s.r.o. Tel: +420 271 730 661 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45-23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 51 3 48 Eesti Bayer OÃ Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210 618 75 00 Luxembourg/Luxemburg Bayer Bayer S.A. / N.V., TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-1-487-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47-24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.A. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL 55 TÃ©l: +33-3 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: + 357 22 74 77 47 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Tel.: +40 21 528 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel.: +358-20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 56 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kinzalmono 40 mg tabletten Telmisartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kinzalmono en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kinzalmono inneemt 3. Hoe wordt Kinzalmono ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kinzalmono 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KINZALMONO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kinzalmono behoort tot de klasse van geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- receptorantagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in uw lichaam wordt gemaakt en de bloedvaten vernauwt waardoor de bloedruk omhoog gaat. Kinzalmono blokkeert dit effect van angiotensine II, zodat de bloedvaten verwijden en de bloeddruk wordt verlaagd. Kinzalmono wordt gebruikt voor de behandeling van essentiÃ«le hoge bloeddruk (hypertensie). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet veroorzaakt wordt door een andere aandoening. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade aanbrengen aan bloedvaten in verschillende organen dat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, beroertes of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus het is noodzakelijk te meten of de bloeddruk nog binnen normale waarden ligt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KINZALMONO INNEEMT Neem Kinzalmono niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kinzalmono tabletten (zie rubriek Aanvullende informatie voor een lijst van de overige bestanddelen). â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft â¢ als u een ernstige leveraandoening heeft zoals stuwing van de gal of galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de lever en galblaas) of een ander ernstige leveraandoening. Vertel uw arts of apotheker wanneer bovenstaande op u van toepassing is voor u Kinzalmono inneemt. Wees extra voorzichtig met Kinzalmono 57 Vertel uw arts wanneer u lijdt of heeft geleden aan Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen of ziektes: â¢ Nierziekte of niertransplantatie â¢ Renale arterie stenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) â¢ Leverziekte â¢ Hartproblemen â¢ Verhoogde aldosteronspiegels (het vasthouden van water en zout in het lichaam samen met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed) â¢ Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (overdadig verlies van lichaamvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van urine bevorderende therapie (â plaspillen), een dieet met een laag zoutgehalte, diarree of braken. â¢ Verhoogde kaliumspiegels in uw bloed â¢ Diabetes Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Kinzalmono wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). In het geval van een operatie of narcose moet u uw doctor vertellen dat u Kinzalmono gebruikt. Het gebruik van Kinzalmono bij kinderen en personen tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals met alle andere angiotensine-II receptorantagonisten, kan Kinzalmono minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen aan moet passen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen dient u te stoppen met het innemen van Ã©Ã©n van de geneesmiddelen. Dit geldt vooral voor de geneesmiddelen hieronder beschreven die tegelijkertijd met Kinzalmono worden gebruikt: â¢ Lithium bevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie. â¢ Geneesmiddelen die het kaliumgehalte in het bloed kunnen verhogen zoals kaliumbevattende zoutvervangers, kaliumsparende geneesmiddelen, diuretica (zekere â plaspillen), ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijv. cyclosporine of tacrolimus) en het antibioticum trimetoprim. â¢ Het gebruik van diuretica (â plaspillen), vooral in hoge dosis samen met Kinzalmono, kan leiden tot een overdadig verlies aan lichaamvocht en lage bloedruk (hypotensie). Evenals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Kinzalmono afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen) of corticosteroÃ¯den gebruikt. Kinzalmono kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van hoge bloeddruk verhogen. Inname van Kinzalmono met voedsel en drank U kunt Kinzalmono met of zonder voedsel innemen. 58 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Kinzalmono een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Kinzalmono niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Kinzalmono worden voorgeschreven als u zwanger wilt worden. Kinzalmono mag niet worden gebruikt tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Kinzalmono zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Kinzalmono moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U moet geen Kinzalmono gebruiken als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van Kinzalmono op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Sommige mensen die behandeld worden voor hoge bloeddruk zijn duizelig of vermoeid. Ga niet rijden of machines bedienen wanneer u duizelig of vermoeid bent. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kinzalmono Kinzalmono bevat sorbitol. Neem contact op met u arts voordat u Kinzalmono gebruikt wanneer u sommige suikers niet kunt verdragen. 3. HOE WORDT KINZALMONO INGENOMEN Neem Kinzalmono altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Bij twijfel dient u uw arts of apotheker te raadplegen. De gebruikelijke dosis Kinzalmono is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt Kinzalmono met of zonder voedsel innemen. De tablet dient ingenomen te worden met wat water of andere non-alcoholische dranken. Het is belangrijk om Kinzalmono elke dag in te nemen totdat uw arts anders voorschrijft. Als u de indruk heeft dat de werking van Kinzalmono te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in. De normale dosis Kinzalmono is voor de meeste patiÃ«nten Ã©Ã©nmaal daags een 40 mg tablet om de bloeddruk 24 uur onder controle te houden. Uw behandelend arts kan echter een lagere dosis van 20 mg of een hogere dosis van 80 mg voorschrijven. Als alternatief kan Kinzalmono worden gebruikt in combinatie met een diureticum (â plaspillenâ), zoals hydrochloorthiazide, waarvan is aangetoond dat het een additief bloeddrukverlagend effect heeft bij de behandeling met Kinzalmono. Wanneer uw lever niet goed werkt mag de dagelijkse dosis van 40 mg niet worden overschreden. Wat u moet doen als u meer Kinzalmono heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten inneemt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts, apotheker of de spoedeisende hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen als u bent vergeten Kinzalmono in te nemen 59 Maakt u zich geen zorgen als u een dosis vergeten bent in te nemen. Neem deze in zodra u het zich herinnert en ga verder zoals daarvoor. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dat niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kinzalmono bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen optreden in bepaalde frequenties, die als volgt gedefineerd zijn: zeer vaak: treedt op bij 1 op de 10 gebruikers vaak: treedt op bij minder dan 1 op de 10 gebruikers en meer dan 1 op de 100 soms: treedt op bij minder dan 1 op de 100 gebruikers en meer dan 1 op de 1000 zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers en meer dan 1 op de 10.000 zeer zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers en meer dan 1 op de 100.000 niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Soms voorkomende bijwerkingen zijn: hoog kaliumgehalte, flauwvallen, moeilijk in slaap vallen, duizeligheid, lage bloeddruk (hypotensie), kortademigheid, buikpijn, diarree, droge mond, buikkramp, zwelling, verhoogde zweetproductie, jeuk, spierpijn, verminderde werking van de nieren inclusief acuut nierfalen en pijn op de borst. Zelden voorkomende bijwerkingen zijn: infectie van de bovenste luchtwegen (bijv. zere keel, bijholteontsteking, verkoudheid), bloedarmoede (anemie), vermindering van de bloedplaatjes (thrombocytopenie), angst, depressie, verminderd zicht, hartkloppingen (tachycardie), duizeligheid bij opstaan (orthostatische hypotensie), lichte maagstoornis, braken, abnormale werking van de lever, rode huid, snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio- oedeem), netelroos, gewrichtspijn, rugpijn, spierkramp, pijn in armen en benen, gevoel van zwakte, griepachtige ziekte, verhoogde waarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen of creatininefosfokinase in het bloed. Bijwerkingen met een onbekende frequentie zijn: ontsteking van de urinewegen, toename van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), allergische reactie (bijv. huiduitslag, jeuk, ademhalingsproblemen, zwaar ademen, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), langzame hartslag (bradycardie), uitslag veroorzaakt door geneesmiddelen, eczeem (een huidaandoening), peesontsteking, onwerkzaamheid van Kinzalmono en vermindering gehalte aan hemoglobine (een bloedeiwit). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KINZALMONO Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kinzalmono niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. U dient uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking te bewaren om de tabletten te bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 60 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kinzalmono Het werkzame bestanddeel is telmisartan. Elke tablet bevat 40 mg telmisartan. De andere bestanddelen zijn povidon, meglumine, natriumhydroxide, sorbitol (E420) en magnesiumstearaat. Hoe ziet Kinzalmono er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kinzalmono 40 mg tabletten zijn wit, ovaal met een inscriptie van de code â 51Hâ aan de ene kant en het bedrijfslogo aan de andere kant. Kinzalmono is beschikbaar in blisterverpakkingen die 14, 28, 56 of 98 tabletten bevatten of een geperforeerde eenheidsblisterverpakking met 28 x 1 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land beschikbaar zijn. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Bayer S.A. / N.V., TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ».: +359 2 81 401 51 ÄeskÃ¡ republika Bayer s.r.o. Tel: +420 271 730 661 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45-23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 51 3 48 Eesti Bayer OÃ Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210 618 75 00 Luxembourg/Luxemburg Bayer Bayer S.A. / N.V., TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-1-487-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47-24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.A. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33-3 20 20 80 80 Ireland Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00 Slovenija 61 Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: + 357 22 74 77 47 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Bayer d. o. o. Tel.: +386-1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel.: +358-20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 62 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kinzalmono 80 mg tabletten Telmisartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kinzalmono en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kinzalmono inneemt 3. Hoe wordt Kinzalmono ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kinzalmono 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KINZALMONO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kinzalmono behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- receptorantagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in uw lichaam wordt gemaakt en de bloedvaten vernauwt waardoor de bloedruk omhoog gaat. Kinzalmono blokkeert dit effect van angiotensine II, zodat de bloedvaten verwijden en de bloeddruk wordt verlaagd. Kinzalmono wordt gebruikt voor de behandeling van essentiÃ«le hoge bloeddruk (hypertensie). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet veroorzaakt wordt door een andere aandoening. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade aanbrengen aan bloedvaten in verschillende organendat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, beroertes of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus het is noodzakelijk te meten of de bloeddruk nog binnen normale waarden ligt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KINZALMONO INNEEMT Neem Kinzalmono niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kinzalmono tabletten (zie rubriek Aanvullende informatie voor een lijst van de overige bestanddelen) â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft â¢ als u een ernstige leveraandoening heeft zoals stuwing van de gal of galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de lever en galblaas) of een ander ernstige leveraandoening. Vertel uw arts of apotheker wanneer bovenstaande op u van toepassing is voor u Kinzalmono inneemt. Wees extra voorzichtig met Kinzalmono: 63 Vertel uw arts wanneer u lijdt of heeft geleden aan Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen of ziektes: â¢ Nierziekte of niertransplantatie â¢ Renale arterie stenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) â¢ Leverziekte â¢ Hartproblemen â¢ Verhoogde aldosteronspiegels (het vasthouden van water en zout in het lichaam samen met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed) â¢ Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (overdadig verlies van lichaamvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van urine bevorderende therapie (â plaspillen), een dieet met een laag zoutgehalte, diarree of braken â¢ Verhoogde kaliumspiegels in uw bloed â¢ Diabetes Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Kinzalmono wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). In het geval van een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Kinzalmono gebruikt. Het gebruik van Kinzalmono bij kinderen en personen tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals met alle andere angiotensine-II receptorantagonisten, kan Kinzalmono minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen aan moet passen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen dient u te stoppen met het innemen van Ã©Ã©n van de geneesmiddelen. Dit geldt vooral voor de geneesmiddelen hieronder beschreven die tegelijkertijd met Kinzalmono worden gebruikt: â¢ Lithium bevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie. â¢ Geneesmiddelen die het kaliumgehalte in het bloed kunnen verhogen zoals kaliumbevattende zoutvervangers, kaliumsparende geneesmiddelen, diuretica (zekere â plaspillen), ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijv. cyclosporine of tacrolimus) en het antibioticum trimetoprim. â¢ Het gebruik van diuretica (â plaspillen), vooral in hoge dosis samen met Kinzalmono, kan leiden tot een overdadig verlies aan lichaamvocht en lage bloedruk (hypotensie). Evenals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Kinzalmono afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen) of corticosteroÃ¯den gebruikt. Kinzalmono kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van hoge bloeddruk verhogen. Inname van Kinzalmono met voedsel en drank U kunt Kinzalmono met of zonder voedsel innemen. 64 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Kinzalmono een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Kinzalmono niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Kinzalmono worden voorgeschreven als u zwanger wilt worden. Kinzalmono mag niet worden gebruikt tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Kinzalmono zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Kinzalmono moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U moet geen Kinzalmono gebruiken als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van Kinzalmono op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Sommige mensen die behandeld worden voor hoge bloeddruk zijn duizelig of vermoeid. Ga niet rijden of machines bedienen wanneer u duizelig of vermoeid bent. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kinzalmono Kinzalmono bevat sorbitol. Neem contact op met u arts voordat u Kinzalmono gebruikt wanneer u sommige suikers niet kunt verdragen. 3. HOE WORDT KINZALMONO INGENOMEN Neem Kinzalmono altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Bij twijfel dient u uw arts of apotheker te raadplegen. De gebruikelijke dosis Kinzalmono is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt Kinzalmono met of zonder voedsel innemen. De tablet dient ingenomen te worden met wat water of andere non-alcoholische dranken. Het is belangrijk om Kinzalmono elke dag in te nemen totdat uw arts anders voorschrijft.Als u de indruk heeft dat de werking van Kinzalmono te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in. De normale dosis Kinzalmono is voor de meeste patiÃ«nten Ã©Ã©nmaal daags een 40 mg tablet om de bloeddruk 24 uur onder controle te houden. Uw behandelend arts kan echter een lagere dosis van 20 mg of een hogere dosis van 80 mg voorschrijven. Als alternatief kan Kinzalmono worden gebruikt in combinatie met een diureticum (â plaspillenâ), zoals hydrochloorthiazide, waarvan is aangetoond dat het een additief bloeddrukverlagend effect heeft bij de behandeling met Kinzalmono. Wanneer uw lever niet goed werkt mag de dagelijkse dosis van 40 mg niet worden overschreden. Wat u moet doen als u meer Kinzalmono heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten inneemt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts, apotheker of de spoedeisende hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen als u bent vergeten Kinzalmono in te nemen 65 Maakt u zich geen zorgen als u een dosis vergeten bent in te nemen. Neem deze in zodra u het zich herinnert en ga verder zoals daarvoor. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dat niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kinzalmono bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen optreden in bepaalde frequenties, die als volgt gedefineerd zijn: zeer vaak: treedt op bij 1 op de 10 gebruikers vaak: treedt op bij minder dan 1 op de 10 gebruikers en meer dan 1 op de 100 soms: treedt op bij minder dan 1 op de 100 gebruikers en meer dan 1 op de 1000 zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers en meer dan 1 op de 10.000 zeer zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers en meer dan 1 op de 100.000 niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Soms voorkomende bijwerkingen zijn: hoog kaliumgehalte, flauwvallen, moeilijk in slaap vallen, duizeligheid, lage bloeddruk (hypotensie), kortademigheid, buikpijn, diarree, droge mond, buikkramp, zwelling, verhoogde zweetproductie, jeuk, spierpijn, verminderde werking van de nieren inclusief acuut nierfalen en pijn op de borst. Zelden voorkomende bijwerkingen zijn: infectie van de bovenste luchtwegen (bijv. zere keel, bijholteontsteking, verkoudheid), bloedarmoede (anemie), vermindering van de bloedplaatjes (thrombocytopenie), angst, depressie, verminderd zicht, hartkloppingen (tachycardie), duizeligheid bij opstaan (orthostatische hypotensie), lichte maagstoornis, braken, abnormale werking van de lever, rode huid, snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio- oedeem), netelroos, gewrichtspijn, rugpijn, spierkramp, pijn in armen en benen, gevoel van zwakte, griepachtige ziekte, verhoogde waarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen of creatininefosfokinase in het bloed. Bijwerkingen met een onbekende frequentie zijn: ontsteking van de urinewegen, toename van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), allergische reactie (bijv. huiduitslag, jeuk, ademhalingsproblemen, zwaar ademen, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), langzame hartslag (bradycardie), uitslag veroorzaakt door geneesmiddelen, eczeem (een huidaandoening), peesontsteking, onwerkzaamheid van Kinzalmono en vermindering gehalte aan hemoglobine (een bloedeiwit). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KINZALMONO Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kinzalmono niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. U dient uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking te bewaren om de tabletten te bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 66 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kinzalmono Het werkzame bestanddeel is telmisartan. Elke tablet bevat 80 mg telmisartan. De andere bestanddelen zijn povidon, meglumine, natriumhydroxide, sorbitol (E420) en magnesiumstearaat. Hoe ziet Kinzalmono 80 mg tabletten er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kinzalmono 80 mg tabletten zijn wit, ovaal met een inscriptie van de code â 52Hâ aan de ene kant en het bedrijfslogo aan de andere kant. Kinzalmono is beschikbaar in blisterverpakkingen die 14, 28, 56 of 98 tabletten bevatten of een geperforeerde eenheidsblisterverpakking met 28 x 1 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land beschikbaar zijn. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Bayer S.A. / N.V., TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ».: +359 2 81 401 51 ÄeskÃ¡ republika Bayer s.r.o. Tel: +420 271 730 661 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45-23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 51 3 48 Eesti Bayer OÃ Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210 618 75 00 Luxembourg/Luxemburg Bayer Bayer S.A. / N.V., TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-1-487-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47-24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.A. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33-3 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. 67 Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: + 357 22 74 77 47 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Tel.: +386-1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel.: +358-20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 68	human medication	kinzalmono
European Medicines Agency EMEA/H/C/628 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KIOVIG EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen Wat is Kiovig? Kiovig is een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader). Als werkzame stof bevat het humaan normaal immunoglobuline (IVIg). Wanneer wordt Kiovig voorgeschreven? Kiovig wordt voorgeschreven aan drie groepen patiÃ«nten: â¢ patiÃ«nten met een infectierisico omdat ze niet voldoende antilichamen hebben (eiwitten die van nature in het bloed voorkomen en die het lichaam helpen infecties en andere aandoeningen te bestrijden). Het kan gaan om personen die met een tekort aan antilichamen geboren zijn (primair immunodeficiÃ«ntiesyndroom (PID)). Ook betreft het patiÃ«nten bij wie het tekort aan antilichamen wordt veroorzaakt door een vorm van bloedkanker (myeloom of chronische lymfatische leukemie), of kinderen die met het verworven immunodeficiÃ«ntiesyndroom (aids) zijn geboren en die vaak infecties oplopen. Deze aandoeningen worden immunodeficiÃ«ntiesyndromen genoemd en de behandeling ervan vervangings- of substitutietherapie; â¢ patiÃ«nten met bepaalde immuniteitsstoornissen. Zij hebben een abnormaal immuunsysteem (het afweersysteem dat beschermt tegen infecties en ziekten) dat moet worden bijgesteld. Het kan gaan om patiÃ«nten met idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) die niet genoeg bloedplaatjes hebben (bestanddelen in het bloed die een rol spelen bij de bloedstolling) en bij wie een hoog risico van bloedingen bestaat, en om patiÃ«nten met bepaalde ziektes (syndroom van Guillain BarrÃ© of de ziekte van Kawasaki). Deze vorm van behandeling wordt immunomodulatie (bijstelling van het afweersysteem) genoemd; â¢ patiÃ«nten die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Kiovig gebruikt? Kiovig wordt doorgaans toegediend via intraveneuze infusie door een arts of een verpleegkundige. De dosis en frequentie van de infusie hangen af van de te behandelen aandoening. Bij vervangingstherapie kan het nodig zijn de dosering aan de patiÃ«nt aan te passen. Kiovig kan vÃ³Ã³r toediening verdund worden. Zie de samenvatting van de productkenmerken (deel van dit EPAR) voor alle bijzonderheden. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe werkt Kiovig? Humaan normaal immunoglobuline, de werkzame stof van Kiovig, is een sterk gezuiverd eiwit dat uit menselijk plasma (deel van het bloed) wordt verkregen. Het bevat immunoglobuline G (IgG), een soort antilichaam. IgG wordt sinds de jaren tachtig als geneesmiddel gebruikt en vertoont een zeer uiteenlopende werking tegen organismen die infecties veroorzaken. Kiovig herstelt abnormaal lage bloedspiegels van IgG tot hun normale bereik. Bij hogere doses kan het helpen om een abnormaal afweersysteem bij te sturen en de afweerreactie te moduleren. Hoe is Kiovig onderzocht? Omdat humaan normaal immunoglobuline al enige tijd wordt gebruikt voor de behandeling van genoemde aandoeningen, waren in overeenstemming met de huidige richtlijnen slechts twee kleine studies noodzakelijk om de veiligheid en de werkzaamheid van Kiovig bij patiÃ«nten te bevestigen. In de eerste studie werd Kiovig als vervangingstherapie gebruikt bij 22 patiÃ«nten met PID die een zeer laag of geen immunoglobulinegehalte hadden. De voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid waren het aantal ernstige bacteriÃ«le infecties en de hoeveelheid toegediende antibiotica. De tweede studie onderzocht immunomodulatie bij 23 patiÃ«nten met ITP. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de toename van bloedplaatjes. Welke voordelen bleek Kiovig tijdens de studies te hebben? In de eerste studie was Kiovig even werkzaam als de standaardbehandeling om infecties te voorkomen en het gebruik van antibiotica te verminderen. In de tweede studie bleek Kiovig doeltreffend voor het verhogen van het aantal bloedplaatjes Welke risicoâ s houdt het gebruik van Kiovig in? De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van Kiovig (bij meer dan een op de tien patiÃ«nten) zijn hoofdpijn en koorts. Sommige bijwerkingen komen waarschijnlijk vaker voor bij een hoge infusiesnelheid bij patiÃ«nten met lage immunoglobulinespiegels of bij patiÃ«nten die nog niet eerder of lange tijd geen Kiovig hebben gekregen. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Kiovig. Kiovig mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor humaan normaal immunoglobuline, in het bijzonder wanneer zij een zeer sterk tekort hebben aan immunoglobuline A (IgA) en daartegen antilichamen hebben opgebouwd. Waarom is Kiovig goedgekeurd? Volgens de huidige richtlijnen kunnen geneesmiddelen waarvan is aangetoond dat ze werkzaam zijn bij patiÃ«nten met PID en bij patiÃ«nten met ITP, ook worden toegelaten voor toepassing bij de behandeling van alle vormen van primaire immunodeficiÃ«ntie, evenals bij lage antilichaamspiegels door diverse vormen van bloedkanker en aids bij kinderen. Ze kunnen eveneens worden toegelaten voor de behandeling van patiÃ«nten met het syndroom van Guillain BarrÃ©, patiÃ«nten met de ziekte van Kawasaki en patiÃ«nten die een beenmergtransplantatie moeten ondergaan, zonder dat voor deze aandoeningen specifieke onderzoeken hoeven te worden uitgevoerd. Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft daarom geconcludeerd dat de voordelen van Kiovig groter zijn dan de risicoâ s voor patiÃ«nten die IgG nodig hebben als vervangingstherapie, voor immunomodulatie of wegens een beenmergtransplantatie. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Kiovig. Overige informatie over Kiovig: De Europese Commissie heeft op 19 januari 2006 voor Kiovig een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Baxter AG. Klik hier voor het volledige EPAR voor Kiovig. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkings- grootte EU/1/05/329/001 Kiovig 100 mg/ml Oplossing voor intraveneuze infusie Voor intraveneus gebruik injectieflacon (glas) 1 g/10 ml 1 injectieflacon EU/1/05/329/002 Kiovig 100 mg/ml Oplossing voor intraveneuze infusie Voor intraveneus gebruik injectieflacon (glas) 2,5 g/25 ml 1 injectieflacon EU/1/05/329/003 Kiovig 100 mg/ml Oplossing voor intraveneuze infusie Voor intraveneus gebruik injectieflacon (glas) 5 g/50 ml 1 injectieflacon EU/1/05/329/004 Kiovig 100 mg/ml Oplossing voor intraveneuze infusie Voor intraveneus gebruik injectieflacon (glas) 10 g/100 ml 1 injectieflacon EU/1/05/329/005 Kiovig 100 mg/ml Oplossing voor intraveneuze infusie Voor intraveneus gebruik injectieflacon (glas) 20 g/200 ml 1 injectieflacon 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KIOVIG 100 mg/ml, oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml bevat: Humane normale immunoglobuline (IVIg) â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 100 mg * * overeenkomend met het gehalte aan humaan eiwit, waarvan ten minste 98% bestaat uit IgG. EÃ©n injectieflacon van 10 ml bevat: 1 g EÃ©n injectieflacon van 25 ml bevat: 2,5 g EÃ©n injectieflacon van 50 ml bevat: 5 g EÃ©n injectieflacon van 100 ml bevat: 10 g EÃ©n injectieflacon van 200 ml bevat: 20 g Distributie van IgG-subklassen: IgG1 â¥ 56,9% IgG2 â¥ 26,6% IgG3 â¥ 3,4% IgG4 â¥ 1,7% Maximaal gehalte aan immunoglobuline A (IgA): 0,14 milligram per ml. Hulpstof: glycine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor infusie. Het is een heldere of lichtopalescente, en kleurloze of bleekgele oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Vervangingstherapie bij Primaire immunodeficiÃ«ntiesyndromen zoals: â aangeboren agammaglobulinemie en hypogammaglobulinemie; â gewone variabele immunodeficiÃ«ntie; â ernstige gecombineerde immunodeficiÃ«ntie; â syndroom van Wiskott-Aldrich. Myeloom of chronische lymfatische leukemie (CLL) met ernstige secundaire hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties. Kinderen met aangeboren aids en recidiverende infecties. 2 Immunomodulatie â idiopathische trombocytopenische purpura (ITP), bij kinderen of volwassenen met een hoog risico op bloedingen of vÃ³Ã³r een chirurgische ingreep ter correctie van het trombocytenaantal; â syndroom van Guillain-BarrÃ©; â ziekte van Kawasaki. Allogene beenmergtransplantatie 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De dosis en het doseringsschema worden bepaald door de indicatie. Bij vervangingstherapie kan het nodig zijn de dosering per patiÃ«nt te individualiseren, afhankelijk van de farmacokinetische en klinische reactie. De volgende doseringsschemaâ s worden gegeven als richtlijn. Vervangingstherapie bij primaire immunodeficiÃ«ntiesyndromen Het doseringsschema dient een IgG-dalconcentratie te bereiken (gemeten vÃ³Ã³r de volgende infusie) van ten minste 4 â 6 g/l. Het duurt drie tot zes maanden na aanvang van de therapie voordat een evenwichtstoestand ontstaat. De aanbevolen begindosis bedraagt 0,4 â 0,8 g/kg lichaamsgewicht (LG), gevolgd door ten minste 0,2 g/kg LG om de drie weken. De vereiste dosis voor een dalconcentratie van 6 g/l ligt in de orde van 0,2 â 0,8 g/kg LG/maand. Het doseringsinterval wanneer een steady state is bereikt, varieert van 2 â 4 weken. De dalconcentraties moeten worden gemeten om de dosis en het doseringsinterval te kunnen aanpassen. Vervangingstherapie bij myeloom of chronische lymfatische leukemie (CLL) met ernstige secundaire hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties; vervangingstherapie bij kinderen met aangeboren aids en recidiverende infecties De aanbevolen dosis bedraagt 0,2 â 0,4 g/kg LG om de 3 â 4 weken. Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) Voor de behandeling van een acute aanval wordt op dag Ã©Ã©n 0,8 â 1 g/kg LG gegeven. Deze dosis kan eenmaal binnen 3 dagen worden herhaald, of 0,4 g/kg LG dagelijks gedurende 2 â 5 dagen. De behandeling kan worden herhaald als er een terugval optreedt. Syndroom van Guillain-BarrÃ© 0,4 g/kg LG/dag gedurende 3 â 7 dagen. Ervaring bij kinderen is beperkt. Ziekte van Kawasaki Gedurende 2 â 5 dagen moet 1,6 â 2,0 g/kg LG in verdeelde doses worden toegediend, of 2,0 g/kg LG als eenmalige dosis. PatiÃ«nten dienen gelijktijdig te worden behandeld met acetylsalicylzuur. Allogene beenmergtransplantatie Behandeling met humane normale immunoglobuline kan worden ingezet als onderdeel van het conditioneringsschema en na transplantatie. Voor de behandeling van infecties en profylaxe van de graft-versus-hostziekte wordt de dosering individueel bepaald. De begindosis is normaal gesproken 0,5 g/kg LG/week, te beginnen 7 dagen vÃ³Ã³r transplantatie en tot maximaal 3 maanden na transplantatie. In geval van persisterend tekort aan productie van antilichamen wordt een dosering van 0,5 g/kg LG/maand aanbevolen tot het gehalte aan antilichamen weer normaal is. 3 De aanbevolen doseringen worden vermeld in onderstaande tabel. Indicatie Dosis Frequentie van injecties Vervangingstherapie bij primaire - begindosis: immunodeficiÃ«ntie 0,4 â 0,8 g/kg LG - vervolgens: 0,2 â 0,8 g/kg LG om de 2 â 4 weken om een IgG- dalconcentratie te bereiken van ten minste 4 â 6 g/l Vervangingstherapie bij secundaire immunodeficiÃ«ntie 0,2 â 0,4 g/kg LG om de 3 â 4 weken om een IgG- dalconcentratie te bereiken van ten minste 4 â 6 g/l Kinderen met aids Immunomodulatie: 0,2 â 0,4 g/kg LG om de 3 â 4 weken Idiopathische trombocytopenische purpura 0,8 â 1 g/kg LG of op dag 1, eventueel eenmaal binnen 3 dagen herhaald 0,4 g/kg LG/dag 2 â 5 dagen lang Syndroom van Guillain-BarrÃ© 0,4 g/kg LG/dag 3 â 7 dagen lang Ziekte van Kawasaki 1,6 â 2 g/kg LG of in meerdere doses 2 â 5 dagen lang, samen met acetylsalicylzuur Allogene beenmergtransplantatie: 2 g/kg LG in Ã©Ã©n dosis, samen met acetylsalicylzuur â behandeling van infecties en profylaxe van graft-versus-hostziekte 0,5 g/kg LG elke week vanaf dag -7 tot maximaal 3 maanden na transplantatie â persisterend tekort aan productie van antilichamen 0,5 g/kg LG iedere maand tot gehaltes aan antilichamen weer normaal zijn Wijze van toediening Humane normale immunoglobuline moet intraveneus worden geÃ¯nfundeerd met een aanvangssnelheid van 0,5 ml/kg LG/uur, gedurende 30 minuten. Als deze dosering goed wordt verdragen, kan de toedieningssnelheid geleidelijk worden opgevoerd tot een maximum van 6 ml/kg LG/h. Klinische gegevens van een beperkt aantal patiÃ«nten wijzen er ook op dat volwassen PID-patiÃ«nten een infusiesnelheid tot 8 ml/kg LG/h kunnen verdragen. KIOVIG mag uitsluitend intraveneus worden toegediend. Overige toedieningswegen zijn niet geÃ«valueerd. Als KIOVIG vÃ³Ã³r infusie moet worden verdund, kan het worden verdund met een glucose 5%- oplossing tot een eindconcentratie van 50 mg/ml (5% immunoglobuline). Zie rubriek 6.6. voor meer informatie over verdunning. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen. 4 Overgevoeligheid voor homologe immunoglobulinen, met name in zeer zeldzame gevallen van IgA- deficiÃ«ntie wanneer de patiÃ«nt antilichamen tegen IgA heeft. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Sommige ernstige bijwerkingen kunnen gerelateerd zijn aan de infusiesnelheid. De onder â Wijze van toedieningâ (rubriek 4.2.) aanbevolen infusiesnelheid dient strikt te worden aangehouden. Gedurende de hele infusieperiode moeten patiÃ«nten strikt bewaakt en zorgvuldig geobserveerd worden op mogelijke symptomen. Bepaalde bijwerkingen kunnen vaker optreden: â bij hoge infusiesnelheid; â bij patiÃ«nten met hypo- of agammaglobulinemie met of zonder IgA-deficiÃ«ntie; â bij patiÃ«nten die voor het eerst humane normale immunoglobuline krijgen of, in zeldzame gevallen, wanneer van humaan normaal immunoglobulineproduct wordt gewisseld of wanneer lange tijd verstreken is sinds de vorige infusie. Echte overgevoeligheidsreacties komen zelden voor. Ze kunnen optreden in zeer zeldzame gevallen van IgA-deficiÃ«ntie met anti-IgA-antilichamen. In zeldzame gevallen kan humane normale immunoglobuline leiden tot een daling van de bloeddruk met een anafylactische reactie, zelfs bij patiÃ«nten die een eerdere behandeling met humane normale immunoglobuline goed hadden verdragen. Mogelijke complicaties kunnen vaak worden voorkomen door: â te controleren of patiÃ«nten niet gevoelig zijn voor humane normale immunoglobuline door het product aanvankelijk langzaam te infunderen (0,01 ml/kg LG/min). â ervoor te zorgen dat patiÃ«nten gedurende de hele infusieperiode zorgvuldig worden bewaakt op mogelijke symptomen. Met name patiÃ«nten die nog nooit eerder humane normale immunoglobuline hebben gehad, patiÃ«nten die voorheen een ander IVIg-product kregen of patiÃ«nten bij wie een lange periode verstreken is sinds de vorige infusie, moeten tijdens de eerste infusie en gedurende het eerste uur daarna worden bewaakt om mogelijke bijwerkingen op te merken. Alle overige patiÃ«nten moeten ten minste 20 minuten na toediening worden geobserveerd. Er zijn klinische aanwijzingen van een verband tussen IVIg-toediening en trombo-embolische incidenten zoals myocardinfarct, beroerte, longembolie en diepe veneuze trombose. Deze worden waarschijnlijk veroorzaakt door een relatieve toename van de bloedviscositeit door de hoge instroom van immunoglobuline. Er moet dan ook voorzichtigheid worden betracht bij het voorschrijven en infunderen van IVIg bij patiÃ«nten met overgewicht en patiÃ«nten met reeds aanwezige risicofactoren voor trombotische incidenten zoals hoge leeftijd, hoge bloeddruk, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van vaatziekten of trombotische aanvallen, patiÃ«nten met verworven of erfelijke ziekten met verhoogde stollingsneiging, patiÃ«nten met langdurige perioden van immobilisatie, ernstig hypovolemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met ziekten die de bloedviscositeit verhogen. Er zijn gevallen gemeld van acuut nierfalen bij patiÃ«nten die IVIg-therapie kregen. In de meeste gevallen konden risicofactoren worden aangewezen zoals reeds aanwezige nierinsufficiÃ«ntie, diabetes mellitus, hypovolemie, overgewicht, gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen of een leeftijd boven de 65 jaar. Bij verminderde nierfunctie moet stopzetting van de IVIg-toediening worden overwogen. Hoewel deze meldingen over nierdisfunctie en acuut nierfalen in verband worden gebracht met het gebruik van een groot aantal toegelaten IVIg-producten, maken producten met sucrose als stabilisator een onevenredig deel uit van het totale aantal meldingen. Bij risicopatiÃ«nten kan het gebruik van IVIg- producten zonder sucrose worden overwogen. Bij patiÃ«nten met risico op acuut nierfalen of trombo-embolische bijwerkingen moeten IVIg-producten worden toegediend met de minimaal haalbare infusiesnelheid en dosis. 5 Bij alle patiÃ«nten moet u vÃ³Ã³r toediening van IVIg zorgen voor: â adequate hydratie voorafgaand aan de infusie met IVIg; â bewaking van de urineproductie; â bewaking van de serumcreatinineniveaus; â vermijden van gelijktijdig gebruik van lisdiuretica. Bij bijwerkingen moet de toedieningssnelheid worden verlaagd of moet de infusie worden stopgezet. Welke behandeling nodig is, hangt af van de aard en ernst van de bijwerking. Bij shock moet een medische standaardbehandeling voor shock worden ingesteld. Als KIOVIG moet worden verdund tot lagere concentraties voor patiÃ«nten met diabetes mellitus, is het mogelijk dat het gebruik van een glucose 5%-oplossing voor de verdunning opnieuw moet worden overwogen. KIOVIG is vervaardigd uit humaan plasma. Standaardmaatregelen ter voorkoming van infecties als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen die vervaardigd zijn uit humaan bloed of plasma, zijn onder meer selectie van donoren, screenen van afzonderlijke donaties en plasmapools op specifieke markers voor infectie en opname van doeltreffende productiestappen voor het inactiveren/verwijderen van virussen. Ondanks deze voorzorgsmaatregelen kan de kans op het overdragen van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen worden toegediend die vervaardigd zijn uit humaan bloed of plasma. Dit geldt ook voor onbekende of pas ontdekte virussen en overige pathogenen. De genomen maatregelen worden beschouwd als effectief voor ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en voor de niet-ingekapselde virussen HAV en parvovirus B19. Er bestaat geruststellende klinische ervaring met betrekking tot het uitblijven van overdracht van hepatitis A of parvovirus B19 met immunoglobulinen, en er wordt ook aangenomen dat het gehalte aan antilichamen een belangrijke bijdrage levert aan de virale veiligheid. Het verdient sterke aanbeveling om, telkens wanneer een patiÃ«nt KIOVIG krijgt toegediend, de naam en het partijnummer (lot) van het product te registreren, zodat er een verband kan worden gemaakt tussen de patiÃ«nt enerzijds en de productpartij anderzijds. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Levende verzwakte virusvaccins Na toediening van immunoglobuline kan de doeltreffendheid van levende verzwakte virusvaccins zoals mazelen, rodehond, de bof en waterpokken gedurende een periode van ten minste 6 weken tot 3 maanden lager zijn dan normaal. Na toediening van dit product moet een interval van 3 maanden verstrijken vÃ³Ã³r vaccinatie met levende verzwakte virusvaccins. Bij mazelen kan deze verminderde doeltreffendheid tot 1 jaar aanhouden. PatiÃ«nten die een mazelenvaccin krijgen, moeten dan ook hun antilichaamstatus laten controleren. Interferentie met serologische tests Na infusie met immunoglobuline kan de tijdelijke toename van de diverse passief overgedragen antilichamen in het bloed van de patiÃ«nt leiden tot misleidende positieve resultaten bij serologische tests. Passieve overdracht van antilichamen tegen erytrocytenantigenen, bijvoorbeeld A, B of D, kan interfereren met enkele serologische tests op antilichamen tegen rode bloedcellen zoals de antiglobulinetest (Coombs-test). Bij verdunning met een glucose 5%-oplossing kan de toediening van KIOVIG interfereren met de bepaling van bloedglucosegehalten. 6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding In gecontroleerde klinische studies is niet vastgesteld of dit geneesmiddel veilig is voor gebruik bij menselijke zwangerschap. Het geneesmiddel mag dan ook uitsluitend met voorzichtigheid worden toegediend aan zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven. Klinische ervaring met immunoglobulinen suggereert dat er geen schadelijke gevolgen te verwachten zijn voor het verloop van de zwangerschap, of voor de foetus en het pasgeboren kind. Immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk en kunnen bijdragen aan de overdracht van beschermende antilichamen naar het pasgeboren kind. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Bij gebruik van humane normale immunoglobuline voor intraveneuze toediening kunnen af en toe bijwerkingen optreden zoals rillingen, hoofdpijn, koorts, braken, allergische reacties, misselijkheid, gewrichtspijn, lage bloeddruk en matige pijn in de onderrug. In zeldzame gevallen kan humane normale immunoglobuline leiden tot een plotselinge daling van de bloeddruk en, in geÃ¯soleerde gevallen, tot anafylactische shock, zelfs als de patiÃ«nt bij eerdere toediening geen overgevoeligheid vertoond heeft. Bij gebruik van humane normale immunoglobuline zijn gevallen waargenomen van reversibele aseptische meningitis, geÃ¯soleerde gevallen van reversibele hemolytische anemie/hemolyse, voorbijgaande stijgingen van levertransaminasen en zeldzame gevallen van voorbijgaande huidreacties. Een verhoging van het serumcreatinineniveau en/of acuut nierfalen zijn waargenomen. Zeer zelden: trombo-embolische reacties zoals myocardinfarct, beroerte, longembolie en diepe veneuze trombose. In Europa en de Verenigde Staten zijn twee klinische studies met KIOVIG uitgevoerd bij patiÃ«nten met primaire immunodeficiÃ«ntie (PID). In de Europese studie hebben 22 patiÃ«nten met hypo- en agammaglobulinemie gedurende ongeveer 6 maanden KIOVIG toegediend gekregen. In de Verenigde Staten is de klinische studie uitgevoerd met 61 patiÃ«nten met PID, die gedurende ongeveer 12 maanden KIOVIG toegediend gekregen hebben. In Europa is een aanvullende klinische studie verricht bij 23 patiÃ«nten met idiopathische trombocytopenische purpura (ITP). Tijdens de studies zijn er geen ernstige bijwerkingen waargenomen, met uitzondering van twee aanvallen van aseptische meningitis bij Ã©Ã©n patiÃ«nt tijdens de Amerikaanse PID-studie, die geacht werden mogelijk verband te houden met het geneesmiddel. De meeste waargenomen bijwerkingen waren licht tot matig van aard. In de Europese en Amerikaanse PID-studies bedroeg het totale percentage van bijwerkingen per infusie 0,27. Zoals te verwachten vanwege de veel hogere dosering, lag het percentage van bijwerkingen per infusie in de ITP-studie hoger (0,49); 87,5% van deze bijwerkingen is beoordeeld als licht van aard. De niet-ernstige bijwerkingen die gemeld zijn tijdens voornoemde drie studies, zijn in de volgende tabel samengevat en in categorieÃ«n ingedeeld volgens de MedDRA- systeemorgaanklasse en -frequentie. De frequentie is geÃ«valueerd aan de hand van de volgende criteria: zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100, < 1/10), soms (â¥ 1/1000, < 1/100), zelden (â¥ 1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 7 Frequentie van bijwerkingen in klinische studies met KIOVIG Frequentie- MedDRA- systeemorgaanklasse MedDRA-voorkeursterm groep van bijwerking Onderzoeken verhoogde lichaamstemperatuur verhoogde bloedcholesterol, verhoogde bloedcreatinine, verhoogde bloedureum, verlaagde hematocriet, verminderd aantal rode bloedcellen, versnelde ademhaling, verminderd aantal witte bloedcellen vaak soms Hartaandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen tachycardie anemie, lymfadenopathie vaak soms Zenuwstelselaandoeningen hoofdpijn duizeligheid, migraine geheugenverlies, brandend gevoel, spraakstoornissen, smaakstoornissen, slapeloosheid zeer vaak vaak soms Oogaandoeningen Oor- en evenwichtsorgaanaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen conjunctivitis, pijn aan het oog, zwelling van het oog vertigo vloeistof in middenoor hoesten, rinorree astma, verstopte neus, orofaryngale zwelling, faryngolaryngale pijn soms vaak soms vaak soms Maag-darmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen diarree, misselijkheid, braken pruritus, rash, urticaria angioneurotisch oedeem, acute urticaria, koud zweet, ontwikkeling van blauwe plekken, dermatitis, erythemateuze rash, pruritische rash vaak vaak soms Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Endocriene aandoeningen Infecties en parasitaire aandoeningen rugpijn, spierpijn, pijn in de ledematen spierkrampen thyroÃ¯dstoornis bronchitis, nasofaryngitis chronische sinusitis, schimmelinfectie, infectie, nierinfectie, sinusitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, bacteriÃ«le infectie van de urinewegen vaak soms soms vaak soms Bloedvataandoeningen blozen, hoge bloeddruk koud gevoel in de ledematen, flebitis vaak soms Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen pyrexie vermoeidheid, griepachtige ziekte, pijn op de toedieningsplaats, zwelling van de toedieningsplaats, rigor zeer vaak vaak pruritus op de toedieningsplaats, gevoel van beklemming op de borst, heet gevoel, flebitis op de toedieningsplaats, reactie op de toedieningsplaats, gevoeligheid op de toedieningsplaats, gevoel van onwel zijn, perifeer oedeem, zwelling soms Psychische stoornissen angst soms Zie rubriek 4.4. voor veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia. 4.9 Overdosering Overdosering kan leiden tot vloeistofoverbelasting en hyperviscositeit, met name bij risicopatiÃ«nten waaronder oudere patiÃ«nten of patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie. 8 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: immuunsera en immunoglobulinen: immunoglobulinen, normaal humaan, voor intravasculaire toediening. ATC-code: J06BA02. Humane normale immunoglobuline bevat voornamelijk functioneel intacte immunoglobuline G (IgG) met een breed spectrum aan antilichamen tegen infectieuze agentia. Humane normale immunoglobuline bevat de IgG-antilichamen die aanwezig zijn in de normale populatie. Het wordt meestal vervaardigd uit gepoold plasma van niet minder dan 1000 donaties. Het heeft een distributie van immunoglobuline G-subklassen in praktisch dezelfde proportie als in normaal humaan plasma. Adequate doses humane normale immunoglobuline kunnen abnormaal lage immunoglobuline G-niveaus herstellen tot het normale bereik. Het werkingsmechanisme bij andere indicaties dan vervangingstherapie is niet volledig verklaard, maar omvat onder meer immunomodulatoire effecten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Humane normale immunoglobuline is na intraveneuze toediening meteen en volledig biologisch beschikbaar in de bloedsomloop van de ontvanger. Het wordt relatief snel verdeeld over plasma en extravasculaire vloeistof; na circa 3 â 5 dagen is een toestand van evenwicht bereikt tussen de intra- en de extravasculaire compartimenten. De farmacokinetische parameters voor KIOVIG zijn bepaald tijdens twee klinische studies bij PID- patiÃ«nten in Europa en de Verenigde Staten. In deze studies zijn in totaal 83 patiÃ«nten met een leeftijd van ten minste 2 jaar gedurende 6 tot 12 maanden om de 21 tot 28 dagen behandeld met doses van 300 tot 600 mg/kg lichaamsgewicht. Na toediening van KIOVIG had IgG een mediaanhalfwaardetijd van 32,5 dagen. Deze halfwaardetijd kan per patiÃ«nt verschillen, met name bij primaire immunodeficiÃ«ntie. De farmacokinetische parameters voor het product zijn in onderstaande tabel samengevat. Alle parameters zijn afzonderlijk geanalyseerd voor drie leeftijdsgroepen: kinderen (jonger dan 12 jaar, n = 5), adolescenten (13 tot 17 jaar, n = 10) en volwassenen (ouder dan 18 jaar, n = 64). De verkregen waarden tijdens de studies zijn vergelijkbaar met parameters zoals gemeld voor andere soorten humane immunoglobuline. 9 Overzicht van farmacokinetische parameters voor KIOVIG Kinderen Adolescenten Volwassenen Parameter (12 jaar of jonger) (13 tot 17 jaar) (18 jaar of ouder) Terminale Mediaan 41,3 95% BI * Mediaan 20,2 tot 45,1 95% BI Mediaan 27,3 tot 31,9 95% BI 29,6 tot halfwaardetijd (dagen) Cmin (mg/dl) / (mg/kg) 2,28 86,8 1,72 tot 2,25 89,3 1,98 tot 2,24 36,1 1,92 tot (dalconcentratie) Cmax (mg/dl) / (mg/kg) 4,44 2,74 3,30 tot 4,43 2,64 3,78 tot 4,50 2,43 3,99 tot (piekconcentratie) 4,90 5,16 4,78 In-vivorecovery (%) Incrementele recovery 121 87 tot 137 1,70 tot 99 75 tot 121 1,78 tot 104 96 tot 114 1,99 tot 2,26 2,09 2,17 (mg/dl) / (mg/kg) 2,60 2,65 2,44 AUC0-21d (gÂ·h/dl) 1,49 1,34 tot 1,67 1,45 tot 1,62 1,50 tot (gebied onder de curve) 1,81 2,19 1,78 * BI: betrouwbaarheidsinterval IgG en IgG-complexen worden afgebroken in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Immunoglobulinen zijn normale bestanddelen van het menselijk lichaam. De veiligheid van KIOVIG is aangetoond in verschillende niet-klinische studies. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en toxiciteit. Onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde doses, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit bij dieren zijn niet praktisch haalbaar vanwege inductie van en interferentie door de zich ontwikkelende antilichamen tegen heterologe eiwitten. Aangezien klinische ervaring geen bewijs levert voor mogelijk carcinogene eigenschappen van immunoglobulinen, zijn er geen experimentele onderzoeken uitgevoerd op heterogene soorten. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycine Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Als het product moet worden verdund tot lagere concentraties, wordt onmiddellijk gebruik na verdunning aanbevolen. De stabiliteit van KIOVIG na opening van de verpakking en na verdunning met een glucose 5%-oplossing tot een eindconcentratie van 50 mg/ml (5%) immunoglobuline is aangetoond gedurende 21 dagen bij 2Â°C â 8Â°C alsook bij 28Â°C â 30Â°C. De microbiÃ«le contaminatie en het veiligheidsaspect maakten echter geen deel uit van deze studies. 10 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet bewaren boven 25Â°C. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon bewaren in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende maximaal 9 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25Â°C). De datum waarop het product overgebracht wordt naar kamertemperatuur en de datum waarop de periode van 9 maanden verstrijkt, moeten worden genoteerd op de buitenverpakking. Zodra het product bewaard wordt bij kamertemperatuur, mag het niet in de koelkast worden teruggeplaatst, en moet het worden vernietigd als het niet gebruikt wordt aan het einde van de periode van 9 maanden. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacons (vervaardigd uit type I-glas) met 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml of 200 ml oplossing, met een (broombutyl) stop. Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Het product moet vÃ³Ã³r gebruik op kamer- of lichaamstemperatuur worden gebracht. Als het product moet worden verdund, wordt het gebruik van een glucose 5%-oplossing aanbevolen. Om een immunoglobulineoplossing van 50 mg/ml (5%) te verkrijgen, moet KIOVIG 100 mg/ml (10%) worden verdund met een gelijk volume van de glucoseoplossing. Het wordt aanbevolen dat het risico op microbiÃ«le contaminatie tot een minimum beperkt wordt tijdens de verdunning. Bijwerkingen die verband houden met de infusie, moeten worden behandeld door de infusiesnelheden te verlagen of de infusie stop te zetten. Het product moet vÃ³Ã³r toediening visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Het product mag niet worden gebruikt als de aanwezigheid van deeltjes of een verkleuring vastgesteld is. Uitsluitend heldere tot lichtopalescente, en kleurloze tot bleekgele oplossingen mogen worden toegediend. KIOVIG mag uitsluitend intraveneus worden toegediend. Overige toedieningswegen zijn niet geÃ«valueerd. Niet-gebruikt product of afvalmateriaal moet worden vernietigd volgens lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen, Oostenrijk 11 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/329/001 EU/1/05/329/002 EU/1/05/329/003 EU/1/05/329/004 EU/1/05/329/005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 19/01/2006. 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu. 12 BIJLAGE II A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13 A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel Baxter AG Industriestrasse 131 1221 Wenen Oostenrijk Baxter Manufacturing S.p.A. Via della Chimica 5l 0210 â S.Rufina/Cittaducale, Rieti ItaliÃ« Baxter Healthcare Corporation 4501 Colorado Boulevard Los Angeles, CA VS Baxter S.A. Boulevard RenÃ© Branquart 80 B-7860 Lessines BelgiÃ« Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Baxter S.A. Boulevard RenÃ© Branquart 80 B-7860 Lessines BelgiÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN OfficiÃ«le partijvrijgifte: Overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast, zal de officiÃ«le partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium. 14 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 15 A. ETIKETTERING 16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (1 g, 2,5 g, 5 g, 10 g en 20 g) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KIOVIG 100 mg/ml, oplossing voor infusie Humane normale immunoglobuline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Humaan eiwit, 100 mg/ml; minimaal 98% is IgG. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine Water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor infusie (10%) 1 g in 10 ml 2,5 g in 25 ml 5 g in 50 ml 10 g in 100 ml 20 g in 200 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. VÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: Datum van verwijdering uit koelkast: __ / __ / ____ Einde van bewaarperiode van 9 maanden bij kamertemperatuur: __ / __ / ____ 17 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de verpakking. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon bewaren in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. KIOVIG mag gedurende maximaal 9 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25Â°C). De datum waarop het product overgebracht wordt naar kamertemperatuur en de datum waarop de periode van 9 maanden verstrijkt, moeten worden genoteerd op de buitenverpakking. Na een bewaarperiode van maximaal 9 maanden bij kamertemperatuur moet het product worden gebruikt of vernietigd. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/329/001 1 g/10 ml EU/1/05/329/002 2,5 g/25 ml EU/1/05/329/003 5 g/50 ml EU/1/05/329/004 10 g/100 ml EU/1/05/329/005 20 g/200 ml 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE KIOVIG 18 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON (5 g, 10 g en 20 g) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KIOVIG 100 mg/ml, oplossing voor infusie Humane normale immunoglobuline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Humaan eiwit, 100 mg/ml; minimaal 98% is IgG. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine Water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor infusie (10%) 5 g in 50 ml 10 g in 100 ml 20 g in 200 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. VÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de verpakking. Niet invriezen. 19 De injectieflacon bewaren in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. KIOVIG mag gedurende maximaal 9 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25Â°C). De datum waarop het product overgebracht wordt naar kamertemperatuur en de datum waarop de periode van 9 maanden verstrijkt, moeten worden genoteerd op de buitenverpakking. Na een bewaarperiode van maximaal 9 maanden bij kamertemperatuur moet het product worden gebruikt of vernietigd. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/329/003 5 g/50 ml EU/1/05/329/004 10 g/100 ml EU/1/05/329/005 20 g/200 ml 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON (1 g) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) KIOVIG 100 mg/ml, oplossing voor infusie Humane normale immunoglobuline Intraveneus gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING VÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 g in 10 ml 6. OVERIGE 21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON (2,5 g) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) KIOVIG 100 mg/ml, oplossing voor infusie Humane normale immunoglobuline Intraveneus gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING VÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 2,5 g in 25 ml 6. OVERIGE Bewaren in de koelkast. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de verpakking. Niet invriezen. De injectieflacon bewaren in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. KIOVIG mag gedurende maximaal 9 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25Â°C). De datum waarop het product overgebracht wordt naar kamertemperatuur en de datum waarop de periode van 9 maanden verstrijkt, moeten worden genoteerd op de buitenverpakking. Na een bewaarperiode van maximaal 9 maanden bij kamertemperatuur moet het product worden gebruikt of vernietigd. 22 B. BIJSLUITER 23 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KIOVIG 100 mg/ml, oplossing voor infusie Humane normale immunoglobuline Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â¢ Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â¢ Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â¢ Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel gekregen hebt. â¢ Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KIOVIG en waarvoor wordt het gebruikt? 2. Wat u moet weten voordat u KIOVIG gebruikt 3. Hoe wordt KIOVIG gebruikt? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KIOVIG? 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KIOVIG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT? KIOVIG behoort tot de geneesmiddelenklasse van immunoglobulinen. Deze geneesmiddelen bevatten humane antilichamen die ook aanwezig zijn in uw bloed. Antilichamen helpen uw lichaam bij de bestrijding van infecties. Geneesmiddelen zoals KIOVIG worden gebruikt voor patiÃ«nten die onvoldoende antilichamen in hun bloed hebben en vaak infecties oplopen. Ze kunnen ook worden ingezet voor patiÃ«nten die extra antilichamen nodig hebben voor de behandeling van bepaalde ontstekingsziekten (auto-immuunziekten). KIOVIG wordt gebruikt voor Behandeling van patiÃ«nten met onvoldoende antilichamen (vervangingstherapie). Er zijn drie patiÃ«ntengroepen: 1. PatiÃ«nten met een aangeboren gebrek aan antilichamen (primaire immunodeficiÃ«ntiesyndromen of PID) zoals: â â â â aangeboren agammaglobulinemie of hypogammaglobulinemie; gewone variabele immunodeficiÃ«ntie; ernstige gecombineerde immunodeficiÃ«ntie; syndroom van Wiskott-Aldrich. 2. PatiÃ«nten met bloedziekten die leiden tot een tekortschietende productie van antilichamen en terugkerende infecties (myeloom of chronische lymfatische leukemie met ernstige secundaire hypogammaglobulinemie). 3. Kinderen die lijden aan aangeboren aids en regelmatig infecties oplopen. Behandeling van patiÃ«nten met bepaalde ontstekingsziekten (immunomodulatie). Er zijn drie patiÃ«ntengroepen: 1. PatiÃ«nten die onvoldoende bloedplaatjes hebben (idiopathische trombocytopenische purpura of ITP), en die groot risico lopen op bloedingen of in de nabije toekomst een chirurgische ingreep moeten ondergaan. 2. PatiÃ«nten met een ziekte die gepaard gaat met meervoudige ontstekingen van de zenuwen in het hele lichaam (syndroom van Guillain-BarrÃ©). 3. PatiÃ«nten met een ziekte die leidt tot meervoudige ontstekingen van verschillende organen in het lichaam (ziekte van Kawasaki). 24 Behandeling of preventie van infecties na een beenmergtransplantatie (allogene beenmergtransplantatie). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KIOVIG GEBRUIKT Gebruik KIOVIG niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor immunoglobulinen of een van de andere bestanddelen van KIOVIG. Als u bijvoorbeeld een immunoglobuline A-tekort hebt, kunt u antilichamen tegen immunoglobuline A in uw bloed hebben. Aangezien KIOVIG sporenhoeveelheden immunoglobuline A bevat (minder dan 0,14 mg/ml), kunt u een allergische reactie krijgen. Wees extra voorzichtig met KIOVIG Hoe lang u bewaakt moet worden tijdens infusie â¢ Tijdens de infusieperiode met KIOVIG wordt u zorgvuldig geobserveerd om te controleren of u geen reacties vertoont. Uw arts zal ervoor zorgen dat u met een voor u geschikte snelheid wordt geÃ¯nfundeerd met KIOVIG. â¢ Als KIOVIG snel wordt toegediend, als u lijdt aan een toestand met lage gehalten aan antilichamen in uw bloed (hypo- of agammaglobulinemie), als u dit geneesmiddel nog niet eerder gekregen hebt of als de vorige toediening lang (bijvoorbeeld enkele weken) geleden is, kan er een groter risico op bijwerkingen bestaan. In dergelijke gevallen wordt u tijdens en tot een uur na de infusie strikt bewaakt. â¢ Als u al eerder KIOVIG hebt gekregen en de laatste behandeling kort geleden was, wordt u slechts tijdens en tot ten minste 20 minuten na de infusie geobserveerd. Wanneer vertraging of stopzetting van de infusie nodig is In zeldzame gevallen heeft uw lichaam misschien al eerder gereageerd op specifieke antilichamen en zal het dus gevoelig zijn voor geneesmiddelen die antilichamen bevatten. Deze kans bestaat met name als u lijdt aan een immunoglobuline A-tekort. In deze zeldzame gevallen kunt u allergische reacties krijgen zoals een plotselinge daling van de bloeddruk of shock, zelfs als u al eerder bent behandeld met geneesmiddelen die antilichamen bevatten. Als u tijdens de infusie met KIOVIG een reactie ervaart, moet u de arts onmiddellijk inlichten. De arts kan dan beslissen de infusie trager toe te dienen of helemaal te stoppen. Speciale patiÃ«ntengroepen â¢ Uw arts zal extra voorzichtig zijn wanneer u te zwaar bent, op leeftijd bent, diabetes hebt of lijdt aan hoge bloeddruk of een laag bloedvolume (hypovolemie), of wanneer u problemen hebt met uw bloedvaten (vaatziekten). In deze situaties kunnen immunoglobulinen leiden tot een vergrote kans op hartinfarct, beroerte, longembolie of diepe adertrombose, hoewel dat slechts zeer zelden voorkomt. Laat uw arts weten of u diabeticus bent. Hoewel KIOVIG geen suiker bevat, kan het worden verdund met een speciale suikeroplossing (glucose 5%). Deze kan uw bloedsuikerspiegel beÃ¯nvloeden. â¢ Uw arts zal ook extra voorzichtig zijn als u problemen hebt of gehad hebt met uw nieren, of als u geneesmiddelen gebruikt die uw nieren kunnen beschadigen (nefrotoxische geneesmiddelen), omdat er een zeer zeldzame kans bestaat op acuut nierfalen. Laat uw arts weten of u lijdt aan een nierfunctiestoornis. Uw arts zal de voor u geschikte intraveneuze immunoglobuline kiezen. 25 Informatie over de grondstoffen van KIOVIG KIOVIG wordt gemaakt van humaan plasma (vloeibaar deel van het bloed). Wanneer geneesmiddelen worden gemaakt van humaan bloed of plasma, wordt een aantal maatregelen getroffen om te voorkomen dat infecties worden doorgegeven aan patiÃ«nten. Dit zijn onder meer een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mensen met een infectierisico worden uitgesloten, en het testen van iedere gift en plasmapool op tekenen van virussen/infecties. Fabrikanten van deze producten ondernemen ook bij de verwerking van bloed of plasma stappen die virussen kunnen inactiveren of verwijderen. Ondanks deze voorzorgsmaatregelen kan de kans op het doorgeven van infecties niet volledig worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen worden toegediend die zijn vervaardigd uit humaan bloed of plasma. Dit geldt ook voor onbekende of pas ontdekte virussen of andere soorten infecties. De genomen maatregelen voor de productie van KIOVIG worden beschouwd als doeltreffend voor ingekapselde virussen zoals het humaan immunodeficiÃ«ntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C- virus, en voor het niet-ingekapselde hepatitis A-virus en parvovirus B19. KIOVIG bevat eveneens bepaalde antilichamen die een infectie met het hepatitis A-virus en het parvovirus B19 kunnen voorkomen. Gebruik met andere geneesmiddelen â¢ Vertel uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden hebt gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, of als u de afgelopen zes weken een vaccinatie hebt gehad. â¢ Infusie met immunoglobulinen zoals KIOVIG kan het effect verminderen van bepaalde levende virusvaccins zoals mazelen, rodehond, de bof en waterpokken. Het kan dan ook voorkomen dat u na toediening van deze geneesmiddelen maximaal 3 maanden zult moeten wachten totdat u een verzwakt levend vaccin krijgt toegediend. Met vaccinatie tegen mazelen zult u misschien tot 1 jaar na toediening van immunoglobulinen moeten wachten. Effecten op bloedtests KIOVIG bevat een grote verscheidenheid van antilichamen, waarvan sommige van invloed kunnen zijn op bloedtests. Als u een bloedtest ondergaat nadat u KIOVIG hebt ontvangen, dient u degene die het bloed afneemt of uw arts in te lichten dat u het geneesmiddel toegediend gekregen hebt. Zwangerschap en borstvoeding â¢ Licht uw arts in als u zwanger bent of borstvoeding geeft. De arts beslist of KIOVIG mag worden gebruikt tijdens de zwangerschap en de borstvoeding. â¢ Er zijn geen klinische studies met KIOVIG uitgevoerd bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Jarenlang zijn er echter geneesmiddelen met antilichamen gebruikt bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, wat aangetoond heeft dat er geen schadelijke gevolgen te verwachten zijn voor het verloop van de zwangerschap of voor de baby. â¢ Als u borstvoeding geeft en terzelfder tijd KIOVIG krijgt toegediend, kunnen er ook antilichamen van het geneesmiddel worden teruggevonden in de moedermelk. Daarom kan uw baby beschermd zijn tegen bepaalde infecties. Rijvaardigheid en het gebruik van machines KIOVIG heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen. 3. HOE WORDT KIOVIG GEBRUIKT? KIOVIG is bestemd voor intraveneuze toediening (infusie in een ader). Het wordt u door uw arts of verpleegkundige toegediend. De dosering is afhankelijk van uw toestand en lichaamsgewicht. 26 In het begin van uw infusie ontvangt u KIOVIG met een lage snelheid. Afhankelijk van eventueel ervaren ongemak kan uw arts de infusiesnelheid langzaam opvoeren. Wat u moet doen als u meer van KIOVIG hebt gebruikt dan u zou mogen Als u meer KIOVIG hebt ontvangen dan zou mogen, kan uw bloed te dik (hyperviskeus) worden. Dit kan met name gebeuren bij risicopatiÃ«nten, bijvoorbeeld oudere patiÃ«nten of patiÃ«nten met nierproblemen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen, kan KIOVIG bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mogelijke bijwerkingen kunnen echter worden verminderd door de infusiesnelheid te verlagen. â¢ Af en toe zijn algemene reacties waargenomen zoals rillingen, hoofdpijn, koorts, braken, allergische reacties, misselijkheid, gewrichtspijn, lage bloeddruk en matige pijn in de onderrug. â¢ In zeldzame gevallen is plotselinge daling van de bloeddruk geconstateerd, en in geÃ¯soleerde gevallen zijn allergische reacties (anafylactische shock) waargenomen, zelfs bij patiÃ«nten die geen reacties vertoonden op eerdere infusies. â¢ Er zijn gevallen waargenomen van tijdelijke meningitis (reversibele aseptische meningitis), geÃ¯soleerde gevallen van tijdelijke afname van rode bloedcellen (reversibele hemolytische anemie/hemolyse), voorbijgaande stijgingen van leverfunctiewaarden (levertransaminasen) en zeldzame gevallen van eczeemachtige verschijnselen (voorbijgaande huidreacties) bij gebruik van immunoglobulineproducten. â¢ Ook zijn een stijging van het bloedcreatininegehalte en nierfalen waargenomen. â¢ Zeer zelden zijn gevallen gemeld van vorming van bloedstolsels in de aderen (trombo- embolische reacties) die leidden tot hartinfarct, beroerte, longstoornissen (longembolie) en diepe adertrombose. Deze bijwerkingen kunnen verband houden met de infusie van immunoglobulinen. Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KIOVIG? â¢ Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren. â¢ KIOVIG mag niet meer worden gebruikt na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op het etiket en de verpakking na â EXPâ. De uiterste gebruiksdatum verwijst naar de laatste dag van die maand. â¢ Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). â¢ Niet bewaren boven 25Â°C. â¢ Niet in de vriezer bewaren. â¢ De injectieflacon bewaren in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. â¢ KIOVIG mag gedurende maximaal 9 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25Â°C). De datum waarop het product overgebracht wordt naar kamertemperatuur en de datum waarop de periode van 9 maanden verstrijkt, moeten worden genoteerd op de 27 buitenverpakking. Zodra KIOVIG bewaard wordt bij kamertemperatuur, mag het niet in de koelkast worden teruggeplaatst, en moet het worden vernietigd als het niet gebruikt wordt aan het einde van de periode van 9 maanden. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KIOVIG â Het werkzame bestanddeel van KIOVIG is humane normale immunoglobuline. KIOVIG bevat 10% (100 mg/ml) humaan eiwit, waarvan ten minste 98% bestaat uit immunoglobuline G (IgG). â De andere bestanddelen zijn glycine en water voor injecties. Hoe ziet KIOVIG eruit en wat is de inhoud van de verpakking KIOVIG is een oplossing voor infusie in een injectieflacon (1 g/10 ml, 2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml of 20 g/200 ml â verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon). Het is een heldere of lichtopalescente, en kleurloze of bleekgele oplossing. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk Fabrikant Baxter S.A. Bd RenÃ© Branquart 80 B-7860 Lessines BelgiÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/BrÃ¼ssel TÃ©l. / Tel.: + 32-2-650 1711 Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/BrÃ¼ssel Belgique/Belgien TÃ©l. / Tel.: + 32-2-650 1711 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐ°ÐºÑÑÐµÑ ÐÐ Ð£Ð». Ð Ð°ÑÐ¾ ÐÐ¸Ð¼ÑÐµÐ² 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1000. TeÐ».: + 359 2 9808482 MagyarorszÃ¡g Baxter Hungary Kft AlkotÃ¡s u. 53. D torony V. em. H-1123 Budapest Tel.: + 361 202 19 80 28 Ä eskÃ¡ republika Baxter Czech spol.s.r.o. Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel: + 420 225 774 111 Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW United Kingdom Tel: + 44 1635 206345 Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 AllerÃ¸d Tlf: + 45 48 16 64 00 Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel.: + 31-30-2488 911 Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397 0 Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800 Eesti AS Oriola Saku tn. 8 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 6 515 100 Ãsterreich Baxter Vertriebs GmbH LandstraÎ² er HauptstraÎ² e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel: + 43 1 71120 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Baxter Hellas EPE ÎÎ¸Î½Î¬ÏÏÎ¿Ï ÎÎ±ÎºÎ±ÏÎ¯Î¿Ï 34 ÎÎ»Î¹Î¿ÏÏÎ¿Î»Î· GR-163 41 ÎÎ¸Î®Î½Î± Î¤Î·Î»: + 30 210 99 87 000 Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul. Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: + 48 22 4883 777 EspaÃ±a Baxter S.L. Pouet de Camilo, 2 E-46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: + 34 96 2722800 Portugal Baxter MÃ©dico FarmacÃªutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 9252500 France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex TÃ©l: + 33 1 3461 5050 RomÃ¢nia Farmaceutica Remedia SA Str. Octavian nr.42 Sector 3 BucureÅ ti 031232 - RO Tel: + 40 21 321 01 90 Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500 Slovenija Baxter d.o.o. Å½ elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 1 420 16 80 29 Ãsland Icepharma hf Lynghalsi 13 IS-110 ReykjavÃk SÃmi: + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Baxter AG, o. z. DÃºbravskÃ¡ cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: + 421 2 59418455 Italia Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911 Suomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel: + 358 9 8621111 KÏÏÏ oÏ Baxter Hellas EPE ÎÎ¸Î½Î¬ÏÏÎ¿Ï ÎÎ±ÎºÎ±ÏÎ¯Î¿Ï 34 ÎÎ»Î¹Î¿ÏÏÎ¿Î»Î· GR-163 41 ÎÎ¸Î®Î½Î±, ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¤Î·Î»: + 30 210 99 87 000 Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400 Latvija SIA Oriola-RÄ« ga Dzelzavas iela 120 M RÄª GA LV-1021 Tel: + 371 7 802 450 United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW Tel: + 44 1635 206345 Lietuva UAB TAMRO atstovybÄ S. Å½ ukausko g. 29-1 LT-09129 Vilnius Tel: + 370 5 269 16 91 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu. De volgende informatie is uitsluitend bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. Wijze van toediening â¢ KIOVIG mag uitsluitend intraveneus worden toegediend. Overige toedieningswegen zijn niet geÃ«valueerd. â¢ KIOVIG moet intraveneus worden geÃ¯nfundeerd met een aanvangssnelheid van 0,5 ml/kg lichaamsgewicht/uur, gedurende 30 minuten. Als deze dosering goed wordt verdragen, kan de toedieningssnelheid geleidelijk worden opgevoerd tot een maximum van 6 ml/kg lichaamsgewicht/uur. Klinische gegevens van een beperkt aantal patiÃ«nten wijzen er ook op dat volwassen PID-patiÃ«nten een infusiesnelheid tot 8 ml/kg lichaamsgewicht/uur kunnen verdragen. â¢ Als KIOVIG vÃ³Ã³r infusie moet worden verdund tot lagere concentraties, kan het worden verdund met een glucose 5%-oplossing tot een eindconcentratie van 50 mg/ml (5% immunoglobuline). 30 Bijzondere voorzorgen â¢ Bijwerkingen die verband houden met de infusie, moeten worden behandeld door de infusiesnelheid te verlagen of de infusie stop te zetten. â¢ Het verdient aanbeveling om, telkens wanneer KIOVIG toegediend wordt, de naam en het partijnummer (lot) van het product te registreren. Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren â¢ Onmiddellijk gebruik na verdunning wordt aanbevolen. De stabiliteit van KIOVIG na opening van de verpakking en na verdunning met een glucose 5%-oplossing tot een eindconcentratie van 50 mg/ml (5% immunoglobuline) is aangetoond gedurende 21 dagen bij 2Â°C â 8Â°C alsook bij 28Â°C â 30Â°C. De microbiÃ«le contaminatie en het veiligheidsaspect maakten echter geen deel uit van deze studies. Instructies voor verwerking en verwijdering â¢ Het product moet vÃ³Ã³r gebruik op kamer- of lichaamstemperatuur worden gebracht. â¢ KIOVIG moet vÃ³Ã³r toediening visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Uitsluitend heldere tot lichtopalescente, en kleurloze tot bleekgele oplossingen mogen worden toegediend. Het product mag niet worden gebruikt als de aanwezigheid van deeltjes of een verkleuring vastgesteld is. â¢ Als het product moet worden verdund, wordt het gebruik van een glucose 5%-oplossing aanbevolen. Om een immunoglobulineoplossing van 50 mg/ml (5%) te verkrijgen, moet KIOVIG 100 mg/ml (10%) worden verdund met een gelijk volume van de glucoseoplossing. Het wordt aanbevolen dat het risico op microbiÃ«le contaminatie tot een minimum beperkt wordt tijdens de verdunning. â¢ Niet-gebruikt product of afvalmateriaal moet worden vernietigd volgens lokale voorschriften. 31 Doseringsaanbevelingen Indicatie Dosis Frequentie van infusies Vervangingstherapie bij: â primaire immunodeficiÃ«ntie - begindosis: 0,4 â 0,8 g/kg LG - vervolgens: om de 2 â 4 weken om een IgG- 0,2 â 0,8 g/kg LG minimum- of dalconcentratie te bereiken van ten minste 4 â 6 g/l â secundaire immunodeficiÃ«ntie 0,2 â 0,4 g/kg LG om de 3 â 4 weken om een IgG- dalconcentratie te bereiken van ten minste 4 â 6 g/l â kinderen met aids Immunomodulatie: 0,2 â 0,4 g/kg LG om de 3 â 4 weken â idiopathische trombocytopenische purpura 0,8 â 1 g/kg LG of op dag 1, eventueel eenmaal binnen 3 dagen herhaald 0,4 g/kg LG/d 2 â 5 dagen lang â syndroom van Guillain-BarrÃ© 0,4 g/kg LG/d 3 â 7 dagen lang â ziekte van Kawasaki 1,6 â 2 g/kg LG of in meerdere doses 2 â 5 dagen lang, samen met acetylsalicylzuur Allogene beenmergtransplantatie: 2 g/kg LG in Ã©Ã©n dosis, samen met acetylsalicylzuur â behandeling van infecties en profylaxe van graft-versus-hostziekte 0,5 g/kg LG elke week van 7 dagen vÃ³Ã³r tot maximaal 3 maanden na transplantatie â persisterend tekort aan productie van antilichamen 0,5 g/kg LG iedere maand tot gehaltes aan antilichamen weer normaal zijn LG: lichaamsgewicht D: dag 32	human medication	kiovig
Europees Geneesmiddelenbureau EMEA/H/C/581 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KIVEXA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Kivexa? Kivexa is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, abacavir (600 mg) en lamivudine (300 mg). Het is verkrijgbaar als oranje capsulevormige tabletten. Wanneer wordt Kivexa voorgeschreven? Kivexa is een antiviraal geneesmiddel. Het wordt gebruikt in combinatie met ten minste Ã©Ã©n ander antiviraal geneesmiddel voor de behandeling van volwassenen en jongeren van meer dan 12 jaar die besmet zijn met hiv (humaan immunodeficiÃ«ntievirus), het virus dat aids veroorzaakt. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Kivexa gebruikt? Kivexa moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met het behandelen van hiv- besmetting. Kivexa wordt eenmaal daags als Ã©Ã©n tablet ingenomen, met of zonder voedsel. Het geneesmiddel mag alleen worden voorgeschreven aan patiÃ«nten die zwaarder zijn dan 40 kg. PatiÃ«nten bij wie dosisaanpassingen van abacavir of lamivudine vereist zijn, moeten de geneesmiddelen afzonderlijk innemen. Kivexa mag niet worden voorgeschreven aan patiÃ«nten met ernstige leverproblemen en wordt niet aanbevolen voor patiÃ«nten met ernstige nierproblemen. PatiÃ«nten met lichte of matige leverproblemen moeten nauwlettend door hun arts worden gevolgd. Kivexa moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiÃ«nten van meer dan 65 jaar. Zie de bijsluiter voor meer informatie. PatiÃ«nten die Kivexa gebruiken, moeten de speciale waarschuwingskaart krijgen die de belangrijkste veiligheidsinformatie over het geneesmiddel kort samenvat. Hoe werkt Kivexa? Beide werkzame stoffen in Kivexa, abacavir en lamivudine, zijn nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's). Ze werken allebei op dezelfde manier door de activiteit van reverse transcriptase te remmen, een door hiv geproduceerd enzym dat ervoor zorgt dat hiv cellen infecteert en meer virussen aanmaakt. Wanneer Kivexa wordt gebruikt met ten minste Ã©Ã©n ander antiviraal geneesmiddel, verlaagt het de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt het die op een laag niveau. Kivexa geneest hiv-infectie of aids niet, maar het kan de schade aan het immuunsysteem vertragen, evenals de ontwikkeling van infecties en ziekten waarmee aids gepaard gaat. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Beide werkzame stoffen zijn sinds eind jaren '90 in de Europese Unie verkrijgbaar: abacavir is in 1999 goedgekeurd om in de handel te worden gebracht als Ziagen en lamivudine is in 1996 goedgekeurd om in de handel te worden gebracht als Epivir. Hoe is Kivexa onderzocht? Kivexa is onderzocht in drie hoofdonderzoeken waaraan 1.230 patiÃ«nten deelnamen. Ten tijde van de goedkeuring van Kivexa was abacavir toegestaan in een dosis van 300 mg, tweemaal daags. Daarom is in de onderzoeken een eenmaal daagse dosis van 600 mg abacavir vergeleken met een tweemaal daagse dosis van 300 mg, in combinatie met lamivudine en Ã©Ã©n of twee andere antivirale geneesmiddelen. In twee onderzoeken zijn de werkzame stoffen gebruikt als afzonderlijke geneesmiddelen, terwijl in het derde een combinatietablet is gebruikt voor de eenmaal daagse dosis. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de hoeveelheid hiv in het bloed (virale belasting) na 24 of 48 weken behandeling. Welke voordelen bleek Kivexa tijdens de studies te hebben? Beide doses abacavir, genomen in combinatie met lamivudine en andere antivirale geneesmiddelen, waren even werkzaam bij het verminderen van de virale belasting. In het eerste onderzoek hadden 253 (66%) van de 384 patiÃ«nten die eenmaal daags abacavir innamen na 48 weken een virale belasting van minder dan 50 kopieÃ«n/ml, tegenover 261 (68%) van de 386 patiÃ«nten die tweemaal daags abacavir innamen. De combinatietablet, die eenmaal daags werd ingenomen, was voor het verminderen van de virale belasting even werkzaam als de geneesmiddelen die tweemaal daags afzonderlijk werden ingenomen gedurende 24 weken. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Kivexa in? De meest voorkomende bijwerkingen van Kivexa (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) zijn overgevoeligheid (allergische reacties), uitslag, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, hoofdpijn, artralgie (gewrichtspijn), spieraandoeningen, hoesten, neussymptomen, koorts, lethargie (lusteloosheid), vermoeidheid, slapeloosheid, malaise (onwel voelen), anorexie (gebrek aan eetlust) en alopecie (haaruitval). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Kivexa. Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) treden op bij circa 5% van de patiÃ«nten die Kivexa gebruiken, meestal tijdens de eerste zes weken van de behandeling. Sommige van deze gevallen kunnen fataal zijn. De symptomen omvatten bijna altijd koorts of uitslag, maar ook zeer vaak misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, dyspneu (moeilijke ademhaling), hoesten, lethargie (lusteloosheid), malaise (onwel voelen), hoofdpijn, tekenen van leverschade in het bloed en myalgie (spierpijn). PatiÃ«nten die met Kivexa worden behandeld krijgen een kaart waarop deze symptomen vermeld staan, zodat ze ervan op de hoogte zijn. Als bij hen een reactie optreedt, moeten ze onmiddellijk contact met hun arts opnemen.Zie de bijsluiter voor meer informatie. Kivexa mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met een ernstige leverziekte of bij patiÃ«nten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor lamivudine, abacavir of een van de andere bestanddelen. Net als bij andere hiv-geneesmiddelen lopen patiÃ«nten die Kivexa gebruiken het gevaar van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van het lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het immuunreactiviteitsyndroom (infectieverschijnselen die worden veroorzaakt door het herstellende immuunsysteem). PatiÃ«nten met leverproblemen (zoals hepatitis B of C) kunnen een verhoogd risico van leverschade hebben wanneer ze Kivexa gebruiken. Net als alle andere NRTI's kan Kivexa ook melkzuuracidose veroorzaken (opbouw van melkzuur in het lichaam) en bij de baby's van moeders die tijdens de zwangerschap Kivexa gebruikten mitochondriale disfunctie (schade aan de energieproducerende delen van cellen, die problemen in het bloed kan veroorzaken). Waarom is Kivexa goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CVMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Kivexa groter zijn dan de risico's ervan voor antiretrovirale combinatietherapie bij de behandeling van hiv-geÃ¯nfecteerde volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar. Het ComitÃ© heeft opgemerkt dat het bewijs van het voordeel van Kivexa hoofdzakelijk gebaseerd is op Ã©Ã©n onderzoek bij volwassenen van wie de meesten nog niet eerder behandeld waren voor hun hiv-infectie en die nog geen symptomen van hiv-infectie hadden. Het ComitÃ© bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Kivexa. Overige informatie over Kivexa: Â©EMEA 2007 2/3 De Europese Commissie heeft op 17 december 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kivexa verleend aan de firma Glaxo Group Ltd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Kivexa. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007. Â©EMEA 2007 3/3 EU nummer Fantasienaam Naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/04/298/001 EU/1/04/298/002 Kivexa Kivexa --1 --1 Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Fles (HDPE) Blisterverpakking (PVC/PVDC / Aluminium) 30 tabletten 30 tabletten EU/1/04/298/003 Kivexa --1 Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC / Aluminium) 90 tabletten 1 600 mg abacavir (als sulfaat) 300 mg lamivudine 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kivexa 600 mg/300 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine. Hulpstoffen Zonnegeel (E110) 1,7 mg per tablet Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Oranje, filmomhulde, capsulevormige tabletten, aan Ã©Ã©n zijde voorzien van de inscriptie GS FC2. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kivexa is een combinatiepreparaat van twee nucleoside-analogen (abacavir en lamivudine). Het is geÃ¯ndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan ImmunodeficiÃ«ntie Virus (HIV) infectie bij volwassenen en adolescenten vanaf de leeftijd van 12 jaar. De aangetoonde meerwaarde van de combinatie abacavir/lamivudine als eenmaal daags regime in antiretrovirale therapie is vooral gebaseerd op de resultaten van een onderzoek, uitgevoerd bij voornamelijk asymptomatische behandelingsnaÃ¯eve volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke HIV-patiÃ«nt gescreend moeten worden op het drager zijn van het HLA-B5701-allel, ongeacht het ras. Abacavir dient niet te worden gebruikt bij patiÃ«nten die drager zijn van het HLA-B5701-allel, tenzij er voor deze patiÃ«nten geen ander therapeutisch alternatief beschikbaar is op grond van de behandelhistorie en resistentietesten (zie rubrieken 4.4 en 4.8). 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie. De aanbevolen dosering Kivexa bij volwassenen en adolescenten is eenmaal daags Ã©Ã©n tablet. Kivexa mag niet worden toegediend aan volwassenen en adolescenten die minder wegen dan 40 kg omdat het een tablet is in een vaste dosiscombinatie die niet verlaagd kan worden. Kivexa kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Kivexa is een tablet in een vaste dosiscombinatie en mag niet worden voorgeschreven aan patiÃ«nten bij wie aanpassingen van de dosering nodig zijn. Afzonderlijke preparaten van abacavir of lamivudine zijn verkrijgbaar in gevallen waarin staken van de behandeling of aanpassing van de dosering van Ã©Ã©n van de actieve bestanddelen geÃ¯ndiceerd is. In deze gevallen wordt de arts verwezen naar de 2 afzonderlijke productinformatie voor deze geneesmiddelen. Verminderde nierfunctie: Kivexa wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 5.2). Verminderde leverfunctie: Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiÃ«nten met een matige leverinsufficiÃ«ntie en daarom wordt het gebruik van Kivexa niet aanbevolen, tenzij dit noodzakelijk wordt geacht. Bij patiÃ«nten met een milde en matige leverinsufficiÃ«ntie is nauwgezette controle vereist en wordt, indien haalbaar, controle van de abacavir plasmaconcentratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Kivexa is gecontraÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met een ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3). Ouderen: Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Speciale aandacht wordt aanbevolen in deze leeftijdsgroep, vanwege leeftijdsgebonden veranderingen, zoals de afname van de nierfunctie en verandering van hematologische parameters. Kinderen: Kivexa wordt niet aanbevolen voor de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar, omdat de noodzakelijke dosisaanpassing niet mogelijk is. 4.3 Contra-indicaties Kivexa is gecontraÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met een bekende overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Zie de OMKADERDE INFORMATIE OVER OVERGEVOELIGHEIDSREACTIES OP ABACAVIR in de rubrieken 4.4 en 4.8. PatiÃ«nten met een ernstige leverinsufficiÃ«ntie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De bijzondere waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor abacavir en lamivudine worden in deze rubriek weergegeven. Er zijn geen aanvullende voorzorgen en waarschuwingen met betrekking tot Kivexa. Overgevoeligheidsreactie (zie ook rubriek 4.8) In klinische studies trad bij circa 5% van de proefpersonen die abacavir kregen een overgevoeligheidsreactie op. Een aantal van deze gevallen was levensbedreigend met een fatale afloop, ondanks het nemen van voorzorgsmaatregelen. Studies hebben aangetoond dat het drager zijn van het HLA-B5701-allel in verband wordt gebracht met een significant verhoogd risico op een overgevoeligheidsreactie op abacavir. Uit de prospectieve studie CNA106030 (PREDICT-1) blijkt, dat de toepassing van screening voorafgaand aan behandeling op het HLA-B5701-allel en het vervolgens vermijden van het gebruik van abacavir bij patiÃ«nten met dit allel, leidt tot een significante afname in het optreden van overgevoeligheidsreacties op abacavir. In populaties vergelijkbaar met de populaties die deelnamen aan de PREDICT-1, wordt geschat dat 48% tot 61% van de patiÃ«nten met het HLA-B5701-allel een mogelijke overgevoeligheidsreactie ontwikkelt tijdens de behandeling met abacavir ten opzichte van 0% tot 4% van de patiÃ«nten die het HLA-B5701-allel niet hebben. Deze resultaten komen overeen met de resultaten uit eerdere retrospectieve studies. Vandaar dat, voor het starten van de behandeling met abacavir, bij elke met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nt een screening op het drager zijn van het HLA-B5701-allel dient plaats te vinden, ongeacht het ras. Abacavir dient niet te worden gebruikt bij patiÃ«nten die drager zijn van het HLA-B5701-allel, tenzij er voor deze patiÃ«nten geen ander therapeutisch alternatief beschikbaar is op grond van de behandelhistorie en resistentietesten (zie rubriek 4.1). Bij elke patiÃ«nt die wordt behandeld met abacavir dient de klinische diagnose van verdenking van een overgevoeligheidsreactie voor abacavir de basis te blijven voor de klinische besluitvorming. Het moet 3 worden opgemerkt, dat bij patiÃ«nten met een klinische verdenking van een mogelijke overgevoeligheidsreactie, een deel van hen geen drager was van het HLA-B5701-allel. Het is daarom, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B5701-allel, belangrijk om de behandeling met abacavir definitief te staken en niet opnieuw te starten indien een overgevoeligheidsreactie op klinische gronden niet kan worden uitgesloten, dit vanwege de mogelijkheid op het optreden van een ernstige of zelfs fatale overgevoeligheidsreactie. Het testen van huidpatches werd gebruikt als een onderzoeksmethode in de PREDICT-1 studie, maar dit is niet bruikbaar bij de klinische behandeling van patiÃ«nten en dient daarom niet te worden toegepast in de klinische praktijk. â¢ Klinische beschrijving Overgevoeligheidsreacties worden gekenmerkt door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen. Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties maken koorts en/of huiduitslag deel uit van het syndroom. Andere tekenen en symptomen kunnen onder meer zijn: respiratoire tekenen en symptomen zoals dyspnoe, pijnlijke keel of hoesten en abnormale radiologische bevindingen van de thorax (voornamelijk infiltraten die kunnen worden gelokaliseerd), gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik en dit kan leiden tot een verkeerde diagnose omdat een overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis. Andere frequent waargenomen symptomen van de overgevoeligheidsreactie kunnen onder meer zijn: lethargie of malaise en symptomen met betrekking tot de skeletspieren (myalgie, zelden myolyse, artralgie). De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreactie verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het stopzetten van de behandeling met abacavir. â¢ Klinisch beleid Hoewel de symptomen van overgevoeligheidsreacties meestal optreden binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir, kunnen ze op elk moment gedurende de behandeling voorkomen. PatiÃ«nten moeten nauwgezet worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste twee maanden van de behandeling met abacavir, door middel van een tweewekelijks consult. PatiÃ«nten bij wie tijdens de behandeling een overgevoeligheidsreactie wordt vastgesteld, MOETEN de behandeling met Kivexa onmiddellijk staken. Behandeling met Kivexa of enig ander abacavir (Ziagen of Trizivir) bevattend geneesmiddel, MAG NOOIT opnieuw worden gestart bij patiÃ«nten die zijn gestopt met de behandeling als gevolg van een overgevoeligheidsreactie. Het opnieuw starten van de behandeling met abacavir na een overgevoeligheidsreactie leidt tot een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw opgetreden reactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Om vertraging in het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, moet de behandeling met Kivexa definitief worden gestaakt wanneer overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekten, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen). Speciale aandacht is nodig voor patiÃ«nten die tegelijkertijd een behandeling beginnen met Kivexa en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze huidtoxiciteit kunnen veroorzaken (zoals non- nucleoside reverse transcriptaseremmers â NNRTIâ s). Dit vanwege het feit dat het momenteel moeilijk is onderscheid te maken tussen de huiduitslag veroorzaakt door deze middelen en overgevoeligheidsreacties die in verband staan met het gebruik van abacavir. 4 â¢ Beleid na onderbreken van de behandeling met Kivexa Als de behandeling met Kivexa om welke reden dan ook gestaakt werd en hervatting van de behandeling wordt overwogen, moet de reden voor het staken van de behandeling worden vastgesteld om te bepalen of de patiÃ«nt symptomen van een overgevoeligheidsreactie heeft gehad. Indien een overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, mag niet opnieuw worden gestart met Kivexa of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (Ziagen of Trizivir). Snel optredende overgevoeligheidsreacties, waaronder levensbedreigende reacties, zijn opgetreden bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met abacavir werd hervat en die slechts Ã©Ã©n van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (huiduitslag, koorts, gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen zoals lethargie en malaise) hadden voordat de behandeling met abacavir werd gestaakt. Het meest voorkomende geÃ¯soleerde symptoom van een overgevoeligheidsreactie was huiduitslag. Bovendien zijn in zeer zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiÃ«nten die de therapie hervat hebben en die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden. In beide gevallen geldt dat als de beslissing wordt genomen om de behandeling met abacavir te hervatten dit gedaan moet worden in een omgeving waar medische hulp onmiddellijk beschikbaar is. â¢ Belangrijke patiÃ«nteninformatie Voorschrijvers moeten zich ervan vergewissen dat patiÃ«nten volledig op de hoogte zijn van de volgende informatie over de overgevoeligheidsreactie: â PatiÃ«nten moeten gewezen worden op de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie op abacavir die kan leiden tot een levensbedreigende reactie of overlijden. â PatiÃ«nten die symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met een overgevoeligheidsreactie MOETEN ONMIDDELLIJK hun arts RAADPLEGEN. â PatiÃ«nten die overgevoelig zijn voor abacavir moeten eraan worden herinnerd dat zij nooit meer Kivexa of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (Ziagen of Trizivir) mogen gebruiken. â Om te voorkomen dat patiÃ«nten de behandeling met abacavir hervatten, moeten patiÃ«nten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad gevraagd worden hun resterende Kivexa-tabletten in te leveren volgens lokale richtlijnen en hun arts of apotheker om advies te vragen. â PatiÃ«nten die gestopt zijn met Kivexa, om welke reden ook, en vooral vanwege mogelijke bijwerkingen of ziekte, moet aangeraden worden contact op te nemen met hun arts voordat zij de behandeling hervatten. â PatiÃ«nten moeten worden gewezen op het belang van het regelmatig innemen van Kivexa. â Elke patiÃ«nt moet eraan worden herinnerd dat hij de bijsluiter in de Kivexa-verpakking moet lezen. â PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het belangrijk is om het Waarschuwingskaartje dat is bijgesloten in de verpakking uit de verpakking te halen en altijd bij zich te dragen. 5 Lactaatacidose: lactaatacidose, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis, is gemeld bij het gebruik van nucleoside-analogen. Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet- specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of diepe ademhaling) of neurologische symptomen (waaronder verzwakte motoriek). Lactaatacidose heeft een hoge mortaliteit en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverfalen of nierfalen. Lactaatacidose trad in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden behandeling. Behandeling met nucleoside-analogen moet worden gestaakt in het geval van symptomatische hyperlactatemie en metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels. Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan patiÃ«nten (met name obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol). PatiÃ«nten die ook geÃ¯nfecteerd zijn met hepatitis C en behandeld worden met alfa-interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen. PatiÃ«nten met een verhoogd risico moeten nauwgezet gecontroleerd worden. Lipodystrofie: antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiÃ«nten. De gevolgen daarvan op de lange termijn zijn momenteel onbekend. De kennis over dit mechanisme is onvolledig. Er is een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PI's) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) gesuggereerd. Een hoger risico op lipodystrofie is geassocieerd met individuele factoren zoals hogere leeftijd en factoren die verband houden met het gebruik van geneesmiddelen, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen. Bij lichamelijk onderzoek moet gelet worden op lichamelijke tekenen van vetherverdeling. Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen. Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8). Pancreatitis: pancreatitis is gemeld, maar het bestaan van een oorzakelijk verband met lamivudine en abacavir is onzeker. Klinische studies: De meerwaarde van de combinatie van abacavir en lamivudine als eenmaal daags regime is vooral gebaseerd op een studie uitgevoerd in combinatie met efavirenz, bij antiretroviraal- naÃ¯eve volwassen patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). Triple nucleoside therapie: Er zijn meldingen van een hoge mate van virologisch falen en van het optreden van resistentie in een vroeg stadium gemeld wanneer abacavir en lamivudine werden gecombineerd met tenofovir disoproxil fumaraat in een eenmaal daags doseerschema. Leverziekte: indien lamivudine gelijktijdig gebruikt wordt voor de behandeling van HIV en HBV, is aanvullende informatie met betrekking tot het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B infectie beschikbaar in de Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix. De veiligheid en werkzaamheid van Kivexa zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten met significante onderliggende leveraandoeningen. Kivexa is gecontraÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met een ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3). PatiÃ«nten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. Zie in het geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen. 6 Indien het gebruik van Kivexa wordt gestaakt bij patiÃ«nten die tevens geÃ¯nfecteerd zijn met het hepatitis B virus, wordt periodieke controle van zowel de leverfunctie als markers van HBV-replicatie aanbevolen, omdat stoppen met lamivudine kan leiden tot acute exacerbatie van hepatitis (zie de Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix). PatiÃ«nten met reeds bestaande leverstoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van leverfunctiestoornissen gedurende antiretrovirale combinatietherapie en moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Als er bewijs bestaat dat de leveraandoening bij dergelijke patiÃ«nten verslechtert, moet onderbreking of staking van de behandeling worden overwogen. Mitochondriale disfunctie: van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze een variabele mate van mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen geweest van mitochondriale disfuncties bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of na de geboorte zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen. De belangrijkste bijwerkingen die gemeld werden waren hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze voorvallen zijn vaak van voorbijgaande aard. Sommige laat begonnen neurologische stoornissen zijn gemeld (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn. Elk kind dat in utero blootgesteld is aan nucleoside- en nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moet regelmatig worden onderzocht en er moet regelmatig laboratoriumonderzoek worden gedaan om te controleren op mogelijke mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen of symptomen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale behandeling bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV. Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriÃ«le infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld. Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiÃ«nten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). PatiÃ«nten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Hulpstoffen: Kivexa bevat de azokleurstof zonnegeel, die allergische reacties kan veroorzaken. Opportunistische infecties: patiÃ«nten moeten erop worden gewezen dat Kivexa of enig ander antiretroviraal middel HIV-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiÃ«nten onder nauwkeurige klinische observatie blijven door artsen met ervaring in de behandeling van deze met HIV geassocieerde ziekten. Overdracht van HIV: patiÃ«nten moet erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, waaronder Kivexa, het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of bloedcontaminatie voorkomt. De geschikte voorzorgsmaatregelen moeten blijvend genomen worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 7 Kivexa bevat abacavir en lamivudine, daarom zijn de interacties die voor beiden gevonden zijn relevant voor Kivexa. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties zijn tussen abacavir en lamivudine. Abacavir en lamivudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzymen (zoals CYP 3A4, CYP 2C9 of CYP 2D6) en remmen of induceren dit enzymsysteem evenmin. Daarom is er geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via de belangrijke P450 enzymen. De hieronder genoemde interacties moeten niet als een volledige opsomming worden beschouwd maar zijn representatief voor de groepen geneesmiddelen waarbij voorzichtigheid geboden is. Interacties die relevant zijn voor abacavir Krachtige enzyminductors zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoÃ¯ne kunnen via hun effect op UDP- glucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen. Het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van ethanol, met als gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%. Deze bevindingen worden niet als klinisch significant beschouwd. Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van ethanol. RetinoÃ¯dverbindingen worden geÃ«limineerd met behulp van alcoholdehydrogenase. Interactie met abacavir is mogelijk maar is niet onderzocht. In een farmacokinetische studie werd bij gelijktijdige toediening van 600 mg abacavir tweemaal daags en methadon een 35% reductie van de Cmax van abacavir en een vertraging van Ã©Ã©n uur in tmax waargenomen, maar de AUC was onveranderd. De veranderingen in de farmacokinetiek van abacavir worden niet als klinisch relevant beschouwd. In deze studie verhoogde abacavir de gemiddelde systemische klaring van methadon met 22%. De inductie van metaboliserende enzymen kan dus niet worden uitgesloten. PatiÃ«nten die behandeld worden met methadon en abacavir moeten worden gecontroleerd op de aanwezigheid van ontwenningsverschijnselen die een onderdosering aangeven en hertitratie van de methadon kan in sommige gevallen nodig zijn. Interacties die relevant zijn voor lamivudine De waarschijnlijkheid van metabole interacties met lamivudine is laag als gevolg van beperkt metabolisme en plasma-eiwitbinding en bijna volledige renale klaring. De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen gelijktijdig toegediend met Kivexa moet worden overwogen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieroute actieve renale secretie is, met name via het kationisch transportsysteem, bijvoorbeeld trimethoprim. Andere geneesmiddelen (bijvoorbeeld ranitidine, cimetidine) worden slechts gedeeltelijk geÃ«limineerd door dit mechanisme en vertoonden geen interactie met lamivudine. De nucleoside-analogen (bijvoorbeeld zidovudine en didanosine worden niet geÃ«limineerd door dit mechanisme en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine. Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg leidt tot een toename van 40% van de blootstelling aan lamivudine, vanwege de trimethoprim component. Tenzij de patiÃ«nt lijdt aan een verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosis lamivudine noodzakelijk (zie rubriek 4.2). De farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol wordt niet beÃ¯nvloed. Als gelijktijdige toediening met co-trimoxazol aangewezen is, moeten patiÃ«nten onder klinische controle staan. Gelijktijdige toediening van Kivexa met hoge doseringen co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonie (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden. Gelijktijdige toediening van lamivudine met intraveneus gegeven ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen tot nadere informatie beschikbaar is. Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als de twee geneesmiddelen gelijktijdig gebruikt worden. Kivexa wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik in combinatie met zalcitabine. 8 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van Kivexa gedurende de zwangerschap wordt niet aanbevolen. De veiligheid van abacavir en lamivudine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. Studies met abacavir en lamivudine bij dieren hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het wordt aanbevolen dat HIV-geÃ¯nfecteerde vrouwen hun baby's onder geen enkele omstandigheid borstvoeding geven, om overdracht van HIV te voorkomen. Lamivudine wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens in gelijke concentraties als die welke in het serum gevonden worden. Verwacht wordt dat abacavir ook in de moedermelk wordt uitgescheiden, hoewel dat niet bevestigd is. Daarom wordt aanbevolen dat moeders hun babyâ s geen borstvoeding geven terwijl ze worden behandeld met Kivexa. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het overwegen van de rijvaardigheid van de patiÃ«nt en zijn vermogen om machines te bedienen moet rekening worden gehouden met de klinische status van de patiÃ«nt en het bijwerkingenprofiel van Kivexa. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen die gemeld zijn voor Kivexa waren consistent met de bekende veiligheidsprofielen van abacavir en lamivudine indien gegeven als afzonderlijke geneesmiddelen. Van veel van deze bijwerkingen is onduidelijk of zij gerelateerd zijn aan het actieve bestanddeel, te maken hebben met de vele andere geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van HIV-infectie of een resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces. Overgevoeligheid voor abacavir (zie ook rubriek 4.4) In klinische studies trad bij circa 5% van de proefpersonen die abacavir kregen een overgevoeligheidsreactie op. In klinische studies met 600 mg abacavir eenmaal daags bleef het gerapporteerde aantal overgevoeligheidsreacties binnen de range die voor 300 mg abacavir tweemaal daags werd waargenomen. Sommige van deze overgevoeligheidsreacties waren levensbedreigend en leidden tot een fatale afloop, ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen. Deze reactie wordt gekenmerkt door het optreden van symptomen die wijzen op de betrokkenheid van meerdere organen/lichaamssystemen. Vrijwel alle patiÃ«nten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties opgetreden zonder huiduitslag of koorts. De tekenen en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de post-marketing surveillance. Deze die gemeld zijn bij ten minste 10% van de patiÃ«nten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt weergegeven. Huid Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel) Gastro-intestinaal Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik, zweren in de mond Respiratoir Dyspnoe, hoesten, keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire insufficiÃ«ntie 9 Andere Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie, hypotensie, conjunctivitis, anafylaxis Neurologisch/Psychiatrie Hoofdpijn, paresthesieÃ«n Hematologisch Lymfopenie Lever/pancreas Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen Spier- en skeletstelsel Myalgie, zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase Urologie Verhoogd creatinine, nierfalen Van sommige patiÃ«nten met overgevoeligheidsreacties werd in eerste instantie gedacht dat zij leden aan gastro-enteritis, een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of een griepachtige ziekte. Deze vertraging in het stellen van de diagnose van overgevoeligheidsreactie heeft ertoe geleid dat de behandeling met abacavir werd voortgezet of hervat, wat leidde tot ernstigere overgevoeligheidsreacties of overlijden. Daarom moet de diagnose overgevoeligheidsreactie zorgvuldig worden overwogen voor patiÃ«nten die symptomen van deze aandoeningen vertonen. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen), hoewel deze reacties op elk moment in de therapie kunnen optreden. Nauwgezet medisch toezicht is noodzakelijk gedurende de eerste twee maanden, met om de twee weken een bezoek aan de arts. Het is waarschijnlijk dat intermitterende therapie het risico van sensibilisatie vergroot en daarmee het optreden van klinisch significante overgevoeligheidsreacties. Daarom moeten patiÃ«nten gewezen worden op het belang van het regelmatig innemen van Kivexa. Het opnieuw starten van de behandeling met abacavir na een overgevoeligheidsreactie leidt ertoe dat de symptomen onmiddellijk terugkeren, dat wil zeggen binnen een paar uur. Dit opnieuw optreden van een overgevoeligheidsreactie was meestal ernstiger dan de eerste overgevoeligheidsreactie en kan leiden tot levensbedreigende hypotensie en overlijden. PatiÃ«nten die deze overgevoeligheidsreactie ontwikkelen, moeten stoppen met de behandeling met Kivexa en mogen nooit meer Kivexa of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (Ziagen of Trizivir) gebruiken. Om vertraging bij het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, moet de behandeling met abacavir definitief worden gestaakt als overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekte, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen). Snel optredende overgevoeligheidsreacties, waaronder levensbedreigende reacties, zijn opgetreden na het hervatten van de behandeling met abacavir bij patiÃ«nten die slechts Ã©Ã©n van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid hadden (huiduitslag, koorts, gastro- intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen zoals lethargie en malaise) voordat de behandeling met abacavir werd gestaakt. Het meest voorkomende geÃ¯soleerde symptoom van een overgevoeligheidsreactie was huiduitslag. Bovendien zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van patiÃ«nten die de therapie hervatten en geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie ondervonden. In beide gevallen geldt dat als de beslissing wordt genomen om de behandeling met abacavir te hervatten dit moet worden gedaan in een omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is. Elke patiÃ«nt moet gewaarschuwd worden voor deze overgevoeligheidsreactie bij gebruik van 10 abacavir. Veel van de in de onderstaande tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken, diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiÃ«nten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom moeten patiÃ«nten met Ã©Ã©n van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid van deze overgevoeligheidsreacties. Indien de behandeling met Kivexa is gestaakt bij patiÃ«nten die Ã©Ã©n van deze symptomen ervaren en de beslissing wordt genomen om de behandeling met een geneesmiddel dat abacavir bevat te hervatten, moet dit gedaan worden in een omgeving waar medische hulp onmiddellijk beschikbaar is (zie rubriek 4.4). Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten. In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden gestaakt. De bijwerkingen waarvan in ieder geval wordt gedacht dat zij mogelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van abacavir of lamivudine zijn weergegeven per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000). Lichaamssysteem Abacavir Lamivudine Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beide soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: zuivere aplasie van de rode bloedcellen Immuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheid Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexia Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid. Zeer zelden: gevallen van perifere neuropathie (of paresthesie) zijn gemeld Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neussymptomen Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Zelden: pancreatitis is gemeld, maar een causaal verband met behandeling met abacavir is onzeker Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: stijgingen van de serumamylase. Gevallen van pancreatitis zijn gemeld Lever- en galaandoeningen Soms: voorbijgaande stijgingen van leverenzymen (AST, ALT), Zelden: hepatitis Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag (zonder systemische symptomen) Zeer zelden: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse Vaak: huiduitslag, alopecia 11 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolysis Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: koorts, lethargie, vermoeidheid Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4). Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiÃ«nten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder het verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en opeenhoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump). Antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Bij met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4). Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiÃ«nten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen gevonden na acute overdosering met abacavir of lamivudine, naast die welke zijn aangegeven als bijwerkingen. Indien overdosering optreedt, moet de patiÃ«nt nauwgezet geobserveerd worden met het oog op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, indien nodig, standaard ondersteunende behandeling worden toegepast. Omdat lamivudine dialyseerbaar is, zou continue hemodialyse gebruikt kunnen worden bij de behandeling van overdosering, hoewel dit niet is onderzocht. Het is niet bekend of abacavir verwijderd kan worden via peritoneale dialyse of hemodialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR02. Werkingsmechanisme Abacavir en lamivudine zijn NRTIâ s en krachtige selectieve remmers van HIV-1 en HIV-2. Zowel abacavir als lamivudine worden sequentieel gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen in het respectievelijke 5â² -trifosfaat (TP), de actieve stoffen. Lamivudine-TP en carbovir-TP (de actieve trifosfaatvorm van abacavir) zijn substraten voor en competitieve remmers van HIV reverse transcriptase (RT). Hun voornaamste antivirale activiteit verloopt echter via incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, wat leidt tot ketenterminatie. Abacavir- en lamivudine- trifosfaten vertonen significant minder affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercel. Er werd aangetoond dat lamivudine zeer synergistisch is met zidovudine, wat de replicatie van HIV in celculturen remt. Abacavir vertoont in vitro synergie in combinatie met amprenavir, nevirapine en 12 zidovudine. Er werd aangetoond dat het een additief effect heeft in combinatie met didanosine, stavudine en lamivudine. In-vitro resistentie: De resistentie van HIV-1 voor lamivudine is het gevolg van de ontwikkeling van een M184I of, vaker, M184V aminozuurverandering in de buurt van de actieve plaats van het viraal RT. Abacavir-resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het RT-codongebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich relatief langzaam in vitro, waarbij meerdere mutaties nodig zijn voor een klinisch relevante toename in EC50 ten opzichte van wild-type virus. In-vivo resistentie (therapienaÃ¯eve patiÃ«nten): De M184V of M184I varianten ontstaan bij HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie. Isolaten van patiÃ«nten, die in pivotal klinisch studies virologisch faalden op een regime met abacavir, vertoonden geen NRTI-geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of alleen M184V of M184I selectie (45%). De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (54%), en de selectie van L74V (5%), K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor (zie tabel). Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de frequentie van L74V- en K65R-selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine: 0/40, zonder zidovudine: 15/192, 8%). abacavir + abacavir + Therapie abacavir + lamivudine + lamivudine + PI Totaal Combivir1 NNRTI (of PI/ritonavir) Aantal personen Aantal met 282 1094 909 2285 virologisch falen Aantal op-therapie 43 90 158 306 genotypes 40 (100%) 51 (100%) 2 141 (100%) 232 (100%) K65R 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%) L74V 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%) Y115F 2 (4%) 0 0 2 (4%) 0 2 (1%) M184V/I TAMs3 34 (85%) 3 (8%) 22 (43%) 2 (4%) 70 (50%) 4 (3%) 126 (54%) 9 (4%) 1.Combivir is een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine 2. Omvat drie gevallen van non-virologisch falen en vier gevallen van onbevestigd virologisch falen. 3. Aantal personen met â¥ 1 thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAMâ s). TAMâs kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir. In een meta- analyse van zes klinische studies werden TAMâ s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon zidovudine bevatten (22/86,26%). In-vivo resistentie (therapie-ervaren patiÃ«nten): De M184V of M184I varianten ontstaan bij HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie en verschaffen een hoge resistentie tegen lamivudine. In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTIâ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn. Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische 13 isolaten van patiÃ«nten met een ongecontroleerde virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N. K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (â¤ 3%). Berekende regressiemodellering van de predictieve waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieÃ«n) liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (pâ¤0,012). Bovendien veroorzaakt het insertiecomplex op positie 69 of de Q151M-mutatie, die normaal gesproken voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir. Week 4 Reverse (n = 166) transcriptase mutatie Mediane Percentage met op uitga ngsniveau n verandering < 400 kopieÃ«n/ml vRNA vRNA (log10 c/ml) Geen 15 -0,96 40% Alleen M184V 75 -0,74 64% Een NRTI-mutatie Twee NRTI- 82 -0,72 65% geassocieerde mutaties Drie NRTI- 22 -0,82 32% geassocieerde mutaties Vier of meer NRTI- 19 -0,30 5% geassocieerde mutaties 28 -0,07 11% Fenotypische resistentie en kruisresistentie: Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste een andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAMâ s. Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTIâ s met alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt. Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke HIV-1 varianten. Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine. De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine. Passend gebruik van abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen. Kruisresistentie tussen abacavir of lamivudine en antiretrovirale middelen uit een andere groep, bijvoorbeeld PIâ s of NNRTIâ s, is onwaarschijnlijk. Klinische ervaring TherapienaÃ¯eve patiÃ«nten De combinatie van abacavir en lamivudine als eenmaal daags regime wordt ondersteund door een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek (CNA30021) van 770 HIV-geÃ¯nfecteerde, therapienaÃ¯eve volwassenen gedurende 48 weken. Dit waren asymptomatische HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten (CDC stadium A). Ze werden gerandomiseerd om hetzij abacavir (ABC) 600 mg eenmaal daags te krijgen hetzij 300 mg tweemaal daags, in combinatie met lamivudine 300 mg eenmaal daags en efavirenz 600 mg eenmaal daags. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel: Virologische respons gebaseerd op plasma HIV-1 RNA < 50 kopieÃ«n/ml op week 48 ITT-blootgestelde populatie 14 Behandelingsregime ABC eenmaal/dag ABC tweemaal/dag (N = 384) (N = 386) Virologische respons 253/384 (66%) 261/386 (68%) Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van behandelingsverschil â 1,7, 95% BHI â 8,4, 4,9) werd waargenomen voor beide doseerschemaâ s. Uit deze resultaten kan met 95% zekerheid kan worden geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4% in het voordeel van het tweemaal daagse doseerschema. Dit mogelijke verschil is voldoende klein om een algemene conclusie van non- inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal daags abacavir te trekken. Er was een lage, soortgelijke totale incidentie van virologisch falen (virale lading > 50 kopieÃ«n/ml) in zowel de eenmaal daagse als de tweemaal daagse behandelingsgroep (respectievelijk 10% en 8%). In de kleine steekproef voor genotypische analyse was sprake van een trend in de richting van meer met NRTI geassocieerde mutaties in het Ã©Ã©n versus het tweemaal daags abacavir-regime. Er kon geen duidelijke conclusie getrokken worden omdat slechts weinig gegevens uit deze studie konden worden verkregen. Lange termijn gegevens van abacavir, toegediend als een eenmaal daags doseringsregime (meer dan 48 weken), zijn momenteel beperkt. Eerder behandelde patiÃ«nten In studie CAL30001 werden 182 eerder behandelde patiÃ«nten met virologisch falen gerandomiseerd en ze werden behandeld met ofwel Kivexa eenmaal daags ofwel abacavir 300 mg tweemaal daags plus lamivudine 300 mg eenmaal daags, beiden in combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI gedurende 48 weken. De resultaten geven aan dat de Kivexa groep non-inferieur was aan de groep die tweemaal daags abacavir kreeg, gebaseerd op soortgelijke verminderingen in HIV-1 RNA zoals gemeten via de average area under the curve minus de baseline (AAUCMB, respectievelijk -1,65 log10 kopieÃ«n/ml versus -1,83 log10 kopieÃ«n/ml, 95% CI -0,13; 0,38). De verhoudingen met HIV-1 RNA < 50 kopieÃ«n/ml (50% versus 47%) en < 400 kopieÃ«n / ml (54% versus 57%) waren ook gelijk in elke groep (ITT populatie). Echter, omdat er slechts matig ervaren patiÃ«nten in deze studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline virale load in de verschillende armen, dienen deze resultaten met voorzichtigheid geÃ¯nterpreteerd te worden. In studie ESS30008 werden 260 patiÃ«nten met virologische suppressie die eerstelijns behandeld werden met abacavir 300 mg plus lamivudine 150 mg, beiden tweemaal daags gegeven, en een PI of NNRTI, gerandomiseerd naar ofwel voortzetting van deze behandeling ofwel overstappen op Kivexa plus een PI of NNRTI gedurende 48 weken. De resultaten geven aan dat de Kivexa groep geassocieerd werd met een soortgelijk virologisch resultaat (non-inferieur) vergeleken met de abacavir plus lamivudine groep, gebaseerd op proporties proefpersonen met HIV-1 RNA < 50 kopieÃ«n/ml (respectievelijk 90% en 85%, 95%CI -2,7; 13,5). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De vaste dosiscombinatietablet abacavir/lamivudine (FDC, fixed-dose combination) is bio-equivalent met lamivudine en abacavir indien afzonderlijk toegediend. Dit werd aangetoond in een single-dose, 3-way cross-over bio-equivalentiestudie van FDC (op de nuchtere maag) versus 2 x 300 mg abacavirtabletten plus 2 x 150 mg lamivudinetabletten (op de nuchtere maag) versus FDC toegediend met een vetrijke maaltijd, bij gezonde vrijwilligers (n = 30). Op de nuchtere maag ingenomen was er geen significant verschil in de mate van absorptie, zoals gemeten door het gebied onder de plasmaconcentratietijdcurve (AUC) en de maximale piekconcentratie (Cmax), van elke component. Er werd ook geen klinisch significant effect van voedsel waargenomen tussen toediening van FDC op de nuchtere maag of na voedselinname. Deze resultaten geven aan dat FDC met of zonder voedsel kan worden ingenomen. De farmacokinetiek van lamivudine en abacavir worden hieronder beschreven. Absorptie 15 Abacavir en lamivudine worden snel en goed geabsorbeerd uit het maagdarmstelsel na orale toediening. De absolute biologische beschikbaarheid van oraal ingenomen abacavir en lamivudine bij volwassenen is respectievelijk ongeveer 83% en 80-85%. De gemiddelde tijd tot maximale serumconcentraties (tmax) is respectievelijk circa 1,5 uur en 1,0 uur voor abacavir en lamivudine. Na een enkele dosis van 600 mg abacavir, is de gemiddelde (CV) Cmax 4,26 Âµg/ml (28%) en de gemiddelde (CV) AUCâ 11,95 Âµg.h/ml (21%). Na meerdere doses oraal toegediende lamivudine 300 mg eenmaal daags gedurende zeven dagen is de gemiddelde (CV) steady-state Cmax 2,04 Âµg/ml (26%) en de gemiddelde (CV) AUC24 8,87 Âµg.h/ml (21%). Verdeling Na intraveneuze toediening van abacavir en lamivudine was het gemiddelde schijnbare distributievolume respectievelijk 0,8 en 1,3 l/kg. Plasma-eiwitbindingsstudies in vitro geven aan dat abacavir slechts weinig tot matig (~49%) bindt aan humane plasma-eiwitten bij therapeutische concentraties. Lamivudine vertoont lineaire farmacokinetiek over het therapeutisch doseringsbereik en vertoont beperkte plasma-eiwitbinding in vitro (< 36%). Dit wijst op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen via verdringing van de plasma-eiwitbinding. Gegevens tonen aan dat abacavir en lamivudine doordringen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en het cerebrospinaal vocht (CSV) bereiken. Studies met abacavir tonen een CSV tot plasma AUC ratio tussen de 30 en 44%. De waargenomen waarden van de piekconcentraties zijn 9 maal zo groot als de IC50 van abacavir van 0,08 Âµg/ml of 0,26 ÂµM als abacavir gegeven wordt in een dosering van 600 mg tweemaal daags. De gemiddelde ratio van CSV/serum lamivudine concentraties 2-4 uur na orale toediening was circa 12%. De werkelijke mate van penetratie van lamivudine in het CZS en de relatie daarvan met eventuele klinische werkzaamheid is onbekend. Metabolisme Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever waarbij circa 2% van de toegediende dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden. De primaire metabolisatieweg bij de mens is via alcoholdehydrogenase en glucuronidering, waarbij het 5â -carboxylzuur en het 5â -glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen. Deze metabolieten worden uitgescheiden in de urine. Lamivudine wordt in geringe mate gemetaboliseerd; het wordt voornamelijk onveranderd geÃ«limineerd via renale secretie. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddeleninteracties met lamivudine is laag, gezien de geringe graad van levermetabolisatie (5-10%). Eliminatie De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is ongeveer 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisatie met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine. De metabolieten en het onveranderd abacavir in de urine vormen circa 83% van de toegediende dosis abacavir. De rest wordt geÃ«limineerd in de feces. De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,32 l/h/kg, voornamelijk via renale klaring (> 70%) via het organisch kationisch transportsysteem. Studies bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat eliminatie beÃ¯nvloed wordt door renale disfunctie. Dosisvermindering is vereist voor patiÃ«nten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 4.2). Intracellulaire farmacokinetische gegevens In een studie bij 20 HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die abacavir 300 mg tweemaal daags kregen, waarbij slechts Ã©Ã©n dosis van 300 mg genomen werd vÃ³Ã³r de periode van 24-uur van monstername, was de geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire halfwaardetijd in steady-state 20,6 uur, 16 vergeleken met de geometrische gemiddelde plasmahalfwaardetijd van abacavir van 2,6 uur in deze studie. In een cross-overstudie bij 27 HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten was de intracellulaire carbovir-TP blootstelling hoger in de eenmaal daagse abacavir 600 mg groep (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% en Cdal + 18%), vergeleken met de groep die tweemaal daags 300 mg ontving. Voor patiÃ«nten die lamivudine 300 mg eenmaal daags krijgen, was de terminale intracellulaire halfwaardetijd van lamivudine-TP verlengd tot 16-19 uur, vergeleken met de plasma lamivudine halfwaardetijd van 5-7 uur. In een cross-overstudie bij 60 gezonde vrijwilligers waren de intracellulaire lamivudine-TP farmacokinetische parameters voor de eenmaal daagse lamivudine 300 mg groep vergelijkbaar met (AUC24,ss and Cmax24,ss) of lager dan (Cdal â 24%) de groep die tweemaal daags 150 mg lamivudine ontving. Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van lamivudine 300 mg en abacavir 600 mg eenmaal daags voor de behandeling van HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten. Bovendien werd de werkzaamheid en de veiligheid van deze combinatie, eenmaal daags gegeven, aangetoond in een pivotal klinische studie (CNA30021- Zie Klinische ervaring). Speciale populaties Verminderde leverfunctie: Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Kivexa bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor abacavir en lamivudine afzonderlijk. Abacavir wordt primair gemetaboliseerd in de lever. De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd bij patiÃ«nten met een milde leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh score 5-6) die een dosis van 600 mg kregen. De resultaten toonden een gemiddeld 1,89-voudige stijging [1,32; 2,70] van de abacavir AUC, en een gemiddeld 1,58-voudige stijging [1,22; 2,04] van de eliminatiehalfwaardetijd van abacavir aan. Er is geen aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiÃ«nten met een milde leverinsufficiÃ«ntie als gevolg van aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir. Gegevens verkregen bij patiÃ«nten met een matige tot ernstige leverinsufficiÃ«ntie tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant beÃ¯nvloed wordt door leverdisfunctie. Verminderde nierfunctie: Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor lamivudine en abacavir afzonderlijk. Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever, waarbij ongeveer 2% van abacavir onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. De farmacokinetiek van abacavir bij patiÃ«nten met terminale nierinsufficiÃ«ntie is gelijk aan die van patiÃ«nten met een normale nierfunctie. Studies met lamivudine tonen aan dat de plasmaconcentraties (AUC) verhoogd zijn bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie als gevolg van afname van de klaring. Doseringsvermindering is vereist voor patiÃ«nten met een creatinineklaring van < 50 ml/ min. Ouderen: Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiÃ«nten boven de 65 jaar. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Met uitzondering van een negatieve in vivo ratten micronucleus test, zijn er geen gegevens beschikbaar over de effecten van de combinatie van abacavir en lamivudine bij dieren. Mutageniciteit en carcinogeniciteit Abacavir noch lamivudine was mutageen bij bacteriÃ«le testen, maar net als veel nucleoside-analogen vertonen ze activiteit bij in vitro testen bij zoogdieren zoals de muislymfoomtest. Dit is consistent met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen. De resultaten van een in vivo ratten micronucleus test van de combinatie van abacavir en lamivudine waren negatief. Lamivudine heeft geen genotoxische activiteit vertoond bij in vivo studies bij doseringen die plasmaconcentraties gaven die 30-40 maal zo hoog waren als de klinische plasmaconcentraties. Abacavir kan in hoge testconcentraties in geringe mate chromosoombeschadigingen veroorzaken, zowel in vitro als in vivo. 17 De eventuele carcinogeniciteit van een combinatie van abacavir en lamivudine is niet getest. Bij langdurige orale carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen vertoonde lamivudine geen carcinogeniciteit. Bij carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide soorten en bij ratten in de schildklier van mannelijke ratten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van vrouwelijke ratten. De meeste van deze tumoren traden op bij de hoogste abacavir-dosering van 330 mg/ kg/ dag bij muizen en 600 mg/ kg/ dag bij ratten. De uitzondering hierop was de tumor in de preputiumklieren die optrad bij een dosering van 110 mg/ kg bij muizen. De systemische blootstelling op het â no effectâ - niveau bij muizen en ratten was equivalent aan 3 en 7 maal de systemische blootstelling bij de mens tijdens de behandeling. Terwijl het carcinogene risico voor de mens onbekend is, suggereren deze gegevens dat het potentiÃ«le klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico. Toxiciteit bij herhaalde dosis Bij toxicologiestudies werd aangetoond dat abacavir het gewicht van de lever bij ratten en apen verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie van het abacavirmetabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens. Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische blootstelling was gelijkwaardig met 7 tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling bij de mens. De klinische relevantie van deze bevinding is nog niet vastgesteld. Reproductietoxicologie Bij reproductietoxiciteitsstudies bij dieren werd aangetoond dat lamivudine en abacavir door de placenta heen dringen. Lamivudine was niet teratogeen in dierstudies maar er waren indicaties van een toename van de vroege sterfte van embryoâ s bij konijnen bij relatief lage systemische blootstelling vergeleken met die bereikt bij de mens. Een soortgelijk effect werd niet gezien bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische blootstelling. Abacavir vertoonde toxiciteit voor het zich ontwikkelend embryo en de foetus bij ratten maar niet bij konijnen. Deze bevindingen waren onder meer afname van het foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem en toename van skeletafwijkingen/ misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Er kan geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogeen potentieel van abacavir vanwege deze embryofoetale toxiciteit. Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir en lamivudine geen effect hadden op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: magnesiumstearaat microkristallijn cellulose 18 natrium zetmeel glycollaat Tabletomhulling: Opadry oranje YS-1-13065-A bevattende: hypromellose titaniumdioxide (E171) macrogol 400, polysorbaat 80 zonnegeel aluminium lak (E110) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 30 tabletten in een witte, ondoorschijnende (PVC/ PVDC/ Aluminium) blisterverpakking en witte (HDPE) flessen met kinderveilige sluiting. 90 (3x30) tabletten in een witte, ondoorschijnende (PVC/ PVDC/ Aluminium) blisterverpakking. Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen speciale voorzorgen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 04/ 298/ 001-002 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 17 december 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu 19 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 20 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Glaxo Operations UK Ltd (handelend als Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Verenigd Koninkrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing 21 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 22 A. ETIKETTERING 23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD OMDOOS BLISTERVERPAKKING (MET BLUE BOX) (MET UITZONDERING VAN MULTIVERPAKKING) 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 600 mg (als sulfaat) lamivudine 300 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie Maak de bijgesloten waarschuwingskaart los, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met uw arts. Hier trekken 24 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30ÂºC. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 04/ 298/ 001-002 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE kivexa 25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKING ETIKET VAN OMDOOS (MET BLUE BOX) 3X30 TABLETTEN VERPAKT IN DOORZICHTIG PLASTIC 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 600 mg (als sulfaat) lamivudine 300 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Multiverpakking met 3 verpakkingen van elk 30 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met uw arts. 26 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30ÂºC. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 04/ 298/ XXX 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKING OMDOOS BLISTERVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX) 30 TABLETTEN 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 600 mg (als sulfaat) lamivudine 300 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 filmomhulde tabletten Maakt onderdeel uit van een multiverpakking met 3 verpakkingen van elk 30 filmomhulde tabletten die niet apart verkocht mogen worden. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie Maak de bijgesloten waarschuwingskaart los, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met uw arts. 28 Hier trekken 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30ÂºC. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kivexa 600 mg/ 300 mg tabletten abacavir/ lamivudine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Glaxo Group Ltd 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING FLES EN ETIKET 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 600 mg (als sulfaat) lamivudine 300 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie De bijgesloten waarschuwingskaart bevat belangrijke veiligheidsinformatie WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met uw arts. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 31 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30ÂºC. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 04/ 298/ 001 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE kivexa (alleen omdoos) 32 WAARSCHUWINGSKAART KIVEXA TABLETTEN (verpakt in blisters of fles) KANT 1 BELANGRIJK - WAARSCHUWINGSKAART Kivexa (abacavirsulfaat / lamivudine) tabletten Draag deze kaart altijd bij u Omdat Kivexa abacavir bevat, kunnen sommige patiÃ«nten die Kivexa gebruiken een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) ontwikkelen die levensbedreigend kan zijn als de behandeling met Kivexa wordt voortgezet. NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met Kivexa als: 1) u huiduitslag krijgt OF 2) u Ã©Ã©n of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen - koorts - kortademigheid, keelpijn of hoesten - misselijkheid of braken of diarree of buikpijn - ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn Als u met het gebruik van Kivexa gestopt bent als gevolg van deze reactie, MAG U KIVEXA NOOIT MEER GEBRUIKEN; hetzelfde geldt voor alle andere geneesmiddelen die abacavir (Ziagen of Trizivir) bevatten. U kunt dan namelijk binnen een paar uur een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk krijgen of overlijden. (zie ommezijde kaart) KANT 2 U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie hebt op Kivexa. Noteer de gegevens van uw arts hieronder: Arts:...................... .â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ Tel:.................. .â¦â¦â¦â¦ Als uw arts niet beschikbaar is, moet u dringend elders medisch advies vragen (bijvoorbeeld bij de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis). Voor algemene informatie over Kivexa kunt u contact opnemen met â¦â¦â¦ 33 B. BIJSLUITER 34 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u dit geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. OVERGEVOELIGHEIDSREACTIE Omdat Kivexa abacavir bevat, kunnen sommige patiÃ«nten die Kivexa gebruiken een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) ontwikkelen die levensbedreigend kan zijn als u doorgaat met het gebruik van Kivexa. Het is van groot belang dat u de informatie over deze reactie leest onder â Wees extra voorzichtig met Kivexaâ in rubriek 2 van deze bijsluiter. Bijzondere waarschuwingen in deze bijsluiter. Er zit ook een waarschuwingskaart bij de Kivexa-verpakking om u en medische hulpverleners opmerkzaam te maken op overgevoeligheid voor abacavir. Haal deze kaart uit de verpakking en draag deze altijd bij u. NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met Kivexa als: 1) u huiduitslag krijgt OF 2) u een of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen - koorts - kortademigheid, keelpijn of hoesten - misselijkheid of braken of diarree of buikpijn - erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn Als u met Kivexa gestopt bent als gevolg van deze reactie, MAG U KIVEXA NOOIT MEER GEBRUIKEN; hetzelfde geldt voor alle andere geneesmiddelen die abacavir (Ziagen of Trizivir) bevatten omdat U anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden. Als u overgevoelig bent voor abacavir moet u al uw ongebruikte Kivexa tabletten terugbrengen voor vernietiging. Vraag uw arts of apotheker om advies. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kivexa en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kivexa inneemt 3. Hoe wordt Kivexa ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kivexa 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KIVEXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kivexa bevat abacavir en lamivudine. Deze bestanddelen zijn ook verkrijgbaar als afzonderlijke geneesmiddelen. Ze behoren tot een groep van antiretrovirale middelen, geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiÃ«ntievirus (HIV) en nucleoside-analogen reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) genoemd worden. Ze worden in 35 combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie. Kivexa vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in het bloed (virale lading) en houdt dat laag. Het verhoogt bovendien het aantal CD4-bloedcellen. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem om infecties te helpen bestrijden. De reactie op de behandeling met Kivexa verschilt per patiÃ«nt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw behandeling controleren. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KIVEXA INNEEMT Neem Kivexa niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor de werkzame stof abacavir, die ook in de geneesmiddelen Trizivir en Ziagen zit - als u allergisch bent voor de werkzame stof lamivudine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kivexa - als u een ernstige leveraandoening heeft Als u twijfelt of u Kivexa moet gebruiken, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Wees extra voorzichtig met Kivexa: Overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie): ongeveer 5 op de 100 patiÃ«nten die behandeld worden met abacavir ontwikkelen een overgevoeligheidsreactie. Onderzoek heeft aangetoond dat mensen die drager zijn van een gen genaamd HLA-B (type 5701) vaker een overgevoeligheidsreactie zullen hebben op abacavir. Maar zelfs als u geen drager bent van dit gentype, is het toch nog mogelijk dat u deze reactie ontwikkelt. Wanneer is vastgesteld dat u dit gentype heeft, moet u dit aan uw arts vertellen voordat u begint met het gebruik van abacavir. De meest voorkomende symptomen van deze reactie zijn hoge temperatuur (koorts) en huiduitslag. Andere vaak waargenomen symptomen zijn misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en erge vermoeidheid. Andere symptomen kunnen o. a. zijn: gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, kortademigheid, keelpijn, hoesten en hoofdpijn. Soms kunnen oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren of lage bloeddruk optreden. De symptomen van deze allergische reactie kunnen op elk moment van de behandeling met abacavir voorkomen. Ze treden echter meestal op in de eerste zes weken van de behandeling. De symptomen worden erger als de behandeling wordt voortgezet en kunnen dan ook levensbedreigend zijn. NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Kivexa als: 1) u huiduitslag krijgt OF 2) u Ã©Ã©n of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen - koorts - kortademigheid, keelpijn of hoesten - misselijkheid of braken of diarree of buikpijn - ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn Als u met het gebruik van Kivexa gestopt bent als gevolg van deze reactie, MAG U KIVEXA NOOIT MEER GEBRUIKEN; hetzelfde geldt voor alle andere geneesmiddelen die abacavir (Ziagen of Trizivir) bevatten. U kunt dan namelijk binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk krijgen of overlijden. Als u gestopt bent met het gebruik van Kivexa, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of vanwege andere aandoeningen, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw arts voordat u weer begint met het gebruik van Kivexa. Uw arts zal nagaan of een van de symptomen in relatie staat met deze overgevoeligheidsreactie. Als uw arts denkt dat het mogelijk is dat dit het geval is, wordt u geÃ¯nstrueerd om nooit meer Kivexa of andere abacavir 36 bevattende geneesmiddelen (Ziagen of Trizivir) te gebruiken. Het is belangrijk dat u dit advies opvolgt. Soms zijn levensbedreigende overgevoeligheidsreacties opgetreden bij patiÃ«nten bij wie de behandeling met abacavir werd hervat en waarbij slechts Ã©Ã©n van de symptomen op het waarschuwingskaartje was gemeld voordat de behandeling werd gestopt. In zeer zeldzame gevallen is overgevoeligheid gemeld als de behandeling met abacavir was hervat bij patiÃ«nten die geen symptomen van overgevoeligheid hadden voordat de behandeling werd stopgezet. Als u overgevoelig bent voor abacavir, moet u al uw ongebruikte Kivexa tabletten inleveren voor vernietiging. Vraag uw arts of apotheker om advies. Lactaatacidose: de groep van geneesmiddelen waartoe Kivexa behoort (NRTIâ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose wordt genoemd (teveel melkzuur in uw bloed), in combinatie met een vergrote lever. Als lactaatacidose optreedt, dan gebeurt dit meestal na een paar maanden behandeling. Diepe, snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose. Deze zeldzame maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, met name bij sterk overgewicht. Ook als u een leveraandoening hebt, kunt u een verhoogd risico op het ontwikkelen van deze aandoening hebben. Tijdens de behandeling met Kivexa zal uw arts u nauwkeurig controleren op tekenen die duiden op het ontwikkelen van een lactaatacidose. Vetverdeling: herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiÃ«nten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen. Neem contact op met uw arts als u veranderingen in uw lichaamsvet opmerkt. Leverziekte/ hepatitis: als u een leverziekte heeft gehad, moet u dit met uw arts bespreken. PatiÃ«nten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale middelen lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerkingen en het is mogelijk dat bloedonderzoek nodig is om de leverfunctie te controleren. Als u hepatitis B infectie hebt, mag u niet stoppen met Kivexa zonder instructies van uw arts, omdat uw hepatitis dan kan terugkomen. Dit kan het gevolg zijn van het plotseling stoppen met lamivudine. Dit opnieuw optreden van uw hepatitis kan ernstiger zijn bij patiÃ«nten met een ernstige leveraandoening. Pancreatitis: ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) is gemeld bij sommige patiÃ«nten die behandeld waren met abacavir en lamivudine, hoewel niet duidelijk was of dit aan die geneesmiddelen te wijten was of aan de HIV-infectie zelf. Immuunreactiveringssyndroom: Bij sommige patiÃ«nten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties (infecties waartegen men onder normale omstandigheden bestand is) hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Botproblemen: Sommige patiÃ«nten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieÃ«n en schouders) en moeilijk 37 kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in. Algemeen: Kivexa helpt bij het onder controle houden van uw ziekte maar geneest de HIV-infectie niet. Het is niet aangetoond dat behandeling met antiretrovirale geneesmiddelen het risico op het overdragen van HIV-infectie op anderen via seksueel contact of via het bloed vermindert. U moet passende voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dat te voorkomen. U kunt nog steeds andere infecties en aandoeningen krijgen die verband houden met de HIV-ziekte. U moet daarom regelmatig contact houden met uw arts terwijl u Kivexa gebruikt. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Abacavir of lamivudine in Kivexa kunnen een wederzijds effect hebben op bepaalde andere geneesmiddelen. Kivexa mag niet worden ingenomen in combinatie met zalcitabine (gebruikt voor de behandeling van HIV), hoge doses co-trimoxazole (voor infecties veroorzaakt door Pneumocystis carinii), ganciclovir of foscarnet injecties (gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door het cytomegalovirus). Alcohol verhoogt de hoeveelheid abacavir in uw bloed. Omdat abacavir de snelheid verhoogt waarmee methadon uit het lichaam verwijderd wordt, zullen patiÃ«nten die methadon gebruiken gecontroleerd worden op ontwenningsverschijnselen en kan hun methadondosis eventueel worden aangepast. Zwangerschap en borstvoeding Kivexa wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Als u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen en de voordelen en risicoâ s van uw antiretrovirale therapie voor u en uw kind te bespreken. Als u Kivexa hebt gebruikt tijdens uw zwangerschap, kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek te brengen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek en andere diagnostische testen inhouden. Bij kinderen van wie de moeder nucleoside- en nucleotide-analogen heeft gebruikt tijdens de zwangerschap is het voordeel van de verminderde kans op infectie met HIV groter dan het risico op bijwerkingen. Als u borstvoeding geeft, moet u dit aan uw arts laten weten. Aangeraden wordt dat met HIV geÃ¯nfecteerde vrouwen hun kinderen in geen geval borstvoeding geven, om het overdragen van HIV van moeder op kind te voorkomen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar de invloed van Kivexa op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. U moet echter uw gezondheidstoestand en de mogelijke bijwerkingen van Kivexa erbij betrekken voordat u wilt gaan rijden of machines gaat bedienen. Belangrijke informatie over Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kivexa tabletten Kivexa bevat een kleurstof met de naam zonnegeel (E110); deze kan bij sommige mensen allergische reacties veroorzaken. 38 3. HOE WORDT KIVEXA INGENOMEN Volg bij het innemen van Kivexa altijd nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Zorg dat u geen enkele dosis overslaat indien dat enigszins mogelijk is. De gebruikelijke dosering bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar is eenmaal daags Ã©Ã©n tablet. Slik de tablet heel door met water. Kivexa kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Wat u moet doen als u meer van Kivexa heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel heeft ingenomen, moet u uw arts of apotheker op de hoogte stellen of contact opnemen met de Eerste hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis om verder advies te vragen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Kivexa in te nemen Het is belangrijk om Kivexa in te nemen zoals voorgeschreven, om te zorgen dat u maximaal voordeel heeft. Als u vergeet een dosis Kivexa in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem daarna de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Het is belangrijk om Kivexa regelmatig in te nemen omdat onregelmatig gebruik het risico op overgevoeligheidsreacties kan verhogen. Als u stopt met inname van Kivexa Als u om de een of andere reden gestopt bent met het gebruik van Kivexa en met name als u denkt dat u bijwerkingen hebt of aan een andere ziekte lijdt, moet u contact met uw arts opnemen voordat u de behandeling hervat. In sommige gevallen zal uw arts u vragen de behandeling met Kivexa te hervatten op een plaats waar medische zorg indien nodig direct beschikbaar is. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kivexa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Als een HIV-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Kivexa, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of door de HIV-ziekte zelf. Daarom is het zeer belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand. Wees niet ongerust over de onderstaande lijst met mogelijke bijwerkingen van Kivexa, ze hoeven niet op te treden. Kivexa bevat zowel abacavir als lamivudine; de bijwerkingen voor elk van deze geneesmiddelen worden hieronder weergegeven. Een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) is gemeld bij ongeveer 5 op de 100 patiÃ«nten die behandeld zijn met abacavir. Dit wordt beschreven in rubriek 2 van deze bijsluiter onder â Wees extra voorzichtig met Kivexaâ. Het is belangrijk dat u de informatie over deze ernstige reactie doorleest en begrijpt. Vaak optredende bijwerkingen (gemeld bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) - overgevoeligheid voor abacavir, huiduitslag (zonder andere ziekte) - misselijkheid, braken, diarree, maagpijn - hoofdpijn, gewrichtspijn, spieraandoeningen - hoesten, neussymptomen (irritatie, loopneus), hoge temperatuur - lusteloosheid, vermoeidheid, slaapproblemen, algemeen gevoel van onwel bevinden, gebrek aan eetlust, haaruitval Soms optredende bijwerkingen (gemeld bij 1 tot 10 op de 1000 patiÃ«nten) - verhoging van door de lever geproduceerde enzymen - anemie (laag aantal rode bloedcellen), neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de bloedstolling) Als de productie van rode bloedcellen verminderd is, kunt u last hebben van vermoeidheid of kortademigheid. Bij een vermindering van uw aantal witte bloedcellen kunt u gevoeliger zijn voor infectie. Als u een lage bloedplaatjestelling heeft, kunt u dit merken doordat u sneller blauwe plekken 39 krijgt. Zeldzaam voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) - afbraak van spierweefsel - stijging van een enzym genaamd amylase - ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) Zeer zeldzaam voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) - ernstige huidreacties - doof gevoel, tintelend gevoel of gevoel van zwakte in de ledematen - ernstige anemie en neutropenie Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam als gevolg van veranderingen in de vetverdeling. Het kan daarbij gaan om verlies van vet in benen, armen en gezicht, toename van vet in het abdomen (de buik) en andere interne organen, borstvergroting en vetophoping aan de achterkant van de nek ('buffalo hump '). De oorzaak en de effecten van deze aandoeningen op de gezondheid op lange termijn zijn momenteel nog niet bekend. Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot verhoogde melkzuur- en suikerspiegels in het bloed en tot hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie. Gevallen van een aandoening die lactaatacidose wordt genoemd, dat wil zeggen een ophoping van melkzuur in het lichaam, zijn gemeld bij sommige patiÃ«nten die NRTIâ s gebruikten (zie â Wees extra voorzichtig met Kivexaâ in hoofdstukje 2 voor meer informatie). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KIVEXA Houd Kivexa buiten het bereik en zicht van kinderen. Gebruik Kivexa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na â EXP :â. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kivexa â De werkzame bestanddelen zijn 600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine. â De andere bestanddelen zijn magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat, Opadry Orange YS-1-13065-A, wat hypromellose, titaniumdioxide (E171), macrogol 400, polysorbaat 80 en zonnegeel aluminium lak (E110) bevat. Hoe ziet Kivexa er uit en de inhoud van de verpakking De tabletten zijn oranje, filmomhuld, capsulevormig en aan Ã©Ã©n zijde voorzien van de inscriptie GS FC2. Ze worden geleverd in flessen of in blisterverpakkingen van 30 tabletten en blisterverpakkingen van 90 (3x30) tabletten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant 40 Fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Glaxo Operations UK Ltd (handelend onder de naam Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 41 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v. TÃ©l/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11 Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v. Belgique/ Belgien TÃ©l/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34 MagyarorszÃ¡g GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300 Ä eskÃ¡ republika GlaxoSmithKline s. r. o. Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131 Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no Eesti GlaxoSmithKline Export Ltd. Eesti filiaal Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± GlaxoSmithKline A. E. B. E. Î¤Î·Î»: + 30 210 68 82 100 Polska GSK Commercial Sp. z o. o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 EspaÃ±a GlaxoSmithKline, S. A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com Portugal GlaxoSmithKline - Produtos FarmacÃªutica, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com France Laboratoire GlaxoSmithKline TÃ©l: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com RomÃ¢nia GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L. Tel: + 4021 3028 208 Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com Ãsland GlaxoSmithKline ehf. SÃmi: + 354 530 3700 SlovenskÃ¡ republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 medical. x. si@gsk. com 42 Italia GlaxoSmithKline S. p. A. Tel: + 39 (0)45 9218 111 Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 89 95 01 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ YYYY} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 43	human medication	Kivexa
European Medicines Agency EMEA/H/C/275 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KOGENATE BAYER EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is KOGENATE Bayer? KOGENATE Bayer is een mix van een poeder en een oplosmiddel, voor bereiding van een oplossing voor injectie. KOGENATE Bayer bevat de werkzame stof octocog alfa (recombinant stollingsfactor VIII). Wanneer wordt KOGENATE Bayer voorgeschreven? KOGENATE Bayer wordt gebruikt bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (een erfelijke bloedziekte veroorzaakt door een gebrek aan factor VIII). KOGENATE Bayer is geschikt voor zowel kortdurend als langdurig gebruik. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt KOGENATE Bayer gebruikt? De behandeling met KOGENATE Bayer moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. KOGENATE Bayer wordt toegediend via injectie in een ader (intraveneuze injectie) gedurende meerdere minuten, tot een snelheid van 2 ml per minuut. De dosering en de frequentie hangen af van het doel van de toediening van KOGENATE Bayer: behandeling van bloedingen of preventie van bloedingen tijdens operaties. De dosering wordt ook aangepast aan de ernst van de bloeding of het type chirurgische ingreep. KOGENATE Bayer kan ook worden toegediend als ononderbroken infuus gedurende ten minste zeven dagen bij patiÃ«nten die een grote operatie ondergaan. Zie de bijsluiter voor alle gegevens over de wijze van berekening van de doses KOGENATE Bayer. Hoe werkt KOGENATE Bayer? De werkzame stof van KOGENATE Bayer is octocog alfa. Dit is een bloedstollingsfactor-eiwit. Factor VIII is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling. PatiÃ«nten met hemofilie A hebben geen of onvoldoende factor VIII, waardoor zij bloedstollingsproblemen krijgen, zoals bloedingen in de gewrichten, spieren of inwendige organen. KOGENATE Bayer wordt ter vervanging van de ontbrekende factor VIII ingezet. Het corrigeert het factor VIII-gebrek en zorgt ervoor dat de bloedziekte tijdelijk onder controle wordt gehouden. Octocog alfa wordt niet onttrokken aan menselijk plasma, maar vervaardigd met een methode die bekend staat als â recombinant DNA-technologieâ: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht, waardoor deze cel de menselijke stollingsfactor VIII kan produceren. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is KOGENATE Bayer onderzocht? KOGENATE Bayer lijkt sterk op het middel KOGENATE, maar wordt op een andere manier bereid zodat het geen van de mens afkomstige eiwitten bevat. Om die reden zijn de met KOGENATE Bayer uitgevoerde studies vergeleken met KOGENATE om aan te tonen dat beide middelen equivalent zijn. KOGENATE Bayer toegediend als intraveneuze injectie is onderzocht bij 66 patiÃ«nten die voorheen behandeld werden met recombinant stollingsfactor VIII en bij 61 kinderen die niet eerder behandeld werden. De belangrijkste maatstaf in deze studies voor de werkzaamheid was het aantal behandelingen dat nodig was om elke nieuwe bloeding te doen stoppen. KOGENATE Bayer is ook onderzocht als ononderbroken infuus bij 15 patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de beoordeling van de arts wat betreft het vermogen tot stoppen van de bloeding. Welke voordelen bleek KOGENATE Bayer tijdens de studies te hebben? Van de reeds eerder behandelde patiÃ«nten was er in 95% van het totale aantal bloedingen een respons op een of twee intraveneuze injecties met KOGENATE Bayer. Van de voorheen niet-behandelde patiÃ«nten was er in 90% van het aantal bloedingsepisodes een respons op behandeling met een of twee intraveneuze injecties. Bij toediening als ononderbroken infuus werd het vermogen tot stoppen van de bloeding bij alle 15 patiÃ«nten als â uitstekendâ beoordeeld. Welke risicoâ s houdt het gebruik van KOGENATE Bayer in? Hemofilie A-patiÃ«nten kunnen antilichamen (inhibitoren) tegen factor VIII ontwikkelen. Een antilichaam is een eiwit dat door het lichaam geproduceerd wordt in reactie op onbekende agentia als onderdeel van het natuurlijke afweersysteem van het lichaam. In klinische studies met KOGENATE Bayer gebeurde dit bij 14% van de niet eerder behandelde patiÃ«nten en bij 17% van de kinderen die in het verleden minder dan vijf dagen behandeld waren. Dit is echter waargenomen bij minder dan 0,2% van de patiÃ«nten die langer dan 100 dagen behandeld werden. Als patiÃ«nten antilichamen ontwikkelen, is KOGENATE Bayer niet doeltreffend. Bij patiÃ«nten behandeld met geneesmiddelen die factor VIII bevatten, is soms overgevoeligheid (allergische reacties) waargenomen. Andere bijwerkingen, die zich echter slechts zelden voordeden, zijn smaakstoornissen, misselijkheid, reacties op de injectieplaats, koorts, allergische of anafylactische (zeer ernstige allergische) reacties, abnormale bloeddruk, duizeligheid, jeuk en uitslag. KOGENATE Bayer mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor recombinant stollingsfactor VIII, voor eiwit van muizen of hamsters of enig ander bestanddeel van het middel. Waarom is KOGENATE Bayer goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van KOGENATE Bayer bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiÃ«ntie) groter zijn dan de risicoâ s. Het bracht een positief advies uit over het in de handel brengen van KOGENATE Bayer. Overige informatie over KOGENATE Bayer: De Europese Commissie heeft op 4 augustus 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van KOGENATE Bayer verleend. Deze vergunning werd op 4 augustus 2005 verlengd. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Bayer HealthCare AG. Klik hier voor het volledige EPAR voor KOGENATE Bayer. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007 Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer Naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (Concentratie) Verpakkingsgrootte EU/1/00/143/001 KOGENATE Bayer 250 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: injectieflacon (glas) Poeder: 250 IE; Oplosmiddel: 2,5 ml (100 IE/ml) 1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 1 set toedieningshulpmiddelen * EU/1/00/143/002 KOGENATE Bayer 500 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: injectieflacon (glas) Poeder: 500 IE; Oplosmiddel: 2,5 ml (200 IE/ml) 1 1 1 injectieflacon + injectieflacon + set toedieningshulpmiddelen * EU/1/00/143/003 KOGENATE Bayer 1000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: injectieflacon (glas) Poeder: 1000 IE; Oplosmiddel: 2,5 ml (400 IE/ml) 1 1 1 injectieflacon + injectieflacon + set toedieningshulpmiddelen * EU/1/00/143/004 KOGENATE Bayer 250 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: Voorgevulde spuit, (glas) Poeder: 250 IE; Oplosmiddel: 2,5 ml (100 IE/ml) 1 1 1 injectieflacon + voorgevulde spuit + Bio-Set opzetstuk * * EU/1/00/143/005 KOGENATE Bayer 500 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: Voorgevulde spuit, (glas) Poeder: 500 IE; Oplosmiddel: 2,5 ml (200 IE/ml) 1 1 1 injectieflacon + voorgevulde spuit + Bio-Set opzetstuk * * EU/1/00/143/006 KOGENATE Bayer 1000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: Voorgevulde spuit, (glas) Poeder: 1000 IE; Oplosmiddel: 2,5 ml (400 IE/ml) 1 1 1 injectieflacon + voorgevulde spuit + Bio-Set opzetstuk * * EU/1/00/143/007 KOGENATE Bayer 250 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: Voorgevulde spuit, (glas) Poeder: 250 IE; Oplosmiddel: 2,5 ml (100 IE/ml) 1 1 1 injectieflacon + voorgevulde spuit + verloopstuk voor de injectieflacon * * EU/1/00/143/008 KOGENATE Bayer 500 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: Voorgevulde spuit, (glas) Poeder: 500 IE; Oplosmiddel: 2,5 ml (200 IE/ml) 1 1 1 injectieflacon + voorgevulde spuit + verloopstuk voor de injectieflacon * * EU/1/00/143/009 KOGENATE Bayer 1000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: Voorgevulde spuit, (glas) Poeder: 1000 IE; Oplosmiddel: 2,5 ml (400 IE/ml) 1 1 1 injectieflacon + voorgevulde spuit + verloopstuk voor de injectieflacon * * 1/2 EU-nummer Naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (Concentratie) Verpakkingsgrootte EU/1/00/143/010 KOGENATE Bayer 2000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: Voorgevulde spuit, (glas) Poeder: 2000 IE; Oplosmiddel: 5,0 ml (400 IE/ml) 1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 Bio-Set opzetstuk * * EU/1/00/143/011 KOGENATE Bayer 2000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: Voorgevulde spuit, (glas) Poeder: 2000 IE; Oplosmiddel: 5,0 ml (400 IE/ml) 1 1 1 injectieflacon + voorgevulde spuit + verloopstuk voor de injectieflacon * * * - 1 overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) - 1 filternaald - 1 vlindernaald (= aderpunctieset) - 1 plastic injectiespuit (5 ml) - 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik * * - 1 vlindernaald (= aderpunctieset) - 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik - 2 gaasjes - 2 pleisters 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 250 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 100 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een injectieflacon. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 2 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 3 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 4 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 6 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 7 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden vermengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgevoegde toedieningsset kan gebruikt worden omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van sommige infusiesystemen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de bovenkant van de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 8 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ Een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) â¢ Een injectieflacon met oplosmiddel (10 ml transparant glas type 2 met latexvrije grijze chloorbutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) â¢ Een extra verpakking met: - 1 overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) - 1 filternaald - 1 vlindernaald (= aderpunctieset) - 1 plastic injectiespuit (5 ml) - 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) met gebruikmaking van de bijgeleverde gesteriliseerde toedieningsset. Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald in de steriele wegwerpinjectiespuit (beide bijgeleverd) opgetrokken. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 9 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 500 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 200 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een injectieflacon. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 11 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 12 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 13 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 14 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 15 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 16 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden vermengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgevoegde toedieningsset kan gebruikt worden omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van sommige infusiesystemen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de bovenkant van de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 17 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ Een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) â¢ Een injectieflacon met oplosmiddel (10 ml transparant glas type 2 met latexvrije grijze chloorbutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) â¢ Een extra verpakking met: - 1 overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) - 1 filternaald - 1 vlindernaald (= aderpunctieset) - 1 plastic injectiespuit (5 ml) - 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) met gebruikmaking van de bijgeleverde gesteriliseerde toedieningsset. Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald in de steriele wegwerpinjectiespuit (beide bijgeleverd) opgetrokken. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 18 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 19 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 1000 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 400 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een injectieflacon. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 20 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 21 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 22 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 23 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 24 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 25 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden vermengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgevoegde toedieningsset kan gebruikt worden omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van sommige infusiesystemen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de bovenkant van de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 26 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ Een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) â¢ Een injectieflacon met oplosmiddel (10 ml transparant glas type 2 met latexvrije grijze chloorbutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) â¢ Een extra verpakking met: - 1 overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) - 1 filternaald - 1 vlindernaald (= aderpunctieset) - 1 plastic injectiespuit (5 ml) - 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) met gebruikmaking van de bijgeleverde gesteriliseerde toedieningsset. Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald in de steriele wegwerpinjectiespuit (beide bijgeleverd) opgetrokken. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 27 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 28 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 250 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 100 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een voorgevulde spuit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 29 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 30 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 31 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 32 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 33 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 34 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgeleverde onderdelen [injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)] dienen te worden gebruikt voor bereiding en injectie omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van een infusiesysteem. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. 35 Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ een injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk (10 ml injectieflacon van transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop plus overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) met beschermende afsluitdop [Bio-Set]) â¢ een voorgevulde spuit met 2,5 ml oplosmiddel (transparante glazen type 2 cilinder met latexvrije grijze broombutyl rubberen stoppen) â¢ zuigerstaafje voor injectiespuit â¢ een vlindernaald (= aderpunctieset) â¢ twee steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik â¢ twee gaasjes â¢ twee pleisters 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) in de voorgevulde spuit en de geÃ¯ntegreerde overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) (Bio-Set). Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na bereiding wordt de oplossing teruggezogen in de injectiespuit. Gebruik de bijgeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) voor intraveneuze injectie. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/004 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 36 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 37 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 500 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 200 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een voorgevulde spuit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 38 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 39 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 40 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 41 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 42 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 43 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgeleverde onderdelen [injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)] dienen te worden gebruikt voor bereiding en injectie omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van een infusiesysteem. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. 44 Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ een injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk (10 ml injectieflacon van transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop plus overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) met beschermende afsluitdop [Bio-Set]) â¢ een voorgevulde spuit met 2,5 ml oplosmiddel (transparante glazen type 2 cilinder met latexvrije grijze broombutyl rubberen stoppen) â¢ zuigerstaafje voor injectiespuit â¢ een vlindernaald (= aderpunctieset) â¢ twee steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik â¢ twee gaasjes â¢ twee pleisters 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) in de voorgevulde spuit en de geÃ¯ntegreerde overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) (Bio-Set). Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na bereiding wordt de oplossing teruggezogen in de injectiespuit. Gebruik de bijgeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) voor intraveneuze injectie. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 45 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 46 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 1000 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 400 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een voorgevulde spuit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 47 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 48 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 49 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 50 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 51 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 52 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgeleverde onderdelen [injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)] dienen te worden gebruikt voor bereiding en injectie omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van een infusiesysteem. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. 53 Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ een injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk (10 ml injectieflacon van transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop plus overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) met beschermende afsluitdop [Bio-Set]) â¢ een voorgevulde spuit met 2,5 ml oplosmiddel (transparante glazen type 2 cilinder met latexvrije grijze broombutyl rubberen stoppen) â¢ zuigerstaafje voor injectiespuit â¢ een vlindernaald (= aderpunctieset) â¢ twee steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik â¢ twee gaasjes â¢ twee pleisters 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) in de voorgevulde spuit en de geÃ¯ntegreerde overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) (Bio-Set). Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na bereiding wordt de oplossing teruggezogen in de injectiespuit. Gebruik de bijgeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) voor intraveneuze injectie. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/006 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 54 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 55 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 2000 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 5,0 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 400 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een voorgevulde spuit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 56 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 57 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 58 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 59 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 60 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 61 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgeleverde onderdelen [injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)] dienen te worden gebruikt voor bereiding en injectie omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van een infusiesysteem. 6.3 Houdbaarheid 24 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. 62 Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ een injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk (10 ml injectieflacon van transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop plus overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) met beschermende afsluitdop [Bio-Set]) â¢ een voorgevulde spuit met 5,0 ml oplosmiddel (transparante glazen type 2 cilinder met latexvrije grijze broombutyl rubberen stoppen) â¢ zuigerstaafje voor injectiespuit â¢ een vlindernaald (= aderpunctieset) â¢ twee steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik â¢ twee gaasjes â¢ twee pleisters 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (5,0 ml water voor injectie) in de voorgevulde spuit en de geÃ¯ntegreerde overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) (Bio-Set). Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na bereiding wordt de oplossing teruggezogen in de injectiespuit. Gebruik de bijgeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) voor intraveneuze injectie. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EMEA/H/C/275/X/56/010 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 63 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 64 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 250 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 100 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een voorgevulde spuit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 65 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 66 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 67 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 68 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 69 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 70 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgeleverde onderdelen [injectieflacon met poeder, voorgevulde spuit met oplosmiddel, verloopstuk voor de injectieflacon, en vlindernaald (= aderpunctieset)] dienen te worden gebruikt voor bereiding en injectie, omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van een infusiesysteem. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. 71 Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) â¢ een voorgevulde spuit met 2,5 ml oplosmiddel (transparante glazen type 2 cilinder met latexvrije grijze broombutyl rubberen stoppen) â¢ zuigerstaafje voor injectiespuit â¢ verloopstuk voor de injectieflacon â¢ een vlindernaald (= aderpunctieset) â¢ twee steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik â¢ twee gaasjes â¢ twee pleisters 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen klaargemaakt te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) in de voorgevulde spuit en het verloopstuk voor de injectieflacon. Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na bereiding wordt de oplossing teruggezogen in de injectiespuit. Gebruik de bijgeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) voor intraveneuze injectie. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/007 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 72 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 73 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 500 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 200 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een voorgevulde spuit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 74 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 75 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 76 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 77 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 78 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 79 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgeleverde onderdelen [injectieflacon met poeder, voorgevulde spuit met oplosmiddel, verloopstuk voor de injectieflacon, en vlindernaald (= aderpunctieset)] dienen te worden gebruikt voor bereiding en injectie, omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van een infusiesysteem. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. 80 Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) â¢ een voorgevulde spuit met 2,5 ml oplosmiddel (transparante glazen type 2 cilinder met latexvrije grijze broombutyl rubberen stoppen) â¢ zuigerstaafje voor injectiespuit â¢ verloopstuk voor de injectieflacon â¢ een vlindernaald (= aderpunctieset) â¢ twee steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik â¢ twee gaasjes â¢ twee pleisters 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen klaargemaakt te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) in de voorgevulde spuit en het verloopstuk voor de injectieflacon. Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na bereiding wordt de oplossing teruggezogen in de injectiespuit. Gebruik de bijgeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) voor intraveneuze injectie. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/008 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 81 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 82 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 1000 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 400 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een voorgevulde spuit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 83 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 84 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 85 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 86 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 87 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 88 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgeleverde onderdelen [injectieflacon met poeder, voorgevulde spuit met oplosmiddel, verloopstuk voor de injectieflacon, en vlindernaald (= aderpunctieset)] dienen te worden gebruikt voor bereiding en injectie, omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van een infusiesysteem. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. 89 Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) â¢ een voorgevulde spuit met 2,5 ml oplosmiddel (transparante glazen type 2 cilinder met latexvrije grijze broombutyl rubberen stoppen) â¢ zuigerstaafje voor injectiespuit â¢ verloopstuk voor de injectieflacon â¢ een vlindernaald (= aderpunctieset) â¢ twee steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik â¢ twee gaasjes â¢ twee pleisters 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen klaargemaakt te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) in de voorgevulde spuit en het verloopstuk voor de injectieflacon. Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na bereiding wordt de oplossing teruggezogen in de injectiespuit. Gebruik de bijgeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) voor intraveneuze injectie. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/009 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 90 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 91 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant stollingsfactor VIII, 2000 IE/injectieflacon. INN: octocog alfa. Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII. Oplosmiddel: water voor injectie. Na reconstitutie met de bijgeleverde 5,0 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 400 IE octocog alfa/ml. De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE. De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een voorgevulde spuit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicatie Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geÃ¯ndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten. Factor VIII activiteit in plasma wordt Ã³f uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) Ã³f in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in Ã©Ã©n ml normaal humaan plasma. De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat Ã©Ã©n Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules: 92 I. Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiÃ«nt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau). De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30 - 60 Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. 93 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiÃ«nt. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geÃ«igende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen. In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Voor elke patiÃ«nt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden. Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiÃ«nten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat KOGENATE Bayer gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vÃ³Ã³r, tijdens en na de operatie). In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies. Voor de berekening van de initiÃ«le infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg). Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml). Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir. KOGENATE Bayer bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie. Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE KOGENATE Bayer per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiÃ«nten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn. Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar. PatiÃ«nten met remmers PatiÃ«nten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII. Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is. Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met KOGENATE Bayer doorgaan. Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit. Bij patiÃ«nten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen. Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6. KOGENATE Bayer dient intraveneus geÃ¯njecteerd te worden over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). KOGENATE Bayer kan worden toegediend als continu-infusie. De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel. Voorbeeld: Bij een patiÃ«nt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiÃ«le infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken. Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml). 94 Gewenst plasma FVIII Infusiesnelheid IE/u/kg Infusiesnelheid voor een patiÃ«nt van 75 kg in ml/u Klaring: 3 ml/u/kg Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml 100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml) 3,0 1,8 1,2 2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225 Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen. Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel. 4.3 Contra-indicaties Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. PatiÃ«nten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiÃ«nten contact op te nemen met hun arts. Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen. De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling. Bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen. PatiÃ«nten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geÃ«igende klinische observaties en laboratoriumtesten. Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen. Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies. In het belang van de patiÃ«nt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer KOGENATE Bayer wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ. 95 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van KOGENATE Bayer met andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met KOGENATE Bayer naar het effect op de voortplanting. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Daarom dient KOGENATE Bayer bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode allÃ©Ã©n te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen KOGENATE Bayer heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Na toediening van KOGENATE Bayer zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel. MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt was buiten de follow-up gevallen. 96 Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02. Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies. Na infusie bij een hemofiliepatiÃ«nt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiÃ«nt. Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen. Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd. Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie. Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt. Bepaling van de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII. De aPTT is bij alle hemofiliepatiÃ«nten verlengd. De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van KOGENATE Bayer is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiÃ«nten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor KOGENATE Bayer zien. Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma. Na toediening van KOGENATE Bayer nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft. Aanvullende farmacokinetische parameters voor KOGENATE Bayer als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur. De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiÃ«nten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg). 97 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor KOGENATE Bayer aangetoond. Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies. Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van KOGENATE Bayer uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van KOGENATE Bayer 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen. Alleen de bijgeleverde onderdelen [injectieflacon met poeder, voorgevulde spuit met oplosmiddel, verloopstuk voor de injectieflacon, en vlindernaald (= aderpunctieset)] dienen te worden gebruikt voor bereiding en injectie, omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van een infusiesysteem. 6.3 Houdbaarheid 24 maanden. Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 Â° C) bewaard worden. In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de buitenverpakking. Niet koelen na reconstitutie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. 98 Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking KOGENATE Bayer bevat â¢ een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) â¢ een voorgevulde spuit met 5,0 ml oplosmiddel (transparante glazen type 2 cilinder met latexvrije grijze broombutyl rubberen stoppen) â¢ zuigerstaafje voor injectiespuit â¢ verloopstuk voor de injectieflacon â¢ een vlindernaald (= aderpunctieset) â¢ twee steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik â¢ twee gaasjes â¢ twee pleisters 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met KOGENATE Bayer. KOGENATE Bayer poeder dient alleen klaargemaakt te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (5,0 ml water voor injectie) in de voorgevulde spuit en het verloopstuk voor de injectieflacon. Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit. Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost. Na reconstitutie is de oplossing helder. Gebruik KOGENATE Bayer niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt. Na bereiding wordt de oplossing teruggezogen in de injectiespuit. Gebruik de bijgeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) voor intraveneuze injectie. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EMEA/H/C/275/X/56/011 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing: 04 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 99 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 100 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 101 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Bayer Corporation (houder van de vergunning voor het in de handel brengen) Bayer HealthCare LLC 800 Dwight Way Berkeley, CA 94710 USA Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l. Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ OVERIGE VOORWAARDEN Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2 van Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig en in werking is vÃ³Ã³r het product op de markt komt en terwijl het product op de markt is. Risico Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om studies en aanvullende activiteiten, gedetailleerd beschreven in het geneesmiddelenbewakingsplan, uit te voeren, zoals overeengekomen is in versie 1.3 van Module 1.8.2. van het Risico Management Plan (RMP) van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, en alle volgende updates van het RMP, die overeengekomen zijn met de CHMP, uit te voeren. Volgens de CHMP richtlijn voor Risico Management Systemen voor medische producten voor human gebruik moet het aangepaste RMP tegelijkertijd met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend. 102 Daarbij moet een aangepast RMP ingediend worden: â¢ Als er nieuwe informatie beschikbaar komt die gevolgen heeft voor de vigerende veiligheidsspecificaties, geneesmiddelenbewakingsplan of risico-minimaliseringsactiviteiten; â¢ Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (geneesmiddelenbewakings- of risico minimalisatie-) mijlpaal is bereikt; â¢ Op verzoek van de EMEA. 103 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 104 A. ETIKETTERING 105 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa (100 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie. 1 injectieflacon met 2,5 ml water voor injectie. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 106 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/001 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 250 107 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 250 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa (100 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 108 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 2,5 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor bereiding van KOGENATE Bayer, zie bijsluiter. Gebruik de gehele inhoud. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE Bayer-Logo 109 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa (200 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie. 1 injectieflacon met 2,5 ml water voor injectie. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 110 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/002 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 500 111 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 500 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa (200 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 112 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 2,5 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor bereiding van KOGENATE Bayer, zie bijsluiter. Gebruik de gehele inhoud. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE Bayer-Logo 113 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie. 1 injectieflacon met 2,5 ml water voor injectie. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 114 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/003 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 1000 115 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 1000 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 116 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 2,5 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor bereiding van KOGENATE Bayer, zie bijsluiter. Gebruik de gehele inhoud. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE Bayer-Logo 117 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa (100 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met Bio-Set opzetstuk met poeder voor oplossing voor injectie. 1 voorgevulde spuit met 2,5 ml water voor injectie met apart zuigerstaafje. 1 vlindernaald (= aderpunctieset) 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 2 gaasjes 2 pleisters 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 118 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/004 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 119 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 250 120 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 250 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon met Bio-Set opzetstuk: 250 IE octocog alfa (100 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 121 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 2,5 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 122 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa (200 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met Bio-Set opzetstuk met poeder voor oplossing voor injectie. 1 voorgevulde spuit met 2,5 ml water voor injectie met apart zuigerstaafje. 1 vlindernaald (= aderpunctieset) 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 2 gaasjes 2 pleisters 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 123 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/005 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 124 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 500 125 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 500 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon met Bio-Set opzetstuk: 500 IE octocog alfa (200 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 126 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 2,5 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 127 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met Bio-Set opzetstuk met poeder voor oplossing voor injectie. 1 voorgevulde spuit met 2,5 ml water voor injectie met apart zuigerstaafje. 1 vlindernaald (= aderpunctieset) 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 2 gaasjes 2 pleisters 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 128 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/006 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 129 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 1000 130 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 1000 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon met Bio-Set opzetstuk: 1000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 131 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 2,5 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 132 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 2000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met Bio-Set opzetstuk met poeder voor oplossing voor injectie. 1 voorgevulde spuit met 5,0 ml water voor injectie met apart zuigerstaafje. 1 vlindernaald (= aderpunctieset) 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 2 gaasjes 2 pleisters 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 133 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EMEA/H/C/275/X/56/010 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 134 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 2000 135 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 2000 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon met Bio-Set opzetstuk: 2000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 136 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET 5,0 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 5,0 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 137 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa (100 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie. 1 voorgevulde spuit met 2,5 ml water voor injectie met apart zuigerstaafje. 1 verloopstuk voor de injectieflacon 1 vlindernaald (= aderpunctieset) 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 2 gaasjes 2 pleisters 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 138 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/007 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. A B C I G H 139 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 250 140 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 250 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa (100 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 141 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 2,5 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 142 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa (200 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie. 1 voorgevulde spuit met 2,5 ml water voor injectie met apart zuigerstaafje. 1 verloopstuk voor de injectieflacon 1 vlindernaald (= aderpunctieset) 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 2 gaasjes 2 pleisters 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 143 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/008 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. A B C I G H 144 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 500 145 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 500 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa (200 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 146 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 2,5 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 147 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie. 1 voorgevulde spuit met 2,5 ml water voor injectie met apart zuigerstaafje. 1 verloopstuk voor de injectieflacon 1 vlindernaald (= aderpunctieset) 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 2 gaasjes 2 pleisters 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 148 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/143/009 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. A B C I G H 149 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 1000 150 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 1000 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 151 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 2,5 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 152 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon: 2000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie. 1 voorgevulde spuit met 5,0 ml water voor injectie met apart zuigerstaafje. 1 verloopstuk voor de injectieflacon 1 vlindernaald (= aderpunctieset) 2 steriele desinfectiedoekjes voor eenmalig gebruik 2 gaasjes 2 pleisters 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum. 153 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C - 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. Gebruik de bereide oplossing direct. Niet koelen na bereiding. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EMEA/H/C/275/X/56/011 13. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. A B C I G H 154 16. INFORMATIE IN BRAILLE KOGENATE Bayer 2000 155 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) KOGENATE Bayer 2000 IE poeder voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon: 2000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding). 6. OVERIGE Bayer-Logo 156 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET 5,0 ml WATER VOOR INJECTIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injectie 5,0 ml 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot: {ABCDE1} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 157 B. BIJSLUITER 158 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 250 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 250 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 250 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 250 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 250 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT EÃ©n injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 250 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 100 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 250 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 250 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 250 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 250 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 250 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 250 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 250 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. 159 Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 250 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 250 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 250 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 250 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 250 IE bijgeleverde toedieningsset. KOGENATE Bayer 250 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: 160 1. 2. Was de handen goed met zeep en warm water. Verwarm beide ongeopende injectieflacons in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 Â° C). 3. Verwijder de beschermingskapjes van de injectieflacons. Ontsmet dan iedere rubber stop met een apart desinfectiedoekje (A) (of gebruik een ontsmettende spray). 4. Plaats de injectieflacon met water rechtop op een stevige, schone ondergrond en maak de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) (B) hieraan vast met de gegolfde kant naar de injectieflacon toe (C). Zorg ervoor dat de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) zich recht boven het midden van de injectieflacon bevindt (C) en druk de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) naar beneden in de injectieflacon met water zonder te draaien. 5. Plaats de injectieflacon met poeder rechtop op een stevige, schone ondergrond. Keer de injectieflacon met water en de daaraan bevestigde overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) om en maak ze vast aan de injectieflacon met poeder. Zorg ervoor dat de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) zich recht boven het midden van de injectieflacon met poeder bevindt en druk de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) direct naar beneden in de injectieflacon met poeder zonder te draaien (D). Houd alle drie de delen tegen elkaar en wacht totdat al het water door het vacuÃ¼m in de injectieflacon met poeder is gelopen. 6. Verwijder de waterflacon samen met de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) en gooi ze weg. 7. Draai de injectieflacon met poeder voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost (E). Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn. 8. Plaats de filternaald op de injectiespuit (F). Trek de zuiger terug tot het 3 ml streepje. Steek de naald in de injectieflacon met oplossing door de stop heen en duw de zuiger helemaal in om lucht in de injectieflacon te spuiten. 9. Houd de injectieflacon boven de filternaald en injectiespuit. Vul de injectiespuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken (G). Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de injectiespuit wordt getrokken. 10. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. 11. Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze. 12. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 13. Houd de zuiger op zijn plaats en verwijder de injectiespuit van de filternaald (deze moet vast blijven zitten aan de injectieflacon). Maak de injectiespuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) en zorg ervoor dat er geen bloed in de injectiespuit komt. 14. Maak de stuwband (= tourniquet) los. 15. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). 16. Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe injectiespuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven. 17. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en injectiespuit. Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. 161 De hoeveelheid KOGENATE Bayer 250 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 250 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: 162 Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 250 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 250 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden 163 gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 250 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 250 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 250 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 250 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 250 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 250 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 250 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 250 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 250 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 250 IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 250 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 250 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. 164 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 250 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. 165 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 250 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 250 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 250 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 250 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 250 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 250 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 166 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 167 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 500 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 500 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 500 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 500 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 500 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT EÃ©n injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 500 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 200 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 500 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 500 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 500 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 500 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 500 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 500 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 500 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. 168 Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 500 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 500 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 500 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 500 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 500 IE bijgeleverde toedieningsset. KOGENATE Bayer 500 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: 169 1. 2. Was de handen goed met zeep en warm water. Verwarm beide ongeopende injectieflacons in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 Â° C). 3. Verwijder de beschermingskapjes van de injectieflacons. Ontsmet dan iedere rubber stop met een apart desinfectiedoekje (A) (of gebruik een ontsmettende spray). 4. Plaats de injectieflacon met water rechtop op een stevige, schone ondergrond en maak de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) (B) hieraan vast met de gegolfde kant naar de injectieflacon toe (C). Zorg ervoor dat de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) zich recht boven het midden van de injectieflacon bevindt (C) en druk de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) naar beneden in de injectieflacon met water zonder te draaien. 5. Plaats de injectieflacon met poeder rechtop op een stevige, schone ondergrond. Keer de injectieflacon met water en de daaraan bevestigde overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) om en maak ze vast aan de injectieflacon met poeder. Zorg ervoor dat de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) zich recht boven het midden van de injectieflacon met poeder bevindt en druk de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) direct naar beneden in de injectieflacon met poeder zonder te draaien (D). Houd alle drie de delen tegen elkaar en wacht totdat al het water door het vacuÃ¼m in de injectieflacon met poeder is gelopen. 6. Verwijder de waterflacon samen met de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) en gooi ze weg. 7. Draai de injectieflacon met poeder voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost (E). Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn. 8. Plaats de filternaald op de injectiespuit (F). Trek de zuiger terug tot het 3 ml streepje. Steek de naald in de injectieflacon met oplossing door de stop heen en duw de zuiger helemaal in om lucht in de injectieflacon te spuiten. 9. Houd de injectieflacon boven de filternaald en injectiespuit. Vul de injectiespuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken (G). Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de injectiespuit wordt getrokken. 10. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. 11. Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze. 12. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 13. Houd de zuiger op zijn plaats en verwijder de injectiespuit van de filternaald (deze moet vast blijven zitten aan de injectieflacon). Maak de injectiespuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) en zorg ervoor dat er geen bloed in de injectiespuit komt. 14. Maak de stuwband (= tourniquet) los. 15. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). 16. Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe injectiespuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven. 17. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en injectiespuit. Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. 170 De hoeveelheid KOGENATE Bayer 500 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 500 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: 171 Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 500 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 500 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden 172 gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 500 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 500 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 500 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 500 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 500 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 500 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 500 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 500 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 500 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 500 IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 500 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 500 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. 173 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 500 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. 174 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 500 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 500 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 500 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 500 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 500 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 500 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 175 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 176 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 1000 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 1000 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 1000 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 1000 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 1000 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT EÃ©n injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 1000 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 400 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). Behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 1000 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 1000 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 1000 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 1000 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 1000 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 1000 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 1000 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u 177 gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 1000 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 1000 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 1000 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 1000 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE bijgeleverde toedieningsset. KOGENATE Bayer 1000 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: 178 1. 2. Was de handen goed met zeep en warm water. Verwarm beide ongeopende injectieflacons in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 Â° C). 3. Verwijder de beschermingskapjes van de injectieflacons. Ontsmet dan iedere rubber stop met een apart desinfectiedoekje (A) (of gebruik een ontsmettende spray). 4. Plaats de injectieflacon met water rechtop op een stevige, schone ondergrond en maak de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) (B) hieraan vast met de gegolfde kant naar de injectieflacon toe (C). Zorg ervoor dat de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) zich recht boven het midden van de injectieflacon bevindt (C) en druk de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) naar beneden in de injectieflacon met water zonder te draaien. 5. Plaats de injectieflacon met poeder rechtop op een stevige, schone ondergrond. Keer de injectieflacon met water en de daaraan bevestigde overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) om en maak ze vast aan de injectieflacon met poeder. Zorg ervoor dat de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) zich recht boven het midden van de injectieflacon met poeder bevindt en druk de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) direct naar beneden in de injectieflacon met poeder zonder te draaien (D). Houd alle drie de delen tegen elkaar en wacht totdat al het water door het vacuÃ¼m in de injectieflacon met poeder is gelopen. 6. Verwijder de waterflacon samen met de overloopnaald (= overbrengingsapparaatje) en gooi ze weg. 7. Draai de injectieflacon met poeder voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost (E). Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn. 8. Plaats de filternaald op de injectiespuit (F). Trek de zuiger terug tot het 3 ml streepje. Steek de naald in de injectieflacon met oplossing door de stop heen en duw de zuiger helemaal in om lucht in de injectieflacon te spuiten. 9. Houd de injectieflacon boven de filternaald en injectiespuit. Vul de injectiespuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken (G). Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de injectiespuit wordt getrokken. 10. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. 11. Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze. 12. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 13. Houd de zuiger op zijn plaats en verwijder de injectiespuit van de filternaald (deze moet vast blijven zitten aan de injectieflacon). Maak de injectiespuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) en zorg ervoor dat er geen bloed in de injectiespuit komt. 14. Maak de stuwband (= tourniquet) los. 15. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). 16. Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe injectiespuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven. 17. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en injectiespuit. Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. 179 De hoeveelheid KOGENATE Bayer 1000 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 1000 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: 180 Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 1000 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 1000 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden 181 gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 1000 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 1000 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 1000 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 1000 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 1000 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 1000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 1000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 1000 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 1000 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 1000 IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 1000 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 1000 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. 182 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 1000 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. 183 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 1000 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 1000 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 1000 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 1000 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 184 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 185 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 250 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 250 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 250 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 250 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 250 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 250 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 100 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). KOGENATE Bayer250 IE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. Elke verpakking KOGENATE Bayer 250 IE bevat naast een injectieflacon met Bio-Set opzetstuk en een voorgevulde spuit met apart zuigerstaafje, een vlindernaald (= aderpunctieset), twee desinfectiedoekjes, twee gaasjes en twee pleisters. De injectieflacon bevat een droog, wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. De voorgevulde spuit bevat water voor injectie dat gebruikt moet worden om de inhoud van de injectieflacon te bereiden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 250 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 250 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 250 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 250 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 250 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. 186 Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 250 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 250 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 250 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 250 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 250 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 250 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 250 IE geleverde toedieningshulpmiddelen [injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)]. KOGENATE Bayer 250 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: 187 1. Was de handen goed met zeep en warm water. Zorg ervoor dat u de oplossing op een schoon en droog oppervlak bereidt. 2. Verwarm de ongeopende injectieflacon met poeder en de spuit met oplosmiddel in uw handen tot ongeveer lichaamstemperatuur (niet > 37 Â° C). Maak vochtige injectieflacons droog. 3. Verwijder de afsluitdop van de injectieflacon met poeder door deze voorzichtig een paar keer heen en weer te bewegen en tegelijkertijd naar boven te trekken. Verwijder de stop die vastzit aan de witte dop van de spuit (A). 4. Schroef de spuit voorzichtig op de injectieflacon met poeder (B). 5. Plaats de injectieflacon op een stevige en niet te gladde vaste ondergrond en houd de flacon met Ã©Ã©n hand goed vast. Druk dan de spuit stevig naar beneden door met duim en wijsvinger op het vingerplaatje vlakbij het uiteinde van spuit te drukken (C), totdat het vingerplaatje tegen de bovenkant van het Bio-Set opzetstuk aan zit. Dit betekent dat het systeem gebruiksklaar is (D). 6. Bevestig het zuigerstaafje aan de spuit door het in de rubberen stop (= zuiger) te schroeven (E). 7. Injecteer de oplossing door het zuigerstaafje van de spuit langzaam naar beneden te duwen (F). 8. Los het poeder op door de injectieflacon voorzichtig rond te draaien. Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost voor gebruik. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn (G). 9. Keer de injectieflacon/spuit om en breng de oplossing in de spuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken (H). Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de spuit wordt getrokken. 10. Indien u meer dan een dosis nodig hebt, bereid dan de gewenste hoeveelheid product door stap 2-9 te herhalen. Gebruik nieuwe spuiten! 11. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. Kies de plaats van injectie, maak de huid schoon met een desinfectiedoekje en maak de injectieplaats steriel zoals uw arts heeft aanbevolen. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 12. Schroef de spuit los van de injectieflacon (I). 13. Maak de spuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) door deze er met de klok mee op te schroeven en zorg ervoor dat er geen bloed in de spuit komt (J). 14. Maak de stuwband (= tourniquet) los! 15. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). 16. Indien hierna nog een dosis nodig is, verwijder dan de lege spuit door deze tegen de klok in los te draaien. Maak de nieuw klaargemaakte spuit vast. 17. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en spuit. Druk een gaasje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. De hoeveelheid KOGENATE Bayer 250 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 250 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: 188 Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 250 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 250 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van 189 factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 250 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 250 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 250 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 250 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 250 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 250 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 250 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 250 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 250 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 250 IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 250 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 250 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. 190 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 250 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. 191 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 250 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 250 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 250 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 250 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 250 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 250 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 192 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 193 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 500 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 500 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 500 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 500 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 500 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 500 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 200 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). KOGENATE Bayer500 IE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. Elke verpakking KOGENATE Bayer 500 IE bevat naast een injectieflacon met Bio-Set opzetstuk en een voorgevulde spuit met apart zuigerstaafje, een vlindernaald (= aderpunctieset), twee desinfectiedoekjes, twee gaasjes en twee pleisters. De injectieflacon bevat een droog, wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. De voorgevulde spuit bevat water voor injectie dat gebruikt moet worden om de inhoud van de injectieflacon te bereiden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 500 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 500 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 500 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 500 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 500 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. 194 Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 500 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 500 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 500 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 500 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 500 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 500 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 500 IE geleverde toedieningshulpmiddelen [injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)]. KOGENATE Bayer 500 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: 195 1. Was de handen goed met zeep en warm water. Zorg ervoor dat u de oplossing op een schoon en droog oppervlak bereidt. 2. Verwarm de ongeopende injectieflacon met poeder en de spuit met oplosmiddel in uw handen tot ongeveer lichaamstemperatuur (niet > 37 Â° C). Maak vochtige injectieflacons droog. 3. Verwijder de afsluitdop van de injectieflacon met poeder door deze voorzichtig een paar keer heen en weer te bewegen en tegelijkertijd naar boven te trekken. Verwijder de stop die vastzit aan de witte dop van de spuit (A). 4. Schroef de spuit voorzichtig op de injectieflacon met poeder (B). 5. Plaats de injectieflacon op een stevige en niet te gladde vaste ondergrond en houd de flacon met Ã©Ã©n hand goed vast. Druk dan de spuit stevig naar beneden door met duim en wijsvinger op het vingerplaatje vlakbij het uiteinde van spuit te drukken (C), totdat het vingerplaatje tegen de bovenkant van het Bio-Set opzetstuk aan zit. Dit betekent dat het systeem gebruiksklaar is (D). 6. Bevestig het zuigerstaafje aan de spuit door het in de rubberen stop (= zuiger) te schroeven (E). 7. Injecteer de oplossing door het zuigerstaafje van de spuit langzaam naar beneden te duwen (F). 8. Los het poeder op door de injectieflacon voorzichtig rond te draaien. Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost voor gebruik. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn (G). 9. Keer de injectieflacon/spuit om en breng de oplossing in de spuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken (H). Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de spuit wordt getrokken. 10. Indien u meer dan een dosis nodig hebt, bereid dan de gewenste hoeveelheid product door stap 2-9 te herhalen. Gebruik nieuwe spuiten! 11. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. Kies de plaats van injectie, maak de huid schoon met een desinfectiedoekje en maak de injectieplaats steriel zoals uw arts heeft aanbevolen. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 12. Schroef de spuit los van de injectieflacon (I). 13. Maak de spuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) door deze er met de klok mee op te schroeven en zorg ervoor dat er geen bloed in de spuit komt (J). 14. Maak de stuwband (= tourniquet) los! 15. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). 16. Indien hierna nog een dosis nodig is, verwijder dan de lege spuit door deze tegen de klok in los te draaien. Maak de nieuw klaargemaakte spuit vast. 17. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en spuit. Druk een gaasje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. De hoeveelheid KOGENATE Bayer 500 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 500 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: 196 Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 500 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 500 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van 197 factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 500 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 500 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 500 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 500 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 500 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 500 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 500 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 500 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 500 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 500 IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 500 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 500 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. 198 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 500 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. 199 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 500 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 500 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 500 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 500 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 500 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 500 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 200 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 201 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 1000 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 1000 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 1000 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 1000 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 1000 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 1000 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 400 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). KOGENATE Bayer1000 IE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. Elke verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE bevat naast een injectieflacon met Bio-Set opzetstuk en een voorgevulde spuit met apart zuigerstaafje, een vlindernaald (= aderpunctieset), twee desinfectiedoekjes, twee gaasjes en twee pleisters. De injectieflacon bevat een droog, wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. De voorgevulde spuit bevat water voor injectie dat gebruikt moet worden om de inhoud van de injectieflacon te bereiden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 1000 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 1000 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 1000 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 1000 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 1000 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. 202 Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 1000 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 1000 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 1000 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 1000 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 1000 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 1000 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE geleverde toedieningshulpmiddelen [injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)]. KOGENATE Bayer 1000 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: 203 1. Was de handen goed met zeep en warm water. Zorg ervoor dat u de oplossing op een schoon en droog oppervlak bereidt. 2. Verwarm de ongeopende injectieflacon met poeder en de spuit met oplosmiddel in uw handen tot ongeveer lichaamstemperatuur (niet > 37 Â° C). Maak vochtige injectieflacons droog. 3. Verwijder de afsluitdop van de injectieflacon met poeder door deze voorzichtig een paar keer heen en weer te bewegen en tegelijkertijd naar boven te trekken. Verwijder de stop die vastzit aan de witte dop van de spuit (A). 4. Schroef de spuit voorzichtig op de injectieflacon met poeder (B). 5. Plaats de injectieflacon op een stevige en niet te gladde vaste ondergrond en houd de flacon met Ã©Ã©n hand goed vast. Druk dan de spuit stevig naar beneden door met duim en wijsvinger op het vingerplaatje vlakbij het uiteinde van spuit te drukken (C), totdat het vingerplaatje tegen de bovenkant van het Bio-Set opzetstuk aan zit. Dit betekent dat het systeem gebruiksklaar is (D). 6. Bevestig het zuigerstaafje aan de spuit door het in de rubberen stop (= zuiger) te schroeven (E). 7. Injecteer de oplossing door het zuigerstaafje van de spuit langzaam naar beneden te duwen (F). 8. Los het poeder op door de injectieflacon voorzichtig rond te draaien. Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost voor gebruik. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn (G). 9. Keer de injectieflacon/spuit om en breng de oplossing in de spuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken (H). Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de spuit wordt getrokken. 10. Indien u meer dan een dosis nodig hebt, bereid dan de gewenste hoeveelheid product door stap 2-9 te herhalen. Gebruik nieuwe spuiten! 11. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. Kies de plaats van injectie, maak de huid schoon met een desinfectiedoekje en maak de injectieplaats steriel zoals uw arts heeft aanbevolen. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 12. Schroef de spuit los van de injectieflacon (I). 13. Maak de spuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) door deze er met de klok mee op te schroeven en zorg ervoor dat er geen bloed in de spuit komt (J). 14. Maak de stuwband (= tourniquet) los! 15. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). 16. Indien hierna nog een dosis nodig is, verwijder dan de lege spuit door deze tegen de klok in los te draaien. Maak de nieuw klaargemaakte spuit vast. 17. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en spuit. Druk een gaasje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. De hoeveelheid KOGENATE Bayer 1000 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 1000 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: 204 Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 1000 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 1000 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van 205 factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 1000 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 1000 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 1000 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 1000 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 1000 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 1000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 1000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 1000 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 1000 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 1000 IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 1000 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 1000 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. 206 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 1000 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. 207 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 1000 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 1000 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 1000 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 1000 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 208 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 209 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 2000 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 2000 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 2000 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 2000 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 2000 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 2000 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 400 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). KOGENATE Bayer2000 IE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. Elke verpakking KOGENATE Bayer 2000 IE bevat naast een injectieflacon met Bio-Set opzetstuk en een voorgevulde spuit met apart zuigerstaafje, een vlindernaald (= aderpunctieset), twee desinfectiedoekjes, twee gaasjes en twee pleisters. De injectieflacon bevat een droog, wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. De voorgevulde spuit bevat water voor injectie dat gebruikt moet worden om de inhoud van de injectieflacon te bereiden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 2000 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 2000 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 2000 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 2000 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 2000 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. 210 Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 2000 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 2000 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 2000 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 2000 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 2000 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 2000 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 2000 IE geleverde toedieningshulpmiddelen [injectieflacon met poeder met Bio-Set opzetstuk, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)]. KOGENATE Bayer 2000 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: 211 1. Was de handen goed met zeep en warm water. Zorg ervoor dat u de oplossing op een schoon en droog oppervlak bereidt. 2. Verwarm de ongeopende injectieflacon met poeder en de spuit met oplosmiddel in uw handen tot ongeveer lichaamstemperatuur (niet > 37 Â° C). Maak vochtige injectieflacons droog. 3. Verwijder de afsluitdop van de injectieflacon met poeder door deze voorzichtig een paar keer heen en weer te bewegen en tegelijkertijd naar boven te trekken. Verwijder de stop die vastzit aan de witte dop van de spuit (A). 4. Schroef de spuit voorzichtig op de injectieflacon met poeder (B). 5. Plaats de injectieflacon op een stevige en niet te gladde vaste ondergrond en houd de flacon met Ã©Ã©n hand goed vast. Druk dan de spuit stevig naar beneden door met duim en wijsvinger op het vingerplaatje vlakbij het uiteinde van spuit te drukken (C), totdat het vingerplaatje tegen de bovenkant van het Bio-Set opzetstuk aan zit. Dit betekent dat het systeem gebruiksklaar is (D). 6. Bevestig het zuigerstaafje aan de spuit door het in de rubberen stop (= zuiger) te schroeven (E). 7. Injecteer de oplossing door het zuigerstaafje van de spuit langzaam naar beneden te duwen (F). 8. Los het poeder op door de injectieflacon voorzichtig rond te draaien. Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost voor gebruik. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn (G). 9. Keer de injectieflacon/spuit om en breng de oplossing in de spuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken (H). Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de spuit wordt getrokken. 10. Indien u meer dan een dosis nodig hebt, bereid dan de gewenste hoeveelheid product door stap 2-9 te herhalen. Gebruik nieuwe spuiten! 11. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. Kies de plaats van injectie, maak de huid schoon met een desinfectiedoekje en maak de injectieplaats steriel zoals uw arts heeft aanbevolen. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 12. Schroef de spuit los van de injectieflacon (I). 13. Maak de spuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) door deze er met de klok mee op te schroeven en zorg ervoor dat er geen bloed in de spuit komt (J). 14. Maak de stuwband (= tourniquet) los! 15. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale injectiesnelheid: 2 ml/min). 16. Indien hierna nog een dosis nodig is, verwijder dan de lege spuit door deze tegen de klok in los te draaien. Maak de nieuw klaargemaakte spuit vast. 17. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en spuit. Druk een gaasje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. De hoeveelheid KOGENATE Bayer 2000 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 2000 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: 212 Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 2000 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 2000 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van 213 factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 2000 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 2000 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 2000 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 2000 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 2000 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 2000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 2000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 2000 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 2000 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 2000 IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 2000 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 2000 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. 214 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 2000 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. 215 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 2000 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 2000 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 2000 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 2000 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 2000 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 2000 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 216 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 217 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 250 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 250 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 250 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 250 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 250 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 250 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 100 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). KOGENATE Bayer250 IE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. Elke verpakking KOGENATE Bayer 250 IE bevat naast een injectieflacon en een voorgevulde spuit met apart zuigerstaafje, een verloopstuk voor de injectieflacon, een vlindernaald (= aderpunctieset), twee desinfectiedoekjes, twee gaasjes en twee pleisters. De injectieflacon bevat een droog, wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. De voorgevulde spuit bevat water voor injectie dat gebruikt moet worden om de inhoud van de injectieflacon te bereiden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 250 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 250 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 250 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 250 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 250 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. 218 Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 250 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 250 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 250 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 250 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 250 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 250 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 250 IE geleverde toedieningshulpmiddelen [verloopstuk voor de injectieflacon, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)]. Wanneer een verpakking geopend of beschadigd is, moet u dit geneesmiddel niet gebruiken. KOGENATE Bayer 250 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: A B C D E I J F G H 219 1. Was de handen goed met zeep en warm water. 2. Verwarm de ongeopende injectieflacon met poeder en de spuit met oplosmiddel in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 Â° C). 3. Verwijder de afsluitdop van de injectieflacon (A). Ontsmet dan de rubberen stop met een desinfectiedoekje (of gebruik een ontsmettende spray). 4. Plaats de injectieflacon met poeder op een stevige, niet te gladde ondergrond. Haal het afdekpapier van de plastic verpakking van het verloopstuk. Het verloopstuk niet uit het plastic halen. Pak het verloopstuk bij de plastic verpakking vast en plaats het op de injectieflacon met poeder. Druk stevig naar beneden (B). Het verloopstuk klikt vast op de stop van de injectieflacon. Laat de plastic verpakking nog op het verloopstuk zitten. 5. Houd de spuit met oplosmiddel rechtop, pak het zuigerstaafje vast zoals op de tekening te zien is (C), en maak het zuigerstaafje aan de spuit vast door deze met de klok mee in de stop te schroeven. 6. Houd de spuit vast bij de gevulde cilinder en trek het dopje van het uiteinde (D). Zorg dat de opening niet met uw handen of iets anders in aanraking komt. Zet de spuit even apart. 7. Haal nu de plastic verpakking van het verloopstuk en gooi de verpakking weg (E). 8. Maak de voorgevulde spuit aan de injectieflacon met poeder vast door de spuit met de klok mee in het verloopstuk te schroeven (F). 9. Injecteer het oplosmiddel in de injectieflacon door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te drukken (G). 10. Draai de injectieflacon met poeder voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost (H). Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn. 11. Houd de injectieflacon ondersteboven vast net boven het verloopstuk en de spuit (I). Vul de spuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken. Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de spuit wordt getrokken. 12. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. 13. Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze. 14. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 15. Houd de zuiger op zijn plaats en verwijder de spuit van het verloopstuk (deze moet vast blijven zitten aan de injectieflacon). Maak de injectiespuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) en zorg ervoor dat er geen bloed in de injectiespuit komt (J). 16. Maak de stuwband (= tourniquet) los. 17. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). 18. Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe injectiespuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven. 19. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en injectiespuit. Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. De hoeveelheid KOGENATE Bayer 250 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 250 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: 220 I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 250 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 250 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg 221 lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 250 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 250 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 250 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 250 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 250 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 250 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 250 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 250 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 250 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 250 IE IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 222 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 250 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 250 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. 223 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 250 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 250 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 250 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 250 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 250 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 250 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 250 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 224 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 225 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 500 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 500 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 500 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 500 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 500 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 500 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 200 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). KOGENATE Bayer500 IE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. Elke verpakking KOGENATE Bayer 500 IE bevat naast een injectieflacon en een voorgevulde spuit met apart zuigerstaafje, een verloopstuk voor de injectieflacon, een vlindernaald (= aderpunctieset), twee desinfectiedoekjes, twee gaasjes en twee pleisters. De injectieflacon bevat een droog, wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. De voorgevulde spuit bevat water voor injectie dat gebruikt moet worden om de inhoud van de injectieflacon te bereiden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 500 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 500 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 500 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 500 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 500 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. 226 Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 500 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 500 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 500 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 500 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 500 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 500 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 500 IE geleverde toedieningshulpmiddelen [verloopstuk voor de injectieflacon, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)]. Wanneer een verpakking geopend of beschadigd is, moet u dit geneesmiddel niet gebruiken. KOGENATE Bayer 500 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: A B C D E I J F G H 227 1. Was de handen goed met zeep en warm water. 2. Verwarm de ongeopende injectieflacon met poeder en de spuit met oplosmiddel in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 Â° C). 3. Verwijder de afsluitdop van de injectieflacon (A). Ontsmet dan de rubberen stop met een desinfectiedoekje (of gebruik een ontsmettende spray). 4. Plaats de injectieflacon met poeder op een stevige, niet te gladde ondergrond. Haal het afdekpapier van de plastic verpakking van het verloopstuk. Het verloopstuk niet uit het plastic halen. Pak het verloopstuk bij de plastic verpakking vast en plaats het op de injectieflacon met poeder. Druk stevig naar beneden (B). Het verloopstuk klikt vast op de stop van de injectieflacon. Laat de plastic verpakking nog op het verloopstuk zitten. 5. Houd de spuit met oplosmiddel rechtop, pak het zuigerstaafje vast zoals op de tekening te zien is (C), en maak het zuigerstaafje aan de spuit vast door deze met de klok mee in de stop te schroeven. 6. Houd de spuit vast bij de gevulde cilinder en trek het dopje van het uiteinde (D). Zorg dat de opening niet met uw handen of iets anders in aanraking komt. Zet de spuit even apart. 7. Haal nu de plastic verpakking van het verloopstuk en gooi de verpakking weg (E). 8. Maak de voorgevulde spuit aan de injectieflacon met poeder vast door de spuit met de klok mee in het verloopstuk te schroeven (F). 9. Injecteer het oplosmiddel in de injectieflacon door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te drukken (G). 10. Draai de injectieflacon met poeder voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost (H). Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn. 11. Houd de injectieflacon ondersteboven vast net boven het verloopstuk en de spuit (I). Vul de spuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken. Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de spuit wordt getrokken. 12. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. 13. Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze. 14. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 15. Houd de zuiger op zijn plaats en verwijder de spuit van het verloopstuk (deze moet vast blijven zitten aan de injectieflacon). Maak de injectiespuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) en zorg ervoor dat er geen bloed in de injectiespuit komt (J). 16. Maak de stuwband (= tourniquet) los. 17. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). 18. Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe injectiespuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven. 19. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en injectiespuit. Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. De hoeveelheid KOGENATE Bayer 500 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 500 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: 228 I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 500 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 500 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg 229 lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 500 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 500 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 500 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 500 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 500 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 500 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 500 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 500 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 500 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 500 IE IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 230 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 500 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 500 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. 231 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 500 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 500 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 500 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 500 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 500 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 500 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 500 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 232 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 233 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 1000 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 1000 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 1000 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 1000 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 1000 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 1000 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 400 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). KOGENATE Bayer1000 IE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. Elke verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE bevat naast een injectieflacon en een voorgevulde spuit met apart zuigerstaafje, een verloopstuk voor de injectieflacon, een vlindernaald (= aderpunctieset), twee desinfectiedoekjes, twee gaasjes en twee pleisters. De injectieflacon bevat een droog, wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. De voorgevulde spuit bevat water voor injectie dat gebruikt moet worden om de inhoud van de injectieflacon te bereiden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 1000 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 1000 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 1000 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 1000 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 1000 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. 234 Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 1000 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 1000 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 1000 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 1000 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 1000 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 1000 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE geleverde toedieningshulpmiddelen [verloopstuk voor de injectieflacon, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)]. Wanneer een verpakking geopend of beschadigd is, moet u dit geneesmiddel niet gebruiken. KOGENATE Bayer 1000 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: A B C D E I J F G H 235 1. Was de handen goed met zeep en warm water. 2. Verwarm de ongeopende injectieflacon met poeder en de spuit met oplosmiddel in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 Â° C). 3. Verwijder de afsluitdop van de injectieflacon (A). Ontsmet dan de rubberen stop met een desinfectiedoekje (of gebruik een ontsmettende spray). 4. Plaats de injectieflacon met poeder op een stevige, niet te gladde ondergrond. Haal het afdekpapier van de plastic verpakking van het verloopstuk. Het verloopstuk niet uit het plastic halen. Pak het verloopstuk bij de plastic verpakking vast en plaats het op de injectieflacon met poeder. Druk stevig naar beneden (B). Het verloopstuk klikt vast op de stop van de injectieflacon. Laat de plastic verpakking nog op het verloopstuk zitten. 5. Houd de spuit met oplosmiddel rechtop, pak het zuigerstaafje vast zoals op de tekening te zien is (C), en maak het zuigerstaafje aan de spuit vast door deze met de klok mee in de stop te schroeven. 6. Houd de spuit vast bij de gevulde cilinder en trek het dopje van het uiteinde (D). Zorg dat de opening niet met uw handen of iets anders in aanraking komt. Zet de spuit even apart. 7. Haal nu de plastic verpakking van het verloopstuk en gooi de verpakking weg (E). 8. Maak de voorgevulde spuit aan de injectieflacon met poeder vast door de spuit met de klok mee in het verloopstuk te schroeven (F). 9. Injecteer het oplosmiddel in de injectieflacon door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te drukken (G). 10. Draai de injectieflacon met poeder voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost (H). Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn. 11. Houd de injectieflacon ondersteboven vast net boven het verloopstuk en de spuit (I). Vul de spuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken. Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de spuit wordt getrokken. 12. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. 13. Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze. 14. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 15. Houd de zuiger op zijn plaats en verwijder de spuit van het verloopstuk (deze moet vast blijven zitten aan de injectieflacon). Maak de injectiespuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) en zorg ervoor dat er geen bloed in de injectiespuit komt (J). 16. Maak de stuwband (= tourniquet) los. 17. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). 18. Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe injectiespuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven. 19. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en injectiespuit. Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. De hoeveelheid KOGENATE Bayer 1000 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 1000 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: 236 I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 1000 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 1000 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg 237 lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 1000 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 1000 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 1000 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 1000 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 1000 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 1000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 1000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 1000 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 1000 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 1000 IE IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 238 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 1000 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 1000 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. 239 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 1000 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 1000 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 1000 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 1000 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 1000 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 1000 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 240 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 241 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER KOGENATE Bayer 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is KOGENATE Bayer 2000 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u KOGENATE Bayer 2000 IE gebruikt 3. Hoe wordt KOGENATE Bayer 2000 IE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u KOGENATE Bayer 2000 IE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KOGENATE Bayer 2000 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 2000 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa. Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 400 IE octocog alfa per ml. Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02). KOGENATE Bayer2000 IE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiÃ«ntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand. Elke verpakking KOGENATE Bayer 2000 IE bevat naast een injectieflacon en een voorgevulde spuit met apart zuigerstaafje, een verloopstuk voor de injectieflacon, een vlindernaald (= aderpunctieset), twee desinfectiedoekjes, twee gaasjes en twee pleisters. De injectieflacon bevat een droog, wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. De voorgevulde spuit bevat water voor injectie dat gebruikt moet worden om de inhoud van de injectieflacon te bereiden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KOGENATE Bayer 2000 IE GEBRUIKT Gebruik KOGENATE Bayer 2000 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van KOGENATE Bayer 2000 IE. Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts. Wees extra voorzichtig met KOGENATE Bayer 2000 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie). Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op KOGENATE Bayer 2000 IE. Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts. 242 Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis KOGENATE Bayer 2000 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden. Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met KOGENATE Bayer 2000 IE, raadpleeg uw arts dan direct. Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek. Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte factor VIII neutraliseren. Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding. Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert. Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van KOGENATE Bayer 2000 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar. Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van KOGENATE Bayer 2000 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ. 3. HOE WORDT KOGENATE Bayer 2000 IE GEBRUIKT KOGENATE Bayer 2000 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend. De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij). Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking KOGENATE Bayer 2000 IE geleverde toedieningshulpmiddelen [verloopstuk voor de injectieflacon, voorgevulde spuit met oplosmiddel en vlindernaald (= aderpunctieset)]. Wanneer een verpakking geopend of beschadigd is, moet u dit geneesmiddel niet gebruiken. KOGENATE Bayer 2000 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen. Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad: A B C D E I J F G H 243 1. Was de handen goed met zeep en warm water. 2. Verwarm de ongeopende injectieflacon met poeder en de spuit met oplosmiddel in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 Â° C). 3. Verwijder de afsluitdop van de injectieflacon (A). Ontsmet dan de rubberen stop met een desinfectiedoekje (of gebruik een ontsmettende spray). 4. Plaats de injectieflacon met poeder op een stevige, niet te gladde ondergrond. Haal het afdekpapier van de plastic verpakking van het verloopstuk. Het verloopstuk niet uit het plastic halen. Pak het verloopstuk bij de plastic verpakking vast en plaats het op de injectieflacon met poeder. Druk stevig naar beneden (B). Het verloopstuk klikt vast op de stop van de injectieflacon. Laat de plastic verpakking nog op het verloopstuk zitten. 5. Houd de spuit met oplosmiddel rechtop, pak het zuigerstaafje vast zoals op de tekening te zien is (C), en maak het zuigerstaafje aan de spuit vast door deze met de klok mee in de stop te schroeven. 6. Houd de spuit vast bij de gevulde cilinder en trek het dopje van het uiteinde (D). Zorg dat de opening niet met uw handen of iets anders in aanraking komt. Zet de spuit even apart. 7. Haal nu de plastic verpakking van het verloopstuk en gooi de verpakking weg (E). 8. Maak de voorgevulde spuit aan de injectieflacon met poeder vast door de spuit met de klok mee in het verloopstuk te schroeven (F). 9. Injecteer het oplosmiddel in de injectieflacon door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te drukken (G). 10. Draai de injectieflacon met poeder voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost (H). Schud de injectieflacon niet. Zorg ervoor dat het poeder helemaal is opgelost. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of waarin nog deeltjes zichtbaar zijn. 11. Houd de injectieflacon ondersteboven vast net boven het verloopstuk en de spuit (I). Vul de spuit door de zuiger langzaam en gelijkmatig naar beneden te trekken. Let erop dat de gehele inhoud uit de injectieflacon in de spuit wordt getrokken. 12. Leg de stuwband (= tourniquet) aan. 13. Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze. 14. Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister. 15. Houd de zuiger op zijn plaats en verwijder de spuit van het verloopstuk (deze moet vast blijven zitten aan de injectieflacon). Maak de injectiespuit vast aan de vlindernaald (= aderpunctieset) en zorg ervoor dat er geen bloed in de injectiespuit komt (J). 16. Maak de stuwband (= tourniquet) los. 17. Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald. De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). 18. Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe injectiespuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven. 19. Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en injectiespuit. Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden. Plak het wondje ten slotte af met een klein drukverband. De hoeveelheid KOGENATE Bayer 2000 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is. Uw arts zal de dosis KOGENATE Bayer 2000 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen. Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules: 244 I. Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5 II. Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg) De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII. Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen) Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte 20 - 40 Om de 12 tot 24 uur herhalen. Minstens Ã©Ã©n dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel. Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen 30 - 60 Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniÃ«le bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties 60 - 100 Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is. Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen 30 - 60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80 - 100 a) Als bolusinfusie. (pre- en post- operatief) Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie. Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiÃ«nt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen. Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van KOGENATE Bayer 2000 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf. Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis. Wanneer u KOGENATE Bayer 2000 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen. Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg 245 lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen. In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn. Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd. Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar. Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers. De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geÃ«igende laboratoriumtesten. Als u de indruk heeft dat de werking van KOGENATE Bayer 2000 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts. PatiÃ«nten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid KOGENATE Bayer 2000 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen. Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen. Verhoog nooit zelf de dosering KOGENATE Bayer om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts. Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiÃ«nten met hemofilie A. KOGENATE Bayer 2000 IE dient direct in de bloedbaan te worden geÃ¯njecteerd over een periode van enkele minuten. De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiÃ«nt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid: 2 ml/min). Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen KOGENATE Bayer 2000 IE moet worden toegediend. Gewoonlijk zal de behandeling met KOGENATE Bayer 2000 IE het hele leven nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van KOGENATE Bayer 2000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen: Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld. Als u meer KOGENATE Bayer 2000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten KOGENATE Bayer 2000 IE te gebruiken: â¢ Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. â¢ Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van KOGENATE Bayer 2000 IE Stop niet met het gebruik van KOGENATE Bayer 2000 IE IE zonder overleg met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 246 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan KOGENATE Bayer 2000 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. In zeldzame gevallen zou u Ã©Ã©n van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van KOGENATE Bayer 2000 IE: â¢ jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) â¢ overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ een vreemde smaak in de mond â¢ koorts. Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten. Wanneer u Ã©Ã©n van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: â¢ beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen â¢ duizeligheid â¢ geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) â¢ misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties. Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt. Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts. Gedurende de studies werden bij geen enkele patiÃ«nt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is. Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiÃ«nten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie A. In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiÃ«nten. U dient zorgvuldig met behulp van de geÃ«igende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Tijdens klinische studies werd KOGENATE Bayer gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiÃ«nten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld). Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met KOGENATE Bayer behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU. De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiÃ«nten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen). De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478). Vier van de vijf patiÃ«nten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en Ã©Ã©n van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer. De vijfde patiÃ«nt deed niet mee aan de follow-up. Tijdens klinische studies met 73 patiÃ«nten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen. In uitgebreide postregistratiestudies met KOGENATE Bayer met meer dan 1000 patiÃ«nten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiÃ«nten ontwikkelden de-novo remmers. In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers. 247 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KOGENATE Bayer 2000 IE Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast bij 2 Â° C tot 8 Â° C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 Â° C) bewaren. In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op het doosje. De oplossing niet koelen na bereiding. De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden. Dit product is slechts voor eenmalig gebruik. Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden. Gebruik KOGENATE Bayer 2000 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik KOGENATE Bayer 2000 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat KOGENATE Bayer 2000 IE Poeder: Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa). De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose. Oplosmiddel: Water voor injectie Hoe ziet KOGENATE Bayer 2000 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking KOGENATE Bayer 2000 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ. Na reconstitutie is de oplossing helder. Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking KOGENATE Bayer 2000 IE. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l. Fabrikant: Bayer HealthCare D-51368 Leverkusen Duitsland Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) ItaliÃ« 248 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ». + 359 02 81 401 01 ÄeskÃ¡ republika Bayer Schering Pharma Schering s.r.o. Tel: +420 2 71 73 06 61 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 21 Eesti UAB Bayer Esti filiaal Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30-210-618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33 3- 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. Simi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited TÎ·Î»: +357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 05 233 68 68 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel. +37 25 233 68 68 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 310 49 18 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. S r.o. Tel: +42 12 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8 580 233 00 United Kingdom Bayer plc, Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 249	human medication	Kogenatebayer
European Medicines Agency EMEA/H/C/943 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) KUVAN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Kuvan? Kuvan is een geneesmiddel dat de werkzame stof sapropterinedihydrochloride bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van lichtgele oplosbare tabletten (100 mg). Wanneer wordt Kuvan voorgeschreven? Kuvan wordt gebruikt voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA, grote hoeveelheden fenylalanine in het bloed) bij patiÃ«nten met de genetische aandoening fenylketonurie (PKU) of tetrahydrobiopterinedeficiÃ«ntie (BH4-deficiÃ«ntie: een tekort aan BH4). PatiÃ«nten met deze aandoeningen kunnen het aminozuur fenylalanine (aanwezig in eiwitten in de voeding) niet omzetten in tyrosine (een ander aminozuur). Hierdoor hoopt fenylalanine zich op in het bloed, wat kan leiden tot problemen met de hersenen en het zenuwstelsel. Kuvan kan worden gebruikt bij volwassenen en kinderen. Kuvan is bedoeld voor toepassing bij kinderen met HPA als gevolg van PKU die ten minste vier jaar oud zijn. Het is niet onderzocht bij kinderen jonger dan vier jaar met HPA als gevolg van PKU. Kuvan kan wel worden gebruikt bij kinderen van elke leeftijd met HPA als gevolg van BH4-deficiÃ«ntie. De behandeling met Kuvan mag alleen worden voortgezet bij patiÃ«nten die voldoende op het geneesmiddel reageren. Aangezien het aantal patiÃ«nten met HPA klein is, wordt de ziekte als 'zeldzaam' beschouwd, en Kuvan werd op 8 juni 2004 aangemerkt als 'weesgeneesmiddel'. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Kuvan gebruikt? De behandeling met Kuvan moet worden gestart en toegepast onder toezicht van een arts met ervaring met de behandeling van PKU en BH4-deficiÃ«ntie. De hoeveelheid fenylalanine en eiwit in de voeding van de patiÃ«nt moet worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat de hoeveelheid fenylalanine in het bloed en de voedingsbalans onder controle zijn. Kuvan is bedoeld voor langdurig gebruik. De dosis van Kuvan is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiÃ«nt. PatiÃ«nten met PKU moeten beginnen met eenmaal daags 10 mg per kilogram lichaamsgewicht en degenen met BH4-deficiÃ«ntie met 2 tot 5 mg/kg eenmaal daags. Na een week kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg/kg eenmaal daags, als de patiÃ«nt niet op de behandeling heeft gereageerd. Een bevredigende respons wordt gedefinieerd als een daling van de hoeveelheid fenylalanine in het bloed van ten minste 30% of 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. tot een door de arts vastgestelde waarde. Als deze waarde na Ã©Ã©n maand is bereikt, wordt de patiÃ«nt een â respondentâ genoemd en kan het gebruik van Kuvan worden voortgezet. Kuvan wordt elke dag op hetzelfde tijdstip bij de maaltijd ingenomen, bij voorkeur 's morgens. De tabletten worden in een glas water opgelost voordat de patiÃ«nt de oplossing opdrinkt. Om het beste effect te bereiken moet bij sommige patiÃ«nten met BH4-deficiÃ«ntie de dosis mogelijk in twee of drie giften over de dag worden verdeeld. Kuvan moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar en bij patiÃ«nten met lever- of nierproblemen. Hoe werkt Kuvan? De grote hoeveelheid fenylalanine in het bloed is het gevolg van een probleem met de omzetting van fenylalanine in tyrosine door het enzym â fenylalaninehydroxylaseâ. PatiÃ«nten met PKU hebben gebrekkige vormen van het enzym en patiÃ«nten met BH4-deficiÃ«ntie hebben kleine hoeveelheden BH4, een â cofactorâ (activerende stof) die dit enzym nodig heeft voor een juiste werking. De werkzame stof in Kuvan, sapropterinedihydrochloride, is een synthetische versie van BH4. In geval van PKU versterkt Kuvan de werking van het slecht functionerende enzym en in geval van BH4- deficiÃ«ntie vervangt het de ontbrekende cofactor. Hierdoor is het enzym beter in staat om fenylalanine om te zetten in tyrosine, waardoor de hoeveelheid fenylalanine in het bloed daalt. Hoe is Kuvan onderzocht? De werking van Kuvan werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. Voor de behandeling van patiÃ«nten met PKU is Kuvan beoordeeld in twee hoofdonderzoeken waarin Kuvan werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling). Alle in de onderzoeken opgenomen patiÃ«nten vertoonden een respons op een eerste, acht dagen durende kuur met Kuvan, maar hadden ten minste gedurende Ã©Ã©n week het geneesmiddel niet gebruikt voordat de onderzoeken van start gingen. Het eerste onderzoek omvatte 89 patiÃ«nten van acht jaar en ouder die geen strikt dieet volgden. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de daling van de hoeveelheid fenylalanine in zes weken. Het tweede onderzoek omvatte 46 kinderen van vier tot 12 jaar, die een dieet met een gecontroleerde hoeveelheid fenylalanine volgden. Vanaf de derde behandelweek werd het dieet elke twee weken aangepast aan de hand van de hoeveelheid fenylalanine in het bloed. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de hoeveelheid fenylalanine die de kinderen konden eten terwijl de hoeveelheid fenylalanine in het bloed op de streefwaarde gehandhaafd bleef. Het onderzoek duurde 10 weken. Voor de behandeling van patiÃ«nten met BH4-deficiÃ«ntie legde de firma de resultaten over van drie onderzoeken uit de gepubliceerde literatuur over sapropterinedihydrochloride. Een van deze onderzoeken omvatte 16 patiÃ«nten die gedurende een periode van gemiddeld 15,5 maanden waren behandeld. Welke voordelen bleek Kuvan tijdens de studies te hebben? Ten aanzien van de behandeling van PKU was Kuvan werkzamer dan placebo. In het eerste onderzoek waren de hoeveelheden fenylalanine in het bloed aan het begin van de behandeling ongeveer 867 'micromol per liter'. Normale hoeveelheden bij mensen zonder PKU zijn ongeveer 60 micromol per liter. Na zes weken waren de hoeveelheden fenylalanine gedaald met 236 micromol per liter bij de patiÃ«nten die Kuvan gebruikten en met 3 micromol per liter toegenomen bij de patiÃ«nten met placebo. In het tweede onderzoek konden de kinderen die Kuvan innamen, na 10 weken dagelijks gemiddeld 17,5 mg meer fenylalanine per kilogram lichaamsgewicht eten, tegenover de 3,3 mg meer die de kinderen met placebo konden eten. In de onderzoeken met patiÃ«nten met BH4-deficiÃ«ntie vertoonden de patiÃ«nten bij gebruik van sapropterinedihydrochloride een verbetering van de hoeveelheden fenylalanine in het bloed en van andere tekenen van de ziekte. Welke risico's houdt het gebruik van Kuvan in? De meest voorkomende bijwerkingen met Kuvan (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn hoofdpijn en rinorroe (loopneus). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Kuvan. Kuvan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sapropterinedihydrochloride of voor enig ander bestanddeel van het middel. 2/3 Waarom is Kuvan goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Kuvan groter zijn dan de risico's voor de behandeling van HPA bij volwassenen en kinderen met PKU en met BH4-deficiÃ«ntie, van wie is aangetoond dat ze op een dergelijke behandeling reageren. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Kuvan. Overige informatie over Kuvan: De Europese Commissie heeft op 2 december 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kuvan verleend aan Merck KGaA. Klik hier voor de samenvatting van het advies van het ComitÃ© voor weesgeneesmiddelen over Kuvan. Klik hier voor het volledige EPAR voor Kuvan. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008. 3/3 EU Nummer Fantasie naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/08/481/001 EU/1/08/481/002 EU/1/08/481/003 Kuvan Kuvan Kuvan 100 mg 100 mg 100 mg Oplosbare tablet Oplosbare tablet Oplosbare tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik fles (HDPE) fles (HDPE) fles (HDPE) 30 tabletten 120 tabletten 240 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kuvan 100 mg oplosbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke oplosbare tablet bevat 100 mg sapropterinedihydrochloride (overeenkomend met 77 mg sapropterine). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplosbare tablet. Gebroken-witte tot lichtgele oplosbare tablet met opdruk â 177â aan Ã©Ã©n zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kuvan is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) bij volwassen en kinderen van 4 jaar en ouder met fenylketonurie (PKU), waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.2). Kuvan is tevens geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) bij volwassen en kinderen met tetrahydrobiopterinedeficiÃ«ntie (BH4), waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.2). 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling met Kuvan moet opgestart en gecontroleerd worden door een arts met ervaring in de behandeling van PKU en BH4-deficiÃ«ntie. Kuvan dient eenmaal daags te worden toegediend tijdens de maaltijd, elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend. Om een voldoende controle te verzekeren van de fenylalaninespiegels in het bloed en de voedingsbalans, is tijdens het nemen van Kuvan een actief management nodig van de fenylalanine en de totale hoeveelheid eiwitten in de voeding. Omdat HPA, veroorzaakt door PKU of door BH4-deficiÃ«ntie, een chronische aandoening is, is Kuvan, wanneer de behandeling eenmaal blijkt aan te slaan, bedoeld voor langdurig gebruik. Er zijn echter beperkte gegevens over het langdurig gebruik van Kuvan. Dosering Kuvan is beschikbaar als tabletten van 100 mg. De op grond van het lichaamsgewicht berekende dagdosis moet op een veelvoud van 100 mg worden afgerond. Bijvoorbeeld, een berekende dosis van 401 tot 450 mg moet naar beneden worden afgerond tot 400 mg, overeenkomend met 4 tabletten. Een berekende dosis van 451 mg tot 499 mg moet naar boven worden afgerond tot 500 mg, overeenkomend met 5 tabletten. 2 PKU De startdosis van Kuvan bij volwassen en kinderen met PKU is 10 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal daags. De dosering wordt meestal tussen 5 tot 20 mg/kg/dag aangepast, om toereikende bloedspiegels van fenylalanine, zoals door de arts bepaald, te bereiken en te handhaven. BH4-deficiÃ«ntie De startdosis van Kuvan bij volwassen en kinderen met BH4-deficiÃ«ntie bedraagt 2 tot 5 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal daags. De dosering kan worden aangepast tot 20 mg/kg/dag. Het kan nodig zijn de totale dagdosis over 2 of 3 innames te verdelen, gespreid over de dag, om het therapeutische effect te optimaliseren. Bepaling van de respons Het is van primair belang om zo vroeg mogelijk met de behandeling met Kuvan te beginnen om het ontstaan te voorkomen van niet-reversibele klinische verschijnselen van neurologische aandoeningen bij kinderen, en van cognitieve stoornissen en psychische aandoeningen bij volwassenen, die ontstaan door een aanhoudende toename van fenylalanine in het bloed. De respons op de behandeling wordt bepaald door een afname van fenylalanine in het bloed als gevolg van de behandeling met Kuvan. De bloedspiegels van fenylalanine moeten worden gecontroleerd voor het begin van de behandeling en 1 week na het starten met de behandeling met de aanbevolen startdosering Kuvan. Als er een onvoldoende afname van fenylalanine in het bloed wordt gezien kan de dosis Kuvan gedurende een maand wekelijks worden verhoogd tot maximaal 20 mg/kg/dag, waarbij de wekelijkse controle van de fenylalaninespiegels wordt voortgezet. Tijdens deze periode moet de opname van fenylalanine uit de voeding op een constant niveau worden gehandhaafd. Een voldoende respons wordt gedefinieerd als een afname van â¥ 30 procent van de bloedspiegels van fenylalanine of het bereiken van de fenylalaninespiegel die door de behandelend arts voor een individuele patiÃ«nt wordt bepaald. PatiÃ«nten die dit responsniveau niet bereiken binnen de beschreven testperiode van een maand moeten als 'non-responders' worden beschouwd en mogen niet met Kuvan worden behandeld. Als de respons op de behandeling met Kuvan eenmaal is vastgesteld kan de dosering worden aangepast naar 5 tot 20 mg/kg/dag op geleide van de behandelrespons. Aanbevolen wordt om de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine Ã©Ã©n Ã twee weken na elke dosisaanpassing te bepalen en daarna regelmatig te controleren. PatiÃ«nten die behandeld worden met Kuvan dienen een beperkt fenylalalinedieet voort te zetten en dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden (zoals het controleren van de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine, inname van voedingsmiddelen en psychomotorische ontwikkeling). Wijze van toediening De tabletten dienen eenmaal daags te worden toegediend tijdens de maaltijd, om opname te bevorderen, elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd de in de flacon aanwezige capsule met droogmiddel niet in te slikken. Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker water worden geplaatst en middels roeren worden opgelost. Het kan enige minuten duren tot de tabletten zijn opgelost. Om het oplossen te versnellen kunnen de tabletten verpulverd worden. Er kunnen kleine deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn. De werkzaamheid van het geneesmiddel wordt hierdoor niet beÃ¯nvloed. De oplossing moet binnen 15 tot 20 minuten worden opgedronken. 3 Voor doses lager dan 100 mg moet Ã©Ã©n tablet worden opgelost in 100 ml water, en het volume van de oplossing dat overeenkomt met de voorgeschreven dosis, moet worden toegediend. Een geschikte doseringsbeker dient te worden gebruikt om de toediening van de gepaste hoeveelheid te garanderen. Volwassenen Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met 120 tot 240 ml water middels roeren worden opgelost. Kinderen Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met tot 120 ml water door roeren worden opgelost. Dosisaanpassing De behandeling met Kuvan kan de bloedspiegels van fenylalanine verlagen tot onder het gewenste therapeutische niveau. Aanpassing van de dosis sapropterinedihydrochloride of wijziging van de inname van fenylalanine met de voeding kunnen nodig zijn om fenylalaninespiegels binnen de gewenste therapeutische waarden te verkrijgen en te handhaven. De bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine moeten Ã©Ã©n Ã twee weken na elke dosisaanpassing worden bepaald, met name bij kinderen, en daarna regelmatig worden gecontroleerd, onder toezicht van de behandelend arts. Als er tijdens de behandeling met Kuvan een onvoldoende regulatie van de bloedspiegels van fenylalanine wordt waargenomen, moeten de therapietrouw en de voeding van de patiÃ«nt worden besproken voordat bijstelling van de dosis Kuvan wordt overwogen. De behandeling met Kuvan mag uitsluitend worden stopgezet onder toezicht van een arts. Er kan frequentere controle nodig zijn omdat de bloedspiegels van fenylalanine kunnen stijgen. Om de bloedspiegels van fenylalanine binnen de gewenste therapeutische waarden te houden kan een verandering in de voeding nodig zijn. Bijzondere patiÃ«ntengroepen Kuvan is niet specifiek onderzocht bij kinderen onder 4 jaar (zie rubriek 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet aangetoond bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan oudere patiÃ«nten. De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten met nier- of leverinsufficiÃ«ntie. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan deze patiÃ«nten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik PatiÃ«nten die behandeld worden met Kuvan dienen een beperkt fenylalalinedieet voort te zetten en dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden (zoals het controleren van de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine, gebruik van voedingsmiddelen en psychomotorische ontwikkeling). Blijvend of terugkerende disfunctie in het fenylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-fenylalanine (DOPA) metabolisme kan leiden tot een onvoldoende synthese van lichaamseiwitten en neurotransmitters. Langdurige blootstelling aan lage bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine in de kindertijd is in 4 verband gebracht met een gestoorde neurologische ontwikkeling. Om een voldoende controle te verzekeren van de fenylalanine- en tyrosinespiegels in het bloed en de voedingsbalans, is bij het gebruik van Kuvan een actief management nodig van fenylalanine in de voeding en de algehele eiwitinname. Bij ziekte wordt aangeraden een arts te raadplegen omdat de bloedspiegels van fenylalanine dan kunnen stijgen. Er zijn beperkte gegevens over langdurig gebruik van Kuvan. Voorzichtigheid is geboden wanneer sapropterine wordt gebruikt bij patiÃ«nten met aanleg voor convulsies. In klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met BH4-deficiÃ«ntie die werden behandeld met een preparaat dat sapropterinedihydrochloride bevatte werden convulsies en verergering van convulsies gemeld. Dit werd niet gemeld in de klinische onderzoeken met Kuvan bij patiÃ«nten met PKU. Sapropterine moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiÃ«nten die gelijktijdig levodopa krijgen, omdat gelijktijdige behandeling met sapropterine een verhoogde prikkelbaarheid en geÃ¯rriteerdheid kan veroorzaken. Bijzondere patiÃ«ntengroepen Kuvan is niet specifiek onderzocht bij kinderen onder 4 jaar (zie rubriek 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan oudere patiÃ«nten. De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten met nier- of leverinsufficiÃ«ntie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Hoewel de gelijktijdige toediening met dihydrofolaatreductaseremmers (bv. methotrexaat, trimethoprim) niet is onderzocht, kunnen dergelijke geneesmiddelen het metabolisme van BH4 verstoren. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van dergelijke middelen tijdens de behandeling met Kuvan. BH4 is een cofactor voor stikstofoxidesynthetase. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Kuvan met alle middelen die vaatverwijding, inclusief de plaatselijk toegediende, veroorzaken door beÃ¯nvloeding van het metabolisme of de werking van stikstofoxide (NO) inclusief de klassieke NO-donoren (bv. glyceryl trinitraat (GTN), isosorbide dinitraat (ISDN), natrium nitroprusside (SNP), molsidomine), fosfodiÃ«sterase type 5 (PDE-5) remmers en minoxidil. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan patiÃ«nten die met levodopa worden behandeld, omdat het verhoogde prikkelbaarheid en geÃ¯rriteerdheid kan veroorzaken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan Kuvan tijdens de zwangerschap. Uitkomsten van onderzoek bij dieren geven geen aanwijzing voor directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de partus of de postnatale ontwikkeling. De bloedspiegels van fenylalanine bij de moeder moeten nauwgezet worden gecontroleerd voor en tijdens de zwangerschap. Als de bloedspiegels van fenylalanine bij de moeder niet nauwgezet 5 gecontroleerd worden voor en tijdens de zwangerschap, kan dit schadelijk zijn voor de moeder en de foetus. Bij de behandeling van deze patiÃ«ntengroep is beperking van fenylalanine in de voeding, onder toezicht van een arts, voorafgaand aan en tijdens de gehele zwangerschap de eerste keus. Het gebruik van Kuvan mag alleen worden overwogen wanneer strikte dieetmaatregelen geen adequate verlaging van de bloedspiegels van fenylalanine opleveren. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan zwangere vrouwen. Het is niet bekend of sapropterine of zijn metabolieten via de moedermelk worden uitgescheiden. Kuvan dient niet worden gebruikt tijdens de borstvoedingsperiode. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Ongeveer 35% van de 579 patiÃ«nten die in Kuvan klinische studies werden behandeld met sapropterinedihydrochloride (5 tot 20 mg/kg/dag) ondervond bijwerkingen. De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en rinorroe. De volgende bijwerkingen zijn gemeld in de centrale klinische onderzoeken van Kuvan. Frequenties zijn gedefinieerd als: Zeer vaak (â¥ 1/10) en Vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende mate van ernst. Systeem-/orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Hoofdpijn Vaak Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Rinorroe Faryngolaryngeale pijn. Verstopte neus Hoesten Diarree Braken Buikpijn Voedings- en stofwisselings- stoornissen Hypofenylalaninemie Aanvullende informatie Bij stopzetting van de behandeling kan een reboundeffect optreden, gedefinieerd als een toename van de bloedspiegels van fenylalanine tot boven het niveau van vÃ³Ã³r de behandeling. 4.9 Overdosering Hoofdpijn en duizeligheid zijn gemeld na toediening van sapropterinedihydrochloride hoger dan de aanbevolen maximale dosis van 20 mg/kg/dag. De behandeling van overdosering moet gericht zijn op de symptomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Andere spijsverterings- en stofwisselingsmiddelen, ATC-code: A16AX07 6 Werkingsmechanisme Hyperfenylalaninemie (HPA) wordt gediagnosticeerd als een abnormale verhoging van de bloedspiegels van fenylalanine en wordt doorgaans veroorzaakt door autosomaal recessieve mutaties in de genencodering voor het enzym fenylalaninehydroxylase (in het geval van fenylketonurie, PKU) of voor de enzymen betrokken bij de biosynthese of regeneratie van 6R-tetrahydrobiopterine (6R- BH4), in het geval van BH4-deficiÃ«ntie. BH4-deficiÃ«ntie is een groep aandoeningen die voortkomt uit mutaties of deleties in de genencodering voor Ã©Ã©n van de vijf enzymen die zijn betrokken bij de biosynthese of de regeneratie van BH4. In beide gevallen kan fenylalanine niet effectief worden omgezet in het aminozuur tyrosine, wat leidt tot verhoogde fenylalaninespiegels in het bloed. Sapropterine is een synthetische versie van het van nature voorkomende 6R-BH4, dat een cofactor is van de hydroxylasen van fenylalanine, tyrosine en tryptofaan. De rationale voor de toediening van Kuvan bij patiÃ«nten met voor BH4 gevoelige PKU is om de activiteit van de defecte fenylalaninehydroxylase te versterken en daardoor het oxidatieve metabolisme van fenylalanine in die mate te doen toenemen of te herstellen, om de bloedfenylalaninespiegels te verlagen of te handhaven, de verdere fenylalanine-accumulatie te voorkomen of verminderen en de tolerantie te verhogen voor fenylalanine uit de voeding. De rationale voor de toediening van Kuvan in patiÃ«nten met BH4 deficiÃ«ntie is de onvoldoende spiegels van BH4 aan te vullen, waardoor de activiteit van fenylalaninehydroxylase wordt hersteld. Klinische effectiviteit Het fase III klinisch onderzoeksprogramma van Kuvan omvatte onder andere 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met PKU. De uitkomsten van deze onderzoeken tonen de werkzaamheid van Kuvan aan bij het verlagen van de bloedspiegels van fenylalanine en het verbeteren van de tolerantie voor fenylalanine in de voeding. Bij 88 proefpersonen met een slecht gereguleerde PKU, die bij onderzoek hoge bloedspiegels van fenylalanine hadden, verminderde sapropterinedihydrochloride in een dosering van 10 mg/kg/dag de bloedspiegels van fenylalanine significant, vergeleken met placebo. De uitgangswaarden van de fenylalaninespiegels waren vergelijkbaar voor de Kuvan-groep en de placebogroep, met gemiddelden Â± standaarddeviatie (sd) van resp. 842,7 Â± 299,6 Î¼ mol/l en 888,3 Â± 323,1 Î¼ mol/l. De gemiddelde daling Â± sd vanaf de uitgangswaarde van de bloedspiegels van fenylalanine bedroeg aan het einde van de 6 weken durende onderzoeksperiode 235,9 Â± 257,0 Î¼ mol/l voor de sapropterine-groep (n=47), vergeleken met een toename van 2,9 Â± 239,5 Î¼ mol/l voor de placebogroep (n=41) (p < 0,001). Van de patiÃ«nten met een uitgangswaarde van de bloedspiegels van fenylalanine van â¥ 600 Âµmol/l had 41,9% (13/31) van de sapropterine-groep en 13,2% (5/38) van de placebogroep aan het einde van de 6 weken durende onderzoeksperiode fenylalaninespiegels < 600 Âµmol/l (p=0,012). In een afzonderlijk 10 weken durend placebogecontroleerd onderzoek werden 45 PKU-patiÃ«nten, met bloedspiegels die door middel van een stabiel fenylalaninebeperkt dieet waren gereguleerd (fenylalanine in het bloed â¤ 480 Î¼ mol/l bij opname in de studie) gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 naar behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag (n=33) of placebo (n=12). Na 3 weken behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag waren de bloedspiegels van fenylalanine significant gedaald; de gemiddelde daling Â± sd vanaf de uitgangswaarde van de fenylalaninespiegels bedroeg in deze groep 148,5 Â± 134,2 Î¼ mol/l (p < 0,001). Na 3 weken werden de proefpersonen in zowel de sapropterine-groep als de placebogroep doorbehandeld met hun fenylalaninebeperkt dieet, en werd de opname van fenylalanine met de voeding verhoogd of verlaagd met behulp van gestandaardiseerde fenylalaninesupplementen, met het doel de bloedspiegels van fenylalanine te handhaven op < 360 Î¼ mol/l. Er was een significant verschil in tolerantie voor fenylalanine in de voeding tussen de sapropterine-groep en de placebogroep. De gemiddelde toename Â± sd van de tolerantie voor fenylalanine in de voeding was 17,513 Â± 13,268 mg/kg/dag voor de groep behandeld met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag, vergeleken met 3,259 Â± 5,291 mg/kg/dag 7 voor de placebogroep (p=0,006). Voor de sapropterine-groep bedroeg de gemiddelde totale tolerantie Â± sd voor fenylalanine in de voeding 38,406 Â± 21,606 mg/kg/dag tijdens de behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag, vergeleken met 15,660 Â± 7,159 mg/kg/dag vÃ³Ã³r de behandeling. Kinderen Kuvan is niet specifiek onderzocht bij kinderen jonger dan 4 jaar, hoewel de gepubliceerde literatuur aangeeft dat meer dan 600 kinderen van 0 tot 4 jaar met PKU, blootgesteld zijn aan een behandeling met een niet-geregistreerd preparaat van BH4, inclusief tenminste 35 die 2 maanden of langer zijn behandeld. De maximale dagelijkse dosis was 20 mg/kg lichaamsgewicht. Beperkte studies zijn uitgevoerd in patiÃ«nten jonger dan 4 jaar met BH4-deficientie, gebruikmakend van een andere formulering van hetzelfde werkzame bestanddeel (sapropterine) of een niet- geregistreerd preparaat van BH4. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Sapropterine wordt geabsorbeerd na orale toediening van de opgeloste tablet, en bij de nuchtere patiÃ«nt wordt de gemiddelde maximale bloedspiegel (Cmax) 3 tot 4 uur na de inname bereikt. De snelheid en omvang van de absorptie van sapropterine wordt beÃ¯nvloed door voedsel. De absorptie van sapropterine is groter na een vetrijke en calorierijke maaltijd in vergelijking met vasten, gemiddeld resulterend in 40-85% hogere maximale bloedconcentraties, die 4 tot 5 uur na toediening wordt bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid of biologische beschikbaarheid voor mensen na orale toediening is niet bekend. Distributie In niet-klinische onderzoeken werd sapropterine primair gedistribueerd naar de nieren, bijnieren en lever, wat bleek uit het niveau van de totale en gereduceerde biopterineconcentraties. Bij ratten werd na intraveneuze toediening van radioactief gelabeld sapropterine distributie van radioactiviteit in foetussen aangetroffen. Er werd uitscheiding van totaal biopterine in moedermelk na intraveneuze toediening aangetoond bij ratten. Er werd bij ratten geen toename van de concentraties totaal biopterine vastgesteld in foetussen of de moedermelk na orale toediening van 10 mg/kg sapropterinedihydrochloride. Biotransformatie Sapropterinedihydrochloride wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd tot dihydrobiopterine en biopterine. Omdat sapropterinedihydrochloride een synthetische versie is van het van nature voorkomende 6R-BH4 kan redelijkerwijs worden aangenomen dat het dezelfde metabolisering ondergaat, inclusief de regeneratie van 6R-BH4. Eliminatie Na intraveneuze toediening bij ratten wordt sapropterinedihydrochloride hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden. Na orale toediening wordt het voornamelijk geÃ«limineerd met de feces, terwijl een klein deel in de urine wordt uitgescheiden. 8 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie (CZS, ademhaling, cardiovasculair en urogenitale stelsel) en reproductietoxiciteit. Bij ratten werd een verhoogde incidentie waargenomen van een veranderde renale microscopische morfologie (basofilie van de tubuli colligentes) na orale toediening van sapropterinedihydrochloride bij blootstellingen van of net boven de maximale aanbevolen dosis bij de mens. Sapropterine bleek in bacteriÃ«le cellen zwak mutageen te zijn, en er werd een toename van chromosomale afwijkingen vastgesteld in long- en ovariumcellen bij de Chinese hamster. Van sapropterine is echter geen genotoxiciteit aangetoond zowel in de in vitro test met humane lymfocyten als in de in vivo micronucleustesten met muizen. In een oraal carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd bij doses tot 250 mg/kg/dag (12,5 tot 50 maal het humane therapeutische doseringsbereik) geen tumorontwikkeling waargenomen. Braken is waargenomen in zowel het onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie als het onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering. Braken wordt in verband gebracht met de pH van de sapropterine bevattende oplossing. Bij ratten en konijnen werden geen duidelijke tekenen van teratogene activiteit waargenomen bij doses van ongeveer 3 en 10 maal de maximaal aanbevolen dosis bij de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol (E421) Calciumhydrogeenfosfaat, watervrij Crospovidon type A Ascorbinezuur (E300) Natriumstearylfumaraat Riboflavine (E101) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25Â°C. De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Flacon van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met kinderveilige sluiting. De flacons zijn verzegeld met een aluminium afsluiting. Iedere flacon Kuvan bevat een klein plastic buisje met droogmiddel (silicagel). 9 Elke flacon bevat 30, 120 of 240 tabletten. 1 flacon per doos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Verwerking Geen bijzondere vereisten. Gebruik PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd de in de flacon aanwezige capsule met droogmiddel niet in te slikken. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck KGaA Frankfurter Str. 250 64293 Darmstadt Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 10 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 11 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Merck KGaA Frankfurter Str.250 64293 Darmstadt Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat er een farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 4.0 van Module 1.8.1 van de Marketing Authorisation Application, opgesteld wordt en in werking treedt voordat en terwijl het product op de markt is. Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om onderzoeken en additionele farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3 van het Risicomanagementplan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation Application en alle andere verdere aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP. Zoals vermeld in de CHMP richtlijn voor Risico Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR). Bovendien dient een aangepast RMP te worden ingediend: Wanneer nieuwe informatie die van invloed kan zijn op het huidige Veiligheidsspecificatie, Farmacovigilantie plan of activiteiten van risicominimalisatie beschikbaar is. Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie en/of risicominimalisatie) mijlpaal wordt bereikt. Op verzoek van de EMEA. 12 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 13 A. ETIKETTERING 14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS EN ETIKET OP FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kuvan 100 mg oplosbare tabletten Sapropterinedihydrochloride 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke oplosbare tablet bevat 100 mg sapropterinedihydrochloride (overeenkomend met 77 mg sapropterine). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 oplosbare tabletten 120 oplosbare tabletten 240 oplosbare tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik, na oplossen. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Iedere flacon Kuvan bevat een kleine plastic buisje met droogmiddel (silicagel). Het buisje of de inhoud niet inslikken. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 15 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25Â°C De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck KGaA Frankfurter Str. 250 64293 Darmstadt Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/003 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE kuvan 16 B. BIJSLUITER 17 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Kuvan 100 mg oplosbare tabletten Sapropterinedihydrochloride Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Kuvan en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Kuvan inneemt 3. Hoe wordt Kuvan ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Kuvan 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS KUVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Kuvan is een synthetische versie van een lichaamseigen stof genaamd tetrahydrobiopterine (BH4). BH4 is nodig voor het lichaam om het aminozuur fenylalanine te kunnen gebruiken, om een ander aminozuur, tyrosine, aan te maken. Kuvan wordt gebruikt voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) of fenylketonurie (PKU), een gevolg van abnormaal grote hoeveelheden fenylalanine in het bloed, wat schadelijk kan zijn. Kuvan vermindert deze hoeveelheden in bepaalde patiÃ«nten, die reageren op BH4 en kan helpen de hoeveelheid fenylalanine die in de voeding mag zitten te verhogen. Kuvan wordt ook gebruikt voor de behandeling van de erfelijke ziekte BH4-deficiÃ«ntie. BH4- deficiÃ«ntie, waardoor het lichaam niet voldoende BH4 kan aanmaken. Door de zeer lage hoeveelheid BH4 kan fenylalanine niet goed gebruikt worden en kunnen de hoeveelheden stijgen, resulterend in schadelijke gevolgen. Door het BH4 dat niet door het lichaam kan worden aangemaakt aan te vullen, vermindert Kuvan het schadelijke overschot aan fenylalanine in het bloed en verhoogt het de verdraagbaarheid van fenylalanine in de voeding. Bij zowel PKU als BH4-deficiÃ«ntie kan Kuvan de hoeveelheid fenylalanine in het bloed verminderen en de hoeveelheid fenylalanine vergroten die met de voeding kan worden opgenomen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U KUVAN INNEEMT Neem Kuvan niet in Als u allergisch (overgevoelig) bent voor sapropterine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Kuvan. Wees extra voorzichtig met Kuvan U dient uw arts te raadplegen: - als uw kind aan wie Kuvan is voorgeschreven jonger is dan 4 jaar - als u 65 jaar of ouder bent - als u nier- of leverproblemen heeft 18 - als u ziek bent. Het raadplegen van een arts wordt aanbevolen tijdens ziekte, aangezien de hoeveelheid fenylalanine in het bloed kan toenemen. - als u aanleg heeft tot stuiptrekkingen - als u een medicijn gebruikt, genoemd onder â Inname met andere geneesmiddelenâ Als u wordt behandeld met Kuvan zal uw arts uw bloed onderzoeken om vast te stellen hoeveel fenylalanine en tyrosine het bevat. Uw arts kan de dosis Kuvan bijstellen, of zonodig uw dieet veranderen. U moet het dieet volgen dat door uw arts is aanbevolen. Verander uw dieet niet zonder uw arts te raadplegen. Inname met andere geneesmiddelen U dient uw arts te raadplegen, indien u het volgende gebruikt: - levodopa (gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson) - dihydrofolate reductase remmers (methotrexaat, trimethoprim) - stoffen die vaatverwijdering veroorzaken, inclusief de lokaal toegediende, door beÃ¯nvloeding van het metabolisme of de werking van stikstofoxide (NO) inclusief de klassieke NO-donoren (bv. glyceryltrinitraat (GTN), isosorbidedinitraat (ISDN), natriumnitroprusside (SNP), molsidomine), fosfodiÃ«sterase type 5 (PDE-5) remmers en minoxidil. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Inname van Kuvan met voedsel en drank Kuvan moet bij de maaltijd worden ingenomen, dagelijks op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend. Zwangerschap en borstvoeding Voor Kuvan is geen informatie beschikbaar over zwangerschap bij de mens. Onderzoeken met dieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de ontwikkeling van de embryo/foetus, de geboorte of de postnatale ontwikkeling. Als de hoeveelheid fenylalanine in het bloed van de moeder voor en tijdens de zwangerschap niet strikt onder controle wordt gehouden, kan dit schadelijk zijn voor de moeder en het ongeboren kind. Als u zwanger wordt, zal uw arts u uitleggen hoe u de hoeveelheid fenylalanine goed onder controle kunt houden. Beperking van de inname van fenylalanine met voedsel voor en tijdens de zwangerschap onder toezicht van een arts, is de eerste keus behandeling voor deze patiÃ«ntengroep. Het gebruik van Kuvan mag alleen overwogen worden indien een streng dieet de hoeveelheid fenylalanine in het bloed onvoldoende vermindert. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent of borstvoeding geeft, als u denkt dat u misschien zwanger bent, of als u van plan bent zwanger te worden of borstvoeding te gaan geven. U dient Kuvan niet in te nemen als u borstvoeding geeft. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar het effect op de rijvaardigheid en het vermogen machines te gebruiken. Het is niet te verwachten dat Kuvan de rijvaardigheid of het vermogen machines te gebruiken aantast. 19 3. HOE WORDT KUVAN INGENOMEN Volg bij het innemen van Kuvan nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering PKU De gebruikelijke startdosis van Kuvan bij volwassenen en kinderen met PKU is 10 mg voor elke kg lichaamsgewicht. Neem de oplosbare tabletten eenmaal daags in tijdens de maaltijd om opname te bevorderen en elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend. Uw arts kan uw dosis aanpassen, doorgaans naar 5 tot 20 mg per kg lichaamsgewicht per dag, afhankelijk van uw conditie/lichamelijke gesteldheid. BH4-deficiÃ«ntie De gebruikelijke startdosis van Kuvan bij volwassenen en kinderen met BH4-deficiÃ«ntie is 2 tot 5 mg per kg lichaamsgewicht. Neem de oplosbare tabletten eenmaal daags in tijdens de maaltijd om opname te bevorderen en elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend. Uw arts kan uw dosis aanpassen tot 20 mg per kg lichaamsgewicht per dag, afhankelijk van uw conditie/lichamelijke gesteldheid. Het kan nodig zijn de totale dagdosis over 2 of 3 giften te verdelen, gespreid over de dag, om het beste therapeutische effect te bereiken. Tabel hieronder geeft een voorbeeld voor het berekenen van een geschikte dosering Lichaamsgewicht (kg) Aantal tabletten Aantal tabletten (Kuvan dosering (Kuvan dosering 10 mg/kg) 20 mg/kg) 10 20 30 40 50 1 2 3 4 5 2 4 6 8 10 Wijze van toediening Volwassenen Doe de tablet in een glas of beker met water (120 tot 240 ml) en roer tot de tablet is opgelost. Kinderen Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met water (tot 120 ml) worden gedaan en roer tot de tabletten zijn opgelost. Voor doses lager dan 100 mg moet Ã©Ã©n tablet worden opgelost in 100 ml water. Uw arts zal u vertellen dat u slechts een bepaalde hoeveelheid van de oplossing moet toedienen, overeenkomend met de juiste dosis. Hiervoor moet een nauwkeurige maatbeker met de juiste schaalverdeling worden gebruikt. Het kan enige minuten duren tot de tabletten zijn opgelost. Om het oplossen te versnellen, kunnen de tabletten verpulverd worden. Er kunnen kleine deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn, maar dit zal de werkzaamheid van het geneesmiddel niet beÃ¯nvloeden. Drink de oplossing van Kuvan tijdens de maaltijd, elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend, binnen 15 tot 20 minuten na bereiding. Let erop dat u de in de flacon aanwezige capsule met droogmiddel niet inslikt. Wat u moet doen als u meer van Kuvan heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer Kuvan inneemt dan aan u is voorgeschreven, kunt u bijwerkingen krijgen zoals hoofdpijn en duizeligheid. Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker als u meer Kuvan hebt ingenomen dan is voorgeschreven. 20 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Kuvan in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van Kuvan Stop niet met het innemen van Kuvan zonder dit vooraf met uw arts te bespreken, want de hoeveelheid fenylalanine in uw bloed kan toenemen. Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Kuvan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De frequenties voor het voorkomen van de bijwerkingen zijn als volgt gedefineerd: - zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers - vaak: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers - soms: komt voor bij 1 tot 10 op de 1.000, gebruikers - zelden: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers - zeer zelden: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers - niet bekend: de frequentie van het voorkomen kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn en een loopneus. Vaak voorkomende bijwerkingen: keelpijn, neusverstopping, hoesten, diarree, braken, maagpijn en te weinig fenylalanine in bloedonderzoeken. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U KUVAN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Kuvan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon en de doos na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 25Â°C. De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Kuvan Het werkzame bestanddeel is sapropterinedihydrochloride. Elke tablet bevat 100 mg sapropterinedihydrochloride (overeenkomend met 77 mg sapropterine). De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), watervrij calciumhydrogeenfosfaat, crospovidon type A, ascorbinezuur (E300), natriumstearylfumaraat en riboflavine (E101). 21 Hoe ziet Kuvan er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kuvan wordt geleverd in de vorm van oplosbare tabletten. De oplosbare tabletten zijn gebroken wit tot lichtgeel en er staat â 177â gedrukt op Ã©Ã©n kant. Het is verkrijgbaar in flacons met kinderveilige sluiting van 30, 120 of 240 oplosbare tabletten. In elke flacon zit een kleine plastic buisje met droogmiddel (silicagel). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Merck KGaA Frankfurter Str. 250 64293 Darmstadt Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse TÃ©l/Tel: +32-2-686 07 11 Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: +32-2-686 07 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800 MagyarorszÃ¡g Merck Kft. Bocskai Ãºt 134-146. H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100 Ä eskÃ¡ republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradskÃ¡ 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- JaÅ¾ lovice Tel. +420 323619211 Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Danmark E. Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550 Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800 Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0 Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 LÃ¸renskog Tlf: +47 67 90 35 90 22 Eesti Ãsterreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603 Merck GesmbH. Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Merck A.E. ÎÎ·ÏÎ¹ÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏÎ¯ÏÎ¹Î¿ Î GR-151 23 ÎÎ±ÏÎ¿ÏÏÎ¹ ÎÎ¸Î®Î½Î± T: +30-210-61 65 100 Polska Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700 EspaÃ±a Merck Farma y QuÃmica, S.L. MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de InformaciÃ³n: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00 Portugal Merck, s.a. Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00 France Merck Lipha SantÃ© s.a.s. 37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 TÃ©l.: +33-4-72 78 25 25 NumÃ©ro vert: 0 800 888 024 RomÃ¢nia MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800 Ãsland GrÃ³co ehf. Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533 SlovenskÃ¡ republika Merck spol. s r.o. TuhovskÃ¡ 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111 Italia Merck Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland Merck Oy PihatÃ¶rmÃ¤ 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700 ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎÎ¹Î¬Î½Î½Î¿Ï ÎÏÎ±Î½Î¹Î´Î¹ÏÏÎ· 4 CY-225 78, ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357-22677038 Sverige E. Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00 23 Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200 Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu. Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen. 24	human medication	kuvan
European Medicines Agency Londen, 23 oktober 2008 Doc. ref. EMEA/605938/2008 Vragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Lacosamide Pain UCB Pharma Algemene internationale benaming (INN): lacosamide Op 25 september 2008 heeft de firma UCB Pharma S.A. het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar voornemen tot intrekking van haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Lacosamide Pain UCB Pharma, voor de behandeling van neuropathische pijn bij aan diabetes lijdende volwassenen. Wat is Lacosamide Pain UCB Pharma? Lacosamide Pain UCB Pharma bevat de werkzame stof lacosamide. Het zou in de vorm van tabletten in de handel verkrijgbaar zijn. Lacosamide is vanaf augustus 2008 in de Europese Unie (EU) goedgekeurd onder de handelsnaam Vimpat, als geneesmiddel tegen epilepsie. Voor welke behandeling was Lacosamide Pain UCB Pharma bedoeld? Verwacht werd dat Lacosamide Pain UCB Pharma gebruikt kon worden bij volwassen diabetespatiÃ«nten, ter behandeling van perifere neuropathie (zenuwbeschadiging in de ledematen die voorkomt bij diabetespatiÃ«nten). Hoe wordt verwacht dat Lacosamide Pain UCB Pharma gaat werken? Hoe lacosamide precies werkt is nog niet opgehelderd, maar het middel lijkt remmend te werken op de activiteit van de natriumkanalen (poriÃ«n aan het oppervlak van zenuwcellen) waardoor elektrische impulsen tussen zenuwcellen kunnen worden doorgegeven. Tevens wordt vermoed dat Lacosamide betrokken is bij de ontwikkeling van beschadigde zenuwcellen. Beide werkingsmechanismen samen zouden abnormale elektrische activiteit in de zenuwcellen voorkomen, zodat de pijn als gevolg van de zenuwbeschadiging afneemt. Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag? De werking van Lacosamide Pain UCB Pharma is eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. De werkzaamheid van drie doses Lacosamide Pain UCB Pharma (200, 400 en 600 mg per dag) werd in vier hoofdstudies bij in totaal 1 724 patiÃ«nten vergeleken met die van een placebo (schijnbehandeling). In alle vier studies werd de dosering van Lacosamide Pain UCB Pharma een paar weken lang geleidelijk aan verhoogd, voordat gedurende een periode van twaalf weken een stabiele dosis werd aangehouden. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in pijnniveau in de tijd tussen het begin van de studie en de laatste vier weken met de stabiele dosis. Het pijnniveau werd door de patiÃ«nten gemeten aan de hand van een 11-punten tellende schaal. In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken? De firma trok de aanvraag op dag 181 in. Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op zijn vragenlijst had bestudeerd, waren er toch nog enkele onduidelijkheden. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Normaal gesproken heeft het CHMP maximaal 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen. Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP (op dag 120) een vragenlijst op, die naar de firma gestuurd wordt. Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen. Nadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft. Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment? Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het ComitÃ© op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Lacosamide Pain UCB Pharma niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van neuropathische pijn bij volwassen diabetespatiÃ«nten. Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP? Het CHMP betwijfelde dat de studies een belangrijk voordeel van Lacosamide Pain UCB Pharma hadden aangetoond. Het geneesmiddel kan ook bijwerkingen hebben met gevolgen voor het hart en het centrale zenuwstelsel (bijv. duizeligheid), die van belang zijn bij patiÃ«nten met diabetes. Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat een voordeel van Lacosamide Pain UCB Pharma onvoldoende was aangetoond en dat de eventuele voordelen niet opwogen tegen de vastgestelde risicoâ s. Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag? De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden. Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische proeven met Lacosamide Pain UCB Pharma of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend? De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiÃ«nten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Lacosamide Pain UCB Pharma, noch voor patiÃ«nten die het geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend. Indien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts. Wat gebeurt er met het voor behandeling van epilepsie gebruikte Vimpat? Deze intrekking heeft geen gevolgen voor Vimpat, aangezien de baten-risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft. 2/2	human medication	lacosamidepain
European Medicines Agency EMEA/H/C/284 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LANTUS EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw dokter of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Lantus? Lantus is een heldere oplossing voor injectie, die de werkzame stof insuline glargine bevat. Het product wordt geleverd in injectieflacons, patronen, patronen voor Opticlick of in voorgevulde wegwerppennen (OptiSet en SoloStar). Wanneer wordt Lantus voorgeschreven? Lantus wordt voorgeschreven aan volwassenen, jongeren en kinderen vanaf zes jaar met diabetes mellitus die insuline nodig hebben. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Lantus gebruikt? Lantus wordt onderhuids ingespoten, in de buikwand, de dij of de schouder. Er moet iedere keer een andere injectieplaats worden gekozen om te voorkomen dat de huid verandert (zoals huidverdikking), waardoor de insuline minder goed dan verwacht zou kunnen werken. Om de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen, moet het bloedsuikergehalte van de patiÃ«nt regelmatig worden gecontroleerd. Lantus wordt eenmaal per dag toegediend op ongeacht welk tijdstip, maar wel elke dag op hetzelfde tijdstip. Voor kinderen dient dit â² s avonds te gebeuren. Lantus kan ook samen met orale antidiabetica toegediend worden bij patiÃ«nten met niet-insulineafhankelijke diabetes (type 2-diabetes). Hoe werkt Lantus? Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren, of insuline niet goed kan verwerken. Lantus is een insulinevervanger die sterk lijkt op de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt. Insuline glargine, de werkzame stof van Lantus, wordt vervaardigd met behulp van de zogenaamde â recombinante technologieâ -methode en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat insuline glargine kan worden aangemaakt. Insuline glargine wijkt slechts heel weinig af van humane insuline. Het verschil houdt in dat ze trager en regelmatiger door het lichaam wordt opgenomen na een injectie en dat ze een lange werkingsduur heeft. De insulinevervanger werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat bloedsuiker (glucose) vanuit het bloed de cellen kan binnendringen. De regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe is Lantus onderzocht? Lantus werd oorspronkelijk onderzocht in 10 studies, zowel bij type 1- als bij type 2-diabetes. In totaal kregen in alle testen samen 2 106 patiÃ«nten Lantus toegediend. In de voornaamste studies werd het eenmaal daags bij het slapengaan toedienen van Lantus vergeleken met het een- of tweemaal daags toedienen van humane insuline NPH (een middellang werkende insuline). Er werden ook injecties van snelwerkende insuline toegediend bij de maaltijden. In Ã©Ã©n studie bij type 2-diabetes kregen de patiÃ«nten ook orale antidiabetica. Andere studies waarbij Lantus werd vergeleken met humane insuline NPH werden uitgevoerd bij kinderen en jongeren van vijf tot achttien jaar, van wie er 200 Lantus kregen. Ook werden studies verricht onder bijna 1 400 volwassen patiÃ«nten met type 1- of type 2-diabetes om na te gaan wat het effect was van een injectie met Lantus op een willekeurig tijdstip van de dag in vergelijking met een injectie â s avonds. Bij alle studies werd een meting uitgevoerd naar de bloedsuikerspiegel op nuchtere maag (d.w.z. dat de patiÃ«nt ten minste acht uur lang niet heeft gegeten) of naar een bepaalde stof in het bloed (versuikerde hemoglobine, HbA1c), wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedsuikerspiegel. Welk voordeel bleek Lantus tijdens de studies te hebben? Het gebruik van Lantus leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot eenzelfde niveau als bij humane insuline. Lantus was werkzaam bij zowel type 1- als type 2-diabetes. Er waren echter te weinig kinderen onder zes jaar in de onderzoeken opgenomen om de werkzaamheid van het middel in deze leeftijdsgroep te kunnen vaststellen De werkzaamheid van Lantus bleek niet afhankelijk te zijn van het tijdstip van injectie. Welk risico houdt het gebruik van Lantus in? De meest voorkomende bijwerking van Lantus (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel). Reacties op de injectieplaats (roodheid, pijn, jeuk en zwelling) werden vaker bij kinderen dan bij volwassenen vastgesteld. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Lantus. Lantus mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor insuline glargine of enig ander bestanddeel van het middel. Het kan nodig zijn dat de dosering van Lantus moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen die van invloed op de bloedsuikerspiegel kunnen zijn. Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van de desbetreffende geneesmiddelen. Waarom is Lantus goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Lantus groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes mellitus bij volwassenen, jongeren en kinderen vanaf zes jaar, wanneer een behandeling met insuline noodzakelijk is. Het ComitÃ© bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Lantus. Overige informatie over Lantus: Op 9 juni 2000 verleende de Europese Commissie de firma Sanofi-Aventis Deutschland GmbH een vergunning voor het in de handel brengen van Lantus die in de hele Europese Unie geldig is. De vergunning werd hernieuwd op 9 juni 2005. Klik hier voor het volledige EPAR voor Lantus. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008. 2/2 EU Nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkingsgro otte EU/1/00/134/001 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Subcutaan gebruik injectieflacon (glas) 5 ml 1 injectieflacon EU/1/00/134/002 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Subcutaan gebruik injectieflacon (glas) 5 ml 2 injectieflacons EU/1/00/134/003 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Subcutaan gebruik injectieflacon (glas) 5 ml 5 injectieflacons EU/1/00/134/004 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Subcutaan gebruik injectieflacon (glas) 5 ml 10 injectieflacons EU/1/00/134/005 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 3 ml 4 patronen EU/1/00/134/006 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 3 ml 5 patronen EU/1/00/134/007 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 3 ml 10 patronen EU/1/00/134/008 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (OptiSet) 3 ml 3 voorgevulde pennen EU/1/00/134/009 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (OptiSet) 3 ml 4 voorgevulde pennen EU/1/00/134/010 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (OptiSet) 3 ml 5 voorgevulde pennen EU/1/00/134/011 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (OptiSet) 3 ml 10 voorgevulde pennen EU/1/00/134/012 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Subcutaan gebruik injectieflacon (glas) 10 ml 1 injectieflacon EU/1/00/134/013 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 3 ml 1 patroon EU/1/00/134/014 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 3 ml 3 patronen EU/1/00/134/015 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 3 ml 6 patronen EU/1/00/134/016 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 3 ml 8 patronen 1/3 EU/1/00/134/017 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 3 ml 9 patronen EU/1/00/134/018 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (OptiSet) 3 ml 1 voorgevulde pen EU/1/00/134/019 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (OptiSet) 3 ml 6 voorgevulde pennen EU/1/00/134/020 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (OptiSet) 3 ml 8 voorgevulde pennen EU/1/00/134/021 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (OptiSet) 3 ml 9 voorgevulde pennen EU/1/00/134/022 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) voor OptiClik 3 ml 1 patroon EU/1/00/134/023 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) voor OptiClik 3 ml 3 patronen EU/1/00/134/024 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) voor OptiClik 3 ml 4 patronen EU/1/00/134/025 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) voor OptiClik 3 ml 5 patronen EU/1/00/134/026 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) voor OptiClik 3 ml 6 patronen EU/1/00/134/027 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) voor OptiClik 3 ml 8 patronen EU/1/00/134/028 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) voor OptiClik 3 ml 9 patronen EU/1/00/134/029 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) voor OptiClik 3 ml 10 patronen EU/1/00/134/030 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (SoloStar) 3 ml 1 voorgevulde pen EU/1/00/134/031 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (SoloStar) 3 ml 3 voorgevulde pennen EU/1/00/134/032 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (SoloStar) 3 ml 4 voorgevulde pennen EU/1/00/134/033 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (SoloStar) 3 ml 5 voorgevulde pennen 2/3 EU/1/00/134/034 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (SoloStar) 3 ml 6 voorgevulde pennen EU/1/00/134/035 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (SoloStar) 3 ml 8 voorgevulde pennen EU/1/00/134/036 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (SoloStar) 3 ml 9 voorgevulde pennen EU/1/00/134/037 Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in een voorgevulde pen (SoloStar) 3 ml 10 voorgevulde pennen 3/3 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml -oplossing voor injectie in een injectieflacon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glargine (overeenkomend met 3,64 mg). Elke injectieflacon bevat 5 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 500 Eenheden, of 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 1000 Eenheden. Insuline glargine wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een injectieflacon. Heldere kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden. Deze Eenheden zijn exclusief voor Lantus en zijn niet gelijk aan de IE of de eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline analogen aan te geven. Zie rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen). Lantus bevat insuline glargine, een insuline-analoog met een verlengde werkingsduur. Het dient eenmaal daags op elk tijdstip maar steeds op hetzelfde tijdstip toegediend te worden. De dosering en het tijdstip van doseren van Lantus dient individueel te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus type 2 kan Lantus ook samen met andere orale actieve antidiabetica gegeven worden. Kinderen Bij kinderen is de effectiviteit en veiligheid van Lantus alleen aangetoond indien LantusÂ´s avonds wordt gebruikt. Vanwege beperkte ervaring is de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet aangetoond bij kinderen onder de 6 jaar. Overschakelen van andere insuline op Lantus Indien overgeschakeld wordt van een behandelschema met een middellang of lang werkend insuline naar een schema met Lantus, kan een verandering van de dosis van de basale bolus insuline gewenst zijn en is het mogelijk dat de bijkomende bloedglucoseverlagende behandeling bijgesteld dient te worden (dosering en tijdstip van toedienen van de aanvullende kortwerkende insuline of snelwerkende insuline-analogen of de dosering van orale bloedglucoseverlagende middelen). 2 Om het risico op hypoglykemieÃ«n in de nacht en de vroege ochtend te verminderen, dienen patiÃ«nten die binnen hun behandelschema met basale insuline overschakelen van tweemaal daags NPH insuline naar eenmaal daags Lantus, hun dagelijkse dosis basale insuline met 20-30% te verlagen gedurende de eerste weken van behandeling. Gedurende de eerste weken dient deze vermindering tenminste gedeeltelijk gecompenseerd te worden met een verhoging van de insuline voor de maaltijd. Hierna dient het behandelschema individueel te worden aangepast. Net als bij andere insuline-analogen zullen patiÃ«nten die een hoge dosering insuline gebruiken als gevolg van antistoffen tegen humane insuline, een verbeterde insulinerespons ervaren bij het gebruik van Lantus. Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij een verbeterde controle van de stofwisseling en een daarmee samenhangende vergrote insulinegevoeligheid is het mogelijk dat een verdere aanpassing van het doseringsschema noodzakelijk is. Het aanpassen van de dosering kan bijvoorbeeld ook nodig zijn wanneer er veranderingen zijn in het gewicht van de patiÃ«nt in de levensstijl, verandering van het tijdstip van insuline doseren of wanneer andere omstandigheden zich voordoen waardoor de gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie groter is (zie rubriek 4.4). Toediening Lantus wordt subcutaan toegediend. Lantus mag niet intraveneus worden toegediend. Om de verlengde werkingsduur te bewerkstelligen moet Lantus in subcutaan weefsel worden geÃ¯njecteerd. Het intraveneus toedienen van de gebruikelijke subcutane dosis kan resulteren in ernstige hypoglykemie. Er zijn geen klinisch relevante verschillen in serum insuline of glucosespiegels na toediening van Lantus in de abdominale, deltoideus of dij-streek. Binnen het gegeven injectiegebied moet per injectie van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan. Lantus mag niet worden gemengd met enige andere insuline of worden verdund. Het mengen of verdunnen kan het tijds/werkingsprofiel wijzigen en menging kan neerslag veroorzaken. Zie voor verdere gegevens hierover rubriek 6.6. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet worden vastgesteld bij de volgende patiÃ«ntengroepen: patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige/ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Lantus wordt niet aanbevolen voor de behandeling van diabetische keto-acidose. In plaats daarvan wordt in dergelijke gevallen een intraveneus toegediende standaard insuline aanbevolen. De veiligheid en effectiviteit van Lantus zijn vastgesteld bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet worden vastgesteld bij kinderen onder de 6 jaar, bij patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige/ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 3 Bij patiÃ«nten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme. Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte. Bij patiÃ«nten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme. Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen. Een patiÃ«nt laten overschakelen op een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden en kan een dosisaanpassing nodig maken. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insuline antistoffen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. (Zie rubriek 4.8) Hypoglykemie Het tijdstip waarop een hypoglykemie zich voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt. Vanwege de langer aanhoudende toevoer van basale insuline met Lantus, kunnen er minder nachtelijke hypoglykemieÃ«n verwacht worden, maar meer hypoglykemieÃ«n in de vroege ochtend. Bij patiÃ«nten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiÃ«nten met een significante stenose van de coronaire arteriÃ«n of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geÃ¯ntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen. PatiÃ«nten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn o.a. patiÃ«nten: - bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is, - bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt, - die bejaard zijn, - na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline, - bij wie een autonome neuropathie aanwezig is, - met een lange geschiedenis van diabetes, - die lijden aan een psychiatrische ziekte, - die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiÃ«nt zich bewust is van de hypoglykemie. De verlengde werking van subcutane insuline glargine kan het herstel van een hypoglykemie vertragen. Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht. 4 Therapietrouw van de patiÃ«nt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn o.a.: - verandering van injectiegebied, - verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren), - ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit, - bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree), - onjuiste voedselinname, - overgeslagen maaltijden, - alcoholgebruik, - bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoÃ¯die en adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiÃ«ntie), - bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen. Bijkomende ziekten Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geÃ¯ndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. PatiÃ«nten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een aantal stoffen beÃ¯nvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van insuline glargine vereisen. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroÃ¯den, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen, fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, atypische antipsychotica (bijvoorbeeld clozapine en olanzapine) en proteaseremmers. BÃ¨ta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiÃ«ren of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie. In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bÃ¨ta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn voor insuline glargine geen klinische gegevens voorhanden uit gecontroleerde klinische studies over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap uit de Post Marketing Surveillance is er geen aanwijzing voor nadelige effecten van insuline glargine op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus en het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar. 5 Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om risico uit te sluiten. Indien noodzakelijk, kan het gebruik van Lantus overwogen worden tijdens de zwangerschap. Voor patiÃ«nten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel. Borstvoeding Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines). PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: â¥ 1/10; vaak: â¥ 1/100, < 1/10; soms: â¥ 1/1000, < 1/100; zelden: â¥ 1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Hypoglykemie Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn. Bij veel patiÃ«nten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken is het fenomeen van contraregulatie en de symptomen ervan. Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Allergische reacties Allergische reacties van het â Immediate-typeâ op insuline zijn zeldzaam. Dergelijke reacties op insuline (waaronder insuline glargine) of op de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden 6 gebracht met gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock, en kunnen levensbedreigend zijn. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insuline antistoffen. Bij klinisch onderzoek werden met dezelfde frequentie antistoffen waargenomen die kruisreacties veroorzaken met humane insuline en insuline glargine in zowel de NPH-insuline- als de insuline glargine-behandelgroepen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: dysgeusie Oogaandoeningen Zelden: Verslechterde visus Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens. Zelden: Retinopathie Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie. Bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie kunnen ernstige hypoglykemische episodes, met name indien niet met fotocoagulatie behandeld, resulteren in voorbijgaande amaurose. Huid- en onderhuidaandoeningen Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen. Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Vaak: Lipohypertrofie Soms: Lipoatrofie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: Myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op de injectieplaats Dergelijke reacties waren o.a. roodheid, pijn, jeuk, huiduitslag, zwelling, of ontsteking. De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over. Zelden: oedeem Insuline kan zelden natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie. 7 Bij kinderen In het algemeen is het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten â¤ 18 jaar gelijk aan het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten > 18 jaar. De rapportage van ongewenste voorvallen uit de Post Marketing Surveillance bevat relatief frequenter reacties op de injectieplaats (pijn of reacties op de injectieplaats) en huidreacties (uitslag, urticaria) bij patiÃ«nten â¤ 18 jaar dan bij patiÃ«nten > 18 jaar. Voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger zijn geen veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek voorhanden. 4.9 Overdosering Symptomen Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie. Maatregelen Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn. Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antidiabetisch agens. Insulines en analogen voor injectie, lang- werkend, ATC-code: A10A E04. Insuline glargine is een humane insuline-analoog die is ontwikkeld om bij een neutrale pH een lage oplosbaarheid te hebben. Het is volledig oplosbaar bij de zure pH van de Lantus injectie-oplossing (pH 4). Na injectie in het subcutane weefsel wordt de zure oplossing geneutraliseerd hetgeen leidt tot de vorming van microprecipitaten waaruit voortdurend kleine hoeveelheden insuline glargine vrijkomen, zodat een gelijkmatig, voorspelbaar concentratie/tijd-profiel met een langdurige werking zonder pieken ontstaat. Insuline-receptorbinding: Insuline glargine lijkt zeer op humane insuline voor wat betreft de insuline receptor bindingskinetiek. Er kan daarom worden aangenomen dat het eenzelfde effect op de insuline receptor heeft als insuline. De voornaamste werking van insuline, waaronder dus ook insuline glargine, is de regulering van de glucosehuishouding. Insuline en haar analogen verlagen de bloedglucosespiegels door het stimuleren van de perifere glucose-opname, vooral door spierweefsel en vet, en door het remmen van de hepatische glucoseproductie. Insuline remt lipolyse in de adipocyt, remt de eiwitsplitsing en vergroot de eiwitsynthese. In klinisch-farmacologisch onderzoek is gebleken dat intraveneuze insuline glargine en humane insuline even potent zijn wanneer ze in dezelfde dosering gegeven worden. Net als bij alle andere insuline kan de werkingsduur van insuline glargine beÃ¯nvloed worden door lichamelijke activiteit en andere variabelen. 8 In euglykemische clampstudies bij gezonde proefpersonen of bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, trad de werking van subcutane insuline glargine langzamer in dan bij humane NPH-insuline; het werkingsprofiel was gelijkmatig en zonder pieken en de duur van het effect was verlengd. De volgende grafiek geeft de resultaten weer van een onderzoek bij patiÃ«nten. Werkingsprofiel van type 1 diabetes patiÃ«ntens 6 Snelheid van glucoseverbruik * 5 4 (mg/kg/min) insuline glargine 3 2 NPH insuline 1 0 10 20 30 Tijd (u) na s.c. injectie Einde observatie- periode * bepaald als hoeveelheid glucose-infusie om een constante bloedglucosespiegel te handhaven (gemiddelde waarden per uur) De langere werkingsduur van insuline glargine staat in direct verband met de lagere absorptiesnelheid en maakt eenmaal daagse toediening mogelijk. De werkingsduur van insuline en insuline-analogen zoals insuline glargine kan zowel van persoon tot persoon als bij dezelfde persoon aanzienlijk variÃ«ren. In een klinisch onderzoek waren de symptomen van hypoglykemie of contraregulatorische hormoonrespons gelijk na het intraveneus toedienen van insuline glargine en humane insuline zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. De effecten van Lantus (eenmaal daags) op diabetesgerelateerde retinopathie zijn geÃ«valueerd in een open-label 5-jaars NPH gecontroleerde studie (NPH tweemaal daags) bij 1024 type II patiÃ«nten, waarbij de progressie van retinopathie van 3 of meer stappen op de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) schaal is onderzocht door middel van fundus fotografie. Wanneer Lantus werd vergeleken met NPH insuline, werd geen significant verschil waargenomen in de progressie van diabetesgerelateerde retinopathie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen In gezonde proefpersonen en diabetespatiÃ«nten wezen de insulineserumspiegels in vergelijking met die bij humane NPH-insuline op een langzamer en langduriger absorptie en toonden zij het ontbreken van een piek na een subcutane injectie met insuline glargine .De concentraties waren dus consistent met het tijdsprofiel van de farmacodynamische activiteit van insuline glargine. De grafiek hierboven laat de werkingsprofielen zien in de tijd van insuline glargine en NPH-insuline. Insuline glargine welke eenmaal daags geÃ¯njecteerd wordt, zal 2 tot 4 dagen na de eerste dosis een steady-state niveau bereiken. 9 Wanneer het intraveneus gegeven wordt, zijn de eliminatiehalfwaardetijd van insuline glargine en humane insuline vergelijkbaar. Bij de mens valt insuline glargine gedeeltelijk uiteen in het subcutane weefsel vanaf het carboxyleinde van de bÃ¨ta-keten en vormt hierbij de actieve metabolieten 21A-Gly-insuline en 21A-Gly-des-30B-Thr- insuline. In het plasma zijn ook onveranderd insuline glargine en afbraakproducten aanwezig. Bij klinisch onderzoek gaven subgroepanalyses gebaseerd op leeftijd en geslacht geen aanwijzingen voor verschillen in veiligheid en werkzaamheid van met insuline glargine behandelde patiÃ«nten vergeleken met de totale onderzoekspopulatie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen 5 ml injectieflacon: Zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 10 ml injectieflacon: Zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, polysorbaat 20, natriumhydroxide, water voor injectie. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met enig ander geneesmiddel. Het is belangrijk ervoor te zorgen dat injectiespuiten geen sporen bevatten van andere stoffen. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Houdbaarheid aangebroken flacon: Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25Â°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Onaangebroken flacon: Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). 10 Niet in de vriezer bewaren. Zorg dat Lantus niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken flacon Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 5 ml oplossing in een injectieflacon (type I, kleurloos glas), met felscapsule (aluminium), stopper (chlorobutyl rubber (type1) en met afscheurdeksel (polypropyleen). Er zijn verpakkingen van 1, 2, 5 en 10 injectieflacons verkrijgbaar. 10 ml oplossing in een injectieflacon (type I, kleurloos glas), met felscapsule (aluminium), stopper (type 1, gelaagd met polyisopreen en bromobutyl rubber) en met afscheurdeksel (polypropyleen). Er zijn uitsluitend verpakkingen van 1 injectieflacon verkrijgbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Controleer de injectieflacon voor gebruik. Deze dient slechts gebruikt te worden als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet. Omdat Lantus een oplossing is, is het niet nodig het voor gebruik te resuspenderen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134/001-004 EU/1/00/134/012 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 juni 2000 Datum van laatste hernieuwing: 09 juni 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml -oplossing voor injectie in een patroon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glargine (overeenkomend met 3,64 mg). Elke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden. Insuline glargine wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli. Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een patroon. Heldere kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden. Deze Eenheden zijn exclusief voor Lantus en zijn niet gelijk aan de IE of de eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline analogen aan te geven. Zie rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen). Lantus bevat insuline glargine, een insuline-analoog met een verlengde werkingsduur. Het dient eenmaal daags op elk tijdstip maar steeds op hetzelfde tijdstip toegediend te worden. De dosering en het tijdstip van doseren van Lantus dient individueel te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus type 2 kan Lantus ook samen met andere orale actieve antidiabetica gegeven worden. Kinderen Bij kinderen is de effectiviteit en veiligheid van Lantus alleen aangetoond indien LantusÂ´s avonds wordt gebruikt. Vanwege beperkte ervaring is de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet aangetoond bij kinderen onder de 6 jaar. Overschakelen van andere insuline op Lantus Indien overgeschakeld wordt van een behandelschema met een middellang of lang werkend insuline naar een schema met Lantus kan een verandering van de dosis van de basale bolus insuline gewenst zijn en is het mogelijk dat de bijkomende bloedglucoseverlagende behandeling bijgesteld dient te worden (dosering en tijdstip van toedienen van de aanvullende kortwerkende insuline of snelwerkende insuline-analogen of de dosering van orale bloedglucoseverlagende middelen). 12 Om het risico op hypoglykemieÃ«n in de nacht en de vroege ochtend te verminderen, dienen patiÃ«nten die binnen hun behandelschema met basale insuline overschakelen van tweemaal daags NPH insuline naar eenmaal daags Lantus, hun dagelijkse dosis basale insuline met 20-30% te verlagen gedurende de eerste weken van behandeling. Gedurende de eerste weken dient deze vermindering tenminste gedeeltelijk gecompenseerd te worden met een verhoging van de insuline voor de maaltijd. Hierna dient het behandelschema individueel te worden aangepast. Net als bij andere insuline-analogen zullen patiÃ«nten die een hoge dosering insuline gebruiken als gevolg van antistoffen tegen humane insuline een verbeterde insulinerespons ervaren bij het gebruik van Lantus. Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij een verbeterde controle van de stofwisseling en een daarmee samenhangende vergrote insulinegevoeligheid is het mogelijk dat een verdere aanpassing van het doseringsschema noodzakelijk is. Het aanpassen van de dosering kan bijvoorbeeld ook nodig zijn wanneer er veranderingen zijn in het gewicht van de patiÃ«nt of in de levensstijl, verandering van het tijdstip van insuline doseren of wanneer andere omstandigheden zich voordoen waardoor de gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie groter is (zie rubriek 4.4). Toediening Lantus wordt subcutaan toegediend. Lantus mag niet intraveneus worden toegediend. Om de verlengde werkingsduur te bewerkstelligen moet Lantus in subcutaan weefsel worden geÃ¯njecteerd. Het intraveneus toedienen van de gebruikelijke subcutane dosis kan resulteren in ernstige hypoglykemie. Er zijn geen klinisch relevante verschillen in serum insuline of glucosespiegels na toediening van Lantus in de abdominale, deltoideus of dij-streek. Binnen het gegeven injectiegebied moet per injectie van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan. Lantus mag niet worden gemengd met enige andere insuline of worden verdund. Het mengen of verdunnen kan het tijds/werkingsprofiel wijzigen en menging kan neerslag veroorzaken. Zie voor verdere gegevens hierover rubriek 6.6. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet worden vastgesteld bij de volgende patiÃ«ntengroepen: patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige / ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Lantus wordt niet aanbevolen voor de behandeling van diabetische keto-acidose. In plaats daarvan wordt in dergelijke gevallen een intraveneus toegediende standaard insuline aanbevolen. De veiligheid en effectiviteit van Lantus zijn vastgesteld bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet worden vastgesteld bij kinderen onder de 6 jaar, patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige / ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 13 Bij patiÃ«nten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme. Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte. Bij patiÃ«nten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme. Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en het omgaan met de pen door de patiÃ«nt en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen. Een patiÃ«nt laten overschakelen op een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden en kan een dosisaanpassing nodig maken. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insuline antistoffen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. (Zie rubriek 4.8) Hypoglykemie Het tijdstip waarop een hypoglykemie zich voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt. Vanwege de langer aanhoudende toevoer van basale insuline met Lantus, kunnen er minder nachtelijke hypoglykemieÃ«n verwacht worden, maar meer hypoglykemieÃ«n in de vroege ochtend. Bij patiÃ«nten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiÃ«nten met een significante stenose van de coronaire arteriÃ«n of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geÃ¯ntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen. PatiÃ«nten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn o.a. patiÃ«nten: - bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is, - bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt, - die bejaard zijn, - na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline, - bij wie een autonome neuropathie aanwezig is, - met een lange geschiedenis van diabetes, - die lijden aan een psychiatrische ziekte, - die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiÃ«nt zich bewust is van de hypoglykemie. De verlengde werking van subcutane insuline glargine kan het herstel van een hypoglykemie vertragen. Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht. Therapietrouw van de patiÃ«nt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico 14 op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn o.a.: - verandering van injectiegebied, - verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren), - ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit, - bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree), - onjuiste voedselinname, - overgeslagen maaltijden, - alcoholgebruik, - bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoÃ¯die en adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiÃ«ntie), - bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen. Bijkomende ziekten Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geÃ¯ndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. PatiÃ«nten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een aantal stoffen beÃ¯nvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van insuline glargine vereisen. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroÃ¯den, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen, fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, atypische antipsychotica (bijvoorbeeld clozapine en olanzapine) en proteaseremmers. BÃ¨ta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiÃ«ren of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie. In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bÃ¨ta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn voor insuline glargine geen klinische gegevens voorhanden uit gecontroleerde klinische studies over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap uit de Post Marketing Surveillance is er geen aanwijzing voor nadelige effecten van insuline glargine op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus en het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar. 15 Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om risico uit te sluiten. Indien noodzakelijk, kan het gebruik van Lantus overwogen worden tijdens de zwangerschap. Voor patiÃ«nten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel. Borstvoeding Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines). PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: â¥ 1/10; vaak: â¥ 1/100, < 1/10; soms: â¥ 1/1000, < 1/100; zelden: â¥ 1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Hypoglykemie Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn. Bij veel patiÃ«nten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken is het fenomeen van contraregulatie en de symptomen ervan. Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Allergische reacties Allergische reacties van het â Immediate-typeâ op insuline zijn zeldzaam. Dergelijke reacties op insuline (waaronder insuline glargine) of op de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden 16 gebracht met gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock, en kunnen levensbedreigend zijn. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insulineantistoffen. Bij klinisch onderzoek werden met dezelfde frequentie antistoffen waargenomen die kruisreacties veroorzaken met humane insuline en insuline glargine in zowel de NPH-insuline- als de insuline glargine-behandelgroepen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insulineantistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: dysgeusie Oogaandoeningen Zelden: Verslechterde visus Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens. Zelden: Retinopathie Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie. Bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie kunnen ernstige hypoglykemische episodes, met name indien niet met fotocoagulatie behandeld, resulteren in voorbijgaande amaurose. Huid- en onderhuidaandoeningen Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen. Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Vaak: Lipohypertrofie Soms: Lipoatrofie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: Myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op de injectieplaats Dergelijke reacties waren o.a. roodheid, pijn, jeuk, huiduitslag, zwelling, of ontsteking. De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over. Zelden: oedeem Insuline kan zelden natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie. Bij kinderen In het algemeen is het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten â¤ 18 jaar gelijk aan het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten > 18 jaar. 17 De rapportage van ongewenste voorvallen uit de Post Marketing Surveillance bevat relatief frequenter reacties op de injectieplaats (pijn of reacties op de injectieplaats) en huidreacties (uitslag, urticaria) bij patiÃ«nten â¤ 18 jaar dan bij patiÃ«nten > 18 jaar. Voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger zijn geen veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek voorhanden. 4.9 Overdosering Symptomen Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie. Maatregelen Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn. Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antidiabetisch agens. Insulines en analogen voor injectie, lang- werkend, ATC-code: A10A E04. Insuline glargine is een humane insuline-analoog die is ontwikkeld om bij een neutrale pH een lage oplosbaarheid te hebben. Het is volledig oplosbaar bij de zure pH van de Lantus injectie-oplossing (pH 4). Na injectie in het subcutane weefsel wordt de zure oplossing geneutraliseerd hetgeen leidt tot de vorming van microprecipitaten waaruit voortdurend kleine hoeveelheden insuline glargine vrijkomen, zodat een gelijkmatig, voorspelbaar concentratie/tijdsprofiel met een langdurige werking zonder pieken ontstaat. Insuline-receptorbinding: Insuline glargine lijkt zeer op humane insuline voor wat betreft de insuline receptor bindingskinetiek. Er kan daarom worden aangenomen dat het eenzelfde effect op de insuline receptor heeft als insuline. De voornaamste werking van insuline, waaronder dus ook insuline glargine, is de regulering van de glucosehuishouding. Insuline en haar analogen verlagen de bloedglucosespiegels door het stimuleren van de perifere glucose-opname, vooral door spierweefsel en vet, en door het remmen van de hepatische glucoseproductie. Insuline remt lipolyse in de adipocyt, remt de eiwitsplitsing en vergroot de eiwitsynthese. In klinisch-farmacologisch onderzoek is gebleken dat intraveneuze insuline glargine en humane insuline even potent zijn wanneer ze in dezelfde dosering gegeven worden. Net als bij alle andere insuline kan de werkingsduur van insuline glargine beÃ¯nvloed worden door lichamelijke activiteit en andere variabelen. In euglykemische clampstudies bij gezonde proefpersonen of bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, trad de werking van subcutane insuline glargine langzamer in dan bij humane NPH-insuline; het werkingsprofiel was gelijkmatig en zonder pieken en de duur van het effect was verlengd. 18 De volgende grafiek geeft de resultaten weer van een onderzoek bij patiÃ«nten. Figure 1. Activity Profile in Patients with Type 1 Diabetes 6 5 Glucose Utilization Rate * (mg/kg/min) 4 Insulin glargine 3 2 NPH insulin 1 0 10 20 30 Time (h) after s.c. injection End of observation period * Bepaald als hoeveelheid glucose-infusie om een constante bloedglucosespiegel te handhaven (gemiddelde waarden per uur) De langere werkingsduur van insuline glargine staat in direct verband met de lagere absorptiesnelheid en maakt eenmaal daagse toediening mogelijk. De werkingsduur van insuline en insuline-analogen zoals insuline glargine kan zowel van persoon tot persoon als bij dezelfde persoon aanzienlijk variÃ«ren. In een klinisch onderzoek waren de symptomen van hypoglykemie of contraregulatorische hormoonrespons gelijk na het intraveneus toedienen van insuline glargine en humane insuline zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. De effecten van Lantus (eenmaal daags) op diabetesgerelateerde retinopathie zijn geÃ«valueerd in een open-label 5-jaars NPH gecontroleerde studie (NPH tweemaal daags) bij 1024 type II patiÃ«nten, waarbij de progressie van retinopathie van 3 of meer stappen op de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) schaal is onderzocht door middel van fundus fotografie. Wanneer Lantus werd vergeleken met NPH insuline, werd geen significant verschil waargenomen in de progressie van diabetesgerelateerde retinopathie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen In gezonde proefpersonen en diabetespatiÃ«nten wezen de insulineserumspiegels in vergelijking met die bij humane NPH-insuline op een langzamer en langduriger absorptie en toonden zij het ontbreken van een piek na een subcutane injectie met insuline glargine .De concentraties waren dus consistent met het tijdsprofiel van de farmacodynamische activiteit van insuline glargine. De grafiek hierboven laat de werkingsprofielen zien in de tijd van insuline glargine en NPH-insuline. Insuline glargine welke eenmaal daags geÃ¯njecteerd wordt, zal 2 tot 4 dagen na de eerste dosis een steady-state niveau bereiken. Wanneer het intraveneus gegeven wordt, zijn de eliminatiehalfwaardetijd van insuline glargine en humane insuline vergelijkbaar. Bij de mens valt insuline glargine gedeeltelijk uiteen in het subcutane weefsel vanaf het carboxyleinde van de bÃ¨ta-keten en vormt hierbij de actieve metabolieten 21A-Gly-insuline en 21A-Gly-des-30B-Thr- insuline. In het plasma zijn ook onveranderd insuline glargine en afbraakproducten aanwezig. 19 Bij klinisch onderzoek gaven subgroepanalyses gebaseerd op leeftijd en geslacht geen aanwijzingen voor verschillen in veiligheid en werkzaamheid van met insuline glargine behandelde patiÃ«nten vergeleken met de totale onderzoekspopulatie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride m-cresol glycerol zoutzuur natriumhydroxide water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met enig ander geneesmiddel. Het is belangrijk ervoor te zorgen dat injectiespuiten geen sporen bevatten van andere stoffen. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Houdbaarheid aangebroken patronen: De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25Â°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren. De pen met patroon niet in de koelkast bewaren. Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Onaangebroken patroon: Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Zorg dat Lantus niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten. Bewaar de patronen in de oorspronkelijke buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken patroon: Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 3 ml oplossing in patroon (type I, kleurloos glas), met zwarte zuiger (bromobutyl rubber), felscapsule (aluminium) en stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber). Er zijn verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 patronen verkrijgbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies 20 Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Lantus patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen. De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie. Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe pen worden gebruikt. Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 Eenheden/ml) worden gebracht en geÃ¯njecteerd worden. Patroon Voordat de patroon in de pen gebracht wordt, dient deze eerst gedurende 1 Ã 2 uur op kamertemperatuur bewaard te worden. Controleer de patroon voor gebruik. Deze dient slechts gebruikt te worden als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet. Omdat Lantus een oplossing is, is het niet nodig het voor gebruik te resuspenderen. Luchtbelletjes dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie de instructies voor het gebruik van de pen). Lege patronen kunnen niet opnieuw gevuld worden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134/005-007 EU/1/00/134/013-017 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 juni 2000 Datum van laatste hernieuwing: 09 juni 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 21 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml -oplossing voor injectie in een patroon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glargine (overeenkomend met 3,64 mg). Elke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden. Insuline glargine wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli. Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik. Heldere kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden. Deze Eenheden zijn exclusief voor Lantus en zijn niet gelijk aan de IE of de eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline analogen aan te geven. Zie rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen). Lantus bevat insuline glargine, een insuline-analoog met een verlengde werkingsduur. Het dient eenmaal daags op elk tijdstip maar steeds op hetzelfde tijdstip toegediend te worden. De dosering en het tijdstip van doseren van Lantus dient individueel te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus type 2 kan Lantus ook samen met andere orale actieve antidiabetica gegeven worden. Kinderen Bij kinderen is de effectiviteit en veiligheid van Lantus alleen aangetoond indien LantusÂ´s avonds wordt gebruikt. Vanwege beperkte ervaring is de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet aangetoond bij kinderen onder de 6 jaar. Overschakelen van andere insuline op Lantus Indien overgeschakeld wordt van een behandelschema met een middellang of lang werkend insuline naar een schema met Lantus kan een verandering van de dosis van de basale bolus insuline gewenst zijn en is het mogelijk dat de bijkomende bloedglucoseverlagende behandeling bijgesteld dient te worden (dosering en tijdstip van toedienen van de aanvullende kortwerkende insuline of snelwerkende insuline-analogen of de dosering van orale bloedglucoseverlagende middelen). 22 Om het risico op hypoglykemieÃ«n in de nacht en de vroege ochtend te verminderen, dienen patiÃ«nten die binnen hun behandelschema met basale insuline overschakelen van tweemaal daags NPH insuline naar eenmaal daags Lantus, hun dagelijkse dosis basale insuline met 20-30% te verlagen gedurende de eerste weken van behandeling. Gedurende de eerste weken dient deze vermindering tenminste gedeeltelijk gecompenseerd te worden met een verhoging van de insuline voor de maaltijd. Hierna dient het behandelschema individueel te worden aangepast. Net als bij andere insuline-analogen zullen patiÃ«nten die een hoge dosering insuline gebruiken als gevolg van antistoffen tegen humane insuline een verbeterde insulinerespons ervaren bij het gebruik van Lantus. Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij een verbeterde controle van de stofwisseling en een daarmee samenhangende vergrote insulinegevoeligheid is het mogelijk dat een verdere aanpassing van het doseringsschema noodzakelijk is. Het aanpassen van de dosering kan bijvoorbeeld ook nodig zijn wanneer er veranderingen zijn in het gewicht van de patiÃ«nt of in de levensstijl, verandering van het tijdstip van insuline doseren of wanneer andere omstandigheden zich voordoen waardoor de gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie groter is (zie rubriek 4.4). Toediening Lantus wordt subcutaan toegediend. Lantus mag niet intraveneus worden toegediend. Om de verlengde werkingsduur te bewerkstelligen moet Lantus in subcutaan weefsel worden geÃ¯njecteerd. Het intraveneus toedienen van de gebruikelijke subcutane dosis kan resulteren in ernstige hypoglykemie. Er zijn geen klinisch relevante verschillen in serum insuline of glucosespiegels na toediening van Lantus in de abdominale, deltoideus of dij-streek. Binnen het gegeven injectiegebied moet per injectie van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan. Lantus mag niet worden gemengd met enige andere insuline of worden verdund. Het mengen of verdunnen kan het tijds/werkingsprofiel wijzigen en menging kan neerslag veroorzaken. Zie voor verdere gegevens hierover rubriek 6.6. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet worden vastgesteld bij de volgende patiÃ«ntengroepen: patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige / ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Lantus wordt niet aanbevolen voor de behandeling van diabetische keto-acidose. In plaats daarvan wordt in dergelijke gevallen een intraveneus toegediende standaard insuline aanbevolen. De veiligheid en effectiviteit van Lantus zijn vastgesteld bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet worden vastgesteld bij kinderen onder de 6 jaar, patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige / ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 23 Bij patiÃ«nten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme. Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte. Bij patiÃ«nten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme. Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en het omgaan met de pen door de patiÃ«nt en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen. Een patiÃ«nt laten overschakelen op een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden en kan een dosisaanpassing nodig maken. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insuline antistoffen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. (Zie rubriek 4.8) Hypoglykemie Het tijdstip waarop een hypoglykemie zich voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt. Vanwege de langer aanhoudende toevoer van basale insuline met Lantus, kunnen er minder nachtelijke hypoglykemieÃ«n verwacht worden, maar meer hypoglykemieÃ«n in de vroege ochtend. Bij patiÃ«nten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiÃ«nten met een significante stenose van de coronaire arteriÃ«n of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geÃ¯ntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen. PatiÃ«nten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn o.a. patiÃ«nten: - bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is, - bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt, - die bejaard zijn, - na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline, - bij wie een autonome neuropathie aanwezig is, - met een lange geschiedenis van diabetes, - die lijden aan een psychiatrische ziekte, - die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiÃ«nt zich bewust is van de hypoglykemie. De verlengde werking van subcutane insuline glargine kan het herstel van een hypoglykemievertragen. Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht. 24 Therapietrouw van de patiÃ«nt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn o.a.: - verandering van injectiegebied, - verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren), - ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit, - bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree), - onjuiste voedselinname, - overgeslagen maaltijden, - alcoholgebruik, - bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoÃ¯die en adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiÃ«ntie), - bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen. Bijkomende ziekten Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geÃ¯ndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. PatiÃ«nten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een aantal stoffen beÃ¯nvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van insuline glargine vereisen. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroÃ¯den, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen, fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, atypische antipsychotica (bijvoorbeeld clozapine en olanzapine) en proteaseremmers. BÃ¨ta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiÃ«ren of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie. In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bÃ¨ta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn voor insuline glargine geen klinische gegevens voorhanden uit gecontroleerde klinische studies over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap uit de Post Marketing Surveillance is er geen aanwijzing voor nadelige effecten van insuline glargine op de zwangerschap of op de gezondheid van 25 de foetus en het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om risico uit te sluiten. Indien noodzakelijk, kan het gebruik van Lantus overwogen worden tijdens de zwangerschap. Voor patiÃ«nten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel. Borstvoeding Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines). PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: â¥ 1/10; vaak: â¥ 1/100, < 1/10; soms: â¥ 1/1000, < 1/100; zelden: â¥ 1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Hypoglykemie Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn. Bij veel patiÃ«nten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken is het fenomeen van contraregulatie en de symptomen ervan. 26 Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Allergische reacties Allergische reacties van het â Immediate-typeâ op insuline zijn zeldzaam. Dergelijke reacties op insuline (waaronder insuline glargine) of op de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden gebracht met gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock, en kunnen levensbedreigend zijn. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insulineantistoffen. Bij klinisch onderzoek werden met dezelfde frequentie antistoffen waargenomen die kruisreacties veroorzaken met humane insuline en insuline glargine in zowel de NPH-insuline- als de insuline glargine-behandelgroepen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insulineantistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: dysgeusie Oogaandoeningen Zelden: Verslechterde visus Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens. Zelden: Retinopathie Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie. Bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie kunnen ernstige hypoglykemische episodes, met name indien niet met fotocoagulatie behandeld, resulteren in voorbijgaande amaurose. Huid- en onderhuidaandoeningen Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen. Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Vaak: Lipohypertrofie Soms: Lipoatrofie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: Myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op de injectieplaats Dergelijke reacties waren o.a. roodheid, pijn, jeuk, huiduitslag, zwelling, of ontsteking. De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over. Zelden: oedeem Insuline kan zelden natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie. 27 Bij kinderen In het algemeen is het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten â¤ 18 jaar gelijk aan het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten > 18 jaar. De rapportage van ongewenste voorvallen uit de Post Marketing Surveillance bevat relatief frequenter reacties op de injectieplaats (pijn of reacties op de injectieplaats) en huidreacties (uitslag, urticaria) bij patiÃ«nten â¤ 18 jaar dan bij patiÃ«nten > 18 jaar. Voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger zijn geen veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek voorhanden. 4.9 Overdosering Symptomen Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie. Maatregelen Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn. Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antidiabetisch agens. Insulines en analogen voor injectie, lang- werkend, ATC-code: A10A E04. Insuline glargine is een humane insuline-analoog die is ontwikkeld om bij een neutrale pH een lage oplosbaarheid te hebben. Het is volledig oplosbaar bij de zure pH van de Lantus injectie-oplossing (pH 4). Na injectie in het subcutane weefsel wordt de zure oplossing geneutraliseerd hetgeen leidt tot de vorming van microprecipitaten waaruit voortdurend kleine hoeveelheden insuline glargine vrijkomen, zodat een gelijkmatig, voorspelbaar concentratie/tijdsprofiel met een langdurige werking zonder pieken ontstaat. Insuline-receptorbinding: Insuline glargine lijkt zeer op humane insuline voor wat betreft de insuline receptor bindingskinetiek. Er kan daarom worden aangenomen dat het eenzelfde effect op de insuline receptor heeft als insuline. De voornaamste werking van insuline, waaronder dus ook insuline glargine, is de regulering van de glucosehuishouding. Insuline en haar analogen verlagen de bloedglucosespiegels door het stimuleren van de perifere glucose-opname, vooral door spierweefsel en vet, en door het remmen van de hepatische glucoseproductie. Insuline remt lipolyse in de adipocyt, remt de eiwitsplitsing en vergroot de eiwitsynthese. In klinisch-farmacologisch onderzoek is gebleken dat intraveneuze insuline glargine en humane insuline even potent zijn wanneer ze in dezelfde dosering gegeven worden. Net als bij alle andere insuline kan de werkingsduur van insuline glargine beÃ¯nvloed worden door lichamelijke activiteit en andere variabelen. 28 In euglykemische clampstudies bij gezonde proefpersonen of bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, trad de werking van subcutane insuline glargine langzamer in dan bij humane NPH-insuline; het werkingsprofiel was gelijkmatig en zonder pieken en de duur van het effect was verlengd. De volgende grafiek geeft de resultaten weer van een onderzoek bij patiÃ«nten. Figure 1. Activity Profile in Patients with Type 1 Diabetes 6 5 Glucose Utilization Rate * (mg/kg/min) 4 Insulin glargine 3 2 NPH insulin 1 0 10 20 30 Time (h) after s.c. injection End of observation period * Bepaald als hoeveelheid glucose-infusie om een constante bloedglucosespiegel te handhaven (gemiddelde waarden per uur) De langere werkingsduur van insuline glargine staat in direct verband met de lagere absorptiesnelheid en maakt eenmaal daagse toediening mogelijk. De werkingsduur van insuline en insuline-analogen zoals insuline glargine kan zowel van persoon tot persoon als bij dezelfde persoon aanzienlijk variÃ«ren. In een klinisch onderzoek waren de symptomen van hypoglykemie of contraregulatorische hormoonrespons gelijk na het intraveneus toedienen van insuline glargine en humane insuline zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. De effecten van Lantus (eenmaal daags) op diabetesgerelateerde retinopathie zijn geÃ«valueerd in een open-label 5-jaars NPH gecontroleerde studie (NPH tweemaal daags) bij 1024 type II patiÃ«nten, waarbij de progressie van retinopathie van 3 of meer stappen op de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) schaal is onderzocht door middel van fundus fotografie. Wanneer Lantus werd vergeleken met NPH insuline, werd geen significant verschil waargenomen in de progressie van diabetesgerelateerde retinopathie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen In gezonde proefpersonen en diabetespatiÃ«nten wezen de insulineserumspiegels in vergelijking met die bij humane NPH-insuline op een langzamer en langduriger absorptie en toonden zij het ontbreken van een piek na een subcutane injectie met insuline glargine .De concentraties waren dus consistent met het tijdsprofiel van de farmacodynamische activiteit van insuline glargine. De grafiek hierboven laat de werkingsprofielen zien in de tijd van insuline glargine en NPH-insuline. Insuline glargine welke eenmaal daags geÃ¯njecteerd wordt, zal 2 tot 4 dagen na de eerste dosis een steady-state niveau bereiken. 29 Wanneer het intraveneus gegeven wordt, zijn de eliminatiehalfwaardetijd van insuline glargine en humane insuline vergelijkbaar. Bij de mens valt insuline glargine gedeeltelijk uiteen in het subcutane weefsel vanaf het carboxyleinde van de bÃ¨ta-keten en vormt hierbij de actieve metabolieten 21A-Gly-insuline en 21A-Gly-des-30B-Thr- insuline. In het plasma zijn ook onveranderd insuline glargine en afbraakproducten aanwezig. Bij klinisch onderzoek gaven subgroepanalyses gebaseerd op leeftijd en geslacht geen aanwijzingen voor verschillen in veiligheid en werkzaamheid van met insuline glargine behandelde patiÃ«nten vergeleken met de totale onderzoekspopulatie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride m-cresol glycerol zoutzuur natriumhydroxide water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met enig ander geneesmiddel. Het is belangrijk ervoor te zorgen dat injectiespuiten geen sporen bevatten van andere stoffen. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Houdbaarheid aangebroken patronen: De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25Â°C. Niet bij een directe warmtebronof in direct licht bewaren. De pen met patroon niet in de koelkast bewaren. Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Onaangebroken patronen: Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Zorg dat Lantus niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten. Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Aangebroken patroon: Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 30 3 ml oplossing in patroon (type I, kleurloos glas), met zwarte zuiger (bromobutyl rubber), felscapsule (aluminium) en stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber). De glazen patroon is geÃ¯ntegreerd in een transparante houder en vast bevestigd in een kunststof mechanisme met aan Ã©Ã©n uiteinde schroefdraad. Er zijn verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 patronen voor in de OptiClik verkrijgbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De patronen voor de OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen. De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie. Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik worden gebruikt. Voordat de patroon in de pen gebracht wordt, dient deze eerst gedurende Ã©Ã©n Ã twee uur op kamertemperatuur bewaard te worden. Controleer de patroon voor gebruik. Deze dient slechts gebruikt te worden als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet. Omdat Lantus een oplossing is, is het niet nodig het voor gebruik te resuspenderen. Luchtbelletjes dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie de instructies voor het gebruik van de pen). Lege patronen kunnen niet opnieuw gevuld worden. Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 Eenheden/ml) worden gebracht en geÃ¯njecteerd worden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134/022-029 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 juni 2000 Datum van laatste hernieuwing: 09 juni 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 31 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glargine (overeenkomend met 3,64 mg). Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden. Insuline glargine wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli. Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in voorgevulde pen. Optiset. Heldere kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden. Deze Eenheden zijn exclusief voor Lantus en zijn niet gelijk aan de IE of de eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline analogen aan te geven. Zie rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen). Lantus bevat insuline glargine, een insuline-analoog met een verlengde werkingsduur. Het dient eenmaal daags op elk tijdstip maar steeds op hetzelfde tijdstip toegediend te worden. OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 Eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 Eenheden. De dosering en het tijdstip van doseren van Lantus dient individueel te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus type 2 kan Lantus ook samen met andere orale actieve antidiabetica gegeven worden. Kinderen Bij kinderen is de effectiviteit en veiligheid van Lantus alleen aangetoond indien LantusÂ´s avonds wordt gebruikt. Vanwege beperkte ervaring is de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet aangetoond bij kinderen onder de 6 jaar. Overschakelen van andere insuline op Lantus Indien overgeschakeld wordt van een behandelschema met een middellang of lang werkend insuline naar een schema met Lantus kan een verandering van de dosis van de basale bolus insuline gewenst zijn en is het mogelijk dat de bijkomende bloedglucoseverlagende behandeling bijgesteld dient te worden (dosering en tijdstip van toedienen van de aanvullende kortwerkende insuline of snelwerkende insuline-analogen of de dosering van orale bloedglucoseverlagende middelen). 32 Om het risico op hypoglykemieÃ«n in de nacht en de vroege ochtend te verminderen, dienen patiÃ«nten die binnen hun behandelschema met basale insuline overschakelen van tweemaal daags NPH insuline naar eenmaal daags Lantus, hun dagelijkse dosis basale insuline met 20-30% te verlagen gedurende de eerste weken van behandeling. Gedurende de eerste weken dient deze vermindering tenminste gedeeltelijk gecompenseerd te worden met een verhoging van de insuline voor de maaltijd. Hierna dient het behandelschema individueel te worden aangepast. Net als bij andere insuline-analogen zullen patiÃ«nten die een hoge dosering insuline gebruiken als gevolg van antistoffen tegen humane insuline een verbeterde insulinerespons ervaren bij het gebruik van Lantus. Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij een verbeterde controle van de stofwisseling en een daarmee samenhangende vergrote insulinegevoeligheid is het mogelijk dat een verdere aanpassing van het doseringsschema noodzakelijk is. Het aanpassen van de dosering kan bijvoorbeeld ook nodig zijn wanneer er veranderingen zijn in het gewicht van de patiÃ«nt of in de levensstijl, verandering van het tijdstip van insuline doseren of wanneer andere omstandigheden zich voordoen waardoor de gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie groter is (zie rubriek 4.4). Toediening Lantus wordt subcutaan toegediend. Lantus mag niet intraveneus worden toegediend. Om de verlengde werkingsduur te bewerkstelligen moet Lantus in subcutaan weefsel worden geÃ¯njecteerd. Het intraveneus toedienen van de gebruikelijke subcutane dosis kan resulteren in ernstige hypoglykemie. Er zijn geen klinisch relevante verschillen in serum insuline of glucosespiegels na toediening van Lantus in de abdominale, deltoideus of dij-streek. Binnen het gegeven injectiegebied moet per injectie van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan. Lantus mag niet worden gemengd met enige andere insuline of worden verdund. Het mengen of verdunnen kan het tijds/werkingsprofiel wijzigen en menging kan neerslag veroorzaken. Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden (zie 6.6). Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet worden vastgesteld bij de volgende patiÃ«ntengroepen: patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige/ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Lantus wordt niet aanbevolen voor de behandeling van diabetische keto-acidose. In plaats daarvan wordt in dergelijke gevallen een intraveneus toegediende standaard insuline aanbevolen. De veiligheid en effectiviteit van Lantus zijn vastgesteld bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Lantus niet worden vastgesteld bij kinderen onder de 6 jaar, bij patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige/ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). Bij patiÃ«nten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme. Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte. 33 Bij patiÃ«nten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme. Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen. Een patiÃ«nt laten overschakelen op een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden en kan een dosisaanpassing nodig maken. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insuline antistoffen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. (Zie rubriek 4.8) Hypoglykemie Het tijdstip waarop een hypoglykemie zich voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt. Vanwege de langer aanhoudende toevoer van basale insuline met Lantus, kunnen er minder nachtelijke hypoglykemieÃ«n verwacht worden, maar meer hypoglykemieÃ«n in de vroege ochtend. Bij patiÃ«nten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiÃ«nten met een significante stenose van de coronaire arteriÃ«n of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geÃ¯ntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen. PatiÃ«nten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn o.a. patiÃ«nten: - bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is, - bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt, - die bejaard zijn, - na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline, - bij wie een autonome neuropathie aanwezig is, - met een lange geschiedenis van diabetes, - die lijden aan een psychiatrische ziekte, - die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiÃ«nt zich bewust is van de hypoglykemie. De verlengde werking van subcutane insuline glargine kan het herstel van een hypoglykemie vertragen. Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht. Therapietrouw van de patiÃ«nt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, 34 vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn o.a.: - verandering van injectiegebied, - verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren), - ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit, - bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree), - onjuiste voedselinname, - overgeslagen maaltijden, - alcoholgebruik, - bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoÃ¯die en adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiÃ«ntie), - bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen. Bijkomende ziekten Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geÃ¯ndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. PatiÃ«nten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten. Gebruik van de pen Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden. OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze (zie 6.6). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een aantal stoffen beÃ¯nvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van insuline glargine vereisen. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroÃ¯den, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen, fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, atypische antipsychotica (bijvoorbeeld clozapine en olanzapine) en proteaseremmers. BÃ¨ta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiÃ«ren of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie. In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bÃ¨ta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn voor insuline glargine geen klinische gegevens voorhanden uit gecontroleerde klinische studies over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap uit de Post Marketing Surveillance is er geen aanwijzing voor nadelige effecten van insuline glargine op de zwangerschap of op de gezondheid van 35 de foetus en het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om risico uit te sluiten. Indien noodzakelijk, kan het gebruik van Lantus overwogen worden tijdens de zwangerschap. Voor patiÃ«nten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel. Borstvoeding Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines). PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: â¥ 1/10; vaak: â¥ 1/100, < 1/10; soms: â¥ 1/1000, < 1/100; zelden: â¥ 1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Hypoglykemie Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn. Bij veel patiÃ«nten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken is het fenomeen van contraregulatie en de symptomen ervan. Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Allergische reacties 36 Allergische reacties van het â Immediate-typeâ op insuline zijn zeldzaam. Dergelijke reacties op insuline (waaronder insuline glargine) of op de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden gebracht met gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock, en kunnen levensbedreigend zijn. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insulineantistoffen. Bij klinisch onderzoek werden met dezelfde frequentie antistoffen waargenomen die kruisreacties veroorzaken met humane insuline en insuline glargine in zowel de NPH-insuline- als de insuline glargine-behandelgroepen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insulineantistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: dysgeusie Oogaandoeningen Zelden: Verslechterde visus Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens. Zelden: Retinopathie Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie. Bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie kunnen ernstige hypoglykemische episodes, met name indien niet met fotocoagulatie behandeld, resulteren in voorbijgaande amaurose. Huid- en onderhuidaandoeningen Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen. Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Vaak: Lipohypertrofie Soms: Lipoatrofie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: Myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op de injectieplaats Dergelijke reacties waren o.a. roodheid, pijn, jeuk, huiduitslag, zwelling, of ontsteking. De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over. Zelden: oedeem Insuline kan zelden natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie. Bij kinderen 37 In het algemeen is het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten â¤ 18 jaar gelijk aan het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten > 18 jaar. De rapportage van ongewenste voorvallen uit de Post Marketing Surveillance bevat relatief frequenter reacties op de injectieplaats (pijn of reacties op de injectieplaats) en huidreacties (uitslag, urticaria) bij patiÃ«nten â¤ 18 jaar dan bij patiÃ«nten > 18 jaar. Voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger zijn geen veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek voorhanden. 4.9 Overdosering Symptomen Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie. Maatregelen Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn. Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antidiabetisch agens. Insulines en analogen voor injectie, lang- werkend, ATC-code: A10A E04. Insuline glargine is een humane insuline-analoog die is ontwikkeld om bij een neutrale pH een lage oplosbaarheid te hebben. Het is volledig oplosbaar bij de zure pH van de Lantus injectie-oplossing (pH 4). Na injectie in het subcutane weefsel wordt de zure oplossing geneutraliseerd hetgeen leidt tot de vorming van microprecipitaten waaruit voortdurend kleine hoeveelheden insuline glargine vrijkomen, zodat een gelijkmatig, voorspelbaar concentratie/tijdsprofiel met een langdurige werking zonder pieken ontstaat. Insuline-receptorbinding: Insuline glargine lijkt zeer op humane insuline voor wat betreft de insuline receptor bindingskinetiek. Er kan daarom worden aangenomen dat het eenzelfde effect op de insuline receptor heeft als insuline. De voornaamste werking van insuline, waaronder dus ook insuline glargine, is de regulering van de glucosehuishouding. Insuline en haar analogen verlagen de bloedglucosespiegels door het stimuleren van de perifere glucose-opname, vooral door spierweefsel en vet, en door het remmen van de hepatische glucoseproductie. Insuline remt lipolyse in de adipocyt, remt de eiwitsplitsing en vergroot de eiwitsynthese. In klinisch-farmacologisch onderzoek is gebleken dat intraveneuze insuline glargine en humane insuline even potent zijn wanneer ze in dezelfde dosering gegeven worden. Net als bij alle andere insuline kan de werkingsduur van insuline glargine beÃ¯nvloed worden door lichamelijke activiteit en andere variabelen. 38 In euglykemische clampstudies bij gezonde proefpersonen of bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, trad de werking van subcutane insuline glargine langzamer in dan bij humane NPH-insuline; het werkingsprofiel was gelijkmatig en zonder pieken en de duur van het effect was verlengd. De volgende grafiek geeft de resultaten weer van een onderzoek bij patiÃ«nten. Werkingsprofiel van type 1 diabetes patiÃ«ntens 6 Snelheid van glucoseverbruik * 5 4 (mg/kg/min) insuline glargine 3 2 NPH insuline 1 0 10 20 30 Tijd (u) na s.c. injectie Einde observatie- periode * bepaald als hoeveelheid glucose-infusie om een constante bloedglucosespiegel te handhaven (gemiddelde waarden per uur) De langere werkingsduur van insuline glargine staat in direct verband met de lagere absorptiesnelheid en maakt eenmaal daagse toediening mogelijk. De werkingsduur van insuline en insuline-analogen zoals insuline glargine kan zowel van persoon tot persoon als bij dezelfde persoon aanzienlijk variÃ«ren. In een klinisch onderzoek waren de symptomen van hypoglykemie of contraregulatorische hormoonrespons gelijk na het intraveneus toedienen van insuline glargine en humane insuline zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. De effecten van Lantus (eenmaal daags) op diabetesgerelateerde retinopathie zijn geÃ«valueerd in een open-label 5-jaars NPH gecontroleerde studie (NPH tweemaal daags) bij 1024 type II patiÃ«nten, waarbij de progressie van retinopathie van 3 of meer stappen op de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) schaal is onderzocht door middel van fundus fotografie. Wanneer Lantus werd vergeleken met NPH insuline, werd geen significant verschil waargenomen in de progressie van diabetesgerelateerde retinopathie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen In gezonde proefpersonen en diabetespatiÃ«nten wezen de insulineserumspiegels in vergelijking met die bij humane NPH-insuline op een langzamer en langduriger absorptie en toonden zij het ontbreken van een piek na een subcutane injectie met insuline glargine De concentraties waren dus consistent met het tijdsprofiel van de farmacodynamische activiteit van insuline glargine. De grafiek hierboven laat de werkingsprofielen zien in de tijd van insuline glargine en NPH-insuline. Insuline glargine welke eenmaal daags geÃ¯njecteerd wordt, zal 2 tot 4 dagen na de eerste dosis een steady-state niveau bereiken. Wanneer het intraveneus gegeven wordt, zijn de eliminatiehalfwaardetijd van insuline glargine en humane insuline vergelijkbaar. 39 Bij de mens valt insuline glargine gedeeltelijk uiteen in het subcutane weefsel vanaf het carboxyleinde van de bÃ¨ta-keten en vormt hierbij de actieve metabolieten 21A-Gly-insuline en 21A-Gly-des-30B-Thr- insuline. In het plasma zijn ook onveranderd insuline glargine en afbraakproducten aanwezig. Bij klinisch onderzoek gaven subgroepanalyses gebaseerd op leeftijd en geslacht geen aanwijzingen voor verschillen in veiligheid en werkzaamheid van met insuline glargine behandelde patiÃ«nten vergeleken met de totale onderzoekspopulatie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met enig ander geneesmiddel. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen: De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25Â°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren. Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren. Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Onaangebroken pen: Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Zorg dat Lantus niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten. Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken pen: Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 3 ml oplossing in patroon (type I, kleurloos glas), met een zwarte zuiger (bromobutyl rubber), felscapsule (aluminium) en met stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl 40 rubber). De patronen zijn verzegeld in een wegwerp pen. Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking. Verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 pennen zijn beschikbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Voor het eerste gebruik moet de pen 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard. Controleer de patroon voor gebruik. Deze dient slechts gebruikt te worden als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet. Omdat Lantus een oplossing is, is het niet nodig het voor gebruik te resuspenderen. Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid. Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door Ã©Ã©n patiÃ«nt worden gebruikt. Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet. Dop Naald (niet bijgevoegd) Pen Naam en Beschermzegel Insuline reservoir Zwarte zuiger kleurcode insuline Doseerpijl Buitenste Binnenste Gekleurde Schaal voor nog naald- naald- Naald Rubber band aanwezige insuline Dosis Injecteer beschermhuls beschermhuls instelknop knop membraan Schematische weergave van de pen Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet: â¢ Voor ieder gebuik moet een nieuwe naald bevestigd worden. Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. â¢ â¢ Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden. Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. â¢ â¢ â¢ â¢ De dosis instelknop kan maar Ã©Ã©n kant op gedraaid worden. Draai nooit de dosis instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken Deze pen is bestemd voor Ã©Ã©n patiÃ«nt. Niet voor meerdere patiÃ«nten gebruiken. Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze voorzorgsmaatregelen nemen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. â¢ Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of Ã©Ã©n waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. â¢ Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt. Bewaren Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet. Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen. Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren. Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften. 41 Onderhoud Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil. De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt. Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen. OptiSet is nauwkeurig en veilig. Behandel de pen voorzichtig. Voorkom situaties waarbij de pen beschadigd kan raken. Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is. Stap 1. Controleer de insuline Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insuline reservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt. Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: de insuline oplossing moet er helder, kleurloos, en zonder vaste deeltjes zichtbaar uitzien, en een waterachtige uiterlijk hebben. Gebruik geen OptiSet waarvan de insuline er troebel of gekleurd uitziet of als er deeltjes in zitten. Stap 2. Bevestigen van de naald De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden. Stap 3. Voer de veiligheidstest uit Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden. Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant. Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat. De dosisinstelknop kan uitsluitend Ã©Ã©n kant op draaien. Trek dan de injecteerknop volledig uit om de dosis te laden. Draai nooit de dosis instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken.. Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls. Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen. Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald. Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden. Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren. Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt. Als er nog steeds geen insuline uit de naaldpunt komt kan de naald verstopt zijn. Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is. Gebruik deze OptiSet niet. Stap 4. Instellen van de dosis U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden. Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen. Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis. De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is. Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen. Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. 42 Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar. De dosisinstelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst. Stap 5. Laden van de dosis De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen. Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is. Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft. De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren. Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden. De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline. Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar. Stap 6. Injecteren van de dosis De patiÃ«nt moet over de injecteertechniek geÃ¯nformeerd worden door een arts of diabetesverpleegkundige. De naald moet in de huid gestoken worden. De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden. U hoort een klikkend geluid dat stopt zodra de injecteerknop volledig is ingedrukt. Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geÃ¯njecteerd wordt. Stap 7. Verwijderen en weggooien van de naald De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden. Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Naalden mogen niet worden hergebruikt. De dop moet weer op de pen geplaatst worden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134/008-011 EU/1/00/134/018-021 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 juni 2000 Datum van eerste hernieuwing: 09 juni 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 43 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glargine (overeenkomend met 3,64 mg). Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden. Insuline glargine wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli. Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in voorgevulde pen. SoloStar Heldere kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden. Deze Eenheden zijn exclusief voor Lantus en zijn niet gelijk aan de IE of de eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline analogen aan te geven. Zie rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen). Lantus bevat insuline glargine, een insuline-analoog met een verlengde werkingsduur. Het dient eenmaal daags op elk tijdstip maar steeds op hetzelfde tijdstip toegediend te worden. De dosering en het tijdstip van doseren van Lantus dienen individueel te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus type 2 kan Lantus ook samen met andere orale actieve antidiabetica gegeven worden. Kinderen Bij kinderen zijn de werkzaamheid en veiligheid van Lantus alleen aangetoond indien LantusÂ´s avonds wordt gebruikt. Vanwege beperkte ervaring zijn de werkzaamheid en veiligheid van Lantus niet aangetoond bij kinderen onder de 6 jaar. Overschakelen van andere insuline op Lantus Indien overgeschakeld wordt van een behandelschema met een middellang of lang werkend insuline naar een schema met Lantus kan een verandering van de dosis van de basale bolus insuline gewenst zijn en is het mogelijk dat de bijkomende bloedglucoseverlagende behandeling bijgesteld dient te worden (dosering en tijdstip van toedienen van de aanvullende kortwerkende insuline of snelwerkende insuline-analogen of de dosering van orale bloedglucoseverlagende middelen). Om het risico op hypoglykemieÃ«n in de nacht en de vroege ochtend te verminderen, dienen patiÃ«nten die binnen hun behandelschema met basale insuline overschakelen van tweemaal daags NPH insuline 44 naar eenmaal daags Lantus, hun dagelijkse dosis basale insuline met 20-30% te verlagen gedurende de eerste weken van behandeling. Gedurende de eerste weken dient deze vermindering tenminste gedeeltelijk gecompenseerd te worden met een verhoging van de insuline voor de maaltijd. Hierna dient het behandelschema individueel te worden aangepast. Net als bij andere insuline-analogen zullen patiÃ«nten die een hoge dosering insuline gebruiken als gevolg van antistoffen tegen humane insuline een verbeterde insulinerespons ervaren bij het gebruik van Lantus. Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij een verbeterde controle van de stofwisseling en een daarmee samenhangende verhoogde insulinegevoeligheid is het mogelijk dat een verdere aanpassing van het doseringsschema noodzakelijk is. Het aanpassen van de dosering kan bijvoorbeeld ook nodig zijn wanneer er veranderingen zijn in het gewicht van de patiÃ«nt of in de levensstijl, verandering van het tijdstip van insuline doseren of wanneer andere omstandigheden zich voordoen waardoor de gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie groter is (zie rubriek 4.4). Toediening Lantus wordt subcutaan toegediend. Lantus mag niet intraveneus worden toegediend. Om de verlengde werkingsduur te bewerkstelligen moet Lantus in subcutaan weefsel worden geÃ¯njecteerd. Het intraveneus toedienen van de gebruikelijke subcutane dosis kan resulteren in ernstige hypoglykemie. Er zijn geen klinisch relevante verschillen in serum insuline of glucosespiegels na toediening van Lantus in de abdominale, deltoideus of dij-streek. Binnen het gegeven injectiegebied moet per injectie van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan. Lantus mag niet worden gemengd met enige andere insuline of worden verdund. Het mengen of verdunnen kan het tijds/werkingsprofiel wijzigen en menging kan neerslag veroorzaken. Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden (zie 6.6). Vanwege beperkte ervaring konden de werkzaamheid en veiligheid van Lantus niet worden vastgesteld bij de volgende patiÃ«ntengroepen: patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie enpatiÃ«nten met matige/ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Lantus wordt niet aanbevolen voor de behandeling van diabetische keto-acidose. In plaats daarvan wordt in dergelijke gevallen een intraveneus toegediende standaard insuline aanbevolen. De werkzaamheid en effectiviteit van Lantus zijn vastgesteld bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar. Vanwege beperkte ervaring kon de werkzaamheid en veiligheid van Lantus niet worden vastgesteld bij kinderen onder de 6 jaar, bij patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige/ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). Bij patiÃ«nten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme. Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte. 45 Bij patiÃ«nten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme. Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen. Een patiÃ«nt laten overschakelen op een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht plaats te vinden en kan een dosisaanpassing nodig maken. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insuline antistoffen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. (Zie rubriek 4.8) Hypoglykemie Het tijdstip waarop een hypoglykemie zich voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt. Vanwege de langer aanhoudende toevoer van basale insuline met Lantus, kunnen er minder nachtelijke hypoglykemieÃ«n verwacht worden, maar meer hypoglykemieÃ«n in de vroege ochtend. Bij patiÃ«nten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiÃ«nten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geÃ¯ntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen. PatiÃ«nten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn o.a. patiÃ«nten: - bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is, - bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt, - die bejaard zijn, - na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline, - bij wie een autonome neuropathie aanwezig is, - met een lange geschiedenis van diabetes, - die lijden aan een psychiatrische ziekte, - die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiÃ«nt zich bewust is van de hypoglykemie. De verlengde werking van subcutane insuline glargine kan het herstel van een hypoglykemie vertragen. Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht. Therapietrouw van de patiÃ«nt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn o.a.: 46 - verandering van injectiegebied, - verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren), - ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit, - bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree), - onjuiste voedselinname, - overgeslagen maaltijden, - alcoholgebruik, - bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoÃ¯die en adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiÃ«ntie), - bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen. Bijkomende ziekten Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geÃ¯ndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. PatiÃ«nten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten. Gebruik van de pen Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden. OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze (zie 6.6). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een aantal stoffen beÃ¯nvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van insuline glargine vereisen. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroÃ¯den, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen, fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, atypische antipsychotica (bijvoorbeeld clozapine en olanzapine) en proteaseremmers. BÃ¨ta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiÃ«ren of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie. In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bÃ¨ta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn voor insuline glargine geen klinische gegevens voorhanden uit gecontroleerde klinische studies over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap uit de Post Marketing Surveillance is er geen aanwijzing voor nadelige effecten van insuline glargine op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus en het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar. 47 Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om risico uit te sluiten. Indien noodzakelijk, kan het gebruik van Lantus overwogen worden tijdens de zwangerschap. Voor patiÃ«nten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel. Borstvoeding Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines). PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: â¥ 1/10; vaak: > 1/100, < 1/10; soms: â¥ 1/1000, < 1/100; zelden: â¥ 1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: hypoglykemie Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn. Bij veel patiÃ«nten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken is het fenomeen van contraregulatie en de symptomen ervan. Immuunsysteemaandoeningen Zelden: allergische reacties Allergische reacties van het â Immediate-typeâ op insuline zijn zeldzaam. Dergelijke reacties op insuline (waaronder insuline glargine) of op de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden 48 gebracht met gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock, en kunnen levensbedreigend zijn. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insulineantistoffen. Bij klinisch onderzoek werden met dezelfde frequentie antistoffen waargenomen die kruisreacties veroorzaken met humane insuline en insuline glargine in zowel de NPH-insuline- als de insuline glargine-behandelgroepen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insulineantistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: dysgeusie Oogaandoeningen Zelden: verslechterde visus Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens. Zelden: retinopathie Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie. Bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie kunnen ernstige hypoglykemische episodes, met name indien niet met fotocoagulatie behandeld, resulteren in voorbijgaande amaurose. Huid- en onderhuidaandoeningen Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen. Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Vaak: lipohypertrofie Soms: lipoatrofie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: Myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op de injectieplaats Dergelijke reacties waren o.a. roodheid, pijn, jeuk, huiduitslag, zwelling, of ontsteking. De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over. Zelden: oedeem Insuline kan zelden natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie. Bij kinderen In het algemeen is het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten â¤ 18 jaar gelijk aan het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten > 18 jaar. 49 De rapportage van ongewenste voorvallen uit de Post Marketing Surveillance bevat relatief frequenter reacties op de injectieplaats (pijn of reacties op de injectieplaats) en huidreacties (uitslag, urticaria) bij patiÃ«nten â¤ 18 jaar dan bij patiÃ«nten > 18 jaar. Voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger zijn geen veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek voorhanden. 4.9 Overdosering Symptomen Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie. Maatregelen Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn. Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antidiabetisch agens. Insulines en analogen voor injectie, lang- werkend, ATC-code: A10A E04. Insuline glargine is een humane insuline-analoog die is ontwikkeld om bij een neutrale pH een lage oplosbaarheid te hebben. Het is volledig oplosbaar bij de zure pH van de Lantus injectie-oplossing (pH 4). Na injectie in het subcutane weefsel wordt de zure oplossing geneutraliseerd hetgeen leidt tot de vorming van microprecipitaten waaruit voortdurend kleine hoeveelheden insuline glargine vrijkomen, zodat een gelijkmatig, voorspelbaar concentratie/tijdsprofiel met een langdurige werking zonder pieken ontstaat. Insuline-receptorbinding: Insuline glargine lijkt zeer op humane insuline voor wat betreft de insuline receptor bindingskinetiek. Er kan daarom worden aangenomen dat het eenzelfde effect op de insuline receptor heeft als insuline. De voornaamste werking van insuline, waaronder dus ook insuline glargine, is de regulering van de glucosehuishouding. Insuline en haar analogen verlagen de bloedglucosespiegels door het stimuleren van de perifere glucose-opname, vooral door spierweefsel en vet, en door het remmen van de hepatische glucoseproductie. Insuline remt lipolyse in de adipocyt, remt de eiwitsplitsing en vergroot de eiwitsynthese. In klinisch-farmacologisch onderzoek is gebleken dat intraveneuze insuline glargine en humane insuline even potent zijn wanneer ze in dezelfde dosering gegeven worden. Net als bij alle andere insuline kan de werkingsduur van insuline glargine beÃ¯nvloed worden door lichamelijke activiteit en andere variabelen. In euglykemische clampstudies bij gezonde proefpersonen of bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, trad de werking van subcutane insuline glargine langzamer in dan bij humane NPH-insuline; het werkingsprofiel was gelijkmatig en zonder pieken en de duur van het effect was verlengd. 50 De volgende grafiek geeft de resultaten weer van een onderzoek bij patiÃ«nten. Werkingsprofiel van type 1 diabetes patiÃ«ntens 6 Snelheid van glucoseverbruik * 5 4 (mg/kg/min) insuline glargine 3 2 NPH insuline 1 0 10 20 30 Tijd (u) na s.c. injectie Einde observatie- periode * bepaald als hoeveelheid glucose-infusie om een constante bloedglucosespiegel te handhaven (gemiddelde waarden per uur) De langere werkingsduur van insuline glargine staat in direct verband met de lagere absorptiesnelheid en maakt eenmaal daagse toediening mogelijk. De werkingsduur van insuline en insuline-analogen zoals insuline glargine kan zowel van persoon tot persoon als bij dezelfde persoon aanzienlijk variÃ«ren. In een klinisch onderzoek waren de symptomen van hypoglykemie of contraregulatorische hormoonrespons gelijk na het intraveneus toedienen van insuline glargine en humane insuline zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. De effecten van Lantus (eenmaal daags) op diabetesgerelateerde retinopathie zijn geÃ«valueerd in een open-label 5-jaars NPH gecontroleerde studie (NPH tweemaal daags) bij 1024 type II patiÃ«nten, waarbij de progressie van retinopathie van 3 of meer stappen op de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) schaal is onderzocht door middel van fundus fotografie. Wanneer Lantus werd vergeleken met NPH insuline, werd geen significant verschil waargenomen in de progressie van diabetesgerelateerde retinopathie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen In gezonde proefpersonen en diabetespatiÃ«nten wezen de insulineserumspiegels in vergelijking met die bij humane NPH-insuline op een langzamer en langduriger absorptie en toonden zij het ontbreken van een piek na een subcutane injectie met insuline glargine De concentraties waren dus consistent met het tijdsprofiel van de farmacodynamische activiteit van insuline glargine. De grafiek hierboven laat de werkingsprofielen zien in de tijd van insuline glargine en NPH-insuline. Insuline glargine welke eenmaal daags geÃ¯njecteerd wordt, zal 2 tot 4 dagen na de eerste dosis een steady-state niveau bereiken. Wanneer het intraveneus gegeven wordt, zijn de eliminatiehalfwaardetijd van insuline glargine en humane insuline vergelijkbaar. 51 Bij de mens valt insuline glargine gedeeltelijk uiteen in het subcutane weefsel vanaf het carboxyleinde van de bÃ¨ta-keten en vormt hierbij de actieve metabolieten 21A-Gly-insuline en 21A-Gly-des-30B-Thr- insuline. In het plasma zijn ook onveranderd insuline glargine en afbraakproducten aanwezig. Bij klinisch onderzoek gaven subgroepanalyses gebaseerd op leeftijd en geslacht geen aanwijzingen voor verschillen in veiligheid en werkzaamheid van met insuline glargine behandelde patiÃ«nten vergeleken met de totale onderzoekspopulatie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met enig ander geneesmiddel 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen: De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25Â°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren. Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren. Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Onaangebroken pen: Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Zorg dat Lantus niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten. Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken pen: Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 3 ml oplossing in patroon (type I, kleurloos glas), met een zwarte zuiger (bromobutyl rubber), felscapsule (aluminium) en stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber). Het patroon is verzegeld in een wegwerp pen. Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking. Verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 pennen zijn beschikbaar. 52 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Voor het eerste gebruik moet de pen 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard. Controleer de patroon voor gebruik. Deze dient slechts gebruikt te worden als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet. Omdat Lantus een oplossing is, is het niet nodig het voor gebruik te resuspenderen. Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid. Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door Ã©Ã©n patiÃ«nt worden gebruikt. Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar. Dop Naald (niet bijgevoegd) Pen Beschermzegel Insuline reservoir Dosis indicator Buitenste Binnenste naald- naald- Dosis Doseer beschermhuls beschermhuls Naald Rubber membraan instelring knop Schematische weergave van de pen Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar: â¢ Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden. Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. â¢ Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. â¢ Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of Ã©Ã©n waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. â¢ Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw Solostar kwijt of beschadigd raakt. Bewaren Zie rubriek 6.4 van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar. Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen. Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren. Verwijder gebruikte SoloStarÂ´s volgens de lokale voorschriften. Onderhoud Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil. De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt. Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen. 53 SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid. De pen moet voorzichtig behandeld worden. Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken. Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is. Stap 1 Controleer de insuline Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft. Lantus SoloStar is grijs met een paarse doseerknop. Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: de insuline oplossing moet er helder, kleurloos, met geen vaste deeltjes zichtbaar en waterig uitzien Stap 2 Bevestigen van de naald Alleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt. Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden. Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden. Stap 3 Veiligheidstest Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.. Stel een dosis van 2 eenheden in. Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls. Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald. Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden. Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren. Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt. Stap 4 Instellen van de dosis U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden. Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen. Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven. De dosis kan nu ingesteld worden. Stap 5 Injecteren van de insulinedosis De patiÃ«nt moet over de injecteertechniek geÃ¯nformeerd worden door een diabetesverpleegkundige. De naald moet in de huid gestoken worden. De doseerknop moet volledig ingedrukt worden. Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geÃ¯njecteerd wordt. Stap 6 Verwijderen en weggooien van de naald De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden. Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage. Naalden mogen niet worden hergebruikt. 54 Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald. Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen. De dop moet weer op de pen geplaatst worden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134 / 030-037 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 juni 2000 Datum van eerste hernieuwing: 09.06.2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 55 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 56 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark HÃ¶chst BrÃ¼ningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt am Main Duitsland Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark HÃ¶chst BrÃ¼ningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt am Main Duitsland Alternatieve producent voor de 10 ml flacons Gruppo Lepetit S.r.l. LocalitÃ Valcanello 03012 Anagni (FR) ItaliÃ« In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Een PSUR over de periode 22 oktober 2004 â 21 oktober 2006 zal worden ingediend in december 2006. Opvolgende PSURs zullen worden ingediend overeenkomstig de Europese wetgeving, tenzij anders verzocht door de CHMP. 57 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 58 A. ETIKETTERING 59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 1 injectieflacon van 5 ml. Oplossing voor injectie, 2 injectieflacons van 5 ml. Oplossing voor injectie, 5 injectieflacons van 5 ml. Oplossing voor injectie, 10 injectieflacons van 5 ml. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {maand/jaar} 60 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Ongeopende injectieflacons:Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Eenmaal in gebruik: het product kan maximaal 4 weken beneden 25Â°C bewaard worden. Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking. 10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134/001 EU/1/00/134/002 EU/1/00/134/003 EU/1/00/134/004 1 injectieflacon van 5 ml. 2 injectieflacons van 5 ml. 5 injectieflacons van 5 ml. 10 injectieflacons van 5 ml. 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift.. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lantus 61 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD: INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine 2. WIJZE VAN TOEDIENING Subcutaan gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} Datum eerste gebruik: â¦â¦â¦â¦.. 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 ml 6. OVERIGE 62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, polysorbaat 20, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 1 injectieflacon van 10 ml. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossing. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {maand/jaar} 63 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Ongeopende injectieflacons: Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Eenmaal in gebruik kunnen injectieflacons tot 4 weken worden bewaard. Bewaren beneden 25Â°C; bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking. 10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134/012 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift.. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lantus 64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine 2. WIJZE VAN TOEDIENING Subcutaan gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} Datum eerste gebruik:............. 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 ml 6. OVERIGE 65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 1 patroon van 3 ml Oplossing voor injectie, 3 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 4 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 5 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 6 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 8 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 9 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 10 patronen van 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) subcutaan gebruik De patronen dienen in combinatie met een insulinepen zoals de OptiPen of andere pennen geschikt voor Lantus patronen te worden gebruikt. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossing. 66 Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Onaangebroken patronen: Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar in de oorspronkelijkeverpakking ter bescherming tegen licht. Eenmaal in gebruik is de patroon nog 4 weken houdbaar. Bewaren beneden 25Â°C. De pen die een patroon bevat dient niet in de koelkast bewaard te worden. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134/013 EU/1/00/134/014 EU/1/00/134/005 EU/1/00/134/006 EU/1/00/134/015 EU/1/00/134/016 EU/1/00/134/017 EU/1/00/134/007 1 patroon van 3 ml 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 8 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge 67 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift.. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lantus 68 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD PATROON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZONODIG, TOEDIENINGSWEG(EN) Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine 2. WIJZE VAN TOEDIENING Subcutaan gebruik. Te gebruiken met OptiPen 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 4. PATRIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 69 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM HET PLASTIC SCHAALTJE, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 4. PARTIJNUMMER 5. OVERIGE Na het inleggen van een nieuw patroon: U moet controleren dat uw insulinepen goed werkt vÃ³Ã³r u de eerste dosis injecteert. Raadpleeg de gebruiksaanwijzing van uw insulinepen voor verdere bijzonderheden. 70 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING (patroon voor OptiClik) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 1 patroon van 3 ml Oplossing voor injectie, 3 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 4 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 5 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 6 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 8 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 9 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 10 patronen van 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) subcutaan gebruik De patronen voor OptiClik zijn alleen voor gebruik met de OptiClik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossing. Lees de bijgevoegde bijsluiter voor gebruik. Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik worden gebruikt. 71 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Onaangebroken patronen: Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar in de oorspronkelijkeverpakking ter bescherming tegen licht. Eenmaal in gebruik is de patroon nog 4 weken houdbaar. Bewaren beneden 25Â°C. De pen die een patroon bevat dient niet in de koelkast bewaard te worden. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134/022 EU/1/00/134/023 EU/1/00/134/024 EU/1/00/134/025 EU/1/00/134/026 EU/1/00/134/027 EU/1/00/134/028 EU/1/00/134/029 1 patroon van 3 ml 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 8 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge 72 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift.. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lantus 73 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD PATROON VOOR OPTICLIK 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZONODIG, TOEDIENINGSWEG(EN) Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine 2. WIJZE VAN TOEDIENING Subcutaan gebruik. Te gebruiken met OptiClik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 4. PATRIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING (VOORGEVULDE PEN, OptiSet) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in voorgevulde pen insuline glargine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in voorgevulde pen, OptiSet. 1 pen van 3 ml 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 8 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen. Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet. 75 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet. Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet. Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet. Nieuwe gebruiksinformatie â¢ De naam van de insuline is op de pen geprint â¢ De dosis instelknop kan maar in Ã©Ã©n richting gedraaid worden 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Onaangebroken pennen: Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Eenmaal in gebruik mogen de pennen gedurende maximaal 4 weken gebruikt worden. Bewaren beneden 25Â°C. Pennen die in gebruik zijn dienen niet in de koelkast bewaard te worden. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134/018 EU/1/00/134/008 EU/1/00/134/009 EU/1/00/134/010 EU/1/00/134/019 EU/1/00/134/020 EU/1/00/134/021 EU/1/00/134/011 1 pen van 3 ml 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 8 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge 76 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift.. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lantus 77 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD: ETIKET PEN (OptiSet) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in voorgevulde pen Insuline glargine Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING OptiSet 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING (VOORGEVULDE PEN, SoloStar) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in voorgevulde pen. Insuline glargine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Iedere ml bevat 100 Eenheden (overeenkomend met 3,64 mg) insuline glargine 3. LIJST MET HULPSTOFFEN Hulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen, SoloStar. 1 pen van 3 ml 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 8 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. OVERIGE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar. Gebruik uitsluitend heldere, kleurloze oplossingen. 79 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP (MM/JJJJ) 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Onaangebroken Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de voorgevulde pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Eenmaal in gebruik: het product kan maximaal 4 weken beneden 25Â°C bewaard worden. Niet in de koelkast bewaren. Bewaar de pen beschermd tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/134/030 1 pen van 3 ml EU/1/00/134/031 EU/1/00/134/032 EU/1/00/134/033 EU/1/00/134/034 EU/1/00/134/035 EU/1/00/134/036 EU/1/00/134037 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 8 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lantus 80 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET PEN (SOLOSTAR) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) Lantus 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Insuline glargine Subcutaan gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENEN SoloStar 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER CHARGE 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 81 B. BIJSLUITER 82 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Lantus 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon insuline glargine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Lantus is en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Lantus gebruikt 3. Hoe wordt Lantus gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Lantus 6. Aanvullende informatie 1. WAT LANTUS IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Lantus is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie die insuline glargine bevat. Insuline glargine is een gemodificeerde insulinesoort, die erg veel lijkt op humane insuline. Het is gemaakt door een biotechnologie-proces. Insuline glargine heeft een langdurige en stabiele bloedglucoseverlagende werking. Lantus wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus te verlagen. Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedglucoseniveau te reguleren. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LANTUS GEBRUIKT Gebruik Lantus niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glargine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Lantus. Wees extra voorzichtig met Lantus Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen), zoals met uw arts besproken. Speciale patiÃ«ntengroepen: Er is beperkte ervaring met het gebruik van Lantus bij kinderen onder de 6 jaar en bij patiÃ«nten waarbij de lever of de nieren niet goed werken. Reizen Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts. Het kan nodig zijn te praten over: - de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken, 83 - uw voorraad insuline, spuiten, enz., - het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis, - de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis, - de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones, - mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâ s in de door u te bezoeken landen, - wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt. Ziekte en verwondingen In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg: - Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie). - Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben. Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts. Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt. Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen, dat u insuline nodig hebt. Gebruik met andere geneesmiddelen: Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie). In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden. Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel. Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt. Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beÃ¯nvloeden en wat u in dat geval moet doen. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn: - alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes, - angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen of hoge bloeddruk), - dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen), - fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie), - fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen), - mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie), - pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te verlagen), - antibiotica van het sulfonamide-type. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn: - corticosteroÃ¯den (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen), - danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft), - diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden), - glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie), - isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose), - oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking), - fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen), - somatropine (groeihormoon), - sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma), - schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), - atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine), 84 - proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV). Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van: - bÃ¨ta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen). Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie. Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bÃ¨ta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken. Als u er niet zeker van bent of u Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Gebruik van Lantus met voedsel en drank Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent. Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling. Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby. Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als: - u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel) - u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuiderspiegel) - u problemen met uw gezichtsvermogen heeft. . Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine). U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als: - u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft, - de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Lantus Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ. 3. HOE WORDT LANTUS GEBRUIKT Dosering Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen en uw vorig insuline-gebruik zal uw arts - bepalen hoeveel Lantus u per dag nodig hebt en op welk tijdstip, 85 - u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet uitvoeren, - u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Lantus nodig kunt hebben, Lantus is een langwerkend insuline. Uw arts kan u vertellen het te gebruiken in combinatie met kortwerkende insuline of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels. Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beÃ¯nvloeden. U dient deze factoren te kennen zodat u instaat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt. Zie voor meer informatie het kader aan het eind van de bijsluiter. Toedieningsfrequentie U hebt iedere dag, op hetzelfde tijdstip van de dag, Ã©Ã©n injectie met Lantus nodig. Bij kinderen is een injectie alleen Â´s avonds onderzocht. Toedieningswijze Lantus wordt onder de huid geÃ¯njecteerd. Injecteer Lantus NIET in een ader, omdat de werking hierdoor anders wordt en het mogelijk een hypoglykemie kan veroorzaken. Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Lantus moet injecteren. Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt. Hoe de injectieflacon te gebruiken Bekijk de injectieflacon voordat u hem gebruikt. Gebruik hem alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten. Niet schudden of mengen voor gebruik.Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen (bijvoorbeeld heparine), de insuline niet besmetten. Meng Lantus niet met andere insuline of geneesmiddelen. Verdun het niet. Mengen of verdunnen kan de werking van Lantus veranderen. Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt. De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben. Als u denkt dat u een probleem hebt met Lantus, overleg dit dan met uw arts of apotheker. Doseringsfouten Wat u moet doen als u meer van Lantus heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u te veel Lantus geÃ¯njecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie. Wat u moet doen als u Lantus vergeet te gebruiken Indien u een dosering Lantus overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. Zie het kader onderaan rubriek 4 voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Lantus 86 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt). Behandeling met Lantus niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Lantus bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Hypoglykemie (te bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn. Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn. Als u symptomen heeft van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen. Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Hypoglykemie Zoals bij alle insulinetherapie, is hypoglykemie de meest frequente bijwerking. Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is. Zie het kader aan het einde van deze bijsluiter voor verdere informatie over bijwerkingen van een te hoge of te lage bloedsuikerspiegel. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid of slinken, of dikker worden. Verdikking van vetweefsel kan optreden bij 1 tot 2% van de patiÃ«nten, terwijl slinken zelden voorkomt. Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert werkt mogelijk niet goed. Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden. â¢ Huid- en allergische reacties Bij 3 tot 4% van de patiÃ«nten kunnen reacties op de injectieplaats voorkomen (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, huiduitslag, zwelling of ontsteking). Dit kan zich ook rond de injectieplaats verspreiden. De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij. Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10.000 en bij minder dan 1 op de 1.000 patiÃ«nten) â¢ Ernstige allergische reacties op insuline Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. 87 â¢ Oogreacties Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een voorbijgaand verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Overige bijwerkingen zijn: Insulinebehandeling kan er de oorzaak van zijn dat het lichaam antistoffen tegen insuline aanmaakt (stoffen die insuline tegenwerken). In zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig. In zeldzame gevallen kan insulinebehandeling ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. In zeer zeldzame gevallen kan dysgeusie (smaak stoornissen) en myalgie (spierpijn) optreden. Bij kinderen In het algemeen zijn de bijwerkingen bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger vergelijkbaar met die van volwassenen. Klachten over reacties op de injectieplaats en huidreacties worden relatief vaker gemeld bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger. Er zijn geen klinische gegevens uit veiligheidsonderzoek voorhanden voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger. Informeer uw arts of apotheker als u Ã©Ã©n van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of een ander ongewenst of onverwacht effect constateert. Neem om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking heftig is, plotseling is opgetreden of snel erger wordt. 5. HOE BEWAART U LANTUS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Lantus niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket van de injectieflacon. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar Lantus niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25Â°C. Bewaar de flacon niet bij een directe warmtebron of in direct licht. Daarna niet meer gebruiken.Het is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven. Gebruik Lantus niet als er deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn. Gebruik Lantus alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 88 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Lantus - De werkzame stof is insuline glargine. Een milliliter van de oplossing bevat 100 Eenheden van de werkzame stof insuline glargine. - Andere bestanddelen van Lantus zijn: zinkchloride, m-cresol, glycerol, natriumhydroxide, polysorbaat 20 (alleen in de 10 ml injectieflacon), zoutzuur, water voor injectie. Hoe ziet Lantus er uit en wat is de inhoud van de verpakking Lantus 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon is een heldere, kleurloze waterige oplossing. Iedere injectieflacon bevat 5 ml oplossing (500 Eenheden) of 10 ml oplossing (1000 Eenheden). Lantus is beschikbaar in verpakkingen van 1, 2, 5 en 10 injectieflacons van 5 ml of in 1 injectieflacon van 10 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland Fabrikant: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland Gruppo Lepetit S.r.l. LocalitÃ Valcanello 03012 Anagni (FR) ItaliÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 ÄeskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 89 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâÃ©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u. Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt. HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel) 90 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt. Wat veroorzaakt hyperglykemie? Bijvoorbeeld:- als u de insuline niet geÃ¯njecteerd hebt, of als u niet genoeg geÃ¯njecteerd hebt, of als de insuline minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard, - als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, ,- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine. Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline. Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt? Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet. Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis. HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn. Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen. Wat veroorzaakt hypoglykemie? Bijvoorbeeld: - als u te veel insuline injecteert, - als u maaltijden overslaat of uitstelt, - als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten), - als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had, - als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt, - als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant, - als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress, - als u herstellend bent van een ziekte of van koorts, - als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Er is een grotere kans op hypoglykemie als - u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent overgestapt (bij het overschakelen van uw vorige basale insuline naar Lantus, zal een hypoglykemie, als deze zich voordoet, eerder 's morgens optreden dan gedurende de nacht) - uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is, - u verandert van huidgebied waar in u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw bovenarm), - u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoÃ¯die. Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie - in uw lichaam 91 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag. Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen. - in uw hersenen Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies. De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als: - u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt, - u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt, - u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Lantus, - u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent. Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen. Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden. Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie. Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt? 1. Injecteer geen insuline. Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zo als glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank. Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie. 2. Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta). Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken. Het herstel van een hypoglykemie kan vertraagd zijn omdat Lantus een lange werkingsduur heeft. 3. Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker. 4. Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet. Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig. Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt. Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt. 92 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Lantus 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen wordt bij uw insulinepen geleverd. Raadpleeg deze voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Lantus is en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Lantus gebruikt 3. Hoe wordt Lantus gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Lantus 6. Aanvullende informatie 1. WAT LANTUS IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Lantus is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie die insuline glargine bevat. Insuline glargine is een gemodificeerde insulinesoort, die erg veel lijkt op humane insuline. Het is gemaakt door een biotechnologie-proces. Insuline glargine heeft een langdurige en stabiele bloedglucoseverlagende werking. Lantus wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus te verlagen. Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedglucoseniveau te reguleren. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LANTUS GEBRUIKT Gebruik Lantus niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glargine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Lantus. Wees extra voorzichtig met Lantus Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen), zoals met uw arts besproken. Speciale patiÃ«ntengroepen: Er is beperkte ervaring met het gebruik van Lantus bij kinderen onder de 6 jaar en bij patiÃ«nten waarbij de lever of de nieren niet goed werken. 93 Reizen Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts. Het kan nodig zijn te praten over: - de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken, - uw voorraad insuline, spuiten, enz., - het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis, - de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis, - de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones, - mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen, - wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt. Ziekte en verwondingen In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg: - Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie). - Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). In zulke situaties vraagt het behandelen van uw diabetes veel zorg. In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben. Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts. Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt. Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt. Gebruik met andere geneesmiddelen: Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie). In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden. Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel. Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt. Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beÃ¯nvloeden en wat u in dat geval moet doen. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn: - alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes, - angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen of hoge bloeddruk), - dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen), - fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie), - fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen), - mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie), - pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te verlagen), - antibiotica van het sulfonamide-type. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn: - corticosteroÃ¯den (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen), - danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft), - diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden), - glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie), - isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose), - oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking), - fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen), - somatropine (groeihormoon), 94 - sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma), - - - schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine), proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV). Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van: - bÃ¨ta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen). Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie. Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bÃ¨ta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken. Als u er niet zeker van bent of u Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Gebruik van Lantus met voedsel en drank Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent. Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling. Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby. Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Uw concentratie - en reactievermogen kan vermin derd zijn als: - u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel) - u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuiderspiegel) - u problemen met uw gezichtsvermogen heeft. Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine). U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als: - u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft, - de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Lantus Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ. 3. HOE WORDT LANTUS GEBRUIKT Dosering 95 Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen en uw vorig insuline-gebruik zal uw arts - bepalen hoeveel Lantus u per dag nodig hebt en op welk tijdstip, - u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet uitvoeren, - u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Lantus nodig kunt hebben. Lantus is een langwerkend insuline. Uw arts kan u vertellen het te gebruiken in combinatie met kortwerkende insuline of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels. Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beÃ¯nvloeden. U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt. Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter. Toedieningsfrequentie U heeft iedere dag, op hetzelfde tijdstip van de dag, Ã©Ã©n injectie met Lantus nodig. Bij kinderen is een injectie alleen Â´s avonds onderzocht. Toedieningswijze Lantus wordt onder de huid geÃ¯njecteerd. Injecteer Lantus NIET in een ader, omdat de werking hierdoor anders wordt en het mogelijk een hypoglykemie kan veroorzaken. Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Lantus moet injecteren. Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt. Hoe de patronen te gebruiken De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Lantus patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen. De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie. Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur voorafgaand aan het aanbrengen in de pen op kamertemperatuur. Bekijk de patroon voordat u deze gebruikt. Gebruik hem alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten. Niet schudden of mengen voor gebruik. Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt. De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben. Als u denkt dat u een probleem hebt met Lantus, overleg dit dan met uw arts of apotheker. Voorzorgsmaatregelen voor injectie Verwijder eventuele luchtbelletjes voordat u de insuline injecteert (zie de instructies voor het gebruik van de pen). Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten. Lege patronen mogen niet opnieuw worden gevuld en gebruikt. Voeg geen andere insulinesoorten toe aan de patroon. Meng Lantus niet met andere insuline of geneesmiddelen. Verdun het niet. Mengen of verdunnen kan de werking van Lantus veranderen. Problemen met de insulinepen? 96 Gelieve de gebruiksaanwijzing van de fabrikant van de pen te raadplegen. Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt. Als de insulinepen niet goed functioneert, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline in de spuit trekken. Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt. Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 Eenheden per milliliter. Doseringsfouten Wat u moet doen als u meer van Lantus heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u te veel Lantus geÃ¯njecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie. Wat u moet doen als u Lantus vergeet te gebruiken Indien u een dosering Lantus overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Lantus Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt). Behandeling met Lantus niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Lantus bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn. Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn. Als u symptomen heeft van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen. Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Hypoglykemie 97 Zoals bij alle insulinetherapie, is hypoglykemie de meest frequente bijwerking. Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere informatie over bijwerkingen van een te hoge of te lage bloedsuikerspiegel. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid of slinken, of dikker worden. Verdikking van vetweefsel kan optreden bij 1 tot 2% van de patiÃ«nten, terwijl slinken zelden voorkomt. Insuline die u op zoân plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed. Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden. â¢ Huid- en allergische reacties Bij 3 tot 4% van de patiÃ«nten kunnen reacties op de injectieplaats voorkomen (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, huiduitslag, zwelling of ontsteking). Dit kan zich ook rond de injectieplaats verspreiden. De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij. Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10. 000 en bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) â¢ Ernstige allergische reacties op insuline Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. â¢ Oogreacties Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een voorbijgaand verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Overige bijwerkingen zijn: Insulinebehandeling kan er de oorzaak van zijn dat het lichaam antistoffen tegen insuline aanmaakt (stoffen die insuline tegenwerken). In zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig. In zeldzame gevallen kan insulinebehandeling ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. In zeer zeldzame gevallen kan dysgeusie (smaak stoornissen) en myalgie (spierpijn) optreden. Bij kinderen In het algemeen zijn de bijwerkingen bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger vergelijkbaar met die van volwassenen. Klachten over reacties op de injectieplaats en huidreacties worden relatief vaker gemeld bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger. Er zijn geen klinische gegevens uit veiligheidsonderzoek voorhanden voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger. Informeer uw arts of apotheker als u Ã©Ã©n van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of een ander ongewenst of onverwacht effect constateert. Neem om ernstige reacties te voorkomen onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking heftig is, plotseling is opgetreden of snel erger wordt. 98 5. HOE BEWAART U LANTUS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Lantus niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Onaangebroken patronen Bewaar in een koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar Lantus niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten. Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25Â°C. Bewaar de patroon niet bij directe warmte of in direct licht. De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren. Gebruik de patroon niet meer na deze periode. Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt. De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben. Als u denkt dat u een probleem hebt met Lantus, overleg dit dan met uw arts of apotheker. Gebruik Lantus niet als er deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn. Gebruik Lantus alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Lantus - De werkzame stof is insuline glargine. Een milliliter van de oplossing bevat 100 Eenheden van de werkzame stof insuline glargine. - Andere bestanddelen van Lantus zijn: zinkchloride, m-cresol, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injectie. Hoe ziet Lantus er uit en wat is de inhoud van de verpakking Lantus 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in een patroon is een heldere, kleurloze waterige oplossing. Lantus is beschikbaar in specifiek patronen voor gebruik in insulinepennen zoals OptiPen en andere pennen die geschikt zijn voor Lantus patronen. Iedere patroon bevat 3 ml oplossing (300 Eenheden) en is beschikbaar in verpakkingen van 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 patronen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. 99 BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 ÄeskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâÃ©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 100 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u. Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt. HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt. Wat veroorzaakt hyperglykemie? Bijvoorbeeld: - als u de insuline niet geÃ¯njecteerd hebt, of als u niet genoeg geÃ¯njecteerd hebt, of als de insuline minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard, - als uw insulinepen niet goed werkt, - als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning, opwinding), als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, - bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelen"). als u Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine. Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline. Wat te doen als u een hyperglykemie hebt? Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet. Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis. HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn. Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen. Wat veroorzaakt hypoglykemie? - als u te veel insuline injecteert, - als u maaltijden overslaat of uitstelt, - als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten), 101 - als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had, - als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt, - als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant, - als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress, - als u herstellend bent van een ziekte of van koorts, - als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Er is een grotere kans op hypoglykemie als: - u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent overgestapt (bij het overschakelen van uw vorige basale insuline naar Lantus, zal een hypoglykemie, als deze zich voordoet, eerder 's morgens optreden dan gedurende de nacht), - uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is, - u verandert van huidgebied waar in u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw bovenarm), - u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoÃ¯die. Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie - in uw lichaam Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag. Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen. - in uw hersenen Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies. De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als - u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als ulijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt, - u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt, - u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Lantus, - u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent. Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen. Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden. Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie. Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt? 1. Injecteer geen insuline. Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zo als glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank. Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) bij hypoglykemie niet helpen. 102 2. Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta). Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken. Het herstel van een hypoglykemie kan vertraagd zijn omdat Lantus een lange werkingsduur heeft. 3. Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker. 4. Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet. Vertel uw familie, vrienden en directe collegaÂ´s dat: Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig. Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt. Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt. 103 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Lantus 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik. insuline glargine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik wordt bij uw OptiClik geleverd. Lees deze voor gebruik van uw geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Lantus is en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Lantus gebruikt 3. Hoe wordt Lantus gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Lantus 6. Aanvullende informatie 1. WAT LANTUS IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Lantus is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie die insuline glargine bevat. Insuline glargine is een gemodificeerde insulinesoort, die erg veel lijkt op humane insuline. Het is gemaakt door een biotechnologie. Insuline glargine heeft een langdurige en stabiele bloedglucoseverlagende werking. Lantus wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus te verlagen. Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedglucoseniveau te reguleren. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LANTUS GEBRUIKT Gebruik Lantus niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glargine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Lantus. Wees extra voorzichtig met Lantus Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen), zoals met uw arts besproken. Speciale patiÃ«ntengroepen: Er is beperkte ervaring met het gebruik van Lantus bij kinderen onder de 6 jaar en bij patiÃ«nten waarbij de lever of de nieren niet goed werken. Reizen Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts. Het kan nodig zijn te praten over: 104 - de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken, - uw voorraad insuline, spuiten, enz., - het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis, - de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis, - de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones, - mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen, - wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt. Ziekte en verwondingen In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg: - Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie). - Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben. Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts. Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt. Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt. Gebruik met andere geneesmiddelen: Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie). In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden. Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel. Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt. Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beÃ¯nvloeden en wat u in dat geval moet doen. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn: - alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes, - angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen of hoge bloeddruk), - dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen), - fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie), - fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen), - mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie), - pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te verlagen), - antibiotica van het sulfonamide-type. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn: - corticosteroÃ¯den (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen), - danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft), - diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden), - glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie), - isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose), - oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking), - fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen), - somatropine (groeihormoon), - sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma), - schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), 105 - - atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine), proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV). Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van: - bÃ¨ta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen). Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie. Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bÃ¨ta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken. Als u er niet zeker van bent of u Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Gebruik van Lantus met voedsel en drank Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent. Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling. Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby. Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw concentratie - en reactievermogen kan vermin derd zijn als: - u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel) - u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuiderspiegel) - u problemen met uw gezichtsvermogen heeft. Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine). U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als: - u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft, - de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Lantus Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ. 3. HOE WORDT LANTUS GEBRUIKT 106 Dosering Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen en uw vorig insuline-gebruik zal uw arts - bepalen hoeveel Lantus u per dag nodig hebt en op welk tijdstip, - u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet uitvoeren, - u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Lantus nodig kunt hebben. Lantus is een langwerkend insuline. Uw arts kan u vertellen het te gebruiken in combinatie met kortwerkende insuline of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels. Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beÃ¯nvloeden. U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt. Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter. Toedieningsfrequentie U heeft iedere dag, op hetzelfde tijdstip van de dag, Ã©Ã©n injectie met Lantus nodig. Bij kinderen is een injectie alleen Â´s avonds onderzocht. Toedieningswijze Lantus wordt onder de huid geÃ¯njecteerd. Injecteer Lantus NIET in een ader, omdat de werking hierdoor anders wordt en het mogelijk een hypoglykemie kan veroorzaken. Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Lantus moet injecteren. Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt. Hoe de patronen voor de OptiClik te gebruiken Lantus in patroon voor OptiClik is ontwikkeld voor uitsluitend gebruik in de OptiClik. De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie. Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur voorafgaand aan het aanbrengen in de pen op kamertemperatuur. Bekijk de patroon voordat u hem gebruikt. Gebruik hem alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten. Niet schudden of mengen voor gebruik. Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt. De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben. Als u denkt dat u een probleem hebt met Lantus, overleg dit dan met uw arts of apotheker. Voorzorgsmaatregelen voor injectie Verwijder eventuele luchtbelletjes voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen). Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten. Lege patronen mogen niet opnieuw worden gevuld en gebruikt. Voeg geen andere insulinesoorten toe aan de patroon. Meng Lantus niet met andere insuline of geneesmiddelen. Verdun het niet. Mengen of verdunnen kan de werking van Lantus veranderen. Problemen met de OptiClik? 107 Gelieve de gebruiksaanwijzing van de fabrikant van de pen te raadplegen. Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik worden gebruikt. Als de OptiClik niet goed functioneert, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline in de spuit trekken. Zorg er daarom voor dat u zowel spuiten als injectienaalden hebt. Gebruik echter alleen spuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 Eenheden per milliliter. Doseringsfouten Wat u moet doen als u meer van Lantus heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u te veel Lantus geÃ¯njecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie. Wat u moet doen als u Lantus vergeet te gebruiken Indien u een dosering Lantus overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geÃ¯njecteerdhebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Lantus Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt). Behandeling met Lantus niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Lantus bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn. Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn. Als u symptomen heeft van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen. Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Hypoglykemie Zoals bij alle insulinetherapie, is hypoglykemie de meest frequente bijwerking. 108 Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere informatie over bijwerkingen van een te hoge of te lage bloedsuikerspiegel. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid of slinken, of dikker worden. Verdikking van vetweefsel kan optreden bij 1 tot 2% van de patiÃ«nten, terwijl slinken zelden voorkomt. Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert werkt mogelijk niet goed. Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden. â¢ Huid- en allergische reacties Bij 3 tot 4% van de patiÃ«nten kunnen reacties op de injectieplaats voorkomen (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, huiduitslag, zwelling of ontsteking). Dit kan zich ook rond de injectieplaats verspreiden. De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij. Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10. 000 en bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) â¢ Ernstige allergische reacties op insuline Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. â¢ Oogreacties Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een voorbijgaand verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Overige bijwerkingen zijn: Insulinebehandeling kan er de oorzaak van zijn dat het lichaam antistoffen tegen insuline aanmaakt (stoffen die insuline tegenwerken). In zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig. In zeldzame gevallen kan insulinebehandeling ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. In zeer zeldzame gevallen kan dysgeusie (smaak stoornissen) en myalgie (spierpijn) optreden. Bij kinderen In het algemeen zijn de bijwerkingen bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger vergelijkbaar met die van volwassenen. Klachten over reacties op de injectieplaats en huidreacties worden relatief vaker gemeld bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger. Er zijn geen klinische gegevens uit veiligheidsonderzoek voorhanden voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger. Informeer uw arts of apotheker als u Ã©Ã©n van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of een ander ongewenst of onverwacht effect constateert. Neem om ernstige reacties te voorkomen onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking heftig is, plotseling is opgetreden of snel erger wordt. 109 5. HOE BEWAART U LANTUS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Lantus niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en de patroon. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Onaangebroken patronen Bewaar in een koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar Lantus niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten. Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25Â°C. Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp). De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren. Gebruik de patroon niet meer na deze periode. Gebruik Lantus niet als er deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn. Gebruik Lantus alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Lantus - De werkzame stof is insuline glargine. Een milliliter van de oplossing bevat 100 Eenheden van de werkzame stof insuline glargine. - Andere bestanddelen van Lantus zijn: zinkchloride, m-cresol, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injectie. Hoe ziet Lantus er uit en wat is de inhoud van de verpakking Lantus 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in een patroon is een heldere, kleurloze waterige oplossing. Deze patroon is uitsluitend voor gebruik in de OptiClik. Lantus wordt geleverd in een patroon verzegeld in een kunststof houder, wat het wegwerp gedeelte is van OptiClik, een insulinepen. Iedere patroon bevat 3 ml oplossing (300 Eenheden) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 patronen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) 110 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 ÄeskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâÃ©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 111 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u. Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt. HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt. Wat veroorzaakt hyperglykemie? Bijvoorbeeld: - als u de insuline niet geÃ¯njecteerd hebt, of als u niet genoeg geÃ¯njecteerd hebt, of als de insuline minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard, - als uw insulinepen niet goed werkt, - als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, - als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, Gebruik met andere geneesmiddelen). Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine. Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline. Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt? Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet. Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis. HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn. Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen. Wat veroorzaakt hypoglykemie? Uw bloedsuikerspiegel kan te veel dalen wanneer bijvoorbeeld: - als u te veel insuline injecteert, - als u maaltijden overslaat of uitstelt, - als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten), - als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had, - als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt, - als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant, - als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress, - als u herstellend bent van een ziekte of van koorts, 112 - als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt bent (zie rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ). Er is een grotere kans op hypoglykemie wordt als: - u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent overgestapt (bij het overschakelen van uw vorige basale insuline naar Lantus, zal een hypoglykemie, als deze zich voordoet, eerder 's morgens optreden dan gedurende de nacht), - uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is, - u verandert van huidgebied waar in u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw bovenarm), - u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoÃ¯die. Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie - in uw lichaam Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag. Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen. - in uw hersenen Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies. De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als: - u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als ulijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt, - u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt, - u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Lantus, - u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent. Probeer altijd goed te letten op uw waarschuwingssymptomen. Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden. Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie. Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt? 1. Injecteer geen insuline. Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zo als glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank. Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie. 2. Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta). Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken. Het herstel van een hypoglykemie kan vertraagd zijn omdat Lantus een lange werkingsduur heeft. 3. Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker. 113 4. Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet. Vertel uw familie, vrienden en directe collegaÂ´s dat:Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose -injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig. Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt. Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt. 114 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Lantus 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen insuline glargine Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijz ing van Lantus, voorgevulde pen, Optiset, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Lantus is en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Lantus gebruikt 3. Hoe wordt Lantus gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Lantus 6. Aanvullende informatie 1. WAT LANTUS IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Lantus is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie die insuline glargine bevat. Insuline glargine is een gemodificeerde insulinesoort, die erg veel lijkt op humane insuline. Het is gemaakt door een biotechnologie-proces. Insuline glargine heeft een langdurige en stabiele bloedglucoseverlagende werking. Lantus wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus te verlagen. Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedglucoseniveau te reguleren. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LANTUS GEBRUIKT Gebruik Lantus niet: Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glargine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Lantus. Wees extra voorzichtig met Lantus Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken. Speciale patiÃ«ntengroepen Er is beperkte ervaring met het gebruik van Lantus bij kinderen onder de 6 jaar en bij patiÃ«nten waarbij de lever of de nieren niet goed werken. Reizen Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts. Het kan nodig zijn te praten over: - de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken, 115 - uw voorraad insuline, spuiten, enz., - het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis, - de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis, - de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones, - mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen, - wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt. Ziekte en verwondingen In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg: - Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie). - Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). In zulke situaties vraagt het behandelen van uw diabetes veel zorg. In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben. Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts. Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt. Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt. Gebruik met andere geneesmiddelen: Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie). In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden. Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel. Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt. Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beÃ¯nvloeden en wat u in dat geval moet doen. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn: - alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes, - angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen of hoge bloeddruk), - dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen), - fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie), - fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen), - mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie), - pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te verlagen), - antibiotica van het sulfonamide-type. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn: - corticosteroÃ¯den (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen), - danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft), - diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden), - glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie), - isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose), - oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking), - fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen), - somatropine (groeihormoon), - sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma), - schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), - atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine), 116 - proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV). Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van: - bÃ¨ta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen). Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie. Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bÃ¨ta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken. Als u er niet zeker van bent of u Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Gebruik van Lantus met voedsel en drank Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent. Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling. Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby. Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw concentratie - en reactievermogen kan vermin derd zijn als: - u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel) - u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel) - u problemen met uw gezichtsvermogen heeft. Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine). U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als: - u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft, - de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Lantus Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ. 3. HOE WORDT LANTUS GEBRUIKT Dosering Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen en uw vorig insuline-gebruik zal uw arts 117 - bepalen hoeveel Lantus u per dag nodig hebt en op welk tijdstip, - u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet uitvoeren, - u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Lantus nodig kunt hebben. Lantus is een langwerkend insuline. Uw arts kan u vertellen het te gebruiken in combinatie met kortwerkende insuline of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels. Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beÃ¯nvloeden. U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt. Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter. Toedieningsfrequentie U heeft iedere dag, op hetzelfde tijdstip van de dag, Ã©Ã©n injectie met Lantus nodig. Bij kinderen is een injectie alleen Â´s avonds onderzocht. Lantus geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden. Toedieningswijze Lantus wordt onder de huid geÃ¯njecteerd. Injecteer Lantus NIET in een ader, omdat de werking hierdoor anders wordt en het mogelijk een hypoglykemie kan veroorzaken. Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Lantus moet injecteren. Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt. Hoe de OptiSet te gebruiken Lantus wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp pen, OptiSet. Lees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter. U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing. Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald. Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet. Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden. Bekijk de patroon in de wegwerp pen voordat u deze gebruikt. Gebruik de Lantus niet als u deeltjes ziet. Gebruik Lantus alleen als de oplossing helder en kleurloos en waterachtig is. Niet schudden of mengen voor gebruik. Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, dient iedere pen uitsluitend door Ã©Ã©n patiÃ«nt te worden gebruikt. Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten. Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert. Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de Vraag en Antwoord sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker. Lege pennen mogen niet opnieuw worden gevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid. Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt. 118 Doseringsfouten Wat u moet doen als u meer van Lantus heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u te veel Lantus geÃ¯njecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie. Wat u moet doen als u Lantus vergeet te gebruiken Indien u een dosering Lantus overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog (hyperglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Lantus Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt). Behandeling met Lantus niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Lantus bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn. Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn. Als u symptomen heeft van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen. Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties(uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Hypoglykemie Zoals bij alle insulinetherapie, is hypoglykemie de meest frequente bijwerking. Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere informatie over bijwerkinge van een te hoge of te lage bloedsuikerspiegel. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid slinken of dikker worden. Verdikking van vetweefsel kan optreden bij 1 tot 2% van de patiÃ«nten, terwijl slinken zelden voorkomt. Insuline die u op zoân plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed. Het nemen 119 van een andere plaats bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. â¢ Huid- en allergische reacties Bij 3 tot 4% van de patiÃ«nten kunnen reacties op de injectieplaats voorkomen (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, huiduitslag, zwelling of ontsteking). Dit kan zich ook rond de injectieplaats verspreiden. De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij. Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10. 000 en bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) â¢ Ernstige allergische reacties op insuline Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. â¢ Oogreacties Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een voorbijgaand verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Overige bijwerkingen zijn: Insulinebehandeling kan er de oorzaak van zijn dat het lichaam antistoffen tegen insuline aanmaakt (stoffen die insuline tegenwerken). In zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig. In zeldzame gevallen kan insulinebehandeling ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. In zeer zeldzame gevallen kan dysgeusie (smaak stoornissen) en myalgie (spierpijn) optreden. Bij kinderen In het algemeen zijn de bijwerkingen bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger vergelijkbaar met die van volwassenen. Klachten over reacties op de injectieplaats en huidreacties worden relatief vaker gemeld bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger. Er zijn geen klinische gegevens uit veiligheidsonderzoek voorhanden voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger. Informeer uw arts of apotheker als u Ã©Ã©n van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of een ander ongewenst of onverwacht effect constateert. Neem om ernstige reacties te voorkomen onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking heftig is, plotseling is opgetreden of snel erger wordt. 5. HOE BEWAART U LANTUS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Lantus niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Onaangebroken pennen Bewaar in een koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de voorgevulde pen niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. 120 Aangebroken pennen De aangebroken pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25Â°C. Bewaar de pen niet bij directe warmte of in direct licht. De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren. Gebruik de pen niet meer na deze periode. Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de pen zonder naald. Verzeker u er ook van de naald te verwijderen voordat de pen wordt weggegooid. Naalden mogen niet worden hergebruikt. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Lantus - De werkzame stof is insuline glargine. Een milliliter van de oplossing bevat 100 Eenheden van de werkzame stof insuline glargine. - Andere bestanddelen van Lantus zijn: zinkchloride, m-cresol, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injectie. Hoe ziet Lantus er uit en wat is de inhoud van de verpakking Lantus 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen, OptiSet, is een heldere, kleurloze oplossing. Iedere pen bevat 3 ml oplossing (300 Eenheden) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 ÄeskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 121 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâÃ©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u. Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt. HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel) 122 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt. Wat veroorzaakt hyperglykemie? Bijvoorbeeld: - als u de insuline niet geÃ¯njecteerd hebt, of als u niet genoeg geÃ¯njecteerd hebt, of als de insuline minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard, - als uw insulinepen niet goed werkt, - als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, - als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine. Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline. Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt? Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet. Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis. HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn. Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen. Wat veroorzaakt hypoglykemie? Bijvoorbeeld: - als u te veel insuline injecteert, - als u maaltijden overslaat of uitstelt, - als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten), - als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had, - als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt, - als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant, - als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress, - als u herstellend bent van een ziekte of van koorts, - als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Er is een grotere kans op hypoglykemie als: - u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent overgestapt (bij het overschakelen van uw vorige basale insuline naar Lantus, zal een hypoglykemie, als deze zich voordoet, eerder 's morgens optreden dan gedurende de nacht), - uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is, - u verandert van huidgebied waar in u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw bovenarm), - u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoÃ¯die. Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie 123 - in uw lichaam Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag. Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen. - in uw hersenen Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies. De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als: - u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als ulijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt, - u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt, - u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Lantus, - u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent. Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen. Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden. Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie. Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt 1. Injecteer geen insuline. Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zo als glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.. Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie. 2. Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta). Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken. Het herstel van een hypoglykemie kan vertraagd zijn omdat Lantus een lange werkingsduur heeft. 3. Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker. 4. Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet. Vertel uw familie, vrienden en directe collegaÂ´sdat: Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig. Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt. Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt. 124 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING OptiSet is een wegwerp pen voor het injecteren van insuline. U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden instellen in stappen van 2 eenheden. Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt. Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt. Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt. Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter. Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik van de OptiSet. Dop Naald (niet bijgevoegd) Pen Beschermzegel Insuline reservoir Zwarte Naam en Doseerpijl zuiger kleurcode insuline Buitenste Binnenste Gekleurde Schaal voor nog naald- naald- Naald Rubber band aanwezige insuline Dosis Injecteer beschermhuls beschermhuls instelknop knop membraan Nieuwe gebruiksinformatie â¢ De naam van de insuline is op de pen geprint â¢ De dosis instelknop kan maar in Ã©Ã©n richting gedraaid worden Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet: â¢ Voor ieder gebuik moet een nieuwe naald bevestigd worden. Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. â¢ Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden. â¢ Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. â¢ De dosis instelknop kan maar Ã©Ã©n kant op gedraaid worden. â¢ Draai nooit de dosis instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken â¢ Deze pen is uitsluitend voor u bestemd en mag niet door anderen gebruikt worden. â¢ Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze voorzorgsmaatregelen nemen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. â¢ Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of Ã©Ã©n waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. â¢ Zorg altijd voor een reserve OptiSet voor het geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt. Stap 1. Controleer uw insuline A. Verwijder de dop van de pen. B. Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insuline reservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft. 125 C. Lantus insuline is helder en kleurloos. Gebruik deze OptiSet niet als de insuline er troebel of gekleurd uitziet of als er deeltjes inzitten. Stap 2. Bevestigen van de naald Gebruik voor voorkomen. iedere injectie een nieuwe, steriele naald. Dit helpt contaminatie en verstopte naalden Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald). â¢ Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen. Stap 3. Uitvoeren veiligheidstest Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden. Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: â¢ u zeker bent dat de pen en naald goed werken â¢ luchtbelletjes verwijderd worden Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren. A. Controleer of de injecteerknop is ingeduwd B. Instellen van de veiligheidstest-dosis â¢ Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant â¢ Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat. De dosisinstelknop kan uitsluitend Ã©Ã©n kant op draaien. 126 C. Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden. Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is. D. Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald weg te gooien. Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg. bewaren weggooien E. Houd de pen rechtop met de naald naar boven. F. Tik tegen het insuline reservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen in de richting van de naald. G. Druk de injecteerknop volledig in. Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt. Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. â¢ Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan of er luchtbelletjes aanwezig zijn en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. â¢ Als er nog steeds geen insuline uit de naaldpunt komt kan de naald verstopt zijn. Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. â¢ Als er geen insuline uit de naaldpunt komt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is. Gebruik deze OptiSet dan niet. 127 Stap 4. Instellen van de dosis U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden. Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze via twee of meer injecties toedienen. A. Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis. â¢ De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is. Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen. â¢ Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. â¢ Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar. B. Kies de gewenste dosis door de dosis instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst. Als u âvoorbijâ uw dosis draait â¢ en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. â¢ en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis instelknop weer kunt draaien. Stap 5. Laden van de dosis A. De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen. B. C ontr oleer of de ingestelde dosis volledig geladen is. Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid ins uline die in het reservoir achterblijft. â¢ â¢ Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden. De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline. Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar. â¢ In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen. 128 o o als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geÃ¯njecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren. In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: â¢ de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. â¢ of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis. Stap 6. Injecteren van de dosis A. Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige. B. Steek de naald in de huid. C. Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken. U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is. 10 sec. D. Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geÃ¯njecteerd wordt. Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald. Zo voorkomt u: â¢ Contaminatie en/of infectie â¢ Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden. 129 A. Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien. Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen. â¢ Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald. Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen. B. Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige. C. Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie. Bewaren Voor de bewaarinstructies van de OptiSet zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 âHOE BEWAART U LANTUS. Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen. Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren. Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften. Onderhoud Bescherm uw OptiSet tegen stof en vuil. De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt. Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen. Uw OptiSet is nauwkeurig en veilig. Behandel de pen voorzichtig. Voorkom situaties waarbij de pen beschadigd kan raken. Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is. VRAAG EN ANTWOORD Verkeerde dosis ingesteld â¢ Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er 1. Bevestig een nieuwe naald. 2. Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg. 3. Voer de veiligheidstest uit. een naald bevestigd was Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik. Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn. Gebruik een nieuwe OptiSet. Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet. De dosis instelknop draait niet â¢ U probeert de verkeerde kant op te draaien. Bij deze pen kunt u uitsluitend in Ã©Ã©n richting draaien: van u af. â¢ U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is. Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in. 130 De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis â¢ 2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is. Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet â¢ Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet. Er is niet genoeg insuline in het reservoir De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan de geselecteerde dosis â¢ U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of â¢ U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen. De injecteerknop kan niet ingedrukt worden 1. 2. 3. Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken. Bevestig een nieuwe naald. Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten. 4. Voer de veiligheidstest uit. U hoort geen klik terwijl u injecteert De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet Er lekt insuline uit de pen De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek). Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald. Voer de veiligheidstest uit. Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insuline reservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik. U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen. De zeer kleine luchtbellen in het insuline reservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet. OptiSet is beschadigd of werkt niet goed De pen niet forceren. Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap. Gebruik een nieuwe OptiSet. OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet. 131 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Lantus 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. insuline glargine Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Lantus, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Lantus is en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Lantus gebruikt 3. Hoe wordt Lantus gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Lantus 6. Aanvullende informatie 1. WAT LANTUS IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Lantus is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie die insuline glargine bevat. Insuline glargine is een gemodificeerde insulinesoort, die erg veel lijkt op humane insuline. Het is gemaakt door een biotechnologie-proces. Insuline glargine heeft een langdurige en stabiele bloedglucoseverlagende werking. Lantus wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus te verlagen. Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedglucoseniveau te reguleren. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LANTUS GEBRUIKT Gebruik Lantus niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glargine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Lantus (zie hierboven). Wees extra voorzichtig met Lantus Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken. Speciale patiÃ«ntengroepen Er is beperkte ervaring met het gebruik van Lantus bij kinderen onder de 6 jaar en bij patiÃ«nten waarbij de lever of de nieren niet goed werken. Reizen 132 Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts. Het kan nodig zijn te praten over: - de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken, - uw voorraad insuline, spuiten, enz., - het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis, - de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis, - de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones, - mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen, - wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt. Ziekte en verwondingen In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg: - Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie). - Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). In zulke situaties vraagt het behandelen van uw diabetes veel zorg. In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben. Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts. Indien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt. Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt. Gebruik met andere geneesmiddelen Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie). In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden. Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel. Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt. Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beÃ¯nvloeden en wat u in dat geval moet doen. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn: - alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes, - angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen of hoge bloeddruk), - dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen), - fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie), - fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen), - mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie), - pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te verlagen), - antibiotica van het sulfonamide-type. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn: - corticosteroÃ¯den (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen), - danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft), - diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden), - glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie), - isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose), - oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking), - fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen), - somatropine (groeihormoon), 133 - sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma), - - - schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine), proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV). Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van: - bÃ¨ta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen). Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie. Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bÃ¨ta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken. Als u er niet zeker van bent of u Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Gebruik van Lantus met voedsel en drank Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent. Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling. Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby. Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als: - u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel) - u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuiderspiegel) - u problemen met uw gezichtsvermogen heeft. Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine). U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als: - u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft, - de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Lantus Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ. 3. HOE WORDT LANT US GEBRUIKT 134 Dosering Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen en uw vorig insuline-gebruik zal uw arts - bepalen hoeveel Lantus u per dag nodig hebt en op welk tijdstip, - u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet uitvoeren, - u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Lantus nodig kunt hebben, Lantus is een langwerkend insuline. Uw arts kan u vertellen het te gebruiken in combinatie met kortwerkende insuline of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels. Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beÃ¯nvloeden. U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt. Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter. Toedieningsfrequentie U heeft iedere dag, op hetzelfde tijdstip van de dag, Ã©Ã©n injectie met Lantus nodig. Bij kinderen is een injectie alleen Â´s avonds onderzocht. Toedieningswijze Lantus wordt onder de huid geÃ¯njecteerd. Injecteer Lantus NIET in een ader, omdat de werking hierdoor anders wordt en het mogelijk een hypoglykemie kan veroorzaken. Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Lantus moet injecteren. Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt. Hoe SoloStar te gebruiken SoloStar is een voorgevulde wegwerp pen die insuline glargine bevat. Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter. U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing. Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald. Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar (zie âGebruiksaanwijzing SoloStarâ). Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden. Bekijk de patroon in de wegwerp pen voordat u deze gebruikt. Gebruik de SoloStar niet als u deeltjes ziet. Gebruik SoloStar alleen als de oplossing helder en kleurloos en waterachtig is. Niet schudden of mengen voor gebruik. Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, dient iedere pen uitsluitend door Ã©Ã©n patiÃ«nt te worden gebruikt. Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten. Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert. Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker. Lege pennen mogen niet opnieuw worden gevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid. 135 Indien SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt. Doseringsfouten Wat u moet doen als u meer van Lantus heeft gebruikt dan u zou mogen: Indien u te veel Lantus geÃ¯njecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie. Wat u moet doen als u Lantus vergeet te gebruiken: Indien u een dosering Lantus overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Lantus Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt). Behandeling met Lantus niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Lantus bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn. Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn. Als u symptomen heeft van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen. Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Hypoglykemie Zoals bij alle insulinetherapie, is hypoglykemie de meest frequente bijwerking. Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere informatie over bijwerkinge van een te hoge of te lage bloedsuikerspiegel. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid slinken of dikker worden. Verdikking van vetweefsel kan optreden bij 1 tot 2% van de patiÃ«nten, terwijl slinken zelden voorkomt. Insuline die u op zoân plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed. Het nemen 136 van een andere plaats bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. â¢ Huid- en allergische reacties Bij 3 tot 4% van de patiÃ«nten kunnen reacties op de injectieplaats voorkomen (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, huiduitslag, zwelling of ontsteking). Dit kan zich ook rond de injectieplaats verspreiden. De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij. Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10. 000 en bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) â¢ Ernstige allergische reacties op insuline Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. â¢ Oogreacties Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een voorbijgaand verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Overige bijwerkingen zijn: Insulinebehandeling kan er de oorzaak van zijn dat het lichaam antistoffen tegen insuline aanmaakt (stoffen die insuline tegenwerken). In zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig. In zeldzame gevallen kan insulinebehandeling ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. In zeer zeldzame gevallen kan dysgeusie (smaak stoornissen) en myalgie (spierpijn) optreden. Bij kinderen In het algemeen zijn de bijwerkingen bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger vergelijkbaar met die van volwassenen. Klachten over reacties op de injectieplaats en huidreacties worden relatief vaker gemeld bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger. Er zijn geen klinische gegevens uit veiligheidsonderzoek voorhanden voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger. Informeer uw arts of apotheker als u Ã©Ã©n van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of een ander ongewenst of onverwacht effect constateert. Neem om ernstige reacties te voorkomen onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking heftig is, plotseling is opgetreden of snel erger wordt. 5. HOE BEWAART U LANTUS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Lantus niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Onaangebroken pennen Bewaar in een koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de SoloStar niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten. Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken pennen 137 De aangebroken voorgevul de pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25Â°C. Bewaar de pen niet bij directe warmte of in direct licht. De aangebroken voorgevulde pen niet in de koelkast bewaren. Gebruik de pen niet meer na deze periode. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Lantus - De werkzame stof is insuline glargine. Een milliliter van de oplossing bevat 100 Eenheden van de werkzame stof insuline glargine. - Andere bestanddelen van Lantus zijn: zinkchloride, m-cresol, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injectie. Hoe ziet Lantus er uit en wat is de inhoud van de verpakking Lantus 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen is een heldere, kleurloze oplossing. Iedere pen bevat 3 ml oplossing (300 Eenheden) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 en 10 voorgevulde pennen van 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 ÄeskÃ¡ republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 138 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâÃ©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u. Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt. HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt. 139 Wat veroorzaakt hyperglykemie? Bijvoorbeeld: - als u de insuline niet geÃ¯njecteerd hebt, of als u niet genoeg geÃ¯njecteerd hebt, of als de insuline minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard, - als uw insulinepen niet goed werkt, - als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, - als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine. Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline. Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet. Ernstige of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis. HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn. Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen. Wat veroorzaakt hypoglykemie? Bijvoorbeeld: - als u te veel insuline injecteert, - als u maaltijden overslaat of uitstelt, - als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten), - als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had, - als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt, - als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant, - als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress, - als u herstellend bent van een m ziekte of van koorts, - als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Er is een grotere kans op hypoglykemie als: - u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent overgestapt (bij het overschakelen van uw vorige basale insuline naar Lantus, zal een hypoglykemie, als deze zich voordoet, eerder 's morgens optreden dan gedurende de nacht), - uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is, - u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw bovenarm), - u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoÃ¯die. Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie 140 - in uw lichaam Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag. Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen. - in uw hersenen Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies. De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als - u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt, - u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt, - u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Lantus, - u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent. Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen. Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden. Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie. Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt? 1. Injecteer geen insuline. Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie. 2. Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta). Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken. Het herstel van een hypoglykemie kan vertraagd zijn omdat Lantus een lange werkingsduur heeft. 3. Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker. 4. Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet. Vertel uw familie, vrienden en directe collegaÂ´s dat: Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig. Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt. Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt. 141 LANTUS oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. SoloStar. Gebruiksaanwijziging. Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden. Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt. Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt. Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt. SoloStar is een wegwerp pen om insuline te injecteren. U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen. Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik. Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter. Dop Beschermzegel Pen Dosis Insuline reservoir indicator Binnenste Dosis Doseer Buitenste naald- beschermhuls naald- beschermhu Naald Rubber membraan instelring knop Schematische weergave van de pen Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar: â¢ Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden. Gebruik alleen naal den geschikt voor gebruik op de SoloStar. â¢ Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden. â¢ Deze pen is uitsluitend voor u. Het gebruik dient niet gedeeld te worden. â¢ Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. â¢ Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of Ã©Ã©n waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. â¢ Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw Solostar kwijt of beschadigd raakt. Stap 1 Controleer de insuline A. Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt. De Lantus SoloStar is grijs en heeft een paarse doseerknop. B. Verwijder de dop van de pen. C. Controleer het uiterlijk van de insuline. Lantus is een heldere en kleurloze insuline oplossing. Gebruik de SoloStar niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. 142 Stap 2 Bevestigen van de naald Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden. Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen. A. Verwijder de beschermzegel van de naald. B. Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald). â¢ Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken. Stap 3 Veiligheidstest Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden. Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: o u zeker bent dat de pen en naald goed werken o luchtbelletjes verwijderd worden A. Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien. B. Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien. Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg. Bewaar C. Houd de pen met de naald naar boven. D. Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald. E. Druk de doseerknop volledig in. Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt. 143 Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet. â¢ Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. â¢ Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn. Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. â¢ Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is. Gebruik deze SoloStar niet. Stap 4 Instellen van de dosis U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden. Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen. A. Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven. B. Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld). Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis. â¢ Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit. â¢ U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen. Forceer de dosis instelring niet. In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen. Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis. 144 Stap 5 Injecteren van de insulinedosis A. Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige. B. Steek de naald in de huid. C. Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken. Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â. D. Houd de doseerknop volledig ingedrukt. Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geÃ¯njecteerd wordt. Stap 6 Verwijderen en weggooien van de naald Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald. Zo voorkomt u: â¢ Contaminatie en/of infectie â¢ Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan. A. Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien. Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen. â¢ Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald. Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bv. een âone handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen. B. Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige. C. Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie. 145 Bewaren Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar. Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen. Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren. Verwijder gebruikte SoloStarÂ´s volgens de lokale voorschriften. Onderhoud Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil. De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt. Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen. SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid. De pen moet voorzichtig behandeld worden. Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken. Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is. 146	human medication	Lantus
European Medicines Agency Londen, 26 juni 2008 Doc. ref. EMEA/391205/2008 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van LENALIDOMIDE CELGENE EUROPE Algemene internationale benaming (INN): Lenalidomide Op 30 mei 2008 bracht de firma Celgene Europe Limited het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van haar beslissing om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Lenalidomide Celgene Europe in te trekken. De aangevraagde indicatie was de behandeling van patiÃ«nten met anemie als gevolg van myelodysplastische syndromen. Lenalidomide Celgene Europe werd op 8 maart 2004 aangewezen als weesgeneesmiddel. Wat is Lenalidomide Celgene Europe? Lenalidomide Celgene Europe is een geneesmiddel dat de werkzame stof lenalidomide bevat. Lenalidomide is toegelaten in de Europese Unie sinds juni 2007 onder de naam Revlimid voor de behandeling van multipel myeloom. Multipel myeloom is een vorm van kanker van de plasmacellen in het beenmerg. Voor welke behandeling was Lenalidomide Celgene Europe bedoeld? Lenalidomide Celgene Europe zou gebruikt worden om anemie (lage aantalle rode bloedcellen) te behandelen, die veroorzaakt wordt door myelodysplastische syndromen, een groep aandoeningen waarbij het beenmerg te weinig bloedcellen produceert. In sommige gevallen kunnen myelodysplastische syndromen leiden tot de ontwikkeling van acute myeloÃ¯de leukemie (een vorm van kanker van de witte bloedcellen). Lenalomide Celgene Europe zou gebruikt moeten worden bij patiÃ«nten die afhankelijk zijn van bloedtransfusies om hun anemie te behandelen en bij wie de myelodysplastische syndromen geassocieerd zijn met een specifieke genetische mutatie (deletie van een deel van chromosoom nummer 5) en met een laag tot gemiddeld risico op progressie naar leukemie of op overlijden. Hoe werd verwacht dat Lenalidomide Celgene Europe zou werken? De werkzame stof in Lenalidomide Celgene Europe, lenalidomide, is een immunomodulerend middel. Dat betekent dat het invloed heeft op de activiteit van het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam). De exacte manier waarop lenalidomide werkt bij myelodysplastische syndromen is niet bekend, maar vermoed wordt dat het de groei van tumorcellen in het beenmerg blokkeert, terwijl het de groei toelaat van normale beenmergcellen, inclusief de cellen die rode bloedcellen produceren. Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag? De werking van Lenalidomide Celgene Europe werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. De werkzaamheid ervan werd bestudeerd in een hoofdstudie, uitgevoerd in een aantal ziekenhuizen en klinieken (â sitesâ) in de Verenigde Staten van Amerika en in Duitsland. Aan de studie namen 148 patiÃ«nten deel met transfusie-afhankelijke anemie, met een laag of gemiddeld risico (niveau 1) op myelodysplastische syndromen en een deletie van een deel van chromosoom 5 (5q-deletie). In de studie werd gekeken naar de effecten van behandeling met een dagelijkse dosering van 10 mg Lenalidomide Celgene Europe toegediend als continue behandeling of als een herhaalde cyclus van drie weken behandeling gevolgd door een week zonder behandeling. De belangrijkste graadmeter voor 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. de werkzaamheid was het aandeel patiÃ«nten dat â transfusie-onafhankelijkâ werd, hetgeen betekent dat hun anemie onder controle gebracht kon worden zonder noodzaak tot bloedtransfusie gedurende een periode van acht weken. In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken? De beoordeling was afgerond en het CHMP had een negatief advies afgegeven, dat bekrachtigd werd na een nieuwe onderzoeksprocedure. De firma trok haar aanvraag in voordat de Europese Commissie een formeel standpunt had ingenomen. Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment? Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP had het ComitÃ© op het ogenblik van de intrekking een negatief advies uitgebracht en gaf het geen aanbeveling een handelsvergunning voor Lenalidomide Celgene Europe te verlenen voor de behandeling van anemie als gevolg van myelodysplastische syndromen. Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP? Het CHMP had bedenkingen over de wijze waarop de hoofdstudie was uitgevoerd, d.w.z. dat de veiligheid van Lenalidomide Celgene Europe moeilijk te beoordelen was. Aangezien in de studie het middel niet vergeleken werd met een andere behandeling was het met name moeilijk om te bepalen of de behandeling met Lenalidomide Celgene Europe het risico van progressie van de ziekte naar acute myeloÃ¯de leukemie verhoogde. Bovendien gaf een inspectie van een van de sites waar de hoofdstudie was uitgevoerd, aanleiding tot bezorgdheid over de manier waarop de resultaten werden vastgelegd, hetgeen de betrouwbaarheid van de hoofdstudie verder in het geding had kunnen brengen. Daarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat het voordeel van Lenalidomide Celgene Europe onvoldoende was aangetoond en dat de voordelen ervan niet opwogen tegen de vastgestelde risicoâ s. Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag? De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier beschikbaar. Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische onderzoeken en voor patiÃ«nten die Lenalidomide Celgene Europe met speciale toestemming krijgen toegediend? De firma heeft het CHMP laten weten dat het lenalidomide verder beschikbaar zal maken voor patiÃ«nten die meedoen aan klinische proeven of aan patiÃ«nten die lenalidomide met speciale toestemming krijgen toegediend. Indien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts. Wat zijn de gevolgen voor Revlimid als geneesmiddel ter behandeling van andere ziekten? Er zijn geen gevolgen van deze intrekking voor het gebruik van Revlimid, dat eveneens lenalidomide bevat, voor de goedgekeurde indicatie. De baten-risicoverhouding voor Revlimid blijft ongewijzigd. 2/2	human medication	lenalidomide
European Medicines Agency EMEA/H/C/111 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LEUKOSCAN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is LeukoScan? LeukoScan wordt verstrekt in een flacon met een poeder dat moet worden opgelost voor injectie. Het poeder bevat de werkzame stof sulesomab. Wanneer wordt LeukoScan voorgeschreven? LeukoScan wordt niet afzonderlijk toegediend. Het moet vÃ³Ã³r gebruik radioactief gelabeld worden. Radioactief labelen is een techniek waarbij een stof wordt gelabeld met een radioactieve stof. LeukoScan wordt radioactief gelabeld door het te mengen met een oplossing van radioactief technetium (99mTc). Dit radioactief gemerkte geneesmiddel wordt vervolgens gebruikt om een diagnose te stellen. LeukoScan wordt gebruikt om de plaats en de omvang van een infectie of ontsteking te bepalen bij patiÃ«nten van wie men vermoedt dat ze lijden aan osteomyelitis (botinfectie), inclusief patiÃ«nten met voetzweren als gevolg van diabetes. Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt LeukoScan gebruikt? Radioactief gelabeld LeukoScan mag uitsluitend gebruikt en toegediend worden door personeel dat bevoegd is om radioactieve geneesmiddelen te gebruiken. De radioactief gelabelde oplossing wordt toegediend in de vorm van een intraveneuze injectie (in een ader). EÃ©n tot 8 uur later wordt een scintigrafie uitgevoerd. Scintigrafie is een scanmethode waarbij gebruik wordt gemaakt van een speciale camera (gammacamera) die radioactiviteit kan registreren. Omdat LeukoScan niet onderzocht werd bij patiÃ«nten van 21 jaar of jonger, moeten artsen zorgvuldig de voordelen en risicoâ s van de behandeling tegen elkaar afwegen alvorens LeukoScan toe te dienen aan een patiÃ«nt in deze leeftijdscategorie. Hoe werkt LeukoScan? De werkzame stof in LeukoScan, sulesomab, is een monoklonaal antilichaam. Een monoklonaal antilichaam is een antilichaam (een soort eiwit) dat is ontworpen om een specifieke structuur (antigen genaamd) die men terugvindt in bepaalde cellen in het lichaam, te herkennen en zich hieraan te binden. Sulesomab is ontworpen om zich te binden met een antigen, NCA90 genaamd, dat aanwezig is op het oppervlak van granulocyten (een soort witte bloedcel). 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Wanneer LeukoScan radioactief gelabeld wordt, bindt de radioactieve stof technetium-99 (99mTc) zich met sulesomab. Wanneer het radioactief gelabelde geneesmiddel in het lichaam van de patiÃ«nt gespoten wordt, draagt het monoklonale antilichaam de radioactiviteit naar het doelantigen op de granulocyten. Aangezien zich op de plaats van een infectie grote hoeveelheden granulocyten verzamelen, zal de radioactiviteit zich ophopen op die plaats(en) waar er een infectie aanwezig is. Het kan dan met behulp van speciale scantechnieken, zoals scintigrafie of SPECT (single photon emission computed tomography/enkelvoudige fotonemissietomografie) opgespoord worden. Hoe is LeukoScan onderzocht? LeukoScan werd onderzocht in twee hoofdstudies. In de eerste studie werd LeukoScan onderzocht in de opsporing van osteomyelitis bij 102 patiÃ«nten met voetzweren als gevolg van diabetes. In de tweede studie werd LeukoScan onderzocht bij 130 patiÃ«nten van wie men vermoedde dat ze leden aan osteomyelitis van het lange bot. Van deze 232 patiÃ«nten hadden er 158 ook een scan ondergaan met behulp van een standaard scintigrafietechniek (waarbij de patiÃ«nt een speciaal bereide injectie met zijn/haar eigen witte bloedcellen krijgt, radioactief gelabeld met een aangepaste radioactieve marker). De belangrijkste maat voor de werkzaamheid was de vergelijking van de diagnose gemaakt met behulp van beeldvorming met LeukoScan en de diagnose gemaakt op basis van histopathologie van een botbiopsie en een bacteriÃ«le kweek (waarbij een staal van het bot genomen wordt die gekweekt wordt in het laboratorium om te zien of het bot aangetast is door een infectie). Welke voordelen bleek LeukoScan tijdens de studies te hebben? Toen men de resultaten van beide studies naast elkaar legde, stelde men vast dat LeukoScan even doeltreffend was om botinfecties op te sporen als de biopsie en de kweektechniek. LeukoScan was doeltreffender dan de standaardtechniek met radioactief gelabelde witte bloedcellen, met een hogere gevoeligheid (met LeukoScan werden 88% van de infecties gevonden, in vergelijking met 73% voor de radioactief gelabelde witte bloedcellen). Welke risicoâ s houdt het gebruik van LeukoScan in? Zeldzame bijwerkingen zijn eosinofilie (een toename van de eosinofielen, een soort witte bloedcellen) en huiduitslag in het gezicht. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van LeukoScan. LeukoScan mag niet gebruikt worden bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor sulesomab, eiwitten van muizen of een van de andere ingrediÃ«nten. Het mag niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen. Waarom is LeukoScan goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) was van oordeel dat de voordelen van LeukoScan groter waren dan de risicoâ s ervan voor het bepalen van de plaats en de omvang van een infectie/ontsteking in botweefsel van patiÃ«nten waarvan men vermoedt dat ze lijden aan osteomyelitis, inclusief patiÃ«nten met voetzweren als gevolg van diabetes. Ze raden de toekenning van een vergunning voor het in de handel brengen van LeukoScan aan. Overige informatie over LeukoScan: De Europese Commissie heeft op 14 februari 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van LeukoScan verleend aan Immunomedics GmbH. De handelsvergunning werd hernieuwd op 14 februari 2002 en op 14 februari 2007. Klik hier voor de volledige EPAR voor LeukoScan. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007. Â©EMEA 2007 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LeukoScan 0,31 mg poeder voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Kit voor de bereiding van met 99mTc gelabeld LeukoScan. Elke 3 ml injectieflacon bevat 0.31 mg sulesomab (IMMU-MN3 murine Fab'-SH antigranulocyte monoclonale antilichaamdeeltjes) voor de bereiding van met 99mcTc gelabeld LeukoScan. De kit bevat het radioactieve isotoop niet. Hulpstoffen: Sucrose (37.8 mg) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor injectie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. LeukoScan is geÃ¯ndiceerd voor diagnostische beeldvorming om de locatie en omvang van botinfectie/- ontsteking te bepalen bij patiÃ«nten met een vermoedelijke osteomyelitis, met inbegrip van diabetische voetulcera. LeukoScan is niet gebruikt voor het diagnostiseren van osteomyelitis bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De radioactief gelabelde oplossing moet via een intraveneuze injectie worden toegediend. Na het injecteren dient men zich van wat er nog rest van de mengseloplossing te ontdoen. LeukoScan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen. Bij patiÃ«nten met nier- of leverinsufficiÃ«ntie is geen specifiek onderzoek uitgevoerd. Vanwege de lage dosis toegediend eiwit en de korte halfwaardetijd van 99mcTc is aanpassing van de dosis bij dergelijke patiÃ«nten waarschijnlijk niet nodig. Radiofarmaca mogen uitsluitend worden verwerkt door bevoegd personeel dat de vereiste officiÃ«le toestemming heeft om met radionucliden te werken. Dit radioactieve geneesmiddel mag uitsluitend in ontvangst genomen, aangewend en toegediend worden door daartoe bevoegde personen in een daarvoor aangewezen klinische omgeving. De inontvangstname en opslag, het gebruik, transport en de afvalverwerking zijn onderworpen aan de voorschriften en/of de desbetreffende vergunningen van de lokale, officieel bevoegde instanties. 2 Onmiddellijk voor het gebruik wordt de inhoud van het flesje voor de bereiding van met 99mTc gelabeld LeukoScan in een niet-gelabelde vorm opgelost. De niet-gereconstitueerde inhoud van het flesje mag vÃ³Ã³r het radiologisch labellen niet direct aan de patiÃ«nten worden toegediend. Voor bereidingsinstructies, zie rubriek 6.6. Voor herhaalde toediening, zie rubriek 4.4. 4.3 Contra-indicaties PatiÃ«nten van wie bekend is dat zij allergisch of overgevoelig zijn voor muisproteÃ¯nen. Zwangere vrouwen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De veiligheid en de nauwkeurigheid van de diagnose zijn bij personen onder de 21 jaar niet vastgesteld. Toediening van LeukoScan bij jeugdige personen dient uitsluitend plaats te vinden na zorgvuldige afweging van de mogelijke risicoâ s en de voordelen voor de desbetreffende persoon. Aanbevolen beeldprotocol Immunoscintigrafie dient te worden uitgevoerd Ã©Ã©n tot acht uur na injectie. Er was geen wezenlijk verschil in de constatering van de aan- of afwezigheid van osteomyelitis tussen het meetpunt van 1-2 uur na het injecteren ten opzichte van dat van 5-8 uur nadien. Dit lijkt erop te wijzen dat beelden kunnen worden verkregen op elk willekeurig moment tussen Ã©Ã©n en acht uur na het injecteren (wanneer het de radiologische afdeling en de patiÃ«nt het beste uitkomt.) Bij alle opnamen dient men 1-8 uur na het injecteren planaire beelden te maken, wil het aangetaste gebied behoorlijk zichtbaar kunnen worden gemaakt, waarbij elke opname ten minste 500 k counts, of tien minuten, zal vergen. Beeldweergave in analoge en/of digitale word-mode wordt aanbevolen, met een matrix van minstens 128 x 128. Beeldvorming kan eveneens geschieden via Single photon emission computed tomography (SPECT), waardoor osteomyelitis beter onderscheiden kan worden van infecties van zachte weefsels. De aanbevolen instellingen voor het maken van opnamen met behulp van SPECT zijn: 60 projecties over 360Âº via een stap-en-schiettechniek, 30 seconden per opname, met een matrix van minstens 64 x 64. Aanbevolen wordt gebruik te maken van dataprocessing via gefilterde achtergrondprojectie en reconstructie over drie vlakken (transaxiaal, coronaal en sagittaal). Interpretatie van de beelden Wanneer een botonderzoek positief uitvalt en beeldvorming met LeukoScan negatief, is een infectie niet waarschijnlijk. Wanneer een botonderzoek negatief uitvalt, kan beeldvorming met LeukoScan in een enkel geval een positieve respons opleveren, hetgeen er op zou kunnen wijzen dat er sprake is van botmergontsteking in een vroeg stadium. Overgevoeligheid Wanneer stoffen worden toegediend die muisproteÃ¯nen bevatten zijn er altijd patiÃ«nten bij wie anaphylactische reacties en andere vormen van overgevoeligheid optreden. Voor het geval een afweerreactie plaatsvindt, moeten daarom de geijkte voorzieningen voor onmiddellijke cardiopulmonale reanimatie aanwezig zijn, te bedienen door deskundig personeel. Humaan Anti-Muis Antilichaam (HAMA) 3 Bij klinische studies waar meer dan 350 patiÃ«nten bij betrokken waren, is er geen inductie van Humaan Anti-Muis Antilichaam (HAMA) tegen deeltjes antilichaam geconstateerd. Evenmin was sprake van een verhoging van de HAMA-concentraties bij patiÃ«nten bij wie reeds HAMA aanwezig was. PatiÃ«nten die in het verleden murine monoclonale antilichaamsstoffen toegediend kregen, zullen eerder HAMA hebben. Bij proefpersonen met HAMA is de kans op overgevoelige reacties, met als gevolg een verminderd resultaat bij het maken van opnamen, groter. Herhaalde toediening Er zijn vooralsnog geen gegevens beschikbaar over de veiligheid bij herhaald gebruik. Herhaalde toediening zou slechts overwogen moeten worden bij patiÃ«nten met sera die bij het deeltjesonderzoek negatief zijn gebleken voor een verhoging van het humane anti-muis antilichaam (HAMA). Ook moet rekening worden gehouden met de totale dosis straling die een patiÃ«nt in de loop der tijd heeft gekregen. Alvorens LeukoScan opnieuw toe te dienen moeten de titers van het HAMA worden vastgesteld. Nachtelijke paroxysmale hemoglobinuria Het is niet waarschijnlijk dat LeukoScan zich aan leukocyten zal hechten bij patiÃ«nten met nachtelijke paroxysmale hemoglobinuria. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen specifiek onderzoek verricht naar de interactie met andere middelen, maar tot dusver zijn geen interacties gerapporteerd, ook niet bij patiÃ«nten die antibiotica krijgen toegediend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen in de vruchtbare leeftijd Wanneer het nodig is radiofarmaca toe te dienen aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd, moet er altijd eerst zekerheid over bestaan of er al dan niet sprake is van zwangerschap. Bij elke vrouw die over tijd is moet men ervan uitgaan dat ze zwanger is, tot het tegendeel wordt bewezen. Zolang daarover onzekerheid bestaat mag de hoeveelheid straling waaraan de patiÃ«nte wordt blootgesteld niet groter zijn dan minimaal vereist is om de gewenste klinische informatie te kunnen verkrijgen. Men dient waar mogelijk om te zien naar alternatieve technieken waar geen ioniserende straling aan te pas komt. Zwangerschap LeukoScan is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de zwangerschap. Wanneer bij zwangere vrouwen radionuclide procedures worden toegepast, houdt dit mede in dat ook de foetus een radioactieve dosis meekrijgt. Voor LeukoScan geldt bij zwangerschap daarom een contra-indicatie. Toediening van 750 MBq LeukoScan zal een door een embryo of een foetus in een vroeg stadium geabsorbeerde dosis opleveren van naar schatting 4,1 mGy. Borstvoeding Alvorens over te gaan tot het toedienen van een radioactief geneesmiddel aan een moeder die borstvoeding geeft, moet worden overwogen of het onderzoek niet in alle redelijkheid kan worden uitgesteld tot de moeder met het geven van borstvoeding is gestopt. Ook moet in zo'n geval gekeken worden of er niet beter een ander radioactief geneesmiddel kan worden genomen, gezien de uitscheiding van de radioactiviteit die in de moedermelk terecht kan komen. Wanneer toediening 4 desondanks noodzakelijk wordt geoordeeld, moet de borstvoeding worden onderbroken en de afgekolfde moedermelk als afval worden afgevoerd. Het is gebruikelijk om te adviseren om weer met borstvoeding te beginnen zodra de stralingsdosis voor het kind door de in de melk aanwezige concentratie niet meer boven de 1 mSv uitkomt. Vanwege de korte halfwaardetijd van zes uur bij de 99mTc kan dit reeds 24 uur nadat de met 99mTc gelabeld LeukoScan is toegediend, het geval zijn. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. Geen effecten bekend. 4.8 Bijwerkingen De volgende geringe, zelf-limiterende, zelden voorkomende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens klinisch onderzoek en zijn op zijn minst mogelijk gerelateerd aan LeukoScan: eosinofilie (3), en uitslag in het gezicht (1). Geen van deze effecten was ernstig, en ze verdwenen allen zonder verdere gevolgen. Post-marketing ervaring omvat meer dan 70.000 verkochte flacons, met twee meldingen van zelf- limiterende allergische reacties. 1. Bij gecontroleerde onderzoeken zijn statistisch significante verminderingen van het aantal witte bloedlichaampjes (WBC) geconstateerd, gemeten 24 uur na injectie, van een gemiddelde waarde van 8.9 tot een gemiddelde waarde van 8.0 (x 103/mm3), waarbij de waarden binnen de normale range bleven en de oorspronkelijke waarden weer waren bereikt bij het volgende meetpunt na 10 dagen. Daarentegen werd bij niet-geÃ¯nfecteerde proefpersonen 24 uur nadat LeukoScan werd toegediend een tijdelijke verhoging van het aantal WBC waargenomen. Het aantal eosinofielen nam toe van 2.7% voor het moment van injecteren, via 2.9% 24 uur na het injecteren tot 3.9% na 10 dagen. Ofschoon de omvang van deze beide toenamen statistisch significant was, acht het onderzoeksteam de uitspraak gewettigd dat een en ander in klinisch opzicht zonder gevolgen voor desbetreffende patiÃ«nten bleef. Onbekend is of de waargenomen veranderingen van het aantal WBC of eosinofielen, hoewel klinisch niet van betekenis, al dan niet het gevolg zijn van een tijdelijk effect op het functioneren van de WBC. Indien zulks het geval mocht zijn, mogen uit de resultaten van het klinisch laboratoriumonderzoek desondanks geen gevolgtrekkingen worden afgeleid voor wat betreft de mechanismen die hieraan mogelijk ten grondslag liggen. In vitro tests van de granulocyte functie gaven na toevoeging van het sulesomab echter geen significante veranderingen te zien. In vitro is binding aan lymfocyten van 2-6% positief aangetoond. Het effect op de lymfocytenfunctie is niet bepaald. 2. HAMA: Bij geen enkele patiÃ«nt die LeukoScan kreeg toegediend is een inductie van met deeltjes reagerend humaan anti-muis antilichaam (HAMA) vastgesteld. 3. Wanneer een patiÃ«nt wordt blootgesteld aan ioniserende bestraling, moet dat te verantwoorden zijn met verwijzing naar het positieve resultaat dat men er voor elk geval afzonderlijk van verwacht. De toegediende radioactiviteit moet dusdanig zijn dat de stralingsdosis die dit tot gevolg heeft, zo laag blijft als redelijkerwijs mogelijk is, afgezet tegen de eis dat de diagnose minimaal een zeker resultaat moet hebben. Blootstelling aan ioniserende bestraling wordt in verband gebracht met de inductie van kanker en met de kans op erfelijke afwijkingen. Voor wat betreft diagnosetests met behulp van radiofarmaca wijst bij de huidige stand van zaken alles 5 erop dat vanwege de lage stralingsdoses die er voor nodig zijn, de frequentie waarmee zich neveneffecten voordoen, laag zal blijven. 4. Voor de meeste diagnosetests waarbij gebruik wordt gemaakt van radiofarmaca, is de toegediende stralingsdosis (de effectieve dosis/EDE) minder dan 20 mSv. Onder bepaalde klinische omstandigheden kunnen hogere doses gerechtvaardigd zijn. 4.9 Overdosering Hoeveel 99mTc gelabeld LeukoScan maximaal zonder enig risico kan worden toegediend, is nog niet vastgesteld. Bij klinische onderzoeken zijn enkele doses van 1.0 mg LeukoScan, gelabeld met 900 Â± 200 MBq 99mTc, toegediend aan 11 patiÃ«nten met uiteenlopende soorten infectie, zonder dat dit bijwerkingen teweegbracht. Mocht het onwaarschijnlijke geval zich voordoen dat iemand door 99mTc gelabeld LeukoScan een overdosis straling oploopt, dan kan de door de patiÃ«nt opgenomen dosis worden verminderd door oraal of intraveneus een extra hoeveelheid vloeistof toe te voeren, om op die manier een vlottere uitscheiding van het radiolabel te bewerkstelligen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Diagnostisch radiofarmacon. ATC code: VO4D. In de concentraties en activiteiten zoals gebruikt bij diagnostische procedures, is van enig farmacodynamisch effect ten gevolge van het gebruik van LeukoScan niets gebleken. Het antilichaam (IMMU-MN3) herkent een antigeenstructuur, bestaande uit een oppervlakte glycoproteÃ¯ne (NCA-90) van granulocyten en, als tumor markeerder, carcinoembryonisch antigeen (CEA). In een als open geklasseerd, ongecontroleerd onderzoek onder een enkele groep van 53 patiÃ«nten met acute of chronische infectie van onbekende herkomst of omvang, werd onderzoek gedaan naar het gebruik van LeukoScan in doses oplopend van 0.1 mg tot 1.0 mg. Bij antilichaam doseringen van 0.1 mg tot 1.0 mg viel voor wat betreft de beeldvorming (gevoeligheid of specificiteit) geen effect voor de dosisrespons waar te nemen. In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat LeukoScan geen effect heeft op de bovenwaartse of benedenwaartse regulering van granulocyten, al lijkt LeukoScan zich daarentegen wel makkelijker te hechten aan geactiveerde dan aan niet-geactiveerde granulocyten. Door LeukoScan zijn twee gecontroleerde klinische studies uitgevoerd op in totaal 175 proefpatiÃ«nten, om de veiligheid en effectiviteit van dit middel voor het opsporen en lokaliseren van osteomyelitis aan te tonen. LeukoScan had daarbij een gevoeligheid van 88.2%, een specificiteit van 65.6%, een nauwkeurigheid van 76.6%, een positieve voorspellende waarde van 70.8% en een negatieve voorspellende waarde van 85.5%. In een subgroep van patiÃ«nten bij wie LeukoScan direct werd vergeleken met de momenteel verkrijgbare autologe scanningproef voor witte bloedlichaampjes (WBC), In 111mIndium, in enkele gevallen 99mTc, gaf LeukoScan ten opzichte van het via de WBC-scanning behaalde resultaat een statistisch significante toename te zien (87.7% tegenover 72.6%, waarbij p = 0.003 volgens de McNemar-test). Qua specificiteit viel er, vergeleken met de WBC-beelden, geen merkbare achteruitgang te constateren (67.1% tegenover 69.4%). 6 De klinische resultaten geven aan dat LeukoScan bij uiteenlopende vormen van osteomyelitis uiteenlopende resultaten kan opleveren. Het product is voor het diagnostiseren van osteomyelitis bij patiÃ«nten met diabetische voetulcera wel gevoeliger (93.9% tegenover 80.6%), maar minder specifiek (51.6% tegenover 72.9%) dan bij patiÃ«nten met ontsteking van een lang bot op andere plekken. Niettemin is er tussen beide presentaties sprake van een equivalentie qua diagnostische accuratesse (77.5% tegenover 75.8%). Dit verschil kan wellicht verklaard worden uit het klinische kader waarin osteomyelitis bij diabetische voetulcera wordt onderzocht, waarbij de complexiteit van de anatomie en van de pathofysiologie groter is, zodat het onderscheid tussen het zachte weefsel en botontsteking moeilijker te maken valt dan bij andere vormen van osteomyelitis van het lange bot. Een evaluatie van de potentiÃ«le consequenties op klinisch vlak wees uit dat LeukoScan in de klinische behandeling bij 50.2% van de 175 proefpatiÃ«nten met een vermoedelijke osteomyelitis een verandering van klinische aanpak mogelijk kon maken, resulterend in een verbeterd behandelresultaat bij 43.4%. Bij 49.7% heeft LeukoScan waarschijnlijk een klinische verbetering mogelijk gemaakt die met de overige beschikbare visuele diagnosemethoden niet te bereiken was geweest, waarbij opgemerkt moet worden dat de diagnose in 70.3% van de gevallen ook alleen met LeukoScan gesteld had kunnen worden, hetgeen een indicatie is van het verdere potentieel van het middel. Deze winst werd geboekt in combinatie met een substantiÃ«le reductie (85.4%) van het aantal patiÃ«nten voor wie daarnaast nog andere visuele diagnosemethoden vereist bleven. Omdat LeukoScan op CEA reageert, moet er rekening mee worden gehouden dat het reageert op tumoren die CEA produceren. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na de intraveneuze toediening van het produkt is farmacokinetisch onderzoek gedaan. Een uur na de infusie was de bloedspiegel 34% van de basislijn, na vier uur was dat 17% en na 24 uur 7%. De halfwaardetijd voor de distributie bedroeg ongeveer anderhalf uur, de eliminatie geschiedt voornamelijk via de nieren, waarbij 41% van het radiolabel binnen de eerste 24 uur na de toediening in de urine werd uitgescheiden. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Met het gelabelde of het ongelabelde produkt werden slechts zeer beperkte non-klinische studies uitgevoerd. Deze studies leverden geen opmerkelijke bevindingen op. Opgemerkt moet echter worden dat deze studies geen beoordeling inhielden van de gentoxiciteit, potentiÃ«le carcinogeniciteit of de toxiciteit voor de reproductie. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tinchloride dihydraat IJsazijn, (spoor) Natriumkaliumtartraat, tetrahydraat Sucrose Natriumchloride Zoutzuur (Spoor) Natriumacetaat, trihydraat Stikstof 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubrieken 6.6 of 12. 6.3 Houdbaarheid Kit - 48 maanden 7 Gereconstitueerd en radioactief gelabeld materiaal - 4 uur. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Kit - bewaren in een koelkast (2Âº-8ÂºC). Niet invriezen. Gereconstitueerd en radioactief gelabeld materiaal - Niet boven 25ÂºC bewaren. Niet koelen of invriezen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Een injectieflacon met 0.31 mg gevriesdroogd LeukoScan monoklonaal antilichaamfragment. De flacon van het type I is afgesloten met een grijze butylrubberen stop, verzegeld met een groene flip-off verzegeling. Verpakkingsgrootte: Ã©Ã©n flacon per kartonnen doos. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen < en andere instructies > Lees alvorens te beginnen met de bereiding eerst de gebruiksaanwijzing volledig en aandachtig door. LeukoScan is een steriele gelyofyliseerde formulering die per flacon 0.31 mg sulesomab bevat en tevens 0.22 mg tinchloride dihydraat, 3.2 mg kaliumnatriumtartraat tetrahydraat, 7.4 mg natriumacetaat trihydraat, 5.5 mg natriumchloride, ijsazijn (spoor), zoutzuur (spoor), 37.8 mg sucrose, stikstof (vacuÃ¼m). Het beeldvormende middel, technetium-99m LeukoScan [technetium-99m sulesomab], wordt gevormd door de inhoud van de LeukoScan flacon te reconstitueren met 0.5 mL natriumchloride voor injectie gevolgd door toevoeging van 1100 MBq natriumpertechnetaat [99mTc] in 1 mL natriumchloride voor injectie. De resulterende oplossing heeft een pH van 4.5-5.5 en is uitsluitend voor intraveneus gebruik bedoeld. Radiofarmaca dienen door de gebruiker te worden geprepareerd op een wijze die voldoet aan de vereisten inzake de waarborging van de veiligheid en de kwaliteit van het middel. Er dienen op het punt van steriliteit adequate voorzorgsmaatregelen genomen te worden, zoals vereist volgens de GMP (de Good Manufacturing Practices) voor geneesmiddelen. Gereconstitueerde radiofarmaca dienen met waterdichte handschoenen, voldoende afscherming tegen radioactiviteit en steriele technieken te worden verwerkt. Na de reconstitutie moeten ongebruikte radiofarmaca en flacon als radioactief afval worden verwerkt en in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften worden afgevoerd. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Wijze van prepareren 99m 1. Neem 900 Â± 200 MBq vers geÃ«lueerd natriumpertechnetaat [Tc] (in de handel verkrijgbaar) dat niet langer dan 24 uur van tevoren is geÃ«lueerd. Breng het uiteindelijke volume van de oplossing op 1.0 ml, met gebruikmaking van een zoutoplossing voor injectie. 2. Reinig de rubberen dop van elke flacon met bijvoorbeeld een alcoholdoekje. Voeg voor de reconstitutie van gevriesdroogd poeder 0.50 ml zoutoplossing aan de afgeschermde 3 ml flacon LeukoScan toe met een steriele wegwerpspuit. 3. Schud de inhoud van de flacon 30 seconden lang door elkaar, tot u er zeker van bent dat alles is opgelost. Radioactief labellen moet onmiddellijk na de reconstitutie van het product plaatsvinden. 8 4. Voeg het bereide eluaattoe aan de afgeschermde injectieflacon, schud deze en laat de labelreactie zeker tien minuten ongemoeid zijn werking doen. Het totale volume in de injectieflacon komt neer op 1.5 ml. 5. Neem, op basis van de activiteit zoals die gemeten is in de kalibrator, zoveel van de stof als nodig is om de gewenste activiteit te ontwikkelen (750 tot 1100 MBq 99mTc; zie hiervoor onder Wijze van dosering en toediening). Met 99mTc gelabeld LeukoScan is binnen tien minuten te gebruiken en met de toediening ervan dient niet langer dan vier uur na de bereiding te worden gewacht. Met 99mTc gelabeld LeukoScan kan na de reconstitutie bij kamertemperatuur bewaard worden. Na reconstitutie niet koelen. 6. Alvorens het middel toe te dienen, dient de oplossing visueel onderzocht te worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuringen and kwaliteitscontroletesten dienen te worden uitgevoerd (zie rubriek 12). Wanneer een van beide het geval is, dient men zich van het middel te ontdoen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Immunomedics GmbH Otto-RÃ¶hm-Strasse 69 64293 Darmstadt Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 032/ 001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing: 20.05.2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Datum van goedkeuring van de laaste variatie of overschrijving: DD/ MM/ JJJJ 11. DOSIMETRIE Voor dit geneesmiddel is het karakteristieke effectieve dosisequivalent ten gevolge van een toediening van 750 MBq: 7.7 mSv voor een patiÃ«nt van 70 kg. Technetium [99mTc] vervalt onder emissie van gammastraling met een energie van 140 keV en een halfwaardetijd van 6 uur tot technetium [99Tc], hetgeen als quasi stabiel kan gelden. In tabel 1 staan de geabsorbeerde stralingsdoses vermeld zoals die bij benadering gelden voor de gemiddelde volwassen patiÃ«nt van 70 kg, na intraveneuze toediening van LeukoScan, gelabeld met 750 MBq aan 99mTc. Bij de schatting van de doses is uitgegaan van een lediging van de blaas met een interval van twee uur. De waarden werden berekend volgens de Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD). 9 Tabel 1 Samenvatting van de stralingsdosimetrie voor normale organen bij de gemiddelde volwassen patiÃ«nt (70 Kg) bij een intraveneuze dosis LeukoScan, gelabeld met 750 Mbq aan 99mTC (geschatte dosis bij 13 proefpersonen en 26 toedieningen) LeukoScan [99mTc] Nieren Urineblaaswand Milt Hartwand Longen Lever Botoppervlakken Bijnieren Rode Merg Alvleesklier Schildklier Galblaas Baarmoeder Eierstokken Dunne darm Maag Organen Gemiddelde dosis ÂµGy/ MBq 44.9 21.5 15.7 11.8 10.0 9.0 8.0 7.2 7.1 6.8 6.7 6.2 5.9 4.9 4.8 4.8 Bovenste Dikkedarmwand Onderste Dikkedarmwand Thymus Lichaam Totaal Spieren Testes Borsten Hersenen Huid 4.7 4.7 4.5 4.2 3.5 3.0 2.8 2.4 2.1 Effectieve Dosis Equivalent Effectieve Dosis 10.3 8.0 * Effectieve dosisequivalent en de effectieve dosis worden aangeduid in microSv/ MBq 12. INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN Kwaliteitscontrole LeukoScan wordt gereconstitueerd in een isotone natriumchloride injectie van 0.5 ml. Na oplossing wordt 1 ml natriumpertechnetaat 99mTc toegevoegd. De aanbevolen dosering bedraagt voor volwassenen 0.25 mg Fab 'deeltjes, geklasseerd als 900 Â± 200 MBq technetium 99mTc pertechnetaat (circa 1.2 ml). Stel de radiochemische zuiverheid onmiddellijk vast na het radiolabellen van het antilichaam en het verdunnen van een monster van 10 ml met 1.5 ml zoutoplossing met instant Thin Layer Chromatography op 1 bij 9 cm grote strookjes van glasvezel die met silicagel zijn geÃ¯mpregneerd, en gebruik als oplosmiddel daarvoor aceton. Neem het strookje weg zodra vloeistoffront nog 1 cm van de top van het strookje verwijderd is, snijd het in tweeÃ«n en plaats de strookjes dan elk in een ander 10 glazen buisje. Tel in elk buisje de gamma counts met een gamma-scintilatie-teller, dosiskalibrator of radiochromatogram analysator. Bereken het percentage vrij technetium als volgt: % vrij technetium = Activiteit op bovenhelft van het strookje x 100 Totale activiteit De radioactief gelabelde stof mag niet meer dan 10% aan vrij technetium bevatten. Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 11 BIJLAGE II A. FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN > HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN > 12 A. FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en) Immunomedics, Inc. 300 American Road Morris Plains, New Jersey 07950, USA Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Immunomedics GmbH Otto-RÃ¶hm-StraÃe 69 D-64293 Darmstadt Germany B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Niet van toepassing. C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN Niet van toepassing. 13 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 14 A. ETIKETTERING 15 GEGEVENS DIE OP < DE BUITENVERPAKKING > < EN > < DE PRIMAIRE VERPAKKING > MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKINGSETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LeukoScan 0,31 mg poeder voor oplossing voor injectie sulesomab 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke flacon bevat 0.31 mg sulesomab. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Elke flacon bevat tinchloride, natriumchloride, natriumkaliumtartraat, natriumacetaat, sucrose en stikstof. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder voor oplossing voor injectie 0,31 mg sulesomab 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Uitsluitend voor diagnostisch gebruik. Na het mengen met Tc, moet het eindproduct worden weggegooid volgens de lokale voorschriften voor radioaktief afval. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP MM/ JJJJ 16 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in een koelkast (2Âº-8ÂºC). Niet invriezen. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Na gebruik dient de flacon te worden weggegooid volgens voorschriften voor radioaktief afval. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Immunomedics GmbH Otto-RÃ¶hm-StraÃe 69 D-64293 Darmstadt Duitsland Telefoon: +49-6151- 66 715 66 Fax: +49-6151-66 715 77 Email: europe@immunomedics. com 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 032/ 001 13. PARTIJNUMMER Batch# 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING U. R. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE 17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET OP HET FLESJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) LeukoScan 0,31 mg poeder voor oplossing voor injectie 0.31 mg gevriesdroogde sulesomab, tinchloride en stabilisatoren. Voor intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP MM/ JJJJ 4. PARTIJNUMMER Batch # 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID Bevat 0.31 mg gevriesdroogde sulesomab, tinchloride en stabilisatoren. 6. OVERIGE Reconstitueren met steriele, niet-pyrogene 99mTc Na pertechnetaat. 18 B. BIJSLUITER 19 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER LeukoScan (0.31 mg poeder voor oplossing voor injectie) (sulesomab) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â¢ Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â¢ Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â¢ Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. â¢ Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. In deze bijsluiter: 1. Wat is X en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u X < inneemt > < gebruikt > 3. Hoe wordt X < ingenomen > < gebruikt > 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u X 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LEUKOSCAN EN WAAR WORDT HET VOOR GEBRUIKT? Een antilichaam is een natuurlijke stof die door het lichaam zelf wordt aangemaakt en die zich aan lichaamsvreemde stoffen vasthecht, om ervoor te zorgen dat deze uit het lichaam verdwijnen. Ieder mens produceert allerlei soorten antilichamen. LeukoScan (sulesomab) is een speciaal soort antilichaam dat zich vasthecht aan de oppervlakte van bepaalde bloedlichaampjes, leukocyten genaamd. De stof wordt geproduceerd door muizen, maar zo gezuiverd dat het bij mensen kan worden toegepast. Wanneer het gecombineerd wordt met de isotoop van radioactief technetium en vervolgens in uw ader wordt ingespoten, zal het elke ongewone opeenhoping van witte bloedlichaampjes opsporen, om zich daar dan aan vast te hechten. EÃ©n tot acht uur later na de injectie laat men u op een speciale tafel liggen en worden er met standaard cameraâ s voor radioactieve stoffen opnamen gemaakt. Daardoor is uw arts beter in staat een diagnose van uw ziekte vast te stellen en de ernst ervan te bepalen. Dit doet de arts door gebruik te maken van een speciale camera die radioactieve plekken zichtbaar maakt om te zien waar de infecties zich bevinden. Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. LeukoScan wordt toegepast om te kunnen vaststellen of lange botten al dan niet geÃ¯nfecteerd zijn. De arts zal de LeukoScan eerst mengen met de radioactieve isotoop van technetium en meteen daarna bij u in de ader spuiten. EÃ©n tot acht uur later zult u op een speciale tafel worden gelegd, waarna er foto's worden gemaakt met gewone nucleaire camera's, om te zien waar de infectiehaarden zich bevinden. LeukoScan is een antilichaamfragment dat zich hecht aan technetium, een radioactief bestanddeel. LeukoScan wordt toegepast bij patiÃ«nten van wie vermoed wordt dat ze een infectie hebben die bekend staat als botmerginfectie. Het antilichaam is in staat om zich te hechten aan het oppervlak van witte bloedlichaampjes die doordringen tot in het gebied waar de infectie zit. Zodra dit gebeurt, kan de arts bepalen waar de infectie zich bevindt door gebruik te maken van een speciale camera die radioactiviteit zichtbaar kan maken. Tevens kan de arts dan zien hoe groot de 20 aandoening precies is. Daardoor is hij beter in staat vast te stellen of er inderdaad van een dergelijke infectie sprake is en welke behandeling daarvoor moet worden gekozen. 2. VOORDAT U LEUKOSCAN GAAT GEBRUIKEN Gebruik LeukoScan 0,31 mg poeder voor oplossing voor injectie niet â¢ Als u van uzelf weet dat u allergisch bent voor eiwitten die van muizen afkomstig zijn, dan moet u dat uw arts laten weten. In dat geval zult u normaal gesproken geen LeukoScan toegediend krijgen. Wees extra voorzichtig met LeukoScan â¢ Het is altijd mogelijk dat iemand die LeukoScan toegediend heeft gekregen een ernstige allergische afweerreactie vertoont. Om die reden zal uw arts u na dit middel te hebben toegediend gedurende een korte periode onder strenge observatie houden. â¢ Als u reeds eerder LeukoScan toegediend hebt gekregen, of een andere stof die vervaardigd is uit antilichaam afkomstig van muizen, zal uw arts u een bloedproef afnemen, om er zeker van te zijn dat u daar geen allergie tegen hebt ontwikkeld. â¢ Wanneer de oplossing met LeukoScan kleine deeltjes of verkleuringen bevat, mag deze niet gebruikt worden. Gebruik met andere geneesmiddelen Tot dusver zijn geen interacties met andere geneesmiddelen gerapporteerd. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Gebruik van LeukoScan met voedsel en drank Er zijn geen studies naar de effecten van voedsel/ drank uitgevoerd. Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap â¢ Als u zwanger bent mag u geen LeukoScan toegediend krijgen. Borstvoeding â¢ Wanneer u borstvoeding geeft, moet u daar minstens de eerste 24 uur nadat u LeukoScan toegediend hebt gekregen mee wachten. Het gebruik van radiofarmaca â¢ Radiofarmaca mogen uitsluitend worden verwerkt door bevoegde personeel dat de vereiste officiÃ«le toestemming heeft om met radionucliden te werken. â¢ Dit radioactieve geneesmiddel mag uitsluitend in ontvangst genomen, aangewend en toegediend worden door daartoe bevoegde personen in een daarvoor aangewezen klinische omgeving. De inontvangstname en opslag, het gebruik, transport en de afvalverwerking zijn onderworpen aan 21 de voorschriften en/ of de desbetreffende vergunningen van de lokale, officieel bevoegde instanties. â¢ Radiofarmaca dienen door de gebruiker te worden geprepareerd op een wijze die voldoet aan de vereisten inzake de waarborging van de veiligheid en de kwaliteit van het middel. Er dienen op het punt van sterilisatie adequate voorzorgsmaatregelen genomen te worden, zoals vereist volgens de GMP (de Good Manufacturing Practices) voor geneesmiddelen. â¢ Na het gebruik moet het flesje als radioactief afval worden afgevoerd. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken uitgevoerd. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van LeukoScan Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT LEUKOSCAN GEBRUIKT Dosering U zult Ã©Ã©n enkele dosis krijgen van 0.25 mg LeukoScan. Daarin zit technetium, een radioactieve isotoop, en wel in een hoeveelheid van 740-1110 MBq. Methode en wijze van toediening Uw arts zal in totaal 1.5 ml LeukoScan en technetium, de radioactieve isotoop, klaarmaken. 0.25 mg LeukoScan zal gelabeld worden met 740-1110 MBq technetium. Deze stof zal vervolgens bij u in de ader worden gespoten. Dit is een veilige dosis radioactiviteit die binnen 24 uur weer uit uw lichaam zal verdwijnen. Frequentie van de toediening LeukoScan wordt voor elke injectie apart klaargemaakt. Wanneer uw arts mocht besluiten u het middel na enkele weken of maanden nog een keer toe te dienen, moet er eerst een bloedproef bij u worden afgenomen, om te zien of u geen allergie tegen LeukoScan hebt ontwikkeld. Wat u moet doen als u meer van LeukoScan toegediend heeft gekregen dan zou mogen De maximum hoeveelheid LeukoScan die kan worden toegediend, is nog niet komen vast te staan. Er zijn patiÃ«nten geweest die wel vier keer zoveel van het middel hebben toegediend gekregen als aan u zal worden gegeven, zonder dat ze daar nadelige gevolgen van ondervonden. Mocht het onwaarschijnlijke geval zich voordoen dat iemand door LeukoScan een overdosis straling oploopt, dan kan de door de patiÃ«nt opgenomen dosis worden verminderd door oraal of intraveneus een extra hoeveelheid vloeistof toe te voeren, om op die manier een vlottere uitscheiding van het radiolabel te bewerkstelligen. Als u stopt met het gebruik van LeukoScan LeukoScan wordt bereid voor een eenmalige injectie. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts. 22 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan LeukoScan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Er zijn enige bijwerkingen bekend, al zijn het er niet veel. Zo is er onder meer een toename geconstateerd van het aantal witte bloedlichaampjes van de soort die bekend staat onder de naam eosinofielen (zonder dat dit overigens tot verdere symptomen leidde). Ook huiduitslag kwam voor. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 5. HET BEWAART U LEUKOSCAN Houdbaarheid Kit - 48 maanden. Bewaren in een koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet invriezen. Gereconstitueerd en radioactief gelabeld materiaal - 4 uur. Niet boven 25Â°C opslaan. Niet koelen of vriezen. Na gebruik dient de flacon te worden weggegooid volgens voorschriften voor radioaktief afval. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat LeukoScan Kit voor de bereiding van 99mTc-gelabeld LeukoScan. De kit bevat geen radioisotoop. De werkzam bestanddel is: sulesomab Iedere flacon van 3 ml bevat 0,31 mg sulesomab (IMMU-MN3 muis Fabâ² -SH antigranulocyt monoclonaal antilichaam fragment). Het andere bestanddeelen zijn: Tinchloride dihydraat IJsazijn, (spoor) Natriumkaliumtartraat, tetrahydraat Sucrose Natriumchloride Zoutzuur (Spoor) Natriumacetaat, trihydraat Stikstof Hoe ziet LeukoScan er uit en wat is de inhoud van de verpakking Poeder voor oplossing voor injectie EÃ©n flacon is zo bereid dat deze 0,31 mg gelyofiliseerd LeukoScan monoclonaal antilichaam fragment bevat. De type I glazen flacon is afgesloten met een grijze butylrubberen stop, verzegeld met een groene flip- off verzegeling. Verpakkingsgrootte: Ã©Ã©n flacon per kartonnen doos. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Immunomedics GmbH Otto-RÃ¶hm-Strasse 69 23 64293 Darmstadt Duitsland 24	human medication	leukoscan
European Medicines Agency EMEA/H/C/528 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LEVEMIR EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Levemir? Levemir is een heldere, kleurloze injectieoplossing. Het wordt geleverd in een patroon (PenFill) of in een voorgevulde pen (FlexPen en InnoLet). Levemir bevat de werkzame stof insuline detemir. Wanneer wordt Levemir voorgeschreven? Levemir wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten (volwassenen en kinderen ouder dan 6 jaar) met diabetes. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Levemir gebruikt? Levemir wordt subcutaan (onderhuids) toegediend door middel van injectie in de buikwand, de dij of de bovenarm. Levemir is een langwerkende insuline. Het kan op de volgende wijze worden gebruikt: â¢ eenmaal daags als toevoeging aan orale geneesmiddelen tegen diabetes. De dosis moet worden aangepast aan de bloedsuikerspiegel van de individuele patiÃ«nt; â¢ in combinatie met injecties rond de maaltijden van een kort- of snelwerkende insuline. Het middel moet al naargelang de behoeften van de patiÃ«nt een- of tweemaal daags worden gegeven. De bloedsuikerspiegel van de patiÃ«nt moet regelmatig gemeten worden om de laagste werkzame dosis vast te stellen. Hoe werkt Levemir? Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren. Levemir is een insuline-analoog die sterk lijkt op de door de alvleesklier aangemaakte insuline. De werkzame stof van Levemir, insuline detemir, wordt met behulp van de zogenaamde recombinant-DNA-technologie gemaakt door een gistcel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd; hierdoor kan insuline detemir worden geproduceerd. Insuline detemir verschilt in lichte mate van humane insuline, en dit verschil heeft tot gevolg dat ze trager door het lichaam wordt opgenomen en langer tijd nodig heeft om haar doel in het lichaam te bereiken, zodat ze een lange werkingsduur heeft. De vervangende insuline werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed in cellen kan binnendringen. De regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Levemir onderzocht? Levemir werd oorspronkelijk onderzocht bij 1 575 patiÃ«nten met type 1-diabetes, waarbij de alvleesklier geen insuline kan aanmaken, en bij meer dan 2 400 patiÃ«nten met type 2-diabetes, waarbij het lichaam niet in staat is insuline doeltreffend te gebruiken. In de studies werd Levemir vergeleken met humane insuline NPH (een middellang werkende insuline) of met insuline glargine (een langwerkende insuline). De geneesmiddelen werden gegeven in de vorm van injecties Ã©Ã©n- of tweemaal daags; rond de maaltijden werden ook injecties met snelwerkende insuline gebruikt. In vier van de zes studies met type 2-diabetes kregen patiÃ«nten ook Ã©Ã©n of twee orale geneesmiddelen tegen diabetes. In alle studies werd het gehalte aan geglyceerde hemoglobine (versuikerde hemoglobine, HbA1c) gemeten, aan de hand waarvan de al dan niet goede regulering van de bloedsuikerspiegel kan worden opgemaakt. Welke voordelen bleek Levemir tijdens de studies te hebben? Uit de studies bleek dat Levemir HbA1c-gehaltes op soortgelijke wijze als insuline NPH reguleerde, met minder risico op een lage suikerspiegel â s nachts en zonder hiermee geassocieerde gewichtstoename. In combinatie met orale anti-diabetes geneesmiddelen reguleerde Levemir het HbA1c-gehalte op soortgelijke wijze als insuline glargine. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Levemir in? De meest frequent voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) zijn: hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) en reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk). Bij patiÃ«nten die bovendien orale anti-diabetes geneesmiddelen innemen, zijn allergische symptomen een vaak gesignaleerde bijwerking. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Levemir. Levemir mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig zijn voor insuline detemir of Ã©Ã©n van de bestanddelen. Het kan nodig zijn dat de dosering van Levemir moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen die van invloed op de bloedsuikerspiegel kunnen zijn (zie de bijsluiter voor de volledige lijst van geneesmiddelen). Waarom is Levemir goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Levemir groter zijn dan de risico's voor de behandeling van diabetes mellitus. Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Levemir. Overige informatie over Levemir: De Europese Commissie heeft op 1 juni 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Levemir verleend aan Novo Nordisk A/S. Klik hier voor het volledige EPAR voor Levemir. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedienings-weg Verpakking Inhoud Verpakkings-grootten EU/1/04/278/001 Levemir 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) (Penfill) 3 ml 1 patroon EU/1/04/278/002 Levemir 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) (Penfill) 3 ml 5 patronen EU/1/04/278/003 Levemir 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) (Penfill) 3 ml 10 patronen EU/1/04/278/004 Levemir 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen (FlexPen) 3 ml 1 voorgevulde pen EU/1/04/278/005 Levemir 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen (FlexPen) 3 ml 5 voorgevulde pennen EU/1/04/278/006 Levemir 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen (FlexPen) 3 ml 10 voorgevulde pennen EU/1/04/278/007 Levemir 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen (InnoLet) 3 ml 1 voorgevulde pen EU/1/04/278/008 Levemir 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen (InnoLet) 3 ml 5 voorgevulde pennen EU/1/04/278/009 Levemir 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen (InnoLet) 3 ml 10 voorgevulde pennen 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een patroon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml bevat 100 E insuline detemir (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E. EÃ©n eenheid insuline detemir bevat 0,142 mg zout- en watervrije insuline detemir. EÃ©n eenheid (E) insuline detemir komt overeen met Ã©Ã©n internationale eenheid (IE) humane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een patroon. Penfill Heldere, kleurloze en neutrale oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Levemir is een langwerkende insuline analoog dat wordt gebruikt als basale insuline. Dosering: In combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt het aanbevolen de behandeling met Levemir te starten met een eenmaaldaagse dosis van 10 E of 0,1-0,2 E/kg. De dosis van Levemir dient getitreerd te worden op basis van de individuele behoeften van de patiÃ«nt. Op basis van studieresultaten wordt het volgende titratieschema aanbevolen: Gemiddelde zelfgemeten plasmaglucosewaarden voor het ontbijt Aanpassing van de Levemir dosis > 10,0 mmol/l (180 mg/dl) 9,1-10,0 mmol / (163-180 mg/dl) 8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) 7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) 6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) Indien Ã©Ã©nmalige zelfgemeten plasmaglucosewaarde +8 +6 +4 +2 +2 3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) < 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl) -2 -4 Wanneer Levemir deel uitmaakt van een basaal-bolusinsulineregime dient Levemir afhankelijk van de behoeften van de patiÃ«nt Ã©Ã©n- of tweemaal daags te worden toegediend. De dosering van Levemir moet individueel aangepast worden. 2 Bij patiÃ«nten die tweemaal daags worden behandeld om de bloedglucoseregulatie te optimaliseren, kan de avonddosering in de loop van de avond of bij het slapengaan worden toegediend. Overschakelen van andere insulines: Als patiÃ«nten worden overgeschakeld van een behandeling met andere middellang- of langwerkende insulines naar een behandeling met Levemir, kan het noodzakelijk zijn de dosering en het doseringsschema aan te passen (zie 4.4). Zoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna. De behandeling met aanvullende bloedglucoseverlagende middelen moet eventueel worden aangepast (dosis en/of tijdstip van orale bloedglucoseverlagende middelen of bijkomende kort- of snelwerkende insulines). Zoals bij alle insulines dient bij oudere patiÃ«nten en patiÃ«nten met nier- of leveraandoeningen het bloedglucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de insuline detemir dosering aangepast te worden op basis van de behoefte van de patiÃ«nt. De werkzaamheid en veiligheid van Levemir werden aangetoond bij kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar in studies met een duur van maximaal 6 maanden (zie rubriek 5.1). De werkzaamheid en veiligheid van Levemir zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun fysieke activiteit vergroten, hun gebruikelijke dieet wijzigen of bij bijkomende ziekten. Wijze van toediening: Subcutaan gebruik. Levemir wordt subcutaan toegediend door middel van een injectie in de dij, buikwand of bovenarm. Net als bij humane insulines kan de snelheid en mate van opname van insuline detemir groter zijn wanneer deze subcutaan wordt toegediend in de buikwand of deltoÃ¯deus dan wanneer in de dij wordt geÃ¯njecteerd. De injectieplaats dient daarom te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied. Bij Levemir Penfill wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. Levemir Penfill is ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline detemir of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden 3 (zie 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. PatiÃ«nten die Levemir toegediend krijgen, hebben soms een andere dosering nodig dan bij hun gebruikelijke insuline. Als een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen een zelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Levemir noodzakelijk maken. Levemir mag niet intraveneus worden toegediend, aangezien het kan leiden tot ernstige hypoglycemieÃ«n. Intramusculaire toediening dient te worden vermeden. Wanneer Levemir wordt gemengd met andere insulinepreparaten, kan het werkingsprofiel van Ã©Ã©n of beide componenten veranderen. Het mengen van Levemir met een snelwerkende insuline analoog, bijvoorbeeld insuline aspart, leidt tot een werkingsprofiel met een lager en vertraagd maximaal effect in vergelijking met afzonderlijke injecties. Daarom dient het mengen van snelwerkende insuline met Levemir te worden vermeden. Er is een beperkt aantal gegevens over patiÃ«nten met ernstige hypoalbuminemie. Het wordt aanbevolen om dergelijke patiÃ«nten tijdens de behandeling nauwgezet te controleren. Levemir mag niet in insuline-infusiepompen worden gebruikt. Levemir bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten en alcohol. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen en bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. 4 BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er is geen klinische ervaring opgedaan met insuline detemir tijdens de zwangerschap. Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline detemir en humane insuline qua embryotoxiciteit en teratogeniciteit. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. Borstvoeding: Er is geen klinische ervaring opgedaan met insuline detemir tijdens de lactatieperiode. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zogende vrouwen. De insulinedosis en het dieet moeten mogelijk worden aangepast bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met Levemir worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Hypoglycemie is een vaak voorkomende bijwerking die kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Uit klinisch onderzoek is bekend dat ernstige hypoglycemie, die wordt gedefinieerd als een situatie waarin assistentie bij de behandeling nodig is, zich voordoet bij ongeveer 6% van de patiÃ«nten die met Levemir worden behandeld. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Tijdens de behandeling met Levemir worden reacties op de injectieplaats vaker gezien dan met humane insuline. Deze reacties kunnen bestaan uit roodheid, ontsteking, blauwe plekken, zwelling en jeuk op de injectieplaats. De meeste reacties op de injectieplaats zijn niet ernstig en van voorbijgaande aard, d.w.z. ze verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling binnen enkele dagen tot enkele weken. Het totale percentage behandelde patiÃ«nten dat ongewenste bijwerkingen zal ervaren wordt geschat op 12%. 5 Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als mogelijk gerelateerd aan Levemir zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. Stofwisselings- en voedingsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10) Algemene aandoeningen en toedieningplaatsstoornissen Hypoglycemie: De symptomen van hypoglycemie treden meestal plotseling op. Deze symptomen kunnen zijn: koud zweet, een koude en bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, concentratiestoornissen, sufheid, overmatig hongergevoel, visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Vaak (> 1/100, < 1/10) Reacties op de injectieplaats: Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties optreden op de injectieplaats (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats). Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms (> 1/1.000, < 1/100) Immuunsysteemaandoeningen Lipodystrofie: Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied. Oedeem: Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Vaak (> 1/100, < 1/10) In drie klinische studies met proefpersonen behandeld in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen werd een hogere frequentie (2,2%) van allergische reacties en potentieel allergische reacties waargenomen. Soms (> 1/1.000, < 1/100) Oogaandoeningen Allergische reacties, potentieel allergische reacties, urticaria, rash en huiduitslag: Dergelijke symptomen kunnen het gevolg zijn van gegeneraliseerde overgevoeligheid. Andere symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn (anafylactische reacties). 6 Soms (> 1/1.000, < 1/100) Zenuwstelselaandoeningen Refractie-aandoeningen: Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Diabetische retinopathie: Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert de kans op progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Perifere neuropathie: Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen, verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bloedglucoseverlagende middelen. Insulines en analogen voor injectie, langwerkend. ATC-code: A10AE05. Insuline detemir is een opgeloste, langwerkende basale insuline analoog met een verlengde werkingsduur. Het werkingsprofiel van insuline detemir is significant minder variabel en dus meer voorspelbaar dan dat van NPH insuline zoals af te leiden uit de intra-individuele variatiecoÃ«fficiÃ«nt (VC) voor het totale en maximale farmacodynamische effect in Tabel 1. Tabel 1. Intra-individuele variabiliteit van het werkingsprofiel van insuline detemir en NPH insuline 7 Farmacodynamisch Insuline NPH eindpunt detemir insuline AUCGIR, 0-24 u * GIRmax * * VC (%) 27 23 VC (%) 68 46 * Area under the curve * * Glucose infusiesnelheid p-waarde < 0,001 voor alle vergelijkingen met insuline detemir De verlengde werking van insuline detemir wordt bewerkstelligd door de sterke zelfassociatie van insuline detemir moleculen op de injectieplaats en door de binding aan albumine via de vetzuurzijketen. Insuline detemir wordt langzamer naar de perifere doelweefsels gedistribueerd in vergelijking met NPH insuline. Deze combinatie van protractiemechanismen bij insuline detemir levert in vergelijking met NPH insuline een reproduceerbaarder opname- en werkingsprofiel op. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline detemir is gebaseerd op de binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Farmacodynamische parameters voor Levemir en NPH Glucose infusiesnelheid (mg/kg/min) Levemir NPH 0,2 E/kg 0,3 E/kg 0,4 E/kg 0,3 IE/kg Werkingsduur (uur) 12 17â â 20 13 GIRmax (mg/kg/min) â geschatte waarden 1,1 1,4 1,7 1,6 Tijd sinds insuline-injectie (uur) Levemir â¦.. 0,2 E/kg ______ 0,3 E/kg.. .0,4 E/kg Afbeelding 1. Werkingsprofiel van Levemir bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. De werking houdt, afhankelijk van de dosering, tot 24 uur aan, waardoor Levemir Ã©Ã©n- of tweemaal daags kan worden toegediend. Bij een tweemaaldaagse toediening zal een steady state na toediening van 2-3 doses worden bereikt. Bij een dosis van 0,2-0,4 E/kg Levemir wordt meer dan 50% van het maximale effect na 3-4 uur bereikt en dit houdt aan tot ongeveer 14 uur na toediening van de dosis. De farmacodynamische respons (maximaal effect, werkingsduur, totaal effect) na subcutane toediening is gerelateerd aan de dosering. In langetermijn klinische studies werd aangetoond dat met Levemir de dag tot dag variabiliteit van de nuchtere plasmaglucose lager is in vergelijking met NPH insuline. Studies bij patiÃ«nten met type 2 diabetes die met basale insuline in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen behandeld werden, toonden aan dat Levemir vergelijkbare glycemische regulatie (HbA1c) biedt als NPH insuline en insuline glargine en gepaard gaat met minder gewichtstoename, zie tabel 2 hieronder. In de studie versus insuline glargine was het mogelijk insuline detemir Ã©Ã©n- of tweemaal daags toe te dienen, terwijl insuline glargine Ã©Ã©nmaal daags werd toegediend en heeft 55% van de proefpersonen die met insuline detemir behandeld werden de 52 weken behandeling beÃ«indigd met een tweemaaldaagse toediening. 8 Tabel 2. Verandering van het lichaamsgewicht na de insulinebehandeling Duur van de studie 20 weken 26 weken 52 weken Insuline detemir Insuline detemir NPH insuline Insuline glargine eenmaal daags tweemaal daags + 0,7 kg + 1,6 kg + 1,2 kg + 2,8 kg + 2,3 kg + 3,7 kg + 4,0 kg In studies waarbij insuline in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt gebruikt, geeft de behandeling met Levemir een 61-65% verminderd risico op milde nachtelijke hypoglycemieÃ«n vergeleken met NPH insuline. In langetermijn klinische studies was de nuchtere bloedglucose bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, waaronder kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar, die Levemir kregen in basaal-bolustherapie verbeterd in vergelijking met NPH insuline. Levemir biedt vergelijkbare glycemische regulatie (HbA1c) als NPH insuline, maar geeft een verminderd risico op nachtelijke hypoglycemieÃ«n en gaat niet gepaard met gewichtstoename. In klinisch onderzoek met basaal-bolusinsulinetherapie was de incidentie van hypoglycemie vergelijkbaar tussen Levemir en NPH insuline. In vergelijking met NPH insuline bleek het risico op milde nachtelijke hypoglycemieÃ«n (in staat zijn tot zelfbehandeling en bevestigd met een capillaire bloedglucose lager dan 2,8 mmol/l of 3,1 mmol/l indien uitgedrukt als plasmaglucose) bij patiÃ«nten met type 1 diabetes significant lager. Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes werd geen verschil vastgesteld. Bovendien was het totale risico op nachtelijke hypoglycemieÃ«n bij kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar met type 1 diabetes significant lager met Levemir in vergelijking met NPH insuline. Ontwikkeling van antilichamen werd bij het gebruik van Levemir waargenomen. Dit lijkt echter geen invloed op glycemische regulatie te hebben. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 6 tot 8 uur na toediening bereikt. Bij een tweemaaldaagse toediening wordt na toediening van 2-3 doses een steady state in de plasmaconcentratie bereikt. De intra-individuele variatie van de absorptie is bij Levemir kleiner dan bij andere basale insulinepreparaten. De farmacokinetische parameters van insuline detemir vertonen geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten. De absolute biologische beschikbaarheid van insuline detemir is bij subcutane toediening ongeveer 60%. Distributie: Het schijnbare verdelingsvolume van insuline detemir (ongeveer 0,1 l/kg) geeft aan dat een grote fractie van insuline detemir in het bloed circuleert. Metabolisme: De afbraak van insuline detemir is vergelijkbaar met die van humane insuline. Geen van de gevormde metabolieten is actief. In-vitro en in-vivo eiwitbindingsonderzoeken hebben uitgewezen dat er geen klinisch relevante interactie bestaat tussen insuline detemir en vetzuren of andere eiwitgebonden geneesmiddelen. 9 Eliminatie: De uiteindelijke halfwaardetijd na subcutane toediening wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd ligt afhankelijk van de dosering tussen 5 en 7 uur. Lineaire relatie: De plasmaconcentraties (maximale concentratie, mate van absorptie) na subcutane toediening van een dosis binnen de therapeutische doseringsgrenzen zijn proportioneel met de dosering. Speciale leeftijdsgroepen: De farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir zijn onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar), en vergeleken met die bij volwassenen met type 1 diabetes. Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetische eigenschappen geconstateerd. Er zijn qua farmacokinetische eigenschappen bij insuline detemir geen klinisch relevante verschillen waargenomen tussen bejaarde proefpersonen enerzijds en jonge proefpersonen anderzijds of tussen proefpersonen met nier- of leveraandoeningen enerzijds en gezonde proefpersonen anderzijds. Op basis van de uitgevoerde studies zijn er voor wat betreft de farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir geen klinisch relevante verschillen te verwachten tussen gezonde proefpersonen en proefpersonen met nier- of leveraandoeningen. Aangezien de farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir bij deze leeftijdsgroepen niet uitgebreid zijn onderzocht, wordt het aanbevolen de bloedglucosespiegel bij deze leeftijdsgroepen nauwgezet te controleren. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Gegevens over de receptoraffiniteit en in-vitro mitogeniciteitstudies laten geen verhoogd mitogeen potentieel zien in vergelijking met humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zinkacetaat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur 2N (pH-instelling) Natriumhydroxide 2N (pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Geneesmiddelen die aan Levemir worden toegevoegd, kunnen insuline detemir afbreken, bijvoorbeeld als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten. Levemir mag niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. 10 Na het eerste gebruik kan het product maximaal 6 weken worden bewaard bij een temperatuur niet boven 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) en niet dichtbij een vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Levemir moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon van 3 ml (type 1) met een zuiger (broombutyl) en een stop (broombutyl/polyisopreen) in een kartonnen doosje. Verpakking met 1, 5 of 10 patronen. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Levemir Penfill is ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd. Levemir mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Levemir dient niet te worden gebruikt indien de oplossing niet helder en kleurloos is. Levemir die bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt. De patiÃ«nt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien. Alle ongebruikte product en afvalmaterialen dienen te worden opgeruimd overeenkomstig de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/001 EU/1/04/278/002 EU/1/04/278/003 11 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 1 juni 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 12 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml bevat 100 E insuline detemir (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. EÃ©n eenheid insuline detemir bevat 0,142 mg zout- en watervrije insuline detemir. EÃ©n eenheid (E) insuline detemir komt overeen met Ã©Ã©n internationale eenheid (IE) humane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. FlexPen Heldere, kleurloze en neutrale oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Levemir is een langwerkende insuline analoog dat wordt gebruikt als basale insuline. Dosering: In combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt het aanbevolen de behandeling met Levemir te starten met een eenmaaldaagse dosis van 10 E of 0,1-0,2 E/kg. De dosis van Levemir dient getitreerd te worden op basis van de individuele behoeften van de patiÃ«nt. Op basis van studieresultaten wordt het volgende titratieschema aanbevolen: Gemiddelde zelfgemeten plasmaglucosewaarden voor het ontbijt Aanpassing van de Levemir dosis > 10,0 mmol/l (180 mg/dl) 9,1-10,0 mmol / (163-180 mg/dl) 8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) 7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) 6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) Indien Ã©Ã©nmalige zelfgemeten plasmaglucosewaarde +8 +6 +4 +2 +2 3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) < 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl) -2 -4 Wanneer Levemir deel uitmaakt van een basaal-bolusinsulineregime dient Levemir afhankelijk van de behoeften van de patiÃ«nt Ã©Ã©n- of tweemaal daags te worden toegediend. De dosering van Levemir moet individueel aangepast worden. 13 Bij patiÃ«nten die tweemaal daags worden behandeld om de bloedglucoseregulatie te optimaliseren, kan de avonddosering in de loop van de avond of bij het slapengaan worden toegediend. Overschakelen van andere insulines: Als patiÃ«nten worden overgeschakeld van een behandeling met andere middellang- of langwerkende insulines naar een behandeling met Levemir, kan het noodzakelijk zijn de dosering en het doseringsschema aan te passen (zie 4.4). Zoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna. De behandeling met aanvullende bloedglucoseverlagende middelen moet eventueel worden aangepast (dosis en/of tijdstip van orale bloedglucoseverlagende middelen of bijkomende kort- of snelwerkende insulines). Zoals bij alle insulines dient bij oudere patiÃ«nten en patiÃ«nten met nier- of leveraandoeningen het bloedglucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de insuline detemir dosering aangepast te worden op basis van de behoefte van de patiÃ«nt. De werkzaamheid en veiligheid van Levemir werden aangetoond bij kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar in studies met een duur van maximaal 6 maanden (zie rubriek 5.1). De werkzaamheid en veiligheid van Levemir zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun fysieke activiteit vergroten, hun gebruikelijke dieet wijzigen of bij bijkomende ziekten. Wijze van toediening: Subcutaan gebruik. Levemir wordt subcutaan toegediend door middel van een injectie in de dij, buikwand of bovenarm. Net als bij humane insulines kan de snelheid en mate van opname van insuline detemir groter zijn wanneer deze subcutaan wordt toegediend in de buikwand of deltoÃ¯deus dan wanneer in de dij wordt geÃ¯njecteerd. De injectieplaats dient daarom te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied. Bij Levemir FlexPen wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline detemir of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. 14 PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. PatiÃ«nten die Levemir toegediend krijgen, hebben soms een andere dosering nodig dan bij hun gebruikelijke insuline. Als een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen een zelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Levemir noodzakelijk maken. Levemir mag niet intraveneus worden toegediend, aangezien het kan leiden tot ernstige hypoglycemieÃ«n. Intramusculaire toediening dient te worden vermeden. Wanneer Levemir wordt gemengd met andere insulinepreparaten, kan het werkingsprofiel van Ã©Ã©n of beide componenten veranderen. Het mengen van Levemir met een snelwerkende insuline analoog, bijvoorbeeld insuline aspart, leidt tot een werkingsprofiel met een lager en vertraagd maximaal effect in vergelijking met afzonderlijke injecties. Daarom dient het mengen van snelwerkende insuline met Levemir te worden vermeden. Er is een beperkt aantal gegevens over patiÃ«nten met ernstige hypoalbuminemie. Het wordt aanbevolen om dergelijke patiÃ«nten tijdens de behandeling nauwgezet te controleren. Levemir mag niet in insuline-infusiepompen worden gebruikt. Levemir bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten en alcohol. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen en bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. 15 Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er is geen klinische ervaring opgedaan met insuline detemir tijdens de zwangerschap. Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline detemir en humane insuline qua embryotoxiciteit en teratogeniciteit. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. Borstvoeding: Er is geen klinische ervaring opgedaan met insuline detemir tijdens de lactatieperiode. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zogende vrouwen. De insulinedosis en het dieet moeten mogelijk worden aangepast bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met Levemir worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Hypoglycemie is een vaak voorkomende bijwerking die kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Uit klinisch onderzoek is bekend dat ernstige hypoglycemie, die wordt gedefinieerd als een situatie waarin assistentie bij de behandeling nodig is, zich voordoet bij ongeveer 6% van de patiÃ«nten die met Levemir worden behandeld. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Tijdens de behandeling met Levemir worden reacties op de injectieplaats vaker gezien dan met humane insuline. Deze reacties kunnen bestaan uit roodheid, ontsteking, blauwe plekken, zwelling en jeuk op de injectieplaats. De meeste reacties op de injectieplaats zijn niet ernstig en van voorbijgaande aard, d.w.z. ze verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling binnen enkele dagen tot enkele weken. Het totale percentage behandelde patiÃ«nten dat ongewenste bijwerkingen zal ervaren wordt geschat op 12%. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als mogelijk gerelateerd aan Levemir zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. 16 Stofwisselings- en voedingsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10) Algemene aandoeningen en toedieningplaatsstoornissen Hypoglycemie: De symptomen van hypoglycemie treden meestal plotseling op. Deze symptomen kunnen zijn: koud zweet, een koude en bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, concentratiestoornissen, sufheid, overmatig hongergevoel, visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Vaak (> 1/100, < 1/10) Reacties op de injectieplaats: Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties optreden op de injectieplaats (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats). Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms (> 1/1.000, < 1/100) Immuunsysteemaandoeningen Lipodystrofie: Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied. Oedeem: Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Vaak (> 1/100, < 1/10) In drie klinische studies met proefpersonen behandeld in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen werd een hogere frequentie (2,2%) van allergische reacties en potentieel allergische reacties waargenomen. Soms (> 1/1.000, < 1/100) Oogaandoeningen Allergische reacties, potentieel allergische reacties, urticaria, rash en huiduitslag: Dergelijke symptomen kunnen het gevolg zijn van gegeneraliseerde overgevoeligheid. Andere symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn (anafylactische reacties). Soms (> 1/1.000, < 1/100) Refractie-aandoeningen: Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Zenuwstelselaandoeningen 17 Diabetische retinopathie: Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert de kans op progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Perifere neuropathie: Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen, verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bloedglucoseverlagende middelen. Insulines en analogen voor injectie, langwerkend. ATC-code: A10AE05. Insuline detemir is een opgeloste, langwerkende basale insuline analoog met een verlengde werkingsduur. Het werkingsprofiel van insuline detemir is significant minder variabel en dus meer voorspelbaar dan dat van NPH insuline zoals af te leiden uit de intra-individuele variatiecoÃ«fficiÃ«nt (VC) voor het totale en maximale farmacodynamische effect in Tabel 1. Tabel 1. Intra-individuele variabiliteit van het werkingsprofiel van insuline detemir en NPH insuline Farmacodynamisch Insuline NPH eindpunt detemir insuline AUCGIR, 0-24 u * GIRmax * * VC (%) 27 23 VC (%) 68 46 * Area under the curve * * Glucose infusiesnelheid p-waarde < 0,001 voor alle vergelijkingen 18 met insuline detemir De verlengde werking van insuline detemir wordt bewerkstelligd door de sterke zelfassociatie van insuline detemir moleculen op de injectieplaats en door de binding aan albumine via de vetzuurzijketen. Insuline detemir wordt langzamer naar de perifere doelweefsels gedistribueerd in vergelijking met NPH insuline. Deze combinatie van protractiemechanismen bij insuline detemir levert in vergelijking met NPH insuline een reproduceerbaarder opname- en werkingsprofiel op. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline detemir is gebaseerd op de binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Farmacodynamische parameters voor Levemir en NPH Glucose infusiesnelheid (mg/kg/min) Levemir NPH 0,2 E/kg 0,3 E/kg â 0,4 E/kg 0,3 IE/kg Werkingsduur (uur) 12 17 â 20 13 GIRmax (mg/kg/min) â geschatte waarden 1,1 1,4 1,7 1,6 Tijd sinds insuline-injectie (uur) Levemir â¦.. 0,2 E/kg ______ 0,3 E/kg.. .0,4 E/kg Afbeelding 1. Werkingsprofiel van Levemir bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. De werking houdt, afhankelijk van de dosering, tot 24 uur aan, waardoor Levemir Ã©Ã©n- of tweemaal daags kan worden toegediend. Bij een tweemaaldaagse toediening zal een steady state na toediening van 2-3 doses worden bereikt. Bij een dosis van 0,2-0,4 E/kg Levemir wordt meer dan 50% van het maximale effect na 3-4 uur bereikt en dit houdt aan tot ongeveer 14 uur na toediening van de dosis. De farmacodynamische respons (maximaal effect, werkingsduur, totaal effect) na subcutane toediening is gerelateerd aan de dosering. In langetermijn klinische studies werd aangetoond dat met Levemir de dag tot dag variabiliteit van de nuchtere plasmaglucose lager is in vergelijking met NPH insuline. Studies bij patiÃ«nten met type 2 diabetes die met basale insuline in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen behandeld werden, toonden aan dat Levemir vergelijkbare glycemische regulatie (HbA1c) biedt als NPH insuline en insuline glargine en gepaard gaat met minder gewichtstoename, zie tabel 2 hieronder. In de studie versus insuline glargine was het mogelijk insuline detemir Ã©Ã©n- of tweemaal daags toe te dienen, terwijl insuline glargine Ã©Ã©nmaal daags werd toegediend en heeft 55% van de proefpersonen die met insuline detemir behandeld werden de 52 weken behandeling beÃ«indigd met een tweemaaldaagse toediening. Tabel 2. Verandering van het lichaamsgewicht na de insulinebehandeling Duur van de studie 20 weken Insuline detemir Insuline detemir NPH insuline Insuline glargine eenmaal daags tweemaal daags + 0,7 kg + 1,6 kg 19 26 weken + 1,2 kg + 2,8 kg 52 weken + 2,3 kg + 3,7 kg + 4,0 kg In studies waarbij insuline in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt gebruikt, geeft de behandeling met Levemir een 61-65% verminderd risico op milde nachtelijke hypoglycemieÃ«n vergeleken met NPH insuline. In langetermijn klinische studies was de nuchtere bloedglucose bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, waaronder kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar, die Levemir kregen in basaal-bolustherapie verbeterd in vergelijking met NPH insuline. Levemir biedt vergelijkbare glycemische regulatie (HbA1c) als NPH insuline, maar geeft een verminderd risico op nachtelijke hypoglycemieÃ«n en gaat niet gepaard met gewichtstoename. In klinisch onderzoek met basaal-bolusinsulinetherapie was de incidentie van hypoglycemie vergelijkbaar tussen Levemir en NPH insuline. In vergelijking met NPH insuline bleek het risico op milde nachtelijke hypoglycemieÃ«n (in staat zijn tot zelfbehandeling en bevestigd met een capillaire bloedglucose lager dan 2,8 mmol/l of 3,1 mmol/l indien uitgedrukt als plasmaglucose) bij patiÃ«nten met type 1 diabetes significant lager. Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes werd geen verschil vastgesteld. Bovendien was het totale risico op nachtelijke hypoglycemieÃ«n bij kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar met type 1 diabetes significant lager met Levemir in vergelijking met NPH insuline. Ontwikkeling van antilichamen werd bij het gebruik van Levemir waargenomen. Dit lijkt echter geen invloed op glycemische regulatie te hebben. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 6 tot 8 uur na toediening bereikt. Bij een tweemaaldaagse toediening wordt na toediening van 2-3 doses een steady state in de plasmaconcentratie bereikt. De intra-individuele variatie van de absorptie is bij Levemir kleiner dan bij andere basale insulinepreparaten. De farmacokinetische parameters van insuline detemir vertonen geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten. De absolute biologische beschikbaarheid van insuline detemir is bij subcutane toediening ongeveer 60%. Distributie: Het schijnbare verdelingsvolume van insuline detemir (ongeveer 0,1 l/kg) geeft aan dat een grote fractie van insuline detemir in het bloed circuleert. Metabolisme: De afbraak van insuline detemir is vergelijkbaar met die van humane insuline. Geen van de gevormde metabolieten is actief. In-vitro en in-vivo eiwitbindingsonderzoeken hebben uitgewezen dat er geen klinisch relevante interactie bestaat tussen insuline detemir en vetzuren of andere eiwitgebonden geneesmiddelen. Eliminatie: De uiteindelijke halfwaardetijd na subcutane toediening wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd ligt afhankelijk van de dosering tussen 5 en 7 uur. 20 Lineaire relatie: De plasmaconcentraties (maximale concentratie, mate van absorptie) na subcutane toediening van een dosis binnen de therapeutische doseringsgrenzen zijn proportioneel met de dosering. Speciale leeftijdsgroepen: De farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir zijn onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar), en vergeleken met die bij volwassenen met type 1 diabetes. Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetische eigenschappen geconstateerd. Er zijn qua farmacokinetische eigenschappen bij insuline detemir geen klinisch relevante verschillen waargenomen tussen bejaarde proefpersonen enerzijds en jonge proefpersonen anderzijds of tussen proefpersonen met nier- of leveraandoeningen enerzijds en gezonde proefpersonen anderzijds. Op basis van de uitgevoerde studies zijn er voor wat betreft de farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir geen klinisch relevante verschillen te verwachten tussen gezonde proefpersonen en proefpersonen met nier- of leveraandoeningen. Aangezien de farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir bij deze leeftijdsgroepen niet uitgebreid zijn onderzocht, wordt het aanbevolen de bloedglucosespiegel bij deze leeftijdsgroepen nauwgezet te controleren. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Gegevens over de receptoraffiniteit en in-vitro mitogeniciteitstudies laten geen verhoogd mitogeen potentieel zien in vergelijking met humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zinkacetaat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur 2N (pH-instelling) Natriumhydroxide 2N (pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Geneesmiddelen die aan Levemir worden toegevoegd, kunnen insuline detemir afbreken, bijvoorbeeld als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten. Levemir mag niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na het eerste gebruik kan het product maximaal 6 weken worden bewaard bij een temperatuur niet boven 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren 21 Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) en niet dichtbij een vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. Houd de dop op de pen wanneer Levemir FlexPen niet in gebruik is ter bescherming tegen licht. Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Levemir moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon van 3 ml (type 1) met een zuiger (broombutyl) en een stop (broombutyl/polyisopreen). De patroon bevindt zich in een voorgevulde pen (wegwerppen voor meervoudig gebruik) (polypropyleen). Verpakking met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Levemir mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Levemir dient niet te worden gebruikt indien de oplossing niet helder en kleurloos is. Levemir die bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt. De patiÃ«nt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien. Alle ongebruikte product en afvalmaterialen dienen te worden opgeruimd overeenkomstig de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/004 EU/1/04/278/005 EU/1/04/278/006 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 1 juni 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 22 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml bevat 100 E insuline detemir (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. EÃ©n eenheid insuline detemir bevat 0,142 mg zout- en watervrije insuline detemir. EÃ©n eenheid (E) insuline detemir komt overeen met Ã©Ã©n internationale eenheid (IE) humane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. InnoLet Heldere, kleurloze en neutrale oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Levemir is een langwerkende insuline analoog dat wordt gebruikt als basale insuline. Dosering: In combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt het aanbevolen de behandeling met Levemir te starten met een eenmaaldaagse dosis van 10 E of 0,1-0,2 E/kg. De dosis van Levemir dient getitreerd te worden op basis van de individuele behoeften van de patiÃ«nt. Op basis van studieresultaten wordt het volgende titratieschema aanbevolen: Gemiddelde zelfgemeten plasmaglucosewaarden voor het ontbijt Aanpassing van de Levemir dosis > 10,0 mmol/l (180 mg/dl) 9,1-10,0 mmol / (163-180 mg/dl) 8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) 7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) 6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) Indien Ã©Ã©nmalige zelfgemeten plasmaglucosewaarde +8 +6 +4 +2 +2 3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) < 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl) -2 -4 Wanneer Levemir deel uitmaakt van een basaal-bolusinsulineregime dient Levemir afhankelijk van de behoeften van de patiÃ«nt Ã©Ã©n- of tweemaal daags te worden toegediend. De dosering van Levemir moet individueel aangepast worden. 23 Bij patiÃ«nten die tweemaal daags worden behandeld om de bloedglucoseregulatie te optimaliseren, kan de avonddosering in de loop van de avond of bij het slapengaan worden toegediend. Overschakelen van andere insulines: Als patiÃ«nten worden overgeschakeld van een behandeling met andere middellang- of langwerkende insulines naar een behandeling met Levemir, kan het noodzakelijk zijn de dosering en het doseringsschema aan te passen (zie 4.4). Zoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna. De behandeling met aanvullende bloedglucoseverlagende middelen moet eventueel worden aangepast (dosis en/of tijdstip van orale bloedglucoseverlagende middelen of bijkomende kort- of snelwerkende insulines). Zoals bij alle insulines dient bij oudere patiÃ«nten en patiÃ«nten met nier- of leveraandoeningen het bloedglucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de insuline detemir dosering aangepast te worden op basis van de behoefte van de patiÃ«nt. De werkzaamheid en veiligheid van Levemir werden aangetoond bij kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar in studies met een duur van maximaal 6 maanden (zie rubriek 5.1). De werkzaamheid en veiligheid van Levemir zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun fysieke activiteit vergroten, hun gebruikelijke dieet wijzigen of bij bijkomende ziekten. Wijze van toediening: Subcutaan gebruik. Levemir wordt subcutaan toegediend door middel van een injectie in de dij, buikwand of bovenarm. Net als bij humane insulines kan de snelheid en mate van opname van insuline detemir groter zijn wanneer deze subcutaan wordt toegediend in de buikwand of deltoÃ¯deus dan wanneer in de dij wordt geÃ¯njecteerd. De injectieplaats dient daarom te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied. Bij Levemir InnoLet wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline detemir of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. 24 PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. PatiÃ«nten die Levemir toegediend krijgen, hebben soms een andere dosering nodig dan bij hun gebruikelijke insuline. Als een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen een zelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Levemir noodzakelijk maken. Levemir mag niet intraveneus worden toegediend, aangezien het kan leiden tot ernstige hypoglycemieÃ«n. Intramusculaire toediening dient te worden vermeden. Wanneer Levemir wordt gemengd met andere insulinepreparaten, kan het werkingsprofiel van Ã©Ã©n of beide componenten veranderen. Het mengen van Levemir met een snelwerkende insuline analoog, bijvoorbeeld insuline aspart, leidt tot een werkingsprofiel met een lager en vertraagd maximaal effect in vergelijking met afzonderlijke injecties. Daarom dient het mengen van snelwerkende insuline met Levemir te worden vermeden. Er is een beperkt aantal gegevens over patiÃ«nten met ernstige hypoalbuminemie. Het wordt aanbevolen om dergelijke patiÃ«nten tijdens de behandeling nauwgezet te controleren. Levemir mag niet in insuline-infusiepompen worden gebruikt. Levemir bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten en alcohol. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen en bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. 25 Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er is geen klinische ervaring opgedaan met insuline detemir tijdens de zwangerschap. Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline detemir en humane insuline qua embryotoxiciteit en teratogeniciteit. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. Borstvoeding: Er is geen klinische ervaring opgedaan met insuline detemir tijdens de lactatieperiode. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zogende vrouwen. De insulinedosis en het dieet moeten mogelijk worden aangepast bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met Levemir worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Hypoglycemie is een vaak voorkomende bijwerking die kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Uit klinisch onderzoek is bekend dat ernstige hypoglycemie, die wordt gedefinieerd als een situatie waarin assistentie bij de behandeling nodig is, zich voordoet bij ongeveer 6% van de patiÃ«nten die met Levemir worden behandeld. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Tijdens de behandeling met Levemir worden reacties op de injectieplaats vaker gezien dan met humane insuline. Deze reacties kunnen bestaan uit roodheid, ontsteking, blauwe plekken, zwelling en jeuk op de injectieplaats. De meeste reacties op de injectieplaats zijn niet ernstig en van voorbijgaande aard, d.w.z. ze verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling binnen enkele dagen tot enkele weken. Het totale percentage behandelde patiÃ«nten dat ongewenste bijwerkingen zal ervaren wordt geschat op 12%. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als mogelijk gerelateerd aan Levemir zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. 26 Stofwisselings- en voedingsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10) Algemene aandoeningen en toedieningplaatsstoornissen Hypoglycemie: De symptomen van hypoglycemie treden meestal plotseling op. Deze symptomen kunnen zijn: koud zweet, een koude en bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, concentratiestoornissen, sufheid, overmatig hongergevoel, visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Vaak (> 1/100, < 1/10) Reacties op de injectieplaats: Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties optreden op de injectieplaats (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats). Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms (> 1/1.000, < 1/100) Immuunsysteemaandoeningen Lipodystrofie: Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied. Oedeem: Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Vaak (> 1/100, < 1/10) In drie klinische studies met proefpersonen behandeld in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen werd een hogere frequentie (2,2%) van allergische reacties en potentieel allergische reacties waargenomen. Soms (> 1/1.000, < 1/100) Oogaandoeningen Allergische reacties, potentieel allergische reacties, urticaria, rash en huiduitslag: Dergelijke symptomen kunnen het gevolg zijn van gegeneraliseerde overgevoeligheid. Andere symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn (anafylactische reacties). Soms (> 1/1.000, < 1/100) Refractie-aandoeningen: Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Zenuwstelselaandoeningen 27 Diabetische retinopathie: Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert de kans op progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Perifere neuropathie: Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen, verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bloedglucoseverlagende middelen. Insulines en analogen voor injectie, langwerkend. ATC-code: A10AE05. Insuline detemir is een opgeloste, langwerkende basale insuline analoog met een verlengde werkingsduur. Het werkingsprofiel van insuline detemir is significant minder variabel en dus meer voorspelbaar dan dat van NPH insuline zoals af te leiden uit de intra-individuele variatiecoÃ«fficiÃ«nt (VC) voor het totale en maximale farmacodynamische effect in Tabel 1. Tabel 1. Intra-individuele variabiliteit van het werkingsprofiel van insuline detemir en NPH insuline Farmacodynamisch Insuline NPH eindpunt detemir insuline AUCGIR, 0-24 u * GIRmax * * VC (%) 27 23 VC (%) 68 46 * Area under the curve * * Glucose infusiesnelheid p-waarde < 0,001 voor alle vergelijkingen 28 met insuline detemir De verlengde werking van insuline detemir wordt bewerkstelligd door de sterke zelfassociatie van insuline detemir moleculen op de injectieplaats en door de binding aan albumine via de vetzuurzijketen. Insuline detemir wordt langzamer naar de perifere doelweefsels gedistribueerd in vergelijking met NPH insuline. Deze combinatie van protractiemechanismen bij insuline detemir levert in vergelijking met NPH insuline een reproduceerbaarder opname- en werkingsprofiel op. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline detemir is gebaseerd op de binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. F a r m a c o d y n a m i s c h e p a r a m e t e r s v o o r L e v e m ir e n N P H Infusiesnelheid van glucose (mg/kg/min) L e v e m ir NPH W e r k in g s d u u r (u u r) 0, 2 E / k g 12 0, 3 E / k g 17 â 0,4 E / k g 20 , 3 IE / k g 13 G I â R m a x (m g / k g / m in) g es c ha tte w a ar d e n 1, 1 1, 4â 1, 7 1, 6 T ijd s in d s in s u lin e -in je c tie (u u r) L e v e m ir â¦.. 0, 2 E / k g ______ 0, 3 E / k g.. .0 ,4 E /k g Afbeelding 1. Werkingsprofiel van Levemir bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. De werking houdt, afhankelijk van de dosering, tot 24 uur aan, waardoor Levemir Ã©Ã©n- of tweemaal daags kan worden toegediend. Bij een tweemaaldaagse toediening zal een steady state na toediening van 2-3 doses worden bereikt. Bij een dosis van 0,2-0,4 E/kg Levemir wordt meer dan 50% van het maximale effect na 3-4 uur bereikt en dit houdt aan tot ongeveer 14 uur na toediening van de dosis. De farmacodynamische respons (maximaal effect, werkingsduur, totaal effect) na subcutane toediening is gerelateerd aan de dosering. In langetermijn klinische studies werd aangetoond dat met Levemir de dag tot dag variabiliteit van de nuchtere plasmaglucose lager is in vergelijking met NPH insuline. Studies bij patiÃ«nten met type 2 diabetes die met basale insuline in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen behandeld werden, toonden aan dat Levemir vergelijkbare glycemische regulatie (HbA1c) biedt als NPH insuline en insuline glargine en gepaard gaat met minder gewichtstoename, zie tabel 2 hieronder. In de studie versus insuline glargine was het mogelijk insuline detemir Ã©Ã©n- of tweemaal daags toe te dienen, terwijl insuline glargine Ã©Ã©nmaal daags werd toegediend en heeft 55% van de proefpersonen die met insuline detemir behandeld werden de 52 weken behandeling beÃ«indigd met een tweemaaldaagse toediening. Tabel 2. Verandering van het lichaamsgewicht na de insulinebehandeling Duur van de studie 20 weken Insuline detemir Insuline detemir NPH insuline Insuline glargine eenmaal daags tweemaal daags + 0,7 kg + 1,6 kg 29 26 weken + 1,2 kg + 2,8 kg 52 weken + 2,3 kg + 3,7 kg + 4,0 kg In studies waarbij insuline in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt gebruikt, geeft de behandeling met Levemir een 61-65% verminderd risico op milde nachtelijke hypoglycemieÃ«n vergeleken met NPH insuline. In langetermijn klinische studies was de nuchtere bloedglucose bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, waaronder kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar, die Levemir kregen in basaal-bolustherapie verbeterd in vergelijking met NPH insuline. Levemir biedt vergelijkbare glycemische regulatie (HbA1c) als NPH insuline, maar geeft een verminderd risico op nachtelijke hypoglycemieÃ«n en gaat niet gepaard met gewichtstoename. In klinisch onderzoek met basaal-bolusinsulinetherapie was de incidentie van hypoglycemie vergelijkbaar tussen Levemir en NPH insuline. In vergelijking met NPH insuline bleek het risico op milde nachtelijke hypoglycemieÃ«n (in staat zijn tot zelfbehandeling en bevestigd met een capillaire bloedglucose lager dan 2,8 mmol/l of 3,1 mmol/l indien uitgedrukt als plasmaglucose) bij patiÃ«nten met type 1 diabetes significant lager. Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes werd geen verschil vastgesteld. Bovendien was het totale risico op nachtelijke hypoglycemieÃ«n bij kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar met type 1 diabetes significant lager met Levemir in vergelijking met NPH insuline. Ontwikkeling van antilichamen werd bij het gebruik van Levemir waargenomen. Dit lijkt echter geen invloed op glycemische regulatie te hebben. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 6 tot 8 uur na toediening bereikt. Bij een tweemaaldaagse toediening wordt na toediening van 2-3 doses een steady state in de plasmaconcentratie bereikt. De intra-individuele variatie van de absorptie is bij Levemir kleiner dan bij andere basale insulinepreparaten. De farmacokinetische parameters van insuline detemir vertonen geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten. De absolute biologische beschikbaarheid van insuline detemir is bij subcutane toediening ongeveer 60%. Distributie: Het schijnbare verdelingsvolume van insuline detemir (ongeveer 0,1 l/kg) geeft aan dat een grote fractie van insuline detemir in het bloed circuleert. Metabolisme: De afbraak van insuline detemir is vergelijkbaar met die van humane insuline. Geen van de gevormde metabolieten is actief. In-vitro en in-vivo eiwitbindingsonderzoeken hebben uitgewezen dat er geen klinisch relevante interactie bestaat tussen insuline detemir en vetzuren of andere eiwitgebonden geneesmiddelen. Eliminatie: De uiteindelijke halfwaardetijd na subcutane toediening wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd ligt afhankelijk van de dosering tussen 5 en 7 uur. 30 Lineaire relatie: De plasmaconcentraties (maximale concentratie, mate van absorptie) na subcutane toediening van een dosis binnen de therapeutische doseringsgrenzen zijn proportioneel met de dosering. Speciale leeftijdsgroepen: De farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir zijn onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar), en vergeleken met die bij volwassenen met type 1 diabetes. Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetische eigenschappen geconstateerd. Er zijn qua farmacokinetische eigenschappen bij insuline detemir geen klinisch relevante verschillen waargenomen tussen bejaarde proefpersonen enerzijds en jonge proefpersonen anderzijds of tussen proefpersonen met nier- of leveraandoeningen enerzijds en gezonde proefpersonen anderzijds. Op basis van de uitgevoerde studies zijn er voor wat betreft de farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir geen klinisch relevante verschillen te verwachten tussen gezonde proefpersonen en proefpersonen met nier- of leveraandoeningen. Aangezien de farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir bij deze leeftijdsgroepen niet uitgebreid zijn onderzocht, wordt het aanbevolen de bloedglucosespiegel bij deze leeftijdsgroepen nauwgezet te controleren. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Gegevens over de receptoraffiniteit en in-vitro mitogeniciteitstudies laten geen verhoogd mitogeen potentieel zien in vergelijking met humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zinkacetaat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur 2N (pH-instelling) Natriumhydroxide 2N (pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Geneesmiddelen die aan Levemir worden toegevoegd, kunnen insuline detemir afbreken, bijvoorbeeld als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten. Levemir mag niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. Na het eerste gebruik kan het product maximaal 6 weken worden bewaard bij een temperatuur niet boven 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren 31 Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) en niet dichtbij een vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. Houd de dop op de pen wanneer Levemir InnoLet niet in gebruik is ter bescherming tegen licht. Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Levemir moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon van 3 ml (type 1) met een zuiger (broombutyl) en een stop (broombutyl/polyisopreen). De patroon bevindt zich in een voorgevulde pen (wegwerppen voor meervoudig gebruik) (polypropyleen). Verpakking met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Levemir mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Levemir dient niet te worden gebruikt indien de oplossing niet helder en kleurloos is. Levemir die bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt. De patiÃ«nt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien. Alle ongebruikte product en afvalmaterialen dienen te worden opgeruimd overeenkomstig de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/007 EU/1/04/278/008 EU/1/04/278/009 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 1 juni 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 32 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 33 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken Novo Nordisk A/S Hallas AllÃ© DK-4400 Kalundborg Denemarken Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Levemir InnoLet Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken Levemir Penfill en FlexPen Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue dâ OrlÃ©ans F-28002 Chartres Frankrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Niet van toepassing. 34 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 35 A. ETIKETTERING 36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een patroon Insuline detemir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml bevat 100 E (14,2 mg) insuline detemir, rDNA, 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een patroon. Penfill 1 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Levemir Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Levemir Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 37 Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/001 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levemir Penfill 38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een patroon Insuline detemir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml bevat 100 E (14,2 mg) insuline detemir, rDNA, 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een patroon. Penfill 5 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Levemir Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Levemir Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 39 Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/002 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levemir Penfill 40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een patroon Insuline detemir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml bevat 100 E (14,2 mg) insuline detemir, rDNA, 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een patroon. Penfill 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Levemir Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Levemir Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 41 Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/003 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levemir Penfill 42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een patroon Insuline detemir s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Penfill 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline detemir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml bevat 100 E (14,2 mg) insuline detemir, rDNA, 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. FlexPen 1 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Levemir FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 44 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/004 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levemir FlexPen 45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline detemir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml bevat 100 E (14,2 mg) insuline detemir, rDNA, 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. FlexPen 5 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Levemir FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 46 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/005 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levemir FlexPen 47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline detemir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml bevat 100 E (14,2 mg) insuline detemir, rDNA, 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. FlexPen 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Levemir FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 48 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/006 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levemir FlexPen 49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Levemir 100 E/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline detemir s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING FlexPen 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline detemir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml bevat 100 E (14,2 mg) insuline detemir, rDNA, 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. InnoLet 1 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Levemir InnoLet is speciaal ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden. NovoFine naalden zijn niet bijgesloten. Levemir InnoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 51 Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/007 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levemir InnoLet 52 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline detemir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml bevat 100 E (14,2 mg) insuline detemir, rDNA, 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. InnoLet 5 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Levemir InnoLet is speciaal ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden. NovoFine naalden zijn niet bijgesloten. Levemir InnoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 53 Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/008 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levemir InnoLet 54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline detemir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml bevat 100 E (14,2 mg) insuline detemir, rDNA, 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. InnoLet 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Levemir InnoLet is speciaal ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden. NovoFine naalden zijn niet bijgesloten. Levemir InnoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 55 Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/278/009 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levemir InnoLet 56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Levemir 100 E/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline detemir s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING InnoLet 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 57 B. BIJSLUITER 58 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Levemir 100 E/ml oplossing voor injectie in een patroon Penfill insuline detemir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS LEVEMIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Levemir is een humane insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een patroon van 3 ml, Penfill genaamd, die in een insulinetoedieningssysteem past. Levemir is een langwerkende humane insuline analoog dat uw bloedglucosegehalte verlaagt. Het effect houdt, afhankelijk van de dosering, maximaal 24 uur aan. Levemir kan ook in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen of met maaltijdgerelateerde kort- of snelwerkende insulines worden gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LEVEMIR GEBRUIKT Gebruik Levemir niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline detemir, metacresol of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Levemir âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt te wijzigen. Zwangerschap en borstvoeding âº Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines âº Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 59 Er is geen klinische ervaring opgedaan met Levemir bij kinderen jonger dan 6 jaar. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker wanneer u ook andere geneesmiddelen gebruikt of van geneesmiddel verandert, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide en lanreotide. 3. HOE WORDT LEVEMIR GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Voordat u Levemir gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop). Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band. Breng de patroon terug naar de leverancier. Zie de gebruiksaanwijzing van uw toedieningssysteem voor meer informatie âº Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Levemir moet niet gebruikt worden âº in insuline-infusiepompen âº als de patroon of de pen met de patroon gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als deze niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Levemir) âº als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Levemir Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. Wanneer u wordt behandeld met Levemir Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline Ã©Ã©n. Levemir moet onder de huid (subcutaan) geÃ¯njecteerd worden. Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. Wissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de dij, de voorzijde van de buik of de bovenarm. Controleer uw bloedglucosegehalte regelmatig. Hoe injecteert u deze insuline â¢ Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven 60 â¢ Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd â¢ Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Levemir zonder de naald erop geschroefd. Anders kan er vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u een hypoglycemie voelt opkomen: gebruik een suikerrijk tussendoortje en controleer uw bloedglucosegehalte. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Als uw bloedglucosegehalte te laag is: eet druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en ga daarna rusten. Wanneer de symptomen van hypoglycemie verdwenen zijn of wanneer uw bloedglucosegehalte stabiel wordt, ga verder met uw insulinebehandeling. Vertel de mensen in uw omgeving dat u diabetes heeft en welke gevolgen dit kan hebben, met inbegrip van het risico op flauwvallen door hypoglycemie. Vertel de mensen in uw omgeving dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven. U zou kunnen stikken. âº Wanneer een langdurige ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie krijgt zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische 61 hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Levemir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Als u te veel Levemir gebruikt, kunt u een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie) krijgen. Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Vaak voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 10) Veranderingen op de injectieplaats. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, ontsteking, jeuk en blauwe plek) op de injectieplaats optreden. Meestal verdwijnen deze reacties na een paar weken insulinegebruik. Indien zij niet verdwijnen, neem dan contact op met uw arts. Indien u ernstige of aanhoudende reacties heeft kan het nodig zijn het gebruik van Levemir stop te zetten en een andere insuline te gebruiken. In drie klinische studies in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen hebben 2 van de 100 patiÃ«nten tekenen van allergie gemeld (voor tekenen van allergie, zie hieronder). Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Tekenen van allergie. Er kunnen netelroos en huiduitslag optreden. Roep onmiddellijk medische hulp in: âº als de bovenstaande tekenen van allergie zich voordoen, of âº als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Levemir of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde gegeneraliseerde overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Levemir gebruikt. Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen eenzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. 62 Zwellingen aan gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Verstoorde waarneming. Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan leiden tot een verstoorde waarneming met verschijnselen van gevoelloosheid, zwakte of pijn in armen of benen. Deze symptomen verdwijnen meestal weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U LEVEMIR Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Levemir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De datum verwijst naar de laatste dag van die maand. Levemir Penfill die niet in gebruik is moet in de koelkast worden bewaard bij 2Â°C â 8Â°C, ver van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. Levemir Penfill die in gebruik is of als reserve wordt meegenomen, moet niet in de koelkast worden bewaard. U kunt deze bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ÂºC) bewaren. Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. Levemir moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Levemir dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Levemir â¢ Het werkzame bestanddeel is insuline detemir die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie. â¢ De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties. Hoe ziet Levemir er uit en wat is de inhoud van de verpakking Levemir wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E insuline detemir. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Fabrikant 63 De fabrikant kan geÃ¯dentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket: â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ OrlÃ©ans, F-28002 Chartres, Frankrijk. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. 64 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Levemir 100 E/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen FlexPen insuline detemir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter 1. Wat is Levemir en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Levemir gebruikt 3. Hoe wordt Levemir gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u Levemir 7. Aanvullende informatie Aan ommezijde: het gebruik van de FlexPen 1. WAT IS LEVEMIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Levemir is een humane insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml (de zogenaamde FlexPen). Levemir is een langwerkende humane insuline analoog dat uw bloedglucosegehalte verlaagt. Het effect houdt, afhankelijk van de dosering, maximaal 24 uur aan. Levemir kan ook in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen of met maaltijdgerelateerde kort- of snelwerkende insulines worden gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LEVEMIR GEBRUIKT Gebruik Levemir niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline detemir, metacresol of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Levemir âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt te wijzigen. 65 Zwangerschap en borstvoeding âº Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines âº Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. Er is geen klinische ervaring opgedaan met Levemir bij kinderen jonger dan 6 jaar. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker wanneer u ook andere geneesmiddelen gebruikt of van geneesmiddel verandert, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide en lanreotide. 3. HOE WORDT LEVEMIR GEBRUIKT Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Injecteren van de insuline â¢ Zie de ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u Levemir FlexPen gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Levemir moet niet gebruikt worden âº in insuline-infusiepompen âº als uw FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als deze niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Levemir) âº als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is. Levemir moet onder de huid (subcutaan) geÃ¯njecteerd worden. Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. Wissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de dij, de voorzijde van de buik of de bovenarm. Controleer uw bloedglucosegehalte regelmatig. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL 66 Wanneer u een hypoglycemie krijgt U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u een hypoglycemie voelt opkomen: gebruik een suikerrijk tussendoortje en controleer uw bloedglucosegehalte. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Als uw bloedglucosegehalte te laag is: eet druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en ga daarna rusten. Wanneer de symptomen van hypoglycemie verdwenen zijn of wanneer uw bloedglucosegehalte stabiel wordt, ga verder met uw insulinebehandeling. Vertel de mensen in uw omgeving dat u diabetes heeft en welke gevolgen dit kan hebben, met inbegrip van het risico op flauwvallen door hypoglycemie. Vertel de mensen in uw omgeving dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven. U zou kunnen stikken. âº Wanneer een langdurige ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie krijgt zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft 67 â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Levemir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Als u te veel Levemir gebruikt, kunt u een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie) krijgen. Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Vaak voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 10) Veranderingen op de injectieplaats. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, ontsteking, jeuk en blauwe plek) op de injectieplaats optreden. Meestal verdwijnen deze reacties na een paar weken insulinegebruik. Indien zij niet verdwijnen, neem dan contact op met uw arts. Indien u ernstige of aanhoudende reacties heeft kan het nodig zijn het gebruik van Levemir stop te zetten en een andere insuline te gebruiken. In drie klinische studies in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen hebben 2 van de 100 patiÃ«nten tekenen van allergie gemeld (voor tekenen van allergie, zie hieronder). Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Tekenen van allergie. Er kunnen netelroos en huiduitslag optreden. Roep onmiddellijk medische hulp in: âº als de bovenstaande tekenen van allergie zich voordoen, of âº als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Levemir of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde gegeneraliseerde overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Levemir gebruikt. Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen eenzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Zwellingen aan gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) 68 Verstoorde waarneming. Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan leiden tot een verstoorde waarneming met verschijnselen van gevoelloosheid, zwakte of pijn in armen of benen. Deze symptomen verdwijnen meestal weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U LEVEMIR Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Levemir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De datum verwijst naar de laatste dag van die maand. Levemir FlexPen die niet in gebruik is moet in de koelkast worden bewaard bij 2Â°C â 8Â°C, ver van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. Levemir FlexPen die in gebruik is of als reserve wordt meegenomen, moet niet in de koelkast worden bewaard. U kunt deze bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ÂºC) bewaren. Houd de pendop ter bescherming tegen licht altijd op uw FlexPen wanneer u het systeem niet gebruikt. Levemir moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Levemir dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Levemir â¢ Het werkzame bestanddeel is insuline detemir die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie. â¢ De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties. Hoe ziet Levemir er uit en wat is de inhoud van de verpakking Levemir wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E insuline detemir. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken 69 Fabrikant De fabrikant kan geÃ¯dentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket: â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ OrlÃ©ans, F-28002 Chartres, Frankrijk. Zie nu de ommezijde voor informatie over het gebruik van de FlexPen. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. 70 Inleiding Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Levemir FlexPen te gebruiken. Uw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller. U kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden. FlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt. De kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen. Uw Levemir FlexPen Pendop Schaalverdeling Rubber Patroon resterend aantal Aanwijspijl Instel- Drukknop membraan eenheden knop Naald (voorbeeld) Grote buitenste Binnenste Naald Afdekplaatje naaldbeschermingskap naaldbeschermdopje Onderhoud Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Als de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken. U kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden. Uw FlexPen niet opnieuw vullen. Voorbereiding van uw Levemir FlexPen Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat. A Verwijder de pendop. 71 Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje. A B Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik. Schroef de naald recht en stevig op uw FlexPen. B C Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik. C D Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg. D â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen. â¢ Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vÃ³Ã³r gebruik. â¢ Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken. Controle van de insulinestroom Bij normaal gebruik kan er vÃ³Ã³r elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: E Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen. 72 E 2 eenheden ingesteld F Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen. F G Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in. De instelknop komt terug op 0. Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal zes keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken. G Het instellen van uw dosis Controleer of de instelknop op 0 staat. H Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen. De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien, zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen. 73 U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon. H 5 eenheden ingesteld 24 eenheden ingesteld â¢ Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten. Insuline injecteren Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond. I Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren. Door de instelknop te draaien, zal er geen insuline geÃ¯njecteerd worden. I J Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken. De naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. J K Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken. Druk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en schroef de naald los. 74 Gooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen. K â¢ Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd. Anders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. â¢ Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden. â¢ Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald. â¢ Deel uw FlexPen niet met iemand anders. 75 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Levemir 100 E/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen InnoLet insuline detemir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter 1. Wat is Levemir en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Levemir gebruikt 3. Hoe wordt Levemir gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u Levemir 7. Aanvullende informatie Aan ommezijde: het gebruik van de InnoLet 1. WAT IS LEVEMIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Levemir is een humane insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml (de zogenaamde InnoLet). Levemir is een langwerkende humane insuline analoog dat uw bloedglucosegehalte verlaagt. Het effect houdt, afhankelijk van de dosering, maximaal 24 uur aan. Levemir kan ook in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen of met maaltijdgerelateerde kort- of snelwerkende insulines worden gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LEVEMIR GEBRUIKT Gebruik Levemir niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline detemir, metacresol of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Levemir âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt te wijzigen. 76 Zwangerschap en borstvoeding âº Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines âº Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. Er is geen klinische ervaring opgedaan met Levemir bij kinderen jonger dan 6 jaar. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker wanneer u ook andere geneesmiddelen gebruikt of van geneesmiddel verandert, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide en lanreotide. 3. HOE WORDT LEVEMIR GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Injecteren van de insuline â¢ Zie de ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u Levemir InnoLet gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Levemir moet niet gebruikt worden âº in insuline-infusiepompen âº als uw InnoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als deze niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Levemir) âº als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is. Levemir moet onder de huid (subcutaan) geÃ¯njecteerd worden. Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. Wissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de dij, de voorzijde van de buik of de bovenarm. Controleer uw bloedglucosegehalte regelmatig. 77 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u een hypoglycemie voelt opkomen: gebruik een suikerrijk tussendoortje en controleer uw bloedglucosegehalte. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Als uw bloedglucosegehalte te laag is: eet druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en ga daarna rusten. Wanneer de symptomen van hypoglycemie verdwenen zijn of wanneer uw bloedglucosegehalte stabiel wordt, ga verder met uw insulinebehandeling. Vertel de mensen in uw omgeving dat u diabetes heeft en welke gevolgen dit kan hebben, met inbegrip van het risico op flauwvallen door hypoglycemie. Vertel de mensen in uw omgeving dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven. U zou kunnen stikken. âº Wanneer een langdurige ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie krijgt zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken 78 â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Levemir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Als u te veel Levemir gebruikt, kunt u een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie) krijgen. Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Vaak voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 10) Veranderingen op de injectieplaats. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, ontsteking, jeuk en blauwe plek) op de injectieplaats optreden. Meestal verdwijnen deze reacties na een paar weken insulinegebruik. Indien zij niet verdwijnen, neem dan contact op met uw arts. Indien u ernstige of aanhoudende reacties heeft kan het nodig zijn het gebruik van Levemir stop te zetten en een andere insuline te gebruiken. In drie klinische studies in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen hebben 2 van de 100 patiÃ«nten tekenen van allergie gemeld (voor tekenen van allergie, zie hieronder). Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Tekenen van allergie. Er kunnen netelroos en huiduitslag optreden. Roep onmiddellijk medische hulp in: âº als de bovenstaande tekenen van allergie zich voordoen, of âº als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Levemir of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde gegeneraliseerde overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Levemir gebruikt. Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen eenzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Zwellingen aan gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) 79 Verstoorde waarneming. Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan leiden tot een verstoorde waarneming met verschijnselen van gevoelloosheid, zwakte of pijn in armen of benen. Deze symptomen verdwijnen meestal weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U LEVEMIR Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Levemir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De datum verwijst naar de laatste dag van die maand. Levemir InnoLet die niet in gebruik is moet in de koelkast worden bewaard bij 2Â°C â 8Â°C, ver van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. Levemir InnoLet die in gebruik is of als reserve wordt meegenomen, moet niet in de koelkast worden bewaard. U kunt deze bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ÂºC) bewaren. Houd de pendop ter bescherming tegen licht altijd op de InnoLet wanneer u het systeem niet gebruikt. Levemir moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Levemir dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Levemir â¢ Het werkzame bestanddeel is insuline detemir die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie. â¢ De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties. Hoe ziet Levemir er uit en wat is de inhoud van de verpakking Levemir wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E insuline detemir. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Zie nu de ommezijde voor informatie over het gebruik van de InnoLet. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. 80 INFORMATIE OVER HOE U LEVEMIR INNOLET MOET INJECTEREN Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens Levemir InnoLet te gebruiken. Inleiding Levemir InnoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen die 1 tot en met 50 eenheden in stappen van 1 eenheid kan afgeven. Levemir InnoLet is speciaal ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden van maximaal 8 mm lang. Controleer of er een S op de verpakking van de naalden staat. De S staat voor short cap d.w.z. korte kap. Drukknop Dosisinstel- schijf Dosisschaal- verdeling Schaal- verdeling resterend aantal eenheden Insuline- Naaldcompar- timent patroon Rubber membraan Naald Bescherm- Pendop Afdekplaatje dopje Naaldver- pakking Voorbereiding Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Levemir InnoLet de juiste insulinesoort bevat. Verwijder de pendop (in de richting van de pijl). Vastschroeven van de naald â¢ Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen â¢ Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine S naald â¢ Schroef de naald recht en stevig op Levemir InnoLet (afbeelding A). â¢ Gebruik altijd een nieuwe NovoFine S naald voor elke injectie. Buig of beschadig de naald niet vÃ³Ã³r gebruik. â¢ Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje. U kunt de naaldverpakking in het compartiment bewaren. 81 A Gebruiksklaar maken en verwijderen van lucht vÃ³Ã³r elke injectie Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: â¢ Stel 2 eenheden in door de instelschijf met de klok mee te draaien â¢ Houd Levemir InnoLet met de naald omhoog en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon om ervoor te zorgen dat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen (afbeelding B) â¢ Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop in; de instelschijf komt weer op nul â¢ Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Als dit niet het geval is, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal 6 keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken. B Het instellen van de dosis â¢ Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt en de instelschijf op nul staat â¢ Stel het aantal eenheden in dat u moet injecteren door de instelschijf met de klok mee te draaien (afbeelding C). Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten â¢ Steeds als u een eenheid instelt hoort u een klik. De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelschijf verder of terug te draaien. U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon. 82 C Insuline injecteren â¢ Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen â¢ Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken (afbeelding D). U hoort klikken als de instelschijf weer terug naar nul gaat â¢ De naald moet na het injecteren nog minstens 6 seconden onder de huid blijven om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd â¢ Zorg dat de instelschijf niet blokkeert tijdens het injecteren, aangezien de instelschijf naar nul terug moet kunnen gaan wanneer u de drukknop indrukt â¢ Gooi de gebruikte naald na elke injectie weg. D Verwijderen van de naald â¢ Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los (afbeelding E). Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg. Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald. Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Levemir InnoLet zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Gezondheidszorgbeoefenaars, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans 83 op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt. Gooi uw gebruikte Levemir InnoLet op een geschikte manier weg zonder de naald. E Onderhoud Uw Levemir InnoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Als de pen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u de InnoLet verliest of de pen beschadigd raakt. Levemir InnoLet niet opnieuw vullen. U kunt Levemir InnoLet reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder in alcohol en was of smeer de pen niet. Hierdoor kan het mechanisme beschadigd raken. 84	human medication	levemir
European Medicines Agency EMEA/H/C/475 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LEVITRA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Levitra? Levitra is een geneesmiddel dat de werkzame stof vardenafil bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van ronde, oranje tabletten (5, 10 of 20 mg). Wanneer wordt Levitra voorgeschreven? Levitra wordt gebruikt voor de behandeling van erectiestoornissen bij volwassen mannen (soms impotentie genoemd). Dit is het onvermogen om een zodanig stijve penis (erectie) te krijgen of te houden dat bevredigende seksuele activiteit mogelijk is. Seksuele stimulatie is nodig, anders is Levitra niet effectief. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Levitra gebruikt? De aanbevolen dosis Levitra is 10 mg, al dan niet met voedsel ongeveer 25 tot 60 minuten vÃ³Ã³r de seksuele activiteit in te nemen. Wanneer ingenomen met een vetrijke maaltijd kan de werking pas later op gang komen. Op grond van werkzaamheid en tolerantie kan de dosis verhoogd worden tot 20 mg of verlaagd tot 5 mg. Bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie of ernstige nieraandoeningen moet de behandeling worden aangevangen met een dosis van 5 mg. De maximale aanbevolen doseringsfrequentie is een tablet per dag. Hoe werkt Levitra? Vardenafil, de werkzame stof in Levitra, behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodiÃ«steraseremmers van het type 5 (PDE5) heet. Vardenafil werkt door het blokkeren van het fosfodiÃ«sterase-enzym dat normaliter een stof afbreekt die bekend is onder de naam cyclisch GMP (cGMP). Bij normale seksuele stimulatie wordt cGMP in de penis geproduceerd, hetgeen resulteert in ontspanning van de spier in het sponsachtige weefsel van de penis (de corpora cavernosa); dit maakt toevoer van bloed in deze kamers mogelijk en leidt tot een erectie. Door de afbraak van cGMP te blokkeren, herstelt Levitra de erectiele functie. Seksuele stimulatie is nog steeds nodig om een erectie teweeg te brengen. Hoe is Levitra onderzocht? Levitra is onderzocht in vier grote studies onder 2 431 patiÃ«nten in de leeftijd van 20 tot 83 jaar waarin het middel vergeleken werd met placebo (schijnbehandeling). Een studie werd uitgevoerd onder mannen met diabetes en een andere onder patiÃ«nten na uitvoering van een prostatectomie (mannen bij 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. wie de prostaatklier verwijderd is). De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was het vermogen een erectie te krijgen en te houden. Dit werd vastgelegd in twee vragenlijsten die thuis moesten worden ingevuld. Welke voordelen bleek Levitra tijdens de studies te hebben? Levitra was aanzienlijk werkzamer dan placebo voor alle maatstaven in alle studies. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Levitra in? De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn hoofdpijn en blozen. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Levitra. Levitra mag niet worden voorgeschreven aan patiÃ«nten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor vardenafil of een van de andere bestanddelen en indien seksuele activiteit af te raden is (bv. mannen met ernstige hartklachten zoals instabiele angina of ernstig hartfalen). Het mag niet worden ingenomen door patiÃ«nten die ooit (tijdelijk) hun gezichtsvermogen hebben verloren als gevolg van een probleem met de bloedtoevoer naar de oogzenuw (NAION - non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy). Levitra mag niet gelijktijdig worden ingenomen met nitraten (geneesmiddelen om angina te behandelen). Omdat Levitra niet onderzocht is bij patiÃ«nten met ernstige lever- of nierziekten, patiÃ«nten met problemen met hun bloeddruk of die een beroerte of hartaanval hebben gehad in de afgelopen zes maanden, mogen zij het middel niet gebruiken. Levitra mag niet worden ingenomen met bepaalde geneesmiddelen, zoals ketoconazol en itraconazol (ter behandeling van schimmelinfecties) bij mannen ouder dan 75 jaar, of ritonavir en indinavir (ter behandeling van hiv-infecties). Waarom is Levitra goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Levitra groter zijn dan de risico's voor de behandeling van erectiestoornissen. Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Levitra. Overige informatie over Levitra: De Europese Commissie heeft op 6 maart 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Levitra verleend aan Bayer AG. Deze vergunning werd op 6 maart 2008 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Levitra. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/03/248/001 Levitra 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 2 tabletten EU/1/03/248/002 Levitra 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 4 tabletten EU/1/03/248/003 Levitra 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 8 tabletten EU/1/03/248/004 Levitra 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 12 tabletten EU/1/03/248/005 Levitra 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 2 tabletten EU/1/03/248/006 Levitra 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 4 tabletten EU/1/03/248/007 Levitra 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 8 tabletten EU/1/03/248/008 Levitra 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 12 tabletten EU/1/03/248/009 Levitra 20 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 2 tabletten EU/1/03/248/010 Levitra 20 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 4 tabletten EU/1/03/248/011 Levitra 20 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 8 tabletten EU/1/03/248/012 Levitra 20 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (PP/Alu) 12 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levitra, 5 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 5 mg vardenafil (als hydrochloridetrihydraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Ronde, oranje tabletten met een Bayerkruis aan de ene kant en â 5â aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van erectiestoornissen bij volwassen mannen. Een erectiestoornis is het onvermogen om een erectie te krijgen en te houden voldoende voor een bevredigende seksuele activiteit. Voor de werkzaamheid van Levitra is seksuele prikkeling noodzakelijk. Levitra is niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik door vrouwen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Gebruik bij volwassen mannen De aanbevolen dosis is 10 mg, in te nemen naar behoefte ongeveer 25 tot 60 minuten vÃ³Ã³r de seksuele activiteit. Op grond van werkzaamheid en tolerantie kan de dosis verhoogd worden tot 20 mg of verlaagd tot 5 mg. De aanbevolen maximale dosis is 20 mg. De aanbevolen maximale doseringsfrequentie is eenmaal per dag. Levitra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Wanneer ingenomen met een vetrijke maaltijd kan het intreden van de werking vertraagd zijn (zie rubriek 5.2). Gebruik bij oudere mannen Aanpassingen in de dosering zijn niet nodig bij oudere patiÃ«nten. Echter, een verhoging van de dosis tot een maximum van 20 mg dient zorgvuldig overwogen te worden op geleide van de individuele verdraagbaarheid (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Gebruik bij kinderen en adolescenten Levitra is niet geÃ¯ndiceerd voor personen jonger dan 18 jaar. Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Levitra bij kinderen. Gebruik door patiÃ«nten met een leverstoornis Een aanvangsdosis van 5 mg dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh A-B). Op grond van verdraagbaarheid en werkzaamheid kan de 2 dosis vervolgens verhoogd worden. De aanbevolen maximale dosis bij patiÃ«nten met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh B) is 10 mg (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Gebruik door patiÃ«nten met een nierstoornis Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiÃ«nten met een lichte tot matig verminderde nierfunctie. Bij patiÃ«nten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min), dient een startdosering van 5 mg te worden overwogen. Op basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid kan de dosis kan worden verhoogd tot 10 mg en 20 mg. Gebruik door patiÃ«nten die andere geneesmiddelen gebruiken Bij gebruik in combinatie met CYP3A4 remmers zoals erytromycine of claritromycine mag de dosis van vardenafil niet hoger zijn dan 5 mg (zie rubriek 4.5). Voor oraal gebruik. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening van vardenafil en nitraten of stoffen die stikstofmonoxide afgeven (zoals amylnitriet) ongeacht de toedieningsvorm is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Levitra is gecontra-indiceerd bij patiÃ«nten met visusverlies in Ã©Ã©n oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4). Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen dienen niet gebruikt te worden door mannen voor wie seksuele activiteit af te raden is (b.v. patiÃ«nten met ernstige cardiovasculaire stoornissen zoals instabiele angina of ernstig hartfalen [NYHA III of IV]). De veiligheid van vardenafil is niet onderzocht bij de volgende patiÃ«ntengroepen en het gebruik is dan ook gecontra-indiceerd totdat meer informatie beschikbaar is: - ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), - terminale fase van nierziekte waarbij gedialyseerd moet worden, - hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg), - recent doorgemaakte beroerte of doorgemaakt myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden), - instabiele angina en eerder vastgestelde erfelijke degeneratieve afwijkingen van de retina, zoals retinitis pigmentosa. Gelijktijdig gebruik van vardenafil met de krachtige CYP3A4 remmers ketoconazol en itraconazol (orale vorm) is gecontra-indiceerd bij mannen ouder dan 75 jaar. Gelijktijdig gebruik van vardenafil met HIV-proteaseremmers zoals ritonavir en indinavir is gecontra- indiceerd, omdat dit heel krachtige remmers van CYP3A4 zijn (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er dient een anamnese te worden afgenomen en lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om de diagnose erectiestoornis en eventuele onderliggende oorzaken vast te stellen, voordat farmacologische behandeling wordt overwogen. 3 VÃ³Ã³r aanvang van elke behandeling van erectiestoornissen dient de arts de cardiovasculaire conditie van de patiÃ«nt te onderzoeken, omdat er een zeker cardiologisch risico verbonden is aan seksuele activiteit (zie rubriek 4.3). Vardenafil heeft vaatverwijdende eigenschappen, waardoor een lichte en voorbijgaande daling van de bloeddruk optreedt (zie rubriek 5.1). PatiÃ«nten met linker ventrikel outflow obstructie, bijv. aortastenose en idiopathische hypertrofe stenose vlak onder de aortaklep, kunnen gevoelig zijn voor de werking van vaatverwijders, dus ook voor type 5 fosfodiÃ«sterase- remmers. Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiÃ«nten met anatomische afwijking van de penis (zoals angulatie, fibrose van het corpus cavernosum of de ziekte van Peyronie) en bij patiÃ«nten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie). De veiligheid en werkzaamheid van combinaties van vardenafil met andere behandelingen voor erectiestoornissen zijn niet onderzocht. Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties niet aangeraden. Bij sommige patiÃ«nten kan het gelijktijdige gebruik van alfablokkeerders en vardenafil leiden tot symptomatische bloeddrukverlaging omdat beide vaatverwijders zijn. Gelijktijdig gebruik met vardenafil dient pas te worden gestart wanneer de patiÃ«nt ingesteld is op de alfablokkeerdertherapie. Bij de patiÃ«nten die stabiel ingesteld zijn op alfablokkeerdertherapie dient vardenafilbehandeling begonnen te worden in de laagst aanbevolen begindosis van 5 mg. Vardenafil mag op ieder moment met tamsulosine gegeven worden. Bij andere alfablokkeerders dient een tijdsinterval tussen de 2 doseringen in acht genomen te worden wanneer vardenafil gelijktijdig wordt voorgeschreven (zie rubriek 4.5). Bij patiÃ«nten die al een optimale dosis vardenafil gebruiken, dient de alfablokkeerdertherapie met de laagste dosis te worden begonnen. Stapsgewijze verhoging van de alfablokkeerderdosis kan gepaard gaan met verdere verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten die vardenafil gebruiken. Gelijktijdig gebruik van vardenafil en krachtige CYP3A4 remmers zoals itraconazol en ketoconazol (orale vorm) dient te worden vermeden, omdat zeer hoge plasmaconcentraties van vardenafil worden bereikt als deze geneesmiddelen worden gecombineerd (zie rubrieken 4.5 en 4.3). Aanpassing van de vardenafil dosis kan noodzakelijk zijn als matige CYP3A4 remmers zoals erytromycine en claritromycine gelijktijdig worden gegeven (zie rubrieken 4.5 en 4.2). Waarschijnlijk zal gelijktijdige inname van grapefruit (pompelmoes) sap de plasmaconcentraties van vardenafil doen toenemen. De combinatie dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Eenmalige orale doses van 10 mg en 80 mg vardenafil hebben een verlenging van het QTc-interval laten zien van gemiddeld 8 msec respectievelijk 10 msec. Een eenmalige dosis van 10 mg vardenafil gelijktijdig gegeven met 400 mg gatifloxacine, een geneesmiddel met vergelijkbaar effect op de QT, liet een aanvullend QTc-effect van 4 msec zien vergeleken met elk van de geneesmiddelen afzonderlijk. Het klinische gevolg van deze veranderingen in QT is onbekend (zie rubriek 5.1). De klinische relevantie van deze bevinding is onbekend en kan niet worden gegeneraliseerd naar alle patiÃ«nten onder alle omstandigheden, omdat die zal afhangen van de individuele risicofactoren en gevoeligheden, die op dat moment aanwezig kunnen zijn bij de bewuste patiÃ«nt. Geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen, waaronder vardenafil, kunnen het beste worden gemeden bij patiÃ«nten met relevante risicofactoren, zoals hypokaliÃ«mie, congenitale QT-verlenging of gelijktijdige toediening van anti-arrhythmica uit klasse Ia (b.v. kinidine, procaÃ¯namide) of klasse III (b.v. amiodaron, sotalol). Visusstoornissen en gevallen van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (NAION) zijn gemeld in relatie met inname van Levitra en andere PDE5 remmers. De patiÃ«nt dient te worden geadviseerd om in geval van plotselinge visusstoornis het gebruik van Levitra stop te zetten en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3). 4 Bij oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) kan de verdraagbaarheid van de maximum dosis van 20 mg lager zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.8). In vitro onderzoek met humane bloedplaatjes geeft aan dat vardenafil zelf de aggregatie niet remt, maar bij hoge (super-therapeutische) concentraties de remmende werking van het stikstofmonoxide afgevende nitroprussidenatrium op de aggregatie versterkt. Bij mensen had vardenafil alleen of in combinatie met acetylsalicylzuur geen invloed op de bloedingstijd (zie rubriek 4.5). Er is geen informatie over de veiligheid beschikbaar bij de toediening van vardenafil aan patiÃ«nten met een bloedingstoornis of een actieve maag-darmzweer. Daarom dient vardenafil slechts aan deze patiÃ«nten te worden toegediend na zorgvuldige afweging van voordelen en risico's. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Invloed van andere geneesmiddelen op vardenafil In vitro onderzoek Vardenafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door leverenzymen via cytochroom P450 (CYP) iso- enzym 3A4 en in mindere mate CYP3A5 en CYP2C iso-enzymen. Daarom kunnen remmers van deze iso-enzymen de klaring van vardenafil verminderen. In vivo onderzoek Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer indinavir (800 mg driemaal daags), een krachtige CYP3A4 remmer, met vardenafil (10 mg) resulteerde in een 16-voudige toename van de AUC van vardenafil en een 7-voudige toename van de Cmax van vardenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van vardenafil verlaagd tot ongeveer 4% van de maximale plasmaspiegel van vardenafil (Cmax). Gelijktijdige toediening van vardenafil met ritonavir (600 mg tweemaal daags) resulteerde in een 13- voudige toename van de Cmax van vardenafil en een 49-voudige toename van de AUC0-24 van vardenafil indien gelijktijdig toegediend met vardenafil 5 mg. De interactie is een gevolg van blokkering van het hepatische metabolisme van Levitra door ritonavir, een zeer krachtige CYP3A4 remmer, die ook CYP2C9 remt. Ritonavir verlengde de halfwaardetijd van Levitra significant tot 25,7 uur (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg), een krachtige CYP3A4 remmer, met vardenafil (5 mg) resulteerde in een 10-voudige toename van de AUC van vardenafil en een 4-voudige toename van de Cmax van vardenafil (zie rubriek 4.4). Hoewel specifieke interactiestudies niet uitgevoerd zijn, kan het gelijktijdige gebruik van andere krachtige CYP3A4 remmers (zoals itraconazol) naar verwachting plasmaspiegels voor vardenafil opleveren die vergelijkbaar zijn met die voor ketoconazol. Gelijktijdig gebruik van vardenafil met krachtige CYP3A4 remmers zoals itraconazol en ketoconazol (oraal gebruik) dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Bij mannen ouder dan 75 jaar is het gelijktijdige gebruik van vardenafil met itraconazol of ketoconazol gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van erytromycine (500 mg driemaal daags), een CYP3A4 remmer, en vardenafil (5 mg) resulteerde in een 4-voudige toename van de AUC van vardenafil en een 3-voudige toename van de Cmax. Hoewel er geen specifieke interactiestudie is uitgevoerd, mag verwacht worden dat gelijktijdige toediening van claritromycine vergelijkbare effecten heeft op de AUC en Cmax van vardenafil. Wanneer gebruikt in combinatie met een matige CYP3A4 remmer zoals erytromycine of claritromycine, kan aanpassing van de vardenafildosis nodig zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Cimetidine (400 mg tweemaal daags), een niet-specifieke cytochroom P450 remmer, had geen effect op de AUC en de Cmax van vardenafil bij gelijktijdige toediening met vardenafil (20 mg) aan gezonde vrijwilligers. Grapefruit(pompelmoes)sap, een zwakke remmer van CYP3A4-metabolisme in de darmwand, kan aanleiding zijn tot lichte toename van de plasmaspiegels van vardenafil (zie rubriek 4.4). 5 De farmacokinetische eigenschappen van vardenafil (20 mg) werden niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van de H2-antagonist ranitidine (150 mg tweemaal daags), digoxine, warfarine, glibenclamide, alcohol (gemiddelde maximale alcoholspiegel in het bloed van 73 mg/dl) of enkelvoudige doses van antacida (magnesiumhydroxide/aluminiumhydroxide). Alhoewel niet voor alle geneesmiddelen specifieke interactiestudies zijn uitgevoerd, werd in farmacokinetische analyses van speciale patiÃ«ntengroepen geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van vardenafil gevonden bij gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen: acetylsalicylzuur, ACE-remmers, bÃ¨tablokkeerders, zwakke CYP3A4 remmers, diuretica en orale antidiabetica (sulfonylurea en metformine). Invloed van vardenafil op andere geneesmiddelen Er zijn geen gegevens bekend over de interactie van vardenafil en niet-specifieke fosfodiÃ«sterase- remmers zoals theofylline of dipyridamol. In vivo onderzoek In een onderzoek met 18 gezonde mannelijke proefpersonen werd geen versterking van het bloeddruk- verlagende effect van nitroglycerine (0,4 mg sublinguaal) waargenomen wanneer vardenafil (10 mg) werd gegeven met verschillende tijdsintervallen vÃ³Ã³r de nitroglycerinedosis (1 uur tot 24 uur). Vardenafil 20 mg versterkte het bloeddrukverlagende effect van sublinguaal ingenomen nitroglycerine (0,4 mg) Ã©Ã©n en vier uur na toediening van vardenafil aan gezonde proefpersonen van middelbare leeftijd. Er werd geen effect waargenomen op de bloeddruk wanneer nitroglycerine 24 uur na toediening van een eenmalige dosis 20 mg vardenafil was ingenomen. Er is echter geen informatie over de mogelijke versterking van het hypotensieve effect van nitraten door vardenafil bij patiÃ«nten en gelijktijdig gebruik is daarom gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Nicorandil is een hybride van een kaliumkanaalopener en een nitraat. Door de nitraatcomponent kan de stof een ernstige interactie met vardenafil hebben. Omdat monotherapie met alfablokkeerders een aanmerkelijke bloeddrukverlaging kan veroorzaken, vooral orthostatische hypotensie en syncope, werden interactiestudies uitgevoerd met vardenafil. In twee interactiestudies bij gezonde, normotensieve vrijwilligers werd na geforceerde titratie van de alfablokkeerders tamsulosine of terazosine tot hoge doses en vervolgens toevoegen van vardenafil, bij een significant aantal personen een lage bloeddruk (in enkele gevallen symptomatisch) waargenomen. Bij de proefpersonen die met terazosine behandeld waren, werd vaker hypotensie waargenomen wanneer vardenafil en terazosine gelijktijdig gegeven werden dan wanneer de toedieningen 6 uur uit elkaar lagen. Gebaseerd op de resultaten van interactiestudies met vardenafil bij patiÃ«nten met benigne prostaathyperplasie (BPH) die stabiel ingesteld waren op tamsulosine- of terazosinetherapie - wanneer vardenafil gegeven werd in doses van 5, 10 of 20 mg tegen de achtergrond van stabiele therapie met tamsulosine was er geen symptomatische verlaging van de bloeddruk, hoewel 3 van de 21 tamsulosineproefpersonen in staande houding een voorbijgaande lage systolische bloeddruk hadden van minder dan 85 mm Hg. - wanneer 5 mg vardenafil gelijktijdig met 5 of 10 mg terazosine werd gegeven, kreeg 1 van de 21 proefpersonen symptomatische orthostatische hypotensie. Hypotensie werd niet waargenomen wanneer de toediening van 5 mg vardenafil en terazosine 6 uur uit elkaar lagen. Daarom dient gelijktijdige behandeling alleen begonnen te worden wanneer de patiÃ«nt stabiel is ingesteld op de alfablokkeerdertherapie. Bij patiÃ«nten die stabiel zijn ingesteld op alfablokkeerdertherapie dient met vardenafil in de laagst aanbevolen begindosis van 5 mg begonnen te worden. Levitra mag op ieder moment met tamsulosine gegeven worden. Bij andere alfablokkeerders dient een tijdsinterval tussen de twee doseringen in acht genomen te worden wanneer vardenafil gelijktijdig wordt voorgeschreven (zie rubriek 4.4). Er werden geen significante interacties waargenomen wanneer warfarine (25 mg), dat wordt gemetaboliseerd door CYP2C9, of digoxine (0,375 mg) gelijktijdig met vardenafil (20 mg) gegeven werd. De relatieve biologische beschikbaarheid van glibenclamide (3,5 mg) werd niet beÃ¯nvloed 6 wanneer het gelijktijdig met vardenafil (20 mg) werd ingenomen. In een specifieke studie bij hypertensiepatiÃ«nten, waarin vardenafil (20 mg) gelijktijdig gegeven werd met slow release nifedipine (30 mg of 60 mg), trad een additionele verlaging op van de systolische bloeddruk in liggende positie met 6 mm Hg en van de diastolische bloeddruk in liggende positie met 5 mm Hg, gepaard gaand met een toename in de hartfrequentie met 4 slagen per minuut. Wanneer vardenafil (20 mg) en alcohol (gemiddelde maximale alcoholspiegel in het bloed van 73 mg/dl) samen werden ingenomen, vergrootte vardenafil de effecten van alcohol op bloeddruk en hartslag niet en de farmacokinetische eigenschappen van vardenafil werden niet gewijzigd. Vardenafil (10 mg) deed de verlenging van de bloedingstijd - veroorzaakt door (2 x 81 mg) acetylsalicylzuur - niet toenemen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Levitra is niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik door vrouwen. Er is geen onderzoek gedaan met vardenafil bij zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien duizeligheid en abnormaal zien als bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek met vardenafil, dienen patiÃ«nten zich bewust te zijn van de manier waarop zij op Levitra reageren voordat ze gaan rijden of machines gaan bedienen. 4.8 Bijwerkingen Meer dan 9500 patiÃ«nten hebben Levitra gebruikt tijdens klinisch onderzoek. De bijwerkingen waren doorgaans voorbijgaand en licht tot matig ernstig van aard. De meest voorkomende bijwerkingen, voorkomend bij â¥ 10% van de patiÃ«nten, zijn hoofdpijn en blozen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd: Orgaansysteem Zeer vaak (â¥ 1/10) Vaak (â¥ 1/100 en < Soms (â¥ 1/1000 en < Zelden (â¥ 1/10.000 en Niet bekend (kan niet worden geschat aan de 1/10) 1/100) * < 1/1000) * hand van de beschikbare gegevens) Immuunsysteem- aandoeningen Psychische stoornissen Overgevoelig- heid Angst Zenuwstelsel- aandoeningen Hoofdpijn Duizeligheid Slaperigheid Syncope Convulsies Voorbijgaand geheugenver- lies 7 Orgaansysteem Zeer vaak (â¥ 1/10) Vaak (â¥ 1/100 en < Soms (â¥ 1/1000 en < Zelden (â¥ 1/10.000 en Niet bekend (kan niet worden geschat aan de 1/10) 1/100) * < 1/1000) * hand van de beschikbare gegevens) Oogaandoeningen (inclusief verwante onderzoeken) Toegenomen traanafscheiding Gezichtsstoornis (ook schitteringen) Chromatopsie Conjunctivitis Wazig zien Verhoogde oogdruk Niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuw- lijden Visusstoor- nissen Evenwichts- orgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid * * Hartaandoeningen (inclusief verwante onderzoeken) Verhoogde hartfrequentie Hartkloppingen Angina pectoris Myocard- ischemie Hartinfarct Bloedvataandoe- ningen (inclusief verwante onderzoeken) Blozen Hypertensie Hypotensie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstel- sel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Neusverstop- ping Dyspnoe Neusbloeding Larynxoedeem Maagdarmstelsel- aandoeningen Dyspepsie Misselijkheid Abnormale leverfunctie- testen GGTP verhoogd Huid- of onderhuid- aandoeningen Fotosensitivi- teitsreactie Gezichtsoedeem Huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen (inclusief verwante onderzoeken) Voortplantings- stoornissen en geslachtsorgaan - en borstaandoe- ningen Verhoogd creatine- fosfokinase in het bloed Spierpijn Rugpijn Spierstijfheid Priapisme Langere erecties (aanhoudende of pijnlijke erecties) * Van de bijwerkingen die bij < 1% van de patiÃ«nten zijn gemeld, zijn alleen die vermeld die bijzondere aandacht verdienen, omdat ze mogelijk geassocieerd zijn met ernstige ziekten of anderszins klinisch relevant zijn. * * Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld bij een klein aantal deelnemers aan post- marketing en klinische studies bij het gebruik van PDE5 remmers, inclusief vardenafil. Bij een dosis van 20 mg komen hoofdpijn (16,2% tegenover 11,8%) en duizeligheid (3,7% tegenover 0,7%) vaker voor bij oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) dan bij jongere patiÃ«nten (< 65 jaar). 8 Post-marketing meldingen van een ander geneesmiddel uit deze groep: bloedvataandoeningen: ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief cerebrovasculaire bloeding, plotselinge hartdood, transient ischaemic attack, instabiele angina en ventriculaire aritmie zijn post-marketing in een tijdsafhankelijke relatie tot het gebruik van een ander geneesmiddel in deze groep gerapporteerd. 4.9 Overdosering In onderzoeken bij vrijwilligers werden enkelvoudige doses tot en met 80 mg per dag verdragen zonder het optreden van ernstige bijwerkingen. Bij toediening van vardenafil in hogere doses en frequenter (40 mg tweemaal per dag) dan volgens het aanbevolen doseringsschema zijn gevallen van ernstige rugpijn gerapporteerd. Dit was niet geassocieerd met enige spier- of neurologische toxiciteit. In gevallen van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen naar behoefte te worden toegepast. Nierdialyse zal de klaring van vardenafil naar verwachting niet versnellen, omdat vardenafil in hoge mate gebonden is aan plasma-eiwitten en in beperkte mate via de urine wordt uitgescheiden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC code: G04BE09 Vardenafil is een orale therapie voor de verbetering van de erectiele functie bij mannen met erectiestoornissen. In natuurlijke situaties, zoals door seksuele prikkeling, herstelt het een verminderde erectiele functie door de bloedtoevoer naar de penis te doen toenemen. Erectie van de penis is een hemodynamisch proces. Gedurende seksuele stimulatie wordt stikstofmonoxide afgegeven. Stikstofmonoxide activeert vervolgens het enzym guanylaatcyclase, wat resulteert in een verhoogde spiegel van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) in het corpus cavernosum. Dit resulteert vervolgens in ontspanning van gladde spieren, waardoor de toevoer van bloed in de penis kan toenemen. De cGMP-spiegel wordt gereguleerd door de synthesesnelheid via guanylaatcyclase en de afbraaksnelheid via cGMP- hydrolyserende fosfodiÃ«sterases (PDEs). Vardenafil is een krachtige en selectieve remmer van cGMP-specifiek fosfodiÃ«sterase type 5 (PDE5), de meest prominente PDE in het humane corpus cavernosum. Vardenafil versterkt het effect van endogeen stikstofmonoxide in het corpus cavernosum krachtig door PDE5 te remmen. Wanneer stikstofmonoxide afgegeven wordt als reactie op seksuele stimulatie, resulteert remming van PDE5 door vardenafil in hogere cGMP-spiegels in het corpus cavernosum. Seksuele stimulatie is derhalve nodig om vardenafil het gewenste therapeutische effect te laten bewerkstelligen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat vardenafil potenter is ten opzichte van PDE5 dan ten opzichte van andere bekende fosfodiÃ«sterases (> 15-voudig ten opzichte van PDE6, > 130-voudig ten opzichte van PDE1, > 300-voudig ten opzichte van PDE11, and > 1000-voudig ten opzichte van PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 en PDE10). In een penis-plethysmografie (RigiScan) - studie gaf 20 mg vardenafil bij sommige mannen al 15 minuten na inname erecties voldoende voor penetratie (60% stijfheid volgens RigiScan). Over het geheel werd de respons op vardenafil bij deze proefpersonen in vergelijking met placebo 25 minuten na inname statistisch significant. 9 Vardenafil veroorzaakt geringe en voorbijgaande verlaging van de bloeddruk, die in de meerderheid van de gevallen niet leidt tot klinische effecten. De gemiddelde maximale afname in systolische bloeddruk in liggende positie na inname van 20 mg en 40 mg vardenafil was 6,9 mm Hg bij 20 mg en 4,3 mm Hg bij 40 mg vardenafil, in vergelijking tot placebo. Deze effecten zijn consistent met de vaatverwijdende effecten van PDE5-remmers en worden mogelijk veroorzaakt door toename van cGMP in cellen in het gladde spierweefsel. Enkelvoudige en meervoudige orale doses vardenafil tot 40 mg veroorzaakten geen klinisch relevante veranderingen in het ECG van gezonde mannelijke vrijwilligers. In een dubbelblinde, gerandomiseerde cross-over studie bij 59 gezonde mannen, waarbij steeds een eenmalige dosis werd gegeven, werden de effecten van vardenafil (10 mg en 80 mg), sildenafil (50 mg en 400 mg) en placebo op het QT-interval vergeleken. Moxifloxacine (400 mg) was meegenomen als actieve interne controle. De effecten op het QT-interval werden Ã©Ã©n uur na dosering (gemiddelde Tmax voor vardenafil) gemeten. De primaire doelstelling van deze studie was uit te sluiten dat een eenmalige orale dosis van 80 mg vardenafil een effect heeft groter dan 10 msec op het QTc-interval in vergelijking met een placebo (d.w.z. om het ontbreken van een effect aan te tonen) gemeten aan de verandering in Fridericiaâ s correctieformule (QTcF = QT/RR1/3) ten opzichte van de baseline op het tijdstip Ã©Ã©n uur na inname. De resultaten voor vardenafil lieten een QTc-verlenging (Fridericia) zien van 8 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 6- 9) en 10 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 8-11) bij 10 mg en 80 mg vergeleken met placebo en een QTci-verlenging van 4 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 3-6) en 6 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 4-7) bij 10 mg en 80 mg vergeleken met placebo, Ã©Ã©n uur na inname. Bij Tmax lag alleen de gemiddelde QTcF-verandering voor 80 mg vardenafil buiten de voor de studie vastgestelde grens (gemiddeld 10 msec, 90% betrouwbaarheidsinterval: 8-11). Bij gebruik van de formules waarin voor individuen wordt gecorrigeerd lag er geen waarde buiten de grens. In een aparte post-marketingstudie met 44 gezonde vrijwilligers werden eenmalig doses van 10 mg vardenafil of 50 mg sildenafil gelijktijdig toegediend met 400 mg gatifloxacine, een geneesmiddel met vergelijkaar effect op de QT. Zowel vardenafil als sildenafil vertoonden een stijging van Fridericia QTc-effect van 4 msec (vardenafil) en 5 msec (sildenafil) vergeleken met elk geneesmiddel afzonderlijk. Het daadwerkelijke klinische gevolg van deze veranderingen in QT is onbekend. Meer informatie over klinisch onderzoek Tijdens klinisch onderzoek is vardenafil toegediend aan meer dan 3750 mannen van 18-89 jaar met erectiestoornissen waarvan velen met co-morbiditeit. Meer dan 1630 patiÃ«nten zijn behandeld met Levitra gedurende zes maanden of langer. Daarvan zijn er meer dan 730 gedurende Ã©Ã©n jaar of langer behandeld. De volgende patiÃ«ntengroepen waren vertegenwoordigd: ouderen (22%), patiÃ«nten met hoge bloeddruk (35%), diabetes mellitus (29%), ischemische hartziekte en andere cardiovasculaire aandoeningen (7%), chronische longziekte (5%), hyperlipidemie (22%), depressie (5%), radicale prostatectomie (9%). De volgende groepen waren niet goed vertegenwoordigd in klinische onderzoeken: ouderen (> 75 jaar, 2,4%) en patiÃ«nten met bepaalde cardiovasculaire condities (zie rubriek 4.3). Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiÃ«nten met ziekten van het centrale zenuwstelsel (behalve ruggenmergbeschadiging), patiÃ«nten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen, patiÃ«nten die een operatie hebben ondergaan, een trauma doorstaan of radiotherapie hebben ondergaan in het bekkengebied (behalve zenuwsparende prostatectomie), en patiÃ«nten met verminderde seksuele behoefte of met een anatomische deformatie van de penis. In pivotal studies resulteerde behandeling met vardenafil in vergelijking met placebo in verbetering van de erectiele functie. Bij een klein aantal patiÃ«nten dat probeerde geslachtsgemeenschap te hebben vier Ã vijf uur na inname was het percentage met geslaagde penetratie en het vermogen om een erectie te behouden aanzienlijk hoger dan bij placebo. In studies met vaste doses bij een brede populatie mannen met erectiestoornissen, was het aandeel patiÃ«nten met een geslaagde penetratie (SEP 2) 68% (5 mg), 76% (10 mg) en 80% (20 mg) vergeleken met 49% voor placebo gedurende een studieperiode van 3 maanden. Het aandeel patiÃ«nten met het vermogen om een erectie te behouden (SEP 3) in deze brede populatie mannen met erectiestoornissen was 53% (5 mg), 63% (10 mg) en 65% (20 mg) in vergelijking tot 29% voor placebo. 10 In gepoolde gegevens van de belangrijkste studies naar de werkzaamheid, was het aandeel patiÃ«nten met een geslaagde penetratie bij behandeling met vardenafil als volgt: patiÃ«nten met psychogene erectiestoornissen (77-87%), met gemengde erectiestoornissen (69-83%), met organische erectiestoornissen (64-75%), bij ouderen (52-75%), patiÃ«nten met ischemische hartziekte (70-73%), met hyperlipidemie (62-73%), met chronische longziekten (74-78%), met depressie (59-69%), en patiÃ«nten die tegelijkertijd met antihypertensiva werden behandeld (62-73%). In een klinische studie bij patiÃ«nten met diabetes mellitus verbeterden de erectiele functie-domein score, het vermogen om een erectie te verkrijgen en te behouden, lang genoeg voor bevredigende geslachtsgemeenschap en met voldoende penisstijfheid significant bij vardenafildoses van 10 mg en 20 mg in vergelijking met placebo. Het responspercentage voor het vermogen een erectie te verkrijgen en te behouden was 61% en 49% bij 10 mg en 64% en 54% bij 20 mg vardenafil vergeleken met 36% en 23% na placebo bij patiÃ«nten die drie maanden behandeld waren. In een klinische studie met postprostatectomie patiÃ«nten verbeterden de erectiele functie-domein score, het vermogen om een erectie te verkrijgen en te behouden lang genoeg voor bevredigende geslachtsgemeenschap en met voldoende penisstijfheid significant bij vardenafildoses van 10 mg en 20 mg in vergelijking met placebo. Het responspercentage voor het vermogen een erectie te verkrijgen en te behouden was 47% en 37% bij 10 mg en 48% en 34% bij 20 mg vardenafil vergeleken met 22% en 10% bij placebo bij patiÃ«nten die drie maanden behandeld waren. In een klinische studie met variabele dosering bij patiÃ«nten met ruggenmergbeschadiging, verbeterden de erectiele functie-domein score, het vermogen om een erectie te verkrijgen en te behouden lang genoeg voor bevredigende geslachtsgemeenschap en met voldoende penisstijfheid, significant in vergelijking met placebo. Het aantal patiÃ«nten dat terugging naar een normale IIEF domein score (â¥ 26) was 53% voor vardenafil vergeleken met 9% voor placebo. Bij patiÃ«nten die drie maanden lang behandeld werden, waren de responspercentages voor het vermogen een erectie te verkrijgen en te behouden 76% en 59% voor vardenafil vergeleken met 41% en 22% voor placebo; deze responspercentages verschilden klinisch en statistisch significant (p < 0,001). De veiligheid en effectiviteit van vardenafil bleven behouden tijdens langdurige studies. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Vardenafil wordt snel geabsorbeerd waarbij maximale plasmaconcentraties bij sommige mannen al 15 minuten na orale toediening werden bereikt. Maximale plasmaconcentraties worden evenwel in 90% van de gevallen bereikt binnen 30 tot 120 minuten (mediaan: 60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening is 15%. Na orale inname van vardenafil nemen de AUC en Cmax nagenoeg proportioneel toe met de dosis binnen de aanbevolen doseringsrange (5-20 mg). Wanneer vardenafil wordt ingenomen met een vetrijke maaltijd (57% vet), wordt de absorptiesnelheid verminderd, met een toename van de mediane tmax met 60 minuten en een gemiddelde verlaging van de Cmax met 20%. De AUC van vardenafil verandert niet. Na een maaltijd die 30% vet bevat, zijn de absorptiesnelheid en -hoeveelheid voor vardenafil (tmax, Cmax en AUC) niet veranderd in vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state van vardenafil bedraagt 208 l, wat een aanwijzing is voor verdeling over de weefsels. Vardenafil en zijn belangrijkste circulerende metaboliet (M1) zijn in belangrijke mate plasma-eiwitgebonden (circa 95% voor vardenafil of M1). Voor zowel vardenafil als M1 is de eiwitbinding onafhankelijk van de totale concentraties van de stof. 11 Op grond van vardenafilbepalingen in het zaad van gezonde proefpersonen 90 minuten na toediening van vardenafil zal niet meer dan 0,00012% van de toegediende dosis aangetroffen worden in het zaad van patiÃ«nten. Metabolisme Vardenafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door omzetting in de lever via cytochroom P450 (CYP) iso-enzym 3A4 en in mindere mate via CYP3A5 en CYP2C iso-enzymen. Bij de mens ontstaat de enige belangrijke circulerende metaboliet (M1) na desethylering van vardenafil en deze wordt verder gemetaboliseerd met een plasma-eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 4 uur. Delen van M1 zijn in de systemische circulatie terug te vinden in de vorm van het glucuronide. Metaboliet M1 vertoont een fosfodiÃ«steraseselectiviteitsprofiel dat vergelijkbaar is met dat van vardenafil en een in vitro potentie voor fosfodiÃ«sterase type 5 van ongeveer 28% vergeleken met vardenafil, hetgeen resulteert in een bijdrage van ongeveer 7% in de werkzaamheid. Eliminatie De totale lichaamsklaring van vardenafil is 56 l/uur met als resultaat een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 4-5 uur. Na orale toediening wordt vardenafil voor het grootste deel in de vorm van metabolieten in de feces uitgescheiden (ongeveer 91-95% van de toegediende dosis) en in mindere mate via de urine (ongeveer 2-6% van de toegediende dosis). Farmacokinetiek bij speciale patiÃ«ntengroepen Ouderen De hepatische klaring van vardenafil bij gezonde oudere vrijwilligers (65 jaar en ouder) was verminderd in vergelijking met gezonde jongere vrijwilligers (18-45 jaar). Gemiddeld hadden oudere mannen een 52% hogere AUC en een 34% hogere Cmax voor vardenafil dan jongere. (zie rubriek 4.2). Nierfunctiestoornissen Bij vrijwilligers met geringe tot matig ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-80 ml/min) was het farmacokinetische gedrag van vardenafil vergelijkbaar met dat van de controlegroep met een normale nierfunctie. Bij vrijwilligers met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) was de gemiddelde AUC met 21% verhoogd en de gemiddelde Cmax met 23% verlaagd, vergeleken met vrijwilligers zonder verminderde nierfunctie. Er is geen statistisch significante correlatie waargenomen tussen creatinineklaring en vardenafil blootstelling (AUC en Cmax) (zie rubriek 4.2). Het farmacokinetische gedrag van vardenafil is niet bestudeerd bij dialysepatiÃ«nten (zie rubriek 4.3). Leverfunctiestoornissen Bij patiÃ«nten met geringe tot matig ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A en B) was de klaring van vardenafil verminderd al naar gelang van de ernst van de leverfunctiestoornis. Bij patiÃ«nten met geringe leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) waren de AUC en Cmax toegenomen met respectievelijk 17% en 22%, in vergelijking met gezonde proefpersonen in de controlegroep. Bij patiÃ«nten met matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) was de AUC en de Cmax toegenomen met respectievelijk 160% en 133% in vergelijking met gezonde proefpersonen in de controlegroep (zie rubriek 4.2). Het farmacokinetische gedrag van vardenafil bij patiÃ«nten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh C) is niet bestudeerd (zie rubriek 4.3). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. 12 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: crospovidon magnesiumstearaat microkristallijne cellulose colloÃ¯daal siliciumdioxide (anhydraat) Filmomhulling: macrogol 400 hypromellose titaandioxide (E171) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips van polypropyleen- en aluminiumfolie in doosjes met 2, 4, 8 en 12 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/248/001-004 13 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 6 maart 2003 Datum van laatste hernieuwing: 6 maart 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 14 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levitra, 10 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 10 mg vardenafil (als hydrochloridetrihydraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Ronde, oranje tabletten met een Bayerkruis aan de ene kant en â 10â aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van erectiestoornissen bij volwassen mannen. Een erectiestoornis is het onvermogen om een erectie te krijgen en te houden voldoende voor een bevredigende seksuele activiteit. Voor de werkzaamheid van Levitra is seksuele prikkeling noodzakelijk. Levitra is niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik door vrouwen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Gebruik bij volwassen mannen De aanbevolen dosis is 10 mg, in te nemen naar behoefte ongeveer 25 tot 60 minuten vÃ³Ã³r de seksuele activiteit. Op grond van werkzaamheid en tolerantie kan de dosis verhoogd worden tot 20 mg of verlaagd tot 5 mg. De aanbevolen maximale dosis is 20 mg. De aanbevolen maximale doseringsfrequentie is eenmaal per dag. Levitra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Wanneer ingenomen met een vetrijke maaltijd kan het intreden van de werking vertraagd zijn (zie rubriek 5.2). Gebruik bij oudere mannen Aanpassingen in de dosering zijn niet nodig bij oudere patiÃ«nten. Echter, een verhoging van de dosis tot een maximum van 20 mg dient zorgvuldig overwogen te worden op geleide van de individuele verdraagbaarheid (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Gebruik bij kinderen en adolescenten Levitra is niet geÃ¯ndiceerd voor personen jonger dan 18 jaar. Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Levitra bij kinderen. Gebruik door patiÃ«nten met een leverstoornis Een aanvangsdosis van 5 mg dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh A-B). Op grond van verdraagbaarheid en werkzaamheid kan de 15 dosis vervolgens verhoogd worden. De aanbevolen maximale dosis bij patiÃ«nten met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh B) is 10 mg (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Gebruik door patiÃ«nten met een nierstoornis Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiÃ«nten met een lichte tot matig verminderde nierfunctie. Bij patiÃ«nten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min), dient een startdosering van 5 mg te worden overwogen. Op basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid kan de dosis kan worden verhoogd tot 10 mg en 20 mg. Gebruik door patiÃ«nten die andere geneesmiddelen gebruiken Bij gebruik in combinatie met CYP3A4 remmers zoals erytromycine of claritromycine mag de dosis van vardenafil niet hoger zijn dan 5 mg (zie rubriek 4.5). Voor oraal gebruik. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening van vardenafil en nitraten of stoffen die stikstofmonoxide afgeven (zoals amylnitriet) ongeacht de toedieningsvorm is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Levitra is gecontra-indiceerd bij patiÃ«nten met visusverlies in Ã©Ã©n oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4). Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen dienen niet gebruikt te worden door mannen voor wie seksuele activiteit af te raden is (b.v. patiÃ«nten met ernstige cardiovasculaire stoornissen zoals instabiele angina of ernstig hartfalen [NYHA III of IV]). De veiligheid van vardenafil is niet onderzocht bij de volgende patiÃ«ntengroepen en het gebruik is dan ook gecontra-indiceerd totdat meer informatie beschikbaar is: - - - - ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), terminale fase van nierziekte waarbij gedialyseerd moet worden, hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg), recent doorgemaakte beroerte of doorgemaakt myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden), - instabiele angina en eerder vastgestelde erfelijke degeneratieve afwijkingen van de retina, zoals retinitis pigmentosa. Gelijktijdig gebruik van vardenafil met de krachtige CYP3A4 remmers ketoconazol en itraconazol (orale vorm) is gecontra-indiceerd bij mannen ouder dan 75 jaar. Gelijktijdig gebruik van vardenafil met HIV-proteaseremmers zoals ritonavir en indinavir is gecontra- indiceerd, omdat dit heel krachtige remmers van CYP3A4 zijn (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er dient een anamnese te worden afgenomen en lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om de diagnose erectiestoornis en eventuele onderliggende oorzaken vast te stellen, voordat farmacologische behandeling wordt overwogen. 16 VÃ³Ã³r aanvang van elke behandeling van erectiestoornissen dient de arts de cardiovasculaire conditie van de patiÃ«nt te onderzoeken, omdat er een zeker cardiologisch risico verbonden is aan seksuele activiteit (zie rubriek 4.3). Vardenafil heeft vaatverwijdende eigenschappen, waardoor een lichte en voorbijgaande daling van de bloeddruk optreedt (zie rubriek 5.1). PatiÃ«nten met linker ventrikel outflow obstructie, bijv. aortastenose en idiopathische hypertrofe stenose vlak onder de aortaklep, kunnen gevoelig zijn voor de werking van vaatverwijders, dus ook voor type 5 fosfodiÃ«sterase- remmers. Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiÃ«nten met anatomische afwijking van de penis (zoals angulatie, fibrose van het corpus cavernosum of de ziekte van Peyronie) en bij patiÃ«nten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie). De veiligheid en werkzaamheid van combinaties van vardenafil met andere behandelingen voor erectiestoornissen zijn niet onderzocht. Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties niet aangeraden. Bij sommige patiÃ«nten kan het gelijktijdige gebruik van alfablokkeerders en vardenafil leiden tot symptomatische bloeddrukverlaging omdat beide vaatverwijders zijn. Gelijktijdig gebruik met vardenafil dient pas te worden gestart wanneer de patiÃ«nt ingesteld is op de alfablokkeerdertherapie. Bij de patiÃ«nten die stabiel ingesteld zijn op alfablokkeerdertherapie dient vardenafilbehandeling begonnen te worden in de laagst aanbevolen begindosis van 5 mg. Vardenafil mag op ieder moment met tamsulosine gegeven worden. Bij andere alfablokkeerders dient een tijdsinterval tussen de 2 doseringen in acht genomen te worden wanneer vardenafil gelijktijdig wordt voorgeschreven (zie rubriek 4.5). Bij patiÃ«nten die al een optimale dosis vardenafil gebruiken, dient de alfablokkeerdertherapie met de laagste dosis te worden begonnen. Stapsgewijze verhoging van de alfablokkeerderdosis kan gepaard gaan met verdere verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten die vardenafil gebruiken. Gelijktijdig gebruik van vardenafil en krachtige CYP3A4 remmers zoals itraconazol en ketoconazol (orale vorm) dient te worden vermeden, omdat zeer hoge plasmaconcentraties van vardenafil worden bereikt als deze geneesmiddelen worden gecombineerd (zie rubrieken 4.5 en 4.3). Aanpassing van de vardenafil dosis kan noodzakelijk zijn wanneer matige CYP3A4 remmers zoals erytromycine en claritromycine gelijktijdig worden gegeven (zie rubrieken 4.5 en 4.2). Waarschijnlijk zal gelijktijdige inname van grapefruit (pompelmoes) sap de plasmaconcentraties van vardenafil doen toenemen. De combinatie dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Eenmalige orale doses van 10 mg en 80 mg vardenafil hebben een verlenging van het QTc-interval laten zien van gemiddeld 8 msec respectievelijk 10 msec. Een eenmalige dosis van 10 mg vardenafil gelijktijdig gegeven met 400 mg gatifloxacine, een geneesmiddel met vergelijkbaar effect op de QT, liet een aanvullend QTc-effect van 4 msec zien vergeleken met elk van de geneesmiddelen afzonderlijk. Het klinische gevolg van deze veranderingen in QT is onbekend (zie rubriek 5.1). De klinische relevantie van deze bevinding is onbekend en kan niet worden gegeneraliseerd naar alle patiÃ«nten onder alle omstandigheden, omdat die zal afhangen van de individuele risicofactoren en gevoeligheden, die op dat moment aanwezig kunnen zijn bij de bewuste patiÃ«nt. Geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen, waaronder vardenafil, kunnen het beste worden gemeden bij patiÃ«nten met relevante risicofactoren, zoals hypokaliÃ«mie, congenitale QT-verlenging of gelijktijdige toediening van anti-arrhythmica uit klasse Ia (b.v. kinidine, procaÃ¯namide) of klasse III (b.v. amiodaron, sotalol). Visusstoornissen en gevallen van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (NAION) zijn gemeld in relatie met inname van Levitra en andere PDE5 remmers. De patiÃ«nt dient te worden geadviseerd om in geval van plotselinge visusstoornis het gebruik van Levitra stop te zetten en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3). 17 Bij oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) kan de verdraagbaarheid van de maximum dosis van 20 mg lager zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.8). In vitro onderzoek met humane bloedplaatjes geeft aan dat vardenafil zelf de aggregatie niet remt, maar bij hoge (super-therapeutische) concentraties de remmende werking van het stikstofmonoxide afgevende nitroprussidenatrium op de aggregatie versterkt. Bij mensen had vardenafil alleen of in combinatie met acetylsalicylzuur geen invloed op de bloedingstijd (zie rubriek 4.5). Er is geen informatie over de veiligheid beschikbaar bij de toediening van vardenafil aan patiÃ«nten met een bloedingstoornis of een actieve maag-darmzweer. Daarom dient vardenafil slechts aan deze patiÃ«nten te worden toegediend na zorgvuldige afweging van voordelen en risico's. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Invloed van andere geneesmiddelen op vardenafil In vitro onderzoek Vardenafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door leverenzymen via cytochroom P450 (CYP) iso- enzym 3A4 en in mindere mate CYP3A5 en CYP2C iso-enzymen. Daarom kunnen remmers van deze iso-enzymen de klaring van vardenafil verminderen. In vivo onderzoek Gelijktijdige toediening van de HIV proteaseremmer indinavir (800 mg driemaal daags), een krachtige CYP3A4 remmer, met vardenafil (10 mg) resulteerde in een 16-voudige toename van de AUC van vardenafil en een 7-voudige toename van de Cmax van vardenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van vardenafil verlaagd tot ongeveer 4% van de maximale plasmaspiegel van vardenafil (Cmax). Gelijktijdige toediening van vardenafil met ritonavir (600 mg tweemaal daags) resulteerde in een 13- voudige toename van de Cmax van vardenafil en een 49-voudige toename van de AUC0-24 van vardenafil indien gelijktijdig toegediend met vardenafil 5 mg. De interactie is een gevolg van blokkering van het hepatische metabolisme van Levitra door ritonavir, een zeer krachtige CYP3A4 remmer, die ook CYP2C9 remt. Ritonavir verlengde de halfwaardetijd van Levitra significant tot 25,7 uur (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg), een krachtige CYP3A4 remmer, met vardenafil (5 mg) resulteerde in een 10-voudige toename van de AUC van vardenafil en een 4-voudige toename van de Cmax van vardenafil (zie rubriek 4.4). Hoewel specifieke interactiestudies niet uitgevoerd zijn, kan het gelijktijdige gebruik van andere krachtige CYP3A4 remmers (zoals itraconazol) naar verwachting plasmaspiegels voor vardenafil opleveren die vergelijkbaar zijn met die voor ketoconazol. Gelijktijdig gebruik van vardenafil met krachtige CYP3A4 remmers zoals itraconazol en ketoconazol (oraal gebruik) dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Bij mannen ouder dan 75 jaar is het gelijktijdige gebruik van vardenafil met itraconazol of ketoconazol gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van erytromycine (500 mg driemaal daags), een CYP3A4 remmer, en vardenafil (5 mg) resulteerde in een 4-voudige toename van de AUC van vardenafil en een 3-voudige toename van de Cmax. Hoewel er geen specifieke interactiestudie is uitgevoerd, mag verwacht worden dat gelijktijdige toediening van claritromycine vergelijkbare effecten heeft op de AUC en Cmax van vardenafil. Wanneer gebruikt in combinatie met een matige CYP3A4 remmer zoals erytromycine of claritromycine, kan aanpassing van de vardenafildosis nodig zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Cimetidine (400 mg tweemaal daags), een niet-specifieke cytochroom P450 remmer, had geen effect op de AUC en de Cmax van vardenafil bij gelijktijdige toediening met vardenafil (20 mg) aan gezonde vrijwilligers. Grapefruit(pompelmoes)sap, een zwakke remmer van CYP3A4-metabolisme in de darmwand, kan aanleiding zijn tot lichte toename van de plasmaspiegels van vardenafil (zie rubriek 4.4). 18 De farmacokinetische eigenschappen van vardenafil (20 mg) werden niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van de H2-antagonist ranitidine (150 mg tweemaal daags), digoxine, warfarine, glibenclamide, alcohol (gemiddelde maximale alcoholspiegel in het bloed van 73 mg/dl) of enkelvoudige doses van antacida (magnesiumhydroxide/aluminiumhydroxide). Alhoewel niet voor alle geneesmiddelen specifieke interactiestudies zijn uitgevoerd, werd in farmacokinetische analyses van speciale patiÃ«ntengroepen geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van vardenafil gevonden bij gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen: acetylsalicylzuur, ACE-remmers, bÃ¨tablokkeerders, zwakke CYP3A4 remmers, diuretica en orale antidiabetica (sulfonylurea en metformine). Invloed van vardenafil op andere geneesmiddelen Er zijn geen gegevens bekend over de interactie van vardenafil en niet-specifieke fosfodiÃ«sterase- remmers zoals theofylline of dipyridamol. In vivo onderzoek In een onderzoek met 18 gezonde mannelijke proefpersonen werd geen versterking van het bloeddruk- verlagende effect van nitroglycerine (0,4 mg sublinguaal) waargenomen wanneer vardenafil (10 mg) werd gegeven met verschillende tijdsintervallen vÃ³Ã³r de nitroglycerinedosis (1 uur tot 24 uur). Vardenafil 20 mg versterkte het bloeddrukverlagende effect van sublinguaal ingenomen nitroglycerine (0,4 mg) Ã©Ã©n en vier uur na toediening van vardenafil aan gezonde proefpersonen van middelbare leeftijd. Er werd geen effect waargenomen op de bloeddruk wanneer nitroglycerine 24 uur na toediening van een eenmalige dosis 20 mg vardenafil was ingenomen. Er is echter geen informatie over de mogelijke versterking van het hypotensieve effect van nitraten door vardenafil bij patiÃ«nten, en gelijktijdig gebruik is daarom gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Nicorandil is een hybride van een kaliumkanaalopener en een nitraat. Door de nitraatcomponent kan de stof een ernstige interactie met vardenafil hebben. Omdat monotherapie met alfablokkeerders een aanmerkelijke bloeddrukverlaging kan veroorzaken, vooral orthostatische hypotensie en syncope, werden interactiestudies uitgevoerd met vardenafil. In twee interactiestudies bij gezonde, normotensieve vrijwilligers werd na geforceerde titratie van de alfablokkeerders tamsulosine of terazosine tot hoge doses en vervolgens toevoegen van vardenafil, bij een significant aantal personen een lage bloeddruk (in enkele gevallen symptomatisch) waargenomen. Bij de proefpersonen die met terazosine behandeld waren, werd vaker hypotensie waargenomen wanneer vardenafil en terazosine gelijktijdig gegeven werden dan wanneer de toedieningen 6 uur uit elkaar lagen. Gebaseerd op de resultaten van interactiestudies met vardenafil bij patiÃ«nten met benigne prostaathyperplasie (BPH) die stabiel ingesteld waren op tamsulosine- of terazosinetherapie: - wanneer vardenafil gegeven werd in doses van 5, 10 of 20 mg tegen de achtergrond van stabiele therapie met tamsulosine was er geen symptomatische verlaging van de bloeddruk, hoewel 3 van de 21 tamsulosineproefpersonen in staande houding een voorbijgaande lage systolische bloeddruk hadden van minder dan 85 mm Hg. - wanneer 5 mg vardenafil gelijktijdig met 5 of 10 mg terazosine werd gegeven, kreeg 1 van de 21 proefpersonen symptomatische orthostatische hypotensie. Hypotensie werd niet waargenomen wanneer de toediening van 5 mg vardenafil en terazosine 6 uur uit elkaar lagen. Daarom dient gelijktijdige behandeling alleen begonnen te worden wanneer de patiÃ«nt stabiel is ingesteld op de alfablokkeerdertherapie. Bij patiÃ«nten die stabiel zijn ingesteld op alfablokkeerdertherapie dient met vardenafil in de laagst aanbevolen begindosis van 5 mg begonnen te worden. Levitra mag op ieder moment met tamsulosine gegeven worden. Bij andere alfablokkeerders dient een tijdsinterval tussen de twee doseringen in acht genomen te worden wanneer vardenafil gelijktijdig wordt voorgeschreven (zie rubriek 4.4). Er werden geen significante interacties waargenomen wanneer warfarine (25 mg), dat wordt gemetaboliseerd door CYP2C9, of digoxine (0,375 mg) gelijktijdig met vardenafil (20 mg) gegeven werd. De relatieve biologische beschikbaarheid van glibenclamide (3,5 mg) werd niet beÃ¯nvloed 19 wanneer het gelijktijdig met vardenafil (20 mg) werd ingenomen. In een specifieke studie bij hypertensiepatiÃ«nten, waarin vardenafil (20 mg) gelijktijdig gegeven werd met slow release nifedipine (30 mg of 60 mg), trad een additionele verlaging op van de systolische bloeddruk in liggende positie met 6 mm Hg en van de diastolische bloeddruk in liggende positie met 5 mm Hg, gepaard gaand met een toename in de hartfrequentie met 4 slagen per minuut. Wanneer vardenafil (20 mg) en alcohol (gemiddelde maximale alcoholspiegel in het bloed van 73 mg/dl) samen werden ingenomen, vergrootte vardenafil de effecten van alcohol op bloeddruk en hartslag niet en de farmacokinetische eigenschappen van vardenafil werden niet gewijzigd. Vardenafil (10 mg) deed de verlenging van de bloedingstijd - veroorzaakt door (2 x 81 mg) acetylsalicylzuur - niet toenemen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Levitra is niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik door vrouwen. Er is geen onderzoek gedaan met vardenafil bij zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien duizeligheid en abnormaal zien als bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek met vardenafil, dienen patiÃ«nten zich bewust te zijn van de manier waarop zij op Levitra reageren voordat ze gaan rijden of machines gaan bedienen. 4.8 Bijwerkingen Meer dan 9500 patiÃ«nten hebben Levitra gebruikt tijdens klinisch onderzoek. De bijwerkingen waren doorgaans voorbijgaand en licht tot matig ernstig van aard. De meest voorkomende bijwerkingen, voorkomend bij â¥ 10% van de patiÃ«nten, zijn hoofdpijn en blozen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd: Orgaansysteem Zeer vaak (â¥ 1/10) Vaak (â¥ 1/100 en < Soms (â¥ 1/1000 en < Zelden (â¥ 1/10.000 en Niet bekend (kan niet worden geschat aan de 1/10) 1/100) * < 1/1000) * hand van de beschikbare gegevens) Immuunsysteem- aandoeningen Psychische stoornissen Overgevoelig- heid Angst Zenuwstelsel- aandoeningen Hoofdpijn Duizeligheid Slaperigheid Syncope Convulsies Voorbijgaand geheugen- verlies 20 Orgaansysteem Zeer vaak (â¥ 1/10) Vaak (â¥ 1/100 en < Soms (â¥ 1/1000 en < Zelden (â¥ 1/10.000 en Niet bekend (kan niet worden geschat aan de 1/10) 1/100) * < 1/1000) * hand van de beschikbare gegevens) Oogaandoeningen (inclusief verwante onderzoeken) Toegenomen traanafscheiding Gezichtsstoornis (ook schitteringen) Chromatopsie Conjunctivitis Wazig zien Verhoogde oogdruk Niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuw- lijden Visusstoor- nissen Evenwichts- orgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid * * Hartaandoeningen (inclusief verwante onderzoeken) Verhoogde hartfrequentie Hartkloppingen Angina pectoris Myocard- ischemie Hartinfarct Bloedvataandoe- ningen (inclusief verwante onderzoeken) Blozen Hypertensie Hypotensie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstel- sel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Neusverstop- ping Dyspnoe Neusbloeding Larynxoedeem Maagdarmstelsel- aandoeningen Dyspepsie Misselijkheid Abnormale leverfunctie- testen GGTP verhoogd Huid- of onderhuid- aandoeningen Fotosensitivi- teitsreactie Gezichtsoedeem Huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen (inclusief verwante onderzoeken) Voortplantings- stoornissen en geslachtsorgaan- en borstaandoe- ningen Verhoogd creatine- fosfokinase in het bloed Spierpijn Rugpijn Spierstijfheid Priapisme Langere erecties (aanhoudende of pijnlijke erecties) * Van de bijwerkingen die bij < 1% van de patiÃ«nten zijn gemeld, zijn alleen die vermeld die bijzondere aandacht verdienen, omdat ze mogelijk geassocieerd zijn met ernstige ziekten of anderszins klinisch relevant zijn. * * Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld bij een klein aantal deelnemers aan post- marketing en klinische studies bij het gebruik van PDE5 remmers, inclusief vardenafil. Bij een dosis van 20 mg komen hoofdpijn (16,2% tegenover 11,8%) en duizeligheid (3,7% tegenover 0,7%) vaker voor bij oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) dan bij jongere patiÃ«nten (< 65 jaar). 21 Post-marketing meldingen van een ander geneesmiddel uit deze groep: bloedvataandoeningen: ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief cerebrovasculaire bloeding, plotselinge hartdood, transient ischaemic attack, instabiele angina en ventriculaire aritmie zijn post-marketing in een tijdsafhankelijke relatie tot het gebruik van een ander geneesmiddel in deze groep gerapporteerd. 4.9 Overdosering In onderzoeken bij vrijwilligers werden enkelvoudige doses tot en met 80 mg per dag verdragen zonder het optreden van ernstige bijwerkingen. Bij toediening van vardenafil in hogere doses en frequenter (40 mg tweemaal per dag) dan volgens het aanbevolen doseringsschema zijn gevallen van ernstige rugpijn gerapporteerd. Dit was niet geassocieerd met enige spier- of neurologische toxiciteit. In gevallen van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen naar behoefte te worden toegepast. Nierdialyse zal de klaring van vardenafil naar verwachting niet versnellen, omdat vardenafil in hoge mate gebonden is aan plasma-eiwitten en in beperkte mate via de urine wordt uitgescheiden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC code: G04BE09 Vardenafil is een orale therapie voor de verbetering van de erectiele functie bij mannen met erectiestoornissen. In natuurlijke situaties, zoals door seksuele prikkeling, herstelt het een verminderde erectiele functie door de bloedtoevoer naar de penis te doen toenemen. Erectie van de penis is een hemodynamisch proces. Gedurende seksuele stimulatie wordt stikstofmonoxide afgegeven. Stikstofmonoxide activeert vervolgens het enzym guanylaatcyclase, wat resulteert in een verhoogde spiegel van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) in het corpus cavernosum. Dit resulteert vervolgens in ontspanning van gladde spieren, waardoor de toevoer van bloed in de penis kan toenemen. De cGMP-spiegel wordt gereguleerd door de synthesesnelheid via guanylaatcyclase en de afbraaksnelheid via cGMP- hydrolyserende fosfodiÃ«sterases (PDEs). Vardenafil is een krachtige en selectieve remmer van cGMP-specifiek fosfodiÃ«sterase type 5 (PDE5), de meest prominente PDE in het humane corpus cavernosum. Vardenafil versterkt het effect van endogeen stikstofmonoxide in het corpus cavernosum krachtig door PDE5 te remmen. Wanneer stikstofmonoxide afgegeven wordt als reactie op seksuele stimulatie, resulteert remming van PDE5 door vardenafil in hogere cGMP-spiegels in het corpus cavernosum. Seksuele stimulatie is derhalve nodig om vardenafil het gewenste therapeutische effect te laten bewerkstelligen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat vardenafil potenter is ten opzichte van PDE5 dan ten opzichte van andere bekende fosfodiÃ«sterases (> 15-voudig ten opzichte van PDE6, > 130-voudig ten opzichte van PDE1, > 300-voudig ten opzichte van PDE11, and > 1000-voudig ten opzichte van PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 en PDE10). In een penis-plethysmografie (RigiScan) - studie gaf 20 mg vardenafil bij sommige mannen al 15 minuten na inname erecties voldoende voor penetratie (60% stijfheid volgens RigiScan). Over het geheel werd de respons op vardenafil bij deze proefpersonen in vergelijking met placebo 25 minuten na inname statistisch significant. 22 Vardenafil veroorzaakt geringe en voorbijgaande verlaging van de bloeddruk, die in de meerderheid van de gevallen niet leidt tot klinische effecten. De gemiddelde maximale afname in systolische bloeddruk in liggende positie na inname van 20 mg en 40 mg vardenafil was 6,9 mm Hg bij 20 mg en 4,3 mm Hg bij 40 mg vardenafil, in vergelijking tot placebo. Deze effecten zijn consistent met de vaatverwijdende effecten van PDE5-remmers en worden mogelijk veroorzaakt door toename van cGMP in cellen in het gladde spierweefsel. Enkelvoudige en meervoudige orale doses vardenafil tot 40 mg veroorzaakten geen klinisch relevante veranderingen in het ECG van gezonde mannelijke vrijwilligers. In een dubbelblinde, gerandomiseerde cross-over studie bij 59 gezonde mannen, waarbij steeds een eenmalige dosis werd gegeven, werden de effecten van vardenafil (10 mg en 80 mg), sildenafil (50 mg en 400 mg) en placebo op het QT-interval vergeleken. Moxifloxacine (400 mg) was meegenomen als actieve interne controle. De effecten op het QT-interval werden Ã©Ã©n uur na dosering (gemiddelde Tmax voor vardenafil) gemeten. De primaire doelstelling van deze studie was uit te sluiten dat een eenmalige orale dosis van 80 mg vardenafil een effect heeft groter dan 10 msec op het QTc-interval in vergelijking met een placebo (d.w.z. om het ontbreken van een effect aan te tonen) gemeten aan de verandering in Fridericiaâ s correctieformule (QTcF = QT/RR1/3) ten opzichte van de baseline op het tijdstip Ã©Ã©n uur na inname. De resultaten voor vardenafil lieten een QTc-verlenging (Fridericia) zien van 8 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 6- 9) en 10 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 8-11) bij 10 mg en 80 mg vergeleken met placebo en een QTci-verlenging van 4 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 3-6) en 6 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 4-7) bij 10 mg en 80 mg vergeleken met placebo, Ã©Ã©n uur na inname. Bij Tmax lag alleen de gemiddelde QTcF-verandering voor 80 mg vardenafil buiten de voor de studie vastgestelde grens (gemiddeld 10 msec, 90% betrouwbaarheidsinterval: 8-11). Bij gebruik van de formules waarin voor individuen wordt gecorrigeerd lag er geen waarde buiten de grens. In een aparte post-marketingstudie met 44 gezonde vrijwilligers werden eenmalig doses van 10 mg vardenafil of 50 mg sildenafil gelijktijdig toegediend met 400 mg gatifloxacine, een geneesmiddel met vergelijkaar effect op de QT. Zowel vardenafil als sildenafil vertoonden een stijging van Fridericia QTc-effect van 4 msec (vardenafil) en 5 msec (sildenafil) vergeleken met elk geneesmiddel afzonderlijk. Het daadwerkelijke klinische gevolg van deze veranderingen in QT is onbekend. Meer informatie over klinisch onderzoek Tijdens klinisch onderzoek is vardenafil toegediend aan meer dan 3750 mannen van 18-89 jaar met erectiestoornissen waarvan velen met co-morbiditeit. Meer dan 1630 patiÃ«nten zijn behandeld met Levitra gedurende zes maanden of langer. Daarvan zijn er meer dan 730 gedurende Ã©Ã©n jaar of langer behandeld. De volgende patiÃ«ntengroepen waren vertegenwoordigd: ouderen (22%), patiÃ«nten met hoge bloeddruk (35%), diabetes mellitus (29%), ischemische hartziekte en andere cardiovasculaire aandoeningen (7%), chronische longziekte (5%), hyperlipidemie (22%), depressie (5%), radicale prostatectomie (9%). De volgende groepen waren niet goed vertegenwoordigd in klinische onderzoeken: ouderen (> 75 jaar, 2,4%) en patiÃ«nten met bepaalde cardiovasculaire condities (zie rubriek 4.3). Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiÃ«nten met ziekten van het centrale zenuwstelsel (behalve ruggenmergbeschadiging), patiÃ«nten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen, patiÃ«nten die een operatie hebben ondergaan, een trauma doorstaan of radiotherapie hebben ondergaan in het bekkengebied (behalve zenuwsparende prostatectomie), en patiÃ«nten met verminderde seksuele behoefte of met een anatomische deformatie van de penis. In pivotal studies resulteerde behandeling met vardenafil in vergelijking met placebo in verbetering van de erectiele functie. Bij een klein aantal patiÃ«nten dat probeerde geslachtsgemeenschap te hebben vier Ã vijf uur na inname was het percentage met geslaagde penetratie en het vermogen om een erectie te behouden aanzienlijk hoger dan bij placebo. In studies met vaste doses bij een brede populatie mannen met erectiestoornissen, was het aandeel patiÃ«nten met een geslaagde penetratie (SEP 2) 68% (5 mg), 76% (10 mg) en 80% (20 mg) vergeleken met 49% voor placebo gedurende een studieperiode van 3 maanden. Het aandeel patiÃ«nten met het vermogen om een erectie te behouden (SEP 3) in deze brede populatie mannen met erectiestoornissen was 53% (5 mg), 63% (10 mg) en 65% (20 mg) in vergelijking tot 29% voor placebo. 23 In gepoolde gegevens van de belangrijkste studies naar de werkzaamheid, was het aandeel patiÃ«nten met een geslaagde penetratie bij behandeling met vardenafil als volgt: patiÃ«nten met psychogene erectiestoornissen (77-87%), met gemengde erectiestoornissen (69-83%), met organische erectiestoornissen (64-75%), bij ouderen (52-75%), patiÃ«nten met ischemische hartziekte (70-73%), met hyperlipidemie (62-73%), met chronische longziekten (74-78%), met depressie (59-69%), en patiÃ«nten die tegelijkertijd met antihypertensiva werden behandeld (62-73%). In een klinische studie bij patiÃ«nten met diabetes mellitus verbeterden de erectiele functie-domein score, het vermogen om een erectie te verkrijgen en te behouden, lang genoeg voor bevredigende geslachtsgemeenschap en met voldoende penisstijfheid significant bij vardenafildoses van 10 mg en 20 mg in vergelijking met placebo. Het responspercentage voor het vermogen een erectie te verkrijgen en te behouden was 61% en 49% bij 10 mg en 64% en 54% bij 20 mg vardenafil vergeleken met 36% en 23% na placebo bij patiÃ«nten die drie maanden behandeld waren. In een klinische studie met postprostatectomie patiÃ«nten verbeterden de erectiele functie-domein score, het vermogen om een erectie te verkrijgen en te behouden lang genoeg voor bevredigende geslachtsgemeenschap en met voldoende penisstijfheid significant bij vardenafildoses van 10 mg en 20 mg in vergelijking met placebo. Het responspercentage voor het vermogen een erectie te verkrijgen en te behouden was 47% en 37% bij 10 mg en 48% en 34% bij 20 mg vardenafil vergeleken met 22% en 10% bij placebo bij patiÃ«nten die drie maanden behandeld waren. In een klinische studie met variabele dosering bij patiÃ«nten met ruggenmergbeschadiging, verbeterden de erectiele functie-domein score, het vermogen om een erectie te verkrijgen en te behouden lang genoeg voor bevredigende geslachtsgemeenschap en met voldoende penisstijfheid, significant in vergelijking met placebo. Het aantal patiÃ«nten dat terugging naar een normale IIEF domein score (â¥ 26) was 53% voor vardenafil vergeleken met 9% voor placebo. Bij patiÃ«nten die drie maanden lang behandeld werden, waren de responspercentages voor het vermogen een erectie te verkrijgen en te behouden 76% en 59% voor vardenafil vergeleken met 41% en 22% voor placebo; deze responspercentages verschilden klinisch en statistisch significant (p < 0,001). De veiligheid en effectiviteit van vardenafil bleven behouden tijdens langdurige studies. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Vardenafil wordt snel geabsorbeerd waarbij maximale plasmaconcentraties bij sommige mannen al 15 minuten na orale toediening werden bereikt. Maximale plasmaconcentraties worden evenwel in 90% van de gevallen bereikt binnen 30 tot 120 minuten (mediaan: 60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening is 15%. Na orale inname van vardenafil nemen de AUC en Cmax nagenoeg proportioneel toe met de dosis binnen de aanbevolen doseringsrange (5-20 mg). Wanneer vardenafil wordt ingenomen met een vetrijke maaltijd (57% vet), wordt de absorptiesnelheid verminderd, met een toename van de mediane tmax met 60 minuten en een gemiddelde verlaging van de Cmax met 20%. De AUC van vardenafil verandert niet. Na een maaltijd die 30% vet bevat, zijn de absorptiesnelheid en -hoeveelheid voor vardenafil (tmax, Cmax en AUC) niet veranderd in vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state van vardenafil bedraagt 208 l, wat een aanwijzing is voor verdeling over de weefsels. Vardenafil en zijn belangrijkste circulerende metaboliet (M1) zijn in belangrijke mate plasma-eiwitgebonden (circa 95% voor vardenafil of M1). Voor zowel vardenafil als M1 is de eiwitbinding onafhankelijk van de totale concentraties van de stof. 24 Op grond van vardenafilbepalingen in het zaad van gezonde proefpersonen 90 minuten na toediening van vardenafil zal niet meer dan 0,00012% van de toegediende dosis aangetroffen worden in het zaad van patiÃ«nten. Metabolisme Vardenafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door omzetting in de lever via cytochroom P450 (CYP) iso-enzym 3A4 en in mindere mate via CYP3A5 en CYP2C iso-enzymen. Bij de mens ontstaat de enige belangrijke circulerende metaboliet (M1) na desethylering van vardenafil en deze wordt verder gemetaboliseerd met een plasma-eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 4 uur. Delen van M1 zijn in de systemische circulatie terug te vinden in de vorm van het glucuronide. Metaboliet M1 vertoont een fosfodiÃ«steraseselectiviteitsprofiel dat vergelijkbaar is met dat van vardenafil en een in vitro potentie voor fosfodiÃ«sterase type 5 van ongeveer 28% vergeleken met vardenafil, hetgeen resulteert in een bijdrage van ongeveer 7% in de werkzaamheid. Eliminatie De totale lichaamsklaring van vardenafil is 56 l/uur met als resultaat een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 4-5 uur. Na orale toediening wordt vardenafil voor het grootste deel in de vorm van metabolieten in de feces uitgescheiden (ongeveer 91-95% van de toegediende dosis) en in mindere mate via de urine (ongeveer 2-6% van de toegediende dosis). Farmacokinetiek bij speciale patiÃ«ntengroepen Ouderen De hepatische klaring van vardenafil bij gezonde oudere vrijwilligers (65 jaar en ouder) was verminderd in vergelijking met gezonde jongere vrijwilligers (18-45 jaar). Gemiddeld hadden oudere mannen een 52% hogere AUC en een 34% hogere Cmax voor vardenafil dan jongere (zie rubriek 4.2). Nierfunctiestoornissen Bij vrijwilligers met geringe tot matig ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-80 ml/min) was het farmacokinetische gedrag van vardenafil vergelijkbaar met dat van de controlegroep met een normale nierfunctie. Bij vrijwilligers met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) was de gemiddelde AUC met 21% verhoogd en de gemiddelde Cmax met 23% verlaagd, vergeleken met vrijwilligers zonder verminderde nierfunctie. Er is geen statistisch significante correlatie waargenomen tussen creatinineklaring en vardenafil blootstelling (AUC en Cmax) (zie rubriek 4.2). Het farmacokinetische gedrag van vardenafil is niet bestudeerd bij dialysepatiÃ«nten (zie rubriek 4.3). Leverfunctiestoornissen Bij patiÃ«nten met geringe tot matig ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A en B) was de klaring van vardenafil verminderd al naar gelang van de ernst van de leverfunctiestoornis. Bij patiÃ«nten met geringe leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) waren de AUC en Cmax toegenomen met respectievelijk 17% en 22%, in vergelijking met gezonde proefpersonen in de controlegroep. Bij patiÃ«nten met matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) was de AUC en de Cmax toegenomen met respectievelijk 160% en 133% in vergelijking met gezonde proefpersonen in de controlegroep (zie rubriek 4.2). Het farmacokinetische gedrag van vardenafil bij patiÃ«nten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh C) is niet bestudeerd (zie rubriek 4.3). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. 25 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: crospovidon magnesiumstearaat microkristallijne cellulose colloÃ¯daal siliciumdioxide (anhydraat) Filmomhulling: macrogol 400 hypromellose titaandioxide (E171) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips van polypropyleen- en aluminiumfolie in doosjes met 2, 4, 8 en 12 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/248/005-008 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 6 maart 2003 Datum van laatste hernieuwing: 6 maart 2008 26 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 27 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levitra, 20 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 20 mg vardenafil (als hydrochloridetrihydraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Ronde, oranje tabletten met een Bayerkruis aan de ene kant en â 20â aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van erectiestoornissen bij volwassen mannen. Een erectiestoornis is het onvermogen om een erectie te krijgen en te houden voldoende voor een bevredigende seksuele activiteit. Voor de werkzaamheid van Levitra is seksuele prikkeling noodzakelijk. Levitra is niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik door vrouwen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Gebruik bij volwassen mannen De aanbevolen dosis is 10 mg, in te nemen naar behoefte ongeveer 25 tot 60 minuten vÃ³Ã³r de seksuele activiteit. Op grond van werkzaamheid en tolerantie kan de dosis verhoogd worden tot 20 mg of verlaagd tot 5 mg. De aanbevolen maximale dosis is 20 mg. De aanbevolen maximale doseringsfrequentie is eenmaal per dag. Levitra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Wanneer ingenomen met een vetrijke maaltijd kan het intreden van de werking vertraagd zijn (zie rubriek 5.2). Gebruik bij oudere mannen Aanpassingen in de dosering zijn niet nodig bij oudere patiÃ«nten. Echter, een verhoging van de dosis tot een maximum van 20 mg dient zorgvuldig overwogen te worden op geleide van de individuele verdraagbaarheid (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Gebruik bij kinderen en adolescenten Levitra is niet geÃ¯ndiceerd voor personen jonger dan 18 jaar. Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Levitra bij kinderen. Gebruik door patiÃ«nten met een leverstoornis Een aanvangsdosis van 5 mg dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh A-B). Op grond van verdraagbaarheid en werkzaamheid kan de 28 dosis vervolgens verhoogd worden. De aanbevolen maximale dosis bij patiÃ«nten met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh B) is 10 mg (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Gebruik door patiÃ«nten met een nierstoornis Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiÃ«nten met een lichte tot matig verminderde nierfunctie. Bij patiÃ«nten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min), dient een startdosering van 5 mg te worden overwogen. Op basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid kan de dosis kan worden verhoogd tot 10 mg en 20 mg. Gebruik door patiÃ«nten die andere geneesmiddelen gebruiken Bij gebruik in combinatie met CYP3A4 remmers zoals erytromycine of claritromycine mag de dosis van vardenafil niet hoger zijn dan 5 mg (zie rubriek 4.5). Voor oraal gebruik. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening van vardenafil en nitraten of stoffen die stikstofmonoxide afgeven (zoals amylnitriet) ongeacht de toedieningsvorm is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Levitra is gecontra-indiceerd bij patiÃ«nten met visusverlies in Ã©Ã©n oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4). Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen dienen niet gebruikt te worden door mannen voor wie seksuele activiteit af te raden is (b.v. patiÃ«nten met ernstige cardiovasculaire stoornissen zoals instabiele angina of ernstig hartfalen [NYHA III of IV]). De veiligheid van vardenafil is niet onderzocht bij de volgende patiÃ«ntengroepen en het gebruik is dan ook gecontra-indiceerd totdat meer informatie beschikbaar is: - - - - ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), terminale fase van nierziekte waarbij gedialyseerd moet worden, hypotensie (bloeddruk < 90/50 mm Hg), recent doorgemaakte beroerte of doorgemaakt myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden), - instabiele angina en eerder vastgestelde erfelijke degeneratieve afwijkingen van de retina, zoals retinitis pigmentosa. Gelijktijdig gebruik van vardenafil met de krachtige CYP3A4 remmers ketoconazol en itraconazol (orale vorm) is gecontra-indiceerd bij mannen ouder dan 75 jaar. Gelijktijdig gebruik van vardenafil met HIV-proteaseremmers zoals ritonavir en indinavir is gecontra- indiceerd, omdat dit heel krachtige remmers van CYP3A4 zijn (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er dient een anamnese te worden afgenomen en lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om de diagnose erectiestoornis en eventuele onderliggende oorzaken vast te stellen, voordat farmacologische behandeling wordt overwogen. 29 VÃ³Ã³r aanvang van elke behandeling van erectiestoornissen dient de arts de cardiovasculaire conditie van de patiÃ«nt te onderzoeken, omdat er een zeker cardiologisch risico verbonden is aan seksuele activiteit (zie rubriek 4.3). Vardenafil heeft vaatverwijdende eigenschappen, waardoor een lichte en voorbijgaande daling van de bloeddruk optreedt (zie rubriek 5.1). PatiÃ«nten met linker ventrikel outflow obstructie, bijv. aortastenose en idiopathische hypertrofe stenose vlak onder de aortaklep, kunnen gevoelig zijn voor de werking van vaatverwijders, dus ook voor type 5 fosfodiÃ«sterase remmers. Middelen voor de behandeling van erectiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiÃ«nten met anatomische afwijking van de penis (zoals angulatie, fibrose van het corpus cavernosum of de ziekte van Peyronie) en bij patiÃ«nten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie). De veiligheid en werkzaamheid van combinaties van vardenafil met andere behandelingen voor erectiestoornissen zijn niet onderzocht. Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties niet aangeraden. Bij sommige patiÃ«nten kan het gelijktijdige gebruik van alfablokkeerders en vardenafil leiden tot symptomatische bloeddrukverlaging omdat beide vaatverwijders zijn. Gelijktijdig gebruik met vardenafil dient pas te worden gestart wanneer de patiÃ«nt ingesteld is op de alfablokkeerdertherapie. Bij de patiÃ«nten die stabiel ingesteld zijn op alfablokkeerdertherapie dient vardenafilbehandeling begonnen te worden in de laagst aanbevolen begindosis van 5 mg. Vardenafil mag op ieder moment met tamsulosine gegeven worden. Bij andere alfablokkeerders dient een tijdsinterval tussen de 2 doseringen in acht genomen te worden wanneer vardenafil gelijktijdig wordt voorgeschreven (zie rubriek 4.5). Bij patiÃ«nten die al een optimale dosis vardenafil gebruiken, dient de alfablokkeerdertherapie met de laagste dosis te worden begonnen. Stapsgewijze verhoging van de alfablokkeerderdosis kan gepaard gaan met verdere verlaging van de bloeddruk bij patiÃ«nten die vardenafil gebruiken. Gelijktijdig gebruik van vardenafil en krachtige CYP3A4 remmers zoals itraconazol en ketoconazol (orale vorm) dient te worden vermeden, omdat zeer hoge plasmaconcentraties van vardenafil worden bereikt als deze geneesmiddelen worden gecombineerd (zie rubrieken 4.5 en 4.3). Aanpassing van de vardenafil dosis kan noodzakelijk zijn wanneer matige CYP3A4 remmers zoals erytromycine en claritromycine gelijktijdig worden gegeven (zie rubrieken 4.5 en 4.2). Waarschijnlijk zal gelijktijdige inname van grapefruit (pompelmoes) sap de plasmaconcentraties van vardenafil doen toenemen. De combinatie dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Eenmalige orale doses van 10 mg en 80 mg vardenafil hebben een verlenging van het QTc-interval laten zien van gemiddeld 8 msec respectievelijk 10 msec. Een eenmalige dosis van 10 mg vardenafil gelijktijdig gegeven met 400 mg gatifloxacine, een geneesmiddel met vergelijkbaar effect op de QT, liet een aanvullend QTc-effect van 4 msec zien vergeleken met elk van de geneesmiddelen afzonderlijk. Het klinische gevolg van deze veranderingen in QT is onbekend (zie rubriek 5.1). De klinische relevantie van deze bevinding is onbekend en kan niet worden gegeneraliseerd naar alle patiÃ«nten onder alle omstandigheden, omdat die zal afhangen van de individuele risicofactoren en gevoeligheden, die op dat moment aanwezig kunnen zijn bij de bewuste patiÃ«nt. Geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen, waaronder vardenafil, kunnen het beste worden gemeden bij patiÃ«nten met relevante risicofactoren, zoals hypokaliÃ«mie, congenitale QT-verlenging of gelijktijdige toediening van anti-arrhythmica uit klasse Ia (b.v. kinidine, procaÃ¯namide) of klasse III (b.v. amiodaron, sotalol). Visusstoornissen en gevallen van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (NAION) zijn gemeld in relatie met inname van Levitra en andere PDE5 remmers. De patiÃ«nt dient te worden geadviseerd om in geval van plotselinge visusstoornis het gebruik van Levitra stop te zetten en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3). 30 Bij oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) kan de verdraagbaarheid van de maximum dosis van 20 mg lager zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.8). In vitro onderzoek met humane bloedplaatjes geeft aan dat vardenafil zelf de aggregatie niet remt, maar bij hoge (super-therapeutische) concentraties de remmende werking van het stikstofmonoxide afgevende nitroprussidenatrium op de aggregatie versterkt. Bij mensen had vardenafil alleen of in combinatie met acetylsalicylzuur geen invloed op de bloedingstijd (zie rubriek 4.5). Er is geen informatie over de veiligheid beschikbaar bij de toediening van vardenafil aan patiÃ«nten met een bloedingstoornis of een actieve maag-darmzweer. Daarom dient vardenafil slechts aan deze patiÃ«nten te worden toegediend na zorgvuldige afweging van voordelen en risico's. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Invloed van andere geneesmiddelen op vardenafil In vitro onderzoek Vardenafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door leverenzymen via cytochroom P450 (CYP) iso- enzym 3A4 en in mindere mate CYP3A5 en CYP2C iso-enzymen. Daarom kunnen remmers van deze iso-enzymen de klaring van vardenafil verminderen. In vivo onderzoek Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer indinavir (800 mg driemaal daags), een krachtige CYP3A4 remmer, met vardenafil (10 mg) resulteerde in een 16-voudige toename van de AUC van vardenafil en een 7-voudige toename van de Cmax van vardenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van vardenafil verlaagd tot ongeveer 4% van de maximale plasmaspiegel van vardenafil (Cmax). Gelijktijdige toediening van vardenafil met ritonavir (600 mg tweemaal daags) resulteerde in een 13- voudige toename van de Cmax van vardenafil en een 49-voudige toename van de AUC0-24 van vardenafil indien gelijktijdig toegediend met vardenafil 5 mg. De interactie is een gevolg van blokkering van het hepatische metabolisme van Levitra door ritonavir, een zeer krachtige CYP3A4 remmer, die ook CYP2C9 remt. Ritonavir verlengde de halfwaardetijd van Levitra significant tot 25,7 uur (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg), een krachtige CYP3A4 remmer, met vardenafil (5 mg) resulteerde in een 10-voudige toename van de AUC van vardenafil en een 4-voudige toename van de Cmax van vardenafil (zie rubriek 4.4). Hoewel specifieke interactiestudies niet uitgevoerd zijn, kan het gelijktijdige gebruik van andere krachtige CYP3A4 remmers (zoals itraconazol) naar verwachting plasmaspiegels voor vardenafil opleveren die vergelijkbaar zijn met die voor ketoconazol. Gelijktijdig gebruik van vardenafil met krachtige CYP3A4 remmers zoals itraconazol en ketoconazol (oraal gebruik) dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Bij mannen ouder dan 75 jaar is het gelijktijdige gebruik van vardenafil met itraconazol of ketoconazol gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van erytromycine (500 mg driemaal daags), een CYP3A4 remmer, en vardenafil (5 mg) resulteerde in een 4-voudige toename van de AUC van vardenafil en een 3-voudige toename van de Cmax. Hoewel er geen specifieke interactiestudie is uitgevoerd, mag verwacht worden dat gelijktijdige toediening van claritromycine vergelijkbare effecten heeft op de AUC en Cmax van vardenafil. Wanneer gebruikt in combinatie met een matige CYP3A4 remmer zoals erytromycine of claritromycine, kan aanpassing van de vardenafildosis nodig zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Cimetidine (400 mg tweemaal daags), een niet-specifieke cytochroom P450 remmer, had geen effect op de AUC en de Cmax van vardenafil bij gelijktijdige toediening met vardenafil (20 mg) aan gezonde vrijwilligers. Grapefruit(pompelmoes)sap, een zwakke remmer van CYP3A4-metabolisme in de darmwand, kan aanleiding zijn tot lichte toename van de plasmaspiegels van vardenafil (zie rubriek 4.4). 31 De farmacokinetische eigenschappen van vardenafil (20 mg) werden niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van de H2-antagonist ranitidine (150 mg tweemaal daags), digoxine, warfarine, glibenclamide, alcohol (gemiddelde maximale alcoholspiegel in het bloed van 73 mg/dl) of enkelvoudige doses van antacida (magnesiumhydroxide/aluminiumhydroxide). Alhoewel niet voor alle geneesmiddelen specifieke interactiestudies zijn uitgevoerd, werd in farmacokinetische analyses van speciale patiÃ«ntengroepen geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van vardenafil gevonden bij gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen: acetylsalicylzuur, ACE-remmers, bÃ¨tablokkeerders, zwakke CYP3A4 remmers, diuretica en orale antidiabetica (sulfonylurea en metformine). Invloed van vardenafil op andere geneesmiddelen Er zijn geen gegevens bekend over de interactie van vardenafil en niet-specifieke fosfodiÃ«sterase- remmers zoals theofylline of dipyridamol. In vivo onderzoek In een onderzoek met 18 gezonde mannelijke proefpersonen werd geen versterking van het bloeddruk- verlagende effect van nitroglycerine (0,4 mg sublinguaal) waargenomen wanneer vardenafil (10 mg) werd gegeven met verschillende tijdsintervallen vÃ³Ã³r de nitroglycerinedosis (1 uur tot 24 uur). Vardenafil 20 mg versterkte het bloeddrukverlagende effect van sublinguaal ingenomen nitroglycerine (0,4 mg) Ã©Ã©n en vier uur na toediening van vardenafil aan gezonde proefpersonen van middelbare leeftijd. Er werd geen effect waargenomen op de bloeddruk wanneer nitroglycerine 24 uur na toediening van een eenmalige dosis 20 mg vardenafil was ingenomen. Er is echter geen informatie over de mogelijke versterking van het hypotensieve effect van nitraten door vardenafil bij patiÃ«nten en gelijktijdig gebruik is daarom gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Nicorandil is een hybride van een kaliumkanaalopener en een nitraat. Door de nitraatcomponent kan de stof een ernstige interactie met vardenafil hebben. Omdat monotherapie met alfablokkeerders een aanmerkelijke bloeddrukverlaging kan veroorzaken, vooral orthostatische hypotensie en syncope, werden interactiestudies uitgevoerd met vardenafil. In twee interactiestudies bij gezonde, normotensieve vrijwilligers werd na geforceerde titratie van de alfablokkeerders tamsulosine of terazosine tot hoge doses en vervolgens toevoegen van vardenafil, bij een significant aantal personen een lage bloeddruk (in enkele gevallen symptomatisch) waargenomen. Bij de proefpersonen die met terazosine behandeld waren, werd vaker hypotensie waargenomen wanneer vardenafil en terazosine gelijktijdig gegeven werden dan wanneer de toedieningen 6 uur uit elkaar lagen. Gebaseerd op de resultaten van interactiestudies met vardenafil bij patiÃ«nten met benigne prostaathyperplasie (BPH) die stabiel ingesteld waren op tamsulosine- of terazosinetherapie: - wanneer vardenafil gegeven werd in doses van 5, 10 of 20 mg tegen de achtergrond van stabiele therapie met tamsulosine was er geen symptomatische verlaging van de bloeddruk, hoewel 3 van de 21 tamsulosineproefpersonen in staande houding een voorbijgaande lage systolische bloeddruk hadden van minder dan 85 mm Hg. - wanneer 5 mg vardenafil gelijktijdig met 5 of 10 mg terazosine werd gegeven, kreeg 1 van de 21 proefpersonen symptomatische orthostatische hypotensie. Hypotensie werd niet waargenomen wanneer de toediening van 5 mg vardenafil en terazosine 6 uur uit elkaar lagen. Daarom dient gelijktijdige behandeling alleen begonnen te worden wanneer de patiÃ«nt stabiel is ingesteld op de alfablokkeerdertherapie. Bij patiÃ«nten die stabiel zijn ingesteld op alfablokkeerdertherapie dient met vardenafil in de laagst aanbevolen begindosis van 5 mg begonnen te worden. Levitra mag op ieder moment met tamsulosine gegeven worden. Bij andere alfablokkeerders dient een tijdsinterval tussen de twee doseringen in acht genomen te worden wanneer vardenafil gelijktijdig wordt voorgeschreven (zie rubriek 4.4). Er werden geen significante interacties waargenomen wanneer warfarine (25 mg), dat wordt gemetaboliseerd door CYP2C9, of digoxine (0,375 mg) gelijktijdig met vardenafil (20 mg) gegeven werd. De relatieve biologische beschikbaarheid van glibenclamide (3,5 mg) werd niet beÃ¯nvloed 32 wanneer het gelijktijdig met vardenafil (20 mg) werd ingenomen. In een specifieke studie bij hypertensiepatiÃ«nten, waarin vardenafil (20 mg) gelijktijdig gegeven werd met slow release nifedipine (30 mg of 60 mg), trad een additionele verlaging op van de systolische bloeddruk in liggende positie met 6 mm Hg en van de diastolische bloeddruk in liggende positie met 5 mm Hg, gepaard gaand met een toename in de hartfrequentie met 4 slagen per minuut. Wanneer vardenafil (20 mg) en alcohol (gemiddelde maximale alcoholspiegel in het bloed van 73 mg/dl) samen werden ingenomen, vergrootte vardenafil de effecten van alcohol op bloeddruk en hartslag niet en de farmacokinetische eigenschappen van vardenafil werden niet gewijzigd. Vardenafil (10 mg) deed de verlenging van de bloedingstijd - veroorzaakt door (2 x 81 mg) acetylsalicylzuur - niet toenemen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Levitra is niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik door vrouwen. Er is geen onderzoek gedaan met vardenafil bij zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien duizeligheid en abnormaal zien als bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek met vardenafil, dienen patiÃ«nten zich bewust te zijn van de manier waarop zij op Levitra reageren voordat ze gaan rijden of machines gaan bedienen. 4.8 Bijwerkingen Meer dan 9500 patiÃ«nten hebben Levitra gebruikt tijdens klinisch onderzoek. De bijwerkingen waren doorgaans voorbijgaand en licht tot matig ernstig van aard. De meest voorkomende bijwerkingen, voorkomend bij â¥ 10% van de patiÃ«nten, zijn hoofdpijn en blozen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd: Orgaansysteem Zeer vaak (â¥ 1/10) Vaak (â¥ 1/100 en < Soms (â¥ 1/1000 en < Zelden (â¥ 1/10.000 en Niet bekend (kan niet worden geschat aan de 1/10) 1/100) * < 1/1000) * hand van de beschikbare gegevens) Immuunsysteem- aandoeningen Psychische stoornissen Overgevoelig- heid Angst Zenuwstelsel- aandoeningen Hoofdpijn Duizeligheid Slaperigheid Syncope Convulsies Voorbijgaand geheugenver- lies 33 Orgaansysteem Zeer vaak (â¥ 1/10) Vaak (â¥ 1/100 en < Soms (â¥ 1/1000 en < Zelden (â¥ 1/10.000 en Niet bekend (kan niet worden geschat aan de 1/10) 1/100) * < 1/1000) * hand van de beschikbare gegevens) Oogaandoeningen (inclusief verwante onderzoeken) Toegenomen traanafscheiding Gezichtsstoornis (ook schitteringen) Chromatopsie Conjunctivitis Wazig zien Verhoogde oogdruk Niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuw- lijden Visusstoor- nissen Evenwichts- orgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid * * Hartaandoeningen (inclusief verwante onderzoeken) Verhoogde hartfrequentie Hartkloppingen Angina pectoris Myocard- ischemie Hartinfarct Bloedvataandoe- ningen (inclusief verwante onderzoeken) Blozen Hypertensie Hypotensie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstel- sel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Neusverstop- ping Dyspnoe Neusbloeding Larynxoedeem Maagdarmstelsel- aandoeningen Dyspepsie Misselijkheid Abnormale leverfunctie- testen GGTP verhoogd Huid- of onderhuid- aandoeningen Fotosensitivi- teitsreactie Gezichtsoedeem Huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen (inclusief verwante onderzoeken) Voortplantings- stoornissen en geslachtsorgaan- en borstaandoe- ningen Verhoogd creatine- fosfokinase in het bloed Spierpijn Rugpijn Spierstijfheid Priapisme Langere erecties (aanhoudende of pijnlijke erecties) * Van de bijwerkingen die bij < 1% van de patiÃ«nten zijn gemeld, zijn alleen die vermeld die bijzondere aandacht verdienen, omdat ze mogelijk geassocieerd zijn met ernstige ziekten of anderszins klinisch relevant zijn. * * Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld bij een klein aantal deelnemers aan post- marketing en klinische studies bij het gebruik van PDE5 remmers, inclusief vardenafil. Bij een dosis van 20 mg komen hoofdpijn (16,2% tegenover 11,8%) en duizeligheid (3,7% tegenover 0,7%) vaker voor bij oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) dan bij jongere patiÃ«nten (< 65 jaar). 34 Post-marketing meldingen van een ander geneesmiddel uit deze groep: bloedvataandoeningen: ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief cerebrovasculaire bloeding, plotselinge hartdood, transient ischaemic attack, instabiele angina en ventriculaire aritmie zijn post-marketing in een tijdsafhankelijke relatie tot het gebruik van een ander geneesmiddel in deze groep gerapporteerd. 4.9 Overdosering In onderzoeken bij vrijwilligers werden enkelvoudige doses tot en met 80 mg per dag verdragen zonder het optreden van ernstige bijwerkingen. Bij toediening van vardenafil in hogere doses en frequenter (40 mg tweemaal per dag) dan volgens het aanbevolen doseringsschema zijn gevallen van ernstige rugpijn gerapporteerd. Dit was niet geassocieerd met enige spier- of neurologische toxiciteit. In gevallen van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen naar behoefte te worden toegepast. Nierdialyse zal de klaring van vardenafil naar verwachting niet versnellen, omdat vardenafil in hoge mate gebonden is aan plasma-eiwitten en in beperkte mate via de urine wordt uitgescheiden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC code: G04BE09 Vardenafil is een orale therapie voor de verbetering van de erectiele functie bij mannen met erectiestoornissen. In natuurlijke situaties, zoals door seksuele prikkeling, herstelt het een verminderde erectiele functie door de bloedtoevoer naar de penis te doen toenemen. Erectie van de penis is een hemodynamisch proces. Gedurende seksuele stimulatie wordt stikstofmonoxide afgegeven. Stikstofmonoxide activeert vervolgens het enzym guanylaatcyclase, wat resulteert in een verhoogde spiegel van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) in het corpus cavernosum. Dit resulteert vervolgens in ontspanning van gladde spieren, waardoor de toevoer van bloed in de penis kan toenemen. De cGMP-spiegel wordt gereguleerd door de synthesesnelheid via guanylaatcyclase en de afbraaksnelheid via cGMP-hydrolyserende fosfodiÃ«sterases (PDEs). Vardenafil is een krachtige en selectieve remmer van cGMP-specifiek fosfodiÃ«sterase type 5 (PDE5), de meest prominente PDE in het humane corpus cavernosum. Vardenafil versterkt het effect van endogeen stikstofmonoxide in het corpus cavernosum krachtig door PDE5 te remmen. Wanneer stikstofmonoxide afgegeven wordt als reactie op seksuele stimulatie, resulteert remming van PDE5 door vardenafil in hogere cGMP-spiegels in het corpus cavernosum. Seksuele stimulatie is derhalve nodig om vardenafil het gewenste therapeutische effect te laten bewerkstelligen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat vardenafil potenter is ten opzichte van PDE5 dan ten opzichte van andere bekende fosfodiÃ«sterases (> 15-voudig ten opzichte van PDE6, > 130-voudig ten opzichte van PDE1, > 300-voudig ten opzichte van PDE11, and > 1000-voudig ten opzichte van PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 en PDE10). In een penis-plethysmografie (RigiScan) - studie gaf 20 mg vardenafil bij sommige mannen al 15 minuten na inname erecties voldoende voor penetratie (60% stijfheid volgens RigiScan). Over het geheel werd de respons op vardenafil bij deze proefpersonen in vergelijking met placebo 25 minuten na inname statistisch significant. Vardenafil veroorzaakt geringe en voorbijgaande verlaging van de bloeddruk, die in de meerderheid van de gevallen niet leidt tot klinische effecten. De gemiddelde maximale afname in systolische 35 bloeddruk in liggende positie na inname van 20 mg en 40 mg vardenafil was 6,9 mm Hg bij 20 mg en 4,3 mm Hg bij 40 mg vardenafil, in vergelijking tot placebo. Deze effecten zijn consistent met de vaatverwijdende effecten van PDE5-remmers en worden mogelijk veroorzaakt door toename van cGMP in cellen in het gladde spierweefsel. Enkelvoudige en meervoudige orale doses vardenafil tot 40 mg veroorzaakten geen klinisch relevante veranderingen in het ECG van gezonde mannelijke vrijwilligers. In een dubbelblinde, gerandomiseerde cross-over studie bij 59 gezonde mannen, waarbij steeds een eenmalige dosis werd gegeven, werden de effecten van vardenafil (10 mg en 80 mg), sildenafil (50 mg en 400 mg) en placebo op het QT-interval vergeleken. Moxifloxacine (400 mg) was meegenomen als actieve interne controle. De effecten op het QT-interval werden Ã©Ã©n uur na dosering (gemiddelde Tmax voor vardenafil) gemeten. De primaire doelstelling van deze studie was uit te sluiten dat een eenmalige orale dosis van 80 mg vardenafil een effect heeft groter dan 10 msec op het QTc-interval in vergelijking met een placebo (d.w.z. om het ontbreken van een effect aan te tonen) gemeten aan de verandering in Fridericiaâ s correctieformule (QTcF = QT/RR1/3) ten opzichte van de baseline op het tijdstip Ã©Ã©n uur na inname. De resultaten voor vardenafil lieten een QTc-verlenging (Fridericia) zien van 8 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 6- 9) en 10 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 8-11) bij 10 mg en 80 mg vergeleken met placebo en een QTci-verlenging van 4 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 3-6) en 6 msec (90% betrouwbaarheidsinterval: 4-7) bij 10 mg en 80 mg vergeleken met placebo, Ã©Ã©n uur na inname. Bij Tmax lag alleen de gemiddelde QTcF-verandering voor 80 mg vardenafil buiten de voor de studie vastgestelde grens (gemiddeld 10 msec, 90% betrouwbaarheidsinterval: 8-11). Bij gebruik van de formules waarin voor individuen wordt gecorrigeerd lag er geen waarde buiten de grens. In een aparte post-marketingstudie met 44 gezonde vrijwilligers werden eenmalig doses van 10 mg vardenafil of 50 mg sildenafil gelijktijdig toegediend met 400 mg gatifloxacine, een geneesmiddel met vergelijkaar effect op de QT. Zowel vardenafil als sildenafil vertoonden een stijging van Fridericia QTc-effect van 4 msec (vardenafil) en 5 msec (sildenafil) vergeleken met elk geneesmiddel afzonderlijk. Het daadwerkelijke klinische gevolg van deze veranderingen in QT is onbekend. Meer informatie over klinisch onderzoek Tijdens klinisch onderzoek is vardenafil toegediend aan meer dan 3750 mannen van 18-89 jaar met erectiestoornissen waarvan velen met co-morbiditeit. Meer dan 1630 patiÃ«nten zijn behandeld met Levitra gedurende zes maanden of langer. Daarvan zijn er meer dan 730 gedurende Ã©Ã©n jaar of langer behandeld. De volgende patiÃ«ntengroepen waren vertegenwoordigd: ouderen (22%), patiÃ«nten met hoge bloeddruk (35%), diabetes mellitus (29%), ischemische hartziekte en andere cardiovasculaire aandoeningen (7%), chronische longziekte (5%), hyperlipidemie (22%), depressie (5%), radicale prostatectomie (9%). De volgende groepen waren niet goed vertegenwoordigd in klinische onderzoeken: ouderen (> 75 jaar, 2,4%) en patiÃ«nten met bepaalde cardiovasculaire condities (zie rubriek 4.3). Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiÃ«nten met ziekten van het centrale zenuwstelsel (behalve ruggenmergbeschadiging), patiÃ«nten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen, patiÃ«nten die een operatie hebben ondergaan, een trauma doorstaan of radiotherapie hebben ondergaan in het bekkengebied (behalve zenuwsparende prostatectomie), en patiÃ«nten met verminderde seksuele behoefte of met een anatomische deformatie van de penis. In pivotal studies resulteerde behandeling met vardenafil in vergelijking met placebo in verbetering van de erectiele functie. Bij een klein aantal patiÃ«nten dat probeerde geslachtsgemeenschap te hebben vier Ã vijf uur na inname was het percentage met geslaagde penetratie en het vermogen om een erectie te behouden aanzienlijk hoger dan bij placebo. In studies met vaste doses bij een brede populatie mannen met erectiestoornissen, was het aandeel patiÃ«nten met een geslaagde penetratie (SEP 2) 68% (5 mg), 76% (10 mg) en 80% (20 mg) vergeleken met 49% voor placebo gedurende een studieperiode van 3 maanden. Het aandeel patiÃ«nten met het vermogen om een erectie te behouden (SEP 3) in deze brede populatie mannen met erectiestoornissen was 53% (5 mg), 63% (10 mg) en 65% (20 mg) in vergelijking tot 29% voor placebo. 36 In gepoolde gegevens van de belangrijkste studies naar de werkzaamheid, was het aandeel patiÃ«nten met een geslaagde penetratie bij behandeling met vardenafil als volgt: patiÃ«nten met psychogene erectiestoornissen (77-87%), met gemengde erectiestoornissen (69-83%), met organische erectiestoornissen (64-75%), bij ouderen (52-75%), patiÃ«nten met ischemische hartziekte (70-73%), met hyperlipidemie (62-73%), met chronische longziekten (74-78%), met depressie (59-69%), en patiÃ«nten die tegelijkertijd met antihypertensiva werden behandeld (62-73%). In een klinische studie bij patiÃ«nten met diabetes mellitus verbeterden de erectiele functie-domein score, het vermogen om een erectie te verkrijgen en te behouden, lang genoeg voor bevredigende geslachtsgemeenschap en met voldoende penisstijfheid significant bij vardenafildoses van 10 mg en 20 mg in vergelijking met placebo. Het responspercentage voor het vermogen een erectie te verkrijgen en te behouden was 61% en 49% bij 10 mg en 64% en 54% bij 20 mg vardenafil vergeleken met 36% en 23% na placebo bij patiÃ«nten die drie maanden behandeld waren. In een klinische studie met postprostatectomie patiÃ«nten verbeterden de erectiele functie-domein score, het vermogen om een erectie te verkrijgen en te behouden lang genoeg voor bevredigende geslachtsgemeenschap en met voldoende penisstijfheid significant bij vardenafildoses van 10 mg en 20 mg in vergelijking met placebo. Het responspercentage voor het vermogen een erectie te verkrijgen en te behouden was 47% en 37% bij 10 mg en 48% en 34% bij 20 mg vardenafil vergeleken met 22% en 10% bij placebo bij patiÃ«nten die drie maanden behandeld waren. In een klinische studie met variabele dosering bij patiÃ«nten met ruggenmergbeschadiging, verbeterden de erectiele functie-domein score, het vermogen om een erectie te verkrijgen en te behouden lang genoeg voor bevredigende geslachtsgemeenschap en met voldoende penisstijfheid, significant in vergelijking met placebo. Het aantal patiÃ«nten dat terugging naar een normale IIEF domein score (â¥ 26) was 53% voor vardenafil vergeleken met 9% voor placebo. Bij patiÃ«nten die drie maanden lang behandeld werden, waren de responspercentages voor het vermogen een erectie te verkrijgen en te behouden 76% en 59% voor vardenafil vergeleken met 41% en 22% voor placebo; deze responspercentages verschilden klinisch en statistisch significant (p < 0,001). De veiligheid en effectiviteit van vardenafil bleven behouden tijdens langdurige studies. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Vardenafil wordt snel geabsorbeerd waarbij maximale plasmaconcentraties bij sommige mannen al 15 minuten na orale toediening werden bereikt. Maximale plasmaconcentraties worden evenwel in 90% van de gevallen bereikt binnen 30 tot 120 minuten (mediaan: 60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening is 15%. Na orale inname van vardenafil nemen de AUC en Cmax nagenoeg proportioneel toe met de dosis binnen de aanbevolen doseringsrange (5-20 mg). Wanneer vardenafil wordt ingenomen met een vetrijke maaltijd (57% vet), wordt de absorptiesnelheid verminderd, met een toename van de mediane tmax met 60 minuten en een gemiddelde verlaging van de Cmax met 20%. De AUC van vardenafil verandert niet. Na een maaltijd die 30% vet bevat, zijn de absorptiesnelheid en -hoeveelheid voor vardenafil (tmax, Cmax en AUC) niet veranderd in vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state van vardenafil bedraagt 208 l, wat een aanwijzing is voor verdeling over de weefsels. Vardenafil en zijn belangrijkste circulerende metaboliet (M1) zijn in belangrijke mate plasma-eiwitgebonden (circa 95% voor vardenafil of M1). Voor zowel vardenafil als M1 is de eiwitbinding onafhankelijk van de totale concentraties van de stof. 37 Op grond van vardenafilbepalingen in het zaad van gezonde proefpersonen 90 minuten na toediening van vardenafil zal niet meer dan 0,00012% van de toegediende dosis aangetroffen worden in het zaad van patiÃ«nten. Metabolisme Vardenafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door omzetting in de lever via cytochroom P450 (CYP) iso-enzym 3A4 en in mindere mate via CYP3A5 en CYP2C iso-enzymen. Bij de mens ontstaat de enige belangrijke circulerende metaboliet (M1) na desethylering van vardenafil en deze wordt verder gemetaboliseerd met een plasma-eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 4 uur. Delen van M1 zijn in de systemische circulatie terug te vinden in de vorm van het glucuronide. Metaboliet M1 vertoont een fosfodiÃ«steraseselectiviteitsprofiel dat vergelijkbaar is met dat van vardenafil en een in vitro potentie voor fosfodiÃ«sterase type 5 van ongeveer 28% vergeleken met vardenafil, hetgeen resulteert in een bijdrage van ongeveer 7% in de werkzaamheid. Eliminatie De totale lichaamsklaring van vardenafil is 56 l/uur met als resultaat een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 4-5 uur. Na orale toediening wordt vardenafil voor het grootste deel in de vorm van metabolieten in de feces uitgescheiden (ongeveer 91-95% van de toegediende dosis) en in mindere mate via de urine (ongeveer 2-6% van de toegediende dosis). Farmacokinetiek bij speciale patiÃ«ntengroepen Ouderen De hepatische klaring van vardenafil bij gezonde oudere vrijwilligers (65 jaar en ouder) was verminderd in vergelijking met gezonde jongere vrijwilligers (18-45 jaar). Gemiddeld hadden oudere mannen een 52% hogere AUC en een 34% hogere Cmax voor vardenafil dan jongere (zie rubriek 4.2). Nierfunctiestoornissen Bij vrijwilligers met geringe tot matig ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-80 ml/min) was het farmacokinetische gedrag van vardenafil vergelijkbaar met dat van de controlegroep met een normale nierfunctie. Bij vrijwilligers met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) was de gemiddelde AUC met 21% verhoogd en de gemiddelde Cmax met 23% verlaagd, vergeleken met vrijwilligers zonder verminderde nierfunctie. Er is geen statistisch significante correlatie waargenomen tussen creatinineklaring en vardenafil blootstelling (AUC en Cmax) (zie rubriek 4.2). Het farmacokinetische gedrag van vardenafil is niet bestudeerd bij dialysepatiÃ«nten (zie rubriek 4.3). Leverfunctiestoornissen Bij patiÃ«nten met geringe tot matig ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A en B) was de klaring van vardenafil verminderd al naar gelang van de ernst van de leverfunctiestoornis. Bij patiÃ«nten met geringe leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) waren de AUC en Cmax toegenomen met respectievelijk 17% en 22%, in vergelijking met gezonde proefpersonen in de controlegroep. Bij patiÃ«nten met matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) was de AUC en de Cmax toegenomen met respectievelijk 160% en 133% in vergelijking met gezonde proefpersonen in de controlegroep (zie rubriek 4.2). Het farmacokinetische gedrag van vardenafil bij patiÃ«nten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh C) is niet bestudeerd (zie rubriek 4.3). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. 38 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: crospovidon magnesiumstearaat microkristallijne cellulose colloÃ¯daal siliciumdioxide (anhydraat) Filmomhulling: macrogol 400 hypromellose titaandioxide (E171) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips van polypropyleen- en aluminiumfolie in doosjes met 2, 4, 8 en 12 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/248/009-012 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 6 maart 2003 Datum van laatste hernieuwing: 6 maart 2008 39 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 40 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 41 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Niet van toepassing. 42 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 43 A. ETIKETTERING 44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levitra 5 mg filmomhulde tabletten vardenafil 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 5 mg vardenafil (als hydrochloridetrihydraat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 2 filmomhulde tabletten 4 filmomhulde tabletten 8 filmomhulde tabletten 12 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 45 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/248/001 â 2 tabletten EU/1/03/248/002 â 4 tabletten EU/1/03/248/003 â 8 tabletten EU/1/03/248/004 â 12 tabletten 13. PARTIJNUMMER Chargenr {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levitra 5 mg 46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levitra 5 mg filmomhulde tabletten vardenafil 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer AG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Chargenr: {nummer} 5. OVERIGE 47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levritra 10 mg filmomhulde tabletten vardenafil 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 10 mg vardenafil (als hydrochloridetrihydraat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 2 filmomhulde tabletten 4 filmomhulde tabletten 8 filmomhulde tabletten 12 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 48 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/248/005 â 2 tabletten EU/1/03/248/006 â 4 tabletten EU/1/03/248/007 â 8 tabletten EU/1/03/248/008 â 12 tabletten 13. PARTIJNUMMER Chargenr {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levitra 10 mg 49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levitra 10 mg filmomhulde tabletten vardenafil 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer AG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Chargenr {nummer} 5. OVERIGE 50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levitra 20 mg filmomhulde tabletten vardenafil 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 20 mg vardenafil (als hydrochloridetrihydraat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 2 filmomhulde tabletten 4 filmomhulde tabletten 8 filmomhulde tabletten 12 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 51 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/248/009 â 2 tabletten EU/1/03/248/010 â 4 tabletten EU/1/03/248/011 â 8 tabletten EU/1/03/248/012 â 12 tabletten 13. PARTIJNUMMER Chargenr {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Levitra 20 mg 52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levitra 20 mg filmomhulde tabletten vardenafil 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer AG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Chargenr {nummer} 5. OVERIGE 53 B. BIJSLUITER 54 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Levitra 5 mg filmomhulde tabletten Vardenafil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Levitra en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Levitra inneemt 3. Hoe wordt Levitra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Levitra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LEVITRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Levitra behoort tot een groep geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van problemen bij het krijgen of behouden van een erectie (erectiestoornissen). Wat zijn erectiestoornissen Ten minste Ã©Ã©n op de tien mannen heeft wel eens problemen bij het krijgen of het behouden van een erectie. Er kunnen fysieke of psychische oorzaken zijn, of een combinatie van beide. Wat de oorzaak ook mag zijn, door spier- en bloedvatveranderingen blijft er niet genoeg bloed in de penis om deze stijf te maken en te houden. Hoe werkt Levitra Levitra werkt alleen als u seksueel wordt geprikkeld. Het vermindert de werking van een natuurlijke chemische stof in het lichaam die de erectie laat verdwijnen. Door Levitra kan een erectie lang genoeg duren voor een bevredigende geslachtsgemeenschap. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LEVITRA INNEEMT Neem Levitra niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor vardenafil of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Levitra. Zie de samenstelling in rubriek 6. Overgevoeligheidsverschijnselen kunnen zijn: uitslag, jeuk, gezwollen gezicht of lippen en kortademigheid. â¢ als u geneesmiddelen gebruikt die nitraten bevatten, zoals glyceroltrinitraat, voor behandeling van angina pectoris, of geneesmiddelen die stikstofmonoxide afgeven, zoals amylnitriet. Bij gebruik van deze geneesmiddelen samen met Levitra kan uw bloeddruk aanzienlijk veranderen. â¢ als u ritonavir of indinavir gebruikt, geneesmiddelen tegen HIV â¢ als u ouder bent dan 75 jaar en ketoconazol of itraconazol gebruikt, geneesmiddelen tegen schimmelinfecties â¢ als u ernstige hart- of leverproblemen hebt â¢ wanneer u nierdialyse ondergaat â¢ wanneer u recentelijk een beroerte of hartaanval hebt gehad â¢ wanneer u een lage bloeddruk heeft of had 55 â¢ als in uw familie eerder een degeneratieve oogziekte is waargenomen (zoals retinitis pigmentosa). â¢ als u ooit een aandoening heeft gehad waarbij verlies van het gezichtsvermogen optrad als gevolg van schade aan de oogzenuw door onvoldoende bloedtoevoer, bekend als niet-arterieel ischemisch oogzenuwlijden (NAION). Wees extra voorzichtig met Levitra â¢ als u hartproblemen hebt. Het kan gevaarlijk voor u zijn om seks te hebben. â¢ als u lijdt aan een onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen) of een erfelijke hartziekte hebt die invloed heeft op het elektrocardiogram (hartfilmpje) â¢ als u een lichamelijke aandoening hebt die invloed heeft op de vorm van de penis. Dit kunnen aandoeningen zijn zoals angulatie, ziekte van Peyronie of fibrose van het corpus cavernosum. â¢ als u een ziekte hebt die erecties kan veroorzaken die niet overgaan (priapisme). Dit zijn ondermeer sikkelcelanemie, multipel myeloom en leukemie. â¢ wanneer u een maagzweer hebt (ook wel maag-darmzweer genoemd) â¢ wanneer u een bloedingsstoornis hebt (zoals hemofilie) â¢ als u andere middelen voor erectiestoornissen gebruikt â¢ als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart, stop dan de inname van Levitra en neem onmiddellijk contact op met uw arts. Levitra is alleen bestemd voor mannen van 18 jaar en ouder Het is niet bestemd voor vrouwen, kinderen en mannen onder de 18. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Levitra zal normaal goed met de meeste geneesmiddelen kunnen worden gebruikt. Maar bij sommige geneesmiddelen kunnen problemen ontstaan, in het bijzonder bij: â¢ nitraten, geneesmiddelen tegen angina, of stoffen die stikstofmonoxide afgeven, zoals amylnitriet (â poppersâ). Bij gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen met Levitra kan uw bloeddruk aanzienlijk veranderen. Praat eerst met een arts voordat u Levitra inneemt. â¢ geneesmiddelen voor de behandeling van hartritmestoornissen zoals kinidine, procaÃ¯namide, amiodaron en sotalol â¢ ritonavir of indinavir, geneesmiddelen tegen HIV. Praat eerst met een arts voordat u Levitra inneemt. â¢ ketoconazol of itraconazol, geneesmiddelen tegen schimmelinfecties â¢ erytromycine of claritromycine, macrolide antibiotica â¢ alfablokkeerders, een soort geneesmiddelen dat wordt gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of een vergroting van de prostaat (zoals benigne prostaathyperplasie). Gebruik van Levitra met voedsel en drank â¢ U kunt Levitra met of zonder voedsel innemen - maar bij voorkeur niet na een zware of vetrijke maaltijd, omdat dit het begin van de werking kan uitstellen. â¢ Drink geen grapefruitsap (pompelmoessap) als u Levitra gebruikt. Dit kan invloed hebben op de werking van het geneesmiddel. â¢ Alcoholische dranken kunnen erectiestoornissen verergeren. Zwangerschap en borstvoeding Levitra is niet bestemd voor gebruik door vrouwen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Levitra kan bij sommige mensen duizeligheid veroorzaken of het gezichtsvermogen beÃ¯nvloeden. Wanneer u zich duizelig voelt of wanneer u minder goed ziet na gebruik van Levitra, rij dan niet en gebruik geen gereedschap of machines. 56 3. HOE WORDT LEVITRA INGENOMEN Volg bij het innemen van Levitra nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is 10 mg. Neem een Levitra tablet in ongeveer 25 tot 60 minuten vÃ³Ã³r seksuele activiteit. Door seksuele prikkeling kunt u een erectie hebben na ongeveer 25 minuten tot 4-5 uur na het innemen van Levitra. â¢ Slik Ã©Ã©n tablet door met een glas water. Gebruik Levitra niet vaker dan eenmaal per dag. Informeer uw arts als u denkt dat Levitra te sterk of niet sterk genoeg werkt. Hij of zij kan een andere dosis voorstellen, afhankelijk van hoe goed het bij u werkt. Wat u moet doen als u meer van Levitra heeft ingenomen dan u zou mogen Mannen die teveel Levitra innemen, kunnen last krijgen van meer bijwerkingen en ernstige rugpijn krijgen. Als u meer Levitra inneemt dan u is voorgeschreven, licht dan uw arts in. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Levitra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meeste effecten zijn mild tot matig. De kans op het krijgen van een bijwerking wordt in de volgende categorieÃ«n beschreven: Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) â¢ hoofdpijn â¢ blozen Vaak (komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) â¢ spijsverteringsstoornis â¢ zich ziek voelen (misselijk) â¢ duizeligheid â¢ verstopte neus of loopneus Soms (komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) â¢ gevoeligheid van de huid voor zonlicht â¢ hoge of lage bloeddruk â¢ rug- of spierpijn â¢ effect op het gezichtsvermogen â¢ bloeddoorlopen of waterige ogen â¢ huiduitslag â¢ slaperigheid â¢ invloed op de uitkomst van bloedonderzoek om de leverfunctie te controleren â¢ verhoogd spierenzym in het bloed (creatinefosfokinase) â¢ ademnood â¢ snelle hartslag of bonzend hart â¢ bloedneus â¢ gezichtszwelling Zelden (komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers) â¢ flauwvallen â¢ spierstijfheid 57 â¢ verhoogde druk in het oog (glaucoom) â¢ aanhoudende of pijnlijke erecties â¢ allergische reacties â¢ effect op het hart (zoals angina) â¢ angst â¢ zwelling in de keel â¢ tijdelijk geheugenverlies â¢ convulsies Gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente gezichtsvermindering of gezichtsverlies aan Ã©Ã©n of beide ogen is ervaren door patiÃ«nten. Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 5. HOE BEWAART U LEVITRA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Levitra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Levitra â¢ Het werkzame bestanddeel is vardenafil. Elke tablet bevat 5 mg vardenafil (als hydrochloridetrihydraat). â¢ De andere bestanddelen van de tablet zijn: Tabletkern: crospovidon, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, colloÃ¯daal siliciumdioxide (anhydraat). Filmomhulling: macrogol 400, hypromellose, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172). Hoe ziet Levitra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Levitra 5 mg filmomhulde tabletten zijn oranje met aan de ene kant het Bayerkruis en aan de andere kant de sterkte (5). De tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 2, 4, 8 of 12 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer AG, D-51368, Leverkusen, Duitsland. Fabrikant: Bayer HealthCare AG, D-51368, Leverkusen, Duitsland. 58 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Luxembourg/Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ».: +359 02 81 401 01 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-1-487-4100 Ä eskÃ¡ republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: +420 2 22001111 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45-23 50 00 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Norge Bayer AS Tlf:+47 24 11 18 00 Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 6676900 [email protected] Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30 210 618 75 00 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 EspaÃ±a Quimica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33-3 - 20 20 80 80 RomÃ¢nia GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: +4021 3028 208 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 1 58 14 400 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 70 00 SlovenskÃ¡ republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o. Tel: +421 (0)2 48261111 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358-20 785 21 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: +357 22 74 77 47 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0)8 580 223 00 59 Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371-67312687 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1635-563000 Lietuva UAB â GlaxoSmithKline Lietuvaâ Tel: +370 5 264 90 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 60 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Levitra 10 mg filmomhulde tabletten Vardenafil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Levitra en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Levitra inneemt 3. Hoe wordt Levitra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Levitra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LEVITRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Levitra behoort tot een groep geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van problemen bij het krijgen of behouden van een erectie (erectiestoornissen). Wat zijn erectiestoornissen Ten minste Ã©Ã©n op de tien mannen heeft wel eens problemen bij het krijgen of het behouden van een erectie. Er kunnen fysieke of psychische oorzaken zijn, of een combinatie van beide. Wat de oorzaak ook mag zijn, door spier- en bloedvatveranderingen blijft er niet genoeg bloed in de penis om deze stijf te maken en te houden. Hoe werkt Levitra Levitra werkt alleen als u seksueel wordt geprikkeld. Het vermindert de werking van een natuurlijke chemische stof in het lichaam die de erectie laat verdwijnen. Door Levitra kan een erectie lang genoeg duren voor een bevredigende geslachtsgemeenschap. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LEVITRA INNEEMT Neem Levitra niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor vardenafil of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Levitra. Zie de samenstelling in rubriek 6. Overgevoeligheidsverschijnselen kunnen zijn: uitslag, jeuk, gezwollen gezicht of lippen en kortademigheid. â¢ als u geneesmiddelen gebruikt die nitraten bevatten, zoals glyceroltrinitraat, voor behandeling van angina pectoris, of geneesmiddelen die stikstofmonoxide afgeven, zoals amylnitriet. Bij gebruik van deze geneesmiddelen samen met Levitra kan uw bloeddruk aanzienlijk veranderen. â¢ als u ritonavir of indinavir gebruikt, geneesmiddelen tegen HIV â¢ als u ouder bent dan 75 jaar en ketoconazol of itraconazol gebruikt, geneesmiddelen tegen schimmelinfecties â¢ als u ernstige hart- of leverproblemen hebt â¢ wanneer u nierdialyse ondergaat â¢ wanneer u recentelijk een beroerte of hartaanval hebt gehad â¢ wanneer u een lage bloeddruk heeft of had 61 â¢ als in uw familie eerder een degeneratieve oogziekte is waargenomen (zoals retinitis pigmentosa). â¢ als u ooit een aandoening heeft gehad waarbij verlies van het gezichtsvermogen optrad als gevolg van schade aan de oogzenuw door onvoldoende bloedtoevoer, bekend als niet-arterieel ischemisch oogzenuwlijden (NAION). Wees extra voorzichtig met Levitra â¢ als u hartproblemen hebt. Het kan gevaarlijk voor u zijn om seks te hebben. â¢ als u lijdt aan een onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen) of een erfelijke hartziekte hebt die invloed heeft op het elektrocardiogram (hartfilmpje) â¢ als u een lichamelijke aandoening hebt die invloed heeft op de vorm van de penis. Dit kunnen aandoeningen zijn zoals angulatie, ziekte van Peyronie of fibrose van het corpus cavernosum. â¢ als u een ziekte hebt die erecties kan veroorzaken die niet overgaan (priapisme). Dit zijn ondermeer sikkelcelanemie, multipel myeloom en leukemie. â¢ wanneer u een maagzweer hebt (ook wel maag-darmzweer genoemd) â¢ wanneer u een bloedingsstoornis hebt (zoals hemofilie) â¢ als u andere middelen voor erectiestoornissen gebruikt â¢ als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart, stop dan de inname van Levitra en neem onmiddellijk contact op met uw arts. Levitra is alleen bestemd voor mannen van 18 jaar en ouder Het is niet bestemd voor vrouwen, kinderen en mannen onder de 18. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Levitra zal normaal goed met de meeste geneesmiddelen kunnen worden gebruikt. Maar bij sommige geneesmiddelen kunnen problemen ontstaan, in het bijzonder bij: â¢ nitraten, geneesmiddelen tegen angina, of stoffen die stikstofmonoxide afgeven, zoals amylnitriet (â poppersâ). Bij gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen met Levitra kan uw bloeddruk aanzienlijk veranderen. Praat eerst met een arts voordat u Levitra inneemt. â¢ geneesmiddelen voor de behandeling van hartritmestoornissen zoals kinidine, procaÃ¯namide, amiodaron en sotalol â¢ ritonavir of indinavir, geneesmiddelen tegen HIV. Praat eerst met een arts voordat u Levitra inneemt. â¢ ketoconazol of itraconazol, geneesmiddelen tegen schimmelinfecties â¢ erytromycine of claritromycine, macrolide antibiotica â¢ alfablokkeerders, een soort geneesmiddelen dat wordt gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of een vergroting van de prostaat (zoals benigne prostaathyperplasie). Gebruik van Levitra met voedsel en drank â¢ U kunt Levitra met of zonder voedsel innemen - maar bij voorkeur niet na een zware of vetrijke maaltijd, omdat dit het begin van de werking kan uitstellen. â¢ Drink geen grapefruitsap (pompelmoessap) als u Levitra gebruikt. Dit kan invloed hebben op de werking van het geneesmiddel. â¢ Alcoholische dranken kunnen erectiestoornissen verergeren. Zwangerschap en borstvoeding Levitra is niet bestemd voor gebruik door vrouwen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Levitra kan bij sommige mensen duizeligheid veroorzaken of het gezichtsvermogen beÃ¯nvloeden. Wanneer u zich duizelig voelt of wanneer u minder goed ziet na gebruik van Levitra, rij dan niet en gebruik geen gereedschap of machines. 62 3. HOE WORDT LEVITRA INGENOMEN Volg bij het innemen van Levitra nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is 10 mg. Neem een Levitra tablet in ongeveer 25 tot 60 minuten vÃ³Ã³r seksuele activiteit. Door seksuele prikkeling kunt u een erectie hebben na ongeveer 25 minuten tot 4-5 uur na het innemen van Levitra. â¢ Slik Ã©Ã©n tablet door met een glas water. Gebruik Levitra niet vaker dan eenmaal per dag. Informeer uw arts als u denkt dat Levitra te sterk of niet sterk genoeg werkt. Hij of zij kan een andere dosis voorstellen, afhankelijk van hoe goed het bij u werkt. Wat u moet doen als u meer van Levitra heeft ingenomen dan u zou mogen Mannen die teveel Levitra innemen, kunnen last krijgen van meer bijwerkingen en ernstige rugpijn krijgen. Als u meer Levitra inneemt dan u is voorgeschreven, licht dan uw arts in. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Levitra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meeste effecten zijn mild tot matig. De kans op het krijgen van een bijwerking wordt in de volgende categorieÃ«n beschreven: Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) â¢ hoofdpijn â¢ blozen Vaak (komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) â¢ spijsverteringsstoornis â¢ zich ziek voelen (misselijk) â¢ duizeligheid â¢ verstopte neus of loopneus Soms (komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) â¢ gevoeligheid van de huid voor zonlicht â¢ hoge of lage bloeddruk â¢ rug- of spierpijn â¢ effect op het gezichtsvermogen â¢ bloeddoorlopen of waterige ogen â¢ huiduitslag â¢ slaperigheid â¢ invloed op de uitkomst van bloedonderzoek om de leverfunctie te controleren â¢ verhoogd spierenzym in het bloed (creatinefosfokinase) â¢ ademnood â¢ snelle hartslag of bonzend hart â¢ bloedneus â¢ gezichtszwelling Zelden (komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers) â¢ flauwvallen â¢ spierstijfheid 63 â¢ verhoogde druk in het oog (glaucoom) â¢ aanhoudende of pijnlijke erecties â¢ allergische reacties â¢ effect op het hart (zoals angina) â¢ angst â¢ zwelling in de keel â¢ tijdelijk geheugenverlies â¢ convulsies Gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente gezichtsvermindering of gezichtsverlies aan Ã©Ã©n of beide ogen is ervaren door patiÃ«nten. Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 5. HOE BEWAART U LEVITRA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Levitra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Levitra â¢ Het werkzame bestanddeel is vardenafil. Elke tablet bevat 10 mg vardenafil (als hydrochloridetrihydraat). â¢ De andere bestanddelen van de tablet zijn: Tabletkern: crospovidon, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, colloÃ¯daal siliciumdioxide (anhydraat). Filmomhulling: macrogol 400, hypromellose, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172). Hoe ziet Levitra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Levitra 10 mg filmomhulde tabletten zijn oranje met aan de ene kant het Bayerkruis en aan de andere kant de sterkte (10). De tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 2, 4, 8 of 12 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer AG, D-51368, Leverkusen, Duitsland. Fabrikant: Bayer HealthCare AG, D-51368, Leverkusen, Duitsland. 64 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Luxembourg/Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ».: +359 02 81 401 01 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-1-487-4100 Ä eskÃ¡ republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: +420 2 22001111 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45-23 50 00 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Norge Bayer AS Tlf:+47 24 11 18 00 Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 6676900 [email protected] Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30 210 618 75 00 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 EspaÃ±a Quimica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33-3 - 20 20 80 80 RomÃ¢nia GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: +4021 3028 208 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 1 58 14 400 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 70 00 SlovenskÃ¡ republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o. Tel: +421 (0)2 48261111 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358-20 785 21 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: +357 22 74 77 47 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0)8 580 223 00 65 Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371-67312687 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1635-563000 Lietuva UAB â GlaxoSmithKline Lietuvaâ Tel: +370 5 264 90 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 66 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Levitra 20 mg filmomhulde tabletten Vardenafil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Levitra en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Levitra inneemt 3. Hoe wordt Levitra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Levitra 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LEVITRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Levitra behoort tot een groep geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van problemen bij het krijgen of behouden van een erectie (erectiestoornissen). Wat zijn erectiestoornissen Ten minste Ã©Ã©n op de tien mannen heeft wel eens problemen bij het krijgen of het behouden van een erectie. Er kunnen fysieke of psychische oorzaken zijn, of een combinatie van beide. Wat de oorzaak ook mag zijn, door spier- en bloedvatveranderingen blijft er niet genoeg bloed in de penis om deze stijf te maken en te houden. Hoe werkt Levitra Levitra werkt alleen als u seksueel wordt geprikkeld. Het vermindert de werking van een natuurlijke chemische stof in het lichaam die de erectie laat verdwijnen. Door Levitra kan een erectie lang genoeg duren voor een bevredigende geslachtsgemeenschap. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LEVITRA INNEEMT Neem Levitra niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor vardenafil of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Levitra. Zie de samenstelling in rubriek 6. Overgevoeligheidsverschijnselen kunnen zijn: uitslag, jeuk, gezwollen gezicht of lippen en kortademigheid. â¢ als u geneesmiddelen gebruikt die nitraten bevatten, zoals glyceroltrinitraat, voor behandeling van angina pectoris, of geneesmiddelen die stikstofmonoxide afgeven, zoals amylnitriet. Bij gebruik van deze geneesmiddelen samen met Levitra kan uw bloeddruk aanzienlijk veranderen. â¢ als u ritonavir of indinavir gebruikt, geneesmiddelen tegen HIV â¢ als u ouder bent dan 75 jaar en ketoconazol of itraconazol gebruikt, geneesmiddelen tegen schimmelinfecties â¢ als u ernstige hart- of leverproblemen hebt â¢ wanneer u nierdialyse ondergaat â¢ wanneer u recentelijk een beroerte of hartaanval hebt gehad â¢ wanneer u een lage bloeddruk heeft of had 67 â¢ als in uw familie eerder een degeneratieve oogziekte is waargenomen (zoals retinitis pigmentosa). â¢ als u ooit een aandoening heeft gehad waarbij verlies van het gezichtsvermogen optrad als gevolg van schade aan de oogzenuw door onvoldoende bloedtoevoer, bekend als niet-arterieel ischemisch oogzenuwlijden (NAION). Wees extra voorzichtig met Levitra â¢ als u hartproblemen hebt. Het kan gevaarlijk voor u zijn om seks te hebben. â¢ als u lijdt aan een onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen) of een erfelijke hartziekte hebt die invloed heeft op het elektrocardiogram (hartfilmpje) â¢ als u een lichamelijke aandoening hebt die invloed heeft op de vorm van de penis. Dit kunnen aandoeningen zijn zoals angulatie, ziekte van Peyronie of fibrose van het corpus cavernosum. â¢ als u een ziekte hebt die erecties kan veroorzaken die niet overgaan (priapisme). Dit zijn ondermeer sikkelcelanemie, multipel myeloom en leukemie. â¢ wanneer u een maagzweer hebt (ook wel maag-darmzweer genoemd) â¢ wanneer u een bloedingsstoornis hebt (zoals hemofilie) â¢ als u andere middelen voor erectiestoornissen gebruikt â¢ als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart, stop dan de inname van Levitra en neem onmiddellijk contact op met uw arts. Levitra is alleen bestemd voor mannen van 18 jaar en ouder Het is niet bestemd voor vrouwen, kinderen en mannen onder de 18. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Levitra zal normaal goed met de meeste geneesmiddelen kunnen worden gebruikt. Maar bij sommige geneesmiddelen kunnen problemen ontstaan, in het bijzonder bij: â¢ nitraten, geneesmiddelen tegen angina, of stoffen die stikstofmonoxide afgeven, zoals amylnitriet (â poppersâ). Bij gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen met Levitra kan uw bloeddruk aanzienlijk veranderen. Praat eerst met een arts voordat u Levitra inneemt. â¢ geneesmiddelen voor de behandeling van hartritmestoornissen zoals kinidine, procaÃ¯namide, amiodaron en sotalol â¢ ritonavir of indinavir, geneesmiddelen tegen HIV. Praat eerst met een arts voordat u Levitra inneemt. â¢ ketoconazol of itraconazol, geneesmiddelen tegen schimmelinfecties â¢ erytromycine of claritromycine, macrolide antibiotica â¢ alfablokkeerders, een soort geneesmiddelen dat wordt gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of een vergroting van de prostaat (zoals benigne prostaathyperplasie). Gebruik van Levitra met voedsel en drank â¢ U kunt Levitra met of zonder voedsel innemen - maar bij voorkeur niet na een zware of vetrijke maaltijd, omdat dit het begin van de werking kan uitstellen. â¢ Drink geen grapefruitsap (pompelmoessap) als u Levitra gebruikt. Dit kan invloed hebben op de werking van het geneesmiddel. â¢ Alcoholische dranken kunnen erectiestoornissen verergeren. Zwangerschap en borstvoeding Levitra is niet bestemd voor gebruik door vrouwen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Levitra kan bij sommige mensen duizeligheid veroorzaken of het gezichtsvermogen beÃ¯nvloeden. Wanneer u zich duizelig voelt of wanneer u minder goed ziet na gebruik van Levitra, rij dan niet en gebruik geen gereedschap of machines. 68 3. HOE WORDT LEVITRA INGENOMEN Volg bij het innemen van Levitra nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is 10 mg. Neem een Levitra tablet in ongeveer 25 tot 60 minuten vÃ³Ã³r seksuele activiteit. Door seksuele prikkeling kunt u een erectie hebben na ongeveer 25 minuten tot 4-5 uur na het innemen van Levitra. â¢ Slik Ã©Ã©n tablet door met een glas water. Gebruik Levitra niet vaker dan eenmaal per dag. Informeer uw arts als u denkt dat Levitra te sterk of niet sterk genoeg werkt. Hij of zij kan een andere dosis voorstellen, afhankelijk van hoe goed het bij u werkt. Wat u moet doen als u meer van Levitra heeft ingenomen dan u zou mogen Mannen die teveel Levitra innemen, kunnen last krijgen van meer bijwerkingen en ernstige rugpijn krijgen. Als u meer Levitra inneemt dan u is voorgeschreven, licht dan uw arts in. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Levitra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meeste effecten zijn mild tot matig. De kans op het krijgen van een bijwerking wordt in de volgende categorieÃ«n beschreven: Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) â¢ hoofdpijn â¢ blozen Vaak (komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) â¢ spijsverteringsstoornis â¢ zich ziek voelen (misselijk) â¢ duizeligheid â¢ verstopte neus of loopneus Soms (komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) â¢ gevoeligheid van de huid voor zonlicht â¢ hoge of lage bloeddruk â¢ rug- of spierpijn â¢ effect op het gezichtsvermogen â¢ bloeddoorlopen of waterige ogen â¢ huiduitslag â¢ slaperigheid â¢ invloed op de uitkomst van bloedonderzoek om de leverfunctie te controleren â¢ verhoogd spierenzym in het bloed (creatinefosfokinase) â¢ ademnood â¢ snelle hartslag of bonzend hart â¢ bloedneus â¢ gezichtszwelling Zelden (komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers) â¢ flauwvallen â¢ spierstijfheid 69 â¢ verhoogde druk in het oog (glaucoom) â¢ aanhoudende of pijnlijke erecties â¢ allergische reacties â¢ effect op het hart (zoals angina) â¢ angst â¢ zwelling in de keel â¢ tijdelijk geheugenverlies â¢ convulsies Gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente gezichtsvermindering of gezichtsverlies aan Ã©Ã©n of beide ogen is ervaren door patiÃ«nten. Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 5. HOE BEWAART U LEVITRA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Levitra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Levitra â¢ Het werkzame bestanddeel is vardenafil. Elke tablet bevat 20 mg vardenafil (als hydrochloridetrihydraat). â¢ De andere bestanddelen van de tablet zijn: Tabletkern: crospovidon, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, colloÃ¯daal siliciumdioxide (anhydraat). Filmomhulling: macrogol 400, hypromellose, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172). Hoe ziet Levitra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Levitra 20 mg filmomhulde tabletten zijn oranje met aan de ene kant het Bayerkruis en aan de andere kant de sterkte (20). De tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 2, 4, 8 of 12 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bayer AG, D-51368, Leverkusen, Duitsland. Fabrikant: Bayer HealthCare AG, D-51368, Leverkusen, Duitsland. 70 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Luxembourg/Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ TÐµÐ».: +359 02 81 401 01 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-1-487-4100 Ä eskÃ¡ republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: +420 2 22001111 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45-23 50 00 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Norge Bayer AS Tlf:+47 24 11 18 00 Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 6676900 [email protected] Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30 210 618 75 00 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 EspaÃ±a Quimica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: +351-21-416 42 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33-3 - 20 20 80 80 RomÃ¢nia GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: +4021 3028 208 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 1 58 14 400 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 70 00 SlovenskÃ¡ republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o. Tel: +421 (0)2 48261111 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358-20 785 21 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: +357 22 74 77 47 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0)8 580 223 00 71 Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371-67312687 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1635-563000 Lietuva UAB â GlaxoSmithKline Lietuvaâ Tel: +370 5 264 90 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 72	human medication	levitra
European Medicines Agency EMEA/H/C/355 rd COMITÃ VOOR GENEESMIDDELEN VOOR MENSELIJK GEBRUIK EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) ree LEVVIAX Algemene internationale benaming (INN): Telithromycine ist Samenvatting reg Actief bestanddeel: Telithromycine Farmacotherapeutische categorie (ATC Code): Antibioticum voor systemische toediening JO1 ge Huidig goedgekeurde therapeutische indicatie(s): Als Levviax wordt voorgeschreven, dienen de officiÃ«le richtlijnen op het gepast gebruik van anti- bacteriÃ«le middelen in overweging te worden genomen er Levviax is bestemd voor de behandeling van de volgende infecties: ng Bij patiÃ«nten van 18 jaar en ouder t la - Milde of matig ernstige pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis nie - - - Acute exacerbatie van chronische bronchitis Acute sinusitis Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Groep A bÃ¨ta-hemolytische streptokokken, als alternatief voor een behandeling met bÃ¨ta-lactam antibiotica wanneer deze niet kunnen worden toegepast. Bij patiÃ«nten van 12 jaar tot 18 jaar el dd - Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Groep A bÃ¨ta-hemolytische streptokokken, als alternatief voor een behandeling met bÃ¨ta- lactam antibiotica wanneer deze niet kunnen worden toegepast. mi Geautoriseerde presentaties: Zie module â All authorised presentationsâ Houder van de vergunning voor het in de es Aventis Pharma S.A. handel brengen: ne 20 avenue Raymond Aron F-92160 Antony Frankrijk Ge Datum van het verlenen van de in de hele Europese Unie geldige vergunning voor 9 juli 2001 het in de handel brengen: Datum van de toekenning als weesgeneesmiddel: Niet van toepassing 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ï£© EMEA 2005 Reproductie en/of distributie van dit document is slechts toegestaan voor niet-commerciÃ«le doeleinden en met vermelding van het EMEA De werkzame stof van Levviax is telithromycine, een nieuw semisynthetisch antibacterieel middel dat behoort tot een nieuwe klasse antibiotica, de ketoliden, nauw verwant aan de algemeen bekende macroliden. De farmacologische werking van telithromycine berust onder meer op remming van rd bacteriÃ«le eiwitsynthese en lijkt op die van macroliden, maar er blijven waarschijnlijk verschillen bestaan op moleculair niveau. Telithromycine staat in wisselwerking met de transcriptie op het 23S ribosomale RNA niveau en uit een aantal gegevens blijkt dat de vorming van de 30S subunit ree geblokkeerd kan worden. Uit klinische onderzoeken blijkt soortgelijke werkzaamheid van telithromycine en de middelen waarmee het voor de onderzochte indicaties werd vergeleken (buiten het ziekenhuis verkregen ist pneumonie klinisch niet ernstig genoeg om parenterale behandeling te rechtvaardigen, maar werkzaamheid aangetoond bij een aantal patiÃ«nten met risicofactoren als door pneumokokken veroorzaakte bacteriÃ«mie of gevorderde leeftijd (65+), acute exacerbatie van chronische bronchitis, reg sinusitis en door S.pyogenes veroorzaakte faryngotonsillitis). The originele goedkeuring was gebaseerd op studies die aantonen dat de mogelijk positieve effecten van een behandeling met telithromycine in verband staan met het gebruik van dit middel bij de behandeling van door penicilline-resistente en/of erytromycine-resistente stammen van S. pneumoniae ge veroorzaakte infecties. Er is echter nog niet veel klinische ervaring opgedaan met de behandeling van deze infecties zodat telithromycine met de grootste voorzichtigheid moet worden toegepast tot meer ervaring is verzameld van gevallen waar resistentie optreedt, met name in gebieden met een hoge prevalentie van resistente pneumokokken. De meest gemelde bijwerkingen zijn, evenals voor er macroliden, voornamelijk bijwerkingen op het vlak van het spijsverterings- en zenuwstelsel, gepaard gaande met diarree, misselijkheid, hoofdpijn en duizeligheid. Ongunstige gebeurtenissen waarvan men vermoedde dat ze verband hielden met de onderzoeksbehandeling werden gerapporteerd voor 35,8% ng van de patiÃ«nten die telithromycine kregen tegen 28,3% van de patiÃ«nten die met het vergelijkingsmiddel werden behandeld. Verhoogde leverenzymactiviteit en leveraandoeningen lijken met eenzelfde frequentie en eenzelfde graad van ernst voor te komen als bij clarithromycine, t la rechtvaardigen echter scherpe bewaking in de periode nadat het middel in de handel is gebracht. Dit geldt eveneens voor de potentiÃ«le verlenging van het QT-interval. De CHMP heeft op grond van de ingediende gegevens over de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid geconcludeerd dat Levviax een favorabele baten/risicoverhouding vertoont in the goedgekeurde nie indicatie. Gelieve de relevante modules te raadplegen voor gedetailleerde gegevens omtrent het gebruik van dit produkt of informatie omtrent de wetenschappelijke and procedurale aspecten. el dd mi es ne Ge 2/2 ï£© EMEA 2005 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking e rd Verpakkingsgrootten tre EU/1/01/192/001 Levviax 400 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blister (PVC/aluminium) 10 tabletten is EU/1/01/192/002 Levviax 400 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blister (PVC/aluminium) 14 tabletten g EU/1/01/192/003 Levviax 400 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blister (PVC/aluminium) 20 tabletten re EU/1/01/192/004 Levviax 400 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik Blister (PVC/aluminium) 100 tabletten EU/1/01/192/005 Levviax 400 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik g e Geperforeerde Eenheidsblisterverpakking 5 x 2 tabletten r (PVC/aluminium) ge t lan n ie e l id d e sm e ne G 1/1 rd ree ist reg ge er BIJLAGE I ng SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN t la nie el dd mi es ne Ge 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levviax 400 mg filmomhulde tablet. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING rd Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg telithromycine. ree Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. ist 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. reg Licht oranje, langwerpige, biconvexe tablet, bedrukt met H3647 aan de ene en 400 aan de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS ge 4.1 Therapeutische indicaties Als Levviax wordt voorgeschreven, dienen de officiÃ«le richtlijnen op het gepast gebruik van anti- er bacteriÃ«le middelen en de plaatselijke prevalentie van resistentie in overweging te worden genomen (zie ook rubriek 4.4 en 5.1). ng Levviax is bestemd voor de behandeling van de volgende infecties: t la Bij patiÃ«nten van 18 jaar en ouder: â¢ Milde of matig ernstige pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis (zie rubriek 4.4) â¢ In geval van behandeling van infecties veroorzaakt door stammen waarvan bekend is of vermoed wordt dat zij resistent zijn tegen bÃ¨ta-lactam antibiotica en/of macroliden (op basis nie van de voorgeschiedenis van de patiÃ«nt of nationale of regionale resistentiegegevens) en dat zij deel uitmaken van het antibacteriÃ«le spectrum van telithromycine (zie rubrieken 4.4 en 5.1): - Acute exacerbatie van chronische bronchitis el - Acute sinusitis dd Bij patiÃ«nten van 12 jaar en ouder: â¢ Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes, als alternatief voor een behandeling met bÃ¨ta-lactam antibiotica wanneer deze niet kunnen worden toegepast, in mi landen of regioâ s met een significante prevalentie van macrolide-resistente S. pyogenes, indien resistentie door ermTR of mefA genen gemedieerd wordt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). es 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosering is 800 mg Ã©Ã©nmaal daags, dat wil zeggen twee tabletten van 400 mg Ã©Ã©nmaal ne daags. De tabletten dienen in hun geheel met voldoende water te worden ingenomen. De tabletten kunnen al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het kan raadzaam zijn om Levviax voor het slapengaan in te nemen om de potentiÃ«le gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te Ge verminderen (zie rubriek 4.4). Afhankelijk van de indicatie is het behandelingsschema bij patiÃ«nten van 18 jaar en ouder als volgt: - Pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis: 800 mg eenmaal daags gedurende 7 tot 10 dagen. - Acute exacerbatie van chronische bronchitis: 800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen. - Acute sinusitis: 800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen. 2 - Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes: 800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen. Het behandelingsschema bij patiÃ«nten van 12 tot 18 is jaar als volgt: - Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes: 800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen. rd Bij ouderen: ree Gebaseerd op alleen de leeftijd behoeft de dosering geen aanpassing voor oudere patiÃ«nten. Bij kinderen: Levviax wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen minder dan 12 jaar oud vanwege een gebrek aan ist gegevens over de veiligheid en effectiviteit (zie rubriek 5.2). Nierfunctiestoornissen: reg De dosering behoeft geen aanpassing bij patiÃ«nten met milde of matige nierfunctiestoornissen. Levviax wordt niet aanbevolen als eerstekeusbehandeling bij patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatine klaring < 30 ml/min) of patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen gepaard gaand met leverfunctiestoornissen, omdat het optimale dosisformaat (600 mg) niet ge beschikbaar is. Indien behandeling met telithromycine noodzakelijk wordt geacht, kunnen deze patiÃ«nten behandeld worden door afwisselend een dagdosis van 800 mg en 400 mg te geven, beginnend met de 800 mg dosis. Bij hemodialysepatiÃ«nten moet het doseringsschema als dusdanig aangepast worden dat Levviax er 800 mg na de dialysesessie op wordt gegeven (zie ook rubriek 5.2). ng Leverfunctiestoornissen: De dosering behoeft geen aanpassing bij patiÃ«nten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen tenzij de nierfunctie ernstig gestoord is, echter de ervaring bij patiÃ«nten met t la leverfunctiestoornissen is beperkt. Daarom dient Levviax met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie ook rubriek 4.4 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties nie Levviax is gecontra-indiceerd bij patiÃ«nten met myasthenia gravis (zie rubriek 4.4). Overgevoeligheid voorde actieve stof, voor enig macrolide antibioticum of voor Ã©Ã©n van de el hulpstoffen. dd Levviax mag niet gebruikt worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van hepatitis en/of geelzucht geassocieerd met het gebruik van telithromycine. mi Gelijktijdige toediening van Levviax en een van de volgende stoffen is gecontra-Ã¯ndiceerd: cisapride, ergotalkaloÃ¯de-derivaten (zoals ergotamine en dihydroergotamine), pimozide, astemizole en terfenadine (zie rubriek 4.5). es Levviax dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met simvastatine, atorvastatine en lovastastine. Behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden onderbroken tijdens de behandeling met ne Levviax (zie rubriek 4.5). Levviax is gecontra-Ã¯ndiceerd bij patiÃ«nten met een aangeboren of een in de familie anamnese Ge voorkomend verlengd QT syndroom (tenzij uitgesloten middels een ECG) en bij patiÃ«nten met een bekend verlengd QT-interval. Bij patiÃ«nten met ernstige nier- en/of leverfunctiestoornissen, is gelijktijdige toediening van Levviax met sterke CYP3A4 remmers, zoals proteaseremmers of ketoconazol, gecontra-Ã¯ndiceerd. 3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals geldt voor macroliden dient Levviax, vanwege de QT-interval verlengende potentie, met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met coronair hartlijden, een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieÃ«n, niet gecorrigeerde hypokaliÃ«mie en/of hypomagnesiÃ«mie, bradycardie (< 50 bpm), of tijdens gelijktijdige toediening van Levviax met QT-interval verlengende rd geneesmiddelen of sterke CYP3A4 remmers, zoals protease remmers en ketoconazol. ree Zoals geldt voor bijna alle antibacteriÃ«le middelen kan diarree, vooral als dit ernstig, aanhoudend en/of bloederig is, gedurende of na de behandeling met Levviax veroorzaakt worden door pseudomembraneuze colitis. Als pseudomembraneuze colitis vermoed wordt, moet de behandeling met Levviax onmiddellijk gestopt worden en dienen patiÃ«nten behandeld te worden met ist ondersteunende maatregelen en/of specifieke therapie. Exacerbaties van myasthenia gravis zijn gemeld bij patiÃ«nten die met telithromycine werden reg behandeld en dit werd soms waargenomen binnen een paar uur na de eerste dosis. Gevallen van overlijden en van acute, snel intredende en levensbedreigende, respiratoire insufficiÃ«ntie zijn gemeld (zie rubriek 4.8). ge Veranderingen in leverenzymwaarden zijn vaak waargenomen in klinische studies met telithromycine. Gevallen van ernstige hepatitis en leverfalen, dodelijke gevallen inbegrepen (welke over het algemeen geassocieerd werden met ernstige voorafbestaande ziekte of gelijktijdig gebruikte medicatie), zijn er gerapporteerd na het op de markt komen (zie rubriek 4.8). Deze leverreacties werden waargenomen gedurende of onmiddellijk na de behandeling en waren in de meeste gevallen omkeerbaar na staken ng van telithromycine. PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden om te stoppen met de behandeling en contact op te nemen met t la hun arts als zich aanwijzingen en symptomen van leverziekte zoals anorexie, geelzucht, donkere urine, pruritus of een pijnlijke buik ontwikkelen. Vanwege de beperkte ervaring, dient Levviax met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten nie met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2). Levviax kan gezichtsstoornissen veroorzaken, in het bijzonder door het vertragen van het vermogen om te accommoderen of het vermogen om de accommodatie weer los te laten. Gezichtsstoornissen el omvatten wazig zien, accommodatiestoornissen en dubbel zien. De meeste gevallen waren mild tot matig, maar ook ernstige gevallen werden gemeld (zie rubrieken 4.7 en 4.8). dd Post-marketing waren er meldingen van tijdelijk bewustzijnsverlies als bijwerking, in sommige gevallen geassocieerd met een vagaal syndroom (zie rubrieken 4.7 en 4.8). mi Het kan raadzaam zijn om Levviax voor het slapengaan in te nemen om de potentiÃ«le gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te verminderen. es Levviax dient niet te worden gebruikt gedurende, en tot twee weken na, de behandeling met CYP3A4 inductoren (zoals rifampicine, fenytoÃ¯ne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid). Gelijktijdige ne behandeling met deze geneesmiddelen zou kunnen leiden tot subtherapeutische spiegels van telithromycine en kan daarom aanleiding geven tot het falen van de behandeling (zie rubriek 4.5). Ge Levviax is een remmer van CYP3A4 en dient uitsluitend onder bepaalde omstandigheden te worden gebruikt tijdens behandeling met andere geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4. In gebieden met een hoge incidentie van erytromycine A resistentie, is het specifiek van belang rekening te houden met de evolutie van het gevoeligheidspatroon voor telithromycine en andere antibiotica. 4 Bij pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis is de werkzaamheid aangetoond bij een beperkt aantal patiÃ«nten met risicofactoren, zoals pneumococcen bacteriÃ«mie of leeftijd ouder dan 65 jaar. Er is beperkte ervaring met de behandeling van infecties veroorzaakt door penicilline of erytromycine resistente S. pneumoniae, maar tot op heden is de klinische werkzaamheid en eradicatie vergelijkbaar met de behandeling van gevoelige S. pneumoniae. rd Voorzichtigheid is geboden wanneer S. aureus het verdachte pathogeen is en er op grond van lokale ree epidemiologie een kans is op erytromycine resistentie. L. pneumophila is in vitro in hoge mate gevoelig voor telithromycine. De klinische ervaring met de behandeling van pneumonie veroorzaakt door legionella is beperkt. ist Zoals geldt voor macroliden, wordt H. influenza geclassificeerd als matig gevoelig. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer infecties worden behandeld die veroorzaakt zijn door H. reg influenza. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie ge Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. â¢ Effect van Levviax op andere geneesmiddelen er Telithromycine is een remmer van CYP3A4 en een milde remmer van CYP2D6. In vivo studies met simvastatine, midazolam en cisapride hebben aangetoond dat CYP3A4 in het maag-darmkanaal in ng sterke mate en hepatisch CYP3A4 matig worden geremd. De mate van remming met verschillende CYP3A4 substraten is moeilijk te voorspellen. Daarom dient Levviax niet te worden gebruikt tijdens behandeling met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4, tenzij plasma concentraties van t la het CYP3A4 substraat, werkzaamheid of bijwerkingen nauwkeurig kunnen worden gecontroleerd. Als dit niet kan dient behandeling met het CYP3A4 substraat te worden onderbroken tijdens behandeling met Levviax. nie Geneesmiddelen met de potentie om het QT-interval te verlengen Van Levviax wordt verondersteld dat het de plasmaspiegels verhoogt van cisapride, pimozide, astemizole en terfenadine. Dit kan resulteren in verlenging van het QT-interval en cardiale aritmieÃ«n inclusief ventriculaire tachycardie, ventriculair fibrilleren en torsades de pointes. el Gelijktijdige toediening van Levviax met een van deze geneesmiddelen is gecontra-Ã¯ndiceerd (zie dd rubriek 4.3). Voorzichtigheid is geboden wanneer Levviax wordt toegediend aan patiÃ«nten die andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). mi ErgotalkaloÃ¯de-derivaten (zoals ergotamine en dihydroergotamine) Afgeleid van erytromycine A en josamycine, kan gelijktijdig gebruik van Levviax en alkaloÃ¯de derivaten leiden tot ernstige vasoconstrictie (â ergotismeâ) met mogelijke necrose van de extremiteiten. es De combinatie is gecontra-Ã¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Statines ne Wanneer simvastatine gelijktijdig met Levviax werd toegediend, was er een 5,3-voudige toename in de Cmax van simvastatine, een 8,9-voudige toename in de AUC van simvastatin, een 15-voudige toename in de Cmax van simvastatine zuur en een 11-voudige toename in de AUC van simvastatine Ge zuur. In vivo interactie studies met andere statines zijn niet uitgevoerd, maar Levviax zou een vergelijkbare interactie kunnen geven met lovastatine en atorvastatine, een geringere interactie met cerivastatine en weinig of geen interactie met pravastatine en fluvastatine. Levviax dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met simvastatine, atorvastatine en lovastatine. Behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden onderbroken gedurende behandeling met Levviax. Cerivastatine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt en patiÃ«nten dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van myopathie. 5 Benzodiazepinen Wanneer midazolam gelijktijdig werd toegediend met Levviax, nam de AUC van midazolam 2.2 voudig toe na intraveneuze toediening van midazolam en 6.1 voudig na orale toediening. De halfwaardetijd van midazolam nam ongeveer 2,5 voudig toe. Gelijktijdig orale toediening van midazolam met Levviax dient te worden vermeden. De intraveneuze dosering van midazolam dient rd zonodig naar behoefte te worden aangepast en de patiÃ«nt moet worden gecontroleerd. Dezelfde waarschuwingen zijn ook van toepassing op andere benzodiazepinen die worden gemetaboliseerd door ree CYP3A4 (met name triazolam, maar ook in mindere mate alprazolam). Voor benzodiazepinen die niet door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (temazepam, nitrazepam, lorazepam) is een interactie met Levviax onwaarschijnlijk. ist Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus Vanwege de CYP3A4 remming, kan telithromycine de concentratie van deze CYP3A4 substraten in het bloed verhogen. Wanneer telithromycine gebruikt gaat worden bij patiÃ«nten die al reg immunosuppressiva, ciclosporine, tacrolimus of sirolimus krijgen, dan moeten de spiegels zorgvuldig worden gecontroleerd en de dosering ervan zo nodig worden verlaagd. Wanneer behandeling met telithromycine wordt gestaakt, dan moeten ciclosporine, tacrolimus of sirolimus spiegels opnieuw zorgvuldig worden gecontroleerd en de dosis ervan zo nodig worden verhoogd. ge Metoprolol Bij gelijktijdige toediening van metoprolol (een CYP2D6 substraat) met Levviax, nemen de Cmax en AUC van metoprolol met ongeveer 38% toe, hoewel er geen effect op de eliminatiehalfwaardetijd van er metoprolol werd waargenomen. De toegenomen blootstelling aan metoprolol kan van klinisch belang zijn bij patiÃ«nten met hartfalen die met metoprolol worden behandeld. Bij deze patiÃ«nten moet ng voorzichtigheid in acht worden genomen bij gelijktijdige toediening van Levviax en metoprolol, een CYP2D6 substraat. t la Digoxine Er is aangetoond dat Levviax de plasmaconcentratie van digoxine verhoogt. De dalspiegels, Cmax, AUC en renale klaring namen achtereenvolgens toe met 20%, 73%, 37% en 27% bij gezonde vrijwilligers. Er werden geen significante veranderingen in ECG-parameters en geen tekenen van nie digoxinetoxiciteit waargenomen. Desalniettemin dient controle van de digoxine serumspiegel te worden overwogen wanneer digoxine en Levviax gelijktijdig gebruikt worden. Theofylline el Er bestaat geen klinisch relevante farmacokinetische interactie tussen Levviax en het vertraagde afgifte preparaat theofylline. Het gelijktijdig gebruik van beide geneesmiddelen dient echter met een dd tussentijd van Ã©Ã©n uur plaats te vinden om mogelijke bijwerkingen met betrekking tot de spijsvertering, zoals misselijkheid en braken, te voorkomen. mi Orale anticoagulantia Toegenomen antistollingsactiviteit is waargenomen bij patiÃ«nten die tegelijkertijd werden behandeld met anticoagulantia en antibiotica, waaronder telithromycine. De mechanismen zijn niet volledig es bekend. Hoewel Levviax geen klinische relevante farmacokinetische of farmacodynamische interactie met warfarine heeft na eenmalige toediening, dient frequentere monitoring van de protrombine tijd/INR (International Normalised Ratio) waarden tijdens gelijktijdig gebruik te worden overwogen. ne Orale anticonceptiemiddelen Er bestaat geen farmacodynamische of klinisch relevante farmacokinetische interactie met laag Ge gedoseerde orale 3-fasen anticonceptiva bij gezonde personen. â¢ Effecten van andere geneesmiddelen op Levviax: Bij gelijktijdige herhaalde toediening van rifampicine en telithromycine namen de Cmax en AUC van telithromycine gemiddeld af met respectievelijk 79% en 86%. Om die reden zouden gelijktijdige toediening van CYP3A4 inductoren (zoals rifampicine, fenytoÃ¯ne, carbamazepine, St. Janskruid) 6 kunnen resulteren in subtherapeutische spiegels van telithromycine en verlies van effect. De inductie neemt geleidelijk af gedurende 2 weken na het staken van de behandeling met CYP3A4 inductoren. Levviax dient niet te worden gebruikt tijdens, en tot 2 weken na, de behandeling met CYP3A4 inductoren. Interactie studies met itraconazole en ketoconazole, twee CYP3A4 remmers, toonden aan dat rd maximale plasma concentraties van telithromycine respectievelijk 1,22- en 1,51 voudig en AUC met respectievelijk 1,54 en 2,0-voudige toenamen. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van ree telithromycine vereisen geen aanpassing van de dosering, omdat blootstelling aan telithromycine binnen het bereik van goede tolerantie blijft. Het effect van ritonavir op telithromycine is niet onderzocht en zou kunnen leiden tot een sterke toename van de telithromycine blootstelling. De combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt. ist Ranitidine (1 uur eerder ingenomen dan Levviax) en aluminium- en magnesiumhydroxide bevattende antacida hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van telithromycine. reg 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens bekend van het gebruik van Levviax bij zwangere vrouwen. Dierstudies ge tonen een reproductiviteits toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor mensen is onbekend. Levviax dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij strikt noodzakelijk. Levviax wordt uitgescheiden in de moedermelk van dieren, in concentraties van ongeveer 5 maal van er die van het maternale plasma. Overeenkomstige gegevens van de mens zijn niet beschikbaar. Levviax dient niet gebruikt te worden tijdens de periode waarin borstvoeding gegeven wordt. ng 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen t la Levviax kan bijwerkingen veroorzaken, zoals gezichtsstoornissen, die het vermogen om bepaalde taken uit te voeren kunnen verminderen. Bovendien zijn zeldzame gevallen van tijdelijk bewustzijnsverlies, die voorafgegaan kunnen worden door vagale symptomen, gemeld (zie rubriek 4.8). Wegens mogelijke gezichtsproblemen of bewustzijnsverlies, zouden patiÃ«nten tijdens de nie behandeling met Levviax moeten trachten bepaalde activiteiten te beperken zoals een motorrijtuig besturen of zware machines bedienen of andere gevaarlijke activiteiten beginnen. Indien patiÃ«nten terwijl ze Levviax nemen gezichtsstoornissen of tijdelijk bewustzijnsverlies ondervinden, mogen ze geen motorrijtuig besturen, geen zware machines bedienen en geen andere gevaarlijke activiteiten el beginnen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat deze bijwerkingen kunnen optreden al na de eerste dd inname van de medicatie. PatiÃ«nten dienen gewaarschuwd te worden over de potentiÃ«le effecten van deze verschijnselen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. mi 4.8 Bijwerkingen Bij 2461 patiÃ«nten die behandeld werden met telithromycine in fase III klinische studies, zijn de es volgende bijwerkingen gerapporteerd die mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan telithromycine. Dit wordt hieronder weergegeven. ne Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/Orga Zeer vaak Ge Vaak Soms Zelden Zeer zelden anklasse Bloed- en (â¥ 1/10) (â¥ 1/100 en < 1/10) (â¥ 1/1000 en < 1/100) Eosinofilie (â¥ 1/10000 en < 1/1000) (< 1/ 10000) lymfestelsel- aandoeningen 7 Zenuwstelsel- aandoeningen Oog- aandoeningen Duizeligheid, hoofdpijn, smaakveranderi ngen Vertigo, slaperigheid, nervositeit slapeloosheid Wazig zien Tijdelijk bewustzijns- verlies, paresthesie, Dubbel zien Parosmie rd Hart- en bloedvat- Flushes Palpitaties Atriale aritmie, hypotensie, ree aandoeningen bradycardie Maagdarm- stelsel- Diarree Misselijkheid, braken, gastro- OraleCandida infectie, Pseudomembra neuze colitis ist aandoeningen intestinale pijn, winderigheid. stomatitis, anorexia, constipatie, reg Lever- en gal- aandoeningen Verhoging van leverenzymen (AST, ALT, alkalische Hepatitis Cholestatische icterus, ge fosfatase) Huid- en onderhuid- aandoeningen Skeletspier- Rash, urticaria, Eczeem pruritis Erythema multiforme stelsel- en er Spierkrampen ng bindweefsel- aandoeningen Voortplantings Vaginale t la stelsel- aandoeningen Candida infectie nie Gezichtsstoornissen (< 1%) geassioceerd met het gebruik van Levviax, inclusief wazig zien, accommodatiestoornissen en dubbel zien, zijn meestal mild tot matig. Het treedt doorgaans op binnen een paar uur na inname van de eerste of tweede dosis, keert terug bij de volgende dosis, duurt enkele uren en is volledig reversibel tijdens de behandeling of na het stoppen van de behandeling. Dit wordt niet geassocieerd met tekenen van oogafwijkingen (zie rubrieken 4.4 en el 4.7). In klinische studies was het effect op het QTc-interval gering (gemiddeld ongeveer 1 msec). In dd vergelijkende studies werden vergelijkbare effecten als met claritromycine waargenomen met een â QTc > 30 msec tijdens de behandeling bij respectievelijk 7,6% en 7,0% van de gevallen. Geen van de patiÃ«nten in beide groepen ontwikkelde een â QTc > 60 msec. Er waren geen meldingen van TdP of mi ander ernstige ventriculaire aritmieÃ«n of gerelateerde syncope in het klinisch programma en er werden geen subgroepen met verhoogd risico gezien. es Gedurende post-marketing ervaring zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): - Immuunsysteemaandoeningen: Angioneurotisch oedeem, anafylactische reacties inclusief anafylactische shock, ne - Hartaandoeningen: QT/QTc-interval verlenging - Maagdarmstelselaandoeningen: Pancreatitis, - Lever en galaandoeningen: Ernstige hepatitis en leverfalen (zie rubriek 4.4), Ge - Zenuwstelselaandoeningen: Gevallen van snel intredende exacerbatie van myasthenia gravis zijn gemeld (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.9 Overdosering Bij een acute overdosering dient de maag geleegd te worden. De patiÃ«nt dient goed geobserveerd te worden en symptomatisch en ondersteunend behandeld te worden. Adequate vochttoediening dient 8 gehandhaafd te worden. Bloed elektrolyten (met name kalium) moeten gecontroleerd worden. Gezien de mogelijkheid van QT-interval verlenging en het verhoogde risico op aritmiÃ«n moet ECG-controle plaatsvinden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN rd 5.1 Farmacodynamische eigenschappen ree Farmacotherapeutische groep: macroliden, lincosamiden en streptograminen, ATC-code: J01FA15. Telithromycine is een semisynthetisch derivaat van erytromycine A behorend tot de ketoliden, een ist klasse van antibacteriÃ«le middelen verwant aan macroliden. Werkingsmechanisme reg Telithromycine remt de eiwitsynthese op ribosomaal niveau. De affiniteit van telithromycine voor de 50S bacteriÃ«le subunit van het ribosoom is 10 maal groter dan ge die van erytromycine A, wanneer deze stam gevoelig is voor eytromycine A. Tegen erytromycine A- resistente stammen (veroorzaakt door een MLSB resistentiemechansime) vertoont telithromycine een meer dan 20-voudige affiniteit voor de 50S bacteriÃ«le subunit, vergeleken met erytromycine A. Telithromycine interfereert met de ribosomale translatie op het 23S ribosomale RNA niveau, waar het er inwerkt op domein V en II. Daarnaast kan telithromycine de vorming van de 50S en 30S ribosomale subunits blokkeren. ng Grenswaarden t la De aanbevolen MIC-breekpunten (om onderscheid te maken tussen gevoelige en resistente micro- organismen) voor telithromycine zijn: Gevoelig â¤ 0,5 mg/l, resistent > 2 mg/l nie Antibacterieel spectrum De prevalentie van resistentie kan voor bepaalde species geografisch en met de tijd verschillen en locale informatie over resistentie is derhalve gewenst, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. el Waar nodig dient advies van een deskundige ingewonnen worden wanneer the lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat het nut van het middel in tenminste een deel van de infecties twijfelachtig is. dd Deze informatie geeft slechts een algemene richtlijn voor de waarschijnlijkheid dat een micro- organisme gevoelig zal zijn voor telithromycine. mi Overwegend gevoelige soorten es AÃ«robe Grampositieve bacteriÃ«n Staphylococcus aureus methicilline gevoelig (MSSA) * ne Lancefield groep C en G (Î² hemolytische) streptokokken Ge Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Viridans groep streptokokken AÃ«robe Gramnegatieve bacteriÃ«n Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis * 9 Overige Chlamydophila pneumoniae * Chlamydia psittaci Mycoplasma pneumoniae * rd Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem zou kunnen zijn ree AÃ«robe Grampositieve bacteriÃ«n Staphylococcus aureus methicilline resistent (MRSA)+ Streptococcus pyogenes * ist AÃ«robe Gramnegatieve bacteriÃ«n Haemophilus influenzae$ * Haemophilus parainfluenzae$ reg Inherent resistente organismen AÃ«robe Gramnegatieve bacteriÃ«n ge Acinetobacter Enterobacteriaceae Pseudomonas er * Klinische effectiviteit is aangetoond voor gevoelige isolaten bij de geregistreerde klinische indicaties $van nature gemiddelde gevoeligheid ng +Bij MRSA is het percentage van MLSBc resistente stammen meer dan 80%, telithromycine is niet actief tegen MLSBc. Resistentie t la Telithromycine induceert geen MLSB resistentie in vitro tegen Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, en Streptococcus pyogenes, een eigenschap die verband houdt met de 3 ketofunctie. Ontwikkeling van in vitro resistentie voor telithromycine door spontane mutatie is zeldzaam. De nie meeste MRSA zijn resistent tegen erytromycine A door een constitutief MLSB mechanisme. In vitro resultaten hebben aangetoond dat telithromycine wordt beÃ¯nvloed door de erytromycine ermB of mefA gerelateerde resistentie mechanismen, maar in mindere mate dan erytromycine. Terwijl blootstelling aan telithromycine pneumococcen mutanten met toegenomen MICs uitselecteerde, el bleven de MIC-waarden binnen het gevoeligheidsbereik. dd Bij Streptococcus pneumoniae is er geen kruis- of co-resistentie tussen telithromycine en andere anti- bacteriÃ«le klassen waaronder erythromycine A en/of penicilline resistentie. mi Bij Streptococcus pyogenes komt kruisresistentie voor bij hoog-niveau erytromycine A resistente stammen. es Effect op orale en faecale flora: In een vergelijkende studie bij gezonde vrijwilligers met telithromycine 800 mg dagelijks versus ne claritromycine 500 mg b.i.d. gedurende 10 dagen werd een vergelijkbare en reversibele reductie van orale en fecale flora aangetoond. Echter, in tegenstelling tot claritromycine, ontstonden er bij de behandeling met telithromycine geen resistente stammen van alfa streptokokken in het speeksel. Ge 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie Telithromycine wordt redelijk snel geresorbeerd na orale toediening. Een gemiddelde maximum plasma concentratie van ongeveer 2 mg/l wordt bereikt binnen 1-3 uur na inname van een eenmaal 10 daagse dosering van telithromycine 800 mg. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 57% na een enkele dosis van 800 mg. De snelheid en mate van absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door het innemen van voedsel en Levviax tabletten kunnen daarom gegeven worden zonder rekening te houden met voedsel. Gemiddelde steady-state dalspiegels tussen 0.04 en 0,07 mg/l worden binnen 3 tot 4 dagen bereikt bij rd een dosering van eenmaal daags 800 mg telithromycine. Bij steady-state is de AUC circa 1,5 keer hoger dan na enkelvoudige dosering. ree Gemiddelde piek- en dalplasmaconcentraties bij patiÃ«nten bij steady-state waren 2,9Â±1,6 mg/l (bereik 0,02-7,6 mg/l) en 0,2Â±0,2 mg/l (bereik 0,010 tot 1,29 mg/l) tijdens een therapeutisch toedieningsschema van 800 mg eenmaal daags. ist Verdeling reg De in vitro eiwitbinding is ongeveer 60% tot 70%. Telithromycine wordt door het hele lichaam verspreid.Het distibutie volume is 2,9Â±1,0 l/kg. De snelle verspreiding van telithromycine naar de weefsels resulteert in significant hogere telithromycine concentraties in de meeste doelwitweefsels dan die in plasma. ge De maximale totale weefselconcentratie in de epitheelbedekkendevloeistof, alveolaire macrofagen, bronchiale mucosa, tonsillen en sinus weefsel bedroegen achtereenvolgens 14,9Â±11,4 mg/l, er 318,1Â±231 mg/l, 3,88Â±1,87 mg/kg, 3,95Â±0,53 mg/kg en 6,96Â±1,58 mg/kg. De totale weefselconcentratie 24 uur na dosering in de epitheelvloeistof, alveolaire macrofagen, bronchiale mucosa, tonsillen en sinus weefsel bedroegen achtereenvolgens 0,84Â±0.65 mg/l, 162Â±96 mg/l, ng 0,78Â±0,39 mg/kg, 0,72Â±0,29 mg/kg en 1,58Â±1,68 mg/kg. De gemiddelde maximale concentratie van telithromycine in witte bloedcellen was 83Â±25 mg/l. t la Metabolisme Telithromycine wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door de lever. Na orale toediening wordt tweederde van de dosering als metabolieten en eenderde onveranderd uitgescheiden. De belangrijkste nie stof die in plasma circuleert is telithromycine. De belangrijkste circulerende metaboliet vertegenwoordigt ongeveer 13% van de AUC van telithromycine en vertoont weinig antimicrobiÃ«le activiteit in vergelijking met het oorspronkelijke geneesmiddel. Andere metabolieten werden waargenomen in plasma, urine en faeces en vertegenwoordigden minder dan of gelijk aan 3% van de el plasma AUC. dd Telithromycine wordt gemetaboliseerd door zowel CYP450 isoenzymen als niet-CYP enzymen. Het voornaamste CYP450 enzym dat een rol speelt in het metabolisme van telithromycine is CYP3A4 Telithromycine is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6, maar heeft geen of weinig effect op CYP1A, mi 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 en 2E1. Eliminatie es Na orale toediening van radioactief gelabeld telithromycine werd 76% van de radioactiviteit teruggevonden in de faeces en 17% in de urine. Ongeveer eenderde van de telithromycine werd ne onveranderd uitgescheiden; 20% in de faeces en 12% in de urine.Telithromycine vertoont matige niet- lineaire farmacokinetiek. De niet-renale klaring neemt af als de dosis wordt verhoogd. De totale klaring (gemiddeldeÂ±SD) is ongeveer 58Â±5 l/u, na een intraveneuze toediening, waarvan ongeveer Ge 22% door renale klaring is. Telithromycine vertoont een tri-exponentiÃ«le afname uit het plasma met een snelle distributie halfwaardetijd van 0,17 uur. De belangrijkste eliminatie halfwaardetijd van telithromycine is 2-3 uur en de terminale, minder belangrijke, halfwaardetijd is ongeveer 10 uur bij een dosis van 800 mg eenmaal daags. 11 Bijzondere populaties - Nierfunctiestoornissen In een onderzoek met meervoudige dosis (800 mg) bij 36 personen met verschillende graden van nierfunctiestoornissen, werd bij herhaalde dosissen van 800 mg in de groep met ernstige rd nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 30 ml/min) een 1,4-voudige verhoging van Cmax, ss en een 2-voudige verhoging van de AUC (0-24)ss waargenomen in vergelijking met gezonde vrijwilligers en ree wordt een lagere dosering van Levviax aanbevolen (zie rubriek 4.2). Op basis van de geobserveerde gegevens komt een dagelijkse dosis van 600 mg ongeveer overeen met de beoogde blootstelling waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Gebaseerd op simulatiegegevens kan een afwisselende dagdosis van 800 mg en 400 mg bij patiÃ«nten ist met ernstige nierfunctiestoornissen de AUC (0-48h) benaderen van gezonde personen die 800 mg eenmaal daags krijgen. reg Het effect van dialyse op de eliminatie van telithromycine is niet bepaald. - Leverfunctiestoornissen In een studie met enkele dosis (800 mg) bij 12 patiÃ«nten en een studie met meervoudige dosis (800 ge mg) bij 13 patiÃ«nten met milde tot ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child Pugh Class A, B en C), waren de Cmax, AUC en t1/2 van telithromycine vergelijkbaar met die verkregen bij in leeftijd en geslacht overeenkomende gezonde proefpersonen. In beide studies, werd hogere renale eliminatie waargenomen bij de patiÃ«nten met verminderde leverfunctie. Omwille van beperkte ervaring bij er patiÃ«nten met verminderde metabolische levercapaciteit, dient Levviax met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornissen (zie ook sectie 4.4). ng -Ouderen Bij personen ouder dan 65 (mediaan 75 jaar) waren de maximale plasmaconcentratie en de AUC van t la telithromycine ongeveer 2-voudig verhoogd in vergelijking met de waarden die gemeten werden in jonge gezonde volwassenen. Deze veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen vormen geen reden om de dosering aan te passen. nie - Kinderen De farmacokinetische eigenschappen van telithromycine in een pediatrische populatie met een leeftijd jonger dan 12 jaar zijn nog niet bestudeerd. In klinische onderzoekspopulaties toonde farmacokinetische analyses van beperkte gegevens van patiÃ«nten van 13 tot 17 jaar aan, dat el telithromycine-concentraties in deze leeftijdsgroep vergelijkbaar waren met patiÃ«nten van 18 tot 40 jaar. dd - Geslacht Farmacokinetische eigenschappen van telithromycine zijn bij mannen en vrouwen vergelijkbaar. mi 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek es Herhaalde dosis toxiciteitsstudies met telithromycine bij ratten, honden en apen, gedurende 1,3 en 6 maanden hebben aangetoond dat de lever het primaire doelwit is van toxiciteit met verhogingen van lever enzymen en histologisch aangetoonde beschadigingen. Deze effecten vertonen een tendens tot ne regressie zodra de behandeling wordt gestaakt. Plasmablootstellingen op de vrije fractie van de actieve stof waarbij geen neven effecten werden gezien varieerde van 1.6 tot 13 maal de verwachte klinische blootstelling. Ge Fosfolipidose (intracellulaire accumulatie van fosfolipiden) in een aantal organen en weefsels (o.a. lever, nieren, longen, zwezerik, mild, galblaas, lymfeklieren van het mesenterium, maagdarmkanaal) is waargenomen bij ratten en honden die telithromycine een maand lang met een herhaalde dosis van 150 mg/kg/dag of meer of die telithromycine drie tot zes maanden 20 mg/kg/dag of meer kregen toegediend. Deze toediening komt overeen met een vrije blootstelling van de actieve stof van respectivelijk minimaal 9 maal het verwachte niveau bij mensen na 1 maand en minder dan het 12 verwachte niveau bij mensen na zes maanden. Er blijkt sprake van reversibiliteit na beÃ«indiging van de behandeling. De betekenis van deze bevindingen voor de mens is niet bekend. Analoog aan sommige macroliden, veroorzaakte telithromycine een QTc-interval verlenging bij honden en in vitro een verlenging van de actiepotentialen in Purkinje vezels afkomstig van konijnen. Effecten waren duidelijk bij plasma spiegels van het vrije geneesmiddel die 8 tot 13 maal hoger waren rd dan de verwachte klinische spiegels. HypokaliÃ«mie en quinidine vertoonden in vitro additieve/supra-additieve effecten terwijl met sotalol ree een versterking werd waargenomen. Telithromycine, maar niet de voornaamste humane metabolieten ervan, vertoonde een remmende activiteit op de HERG en Kv 1.5 kanalen. Studies naar voortplantingstoxiciteit vertoonde verminderde rijping van gameten bij ratten en had een ist negatieve invloed op de vruchtbaarheid. Bij hoge doseringen was embryotoxiciteit zichtbaar en werd er een toename waargenomen van onvolledige verbening en afwijkingen van het skelet. Studies bij ratten en konijnen waren niet overtuigend wat betreft teratogeniciteit, er was twijfel over de reg bijwerkingen op de foetale ontwikkeling bij hoge doseringen. Telithromycine, en zijn belangrijkste humane metabolieten, waren in in vitro en in vivo testen niet genotoxisch. Er zijn geen carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met telithromycine. ge 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen er ng Tabletkern: Microkristallijn cellulose t la Povidon K25 Natriumcroscarmellose Magnesiumstearaat nie Tabletomhulsel: Talk Macrogol 8000 el Hypromellose 6 cp Titaandioxide E171 dd Geel ijzeroxide E172 Rood ijzeroxide E172 mi 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. es 6.3 Houdbaarheid ne 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Ge Geen speciale voorzorgen voor de bewaring. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Iedere uitsparing in de doordrukstrip bevat twee tabletten. 13 Beschikbare verpakkingen: 10, 14, 20 en 100 tabletten. Opaake PVC/Aluminium doordrukstrips Beschikbare verpakking: 5 x 2 tabletten. Opaake PVC/Aluminium doordrukstrips met perforatielijn. rd Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingen in de handel zijn. ree 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. ist 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN reg Aventis Pharma S.A. 20, Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankrijk ge 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/192/001-005 er ng 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING t la Datum van eerste vergunning: 9 juli 2001 Datum van eerste hernieuwing van de vergunning: 9 juli 2006 nie 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST el dd mi es ne Ge 14 rd ree ist reg ge er BIJLAGE II ng A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE t la B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN nie el dd mi es ne Ge 15 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte: Aventis Pharma S.p.A. rd Strada Statale No 17, km22 67019 Scoppito (Lâ Aquila) ree ItaliÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE ist HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE reg VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. ge â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. er ng â¢ ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal om de 6 maanden PSURs moeten t la indienen. nie el dd mi es ne Ge 16 rd ree ist reg ge er BIJLAGE III ng ETIKETTERING EN BIJSLUITER t la nie el dd mi es ne Ge 17 Ge ne es mi dd el nie 18 t la A. ETIKETTERING ng er ge reg ist ree rd GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL rd Levviax 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine ree 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) ist Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg telithromycine reg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN ge 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten er 100 filmomhulde tabletten ng 5 x 2 filmomhulde tabletten t la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen. nie Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET el BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN dd Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. mi 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG es 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM ne EXP: {maand/jaar} Ge 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 19 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Aventis Pharma S.A. 20, Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY rd Frankrijk ree 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/192/001 10 tabletten ist EU/1/01/192/002 14 tabletten EU/1/01/192/003 20 tabletten reg EU/1/01/192/004 100 tabletten EU/1/01/192/005 5 x 2 tabletten ge 13. PARTIJNUMMER [Charge {nummer} >] 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er ng Geneesmiddel op medisch voorschrift. t la 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK nie 16 INFORMATIE OVER BRAILLE Levviax el dd mi es ne Ge 20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL rd Levviax 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine ree 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL ist BRENGEN Aventis Pharma S. A. reg 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM ge EXP {maand/ jaar} 4. PARTIJNUMMER er Charge {nummer} ng t la nie el dd mi es ne Ge 21 Ge ne es mi dd el nie 22 t la B. BIJSLUITER ng er ge reg ist ree rd BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK (ST)ER Levviax 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. rd - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ree - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die ist niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: reg 1. Wat is Levviax en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voor u Levviax inneemt 3. Hoe wordt Levviax ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen ge 5. Hoe bewaart u Levviax 6. Aanvullende Informatie 1. er WAT IS LEVVIAX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT ng Levviax behoort tot een groep geneesmiddelen die ketoliden genoemd wordt, een nieuwe klasse antibiotica die verwant is aan de macroliden. Antibiotica stoppen de groei van bacteriÃ«n die infecties veroorzaken. t la Levviax wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar voor de behandeling van infecties die veroorzaakt zijn door bacteriÃ«n waartegen het geneesmiddel werkt. Bij kinderen vanaf 12 jaar kan Levviax gebruikt worden om keelinfecties te behandelen. Bij volwassenen kan Levviax gebruikt nie worden om keelinfecties, ontstekingen van de bijholten, luchtweginfecties bij patiÃ«nten met langdurige ademhalingsmoeilijkheden en longontsteking te behandelen. el 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LEVVIAX INNEEMT dd Neem Levviax niet in - als u lijdt aan myasthenia gravis, een zeldzame ziekte die spierzwakte veroorzaakt. - als u allergisch (overgevoelig) bent voor telithromycine, voor enig macrolide antibioticum of mi voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Levviax. Neem in geval van twijfel contact op met uw arts of apotheker. - als u in het verleden hepatitis en/ of geelzucht hebt gehad terwijl u Levviax ingenomen hebt. es - als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt om het cholesterolgehalte of andere vetstoffen in uw bloed onder controle te houden. - als van u of van iemand in uw familie bekend is dat u (of hij/ zij) een zeldzame afwijking in het ne ECG heeft, genoemd aangeboren verlengd QT syndroom. - terwijl u geneesmiddelen neemt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: â¢ ergotamine of dihydroergotamine (tabletten of inhalator tegen migraine) Ge â¢ terfenadine of astemizol (voor allergische aandoeningen) â¢ cisapride (voor problemen met de spijsvertering) â¢ pimozide (voor psychiatrische problemen) - als u ernstige stoornissen hebt van de nier- en/ of de leverfunctie, neem dan geen Levviax terwijl u andere geneesmiddelen neemt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: â¢ ketoconazol (behandeling van schimmels) â¢ een zogenaamde â proteaseremmerâ (voor HIV behandeling) 23 Zie ook de paragraaf â Inname in combinatie met andere geneesmiddelenâ. Wees extra voorzichtig met Levviax - als u bepaalde problemen met uw hart heeft zoals hart- en vaatziekte, ventriculaire aritmie, bradycardie of als u bepaalde abnormale uitslagen van bloedonderzoek heeft gehad doordat u rd last heeft van een te lage kaliumspiegel of een te lage magnesiumspiegel. - als u tijdens of na het gebruik van Levviax last krijgt van ernstige of langdurige en / of ree bloederige diarree. Informeer dan onmiddellijk uw arts omdat de behandeling mogelijk gestopt moet worden. Het kan wijzen op een darmontsteking (pseudomembraneuze colitis) die kan optreden na behandeling met antibiotica. - als u aan leverziekte lijdt. ist - als u gezichtsstoornissen ervaart (wazig zien, niet goed scherp kunnen zien, dubbel zien). - als u tijdelijk het bewustzijn verliest (flauwvallen). - Levviax tabletten worden niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de reg 12 jaar. Zie ook de paragrafen â Neem Levviax niet inâ, â Inname in combinatie met andere geneesmiddelenâ en â Rijvaardigheid en het gebruik van machinesâ. ge Inname in combinatie met andere geneesmiddelen: Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen, omdat sommigen een wisselwerking kunnen er hebben met Levviax. ng U mag Levviax niet gebruiken samen met geneesmiddelen die ergotamine of dihydroergotamine tegen migraine bevatten (tabletten of inhalatoren), of terfenadine of astemizol voor allergische aandoeningen, cisapride voor problemen met de spijsvertering of met pimozide voor psychiatrische t la problemen. U mag Levviax niet gebruiken terwijl u bepaalde geneesmiddelen neemt om het cholesterolgehalte of het gehalte aan andere vetstoffen in uw bloed onder controle te houden, zoals simvastatine. Zie ook de rubriek â Neem Levviax niet inâ. nie Het is voor uw arts bijzonder belangrijk om te weten of u geneesmiddelen neemt die fenytoÃ¯ne en carbamezepine bevatten (voor epilepsie), rifampicine (een antibioticum), fenobarbital of Sint- Janskruid, actieve stoffen zoals tacrolismus, ciclosporine en sirolismus (bij orgaantransplantaties) of el metoprolol (voor hartziekte) of ritonavir tegen HIV. dd Inname van Levviax met voedsel en drank Levviax mag zowel met als zonder voedsel ingenomen worden. mi Zwangerschap en borstvoeding Gebruik geen Levviax tabletten als u zwanger bent, omdat de veiligheid van Levviax tijdens de zwangerschap onvoldoende bekend is. es Gebruik geen Levviax tabletten als u borstvoeding geeft. ne Rijvaardigheid en het gebruik van machines Beperk autorijden en andere gevaarlijke activiteiten terwijl u Levviax neemt. Als u gezichtsstoornissen heeft of flauwvalt terwijl u Levviax inneemt, rij dan niet, bedien geen zware machines en begin geen Ge gevaarlijke activiteiten. Gebruik van Levviax tabletten kan bijwerkingen veroorzaken zoals gezichtsstoornissen, die het vermogen om bepaalde taken uit te voeren kunnen verminderen. Zeldzame gevallen van tijdelijk bewustzijnsverlies (flauwvallen), die voorafgegaan kunnen worden door vagale symptomen (malaise, maagdarmproblemen), zijn gemeld. Deze symptomen kunnen al na de eerste inname van Levviax optreden. 24 3. HOE WORDT LEVVIAX INGENOMEN Uw arts zal u vertellen hoeveel Levviax tabletten u moet innemen, hoe laat en voor hoe lang. De gebruikelijke behandelingsduur is 5 dagen voor keelinfecties, infecties van de bijholten, luchtweginfecties bij patiÃ«nten met langdurige ademhalingsmoeilijkheden, en 7 tot 10 dagen voor rd longontsteking. ree De aanbevolen dosering van Levviax voor volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder is twee tabletten van 400 mg eenmaal daags (800 mg eenmaal daags). Als u een ernstig verminderde nierfunctie heeft, dient u afwisselend een dagdosis van 800 mg (twee 400 mg tabletten) en 400 mg (Ã©Ã©n 400 mg tablet) te nemen, beginnend met de 800 mg dosis. ist Slik de tabletten in zijn geheel door met een glas water. reg Het is het beste om de tabletten elke dag om dezelfde tijd in te nemen. Indien mogelijk, neem de tabletten voor het slapengaan om de mogelijke gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te verminderen. ge Wat u moet doen als u meer van Levviax heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk Ã©Ã©n tablet teveel heeft ingenomen, zal er waarschijnlijk niets gebeuren. Als u per ongeluk meerdere tabletten teveel heeft ingenomen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Neem zo mogelijk de tabletten of de verpakking mee om aan de arts te laten zien. er Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Levviax in te nemen ng Als u een dosis vergeten bent in te nemen, doe dit dan alsnog zo snel mogelijk. Als het echter bijna tijd is voor de volgende dosis, sla dan de vergeten dosis over en neem de volgende tablet op de juiste tijd in. t la Als u stopt met inname van Levviax Maak de kuur af die uw arts heeft voorgeschreven, ook als u zich beter begint te voelen voordat u alle tabletten heeft ingenomen. Als u te vroeg stopt met innemen van de tabletten, kan de infectie nie terugkomen of uw toestand kan verergeren. Als u te vroeg stopt met het innemen van de tabletten, kan dit bijdragen aan het optreden van bacteriÃ«le resistentie tegen het geneesmiddel. Als u ernstige last heeft van een bijwerking, vraag dan onmiddellijk advies aan een arts voordat u de volgende dosis inneemt. el Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. dd 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN mi Zoals alle geneesmiddelen kan Levviax bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. De meeste zijn mild en voorbijgaand van aard, maar zeer zeldzame gevallen van ernstige es leverbijwerkingen en leverfalen, dodelijke gevallen inbegrepen, zijn gemeld. Dus als het volgende gebeurt, stop dan met het innemen van Levviax en informeer uw arts onmiddellijk: - Allergische of huidreacties zoals opzwellen van het gezicht, algemene allergische reacties ne inclusief een allergische shock of een ernstige huidaandoening die gepaard gaat met rode vlekken of blaren. - Ernstige, aanhoudende of bloederige diarree die gepaard gaat met buikpijn of koorts. Dit kan een Ge teken zijn van ernstige darmontsteking die zeer zelden optreedt na behandeling met antibiotica. - Aanwijzingen en symptomen van hepatitis (leverziekte) zoals geel worden van de huid en de ogen, donkere urine, jeuk, verlies van eetlust of buikpijn. - Verergering van een aandoening, genaamd myasthenia gravis, een zeldzame ziekte die spierzwakte veroorzaakt. 25 De bovengenoemde bijwerkingen treden soms op (bij 1 op de 1000, maar minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten), zijn zeldzaam (bij meer dan 1 op de 10000, maar minder dan 1 op 1000 patiÃ«nten) of zeer zeldzaam (minder dan 1 op de 10000 patiÃ«nten met inbegrip van meldingen van geÃ¯soleerde gevallen), maar kunnen spoedeisende medische hulp vereisen. Bij de andere bijwerkingen die hieronder zijn opgesomd wordt een schatting gegeven van hoe vaak ze rd kunnen voorkomen. ree De bijwerking die het vaakst (bij 10 of meer op de 100 patiÃ«nten) kan optreden bij Levviax is diarree, meestal mild en voorbijgaand van aard. Andere bijwerkingen die vaak (bij1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) optreden met Levviax zijn: ist - misselijkheid, braken, buikpijn, winderigheid, duizeligheid, hoofdpijn, verstoring van de smaak, vaginale Candida infectie (schimmelinfectie die gepaard gaat met jeuk, een branderig gevoel en witte afscheiding), verhoging van leverenzymen (die aangetoond kan worden met bloedtesten). reg Bijwerkingen die soms of zelden (bij 1 op de 10000 tot minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten) optreden met Levviax zijn: Constipatie, anorexia (verlies van eetlust), stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), orale ge Candida infectie (schimmelinfectie), hepatitis, huiduitslag, urticaria (bultjes), jeuken, eczeem, slaperigheid, slapeloosheid, nervositeit, vertigo, paresthesie (tintelingen van de handen of voeten), gezichtsstoornissen (wazig zien, moeilijk scherp stellen, dubbel zien), opvliegers, tijdelijk bewustzijnsverlies (flauwvallen), aritmie, bradycardie of palpitaties (verstoring van het hartritme), er hypotensie (lage bloeddruk), eosinofilie (verhoging van bepaalde witte bloedcellen, die wordt vastgesteld met een bloedbeeldonderzoek). ng Bijwerkingen die zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10000 patiÃ«nten) optreden met Levviax zijn: Verstoring van de reuk, spierkrampen. t la Bijkomende bijwerkingen die met Levviax kunnen optreden zijn: Afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG), genoemd QT-interval verlenging, ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). nie Gedurende post-marketing ervaring is leverfalen gemeld (frequentie niet bekend). Als Ã©Ã©n van deze ongewenste bijwerkingen problemen geeft, ernstig is, of niet verdwijnt naarmate de behandeling vordert, informeer dan uw arts. el Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in dd deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. mi 5. HOE BEWAART U LEVVIAX Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. es Gebruik Levviax niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. ne Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. Ge 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Levviax - Het werkzame bestanddeel is telithromycine 26 - De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, povidon K25, natriumcroscarmellose en magnesiumstearaat in de tabletkern en talk, macrogol 8000, hypromellose 6 c. p., titaandioxide E171, geel ijzeroxide E172 en rood ijzeroxide E172 in het tablet omhulsel. Hoe ziet Levviax eruit en de inhoud van de verpakking Levviax 400 mg tabletten zijn licht oranje, langwerpige filmomhulde tabletten met de opdruk â H3647â rd aan de ene en â 400â aan de andere kant. ree Levviax is verpakt in doordrukstrips. Elke uitsparing in de doordrukstrip bevat twee tabletten. Ze zijn beschikbaar in verpakkingen van 10, 5 x 2, 14, 20 en 100 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingen in de handel zijn. ist Registratiehouder en fabrikant De registratiehouder van Levviax is: reg Aventis Pharma S. A. 20 Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankrijk ge De fabrikant van Levviax is: Aventis Pharma S. p. A. Strada Statale No 17, km 22 I-67019 Scoppito (Lâ Aquila), ItaliÃ« er ng Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. t la Belgique/ BelgiÃ«/ Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 nie Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ»: +359 (0)2 970 53 00 el MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika dd Malta sanofi-aventis s. r. o. Tel: +420 233 086 111 mi sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00 es Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 ne Norge Aventis Pharma AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Ge sanofi-aventis GmbH Tel: +372 627 34 88 Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î».: +30 210 90 01 600 Polska sanofi-aventis Sp. z o. o. Tel. +48 (0-22) 541 46 00 27 EspaÃ±a sanofi-aventis, S. A. U. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos S. A. Tel: +351 21 3589 400 France RomÃ¢nia rd sanofi-aventis france TÃ©l: 0 800 222 555 sanofi-aventis RomÃ¢nia S. R. L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 ree Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 Ireland sanofi-aventis Limited Slovenija sanofi-aventis d. o. o. ist Tel: +353 (1) 403 56 00 Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland SlovenskÃ¡ republika reg Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia Suomi/ Finland ge sanofi-aventis S. p. A. Tel. +39 02 393 91 sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î».: +357 22 871600 er Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 ng Latvija sanofi-aventis Latvia SIA t la United Kingdom sanofi-aventis Tel.: +371 7 33 24 51 Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva nie Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in el dd mi es ne Ge 28	human medication	levviax
European Medicines Agency EMEA/H/C/393 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LIPROLOG LIPROLOG BASAL LIPROLOG MIX EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Liprolog? Liprolog is een gamma aan oplossingen en suspensies voor injectie. Liprolog wordt geleverd in injectieflacons, patronen of in voorgevulde pennen (Liprolog Pen en Liprolog KwikPen). Liprolog bevat de werkzame stof insuline lispro. Het Liprolog-gamma omvat kortwerkende insulineoplossingen (Liprolog), middellangwerkende insulinesuspensies (Liprolog Basal), en een combinatie van beide, in verschillende verhoudingen (Liprolog Mix): â¢ Liprolog: insuline lispro-oplossing; â¢ Liprolog Basal: insuline lispro protamine suspensie; â¢ Liprolog Mix25: 25% oplossing insuline lispro en 75% suspensie insuline lispro protamine; â¢ Liprolog Mix50: 50% oplossing insuline lispro en 50% suspensie insuline lispro protamine. Wanneer wordt Liprolog voorgeschreven? Liprolog wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes die insuline nodig hebben voor regulering van hun bloedsuikerspiegel, waaronder ook patiÃ«nten bij wie de diagnose van diabetes kort geleden werd gesteld. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Liprolog gebruikt? Liprolog, Liprolog Basal en Liprolog Mix mogen subcutaan (onderhuids) worden toegediend, via injectie in de bovenarm, dijen, billen of de buik. Liprolog kan ook worden toegediend via een continue infusie, gebruik makend van een insulinepomp of in een ader. Liprolog en Liprolog Mix worden normaliter kort vÃ³Ã³r de maaltijd toegediend, maar kunnen indien nodig ook kort na de maaltijd worden toegediend. Liprolog kan in combinatie met een langerwerkende insuline worden gebruikt of met sulfonylureumderivaten (een groep geneesmiddelen tegen diabetes die via de mond worden ingenomen). Liprolog Basal kan als monotherapie worden gebruikt of in combinatie met geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen. Indien een intensieve insulinetherapie nodig is kan Liprolog Basal â s morgens of â s avonds met een snelwerkende insuline tijdens maaltijden worden gegeven. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe werkt Liprolog? Diabetes is een aandoening waarbij het lichaam niet voldoende insuline produceert om de glucosespiegel in het bloed onder controle te houden of waarbij het lichaam insuline niet effectief kan gebruiken. Liprolog is een insuline-analoog die sterk lijkt op de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt. De werkzame stof van Liprolog, insuline lispro, wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam â recombinante DNA-technologieâ: het wordt gemaakt door een bacterie waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, waardoor insuline lispro kan worden geproduceerd. Insuline lispro verschilt maar heel licht van humane insuline. Insuline lispro wordt sneller door het lichaam opgenomen dan gewone humane insuline en kan daardoor sneller werken. Insuline lispro is beschikbaar als Liprolof in de oplosbare vorm, die min of meer onmiddellijk na injectie werkt, en als Liprolog Basal als de protaminesuspensie, die langzamer wordt opgenomen en daardoor een langere werkingsduur heeft. Liprolog Mix is een mengsel van beide samenstellingen. De vervangende insuline werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed in cellen kan binnendringen. De regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes. Hoe is Liprolog onderzocht? Liprolog werd oorspronkelijk onderzocht in acht klinische studies met 2 951 patiÃ«nten met type 1- of type 2-diabetes. De werkzaamheid van Liprolog werd vergeleken met die van Humulin R (een oplosbare recombinant DNA humane insuline), wanneer toegevoegd aan Ã©Ã©n of twee dagelijkse doses van langwerkende insulines. In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie, geglycosileerd hemoglobine (HbA1c), in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte, en het bloedsuikergehalte gemeten ten minste acht uur na het eten. Er werden ook studies uitgevoerd naar het gebruik van Liprolog bij 542 kinderen en adolescenten (tussen twee en negentien jaar oud), en het gebruik van Liprolog in combinatie met sulfonylureumderivaten (geneesmiddelen tegen diabetes die via de mond worden ingenomen). Welke voordelen bleek Liprolog tijdens de studies te hebben? Liprolog en Humulin R hadden een vergelijkbaar effect wat betreft het onder controle houden van diabetes, gemeten aan de hand van HbA1c- en de nuchtere bloedsuikerwaarden. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Liprolog in? Liprolog kan hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) veroorzaken. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Liprolog. Liprolog mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor insuline lispro of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het kan nodig zijn de doses Liprolog aan te passen indien het samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven die effect kunnen hebben op bloedsuikerwaarden. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen. Liprolog Mix en Liprolog Basal mogen nooit in een ader worden toegediend. Waarom is Liprolog goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Liprolog groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes mellitus. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Liprolog. Overige informatie over Liprolog: De Europese Commissie heeft op 1 augustus 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Liprolog verleend aan Eli Lilly Nederland B.V. De handelsvergunning werd op 1 augustus 2006 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Liprolog. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (Concentratie) Verpakkingsgrootte EU/1/01/195/001 Liprolog 100 E/ml Oplossing voor injectie Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (3,5 mg/ml) 1 injectieflacon EU/1/01/195/002 Liprolog 100 E/ml Oplossing voor injectie Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3,5 mg/ml) 5 patronen EU/1/01/195/003 EU/1/01/195/004 EU/1/01/195/005 Liprolog Mix25 Liprolog Mix50 Liprolog Pen 100 E/ml 100 E/ml 100 E/ml Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 5 patronen 5 patronen 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/006 Liprolog Mix25 Pen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/007 Liprolog Mix50 Pen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/008 Liprolog 100 E/ml Oplossing voor injectie Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (3,5 mg/ml) 2 injectieflacons EU/1/01/195/009 Liprolog 100 E/ml Oplossing voor injectie Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (3,5 mg/ml) 5 x 1 injectieflacon EU/1/01/195/010 Liprolog 100 E/ml Oplossing voor injectie Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3,5 mg/ml) 2 x 5 patronen EU/1/01/195/011 EU/1/01/195/012 EU/1/01/195/013 Liprolog Mix25 Liprolog Mix50 Liprolog Pen 100 E/ml 100 E/ml 100 E/ml Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 2 x 5 patronen 2 x 5 patronen 2 x 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/014 Liprolog Mix25 Pen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 2 x 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/015 Liprolog Mix50 Pen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 2 x 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/016 Liprolog KwikPen 100 E/ml Oplossing voor injectie Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/017 Liprolog KwikPen 100 E/ml Oplossing voor injectie Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 2 x 5 voorgevulde pennen 1/2 EU/1/01/195/018 Liprolog Mix25 KwikPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/019 Liprolog Mix25 KwikPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 2 x 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/020 Liprolog Mix50 KwikPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/021 Liprolog Mix50 KwikPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 2 x 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/022 EU/1/01/195/023 EU/1/01/195/024 Liprolog Basal Liprolog Basal Liprolog Basal Pen 100 U/ml 100 U/ml 100 U/ml Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik patroon (glas) patroon (glas) patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 5 patronen 2 x 5 patronen 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/025 Liprolog Basal Pen 100 U/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 2 x 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/026 Liprolog Basal KwikPen 100 U/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/01/195/027 Liprolog Basal KwikPen 100 U/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3 ml (3,5 mg/ml) 2 x 5 voorgevulde pennen 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCT KENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog 100 E/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere flacon bevat 10 ml overeenkomend met 1000 E insuline lispro. Voor hulpstoffen zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Liprolog is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor handhaving van normale glucosehomeostase. Liprolog is ook geÃ¯ndiceerd voor de initiÃ«le stabilisatie bij diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd. De Liprolog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden. Indien noodzakelijk kan Liprolog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik. De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. Subcutaan toegediende Liprolog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline. Deze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Liprolog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Liprolog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Onafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 2 Liprolog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten. Het gebruik van Liprolog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro. Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp. Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen. Gebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp. Vervang de infusieset iedere 48 uren. Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht. In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is. Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen. Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels. Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstroming wordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige. Liprolog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp Intraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem. Het frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk. Infusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur. Het wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiÃ«nt begonnen wordt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Voor snelwerkende insulines moet elke patiÃ«nt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels. Het kortwerkende Liprolog dient eerst met de spuit te worden opgetrokken om contaminatie van de flacon door een langerwerkend insuline te voorkomen. Het vooraf mengen van insulines of vlak voor de injectie dient te worden geadviseerd door de arts. Een vaste routine dient hierbij echter te worden gevolgd. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren 3 dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Het gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn. Ten gevolge van nier- of leverinsufficiÃ«ntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak. Bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Een consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline. Liprolog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen. Bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, of alcohol. De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Liprolog. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline activiteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Snelwerkend humane insuline analogon. ATC code A10AB04 De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel veroorzaakt insuline toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glycogenolyse, gluconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd). Insuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline. Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. Het typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna weergegeven. Insuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit 1 2 3 4 5 6 Tijd (uren) Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd. Klinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiÃ«nten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline. Het farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen. Bij toepassing in subcutane infusiepompen is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline. In een dubbelblinde, cross-over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 6 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p= 0,004). Studies met patiÃ«nten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen. De reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines. Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieÃ«n verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline. In enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieÃ«n geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof die snel geabsorbeerd wordt en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen. In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 7 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen m-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Liprolog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong. Dit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel, behalve die genoemd in rubriek 6.6 6.3 Houdbaarheid 2 Jaar. Na het eerste gebruik van de flacon, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De oplossing is afgevuld in type I glazen injectieflacons, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de stopjes van de injectieflacons te behandelen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 1 x 10 ml Liprolog injectieflacon. 2 x 10 ml Liprolog injectieflacons. 5 x (1 x 10 ml) Liprolog injectieflacons. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering De flacon moet worden gebruikt in combinatie met een geschikte spuit (100 E markeringen). a) Het gereedmaken van een dosis. Inspecteer de Liprolog oplossing. Deze dient helder en kleurloos te zijn. Gebruik de Liprolog niet wanneer de oplossing troebel, visceus, of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn. 8 i) Liprolog 1 Was de handen. 2 Als er een nieuwe injectieflacon gebruikt wordt, wip de plastic beschermkap eraf, maar verwijder het stopje niet. 3 Als het behandelingsschema de gelijktijdige toediening van basale insuline en Liprolog vereist, kunnen die twee gemengd worden in de spuit. Als insulines gemengd dienen te worden, zie dan de aanwijzingen voor menging (rubriek â iiâ) en 6.2. 4 Zuig evenveel lucht in de spuit als de voorgenomen doses Liprolog .Veeg de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een alcoholdoekje. Prik met de naald door het rubberstopje van de Liprolog injectieflacon, en spuit de lucht in de injectieflacon. 5 Draai de injectieflacon en naald ondersteboven. Houd de injectieflacon en naald stevig in een hand. 6 Controleer of de punt van de naald in de Liprolog oplossing is, en zuig de juiste dosis op de spuit in. 7 Controleer of er luchtbelletjes in de spuit zitten, die de gewenste hoeveelheid Liprolog reduceren, voordat de naald uit de injectieflacon wordt getrokken. Als er luchtbelletjes in zitten, houd dan de spuit rechtop en tik voorzichtig op de zijkant zodat de luchtbelletjes loslaten en naar boven drijven. Duw de luchtbelletjes eruit met de zuiger en zuig de juiste dosis op. 8 Trek de naald uit de injectieflacon, en leg de spuit neer, zodanig dat de naald niets aanraakt. ii) Het mengen van Liprolog met langerwerkende humane insulines (zie rubriek 6.2) 1 Liprolog mag alleen op advies van een arts met langerwerkende insulines gemengd te worden. 2 Zuig zoveel lucht op in de spuit als het volume van de benodigde langerwerkende insuline. Breng de naald in de injectieflacon met langerwerkende insuline en spuit de lucht erin. Trek de naald terug. 3 Breng nu op dezelfde wijze lucht in de Liprolog injectieflacon, maar trek de naald niet terug. 4 Draai de injectieflacon en de spuit ondersteboven. 5 Zorg ervoor dat de punt van de naald in de Liprolog zit, en trek de juiste dosis op in de spuit. 6 Controleer of er luchtbelletjes in de spuit zitten, die de gewenste hoeveelheid Liprolog reduceren, voordat de naald uit de injectieflacon wordt getrokken. Als er luchtbelletjes in zitten, houd dan de spuit rechtop en tik voorzichtig op de zijkant zodat de luchtbelletjes loslaten en naar boven drijven. Duw de luchtbelletjes eruit met de zuiger en zuig de juiste dosis op. 7 Verwijder de naald uit de injectieflacon Liprolog en breng hem in de injectieflacon langerwerkende insuline. Draai de injectieflacon en de spuit ondersteboven. Houd de injectieflacon en spuit stevig vast in een hand, schud voorzichtig. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de insuline is, en trek de hoeveelheid van de langerwerkende insuline op. 8 Verwijder de naald uit de injectieflacon en leg de spuit neer, zodanig dat de naald niets aanraakt. 9 b) Het injecteren van een dosis 1 Kies een injectieplaats. 2 Reinig de huid volgens de instructies. 3 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen. Breng de naald in en injecteer volgens de gegeven aanwijzingen. 4 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven. 5 Ruim de spuit en naald veilig op. 6 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt. c) Het mengen van insulines Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen. Zie rubriek 6.2. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/001 EU/1/01/195/008 EU/1/01/195/009 1 x 10 ml Liprolog injectieflacon. 2 x 10 ml Liprolog injectieflacons. 5 x (1 x 10 ml) Liprolog injectieflacons. 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog 100 E/ml, oplossing voor injectie in patronen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Voor hulpstoffen zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Liprolog is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucosehomeostase. Liprolog is ook geÃ¯ndiceerd voor de initiÃ«le stabilisatie bij diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd. De Liprolog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden. Indien noodzakelijk kan Liprolog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik. De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. Subcutaan toegediende Liprolog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline. Deze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Liprolog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Liprolog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Onafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 11 Liprolog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten. Het gebruik van Liprolog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro. Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp. Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen. Gebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp. Vervang de infusieset iedere 48 uren. Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht. In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is. Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen. Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels. Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstroming wordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige. Liprolog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp Intraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem. Het frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk. Infusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur. Het wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiÃ«nt begonnen wordt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Voor snelwerkende insulines moet elke patiÃ«nt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Het gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn. Ten gevolge van nierinsufficiÃ«ntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn. 12 De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak. Bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Een consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline. Indien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit. Liprolog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen. Bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, of alcohol. De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Liprolog. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). 13 PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline activiteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te te krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Snelwerkend humane insuline analogon. ATC code A10AB04 14 De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel veroorzaakt insuline: toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glycogenolyse, gluconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd). Insuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline. Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. Het typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna weergegeven. Insuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit 1 2 3 4 5 6 Tijd (uren) Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd. Klinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiÃ«nten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline. Het farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen. Bij toepassing in subcutane infusiepompen, is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline. In een dubbel-blinde, cross over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p= 0,004). Studies met patiÃ«nten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen. De reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines. 15 Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieÃ«n verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline. In enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieÃ«n geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen. In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen m-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Liprolog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong. 6.3 Houdbaarheid 2 Jaar. 16 Nadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C- 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De oplossing is afgevuld in type I glazen patronen, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en zuigers, en verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog patronen voor een 3 ml pen. 2 x (5 x 3 ml) Liprolog patronen voor een 3 ml pen 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering Patronen Liprolog moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel. a) Het gereedmaken van een dosis. Inspecteer de Liprolog oplossing. Deze dient helder en kleurloos te zijn. Gebruik de Liprolog niet wanneer de oplossing troebel, visceus, of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn. De volgende beschrijving is algemeen. De aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline. b) Het injecteren van een dosis 1 Was de handen. 2 Kies een injectieplaats. 3 Reinig de huid volgens voorschrift. 4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer. 5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen. Injecteer volgens de gegeven aanwijzingen. 6 Druk de doseerknop helemaal in. 7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven. 8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg. 17 9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt. c) Het mengen van insulines Meng insulines in injectieflacons niet met insulines in patronen. Zie rubriek 6.2. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/002 5 x 3 ml Liprolog patronen voor een 3 ml pen EU/1/01/195/010 2 x (5 x 3 ml) Liprolog patronen voor een 3 ml pen 9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 18 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere patroon bevat 3ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Liprolog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie. Liprolog Mix25 is een witte, steriele suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Liprolog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog Mix25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden. Indien nodig kan Liprolog Mix25 kort na de maaltijd toegediend worden. Liprolog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie. Liprolog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik. De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Liprolog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix25. Dit maakt het mogelijk om Liprolog Mix25 zeer dichtbij een maaltijd te geven. De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (Basal) component in de Liprolog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan). Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 19 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Liprolog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden. Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroÃ¯den of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2- sympaticomimetica (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, alcohol. 20 Het mengen van Liprolog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht. De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Liprolog Mix25. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucose-concentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. 21 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: ATC code: A10A D04. Liprolog Mix25 is een gerede suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon). De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd). De snelle intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix25. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur. Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat Liprolog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met het humane insuline mengsel 30/70. In Ã©Ã©n klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel. 22 De farmacodynamiek van Liprolog Mix25 en Liprolog Basal staat in de volgende afbeelding weergegeven. Hypoglykemische activiteit Liprolog Mix25 Liprolog Basal 4 8 12 16 20 24 Tijd (uren) Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. In twee, 8-maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiÃ«nten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder Ã©Ã©n tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Liprolog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (Ã©Ã©nmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde. 23 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel. Niet eerder met insuline behandelde patiÃ«nten n = 78 Wel eerder met insuline behandelde patiÃ«nten n = 97 Gemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt 0,63 E/kg 0,42 E/kg Hemoglobine A1c â afname1 1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%) 1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%) Afname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1 3,46 mmol 2,48 mmol Afname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1 0,55 mmol 0,65 mmol Incidentie hypoglykemie op eindpunt 25% 25% Gewichtstoename2 1 2,33 kg 0,96 kg van baseline tot einde in de behandelingsarm met Liprolog Mix25 2 bij patiÃ«nten gerandomiseerd voor Liprolog Mix25 gedurende de eerste crossover periode 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie. De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan. De farmacokinetiek van Liprolog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1). In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, Ã©Ã©n-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol 24 dibasisch natriumwaterstoffosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Menging van Liprolog Mix25 met andere insulines is niet bestudeerd. Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel. 6.3 Houdbaarheid 2 Jaar. Nadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C -8 Â° C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog Mix25 patronen voor een 3 ml pen. 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix25 patronen voor een 3 ml pen. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering Patronen Liprolog Mix25 moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel. a) Het gereedmaken van een dosis. Patronen met Liprolog Mix25 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Liprolog Mix25 patronen zijn niet ontworpen om andere insuline in de patroon te mengen. Patronen zijn niet ontwikkeld om opnieuw gevuld te worden. 25 De volgende beschrijving is algemeen. De aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline. b) Het injecteren van een dosis 1 Was de handen. 2 Kies een injectieplaats. 3 Reinig de huid volgens de instructies. 4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer. 5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen. Injecteer volgens de gegeven aanwijzingen. 6 Druk de doseerknop helemaal in. 7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven. 8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg. 9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/003 5 x 3 ml Liprolog Mix25 patronen voor een 3 ml pen. EU/1/01/195/011 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix25 patronen voor een 3 ml pen. 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 26 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Liprolog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie. Liprolog Mix50 is een witte, steriele suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Liprolog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog Mix50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden. Indien nodig kan Liprolog Mix50 kort na de maaltijd toegediend worden. Liprolog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie. Liprolog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik. De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Liprolog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix50. Dit maakt het mogelijk om Liprolog Mix50 zeer dichtbij een maaltijd te geven. De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (Basal) component in de Liprolog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan). Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 27 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Liprolog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden. Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroÃ¯den of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2- sympaticomimetica (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, alcohol. 28 Het mengen van Liprolog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht. De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Liprolog Mix50. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucose-concentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. 29 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: ATC code A10A D04 Liprolog Mix50 is een gerede suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon). De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd). De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix50. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur. De farmacodynamiek van Liprolog Mix50 en Liprolog Basal staat in de volgende afbeelding weergegeven. Hypoglykemische activiteit Liprolog Mix25 Liprolog Basal 4 8 12 16 20 24 30 Tijd (uren) Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie. De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan. De farmacokinetiek van Liprolog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1). In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, Ã©Ã©n-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Protaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8. 31 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Menging van Liprolog Mix50 met andere insulines is niet bestudeerd. Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel. 6.3 Houdbaarheid 2 Jaar. Nadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog Mix50 patronen voor een 3 ml pen. 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix50 patronen voor een 3 ml pen. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering Patronen Liprolog Mix50 moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel. a) Het gereedmaken van een dosis. Patronen met Liprolog Mix50 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Liprolog Mix50 patronen zijn niet ontworpen om andere insuline in de patroon te mengen. Patronen zijn niet ontwikkeld om opnieuw gevuld te worden. De volgende beschrijving is algemeen. De aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline. 32 b) Het injecteren van een dosis 1 Was de handen. 2 Kies een injectieplaats. 3. Reinig de huid volgens de instructies. 4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer. 5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen. Injecteer volgens de gegeven aanwijzingen. 6 Druk de doseerknop helemaal in. 7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven. 8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg. 9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/004 5 x 3 ml Liprolog Mix50 patronen voor een 3 ml pen. EU/1/01/195/012 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix50 patronen voor een 3 ml pen. 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 33 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Basal 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Liprolog Basal bestaat uit insuline lispro protamine suspensie. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie. Liprolog Basal is een witte, steriele suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Liprolog Basal is aangewezen voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog Basal kan zowel alleen worden gebruikt, als in combinatie met orale agentia, of gemengd met insuline lispro oplossing. Bij intensieve insuline therapie kan Liprolog Basal als basale insuline worden gebruikt (avond en/of ochtend injectie) met snelwerkend insuline, gegeven bij de maaltijden. Liprolog Basal dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie. Liprolog Basal dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik (zie rubriek 6.6). De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog Basal subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog Basal afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 34 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Liprolog Basal dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden. Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroÃ¯den of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, alcohol. Menging van Liprolog Basal anders dan met Liprolog is niet onderzocht. 35 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Liprolog Basal. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. 36 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: een middellangwerkend humaan insuline analogon. ATC-code: A10A C04. De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat zeer vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. 5.2 Farmacokinetische gegevens Liprolog Basal heeft een verlengd absorptieprofiel, waarbij ongeveer 6 uur na toediening de maximale insuline concentratie wordt bereikt. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het glucose gebruik te bestuderen. In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines. 37 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Menging van Liprolog Basal met andere insulines is niet bestudeerd. Dit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel dan Liprolog. 6.3 Houdbaarheid 2 Jaar. Nadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de suspensie binnen 21 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8 Â° C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog Basal patronen voor een 3 ml pen. 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Basal patronen voor een 3 ml pen. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 38 Instructies voor gebruik en hantering Patronen Liprolog Basal moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel. a) Het gereedmaken van een dosis Patronen met Liprolog Basal dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Liprolog Basal patronen zijn niet ontworpen om enig ander insuline in de patroon te mengen. Patronen zijn niet ontwikkeld om opnieuw gevuld te worden. De volgende beschrijving is algemeen. De aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline. b) Het injecteren van een dosis 1 Was de handen. 2 Kies een injectieplaats. 3 Reinig de huid volgens de instructies. 4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer. 5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen. Injecteer volgens de gegeven aanwijzingen. 6 Druk de doseerknop helemaal in. 7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven. 8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg. 9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt. c) Het mengen van insulines Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen. Zie rubriek 6.2. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 39 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/022 EU/1/01/195/023 5 x 3 ml Liprolog Basal patronen voor een 3 ml pen. 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Basal patronen voor een 3 ml pen. 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 Augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 Augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 40 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Pen 100 E/ml, oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Voor hulpstoffen zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Liprolog Pen is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucosehomeostase. Liprolog Pen is ook geÃ¯ndiceerd voor de initiÃ«le stabilisatie bij diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd. De Liprolog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden. Indien noodzakelijk kan Liprolog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik. De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog Pen subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. Subcutaan toegediende Liprolog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline. Deze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Liprolog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Liprolog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Onafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog Pen afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 41 Liprolog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten. Het gebruik van Liprolog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro. Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp. Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen. Gebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp. Vervang de infusieset iedere 48 uren. Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht. In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is. Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen. Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels. Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstroming wordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige. Liprolog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline-infusiepomp Intraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem. Het frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk. Infusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur. Het wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiÃ«nt begonnen wordt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Voor snelwerkende insulines moet elke patiÃ«nt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Het gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn. 42 Ten gevolge van nierinsufficiÃ«ntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak. Bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Een consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline. Liprolog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen. Bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie thyreomimetica, danazol, bÃ¨ta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, of alcohol. De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Liprolog Pen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van 43 hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot een paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline actviteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Snelwerkend humane insuline analogon. ATC code A10AB04 De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. 44 Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel veroorzaakt insuline: toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glucogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd). Insuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline. Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. Het typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna weergegeven. Insuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit 1 2 3 4 5 6 Tijd (uren) Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd. Klinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiÃ«nten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline. Het farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen. Bij toepassing in subcutane infusiepompen, is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline. In een dubbel-blinde, cross over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p= 0,004). Studies met patiÃ«nten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen. De reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines. 45 Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieÃ«n verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline. In enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieÃ«n geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen. In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, Ã©Ã©n-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen m-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Liprolog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong. 46 6.3 Houdbaarheid 2 Jaar. Na het eerste gebruik van de pen, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De oplossing is gevuld in type I glazen patronen, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en zuigers, en verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. De 3 ml patronen zijn ingesloten in een voorgevulde niet te hergebruiken injectiepen. Naaldjes worden niet meegeleverd. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Pennen 2 x (5 x 3 ml) Pennen 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering a) Het gereedmaken van een dosis 1. Inspecteer de Liprolog Pen oplossing. Deze dient helder en kleurloos te zijn. Gebruik Liprolog Pen niet wanneer het troebel, visceus of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn. 2. Het bevestigen van de pen naald Veeg het rubberstopje met alcohol schoon. Verwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald. Draai de naald met behulp van de naaldbeschermer, met de wijzers van de klok mee, op de pen totdat deze vastzit. Houd de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer. 3. Voorbereiding van de pen (controle insulinedoorstroming). (a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster. Indien de pijl niet zichtbaar is, Draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op Ã©Ã©n lijn ligt. (b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster. Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken. (c) Draai dan de doseerknop rechtsom totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster. 47 (d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen. Druk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt. U dient een druppeltje insuline aan de top van de naald te zien. Mocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er insuline verschijnt. (e) Maak de pen altijd op deze wijze gereed (controle insulinedoorstroming) vÃ³Ã³r iedere injectie. Wanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering. 4. Het instellen van de dosis. (a) Draai dan de doseerknop rechtsom totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op Ã©Ã©n lijn ligt. (b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster. Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken. (c) Draai dan de doseerknop rechtsom totdat de dosis verschijnt in het doseervenster. Indien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt. Er kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon. b) Het injecteren van een dosis 1 Was de handen. 2 Kies een injectieplaats. 3 Reinig de huid volgens de instructies. 4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer. 5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen. Injecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen. 6 Druk de injectieknop met uw duim helemaal omlaag (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden. 7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven. 8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de pen los te draaien. Verwijder de naald van de pen. Dit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen. Gebruik de naald niet opnieuw. Gooi de naald op een verantwoorde wijze weg. Naalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden. De voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is. Gooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen. 9 Doe de dop weer op de pen. 10 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt. 11 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt. 48 c) Het mengen van insulines Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen. Zie rubriek 6.2. 7. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/005 5 x 3 ml Pennen. EU/1/01/195/013 2 x (5 x 3 ml) Pennen. 9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 49 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Liprolog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie. Liprolog Mix25 is een witte, steriele suspensie. 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Liprolog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog Mix25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden. Indien nodig kan Liprolog Mix25 kort na de maaltijd toegediend worden. Liprolog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie. Liprolog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik. De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Liprolog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix25. Dit maakt het mogelijk om Liprolog Mix25 zeer dichtbij een maaltijd te geven. De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (Basal) component in de Liprolog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan). Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 50 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Liprolog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden. Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroÃ¯den of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2- sympaticomimetica (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, alcohol. Het mengen van Liprolog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht. 51 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Liprolog Mix25 100 E/ml Pen. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. 52 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: ATC-code: A10A D04. Liprolog Mix25 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon). De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd). De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix25. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur. Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat Liprolog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking het humane insuline mengsel 30/70. In Ã©Ã©n klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel. 53 De farmacodynamiek van Liprolog Mix25 en Liprolog Basal staat in de volgende afbeelding weergegeven. Hypoglykemische activiteit Liprolog Mix25 Liprolog Basal 4 8 12 16 20 24 Tijd (uren) Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. In twee, 8 maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiÃ«nten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder Ã©Ã©n tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Liprolog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (Ã©Ã©nmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde. 54 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel. Niet eerder met insuline behandelde patiÃ«nten n = 78 Wel eerder met insuline behandelde patiÃ«nten n = 97 Gemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt 0,63 E/kg 0,42 E/kg Hemoglobine A1c â afname1 1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%) 1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%) Afname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1 3,46 mmol 2,48 mmol Afname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1 0,55 mmol 0,65 mmol Incidentie hypoglykemie op eindpunt 25% 25% Gewichtstoename2 1 2,33 kg 0,96 kg van baseline tot einde in de behandelingsarm met Liprolog Mix25 2 bij patiÃ«nten gerandomiseerd voor Liprolog Mix25 gedurende de eerste crossover periode 5.2. Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie. De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan. De farmacokinetiek van Liprolog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1). In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines. 5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, Ã©Ã©n-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 55 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie. Zoutzuur, natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.. 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Menging van Liprolog Mix25 met andere insulines is niet bestudeerd. Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel. 6.3. Houdbaarheid 2 Jaar. Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de pen. Naalden worden niet meegeleverd. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog Mix25 100 E/ml Pennen. 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix25 100 E/ml Pennen. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering a) Het gereedmaken van een dosis. 1. Inspecteer de Liprolog Mix25 100 E/ml Pen. De pen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de 56 inhoud gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. 2. Het bevestigen van de pen-naald Veeg het rubberstopje met alcohol schoon. Verwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald. Draai de naald met behulp van het naaldbeschermer vast op het uiteinde van de pen tot deze vastzit. Houd de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer. 3. Voorbereiding van de pen (controle insulinedoorstroming). (a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster. Indien de pijl niet zichtbaar is, Draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op Ã©Ã©n lijn ligt. (b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster. Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken. (c) Draai de doseerknop met de wijzers van de klok totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster. (d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen. Druk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt. U dient een druppeltje insuline aan de top van de naald te zien. Mocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er insuline verschijnt. (e) Maak de pen altijd op deze wijze gereed (controle insulinedoorstroming) vÃ³Ã³r iedere injectie. Wanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering. 4. Het instellen van de dosis. (a) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op Ã©Ã©n lijn ligt. (b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster. Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken. (c) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de dosis verschijnt in het doseervenster. Indien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt. Er kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon. b) Het injecteren van een dosis 1 Was de handen. 2 Kies een injectieplaats. 3 Reinig de huid volgens de instructies. 57 4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer. 5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen. Injecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen. 6 Druk de injectieknop helemaal in (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden 7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven. 8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de pen los te draaien. Verwijder de naald van de pen. Dit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen. Gebruik de naald niet opnieuw. Gooi de naald op een verantwoorde wijze weg. Naalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden. De voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is. Gooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen. 9 Doe de dop weer op de pen. 10 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt. 11 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt. 7. REGISTRATIEHOUDER Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/006 5 x 3 ml Liprolog Mix25 100 E/ml Pennen EU/1/01/195/014 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix25 100 E/ml Pennen 9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 58 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Liprolog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie. Liprolog Mix50 is een witte, steriele suspensie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Liprolog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase. 4.2. Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog Mix50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden. Indien nodig kan Liprolog Mix50 kort na de maaltijd toegediend worden. Liprolog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie Liprolog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik. De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Liprolog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix50. Dit maakt het mogelijk om Liprolog Mix50 zeer dichtbij een maaltijd te geven. De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (Basal) component in de Liprolog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan). Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 59 4.3. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Liprolog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden. Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van susbstanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroÃ¯den of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2- sympaticomimetica (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, alcohol. Het mengen van Liprolog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht. 60 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Liprolog Mix50 100 E/ml Pen. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. 61 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: ATC-code: A10A D04 Liprolog Mix50 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon). De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd). De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix50. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur. 62 De farmacodynamiek van Liprolog Mix50 en Liprolog Basal staat in de volgende afbeelding weergegeven. Hypoglykemische activiteit Liprolog Mix25 Liprolog Basal 4 8 12 16 20 24 Tijd (uren) Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. 5.2. Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie. De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan. De farmacokinetiek van Liprolog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1). In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines. 5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van 63 humane insuline. Acute, Ã©Ã©n-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Protaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7.0-7,8. 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Menging van Liprolog Mix50 met andere insulines is niet bestudeerd. Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel. 6.3. Houdbaarheid 2 Jaar. Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de pen. Naalden worden niet meegeleverd. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog Mix50 100 E/ml Pennen. 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix50 100 E/ml Pennen 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering 64 a) Het gereedmaken van een dosis. 1. Inspecteer de Liprolog Mix50 100 E/ml Pen. De pen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. 2. Het bevestigen van de pen-naald Veeg het rubberstopje met alcohol schoon. Verwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald. Draai de naald met behulp van het naaldbeschermer vast op het uiteinde van de pen tot deze vastzit. Houd de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer. 3. Voorbereiding van de pen (controle insulinedoorstroming). (a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster. Indien de pijl niet zichtbaar is, Draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op Ã©Ã©n lijn ligt. (b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster. Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken. (c) Draai de doseerknop met de wijzers van de klok totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster. (d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen. Druk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt. U dient een druppeltje insuline aan de top van de naald te zien. Mocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er insuline verschijnt. (e) Maak de pen altijd op deze wijze gereed (controle insulinedoorstroming) vÃ³Ã³r iedere injectie. Wanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering. 4. Het instellen van de dosis. (a) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op Ã©Ã©n lijn ligt. (b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster. Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken. (c) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de dosis verschijnt in het doseervenster. Indien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt. Er kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon. 65 b) Het injecteren van een dosis 1 Was de handen. 2 Kies een injectieplaats. 3 Reinig de huid volgens de instructies. 4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer. 5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen. Injecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen. 6 Druk de injectieknop helemaal in (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden 7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven. 8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de pen los te draaien. Verwijder de naald van de pen. Dit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen. Gebruik de naald niet opnieuw. Gooi de naald op een verantwoorde wijze weg. Naalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden. De voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is. Gooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen. 9 Doe de dop weer op de pen. 10 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt. 11 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt. 7. REGISTRATIEHOUDER Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/007 5 x 3 ml Liprolog Mix50 100 E/ml Pennen EU/1/01/195/015 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix50 100 E/ml Pennen 9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 66 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Basal 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Liprolog Basal bestaat uit insuline lispro protamine suspensie. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie. Liprolog Basal is een witte, steriele suspensie. 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Liprolog Basal is aangewezen voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase. 4.2. Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog Basal kan zowel alleen worden gebruikt, als in combinatie met orale agentia, of gemengd met insuline lispro oplossing. Bij intensieve insuline therapie kan Liprolog Basal als basale insuline worden gebruikt (avond en/of ochtend injectie) met snelwerkend insuline, gegeven bij de maaltijden. Liprolog Basal dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie. Liprolog Basal dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik (zie rubriek 6.6). De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog Basal subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog Basal afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 67 4.3. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Liprolog Basal dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden. Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroÃ¯den of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, alcohol. Menging van Liprolog Basal anders dan met Liprolog is niet onderzocht. 68 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Liprolog Basal 100 E/ml Pen. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. 69 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: een middellangwerkend humaan insuline analogon. ATC-code: A10A C04. De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat zeer vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. 5.2. Farmacokinetische gegevens Liprolog Basal heeft een verlengd absorptieprofiel, waarbij ongeveer 6 uur na toediening de maximale insuline concentratie wordt bereikt. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het glucose gebruik te bestuderen. In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines. 70 5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie. Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8. 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Menging van Liprolog Basal met andere insulines dan Liprolog is niet bestudeerd. Dit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel dan Liprolog. 6.3. Houdbaarheid 2 Jaar. Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 21 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de Pen. Naalden worden niet meegeleverd. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog Basal 100 E/ml Pennen 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Basal 100 E/ml Pennen 71 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering a) Het gereedmaken van een dosis. 1 Inspecteer de Liprolog Basal 100 E/ml Pen. De pen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. 2 Het bevestigen van de pen-naald Veeg het rubberstopje met alcohol schoon. Verwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald. Draai de naald met behulp van het naaldbeschermer vast op het uiteinde van de pen tot deze vastzit. Houd de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer. 3 Voorbereiding van de Pen (controle insulinedoorstroming). (a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster. Indien de pijl niet zichtbaar is, draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op Ã©Ã©n lijn ligt. (b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster. Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken. (c) Draai de doseerknop met de wijzers van de klok totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster. (d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen. Druk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt. U dient een druppeltje insuline aan de top van de naald te zien. Mocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er insuline verschijnt. (e) Maak de pen altijd op deze manier gereed (controle insulinedoorstroming) vÃ³Ã³r iedere injectie. Wanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering. 4. Het instellen van de dosis. (a) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op Ã©Ã©n lijn ligt. (b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster. Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken. 72 (c) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de dosis verschijnt in het doseervenster. Indien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt. Er kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon. b) Het injecteren van een dosis 1 Was de handen. 2 Kies een injectieplaats. 3 Reinig de huid volgens de instructies. 4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer. 5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen. Injecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen. 6 Druk de injectieknop helemaal in (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden 7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven. 8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de Pen los te draaien. Verwijder de naald van de pen. Dit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen. Gebruik de naald niet opnieuw. Gooi de naald op een verantwoorde wijze weg. Naalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden. De voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is. Gooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen. 9 Doe de dop weer op de pen. 10 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt. 11 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt. c) Het mengen van insulines Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen. Zie rubriek 6.2. 7. REGISTRATIEHOUDER Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/024 EU/1/01/195/025 5 x 3 ml Liprolog Basal Pennen 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Basal Pennen 73 9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 Augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 Augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 74 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog KwikPen 100 E/ml, oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Voor hulpstoffen zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Liprolog KwikPen is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucosehomeostase. Liprolog KwikPen is ook geÃ¯ndiceerd voor de initiÃ«le stabilisatie bij diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd. De Liprolog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden. Indien noodzakelijk kan Liprolog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik. De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog KwikPen subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. â¢ Subcutaan toegediende Liprolog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline. Deze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Liprolog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Liprolog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Onafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline. Zoals met alle 75 insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog KwikPen afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. Liprolog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten. Het gebruik van Liprolog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro. Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp. Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen. Gebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp. Vervang de infusieset iedere 48 uren. Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht. In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is. Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen. Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels. Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstroming wordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige. Liprolog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline-infusiepomp Intraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem. Het frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk. Infusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur. Het wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiÃ«nt begonnen wordt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Voor snelwerkende insulines moet elke patiÃ«nt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. 76 Het gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn. Ten gevolge van nierinsufficiÃ«ntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak. Bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Een consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline. Liprolog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen. Bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, of alcohol. De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Liprolog KwikPen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). 77 PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot een paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline actviteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Snelwerkend humane insuline analogon. ATC code A10AB04 78 De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel veroorzaakt insuline: toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glucogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd). Insuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline. Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. Het typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna weergegeven. Insuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit 1 2 3 4 5 6 Tijd (uren) Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd. Klinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiÃ«nten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline. Het farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen. Bij toepassing in subcutane infusiepompen, is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline. In een dubbel-blinde, cross over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p= 0,004). Studies met patiÃ«nten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen. De reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines. 79 Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieÃ«n verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline. In enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieÃ«n geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen. In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, Ã©Ã©n-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen m-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Liprolog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong. 6.3 Houdbaarheid 2 Jaar. 80 Na het eerste gebruik van de pen, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De oplossing is gevuld in type I glazen patronen, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en zuigers, en verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. De 3 ml patronen zijn ingesloten in een voorgevulde niet te hergebruiken injectiepen, genaamd de â KwikPenâ. Naaldjes worden niet meegeleverd. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Liprolog 100 E/ml KwikPennen 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering Controleer de Liprolog KwikPen oplossing. Deze dient helder en kleurloos te zijn. Gebruik Liprolog niet wanneer het troebel, visceus of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn. a) Hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Liprolog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen. De Liprolog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding. b) Het mengen van insulines Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen. Zie rubriek 6.2. 7. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/016 EU/1/01/195/017 5 x 3 ml Liprolog 100 E/ml KwikPennen. 2 x (5 x 3 ml) Liprolog 100 E/ml KwikPennen. 81 9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 82 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Liprolog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie. Liprolog Mix25 is een witte, steriele suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Liprolog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog Mix25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden. Indien nodig kan Liprolog Mix25 kort na de maaltijd toegediend worden. Liprolog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie. Liprolog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik. De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Liprolog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix25. Dit maakt het mogelijk om Liprolog Mix25 zeer dichtbij een maaltijd te geven. De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (Basal) component in de Liprolog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan). Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 83 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Liprolog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden. Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak; echter bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroÃ¯den of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2- sympaticomimetica (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, alcohol. 84 Het mengen van Liprolog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht. De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPen. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. 85 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: ATC-code: A10A D04. Liprolog Mix25 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon). De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd). De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix25. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur. Klinische studies met type I en type II diabetische patiÃ«nten hebben aangetoond dat Liprolog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking het humane insuline mengsel 30/70. In Ã©Ã©n klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel. 86 De farmacodynamiek van Liprolog Mix25 en Liprolog Basal staat in de volgende afbeelding weergegeven. Hypoglykemische activiteit Liprolog Mix25 Liprolog Basal 4 8 12 16 20 24 Tijd (uren) Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. In twee, 8 maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiÃ«nten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder Ã©Ã©n tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Liprolog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (Ã©Ã©nmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde. 87 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel. Niet eerder met insuline behandelde patiÃ«nten n = 78 Wel eerder met insuline behandelde patiÃ«nten n = 97 Gemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt 0,63 E/kg 0,42 E/kg Hemoglobine A1c â afname1 1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%) 1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%) Afname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1 3,46 mmol 2,48 mmol Afname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1 0,55 mmol 0,65 mmol Incidentie hypoglykemie op eindpunt 25% 25% Gewichtstoename2 1 2,33 kg 0,96 kg van baseline tot einde in de behandelingsarm met Liprolog Mix25 2 bij patiÃ«nten gerandomiseerd voor Liprolog Mix25 gedurende de eerste crossover periode 5.2. Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie. De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan. De farmacokinetiek van Liprolog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1). In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines. 5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, Ã©Ã©n-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 88 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie. Zoutzuur, natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.. 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Menging van Liprolog Mix25 met andere insulines is niet bestudeerd. Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel. 6.3. Houdbaarheid 2 Jaar. Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de â KwikPenâ. Naalden worden niet meegeleverd. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPennen. 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPennen. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering De KwikPen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. 89 De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Het hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Liprolog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen. De Liprolog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding. 7. REGISTRATIEHOUDER Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/018 EU/1/01/195/019 5 x 3 ml Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPennen 9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 90 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Liprolog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie. Liprolog Mix50 is een witte, steriele suspensie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Liprolog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase. 4.2. Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog Mix50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden. Indien nodig kan Liprolog Mix50 kort na de maaltijd toegediend worden. Liprolog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie Liprolog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik. De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Liprolog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix50. Dit maakt het mogelijk om Liprolog Mix50 zeer dichtbij een maaltijd te geven. De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (Basal) component in de Liprolog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan). Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 91 4.3. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Liprolog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden. Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak; echter bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van susbstanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroÃ¯den of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2- sympaticomimetica (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, alcohol. 92 Het mengen van Liprolog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht. De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPen. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. 93 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: ATC-code: A10A D04 Liprolog Mix50 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon). De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd). De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Liprolog Mix50. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur. 94 De farmacodynamiek van Liprolog Mix50 en Liprolog Basal staat in de volgende afbeelding weergegeven. Hypoglykemische activiteit Liprolog Mix25 Liprolog Basal 4 8 12 16 20 24 Tijd (uren) Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. 5.2. Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie. De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan. De farmacokinetiek van Liprolog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1). In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines. 5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van 95 humane insuline. Acute, Ã©Ã©n-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Protaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7.0-7,8. 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Menging van Liprolog Mix50 met andere insulines is niet bestudeerd. Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel. 6.3. Houdbaarheid 2 Jaar. Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de â KwikPenâ. Naalden worden niet meegeleverd. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPennen. 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPennen 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering 96 De KwikPen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Het hanteren van de voorgevulde pen Voordat de KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen. De KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding. 7. REGISTRATIEHOUDER Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/020 EU/1/01/195/021 5 x 3 ml Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPennen 9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 97 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Basal 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E. Coli). Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro. Liprolog Basal bestaat uit insuline lispro protamine suspensie. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie. Liprolog Basal is een witte, steriele suspensie. 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Liprolog Basal is aangewezen voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase. 4.2. Dosering en wijze van toediening De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiÃ«nt. Liprolog Basal kan zowel alleen worden gebruikt, als in combinatie met orale agentia, of gemengd met insuline lispro oplossing. Bij intensieve insuline therapie kan Liprolog Basal als basale insuline worden gebruikt (avond en/of ochtend injectie) met snelwerkend insuline, gegeven bij de maaltijden. Liprolog Basal dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie. Liprolog Basal dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend. Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik (zie rubriek 6.6). De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand. Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Liprolog Basal subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd. De patiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur. Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variÃ«ren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon. Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Liprolog Basal afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning. 98 4.3. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen. Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Liprolog Basal dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden. Overschakelen van een patiÃ«nt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken. Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bÃ¨ta-blokkers. Door een aantal patiÃ«nten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline. Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden. Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk. De insulinebehoefte kan afnemen bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiÃ«nten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte. De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen. Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiÃ«nt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten. Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroÃ¯den of thyroid substitutie therapie, danazol, bÃ¨ta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline). De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bÃ¨ta- blokkers, octreotide, alcohol. Menging van Liprolog Basal anders dan met Liprolog is niet onderzocht. 99 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Liprolog Basal 100 E/ml KwikPen. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiÃ«nten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester. PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiÃ«nten. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het vermogen van patiÃ«nten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiÃ«nten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiÃ«nten met frequente episoden van hypoglykemie. Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden. Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiÃ«nt. Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op. Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats. Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over. In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek. Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline. Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn. Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen. Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik. 100 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven. Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten. De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiÃ«nt voldoende is hersteld. PatiÃ«nten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen. Indien de patiÃ«nt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiÃ«nt niet reageert op glucagon. Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiÃ«nt een maaltijd gegeven te worden. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: een middellangwerkend humane insuline analogon. ATC-code: A10A C04. De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme. Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels. In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding. Liprolog Basal heeft een activiteitsprofiel dat zeer vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur. De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beÃ¯nvloed door nier- of leverfunctiestoornissen. Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten. Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking. 5.2. Farmacokinetische gegevens Liprolog Basal heeft een verlengd absorptieprofiel, waarbij ongeveer 6 uur na toediening de maximale insuline concentratie wordt bereikt. Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het glucose gebruik te bestuderen. In patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines. In patiÃ«nten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie. In patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines. 101 5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline. Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline. Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten. In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat. 7 H2O zinkoxide water voor injectie. Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8. 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Menging van Liprolog Basal met andere insulines dan Liprolog is niet bestudeerd. Dit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel dan Liprolog. 6.3. Houdbaarheid 2 Jaar. Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 21 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes. Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen. De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de â KwikPenâ. Naalden worden niet meegeleverd. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 5 x 3 ml Liprolog Basal 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Basal 100 E/ml KwikPennen 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen 102 Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Instructies voor gebruik en hantering De KwikPen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Het hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Liprolog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen. De Liprolog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding. 7. REGISTRATIEHOUDER Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/026 EU/1/01/195/027 5 x 3 ml Liprolog Basal 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Liprolog Basal 100 E/ml KwikPennen 9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 1 Augustus 2001 Datum van laatste hernieuwing: 1 Augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 103 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 104 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Namen en adressen van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Fermentation: Eli Lilly and Company, Lilly Technology Center Building 333 and 324, Indianapolis, Indiana, USA Lilly del Caribe, Inc., Puerto Rico Industrial Park, 12.3 KM (PR05), 65th Infantry Road, Carolina, Puerto Rico 00985 Granule Recovery: Eli Lilly and Company, Lilly Technology Center Building 130, Indianapolis, Indiana, USA Lilly del Caribe, Inc., Puerto Rico Industrial Park, 12.3 KM (PR05), 65th Infantry Road, Carolina, Puerto Rico 00985 Namen en adressen van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Flacons Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk. Lilly Pharma Fertingung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, 35396, Giessen, Duitsland. Patronen en wegwerp pennen, genaamd de â Penâ Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk. Patronen en wegwerppennen, genaamd de â Penâ, behalve Liprolog Basal presentaties Eli Lilly Italia S.p.A., Via A. Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, ItaliÃ« Wegwerppennen, genaamd de â KwikPenâ Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk. Lilly Pharma Fertingung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, 35396, Giessen, Duitsland. In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN - VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. - VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 105 - ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantie systeem De houder van de vergunning moet waarborgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals in versie 2.1 in Module 1.8.1. van de vergunning wordt beschreven, aanwezig is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is. BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 106 A. ETIKETTERING 107 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (1 INJECTIEFLACON) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 1 x 10 ml injectieflacon 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. 108 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Eenmaal in gebruik kunnen de injectieflacons tot 28 dagen worden bewaard. Injectieflacons in gebruik dienen beneden + 30Â°C te worden bewaard. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/001 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE 109 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 INJECTIEFLACONS) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 2 x 10 ml injectieflacons 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. 110 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Eenmaal in gebruik kunnen de injectieflacons tot 28 dagen worden bewaard. Injectieflacons in gebruik dienen beneden + 30Â°C te worden bewaard. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/008 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE 111 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 X 1 INJECTIEFLACON) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. 112 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Eenmaal in gebruik kunnen de injectieflacons tot 28 dagen worden bewaard. Injectieflacons in gebruik dienen beneden + 30Â°C te worden bewaard. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/009 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE 113 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 114 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml patronen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie. Natriumhydroxide en/of zoutzuur kunnen zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 5 x 3 ml patronen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Deze patronen zijn alleen voor gebruik in een 3 ml pen. Indien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 115 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Eenmaal in gebruik kunnen de patronen tot 28 dagen worden bewaard. Als de patroon in de pen is geplaatst moeten de patroon en de pen worden bewaard beneden de + 30ÂºC en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/002 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Oplichten en trekken om te openen. VERPAKKING IS GEOPEND. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 116 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie. Natriumhydroxide en/of zoutzuur kunnen zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Deze patronen zijn alleen voor gebruik in een 3 ml pen. Indien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 117 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Eenmaal in gebruik kunnen de patronen tot 28 dagen worden bewaard. Als de patroon in de pen is geplaatst moeten de patroon en de pen worden bewaard beneden de + 30ÂºC en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/010 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Oplichten en trekken om te openen. VERPAKKING IS GEOPEND. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 118 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen Insuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml patronen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen. 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml patronen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 120 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard. Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30Â°C worden bewaard en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/003 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Oplichten en trekken om te openen. VERPAKKING IS GEOPEND. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen. 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 122 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard. Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30Â°C worden bewaard en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/011 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Oplichten en trekken om te openen. VERPAKKING IS GEOPEND. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen. 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6 OVERIGE 124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml patronen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen. 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml patronen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 125 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard. Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30Â°C worden bewaard en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/004 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Oplichten en trekken om te openen. VERPAKKING IS GEOPEND 16 INFORMATIE IN BRAILLE 126 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen. 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 127 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard. Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30Â°C worden bewaard en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/012 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Oplichten en trekken om te openen. VERPAKKING IS GEOPEND 16 INFORMATIE IN BRAILLE 128 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen. 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 129 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Basal 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen. Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, 5 X 3 ml patronen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 130 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard. Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30Â°C worden bewaard en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/022 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Oplichten en trekken om te openen. VERPAKKING IS GEOPEND 16 INFORMATIE IN BRAILLE 131 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Basal 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 132 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard. Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30Â°C worden bewaard en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/023 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Oplichten en trekken om te openen. VERPAKKING IS GEOPEND 16 INFORMATIE IN BRAILLE 133 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog Basal 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen. Insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 134 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie. Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 5 x 3 ml Pennen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES DE BIJSLUITER. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. 135 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Eenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard. Pennen in gebruik dienen beneden + 30Â°C te worden bewaard en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/005 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. Volg de voorbereiding instructies. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 136 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie. Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES DE BIJSLUITER. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. 137 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Eenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard. Pennen in gebruik dienen beneden + 30Â°C te worden bewaard en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/013 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. Volg de voorbereiding instructies. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 138 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie. Insuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 139 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie. 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml Pennen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 140 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/006 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. Volg de voorbereiding instructies. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 141 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie. 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x3 ml) Pennen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 142 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/014 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. Volg de voorbereiding instructies. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 143 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie. 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 144 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie. 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml Pennen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). 145 Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/007 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. Volg de voorbereiding instructies. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 146 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie. 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 147 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/015 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. Volg de voorbereiding instructies. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 148 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie. 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie. Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 149 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Basal 100 E/ml Pen suspensie voor injectie. Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, 5 X 3 ml pennen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 150 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/024 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. Volg de voorbereiding instructies. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 151 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Basal 100 E/ml Pen suspensie voor injectie. Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 152 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/025 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. Volg de voorbereiding instructies. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 153 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog Basal 100 E/ml Pen suspensie voor injectie. Insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 154 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog KwikPen 100 E/ml oplossing voor injectie. Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 5 x 3 ml voorgevulde pennen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES DE BIJSLUITER. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. 155 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Eenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard. Pennen in gebruik dienen beneden + 30Â°C te worden bewaard en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/016 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 156 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog KwikPen 100 E/ml oplossing voor injectie. Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES DE BIJSLUITER. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. 157 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht. Eenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard. Pennen in gebruik dienen beneden + 30Â°C te worden bewaard en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/017 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 158 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog KwikPen 100 E/ml oplossing voor injectie. Insuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 159 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie. 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml voorgevulde pennen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 160 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/018 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 161 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie. 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 162 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/019 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 163 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie. 25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 164 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie. 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml voorgevulde pennen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). 165 Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/020 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 166 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie. 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 167 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/021 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 168 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie. 50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie. Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 169 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Basal 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie. Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, 5 X 3 ml voorgevulde pennen 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). 170 Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/026 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 171 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Liprolog Basal 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie. Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie. Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen. Niet afzonderlijk verkopen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG BELANGRIJK: LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER. Voorzichtig resuspenderen. Zie bijgesloten informatie. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 172 Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte. Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30Â°C en niet in de koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/195/027 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vÃ³Ã³r het eerste gebruik. 16 INFORMATIE IN BRAILLE 173 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Liprolog Basal 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie. Insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml (3,5 mg/ml) 6. OVERIGE 174 Bâ BIJSLUITER 175 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog 100 E/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LIPROLOG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Het heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Het werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur). Gewoonlijk zult u Liprolog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd Uw dokter kan u vertellen Liprolog te gebruiken als ook een langerwerkend insuline. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. Liprolog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen. Liprolog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG GEBRUIKT Gebruik Liprolog niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog. Wees extra voorzichtig met Liprolog - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw 176 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3. HOE WORDT LIPROLOG GEBRUIKT Controleer altijd de verpakking en het etiket van de flacon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog binnen de 15 minuten voor de maaltijd. Indien nodig, kunt u kort na de maaltijd injecteren. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn 177 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog onderhuids. U dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld heeft. Voorbereiding van Liprolog - Liprolog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd. Het dient alleen gebruikt te worden wanneer het op water lijkt. Het moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten. Controleer dit voor iedere injectie. Injecteren van Liprolog - Was eerst uw handen - Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Desinfecteer het rubberstopje op de injectieflacon, maar verwijder het stopje niet. - Gebruik een schone, steriele spuit en naald om het rubbertje aan te prikken en de gewenste hoeveelheid Liprolog op te zuigen. Uw dokter of iemand op de kliniek zal u uitleggen hoe u dit het beste kunt doen. Gebruik geen naalden en spuiten die anderen gebruiken. - Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Het maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen, of in de buik, uw Liprolog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline. - Uw dokter zal u uitleggen of u Liprolog dient te mengen met een van de andere humane insulines. Bijvoorbeeld, als u een mengsel dient toe te dienen, zuig dan eerst de Liprolog op in de spuit, voor de langwerkende insuline. Injecteer dit zo spoedig mogelijk na menging. Doe dit iedere keer op deze wijze. U dient Liprolog gewoonlijk niet te mengen met een van de humane insuline mengsels. Liprolog dient nooit gemengd te worden met insulines gemaakt door andere producenten of dierlijke insulines. - U moet Liprolog niet intraveneus toedienen. Injecteer Liprolog zoals uw arts of verpleegkundige het aan u heeft uitgelegd. Alleen uw arts kan Liprolog intraveneus toedienen. De arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is. Het gebruik van Liprolog in een insuline infusiepomp - Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro. Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp. Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen. - Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken. - Vervang de infusieset iedere 48 uur. Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht. - In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is. Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen. - Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels. Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstroming wordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek. - Liprolog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp Wat u moet doen als u meer van Liprolog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog gebruikt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een 178 geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog te gebruiken Indien u minder Liprolog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Liprolog. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Indien u minder Liprolog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. 179 De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - - snelle hartslag - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines; - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven; - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat. Gebruik het alleen indien het eruit ziet als water. Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 180 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is, gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) oplossing voor injectie. Elke injectieflacon bevat 1000 eenheden (10 milliliter). Liprolog 100 E/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon wordt geleverd in een verpakkingen van 1 flacon, 2 flacons of een meervoudige verpakking van 5 x 1 flacon. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder en fabrikant Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, - Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co, KG, Teichweg 3, 35396, Giessen, Duitsland, De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 181 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Berlin-Chemie AG Postfach 1108, 12474 Berlin Tel.: 030/6707-0 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija United Kingdom 182 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000 Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 183 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog 100 E/ml, oplossing voor injectie in patronen (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Liprolog heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Het werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur). Gewoonlijk zult u Liprolog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd. Uw dokter kan u vertellen Liprolog te gebruiken als ook een langerwerkend insuline. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. Liprolog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen. Liprolog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG GEBRUIKT Gebruik Liprolog niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog. Wees extra voorzichtig met Liprolog - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw 184 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. - Indien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG GEBRUIKT De 3 ml patroon is alleen geschikt voor de 3 ml pennen. Het is niet geschikt voor 1,5 ml pennen. Controleer altijd de verpakking en het etiket van de patroon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog binnen de 15 minuten voor de maaltijd. Indien nodig, kunt u kort na de maaltijd injecteren. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig 185 heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog onderhuids. U dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld heeft. Bereiden van Liprolog - Liprolog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd. Het dient alleen gebruikt te worden wanneer het op water lijkt. Het moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten. Controleer dit voor iedere injectie. Maak de pen gereed voor gebruik - Was eerst uw handen - Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Desinfecteer het rubberstopje op de patroon. - U dient de Liprolog patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte pennen. Overtuig uzelf ervan dat de Liprolog of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen. De 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen. - Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen. Doe de patroon in de pen. - Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden. Houd de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes op de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen. Met de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op het injectiemechanisme. Doe dit totdat er een druppel Liprolog vloeistof uit het naaldje komt. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten. Deze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog - Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Het maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen, of in de buik, uw Liprolog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline. - U moet Liprolog niet intraveneus toedienen. Injecteer Liprolog zoals uw arts of verpleegkundige het aan u heeft uitgelegd. Alleen uw arts kan Liprolog intraveneus toedienen. De arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is. Na de injectie - Neem het naaldje met behulp van het buitenste beschermkapje van de pen af zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de Liprolog steriel blijft, en voorkomt lekkage. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen! Gebruik uw pen niet samen met anderen. Plaats de dop op uw pen terug. Volgende injecties - Laat de patroon in de pen. Stel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk het injectiemechanisme in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Liprolog uit het naaldje komt. U kunt zien hoeveel Liprolog er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon. De afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden. Als er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon. U dient geen andere insuline te mengen in een Liprolog patroon. Gebruik de patroon niet meer als deze leeg is. 186 Het gebruik van Liprolog in een insuline infusiepomp - Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro. Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp. Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen. - Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken. - Vervang de infusieset iedere 48 uur. Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht. - In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is. Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen. - Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels. Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstroming wordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek. - Liprolog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp Wat u moet doen als u meer van Liprolog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog gebruikt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog te gebruiken Indien u minder Liprolog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Liprolog, of een reserve pen en patronen voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Indien u minder Liprolog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. 187 Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines; - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven; - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 188 5. HOE BEWAART U LIPROLOG Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). Bewaar de patronen en pen die u in gebruik heeft niet in de koelkast. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat. Gebruik het alleen indien het eruit ziet als water. Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is, gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) oplossing voor injectie. Elke patroon bevat 300 eenheden (3 milliliter). De patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder en fabrikant Liprolog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, - Eli Lilly Italia S.p.A., Via A. Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, ItaliÃ«. De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 189 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Berlin-Chemie AG Postfach 1108, 12474 Berlin Tel.: 030/6707-0 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija United Kingdom 190 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000 Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 191 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog Mix25 en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog Mix25 gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog Mix25 gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog Mix25 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG MIX25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog Mix25 wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Liprolog Mix25 is een gerede suspensie. Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. 25% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is. 75% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Liprolog Mix25 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline. Gewoonlijk zult u Liprolog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd. Uw dokter kan u vertellen Liprolog Mix25 te gebruiken als ook een langerwerkend insuline. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG MIX25 GEBRUIKT Gebruik Liprolog Mix25 niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog Mix25. 192 Wees extra voorzichtig met Liprolog Mix25 - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG MIX25 GEBRUIKT De 3 ml patroon is alleen geschikt voor de 3 ml pennen. Het is niet geschikt voor 1,5 ml pennen. Controleer altijd de verpakking en het etiket van de patroon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog Mix25 ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog Mix25 nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. 193 Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog Mix25 binnen de 15 minuten voor de maaltijd. Indien nodig, kunt u kort na de maaltijd injecteren. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog Mix25 onderhuids. U dient het niet via andere wegen toe te dienen. U dient onder geen voorwaarde Liprolog Mix25 intraveneus te injecteren. Bereiden van Liprolog Mix25 - Patronen met Liprolog Mix25 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Maak de pen gereed voor gebruik - Was eerst uw handen. Desinfecteer het rubberstopje op de patroon. - U dient de Liprolog Mix25 patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte pennen. Overtuig uzelf ervan dat de Liprolog Mix25 of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen. De 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen. - Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen. Doe de patroon in de pen. - Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden. Houd de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes op de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen. Met de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op de injectieknop. Doe dit totdat er een druppel Liprolog Mix25 vloeistof uit het naaldje komt. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten. Deze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog Mix25 - Maak voordat u de injectie doet de huid goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Na de injectie - Neem het naaldje van de pen af met de buitenste naaldbeschermer zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de Liprolog Mix25 steriel blijft, en voorkomt lekken. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen! Gebruik uw pen niet samen met anderen. Plaats de dop op de pen terug. Volgende injecties - Laat de patroon in de pen. Stel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk het injectiemechanisme in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Liprolog Mix25 uit het naaldje komt. U kunt zien hoeveel Liprolog Mix25 er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon. De afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden. Als er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon. U dient geen andere insuline te mengen in een Liprolog Mix25 patroon. Gebruik de patroon niet meer als deze leeg is. 194 Wat u moet doen als u meer van Liprolog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog Mix25 te gebruiken Indien u minder Liprolog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor een reserve pen en patronen van Liprolog Mix25, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Mix25 Indien u minder Liprolog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog Mix25 vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 195 Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog Mix25 of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines; - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven; - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG MIX25 Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog Mix25 in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Mix25 nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De pen en patronen die u in gebruik heeft niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog Mix25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. 196 Gebruik Liprolog Mix25 niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is, gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie. 25% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 is opgelost in water. 75% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat. Iedere patroon bevat 300 eenheden (3 milliliter). De patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.. Registratiehouder en fabrikant Liprolog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, - Eli Lilly Italia S.p.A., Via A. Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, ItaliÃ«. De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 197 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Berlin-Chemie AG Postfach 1108, 12474 Berlin Tel.: 030/6707-0 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 198 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 199 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog Mix50 en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog Mix50 gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog Mix50 gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog Mix50 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG MIX50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog Mix50 wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Liprolog Mix50 is een gerede suspensie. Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog Mix50 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Het werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline. Gewoonlijk zult u Liprolog Mix50 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd. Uw dokter kan u vertellen Liprolog Mix50 te gebruiken als ook een langerwerkend insuline. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG MIX50 GEBRUIKT Gebruik Liprolog Mix50 niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog Mix50. 200 Wees extra voorzichtig met Liprolog Mix50 - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG MIX50 GEBRUIKT De 3 ml patroon is alleen voor gebruik in 3 ml pennen. Hij is niet voor gebruik in 1,5 ml pennen. Controleer altijd de verpakking en het etiket van de patroon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog Mix50 ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog Mix50 nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. 201 Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd. Indien nodig, kunt u kort na de maaltijd injecteren. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog Mix50 onderhuids. U dient het niet via andere wegen toe te dienen. U dient onder geen voorwaarde Liprolog Mix50 intraveneus te injecteren. Bereiden van Liprolog Mix50 - Patronen met Liprolog Mix50 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Gereedmaken van de pen voor gebruik - Was eerst uw handen. Desinfecteer het rubberstopje op de patroon. - U dient de Liprolog Mix50 patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte pennen. Overtuig uzelf ervan dat de Liprolog Mix50 of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen. De 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen. - Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen. Doe de patroon in de pen. - Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden. Houd de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes op de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen. Met de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op de injectieknop. Doe dit totdat er een druppel Liprolog Mix50 vloeistof uit het naaldje komt. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten. Deze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog Mix50 - Maak voordat u de injectie doet de huid goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Na de injectie - Neem het naaldje van de pen af met de buitenste naaldbeschermer zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de Liprolog Mix50 steriel blijft, en voorkomt lekken. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen. Gebruik uw pen niet samen met anderen. Plaats de dop op de pen terug. Volgende injecties - Laat de patroon in de pen. Stel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk de injectieknop of klip in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Liprolog Mix50 uit het naaldje komt. U kunt zien hoeveel Liprolog Mix50 er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon. De afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden. Als er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon. U dient geen andere insuline te mengen in een Liprolog Mix50 patroon. Gebruik de patroon niet meer als deze leeg is. 202 Wat u moet doen als u meer van Liprolog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog Mix50 te gebruiken Indien u minder Liprolog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor een reserve pen en patronen van Liprolog Mix50, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent - Neem altijd suikerklontjes mee Als u stopt met gebruik van Liprolog Mix50 Indien u minder Liprolog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 203 Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog Mix50 of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - snelle hartslag - nerveusheid of beverigheid - ziek gevoel - hoofdpijn - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines; - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven; - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG MIX50 Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog Mix50 in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Mix50 nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De pen en patronen die u in gebruik heeft niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog Mix50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. 204 Gebruik Liprolog Mix50 niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is, gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: protamine sulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 is opgelost in water. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat. Ieder patroon bevat 300 eenheden (3 milliliter). De patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder en fabrikant Liprolog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, - Eli Lilly Italia S.p.A., Via A. Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, ItaliÃ«. De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 205 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Berlin-Chemie AG Postfach 1108, 12474 Berlin Tel.: 030/6707-0 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 206 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 207 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog Basal 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog Basal gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog Basal gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog Basal 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog Basal wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. De insuline lispro in Liprolog Basal is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog Basal is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Liprolog Basal werkt langer dan opgeloste insuline. Uw dokter kan u vertellen Liprolog Basal te gebruiken als ook een snel-werkende insuline. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG BASAL GEBRUIKT Gebruik Liprolog Basal niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog Basal. Wees extra voorzichtig met Liprolog Basal - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of 208 anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG BASAL GEBRUIKT De 3 ml patroon is alleen voor gebruik in 3 ml pennen. Hij is niet voor gebruik in 1,5 ml pennen. Controleer altijd op de verpakking en het etiket op het patroon of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog Basal ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog Basal nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog Basal zoals uw basale insuline. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog Basal onderhuids. U dient het niet via andere wegen toe te dienen. U dient onder geen voorwaarde Liprolog Basal intraveneus te injecteren. 209 Bereiden van Liprolog Basal - Patronen met Liprolog Basal dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Gereedmaken van de pen voor gebruik - Was eerst uw handen. Desinfecteer het rubberstopje op de patroon. - U dient de Liprolog Basal patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte pennen. Overtuig uzelf ervan dat de Liprolog Basal of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen. De 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen. - Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen. Doe de patroon in de pen. - Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden. Houd de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes op de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen. Met de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op de injectieknop. Doe dit totdat er een druppel Liprolog Basal vloeistof uit het naaldje komt. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten. Deze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog Basal - Maak voordat u de injectie doet de huid goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Na de injectie - Neem het naaldje van de pen af met de buitenste naaldbeschermer zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de Liprolog Basal steriel blijft, en voorkomt lekken. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen! Gebruik uw pen niet samen met anderen. Plaats de dop op de pen terug. Volgende injecties - Laat de patroon in de pen. Stel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk de injectieknop of klip in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Liprolog Basal uit het naaldje komt. U kunt zien hoeveel Liprolog Basal er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon. De afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden. Als er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon. U dient geen andere insuline te mengen in een Liprolog Basal patroon. Gebruik de patroon niet meer als deze leeg is. Wat u moet doen als u meer van Liprolog Basal patroon heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog Basal inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. 210 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog Basal te gebruiken Indien u minder Liprolog Basal inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Liprolog Basal, of een reserve pen en patronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Basal Indien u minder Liprolog Basal inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog Basal vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog Basal of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. 211 De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines; - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven; - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG BASAL Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog Basal in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Basal nog 21 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De pen en patronen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog Basal niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 212 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog Basal 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog Basal 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog Basal 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie. De insuline lispro in Liprolog Basal is beschikbaar in suspensie met protaminesulfaat. Iedere patroon bevat 300 eenheden (3 ml). De patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder en fabrikant Liprolog Basal 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 213 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ United Kingdom Eli Lilly and Company Limited 214 Tel: +371 7364000 Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 215 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog Pen 100 E/ml, oplossing voor injectie (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog Pen gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog Pen gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog Pen 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Het heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Het werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur). Gewoonlijk zult u Liprolog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd. Uw dokter kan u vertellen Liprolog Pen te gebruiken als ook een langerwerkend insuline. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. Liprolog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen. Liprolog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG PEN GEBRUIKT Gebruik Liprolog Pen niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog Pen. Wees extra voorzichtig met Liprolog Pen - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw 216 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG PEN GEBRUIKT Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog Pen nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog binnen de 15 minuten voor de maaltijd. Indien nodig, kunt u kort na de maaltijd injecteren. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn 217 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog Pen onderhuids. U dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld heeft. Bereiden van Liprolog Pen - Liprolog Pen is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd. Het dient alleen gebruikt te worden wanneer het op water lijkt. Het moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten. Controleer dit voor iedere injectie. Gereed maken van de Pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding) - Was eerst uw handen. - Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken. Volg de aanwijzingen zorgvuldig. Hier zijn enkele aandachtspunten. - Gebruik een schone naald. (Naaldjes worden niet meegeleverd) - Maak uw pen klaar vÃ³Ã³r ieder gebruik. Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u de luchtbelletjes uit uw pen verwijderen. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig. Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog Pen - Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Het maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen, of in de buik, uw Liprolog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline. - U moet Liprolog niet intraveneus toedienen. Injecteer Liprolog zoals uw arts of verpleegkundige het aan u heeft uitgelegd. Alleen uw arts kan Liprolog intraveneus toedienen. De arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is. Na de injectie - Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de pen af zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekkage. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen. Gebruik uw pen niet samen met anderen. Plaats de dop weer op uw pen. Volgende injecties - Iedere keer dat u de Liprolog Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken. Laat voor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen. U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald omhoog te richten. De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn. - Meng geen andere insuline in de wegwerppen. Zodra de pen leeg is, deze niet meer gebruiken. Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe. Het gebruik van Liprolog in een insuline infusiepomp - Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro. Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp. Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen. - Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken. - Vervang de infusieset iedere 48 uur. Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht. 218 - In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is. Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen. - Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels. Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstroming wordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek. - Liprolog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp Wat u moet doen als u meer van Liprolog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog Pen inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog te gebruiken Indien u minder Liprolog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Liprolog, of een reserve pen en patronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Indien u minder Liprolog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. 219 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines; - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven; - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG PEN Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog Pen in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 220 Gebruik Liprolog Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog Pen niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat. Gebruik het alleen indien het eruit ziet als water. Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog Pen 100 E/ml, oplossing voor injectie - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is, gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog Pen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) oplossing voor injectie. Iedere Liprolog Pen bevat 300 eenheden (3 milliliter). De Liprolog Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf Pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 Pennen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. De Liprolog in uw voorgevulde pen is dezelfde als de Liprolog die in aparte Liprolog patronen zit. De pen bevat een ingebouwde patroon. Wanneer de pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden. Registratiehouder en fabrikant Liprolog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, - Eli Lilly Italia S.p.A., Via A. Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, ItaliÃ«. De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 221 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Berlin-Chemie AG Postfach 1108, 12474 Berlin Tel.: 030/6707-0 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija United Kingdom 222 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000 Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op GEBRUIKERSHANDLEIDING Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 223 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog Mix25 Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog Mix25 Pen gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog Mix25 Pen gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog Mix25 Pen 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG MIX25 PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog Mix25 Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Het is een gerede suspensie. Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. 25% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 Pen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is. 75% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 Pen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Het werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline. Gewoonlijk zult u Liprolog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd. Uw dokter kan u voorschrijven om Liprolog Mix25 Pen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG MIX25 PEN GEBRUIKT Gebruik Liprolog Mix25 Pen niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog Mix25 Pen. Wees extra voorzichtig met Liprolog Mix25 Pen - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw 224 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG MIX25 PEN GEBRUIKT Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog Mix25 Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog Mix25 Pen nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog Mix25 Pen binnen de 15 minuten voor de maaltijd. Indien nodig, kunt u kort na de maaltijd injecteren. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. 225 - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog Mix25 onderhuids. U dient het niet via andere wegen toe te dienen. U dient onder geen voorwaarde Liprolog Mix25 intraveneus te injecteren. Bereiden van Liprolog Mix25 Pen - De pen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Gereed maken van de Pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding) - Was eerst uw handen. - Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken. Volg de aanwijzingen zorgvuldig. Hier zijn enkele aandachtspunten. - Gebruik een schone naald. (Naaldjes worden niet meegeleverd) - Maak uw pen klaar vÃ³Ã³r ieder gebruik. Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u de luchtbelletjes uit uw pen verwijderen. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig. Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog Mix25 - Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Na de injectie - Neem het naaldje met behulp van de buitenste naaldbeschermer van de pen af zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de Liprolog Mix25 Pen steriel blijft, en voorkomt lekken. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen! Gebruik uw pennen niet samen met anderen. Plaats de dop op de pen terug. Volgende injecties - Iedere keer dat u de Liprolog Mix25 Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken. Laat voor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen. U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald naar beneden te richten. De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn. - Meng geen andere insuline in de wegwerppen. Zodra de pen leeg is, deze niet meer gebruiken. Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe. Wat u moet doen als u meer van Liprolog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich 226 beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog Mix25 te gebruiken Indien u minder Liprolog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor een reserve pen en patronen van Liprolog Mix25, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Mix25 Indien u minder Liprolog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog Mix25vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog Mix25 of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); - uw insulinebehoefte is veranderd; of 227 - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG MIX25 PEN Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog Mix25 Pen in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Mix25 Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog Mix25 Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog Mix25 Pen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van het patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 228 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is, gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: protamine sulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog Mix25 100 E/ml Pen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie. 25% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 is opgelost in water. 75% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat. Iedere Liprolog Mix25 Pen bevat 300 eenheden (3 milliliter). De Liprolog Mix25 Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. De Liprolog Mix25 in uw Pen is dezelfde als de Liprolog Mix25 die in aparte Liprolog Mix25 patronen zit. De pen bevat een ingebouwde patroon. Wanneer de pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden. Registratiehouder en fabrikant Liprolog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk - Eli Lilly Italia S.p.A., Via A. Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, ItaliÃ«. De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 229 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Berlin-Chemie AG Postfach 1108, 12474 Berlin Tel.: 030/6707-0 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija United Kingdom 230 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000 Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op GEBRUIKERSHANDLEIDING Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 231 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog Mix50 Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog Mix50 Pen gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog Mix50 Pen gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog Mix50 Pen 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG MIX50 PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog Mix50 Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Het is een gerede suspensie. Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 Pen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 Pen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog Mix50 Pen is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Liprolog Mix50 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline. Gewoonlijk zult u Liprolog Mix50 Pen gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd. Uw dokter kan u voorschrijven om Liprolog Mix50 samen met een langerwerkend insuline te gebruiken. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG MIX50 PEN GEBRUIKT Gebruik Liprolog Mix50 Pen niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog Mix50 Pen. Wees extra voorzichtig met Liprolog Mix50 Pen - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw 232 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG MIX50 PEN GEBRUIKT Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog Mix50 Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog Mix50 Pen nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd. Indien nodig, kunt u kort na de maaltijd injecteren. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn 233 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog Mix50 onderhuids.. U dient het niet via andere wegen toe te dienen. U dient onder geen voorwaarde Liprolog Mix50 intraveneus te injecteren. Bereiden van Liprolog Mix50 Pen - De pen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Gereed maken van de Pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding) - Was eerst uw handen. - Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken. Volg de aanwijzingen zorgvuldig. Hier zijn enkele aandachtspunten. - Gebruik een schone naald. (Naaldjes worden niet meegeleverd) - Maak uw pen klaar vÃ³Ã³r ieder gebruik. Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u de luchtbelletjes uit uw pen verwijderen. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig. Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog Mix50 - Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Na de injectie - Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de pen af zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de Liprolog Mix50 Pen steriel blijft, en voorkomt lekken. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen! Gebruik uw pennen niet samen met anderen. Plaats de dop op de pen terug. Volgende injecties - Iedere keer dat u de Liprolog Mix50 Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken. Laat voor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen. U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald naar beneden te richten. De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn. - Meng geen andere insuline in de wegwerppen. Zodra de pen leeg is, deze niet meer gebruiken. Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe. Wat u moet doen als u meer van Liprolog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet 234 druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog Mix50 te gebruiken Indien u minder Liprolog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor een reserve pen en patronen van Liprolog Mix 50, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Mix50 Pen Indien u minder Liprolog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog Mix50 of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. 235 Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines; - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven; - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG MIX50 PEN Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog Mix50 Pen in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Mix50 Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog Mix 50 Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog Mix50 Pen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van het patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 236 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is, gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: protamine sulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog Mix50 100 E/ml Pen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 is opgelost in water. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat. Iedere Liprolog Mix50 Pen bevat 300 eenheden (3 milliliter). De Liprolog Mix50 Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. De Liprolog Mix50 in uw Pen is dezelfde als de Liprolog Mix50 die in aparte Liprolog Mix50 patronen zit. De pen bevat een ingebouwde patroon. Wanneer de pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden. Registratiehouder en fabrikant Liprolog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, - Eli Lilly Italia S.p.A., Via A. Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, ItaliÃ«. De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 237 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Berlin-Chemie AG Postfach 1108, 12474 Berlin Tel.: 030/6707-0 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 238 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op GEBRUIKERSHANDLEIDING Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 239 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog Basal 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog Basal Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog Basal Pen gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog Basal Pen gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog Basal Pen 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG BASAL PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog Basal Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. De insuline lispro in Liprolog Basal Pen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog Basal is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Liprolog Basal werkt langer dan opgeloste insuline. Uw dokter kan u voorschrijven om Liprolog Basal samen met een snelwerkend insuline te gebruiken. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG BASAL PEN GEBRUIKT Gebruik Liprolog Basal Pen niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog Basal Pen. Wees extra voorzichtig met Liprolog Basal Pen - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. 240 - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG BASAL PEN GEBRUIKT Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog Basal Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog Basal Pen nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog Basal zoals uw basale insuline. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn 241 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog Basal onderhuids. U dient het niet via andere wegen toe te dienen. U dient onder geen voorwaarde Liprolog Basal intraveneus te injecteren. Bereiden van Liprolog Basal Pen - De Pen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Gereed maken van de Pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding) - Was eerst uw handen. - Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken. Volg de aanwijzingen zorgvuldig. Hier zijn enkele aandachtspunten. - Gebruik een schone naald. (Naaldjes worden niet meegeleverd) - Maak uw pen klaar vÃ³Ã³r ieder gebruik. Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u de luchtbelletjes uit uw pen verwijderen. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig. Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog Basal â Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Na de injectie â Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer, het naaldje van de Pen af zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de Liprolog Basal Pen steriel blijft, en voorkomt lekken. Het voorkomt ook dat er lucht terug de Pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen! Gebruik uw pennen niet samen met anderen. Plaats de dop op de Pen terug. Volgende injecties â Iedere keer dat u de Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken. Laat voor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen. U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald naar beneden te richten. De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn. â Meng geen andere insuline in de wegwerppen. Zodra de Pen leeg is, deze niet meer gebruiken. Gooi het op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe. Wat u moet doen als u meer van Liprolog Basal heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog Basal inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. 242 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog Basal te gebruiken Indien u minder Liprolog Basal inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Liprolog Basal, of een reserve pen en patronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Basal Indien u minder Liprolog Basal inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog Basal vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog Basal of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. 243 De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG BASAL PEN Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog Basal Pen in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Basal Pen nog 21 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog Basal Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog Basal Pen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 244 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog Basal 100 E/ml Pen suspensie voor injectie - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog Basal 100 E/ml Pen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog Basal 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie. De insuline lispro in Liprolog Basal is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat. Iedere Liprolog Basal Pen bevat 300 eenheden (3 milliliter). De Liprolog Basal Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. De Liprolog Basal in uw Pen is dezelfde als de Liprolog Basal die in aparte Liprolog Basal patronen zit. De Pen bevat een ingebouwde patroon.. Wanneer de Pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden. Registratiehouder en fabrikant Liprolog Basal 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 245 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ United Kingdom Eli Lilly and Company Limited 246 Tel: +371 7364000 Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op GEBRUIKERSHANDLEIDING Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 247 GEBRUIKERSHANDLEIDING Lilly GEBRUIKERSHANDLEIDING Aanwijzingen voor het gebruik Lees en volg deze instructies allemaal zorgvuldig. Indien u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen. Ieder keer als u injecteert: â¢ Gebruik een nieuwe naald â¢ Bereid de pen voor om er zeker van te zijn dat de pen klaar is om een dosis in te stellen â¢ Verzeker u ervan dat u een volledige dosis krijgt Lees ook de patiÃ«ntenbijsluiter die op de achterkant van deze gebruikershandleiding is afgedrukt. Pen eigenschappen - Een niet te hergebruiken, voorgevulde pen voor meervoudige doses, die 300 eenheden insuline van 100 E bevat - Levert tot 60 eenheden insuline in stappen van 1 eenheid - Gemakkelijk in gebruik: compact formaat 248 Pen onderdelen Injectieknop Doseerknop Markering Markering Doseervenster Etiket Pendop Insulinepatroon Doorzichtige patroonhouder Rubberen stop Papieren beschermlaagje Naald Binnenste naaldbeschermer Buitenste naaldbeschermer Belangrijke opmerkingen - Lees en volg deze instructies allemaal zorgvuldig. Indien u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen - Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald. - Ben er zeker van dat een naald goed op de pen is bevestigd voordat de pen wordt voorbereid, een dosis wordt ingesteld en de insuline wordt toegediend. - Bereid de pen iedere keer voor. - De pen moet vÃ³Ã³r ieder injectie worden voorbereid om er zeker van te zijn dat de pen klaar is om een dosis in te stellen. Het uitvoeren van de stap waarbij de pen wordt voorbereid is belangrijk om te bevestigen dat er insuline uit komt wanneer u de injectieknop indrukt en om lucht te verwijderen die zich tijdens normaal gebruik in de insulinepatroon verzameld heeft. Zie rubriek â III. Het voorbereiden van de pen voor gebruikâ. - Als u de pen niet voorbereidt voor gebruik, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen. 249 - Verzeker u ervan dat u een volledige dosis krijgt. - Om u ervan te verzekeren dat u een volledige dosis krijgt, moet u de injectieknop helemaal naar beneden duwen totdat u een ruit ziet (â¦) of een pijl (â) in het midden van het doseervenster. Zie rubriek â VI. Na een injectieâ. - De getallen op de doorzichtige insuline patroonhouder geven een schatting van de hoeveelheid insuline die nog in de patroon resteert. Gebruik deze getallen niet voor het instellen van een insulinedosis. - Gebruik de pen niet samen met anderen. - Houd uw pen buiten het bereik en het zicht van kinderen. - Pennen die niet in gebruik zijn, moeten worden bewaard in de koelkast maar niet in de vriezer. Raadpleeg de patiÃ«ntenbijsluiter voor de volledige bewaarinstructies. - Bewaar uw pen niet met de naald er op bevestigd. Dit kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen, en vorming van luchtbelletjes in de patroon. Bovendien kunnen kristallen in de insuline suspensie (troebel) de naald verstoppen. - Neem altijd een reserve pen mee voor het geval dat u de pen verliest, of deze beschadigd raakt. - Gooi lege pennen weg zoals uw apotheek of behandelaar het heeft uitgelegd en niet met de naald er op bevestigd. - Deze pen wordt niet aanbevolen voor gebruik door blinden of visueel gehandicapten zonder de hulp van een persoon die getraind is in het juiste gebruik van de pen. - De aanwijzingen met betrekking tot het hanteren van naalden zijn niet bedoeld ter vervanging van de plaatselijke manier van werken van uw apotheek of behandelaar. - Elke verandering in insuline dient voorzichtig te gebeuren en alleen onder medische supervisie. I. Het voorbereiden van de pen 1. Voordat u verder gaat, dient u de patiÃ«ntenbijsluiter te raadplegen voor instructies om het uiterlijk van uw insuline te kunnen controleren. 2. Controleer het etiket op de pen om ervan verzekerd te zijn dat de pen het juiste type insuline bevat dat aan u is voorgeschreven. 3. Was altijd uw handen voordat u de pen gaat voorbereiden voor gebruik. 250 4. Trek de dop van de pen. 5. Als uw insuline een suspensie (troebel) is: a. Rol de pen 10 maal heen en weer en voer stap b uit b. Zwenk de pen 10 maal op en neer totdat de insuline goed gemengd is. Opmerking: Patronen met (troebele) insuline suspensie bevatten een klein glazen bolletje om het mengen te vereenvoudigen. 6. Gebruik een alcoholdoekje om de rubberen stop aan het uiteinde van de pen schoon te maken. II. Het bevestigen van de naald Dit hulpmiddel is geschikt voor gebruik met Becton Dickinson and Companyâ s insulinepen- naalden. 1. Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald. Duw niet op de injectieknop zonder dat er een naald is bevestigd. Het bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen en vorming van luchtbelletjes in de patroon. 251 2. Verwijder het papieren beschermlaagje van de verpakte naald. Papieren beschermlaagje 3. Plaats de verpakte naald op het uiteinde van de pen door deze kloksgewijs vast te draaien op de pen. Buitenste naaldbeschermer 4. Houd de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de buitenste naaldbeschermer. Bewaar de buitenste Buitenste naaldbeschermer naaldbeschermer om de naald weer van de pen af te halen. Binnenste naaldbeschermer (weggooien) (bewaren) 5. Verwijder de binnenste naaldbeschermer en gooi deze weg. III. Het voorbereiden van de pen voor gebruik - Altijd de pen voorbereiden. De pen dient voor iedere injectie voorbereid te worden door een stroom insuline (niet een aantal druppels) uit de naald te laten vloeien, waardoor men zeker is dat de pen gereed is voor gebruik. - Het kan nodig zijn om een nieuwe Pen zeker tot maximaal 6 keer voor te bereiden voordat er een straal insuline te voorschijn komt. - Als u de pen niet voorbereidt voor gebruik kunt u te veel of te weinig insuline krijgen. - Gebruik altijd een nieuwe naald voor iedere injectie. 252 1. Verzeker u ervan dat de pijl in het midden van het doseervenster staat, zoals is aangegeven. 2. Indien u de pijl niet in het midden van het doseervenster ziet, duw de injectieknop dan helemaal in en draai de injectieknop totdat de pijl in het midden van het venster te zien is. Goed 3. Indien de pijl in het midden van het doseervenster zichtbaar is, trek dan de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster. 4. Draai de doseerknop kloksgewijs mee totdat het cijfer â 2â in het doseervenster verschijnt. 5. Houd de pen met de naald recht omhoog gericht. Tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen. Druk de injectieknop volledig in, indien mogelijk met uw duim. Blijf drukken en blijf de injectieknop stevig vasthouden terwijl u langzaam tot 5 telt. U moet een stroom insuline uit de punt van de naald zien komen. Als er geen stroom insuline uit de punt van de naald 253 komt, herhaal dan de stappen 1 t/m 5. Indien er na zes pogingen geen stroom insuline uit de punt van de naald komt, vervang dan de naald en herhaal de stappen van de voorbereiding van de pen voor gebruik tot maximaal 2 keer, Als er dan nog steeds geen insuline uit de naald vloeit, gebruik de pen dan NIET, maar neem contact op met uw apotheek, behandelaar of Lilly.. 6. Na het afronden van het voorbereiden van de pen voor gebruik moet er een ruit (â¦) zichtbaar zijn in het midden van het doseervenster. Indien er geen ruit (â¦) zichtbaar is in het midden van het doseervenster, ga dan door met het indrukken van de injectieknop totdat u een ruit (â¦) ziet in het midden van het doseervenster. Goed Opmerking: Een klein luchtbelletje kan in de patroon achterblijven na het afronden van de voorbereidingsstap. Indien u de pen op de juiste manier heeft voorbereid voor gebruik zal dit kleine luchtbelletje uw insulinedosis niet beÃ¯nvloeden. 7. U kunt nu uw dosis instellen (zie volgende rubriek). IV. Het instellen van de dosis - Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald. Het bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen en vorming van luchtbelletjes in de patroon. - Waarschuwing: Druk niet op de injectieknop terwijl u de dosis instelt. Het niet volledig volgen van deze instructies kan leiden tot het krijgen van te veel of te weinig insuline. Indien u per ongeluk de injectieknop indrukt terwijl u uw dosis instelt, moet u de pen opnieuw voorbereiden voor gebruik voordat u uw dosis injecteert. Zie rubriek â III. Het voorbereiden van de pen voor gebruikâ. 1. Er moet een ruit (â¦) zichtbaar zijn in het midden van het doseervenster voordat u uw dosis instelt. Goed Indien u geen ruit ziet in het midden van het doseervenster, dan is de pen niet op de juiste manier voorbereid voor gebruik en bent u niet klaar om uw dosis in te stellen. Voordat u doorgaat, moet u eerst de stappen van het voorbereiden van de pen voor gebruik herhalen. 254 2. Draai de doseerknop kloksgewijs mee totdat de pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is en de markeringen op de pen en de doseerknop op Ã©Ã©n lijn liggen. 3. Indien de pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is, trekt u de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster. Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop is uitgetrokken. 4. Draai de doseerknop kloksgewijs mee totdat uw dosis verschijnt in het doseervenster. Indien de dosis die u heeft ingesteld te hoog is, draait u de doseerknop eenvoudig terug (tegen de wijzers van de klok in) totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt. 5. Raadpleeg het hoofdstuk "Vragen en antwoorden", vraag 5, aan het einde van deze gebruikershandleiding indien u geen volledige dosis kunt instellen. V. Het injecteren van een dosis - Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald. Het bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen en vorming van luchtbelletjes in de patroon. - Waarschuwing: Probeer de dosis niet te veranderen tijdens het indrukken van de injectieknop. Het niet volledig volgen van deze instructies kan leiden tot het krijgen van te veel of te weinig insuline. 255 - De kracht die nodig is om de injectieknop in te drukken kan toenemen wanneer u de insuline injecteert. Raadpleeg het hoofdstuk "Vragen en antwoorden", vraag 7, aan het einde van deze gebruikershandleiding indien u de injectieknop niet volledig kunt indrukken. - Injecteer geen dosis tenzij uw pen vlak voor de injectie is voorbereid voor gebruik, anders kunt u te veel of te weinig insuline krijgen. - Raadpleeg het hoofdstuk "Vragen en antwoorden", vraag 1 en 2, indien u een dosis heeft ingesteld en de injectieknop heeft ingedrukt zonder dat er een naald op de pen is geplaatst of indien er geen insuline uit de naald komt. 1. Was de handen. Bereid de huid voor en gebruik de injectietechniek zoals is aanbevolen door uw apotheek of behandelaar. 2. Prik de naald in uw huid zoals het is uitgelegd. Druk de injectieknop in, indien mogelijk met uw duim, om de insuline te injecteren. 3. Blijf drukken en blijf de injectieknop stevig vasthouden terwijl u langzaam tot 5 telt. 4. Wanneer de injectie is gedaan moet er een ruit (â¦) of een pijl (â) te zien zijn in het midden van het doseervenster. Dit betekent dat uw volledige dosis is toegediend. Indien u de ruit (â¦) of pijl (â) niet in het midden van het doseervenster ziet, hebt u geen volledige dosis gekregen. Neem contact op met uw apotheek of behandelaar voor aanvullende instructies. Goed Goed 256 VI. Na een injectie 1. Verzeker u ervan dat u een volledige dosis hebt gekregen door te controleren of de injectieknop volledig is ingedrukt, en u een ruit (â¦) of een pijl (â) in het midden van het doseervenster ziet. Indien u geen ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster ziet, hebt u geen volledige dosis gekregen. Neem contact op met uw apotheek of behandelaar voor aanvullende instructies. 2. Plaats de buitenste naaldbeschermer weer zorgvuldig terug op de pen, zoals u is verteld door uw apotheek of behandelaar. 3. Haal de naaldbeschermer van de pen af door deze tegen de wijzers van de klok in te draaien. Doe de gebruikte naald in een wegwerpvat bestand tegen het doorprikken door naalden en gooi deze op de juiste manier weg, zoals aangegeven door uw apotheek of behandelaar. Buitenste naaldbeschermer 4. Plaats de dop weer op de pen. 5. De pen die u op dit moment gebruikt moet beneden de + 30Â°C worden bewaard en niet worden blootgesteld aan warmte en direct zonlicht. De pen moet worden weggegooid volgens de termijnen die staan beschreven in de patiÃ«ntenbijsluiter, zelfs als de pen nog insuline bevat. Bewaar of gooi uw pen niet weg met de naald er op bevestigd. Het bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen, en vorming van luchtbelletjes in de patroon. 257 Vragen en antwoorden Probleem Oplossing 1. Er is een dosis ingesteld en de injectieknop is ingedrukt zonder dat een naald bevestigd is. Om 1. 2. een nauwkeurige dosis te verkrijgen dient u: een nieuwe naald te bevestigen. de injectieknop volledig in te drukken (zelfs wanneer er een â 0â in het venster is te zien) tot er een ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is. 3. de pen voor te bereiden voor gebruik. 2. Er komt geen insuline uit de naald. Om een nauwkeurige dosis te verkrijgen dient u: 1. een nieuwe naald te plaatsen. Opmerking: Het kan nodig zijn om een nieuwe Pen tot maximaal 6 keer voor te bereiden voordat er een stroom insuline te voorschijn 2. de injectieknop volledig in te drukken (ze wanneer er een â 0â in het venster is te zien) tot er een ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is. komt. 3. de pen voor te bereiden voor gebruik. Zie rubriek â III. Het voorbereiden van de pen voor gebruikâ. 3. De verkeerde dosis is ingesteld (te veel of te weinig). Indien u de injectieknop niet heeft ingedrukt draai dan de doseerknop eenvoudig terugwaarts of voorwaarts om de dosis te corrigeren. 4. U ben niet zeker hoeveel insuline er nog beschikbaar is in de patroon. Houd de pen met de naald naar beneden gericht. De schaalverdeling (20 eenheden tussen de streepjes) op de doorzichtige insuline patroonhouder geeft aan hoeveel eenheden er ongeveer nog over zijn. Gebruik deze getallen niet om een insuline dosis af te meten. 5. De volledige dosis kan niet worden ingesteld. U kunt geen hogere dosis instellen dan het aantal eenheden dat nog in de patroon aanwezig is. Als u bijvoorbeeld 31 eenheden nodig heeft en er slechts 25 eenheden in de patroon over zijn gebleven, dan kunt u geen hogere dosis instellen dan 25 eenheden. Probeer geen hogere dosis in te stellen. (De insuline die overblijft kunt u niet gebruiken en behoort niet tot de 300 eenheden voor gebruik). Indien er een gedeeltelijke dosis overblijft in de pen, kunt u: 1). de gedeeltelijke dosis toedienen en de resterende dosis d.m.v. een nieuwe pen toedienen, of 2). de volledige dosis toedienen met een nieuwe pen. 258 6. Er blijft een kleine hoeveelheid insuline achter in de patroon maar een dosis kan niet meer worden ingesteld. Het ontwerp van de pen voorkomt dat een patroon volledig wordt geledigd. De pen heeft 300 eenheden insuline afgegeven. 7. De injectieknop kan niet volledig worden ingedrukt als de pen wordt voorbereid voor gebruik of bij het injecteren van een dosis. 1. De naald is niet bevestigd of verstopt. a. Bevestig een nieuwe naald. b. Druk de injectieknop volledig in (zelfs als een "0" zichtbaar is in het venster) totdat een ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster is te zien. c. Bereid de pen voor voor gebruik. 2. Als u er zeker van bent dat er insuline uit de naald komt, druk dan de injectieknop langzamer in zodat de kracht die nodig is om de knop in te drukken afneemt en blijf de knop met een constante druk indrukken totdat de injectieknop volledig is ingedrukt. 259 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog KwikPen 100 E/ml, oplossing voor injectie (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog KwikPen gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog KwikPen gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog KwikPen 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LIPROLOG KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Het heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Het werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur). Gewoonlijk zult u Liprolog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd. Uw dokter kan u vertellen Liprolog KwikPen te gebruiken als ook een langerwerkend insuline. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. Liprolog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen. Liprolog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG KWIKPEN GEBRUIKT Gebruik Liprolog KwikPen niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog KwikPen. Wees extra voorzichtig met Liprolog KwikPen - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw 260 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3. HOE WORDT LIPROLOG KWIKPEN GEBRUIKT Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog KwikPen nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog binnen de 15 minuten voor de maaltijd. Indien nodig, kunt u kort na de maaltijd injecteren. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn 261 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog onderhuids. U dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld heeft. Bereiden van Liprolog KwikPen - Liprolog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd. Het dient alleen gebruikt te worden wanneer het op water lijkt. Het moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten. Controleer dit voor iedere injectie. Gereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding) - Was eerst uw handen. - Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken. Volg de aanwijzingen zorgvuldig. Hier zijn enkele aandachtspunten. - Gebruik een schone naald. (Naaldjes worden niet meegeleverd) - Maak uw KikPen klaar vÃ³Ã³r ieder gebruik. Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u de luchtbelletjes uit uw pen verwijderen. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de KwikPen zitten - deze zijn onschuldig. Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog KwikPen - Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Het maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen, of in de buik, uw Liprolog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline. - U moet Liprolog niet intraveneus toedienen. Injecteer Liprolog zoals uw arts of verpleegkundige het aan u heeft uitgelegd. Alleen uw arts kan Liprolog intraveneus toedienen. De arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is. Na de injectie - Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de KwikPen af zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekkage. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen. Gebruik uw pen niet samen met anderen. Plaats de dop weer op uw pen. Volgende injecties - Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken. Laat voor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen. U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald omhoog te richten. De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn. - Meng geen andere insuline in de wegwerppen. Zodra de KwikPen leeg is, deze niet meer gebruiken. Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe. Het gebruik van Liprolog in een insuline infusiepomp - Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro. Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp. Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen. - Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken. - Vervang de infusieset iedere 48 uur. Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht. 262 - In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is. Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen. - Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels. Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstroming wordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek. - Liprolog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp Wat u moet doen als u meer van Liprolog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog te gebruiken Indien u minder Liprolog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Liprolog, of een reserve pen en patronen, voor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Indien u minder Liprolog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. 263 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG KWIKPEN Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog KwikPen in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 264 Gebruik Liprolog KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog KwikPen niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat. Gebruik het alleen indien het eruit ziet als water. Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog KwikPen 100 E/ml, oplossing voor injectie - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is, gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog KwikPen 100 E/ml oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) oplossing voor injectie. Iedere Liprolog KwikPen bevat 300 eenheden (3 milliliter). De Liprolog KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 pennen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. De Liprolog in uw voorgevulde pen is dezelfde als de Liprolog die in aparte Liprolog patronen zit. De KwikPen bevat een ingebouwde patroon. Wanneer de voorgevulde pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden. Registratiehouder en fabrikant Liprolog KwikPen 100 E/ml oplossing voor injectie wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, - Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, 35396 Giessen, Duitsland De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 265 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Berlin-Chemie AG Postfach 1108, 12474 Berlin Tel.: 030/6707-0 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 266 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op GEBRUIKERSHANDLEIDING Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 267 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog Mix25 KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog Mix25 KwikPen gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog Mix25 KwikPen gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog Mix25 KwikPen 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG MIX25 KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog Mix25 KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Het is een gerede suspensie. Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. 25% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 KwikPen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is. 75% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 KwikPen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Het werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline. Gewoonlijk zult u Liprolog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd. Uw dokter kan u voorschrijven om Liprolog Mix25 KwikPen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG MIX25 KWIKPEN GEBRUIKT Gebruik Liprolog Mix25 KwikPen niet: - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog Mix25 KwikPen. Wees extra voorzichtig met Liprolog Mix25 KwikPen - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken 268 wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. â Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG MIX25 KWIKPEN GEBRUIKT Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog Mix25 KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog Mix25 KwikPen nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog Mix25 binnen de 15 minuten voor de maaltijd. Indien nodig, kunt u kort na de maaltijd injecteren. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u 269 per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog Mix25 onderhuids. U dient het niet via andere wegen toe te dienen. U dient onder geen voorwaarde Liprolog Mix25 intraveneus te injecteren. Bereiden van Liprolog Mix25 KwikPen - De KwikPen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Gereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding) - Was eerst uw handen. - Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken. Volg de aanwijzingen zorgvuldig. Hier zijn enkele aandachtspunten. - Gebruik een schone naald. (Naaldjes worden niet meegeleverd) - Maak uw KwikPen klaar vÃ³Ã³r ieder gebruik. Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u de luchtbelletjes uit uw pen verwijderen. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de KwikPen zitten - deze zijn onschuldig. Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog Mix25 - Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Na de injectie - Neem het naaldje met behulp van de buitenste naaldbeschermer van de KwikPen af zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen! Gebruik uw pennen niet samen met anderen. Plaats de dop op de pen terug. Volgende injecties - Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken. Laat voor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen. U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald naar beneden te richten. De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn. - Meng geen andere insuline in de wegwerppen. Zodra de KwikPen leeg is, deze niet meer gebruiken. Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe. Wat u moet doen als u meer van Liprolog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust 270 dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog Mix25 te gebruiken Indien u minder Liprolog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor een reserve pen en patronen van Liprolog Mix25, voor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Mix25 Indien u minder Liprolog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog Mix25vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog Mix25 of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); 271 - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines; - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven; - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG MIX25 KWIKPEN Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog Mix25 KwikPen in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Mix25 KwikPen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog Mix25 KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog Mix25 KwikPen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van het patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 272 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is, gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: protamine sulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie. 25% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 is opgelost in water. 75% van de insuline lispro in Liprolog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat. Iedere Liprolog Mix25 KwikPen bevat 300 eenheden (3 milliliter). De Liprolog Mix25 KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. De Liprolog Mix25 in uw KwikPen is dezelfde als de Liprolog Mix25 die in aparte Liprolog Mix25 patronen zit. De pen bevat een ingebouwde patroon. Wanneer de voorgevulde pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden. Registratiehouder en fabrikant Liprolog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk - Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, 35396 Giessen, Duitsland. De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 273 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Berlin-Chemie AG Postfach 1108, 12474 Berlin Tel.: 030/6707-0 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija United Kingdom 274 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000 Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op GEBRUIKERSHANDLEIDING Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 275 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog Mix50 KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog Mix50 KwikPen gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog Mix50 KwikPen gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog Mix50 KwikPen 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG MIX50 KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog Mix50 KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Het is een gerede suspensie. Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 Pen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 KwikPen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog Mix50 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Liprolog Mix50 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline. Gewoonlijk zult u Liprolog Mix50 Pen gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd. Uw dokter kan u voorschrijven om Liprolog Mix50 KwikPen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG MIX50 KWIKPEN GEBRUIKT Gebruik Liprolog Mix50 KwikPen niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog Mix50 KwikPen. Wees extra voorzichtig met Liprolog Mix50 KwikPen - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw 276 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG MIX50 KWIKPEN GEBRUIKT Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog Mix50 KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog Mix50 KwikPen nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd. Indien nodig, kunt u kort na de maaltijd injecteren. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per 277 dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog Mix50 onderhuids. U dient het niet via andere wegen toe te dienen. U dient onder geen voorwaarde Liprolog Mix50 intraveneus te injecteren. Bereiden van Liprolog Mix50 KwikPen - De KwikPen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Gereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding) - Was eerst uw handen. - Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken. Volg de aanwijzingen zorgvuldig. Hier zijn enkele aandachtspunten. - Gebruik een schone naald. (Naaldjes worden niet meegeleverd) - Maak uw KwikPen klaar vÃ³Ã³r ieder gebruik. Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u de luchtbelletjes uit uw pen verwijderen. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de KwikPen zitten - deze zijn onschuldig. Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog Mix50 - Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Na de injectie - Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de KwikPen af zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen! Gebruik uw pennen niet samen met anderen. Plaats de dop op de pen terug. Volgende injecties - Iedere keer dat u de Liprolog Mix50 KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken. Laat voor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen. U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald naar beneden te richten. De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn. - Meng geen andere insuline in de wegwerppen. Zodra de KwikPen leeg is, deze niet meer gebruiken. Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe. Wat u moet doen als u meer van Liprolog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust 278 dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog Mix50 te gebruiken Indien u minder Liprolog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor een reserve pen en patronen van Liprolog Mix 50, voor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Mix50 Indien u minder Liprolog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog Mix50 of andere insuline; - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet; - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd; - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven); 279 - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden. Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines; - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven; - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG MIX50 KWIKPEN Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog Mix50 Kwikkoelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Mix50 Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog Mix 50 Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog Mix50 Pen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van het patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 280 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is, gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: protamine sulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 is opgelost in water. 50% van de insuline lispro in Liprolog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat. Iedere Liprolog Mix50 KwikPen bevat 300 eenheden (3 milliliter). De Liprolog Mix50 KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. De Liprolog Mix50 in uw pen is dezelfde als de Liprolog Mix50 die in aparte Liprolog Mix50 patronen zit. De pen bevat een ingebouwde patroon. Wanneer de pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden. Registratiehouder en fabrikant Liprolog Mix50 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, - Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, 35396 Giessen, Duitsland. De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 281 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Berlin-Chemie AG Postfach 1108, 12474 Berlin Tel.: 030/6707-0 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija United Kingdom 282 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000 Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op GEBRUIKERSHANDLEIDING Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 283 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Liprolog Basal 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie (insuline lispro) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Liprolog Basal KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Liprolog Basal KwikPen gebruikt 3. Hoe wordt Liprolog Basal KwikPen gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Liprolog Basal KwikPen 6. Aanvullende informatie 1 WAT IS LIPROLOG BASAL KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Liprolog Basal KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes. Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. De insuline lispro in Liprolog Basal KwikPen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is. Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus). Liprolog Basal is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn. Liprolog Basal werkt langer dan opgeloste insuline. Uw dokter kan u voorschrijven om Liprolog Basal samen met een snelwerkend insuline te gebruiken. Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren. Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt. Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert. 2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIPROLOG BASAL KWIKPEN GEBRUIKT Gebruik Liprolog Basal KwikPen niet - Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden. Verderop in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen. - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Liprolog Basal KwikPen. 284 Wees extra voorzichtig met Liprolog Basal KwikPen - Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is. De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld. U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent. U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren. - Sommige patiÃ«nten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders. Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter. - Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige. - Bent u onlangs ziek geweest? - Heeft u problemen met uw nieren of lever? - Levert u meer inspanning dan normaal? - Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt. - Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het buitenland te gaan. Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroÃ¯den, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bÃ¨ta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bÃ¨ta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers. Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding? De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe. Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie. In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines). U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van: - Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie - Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie 3 HOE WORDT LIPROLOG BASAL KWIKPEN GEBRUIKT Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek. Verzeker u ervan dat u de Liprolog Basal KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven. Volg bij gebruik van Liprolog Basal KwikPen nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. 285 Dosering - Gewoonlijk injecteert u Liprolog Basal zoals uw basale insuline. Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren. Deze instructies zijn alleen voor u. Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig. - Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een Liprolog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen. Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden. - Injecteer Liprolog Basal onderhuids. U dient het niet via andere wegen toe te dienen. U dient onder geen voorwaarde Liprolog Basal intraveneus te injecteren. Bereiden van Liprolog Basal KwikPen - De KwikPen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 Â° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet. Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is. De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen. Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen. De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. Gereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding) - Was eerst uw handen. - Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken. Volg de aanwijzingen zorgvuldig. Hier zijn enkele aandachtspunten. - Gebruik een schone naald. (Naaldjes worden niet meegeleverd) - Maak uw KwikPen klaar vÃ³Ã³r ieder gebruik. Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u de luchtbelletjes uit uw KwikPen verwijderen. Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig. Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken. Injecteren van Liprolog Basal - Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies. Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd. Injecteer niet direct in een bloedvat. Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis. Masseer de injectieplaats niet. Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd. Na de injectie - Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer, het naaldje van de KwikPen af zodra u hebt geÃ¯njecteerd. Dit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken. Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt. Gebruik geen naalden van anderen! Gebruik uw pennen niet samen met anderen. Plaats de dop op de pen terug. Volgende injecties - Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken. Laat voor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen. U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald naar beneden te richten. De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn. - Meng geen andere insuline in de wegwerppen. Zodra de KwikPen leeg is, deze niet meer gebruiken. Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe. Wat u moet doen als u meer van Liprolog Basal heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Liprolog Basal inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan. Controleer uw bloedglucosegehalte. 286 Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje. Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit. Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis. Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter. Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen. Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie. Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan. Vraag uw dokter u te informeren over glucagon. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Liprolog Basal te gebruiken Indien u minder Liprolog Basal inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Controleer uw bloedglucosewaarde. Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). - Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Liprolog, of een reserve pen en patronen, voor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken. - Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiÃ«nt bent. - Neem altijd suikerklontjes mee. Als u stopt met gebruik van Liprolog Basal Indien u minder Liprolog Basal inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan. Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Liprolog Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Plaatselijke allergie komt vaak voor (â¥ 1/100, < 1/10). Sommige patiÃ«nten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats. Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken. Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is. Algehele allergie komt zelden voor (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling - daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten. Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Liprolog Basal vertel dit direct aan uw dokter. Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (â¥ 1/1.000, < 1/100). Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vaak voorkomende problemen van suikerziekte A. Hypoglykemie Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit. Dit kan komen door: - u gebruikt te veel Liprolog Basal of andere insuline 287 - u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet - u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd - u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven) - uw insulinebehoefte is veranderd; of - u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen. De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn - snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit. Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden. B. Hyperglykemie en diabetische ketoacidose Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft. Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door: - het niet gebruiken van Liprolog of andere insulines; - het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven; - het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of - koorts, infecties of emotionele stress. Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose. De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen. Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst - gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn. Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols. Zoek onmiddellijk medische hulp. C. Ziektes Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen. Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig. Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter. 5. HOE BEWAART U LIPROLOG BASAL KWIKPEN Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Liprolog Basal KwikPen in de koelkast worden bewaard (2Â°C - 8Â°C). Niet laten bevriezen. Eenmaal in gebruik kunt u Liprolog Basal KwikPen nog 21 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30Â°C). De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren. Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Liprolog Basal KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Liprolog Basal KwikPen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven. Controleer dit voor iedere injectie. 288 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Liprolog Basal 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie - Het werkzame bestanddeel is insuline lispro. Insuline lispro wordt in het laboratorium geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ. Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines. Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier. - De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en water voor injectie. Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad. Hoe ziet Liprolog Basal 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Liprolog Basal 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie. De insuline lispro in Liprolog Basal is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat. Iedere Liprolog Basal KwikPen bevat 300 eenheden (3 milliliter). De Liprolog Basal KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. De Liprolog Basal in uw KwikPen is dezelfde als de Liprolog Basal die in aparte Liprolog Basal patronen zit. De KwikPen bevat een ingebouwde patroon. Wanneer de KwikPen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden. Registratiehouder en fabrikant Liprolog Basal 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door: - Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk, - Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, 35396 Giessen, Duitsland. De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland. 289 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 MagyarorszÃ¡g Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Ä eskÃ¡ republika ELI LILLY Ä R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¦ÎÎ¡ÎÎÎ£ÎÎ¡Î-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 210 629 4600 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos FarmacÃªuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 France Lilly France S.A.S. TÃ©l: +33-(0) 1 55 49 34 34 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0) 1 580 00 10 Ãsland Icepharma hf. SÃmi + 354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ United Kingdom Eli Lilly and Company Limited 290 Tel: +371 7364000 Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op GEBRUIKERSHANDLEIDING Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 291 GEBRUIKERSHANDLEIDING KwikPen INSULINE TOEDIENINGSSYSTEEM Introductie De KwikPen is ontworpen met als oogmerk â gebruikersgemakâ. Het is een wegwerp insuline toedieningssysteem (â insuline penâ) dat 3 ml (300 eenheden) van U-100 insuline bevat. U kunt per injectie 1-60 insuline eenheden injecteren. U kunt uw dosering per Ã©Ã©n eenheid instellen. Mocht u teveel eenheden hebben ingesteld, dan kunt u dit corrigeren zonder enige insuline te verspillen. Lees de gehele handleiding door voordat u de KwikPen gebruikt en volg de aanwijzingen nauwgezet op. Als u de aanwijzingen niet opvolgt dan kunt u teveel of te weinig insuline binnen krijgen. Gebruik uw Pen NIET als er onderdelen gebroken of beschadigd zijn. Neem altijd een reserve pen mee mocht u uw pen verliezen of beschadigen. De Pen wordt niet aanbevolen voor blinden of visueel beperkte personen zonder de begeleiding van een persoon die is geÃ¯nstrueerd over het juiste gebruik van dit product. 1 Het gereedmaken van de KwikPen Belangrijke opmerkingen â¢ Lees en volg de aanwijzingen die vermeld staan in de bijsluiter van de insuline. â¢ Controleer het etiket van uw Pen voor elke injectie m.b.t. de vervaldatum en ook om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline gebruikt. â¢ Uw arts heeft de voor u juiste insulinevorm voorgeschreven. Elke verandering in de insuline behandeling mag alleen worden gemaakt onder medisch toezicht. â¢ De KwikPen is geschikt voor gebruik met pennaaldjes van Becton, Dickinson and Company. â¢ Wees er zeker van dat de naald volledig op de pen is bevestigd voordat u deze gaat gebruiken. â¢ Gebruik de pen en naaldjes voor uzelf; deel deze niet met anderen. â¢ Bewaar deze aanwijzigingen mocht u in de toekomst iets willen nazoeken. Veel gestelde vragen over het voorbereiden van de pen â¢ Hoe moet mijn insuline er uitzien? Sommige insulinevormen zijn troebel terwijl andere helder zijn, Om er zeker van te zijn hoe uw specifieke insuline eruit moet zien, raadpleeg de bijsluiter. â¢ Waarom moet ik voor elke injectie een nieuwe naald gebruiken? Als naalden worden hergebruikt, kunt u een onjuiste dosering, een verstopte naald, een defecte Pen of een infectie krijgen. 292 2 Het ontluchten van de KwikPen Belangrijke opmerkingen â¢ Ontlucht de pen voor iedere injectie. De Pen moet worden ontlucht tot een stroompje insuline uit de naald komt om er zeker van te zijn dat de pen klaar is voor doseren. â¢ Indien u de pen niet voorbereidt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen. Veel gestelde vragen over het ontluchten â¢ Waarom moet ik mijn Pen voor elke dosering ontluchten? 1. Om er zeker van te zijn dat de pen gereed is voor een dosering. 2. Ter bevestiging dat er een stroompje insuline uit de punt van het naaldje komt wanneer u de doseerknop indrukt. 3. Ter verwijdering van luchtbellen die zich in de naald of insulinepatroon kunnen verzamelen gedurende normaal gebruik. â¢ Wat moet ik doen als ik de doseerknop niet volledig kan indrukken gedurende het ontluchten van de pen? 1. Bevestig een nieuw naaldje. 2. Ontlucht de pen. â¢ Wat moet ik doen als er een luchtbel in de patroon zit? U moet de pen ontluchten. Denk eraan; bewaar de pen niet met het naaldje erop bevestigd, Dit kan luchtbellen in de insulinepatroon veroorzaken. 3 Injecteren van de dosis Belangrijke opmerkingen â¢ Volg de aanwijzingen voor een hygiÃ«nische injectie techniek die wordt aanbevolen door uw arts. â¢ Probeer niet insuline te injecteren door de doseerknop te draaien. U krijgt GEEN insuline door het draaien van de doseerknop. U moet recht op de doseerknop drukken om de dosering te krijgen. â¢ Probeer de dosis niet te veranderen wanneer u aan het injecteren bent. â¢ De aanwijzingen betreffende het hanteren van de naald zijn niet bedoeld om lokale, arts en/of institutionele voorschriften te vervangen. â¢ Verwijder het naaldje na elke injectie. Veel gestelde vragen over het injecteren van een dosis â¢ Waarom gaat het indrukken van de doseerknop moeilijk wanneer ik probeer te injecteren? 1. Uw naaldje kan verstopt zijn geraakt. Probeer een nieuw naaldje te bevestigen. 2. Als u de doseerknop snel indrukt, kan dit indrukken van de knop moeizamer verlopen. Het wordt gemakkelijker als u de doseerknop langzamer indrukt. 3. Het gebruik van een naaldje met een bredere diameter maakt het eenvoudiger gedurende uw injectie om de doseerknop in te drukken. Overleg met uw arts welke naalddiameter het beste voor u is. 4. Als het moeilijk blijft om de doseerknop in te drukken, ook nadat u bovenstaande stappen heeft uitgevoerd, kan het zijn dat u een nieuwe Pen nodig heeft. â¢ Wat moet ik doen als mijn pen blokkeert? Uw Pen blokkeert in geval het moeilijk is een dosis te injecteren of in te stellen. Deblokkeren van de pen: 1. Bevestig een nieuw naaldje. 2. Ontlucht de pen. 293 3. Stel uw dosis in en injecteer. â¢ Waarom lekt er insuline uit het naaldje nadat ik mijn dosering heb beÃ«indigd? U hebt het naaldje mogelijk te snel verwijderd uit uw huid. 1. Wees er zeker van dat u een 0 ziet in het doseervenster. 2. Bij de volgende dosering, druk en houdt de doseerknop ingedrukt en tel langzaam tot 5 voordat u de naald uit de huid haalt. â¢ Wat moet ik doen als mijn dosering is ingesteld en de doseerknop is per ongeluk ingedrukt zonder dat er een naaldje is bevestigd? 1. Bevestig een naaldje. 2. Ontlucht de pen. 3. Stel uw dosis in en injecteer. â¢ Wat moet ik doen als ik een verkeerde dosis heb ingesteld (te veel of te weinig)? Draai de doseerknop achter- of vooruit om de dosis te corrigeren. â¢ Wat moet ik doen als ik zie dat er insuline uit het Pennaaldje lekt terwijl de dosis wordt ingesteld of gecorrigeerd? Injecteer de dosis niet, omdat u misschien niet uw volledige dosis krijgt. Draai de doseerknop terug naar 0 en ontlucht de pen opnieuw (zie: â Ontluchten van de penâ). Stel uw dosis opnieuw in en injecteer deze. â¢ Wat moet ik doen als mijn volledige dosis niet ingesteld kan worden? De Pen staat niet toe dat u een dosis instelt die groter is dan het aantal eenheden insuline dat in de patroon aanwezig is. Bijv. als u 31 eenheden nodig heeft en er zijn nog 25 eenheden over in de patroon, dan kunt u niet meer dan deze 25 eenheden instellen. Probeer niet verder te draaien na dit punt. Als er maar een gedeeltelijke doseringshoeveelheid in de pen aanwezig is, kunt u het volgende doen: 1. Geef de gedeeltelijke dosis en injecteer de resterende dosis met een nieuwe Pen. of 2. Geef de volledige dosis met een nieuwe Pen. â¢ Waarom kan ik niet de dosis instellen om de kleine hoeveelheid insuline dat achterblijft in de patroon te gebruiken? De Pen is ontworpen om minstens 300 eenheden insuline te kunnen leveren. Het Pen ontwerp voorkomt dat de patroon volledig wordt geleegd, omdat de kleine hoeveelheid insuline die achterblijft niet nauwkeurig geleverd kan worden. Opslag en Verwijdering Belangrijke opmerkingen â¢ VÃ³Ã³r het eerste gebruik van uw Pen, bewaart u deze in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Gebruik de pen niet als die bevroren is geweest. â¢ Tijdens gebruik van uw Pen bewaart u deze bij kamertemperatuur en houdt het weg van warmte en licht. â¢ Bewaar de pen niet met het naaldje erop bevestigd. Als het naaldje erop blijft zitten, dan kan de insuline opdrogen in het naaldje, wat een klont in het naaldje kan veroorzaken of luchtbellen kunnen zich in de patroon vormen. â¢ De Pen moet worden weggegooid na de tijdsaanduiding die in de bijsluiter staat vermeldt, ook al bevat het nog insuline. â¢ Raadpleeg de infomatie in de bijsluiter voor complete insuline bewaarcondities. â¢ De Pen buiten bereik van kinderen houden. â¢ Volg de lokale voorschriften voor het weggooien van gebruikte naaldjes â¢ Gooi uw Pen weg zoals u verteld is door uw arts en zonder het naaldje erop bevestigd. 294 Gereedmaken voor gebruik Wees er zeker van dat u de KwikPen Nieuw Pen Alcohol Doekje volgende items heeft: Naaldje Pen onderdelen KwikPen en Naaldâ bevestiging â wordt apart verkocht Naald Onderdelen (Naaldjes niet inclusief geleverd) Papieren bescher mlaagje KwikPen Onderdelen Etiket Dosis Indicator Do Kn Buitenste naaldbe- schermer Binnenste naaldbe- schermer Naaldje Pendop Rubberen afsluiting Patroon Houder Pen Kast Doseer Venster Normaal gebruik Volg deze instructies voor elke injectie 1. Gereedmaken van de KwikPen A. B. C. D. Alleen voor troebel insuline: Trek aan de pendop om deze te verwijderen. Wees er zeker van Rol de pen voorzichtig 10 keer en draai de pen 10 keer op Verwijder de papierenbeschermlaag van de buitenste naaldbeschermer. Druk het beveiligde naaldje recht op de pen. dat u uw insuline checkt op:: â¢ Type â¢ Verval datum â¢ Uiterlijke verschijning en neer. De insuline moet gelijkmatig gemengd zijn. Gebruik een alcohol doekje om de rubberen afsluiting aan het einde van de patroonhouder schoon te vegen. Draai naaldje stevig erop. 295 2. Ontluchten van de KwikPen Let op: Als u niet voor elke injectie de pen ontlucht, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen. A. B. C. D. â¢ Met de naald omhoog gericht, drukt u de doseerknop in totdat deze stopt en een 0 Haal de buitenste Stel 2 eenheden Houdt de pen naaldbeschermer in door de recht op. eraf.Gooi deze doseerknop te te zien is in het doseervenster. niet weg. draaien. Tik voorzichtig tegen de â¢ Houdt de doseerknop Haal de binnenste naaldbeschermer eraf en gooi deze weg. patroonhouder om de luchtbellen bovenin te verzamelen. ingedrukt en tel langzaam tot 5. Het ontluchten is voltooid wanneer er een stroompje insuline uit de punt van het naaldje komt. â¢ Als er geen stroompje insuline uit het naaldje komt, herhaal dan de ontluchtings- stappen 2B tot 2D. Opmerking: Als u geen insuline stroompje uit de punt van de naald ziet komen en het instellen van pen gaat lastiger, verwissel dan het naaldje en ontlucht de pen. 296 3. Injecteren van uw Dosis A. Doseerknop B. C. D. Draai de Doseerknop tot het aantal eenheden dat u moet injecteren.als u Zet het naaldje in de huid met de aanbevolen techniek van uw zorgverlener. Om de volledige dosis te krijgen, houdt u de doseerknop ingedrukt en telt u langzaam tot 5. Plaats voorzichtig de buitenste naaldbeschermer terug. Draai de beveiligde naald eraf en gooi deze weg en volg de lokale voorschriften teveel eenheden draait kunt u dit corrigeren door terug te draaien. Plaats uw duim op de Doseerknop en druk stevig Verwijder daarna het naaldje uit uw huid. voor het weggooien van gebruikte naaldjes. De oneven nummers worden aangeduid als strepen tussen de even nummers. totdat de Doseerknop niet meer beweegt. Opmerking: Controleer of u een 0 in het doseervenster ziet om zeker te zijn dat u uw volledige dosis heeft gekregen. Opmerking: Verwijder het naaldje na elke injectie om luchtbelletjes buiten de patroon te houden. Bewaar de pen niet met het naaldje erop bevestigd. Zet de pendop terug. Voorbeeld: 10 eenheden. Opmerking: De Pen staat niet toe dat u meer eenheden instelt dan dat er aan aantal eenheden is overgebleven in de pen. U kunt deze functie gebruiken om het totale aantal eenheden insuline te bepalen dat nog in de pen zit wanneer de patroon minder dan 60 eenheden nog Voorbeeld: 15 eenheden. bevat. Als uw dosis groter is dan het aantal eenheden dat nog over is gebleven in de pen, kunt u de hoeveelheid die achter is gebleven in de pen gebruiken en dan een nieuwe pen nemen om de dosis compleet te maken, Ã³f u neemt de volledige dosis met een nieuwe pen. 297	human medication	liprolog
European Medicines Agency EMEA/H/C/504 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LITAK EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is LITAK? LITAK is een oplossing voor injectie die als werkzame stof cladribine (2 mg/ml) bevat. Waar wordt LITAK voor gebruikt? LITAK wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met haarcelleukemie van 16 jaar en ouder. Haarcelleukemie is een vorm van bloedkanker waarbij te veel B-lymfocyten (een soort witte bloedcellen) worden gevormd. De term â haarcelâ verwijst naar de uitstulpingen die bij microscopisch onderzoek op het oppervlak van de lymfocyten worden waargenomen en die op haren lijken. Vanwege het kleine aantal patiÃ«nten wordt haarcelleukemie beschouwd als een â zeldzameâ aandoening; daarom werd LITAK op 18 september 2001 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen). LITAK is alleen op recept verkrijgbaar. Hoe wordt LITAK gebruikt? De behandeling met LITAK mag alleen worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. LITAK wordt toegediend door middel van een injectie onder de huid. De aanbevolen dosering is 0,14 mg per kilogram lichaamsgewicht, eenmaal per dag gedurende 5 dagen. Na een zorgvuldige instructie kunnen de patiÃ«nten zichzelf de injecties toedienen. LITAK kan niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met matige tot ernstige lever- of nieraandoeningen. Hoe werkt LITAK? De werkzame stof in LITAK, cladribine, is een cytotoxicum, dat wil zeggen een middel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt. Het behoort tot een groep geneesmiddelen tegen kanker die â antimetabolietenâ wordt genoemd. Cladribine is een analoog (verwante stof) van purine, een van de bouwstenen van DNA en wordt in de lymfocyten omgezet tot CdATP, een stof die remmend werkt op de vorming van nieuw DNA. CdATP voorkomt dat de cellen zich gaan delen en remt daarmee de progressie van de leukemie. CdATP kan echter ook andere cellen aantasten, met name andere soorten bloedcellen, wat bijwerkingen kan veroorzaken. Cladribine wordt al sinds de jaren tachtig gebruikt als middel tegen kanker en is in een aantal lidstaten van de Europese Unie (EU) al sinds 1993 verkrijgbaar als infuusvloeistof (voor een druppelinfuus in een ader). 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproductie is alleen geoorloofd met vermelding van de bron. Hoe werd LITAK onderzocht? Omdat cladribine al een aantal jaren wordt gebruikt, heeft de fabrikant gegevens uit de gepubliceerde literatuur ingediend. LITAK werd onderzocht in een belangrijke studie met 63 patiÃ«nten die aan haarcelleukemie leden. LITAK werd in deze studie niet met andere geneesmiddelen vergeleken. De belangrijkste maat voor de werkzaamheid was het percentage patiÃ«nten met een complete of partiÃ«le (gedeeltelijke) remissie na de behandeling. Onder complete remissie werd het verdwijnen van alle aanwijzingen voor de ziekte verstaan en partiÃ«le remissie was gedefinieerd als verbetering van het bloedbeeld en vermindering van het aantal kankercellen. Welke voordelen bleek LITAK tijdens de studies te hebben? 60 (97%) van de 62 patiÃ«nten in dit onderzoek bereikten een complete of partiÃ«le remissie; 47 patiÃ«nten (76%) hadden een complete remissie. Deze resultaten waren gelijk aan de resultaten uit andere gepubliceerde studies met intraveneuze toediening van cladribine en duidelijk beter dan de resultaten bij andere vormen van behandeling zoals toediening van interferon alfa en pentostatine. Welke risicoâ s houdt het gebruik van LITAK in? De meest voorkomende bijwerkingen van LITAK (bij meer dan 1 van de 10 patiÃ«nten) zijn infecties, pancytopenie of beenmergsuppressie (te weinig bloedcellen), purpura (kleine bloeduitstortingen in de huid), immuunsuppressie (onderdrukking van het immuunsysteem), eetlustverlies, hoofdpijn, duizeligheid, abnormale geluiden in hart of longen, hoesten, misselijkheid, braken, obstipatie, diarree, huiduitslag, diaforese (overmatig transpireren), reacties op de injectieplaats (pijn en ontsteking), koorts, vermoeidheid, koude rillingen en asthenie (algemene zwakte). Zie de bijsluiter voor een volledige lijst van de bijwerkingen die bij gebruik van LITAK gerapporteerd werden. LITAK mag niet gebruikt worden bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor cladribine of een van de andere bestanddelen. LITAK mag ook niet gebruikt worden bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, bij patiÃ«nten jonger dan 16 jaar, bij patiÃ«nten met matige tot ernstige lever- of nieraandoeningen of in combinatie met andere geneesmiddelen die de vorming van bloedcellen kunnen remmen. Waarom is LITAK goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat bij behandeling van haarcelleukemie, de voordelen van LITAK groter zijn dan de risicoâ s. Het ComitÃ© heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van LITAK. Overige informatie over LITAK: De Europese Commissie heeft op 14 april 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van LITAK verleend aan Lipomed GmbH. Klik hier voor de samenvatting van het advies van het ComitÃ© voor weesgeneesmiddelen voor LITAK. Klik hier voor het volledige EPAR voor LITAK. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings- grootten EU/1/04/275/001 Litak 2 mg/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 5ml 1 injectieflacon EU/1/04/275/002 Litak 2 mg/ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 5ml 5 injectieflacons 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LITAK 2 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml oplossing voor injectie bevat 2 mg cladribine (-2-CdA). Elke flacon LITAK bevat 10 mg cladribine in 5 ml oplossing voor injectie. Voor hulpstoffen, zie 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere en kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties LITAK is bedoeld voor de behandeling van haarcelleukemie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met LITAK wordt voorgeschreven door een bevoegd arts die ervaring heeft met chemotherapie bij kanker. LITAK wordt geleverd als een gebruiksklare oplossing voor injectie. De aanbevolen dosering wordt met een spuit direct uit de flacon getrokken en onverdund ingespoten. LITAK tot kamertemperatuur laten opwarmen voordat het wordt toegediend. De aanbevolen behandeling van haarcelleukemie bestaat uit Ã©Ã©n enkele kuur met LITAK, toegediend middels een subcutane bolusinjectie in een dosis van 0,14 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen. Afwijking van de hierboven vermelde dosering wordt niet aangeraden (zie 4.9 Overdosis). Er is weinig ervaring met toediening aan patiÃ«nten ouder dan 75 jaar. Oudere patiÃ«nten dienen na individuele beoordeling te worden behandeld, waarbij nauwkeurige controle van de bloedwaarden en nier- en leverfunctie noodzakelijk is. Het risico maakt beoordeling per geval noodzakelijk. Er zijn geen gegevens over toediening van LITAK aan patiÃ«nten met nier- of leverinsufficiÃ«ntie. LITAK is gecontraÃ¯ndiceerd voor patiÃ«nten met matige tot ernstige nierinsufficiÃ«ntie (creatininegrens â¤ 50 ml/min) of met matige tot ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh score â¥ 4) (zie 4.3 Contra- indicaties, 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en 5.2 Farmacokinetische gegevens). Gebruik bij kinderen LITAK is gecontraÃ¯ndiceerd voor patiÃ«nten jonger dan 16 jaar. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. 2 Tijdens de zwangerschap en de borstvoedingsperiode. Voor patiÃ«nten jonger dan 16 jaar. Voor patiÃ«nten met matige tot ernstige nierinsufficiÃ«ntie (creatininegrens â¤ 50 ml/min) of met matige tot ernstige leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh score â¥ 4) (zie ook 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Gelijktijdig gebruik van andere myelosuppressieve geneesmiddelen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Cladribine is een antitumorale en immunosuppressieve stof, die ernstige toxische bijwerkingen kan induceren, zoals myelo- en immunosuppressie, langdurige lymfocytopenie en opportunistische infecties. PatiÃ«nten die worden behandeld met cladribine dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van hematologische en niet-hematologische toxiciteit. Bijzondere voorzichtigheid is geboden en de risicoâ s en voordelen dienen nauwgezet te worden beoordeeld indien overwogen wordt LITAK toe te dienen aan patiÃ«nten met verhoogd risico op infectie, ernstige beenmergaantasting of infiltratie, myelosuppressieve voorbehandelingen, evenals bij patiÃ«nten met vermoede of bevestigde nier- en leverinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met een actieve infectie dienen te worden behandeld voor de onderliggende aandoening voordat de behandeling met LITAK wordt gestart. Hoewel ontstekingsremmende profylaxe over het algemeen niet wordt aanbevolen, kan deze nuttig zijn voor patiÃ«nten met verlaagde immunocompetentie vÃ³Ã³r de behandeling met cladribine en voor patiÃ«nten met een bestaande agranulocytose. Indien ernstige toxiciteit optreedt, dient de arts uitstel of stoppen van de behandeling met het geneesmiddel te overwegen, tot ernstige complicaties zijn verdwenen. In het geval van infecties dient zo nodig een behandeling met antibiotica te worden gestart. Het wordt aanbevolen om patiÃ«nten die cladribine krijgen toegediend ook bestraalde cellulaire bloedbestanddelen te geven, ter voorkoming van transfusiegerelateerde graft-versus-host reacties (Ta- GVHD). Secundaire kwaadaardige tumoren Net zoals andere nucleoside-analoga, wordt behandeling met cladribine in verband gebracht met myelosuppressie en langdurige immunosuppressie. Behandeling met deze stoffen wordt in verband gebracht met het ontstaan van tweede kwaadaardige tumoren. Tweede kwaadaardige tumoren kunnen ontstaan in patiÃ«nten met haarcelleukemie. De frequenties lopen ver uiteen, variÃ«rend van 2% tot 21%. Het hoogste risico ligt 2 jaar na diagnose met het zwaartepunt tussen 40 en 66 maanden. De cumulatieve frequenties van tweede tumoren zijn 5%, 10-12% en 13-14%, respectievelijk volgend na 5, 10 en 15 jaar nadat de diagnose van haarcelleukemie is gesteld. Na behandeling met cladribine varieert het ontstaan van tweede tumoren tussen 0% en 9,5% na een gemiddelde observatieperiode van 2,8 tot 8,5 jaar. De frequentie van tweede tumoren na behandeling met LITAK was 3,4% in alle 232 patiÃ«nten met haarcelleukemie die over een periode van 10 jaar werden behandeld. De hoogste incidentie van tweede tumoren na behandeling met LITAK was 6,5% na een gemiddelde follow- upperiode van 8,4 jaar. Daarom dienen met cladribine behandelde patiÃ«nten regelmatig te worden gecontroleerd. Hematologie Myelosuppressie is het opvallendst tijdens de eerste maand na de behandeling en vereist mogelijk een transfusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes. PatiÃ«nten met symptomen van beenmergdepressie dienen met omzichtigheid te worden behandeld, aangezien men bedacht moet zijn op een verdere onderdrukking van de beenmergfunctie. De therapeutische risicoâ s en voordelen dienen nauwgezet te worden geÃ«valueerd bij patiÃ«nten met actieve of vermoede infecties. Het risico van ernstige myelotoxiciteit en langdurige immunosuppressie is verhoogd bij patiÃ«nten met een ziektegerelateerde beenmerginfiltratie of zij die vroeger een myelosuppressieve behandeling hebben gehad. In deze 3 gevallen is een dosisverlaging en regelmatige controle van de patiÃ«nt vereist. Pancytopenie is doorgaans omkeerbaar en de intensiteit van beenmergaplasie is dosisafhankelijk. Tijdens en gedurende 6 maanden na de therapie met cladribine kan een verhoogde incidentie van gelegenheidsinfecties worden verwacht. Nauwgezette en regelmatige controle van de perifere bloedwaarden is van essentieel belang tijdens en gedurende 2 tot 4 maanden na de behandeling met cladribine, teneinde mogelijke bijwerkingen en daaropvolgende complicaties (anemie, neutropenie, trombocytopenie, infecties, hemolyse of bloedingen) op te sporen en het hematologisch herstel te volgen. Koorts van onbekende oorsprong komt vaak voor bij patiÃ«nten die behandeld worden wegens haarcelleukemie en komt hoofdzakelijk voor tijdens de 4 eerste behandelingsweken. De oorsprong van de koortsperiodes dient te worden vastgesteld door middel van daartoe geschikte laboratoriumtests en radiologische onderzoeken. Minder dan Ã©Ã©n derde van de gevallen van koorts houdt verband met een aangetoonde infectie. In geval van koorts die verband houdt met infecties of agranulocytose, is een antibioticabehandeling aangewezen. Nier- en leverfunctie Er zijn geen gegevens over toediening van LITAK aan patiÃ«nten met nier- of leverinsufficiÃ«ntie. De klinische ervaringen zijn zeer beperkt en de veiligheid van LITAK voor deze patiÃ«nten staat niet vast (zie 5.2 Farmacokinetische gegevens). Een omzichtige behandeling is vereist bij oudere patiÃ«nten met bekende of vermoede nier- of leverdisfunctie. Bij alle met LITAK behandelde patiÃ«nten is een regelmatige beoordeling van de nier- en leverfuncties aan te raden, overeenkomstig de klinische toestand. Preventie van tumorlysis Een profylactische behandeling met allopurinol om de serumspiegel van urinezuur onder controle te houden, aangevuld met adequate of verhoogde vochttoevoer, dient 24 uur voordat de chemotherapie wordt gestart te worden gegeven bij patiÃ«nten met hoge tumorbelasting. Een dagelijkse orale dosis van 100 mg allopurinol gedurende 2 weken wordt aanbevolen. In geval de serumspiegel van urinezuur stijgt tot boven de normale waarden, mag de dosis allopurinol worden verhoogd tot 300 mg/dag. Verminderde vruchtbaarheid Mannen die worden behandeld met cladribine wordt aangeraden tot 6 maanden na de behandeling geen kinderen te verwekken, en informatie in te winnen over de mogelijkheden voor het invriezen van sperma vÃ³Ã³r de behandeling, vanwege mogelijke onvruchtbaarheid als gevolg van de behandeling met cladribine (zie 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gezien de mogelijkheid van een verhoogde hematologische toxiciteit en onderdrukking van het beenmerg, mag cladribine niet tegelijkertijd met andere myelosuppressieve geneesmiddelen worden gebruikt. Kruisreacties met andere antitumorale geneesmiddelen werden in vitro (bijv. doxorubicine, vincristine, cytarabine) en in vivo niet vastgesteld. Een in vitro studie toonde echter kruisresistentie aan tussen cladribine en stikstofmosterd (chlormethine); voor cytarabine is door Ã©Ã©n auteur een in vivo kruisreactie zonder verlies aan activiteit beschreven. Als gevolg van het overeenkomstige intracellulaire metabolisme, kan kruisresistentie met andere nucleoside-analoga, zoals fludarabine of 2â -deoxycoformycine, voorkomen. Daarom is gelijktijdige toediening van nucleoside-analoga met cladribine niet aan te raden. CorticosteroÃ¯den blijken het risico van ernstige infecties te verhogen, indien deze worden gebruikt met cladribine en dienen niet tegelijkertijd met cladribine te worden gegeven. Aangezien interactie met geneesmiddelen waarbij intercellulaire fosforylatie wordt ondergaan, zoals antivirale middelen, of met remmers van de adenosine-opname, kan worden verwacht, wordt het gelijktijdig gebruik van cladribine niet aangeraden. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Cladribine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. In studies bij dieren en in vitro studies op menselijke mutageniciteit van cladribine aangetoond. Cladribine is tijdens de Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling cellijnen is de teratogeniciteit en zwangerschap gecontraÃ¯ndiceerd. met cladribine een doeltreffende 4 contraceptieve methode toe te passen. In geval van zwangerschap tijdens de behandeling met cladribine, dient de vrouw te worden ingelicht over de mogelijke gevaren voor de foetus. Het is niet bekend of cladribine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gezien de mogelijkheid van ernstige ongewenste reacties bij kinderen die borstvoeding krijgen, is cladribine tijdens de borstvoedingsperiode gecontraÃ¯ndiceerd. Daarom mag tijdens of na de behandeling met cladribine geen borstvoeding worden gegeven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Cladribine kan het prestatievermogen van de patiÃ«nt aanzienlijk verlagen. In geval van sufheid of duizeligheid, dienen autorijden en het bedienen van machines te worden vermeden. 4.8 Bijwerkingen Zeer vaak voorkomende bijwerkingen tijdens de drie meest relevante klinische studies met LITAK bij 279 patiÃ«nten die voor verscheidene aandoeningen werden behandeld en bij 62 patiÃ«nten met haarcelleukemie (HCL) waren myelosuppressie, bijzonder ernstige neutropenie (41% (113/279), 98% (HCL, 61/62)), ernstige trombocytopenie (21% (58/279), 50% (HCL, 31/62)) en ernstige anemie (14% (21/150), 55% (HCL, 34/62)), evenals ernstige immunosuppressie/lymfopenie (63% (176/279), 95% (HCL, 59/62)), infecties (39% (110/279), 58% (HCL, 36/62)) en koorts (tot 64%). Kweek-negatieve koorts na een behandeling met cladribine treedt gemiddeld op bij 10-40% van de patiÃ«nten met haarcelleukemie en wordt zelden vastgesteld bij patiÃ«nten met andere neoplastische aandoeningen. Huiduitslag (2-31%) werd hoofdzakelijk vastgesteld bij patiÃ«nten die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat ze huiduitslag veroorzaken (antibiotica en/of allopurinol). Gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid (5-28%), braken (1-13%) en diarree (3-12%) evenals vermoeidheid (2-48%), hoofdpijn (1-23%) en verminderde eetlust (1-22%) werden gemeld tijdens een behandeling met cladribine. LITAK veroorzaakt geen alopecie; lichte en voorbijgaande alopecia gedurende een aantal dagen werd geobserveerd in 4/523 patiÃ«nten tijdens de behandeling met LITAK, maar kon niet eenduidig aan cladribine worden toegeschreven. Gemelde ongewenste reacties inclusief de frequentie ervan, worden opgesomd in de volgende tabel: De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), uitzonderlijk (< 1/10.000) inclusief op zichzelf staande meldingen. Zie voor de ernst van de gevallen de volgende tabel. 5 Infecties en infestaties Goedaardige, kwaadaardige en niet-gespecificeerde tumoren Zeer vaak: infecties * (bijv. longontsteking , sepsis ) Vaak: tweede kwaadaardige tumoren * Vaatziekten Zeer vaak: pancytopenie/myelosuppressie , purpura Vaak: petechiae, bloedingen Aandoeningen van het immuunsysteem Zeer vaak: immunosuppressie * Soms: hemolytische anemie * Uitzonderlijk: graft-versus-host reactie , tumorlysis Aandoeningen van het metabolisme/met betrekking tot de voeding Zeer vaak: verminderde eetlust Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid Vaak: slapeloosheid, angst Soms: slaperigheid, paresthesie, zwakte, lethargie, polyneuropathie, verwardheid, ataxie Uitzonderlijk: depressie, epileptische aanval Oogaandoeningen Soms: conjunctivitis Uitzonderlijk: blefaritis Hartaandoeningen Vaak: tachycardie, hartgeruis, hypotensie, epistaxis, myocardischemie * Ademhalings-, thorax- en mediastiale aandoeningen Zeer vaak: abnormale ademhalingsgeluiden, abnormale thoraxgeluiden, hoesten Vaak: kortademigheid, pulmonale interstitiÃ«le infiltraten, meestal als gevolg van infectueuze etiologie, mucositis Soms: faryngitis Uitzonderlijk: longembolie Gastro-intestinale aandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, braken, constipatie, diarree Vaak: gastro-intestinale pijn, flatulentie Hepato-biliaire aandoeningen Vaak: omkeerbare, meestal lichte verhogingen van bilirubine en transaminasen Uitzonderlijk: cholecystitis, leverinsufficiÃ«ntie Huid- en subcutane weefselaandoeningen Zeer vaak: huiduitslag, plaatselijk exantheem, diaforese Vaak: pruritus, huidpijn, erytheem, urticaria Soms: aderontsteking Aandoeningen van de skeletmusculatuur en het bindweefsel Vaak: myalgie, gewrichtspijn, artritis, botpijn Algemene aandoeningen en Zeer vaak: reacties op de prikplaats, koorts, vermoeidheid, aandoeningen van de prikplaats rillingen, asthenie Vaak: oedeem, malaise, pijn Soms: cachexie Uitzonderlijk: amyloÃ¯dose * zie onderstaande beschrijving De meeste niet-hematologische ongewenste bijwerkingen zijn van lichte tot matige aard. Een behandeling met antemetica is doorgaans niet nodig. Ongewenste reacties van de huid en subcutane weefsels zijn meestal mild tot matig en zijn doorgaans binnen een cyclusinterval van 30 dagen over. Aangezien patiÃ«nten met actieve haarcelleukemie meestal een verminderd aantal bloedcellen hebben, vooral weinig neutrofielen, vertoont meer dan 90% van deze patiÃ«nten ernstige neutropenie (< 1,0 x 109/l) van voorbijgaande aard. Het gebruik van hematopoÃ«tische groeifactoren geeft noch aanleiding tot een toename van het aantal neutrofielen, noch tot een afname van de incidentie van koorts. Ernstige trombocytopenie (< 50 x 109/l) wordt vastgesteld bij ongeveer 20% tot 30% van alle patiÃ«nten. Lymfocytopenie die meerdere maanden aanhoudt en immunosuppressie met een verhoogd risico op infecties zijn te verwachten. Het herstel van cytotoxische T-lymfocyten en natuurlijke killer- 6 cellen duurt 3 tot 12 maanden. Een volledig herstel van T-helpercellen en B-lymfocyten kan tot 2 jaar duren. Cladribine induceert een opmerkelijke en langdurige vermindering van het aantal CD4+ en CD8+ T- lymfocyten. Op dit ogenblik is er geen ervaring met de mogelijke gevolgen van deze immunosuppressie op de lange termijn. Ernstige lymfocytopenie van lange duur is veeleer uitzonderlijk; de gemelde gevallen konden echter niet in verband worden gebracht met laattijdige infectueuze complicaties. De vaakst voorkomende ernstige complicaties met soms dodelijke afloop zijn gelegenheidsinfecties (bijv. veroorzaakt door Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, herpesvirussen, cytomegalovirus en atypische mycobacteriÃ«n). Veertig percent van de patiÃ«nten die met dosissen LITAK van 0,7 mg/kg lichaamsgewicht per cyclus werden behandeld, hadden infecties. Deze waren gemiddeld ernstiger dan de infecties die voorkwamen bij 27% van alle patiÃ«nten die een verlaagde dosis van 0,5 mg/kg lichaamsgewicht per cyclus kregen toegediend. DrieÃ«nveertig percent van de patiÃ«nten met haarcelleukemie hadden infectueuze complicaties bij het standaard doseringsschema. EÃ©n derde van deze infecties moet als ernstig worden beschouwd (bijv. sepsis, longontsteking). Er zijn ten minste 10 gevallen van acute auto-immune hemolytische anemie bekend. Alle patiÃ«nten werden met succes behandeld met corticosteroÃ¯den. Ernstige complicaties, zoals ileus, ernstig leverfalen, nierfalen, hartfalen, atriumfibrillatie, hartdecompensatie, apoplexie, neurologische spraak- en slikstoornissen, tumorlysis met acuut nierfalen, transfusiegebonden graft-versus-host reactie, syndroom van Stevens-Johnson / syndroom van Lyell (toxische epidermale necrolyse), hemolytische anemie, hypereosinofilie (met erythemateuze huiduitslag, pruritus en oedeem van het gelaat) werden gemeld. De meeste geneesmiddelgebonden sterfgevallen zijn het gevolg van infectueuze complicaties. Andere zeldzame gevallen met dodelijke afloop, die in verband gebracht werden met chemotherapie op basis van LITAK, waren een tweede kwaadaardige tumor, cerebro- en cardiovasculaire infarcten, graft- versus-host reacties veroorzaakt door meerdere transfusies van niet bestraald bloed, evenals tumorlysis met hyperurikemie, metabole acidose en acuut nierfalen. 4.9 Overdosering Vaak voorkomende symptomen na een overdosis zijn misselijkheid, braken, diarree, ernstige beenmergdepressie (met inbegrip van anemie, trombocytopenie, leukopenie en agranulocytose), acute nierinsufficiÃ«ntie evenals onomkeerbare neurologische toxiciteit (paraparese/quadriparese), syndroom van Guillain-BarrÃ© en syndroom van Brown-SÃ©quard. Acute, onomkeerbare neuro- en nefrotoxiciteit zijn beschreven bij individuele patiÃ«nten die behandeld werden met een dosis die â¥ 4 maal hoger was dan het aanbevolen schema voor haarcelleukemie. Er bestaat geen specifiek antidotum. Onmiddellijke stopzetting van de therapie, nauwlettende controle en instelling van gepaste ondersteunende maatregelen (bloedtransfusie, dialyse, hemofiltratie, anti- infectueuze therapie, enz.) vormen de aangewezen behandeling van een overdosis cladribine. PatiÃ«nten die een overdosis cladribine hebben gekregen, dienen ten minste vier weken lang hematologisch te worden gecontroleerd. 5. FARMACOKINETISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: purine-analogon (cytostaticum) ATC-code: L01BB04 7 LITAK bevat cladribine als werkzame stof, een purinenucleoside-analogon dat als antimetaboliet werkt. De enkele vervanging van chloor door waterstof op positie 2 onderscheidt cladribine van zijn natuurlijke tegenhanger 2'-deoxyadenosine en maakt de molecule resistent tegen desaminering door adenosine- desaminase. Cellulaire weerstand en gevoeligheid Cladribine is een voorloper die na parenterale toediening snel door cellen wordt opgenomen en intracellulair middels fosforylering wordt omgevormd tot het actieve nucleotide 2- chlorodeoxyadenosine-5'-trifosfaat (CdATP) door deoxycytidine kinase (dCK). Het actieve CdATP stapelt zich hoofdzakelijk op in cellen met sterke dCK-activiteit en zwakke deoxynucleotidase- activiteit, vooral in lymfocyten en in andere hematopoÃ«tische cellen. De cytotoxiciteit van cladribine is dosisafhankelijk. Niet-hematologisch weefsel lijkt niet te worden aangetast; wat de geringe incidentie van niet-hematopoÃ«tische toxiciteit van het cytostaticum verklaart. In tegenstelling tot andere nucleoside-analoga, is cladribine toxisch voor snel prolifererende cellen evenals voor rustcellen. Er werd geen cytotoxisch effect van cladribine vastgesteld in cellijnen of vaste tumoren. Het werkingsmechanisme van cladribine wordt toegeschreven aan de opname van CdATP in DNA-strengen: de synthese van nieuw DNA in splitsende cellen wordt geblokkeerd en het DNA- herstelmechanisme wordt afgeremd, wat resulteert in een opstapeling van DNA-strengbreuken en een afname van de concentratie van NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) en ATP, zelfs in rustcellen. Bovendien remt CdATP ribonucleotide reductase, het enzym dat verantwoordelijk is voor de omvorming van ribonucleotiden in desoxyribonucleotiden. Celdood treedt op door energietekort en apoptose. 5.2 Farmacokinetische gegevens Klinische farmacokinetiek Absorptie Cladribine vertoont na parenterale toediening een totale biologische beschikbaarheid; het gemiddeld gebied onder de concentratie verus tijdscurve (AUC) in plasma is vergelijkbaar na een continue of intermittente intraveneuze infusie van 2 uur en na subcutane injectie. Distributie De dynamische evenwichtstoestand van cladribine in plasma bedraagt ongeveer 7 ng/ml en wordt binnen 5 tot 8 uur na het begin van de infusie van 2 uur bereikt. De maximale plasmaspiegel cmax van 48 ng/ml cladribine wordt gemiddeld 112 minuten na de infusie opgetekend. Na subcutane bolusinjectie wordt de maximale plasmaspiegel cmax van 91 ng/ml cladribine gemiddeld reeds na 20 minuten bereikt (dosis: 0,14 mg/kg lichaamsgewicht/dag). In een andere studie waarbij een dosis van 0,10 mg/kg lichaamsgewicht/dag werd gebruikt, was de maximale plasmaconcentratie Cmax na continue intraveneuze infusie 5,1 ng/ml (tmax: 12 uur) vergeleken met 51 ng/ml na subcutane bolusinjectie (tmax: 5 minuten). De klinische relevantie van de verschillende maximale plasmaspiegels na intraveneuze en subcutane toediening van cladribine is niet onderzocht. De intracellulaire concentratie van cladribine is 128 tot 375 maal hoger dan de plasmaspiegel van cladribine. Het gemiddelde distributievolume van cladribine bedraagt 9,2 l/kg. De binding van cladribine aan plasmaproteÃ¯nen bedraagt gemiddeld 25%, met een sterke variatie van persoon tot persoon (5 - 50%). De intrathecale concentraties van cladribine bedragen gemiddeld 18-25% van de plasmaspiegel ervan in studies met intraveneuze toediening. Na een intermittente infusie van 2 uur of na continue intraveneuze infusie werden maximale concentraties in de cerebrospinale vloeistof van respectievelijk 6 en 12 ng/ml gemeten (dosis: 0,12 mg/kg lichaamsgewicht/dag). In een enkele patiÃ«nt die LITAK kreeg toegediend per subcutane bolus, bereikte de intrathecale concentratie na 2 uur 8,75% van de plasmaconcentratie, aanvullende ervaring is echter noodzakelijk. Metabolisme 8 Intracellulair cladribine wordt hoofdzakelijk door deoxycytidine kinase gemetaboliseerd tot 2- chlorodeoxyadenosine-5'-monofosfaat dat middels fosforylering verder wordt omgevormd tot difosfaat door nucleoside monofosfaat kinase en tot de actieve metaboliet 2-chlorodeoxyadenosine- 5'-trifosfaat (CdATP) door nucleoside difosfaat kinase. Eliminatie Uit farmacokinetische studies bij de mens blijkt dat de plasmaconcentratiecurve van cladribine overeenstemt met een model van 2 of 3 compartimenten met Î± - en Î² -halfwaardetijden van respectievelijk gemiddeld 35 minuten en 6,7 uur. De terminale plasmahalfwaardetijd t1/2 bedroeg 7 tot 10 uur na continue intraveneuze toediening gedurende 7 dagen (0,10 mg/kg lichaamsgewicht/dag) en bedroeg gemiddeld 19,5 uur na een intermittente intraveneuze infusie van 2 uur op 5 achtereenvolgende dagen (0,14 mg/kg lichaamsgewicht/dag). De bi-exponentiÃ«le afname van de serumconcentratie van cladribine na subcutane bolusinjectie is vergelijkbaar met de eliminatieparameters na een intraveneuze infusie van 2 uur met een aanvankelijke en terminale halfwaardetijd van respectievelijk ongeveer 2 uur en 11 uur. De intracellulaire retentietijd van cladribine-nucleotiden in vivo is duidelijk langer in vergelijking met de retentietijd in het plasma. In leukemiecellen werden halfwaardetijden t1/2 van aanvankelijk 15 uur en vervolgens meer dan 30 uur gemeten. Cladribine wordt hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden. De excretie via de nieren van niet- gemetaboliseerd cladribine gebeurt binnen 24 uur en bedraagt respectievelijk 15% en 18% van de dosis na een 2 uur durende intraveneuze en na een subcutane toediening. Wat er met de rest gebeurt is niet bekend. De gemiddelde plasmaklaring bedraagt 794 ml/min. na intraveneuze infusie en 814 ml/min. na subcutane bolusinspuiting van een dosis van 0,10 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Farmacokinetiek in speciale klinische situaties Er zijn geen studies beschikbaar over het gebruik van cladribine bij patiÃ«nten met nier- of leverinsufficiÃ«ntie (zie ook 4.2 Dosering en wijze van toediening en 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). De klinische ervaringen zijn zeer beperkt en de veiligheid van LITAK voor deze patiÃ«nten staat niet vast. LITAK is gecontraÃ¯ndiceerd voor patiÃ«nten met matige tot ernstige nierinsufficiÃ«ntie of met matige tot ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Het gebruik van LITAK bij kinderen is niet onderzocht. Er is weinig ervaring met toediening aan patiÃ«nten ouder dan 75 jaar. Oudere patiÃ«nten dienen na individuele beoordeling te worden behandeld, waarbij nauwkeurige controle van de bloedwaarden en nier- en leverfunctie noodzakelijk is. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Cladribine is matig acuut toxisch in muizen, met een LD50 van 150 mg/kg door middel van intraperitonale toediening. Bij 7- tot 14-daagse studies met intraveneuze infusie in Cynomolgus apen, waren de onderzochte organen het immuunsysteem (â¥ 0,3 mg/kg/dag), het beenmerg, de huid, de slijmvliezen, het zenuwstelsel en de testes (â¥ 0,6 mg/kg/dag) en de nieren (â¥ 1 mg/kg/dag). Indien niet fataal, waren de indicaties dat de meeste van of al deze effecten langzaam omkeerbaar waren na stopzetting van blootstelling aan de werkzame stof. Cladribine is teratogeen in muizen (bij doses van 1,5 â 3,0 mg/kg/dag, gegeven op de 6e-15e dag van de draagperiode). Effecten op de verbening van het sternum werden waargenomen bij 1,5 en 3,0 mg/kg/dag. Verhoogde resorptie, kleinere worpen, lager foetaal gewicht en toegenomen foetale misvormingen van het hoofd, de borst en ledematen werden waargenomen bij 3,0 mg/kg/dag. Cladribine is teratogeen in konijnen bij doses van 3,0 mg/kg/dag (gegeven op de 7e-19e dag van de draagperiode). Bij deze dosering werden ernstige anomalieÃ«n van de ledematen waargenomen, evenals een aanzienlijke toename van het gemiddelde foetale gewicht. Verminderde verbening werd waargenomen bij 1,0 mg/kg/dag. 9 Carcinogenese/mutagenese Langetermijnstudies in dieren ter evaluatie van de carcinogene eigenschappen van cladribine werden niet uitgevoerd. Op basis van de beschikbare gegevens kan het carcinogene risico van cladribine voor mensen niet worden geÃ«valueerd. Cladribine is een cytotoxisch medicinaal product, dat een mutageen effect heeft op gekweekte cellen van zoogdieren. Cladribine wordt opgenomen in de DNA-strengen en blokkeert de synthese en reparatie van DNA. Blootstelling aan cladribine veroorzaakt DNA-fragmentatie en celdood in verschillende normale en leukemische cellen en cellijnen bij concentraties van 5 nM to 20 ÂµM. Verminderde vruchtbaarheid Het effect van cladribine op de vruchtbaarheid werd in dieren niet bestudeerd. Een studie naar toxiciteit in Cynomolgus apen heeft echter aangetoond dat cladribine de rijping van snel genererende cellen, inclusief testiculaire cellen, onderdrukt. Het effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet bekend. Van antitumorale stoffen, zoals cladribine, die invloed hebben op het DNA, het RNA en de proteÃ¯nesynthese, kan worden verwacht dat deze negatieve effecten hebben op de ontwikkeling van menselijke geslachtscellen (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumchloride Natriumhydroxide Waterstofchloride Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid LITAK mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd. 6.3 Houdbaarheid 4 jaar. Om de steriliteit te verzekeren dienen geopende flacons onmiddellijk gebruikt te worden. Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijd en â voorwaarden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren bij 2oC - 8oC (in de koelkast). Niet invriezen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 10 ml glazen flacon type 1 met rubberen stop (bromobutyl) en aftrekbare aluminium dop. De verpakking bevat 1 flacon of 5 flacons met elk 5 milliliter oplossing. 6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering De voorschriften voor correcte verwerking en afvoer van antitumorale geneesmiddelen dienen in acht te worden genomen. Cytotoxische geneesmiddelen dienen met omzichtigheid te worden verwerkt. Zwangere vrouwen dienen aanraking ermee te vermijden. 10 Het gebruik van wegwerphandschoenen en beschermende kleding is aan te raden wanneer LITAK wordt bereid en toegediend. Indien LITAK in aanraking komt met de huid of met de slijmvliezen, dient het betrokken oppervlak onmiddellijk overvloedig met water te worden gespoeld. Parenterale geneesmiddelen dienen, voordat ze worden toegediend, visueel te worden gecontroleerd op de aanwezigheid van partikels of verkleuring. De flacons zijn bedoeld voor eenmalig gebruik. Restanten dienen op de correcte manier te worden afgevoerd. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Lipomed GmbH SchÃ¶naugasse 11 D-79713 Bad SÃ¤ckingen Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 12 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Lipomed GmbH SchÃ¶naugasse 11 D-79713 Bad SÃ¤ckingen Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2). â¢ ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel. 13 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 14 A. ETIKETTERING 15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING (VERPAKKING MET 1 FLACON) 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL LITAK 2 mg/ml oplossing voor injectie cladribine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 5 ml oplossing voor injectie bevat cladribine 10 mg (2 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat natriumchloride, natriumhydroxide, waterstofchloride en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 flacon met 5 ml oplossing voor injectie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Lees vÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Omzichtig behandelen (zie bijsluiter) Voor eenmalig gebruik 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren bij 2Â°C - 8Â°C (in de koelkast) 16 Niet invriezen 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Na gebruik dienen eventuele restanten correct te worden afgevoerd 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Lipomed GmbH SchÃ¶naugasse 11 D-79713 Bad SÃ¤ckingen Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/275/001 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Partij 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Gebruik volgens voorschrift van de arts 17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING (VERPAKKING MET 5 FLACON) 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL LITAK 2 mg/ml oplossing voor injectie cladribine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 5 ml oplossing voor injectie bevat cladribine 10 mg (2 mg/ml) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat natriumchloride, natriumhydroxide, waterstofchloride en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 flacons met elk 5 ml oplossing voor injectie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Lees vÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Omzichtig behandelen (zie bijsluiter) Voor eenmalig gebruik 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren bij 2 Â° C - 8Â°C (in de koelkast) 18 Niet invriezen 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Na gebruik dienen eventuele restanten correct te worden afgevoerd 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Lipomed GmbH SchÃ¶naugasse 11 D-79713 Bad SÃ¤ckingen Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/275/002 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Partij 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. GEBRUIKSAANWIJZINGEN Gebruik volgens voorschrift van de arts 19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET VAN DE FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) LITAK 2 mg/ml oplossing voor injectie cladribine Subcutaan gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees vÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Partij 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 ml 20 B. BIJSLUITER 21 BIJSLUITER Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. Raadpleeg uw arts of apotheker, als u nog vragen heeft. Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven. Geef het dus niet door aan iemand anders. Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. In deze bijsluiter 1. Wat is LITAK en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u LITAK gebruikt 3. Hoe wordt LITAK gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u LITAK 6. Informatie over hoe LITAK wordt geÃ¯njecteerd LITAK 2 mg/ml oplossing voor injectie cladribine De werkzame stof van LITAK is cladribine. Elke flacon bevat 10 mg cladribine in 5 ml oplossing (2 mg per ml oplossing). LITAK bevat eveneens natriumchloride, natriumhydroxide, waterstofchloride en water voor injecties. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Lipomed GmbH SchÃ¶naugasse 11 D-79713 Bad SÃ¤ckingen Duitsland Fabrikant Lipomed GmbH SchÃ¶naugasse 11 D-79713 Bad SÃ¤ckingen Duitsland 1. WAT IS LITAK EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT LITAK is een oplossing voor injectie. Er zijn verpakkingen met 1 flacon of 5 flacons Ã 5 ml oplossing verkrijgbaar. De oplossing is helder en kleurloos. LITAK werd u door uw arts voorgeschreven voor de behandeling van haarcelleukemie, een kwaadaardige aandoening van de witte bloedcellen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LITAK GEBRUIKT Gebruik LITAK niet â¢ als u overgevoelig (allergisch) bent voor cladribine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van LITAK, 22 â¢ als u zwanger bent of borstvoeding geeft, â¢ als u jonger bent dan 16 jaar, â¢ als u matige tot ernstige functiestoornissen van nieren of lever heeft, â¢ als u andere medicijnen gebruikt, die de aanmaak van bloedcellen in het beenmerg remmen. Breng uw arts op de hoogte als u last heeft of heeft gehad van: â¢ infecties, â¢ koorts, â¢ leverziekte, â¢ nierziekte. Voordat u LITAK gebruikt moet u weten dat - uw behandeling met LITAK is voorgeschreven door een bevoegd arts die ervaring heeft met chemotherapie bij kanker. Als u een infectie heeft, zal die worden behandeld voordat u met LITAK wordt behandeld. Als u merkt dat u tijdens of na de behandeling met LITAK koorts of infecties heeft (zoals griepachtige symptomen), moet u uw arts hiervan direct op de hoogte stellen. Voordat de behandeling met LITAK wordt gestart en tijdens de behandeling, worden er regelmatig bloedonderzoeken uitgevoerd, om te controleren of het veilig is om uw behandeling voort te zetten. Bovendien wordt gecontroleerd of uw lever en nieren goed werken. Uw arts kan beslissen dat u bloedtransfusies moet krijgen of dat u een aanvullend geneesmiddel met de werkzame stof allopurinol moet krijgen, om een teveel aan urinezuur te verminderen. Indien u het voornemen heeft vader te worden, dient u uw arts hiervan op de hoogte te brengen voordat de behandeling met LITAK wordt gestart. Tot 6 maanden na de behandeling met LITAK mag u geen kinderen verwekken. Uw arts kan u adviseren over de mogelijkheden voor het invriezen en bewaren van sperma. Zwangerschap LITAK mag niet worden gebruikt als u zwanger bent of het voornemen heeft zwanger te worden, aangezien LITAK schade kan toebrengen aan het ongeboren kind. Tijdens de behandeling en gedurende ten minste drie maanden nadat de behandeling met LITAK is voltooid, dient u doeltreffende contraceptieve voorzorgen te nemen. Als u tijdens uw behandeling zwanger wordt, moet u dit onmiddellijk aan uw arts melden. Borstvoeding Tijdens uw behandeling met LITAK mag u geen borstvoeding geven. Rijvaardigheid en bediening van machines LITAK heeft een sterke invloed op de rijvaardigheid en de vaardigheid machines te bedienen, omdat u zich door LITAK suf kunt voelen. Als u zich suf of duizelig voelt, mag u niet autorijden en geen machines bedienen. Gebruik van andere geneesmiddelen Extra voorzichtigheid met LITAK is geboden indien u andere geneesmiddelen gebruikt die de aanmaak van bloedcellen remmen (b.v. andere geneesmiddelen tegen kanker of steroÃ¯den). 23 Breng uw arts op de hoogte: â¢ als u andere geneesmiddelen gebruikt die door een arts voor een bepaalde aandoening werden voorgeschreven (bijvoorbeeld antivirale middelen), â¢ als u andere geneesmiddelen gebruikt die u zelf zonder voorschrift heeft gekocht. 3. HOE WORDT LITAK GEBRUIKT LITAK wordt onder uw huid ingespoten (subcutane injectie). LITAK moet elke dag op ongeveer dezelfde tijd worden ingespoten. De juiste dosering wordt door uw arts berekend en het behandelingsschema wordt uitgebreid met u besproken. De dosis is afhankelijk van uw lichaamsgewicht. De aanbevolen dosering is een enkele kuur LITAK in een dosering van 0,14 mg per kg lichaamsgewicht per dag gedurende vijf opeenvolgende dagen. LITAK wordt geleverd als gebruiksklare oplossing voor subcutane injectie. De aanbevolen dosering wordt met een spuit direct uit de flacon getrokken en onverdund ingespoten. LITAK tot kamertemperatuur laten opwarmen voordat het wordt toegediend. Beschadigde flacons niet gebruiken. Flacons waarvan de inhoud niet helder is of waar deeltjes in de inhoud drijven niet gebruiken. LITAK dient met omzichtigheid te worden behandeld. Zwangere vrouwen dienen aanraking ermee te vermijden. Het gebruik van wegwerphandschoenen en beschermende kleding is aan te raden wanneer LITAK wordt bereid en toegediend. Indien LITAK in aanraking komt met de huid of de ogen, dient het betreffende oppervlak onmiddellijk overvloedig met water te worden gespoeld. Indien u LITAK bij uzelf injecteert, krijgt u instructies over het bereiden en het toedienen van de injectie. Uitgebreide instructies voor subcutane injectie worden achterin deze bijsluiter gegeven. LITAK mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen. Indien u een foutieve dosering injecteert of een injectie of een dosering bent vergeten, dient u uw arts hiervan direct op de hoogte te brengen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan LITAK bijwerkingen hebben. Bijwerkingen kunnen tijdens of na de behandeling optreden. Uw arts zal de bijwerkingen van LITAK met u bespreken en zal de risicoâ s en voordelen van uw behandeling uitleggen. Mogelijke bijwerkingen omvatten: (Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (meer dan 1 van elke 10 personen), vaak (meer dan 1 van elke 100 personen en minder dan 1 van elke 10 personen), soms (meer dan 1 van elke 1.000 personen en minder dan 1 van elke 100 personen), zeldzaam (meer dan 1 van elke 10.000 personen en minder dan 1 van elke 1.000 personen) en uitzonderlijk (minder dan 1 van elke 10.000 personen inclusief op zich staande gevallen). â¢ Bloedaandoeningen en aandoeningen van het immuunsysteem: Dit zijn zeer vaak voorkomende bijwerkingen van een behandeling met LITAK doordat het de aanmaak van bloedcellen in het beenmerg remt. Uw bloed kan een verminderd aantal witte bloedcellen (neutrofielen, bloedplaatjes en lymfocyten) bevatten. Mogelijk bevat uw bloed niet voldoende rode bloedcellen (anemie). Uw immuunsysteem kan verzwakken (immunosuppressie). 24 Dit kan koorts veroorzaken (verhoogde lichaamstemperatuur), aangezien u vatbaarder bent voor infecties. Vaak: het verminderde aantal bloedplaatjes kan ongewone bloedingen (bijvoorbeeld neus- of huidbloedingen) veroorzaken. Soms: Voortijdig geÃ¯nduceerde vernietiging van rode bloedcellen. Uitzonderlijk: afstotingsreactie na bloedtransfusie en nadelige gevolgen door de vernietiging van de tumor. â¢ Aandoeningen van het zenuwstelsel: Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid, sufheid. Vaak: slapeloosheid, angst. Soms: slaperigheid, gevoelloosheid of prikkelen van de huid, zwakte/flauwte, inactiviteit, aandoening van de perifere zenuwen, verwarring, verminderd coÃ¶rdinatievermogen Uitzonderlijk: depressie, epileptische aanval. â¢ Oogproblemen: Soms: oogontsteking (bindvliesontsteking). Uitzonderlijk: zwelling van de oogleden. â¢ Hartproblemen: Vaak: verhoogde hartslag, hartgeruis, lage bloeddruk, verminderde bloedtoevoer naar de hartspier. â¢ Ademhalingsproblemen: Zeer vaak: abnormale ademhalingsgeluiden, abnormale thoraxgeluiden, hoesten. Vaak: kortademigheid, zwelling (infiltraties) in longweefsel als gevolg van infectie, ontsteking van mond en tong. Soms: zere keel. Uitzonderlijk: bloedstolsel in de long (longembolie). â¢ Maag-, darm- en leveraandoeningen: Zeer vaak: misselijkheid, braken, constipatie en diarree. Vaak: pijn in maag en darmen en overmatig veel gas in de mag of darmen (flatulentie), meestal kleine stijging in de laboratoriumwaarden betreffende de lever (bilirubine, transaminasen) die na beÃ«indiging van de behandeling weer normaal worden. Zelden: ernstig verminderde leverfunctie. Uitzonderlijk: ontsteking van de galblaas. â¢ Nierproblemen: Zelden: verminderde nierfunctie. â¢ Huidreacties: Zeer vaak: uitslag, zwelling, roodheid en gevoeligheid rondom de plaats waar de injectie is gegeven, zweten. Vaak: jeuk, jeukende uitslag (urticaria) en pijnlijke huid. Soms: aderontsteking. Huidreacties zijn meestal mild tot matig en zijn meestal binnen een paar dagen over. â¢ Algemene problemen: Zeer vaak: moeheid, rillingen, verminderde eetlust. Vaak: zwelling in weefsel (oedeem), gevoel van onwelzijn, pijn (spierpijn, gewrichtspijn en botpijn). Soms: ondervoeding. Uitzonderlijk: verminderde functie van organen als gevolg van de aanwezigheid van grote hoeveelheden van een bepaalde door het lichaam geproduceerde stof (glycoproteÃ¯nen). â¢ Het opnieuw verschijnen van de kwaadaardige ziekte kan niet worden uitgesloten. 25 Als u Ã©Ã©n of meerdere van deze symptomen heeft, meld dit dan aan uw arts. Als u bijwerkingen vaststelt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in. 5. HOE BEWAART U LITAK Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Bewaren bij 2 Â° C â 8 Â° C (in de koelkast). Niet invriezen. LITAK niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum zoals vermeld op het etiket van de flacon en op de doos. 6. INFORMATIE OVER HOE LITAK WORDT GEÃNJECTEERD Dit hoofdstuk bevat informatie over hoe een injectie met LITAK wordt gegeven. Het is belangrijk dat u niet probeert zichzelf te injecteren, indien u hierover geen instructies heeft gekregen van uw arts of verpleegkundige. Injectiespuiten moeten worden afgevoerd in een speciale afvalcontainer voor injectienaalden. Als u nog vragen heeft over het geven van de injectie, kunt u uw arts of verpleegkundige raadplegen. Hoe injecteer ik LITAK bij mijzelf? U moet zichzelf injecteren in het weefsel direct onder de huid. Dit heet een subcutane injectie. Uw arts geeft aan hoeveel LITAK u nodig heeft en hoe vaak en op welk tijdstip u zich moet injecteren. Benodigdheden Om uzelf een subcutane injectie te geven, heeft u het volgende nodig: â¢ een flacon LITAK (of twee flacons indien u meer dan 5 ml moet injecteren), â¢ een steriele injectiespuit (bijvoorbeeld 10 ml LUER injectiespuit), â¢ een steriele injectienaald (bijvoorbeeld 0,5 x 19 mm, 25 G x Â¾â), â¢ alcoholdoekjes, â¢ een speciale afvalcontainer voor veilig afvoeren van de gebruikte injectiespuit en â naald. Wat moet ik doen voordat ik mijzelf een subcutane injectie LITAK geef? 1. Alvorens te injecteren LITAK tot kamertemperatuur laten opwarmen. 2. Was uw handen grondig. 3. Ga op een comfortabele, goed verlichte plaats zitten en leg alles wat u nodig heeft binnen handbereik. Hoe bereid ik de injectie? 26 Voordat u LITAK injecteert, moet u het volgende doen: 1. Verwijder de rode beschermende dop van de flacon LITAK. De rubberen stop van de flacon mag niet worden verwijderd. Reinig de rubberen stop van de flacon met een alcoholdoekje. Neem de injectiespuit uit de verpakking zonder de punt van de spuit aan te raken. Neem de injectienaald uit de verpakking en zet deze stevig op de punt van de spuit. Verwijder de naaldbeschermer zonder de naald aan te raken. 2. Duw de naald door de rubberen stop van de flacon en draai de flacon en de spuit ondersteboven. Controleer dat de punt van de naald in de vloeistof zit. 3. Trek de juiste hoeveelheid LITAK in de spuit door de zuiger omlaag te trekken (uw arts geeft aan hoeveel ml LITAK u moet injecteren). 4. Trek de naald uit de flacon. 5. Zorg dat er geen lucht in de spuit zit: steek de naald omhoog en duw de lucht uit de spuit. 6. Controleer dat u de juiste hoeveelheid heeft. 7. Direct injecteren. Waar moet ik mijzelf injecteren? De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren worden hier weergegeven: de bovenkant van uw dijen en de buik, behalve het gebied rondom de navel. Indien iemand anders u injecteert, kunnen ook het gebied aan de buitenkant van de bovenarmen en de billen worden gebruikt. Hoe injecteer ik mijzelf? 1. Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje, wacht tot het gebied droog is en pak de huid tussen uw duim en wijsvinger, zonder hard te knijpen. 2. Duw de naald helemaal in de huid onder een hoek van ongeveer 45 Â°, zoals getoond in de afbeelding. 3. Trek de zuiger iets omhoog om te controleren dat er geen bloedvat is aangeprikt. Als er bloed in de spuit zit, trekt u de naald uit uw lichaam en injecteert u zichzelf op een andere plaats. 4. Neem ongeveer een minuut de tijd om de vloeistof langzaam en gelijkmatig te injecteren, houd de huid daarbij altijd vast. 27 5. Trek de naald uit uw lichaam wanneer alle vloeistof is geÃ¯njecteerd. 6. Doe de gebruikte injectiespuit in de speciale afvalcontainer voor injectienaalden. Gebruik een nieuwe spuit en injectienaald voor elke injectie. De flacons zijn bedoeld voor eenmalig gebruik. Lever na gebruik eventuele restanten voor correcte afvalverwerking in bij uw arts of apotheek. Afvoeren van gebruikte injectiespuiten Doe gebruikte injectienaalden in de speciale afvalcontainer en houd deze buiten het bereik en zicht van kinderen. Voer de speciale afvalcontainer af volgens de instructies van uw arts, verpleegkundige of apotheek. Doe gebruikte injectiespuiten nooit bij het normale huishoudelijke afval. Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op â¦â¦â¦â¦. 28	human medication	litak
European Medicines Agency EMEA/H/C/630 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LIVENSA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Livensa? Livensa is een transdermale pleister (een pleister die het geneesmiddel door de huid afgeeft). De pleister geeft in 24 uur 300 microgram van de werkzame stof testosteron af. Wanneer wordt Livensa voorgeschreven? Livensa wordt gebruikt voor de behandeling van vrouwen bij wie de baarmoeder en beide eierstokken zijn verwijderd en die eronder lijden dat ze geen seksuele gedachten of verlangens meer hebben. Het middel wordt voorgeschreven aan patiÃ«ntes die al een oestrogeen (een vrouwelijk geslachtshormoon) gebruiken. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Livensa gebruikt? Livensa wordt gebruikt als continue behandeling van Ã©Ã©n pleister tweemaal per week. De pleister wordt aangebracht op een droog en schoon gedeelte van de huid op de onderbuik. De pleister blijft drie tot vier dagen op de huid en wordt dan vervangen door een nieuwe pleister op een andere plaats. Dezelfde plaats mag op zijn vroegst na zeven dagen opnieuw worden gebruikt. Het kan meer dan een maand duren voor de patiÃ«nte een verbetering merkt. Indien een patiÃ«nte na drie tot zes maanden nog geen baat vindt bij de behandeling, moet zij haar arts raadplegen om de behandeling opnieuw te laten beoordelen. Hoe werkt Livensa? De werkzame stof van Livensa, testosteron, is een natuurlijk geslachtshormoon dat bij mannen en in mindere mate bij vrouwen wordt geproduceerd. Lage testosteronspiegels zijn in verband gebracht met weinig verlangens, minder seksuele gedachten en minder seksuele opwinding. Bij vrouwen wier baarmoeder en eierstokken zijn weggenomen, is de hoeveelheid geproduceerde testosteron gehalveerd. Livensa geeft door de huid testosteron aan de bloedstroom af om zo testosteronspiegels aan te maken die overeenkomen met de spiegels vÃ³Ã³r de verwijdering van de baarmoeder en de eierstokken. Hoe is Livensa onderzocht? Omdat testosteron een goed bekende werkzame stof is die al in andere geneesmiddelen wordt gebruikt, heeft de firma zowel gegevens uit al gepubliceerde literatuur gebruikt als zelf studies uitgevoerd. Aan 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. de twee belangrijkste studies deden 1 095 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 49 jaar mee, die tot maximaal Ã©Ã©n jaar Livensa kregen toegediend. Livensa werd vergeleken met een placebo (een pleister zonder werkzame stof). In de studies werd een speciaal ontwikkelde vragenlijst gebruikt om de seksuele interesse en activiteit te meten door het aantal bevredigende seksuele contacten in een periode van vier weken te registreren. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de vragenlijstscore vÃ³Ã³r de studie en na zes maanden behandeling. Welke voordelen bleek Livensa tijdens de studies te hebben? Livensa was werkzamer dan placebo. Uit de resultaten van de twee studies samen bleek dat vrouwen die Livensa kregen gemiddeld 1,07 meer bevredigende seksuele contacten hadden over een periode van vier weken ten opzichte van vrouwen die een placebo kregen. Gemiddeld hadden vrouwen die vÃ³Ã³r de behandeling in vier weken drie bevredigende seksuele contacten hadden, na zes maanden gebruik van Livensa in vier weken vijf van deze contacten. Vrouwen die een placebo gebruikten, hadden daarentegen na zes maanden ongeveer vier contacten in een periode van vier weken. Welke risico's houdt het gebruik van Livensa in? De meest voorkomende bijwerkingen van Livensa (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«ntes) zijn hirsutisme (toegenomen haargroei, vooral op kin en bovenlip) en reacties op de plaats waar de pleister was aangebracht (roodheid en jeuk). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Livensa. Omdat testosteron een mannelijk geslachtshormoon is, moeten vrouwen die Livensa gebruiken worden gecontroleerd op het ontstaan van â androgeneâ bijwerkingen (de ontwikkeling van mannelijke kenmerken), zoals haargroei in het gezicht, een zwaardere stem of haaruitval. Vrouwen moeten hun arts raadplegen als ze een van deze effecten opmerken. Livensa mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor testosteron of voor een van de andere bestanddelen. Het mag ook niet worden gebruikt bij vrouwen die borstkanker of een andere, van oestrogeen afhankelijke vorm van kanker hebben (gehad), of die andere aandoeningen hebben waardoor ze geen oestrogeen bevattende geneesmiddelen mogen gebruiken. Vrouwen die Livensa gebruiken, moeten ook oestrogenen innemen, maar niet van het type dat â geconjugeerde oestrogenenâ wordt genoemd, aangezien deze combinatie minder werkzaam is. Waarom is Livensa goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Livensa groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van een seksueleopwindingsstoornis bij vrouwen wier baarmoeder en beide eierstokken zijn verwijderd en die tegelijkertijd een oestrogeentherapie volgen. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Livensa. Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Livensa te waarborgen? De firma die Livensa vervaardigt, houdt enkele van de bijwerkingen van Livensa, zoals androgene bijwerkingen, nauwlettend in de gaten. De firma zal alle lopende studies met Livensa beoordelen op mogelijke risicoâ s op lange termijn, zoals borstkanker, baarmoederslijmvlieskanker en bijwerkingen met betrekking tot hart en bloedvaten. De firma zal er ook voor zorgen dat zowel artsen als patiÃ«nten voorlichtingsmateriaal ontvangen. Overige informatie over Livensa: De Europese Commissie heeft op 28 juli 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Livensa verleend aan Proctor & Gamble Pharmaceuticals â Germany GmbH. Klik hier voor het volledige EPAR voor Livensa. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008. 2/2 EU-nummer Fantasie- naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/06/351/001 Livensa 300 microgram/24 uur Pleister voor Transdermaal gebruik transdermaal gebruik Sachet (papier/PET/aluminium/ethyleen- methacrylaat-copolymeer) 2 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/06/351/002 Livensa 300 microgram/24 uur Pleister voor Transdermaal gebruik transdermaal gebruik Sachet (papier/PET/aluminium/ethyleen- methacrylaat-copolymeer) 8 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/06/351/003 Livensa 300 microgram/24 uur Pleister voor Transdermaal gebruik transdermaal gebruik Sachet (papier/PET/aluminium/ethyleen- methacrylaat-copolymeer) 24 pleisters voor transdermaal gebruik 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Livensa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke pleister van 28 cm2 bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram testosteron per 24 uur af. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik. Dunne, doorzichtige, ovale, matrix-type pleister voor transdermaal gebruik die uit drie lagen bestaat: een doorschijnende steunfilm, een klevende matrixlaag die het geneesmiddel bevat en een beschermstrook die vÃ³Ã³r gebruik verwijderd wordt. Het oppervlak van elke pleister is voorzien van de stempelafdruk PG T001. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Livensa is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van verminderd seksueel verlangen (hypoactive sexual desire disorder, HSDD) bij vrouwen die bilaterale ovariÃ«ctomie en hysterectomie hebben ondergaan (in de menopauze gekomen door een operatieve ingreep) en gelijktijdig met oestrogenen behandeld worden. 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dagelijkse dosis testosteron is 300 microgram. Deze dosis wordt bereikt door continu tweemaal per week een pleister aan te brengen. De pleister moet om de 3 tot 4 dagen door een nieuwe pleister worden vervangen. De plaatsen voor het aanbrengen moeten worden gewisseld, met een tijdsinterval van tenminste zeven dagen tussen de applicaties op een bepaalde plaats. Er mag slechts Ã©Ã©n pleister tegelijkertijd worden gedragen. De kleeflaag van de pleister moet worden aangebracht op een schoon, droog deel van de huid op de onderbuik beneden de taille. De pleisters mogen niet op de borsten of op andere lichaamsdelen worden aangebracht. Aangeraden wordt een plaats op de huid te kiezen die zo weinig mogelijk rimpels heeft en niet door strakke kleding wordt bedekt. De gekozen plaats mag niet vettig, beschadigd of geÃ¯rriteerd zijn. Om de kleefeigenschappen van Livensa niet aan te tasten, mag geen crÃ¨me, lotion of poeder worden gebruikt op de huid waar de pleister wordt aangebracht. De pleister moet direct na opening van het sachet en verwijdering van beide delen van de beschermstrook worden aangebracht. De pleister moet gedurende ongeveer 10 seconden stevig op zijn plaats worden vastgedrukt om er zeker van te zijn dat hij goed in contact is met de huid, vooral langs de randen. Wanneer een deel van de pleister omhoog komt, moet dat deel aangedrukt worden. Wanneer de pleister voortijdig loslaat, kan hij opnieuw worden aangebracht. Wanneer dezelfde pleister niet opnieuw kan worden opgeplakt, moet een nieuwe pleister op een andere plaats worden aangebracht. Het oorspronkelijke behandelschema moet in elk geval worden aangehouden. De pleister is zo ontworpen dat hij blijft zitten tijdens het douchen, baden, zwemmen of sporten. 2 Gelijktijdige behandeling met oestrogenen Voor het begin van de behandeling met Livensa en tijdens regelmatige evaluaties van deze behandeling moeten het juiste gebruik en de beperkingen van behandeling met oestrogenen overwogen worden. Het voortzetten van het gebruik van Livensa wordt alleen aanbevolen zolang het gelijktijdige gebruik van oestrogenen juist wordt geacht (d.w.z. in de laagste werkzame dosis en gedurende een zo kort mogelijke periode). Voor patiÃ«nten die behandeld worden met geconjugeerde equine oestrogenen (conjugated equine estrogen, CEE), wordt gebruik van Livensa niet aangeraden, omdat de werkzaamheid niet is aangetoond (zie rubriek 4.4 en 5.1). Duur van de behandeling De respons op de behandeling met Livensa moet binnen 3-6 maanden na aanvang van de behandeling worden beoordeeld om te bepalen of het juist is om de behandeling voort te zetten. PatiÃ«nten die geen wezenlijke verbetering bemerken, moeten opnieuw worden beoordeeld en stopzetten van de behandeling van deze patiÃ«nten moet worden overwogen. Omdat de werkzaamheid en veiligheid van Livensa niet zijn beoordeeld in studies die langer duren dan 1 jaar, wordt aangeraden het nut van de behandeling om de zes maanden opnieuw te beoordelen. Kinderen en adolescenten: Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Livensa bij kinderen en adolescenten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Borstkanker, verdenking op of een verleden van borstkanker. Bekende oestrogeen-afhankelijke neoplasie of een vermoeden hiervan. Enige andere aandoening die overeenkomt met de contra- indicaties voor het gebruik van oestrogenen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gedurende de behandeling moet de arts de patiÃ«nt op regelmatige tijden controleren op mogelijke androgene bijwerkingen (bijv. acne, veranderde haargroei of haaruitval). De patiÃ«nten moet worden aangeraden zelf te letten op androgene bijwerkingen. Tekenen van virilisatie, zoals stemverlaging, hirsutisme of clitoromegalie, kunnen irreversibel zijn en stopzetten van de behandeling moet worden overwogen. In klinische studies waren deze reacties bij de meeste patiÃ«nten reversibel (zie rubriek 4.8). Ernstig huiderytheem, lokaal oedeem en blaarvorming kunnen optreden op de toedieningsplaats als gevolg van overgevoeligheid voor de pleister. Indien dit gebeurt, moet het gebruik van de pleister worden gestaakt. De veiligheid van Livensa is niet beoordeeld in dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies die langer duurden dan 1 jaar. Er bestaat weinig informatie over de veiligheid op lange termijn, met inbegrip van effecten op borstweefsel, het cardiovasculaire systeem en toename van insulineresistentie. De gegevens in de literatuur over de invloed van testosteron op de kans op borstkanker bij vrouwen zijn beperkt, laten geen eenduidige conclusies toe en spreken elkaar tegen. Het lange termijn effect van testosteronbehandeling op borstweefsel is op dit moment niet bekend. Daarom moeten patiÃ«nten nauwlettend worden gecontroleerd op borstkanker volgens de huidige geaccepteerde screeningspraktijk en de individuele behoeften van de patiÃ«nt. PatiÃ«nten met bekende cardiovasculaire aandoeningen zijn niet onderzocht. PatiÃ«nten met een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen, in het bijzonder met hypertensie, en patiÃ«nten met 3 bekende cardiovasculaire aandoeningen moeten nauwlettend worden gecontroleerd, specifiek met betrekking tot veranderingen in bloeddruk en gewicht. Bij patiÃ«nten met diabetes kunnen de metabole effecten van testosteron een verlaging van de bloedglucosespiegel en daarmee ook van de insulinebehoefte tot gevolg hebben. PatiÃ«nten met diabetes mellitus zijn niet onderzocht. Er is weinig informatie beschikbaar over de effecten van testosteron op het endometrium. De beperkte gegevens die het effect van testosteron op het endometrium evalueren, laten geen conclusies of zekerheid toe voor wat betreft de incidentie van endometriumkanker. Oedeem (met of zonder congestief hartfalen) kan een ernstige complicatie zijn van hoge doses testosteron of andere anabole steroÃ¯den bij patiÃ«nten met reeds bestaande hart-, nier- of leveraandoeningen. Deze complicatie is echter niet te verwachten vanwege de lage dosis testosteron die de Livensa-pleister afgeeft. Livensa wordt aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die door een operatieve ingreep in de menopauze zijn gekomen tot een leeftijd van 60 jaar. Overeenkomstig de prevalentie van HSDD zijn er slechts beperkte gegevens over vrouwen ouder dan 60 jaar. De werkzaamheid en veiligheid van Livensa 300 microgram bij vrouwen met HSDD die gelijktijdig oestrogenen gebruiken, met of zonder progestageen, en op natuurlijke wijze in de overgang zijn gekomen, is niet onderzocht. Livensa 300 microgram wordt niet aanbevolen voor vrouwen die op natuurlijke wijze in de overgang zijn gekomen. Hoewel Livensa is geÃ¯ndiceerd terwijl gelijktijdig oestrogenen worden gebruikt, vertoonde de subgroep patiÃ«nten die oraal geconjugeerde equine oestrogenen (conjugated equine estrogen, CEE) kreeg, geen significante verbetering in seksueel functioneren. Daarom dient Livensa niet te worden toegepast bij vrouwen die gelijktijdig CEE gebruiken (zie rubriek 4.2 en 5.1). Androgenen kunnen een verlaging van het thyroxinebindend globuline veroorzaken. Dit resulteert in verlaagde serumspiegels van totaal T4 en verhoogde T3- en T4-hars-opname. De spiegels van vrij schildklierhormoon blijven echter onveranderd en er zijn geen klinische tekenen die wijzen op dysfunctie van de schildklier. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Wanneer testosteron gelijktijdig met anticoagulantia wordt gegeven, kan de werking van de anticoagulantia worden versterkt. PatiÃ«nten die orale anticoagulantia krijgen, moeten nauwlettend gecontroleerd worden, speciaal bij het starten en beÃ«indigen van de behandeling met testosteron. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Livensa mag niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden en door vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer testosteron aan een zwangere vrouw toegediend wordt, kan het virilisatie-effecten induceren bij de vrouwelijke foetus. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). In geval van onbedoelde blootstelling tijdens zwangerschap moet het gebruik van Livensa gestaakt worden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Livensa heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4 4.8 Bijwerkingen De meest gemelde bijwerking (30,4%) was het optreden van reacties op de plaats van toediening. De meeste van deze bijwerkingen bestonden uit licht erytheem en jeuk en leidden niet tot terugtrekken van de patiÃ«nt in de studies. Hirsutisme werd ook vaak gemeld. De meeste meldingen betroffen de kin en bovenlip en waren lichte reacties (â¥ 90%) en minder dan 1% van alle patiÃ«nten trok zich uit de onderzoeken terug vanwege hirsutisme. Bij de meerderheid van de patiÃ«nten was hirsutisme reversibel. Andere androgene effecten die vaak werden gemeld, waren acne, stemverlaging en alopecia. Bij meer dan 90% van deze meldingen werd de bijwerking als licht beschouwd. Deze reacties waren bij de meerderheid van de patiÃ«nten reversibel. Minder dan 1% van de patiÃ«nten trok zich uit de onderzoeken terug vanwege Ã©Ã©n van deze reacties. Alle andere vaak voorkomende bijwerkingen verdwenen bij de meerderheid van de patiÃ«nten. De volgende bijwerkingen kwamen in een periode van 6 maanden met dubbelblinde blootstelling in de behandelde groep (n=549) frequenter voor dan in de groep met placebo (n=545) en werden door de onderzoekers beoordeeld als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan Livensa-behandeling. Indien een bijwerking met een hogere frequentie voorkwam tijdens de geÃ¯ntegreerde fase III-onderzoeken (Livensa-patiÃ«nten: n=1.498; placebo-patiÃ«nten: n=1.297), wordt deze frequentie in de tabel gemeld. Systeem/Orgaanklasse Zeer vaak Vaak Soms volgens MedDRA â¥ 1/10 â¥ 1/100, < 1/10 â¥ 1/1.000, < 1/100 Infecties en parasitaire aandoeningen Sinusitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Afwijkende stollingsfactor Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Overgevoeligheid Verhoogde eetlust Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Slapeloosheid Migraine Agitatie, angst Aandachtsproblemen, smaakstoornissen, evenwichtsstoornis, hyperesthesie, orale paresthesie, transient ischemic attack (TIA) Oogaandoeningen Hartaandoeningen Diplopie, roodheid van de ogen Palpitaties Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Stemverlaging Neusverstopping, druk op de keel Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn Diarree, droge mond, misselijkheid Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hirsutisme Acne, alopecia Eczeem, toegenomen transpiratie, rosacea Artritis Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Pijn in de borsten Cysten in de borst, clitorale congestie, vergrote clitoris, genitale pruritus, brandend gevoel in de vagina 5 Systeem/Orgaanklasse Zeer vaak Vaak Soms volgens MedDRA â¥ 1/10 â¥ 1/100, < 1/10 â¥ 1/1.000, < 1/100 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Reacties op de plaats van toediening (erytheem, jeuk) Anasarca, asthenie, benauwdheid op de borst, onprettig gevoel op de borst Onderzoeken Gewichtstoename Afwijkende bloedspiegels van fibrinogeen, verhoogde hartslag, verhoogd alanine- aminotransferase, verhoogd aspartaat-aminotransferase, verhoogd bloedbilirubine, afwijkende leverfunctietest, verhoogde bloedtriglyceriden Er zijn geen nieuwe of andere bijwerkingen vastgesteld in het postmarketingsysteem voor spontane meldingen. 4.9 Overdosering De wijze van toediening van Livensa maakt een overdosis onwaarschijnlijk. Verwijdering van de pleister heeft een snelle afname van de serumtestosteronspiegels tot gevolg (zie rubriek 5.2). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Androgenen, testosteron, ATC-code: G03BA03 Testosteron, het primaire circulerende androgeen bij vrouwen, is een natuurlijk voorkomend steroÃ¯d dat wordt uitgescheiden door de eierstokken en de bijnieren. Bij vrouwen vÃ³Ã³r de menopauze bedraagt de aanmaak van testosteron 100 tot 400 microgram/24 uur, waarbij de helft, ofwel als testosteron ofwel als precursor, wordt geproduceerd door de eierstokken. De serumspiegels van androgenen nemen af wanneer vrouwen ouder worden. Bij vrouwen die bilaterale ovariÃ«ctomie hebben ondergaan, nemen de serumspiegels van testosteron binnen enkele dagen na de operatie met ongeveer 50% af. Livensa is een transdermale behandeling van HSDD die het seksuele verlangen verbetert en testosteronspiegels bewerkstelligt die overeenkomen met premenopauzale concentraties. De werkzaamheid en veiligheid van Livensa werd onderzocht in twee multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies van zes maanden met 562 (INTIMATE SM1) en 533 (INTIMATE SM2) vrouwen die ovariÃ«ctomie en hysterectomie hebben ondergaan (in de menopauze gekomen door een operatieve ingreep), in de leeftijd van 20 tot 70 jaar, die HSDD hadden en gelijktijdige oestrogeenbehandeling kregen. Totale bevredigende seksuele activiteit (primair eindpunt), seksuele verlangens en psychische belasting in samenhang met een lage seksuele behoefte (secundaire eindpunten) werden beoordeeld met gevalideerde instrumenten. In de gecombineerde onderzoeksanalyse na 24 weken bedroeg het verschil in de gemiddelde frequenties van volledig bevredigende episodes tussen Livensa en placebo 1,07 per 4 weken. In vergelijking met vrouwen die placebo kregen, meldde een significant hoger percentage vrouwen die Livensa kregen een verbetering op de drie eindpunten, die zij van klinische betekenis achtten. In de gecombineerde fase III-gegevens - waarbij vrouwen die oraal CEE gebruikten en geen significante verbetering in sexueel functioneren vertoonden, werden uitgesloten - vertoonde 50,7% van de 6 vrouwen die Livensa kregen (n=274) een respons wat betreft de totale bevredigende seksuele activiteit (primair eindpunt) en 29,4% van hen die placebo kregen (n=269). Een respons was hierbij vooraf gedefinieerd als een verhoging in frequentie van de bevredigende activiteiten per vier weken van > 1. De effecten van Livensa waren 4 weken na aanvang van de behandeling waarneembaar (eerste tijdstip van meting) en bij alle volgende maandelijkse tijdstippen waarop de werkzaamheid werd gemeten. De werkzaamheid versus placebo was significant voor diverse subgroepen, waaronder patiÃ«nten die waren onderverdeeld op grond van de volgende uitgangskenmerken: leeftijd (alle subgroepen tot 65 jaar); lichaamsgewicht (tot 80 kg) en ovariÃ«ctomie (tot 15 jaar geleden). Analyses van subgroepen wezen erop dat de toedieningsweg en het type van gelijktijdige oestrogeenbehandeling (transdermaal oestradiol, oraal geconjugeerde equine oestrogenen (conjugated equine estrogen, CEE) of oraal non-CEE) de respons van de patiÃ«nt kan beÃ¯nvloeden. Een responder-analyse van de belangrijkste fase II- en fase III-studies liet significante verbeteringen zien versus placebo op alle drie belangrijke klinische eindpunten bij patiÃ«nten die gelijktijdig transdermale en orale non-CEE-oestrogenen gebruikten. De subgroep van patiÃ«nten die oraal CEE kregen, vertoonde echter geen significante verbetering in seksuele activiteit in vergelijking met placebo (zie rubriek 4.2 en 4.4). 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie: Testosteron uit Livensa wordt door de intacte huid opgenomen via passieve diffusie die voornamelijk wordt geregeld door permeatie door het stratum corneum. Livensa is zo ontworpen dat het systemisch 300 microgram/dag afgeeft. Na het aanbrengen van de pleister op de huid van de onderbuik worden binnen 24-36 uur, met een grote interindividuele variabiliteit, maximale serumconcentraties testosteron bereikt. De serumconcentraties van testosteron bereiken een steady state door het aanbrengen van de tweede pleister wanneer een schema van twee pleisters per week wordt aangehouden. Livensa had geen invloed op de serumconcentraties van geslachtshormoon bindend globuline (sex hormone binding globulin, SHBG), oestrogenen of bijnierhormonen. Serumconcentraties testosteron en SHBG bij patiÃ«nten die Livensa kregen in klinische studies naar veiligheid en werkzaamheid Hormoon N Uitgangswaarde Gemiddelde N (SEM) Week 24 Gemiddelde N (SEM) Week 52 Gemiddelde (SEM) Vrij testosteron (pg/ml) 544 Totaal testosteron 547 (ng/dl) 0,92 (0,03) 17,6 (0,4) 412 413 4,36 (0,16) 79,7 (2,7) 287 288 4,44 (0,31) 74,8 (3,6) DHT (ng/dl) 271 SHBG (nmol/l) 547 7,65 (0,34) 91,7 (2,5) 143 415 20,98 (0,98) 93,9 (2,8) 169 290 21,04 (0,97) 90,0 (3,6) DHT = dihydrotestosteron, SHBG = sex hormone binding globulin SEM = standard error of the mean (standaardafwijking van het gemiddelde) Verdeling: Bij vrouwen is circulerend testosteron in het serum voornamelijk gebonden aan SHBG (65-80%) en aan albumine (20-30%), zodat er slechts 0,5-2% overblijft die de vrije fractie vormt. De affiniteit van binding aan serum-SHBG is relatief hoog en van de aan SHBG gebonden fractie wordt aangenomen dat deze niet bijdraagt aan de biologische activiteit. Binding aan albumine gebeurt met een relatief lage affiniteit en is reversibel. De aan albumine gebonden fractie en de ongebonden fractie worden gezamenlijk het â biologisch beschikbareâ testosteron genoemd. De hoeveelheden SHBG en albumine in het serum en de totale testosteron-concentratie bepalen de verdeling van vrij en biologisch beschikbaar testosteron. De serumconcentratie SHBG wordt beÃ¯nvloed door de wijze van toediening van de gelijktijdig gegeven oestrogeenbehandeling. 7 Metabolisme: Testosteron wordt voornamelijk in de lever afgebroken. Testosteron wordt omgezet in verschillende 17-ketosteroÃ¯den, waarna verdere afbraak resulteert in inactieve glucuroniden en andere conjugaten. De actieve metabolieten van testosteron zijn estradiol en dihydrotestosteron (DHT). DHT heeft een grotere affiniteit voor SHBG dan testosteron. De concentraties DHT stegen tijdens de behandeling met Livensa parallel aan de concentraties testosteron. Er waren geen significante verschillen ten opzichte van de uitgangswaarden in de serumspiegels van estradiol en estron bij patiÃ«nten die gedurende een periode van maximaal 52 weken werden behandeld met Livensa. Na verwijdering van een Livensa-pleister keren de serumconcentraties testosteron vanwege de korte terminale exponentiÃ«le halfwaardetijd (ongeveer 2 uur) binnen 12 uur tot bijna de uitgangswaarden terug. Er werden tijdens de behandelperiode van 52 weken geen aanwijzingen gevonden die duiden op cumulatie van testosteron. Eliminatie: Testosteron wordt voornamelijk uitgescheiden in de urine als glucuronzuur- en zwavelzuurconjugaten van testosteron en zijn metabolieten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toxicologische studies met testosteron hebben alleen effecten aangetoond die kunnen worden verklaard op basis van het hormoonprofiel. Testosteron bleek niet-genotoxisch te zijn. Niet-klinische studies naar de relatie tussen testosteronbehandeling en kanker wijzen op de mogelijkheid dat hoge doses bij proefdieren de tumorgroei in geslachtsorganen, borstklieren en lever zouden kunnen bevorderen. De betekenis van deze gegevens met betrekking tot het gebruik van Livensa bij patiÃ«nten is onbekend. Testosteron heeft een viriliserend effect op foetussen van vrouwtjesratten, wanneer drachtige ratten tijdens de organogenese subcutaan 0,5 of 1 mg/dag (als propionaatester) krijgen toegediend. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Steunlaag: Doorzichtige polyethyleen steunfilm, voorzien van opdruk met bedrijfseigen inkt die zonnegeel FCF (E110), rubis pigment (E180) en koperftalocyanine blauw pigment bevat. Zelfklevende matrixlaag die het geneesmiddel bevat: Sorbitan-oleaat, Acryl-co-polymeer-kleefstof die 2-ethylhexylacrylaatâ 1-vinyl-2-pyrrolidon co-polymeer bevat. Beschermstrook: Gesiliconiseerde polyesterfilm. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 8 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke pleister is verpakt in een afgesloten gelamineerd sachet. Het materiaal waar het sachet van gemaakt is, bestaat uit (lagen, van buiten naar binnen) papier/polyethyleen/aluminiumfolie/ethyleen- methacrylzuur-co-polymeer, alle van een kwaliteit die geschikt is voor toepassing met levensmiddelen. Het ethyleen-methacrylzuur-co-polymeer (SurlynÂ®) is de afdichtlaag die gebruikt wordt om de beide gelamineerde sachet-delen met behulp van hitte tot het sachet samen te voegen. Dozen met 2, 8 en 24 pleisters. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Procter & Gamble Pharmaceuticals - Germany GmbH Dr. -Otto-RÃ¶hm-Strasse 2-4 D-64331 Weiterstadt Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/351/001-003 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 28/07/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 9 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 10 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Procter & Gamble Pharmaceuticals - Germany GmbH Dr. -Otto-RÃ¶hm-Strasse 2-4 D-64331 Weiterstadt Duitsland Procter & Gamble Pharmaceuticals Longjumeau Parc dâ activitÃ© de la Grande BrÃ¨che 5 rue DÃ©sir PrÃ©vost 91070 Bondoufle Frankrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. ï· ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem is opgezet en werkt, voordat het product in de handel wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte product in gebruik is. Risicobeheerplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich, de studies en verdere farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals in het farmacovigilantieplan nader is beschreven. Een bijgewerkt Risicobeheerplan, volgens de CHMP-richtlijnen voor risicobeheersystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient gelijktijdig met de PSURâ s te worden ingediend, binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (in Farmacovigilantie of Risicominimalisatie) mijlpaal, of wanneer de resultaten van een studie beschikbaar komen, of op verzoek van de bevoegde autoriteit. 11 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 12 A. ETIKETTERING 13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (doos met 2, 8 of 24 pleisters) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Livensa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik Testosteron 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 pleister van 28 cm2 bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram per 24 uur af. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook: sorbitan-oleaat, 2-ethylhexylacrylaatâ 1-vinyl-2-pyrrolidon co-polymeer, E110, E180, koperftalocyanine blauw pigment, polyethyleen, gesiliconiseerd polyester. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 2 pleisters voor transdermaal gebruik 8 pleisters voor transdermaal gebruik 24 pleisters voor transdermaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Aanbrengen direct na verwijdering uit het sachet. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 14 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Procter & Gamble Pharmaceuticals - Germany GmbH Dr. -Otto-RÃ¶hm-Strasse 2-4 D-64331 Weiterstadt Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/351/001-003 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Livensa 15 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Om te sluiten hier de klep inschuiven. Gegevens die op de binnenzijde van de klep moeten worden vermeld Wanneer moet u de pleister aanbrengen: De pleister moet tweemaal per week worden vervangen. Kies uw twee dagen hiervoor en kruis het vakje aan. Verwissel de pleister alleen op deze twee dagen. o zondag + woensdag o maandag + donderdag o dinsdag + vrijdag o woensdag + zaterdag o donderdag + zondag o vrijdag + maandag o zaterdag + dinsdag Ga door met het gebruik zolang uw arts dit voorschrijft. 16 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Livensa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik. Testosteron Transdermaal gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik 1 pleister van 28 cm2 bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram per 24 uur af. 17 B. BIJSLUITER 18 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Livensa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik Testosteron Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ï· Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ï· Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ï· Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde lijken te zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ï· Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Livensa en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Livensa gebruikt 3. Hoe wordt Livensa gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Livensa 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LIVENSA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Livensa is een pleister voor gebruik op de huid. De pleister geeft constant kleine hoeveelheden testosteron af door de huid. Het testosteron wordt dus door uw huid heen in de bloedstroom opgenomen. Het testosteron in Livensa is hetzelfde hormoon als het hormoon dat van nature in het lichaam van mannen en vrouwen wordt aangemaakt. Na verwijdering van de eierstokken daalt de testosteronspiegel tot de helft van de waarden zoals die vÃ³Ã³r de operatie waren. Afname vantestosteron is in verband gebracht met een vermindering van seksueel verlangen, een vermindering van seksuele gedachten en verminderde seksuele opwinding. Al deze problemen, of een enkele ervan, kunnen persoonlijk verdriet of relatieproblemen tot gevolg hebben. De medische term voor deze aandoening is stoornis met een vermindering van seksueel verlangen (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD). Livensa wordt gebruikt om HSDD te behandelen. Livensa is bedoeld voor gebruik door vrouwen tot een leeftijd van 60 jaar: ï· die een vermindering van seksueel verlangen en daardoor verdriet of zorgen hebben, en ï· bij wie beide eierstokken zijn verwijderd, en ï· bij wie de baarmoeder is verwijderd (hysterectomie), en ï· die oestrogeenbehandeling krijgen. Het kan meer dan Ã©Ã©n maand duren voordat u een verbetering bemerkt. Als u binnen 3-6 maanden geen positief effect van Livensa bemerkt, moet u uw arts hiervan op de hoogte stellen. Deze zal voorstellen om te stoppen met de behandeling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LIVENSA GEBRUIKT Gebruik Livensa niet ï· als u allergisch (overgevoelig) bent voor testosteron of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Livensa. 19 ï· als u weet dat u nu of in het verleden borstkanker heeft of heeft gehad, of een ander soort kanker die volgens uw arts wordt veroorzaakt of gestimuleerd door het vrouwelijke hormoon oestrogeen (zogeheten oestrogeenafhankelijke kanker), of als er een vermoeden bestaat dat u een dergelijk type kanker zou kunnen hebben. ï· als u andere aandoeningen heeft waarvan uw arts vindt dat u daarbij beter geen oestrogenen en/of testosteron kunt gebruiken. Wees extra voorzichtig met Livensa ï· als u in het verleden hart-, lever- of nieraandoeningen heeft gehad. ï· als u diabetes (suikerziekte) heeft, omdat testosteron de bloedsuikerspiegels kan verlagen. ï· als u in het verleden ernstige acne (bij volwassenen), gezichts- of lichaamshaargroei, haaruitval, vergroting van de clitoris of stemverlaging of heesheid heeft gehad. Voordat u Livensa begint te gebruiken, moet u uw arts op de hoogte stellen als een van de bovengenoemde situaties op u van toepassing is. Uw arts zal u advies geven wat u het beste kunt doen. De werkzaamheid van Livensa wordt verminderd wanneer u een behandeling krijgt met een bepaald type oestrogeen ('geconjugeerde equine oestrogenen'). Daarom moet u met uw arts bespreken welk type oestrogeen u krijgt. Uw arts kan u adviseren welk type oestrogeen geschikt is voor gebruik samen met Livensa. Wanneer u stopt met de oestrogeenbehandeling moet u ook met het gebruik van Livensa stoppen. Denk eraan dat oestrogenen gedurende een zo kort mogelijke periode moeten worden toegediend. U kunt Livensa alleen blijven gebruiken zolang u een positief effect van de behandeling ondervindt. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van het gebruik van Livensa gedurende een langere periode dan 12 maanden. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over gebruik bij vrouwen boven de leeftijd van 60 jaar. Het is niet bekend of Livensa de kans op het krijgen van borstkanker vergroot. Uw arts zal u regelmatig zorgvuldig controleren op borstkanker. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Let extra op indien u geneesmiddelen gebruikt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: ï· bloedverdunnende middelen (anticoagulantia) Kinderen en adolescenten Livensa is niet bestemd voor gebruik door kinderen en adolescenten. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Livensa is uitsluitend bestemd voor gebruik door vrouwen in de menopauze bij wie de eierstokken en de baarmoeder zijn verwijderd. Gebruik Livensa niet wanneer u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent, of zwanger kunt worden, omdat het schade kan toebrengen aan het ongeboren kind. Gebruik Livensa niet wanneer u borstvoeding geeft, omdat het schade kan toebrengen aan het kind. Rijvaardigheid en het gebruik van machines U kunt autorijden en machines bedienen terwijl u Livensa gebruikt. 3. HOE WORDT LIVENSA GEBRUIKT Livensa moet tweemaal per week worden vervangen (om de 3 tot 4 dagen). Het werkzame bestanddeel wordt gedurende 3 tot 4 dagen constant afgegeven uit de pleister en wordt door uw huid opgenomen. 20 Gebruik Livensa altijd precies zoals uw arts u heeft verteld. Raadpleeg uw arts of apotheker bij twijfel over de aanwijzingen of als u meer informatie wilt. Waar moet u de pleister plakken ï· Plak de pleister op uw onderbuik, onder de taille. Plak de pleister niet op uw borsten of uw achterwerk. Zorg dat uw huid op de plaats waar u de pleister aanbrengt: ï¼ ï¼ ï¼ ï¼ ï¼ schoon en droog is (zonder lotion, vochtinbrengende crÃ¨mes en poeder) zo glad mogelijk is (geen grote rimpels of huidplooien) geen sneetjes heeft en niet geÃ¯rriteerd is (geen uitslag of andere huidproblemen) naar verwachting geen sterke wrijving van kleding ondervindt bij voorkeur niet behaard is. ï· Plak bij het verwisselen van de pleister de nieuwe pleister op een andere plaats van de huid van uw onderbuik, anders is de kans op huidirritatie groter. ï· Er mag slechts Ã©Ã©n pleister tegelijkertijd worden gedragen. ï· Zorg als u ook oestrogeenpleisters gebruikt dat de pleister en de oestrogeenpleister elkaar niet overlappen. ï· Breng wanneer u een pleister verwijdert ten minste een week lang geen nieuwe pleister op diezelfde plaats aan. Hoe brengt u de pleister aan Stap 1 Scheur het sachet open. Gebruik geen schaar, omdat u daarmee per ongeluk de pleister kunt beschadigen. Haal de pleister uit het sachet. Ga nadat u de pleister uit het sachet heeft gehaald direct tot aanbrengen over. Stap 2 Houd de pleister vast en verwijder de helft van de beschermstrook die op de kleeflaag van de pleister zit. Raak de kleeflaag van de pleister niet met uw vingers aan. Stap 3 Breng de kleeflaag van de pleister aan op de plaats van de huid die u daarvoor heeft uitgekozen. Druk de kleeflaag van de pleister ongeveer 10 seconden stevig op zijn plaats. 21 Stap 4 Vouw de pleister terug en verwijder voorzichtig de andere helft van de beschermstrook. Druk de hele pleister ongeveer 10 seconden stevig met de palm van uw hand tegen uw huid. Gebruik uw vingers om te zorgen dat de randen van de pleister goed op uw huid plakken. Wanneer een deel van de pleister omhoog komt, moet u op dat deel drukken. Hoe verwisselt u uw pleister ï· U moet uw pleister om de drie tot vier dagen verwisselen, dus u gebruikt twee pleisters per week. Dit betekent dat u de ene pleister drie dagen draagt en de andere 4 dagen. Maak een keuze op welke twee dagen u de pleister elke week gaat verwisselen. Verwissel de pleister elke week op dezelfde twee dagen. Voorbeeld: Als u besluit om op een maandag met de behandeling te beginnen, moet u uw pleister altijd op donderdag en op maandag verwisselen. o ï¼ o o o o o zondag + woensdag maandag + donderdag dinsdag + vrijdag woensdag + zaterdag donderdag + zondag vrijdag + maandag zaterdag + dinsdag Geef als geheugensteuntje op de doos aan op welke dagen u de pleister wilt verwisselen. ï· Verwijder op de wisseldag de gebruikte pleister en plak direct de nieuwe pleister op een andere plaats van de huid van uw onderbuik. Ga door met de behandeling zolang de arts dat adviseert. ï· Vouw de gebruikte pleister dubbel en plak de helften op elkaar. Gooi de pleister weg op een veilige, voor kinderen ontoegankelijke plaats (bijvoorbeeld in een vuilnisbak). Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater (spoel de pleister niet door het toilet). Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. Hoe zit het met douchen, in bad gaan en sporten? U kunt als u de pleister draagt normaal douchen, in bad gaan, zwemmen en sporten. De pleister is zo ontworpen dat hij op die momenten op zijn plaats blijft. U moet echter niet te hard wrijven op de plaats waar de pleister is aangebracht. Hoe zit het met zonnen? Zorg ervoor dat uw pleister altijd door kleding bedekt is. 22 Wat moet u doen als uw pleister loslaat, aan de randen omhoog komt of eraf valt? Als een pleister los begint te laten, kunt u hem misschien weer vastplakken door hem stevig aan te drukken. Als het niet lukt om de pleister weer vast te plakken, verwijdert u de losse pleister en gebruikt u een nieuwe pleister. Ga vervolgens verder volgens uw normale schema van wisseldagen, zelfs wanneer dit betekent dat u een pleister korter dan 3-4 dagen heeft gedragen voordat u hem weggooit. Wat u moet doen als u meer pleisters heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer dan Ã©Ã©n pleister tegelijkertijd heeft aangebracht Verwijder alle pleisters van uw huid en raadpleeg uw arts of apotheker voor aanwijzingen hoe u de Livensa-behandeling moet voortzetten. Het is onwaarschijnlijk dat u een overdosis Livensa krijgt wanneer u de pleisters volgens de aanwijzingen gebruikt, omdat het testosteron na verwijdering van de pleister snel uit het lichaam verdwijnt. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten een pleister aan te brengen Als u vergeet de pleister te verwisselen Verwissel de pleister zodra u dit bemerkt en ga vervolgens verder volgens uw normale schema van wisseldagen, zelfs wanneer dit betekent dat u een pleister korter dan 3-4 dagen heeft gedragen voordat u hem weggooit. Als u zich opnieuw aan het normale schema houdt, is het gemakkelijker om te onthouden wanneer u de pleister moet verwisselen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Livensa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. U moet het uw arts direct vertellen als u: ï· haaruitval, vergroting van de clitoris, toename van haargroei op de kin of bovenlip, stemverlaging of heesheid krijgt, ook al kunnen deze bijwerkingen licht zijn. Als de behandeling met Livensa wordt gestaakt, zijn deze bijwerkingen meestal omkeerbaar. U moet zelf letten op verergering van acne, toename van haargroei in het gezicht, haaruitval, stemverlaging of vergroting van de clitoris. Dit kunnen allemaal tekenen zijn van bijwerkingen van testosteron, het werkzame bestanddeel in Livensa. ï· een huidreactie bemerkt op de plaats van toediening, zoals roodheid, oedeem of blaarvorming. In geval van ernstige reactie op de plaats van toediening moet de behandeling worden gestaakt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen De volgende bijwerkingen kunnen zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten). o uitslag/irritatie/jeuk/roodheid op de plaats waar de pleister op de huid is aangebracht o toename van de hoeveelheid haar op de kin of bovenlip (waarschijnlijk licht en omkeerbaar) Vaak voorkomende bijwerkingen De volgende bijwerkingen kunnen vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 100, maar minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten), maar de meeste zijn licht van aard en omkeerbaar. o haaruitval o acne o migraine o slapeloosheid/niet goed kunnen slapen o stemverlaging of heesheid o pijn in de borsten o gewichtstoename o buikpijn 23 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die hierboven is genoemd of een bijwerking die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 5. HOE BEWAART U LIVENSA ï· Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. ï· Bewaren beneden 30Â°C. ï· Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. Gebruik Livensa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het sachet. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Livensa Het werkzame bestanddeel is testosteron. Elke pleister bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram testosteron af per 24 uur. De andere bestanddelen zijn: sorbitan-oleaat, 2-ethylhexylacrylaatâ 1-vinyl-2-pyrrolidon copolymeer. Steunlaag: doorzichtige polyethyleen steunfilm, voorzien van opdruk met bedrijfseigen inkt die zonnegeel FCF (E110), rubis pigment (E180) en koperftalocyanine blauw pigment bevat. Beschermstrook: gesiliconiseerde polyesterfilm. Hoe ziet Livensa er uit en de inhoud van de verpakking Livensa is een dunne, doorzichtige, ovale pleister die op de achterkant is voorzien van de stempelafdruk PG T001. De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: 2, 8 en 24 pleisters. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Registratiehouder en fabrikant Procter & Gamble Pharmaceuticals â Germany GmbH Dr. -Otto-RÃ¶hm-Strasse 2-4 D-64331 Weiterstadt Duitsland Procter & Gamble Pharmaceuticals Longjumeau Parc dâ activitÃ© de la Grande BrÃ¨che 5 rue DÃ©sir PrÃ©vost 91070 Bondoufle Frankrijk Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 24	human medication	livensa
BIJLAGE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN 1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN De EU lidstaten zullen zich ervan verzekeren dat: De houder van de vergunning voor het in de handel brengen maatregelen neemt zodat, bij de introductie, alle artsen van wie wordt verwacht dat zij Lucentis zullen voorschrijven/gebruiken, worden voorzien van een artseninformatiepakket, dat het volgende bevat: â¢ Artseninformatie â¢ Video met intravitreale injectieprocedure â¢ Pictogram van de intravitreale injectieprocedure â¢ PatiÃ«nteninformatiepakket De artseninformatie dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: â¢ De samenvatting van de productkenmerken â¢ Steriele technieken, waaronder perioculaire en oculaire desinfectie, om het risico van infecties tot een minimum te beperken â¢ Het gebruik van antibiotica â¢ Het gebruik van povidon-jood of gelijkwaardig â¢ Technieken voor intravitreale injectie â¢ Belangrijke signalen en symptomen van IVT injectie-gerelateerde bijwerkingen â¢ Behandeling van IVT injectie-gerelateerde bijwerkingen Het patiÃ«nteninformatiepakket moet zowel in de vorm van een patiÃ«nteninformatieboekje als een audio- CD worden verstrekt en dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: â¢ PatiÃ«ntenbijsluiter â¢ Hoe voorbereiden op de Lucentis-behandeling â¢ Wat zijn de stappen die volgen op de behandeling met Lucentis â¢ Belangrijke signalen en symptomen van ernstige bijwerkingen â¢ Wanneer spoedeisende aandacht van de arts vragen 2 European Medicines Agency EMEA/H/C/715 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LUCENTIS Samenvatting van het EPAR voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Lucentis? Lucentis is een oplossing voor injectie in het oog. Het bevat de werkzame stof ranibizumab. Wanneer wordt Lucentis voorgeschreven? Lucentis wordt voorgeschreven voor de behandeling van patiÃ«nten met de â natteâ vorm van leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD). Deze ziekte tast het centrale deel van het netvlies (macula genaamd) in het achterste deel van het oog aan en veroorzaakt verlies van het gezichtsvermogen bij recht vooruit kijken. De macula is verantwoordelijk voor het centrale gezichtsvermogen dat nodig is om details te kunnen zien voor dagelijkse activiteiten als autorijden, lezen en het herkennen van gezichten. De natte vorm van LMD wordt veroorzaakt door abnormale groei van bloedvaten onder de macula waaruit vocht en bloed kunnen weglekken. Hierdoor gaat het gezichtsvermogen achteruit. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Lucentis gebruikt? Lucentis wordt toegediend als een injectie in het aangedane oog. De eerste drie maanden wordt elke maand Ã©Ã©n injectie gegeven. Hierna moet het gezichtsvermogen van de patiÃ«nt elke maand worden gecontroleerd en als dit achteruit is gegaan, moet opnieuw een injectie worden toegediend. De tijd tussen de injecties moet ten minste Ã©Ã©n maand zijn. Lucentis moet worden toegediend door een erkend oogarts die ervaring heeft met het toedienen van dit type injectie. VÃ³Ã³r elke injectie wordt een plaatselijke verdoving gegeven om eventuele pijn door de injectie te verminderen of te voorkomen en worden het oog, het ooglid en de huid rondom het oog gedesinfecteerd. Gedurende drie dagen voor en na de injectie worden antimicrobiÃ«le oogdruppels gebruikt om ooginfectie te voorkomen. De patiÃ«nt wordt geleerd om deze oogdruppels zelf toe te dienen. Hoe werkt Lucentis? Het werkzame bestanddeel in Lucentis, ranibizumab, is een klein deel van een monoklonaal antilichaam. Dat is een soort eiwit dat dankzij zijn speciale vorm een specifieke structuur op bepaalde cellen in het lichaam (antigeen genaamd) herkent en zich hieraan bindt. Ranibizumab is ontwikkeld om een stof te blokkeren die vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A) wordt genoemd. VEGF-A komt in hoge concentraties voor in de ogen van patiÃ«nten met 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged LMD en zorgt ervoor dat bloedvaten uitgroeien en dat hieruit vocht weglekt. Deze effecten verergeren de ziekte. Door deze factor te blokkeren vermindert ranibizumab de groei van de bloedvaten en de lekkage. Hoe is Lucentis onderzocht? De werking van Lucentis werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. In de drie hoofdstudies met Lucentis waren 1 323 patiÃ«nten opgenomen met de natte vorm van LMD. Alle patiÃ«nten waren ouder dan 50 jaar en waren niet eerder voor LMD behandeld. Er werden twee doses Lucentis onderzocht: 0,3 mg en 0,5 mg. De studies zouden volgens plan maximaal twee jaar duren, maar slechts een van de studies was afgerond tegen de tijd dat het geneesmiddel werd beoordeeld. In twee van de studies werd Lucentis vergeleken met een schijninjectie, een procedure die gelijk is aan die met een Lucentis-injectie, maar dan zonder Lucentis en zonder naald. De injectiespuit wordt tegen het oppervlak van het oog gedrukt, maar er wordt geen echte injectie toegediend. De patiÃ«nten kunnen niet zeggen of ze Lucentis hebben gekregen of een schijnprocedure hebben ondergaan. In de derde studie werd Lucentis vergeleken met verteporfin fotodynamische therapie (PDT, een andere behandeling voor LMD). De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering van het gezichtsvermogen in het aangetaste oog na een jaar behandeling, gemeten met een standaard oogtest met een letterkaart. Als het aantal letters dat patiÃ«nten konden onderscheiden, toenam, gelijk bleef of afnam met minder dan 15 punten werd dit beoordeeld als geen aanzienlijke verslechtering van het gezichtsvermogen. Welke voordelen bleek Lucentis tijdens de studies te hebben? Lucentis was werkzamer dan de controlemiddelen bij het voorkÃ³men van een verslechtering van het gezichtsvermogen. Tussen de 94% en 96% van de patiÃ«nten die elke maand Lucentis kregen toegediend, vertoonde geen aanzienlijke verslechtering van het gezichtsvermogen, tegenover 62% van degenen die schijninjecties ondergingen en 64% van degenen die werden behandeld met verteporfin PDT. De dosis van 0,5 mg bleek werkzamer dan de dosis van 0,3 mg. Het gezichtsvermogen van patiÃ«nten die Lucentis kregen toegediend, bleef ook beter dan dat van degenen die schijnprocedures ondergingen in een studie waarin de injecties minder vaak werden toegediend, namelijk een injectie per maand gedurende de eerste drie maanden en vervolgens een injectie elke drie maanden. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Lucentis in? De meest voorkomende bijwerkingen met Lucentis (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn verhoogde intraoculaire druk (druk in het oog), hoofdpijn, vitritis (ontsteking in het oog), loskomen van het glasvocht van de achterkant van het oog, netvliesbloeding, zichtstoornis, oogpijn, het zien van vlekjes, bloeding van het oogbindvlies, oogirritatie, gevoel iets in het oog te hebben, verhoogde traanproductie, ontsteking van de oogleden, droog oog, rood oog, jeuk aan het oog, gewrichtspijn en neus- en keelontsteking. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Lucentis. In zeldzame gevallen kan er na behandeling met Lucentis endoftalmitis (een infectie in het oog), ernstige oogontsteking, beschadiging van het netvlies en cataract (vertroebeling van de lens) optreden. Het is belangrijk dat deze problemen zo snel mogelijk worden behandeld. De verschijnselen hiervan en instructies over wat er moet gebeuren als deze zich bij de patiÃ«nt voordoen, worden besproken in de bijsluiter. Injecties in het oog kunnen een tijdelijke drukverhoging in het oog veroorzaken. Uw oogarts zal dit na de injectie controleren en zo nodig maatregelen nemen om dit te verhelpen. Lucentis mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ranibizumab of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het mag evenmin worden gebruikt bij patiÃ«nten die mogelijk een ooginfectie of een infectie van het gebied rond het oog hebben of bij patiÃ«nten met een ernstige ontsteking in het oog. Waarom is Lucentis goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft nota genomen van het feit dat Lucentis gepaard gaat met bijwerkingen, maar dat dit wordt gecompenseerd door een werkzaamheid die overtuigend is aangetoond en tot wel twee jaar gehandhaafd blijft. Het ComitÃ© heeft geconcludeerd dat de voordelen van Lucentis groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van neovasculaire (natte) 2/3 LMD. Aangezien de werkzaamheid van Lucentis enigszins groter was bij de patiÃ«nten die de dosis van 0,5 mg kregen toegediend en de meest voorkomende bijwerkingen niet ernstig waren, heeft het ComitÃ© geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van deze dosis Lucentis. Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Lucentis te waarborgen? De firma die Lucentis produceert, zal informatiepakketten voor artsen verzorgen (waaronder informatie over de noodzakelijke maatregelen om het risico van infectie als gevolg van injecties in het oog zo klein mogelijk te houden) en voor patiÃ«nten (om hen voor te bereiden op behandeling met Lucentis, hen te helpen ernstige bijwerkingen te herkennen en te instrueren wanneer ze dringend hun arts moeten raadplegen). Ook houdt de firma nauwlettend de bijwerkingen en veiligheid van het middel in het oog. Overige informatie over Lucentis: De Europese Commissie heeft op 22 januari 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Lucentis verleend aan Novartis Europharm Limited. Klik hier voor het volledige EPAR voor Lucentis. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/06/374/001 Lucentis 10 mg/ml Oplossing voor injectie Intravitreaal gebruik Injectieflacon (glas) 1 injectieflacon BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lucentis 10 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml bevat 10 mg ranibizumab. Elke injectieflacon bevat 2,3 mg ranibizumab in 0,23 ml oplossing. Ranibizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaamfragment dat met behulp van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli-cellen wordt geproduceerd. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie Een steriele, heldere, kleurloze tot lichtgele waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Lucentis is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD) (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Injectieflacon voor eenmalig gebruik en uitsluitend voor intravitreaal gebruik. Lucentis moet worden toegediend door een bevoegde oogarts die ervaring heeft met intravitreale injecties. De aanbevolen dosis voor Lucentis is 0,5 mg (0,05 ml). De behandeling met Lucentis wordt gestart met een oplaadfase van Ã©Ã©n injectie per maand gedurende drie opeenvolgende maanden, gevolgd door een onderhoudsfase waarin patiÃ«nten iedere maand moeten worden gecontroleerd op gezichtsscherpte. Als de patiÃ«nt een verlies van meer dan 5 letters gezichtsscherpte (ETDRS of het equivalent van Ã©Ã©n Snellen-regel) ervaart, dan moet Lucentis worden toegediend. Het interval tussen twee doseringen mag niet korter zijn dan 1 maand. Zoals met alle geneesmiddelen voor parenteraal gebruik, moet Lucentis vÃ³Ã³r toediening worden gecontroleerd op stofdeeltjes en verkleuring. De patiÃ«nt moet vÃ³Ã³r de behandeling worden geÃ¯nstrueerd om zichzelf antimicrobiÃ«le druppels toe te dienen (vier keer per dag gedurende 3 dagen vÃ³Ã³r en na iedere injectie). De injectieprocedure moet worden uitgevoerd onder aseptische omstandigheden: dit impliceert een chirurgische desinfectie van de handen, het gebruik van steriele handschoenen, een steriel laken en een steriel ooglid-speculum (of equivalent) en de beschikbaarheid van steriele paracentese (indien nodig). De medische voorgeschiedenis van de patiÃ«nt voor overgevoeligheidsreacties moet zorgvuldig worden geÃ«valueerd voordat de intravitreale procedure wordt uitgevoerd (zie rubriek 4.4). De perioculaire huid, het ooglid en het oculaire oppervlak moeten worden gedesinfecteerd en geschikte anesthesie en een topisch breed-spectrum microbicide moeten worden toegediend voorafgaand aan de injectie. 2 Voor informatie over de bereiding van Lucentis, zie rubriek 6.6. De injectienaald moet worden ingebracht in de vitreale holte 3,5-4,0 mm achter de limbus, waarbij de horizontale meridiaan moet worden vermeden en de naald moet worden gericht op het midden van de oogbol. Het injectievolume van 0,05 ml wordt vervolgens ingebracht. Voor de volgende injecties wordt een andere sclerale plaats gebruikt. Extra informatie voor speciale populaties LeverinsufficiÃ«ntie Lucentis is niet onderzocht bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. Er zijn echter geen bijzondere maatregelen vereist voor deze populatie. NierinsufficiÃ«ntie Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 5.2). Kinderen en adolescenten Lucentis wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij deze subpopulaties. Ouderen Er is geen dosisaanpassing vereist voor ouderen. Etnische groepen De ervaring met de behandeling bij groepen anders dan blanken is beperkt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met actieve of vermoedelijke oculaire of perioculaire infecties. PatiÃ«nten met actieve ernstige intraoculaire ontsteking. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De behandeling met Lucentis is uitsluitend voor intravitreale injectie. Intravitreale injecties, waaronder die met Lucentis, werden geassocieerd met endoftalmitis, intraoculaire ontsteking, regmatogene retinale loslating, retinale scheur en iatrogene traumatische cataract (zie rubriek 4.8). Wanneer Lucentis wordt toegediend, moeten altijd geschikte aseptische injectietechnieken worden gebruikt. Daarnaast moeten patiÃ«nten worden gecontroleerd in de week die volgt op de injectie om een vroegtijdige behandeling mogelijk te maken in het geval dat een infectie optreedt. Aan patiÃ«nten moet worden uitgelegd dat zij alle symptomen die op endoftalmitis lijken en elk van de hierboven genoemde reacties zonder uitstel moeten melden. Toenames in intraoculaire druk zijn waargenomen binnen 60 minuten na de injectie van Lucentis (zie rubriek 4.8). Zowel de intraoculaire druk als de perfusie van de oogzenuwkop moeten daarom worden gecontroleerd en op een geschikte manier onder controle worden gehouden. De veiligheid en werkzaamheid van de behandeling met Lucentis wanneer het wordt toegediend in beide ogen tegelijkertijd, is niet onderzocht. Als de bilaterale behandeling tegelijkertijd wordt uitgevoerd, dan kan dit leiden tot een verhoogde systemische blootstelling, waardoor het risico op systemische bijwerkingen groter kan zijn. 3 Zoals met alle therapeutische eiwitten, is er een mogelijkheid op immunogeniciteit met Lucentis. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd om te melden zodra een intraoculaire ontsteking toeneemt in ernst. Dit kan een klinisch signaal zijn, dat is toe te schrijven aan intraoculaire antilichaamvorming. Lucentis is niet onderzocht bij patiÃ«nten die eerder intravitreale injecties gekregen hebben. Lucentis mag niet tegelijk met andere anti-VEGF-middelen worden toegediend (systemisch of oculair). De dosis mag niet worden gegeven en de behandeling mag niet eerder dan de volgende ingeplande behandeling worden hervat, in het geval van: â¢ een afname in de best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) van â¥ 30 letters vergeleken met de laatste beoordeling van de gezichtsscherpte; â¢ een intraoculaire druk van â¥ 30 mmHg; â¢ een retinale breuk; â¢ een subretinale bloeding betreffende het centrum van de fovea, of als de grootte van de bloeding â¥ 50% van de totale laesie-oppervlakte is; â¢ een uitgevoerde of geplande intraoculaire chirurgie in de afgelopen of komende 28 dagen. De behandeling moet worden stopgezet bij patiÃ«nten met een regmatogene retinale loslating of met stadium 3 of 4 maculaire gaten. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd. Voor het adjuvante gebruik van verteporfin fotodynamische therapie (PDT) en Lucentis, zie rubriek 5.1. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van ranibizumab bij zwangere vrouwen. Er zijn geen dieronderzoeken uitgevoerd. De verwachte systemische blootstelling aan ranibizumab na oculaire toediening is erg laag, maar als gevolg van het werkingsmechanisme moet ranibizumab worden beschouwd als potentieel teratogeen en embryo-/foetotoxisch. Daarom mag ranibizumab niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het verwachte voordeel opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus. Vruchtbare vrouwen Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling. Borstvoeding Het is niet bekend of Lucentis wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het wordt niet aanbevolen om borstvoeding te geven tijdens het gebruik van Lucentis. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen De Lucentis behandelprocedure kan tijdelijke visuele stoornissen veroorzaken, die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beÃ¯nvloeden (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten die deze symptomen ervaren, mogen niet autorijden en geen machines bedienen totdat deze tijdelijke visuele stoornissen zijn afgenomen. 4 4.8 Bijwerkingen 1.315 patiÃ«nten vormden de veiligheids-populatie in de drie fase-III-onderzoeken met blootstelling aan Lucentis gedurende 24 maanden en 440 patiÃ«nten zijn behandeld met de aanbevolen dosis van 0,5 mg. Ernstige bijwerkingen die gerelateerd zijn aan de injectieprocedure, zijn onder meer endoftalmitis, regmatogene retinale loslating, retinale scheur en iatrogene traumatische cataract (zie rubriek 4.4). Andere ernstige oculaire reacties die waargenomen zijn bij met Lucentis behandelde patiÃ«nten, zijn intraoculaire ontsteking en verhoogde intraoculaire druk (zie rubriek 4.4). De bijwerkingen die hieronder zijn beschreven, kwamen met een hoger percentage (ten minste 2 procentpunten) voor bij patiÃ«nten die met Lucentis 0,5 mg behandeld werden dan bij diegene die een controlebehandeling ondergingen (schijnbehandeling (sham) of verteporfin PDT) in de drie gecontroleerde fase-III-onderzoeken FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) en FVF3192g (PIER). Deze werden daarom beschouwd als mogelijk geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen. De veiligheidsgegevens zoals hieronder beschreven, bevatten eveneens alle bijwerkingen (bij ten minste 0,5 procentpunten van de patiÃ«nten) waarvan wordt vermoed dat deze tenminste mogelijk gerelateerd zijn aan de injectieprocedure of het geneesmiddel bij de 440 patiÃ«nten van de gecombineerde 0,5 mg behandelgroepen. De bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklasse en frequentie waarbij de volgende conventie is gebruikt: zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10), soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet worden geschat op grond van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken Zeer vaak Verhoogde intraoculaire druk Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Anemie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Hoofdpijn Oogaandoeningen Zeer vaak Vitritis, loslating van het glasvocht, retinale bloeding, visuele stoornissen, oogpijn, mouches volantes, conjunctivale bloeding, oogirritatie, gevoel van vreemde deeltjes in de ogen, toegenomen tranenvloed, blefaritis, droog oog, oculaire hyperaemia, pruritus van het oog. Vaak Retinale degeneratie, retinale stoornissen, retinale loslating, retinale scheur, loslating van het retinale pigmentepitheel, retinale pigmentepitheel scheur, verminderde gezichtsscherpte, glasvochtbloeding, afwijkingen van het glasvocht, uveitis, iritis, iridocyclitis, cataract, cataract subcapsulair, posterieure capsulaire opacificatie, keratitis punctata, abrasie van de cornea, tekenen van ontsteking in de voorste kamer, wazig zien, bloedingen op de injectieplaats, oogbloeding, conjunctivitis, allergische conjunctivitis, oogafscheiding, fotopsie, fotofobie, oculair ongemak, ooglidoedeem, ooglidpijn, conjunctivale hyperaemia. Soms Blindheid, endoftalmitis, hypopyon, hyphaema, keratopathie, adhesie van de iris, cornea-neerslag, cornea-oedeem, cornea striae, pijn op de injectieplaats, irritatie op de injectieplaats, abnormaal gevoel in het oog, ooglidirritatie. 5 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak Hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Misselijkheid Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Allergische reacties (rash, urticaria, pruritus, erytheem) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak Artralgie Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak Nasofaryngitis Immuunsysteemaandoeningen Vaak Overgevoeligheid Psychiatrische aandoeningen Vaak Angst Productklasse-gerelateerde bijwerkingen: In de fase-III-onderzoeken was de totale frequentie van niet-oculaire bloedingen, een bijwerking die mogelijk gerelateerd is aan systemische VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor) inhibitie, licht verhoogd bij patiÃ«nten behandeld met ranibizumab. Er was echter geen overeenkomend patroon bij de verschillende bloedingen. Er is een theoretisch risico van arteriÃ«le trombo-embolische reacties na het intravitreaal gebruik van VEGF-remmers. Er was een lage incidentie van arteriÃ«le trombo-embolische reacties tijdens de klinische onderzoeken met Lucentis en er waren geen belangrijke verschillen tussen de behandelingsgroepen. 4.9 Overdosering Gevallen van onopzettelijke overdosering zijn gemeld in de klinische onderzoeken en na het op de markt brengen. Bijwerkingen geassocieerd met deze gevallen waren toename van de intraoculaire druk, voorbijgaande blindheid, verminderde gezichtsscherpte, cornea-oedeem, corneapijn en oogpijn. Als een overdosering optreedt, moet de intraoculaire druk worden gecontroleerd en behandeld, indien de aanwezige oogarts dit noodzakelijk acht. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antineovascularisatie middelen, ATC-code: S01LA04 Ranibizumab is een gehumaniseerd recombinant monoklonaal antilichaamfragment dat zich richt op de menselijke vasculaire endotheliale groeifactor A (VEGF-A). Het bindt met een hoge affiniteit aan de VEGF-A isovormen (bijvoorbeeld VEGF110, VEGF121 en VEGF165), en voorkomt daardoor dat VEGF-A zich bindt aan de receptoren VEGFR-1 en VEGFR-2. De binding van VEGF-A aan zijn receptoren leidt zowel tot endotheliale celproliferatie en neovascularisatie als tot vasculaire lekkage, waarvan wordt gedacht dat ze allemaal bijdragen aan de progressie van de neovasculaire vorm van leeftijdsgebonden maculadegeneratie. De klinische veiligheid en werkzaamheid van Lucentis zijn bestudeerd in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, sham of actief gecontroleerde onderzoeken bij patiÃ«nten met neovasculaire LMD. In totaal hebben 1.323 patiÃ«nten (879 actieve en 444 controle) deelgenomen aan deze onderzoeken. 6 In onderzoek FVF2598g (MARINA) ontvingen patiÃ«nten met minimaal klassieke of occulte zonder klassieke choroÃ¯dale neovascularisatie (CNV) maandelijks intravitreale injecties van 0,3 mg of 0,5 mg Lucentis of sham-injecties. In totaal hebben 716 patiÃ«nten deelgenomen aan dit onderzoek (sham, 238; Lucentis 0,3 mg, 238; Lucentis 0,5 mg, 240). Er zijn gegevens tot en met het eind van maand 24 beschikbaar. In onderzoek FVF2587g (ANCHOR) ontvingen patiÃ«nten met hoofdzakelijk klassieke CNV laesies ofwel: 1) maandelijks intravitreale injecties van 0,3 mg Lucentis en sham PDT; 2) maandelijks intravitreale injecties van 0,5 mg Lucentis en sham PDT, of 3) sham intravitreale injecties en actieve verteporfin PDT. Sham of actieve verteporfin PDT werd gegeven bij de eerste Lucentis-injectie en iedere 3 maanden daarna indien de fluoresceÃ¯ne angiografie een persistentie of heroptreden van vasculaire lekkage liet zien. Een totaal van 423 patiÃ«nten heeft deelgenomen aan dit onderzoek (sham, 143; Lucentis 0,3 mg, 140; Lucentis 0,5 mg, 140). Er zijn gegevens tot en met het eind van maand 24 beschikbaar. In beide onderzoeken was het primaire eindpunt met betrekking tot werkzaamheid de proportie patiÃ«nten die het gezichtsvermogen behield, gedefinieerd als een verlies van minder dan 15 letters gezichtsscherpte na 12 maanden, vergeleken met de uitgangswaarde. Bijna alle met Lucentis behandelde patiÃ«nten (ongeveer 95%) behielden hun gezichtsscherpte. 34-40% van de met Lucentis behandelde patiÃ«nten ervoeren een klinisch significante verbetering van hun gezichtsvermogen, gedefinieerd als een winst van 15 of meer letters na 12 maanden. De grootte van de laesie beÃ¯nvloedde niet significant de resultaten. In het algemeen ervoeren patiÃ«nten met een slechte gezichtsscherpte (< 20/200) in het begin van de behandeling een voordeel van de behandeling. Echter, neovasculaire LMD dat zich ontwikkeld heeft tot leasies, die worden gekenmerkt door subretinale fibrose en gevorderde geografische atrofie, zal waarschijnlijk niet reageren op Lucentis. De gedetailleerde resultaten zijn weergegeven in de tabel hieronder. Tabel 1 Resultaten op maand 12 en maand 24 in onderzoek FVF2598g (MARINA) Eindpunt Maand Sham (n=238) Lucentis 0,5 mg (n=240) Verlies van < 15 letters in Maand 12 62% 95% gezichtsscherpte (%) a (behoud van gezichtsvermogen) Maand 24 53% 90% Winst van â¥ 15 letters in gezichtsscherpte (%) a Maand 12 Maand 24 5% 4% 34% 33% Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte (letters) (SE)a a p < 0,01 Maand 12 Maand 24 -10,5 (16,6) -14,9 (18,7) +7,2 (14,4) +6,6 (16,5) Tabel 2 Resultaten op maand 12 en maand 24 in onderzoek FVF2587g (ANCHOR) Eindpunt Maand Verteporfin PDT (n=143) Lucentis 0,5 mg (n=140) Verlies van < 15 letters in Maand 12 64% 96% gezichtsscherpte (%) a (behoud van gezichtsvermogen) Maand 24 66% 90% Winst van â¥ 15 letters in gezichtsscherpte (%) a Maand 12 Maand 24 6% 6% 40% 41% Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte (letters) (SE)a a p < 0,01 Maand 12 Maand 24 -9,5 (16,4) -9,8 (17,6) +11,3 (14,6) +10,7 (16,5) 7 Afbeelding 1 Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte ten opzichte van de uitgangswaarde tot maand 24 in onderzoek FVF2598g (MARINA) en onderzoek FVF2587g (ANCHOR) Onderzoek FVF2598g (MARINA) 15 Gemiddelde verandering in 10 gezichtsscherpte Â±SE +6,6 5 (letters) 0 +21,5 -5 -10 -15 -14,9 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Maand Onderzoek FVF2587g (ANCHOR) 15 +10,7 Gemiddelde verandering in 10 gezichtsscherpte Â±SE 5 (letters) -5 +20,5 -10 -9,8 -15 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Maand MARINA LUCENTIS 0,5 mg (n=240) Sham (n=238) ANCHOR LUCENTIS 0,5 mg (n=140) Verteporfin PDT (n=143) De patiÃ«nten in de groep die behandeld werd met Lucentis, hadden gemiddeld minimaal observeerbare CNV laesiegroei. Na 12 maanden was de gemiddelde verandering in het totale CNV laesiegebied 0,1-0,3 DA voor Lucentis versus 2,3-2,6 DA voor de controle-armen. De resultaten van beide onderzoeken lieten zien dat voortzetting van de ranibizumab-behandeling ook gunstig zou kunnen zijn bij patiÃ«nten die â¥ 15 letters van de best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) verloren tijdens het eerste jaar van de behandeling. Het gebruik van Lucentis langer dan 24 maanden is niet onderzocht. Onderzoek FVF3192g (PIER) was een gerandomiseerd, dubbelblind, sham-gecontroleerd, twee jaar durend onderzoek dat is opgezet om de veiligheid en de werkzaamheid van Lucentis bij patiÃ«nten met 8 neovasculaire LMD (79% van de patiÃ«nten had een minimale klassieke of occulte LMD, 21% had een overwegend klassieke CNV-component) te onderzoeken. De patiÃ«nten ontvingen Ã©Ã©n keer per maand 0,3 mg of 0,5 mg intravitreale Lucentis-injecties of sham-injecties voor drie opeenvolgende doseringen, gevolgd door Ã©Ã©n dosering per drie maanden. In totaal hebben 184 patiÃ«nten deelgenomen aan dit onderzoek (Lucentis 0,3 mg, 60; Lucentis 0,5 mg, 61; sham, 63;); 107 (88%) van de met ranibizumab behandelde patiÃ«nten hebben 24 maanden van dit onderzoek voltooid. Vanaf maand 14 van het onderzoek mochten sham-behandelde patiÃ«nten overstappen op ranibizumab en vanaf maand 19 was er de mogelijkheid om de behandelingen frequenter te ondergaan. PatiÃ«nten behandeld met Lucentis in PIER ontvingen gemiddeld 10 volledige behandelingen van de mogelijke 13 vanaf dag 0 tot maand 24. In PIER was het primaire eindpunt met betrekking tot werkzaamheid de gemiddelde verandering in gezichtsscherpte na 12 maanden vergeleken met de uitgangswaarde. Na een eerste toename in gezichtsscherpte (volgend op de maandelijkse dosering), verloren de patiÃ«nten die Ã©Ã©n keer in de drie maanden met Lucentis gedoseerd werden hun gezichtsscherpte die echter terugkeerde naar de uitgangswaarde na 12 maanden. Dit effect bleef in wezen gehandhaafd na 24 maanden (zie afbeelding 2). In PIER behielden de meeste met Lucentis behandelde patiÃ«nten (82%) hun gezichtsscherpte na 24 maanden. Gegevens van een beperkt aantal patiÃ«nten die zijn overgestapt op ranibizumab na meer dan een jaar sham-behandeling, suggereerden dat een vroegtijdige start van de behandeling geassocieerd zou kunnen zijn met een betere handhaving van de gezichtsscherpte, dan wanneer de behandeling wordt gestart nadat de ziekte een meer gevorderd stadium heeft bereikt. Afbeelding 2 Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte ten opzichte van de uitgangswaarde na 24 maanden in onderzoek FVF3192g (PIER) Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte ten opzichte Onderzoek FVF3192g (PIER) 8 van de uitgangswaarde Â±SE (letters) 4 0 -2,3 -4 -8 -12 19,1 -16 -20 -21,4 -24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Maand Sham (n=63) LUCENTIS 0,5 mg (n=61) Gegevens van een open label onderzoek (PROTECT) bij 32 patiÃ«nten die 9 maanden werden gevolgd, waarin de veiligheid van toediening van verteporfin PDT en Lucentis 0,5 mg op dezelfde dag geÃ«valueerd werd, lieten zien dat de incidentie van intraoculaire ontsteking volgend op de eerste behandeling 6,3% bedroeg (2 van de 32 patiÃ«nten). 9 In zowel het MARINA- als het ANCHOR-onderzoek wordt de verbetering in gezichtsscherpte met Lucentis 0,5 mg bij 12 maanden vertaald in door de patiÃ«nt gerapporteerde voordelen, zoals gemeten op de drie subschalen van de â National Eye Institute Visual Function Questionnaireâ (VFQ-25), welke vooraf bepaalde secundaire eindpunten van werkzaamheid waren (activiteiten die dichtbij zien vereisen, activiteiten die zien op afstand vereisen en gezichtsvermogenspecifieke afhankelijkheid). In het MARINA-onderzoek waren de verschillen versus de sham-behandeling verder toegenomen na 24 maanden (p < 0,0001 bij alle drie de subschalen). In het ANCHOR-onderzoek werd het behandelingseffect van ranibizumab tegenover verteporfin PDT in wezen gehandhaafd voor de drie VFQ-scores na 24 maanden. Alle verschillen tussen Lucentis 0,5 mg en de twee controlegroepen waren statistisch significant en klinisch relevant, met p-waarden variÃ«rend van 0,009 tot < 0,0001. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De serumconcentraties van ranibizumab waren na maandelijkse intravitreale toediening van Lucentis aan patiÃ«nten met neovasculaire LMD in het algemeen laag, met maximum niveaus (Cmax) in het algemeen lager dan de ranibizumab-concentratie, nodig om de biologische activiteit van VEGF met 50% te remmen (11-27 ng/ml, zoals onderzocht in een in vitro cellulaire proliferatie onderzoek). Cmax was dosisproportioneel over een doseringsbereik van 0,05 tot 1,0 mg/oog. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ranibizumab in het glasvocht is ongeveer 9 dagen, gebaseerd op de analyse van de farmacokinetiek van de populatie en het verdwijnen van ranibizumab uit het serum bij patiÃ«nten behandeld met de 0,5 mg dosering. Bij maandelijkse intravitreale toediening van 0,5 mg Lucentis per oog wordt de Cmax van ranibizumab in het serum na ongeveer 1 dag bereikt en ligt naar verwachting in het bereik tussen de 0,79 en 2,90 ng/ml en Cmin ligt naar verwachting in het bereik tussen de 0,07 en 0,49 ng/ml. De concentraties van ranibizumab in het serum zijn naar verwachting ongeveer 90.000 keer lager dan de vitreale concentraties van ranibizumab. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van Lucentis bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. Achtenzestig procent (136 van de 200) van de patiÃ«nten in de onderzoekspopulatie naar de farmacokinetiek had een nierbeschadiging (46,5% mild [50-80 ml/min], 20% matig [30-50 ml/min], en 1,5% ernstig [< 30 ml/min]). Systemische klaring was iets lager, maar dit was niet klinisch significant. LeverinsufficiÃ«ntie: Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van Lucentis bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bilaterale intravitreale toediening van ranibizumab aan cynomolgusapen van doseringen tussen 0,25 mg per oog en 2,0 mg per oog iedere twee weken gedurende 26 weken, resulteerde in dosisafhankelijke oculaire effecten. Intraoculair waren er dosisafhankelijke toenames van tekenen van ontsteking in de voorste kamer en cellen die 2 dagen na de injectie een piek bereikten. De ernst van de ontstekingsreactie nam over het algemeen af bij opeenvolgende injecties of gedurende herstel. In het achterste segment waren er vitreale celinfiltraties en mouches volantes die ook dosisafhankelijk leken te zijn en in het algemeen persisteerden tot het eind van de behandelperiode. In het 26 weken durende onderzoek nam de ernst van de ontstekingen van het glasvocht toe met het aantal injecties, hoewel er bewijs van omkeerbaarheid werd waargenomen na herstel. De aard en de timing van de achterste segment- ontstekingen suggereerden een immuungemedieerde antilichaamrespons die klinisch irrelevant kan zijn. Cataractvorming is waargenomen bij sommige dieren na een relatief lange periode van intensieve ontsteking, wat suggereert dat de veranderingen in de lens secundair zijn aan de ernstige ontsteking. Een tijdelijke toename in intraoculaire druk na dosering is waargenomen na de intravitreale injecties, onafhankelijk van de dosering. 10 Microscopische oculaire veranderingen werden gerelateerd aan ontsteking en wezen niet op degeneratieve processen. Granulomateuze inflammatoire veranderingen zijn waargenomen in de optische schijf van sommige ogen. Deze achterste segmentveranderingen verminderden, en verdwenen in sommige gevallen, gedurende de herstelperiode. Er zijn geen symptomen van systemische toxiciteit volgend op de intravitreale toediening gevonden. In het serum en het glasvocht zijn bij een subgroep van de behandelde dieren ranibizumab- antilichamen gevonden. Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot carcinogeniciteit, mutageniciteit, ontwikkelingstoxiciteit of reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Î± ,Î± -trehalose dihydraat Histidine hydrochloride, monohydraat Histidine Polysorbaat 20 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,23 ml oplossing in een injectieflacon (type I glas) met een stop (chlorobutyl rubber), met 1 filternaald, 1 injectienaald en 1 injectiespuit (polypropyleen). Een verpakking bevat 1 injectieflacon. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Injectieflacons zijn uitsluitend voor Ã©Ã©nmalig gebruik. Voor de bereiding van Lucentis voor intravitreale toediening, volg de volgende instructies: 1. De buitenkant van de rubberstop van de injectieflacon moet worden gedesinfecteerd vÃ³Ã³r het optrekken van de oplossing. 2. Zet de 5 Î¼ m filternaald (meegeleverd) op de 1 ml injectiespuit (meegeleverd) door middel van de aseptische techniek. Duw de stompe filternaald in het midden van de stop van de injectieflacon totdat de naald de bodem van de injectieflacon raakt. 11 3. Trek alle vloeistof uit de injectieflacon op, waarbij de injectieflacon rechtop wordt gehouden, lichtjes schuin om het volledig optrekken van de vloeistof te vergemakkelijken. 4. Zorg ervoor dat de zuigerstang voldoende ver achteruitgetrokken wordt tijdens het legen van de injectieflacon om de filternaald volledig te kunnen legen. 5. Laat de stompe filternaald in de injectieflacon zitten en maak de injectiespuit los van de stompe filternaald. De filternaald dient te worden weggegooid na het optrekken van de inhoud van de injectieflacon en mag niet gebruikt worden voor de intravitreale injectie. 6. Zet op aseptische wijze de injectienaald (meegeleverd) stevig vast op de injectiespuit. 7. Verwijder voorzichtig de beschermdop van de injectienaald zonder de injectienaald los te maken van de injectiespuit. Nota: Houd het gele basisstuk van de injectienaald vast tijdens het verwijderen van de beschermdop. 8. Verwijder voorzichtig de lucht uit de injectiespuit en meet de dosis af tot de 0,05 ml markeringsstreep op de injectiespuit. De injectiespuit is klaar voor injectie. Nota: Veeg de injectienaald niet af. Trek de zuiger niet achteruit. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 06/ 374/ 001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 22.01.2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 12 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel Genentech. Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 VS Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Novartis Pharma S. A. S. Centre de Biotechnologie 8, rue de lâ Industrie F-68330 Huningue Frankrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat, bij de introductie, alle artsen van wie wordt verwacht dat zij Lucentis zullen voorschrijven/ gebruiken, worden voorzien van een artseninformatiepakket, dat het volgende bevat: â¢ Artseninformatie â¢ Video met intravitreale injectieprocedure â¢ Pictogram van de intravitreale injectieprocedure â¢ PatiÃ«nteninformatiepakket De artseninformatie dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: â¢ De samenvatting van de productkenmerken â¢ Steriele technieken, waaronder perioculaire en oculaire desinfectie, om het risico van infecties tot een minimum te beperken â¢ Het gebruik van antibiotica â¢ Het gebruik van povidon-jood of gelijkwaardig â¢ Technieken voor intravitreale injectie â¢ Belangrijke signalen en symptomen van IVT injectie-gerelateerde bijwerkingen â¢ Behandeling van IVT injectie-gerelateerde bijwerkingen Het patiÃ«nteninformatiepakket moet zowel in de vorm van een patiÃ«nteninformatieboekje als een audio-CD worden verstrekt en dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: â¢ PatiÃ«ntenbijsluiter â¢ Hoe voorbereiden op de Lucentis-behandeling â¢ Wat zijn de stappen die volgen op de behandeling met Lucentis 14 â¢ Belangrijke signalen en symptomen van ernstige bijwerkingen â¢ Wanneer spoedeisende aandacht van de arts vragen De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, voorafgaand aan het op de markt brengen, en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten, dit instructieprogramma nationaal implementeren. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 5.0, gedateerd op 25 juni 2008, en voorgesteld in Module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geÃ¯ntroduceerd en zo lang het product op de markt is. Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten, nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2, gedateerd op 25 februari 2008, van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag, alsook elke volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP. In overeenstemming met de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient elke bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR). Daarnaast dient een bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd â Wanneer nieuwe informatie werd ontvangen die de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risicobeperkende activiteiten kunnen beÃ¯nvloeden â Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeperkende) mijlpaal â Op verzoek van de EMEA 15 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 16 A. ETIKETTERING 17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD KARTON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lucentis 10 mg/ ml oplossing voor injectie Ranibizumab 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EÃ©n ml bevat 10 mg ranibizumab. De injectieflacon bevat 2,3 mg ranibizumab. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook: Î± ,Î± -trehalose dihydraat; histidine hydrochloride, monohydraat; histidine; polysorbaat 20; water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met 0,23 ml oplossing voor injectie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intravitreaal gebruik. Injectieflacon voor Ã©Ã©nmalig gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. 18 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 06/ 374/ 001 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE - 19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Lucentis 10 mg/ ml oplossing voor injectie Ranibizumab Intravitreaal gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 injectieflacon = 2,3 mg ranibizumab. 6. OVERIGE 20 B. BIJSLUITER 21 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Lucentis 10 mg/ ml oplossing voor injectie Ranibizumab Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit geneesmiddel krijgt. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. In deze bijsluiter: 1. Wat is Lucentis en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Lucentis gebruikt 3. Hoe wordt Lucentis gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Lucentis 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LUCENTIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Lucentis wordt onder lokale verdoving als een injectie in het oog gegeven door uw oogarts. Het wordt gebruikt om schade aan het netvlies (het lichtgevoelige achterste deel van het oog) te behandelen wanneer deze schade wordt veroorzaakt door abnormale groei en lekkage van bloedvaten in het oog. Dit kan optreden bij een ziekte zoals leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD). Lucentis kan helpen om het beschadigde gezichtsvermogen te verbeteren of om te voorkomen dat het erger wordt. Het werkzaam bestanddeel van Lucentis is ranibizumab. Ranibizumab helpt om de groei en lekkage van nieuwe bloedvaten in het oog te stoppen; dit zijn abnormale processen die bijdragen aan de ontwikkeling van LMD. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LUCENTIS GEBRUIKT U mag Lucentis niet ontvangen - als u allergisch (overgevoelig) bent voor ranibizumab of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Lucentis zoals vermeld aan het eind van deze bijsluiter (zie rubriek 6). - als u een infectie in of rond het oog heeft. - als u pijn of roodheid (ernstige intraoculaire ontsteking) in uw oog heeft. Wees extra voorzichtig met Lucentis - Lucentis wordt gegeven als injectie in het oog. Af en toe kunnen een infectie aan het binnenste deel van het oog, pijn of roodheid (ontsteking), loslating of scheur in de laag aan de achterkant van het oog (netvliesloslating of scheur) of troebel worden van de lens (cataract) optreden na de toediening van Lucentis. Het is belangrijk om zoâ n infectie of netvliesloslating zo snel mogelijk op te sporen en te behandelen. Vertel daarom uw arts onmiddellijk als u de volgende symptomen opmerkt: oogpijn of toegenomen ongemak, verergering van de roodheid van het oog, wazig zien of verminderd gezichtsvermogen, een toegenomen aantal kleine deeltjes in uw zicht of toegenomen gevoeligheid voor licht. - Bij sommige patiÃ«nten kan de oogdruk toenemen voor een korte periode direct na de injectie. Dit is iets wat u misschien niet opmerkt, en daarom zal uw arts dit controleren na elke injectie. 22 Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Het gebruik van Lucentis bij kinderen en adolescenten is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding - Er is geen ervaring met het gebruik van Lucentis bij zwangere vrouwen; daarom zijn de potentiÃ«le risicoâ s onbekend. Als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden, moet u dit met uw arts bespreken vÃ³Ã³r de behandeling met Lucentis. - Borstvoeding geven tijdens het gebruik van Lucentis wordt niet aanbevolen, omdat niet bekend is of Lucentis in de moedermelk terecht komt. Vraag uw arts of apotheker om advies vÃ³Ã³r de behandeling met Lucentis. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Na de behandeling met Lucentis kunt u tijdelijk last hebben van wazig zicht. Als dit gebeurt, mag u niet autorijden en geen machines gebruiken totdat dit voorbij is. 3. HOE WORDT LUCENTIS GEBRUIKT Alle injecties van Lucentis worden toegediend door uw arts. Lucentis wordt toegediend als een enkele injectie in uw oog. De injectie wordt Ã©Ã©n keer per maand gegeven tijdens de eerste drie maanden. Daarna zal uw arts uw zicht maandelijks controleren. Als uw toestand achteruitgaat, zal uw arts Lucentis weer in het betreffende oog toedienen. Het interval tussen twee doseringen mag niet korter zijn dan 1 maand. VÃ³Ã³r de injectie zal uw arts antibioticum oogdruppels gebruiken en uw oog zorgvuldig wassen om infectie te voorkomen. Uw arts zal u ook een lokale verdoving geven om eventuele pijn van de injectie te verminderen of te voorkomen. Uw arts zal u vragen voor en na elke injectie gedurende 3 dagen vier keer per dag antimicrobiÃ«le oogdruppels te gebruiken om een mogelijke ooginfectie te voorkomen. Ouderen (ouder dan 65 jaar) Lucentis kan bij mensen van 65 jaar en ouder zonder dosisaanpassingen worden gebruikt. Wat u moet doen wanneer u een dosering Lucentis heeft gemist Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts of ziekenhuis om uw afspraak opnieuw te plannen. Als u stopt met de behandeling met Lucentis Als u overweegt om te stoppen met de behandeling met Lucentis, ga dan naar uw eerstvolgende afspraak en bespreek dit met uw arts. Uw arts zal u adviseren en beslissen hoelang u moet worden behandeld met Lucentis. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Lucentis bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Schrik niet van deze lijst met mogelijke bijwerkingen. Het kan zijn dat u nergens last van krijgt. 23 Met de toediening van Lucentis kunnen er bijwerkingen optreden, meestal in het oog en als gevolg van de injectieprocedure. Af en toe kunnen een infectie aan het binnenste deel van het oog, loslating of scheur in de laag aan de achterkant van het oog (netvliesloslating of scheur) of troebel worden van de lens (cataract) optreden in de eerste twee weken na de toediening van Lucentis. Andere bijwerkingen betreffen pijn of roodheid (ontsteking) of verhoogde oogdruk. De symptomen die u kunt ervaren, zijn beschreven in rubriek 2 van deze bijsluiter (â Wees extra voorzichtig met Lucentisâ). Lees daarom rubriek 2. Het vertelt u wat u moet doen als u Ã©Ã©n van deze symptomen heeft. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen optreden bij meer dan 10 van de 100 patiÃ«nten) De volgende zeer vaak voorkomende bijwerkingen in het oog zijn gemeld als mogelijk veroorzaakt door het geneesmiddel of door de injectieprocedure: ontsteking van het oog, wazig zicht, bloeding aan de achterkant van het oog (retinabloeding), verstoord gezichtsvermogen, oogpijn, het zien bewegen van puntjes en vlekken voor de ogen (mouches volantes), bloeddoorlopen oog, oogirritatie, het gevoel iets in het oog te hebben, verhoogde traanproductie, ontsteking of infectie van de ooglidranden, droog oog, roodheid van of jeuk aan het oog. Verhoogde oogdruk is zeer vaak waargenomen. De volgende zeer vaak voorkomende bijwerkingen die geen verband houden met het zien, zijn gemeld als mogelijk veroorzaakt door het geneesmiddel of door de injectieprocedure: keelpijn, hoofdpijn en gewrichtspijn. Vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen optreden bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) Andere vaak voorkomende bijwerkingen in het oog zijn gemeld als mogelijk veroorzaakt door het geneesmiddel of door de injectieprocedure: het zien van lichtflitsen met puntjes en vlekken voor de ogen dat resulteert in verlies van gezichtsvermogen, afgenomen scherpte van het zicht, zwelling van een deel van het oog (uvea, cornea), troebel worden van de lens, kleine vlekken op het oogoppervlak, bloeding in het oog, oogafscheiding met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), gevoeligheid voor licht, ongemakkelijk gevoel in het oog, zwelling van het ooglid, ooglidpijn. Andere vaak voorkomende bijwerkingen die geen verband houden met het zien, zijn gemeld als mogelijk veroorzaakt door het geneesmiddel of door de injectieprocedure: vermoeidheid, een algemeen gevoel van onbehagen, angst, hoest, misselijkheid, allergische reacties zoals huiduitslag, jeuk, een rode huid. Soms voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen optreden bij minder dan 1 van de 100 patiÃ«nten) De volgende soms voorkomende bijwerkingen in het oog zijn gemeld als mogelijk veroorzaakt door het geneesmiddel of door de injectieprocedure: blindheid, infectie van de oogbol (endoftalmitis), ontsteking en bloeding in de voorkant van het oog, ophoping van etter op het oog, veranderingen van het centrale deel van het oogoppervlak, pijn of irritatie op de injectieplaats, raar gevoel in het oog, irritatie van het ooglid. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen die u ervaart, ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 5. HOE BEWAART U LUCENTIS - Lucentis buiten het bereik en zicht van kinderen houden. - Gebruik Lucentis niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de injectieflacon na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. - Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. - De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. - Gebruik geen verpakking die beschadigd is. 24 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Lucentis - Het werkzaam bestanddeel van Lucentis is ranibizumab (10 mg/ ml). Elke ml bevat 10 mg ranibizumab. - De andere bestanddelen zijn: Î± ,Î± -trehalose dihydraat; histidine hydrochloride, monohydraat; histidine; polysorbaat 20; water voor injecties. Hoe ziet Lucentis er uit en wat is de inhoud van de verpakking Lucentis is een oplossing voor injectie in een injectieflacon (0,23 ml). De oplossing is helder, kleurloos tot lichtgeel en waterig. Lucentis wordt geleverd als een verpakking met Ã©Ã©n glazen injectieflacon met ranibizumab en een chlorobutyl rubberstop, Ã©Ã©n filternaald om de inhoud van de injectieflacon op te trekken, Ã©Ã©n injectienaald en Ã©Ã©n injectiespuit voor het optrekken van de inhoud van de injectieflacon en voor de intravitreale injectie. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk Fabrikant Novartis Pharma S. A. S. Centre de Biotechnologie 8, rue de lâ Industrie F-68330 Huningue Frankrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V. TÃ©l/ Tel: +32 2 246 16 11 Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma N. V. TÃ©l/ Tel: +32 2 246 16 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc. Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28 MagyarorszÃ¡g Novartis HungÃ¡ria Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00 Ä eskÃ¡ republika Novartis s. r. o. Tel: +420 225 775 111 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217 Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00 Nederland Novartis Pharma B. V. Tel: +31 26 37 82 111 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 25 Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400 Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Novartis (Hellas) A. E. B. E. Î¤Î·Î»: +30 210 281 17 12 Polska Novartis Poland Sp. z o. o. Tel.: +48 22 550 8888 EspaÃ±a Novartis FarmacÃ©utica, S. A. Tel: +34 93 306 42 00 Portugal Novartis Farma - Produtos FarmacÃªuticos, S. A. Tel: +351 21 000 8600 France Novartis Pharma S. A. S. TÃ©l: +33 1 55 47 66 00 RomÃ¢nia Novartis Pharma Services Inc. Tel: +40 21 31299 01 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 77 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Novartis Slovakia s. r. o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S. p. A. Tel: +39 02 96 54 1 Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ·Î¼Î·ÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ Î Î±ÏÎ±ÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏÎ´ Î¤Î·Î»: +357 22 690 690 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 7 887 070 United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370 Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ} 26 INFORMATIE VOOR ARTSEN OF ANDERE BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG Hoe moet Lucentis worden bereid en toegediend Injectieflacon voor Ã©Ã©nmalig gebruik alleen voor intravitreaal gebruik. Lucentis moet worden toegediend door een bevoegde oogarts die ervaring heeft met intravitreale injecties. De aanbevolen dosis voor Lucentis is 0,5 mg (0,05 ml). De behandeling met Lucentis wordt gestart met een oplaadfase van Ã©Ã©n injectie per maand gedurende drie opeenvolgende maanden, gevolgd door een onderhoudsfase waarin patiÃ«nten iedere maand moeten worden gecontroleerd op gezichtsscherpte. Als de patiÃ«nt een verlies van meer dan 5 letters gezichtsscherpte (ETDRS of het equivalent van Ã©Ã©n Snellen-regel) ervaart, moet Lucentis worden toegediend. Het interval tussen twee doseringen mag niet korter zijn dan 1 maand. Zoals met alle geneesmiddelen voor parenteraal gebruik, moet Lucentis vÃ³Ã³r toediening worden gecontroleerd op stofdeeltjes en verkleuring. De patiÃ«nt dient vÃ³Ã³r de behandeling geÃ¯nstrueerd te worden om zelf antimicrobiÃ«le druppels toe te dienen (vier keer per dag gedurende 3 dagen voor en na elke injectie). De injectieprocedure moet worden uitgevoerd onder aseptische omstandigheden: dit impliceert een chirurgische desinfectie van de handen, het gebruik van steriele handschoenen, een steriel laken en een steriel ooglid-speculum (of equivalent) en de beschikbaarheid van steriele paracentese (indien nodig). De medische voorgeschiedenis van de patiÃ«nt voor overgevoeligheidsreacties moet zorgvuldig worden geÃ«valueerd voordat de intravitreale procedure wordt uitgevoerd. De perioculaire huid, het ooglid en de oculaire oppervlakte moeten gedesinfecteerd worden en geschikte anesthesie en een topisch breed- spectrum microbicide moeten worden toegediend voorafgaand aan de injectie. Voor de bereiding van Lucentis voor intravitreale toediening, volg de volgende instructies: A. 1. De buitenkant van de rubberstop van de injectieflacon moet worden gedesinfecteerd vÃ³Ã³r het optrekken van de oplossing. 2. Zet de 5 Î¼ m filternaald (meegeleverd) op de 1 ml injectiespuit (meegeleverd) door middel van de aseptische techniek. Duw de stompe filternaald in het midden van de stop van de injectieflacon totdat de naald de bodem van de injectieflacon raakt. 3. Trek alle vloeistof uit de injectieflacon op, waarbij de injectieflacon rechtop wordt gehouden, lichtjes schuin om het volledig optrekken van de vloeistof te vergemakkelijken. 27 B. 4. Zorg ervoor dat de zuigerstang voldoende ver achteruitgetrokken wordt tijdens het legen van de injectieflacon om de filternaald volledig te kunnen legen. 5. Laat de stompe filternaald in de injectieflacon zitten en maak de injectiespuit los van de stompe filternaald. De filternaald dient te worden weggegooid na het optrekken van de inhoud van de injectieflacon en mag niet gebruikt worden voor de intravitreale injectie. C. 6. Zet op aseptische wijze de injectienaald (meegeleverd) stevig vast op de injectiespuit. 7. Verwijder voorzichtig de beschermdop van de injectienaald zonder de injectienaald los te maken van de injectiespuit. Nota: Houd het gele basisstuk van de injectienaald vast tijdens het verwijderen van de beschermdop. D. 8. Verwijder voorzichtig de lucht uit de injectiespuit en meet de dosis af tot de 0,05 ml markeringsstreep op de injectiespuit. De injectiespuit is klaar voor injectie. Nota: Veeg de injectienaald niet af. Trek de zuiger niet achteruit. 0,05 ml De injectienaald moet worden ingebracht in de vitreale holte 3,5-4,0 mm achter de limbus, waarbij de horizontale meridiaan moet worden vermeden en de naald moet worden gericht op het midden van de oogbol. Het injectievolume van 0,05 ml wordt vervolgens ingebracht: een andere sclerale plaats dient te worden gebruikt bij de volgende injecties. 28	human medication	lucentis
European Medicines Agency EMEA/H/C/391 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LUMIGAN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is LUMIGAN? LUMIGAN is een kleurloze oplossing voor toediening als oogdruppels, die de werkzame stof bimatoprost bevat. Wanneer wordt LUMIGAN voorgeschreven? LUMIGAN wordt gebruikt om de intra-oculaire druk (de druk in het oog) te verlagen. Het wordt gebruikt bij patiÃ«nten met chronisch openhoekglaucoom (een aandoening waarbij de druk in het oog toeneemt doordat er geen vocht uit het oog kan wegvloeien) en bij patiÃ«nten met oculaire hypertensie (als de druk in het oog hoger is dan normaal). LUMIGAN kan worden toegepast als monotherapie (een op zichzelf staande behandeling) of in combinatie met bÃ¨tablokkers in de vorm van oogdruppels (andere geneesmiddelen die voor deze aandoeningen worden gebruikt). Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt LUMIGAN gebruikt? De aanbevolen dosis is eenmaal daags Ã©Ã©n druppel LUMIGAN in het (de) aangedane oog (ogen), â s avonds toegediend. Wanneer de patiÃ«nt meer dan Ã©Ã©n type oogdruppels gebruikt, moeten de verschillende geneesmiddelen met een tussenpoos van minimaal vijf minuten worden toegediend. Het gebruik van LUMIGAN wordt afgeraden voor patiÃ«nten jonger dan 18 jaar. Hoe werkt LUMIGAN? Als de intra-oculaire druk toeneemt, kunnen het netvlies (het lichtgevoelige vlies aan de achterkant van het oog) en de oogzenuw, die signalen van het oog naar de hersenen verstuurt, beschadigd raken. Dit kan leiden tot een sterke afname van het gezichtsvermogen en zelfs tot blindheid. De werkzame stof in LUMIGAN, bimatoprost, is een prostaglandineanaloog (een door de mens vervaardigde kopie van de van nature voorkomende stof prostaglandine). Prostaglandine bevordert in het oog de afvoer van het waterige vocht (kamerwater) uit de oogbol. LUMIGAN werkt op dezelfde manier en bevordert de afvoer van vocht uit het oog. Dit helpt de druk in het oog en de kans op beschadigingen te verlagen. Hoe is LUMIGAN onderzocht? LUMIGAN als monotherapie werd tijdens twee twaalf maanden durende onderzoeken met in totaal 1 198 patiÃ«nten vergeleken met timolol (een bÃ¨tablokker voor de behandeling van glaucoom). Sommige van deze patiÃ«nten zetten de behandeling met de geneesmiddelen tot twee of drie jaar voort (respectievelijk 379 en 183 patiÃ«nten). Daarnaast werd LUMIGAN vergeleken met latanoprost (een 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged andere prostaglandineanaloog voor de behandeling van glaucoom) tijdens een zes maanden durend onderzoek met 269 patiÃ«nten. In een onderzoek met 285 patiÃ«nten werd het effect van de toevoeging van LUMIGAN aan een bestaande behandeling met een bÃ¨tablokker in de vorm van oogdruppels vergeleken met de toevoeging van placebo (een schijnbehandeling). In een ander onderzoek met 437 patiÃ«nten werd de werkzaamheid van LUMIGAN als toevoeging aan een behandeling met bÃ¨tablokkers vergeleken met die van latanoprost. In alle onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de afname van de oogdruk. De oogdruk wordt gemeten in millimeters kwik (mmHg). Bij patiÃ«nten met oculaire hypertensie of glaucoom ligt de waarde doorgaans hoger dan 21 mmHg. Welke voordelen bleek LUMIGAN tijdens de studies te hebben? LUMIGAN bleek als monotherapie werkzamer dan timolol voor de verlaging van de oogdruk. Dit effect kon ook twee of drie jaar na de behandeling worden gehandhaafd. Met LUMIGAN kon de oogdruk bij een dosering van eenmaal daags gemiddeld tussen 7,1 en 8,6 mmHg worden verlaagd. Dit in vergelijking met 4,6 tot 6,4 mmHg met timolol. LUMIGAN bleek tevens werkzamer dan latanoprost. Bij patiÃ«nten die LUMIGAN gebruikten, was na een behandelingsduur van zes maanden sprake van een verlaging van de oogdruk van 6,0 tot 8,2 mmHg, in vergelijking met 4,9 tot 7,2 mmHg met latanoprost. De toevoeging van LUMIGAN aan een bestaande behandeling met bÃ¨tablokkers bleek werkzamer dan een behandeling met alleen de bÃ¨tablokker. Na drie maanden was de oogdruk in de groep die LUMIGAN aan de behandeling had toegevoegd, met 7,4 mmHg gedaald. Dit in vergelijking met een daling van 3,6 mmHg in de groep die placebo had toegevoegd. LUMIGAN was minstens zo werkzaam als latanoprost wanneer het werd toegevoegd aan een behandeling met bÃ¨tablokkers. De oogdruk daalde na drie maanden respectievelijk met 8,0 en 7,4 mmHg. Welke risicoâ s houdt het gebruik van LUMIGAN in? De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met LUMIGAN (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn conjunctivale hyperemie (verhoogde bloedtoevoer naar het oog, met oogirritatie en roodheid als gevolg), groei van wimpers en pruritus (jeuk) aan het oog. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van LUMIGAN. LUMIGAN mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor bimatoprost of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel. LUMIGAN bevat benzalkoniumchloride dat zachte contactlenzen kan verkleuren. Voorzichtigheid is daarom geboden bij patiÃ«nten die zachte contactlenzen dragen. Waarom is LUMIGAN goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van LUMIGAN groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de verlaging van verhoogde intra- oculaire druk in chronisch openhoekglaucoom en oculaire hypertensie (als monotherapie of als aanvullende behandeling met bÃ¨tablokkers). Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van LUMIGAN. Overige informatie over LUMIGAN: De Europese Commissie heeft op 8 maart 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van LUMIGAN verleend aan de firma Allergan Pharmaceuticals Ireland. De handelsvergunning werd hernieuwd op 8 maart 2007. Klik hier voor het volledige EPAR voor LUMIGAN. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings-grootte EU/1/02/205/001 Lumigan 0.3 mg/ml Oogdruppels, oplossing Oculair gebruik fles (LDPE) 3 ml 1 fles EU/1/02/205/002 Lumigan 0.3 mg/ml Oogdruppels, oplossing Oculair gebruik fles (LDPE) 3 ml 3 flessen 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LUMIGAN 0,3 mg/ml oogdruppels, oplossing 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml oplossing bevat 0,3 mg bimatoprost. Hulpstof: benzalkoniumchloride 0,05 mg/ml. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oogdruppels, oplossing Kleurloze tot lichtgele oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Vermindering van verhoogde intra-oculaire druk in chronisch open kamerhoek glaucoom en oculaire hypertensie (als monotherapie of als aanvullende behandeling met bÃ¨tablokkers). 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosis is eenmaal daags een druppel in het (de) aangetaste oog (ogen), â s avonds toegediend. De eenmaal daagse dosis mag niet worden overschreden aangezien frequentere toediening het effect van de intra-oculaire drukverlaging kan verminderen. Wanneer er meer dan Ã©Ã©n topisch opthalmisch geneesmiddel wordt gebruikt, moet tussen elk der toediening van een geneesmiddel minstens 5 minuten zitten. Gebruik bij kinderen en adolescenten (beneden de 18 jaar): LUMIGAN is alleen onderzocht bij volwassenen en daarom wordt het gebruik ervan bij kinderen of adolescenten afgeraden. Gebruik bij lever- en nierfunctiestoornissen: LUMIGAN is niet onderzocht bij patiÃ«nten met nier- of matige tot ernstige leverfunctiestoornissen en moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij dergelijke patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten met een geschiedenis van milde leveraandoening of abnormale ALT, AST en/of bilirubine baseline, had LUMIGAN gedurende 24 maanden geen nadelig effect op de leverfunctie. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 2 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De patiÃ«nten dienen vÃ³Ã³r de start van de behandeling geÃ¯nformeerd te worden over de mogelijkheid dat de wimpers gaan groeien, de huid van het ooglid donkerder kan worden en de versterkte irispigmentatie aangezien dit is waargenomen tijdens behandeling met LUMIGAN. Een aantal van deze veranderingen kan permanent zijn en kan leiden tot veranderingen in het uiterlijk tussen de ogen wanneer er maar een oog wordt behandeld. De verandering in iris pigmentatie treedt langzaam op en kan een aantal maanden onopgemerkt blijven. Op 12 maanden was de incidentie 1,5% en bleef op dit niveau gedurende 3 jaar behandeling. LUMIGAN bevat het conserveringsmiddel benzalkoniumchloride, dat kan worden geabsorbeerd door zachte contactlenzen. Voorafgaand aan het indruppelen dienen contactlenzen verwijderd te worden en kunnen 15 minuten na het toedienen weer worden ingebracht. Van benzalkonium chloride, dat over het algemeen gebruikt wordt als conserveermiddel in oogproducten, werd melding gemaakt dat het punctaat keratopathie en/of toxische ulceratieve keratopathie zou kunnen veroorzaken. Aangezien LUMIGAN benzalkoniumchloride bevat is controle vereis bij frequent of langdurig gebruik in patiÃ«nten met droge ogen of wanneer de cornea gecompromitteerd is. LUMIGAN is niet onderzocht bij patiÃ«nten met verstoorde ademhalingsfunctie en moet daarom met voorzichtigheid worden gebruik bij dergelijke patiÃ«nten. Bij klinische studies, bij die patiÃ«nten met een geschiedenis van een verstoorde ademhalingsfunctie, zijn geen significante ongunstige ademhalingseffecten opgemerkt. LUMIGAN is niet onderzocht in patiÃ«nten met hartblokkade ernstiger dan eerstegraads of ongecontroleerd congestief hartfalen. LUMIGAN is niet onderzocht in patiÃ«nten inflammatoire oculaire condities, neovasculair, inflammatoir, gesloten kamerhoek glaucoom, congenitaal glaucoom of nauwe kamerhoekglaucoom. Cystoide maculair oedeem is zelden gerapporteerd (â¥ 1 op 1.000 en < 1 op 100) na LUMIGAN - gebruik en dient daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt in patiÃ«nten die bekend zijn met risico factoren voor maculair oedeem (bijv. afakische patiÃ«nten, pseudofakische patiÃ«nten met een gedraaide posterior lens capsule). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er worden bij de mens geen interacties verwacht, daar systemische concentraties van bimatoprost extreem laag zijn (minder dan 0,2 ng/ml) na oculair gebruik. Bimatoprost wordt gemetaboliseerd via enkele multipele enzymen en routes en er zijn geen effecten op hepatisch geneesmiddel metaboliserende enzymen opgemerkt in preklinische studies. Bij klinische studies werd LUMIGAN gelijktijdig gebruikt met een aantal verschillende bÃ¨tablokkerende ophthalmica zonder aanwijzingen van interacties. Gelijktijdig gebruik van LUMIGAN en antiglaucoommiddelen anders dan topische bÃ¨tablokkers is niet geÃ«valueerd tijdens aanvullende glaucoomtherapie. 3 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van bimatoprost bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij toediening van hoge, voor de moeder toxische doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). LUMIGAN mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt wanneer het duidelijk noodzakelijk is. Borstvoeding Het is niet bekend of bimatoprost wordt uitgescheiden in moedermelk. Deze stof wordt echter na intraveneuze toediening uitgescheiden in de melk van ratten. Het verdient aanbeveling LUMIGAN niet toe te dienen aan borstvoeding gevende moeders. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen LUMIGAN heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Zoals met alle oculaire behandelingen, wanneer na toediening kortstondig een wazig zicht optreedt, dient de patiÃ«nt te wachten tot het zicht beter is alvorens te gaan rijden of een machine te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Bij klinische studies zijn zijn meer dan 1800 patiÃ«nten behandeld met LUMIGAN. Wanneer de gegevens van Fase III monotherapie en aanvullend LUMIGAN gebruik worden gecombineerd zijn de meest gemelde en aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen: groei van wimpers bij maximaal 45% in het eerste jaar met de incidentie van nieuwe gevallen afnemend tot 7% bij 2 jaar en 2% bij 3 jaar, conjunctivale hyperemie (meest zeer licht tot mild en waarschijnlijk van een non-inflammatoire aard) bij maximaal 44% in het eerste jaar met de incidentie van nieuwe gevallen afnemend tot 13% bij 2 jaar en 12% bij 3 jaar, en oculaire pruritis bij maximaal 14% van de patiÃ«nten in het eerste jaar met de incidentie van nieuwe gevallen afnemend tot 3% bij 2 jaar en 0% bij 3 jaar. Minder dan 9% van de patiÃ«nten zijn gestopt in verband met bijwerkingen in het eerste jaar met de incidentie van additioneel staken door de patiÃ«nt van 3% bij zowel 2 en 3 jaar. De volgende bijwerkingen die beslist, waarschijnlijk of mogelijk verband hielden met de behandeling werden gemeld tijdens klinische trials met LUMIGAN. De meeste waren oculair, mild tot middelmatig en geen ervan was ernstig: Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Infecties en parasitaire aandoeningen Soms (â¥ 1 op 1.000 en < 1 op 100): infectie (primair verkoudheid en hogere luchtweginfecties) Zenuwstelselaandoeningen Vaak (â¥ 1 op 100 en < 1 op 10): hoofdpijn Soms (â¥ 1 op 1.000 en < 1 op 100): duizeligheid Oogaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1 op 10): conjunctivale hyperemie, groei van wimpers, oculaire pruritis Vaak (â¥ 1 op 100 en < 1 op 10): allergische conjunctivitis, asthenopie, blefaritis, cataract, conjunctivaal oedeem, corneale erosie, oogafscheiding, donker worden van wimpers, oogpijn, gevoel van vreemd lichaam, versterkte irispigmentatie, oculair branden, oculaire droogte, oculaire irritatie, fotofobie, oppervlakkige keratitis punctata, tranen, zichtstoornis en verslechtering van visuele scherpte 4 Soms (â¥ 1 op 1.000 en < 1 op 100): blefarospasme, cystoÃ¯d maculair oedeem, ooglidretractie, iritis, retinale bloeding, uveitis. Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1 op 100 en < 1 op 10): hypertensie Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (â¥ 1 op 100 en < 1 op 10): ooglid-erytheem, ooglidpruritus, pigmentatie van peri-oculaire huid Soms (â¥ 1 op 1.000 en < 1 op 100): ooglidoedeem, hirsutisme. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms (â¥ 1 op 1.000 en < 1 op 100): asthenie, perifeer oedeem Onderzoeken Vaak (â¥ 1 op 100 en < 1 op 10): afwijkend resultaat leverfunctietest 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd en het is onwaarschijnlijk dat het optreedt na oculair gebruik. Bij een overdosis dient de behandeling symptomatisch en ondersteunend te zijn. Wanneer LUMIGAN per ongeluk wordt ingenomen, kan de volgende informatie nuttig zijn: Bij twee weken durende studies op ratten en muizen hebben doses van maximaal 100 mg/kg/dag geen toxiciteit opgeleverd. Deze dosis uitgedrukt als mg/m2 is op zijn minst 70 maal hoger dan de dosis van een fles LUMIGAN bij een kind van 10 kg die per ongeluk is toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: andere anti-glaucoompreparaten; ATC-code: S01EE03 Het werkingsmechanisme via welke bimatoprost de intra-oculaire druk in de mens vermindert is door de uitstroming van het waterachtige vocht door het trabeculaire netwerk te verhogen en de uveosclerale uitstroming te versterken. De verlaging van de intra-oculaire druk start ongeveer 4 uur na de eerste toediening en het maximale effect wordt binnen 8 tot 12 uur bereikt. De duur van het effect wordt gedurende minstens 24 uur in stand gehouden. Bimatoprost is een krachtig oculair hypotensief middel. Het is een synthetisch prostamide, qua structuur gerelateerd aan prostaglandine F2Î± (PGF 2Î±), die zijn werking niet uitoefent via enig bekende prostaglandine receptor. Bimatoprost bootst de effecten na van nieuw ontdekte op biotechnologische wijze gesynthetiseerde stoffen genaamd prostamides. De prostamide receptor, echter, is qua structuur nog niet geheel opgehelderd. Gedurende 12 maanden monotherapie behandeling, versus timolol, varieerde de gemiddelde verandering van de uitgangspositie in de ochtend (08:00) intra-oculaire druk van -7,9 tot -8,8 mm Hg. Op enig moment schommelden de gemiddelde diurnale IOP waarden gemeten over de 12-maanden studie periode met niet meer dan 1,3 mm Hg over de dag en waren nooit groter dan 18,0 mm Hg. In een 6-maands klinische studie versus latanoprost, werd een statistisch superieure reductie in gemiddelde ochtend IOP (varierend van â 7,6 tot â 8,2 mm Hg voor bimatoprost versus -6,0 tot -7,2 mm Hg voor latanoprost) waargenomen bij elk bezoek gedurende de gehele studie. Conjunctivale hyperemie, groei van oogwimpers en jeuk in het oog waren statistisch significant hoger voor 5 bimatoprost dan voor latanoprost, echter, stakingscijfers als gevolg van bijwerkingen waren laag en niet statistisch significant verschillend. Vergeleken met de behandeling met beta-blokkers alleen, verlaagt adjunctieve therapie met beta- blokkers en bimatoprost de gemiddelde oculaire druk in de ochtend (08:00) met â 6,5 tot -8,1 mm Hg. Er is beperkte ervaring met het gebruik in patiÃ«nten met open kamerhoek glaucoom met pseudo- exfoliatieve en pigmentaire glaucoom en chronisch gesloten kamerhoekglaucoom met patente iridotomie. Tijdens klinische trials er zijn geen klinisch relevante effecten opgemerkt op hartslag en bloeddruk. 5.2 Farmacokinetische gegevens Bimatoprost penetreert de menselijke cornea en sclera goed in vitro. Na oculair gebruik is de systemische blootstelling van bimatoprost zeer laag zonder ophoping na verloop van tijd. Na eenmaal daagse oculair gebruik van Ã©Ã©n druppel van 0,03% bimatoprost in beide ogen gedurende twee weken piekten de bloedconcentraties binnen 10 minuten na dosering en daalden tot onder de detectielimiet (0,025 ng/ml) binnen 1,5 uur na dosering. De gemiddelde Cmax en AUC-0-24 uur waarden waren gelijk respectievelijk op dag 7 en 14 bij ongeveer 0,08 ng/ml en 0,09 ngâ¢ u/ml, hetgeen erop wijst dat een constante geneesmiddelconcentratie werd bereikt tijdens de eerste week van oculair gebruik. Bimatoprost wordt matig verdeeld in lichaamsweefsels en het systemische distributievolume bij de mens in steady-state was 0,67 l/kg. In menselijk bloed is bimatoprost voornamelijk in het plasma aanwezig. De plasma-eiwitbinding van bimatoprost is ongeveer 88%. Bimatoprost is de belangrijkste in het bloed circulerende vorm wanneer het de systemische circulatie bereikt na oculaire toediening Bimatoprost ondergaat oxidatie, N-deethylering en glucuronidering onder vormingvan een grote verscheidenheid aan metabolieten. Bimatoprost wordt primair uitgescheiden door middel van nierexcretie, tot maximaal 67% van een intraveneuze dosis toegediend aan gezonde vrijwilligers werd uitgescheiden in de urine, 25% van de dosis werd uitgescheiden via de faeces. De eliminatiehalfwaardetijd, bepaald na intraveneuze toediening, was ongeveer 45 minuten; de totale bloedklaring was 1,5 l/u/kg. Kenmerken bij oudere patiÃ«nten: Na tweemaal daagse dosering is de gemiddelde AUC0-24 u-waarde van 0,0634 ngâ¢ u/ml bimatoprost bij bejaarden (patiÃ«nten van 65 of ouder) aanzienlijk hoger dan 0,0218 ngâ¢ u/ml bij jonge gezonde volwassenen. Deze bevinding is echter niet klinisch relevant daar systemische blootstelling voor zowel bejaarden als jonge patiÃ«nten zeer laag bleef als gevolg van oculair gebruik. Na verloop van tijd was er geen accumulatie van bimatoprost in het bloed en het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar bij bejaarden en jonge patiÃ«nten. 5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling, die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden. Apen die gedurende 1 jaar oculair bimatoprost is toegediend in een concentratie van â¥ 0,03% per dag hadden een verhoging in irispigmentatie en reversibele dosis-gerelateerde peri-oculaire effecten gekenmerkt door een verbreding van de boven- en/of ondersulcus en verbreding van de palpebrale fissurae. De verhoogde irispigmentatie blijkt te worden veroorzaakt door een verhoogde stimulatie van melanine productie in de melanocyten, en niet door een verhoging van het aantal melanocyten. Er zijn geen functionele of microscopische veranderingen in verband met peri-oculaire effecten opgemerkt en het werkingsmechanisme voor de opgemerkte peri-oculaire veranderingen is onbekend. 6 In een serie in-vitro- en in-vivo studies was bimatoprost niet mutageen of carcinogeen. Bimatoprost had geen invloed op de vruchtbaarheid van ratten tot maximale doses van 0,6 mg/kg dag (ongeveer 103 keer de geplande menselijke blootstelling). In embryo/foetus- ontwikkelingsstudies werd abortus, maar geen ontwikkelingseffecten gezien bij muizen en ratten in doses die respectievelijk minstens 860 keer tot 1700 keer hoger dan de dosis in de mens. Deze doses resulteren in systemische blootstelling van tenminste 33 of 97 keer zo hoog dan de voorgenomen menselijke blootstelling. Bij peri/postnatale studies bij ratten heeft intoxiciteit van de moeder geleid tot verkorte gestatietijd, foetusdood, en afgenomen lichaamsgewicht van jongen bij een dosering van â¥ 0,3 mg/kg/dag (minstens 41 keer hoger dan de voorgenomen blootstelling bij de mens). Neurologische gedragsfuncties werden niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Benzalkoniumchloride Natriumchloride Dinatriumwaterstoffosfaat, heptahydraat Citroenzuur, monohydraat Zoutzuur of natriumhydroxide (om pH aan te passen) Gezuiverd water 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. De aangetoonde chemische en fysische stabiliteit van de oplossing tijdens gebruik is 28 dagen bij 25ÂºC. Uit microbiologisch oogpunt zijn de bewaartermijn en bewaarcondities tijdens het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen normaal gesproken niet langer te zijn dan 28 dagen bij 25ÂºC. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Witte opake LDPE-flessen met polystyreen schroefdop. Elke fles heeft een vulvolume van 3 ml. De volgende verpakkingsgroottes zijn voorhanden: verpakking met 1 of 3 flacons van 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 7 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co. Mayo Ierland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/205/001-002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 8 maart 2002 / 20 februari 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 8 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport County Mayo Ierland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL < Niet van toepassing. > 10 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 11 A. ETIKETTERING 12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET ÃÃN FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LUMIGAN 0,3 mg/ml, oogdruppels, oplossing 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EÃ©n ml oplossing bevat 0,3 mg bimatoprost 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Benzalkoniumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat, citroenzuur monohydraat, natriumchloride, zoutzuur of natriumhydroxide (voor instelling pH-waarde) en gezuiverd water 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oogdruppels, oplossing 1 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oculair gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG VÃ³Ã³r gebruik eerst contactlenzen verwijderen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Vier weken na het openen weggooien. Geopend: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities 13 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co. Mayo Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/205/001 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE LUMIGAN 14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET DRIE FLACONS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LUMIGAN 0,3 mg/ml, oogdruppels, oplossing 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EÃ©n ml oplossing bevat 0,3 mg bimatoprost 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Benzalkoniumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat, citroenzuur monohydraat, natriumchloride, zoutzuur of natriumhydroxide (voor instelling pH-waarde) en gezuiverd water 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oogdruppels, oplossing 3 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oculair gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG VÃ³Ã³r gebruik eerst contactlenzen verwijderen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Vier weken na het openen weggooien. Geopend (1): Geopend (2): Geopend (3): 15 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co. Mayo Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/205/002 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE LUMIGAN 16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) LUMIGAN 0,3 mg/ml, oogdruppels, oplossing Bimatoprost Oculair gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Vier weken na het openen weggooien. EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 17 B. BIJSLUITER 18 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER LUMIGAN 0,3 mg/ml, oogdruppels, oplossing bimatoprost Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is LUMIGAN en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten, voordat u LUMIGAN gebruikt 3. Hoe wordt LUMIGAN gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u LUMIGAN 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LUMIGAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT LUMIGAN is een antiglaucoompreparaat. Het maakt deel uit van een groep geneesmiddelen, die prostamiden wordt genoemd. LUMIGAN oogdruppels worden gebruikt voor het verlagen van verhoogde druk in het oog. Deze verhoogde druk kan leiden tot een ziekte die glaucoom wordt genoemd. Wanneer de verhoogde druk niet wordt verlaagd, kan dit tenslotte uw gezichtsvermogen aantasten. Uw oog bevat een transparante, waterige vloeistof dat de binnenkant van het oog voedt. Er wordt continu vloeistof uit het oog verwijderd en er wordt nieuwe vloeistof aangemaakt om deze te vervangen. Wanneer de vloeistof niet snel genoeg weg kan, neemt de druk in het oog toe. LUMIGAN werkt door de hoeveelheid te verwijderen vloeistof te verhogen. Hierdoor neemt de druk in het oog af. LUMIGAN kan alleen gebruikt worden of samen met andere druppels, bÃ¨tablokkers genoemd, die ook voor drukverlaging zorgen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LUMIGAN GEBRUIKT Gebruik LUMIGAN niet: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor bimatoprost of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van LUMIGAN. Wees extra voorzichtig met LUMIGAN: Raadpleeg uw arts, indien: - u ademhalingsproblemen hebt. - u lever- of nierproblemen hebt. - u in het verleden een cataractoperatie heeft ondergaan. Door het gebruik van LUMIGAN kunnen uw wimpers donkerder worden en groeien en de huid rond het ooglid kan ook donkerder worden. Na verloop van tijd kan de kleur van uw iris eveneens donkerder worden. Deze veranderingen kunnen blijvend zijn. De verandering zal meer opvallen wanneer er maar Ã©Ã©n oog wordt behandeld. 19 Personen jonger dan 18 mogen LUMIGAN niet gebruiken. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker, wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen, die u zonder voorschrift kunt krijgen. Als u LUMIGAN samen met een andere oogdruppel gebruikt, wacht dan ten minste vijf minuten tussen het inbrengen van LUMIGAN en de andere druppels. Zwangerschap Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.LUMIGAN dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit door uw arts toch wordt voorgeschreven. Borstvoeding LUMIGAN kan in de moedermelk komen, dus u kunt beter geen borstvoeding geven terwijl u LUMIGAN gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik bediening van machines: Rijd niet, omdat uw zicht gedurende een korte tijd vlak na het gebruik van Lumigan wazig kan worden. Gebruik geen gereedschap of bedien geen machines alvorens uw zicht weer helder is. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van LUMIGAN Gebruik de druppels niet als u uw lenzen in heeft. Wacht 15 minuten na het gebruik van de druppels, voordat u uw lenzen weer in doet. Een conserveermiddel in LUMIGAN (benzalkoniumchloride) kan oogirritatie veroorzaken en kan zachte contactlenzen laten verkleuren. 3. HOE WORDT LUMIGAN GEBRUIKT LUMIGAN is alleen bestemd voor toepassing in het oog. Volg bij gebruik van LUMIGAN nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©nmaal per dag, â s avonds, Ã©Ã©n druppel LUMIGAN in ieder te behandelen oog, volgens de hieronder beschreven instructies voor gebruik. 20 Instructies voor gebruik: U mag de fles niet gebruiken wanneer de veiligheidsafdichting om de hals van de fles verbroken is alvorens u hem voor het eerst gaat gebruiken. 1. Was uw handen. Houd uw hoofd achterover en kijk naar het plafond. 2. Trek het onderste ooglid voorzichtig omlaag tot er een zakje ontstaat. 3. Keer de fles om, knijp erin en laat Ã©Ã©n druppel in elk te behandelen oog vallen. 4. Laat het onderste ooglid los en houd uw oog gedurende 30 seconden dicht. Wanneer een druppel uw oog mist, probeer het dan opnieuw. Laat de tip van de fles ter voorkoming van infecties niet in contact komen met uw oog of iets anders. Doe de dop terug op de fles en sluit de fles meteen na gebruik af. Wat u moet doen, als u meer van LUMIGAN heeft gebruikt, dan u zou mogen Als u meer LUMIGAN heeft gebruikt dan u zou mogen, is het niet erg waarschijnlijk dat het ernstige schade veroorzaakt. Doe uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in. Als u zich zorgen maakt, bespreek dit dan met uw arts of apotheker. Wat u moet doen, wanneer u bent vergeten LUMIGAN te gebruiken Als u LUMIGAN vergeet te gebruiken, gebruik dan een enkele druppel zodra u eraan denkt en ga dan terug naar uw gebruikelijke schema. Gebruik geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen. Als u stopt met gebruik van LUMIGAN Voor een optimale werking dient LUMIGAN iedere dag te worden gebruikt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan LUMIGAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meeste bijwerkingen zijn niet ernstig. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Hiervan kunnen meer dan een op de 10 mensen last hebben Met betrekking tot het oog â¢ Langere wimpers (tot 45% van de patiÃ«nten) â¢ Roodheid (tot 44% van de patiÃ«nten) â¢ Jeuk (tot 14% van de patiÃ«nten) 21 Vaak voorkomende bijwerkingen Hiervan kunnen maximaal negen op de 100 mensen last hebben Met betrekking tot het oog â¢ Een allergische reactie in het oog â¢ Vermoeide ogen â¢ Gevoeligheid voor licht â¢ Donkerder huidskleur rond het oog â¢ Donkere wimpers â¢ Pijn â¢ Het gevoel dat er iets in het oog zit â¢ Plakkende ogen â¢ Donkerder kleur van de iris â¢ Niet helder kunnen zien â¢ Irritatie â¢ Branden â¢ Ontstoken, rode en jeukende oogleden â¢ Tranen â¢ Droogheid â¢ Zwelling van de doorzichtige laag die het oppervlak van het oog bedekt â¢ Cataract â¢ Scheurtjes in het oogoppervlak, met of zonder ontsteking Met betrekking tot het lichaam â¢ Hoofdpijn â¢ Een verhoging in de bloedtestresultaten die aangeven hoe uw lever werkt â¢ Verhoogde bloeddruk Soms voorkomende bijwerkingen Hiervan kunnen maximaal negen op de 1.000 mensen last hebben Met betrekking tot het oog â¢ CystoÃ¯d maculeus oedeem (zwelling van het netvlies in het oog, resulterend in afname van het gezichtsvermogen â¢ Ontsteking in het oog â¢ Bloedingen van het netvlies Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U LUMIGAN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik LUMIGAN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket van het flesje en het kartonnen doosje na EXP:. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. U moet de fles vier weken nadat u hem voor het eerst hebt geopend, weggooien, ook al zitten er nog wat druppels in. Hiermee worden infecties voorkomen. Schrijf, om te voorkomen dat u het vergeet, de datum waarop u hem hebt geopend, in de ruimte op de doos. Houd de verpakking zorgvuldig gesloten om verontreiniging te voorkomen. Geneesmiddelen dienen niet te worden weggegooid via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 22 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat LUMIGAN bevat - De werkzame stof is bimatoprost 0,3 mg/ml. - De andere bestanddelen zijn benzalkoniumchloride (conserveermiddel), natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat, citroenzuur monohydraat en gezuiverd water. Kleine hoeveelheden zoutzuur of natriumhydroxide kunnen worden toegevoegd om de zuurgraad (pH) van de oplossing op de juiste waarde in te stellen. Hoe ziet LUMIGAN eruit en wat is de inhoud van de verpakking LUMIGAN is een kleurloze tot lichtgele, heldere oogdruppeloplossing in een verpakking met 1 plastic flesje of 3 plastic flesjes, elk flesje met een schroefdop. Ieder flesje is ongeveer halfvol en bevat 3 milliliter oplossing. Deze hoeveelheid is voldoende voor 4 weken gebruik. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co. Mayo Ierland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Allergan NV/SA Terhulpsesteenweg 6D B-1560 Hoeilaart TÃ©l/Tel: + 32 (0)2 351 24 24 E-mail: [email protected] Luxembourg/Luxemburg Allergan NV/SA Terhulpsesteenweg 6D B-1560 Hoeilaart Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32 (0)2 351 24 24 E-mail: [email protected] ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ EÐ²Ð¾ÑÐ°ÑÐ¼Ð° ÐÐ ÐÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ ÑÐ». ÐÐµÑÑÐµÐ½Ðº 73, Ð°Ð¿. 27, ÐµÑ. 8 1164 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 962 12 00 E-mail: [email protected] MagyarorszÃ¡g Vicis Pharma Kft. KapÃ¡s utca 11-15., Buda Business Center H-1027 Budapest Tel: +36 1 457 9921 E-mail: [email protected] Ä eskÃ¡ republika NEOMED s.r.o. Sodomkova 1474/6, Praha 10 CZ-102 00 Tel.: +420 274 008 411 E-mail: [email protected] Malta Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK United Kingdom/Renju Unit Tel: + 44 (0)1628 494026 E-mail: [email protected] 23 Danmark Allergan Norden AB JohanneslundsvÃ¤gen 3-5 S-194 81 Upplands VÃ¤sby Sverige Tlf: + 46 (0)8 594 100 00 E-mail: [email protected] Nederland Allergan n.v. Terhulpsesteenweg 6D B-1560 Hoeilaart BelgiÃ« Tel: + 32 (0)2 351 24 24 E-mail: [email protected] Deutschland Pharm-Allergan GmbH Pforzheimer StraÃe 160 D-76275 Ettlingen Tel: + 49 (0)7243 501 0 E-mail: [email protected] Norge Allergan Norden AB JohanneslundsvÃ¤gen 3-5 S-194 81 Upplands VÃ¤sby Sverige Tlf: + 46 (0)8 594 100 00 E-mail: [email protected] Eesti Ãsterreich Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK Ãhendkuningriik Tel: + 44 (0)1628 494026 E-mail: [email protected] Pharm-Allergan GmbH Pforzheimer StraÃe 160 D-76275 Ettlingen Deutschland Tel: + 49 (0)7243 501 0 E-mail: [email protected] ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Nexus Medicals A.E. 12 Â° ÏÎ»Î¼ EÎ¸Î½. ÎÎ´Î¿Ï ÎÎ¸Î·Î½ÏÎ½ -ÎÎ±Î¼Î¯Î±Ï & ÎÎ±ÎºÏÎ½Î¸Î¿Ï GR-144 51 ÎÎµÏÎ±Î¼ÏÏÏÏÏÎ· ÎÏÏÎ¹ÎºÎ®Ï Î¤Î·Î»: + 30 2 10 285 2266 E-mail: [email protected] Polska Ewopharma AG Sp z o.o. ul .Å wiÄ tokrzyska 36/16 PL-00 116 Warszawa Tel. +48 22 620 11 71 E-mail: [email protected] EspaÃ±a Allergan S.A.U Edificio la Encina Plaza de la Encina, 10-11 E-28760 Tres Cantos Madrid Tel: + 34 91 807 6130 E-mail: [email protected] Portugal Profarin Lda. Rua da Quinta dos Grilos, 30 P-2790-476 Carnaxide Tel: + 351 21 425 3242 E-mail: [email protected] France Allergan France S.A.S ZAC Font de Lâ orme 1198 Av. Docteur Maurice Donat â BP 442 F-06254 Mougins Cedex TÃ©l: + 33 (0)4 92 92 44 00 E-mail: [email protected] RomÃ¢nia Ewopharma AG RomÃ¢nia Intrarea Eliza Zamfirescu Leonida nr.13, ap.2, sector 1 BucureÅ ti 011372-RO Tel.: +40 21 260 13 44 E-mail: [email protected] 24 Ireland Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK United Kingdom Tel: + 44 (0)1628 494026 E-mail: [email protected] Slovenija Ewopharma d.o.o. MaÅ¡ era â SpasiÄ eva ul.10 SI-1000 Ljubliana Tel.: +386 1 5372866 E-mail: [email protected] Ãsland Vistor hf. HÃ¶rgatÃºn 2 IS-212 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: + 354 535 7000 Netfang: [email protected] SlovenskÃ¡ republika NEOMED, s.r.o., poboÄ ka Bratislava Å Å¥ astnÃ¡ 11 SK-821 05 Bratislava Tel.: +421 2 434 150 12 E-mail: [email protected] Italia Allergan S.p.A Via S.Quasimodo 134/138 I-00144 Roma Tel: + 39 06 509 561 E-mail: [email protected] Suomi/Finland Allergan Norden AB JohanneslundsvÃ¤gen 3-5 S-194 81 Upplands VÃ¤sby Ruotsi/Sverige Puh/Tel: + 46 (0)8 594 100 00 E-mail: [email protected] ÎÏÏÏÎ¿Ï Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK ÎÎ½ÏÎ¼ÎÎ½Î¿ ÎÎ±ÏÎ¯Î»ÎµÎ¹Î¿ Î¤Î·Î»: + 44 (0)1628 494026 E-mail: [email protected] Sverige Allergan Norden AB JohanneslundsvÃ¤gen 3-5 S-194 81 Upplands VÃ¤sby Tel: +46 (0)8 594 100 00 E-mail: [email protected] Latvija Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK LielbritÄ nija Tel: + 44 (0)1628 494026 E-mail: [email protected] United Kingdom Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK Tel: + 44 (0)1628 494026 E-mail: [email protected] 25 Lietuva Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK JungtinÄ KaralystÄ Tel. + 44 (0)1628 494026 E-mail: [email protected] Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 26	human medication	lumigan
European Medicines Agency EMEA/H/C/654 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LUMINITY EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Luminity? Luminity is een oplossing voor injectie of infusie met microsferen (kleine belletjes) van perflutrengas als werkzame stof. Wanneer wordt Luminity voorgeschreven? Luminity is uitsluitend bestemd voor diagnostisch gebruik. Het is een contrastmiddel (een middel dat helpt interne lichaamsstructuren zichtbaar te maken bij beeldvormende onderzoeken). Luminity wordt gebruikt bij volwassenen om een duidelijker beeld (scan) te krijgen van de hartkamers, in het bijzonder van de linkerhartkamer tijdens een echocardiogram (een diagnostisch onderzoek waarbij een beeld van het hart wordt verkregen door middel van ultrageluid). Luminity wordt gebruikt bij patiÃ«nten bij wie een coronaire vaataandoening wordt vermoed of is vastgesteld (belemmering van de bloedtoevoer naar de hartspier), wanneer het beeld verkregen met een echografie zonder contrastmiddel niet optimaal was. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Luminity gebruikt? Luminity dient alleen te worden toegediend door daartoe opgeleide artsen met technische expertise op het gebied van het uitvoeren en interpreteren van contrast-echocardiogrammen, in een ziekenhuis of kliniek waar reanimatieapparatuur binnen handbereik is indien allergische reacties optreden. Voordat Luminity wordt toegediend, moet het middel worden geactiveerd met behulp van een mechanisch schudapparaat, de Vialmix, dat verstrekt wordt aan artsen die Luminity moeten bereiden. Hierdoor wordt gewaarborgd dat het middel op de juiste manier en lang genoeg geschud wordt om een â dispersieâ van perflutrengas-microsferen te maken van de juiste grootte voor een kwalitatief hoogwaardig beeld. Dit wordt vervolgens via een ader toegediend, ofwel als een bolusinjectie (directe injectie) ofwel als een infusie, na verdunning met een passend verdunningsmiddel. De toedieningswijze en de toe te passen doseringen zijn afhankelijk van de gebruikte techniek voor echocardiografie. Luminity is niet onderzocht bij patiÃ«nten met lever- of nierproblemen, noch bij oudere patiÃ«nten. Zie voor alle details de samenvatting van de productkenmerken, die ook onderdeel van dit EPAR is. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Luminity? Voordat Luminity geactiveerd wordt bevat het een gas, perflutren, en een oplossing van vethoudende stoffen, fosfolipiden. Na activering bevat het middel perflutren-microsferen in een vethoudende laag van fosfolipiden. Perflutren-microsferen worden gebruikt als contrastmiddel bij echocardiografie omdat deze bij gebruikmaking van ultrageluid zeer verschillende echoâ s genereren via de omliggende weefsels. Wanneer Luminity geÃ¯njecteerd wordt, komt het terecht in de aders naar het hart. Dit zorgt voor een beter contrast tussen het gebied waar de gasbelletjes zijn (zoals de hartkamers) en het omliggende weefsel tijdens de echocardiografie. Het gas verdwijnt vervolgens via de longen. Hoe is Luminity onderzocht? De effecten van Luminity werden eerst in experimentele modellen getest alvorens bij mensen te worden onderzocht. Er waren vijf hoofdstudies naar de werkzaamheid van Luminity, waaraan in totaal 401 patiÃ«nten deelnamen. In drie studies werd gekeken naar de werkzaamheid van het middel met betrekking tot versterking van het beeld van de linkerhartkamer, door de echocardiografische scan te vergelijken vÃ³Ã³r en nÃ¡ toediening van Luminity. In twee van deze studies werd Luminity vergeleken met een placebo. De laatste twee studies werden voornamelijk opgezet om de werkzaamheid van Luminity te bestuderen wat betreft het verbeteren van de meetnauwkeurigheid van de ejectiefractie (het percentage van het bloedvolume dat in Ã©Ã©n hartslag uit het hart wordt gepompt). In deze studies werd eveneens gekeken naar de verbetering van de beeldweergave van de linkerhartkamer. Welke voordelen bleek Luminity tijdens de studies te hebben? In alle studies kon dankzij Luminity de beeldweergave van de linkerhartkamer verbeterd worden; in het geval waarin het middel met placebo vergeleken werd, bleek het werkzamer dan placebo. Aangezien alle vijf originele studies uitgevoerd werden met een techniek, bekend onder de naam â fundamenteleâ ultrageluidbeeldvorming, presenteerde de firma eveneens de resultaten van een aantal studies om aan te tonen dat de met de fundamentele beeldvorming gevonden resultaten ook verkregen konden worden met gebruikmaking van als â harmonischeâ en â niet-lineaireâ bekende beeldvormende technieken. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Luminity in? De meest voorkomende bijwerkingen van Luminity (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) zijn hoofdpijn en blozen (roodheid van de huid). PatiÃ«nten kunnen ook een allergische reactie ontwikkelen op Luminity, en moeten nauwlettend gevolgd worden. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Luminity. Luminity mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor perflutren of enig ander bestanddeel van het middel. Waarom is Luminity goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Luminity als contrastmiddel bij echocardiografie groter zijn dan de risicoâ s en dat een vergunning voor het in de handel brengen van Luminity moet worden verleend. Overige informatie over Luminity: De Europese Commissie heeft op 20 september 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor het in de handel brengen van Luminity aan Bristol-Myers Squibb Pharma Belgium Sprl. Klik hier voor het volledige EPAR voor Luminity. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008. 2/2 EMEA Procedurenummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings-grootte EU/1/06/361/001 Luminity 150 micro liter/ml Oplossing voor dispersie Intraveneus gebruik voor injectie of infusie injectieflacon (glas) 1,5 ml 4 injectieflacons 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Luminity 150 microliter/ml oplossing voor dispersie voor injectie of infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere ml bevat maximaal 6,4 x 109 perflutren-bevattende lipide microsferen met een gemiddelde diameter van 1,1-2,5 micrometer (Î¼ m). Elke ml bevat ongeveer 150 microliter (Î¼ l) perflutrengas per ml. Hulpstof: Natrium 2,679 mg per ml Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor dispersie voor injectie of infusie Kleurloze, geheel heldere tot transparante vloeistof. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. Luminity is een contrastversterkend middel voor echografie. Het wordt gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de niet-contrast echografie niet optimaal was (niet optimaal wordt beschouwd als dat tenminste twee van de zes segmenten van het 4- of 2- kameraanzicht van de ventriculaire grens niet te beoordelen waren) en bij wie een coronaire vaataandoening wordt vermoed of reeds is gediagnosticeerd voor opacificatie van de hartkamers en verbetering van de aftekening van de endocardiale grens van de linkerventrikel in rust en bij belasting. 4.2 Dosering en wijze van toediening Luminity dient alleen te worden toegediend door daartoe opgeleide artsen met technische expertise op het gebied van het uitvoeren en interpreteren van contrastechocardiogrammen en gepaste reanimatieapparatuur dient aanwezig te zijn in geval van overgevoeligheidsreacties. Voordat Luminity wordt toegediend, moet het worden geactiveerd met behulp van een mechanisch schudapparaat, de Vialmix (zie rubriek 6.6). Dit middel dient alleen intraveneus te worden toegediend. Intraveneuze bolusinjectie bij niet-lineaire beeldvormende techniek met contrastmiddel in rust en bij belasting: De aanbevolen dosering bestaat uit herhaalde injecties van 0,1 tot 0,4 ml gevolgd door een bolus van 3 tot 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie. De totale dosis mag niet groter zijn dan 1,6 ml. Intraveneuze bolusinjectie bij fundamentele beeldvormende techniek in rust: 2 De aanbevolen dosis is 10 microliter dispersie/kg, toegediend door middel van een langzame intraveneuze bolusinjectie gevolgd door een bolus van 10 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie. Zonodig kan 5 minuten na de eerste injectie een tweede dosis van 10 microliter dispersie/kg worden toegediend, gevolgd door een tweede bolus van 10 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie om de contrastversterkende werking te verlengen. Intraveneuze infusie bij niet-lineaire beeldvormende techniek met contrastvloeistof (in rust en bij belasting) of fundamentele beeldvormende techniek in rust: De aanbevolen dosis is 1,3 ml, toegediend door toevoeging aan een intraveneus infuus van 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie. De infuussnelheid begint met 4,0 ml/minuut, maar kan zonodig worden getitreerd om een optimale beeldversterking te verkrijgen. De infuussnelheid mag niet hoger zijn dan 10 ml/minuut. Luminity dient niet te worden gebruikt bij fundamentele beeldvormende techniek voor echocardiografie bij belasting aangezien de werkzaamheid en veiligheid niet zijn vastgesteld. Kinderen en adolescenten: Luminity wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. PatiÃ«nten met gestoorde leverfunctie: Luminity is niet speciaal onderzocht bij patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. PatiÃ«nten met gestoorde nierfunctie: Luminity is niet speciaal onderzocht bij patiÃ«nten met gestoorde nierfunctie. Oudere patiÃ«nten: Luminity is niet speciaal onderzocht bij oudere patiÃ«nten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor perflutren of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De veiligheid van Luminity bij patiÃ«nten met cardiale rechts-links, bidirectionele of passagÃ¨re rechts- links shunts is niet onderzocht. Bij deze patiÃ«nten kunnen de microsferen, die omhuld zijn met fosfolipiden, aan de long voorbijgaan en direct in de arteriÃ«le circulatie komen. Voorzichtigheid moet in acht worden genomen als men overweegt deze patiÃ«nten Luminity toe te dienen (zie rubriek 5.3). De veiligheid van microsferen is niet vastgesteld voor patiÃ«nten die mechanisch worden beademd. Voorzichtigheid moet in acht worden genomen als men overweegt om Luminity aan deze patiÃ«nten toe te dienen. Andere wijzen van toediening die niet worden genoemd in rubriek 4.2 (bijvoorbeeld via intra-arteriÃ«le injectie) worden niet aanbevolen. Als Luminity direct wordt toegediend, zonder mechanische activering met de Vialmix (zie rubriek 6.6), zal het product niet het gewenste effect teweegbrengen. Voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij patiÃ«nten met klinisch significante longziekten zoals diffuse interstitiÃ«le longfibrose en ernstige chronische obstructieve longziekte, omdat bij deze patiÃ«nten geen onderzoeken zijn uitgevoerd. Aangezien de ervaring in patiÃ«nten met zekere ernstige toestand van hart en longziekten beperkt is, dient Luminity alleen te worden gebruikt na zorgvuldige afweging en dient dit gebruik tijdens toediening zorgvuldig te worden gevolgd. Onder bovenvermelde toestand vallen volwassen respiratoir 3 benauwdheidssyndroom, ernstig hartfalen (NYHA IV), endocarditis, acuut myocardinfarct met aanhoudende angina of onstabiele angina, hart met kunstkleppen, acute toestand van systemische ontsteking of sepsis, bekende toestand van hyperactief coagulatiesysteem en/of herhaalde thrombo- embolie. Ernstige actue overgevoeligheidsreacties (b.v. anafylaxie, anafylactische shock en anafylactoÃ¯de reacties, hypotensie en angio-oedeem) zijn gemeld na toediening van Luminity. PatiÃ«nten moeten nauwlettend gecontroleerd worden en de toediening dient te geschieden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van overgevoeligheidsreacties, waaronder ernstige allergische reacties waarbij reanimatie nodig is. Noodapparatuur en personeel opgeleid in het gebruik hiervan dienen direct beschikbaar te zijn. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd en er zijn geen andere vormen van interacties geidentificeerd. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor perflutren geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Het is niet bekend of Luminity overgaat in de moedermelk. Voorzichtigheid is daarom geboden als Luminity wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Omdat Luminity geen farmacologisch effect heeft en gelet op het farmacokinetisch en farmacodynamisch profiel, is er bij het gebruik van dit product geen of slechts een verwaarloosbaar kleine invloed te verwachten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De gerapporteerde bijwerkingen na het gebruik van Luminity in hoofdonderzoek en ondersteunende onderzoeken (totaal 2526 patiÃ«nten) waren meestal licht tot matig van intensiteit. Ze treden op binnen enkele minuten na toediening en verdwijnen doorgaans binnen 15 minuten zonder therapeutische interventie. De meest voorkomende bijwerkingen zijn: hoofdpijn (2,0%), opvliegers (1,0%) en pijn in de rug (0,9%). In klinisch onderzoek met Luminity werden bijwerkingen als ongewenste reacties gemeld met de volgende frequenties (Zeer vaak â¥ 1/10; Vaak â¥ 1/100, < 1/10; Soms â¥ 1/1000, < 1/100; Zelden â¥ 1/10000, < 1/1000; Zeer zelden < 1/10,000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 4 Onderzoeken Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Zelden: afwijkend electrocardiogram Zelden: bradycardie, tachycardie, palpitaties Vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid, dysgeusie Zelden: paresthesieÃ«n Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Soms: dyspnoe, irritatie van de keel Zelden: kortademigheid, hoest, droge keel Soms: buikpijn, diarree, misselijkheid, braken Zelden: dyspepsie Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: pruritus, toegenomen transpiratie Zelden: huiduitslag, urticaria, erytheem, erythemateuze huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Bloedvataandoeningen Soms: rugpijn Zelden: arthralgie, pijn in de flanken, pijn in de nek, spierkramp Vaak: blozen Soms: hypotensie Zelden: bewustzijnsverlies, hypertensie, koud gevoel in de extremiteiten Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: pijn in de borst, vermoeidheid, verhit gevoel, pijn op de injectieplaats Zelden: koorts, rigor De volgende extra bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing onderzoeken; deze zijn afkomstig van spontane meldingen. De veelvuldigheid van deze bijwerkingen is daarom onbekend: Allergische reacties (b.v. anafylaxie, anafylactische shock en anafylactoÃ¯de reacties, hypotensie en angio-oedeem) (zie rubriek 4.4) Reacties in het centraal zenuwstelsel (waaronder convulsies en convulsie-achtige reacties) die gerelateerd kunnen zijn aan acute overgevoeligheidsreacties. Spierspasmen, pijn en ongemakken aan de skeletspieren en myalgie. 4.9 Overdosering De klinische gevolgen van overdosering met Luminity zijn niet bekend. Enkele doses tot 100 Âµl dispersie/kg en herhaalde doses tot 150 Âµl dispersie/kg werden in fase 1 klinisch onderzoek goed verdragen. De behandeling van overdosering moet worden gericht op het ondersteunen van alle vitale functies en op directe instelling van symptomatische therapie. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: contrastmiddelen voor echografisch onderzoek, fosfolipide microsferen, ATC-code: V08D A04 Het product bestaat uit perflutren microsferen, omhuld met een lipide capsule. De microsferen, die in grootte variÃ«ren van 1 tot < 10 Âµm, vergroten het contrasteffect door het genereren van krachtig versterkte echoâ s. De ultrasone echoâ s van bloed en biologische weke delen zoals vet en spieren, worden op interfaces gegenereerd door kleine verschillen in de ultrasone eigenschappen van de weefsels. De ultrasone eigenschappen van het product verschillen sterk van die van weke delen en genereren sterke echoâ s. Omdat Luminity bestaat uit microsferen die stabiel en klein genoeg zijn voor passage door de longen, worden ook versterkte echosignalen verkregen in het linkerhart en de systemische circulatie. 5 Een nauwkeurige dosisresponsrelatie kan niet worden vastgesteld, hoewel is aangetoond dat met hogere doses een langduriger contrasteffect wordt verkregen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van Luminity werden onderzocht bij gezonde, normale proefpersonen en patiÃ«nten met chronisch obstructieve longziekte (COPD), na intraveneuze toediening van 50 Âµl/kg van het product. De perflutrencomponent van Luminity werd via de longen snel uit de systemische circulatie geÃ«limineerd. Het percentage perflutren dat werd uitgescheiden met de uitademingslucht was ongeveer 50% van de toegediende dosis omdat slechts een kleine hoeveelheid perflutren werd toegediend en omdat het niet mogelijk is om lage concentraties perflutren te kwantificeren met gaschromatografie. Bij de meeste proefpersonen was perflutren na 4 tot 5 minuten niet meer te detecteren in het bloed en de uitademingslucht. De perflutrenconcentraties in het bloed bleken op mono-exponentiÃ«le wijze af te nemen met een gemiddelde halfwaardetijd van 1,3 minuten bij gezonde proefpersonen en 1,9 minuten bij COPD-patiÃ«nten. De systemische klaring van perflutren bij gezonde proefpersonen en COPD- patiÃ«nten was vergelijkbaar. Er werden geen verschillen gevonden tussen de totale longklaring (CLlung) van perflutren bij gezonde proefpersonen vergeleken met COPD-patiÃ«nten. De CLlung was significant lager (51%) bij vrouwen dan bij mannen (alle proefpersonen). Deze resultaten wijzen op een snelle totale systemische eliminatie van perflutren, die bij COPD-patiÃ«nten niet significant lager is dan bij gezonde proefpersonen. In combinatie met de farmacokinetische evaluatie van perflutren werden ultrasone Dopplermetingen met Luminity uitgevoerd. De intensiteit van de Dopplersignalen kwam goed overeen met de gemeten en geÃ«xtrapoleerde perflutrenconcentraties in het bloed. De tijd tot maximale intensiteit van het Dopplersignaal tmax bleek vergelijkbaar te zijn met de tmax voor perflutren in het bloed (1,13 versus 1,77 minuten). De waargenomen afname met 99% van de intensiteit van het Dopplersignaal binnen 10 minuten (t1/2 ongeveer 2 minuten) was in overeenstemming met de afname van de meetbare perflutrenconcentraties in het bloed. Fundamentele en niet-lineaire beeldvormende technieken (tweede harmonische, multipuls fase en/of amplitudemodulatie) welke zowel continue als uitgelokte verwerving gebruiken, werden gebruikt in klinisch onderzoek met Luminity. De natuurlijk voorkomende fosfolipiden in Luminity (zie rubriek 6.1) worden verspreid naar de endogene lipidendepots in het lichaam (bijvoorbeeld in de lever). Uit preklinische onderzoeken bleek dat de synthetische component (MPEG5000) wordt uitgescheiden in de urine. Alle lipiden worden gemetaboliseerd tot vrije vetzuren. De farmacokinetiek en het metabolisme van MPEG5000 DPPE zijn niet onderzocht bij mensen. Pharamcokinetiek in speciale populatiegroepen Ouderen: De farmacokinetiek bij ouderen is niet specifiek onderzocht. Nierziekte: De farmacokinetiek is niet specifiek onderzocht bij patiÃ«nten met nierziekte. Leverziekte: De farmacokinetiek is niet specifiek onderzocht bij patiÃ«nten met leverziekte. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens gebaseerd op conventioneel onderzoek naar genotoxiciteit, fertiliteit, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling, onthullen geen speciale risicoâ s voor de mens. In toxiciteitsonderzoek met enkele en herhaalde doses bij ratten en apen werden kort na intraveneuze injectie van Luminity in doseringen van â¥ 0,3 ml/kg een abnormale ademhaling, verandering in hartfrequentie en verminderde activiteit waargenomen Bij hogere doses van het product, zeker bij 6 â¥ 1 ml/kg, werden ernstiger symptomen gevonden, zoals niet reageren op prikkels en in enkele gevallen overlijden. Deze doseringen zijn ver boven de aanbevolen maximale klinische dosering. Bij ratten die gedurende 1 maand werden behandeld met Luminity werden dosisafhankelijke, reversibele perivasculaire en peribronchiale eosinofiele infiltraten, accumulatie van alveolaire macrofagen en toename van het aantal en de grootte van de bekercellen in de longen gevonden. Deze effecten werden waargenomen bij blootstellingsniveaus die hoger waren dan de maximum blootstelling bij de mens en zijn weinig relevant voor de klinische praktijk. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholine (DPPC) 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfatidezuur, mononatriumzout (DPPA) N-(methoxypolyethyleenglycol 5000 carbamoyl)-1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3- fosfatidylethanolamine, mononatriumzout (MPEG5000 DPPE) Natriumdihydrogeenfosfaatmonohydraat Dinatriumhydrogeenfosfaatheptahydraat Natriumchloride Propyleenglycol Glycerol Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3 Houdbaarheid VÃ³Ã³r activering: 2 jaar. Na activering: 12 uur. Het product kan tot 48 uur na de eerste activering opnieuw worden geactiveerd. Na de tweede activering moet het product binnen 12 uur worden gebruikt. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren VÃ³Ã³r activering: Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Na activering: Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Heldere, glazen borosilicaatflacon Type I, gesloten met een chloorbutylelastomeer lyofilisatiestopper en verzegeld met een aluminium krimpzegel met een plastic flip-off sluiting. Het product wordt geleverd als 1 x 1,5 ml of 4 x 1,5 ml monodosisflacons Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Het is bijzonder belangrijk dat de instructies voor het gebruik en hanteren van Luminity worden gevolgd en dat tijdens de bereiding strikte aseptische procedures worden gehanteerd. Net als bij alle parenterale producten moeten de flacons visueel worden geÃ¯nspecteerd op deeltjes. Ook moet worden gecontroleerd of de flacon in ongeschonden staat verkeert. Het product moet voor toediening worden 7 geactiveerd met de Vialmix, een mechanisch schudapparaat. De Vialmix zit niet in de verpakking, maar wordt geleverd aan beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij bestelling van Luminity. Luminity wordt geactiveerd door schudden met de Vialmix, die geprogrammeerd is om 45 seconden te schudden. De Vialmix waarschuwt als de schudfrequentie 5% of meer onder de doelfrequentie komt. De Vialmix is geprogrammeerd om te stoppen en zichtbare en hoorbare waarschuwingssignalen te geven als de schudfrequentie meer dan 5% boven of 10% onder de doelfrequentie komt. Activeringsproces en toediening - De flacon moet worden geactiveerd met de Vialmix. Direct na activering is Luminity een melkwitte dispersie. Opmerking: als het product meer dan 5 minuten na activering blijft staan, moet het opnieuw worden gesuspendeerd door 10 seconden met de hand te schudden, voordat de dispersie uit de flacon wordt opgetrokken. Luminity moet binnen 12 uur na activering worden gebruikt. Het product kan tot 48 uur na de eerste activering opnieuw worden geactiveerd. Na de tweede activering moet het product binnen 12 uur gebruikt worden, ongeacht of het wordt bewaard in de koelkast of bij kamertemperatuur. Bewaar de flacon niet boven 30Â°C na activering. - De flacon moet worden belucht met een steriele injectienaald of een steriele niet-gesiliconiseerde minispike, voordat de dispersie wordt opgetrokken. - De dispersie wordt opgetrokken uit de flacon met een injectiespuit met een steriele naald, maat 18 tot 20 of gekoppeld aan een steriele niet-gesiliconiseerde minispike. Bij gebruik van een naald moet deze zodanig in de flacon worden gebracht dat het materiaal wordt opgetrokken uit het midden van de vloeistof in de omgekeerde flacon. Er mag geen lucht in de flacon worden geÃ¯njecteerd. Na optrekken uit de flacon moet het product direct worden gebruikt. - Luminity kan worden verdund met een natriumchlorideoplossing voor injecties van 9 mg/ml (0,9%) of een glucoseoplossing van 50 mg/ml (5%) voor injecties. De inhoud van de ampul is alleen bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol-Myers Squibb Pharma Belgium Sprl ChaussÃ©e de la Hulpe, 185 / Terhulpsesteenweg 185 B-1170 Bruxelles / Brussel BelgiÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/361/001-002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 september 2006 8 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 9 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 10 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Bristol-Myers Squibb S.r.l. Via del Murillo Km. 2.800 I-04010 Sermoneta (Latina) ItaliÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is. 11 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 12 A. ETIKETTERING 13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Luminity 150 microliter/ml oplossing voor dispersie voor injectie of infusie Perflutren 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Bevat per ml maximaal 6,4 x 109 perflutren bevattende lipide microsferen met een gemiddelde diameter van 1,1-2,5 Âµm (ongeveer 150 Âµl perflutren gas per ml). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholine (DPPC), 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfatidinezuur, mononatrium zout (DPPA), N-(methoxypolyethyleen glycol 5000 carbamoyl)-1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfatidylethanolamine, mononatrium zout (MPEG5000 DPPE), natrium diwaterstof fosfaat monohydraat, dinatrium waterstof fosfaat heptahydraat, natriumchloride, propyleenglycol, glycerol, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor dispersie voor injectie of infusie 1 x 1,5 ml flacon voor Ã©Ã©nmalig gebruik 4 x 1,5 ml flacons voor Ã©Ã©nmalig gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na activatie: binnen 12 uur gebruiken 14 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor activatie: Bewaren in de koelkast Na activatie: Bewaren beneden 30Â°C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol-Myers Squibb Pharma Belgium Sprl ChaussÃ©e de la Hulpe, 185 / Terhulpsesteenweg 185 B-1170 Bruxelles / Brussel BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/361/001 4 flacons voor Ã©Ã©nmalig gebruik EU/1/06/361/002 1 flacon voor Ã©Ã©nmalig gebruik 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Omdat Luminity alleen door artsen mag worden toegediend, is er geen informatie in braille op de verpakking aanwezig. 15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Luminity 150 microliter/ml oplossing voor dispersie voor injectie of infusie Perflutren Intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1,5 ml 6. OVERIGE 16 B. BIJSLUITER 17 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Luminity 150 microliter/ml oplossing voor dispersie voor injectie of infusie Perflutren Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Luminity en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Luminity krijgt toegediend 3. Hoe wordt Luminity toegediend 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Luminity 6. Andere informatie 1. WAT IS LUMINITY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Luminity is een contrastmiddel voor echografisch onderzoek; het bevat kleine gasbelletjes. Het versterkt de echografische beelden en helpt uw arts om een scherper beeld (scan) van uw hart te krijgen. Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LUMINITY KRIJGT TOEGEDIEND Gebruik Luminity niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor perflutren of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Luminity. Luminity mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat het in deze groepen niet is onderzocht. Indien u in het verleden een allergische reactie op Luminity of enig ander contrastmiddel voor echografisch onderzoek heeft gehad, raadpleeg dan uw arts. Wees extra voorzichtig met Luminity - als u is verteld dat u een hartshunt heeft - als u een ernstige hart- of longziekte heeft - als u een kunstklep in uw hart heeft - als u een acute ernstige ontsteking/sepsis heeft - als u een bekend hyperactief coagulatiesysteem of herhaald thrombo-embolie heeft - als u leverziekte heeft - als u nierziekte heeft Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding 18 Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft en vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Luminity krijgt toegediend. Rijvaardigheid en het gebruik van machines De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen zijn niet verminderd. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Luminity Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is. 3. HOE WORDT LUMINITY TOEGEDIEND Luminity wordt voor of tijdens het echografisch onderzoek toegediend door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg die ervaring hebben met dit type onderzoek. Zij berekenen de juiste dosis voor u. Luminity is bestemd voor intraveneus gebruik en de klaargemaakte dispersie wordt verdund met een natriumchlorideoplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9%) of een glucoseoplossing voor injectie van 50 mg/ml (5%) en toegediend per infuus gedurende een bepaalde tijd (druppeloplossing) of onverdund toegediend als een intraveneuze injectie (directe injectie in de ader). De aanbevolen dosis voor echografisch onderzoek van het hart is herhaalde intraveneuze injecties van 0,1 tot 0,4 ml Luminity, gevolgd door een intraveneuze injectie van 3 tot 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9%) of een glucoseoplossing voor injectie van 50 mg/ml (5%). De maximum totale dosis is 1,6 ml. Het product kan ook worden toegediend via een intraveneuze injectie in een dosering van 10 microliter/kg, gevolgd door een intraveneuze injectie van 10 ml natriumchlorideoplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9%) of een glucoseoplossing voor injectie van 50 mg/ml (5%), afhankelijk van de echografische techniek die uw arts gekozen heeft. In een aantal gevallen kan uw arts ervoor kiezen om twee injecties te geven om het echografisch onderzoek te voltooien. Uw arts kan Luminity ook toedienen via een intraveneus infuus van 1,3 ml toegevoegd aan 50 ml natriumchlorideoplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9%) of een glucoseoplossing voor injectie van 50 mg/ml (5%). Uw arts beslist met welke snelheid het infuus moet worden gegeven. Wat u moet doen als u meer Luminity krijgt toegediend dan zou mogen. Het is niet bekend wat het effect van overdosering is. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Luminity bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 100 patiÃ«nten, minder dan 1 op 10 patiÃ«nten) Hoofdpijn, opvliegers. Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 1.000 patiÃ«nten, minder dan 1 op 100 patiÃ«nten) Duizeligheid, veranderde smaak, verlaagde bloeddruk, moeilijkheden met de ademhaling, irritatie van de keel, buikpijn, diarree, misselijkheid(ziek voelen), braken, jeuk, toegenomen transpiratie, rugpijn, pijn in de borst, vermoeidheid, verhit gevoel en pijn op de injectieplaats. Zelden voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 10.000 patiÃ«nten, minder dan 1 op 1.000 patiÃ«nten) Stijfheid, een prikkend of branderig gevoel, verandering van hartfrequentie, hartkloppingen (u voelt het hart sterker of onregelmatig kloppen), een gevoel van zwakte, verhoogde bloeddruk, koude handen en voeten, ademhalingsproblemen, hoest, droge keel, moeilijk slikken, huiduitslag, roodheid van de 19 huid, gewrichtspijn, pijn in de zij(den), pijn in de nek, spierkramp, koorts, stijve spieren en abnormaal elektrocardiogram. Deze bijwerkingen verdwijnen meestal snel en zonder behandeling. Een aantal patiÃ«nten kan een allergische reactie krijgen zoals een opgezwollen gezicht. Er bestaat echter een kans dat deze allergische reacties ernstig worden met mogelijk een anafylactische shock. Daarbij kunnen sommige patienten convulsies ervaren die aan deze allergische reacties gerelateerd kunnen zijn. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U LUMINITY Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Luminity niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. Voor activering: Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Na activering: Bewaren beneden 30Â°C. De dispersie moet binnen 12 uur na activering worden toegediend. Het product kan tot 48 uur na de eerste activering opnieuw worden geactiveerd en na de tweede activering moet het product binnen 12 uur gebruikt worden. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Luminity Het werkzame bestanddeel is perflutren. Iedere ml bevat maximaal 6,4 x 109 perflutren-bevattende lipide bolletjes met een gemiddelde diameter van 1,1-2,5 micrometer. Elke ml bevat ongeveer 150 microliter perflutrengas per ml. De andere bestanddelen zijn: 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfatidylcholine (DPPC), 1,2-dipalmitoyl- sn-glycero-3-fosfatidezuur, mononatiumzout (DPPA), N-(methoxypolyethyleenglycol 5000 carbamoyl)-1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfatidylethanolamine, mononatriumzout (MPEG5000 DPPE), natriumdihydrogeenfosfaatmonohydraat, dinatriumhydrogeenfosfaatheptahydraat, natriumchloride, propyleenglycol, glycerol en water voor injecties. Hoe ziet Luminity er uit en wat is de inhoud van de verpakking Luminity is een oplossing voor dispersie voor injectie of infusie en is verkrijgbaar in een doosje met Ã©Ã©n of vier flacons van 1,5 ml voor eenmalig gebruik. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Voor activering van de inhoud van de flacon is Luminity een kleurloze, heldere tot doorzichtige vloeistof. Na activering is Luminity een melkwitte vloeistof. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bristol-Myers Squibb Pharma Belgium Sprl 20 ChaussÃ©e de la Hulpe, 185 / Terhulpsesteenweg 185 B-1170 Bruxelles / Brussel BelgiÃ« Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.r.l. Via del Murillo Km 2.800 04010 Sermoneta (LT) ItaliÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: +420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: +372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 21 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 6750 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: +370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Het is bijzonder belangrijk dat de instructies voor het gebruik en hanteren van Luminity worden gevolgd en dat tijdens de bereiding strikte aseptische procedures worden gehanteerd. Net als bij alle parenterale producten moeten de flacons visueel worden geÃ¯nspecteerd op deeltjes en moet worden gecontroleerd of de flacon in ongeschonden staat verkeert. Het product moet voor toediening worden geactiveerd met de Vialmix, een mechanisch schudapparaat. De Vialmix zit niet in de verpakking, maar wordt geleverd aan beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij bestelling van het pakket. Luminity wordt geactiveerd door schudden met de Vialmix, die geprogrammeerd is om 45 seconden te schudden. De Vialmix waarschuwt als de schudfrequentie 5% of meer onder de doelfrequentie komt. De Vialmix is geprogrammeerd om te stoppen en zichtbare en hoorbare waarschuwingssignalen te geven als de schudfrequentie meer dan 5% boven of 10% onder de doelfrequentie komt. Activeringsproces en toediening - De flacon moet worden geactiveerd met de Vialmix. Direct na activering is Luminity een melkwitte dispersie. Opmerking: Als het product meer dan 5 minuten na activering blijft staan, moet het opnieuw worden gesuspendeerd door 10 seconden met de hand te schudden, voordat de dispersie uit de flacon wordt opgetrokken. Luminity moet binnen 12 uur na activering worden gebruikt. Het product kan tot 48 uur na de eerste activering opnieuw worden geactiveerd. Na de tweede activering moet het product binnen 22 12 uur worden gebruikt, ongeacht of het wordt bewaard in de koelkast of bij kamertemperatuur. Bewaar de flacon na activering niet boven 30Â°C. - De flacon moet worden belucht met een steriele injectienaald of een steriele niet-gesiliconiseerde minispike voordat de dispersie wordt opgetrokken. - De dispersie wordt opgetrokken uit de flacon met een injectiespuit met een steriele naald, maat 18 tot 20 of gekoppeld aan een steriele niet-gesiliconiseerde minispike. Bij gebruik van een naald moet deze zodanig in de flacon worden gebracht dat het materiaal wordt opgetrokken uit het midden van de vloeistof in de omgekeerde flacon. Er mag geen lucht in de flacon worden geÃ¯njecteerd. Na optrekken uit de flacon moet het product direct worden gebruikt. - Luminity kan worden verdund met een natriumchlorideoplossing voor injecties van 9 mg/ml (0,9%) of een glucoseoplossing van 50 mg/ml (5%) voor injecties. De inhoud van de ampul is alleen bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen moeten worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 23	human medication	luminity
European Medicines Agency EMEA/H/C/292 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LUVERIS EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw ziekte of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Luveris? Luveris is een poeder en oplosmiddel ter oplossing voor injectie. Luveris bevat de werkzame stof lutropine alfa. Wanneer wordt Luveris voorgeschreven? Luveris wordt voorgeschreven als fertiliteitsbehandeling. Het wordt gebruikt samen met een ander hormoon (follikelstimulerend hormoon, FSH) om de ontwikkeling van eicellen in de eierstokken te stimuleren bij vrouwen met een ernstig tekort aan luteÃ¯niserend hormoon (LH) en FSH. Luveris is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Luveris gebruikt? Een behandeling met Luveris moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van fertiliteitsproblemen. Luveris wordt dagelijks toegediend, samen met FSH, en de reactie van de patiÃ«nt op de behandeling wordt nauwlettend gevolgd om te controleren hoe de ontwikkeling van eicellen in de eierstok vordert. De doses worden aangepast aan de respons, en de behandeling kan maximaal 5 weken worden voortgezet. Het Luveris-poeder wordt even voor gebruik gemengd met het meegeleverde oplosmiddel, zodat een oplossing wordt verkregen. Deze oplossing kan in dezelfde injectiespuit worden gemengd met een FSH-preparaat. Ze wordt toegediend door subcutane injectie (onder de huid). De patiÃ«nte of haar partner kan de subcutane injectie zelf toedienen, nadat een arts hun dat heeft geleerd en alleen als ze advies kunnen vragen aan een deskundige. Hoe werkt Luveris? De werkzame stof van Luveris, lutropine alfa, is een kopie van het natuurlijk luteÃ¯niserend hormoon (LH). In het lichaam zorgt LH voor het vrijkomen van de eicellen (ovulatie of eisprong) tijdens de menstruatiecyclus. Luveris wordt samen gebruikt met FSH (een ander hormoon dat de ovulatie stimuleert). De werkzame stof van Luveris, lutropine alfa, wordt geproduceerd met behulp van de zogenoemde â recombinant-DNA-technologieâ. Ze wordt aangemaakt door een cel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, zodat menselijk LH kan worden geproduceerd. Hoe is Luveris onderzocht? Luveris is in twee studies onderzocht bij in totaal 81 patiÃ«nten, bij wie het effect van verschillende doses Luveris werd nagegaan. Omdat het aantal patiÃ«nten met de aandoening klein is, werd Luveris 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged niet vergeleken met een ander geneesmiddel. Luveris werd samen gebruikt met follitropine alfa, een follikelstimulerend hormoonpreparaat. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de ovulatiefrequentie per menstruatiecyclus. Welke voordelen bleek Luveris tijdens de studies te hebben? In deze studies produceerde ongeveer twee derde van de vrouwen die 75 internationale eenheden (IE) Luveris met follitropine alfa toegediend kregen, functionele follikels (eicellen in de eierstokken die klaar zijn voor ovulatie). De hogere doses waren niet werkzamer dan de 75 IE-dosis; daarom werd deze dosis gekozen voor het in de handel brengen van het geneesmiddel. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Luveris in? De meest voorkomende bijwerkingen (vastgesteld bij 1 tot 10 patiÃ«nten op 100) zijn reacties op de injectieplaats, hoofdpijn, somnolentie (slaperigheid), nausea (misselijkheid), abdominale pijn (in de buik), bekkenpijn (in de onderbuik), ovarieel hyperstimulatiesyndroom (b.v. misselijkheid, gewichtstoename, diarree), eierstokcyste en borstpijn. Het ovarieel hyperstimulatiesyndroom treedt op als de eierstokken overreageren op de behandeling, met name als ovulatiestimulerende geneesmiddelen zijn gebruikt. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Luveris. Luveris mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor LH, FSH of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen, noch bij vrouwen met hypofyse-, hypothalamus-, borst-, baarmoeder- of eierstoktumoren. Het mag ook niet worden gebruikt in het geval van een niet door een polycysteus ovariumsyndroom veroorzaakte vergroting van de eierstokken of cyste, noch bij vaginale bloedingen. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden. Waarom is Luveris goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Luveris groter zijn dan de risico's voor het stimuleren van de follikelontwikkeling (indien toegediend met een follikelstimulerend hormoonpreparaat) bij vrouwen met een ernstig tekort aan luteÃ¯niserend hormoon (LH) en FSH. Het heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Luveris te verlenen. Overige inlichtingen over Luveris: De Europese Commissie heeft op 29 november 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Luveris verleend aan Serono Europe Limited. De handelsvergunning werd vernieuwd op 29 november 2005. Klik hier voor het volledige EPAR voor Luveris. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2006. Â©EMEA 2006 2/2 EU Nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedineingsweg Verpakking Inhoud (Concentratie) Verpakkingsgrootte EU/1/00/155/001 Luveris 75 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas) poeder: 75 IE; oplosmiddel: 1 ml (75 IE/ml) 1 injectieflacon + 1ampul EU/1/00/155/002 Luveris 75 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas) poeder: 75 IE; oplosmiddel: 1 ml (75 IE/ml) 3 injectieflacons + 3 ampullen EU/1/00/155/003 Luveris 75 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas) poeder: 75 IE; oplosmiddel: 1 ml (75 IE/ml) 10 injectieflacons + 10 ampullen EU/1/00/155/004 Luveris 75 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas) poeder: 75 IE; oplosmiddel: 1 ml (75 IE/ml) 1 injectieflacon + 1 injectieflacon EU/1/00/155/005 Luveris 75 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas) poeder: 75 IE; oplosmiddel: 1 ml (75 IE/ml) 3 injectieflacons + 3 injectieflacons EU/1/00/155/006 Luveris 75 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas) poeder: 75 IE; oplosmiddel: 1 ml (75 IE/ml) 10 injectieflacons + 10 injectieflacons 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Luveris 75 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n injectieflacon bevat 75 IE lutropine alfa (recombinant humaan luteÃ¯niserend hormoon {LH}). Lutropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gewijzigde Chinese hamster ovarium (CHO) cellen. Hulpstoffen: 47,75 mg saccharose, 0,1 mg L-methionine, 0,05 mg polysorbaat 20 Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 7.5-8.5. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties De combinatie van Luveris met follikel stimulerend hormoon (FSH) wordt aanbevolen voor de stimulatie van de follikel ontwikkeling bij vrouwen met een ernstig tekort aan LH en FSH. Bij klinische onderzoeken werden deze patiÃ«nten gedefiniÃ«erd door een endogeen serum gehalte van LH < 1.2 IE/l. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met Luveris moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen. Zelftoediening van Luveris dient alleen gedaan te worden door patiÃ«nten die gemotiveerd zijn, goed getraind en die mogelijk advies kunnen vragen aan experts. Het doel van de combinatietherapie met Luveris in combinatie met FSH is bij vrouwen met een tekort aan LH en FSH Ã©Ã©n enkele Graafse follikel te ontwikkelen, waaruit de oÃ¶cyt zal worden vrijgemaakt na toediening van humaan chorion gonadotropine (hCG). Luveris moet tegelijkertijd met FSH worden gegeven als een kuur van dagelijkse injecties. Aangezien deze patiÃ«nten amenorrhoisch zijn en een geringe endogene oestrogeen secretie hebben, kan de behandeling op elk moment worden gestart. Alle klinische ervaring met Luveris is tot op heden opgedaan met de gelijktijdige toediening van follitropine alfa. Luveris dient subcutaan te worden toegediend. Het poeder moet onmiddellijk voor gebruik worden gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel. De behandeling moet worden aangepast aan de reactie van de individuele patiÃ«nte, zoals bepaald door het meten van (i) follikel grootte met behulp van echo en (ii) oestrogeenresponse. Een aanbevolen schema begint met 75 IE lutropine alfa (dit is Ã©Ã©n injectieflacon Luveris) per dag, samen met 75-150 IE FSH. 2 Wanneer een verhoging van de FSH dosering wenselijk wordt geacht, moet de dosisaanpassing bij voorkeur gebeuren met intervallen van 7-14 dagen en met stappen van 37,5-75 IE Wellicht is het aanvaardbaar om de duur van de stimulering tijdens een cyclus te verlengen tot maximaal vijf weken. Wanneer een optimale reactie is bereikt, moet een enkele injectie van 5.000 IE tot 10.000 IE hCG worden toegediend 24-48 uur na de laatste Luveris en FSH injecties. De patiÃ«nte wordt geadviseerd om gemeenschap te hebben op de dag van de hCG toediening en de dag erna. Als alternatief kan ook intra-uteriene inseminatie (I.U.I.) worden toegepast. Ondersteuning van de luteale fase kan worden overwogen, daar een tekort aan substanties met luteotropische activiteit (LH/hCG) na de ovulatie kan leiden tot een prematuur falen van het corpus luteum. Wanneer een te sterke reactie ontstaat, moet de behandeling worden afgebroken en mag geen hCG worden toegediend. In de volgende cyclus moet de behandeling opnieuw worden gestart met een lagere dosering FSH dan in de vorige cyclus. 4.3 Contra-indicaties Luveris is gecontraÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met: â¢ overgevoeligheid voor gonadotrofinen of voor (Ã©Ã©n van) de hulpstof(fen); â¢ ovarium-, uterus- of mammacarcinoom; â¢ actieve, onbehandelde tumoren in de hypothalamus of hypofyse; â¢ vergroting van de ovaria of cysten die niet door polycysteus ovariumsyndroom wordt veroorzaakt; â¢ gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voor de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn en moeten mogelijke contra-indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten. Dit geneesmiddel dient niet te worden gebruikt wanneer een effectieve behandeling niet mogelijk is, zoals bij ovariuminsufficiÃ«ntie, misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken of baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan. Ook dienen patiÃ«nten onderzocht te worden op hypothyreoÃ¯die, bijnierschorsinsufficiÃ«ntie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig, adequaat behandeld te worden. PatiÃ«nten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, staan bloot aan een verhoogd risico op hyperstimulatie, door de mogelijkheid van excessieve oestrogeen respons en meervoudige follikelontwikkeling. Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) kan een ernstige complicatie zijn, gekarakteriseerd door grote ovariÃ«le cysten die kunnen openscheuren. Excessieve ovariÃ«le respons veroorzaakt zelden significante hyperstimulatie, tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken. Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in deze gevallen en de patiÃ«nt te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barriÃ¨re-contraceptiemethoden te gebruiken. Nauwlettende controle van de ovariÃ«le respons via echografie wordt aanbevolen, zowel vÃ³Ã³r als tijdens de stimulatie en vooral bij patiÃ«nten met polycysteuze ovaria. Bij patiÃ«nten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen en -geboorten vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. Om het risico van OHSS of van meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen. Bij anovulatie is het risico van 3 ovariÃ«le hyperstimulatie toegenomen bij een serum oestradiolgehalte boven 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer. Het in acht nemen van de aanbevolen Luveris en FSH dosering en toedieningsschema, alsook zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico van ovariÃ«le hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen. Gedurende de klinische onderzoeken is aangetoond dat het geneesmiddel de ovariÃ«le gevoeligheid voor follitropine alfa vergroot. Wanneer een verhoging van de FSH dosering wenselijk wordt geacht, moet de dosisaanpassing bij voorkeur gebeuren met intervallen van 7-14 dagen en met stappen van 37,5-75 IE Tijdens de klinische onderzoeken waren er geen meldingen van overgevoeligheid voor lutropine alfa. Er is geen directe vergelijking gemaakt tussen Luveris/FSH en humaan Menopauzaal Gonadotrofine (hMG). Vergelijking met historische gegevens duidt erop dat de ovulatiefrequentie die met Luveris/FSH wordt verkregen gelijk is aan de frequentie die met hMG verkregen kan worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Luveris moet niet worden toegediend in een mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie, behalve samen met follitropine alfa waarvoor studies beschikbaar zijn dat gelijktijdige toediening geen veranderingen veroorzaken in de activiteit, de stabiliteit, de farmacokinetische eigenschappen of de farmacodynamische eigenschappen van de actieve bestanddelen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Luveris mag niet worden toegediend tijdens de zwangerschap of de periode van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Luveris heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen a) Overzicht Lutropine alfa wordt gebruikt voor het stimuleren van de follikelontwikkeling in combinatie met follitropine alfa. Hierdoor is het moeilijk de bijwerkingen aan Ã©Ã©n der beide producten toe te schrijven. Er is een grote hoeveelheid post-marketing ervaring met de veiligheid van humaan luteÃ¯niserend hormoon (hLH) - bevattende geneesmiddelen van urinaire oorsprong. Het veiligheidsprofiel van Luveris wordt geacht sterk overeen te komen met dat van uit urine afkomstig hLH, behalve wat betreft overgevoeligheidsreacties en aandoeningen op de injectieplaats. Tijdens een klinisch onderzoek werden milde en matige reacties op de injectieplaats (blauwe plekken, pijn, roodheid, jeuk of zwelling) gerapporteerd bij 7,4%, respectievelijk 0,9% van de injecties. Er werden geen ernstige reacties gerapporteerd. Tot op heden zijn er geen systemische allergische reacties gerapporteerd na de toediening van Luveris. Het ovariÃ«le hyperstimulatiesyndroom is waargenomen bij minder dan 6% van de patiÃ«nten die met Luveris behandeld zijn. Er werd geen ernstig ovarieel hyperstimulatiesyndroom gemeld (rubriek 4.4). Thrombo-embolische voorvallen, verdraaiing van de adnexa (een complicatie van vergroting van de ovaria) en haemoperitoneum zijn zelden gerapporteerd gedurende therapie met humaan menopausaal gonadotropine. Hoewel deze bijwerkingen niet zijn waargenomen is er de mogelijkheid dat ze ook bij Luveris kunnen voorkomen. 4 Ectopische zwangerschap kan voorkomen, vooral bij vrouwen met aandoeningen van de tuba in de anamnese. b) Bijwerkingen De volgende indeling is gebruikt om de frequentie aan te duiden (gebeurtenissen/aantal patiÃ«nten): zeer zelden: < 1/10.000, zelden: > 1/10.000, < 1/1.000, soms: > 1/1.000, < 1/100, vaak: > 1/100, < 1/10, zeer vaak: > 1/10 Volgens de beste schattingen kunnen de volgende bijwerkingen worden waargenomen na de toediening van Luveris. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Vaak Maagdarmstelselaandoeningen: misselijkheid, buikpijn, pijn in de onderbuik Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: ovarieel hyperstimulatiesyndroom, ovariumcysten, pijnlijke borsten. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: hoofdpijn, slaperigheid, reacties op de injectieplaats De gemelde bijwerkingen komen overeen met die welke gemeld werden bij de andere hLH-bevattende geneesmiddelen, behalve wat betreft de aandoeningen op de injectieplaats, die significant minder vaak voorkwamen tijdens de behandeling met Luveris. 4.9 Overdosering De effecten van een overdosering met lutropine alfa zijn onbekend; er is echter een mogelijkheid dat een ovarieel hyperstimulatiesyndroom zal optreden, zoals verder beschreven in rubriek 4.4. Eenmalige doseringen tot 40.000 IE lutropine alfa zijn toegediend aan gezonde vrijwilligsters zonder dat ernstige bijwerkingen optraden en werden goed verdragen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines. ATC-code: G03G Lutropine alfa is een recombinant humaan luteÃ¯niserend hormoon, een glycoproteÃ¯ne dat bestaat uit niet covalent gebonden Î± - en Î² -subunits. Luteiniserend hormoon bindt aan de ovariÃ«le theca (en granulosa) cellen en aan de testiculaire Leydig cellen, aan een receptor die gedeeld wordt met het humaan chorion gonadotrofine hormoon (hCG). Deze LH/CG transmembraan receptor maakt deel uit van de superfamilie van G proteÃ¯ne gekoppelde receptoren; het heeft een specifiek, groot extracellulair domein. In vitro ligt de affiniteit van recombinant hLH voor de LH/CG receptor op Leydig tumorcellen (MA-10) tussen die van hCG en die van hypofysair hLH, maar binnen dezelfde orde van grootte. LH stimuleert de theca cellen in de ovaria om tijdens de folliculaire fase androgenen af te scheiden, die als substraat gebruikt worden voor het aromatase enzym in de granulosa cellen voor de productie van oestradiol, en ondersteunt zo de door FSH veroorzaakte follikelontwikkeling. Midden in de cyclus veroorzaken hoge LH spiegels de vorming van het corpus luteum en de ovulatie. Na de ovulatie stimuleert LH de progesteronproductie in het corpus luteum door de omzetting van cholesterol in pregnenolon te vergroten. Bij de stimulatie van de follikelontwikkeling bij anovulatoire vrouwen met een tekort aan LH en FSH is het primaire effect van de toediening van LH een verhoging van de oestradiol secretie door de follikels, waarvan de groei gestimuleerd wordt door FSH. 5 Bij klinische onderzoeken werden patiÃ«nten gedefiniÃ«erd door een endogene LH spiegel van < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium. Er dient echter rekening mee te worden gehouden dat LH bepalingen kunnen variÃ«ren tussen verschillende laboratoria. In deze studies was de ovulatiefrequentie per cyclus 70-75%. De combinatie van r-hLH en r-hFSH werd niet direct vergeleken met een behandeling met hMG. 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van lutropine alfa is onderzocht bij vrouwelijke vrijwilligers met een door behandeling verminderd gevoelige hypofyse bij doseringen van 75 IE tot 40.000 IE Het farmacokinetisch profiel van lutropine alfa lijkt op dat van hLH van urinaire oorsprong. Na intraveneuze toediening wordt lutropine alfa snel gedistribueerd met een initiÃ«le halfwaardetijd van ongeveer 1 uur; de eliminatie uit het lichaam geschiedt met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 10-12 uur. Het verdelingsvolume tijdens de steady state is ongeveer 10-14 l. De farmacokinetiek van lutropine alfa is lineair, zoals bepaald met de AUC die recht evenredig is met de toegediende dosering. De totale klaring is ongeveer 2 l/uur en minder dan 5% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden. De gemiddelde verblijfstijd is ongeveer 5 uur. Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 60%; de terminale halfwaardetijd is enigszins verlengd. De farmacokinetiek van lutropine alfa na enkelvoudige en na herhaalde toediening is vergelijkbaar en er is vrijwel geen accumulatie van lutropine alfa. Er is geen farmacokinetische interactie met follitropine alfa wanneer dit gelijktijdig wordt toegediend. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Zoals te verwachten door het heterologe proteÃ¯ne-karakter van het hormoon, wekte lutropine alfa na een tijd een antilichaamreactie op bij proefdieren die de meetbare LH-serumspiegels deed dalen, zonder daarbij de biologische actie volledig teniet te doen. Er werden geen tekenen van toxiciteit door de ontwikkeling van de antilichamen tegen lutropine alfa waargenomen. Bij doses van 10 IE/kg/dag of hoger veroorzaakte de herhaaldelijke toediening van lutropine alfa aan zwangere ratten en konijnen een vermindering van de reproductiviteit met inbegrip van het verloren gaan van foetussen en een vermindering van de groei van het lichaamsgewicht van de moederdieren. Er werd echter geen door het geneesmiddel veroorzaakte teratogenese gezien in deze diermodellen. Andere onderzoeken hebben aangetoond dat lutropine alfa niet mutageen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen saccharose dinatriumfosfaat dihydraat natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Polysorbaat 20 geconcentreerd fosforzuur natriumhydroxide methionine stikstof Oplosmiddel: water voor injecties. 6 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 25 Â° C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons van neutraal kleurloos glas (type I). De injectieflacons zijn afgesloten met broombutylstoppen die beschermd worden door aluminium verzegeling en verwijderbare kapjes. Het oplosmiddel is verpakt in 2 of 3 ml injectieflacons van neutraal kleurloos glas (type I) met een rubberstop die met Teflon bekleed is of in 2 ml ampullen van neutraal kleurloos glas (type I). Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1, 3 of 10 injectieflacons met een overeenkomend aantal injectieflacons of ampullen met oplosmiddel. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Voor direct en eenmalig gebruik na de eerste opening en reconstitutie. Het poeder moet voor gebruik worden gereconstitueerd met het oplosmiddel door voorzichtig om te zwenken. De gereconstitueerde oplosing mag niet worden gebruikt als die deeltjes bevat of niet helder is. Luveris mag worden gemengd met follitropine alfa en samen worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie. In dit geval dient Luveris eerst gereconstitueerd te worden en dan gebruikt voor het reconstitueren van het follitropine alfa poeder. Om het injecteren van grote volumina te vermijden kan Ã©Ã©n injectieflacon Luveris gereconstitueerd worden met Ã©Ã©n of twee ampulle(n) / injectieflacon(s) follitropine alfa 37,5 IE, 75 IE of 150 IE in 1 ml oplosmiddel. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Serono Europe Limited, 56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk 7 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/155/001 EU/1/00/155/002 EU/1/00/155/003 EU/1/00/155/004 EU/1/00/155/005 EU/1/00/155/006 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 29 november 2000 Datum van laatste hernieuwing: 30 november 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 8 BIJLAGE II A. FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9 A. FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en) Merck Serono S.A. 1170 Aubonne Switzerland Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) ItaliÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN 10 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 11 A. ETIKETTERING 12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: LUVERIS 75 IE, INJECTIEFLACONS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Luveris 75 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Lutropine alfa 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Samenstelling: Ã©Ã©n injectieflacon poeder bevat: lutropine alfa 75 IE 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: polysorbaat 20, saccharose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumfosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide, methionine en stikstof. EÃ©n ampul oplosmiddel bevat: 1 ml water voor injecties. EÃ©n flacon oplosmiddel bevat; 1 ml water voor injecties. (EU/1/00/155/001-003) (EU/1/00/155/004-006) 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon poeder voor oplossing voor injectie / 1 ampul oplosmiddel. 3 injectieflacons poeder voor oplossing voor injectie / 3 ampullen oplosmiddel. 10 injectieflacons poeder voor oplossing voor injectie / 10 ampullen oplosmiddel. 1 injectieflacon voor oplossing voor injectie / 1 injectieflacon oplosmiddel. 3 injectieflacons voor oplossing voor injectie / 3 injectieflacons oplosmiddel. 10 injectieflacons voor oplossing voor injectie / 10 injectieflacons oplosmiddel. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 13 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 25 Â° C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Gooi alle niet gebruikte oplossing weg. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Registratiehouder: SERONO EUROPE LIMITED, 56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/155/001 (1 injectieflacon / 1 ampul) EU/1/00/155/002 (3 injectieflacons / 3 ampullen) EU/1/00/155/003 (10 injectieflacons / 10 ampullen) EU/1/00/155/004 (1 injectieflacon / 1 injectieflacon) EU/1/00/155/005 (3 injectieflacons / 3 injectieflacons) EU/1/00/155/006 (10 injectieflacons / 10 injectieflacons) 13. PARTIJNUMMER Charge: Oplosmiddel Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE luveris 75 IE 14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LUVERIS 75 IE, INJECTIEFLACONS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Luveris 75 IE Poeder voor injectie Lutropine alfa Subcutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 75 IE 6. OVERIGE 15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LUVERIS 75 IE, OPLOSMIDDEL AMPULLEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Water voor injecties Oplosmiddel om met Luveris te gebruiken Injectie 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge: 5 INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE 16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LUVERIS 75 IE, OPLOSMIDDEL INJECTIEFLACONS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Water voor injecties Oplosmiddel om met Luveris te gebruiken Injectie 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge: 5 INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 17 B. BIJSLUITER 18 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Oplosmiddel in ampullen Luveris 75 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Lutropine alfa Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Luveris en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Luveris gebruikt 3. Hoe wordt Luveris gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Luveris 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LUVERIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Luveris is een geneesmiddel dat lutropine alfa bevat, een recombinant luteÃ¯niserend hormoon (LH) zoals dat in het menselijk lichaam voorkomt, maar dat wordt geproduceerd met behulp van biotechnologie. Het behoort tot een groep van hormonen, gonadotrofinen genaamd, die betrokken zijn bij de normale regeling van de vruchtbaarheid. Luveris wordt aanbevolen voor de behandeling van vrouwen die bij onderzoek zeer geringe hoeveelheden van sommige hormonen die de normale menstruatiecyclus regelen, bleken aan te maken. Het geneesmiddel wordt in combinatie met een ander hormoon, FSH (follikel stimulerend hormoon) genaamd, gebruikt om de ontwikkeling van follikels, de structuren in de eierstokken waar de eicellen (ova) rijpen, op gang te brengen. Het wordt gevolgd door een behandeling met een enkele dosis humaan chorion gonadotrofine (hCG), die tot de vrijgifte van een eitje door de follikel leidt (ovulatie). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LUVERIS GEBRUIKT De vruchtbaarheid van u en uw partner moet onderzocht worden voordat met de behandeling wordt begonnen. Gebruik Luveris niet - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor lutropine alfa of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Luveris. - - - Wanneer bij u eierstok-, baarmoeder, of borstkanker is vastgesteld Wanneer bij u een hersentumor is vastgesteld Wanneer u een vergroting van de eierstokken of cysten heeft die niet veroorzaakt worden door polycystische ovariumziekte - Wanneer u vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is 19 Wees extra voorzichtig met Luveris Deze behandeling vergroot de kans dat u last krijgt van een aandoening die het ovariÃ«le hyperstimulatie syndroom (OHSS) genoemd wordt (zie rubriek "Mogelijke bijwerkingen"). Wanneer men zich echter houdt aan de aanbevolen dosering en het aanbevolen doseringsschema komt het OHSS niet vaak voor. Behandeling met Luveris geeft zelden aanleiding tot een uitgesproken OHSS, tenzij het medicijn dat de uiteindelijke rijping van de follikels bewerkstelligt (dat hCG bevat), wordt toegediend. Het is daarom verstandig geen hCG te geven wanneer zich een OHSS aan het ontwikkelen is en dan geen gemeenschap te hebben of barriÃ¨re anticonceptieve methoden te gebruiken gedurende minstens vier dagen. Uw arts is zich terdege bewust van deze aandoening en zal u zo nodig informeren. Dit is de reden waarom hij ervoor zal zorgen dat de reactie van de eierstokken op de behandeling zorgvuldig gevolgd wordt met behulp van echoâ s en door het afnemen van bloed voor en tijdens de stimulatiebehandeling. Dit geneesmiddel moet niet worden gebruikt wanneer u een aandoening heeft die een normale zwangerschap onmogelijk maakt zoals misvorming van de geslachtsorganen of goedaardige gezwellen van de baarmoeder. Bij patiÃ«nten bij wie dit soort behandeling wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen (vooral tweelingen) en -geboorten vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. Dit risico kan zo klein mogelijk worden gehouden door de aanbevolen dosering met het aanbevolen toedieningsschema te gebruiken. Indien u een allergische reactie heeft gehad op soortgelijke geneesmiddelen dient u dit aan uw arts mede te delen. Gebruik van Luveris in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apothekerwanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Luveris moet niet worden gemengd met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie, behalve met follitropine alfa. Onderzoek heeft aangetoond dat deze twee geneesmiddelen kunnen worden gemengd en samen kunnen worden geÃ¯njecteerd zonder dat Ã©Ã©n van de twee daardoor nadelig wordt beÃ¯nvloed. Zwangerschap en borstvoeding U dient Luveris niet te gebruiken wanneer u zwanger bent of gedurende de periode van borstvoeding. 3. HOE WORDT LUVERIS GEBRUIKT Volg bij gebruik van Luveris nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Uw arts zal beslissen welke dosering en welk toedieningsschema voor u het meest geschikt zijn gedurende de behandeling. Luveris wordt gewoonlijk iedere dag tot 3 weken toegediend tegelijkertijd met de FSH-injecties. De gebruikelijke dosering begint met 75 IE (1 injectieflacon) Luveris samen met 75 IE of 150 IE FSH. Afhankelijk van uw reactie hierop, kan uw arts de dosis van het FSH verhogen met bij voorkeur 37,5- 75 IE na periodes van 7-14 dagen. Uw arts kan besluiten uw behandeling tot maximaal vijf weken te verlengen. Wanneer de gewenste reactie is bereikt, wordt Ã©Ã©n enkele injectie met hCG gegeven, 24-48 uur na de laatste Luveris en FSH injecties. Het is aan te raden gemeenschap te hebben op de dag van de toediening van hCG en de dag erna. In plaats hiervan kan ook intra-uteriene inseminatie (I.U.I.) worden toegepast. 20 Wanneer een te sterke reactie ontstaat, moet de behandeling gestaakt worden en van de hCG toediening worden afgezien (zie rubriek genaamd â Mogelijke bijwerkingenâ). In de volgende cyclus kan uw arts een behandeling voorschrijven met een lagere aanvangsdosering FSH dan in de afgebroken cyclus. Luveris is bestemd voor subcutane toediening, dit betekent een injectie direct onder de huid. Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik. Leest u de volgende instructie zorgvuldig door wanneer u zichzelf injecteert met Luveris: - Was uw handen. Het is van groot belang dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn. - Verzamel alle benodigdheden. Zoek een schone plek en leg alles zorgvuldig neer: - - - - - - - Ã©Ã©n injectieflacon met Luveris Ã©Ã©n ampul oplosmiddel twee alcoholdoekjes Ã©Ã©n injectiespuit Ã©Ã©n opzuignaald om het poeder in het oplosmiddel op te lossen Ã©Ã©n kleine naald voor de onderhuidse injectie een container om alle scherpe voorwerpen, glas en naalden in weg te gooien â¢ Open de ampul met het oplosmiddel: op de bovenkant van de ampul ziet u een kleine gekleurde stip. Direct daaronder bevindt zich de plek waar de ampul is voorbehandeld zodat hij gemakkelijk afbreekt. Tik eerst zachtjes tegen het bovenstuk zodat zich hierin bevindende vloeistof naar beneden zakt. Breek nu de ampul op de plaats van de hals, waarbij u het bovenstuk van de stip af beweegt. Plaats de geopende ampul op het werkblad. â¢ Opzuigen van het oplosmiddel: zet de opzuignaald op de injectiespuit, neem de spuit in Ã©Ã©n hand, neem de geopende ampul in de andere hand, steek de naald erin en zuig tenslotte alle oplosmiddel op. Leg de injectiespuit vervolgens voorzichtig neer op het werkblad waarbij u erop let dat de naald nergens mee in aanraking komt. â¢ Klaarmaken van de injectie-oplossing: verwijder het beschermkapje van de injectieflacon met Luveris poeder, pak de injectiespuit en spuit het oplosmiddel langzaam in de injectieflacon Luveris. Rustig omzwenken zonder de injectiespuit weg te nemen. Niet schudden. 21 â¢ Nadat alle poeder is opgelost (wat gewoonlijk direct gebeurt), moet u controleren dat de oplossing helder en zonder deeltjes is. Houd de injectieflacon ondersteboven en zuig de oplossing rustig terug in de injectiespuit. U kunt Luveris ook mengen met follitropine alfa als alternatief voor het apart injecteren. Zuig daarvoor de oplossing na het klaarmaken van de Luveris terug in de injectiespuit en spuit dit bij het follitropine alfa poeder. Als het poeder is opgelost, moet de oplossing weer opgezogen worden in de injectiespuit. Controleer opnieuw of de oplossing deeltjes bevat en gebruik de oplossing niet als hij niet helder is. Er mogen maximaal 3 injectieflacons met poeder worden opgelost in 1 ml oplosmiddel. â¢ Vervang de opzuignaald door de kleine injectienaald en verwijder eventuele luchtbelletjes: wanneer u luchtbelletjes ziet in de injectiespuit, houd hem dan met de naald naar boven en tik zachtjes tegen de spuit totdat alle lucht zich bovenin verzameld heeft. Duw de plunjer zachtjes in totdat alle lucht verdwenen is. â¢ Ga direct door met de injectie: Uw arts of verpleegkundige zal u hebben verteld op welke plek u moet injecteren (bijvoorbeeld uw buik of de voorkant van uw dij). Veeg de gekozen plaats schoon met een alcoholdoekje. Neem een huidplooi stevig vast en breng de naald in onder een hoek van 45 Â° tot 90 Â° met een beweging alsof u een pijltje gooit. Injecteer onderhuids zoals u is geleerd. Spuit niet in een ader. Spuit de oplossing in door zachtjes op de plunjer te duwen. Neem alle tijd om alle oplossing in te spuiten. Trek de naald direct terug en maak de huid schoon met een alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging. â¢ Gooi alle gebruikte materialen weg: Als u klaar bent met injecteren, dient u direct alle naalden en lege ampullen en injectieflacons in de geleverde container voor naalden en glas te werpen. Enig overgebleven oplossing moet worden weggegooid. Wat u moet doen als u meer van Luveris heeft gebruikt dan u zou mogen De effecten van een overdosering met Luveris zijn niet bekend; er is echter de mogelijkheid dat zich een ovarieel hyperstimulatiesyndroom voordoet, dit is beschreven in â Mogelijke bijwerkingenâ. Dit zal echter alleen voorkomen als hCG is toegediend (zie rubriek "Pas goed op met Luveris"). Wat u moet doen wanneer u vergeten bent Luveris te gebruiken Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Raadpleeg uw arts. 22 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Luveris bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren: hoofdpijn, buikpijn, pijn in de borsten, misselijkheid, slaperigheid en cysten in de eierstokken. Lokale verschijnselen op de injectieplaats (pijn, roodheid, jeuk, opzwellen en blauwe plekken) zijn in sommige gevallen waargenomen. Behandeling met FSH en LH, gevolgd door hCG kan leiden tot een aandoening die het ovariÃ«le hyperstimulatiesyndroom (OHSS) wordt genoemd (Zie ook rubriek â Pas goed op met Luveris :â). Dit is wanneer de eierstokken te sterk reageren op de behandeling en grote cysten in de eierstokken ontstaan. De eerste symptomen van OHSS zijn pijn in de onderbuik, mogelijk samen met misselijkheid, overgeven en gewichtstoename. Wanneer u hevige buikpijn ondervindt samen met deze verschijnselen, stop dan met de injecties en neem direct contact op met uw arts. Een uitvoerig onderzoek zal vaststellen of uw eierstokken te sterk hebben gereageerd op de behandeling. Als dit zo is kan uw arts de behandeling met FSH en LH stoppen en van de toediening van hCG afzien om een ernstiger OHSS te voorkomen. Zelden zijn wel eens abnormale proppen in bloedvaten waargenomen met soortgelijke geneesmiddelen; dit zou dus ook mogelijk kunnen voorkomen tijdens behandeling met Luveris/FSH/hCG. Verdraaiing van de eierstokken en bloedingen in de onderbuik zijn niet gemeld bij Luveris. Er zijn echter zeldzame meldingen hiervan bij behandeling met humaan menopauzaal gonadotrofine (hMG) een geneesmiddel gemaakt uit urine dat ook LH bevat. Buitenbaarmoederlijke zwangerschap (embryo ingenesteld buiten de baarmoeder) kan voorkomen, vooral bij vrouwen die eerder een aandoening van de eileiders hebben gehad. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in ieder geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U LUVERIS Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Niet bewaren boven 25 Â° C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Gebruik Luveris niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacons na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Luveris niet wanneer u enig zichtbare tekens van bederf ziet, zoals verkleuring van het poeder en beschadiging van de verpakking. Dit geneesmiddel moet direct na het oplossen van het poeder worden toegediend. De oplossing niet gebruiken als het deeltjes bevat of troebel is. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Luveris - De werkzame stof is lutropine alfa 75 IE (Internationale Eenheden). 23 - De andere bestanddelen zijn polysorbaat 20, saccharose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumfosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide, methionine en stikstof. - Het oplosmiddel is water voor injecties. Hoe ziet Luveris er uit en de inhoud van de verpakking Luver is is verkrijgbaar als een poeder met een oplosmiddel voor een oplossing voor injectie. Het wordt geleverd in verpakkingen van 1, 3 en 10 injectieflacons met poeder met hetzelfde aantal ampullen oplosmiddel. Elke injectieflacon bevat 75 IE lutropine alfa en elke ampul oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties. Registratiehouder Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk Fabrikant Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) ItaliÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse TÃ©l/Tel: +32-2-686 07 11 Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: +32-2-686 07 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800 MagyarorszÃ¡g Merck Kft. Bocskai Ãºt 134-146. H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100 Ä eskÃ¡ republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradskÃ¡ 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- JaÅ¾ lovice Tel. +420 323619211 Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 24 Danmark E. Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800 Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0 Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 LÃ¸renskog Tlf: +47 67 90 35 90 Eesti Ãsterreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603 Merck GesmbH. Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Merck A.E. ÎÎ·ÏÎ¹ÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏÎ¯ÏÎ¹Î¿ Î GR-151 23 ÎÎ±ÏÎ¿ÏÏÎ¹ ÎÎ¸Î®Î½Î± T: +30-210-61 65 100 Polska Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700 EspaÃ±a Merck S.L. MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de InformaciÃ³n: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00 Portugal Merck, s.a. Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00 France Merck Lipha SantÃ© s.a.s. 37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 TÃ©l.: +33-4-72 78 25 25 NumÃ©ro vert: 0 800 888 024 RomÃ¢nia MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800 Ãsland GrÃ³co ehf. Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533 SlovenskÃ¡ republika Merck spol. s r.o. TuhovskÃ¡ 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111 25 Italia Merck Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland Merck Oy PihatÃ¶rmÃ¤ 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700 ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎÎ¹Î¬Î½Î½Î¿Ï ÎÏÎ±Î½Î¹Î´Î¹ÏÏÎ· 4 CY-225 78, ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357-22677038 Sverige E. Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00 Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200 Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op 26 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Oplosmiddel in injectieflacons Luveris 75 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Lutropine alfa Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Luveris en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Luveris gebruikt 3. Hoe wordt Luveris gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Luveris 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LUVERIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Luveris is een geneesmiddel dat lutropine alfa bevat, een recombinant luteÃ¯niserend hormoon (LH) zoals dat in het menselijk lichaam voorkomt, maar dat wordt geproduceerd met behulp van biotechnologie. Het behoort tot een groep van hormonen, gonadotrofinen genaamd, die betrokken zijn bij de normale regeling van de vruchtbaarheid. Luveris wordt aanbevolen voor de behandeling van vrouwen die bij onderzoek zeer geringe hoeveelheden van sommige hormonen die de normale menstruatiecyclus regelen, bleken aan te maken. Het geneesmiddel wordt in combinatie met een ander hormoon, FSH (follikel stimulerend hormoon) genaamd, gebruikt om de ontwikkeling van follikels, de structuren in de eierstokken waar de eicellen (ova) rijpen, opgang te brengen. Het wordt gevolgd door een behandeling met een enkele dosis humaan chorion gonadotrofine (hCG), die tot de vrijgifte van een eitje door de follikel leidt (ovulatie). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LUVERIS GEBRUIKT De vruchtbaarheid van u en uw partner moet onderzocht worden voordat met de behandeling wordt begonnen. Gebruik Luveris niet - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor lutropine alfa of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Luveris - - - Wanneer bij u eierstok-, baarmoeder, of borstkanker is vastgesteld Wanneer bij u een hersentumor is vastgesteld Wanneer u een vergroting van de eierstokken of cysten heeft die niet veroorzaakt worden door polycystische ovariumziekte - Wanneer u vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is 27 Wees extra voorzichting met Luveris Deze behandeling vergroot de kans dat u last krijgt van een aandoening die het ovariÃ«le hyperstimulatie syndroom (OHSS) genoemd wordt (zie rubriek "Mogelijke bijwerkingen"). Wanneer men zich echter houdt aan de aanbevolen dosering en het aanbevolen doseringsschema komt het OHSS niet vaak voor. Behandeling met Luveris geeft zelden aanleiding tot een uitgesproken OHSS, tenzij het medicijn dat de uiteindelijke rijping van de follikels bewerkstelligt (dat hCG bevat), wordt toegediend. Het is daarom verstandig geen hCG te geven wanneer zich een OHSS aan het ontwikkelen is en dan geen gemeenschap te hebben of barriÃ¨re anticonceptieve methoden te gebruiken gedurende minstens vier dagen. Uw arts is zich terdege bewust van deze aandoening en zal u zo nodig informeren. Dit is de reden waarom hij ervoor zal zorgen dat de reactie van de eierstokken op de behandeling zorgvuldig gevolgd wordt met behulp van echoâ s en door het afnemen van bloed voor en tijdens de stimulatiebehandeling. Dit geneesmiddel moet niet worden gebruikt wanneer u een aandoening heeft die een normale zwangerschap onmogelijk maakt zoals misvorming van de geslachtsorganen of goedaardige gezwellen van de baarmoeder. Bij patiÃ«nten bij wie dit soort behandeling wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen (vooral tweelingen) en -geboorten vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. Dit risico kan zo klein mogelijk worden gehouden door de aanbevolen dosering met het aanbevolen toedieningsschema te gebruiken. Indien u een allergische reactie heeft gehad op soortgelijke geneesmiddelen dient u dit aan uw arts mede te delen. Gebruik van Luveris in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apothekerwanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Luveris moet niet worden gemengd met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie, behalve met follitropine alfa. Onderzoek heeft aangetoond dat deze twee geneesmiddelen kunnen worden gemengd en samen kunnen worden geÃ¯njecteerd zonder dat Ã©Ã©n van de twee daardoor nadelig wordt beÃ¯nvloed. Zwangerschap en borstvoeding U dient Luveris niet te gebruiken wanneer u zwanger bent of gedurende de periode van borstvoeding. 3. HOE WORDT LUVERIS GEBRUIKT Volg bij gebruik van Luveris nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Uw arts zal beslissen welke dosering en welk toedieningsschema voor u het meest geschikt zijn gedurende de behandeling. Luveris wordt gewoonlijk iedere dag tot 3 weken toegediend tegelijkertijd met de FSH-injecties. De gebruikelijke dosering begint met 75 IE (1 injectieflacon) Luveris samen met 75 IE of 150 IE FSH. Afhankelijk van uw reactie hierop, kan uw arts de dosis van het FSH verhogen met bij voorkeur 37,5- 75 IE na periodes van 7-14 dagen. Uw arts kan besluiten uw behandeling tot maximaal vijf weken te verlengen. Wanneer de gewenste reactie is bereikt, wordt Ã©Ã©n enkele injectie met hCG gegeven, 24-48 uur na de laatste Luveris en FSH injecties. Het is aan te raden gemeenschap te hebben op de dag van de 28 toediening van hCG en de dag erna. In plaats hiervan kan ook intra-uteriene inseminatie (I.U.I.) worden toegepast. Wanneer een te sterke reactie ontstaat, moet de behandeling gestaakt worden en van de hCG toediening worden afgezien (zie rubriek genaamd â Mogelijke bijwerkingenâ). In de volgende cyclus kan uw arts een behandeling voorschrijven met een lagere aanvangsdosering FSH dan in de afgebroken cyclus. Luveris is bestemd voor subcutane toediening, dit betekent een injectie direct onder de huid. Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik. Leest u de volgende instructie zorgvuldig door wanneer u zichzelf injecteert met Luveris: â¢ Was uw handen. Het is van groot belang dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn. â¢ Verzamel alle benodigdheden. Zoek een schone plek en leg alles zorgvuldig neer: - - - - - - - Ã©Ã©n injectieflacon met Luveris Ã©Ã©n injectieflacon oplosmiddel twee alcoholdoekjes Ã©Ã©n injectiespuit Ã©Ã©n opzuignaald om het poeder in het oplosmiddel op te lossen Ã©Ã©n kleine naald voor de onderhuidse injectie een container om alle scherpe voorwerpen, glas en naalden in weg te gooien â¢ Verwijder het beschermkapje van de injectieflacon met oplosmiddel. Bevestig de opzuignaald aan de injectiespuit en zuig wat lucht in de spuit door de plunjer uit te trekke ongeveer het 1 ml teken. Breng de naald dan in de injectieflacon duw de luc weer uit de spuit, houdt de injectieflacon ondersteboven en zuig langzaam al oplosmiddel op. Leg de injectiespuit vervolgens voorzichtig neer op het werkblad waarbij u e let dat de naald nergens mee in aanraking komt. â¢ Klaarmaken van de injectie-oplossing: verwijder het beschermkapje van de injectieflacon met Luveris poeder, pak de injectiespuit en spuit het oplosmiddel langzaam in de injectieflacon Luveris. Rustig omzwenken zonder de injectiespuit weg te nemen. Niet schudden. Nadat alle poeder is opgelost (wat gewoonlijk direct gebeurt), moet u controleren dat de oplossing helder en zonder deeltjes is. Houd de injectieflacon ondersteboven en zuig de oplossing rustig terug in de injectiespuit. Als u meerdere injectieflacons Luveris zijn voorgeschreven dan kunt u de oplossing in de volgende injectieflacon spuiten, totdat het voorgeschreven aantal flacons met poeder opgelost is in de vloeistof. U kunt Luveris ook mengen met follitropine alfa als alternatief voor het apart injecteren. Zuig daarvoor de oplossing na het klaarmaken van de Luveris terug in de injectiespuit en spuit dit bij 29 het follitropine alfa poeder. Als het poeder is opgelost, moet de oplossing weer opgezogen worden in de injectiespuit. Controleer opnieuw of de oplossing deeltjes bevat en gebruik de oplossing niet als hij niet helder is. Er mogen maximaal 3 injectieflacons met poeder worden opgelost in 1 ml oplosmiddel. â¢ Vervang de opzuignaald door de kleine injectienaald en verwijder eventuele luchtbelletjes: wanneer u luchtbelletjes ziet in de injectiespuit, houd hem dan met de naald naar boven en tik zachtjes tegen de spuit totdat alle lucht zich bovenin verzameld heeft. Duw de plunjer zachtjes in totdat alle lucht verdwenen is. â¢ Ga direct door met de injectie: Uw arts of verpleegkundige zal u hebben verteld op welke plek u moet injecteren (bijvoorbeeld uw buik of de voorkant van uw dij). Veeg de gekozen plaats schoon met een alcoholdoekje. Neem een huidplooi stevig vast en breng de naald in onder een hoek van 45 Â° tot 90 Â° met een beweging alsof u een pijltje gooit. Injecteer onderhuids zoals u is geleerd. Spuit niet in een ader. Spuit de oplossing in door zachtjes op de plunjer te duwen. Neem alle tijd om alle oplossing in te spuiten. Trek de naald direct terug en maak de huid schoon met een alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging. â¢ Gooi alle gebruikte materialen weg: Als u klaar bent met injecteren, dient u direct alle naalden en lege ampullen en injectieflacons in de geleverde container voor naalden en glas te werpen. Enig overgebleven oplossing moet worden weggegooid. Wat u moet doen als u meer Luveris heeft gebruikt dan u zou mogen De effecten van een overdosering met Luveris zijn niet bekend; er is echter de mogelijkheid dat zich een ovarieel hyperstimulatiesyndroom voordoet, dit is beschreven in â Mogelijke bijwerkingenâ. Dit zal echter alleen voorkomen als hCG is toegediend (zie rubriek "Pas goed op met Luveris"). Wat u moet u doen wanneer u vergeten bent Luveris te gebruiken Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Raadpleeg uw arts. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Luveris bijwerkingen hebben. De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren: hoofdpijn, buikpijn, pijn in de borsten, misselijkheid, slaperigheid en cysten in de eierstokken. Lokale verschijnselen op de injectieplaats (pijn, roodheid, jeuk, opzwellen en blauwe plekken) zijn in sommige gevallen waargenomen. Behandeling met FSH en LH, gevolgd door hCG kan leiden tot een aandoening die het ovariÃ«le hyperstimulatiesyndroom (OHSS) wordt genoemd (Zie ook rubriek â Pas goed op met Luverisâ). Dit is wanneer de eierstokken te sterk reageren op de behandeling en grote kysten in de eierstokken ontstaan. 30 De eerste symptomen van OHSS zijn pijn in de onderbuik, mogelijk samen met misselijkheid, overgeven en gewichtstoename. Wanneer u hevige buikpijn ondervindt samen met deze verschijnselen, stop dan met de injecties en neem direct contact op met uw arts. Een uitvoerig onderzoek zal vaststellen of uw eierstokken te sterk hebben gereageerd op de behandeling. Als dit zo is kan uw arts de behandeling met FSH en LH stoppen en van de toediening van hCG afzien om een ernstiger OHSS te voorkomen. Zelden zijn wel eens abnormale proppen in bloedvaten waargenomen met soortgelijke geneesmiddelen; dit zou dus ook mogelijk kunnen voorkomen tijdens behandeling met Luveris/FSH/hCG. Verdraaiing van de eierstokken en bloedingen in de onderbuik zijn niet gemeld bij Luveris. Er zijn echter zeldzame meldingen hiervan bij behandeling met humaan menopauzaal gonadotrofine (hMG) een geneesmiddel gemaakt uit urine dat ook LH bevat. Buitenbaarmoederlijke zwangerschap (embryo ingenesteld buiten de baarmoeder) kan voorkomen, vooral bij vrouwen die eerder een aandoening van de eileiders hebben gehad. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in ieder geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U LUVERIS Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Niet bewaren boven 25 Â° C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Gebruik Luveris niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacons na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik Luveris niet wanneer u enig zichtbare tekens van bederf ziet, zoals verkleuring van het poeder en beschadiging van de verpakking. Dit geneesmiddel moet direct na het oplossen van het poeder worden toegediend. De oplossing niet gebruiken als het deeltjes bevat of troebel is. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Luveris - De werkzame stof is lutropine alfa 75 IE (Internationale Eenheden). - De andere bestanddelen zijn polysorbaat 20, saccharose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumfosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide, methionine en stikstof. - Het oplosmiddel is water voor injecties. Hoe ziet Luveris er uit en de inhoud van de verpakking Luver is is verkrijgbaar als een poeder met een oplosmiddel voor een oplossing voor injectie. Het wordt geleverd in verpakkingen van 1, 3 en 10 injectieflacons met poeder met hetzelfde aantal injectieflacons oplosmiddel. Elke injectieflacon bevat 75 IE lutropine alfa en elke injectieflacon oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties. 31 Registratiehouder Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk Fabrikant Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) ItaliÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse TÃ©l/Tel: +32-2-686 07 11 Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: +32-2-686 07 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800 MagyarorszÃ¡g Merck Kft. Bocskai Ãºt 134-146. H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100 Ä eskÃ¡ republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradskÃ¡ 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- JaÅ¾ lovice Tel. +420 323619211 Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Danmark E. Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800 Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0 Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 LÃ¸renskog Tlf: +47 67 90 35 90 32 Eesti Ãsterreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603 Merck GesmbH. Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Merck A.E. ÎÎ·ÏÎ¹ÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏÎ¯ÏÎ¹Î¿ Î GR-151 23 ÎÎ±ÏÎ¿ÏÏÎ¹ ÎÎ¸Î®Î½Î± T: +30-210-61 65 100 Polska Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700 EspaÃ±a Merck S.L. MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de InformaciÃ³n: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00 Portugal Merck, s.a. Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00 France Merck Lipha SantÃ© s.a.s. 37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 TÃ©l.: +33-4-72 78 25 25 NumÃ©ro vert: 0 800 888 024 RomÃ¢nia MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800 Ãsland GrÃ³co ehf. Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533 SlovenskÃ¡ republika Merck spol. s r.o. TuhovskÃ¡ 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111 Italia Merck Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland Merck Oy PihatÃ¶rmÃ¤ 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700 ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎÎ¹Î¬Î½Î½Î¿Ï ÎÏÎ±Î½Î¹Î´Î¹ÏÏÎ· 4 CY-225 78, ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357-22677038 Sverige E. Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00 33 Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200 Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op 34	human medication	Luveris
European Medicines Agency EMEA/H/C/546 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LYRICA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Lyrica? Lyrica is een capsule voor orale toediening (via de mond) met de werkzame stof pregabaline. De capsules zijn wit (25 mg, 50 mg en 150 mg), wit en oranje (75 mg, 225 mg en 300 mg), oranje (100 mg) en lichtoranje (200 mg). Wanneer wordt Lyrica voorgeschreven? Lyrica wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiÃ«nten met: â¢ neuropathische pijn: dit is pijn als gevolg van zenuwbeschadiging. Lyrica kan worden gebruikt bij perifere neuropathische pijn, zoals de pijn die voorkomt bij diabetespatiÃ«nten of bij patiÃ«nten met een herpeszosterinfectie (gordelroos), en bij centrale neuropathische pijn, zoals de pijn bij patiÃ«nten met ruggenmergletsel; â¢ epilepsie: Lyrica wordt gebruikt wanneer patiÃ«nten partiÃ«le epileptische aanvallen hebben die niet met hun huidige behandeling alleen onder controle kunnen worden gebracht (Lyrica wordt aan de bestaande behandeling toegevoegd: zgn. 'add-on'-behandeling); â¢ gegeneraliseerde angststoornis: dit is een aandoening waarbij de patiÃ«nt lijdt aan langdurige buitensporige angstgevoelens en zorgen die moeilijk onder controle te krijgen zijn. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Lyrica gebruikt? Lyrica wordt toegediend als twee of drie doses per dag en de totale dosis varieert van 150 mg tot 600 mg (maximaal) per dag. Aanvangsdoses worden geleidelijk met een tussenpoos van 3 tot 7 dagen opgehoogd tot de werkzaamste dosis wordt bereikt. Bij stopzetting van de behandeling moet Lyrica ook geleidelijk worden afgebouwd, over een periode van ten minste Ã©Ã©n week. De capsules moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Bij patiÃ«nten met nierproblemen moeten lagere doses worden gebruikt. Hoe werkt Lyrica? Het werkzame bestanddeel in Lyrica, pregabaline, heeft dezelfde structuur als de lichaamseigen â neurotransmitterâ GABA (gamma-aminoboterzuur) maar totaal andere biologisch effecten. Neurotransmitters zijn stoffen in het lichaam die signalen doorgeven van de ene aan de andere zenuw. Het is niet precies bekend hoe pregabaline werkt. Het lijkt erop dat pregabaline invloed heeft op de manier waarop calciumionen zenuwcellen binnenkomen, waardoor de zenuwen in het centrale zenuwstelsel minder prikkelbaar worden en de afgifte van andere neurotransmitters afneemt. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Lyrica onderzocht? Lyrica is onderzocht in 21 studies waarin het werd vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling). Voor neuropathische pijn werden tien studies met meer dan 3 100 patiÃ«nten uitgevoerd: in negen studies werd perifere neuropathische pijn onderzocht (ongeveer de helft van de patiÃ«nten had diabetische neuropathie en de andere helft postherpetische neuralgie) en Ã©Ã©n studie richtte zich op centrale neuropathische pijn (137 patiÃ«nten met ruggenmergletsel). De werking van Lyrica werd gemeten aan de hand van een vragenlijst voor de pijnscore. Met betrekking tot epilepsie werden er drie studies met 1 328 patiÃ«nten uitgevoerd en de maat voor de werking van Lyrica werd gebaseerd op het verschil in het maandelijkse aantal epileptische aanvallen voor en tijdens behandeling. Wat betreft de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis werd in acht studies met meer dan 3 000 patiÃ«nten de werking van Lyrica bepaald aan de hand van een vragenlijst over angstgevoelens (Hamilton Anxiety Rating Scale). In Ã©Ã©n onderzoek werd ook specifiek gekeken naar hoe lang het duurde voordat de angstgevoelens met en zonder behandeling weer terugkwamen (recidief). Welke voordelen bleek Lyrica tijdens de studies te hebben? In studies naar neuropathische pijn was Lyrica werkzamer dan placebo wat betreft vermindering van de pijnscores. Bij perifere neuropathische pijn vertoonde meer dan een derde van de met Lyrica behandelde patiÃ«nten een verbetering van de pijnscore met 50% of meer, ten opzichte van 18% voor de patiÃ«nten behandeld met placebo. Bij centrale neuropathische pijn vertoonde 21,7% van de met Lyrica behandelde patiÃ«nten een verbetering van de pijnscore met 50% of meer, ten opzichte van 7,5% voor de patiÃ«nten behandeld met placebo. Bij epilepsie verminderde Lyrica het aantal epileptische aanvallen: het percentage van met Lyrica behandelde patiÃ«nten met een verbetering met 50% of meer van hun maandelijkse aanvallen bedroeg ca. 45% bij toediening van 600 mg/dag en ca. 35% bij behandeling met 300 mg/dag, ten opzichte van ca. 10% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. Bij gegeneraliseerde angststoornissen was Lyrica werkzamer dan placebo: bij meer dan de helft van de met Lyrica behandelde patiÃ«nten werd een verbetering van ten minste 50% op de vragenlijst voor angstgevoelens waargenomen ten opzichte van 38% van de patiÃ«nten met placebo. Welke risico's houdt het gebruik van Lyrica in? De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn duizeligheid en slaperigheid. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Lyrica. Lyrica mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor pregabaline of voor een van de andere bestanddelen. Waarom is Lyrica goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Lyrica groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen, als behandeling bij volwassenen met partiÃ«le epileptische aanvallen met of zonder secundaire generalisatie, en voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis bij volwassenen. Het ComitÃ© bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Lyrica. Overige informatie over Lyrica: De Europese Commissie heeft op 6 juli 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Lyrica verleend aan Pfizer Limited. Klik hier voor het volledige EPAR van Lyrica. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2006. Â©EMEA 2006 2/2 EU-procedurenummer Fantasienaam Sterkten Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootten EU/1/04/279/001 EU/1/04/279/002 EU/1/04/279/003 EU/1/04/279/004 EU/1/04/279/005 Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu) 14 21 56 84 100 x 1 EU/1/04/279/006 EU/1/04/279/007 EU/1/04/279/008 EU/1/04/279/009 EU/1/04/279/010 Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu) 14 21 56 84 100 x 1 EU/1/04/279/011 EU/1/04/279/012 EU/1/04/279/013 Lyrica Lyrica Lyrica 75 mg 75 mg 75 mg Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu) 14 56 100 x 1 EU/1/04/279/014 EU/1/04/279/015 EU/1/04/279/016 Lyrica Lyrica Lyrica 100 mg 100 mg 100 mg Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu) 21 84 100 x 1 EU/1/04/279/017 EU/1/04/279/018 EU/1/04/279/019 Lyrica Lyrica Lyrica 150 mg 150 mg 150 mg Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu) 14 56 100 x 1 EU/1/04/279/020 EU/1/04/279/021 Lyrica Lyrica 200 mg 200 mg Capsule, hard Capsule, hard Oraal gebruik Oraal gebruik blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) 21 84 1/3 EU/1/04/279/022 Lyrica 200 mg Capsule, hard Oraal gebruik geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu) 100 x 1 EU/1/04/279/023 EU/1/04/279/024 EU/1/04/279/025 Lyrica Lyrica Lyrica 300 mg 300 mg 300 mg Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu) 14 56 100 x 1 EU/1/04/279/026 EU/1/04/279/027 EU/1/04/279/028 EU/1/04/279/029 EU/1/04/279/030 EU/1/04/279/031 EU/1/04/279/032 EU/1/04/279/033 EU/1/04/279/034 EU/1/04/279/035 Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica 25 mg 75 mg 150 mg 300 mg 75 mg 150 mg 300 mg 225 mg 225 mg 225 mg Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) flacon (HDPE) flacon (HDPE) flacon (HDPE) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu) 112 (2 x 56) 112 (2 x 56) 112 (2 x 56) 112 (2 x 56) 200 200 200 14 56 100 x 1 EU/1/04/279/036 Lyrica 25 mg Capsule, hard Oraal gebruik blister (PVC/alu) niet geperforeerd 100 EU/1/04/279/037 Lyrica 50 mg Capsule, hard Oraal gebruik blister (PVC/alu) niet geperforeerd 100 EU/1/04/279/038 Lyrica 75 mg Capsule, hard Oraal gebruik blister (PVC/alu) niet geperforeerd 100 EU/1/04/279/039 Lyrica 100 mg Capsule, hard Oraal gebruik blister (PVC/alu) niet geperforeerd 100 EU/1/04/279/040 Lyrica 150 mg Capsule, hard Oraal gebruik blister (PVC/alu) niet geperforeerd 100 EU/1/04/279/041 Lyrica 200 mg Capsule, hard Oraal gebruik blister (PVC/alu) niet geperforeerd 100 EU/1/04/279/042 Lyrica 225 mg Capsule, hard Oraal gebruik blister (PVC/alu) niet geperforeerd 100 2/3 EU/1/04/279/043 Lyrica 300 mg Capsule, hard Oraal gebruik blister (PVC/alu) niet geperforeerd 100 3/3 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 25 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 25 mg pregabaline. Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule Wit, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 25â op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neuropathische pijn Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen. Epilepsie Lyrica is geÃ¯ndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiÃ«le epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen. Gegeneraliseerde angststoornis Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neuropathische pijn De behandeling met pregabaline kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag. Epilepsie De behandeling met pregabaline kan worden geÃ¯nitieerd met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt. 2 Gegeneraliseerde angststoornis Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geÃ«valueerd te worden. De pregabalinebehandeling kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag. De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt. Stopzetten van de pregabalinebehandeling Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met nierfunctiestoornis Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geÃ«limineerd door renale excretie als onveranderde stof. Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt: â¡ 1,23 Ã [140 - leeftijd (jaren)] x gewicht (kg) â¤ CLcr(ml/min) = â¢ â¢ â¥ (x 0,85 voor vrouwen) â£ serumcreatinine (Î¼ mol/l) â¥ â¦ Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren). Bij hemodialysepatiÃ«nten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie. Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1). Tabel 1: Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie Creatinine- Doserings- klaring (CLcr) (ml/min) Totale dagdosering pregabaline * schema Startdosering (mg/dag) Maximum dosering (mg/dag) â¥ 60 150 600 BID of TID â¥ 30 - < 60 75 300 BID of TID â¥ 15 - < 30 < 15 25 â 50 25 150 75 Eenmaal daags of BID Eenmaal daags Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses 25 100 Enkelvoudige dosis+ * de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis 3 Gebruik bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Gebruik bij kinderen en adolescenten Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3). Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar) Bij oudere patiÃ«nten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiÃ«nten met nierfunctiestoornis). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiÃ«nten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben. Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem. Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen. Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiÃ«nten kan doen toenemen. Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang. Daarom dient patiÃ«nten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiÃ«ntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep. De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte. Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen. Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking. Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken. Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, 4 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiÃ«nten die pregabaline kregen. Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiÃ«nten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie. Pregabaline dient bij deze patiÃ«nten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen. PatiÃ«nten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd. Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening. Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn. Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol. Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring. Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen. Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken. In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling. Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiÃ«nten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten. Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone. Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken. Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten. Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beÃ¯nvloeden. PatiÃ«nten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beÃ¯nvloedt. 4.8 Bijwerkingen In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiÃ«nten geÃ¯ncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiÃ«nten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies. De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid. De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit. In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiÃ«nten die pregabaline kregen en 7% bij patiÃ«nten die placebo kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid. In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan Ã©Ã©n patiÃ«nt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4). Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld. 6 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen Bijwerkingen Onbekende frequentie overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden neutropenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen hypoglycemie Vaak Soms euforie, verwarring, geÃ¯rriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie Zelden Zenuwstelselaandoeningen disinhibitie, toegenomen stemming, Zeer vaak Vaak duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coÃ¶rdinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie Soms syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn Vaak Soms wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming Zelden perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid Onbekende frequentie keratitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen hyperacusis Soms Zelden tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen congestief hartfalen Soms Zelden blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken 7 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid Soms Zelden Onbekende frequentie papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn Soms Zelden Onbekende frequentie urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem Vaak Soms gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes Zelden verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. 4.9 Overdosering Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd. De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid. De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1). 8 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC code: N03AX16. Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur). Werkingsmechanisme Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (Î± 2-Î´ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen. Klinische ervaring Neuropathische pijn Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel. De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn. Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID). Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode. In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 18% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Voor patiÃ«nten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 18% van de patiÃ«nten op placebo. Voor de patiÃ«nten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo. In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 7% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Epilepsie Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering. Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1. 9 Gegeneraliseerde angststoornis Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden. Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1. In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 38% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiÃ«nten binnen gecontroleerde klinische studies. Van deze patiÃ«nten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiÃ«nten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiÃ«nten met chronische pijn. Absorptie Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel Ã©Ã©nmalige als herhaalde toediening optreden. De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op â¥ 90% en is dosis-onafhankelijk. Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur. De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd. De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline. Distributie Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarriÃ¨re passeert bij muizen, ratten en apen. Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten. Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg. Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Metabolisme Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd. Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline. Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis. In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer. 10 Eliminatie Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur. De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis). Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiÃ«nten met een afgenomen nierfunctie of bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1). Lineariteit / niet-lineariteit De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval. De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%). De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na Ã©Ã©nmalige toediening. Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren. Farmacokinetiek in speciale patiÃ«ntengroepen Geslacht Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beÃ¯nvloed door het geslacht. Nierfunctiestoornis De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring. Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd). Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1). Leverfunctiestoornis Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis. Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen. Oudere patiÃ«nten (ouder dan 65 jaar) De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd. Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd. Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiÃ«nten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen. In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie. Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van â¥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering. Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen. Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen. In prenatale / 11 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens. Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen. Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd. Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag. Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen. Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geÃ¯nduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken. Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen. Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren. Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten. Juveniele ratten zijn echter gevoeliger. Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename). Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling. Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling. Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maÃ¯szetmeel talk Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloÃ¯daal siliciumdioxide gezuiverd water Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 12 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Aluminium blisters met 14, 21, 56, 84 of 112 (2 x 56) harde capsules. 100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. 100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/001-005 EU/1/04/279/026 EU/1/04/279/036 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 13 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 50 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 50 mg pregabaline. Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule Wit, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 50â op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt. Het onderste deel is eveneens gemerkt met een zwarte band. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neuropathische pijn Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen. Epilepsie Lyrica is geÃ¯ndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiÃ«le epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen. Gegeneraliseerde angststoornis Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neuropathische pijn De behandeling met pregabaline kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag. Epilepsie De behandeling met pregabaline kan worden geÃ¯nitieerd met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt. 14 Gegeneraliseerde angststoornis Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geÃ«valueerd te worden. De pregabalinebehandeling kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag. De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt. Stopzetten van de pregabalinebehandeling Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met nierfunctiestoornis Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geÃ«limineerd door renale excretie als onveranderde stof. Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt: â¡ 1,23 Ã [140 - leeftijd (jaren)] x gewicht (kg) â¤ CLcr(ml/min) = â¢ â¢ â¥ (x 0,85 voor vrouwen) â£ serumcreatinine (Î¼ mol/l) â¥ â¦ Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren). Bij hemodialysepatiÃ«nten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie. Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1). Tabel 1: Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie Creatinine- Doserings- klaring (CLcr) (ml/min) Totale dagdosering pregabaline * schema Startdosering (mg/dag) Maximum dosering (mg/dag) â¥ 60 150 600 BID of TID â¥ 30 - < 60 75 300 BID of TID â¥ 15 - < 30 < 15 25 â 50 25 150 75 Eenmaal daags of BID Eenmaal daags Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses 25 100 Enkelvoudige dosis+ * de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis 15 Gebruik bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Gebruik bij kinderen en adolescenten Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3). Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar) Bij oudere patiÃ«nten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiÃ«nten met nierfunctiestoornis). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiÃ«nten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben. Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem. Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen. Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiÃ«nten kan doen toenemen. Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang. Daarom dient patiÃ«nten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiÃ«ntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep. De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte. Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen. Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking. Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken. Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, 16 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiÃ«nten die pregabaline kregen. Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiÃ«nten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie. Pregabaline dient bij deze patiÃ«nten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen. PatiÃ«nten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd. Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening. Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn. Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol. Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring. Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen. Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken. In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling. Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiÃ«nten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten. Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone. Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 17 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken. Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten. Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beÃ¯nvloeden. PatiÃ«nten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beÃ¯nvloedt. 4.8 Bijwerkingen In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiÃ«nten geÃ¯ncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiÃ«nten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies. De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid. De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit. In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiÃ«nten die pregabaline kregen en 7% bij patiÃ«nten die placebo kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid. In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan Ã©Ã©n patiÃ«nt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4). Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld. 18 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen Bijwerkingen Onbekende frequentie overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden neutropenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen hypoglycemie Vaak Soms euforie, verwarring, geÃ¯rriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie Zelden Zenuwstelselaandoeningen disinhibitie, toegenomen stemming Zeer vaak Vaak duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coÃ¶rdinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie Soms syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn Vaak Soms wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming Zelden perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid Onbekende frequentie keratitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen hyperacusis Soms Zelden tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen congestief hartfalen Soms Zelden blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken 19 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid Soms Zelden Onbekende frequentie papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn Soms Zelden Onbekende frequentie urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem Vaak Soms gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes Zelden verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. 4.9 Overdosering Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd. De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid. De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1). 20 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC code: N03AX16. Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur). Werkingsmechanisme Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (Î± 2-Î´ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen. Klinische ervaring Neuropathische pijn Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel. De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn. Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID). Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode. In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaard 35% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 18% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Voor patiÃ«nten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 18% van de patiÃ«nten op placebo. Voor de patiÃ«nten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo. In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 7% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Epilepsie Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering. Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1. 21 Gegeneraliseerde angststoornis Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden. Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1. In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 38% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiÃ«nten binnen gecontroleerde klinische studies. Van deze patiÃ«nten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiÃ«nten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiÃ«nten met chronische pijn. Absorptie Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel Ã©Ã©nmalige als herhaalde toediening optreden. De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op â¥ 90% en is dosis-onafhankelijk. Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur. De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd. De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline. Distributie Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarriÃ¨re passeert bij muizen, ratten en apen. Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten. Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg. Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Metabolisme Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd. Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline. Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis. In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer. 22 Eliminatie Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur. De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis). Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiÃ«nten met een afgenomen nierfunctie of bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1). Lineariteit / niet-lineariteit De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval. De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%). De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na Ã©Ã©nmalige toediening. Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren. Farmacokinetiek in speciale patiÃ«ntengroepen Geslacht Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beÃ¯nvloed door het geslacht. Nierfunctiestoornis De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring. Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd). Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1). Leverfunctiestoornis Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis. Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen. Oudere patiÃ«nten (ouder dan 65 jaar) De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd. Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd. Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiÃ«nten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen. In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie. Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van â¥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering. Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen. Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen. In prenatale / 23 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens. Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen. Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd. Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag. Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen. Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geÃ¯nduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken. Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen. Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren. Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten. Juveniele ratten zijn echter gevoeliger. Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename). Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling. Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling. Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maÃ¯szetmeel talk Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloÃ¯daal siliciumdioxide gezuiverd water Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 24 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Aluminium blisters met 14, 21, 56 of 84 harde capsules. 100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. 100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/006-010 EU/1/04/279/037 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 25 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 75 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 75 mg pregabaline. Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule Wit-oranje, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 75â op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neuropathische pijn Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen. Epilepsie Lyrica is geÃ¯ndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiÃ«le epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen. Gegeneraliseerde angststoornis Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neuropathische pijn De behandeling met pregabaline kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag. Epilepsie De behandeling met pregabaline kan worden geÃ¯nitieerd met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt. 26 Gegeneraliseerde angststoornis Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geÃ«valueerd te worden. De pregabalinebehandeling kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag. De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt. Stopzetten van de pregabalinebehandeling Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met nierfunctiestoornis Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geÃ«limineerd door renale excretie als onveranderde stof. Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt: [ ] â¡ 1,23 Ã 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤ CLcr(ml/min) = â¢ â¢ â¥ (x 0,85 voor vrouwen) â£ serumcreatinine (Î¼ mol/l) â¥ â¦ Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren). Bij hemodialysepatiÃ«nten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie. Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1). Tabel 1: Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie Creatinine- Doserings- klaring (CLcr) (ml/min) Totale dagdosering pregabaline * schema Startdosering (mg/dag) Maximum dosering (mg/dag) â¥ 60 150 600 BID of TID â¥ 30 - < 60 75 300 BID of TID â¥ 15 - < 30 < 15 25 â 50 25 150 75 Eenmaal daags of BID Eenmaal daags Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses 25 100 Enkelvoudige dosis+ * de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis 27 Gebruik bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Gebruik bij kinderen en adolescenten Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3). Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar) Bij oudere patiÃ«nten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiÃ«nten met nierfunctiestoornis). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiÃ«nten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben. Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem. Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen. Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiÃ«nten kan doen toenemen. Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang. Daarom dient patiÃ«nten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiÃ«ntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep. De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte. Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen. Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking. Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken. Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, 28 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiÃ«nten die pregabaline kregen. Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiÃ«nten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie. Pregabaline dient bij deze patiÃ«nten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen. PatiÃ«nten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd. Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening. Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn. Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol. Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring. Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen. Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken. In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling. Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiÃ«nten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten. Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone. Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 29 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken. Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten. Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beÃ¯nvloeden. PatiÃ«nten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beÃ¯nvloedt. 4.8 Bijwerkingen In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiÃ«nten geÃ¯ncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiÃ«nten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies. De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid. De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit. In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiÃ«nten die pregabaline kregen en 7% bij patiÃ«nten die placebo kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid. In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan Ã©Ã©n patiÃ«nt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4). Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld. 30 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen Bijwerkingen Onbekende frequentie overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden neutropenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen hypoglycemie Vaak Soms euforie, verwarring, geÃ¯rriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie Zelden Zenuwstelselaandoeningen disinhibitie, toegenomen stemming Zeer vaak Vaak duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coÃ¶rdinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie Soms syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn Vaak Soms wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming Zelden perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid Onbekende frequentie keratitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen hyperacusis Soms Zelden tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen congestief hartfalen Soms Zelden blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken 31 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid Soms Zelden Onbekende frequentie papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn Soms Zelden Onbekende frequentie urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem Vaak Soms gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes Zelden verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. 4.9 Overdosering Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd. De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid. De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1). 32 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC code: N03AX16. Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur). Werkingsmechanisme Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (Î± 2-Î´ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen. Klinische ervaring Neuropathische pijn Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel. De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn. Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID). Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode. In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 18% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Voor patiÃ«nten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 18% van de patiÃ«nten op placebo. Voor de patiÃ«nten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo. In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 7% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Epilepsie Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering. Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1. 33 Gegeneraliseerde angststoornis Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden. Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1. In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 38% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiÃ«nten binnen gecontroleerde klinische studies. Van deze patiÃ«nten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiÃ«nten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiÃ«nten met chronische pijn. Absorptie Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel Ã©Ã©nmalige als herhaalde toediening optreden. De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op â¥ 90% en is dosis-onafhankelijk. Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur. De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd. De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline. Distributie Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarriÃ¨re passeert bij muizen, ratten en apen. Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten. Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg. Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Metabolisme Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd. Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline. Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis. In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer. 34 Eliminatie Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur. De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis). Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiÃ«nten met een afgenomen nierfunctie of bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1). Lineariteit / niet-lineariteit De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval. De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%). De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na Ã©Ã©nmalige toediening. Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren. Farmacokinetiek in speciale patiÃ«ntengroepen Geslacht Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beÃ¯nvloed door het geslacht. Nierfunctiestoornis De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring. Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd). Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1). Leverfunctiestoornis Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis. Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen. Oudere patiÃ«nten (ouder dan 65 jaar) De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd. Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd. Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiÃ«nten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen. In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie. Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van â¥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering. Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen. Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen. In prenatale / 35 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens. Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen. Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd. Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag. Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen. Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geÃ¯nduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken. Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen. Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren. Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten. Juveniele ratten zijn echter gevoeliger. Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename). Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling. Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling. Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maÃ¯szetmeel talk Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloÃ¯daal siliciumdioxide gezuiverd water rood ijzeroxide (E172) Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 36 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Aluminium blisters met 14, 56 of 112 (2 x 56) harde capsules. 100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. 100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd). HDPE flacon met 200 harde capsules. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/011-013 EU/1/04/279/027 EU/1/04/279/030 EU/1/04/279/038 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 37 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 100 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 100 mg pregabaline. Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule Oranje, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 100â op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neuropathische pijn Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen. Epilepsie Lyrica is geÃ¯ndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiÃ«le epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen. Gegeneraliseerde angststoornis Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neuropathische pijn De behandeling met pregabaline kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag. Epilepsie De behandeling met pregabaline kan worden geÃ¯nitieerd met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt. 38 Gegeneraliseerde angststoornis Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geÃ«valueerd te worden. De pregabalinebehandeling kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag. De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt. Stopzetten van de pregabalinebehandeling Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met nierfunctiestoornis Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geÃ«limineerd door renale excretie als onveranderde stof. Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt: [ ] â¡ 1,23 Ã 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤ CLcr(ml/min) = â¢ â¢ â¥ (x 0,85 voor vrouwen) â£ serumcreatinine (Î¼ mol/l) â¥ â¦ Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren). Bij hemodialysepatiÃ«nten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie. Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1). Tabel 1: Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie Creatinine- Doserings- klaring (CLcr) (ml/min) Totale dagdosering pregabaline * schema Startdosering (mg/dag) Maximum dosering (mg/dag) â¥ 60 150 600 BID of TID â¥ 30 - < 60 75 300 BID of TID â¥ 15 - < 30 < 15 25 â 50 25 150 75 Eenmaal daags of BID Eenmaal daags Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses 25 100 Enkelvoudige dosis+ * de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis 39 Gebruik bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Gebruik bij kinderen en adolescenten Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3). Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar) Bij oudere patiÃ«nten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiÃ«nten met nierfunctiestoornis). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiÃ«nten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben. Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem. Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen. Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiÃ«nten kan doen toenemen. Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang. Daarom dient patiÃ«nten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiÃ«ntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep. De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte. Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen. Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking. Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken. Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, 40 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiÃ«nten die pregabaline kregen. Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiÃ«nten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie. Pregabaline dient bij deze patiÃ«nten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen. PatiÃ«nten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd. Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening. Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn. Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol. Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring. Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen. Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken. In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling. Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiÃ«nten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten. Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone. Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 41 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken. Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten. Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beÃ¯nvloeden. PatiÃ«nten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beÃ¯nvloedt. 4.8 Bijwerkingen In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiÃ«nten geÃ¯ncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiÃ«nten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies. De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid. De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit. In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiÃ«nten die pregabaline kregen en 7% bij patiÃ«nten die placebo kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid. In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan Ã©Ã©n patiÃ«nt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4). Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld. 42 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen Bijwerkingen Onbekende frequentie overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden neutropenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen hypoglycemie Vaak Soms euforie, verwarring, geÃ¯rriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie Zelden Zenuwstelselaandoeningen disinhibitie, toegenomen stemming Zeer vaak Vaak duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coÃ¶rdinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie Soms syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn Vaak Soms wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming Zelden perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid Onbekende frequentie keratitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak Vertigo Zelden Hartaandoeningen Hyperacusis Soms Zelden Tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen congestief hartfalen Soms Zelden blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken 43 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid Soms Zelden Onbekende frequentie papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn Soms Zelden Onbekende frequentie urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem Vaak Soms Gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes Zelden verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. 4.9 Overdosering Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd. De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid. De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1). 44 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC code: N03A X16. Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur). Werkingsmechanisme Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (Î± 2-Î´ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen. Klinische ervaring Neuropathische pijn Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel. De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn. Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID). Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode. In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 18% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Voor patiÃ«nten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 18% van de patiÃ«nten op placebo. Voor de patiÃ«nten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo. In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 7% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Epilepsie Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering. Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1. 45 Gegeneraliseerde angststoornis Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventiefase van 6 maanden. Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1. In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 38% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiÃ«nten binnen gecontroleerde klinische studies. Van deze patiÃ«nten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiÃ«nten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiÃ«nten met chronische pijn. Absorptie Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel Ã©Ã©nmalige als herhaalde toediening optreden. De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op â¥ 90% en is dosis-onafhankelijk. Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur. De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd. De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline. Distributie Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarriÃ¨re passeert bij muizen, ratten en apen. Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten. Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg. Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Metabolisme Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd. Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline. Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis. In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer. 46 Eliminatie Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur. De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis). Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiÃ«nten met een afgenomen nierfunctie of bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1). Lineariteit / niet-lineariteit De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval. De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%). De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na Ã©Ã©nmalige toediening. Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren. Farmacokinetiek in speciale patiÃ«ntengroepen Geslacht Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beÃ¯nvloed door het geslacht. Nierfunctiestoornis De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring. Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd). Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1). Leverfunctiestoornis Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis. Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen. Oudere patiÃ«nten (ouder dan 65 jaar) De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd. Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd. Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiÃ«nten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen. In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie. Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van â¥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering. Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen. Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen. In prenatale / 47 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens. Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen. Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd. Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag. Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen. Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geÃ¯nduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken. Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen. Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren. Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten. Juveniele ratten zijn echter gevoeliger. Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename). Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling. Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling. Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maÃ¯szetmeel talk Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloÃ¯daal siliciumdioxide gezuiverd water rood ijzeroxide (E172) Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 48 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Aluminium blisters met 21 of 84 harde capsules. 100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. 100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/014-016 EU/1/04/279/039 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 49 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 150 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 150 mg pregabaline. Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule Wit, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 150â op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neuropathische pijn Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen. Epilepsie Lyrica is geÃ¯ndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiÃ«le epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen. Gegeneraliseerde angststoornis Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neuropathische pijn De behandeling met pregabaline kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag. Epilepsie De behandeling met pregabaline kan worden geÃ¯nitieerd met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt. 50 Gegeneraliseerde angststoornis Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geÃ«valueerd te worden. De pregabalinebehandeling kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag. De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt. Stopzetten van de pregabalinebehandeling Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met nierfunctiestoornis Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geÃ«limineerd door renale excretie als onveranderde stof. Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt: [ ] â¡ 1,23 Ã 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤ CLcr(ml/min) = â¢ â¢ â¥ (x 0,85 voor vrouwen) â£ serumcreatinine (Î¼ mol/l) â¥ â¦ Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren). Bij hemodialysepatiÃ«nten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie. Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1). Tabel 1: Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie Creatinine- Doserings- klaring (CLcr) (ml/min) Totale dagdosering pregabaline * schema Startdosering (mg/dag) Maximum dosering (mg/dag) â¥ 60 150 600 BID of TID â¥ 30 - < 60 75 300 BID of TID â¥ 15 - < 30 < 15 25 â 50 25 150 75 Eenmaal daags of BID Eenmaal daags Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses 25 100 Enkelvoudige dosis+ * de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis 51 Gebruik bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Gebruik bij kinderen en adolescenten Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3). Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar) Bij oudere patiÃ«nten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiÃ«nten met nierfunctiestoornis). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiÃ«nten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben. Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem. Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen. Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiÃ«nten kan doen toenemen. Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang. Daarom dient patiÃ«nten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiÃ«ntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep. De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte. Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen. Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking. Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken. Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, 52 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiÃ«nten die pregabaline kregen. Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiÃ«nten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie. Pregabaline dient bij deze patiÃ«nten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen. PatiÃ«nten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd. Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening. Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn. Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol. Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring. Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen. Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken. In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling. Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiÃ«nten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten. Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone. Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 53 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken. Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten. Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beÃ¯nvloeden. PatiÃ«nten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beÃ¯nvloedt. 4.8 Bijwerkingen In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiÃ«nten geÃ¯ncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiÃ«nten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies. De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid. De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit. In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiÃ«nten die pregabaline kregen en 7% bij patiÃ«nten die placebo kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid. In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan Ã©Ã©n patiÃ«nt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4). Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld. 54 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen Bijwerkingen Onbekende frequentie overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden neutropenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen hypoglycemie Vaak Soms euforie, verwarring, geÃ¯rriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie Zelden Zenuwstelselaandoeningen disinhibitie, toegenomen stemming Zeer vaak Vaak duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coÃ¶rdinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie Soms syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn Vaak Soms wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming Zelden perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid Onbekende frequentie keratitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen hyperacusis Soms Zelden tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen congestief hartfalen Soms Zelden blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken 55 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid Soms Zelden Onbekende frequentie papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn Soms Zelden Onbekende frequentie urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem Vaak Soms gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes Zelden verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. 4.9 Overdosering Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd. De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid. De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1). 56 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC code: N03A X16. Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur). Werkingsmechanisme Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (Î± 2-Î´ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen. Klinische ervaring Neuropathische pijn Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel. De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn. Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID). Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode. In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 18% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Voor patiÃ«nten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 18% van de patiÃ«nten op placebo. Voor de patiÃ«nten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo. In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 7% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Epilepsie Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering. Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1. 57 Gegeneraliseerde angststoornis Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden. Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1. In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 38% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiÃ«nten binnen gecontroleerde klinische studies. Van deze patiÃ«nten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiÃ«nten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiÃ«nten met chronische pijn. Absorptie Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel Ã©Ã©nmalige als herhaalde toediening optreden. De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op â¥ 90% en is dosis-onafhankelijk. Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur. De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd. De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline. Distributie Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarriÃ¨re passeert bij muizen, ratten en apen. Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten. Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg. Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Metabolisme Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd. Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline. Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis. In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer. 58 Eliminatie Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur. De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis). Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiÃ«nten met een afgenomen nierfunctie of bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1). Lineariteit / niet-lineariteit De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval. De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%). De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na Ã©Ã©nmalige toediening. Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren. Farmacokinetiek in speciale patiÃ«ntengroepen Geslacht Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beÃ¯nvloed door het geslacht. Nierfunctiestoornis De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring. Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd). Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1). Leverfunctiestoornis Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis. Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen. Oudere patiÃ«nten (ouder dan 65 jaar) De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd. Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd. Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiÃ«nten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen. In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie. Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van â¥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering. Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen. Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen. In prenatale / 59 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens. Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen. Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd. Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag. Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen. Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geÃ¯nduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken. Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen. Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren. Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten. Juveniele ratten zijn echter gevoeliger. Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename). Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling. Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling. Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maÃ¯szetmeel talk Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloÃ¯daal siliciumdioxide gezuiverd water Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 60 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Aluminium blisters met 14, 56 of 112 (2 x 56) harde capsules. 100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. 100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd). HDPE flacon met 200 harde capsules. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/017-019 EU/1/04/279/028 EU/1/04/279/031 EU/1/04/279/040 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 61 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 200 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 200 mg pregabaline. Lyrica capsules bevatten ook lactose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule Licht oranje, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 200â op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neuropathische pijn Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen. Epilepsie Lyrica is geÃ¯ndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiÃ«le epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen. Gegeneraliseerde angststoornis Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neuropathische pijn De behandeling met pregabaline kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag. Epilepsie De behandeling met pregabaline kan worden geÃ¯nitieerd met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt. 62 Gegeneraliseerde angststoornis Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geÃ«valueerd te worden. De pregabalinebehandeling kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag. De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt. Stopzetten van de pregabalinebehandeling Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met nierfunctiestoornis Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geÃ«limineerd door renale excretie als onveranderde stof. Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt: [ ] â¡ 1,23 Ã 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤ CLcr(ml/min) = â¢ â¢ â¥ (x 0,85 voor vrouwen) â£ serumcreatinine (Î¼ mol/l) â¥ â¦ Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren). Bij hemodialysepatiÃ«nten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie. Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1). Tabel 1: Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie Creatinine- Doserings- klaring (CLcr) (ml/min) Totale dagdosering pregabaline * schema Startdosering (mg/dag) Maximum dosering (mg/dag) â¥ 60 150 600 BID of TID â¥ 30 - < 60 75 300 BID of TID â¥ 15 - < 30 < 15 25 â 50 25 150 75 Eenmaal daags of BID Eenmaal daags Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses 25 100 Enkelvoudige dosis+ * de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis 63 Gebruik bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Gebruik bij kinderen en adolescenten Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3). Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar) Bij oudere patiÃ«nten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiÃ«nten met nierfunctiestoornis). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiÃ«nten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben. Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem. Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen. Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiÃ«nten kan doen toenemen. Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang. Daarom dient patiÃ«nten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiÃ«ntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep. De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte. Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen. Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking. Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken. Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, 64 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiÃ«nten die pregabaline kregen. Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiÃ«nten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie. Pregabaline dient bij deze patiÃ«nten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen. PatiÃ«nten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd. Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening. Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn. Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol. Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring. Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen. Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken. In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling. Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiÃ«nten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten. Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone. Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 65 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken. Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten. Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beÃ¯nvloeden. PatiÃ«nten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beÃ¯nvloedt. 4.8 Bijwerkingen In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiÃ«nten geÃ¯ncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiÃ«nten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies. De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid. De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit. In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiÃ«nten die pregabaline kregen en 7% bij patiÃ«nten die placebo kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid. In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan Ã©Ã©n patiÃ«nt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4). Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld. 66 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen Bijwerkingen Onbekende frequentie overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden neutropenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen hypoglycemie Vaak Soms euforie, verwarring, geÃ¯rriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie Zelden Zenuwstelselaandoeningen disinhibitie, toegenomen stemming Zeer vaak Vaak duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coÃ¶rdinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie Soms syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn Vaak Soms wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming Zelden perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid Onbekende frequentie keratitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen hyperacusis Soms Zelden tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen congestief hartfalen Soms Zelden blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken 67 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid Soms Zelden Onbekende frequentie papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn Soms Zelden Onbekende frequentie urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem Vaak Soms gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes Zelden verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. 4.9 Overdosering Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd. De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid. De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1). 68 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC code: N03A X16. Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur). Werkingsmechanisme Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (Î± 2-Î´ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen. Klinische ervaring Neuropathische pijn Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel. De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn. Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID). Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode. In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 18% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Voor patiÃ«nten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 18% van de patiÃ«nten op placebo. Voor de patiÃ«nten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo. In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 7% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Epilepsie Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering. Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1. 69 Gegeneraliseerde angststoornis Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden. Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1. In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 38% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiÃ«nten binnen gecontroleerde klinische studies. Van deze patiÃ«nten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiÃ«nten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiÃ«nten met chronische pijn. Absorptie Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel Ã©Ã©nmalige als herhaalde toediening optreden. De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op â¥ 90% en is dosis-onafhankelijk. Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur. De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd. De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline. Distributie Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarriÃ¨re passeert bij muizen, ratten en apen. Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten. Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg. Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Metabolisme Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd. Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline. Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis. In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer. 70 Eliminatie Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur. De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis). Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiÃ«nten met een afgenomen nierfunctie of bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1). Lineariteit / niet-lineariteit De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval. De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%). De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na Ã©Ã©nmalige toediening. Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren. Farmacokinetiek in speciale patiÃ«ntengroepen Geslacht Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beÃ¯nvloed door het geslacht. Nierfunctiestoornis De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring. Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd). Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1). Leverfunctiestoornis Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis. Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen. Oudere patiÃ«nten (ouder dan 65 jaar) De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd. Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd. Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiÃ«nten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen. In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie. Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van â¥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering. Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen. Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen. In prenatale / 71 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens. Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen. Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd. Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag. Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen. Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geÃ¯nduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken. Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen. Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren. Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten. Juveniele ratten zijn echter gevoeliger. Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename). Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling. Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling. Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maÃ¯szetmeel talk Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloÃ¯daal siliciumdioxide gezuiverd water rood ijzeroxide (E172) Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 72 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Aluminium blisters met 21 of 84 harde capsules. 100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. 100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/020-022 EU/1/04/279/041 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 73 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 225 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 225 mg pregabaline. Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule Wit-oranje, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 225â op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neuropathische pijn Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen. Epilepsie Lyrica is geÃ¯ndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiÃ«le epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen. Gegeneraliseerde angststoornis Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neuropathische pijn De behandeling met pregabaline kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag. Epilepsie De behandeling met pregabaline kan worden geÃ¯nitieerd met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt. 74 Gegeneraliseerde angststoornis Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geÃ«valueerd te worden. De pregabalinebehandeling kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag. De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt. Stopzetten van de pregabalinebehandeling Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met nierfunctiestoornis Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geÃ«limineerd door renale excretie als onveranderde stof. Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt: [ ] â¡ 1,23 Ã 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤ CLcr(ml/min) = â¢ â¢ â¥ (x 0,85 voor vrouwen) â£ serumcreatinine (Î¼ mol/l) â¥ â¦ Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren). Bij hemodialysepatiÃ«nten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie. Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1). Tabel 1: Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie Creatinine- Doserings- klaring (CLcr) (ml/min) Totale dagdosering pregabaline * schema Startdosering (mg/dag) Maximum dosering (mg/dag) â¥ 60 150 600 BID of TID â¥ 30 - < 60 75 300 BID of TID â¥ 15 - < 30 < 15 25 â 50 25 150 75 Eenmaal daags of BID Eenmaal daags Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses 25 100 Enkelvoudige dosis+ * de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis 75 Gebruik bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Gebruik bij kinderen en adolescenten Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3). Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar) Bij oudere patiÃ«nten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiÃ«nten met nierfunctiestoornis). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiÃ«nten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben. Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem. Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen. Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiÃ«nten kan doen toenemen. Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang. Daarom dient patiÃ«nten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiÃ«ntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep. De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte. Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen. Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking. Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken. Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, 76 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiÃ«nten die pregabaline kregen. Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiÃ«nten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie. Pregabaline dient bij deze patiÃ«nten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen. PatiÃ«nten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd. Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening. Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn. Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol. Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring. Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen. Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken. In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling. Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiÃ«nten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten. Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone. Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 77 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken. Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten. Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beÃ¯nvloeden. PatiÃ«nten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beÃ¯nvloedt. 4.8 Bijwerkingen In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiÃ«nten geÃ¯ncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiÃ«nten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies. De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid. De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit. In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiÃ«nten die pregabaline kregen en 7% bij patiÃ«nten die placebo kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid. In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan Ã©Ã©n patiÃ«nt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4). Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld. 78 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen Bijwerkingen Onbekende frequentie overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden neutropenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen hypoglycemie Vaak Soms euforie, verwarring, geÃ¯rriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie Zelden Zenuwstelselaandoeningen disinhibitie, toegenomen stemming Zeer vaak Vaak duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coÃ¶rdinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie Soms syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn Vaak Soms wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming Zelden perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid Onbekende frequentie keratitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen hyperacusis Soms Zelden tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen congestief hartfalen Soms Zelden blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken 79 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid Soms Zelden Onbekende frequentie papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn Soms Zelden Onbekende frequentie urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem Vaak Soms gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes Zelden verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. 4.9 Overdosering Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd. De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid. De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1). 80 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC code: N03A X16. Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur). Werkingsmechanisme Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (Î± 2-Î´ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen. Klinische ervaring Neuropathische pijn Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel. De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn. Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID). Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode. In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 18% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Voor patiÃ«nten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 18% van de patiÃ«nten op placebo. Voor de patiÃ«nten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo. In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 7% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Epilepsie Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering. Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1. 81 Gegeneraliseerde angststoornis Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden. Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1. In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 38% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiÃ«nten binnen gecontroleerde klinische studies. Van deze patiÃ«nten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiÃ«nten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiÃ«nten met chronische pijn. Absorptie Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel Ã©Ã©nmalige als herhaalde toediening optreden. De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op â¥ 90% en is dosis-onafhankelijk. Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur. De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd. De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline. Distributie Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarriÃ¨re passeert bij muizen, ratten en apen. Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten. Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg. Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Metabolisme Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd. Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline. Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis. In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer. 82 Eliminatie Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur. De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis). Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiÃ«nten met een afgenomen nierfunctie of bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1). Lineariteit / niet-lineariteit De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval. De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%). De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na Ã©Ã©nmalige toediening. Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren. Farmacokinetiek in speciale patiÃ«ntengroepen Geslacht Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beÃ¯nvloed door het geslacht. Nierfunctiestoornis De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring. Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd). Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1). Leverfunctiestoornis Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis. Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen. Oudere patiÃ«nten (ouder dan 65 jaar) De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd. Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd. Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiÃ«nten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen. In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie. Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van â¥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering. Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen. Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen. In prenatale / 83 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens. Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen. Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd. Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag. Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen. Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geÃ¯nduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken. Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen. Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren. Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten. Juveniele ratten zijn echter gevoeliger. Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename). Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling. Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling. Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maÃ¯szetmeel talk Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloÃ¯daal siliciumdioxide gezuiverd water rood ijzeroxide (E172) Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 84 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Aluminium blisters met 14 of 56 harde capsules. 100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. 100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/033-035 EU/1/04/279/042 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 85 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 300 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 300 mg pregabaline. Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule Wit-oranje, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 300â op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neuropathische pijn Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen. Epilepsie Lyrica is geÃ¯ndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiÃ«le epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen. Gegeneraliseerde angststoornis Lyrica is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neuropathische pijn De behandeling met pregabaline kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag. Epilepsie De behandeling met pregabaline kan worden geÃ¯nitieerd met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt. 86 Gegeneraliseerde angststoornis Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften. De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geÃ«valueerd te worden. De pregabalinebehandeling kan geÃ¯nitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiÃ«nt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag. Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag. De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt. Stopzetten van de pregabalinebehandeling Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met nierfunctiestoornis Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geÃ«limineerd door renale excretie als onveranderde stof. Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt: [ ] â¡ 1,23 Ã 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤ CLcr(ml/min) = â¢ â¢ â¥ (x 0,85 voor vrouwen) â£ serumcreatinine (Î¼ mol/l) â¥ â¦ Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren). Bij hemodialysepatiÃ«nten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie. Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1). Tabel 1: Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie Creatinine- Doserings- klaring (CLcr) (ml/min) Totale dagdosering pregabaline * schema Startdosering (mg/dag) Maximum dosering (mg/dag) â¥ 60 150 600 BID of TID â¥ 30 - < 60 75 300 BID of TID â¥ 15 - < 30 < 15 25 â 50 25 150 75 Eenmaal daags of BID Eenmaal daags Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses 25 100 Enkelvoudige dosis+ * de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis 87 Gebruik bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Gebruik bij kinderen en adolescenten Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3). Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar) Bij oudere patiÃ«nten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiÃ«nten met nierfunctiestoornis). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiÃ«nten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben. Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem. Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen. Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiÃ«nten kan doen toenemen. Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang. Daarom dient patiÃ«nten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiÃ«ntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep. De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte. Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen. Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking. Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken. Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, 88 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiÃ«nten die pregabaline kregen. Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiÃ«nten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie. Pregabaline dient bij deze patiÃ«nten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen. PatiÃ«nten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd. Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening. Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn. Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoÃ¯ne, carbamazepine, valproÃ¯nezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol. Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring. Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen. Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken. In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling. Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiÃ«nten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten. Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone. Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 89 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken. Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten. Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beÃ¯nvloeden. PatiÃ«nten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beÃ¯nvloedt. 4.8 Bijwerkingen In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiÃ«nten geÃ¯ncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiÃ«nten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies. De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid. De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit. In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiÃ«nten die pregabaline kregen en 7% bij patiÃ«nten die placebo kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid. In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan Ã©Ã©n patiÃ«nt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie. Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4). Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld. 90 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen Bijwerkingen Onbekende frequentie overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden neutropenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen hypoglycemie Vaak Soms euforie, verwarring, geÃ¯rriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie Zelden Zenuwstelselaandoeningen disinhibitie, toegenomen stemming Zeer vaak Vaak duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coÃ¶rdinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie Soms syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn Vaak Soms wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming Zelden perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid Onbekende frequentie keratitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen hyperacusis Soms Zelden tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen congestief hartfalen Soms Zelden blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken 91 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid Soms Zelden Onbekende frequentie papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn Soms Zelden Onbekende frequentie urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem Vaak Soms gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes Zelden verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiÃ«nten. De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. De patiÃ«nt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling. Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline. 4.9 Overdosering Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd. De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid. De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1). 92 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC code: N03A X16. Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur). Werkingsmechanisme Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (Î± 2-Î´ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen. Klinische ervaring Neuropathische pijn Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel. De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn. Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID). Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode. In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 18% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Voor patiÃ«nten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 18% van de patiÃ«nten op placebo. Voor de patiÃ«nten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo. In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 7% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore. Epilepsie Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering. Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschemaâ s gelijk. Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1. 93 Gegeneraliseerde angststoornis Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden. Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1. In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en 38% van de patiÃ«nten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt. In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiÃ«nten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiÃ«nten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween. Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiÃ«nten binnen gecontroleerde klinische studies. Van deze patiÃ«nten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiÃ«nten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiÃ«nten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiÃ«nten met chronische pijn. Absorptie Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel Ã©Ã©nmalige als herhaalde toediening optreden. De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op â¥ 90% en is dosis-onafhankelijk. Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur. De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd. De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline. Distributie Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarriÃ¨re passeert bij muizen, ratten en apen. Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten. Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg. Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Metabolisme Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd. Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline. Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis. In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer. 94 Eliminatie Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur. De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis). Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiÃ«nten met een afgenomen nierfunctie of bij patiÃ«nten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1). Lineariteit / niet-lineariteit De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval. De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%). De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na Ã©Ã©nmalige toediening. Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren. Farmacokinetiek in speciale patiÃ«ntengroepen Geslacht Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beÃ¯nvloed door het geslacht. Nierfunctiestoornis De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring. Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd). Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1). Leverfunctiestoornis Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis. Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen. Oudere patiÃ«nten (ouder dan 65 jaar) De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd. Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd. Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiÃ«nten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen. In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie. Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van â¥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering. Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen. Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen. In prenatale / 95 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens. Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen. Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd. Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag. Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen. Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geÃ¯nduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken. Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen. Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren. Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten. Juveniele ratten zijn echter gevoeliger. Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename). Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling. Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling. Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maÃ¯szetmeel talk Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloÃ¯daal siliciumdioxide gezuiverd water rood ijzeroxide (E172) Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 96 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Aluminium blisters met 14, 56 of 112 (2 x 56) harde capsules. 100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. 100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd). HDPE flacon met 200 harde capsules. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/023-025 EU/1/04/279/029 EU/1/04/279/032 EU/1/04/279/043 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 97 BIJLAGE II A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 98 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Pfizer GmbH Arzneimittelwerk, GÃ¶decke, Mooswaldallee 1, D-79090 Freiburg, Duitsland. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing â¢ ANDERE VOORWAARDEN De registratiehouder verbindt zich de studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren, zoals opgesomd in het Farmacovigilantie Plan. Er dient een up-to-date gemaakt Risk Management Plan verstrekt te worden volgens de CHMP- richtlijn betreffende Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik. 99 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 100 A. ETIKETTERING 101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENSTE VERPAKKINGSETIKET OP MULTIPACKS (2 x 56 HARDE CAPSULES) VERPAKT IN FOLIE (INCLUSIEF DE BLUE BOX) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 25 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 25 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 112 (2 verpakkingen van 56) harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 102 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/026 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos met blisterverpakking (14, 21, 56, 84, 100 en 56 (deel van een multipack)) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 25 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 25 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 25 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 harde capsules 21 harde capsules 56 harde capsules 84 harde capsules 100 harde capsules 56 harde capsules (deel van een multipack) 100 x 1 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is 104 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/001-005 EU/1/04/279/026 EU/1/04/279/036 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lyrica 25 mg 105 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (14, 21, 56, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 25 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 25 mg harde capsules Pregabaline 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Ltd {als MAH logo} 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (14, 21, 56, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 50 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 50 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 50 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 harde capsules 21 harde capsules 56 harde capsules 84 harde capsules 100 harde capsules 100 x 1 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is 107 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/006-010 EU/1/04/279/037 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lyrica 50 mg 108 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (14, 21, 56, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 50 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 50 mg harde capsules Pregabaline 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Ltd {als MAH logo} 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 109 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENSTE VERPAKKINGSETIKET OP MULTIPACKS (2 x 56 HARDE CAPSULES) VERPAKT IN FOLIE (INCLUSIEF DE BLUE BOX) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 75 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 75 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 112 (2 verpakkingen van 56) harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 110 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/027 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 111 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos met blisterverpakking (14, 56, 100 en 56 (deel van een multipack)) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 75 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 75 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 75 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 harde capsules 56 harde capsules 100 harde capsules 56 harde capsules (deel van een multipack) 100 x 1 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is 112 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/011-013 EU/1/04/279/027 EU/1/04/279/038 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lyrica 75 mg 113 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (14, 56 of 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 75 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 75 mg harde capsules Pregabaline 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Ltd {als MAH logo} 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 114 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Primaire flaconverpakking voor 75 mg harde capsules â verpakking van 200 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 75 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 75 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 200 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 115 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/030 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 116 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (21, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 100 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 100 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 100 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 21 harde capsules 84 harde capsules 100 harde capsules 100 x 1 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 117 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/014-016 EU/1/04/279/039 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lyrica 100 mg 118 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (21, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 100 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 100 mg harde capsules Pregabaline 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Ltd {als MAH logo} 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENSTE VERPAKKINGSETIKET OP MULTIPACKS (2 x 56 HARDE CAPSULES) VERPAKT IN FOLIE (INCLUSIEF DE BLUE BOX) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 150 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 150 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 112 (2 verpakkingen van 56) harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 120 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/028 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos met blisterverpakking (14, 56, 100 en 56 (deel van een multipack)) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 150 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 150 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 150 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 harde capsules 56 harde capsules 100 harde capsules 56 harde capsules (deel van een multipack) 100 x 1 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is 122 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/017-019 EU/1/04/279/028 EU/1/04/279/040 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lyrica 150 mg 123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (14, 56 of 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 150 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 150 mg harde capsules Pregabaline 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Ltd {als MAH logo} 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Primaire flaconverpakking voor 150 mg harde capsules â verpakking van 200 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 150 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 150 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 200 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 125 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/031 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 126 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (21, 84 of 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 200 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 200 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 200 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 21 harde capsules 84 harde capsules 100 harde capsules 100 x 1 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 127 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/020-022 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lyrica 200 mg 128 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (21, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 200 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 200 mg harde capsules Pregabaline 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Ltd {als MAH logo} 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 129 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos met blisterverpakking (14, 56 of 100 en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 225 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 225 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 225 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 harde capsules 56 harde capsules 100 harde capsules 100 x 1 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 130 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/033-035 EU/1/04/279/042 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lyrica 225 mg 131 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (14, 56 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 225 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 225 mg harde capsules Pregabaline 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Ltd {als MAH logo} 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 132 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENSTE VERPAKKINGSETIKET OP MULTIPACKS (2 x 56 HARDE CAPSULES) VERPAKT IN FOLIE (INCLUSIEF DE BLUE BOX) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 300 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 300 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 112 (2 verpakkingen van 56) harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 133 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/029 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 134 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos met blisterverpakking (14, 56, 100 en 56 (deel van een multipack)) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 300 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 300 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 300 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 harde capsules 56 harde capsules 100 harde capsules 56 harde capsules (deel van een multipack) 100 x 1 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is 135 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/023-025 EU/1/04/279/029 EU/1/04/279/043 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lyrica 300 mg 136 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking (14, 56 of 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 300 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 300 mg harde capsules Pregabaline 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Ltd {als MAH logo} 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 137 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Primaire flaconverpakking voor 300 mg harde capsules â verpakking van 200 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LYRICA 300 mg harde capsules Pregabaline 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 300 mg pregabaline 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dit product bevat lactosemonohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 200 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 138 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/279/032 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 139 B. BIJSLUITER 140 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER LYRICA 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 en 300 mg harde capsules (Pregabaline) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is LYRICA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u LYRICA inneemt 3. Hoe wordt LYRICA ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u LYRICA 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LYRICA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT LYRICA behoort tot de groep van geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van epilepsie, neuropathische pijn en gegeneraliseerde angststoornis (GAD). De veiligheid en doeltreffendheid van pregabaline bij patiÃ«nten jonger dan 18 jaar met perifere en centrale neuropathische pijn, epilepsie en gegeneraliseerde angststoornis zijn niet vastgesteld. Perifere en centrale neuropathische pijn: LYRICA wordt gebruikt bij de behandeling van langdurige pijnen die veroorzaakt worden door beschadigingen van de zenuwen. Diverse ziekten zoals diabetes of gordelroos (zona) kunnen perifere neuropathische pijn veroorzaken. Pijnwaarnemingen kunnen worden beschreven als heet, brandend, kloppend, schietend, stekend, scherp, kramp, pijnlijk, tintelend, gevoelloos, slapend. Perifere en centrale neuropathische pijn kan ook gepaard gaan met stemmingswisselingen, slaapstoornissen, vermoeidheid en kan invloed hebben op het lichamelijke en sociale functioneren en de totale kwaliteit van leven. Epilepsie: LYRICA wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde vormen van epilepsie bij volwassenen (partiÃ«le aanvallen met of zonder secondaire gegeneraliseerde aanvallen). Uw arts zal u LYRICA voorschrijven ter ondersteuning van de behandeling van uw epilepsie, indien uw huidige geneesmiddelen uw toestand niet onder controle houden. U dient LYRICA bovenop uw huidige behandeling in te nemen. LYRICA is niet bestemd om alleen te worden gebruikt, maar dient altijd te worden gebruikt in combinatie met andere anti-epileptica (geneesmiddelen gebruikt bij epilepsie). Gegeneraliseerde angststoornis: LYRICA wordt gebruikt bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD). De symptomen van GAD zijn langdurige en overmatige angst en bezorgdheid die moeilijk controleerbaar zijn. GAD kan ook rusteloosheid of een gevoel van spanning of irritatie veroorzaken, of kan ervoor zorgen dat je je snel vermoeid voelt, je moeilijk kunt concentreren, je niets meer kunt herinneren of lichtgeraakt bent, of kan spierspanning of slaapstoornissen veroorzaken. Dit is verschillend van de stress en de spanning in het dagelijkse leven. 141 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U LYRICA INNEEMT Neem LYRICA niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor pregabaline of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Lyrica. Wees extra voorzichtig met LYRICA Bij een aantal patiÃ«nten die LYRICA gebruiken, zijn symptomen gemeld die wijzen op een allergische reactie. Deze symptomen omvatten zwelling van het gezicht, lippen, tong en keel maar ook verspreide huiduitslag. U dient onmiddellijk contact op te nemen met uw arts indien Ã©Ã©n van deze reacties bij u optreedt. Bij het gebruik van LYRICA zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, waardoor het optreden van ongelukken (vallen) bij oudere patiÃ«nten kan toenemen. Wees daarom voorzichtig totdat u gewend bent aan het effect dat dit geneesmiddel zou kunnen hebben. LYRICA kan in verband worden gebracht met wazig zicht of andere veranderingen van het gezichtsvermogen. U dient het onmiddellijk aan uw arts te vertellen indien u veranderingen van uw gezichtsvermogen opmerkt. Bij bepaalde diabetespatiÃ«nten die in gewicht toenemen tijdens de behandeling met pregabaline kan een aanpassing van hun diabetesmedicatie noodzakelijk zijn. Bepaalde bijwerkingen zoals slaperigheid kunnen vaker voorkomen, omdat patiÃ«nten met ruggenmergletsel andere geneesmiddelen kunnen gebruiken om bijvoorbeeld pijn of spasticiteit te behandelen. Deze geneesmiddelen hebben dezelfde bijwerkingen als pregabaline en de ernst van deze bijwerkingen kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik. Er zijn bij sommige patiÃ«nten tijdens het gebruik van Lyrica meldingen geweest van congestief hartfalen; meestal waren dit oudere patiÃ«nten met hart- en vaataandoeningen. Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel dient u uw arts te vertellen als u in het verleden last hebt gehad van een hartaandoening. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Voordat u een nieuw geneesmiddel in combinatie met LYRICA inneemt, moet u dit met uw arts bespreken. Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. LYRICA en bepaalde andere geneesmiddelen kunnen elkaar beÃ¯nvloeden (interactie). Bij inname met bepaalde andere geneesmiddelen kan LYRICA bepaalde bijwerkingen van deze geneesmiddelen versterken, zoals ademhalingsstilstand en coma. Duizeligheid, slaperigheid en concentratievermindering kunnen verergeren als LYRICA samen met geneesmiddelen wordt toegediend die: â oxycodone (gebruikt als pijnstiller) â lorazepam (gebruikt bij de behandeling van angst) of â alcohol bevatten. LYRICA kan gelijktijdig met orale contraceptiva worden gebruikt. Gebruik van LYRICA met voedsel en drank LYRICA capsules mogen met of zonder voedsel worden ingenomen. Het wordt aanbevolen geen alcohol te drinken tijdens het gebruik van LYRICA. 142 Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. LYRICA mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij uw arts anders oordeelt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen doeltreffende anticonceptie te gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u tijdens het gebruik van LYRICA toch zwanger wordt, denkt dat u zwanger bent of zwanger zou willen worden. Het is niet aanbevolen om borstvoeding te geven tijdens het gebruik van LYRICA, omdat niet bekend is of LYRICA in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt tijdens de borstvoeding. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het gebruik van LYRICA kan leiden tot duizeligheid, slaperigheid en verminderde concentratie. U mag geen voertuigen besturen, machines bedienen of andere risicovolle activiteiten uitvoeren, totdat duidelijk is of dit geneesmiddel uw vermogen om bovengenoemde taken uit te voeren, al dan niet beÃ¯nvloedt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van LYRICA Raadpleeg uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt, indien uw arts u verteld heeft dat u bepaalde suikers niet kunt verdragen. 3. HOE WORDT LYRICA INGENOMEN Volg bij het innemen van LYRICA nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Uw arts zal bepalen welke dosis voor u geschikt is. LYRICA is uitsluitend bestemd voor oraal gebruik. Perifere en centrale neuropathische pijn, epilepsie of gegeneraliseerde angststoornis: Neem het aantal capsules dat door uw arts is voorgeschreven. De dosering is aangepast aan u en uw ziektebeeld en zal in het algemeen liggen tussen 150 en 600 mg per dag. Uw arts zal u vertellen dat u ofwel tweemaal ofwel driemaal per dag LYRICA moet innemen. Voor tweemaal per dag neemt u LYRICA Ã©Ã©nmaal â s ochtends en Ã©Ã©nmaal â s avonds in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Voor driemaal per dag neemt u LYRICA Ã©Ã©nmaal â s ochtends, Ã©Ã©nmaal â s middags en Ã©Ã©nmaal â s avonds in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Als u de indruk heeft dat de werking van LYRICA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in. Als u een oudere patiÃ«nt bent (ouder dan 65 jaar), dient u LYRICA in de gebruikelijke dosering in te nemen, behalve als u problemen met uw nieren heeft. Het is mogelijk dat uw arts u een ander doseringsschema en/of andere dosering voorschrijft als u nierproblemen heeft. Neem de capsule in zâ n geheel in met water. Neem LYRICA in totdat uw arts u vertelt dat u kunt stoppen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en tieners (jonger dan 18 jaar) zijn niet vastgesteld en daarom mag pregabaline niet worden gebruikt in deze leeftijdsgroep. 143 Wat u moet doen als u meer van LYRICA heeft ingenomen dan u zou mogen: Neem contact op met uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde Eerste Hulp Dienst van een ziekenhuis. Neem uw doosje of flacon met LYRICA capsules mee. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten LYRICA in te nemen Het is belangrijk om uw LYRICA capsules elke dag regelmatig op hetzelfde tijdstip in te nemen. Als u bent vergeten een dosis in te nemen, doe dit dan zo spoedig mogelijk als u eraan denkt, behalve als het tijd is voor uw volgende dosis. In dat geval neemt u gewoon de volgende dosis in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van LYRICA Stop niet met het innemen van LYRICA, tenzij uw arts u dit adviseert. Als uw behandeling wordt stopgezet, dient dit geleidelijk te gebeuren over een periode van minstens 1 week. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker. U moet weten dat er bij u bepaalde bijwerkingen kunnen optreden na het stoppen met de lange- en kortetermijnbehandelingen met pregabaline. Deze bijwerkingen bestaan uit: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepachtige symptomen, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid. Op dit moment is het niet duidelijk of deze symptomen vaker voorkomen of ernstiger worden als u pregabaline voor een langere tijd gebruikt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan LYRICA bijwerkingen hebben, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die zeer vaak, bij meer dan 1 persoon op 10, kunnen voorkomen zijn hieronder opgesomd: â¢ duizeligheid, vermoeidheid Bijwerkingen die vaak, bij meer dan 1 persoon op 100, kunnen voorkomen zijn hieronder opgesomd: â¢ verhoogde eetlust â¢ gevoel van verrukking, verwarring, veranderde seksuele interesse, geÃ¯rriteerdheid â¢ aandachtsstoornissen, onhandigheid, geheugenverlies, ongecontroleerde trillingen of bevingen, spraakstoornissen, tintelend gevoel â¢ wazig zien, dubbel zien â¢ draaierigheid â¢ droge mond, obstipatie, braken, winderigheid â¢ erectieproblemen â¢ zwelling van de ledematen, een dronken gevoel hebben, abnormale gang â¢ gewichtstoename Bijwerkingen die soms, bij meer dan 1 persoon op 1000, kunnen voorkomen zijn hieronder opgesomd: â¢ verlies van eetlust â¢ veranderd zelfbesef, rusteloosheid, depressie, agitatie, stemmingsveranderingen, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, hallucinaties, abnormale dromen, paniekaanvallen, onverschilligheid 144 â¢ moeite met denken, gevoelloosheid, ongewone oogbewegingen, spastische bewegingen, afgenomen reflexen, hyperactiviteit, duizelig worden bij opstaan, gevoelige huid, smaakverlies, brandend gevoel, trillingen bij bewegen, afgenomen bewustzijn, flauwvallen â¢ droge ogen, gezwollen ogen, oogpijn, zwakke ogen, waterige ogen â¢ versnelde hartslag â¢ blozen, opvliegers â¢ ademhalingsmoeilijkheden, droge neus â¢ opgezwollen buik, toegenomen speekselproductie, brandend maagzuur, gevoelloos rond de mond â¢ transpireren, huiduitslag â¢ spiertrekkingen, gewrichtszwellingen, spierkrampen, spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in de ledematen, spierstijfheid â¢ moeilijk of pijnlijk urineren, incontinentie â¢ zwakheid, vallen, dorst, beklemd gevoel op de borst Bijwerkingen die zelden, bij minder dan 1 persoon op 1000, voorkomen zijn hieronder opgesomd: â¢ lage bloeddruk, koude handen en voeten, hoge bloeddruk â¢ hoest, verstopte neus â¢ spierbeschadiging â¢ pijn op de borst, (tijdelijk) wegblijven van de menstruatie â¢ hoge bloedsuikerspiegel â¢ toegenomen gevoeligheid voor geluid â¢ hartritmestoornissen â¢ nierfalen, verminderde uitscheiding van urine Andere reacties die gemeld zijn na het in de handel brengen zijn hartfalen; verlies van bewustzijn; overgevoeligheids- en allergische reacties (die kunnen bestaan uit: opgezwollen gezicht, gezwollen tong, moeilijkheden met ademen, jeuk, ontsteking van de ogen (keratitis) en een ernstige huidreactie gekenmerkt door uitslag, blaren, vervelling van de huid en pijn), geestelijke achteruitgang, achterblijven van urine in de blaas ten gevolge van een gestoorde blaaslediging, diarree, hoofdpijn enmisselijkheid. U dient onmiddellijk medisch advies in te winnen als u merkt dat uw tong of gezicht begint op te zwellen of als uw huid rood wordt en er blaarvorming of vervelling begint op te treden. Bepaalde bijwerkingen zoals slaperigheid kunnen vaker voorkomen, omdat patiÃ«nten met ruggenmergletsel andere geneesmiddelen kunnen gebruiken om bijvoorbeeld pijn of spasticiteit te behandelen. Deze geneesmiddelen hebben dezelfde bijwerkingen als pregabaline en de ernst van deze bijwerkingen kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U LYRICA Houd LYRICA buiten het bereik en het zicht van kinderen. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Gebruik LYRICA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 145 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat LYRICA - Het werkzame bestanddeel is pregabaline. Elke harde capsule bevat 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg of 300 mg pregabaline. - De andere bestanddelen zijn: lactosemonohydraat, maÃ¯szetmeel, talk, gelatine, titaniumdioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, watervrij colloÃ¯daal siliciumdioxide, zwarte inkt (die schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol en kaliumhydroxide bevat) en water. - De 75, 100, 200, 225 en 300 mg capsules bevatten tevens rood ijzeroxide (E172). Hoe ziet LYRICA er uit en de inhoud van de verpakking â LYRICA 25 mg capsules zijn witte harde capsules, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 25â op het onderste deel van de capsule. â LYRICA 50 mg capsules zijn witte harde capsules, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 50â op het onderste deel van de capsule. Het onderste deel van de capsule is gemerkt met een zwarte band. â LYRICA 75 mg capsules zijn wit-oranje harde capsules, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 75â op het onderste deel van de capsule. â LYRICA 100 mg capsules zijn oranje harde capsules, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 100â op het onderste deel van de capsule. â LYRICA 150 mg capsules zijn witte harde capsules, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 150â op het onderste deel van de capsule. â LYRICA 200 mg capsules zijn licht oranje harde capsules, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 200â op het onderste deel van de capsule. â LYRICA 225 mg capsules zijn wit- licht oranje harde capsules, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 225â op het onderste deel van de capsule. â LYRICA 300 mg capsules zijn wit-oranje harde capsules, met opdruk â Pfizerâ op het bovenste deel en â PGN 300â op het onderste deel van de capsule. LYRICA is beschikbaar in zeven verpakkingsgrootten vervaardigd uit PVC met aluminiumfolie aan de rugzijde: een verpakking van 14 capsules met 1 blisterstrip, een verpakking van 21 capsules met 1 blisterstrip, een verpakking van 56 capsules met 4 blisterstrips, een verpakking van 84 capsules met 4 blisterstrips, een verpakking van 100 capsules met 10 blisterstrips, een verpakking van 112 (2 x 56) capsules en een geperforeerde eenheidsblisterverpakking van 100 x 1 capsules. LYRICA is tevens beschikbaar in een HDPE flacon met 200 capsules voor de 75, 150 en 300 mg sterktes. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Registratiehouder en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Fabrikant: Pfizer GmbH Arzneimittelwerk, GÃ¶decke, Mooswaldallee 1, D-79090 Freiburg, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: 146 BelgiÃ«/Belgique/Belgien Pfizer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 554 62 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑÐºÑÐµÐ¼Ð±ÑÑÐ³ Ð¡ÐÐ Ð, ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333 MagyarorszÃ¡g PFIZER Kft. Tel. + 36 1 488 37 00 Ä eskÃ¡ republika Pfizer spol s.r.o. Tel: ï¨ +420-283-004-111 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel: +356 21220174 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)721 6101 9000 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Ãsterreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Pfizer Hellas A.E. Î¤Î·Î».: +30 210 67 85 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 EspaÃ±a Pfizer S.A. Tel: +34 91 490 99 00 Portugal LaboratÃ³rios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 France Pfizer TÃ©l: +33 (0)1 58 07 34 40 RomÃ¢nia Pfizer RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: + 1800 633 363 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruÅ¾ nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386/1/52 11 400 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421â 2â 3355 5500 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh. / Tel: +358 (0)9 43 00 40 147 ÎÏÏÏÎ¿Ï GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Î¤Î·Î»: +35722818087 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiÄ le LatvijÄ Tel: +371 670 35 775 United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1737 331111 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 148	human medication	lyrica
European Medicines Agency EMEA/H/C/521 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) LYSODREN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Lysodren? Lysodren is een geneesmiddel dat de werkzame stof mitotaan bevat. Het is beschikbaar in de vorm van witte, ronde tabletten (500 mg). Wanneer wordt Lysodren voorgeschreven? Lysodren wordt gebruikt voor de behandeling van verschijnselen van gevorderd bijnierschorscarcinoom (kanker van de buitenste laag van de bijnier). Het wordt toegepast wanneer de kanker niet-resectabel is (niet operatief kan worden verwijderd), gemetastaseerd is (zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam) of recidief is (na behandeling teruggekomen). Aangezien het aantal patiÃ«nten met bijnierschorscarcinoom klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd en werd Lysodren op 12 juni 2002 aangewezen als weesgeneesmiddel (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten). Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Lysodren gebruikt? Behandeling met Lysodren moet worden gestart en gecontroleerd door een specialist met de juiste ervaring. De aanbevolen aanvangsdosis bij volwassenen is 2 tot 3 g per dag, verdeeld over twee of drie doses, ingenomen tijdens maaltijden met vet voedsel. Een aanvangsdosis van 4 tot 6 g per dag kan worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie dringend regulatie nodig is van het syndroom van Cushing (een combinatie van verschijnselen van bijnierkanker veroorzaakt door hoge hormoonspiegels). De dosis wordt stapsgewijs verhoogd tot een optimale dosis wordt bereikt die de beste resultaten geeft zonder onaanvaardbare bijwerkingen te veroorzaken. De spiegels van de werkzame stof in het bloed moeten vaak worden gecontroleerd, waarbij met de uiteindelijke streefdosis bloedspiegels tussen 14 en 20 mg per liter zouden moeten worden bereikt. Doorgaans wordt dit binnen drie tot vijf maanden bereikt. Spiegels boven 20 mg/l kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken zonder dat het geneesmiddel beter werkt. De dosis kan worden verlaagd of de behandeling onderbroken als zich bij de patiÃ«nt bijwerkingen voordoen. De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiÃ«nt er baat bij heeft. Als na drie maanden behandeling met de optimale dosis geen verbetering van de verschijnselen optreedt, moet de behandeling worden stopgezet. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ï£ European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Er is beperkte informatie voorhanden over het gebruik van Lysodren bij kinderen, maar er wordt een aanvangsdosis per dag aanbevolen van 1,5 tot 3,5 g per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van het kind). Lysodren wordt niet aanbevolen voor toepassing bij patiÃ«nten met ernstige lever- of nierproblemen, en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij personen met lichte of matige lever- of nierproblemen. Voorzichtigheid is ook geboden bij toepassing bij oudere patiÃ«nten; bij hen moeten de bloedspiegels vaak worden gecontroleerd. PatiÃ«nten die Lysodren innemen, moeten de â Lysodren-patiÃ«ntenkaartâ krijgen die ze bij zich moeten dragen voor het geval zich een noodsituatie voordoet, om medisch personeel (zoals artsen en verpleegkundigen) te informeren dat ze het geneesmiddel gebruiken. Hoe werkt Lysodren? De schors van de bijnier produceert steroÃ¯dhormonen. Wanneer in dit gebied kanker ontstaat, kunnen de spiegels van deze hormonen stijgen, waardoor de verschijnselen van de aandoening ontstaan. De werking van mitotaan, de werkzame stof in Lysodren, zou berusten op het beschadigen van de mitochondriÃ«n (de energieproducerende onderdelen van cellen) van cellen in de bijnier waardoor deze niet goed meer werken. Hierdoor wordt de productie van sommige steroÃ¯dhormonen verlaagd. Het kan ook de afbraak van deze hormonen beÃ¯nvloeden. Samen verlagen deze effecten de spiegels van de hormonen in het lichaam, waardoor de verschijnselen van de ziekte verbeteren. Hoe is Lysodren onderzocht? Aangezien de werkzame stof in Lysodren, mitotaan, een geneesmiddel is dat zijn diensten ruimschoots heeft bewezen en al sinds 1959 in Europa wordt gebruikt bij de behandeling van bijnierschorscarcinoom, heeft de firma ter ondersteuning van de goedkeuringsaanvraag voor Lysodren informatie overgelegd uit gepubliceerde vakliteratuur. Zij heeft de resultaten gepresenteerd van 220 onderzoeken die sinds 1990 zijn gepubliceerd over het gebruik van het geneesmiddel bij gemetastaseerd bijnierschorscarcinoom dat niet operatief kan worden verwijderd. De onderzoeken hadden betrekking op meer dan 500 volwassenen en kinderen die met een verschillende tijdsduur werden behandeld met alleen mitotaan of met mitotaan in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker. De voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid in de onderzoeken waren overlevingstijd, verkleining van de tumor en de periode waarin de ziekteverschijnselen afwezig waren. Welke voordelen bleek Lysodren tijdens de studies te hebben? Over het geheel genomen duidden de onderzoeken erop dat Lysodren voordeel zou kunnen opleveren bij patiÃ«nten met gevorderd bijnierschorscarcinoom door verlenging van de overlevingstijd (in enkele gevallen met meer dan vijf jaar) en verkleining of stabilisering van de tumorafmeting bij 20 tot 30% van de patiÃ«nten. Het verminderde ook de verschijnselen van de ziekte, met name bij patiÃ«nten bij wie de kanker hoge hormoonspiegels veroorzaakte. Er was onvoldoende bewijs om het gebruik als toevoeging aan andere geneesmiddelen tegen kanker te ondersteunen. Er was slechts beperkte informatie over het gebruik van mitotaan bij kinderen beschikbaar, maar over het geheel genomen bleven de kinderen gedurende gemiddeld zeven maanden ziektevrij wanneer ze het geneesmiddel gebruikten. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Lysodren in? De meest voorkomende bijwerkingen van Lysodren (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn verhoogde bloedspiegels van leverenzymen, cholesterol en triglyceriden (een type vet), leukopenie (verminderd aantal witte bloedcellen), verlengde bloedingstijd, ataxie (moeite met het coÃ¶rdineren van bewegingen), paresthesie (abnormale gevoelsgewaarwordingen zoals kriebelingen of tintelingen), vertigo (draaiduizeligheid), slaperigheid, mucositis (ontsteking van de slijmvliezen, bijvoorbeeld het mondslijmvlies), braken, diarree, misselijkheid, epigastrisch ongemak (naar gevoel in de maagstreek), huiduitslag, myasthenie (spierzwakte), bijnierinsufficiÃ«ntie (verminderde werking van de bijnier), anorexie (geen eetlust), asthenie (zwakte), gynaecomastie (borstvergroting) en verwardheid. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Lysodren. 2/3 Lysodren mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor mitotaan of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het middel mag niet worden toegepast bij patiÃ«nten die borstvoeding geven of die spironolacton (een diureticum of â plaspil ') gebruiken. Waarom is Lysodren goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Lysodren groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van gevorderd bijnierschorscarcinoom, maar heeft opgemerkt dat het effect van Lysodren niet is vastgesteld bij bijnierschorscarcinoom dat geen hoge steroÃ¯dhormonenspiegels produceert. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Lysodren. Overige informatie over Lysodren: De Europese Commissie heeft op 28 april 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Lysodren verleend aan Laboratoire HRA Pharma. Deze vergunning werd op 28 april 2009 verlengd. De samenvatting van het advies van het ComitÃ© voor weesgeneesmiddelen (COMP) voor Lysodren is hier beschikbaar. Klik hier voor het volledige EPAR voor Lysodren. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2009. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkten Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootten EU/1/04/273/001 Lysodren 500 mg Tablet Oraal gebruik Fles (HDPE) 100 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Lysodren 500 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elk tablet bevat 500 mg mitotaan. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Witte, dubbelconvexe, ronde tabletten met breukgleuf. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Symptomatische behandeling van gevorderd (niet resectabel, metastatisch of recidief) bijnierschorscarcinoom. De invloed van Lysodren op niet-functioneel carcinoom van de bijnierschors is niet vastgesteld. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden opgestart en opgevolgd door een ervaren specialist. Dosering De behandeling bij volwassenen moet worden begonnen met 2-3 g mitotaan per dag en stapsgewijs (bijv. met intervallen van twee weken) worden verhoogd tot het mitotaangehalte in het plasma een therapeutisch venster tussen 14 en 20 mg/l bereikt. Bij patiÃ«nten met veel symptomen van Cushing is het belangrijk om de symptomen onder controle te krijgen en kan worden opgestart met een hogere aanvangsdosis tussen 4 - 6 g per dag en kan de dagelijkse dosis sneller worden verhoogd (bijv. elke week). Een startdosis hoger dan 6 g/dag wordt in het algemeen niet aanbevolen. Dosisaanpassing, controle en beÃ«indiging Dosisaanpassing is gericht op het bereiken van een therapeutisch venster (mitotaangehalte in het plasma tussen 14 en 20 mg/l), hetgeen een optimaal gebruik van Lysodren met acceptabele veiligheid garandeert. Neurologische toxiciteit is namelijk in verband gebracht met gehaltes boven 20 mg/l en zodoende mag deze drempel niet worden bereikt. Er zijn aanwijzingen dat plasmaniveaus van mitotaan hoger dan 14 mg/l kunnen leiden tot een verbeterde werkzaamheid. Plasmaniveaus van mitotaan hoger dan 20 mg/l kunnen in verband worden gebracht met ernstige bijwerkingen en bieden geen verder voordeel wat betreft de werkzaamheid. De plasmaniveaus van mitotaan dienen derhalve te worden gecontroleerd teneinde de Lysodren-dosis aan te passen en het bereiken van toxische niveaus te vermijden. De dosering moet individueel worden aangepast op basis van de controle van het plasmaniveau van mitotaan en de klinische tolerantie totdat het plasmaniveau van mitotaan het therapeutische venster van 14 tot 20 mg/l bereikt. De doelplasmaconcentratie wordt meestal binnen een periode van 3 tot 5 maanden bereikt. Het plasmaniveau van mitotaan moet worden gecontroleerd na elke dosiswijziging en met frequente intervallen (bijv. elke twee weken) totdat de optimale onderhoudsdosis is bereikt. De controle moet vaker plaatsvinden (bijv. elke week) als er een hoge startdosis is gebruikt. Bij dosisaanpassing moet er rekening mee worden gehouden dat de aanpassing niet onmiddellijk leidt tot verandering van het plasmaniveau van mitotaan (rubriek 4.4). Bovendien dient controle van het plasmaniveau van mitotaan in verband met weefselaccumulatie regelmatig (bijv. maandelijks) plaats te vinden na het bereiken van de onderhoudsdosis. Regelmatige controle (bijv. elke twee maanden) van het plasmaniveau van mitotaan is eveneens noodzakelijk na onderbreking van de behandeling. De behandeling kan worden hervat wanneer het plasmaniveau van mitotaan tussen 14 en 20 mg/l ligt. Vanwege de lange halfwaardetijd kunnen significante serumconcentraties nog wekenlang na staking van de behandeling aanhouden. Bij het optreden van ernstige bijwerkingen, zoals neurotoxiciteit, dient de behandeling met mitotaan tijdelijk te worden onderbroken. In geval van lichte toxiciteit kan de dosis worden verlaagd totdat de maximaal te verdragen dosis is bereikt. Behandeling met Lysodren dient te worden voortgezet zolang er klinische voordelen worden waargenomen. Indien er na drie maanden geen klinische voordelen worden waargenomen bij een optimale dosis, dient de behandeling permanent te worden gestaakt. Speciale populatie Pediatrische patiÃ«nten De ervaring bij kinderen is beperkt. De pediatrische dosering van mitotaan is nog niet goed getypeerd, maar lijkt gelijk te zijn aan die van volwassenen na correctie voor lichaamsoppervlak: 2 De behandeling moet worden opgestart met 1,5 tot 3,5 g/m / dag bij kinderen en adolescenten met als doel 4 g/m2/dag te bereiken. Het plasmaniveau van mitotaan moet worden gecontroleerd net als bij volwassenen, met extra aandacht op het moment dat het plasmaniveau 10 mg/l bereikt als er een snelle toename in het plasmaniveau wordt afgenomen. De dosis kan na 2 of 3 maanden worden verlaagd naar gelang de plasmaniveaus van mitotaan of in geval van ernstige toxiciteit. Leverbeschadiging Aangezien mitotaan voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, zullen de plasmaniveaus van mitotaan waarschijnlijk stijgen als de leverfunctie beschadigd is. Er is geen ervaring met het gebruik van mitotaan bij patiÃ«nten met leverbeschadiging en er zijn dus onvoldoende gegevens beschikbaar om een dosisaanbeveling voor deze groep te doen. Het gebruik van mitotaan bij patiÃ«nten met ernstige leverbeschadiging wordt afgeraden. Bij patiÃ«nten met lichte of matige leverbeschadiging dient voorzichtigheid in acht te worden genomen en een controle van de biochemie van de lever te worden uitgevoerd. Controle van plasmaniveaus van mitotaan wordt met name bij deze patiÃ«nten aanbevolen (zie 4.4). Nierbeschadiging Er is geen ervaring met het gebruik van mitotaan bij patiÃ«nten met nierbeschadiging en er zijn dus onvoldoende gegevens beschikbaar om een dosisaanbeveling voor deze groep te doen. Het gebruik van mitotaan bij patiÃ«nten met ernstige nierbeschadiging wordt afgeraden en in gevallen van lichte tot matige nierbeschadiging moet voorzichtigheid in acht worden genomen. Controle van plasmaniveaus van mitotaan wordt met name bij deze patiÃ«nten aanbevolen (zie 4.4). Bejaarde patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) Er is geen ervaring met het gebruik van mitotaan bij bejaarde patiÃ«nten en er zijn dus onvoldoende gegevens beschikbaar om een dosisaanbeveling voor deze groep te doen. Er is voorzichtigheid geboden en frequente controle van plasmaniveaus van mitotaan wordt sterk aanbevolen. Wijze van toediening De totale dagelijkse dosis kan naar wens van de patiÃ«nt worden verdeeld in twee of drie doses. De tabletten dienen tijdens een maaltijd met vetrijk voedsel te worden ingenomen met water (zie rubriek 4.5). De patiÃ«nt moet worden geadviseerd geen tabletten in te nemen die er beschadigd uitzien en verzorgers dienen wegwerphandschoenen te dragen bij hantering van de tabletten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Borstvoeding (zie rubriek 4.6) Gelijktijdig gebruik met spironolacton (zie rubriek 4.5) 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voor het begin van de behandeling: Grote metastatische massa's dienen zoveel mogelijk operatief te worden verwijderd voordat de behandeling met mitotaan wordt gestart, om het risico op infarct en bloeding in de tumor als gevolg van een snel cytotoxisch effect van mitotaan tot een minimum te beperken. Risico van bijnierinsufficiÃ«ntie: Alle patiÃ«nten met niet-functionele tumoren en 75% van de patiÃ«nten met functionele tumoren vertonen tekenen van bijnierinsufficiÃ«ntie. Daarom kan steroÃ¯denvervanging bij deze patiÃ«nten noodzakelijk zijn. Aangezien mitotaan het plasmaniveau van steroÃ¯de-bindende proteÃ¯nen verhoogt, zijn bepalingen van vrije cortisol en corticotropine (ACTH) noodzakelijk voor een optimale dosering van steroÃ¯devervanging (zie rubriek 4.8). Shock, ernstig trauma of infectie: Toediening van mitotaan dient onmiddellijk na een shock, ernstig trauma of infectie tijdelijk te worden beÃ«indigd, omdat de belangrijkste werking ervan bijnieronderdrukking is. In dergelijke omstandigheden moeten exogene steroÃ¯den worden toegediend, aangezien de onderdrukte bijnier mogelijk niet onmiddellijk begint met het uitscheiden van steroÃ¯den. Vanwege een verhoogd risico op acute insufficiÃ«ntie van de bijnierschors moeten patiÃ«nten de opdracht krijgen direct contact op te nemen met hun arts indien zich letsel, infectie of een andere ziekte voordoet. PatiÃ«nten dienen de met de bijsluiter meegeleverde Lysodren-patiÃ«ntenkaart bij zich te dragen, waarop staat aangegeven dat zij gevoelig zijn voor bijnierinsufficiÃ«ntie en dat er in geval van spoedeisende hulp adequate voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen. Controle plasmaniveaus: Het plasmaniveau van mitotaan moet worden gecontroleerd teneinde de mitotaandosis aan te passen, met name als een hoge startdosis noodzakelijk wordt geacht. Aanpassing van de dosis kan noodzakelijk zijn om het gewenste therapeutische niveau te bereiken in het venster tussen 14 en 20 mg/l en specifieke bijwerkingen te voorkomen (zie rubriek 4.2). Nier- of leverbeschadiging: Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van mitotaan te ondersteunen bij patiÃ«nten met een ernstige nier- of leverbeschadiging. Bij patiÃ«nten met lichte of matige nier- of leverbeschadiging dient voorzichtigheid in acht te worden genomen en een controle van het plasmaniveau van mitotaan aanbevolen (zie rubriek 4.2). Mitotaan weefselaccumulatie: Mitotaan wordt opgeslagen in vetweefsel, wat kan leiden tot een langere halfwaardetijd en mogelijke accumulatie van mitotaan. Als gevolg daarvan kan het mitotaangehalte ondanks een constante dosis stijgen. Daarom is controle van het plasmaniveau van mitotaan (bijv. elke twee maanden) tevens noodzakelijk na onderbreking van de behandeling, aangezien een verlengde afgifte van mitotaan kan optreden. Voorzichtigheid en nauwlettende controle van het plasmaniveau van mitotaan wordt ten zeerste aanbevolen bij de behandeling van patiÃ«nten met overgewicht. Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel: Langdurige continue toediening van hoge doses mitotaan kan leiden tot omkeerbare hersenbeschadiging en functieaantasting. Gedragscontroles en neurologische controles moeten regelmatig worden uitgevoerd, met name wanneer het plasmaniveau van mitotaan hoger is dan 20 mg/l (zie rubriek 4.8). Duur bloeding: Er wordt een langere duur van de bloeding gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met mitotaan en hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer een operatie wordt overwogen (zie rubriek 4.8). Warfarine en cumarine-achtige anticoagulantia: Artsen dienen de patiÃ«nten nauwlettend te controleren voor een vereiste wijziging van de dosering van anticoagulantia bij het toedienen van mitotaan aan patiÃ«nten die cumarine-achtige anticoagulantia krijgen (zie rubriek 4.5). Substanties die door middel van cytochroom P450 worden gemetaboliseerd: Mitotaan heeft een leverenzym-inducerende werking en voorzichtigheid is geboden in geval van gelijktijdig gebruik met medicijnen die worden beÃ¯nvloed door leverenzyminductie (zie rubriek 4.5). Vruchtbare vrouwen: Vruchtbare vrouwen moeten doeltreffende anticonceptie gebruiken gedurende de behandeling met mitotaan (zie rubriek 4.6). Pediatrische patiÃ«nten: Bij kinderen en adolescenten kan neuropsychologische retardatie worden waargenomen tijdens de behandeling met mitotaan. In dergelijke gevallen dient de schildklierfunctie te worden onderzocht om een mogelijke schildklierbeschadiging op te sporen die in verband staat met de behandeling met mitotaan. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Spironolacton: Mitotaan mag niet worden gegeven in combinatie met spironolacton, aangezien het actieve bestanddeel de werking van mitotaan kan blokkeren (zie rubriek 4.3). Warfarine en cumarine-achtige anticoagulantia: Van mitotaan is vermeld dat het het metabolisme van warfarine versnelt door het mechanisme van microsomale leverenzyminductie, hetgeen leidt tot verhoogde vereiste doseringen van warfarine. Daarom dienen artsen de patiÃ«nten nauwlettend te controleren voor een vereiste wijziging van de dosering van anticoagulantia bij het toedienen van mitotaan aan patiÃ«nten die cumarine-achtige anticoagulantia krijgen. Substanties die door middel van cytochroom P450 worden gemetaboliseerd: Mitotaan blijkt een inductief effect te hebben op cytochroom P450-enzymen. Daarom kunnen de plasmaconcentraties van de via cytochroom P450 gemetaboliseerde substanties zijn gewijzigd. Bij gebrek aan informatie over de betrokken specifieke P450-isoenzymen is voorzichtigheid geboden wanneer er tegelijkertijd actieve, via deze weg gemetaboliseerde substanties worden voorgeschreven, zoals anticonvulsiva, rifabutine, rifampicine, griseofulvine en sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die inwerken op het centrale zenuwstelsel: Mitotaan kan bij hoge concentraties leiden tot bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8). Hoewel er geen specifieke informatie beschikbaar is over farmacodynamische interacties in het centrale zenuwstelsel, dient hier rekening mee te worden gehouden bij het gelijktijdig voorschrijven van geneesmiddelen die een onderdrukkende werking hebben op het centrale zenuwstelsel. Vetrijk voedsel: Gegevens met diverse mitotaanformuleringen duiden erop dat toediening met vetrijk voedsel de absorptie van mitotaan vergroot. Hormoonbindend proteÃ¯ne: Er is aangetoond dat mitotaan het plasmahormoonbindend proteÃ¯ne verhoogt (bijv. sekshormoonbindend globuline (SHBG) en corticosteroÃ¯d-bindend globuline (CBG)). Hiermee moet rekening worden gehouden bij het interpreteren van de resultaten van hormonale tests en kan leiden tot gynecomastie. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Gegevens over een beperkt aantal onderzochte zwangerschappen tonen afwijkingen aan de bijnieren van de foetus aan na blootstelling aan mitotaan. Er zijn geen voortplantingsstudies met mitotaan uitgevoerd bij dieren. Studies bij dieren met soortgelijke substanties hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Lysodren dient uitsluitend aan zwangere vrouwen te worden gegeven als dit strikt noodzakelijk is en als het klinisch voordeel duidelijk opweegt tegen het potentiÃ«le gevaar voor de foetus. Vruchtbare vrouwen moeten doeltreffende anticonceptie gebruiken gedurende en na de behandeling zolang het plasmaniveau van mitotaan kan worden aangetoond. Er moet rekening worden gehouden met de verlengde eliminatie van mitotaan uit het lichaam na beÃ«indiging van de inname van Lysodren. Borstvoeding Vanwege de lipofiele aard van mitotaan is het waarschijnlijk dat de stof wordt uitgescheiden in de moedermelk. Borstvoeding vormt een contra-indicatie bij het innemen van mitotaan (zie rubriek 4.3) en na de behandeling zolang het plasmaniveau van mitotaan kan worden aangetoond. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Lysodren heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Ambulante patiÃ«nten dienen te worden gewezen op de invloed op de rijvaardigheid en het bedienen van machines. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsgegevens zijn gebaseerd op literatuur (voornamelijk retrospectieve onderzoeken). Meer dan 80% van de met mitotaan behandelde patiÃ«nten vertoonde ten minste Ã©Ã©n van de bijwerkingen. De onderstaande bijwerkingen zijn geclassificeerd naar frequentie en systeemorgaanklasse. De frequentiegroepering is gedefinieerd volgens de onderstaande conventie: Zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10), soms (â¥ 1/1,000 tot < 1/100), zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevensniet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1: Frequentie van bijwerkingen afkomstig uit literatuurgegevens Bijwerking Systeemorgaanklasse Zeer vaak Vaak Onbekend Onderzoeken Verhoogde leverenzymen Verhoogd plasmacholesterol Verhoogde plasmatriglyceriden Verlaagd urinezuur in het bloed Aandoeningen van bloed en lymfesysteem Leukopenie Verlengde bloedingstijd Anemie Trombocytopenie Aandoeningen centrale zenuwstelsel Ataxie Paresthesie Duizeligheid Slaperigheid Geestelijke aftakeling Polyneuropathie Bewegingsstoornis Draaierigheid Hoofdpijn Oogaandoeningen Maculopathie Retinatoxiciteit Diplopie Lensopaciteit Verslechtering gezichtsvermogen Wazig zien Gastrointestinale aandoeningen Mucositis Overgeven Diarree Misselijkheid Epigastrisch ongemak Overmatige speekselvorming Nieraandoeningen en aandoeningen van de urinewegen Huid- en subcutane weefselaandoeningen Huiduitslag Hemorragische cystitis Hematurie ProteÃ¯nurie Aandoeningen aan gewrichten, spieren en bindweefsel Myasthenie Endocriene aandoeningen NierinsufficiÃ«ntie Schildklierbeschadiging Metabolische aandoeningen en voedingsstoornissen Infecties en infestaties Vaatziekten Anorexia Hypercholesterolemie Hypertriglyceridemie Hypouricemie Opportunistische mycoses Hypertensie Orthostatische hypotensie Blozen Algemene aandoeningen en aandoeningen van de toedieningsplek Asthenie Hyperpyrexie Gegeneraliseerde pijn Lever- en galaandoeningen Auto-immune hepatitis Leverbeschadiging (hepatocellulair/choles- tatisch/gemengd) Borst- en voorplantingssysteemaa ndoeningen Gynecomastie Psychiatrische aandoeningen Verwardheid ï Gastrointestinale aandoeningen worden het meest gerapporteerd (10 tot 100% van de patiÃ«nten) en zijn reversibel wanneer de dosis wordt verlaagd. Sommige van deze effecten (anorexia) kunnen een kenmerk zijn van een beginnende beschadiging van het centrale zenuwstelsel. Bijwerkingen van het zenuwstelsel treden bij ongeveer 40% van de patiÃ«nten op. Andere bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel zijn in de literatuur vermeld, zoals geheugenstoornissen, agressiviteit, centraal vestibulair syndroom, dysartrie of het syndroom van Parkinson. Ernstige bijwerkingen schijnen in verband te staan met de cumulatieve blootstelling aan mitotaan en treden vaak op bij plasmaniveaus van mitotaan van 20 mg/l of hoger. Bij hoge doseringen en na langdurig gebruik kan beschadiging van de hersenfunctie optreden. Bijwerkingen van het zenuwstelsel blijken reversibel na beÃ«indiging van de behandeling met mitotaan en verlaagde plasmaniveaus (zie rubriek 4.4). ï Huiduitslag is bij 5 tot 25% van de patiÃ«nten gemeld en lijkt niet dosisafhankelijk te zijn. ï Leukopenie is gemeld bij 8 tot 12% van de patiÃ«nten. Verlengde bloedingstijd blijkt vaak voor te komen (90%): hoewel de exacte werking van een dergelijk effect niet bekend is en het verband met mitotaan of met de onderliggende ziekte niet zeker is, dient hier rekening mee te worden gehouden wanneer een operatie wordt overwogen. ï Vaak wordt een verhoogde activiteit van leverenzymen (gamma-GT, aminotransferase, alkalinefosfatase) waargenomen. Auto-immune hepatitis is gemeld bij 7% van de patiÃ«nten, zonder overige informatie over de werking. Het niveau van leverenzymen wordt weer normaal wanneer de mitotaandosis wordt verlaagd. Er is een geval van cholestatische hepatitis gemeld. Daarom kan de mogelijkheid van door mitotaan veroorzaakte leverbeschadiging niet worden uitgesloten. Pediatrische patiÃ«nten Neuropsychologische retardatie kan worden waargenomen tijdens de behandeling met mitotaan. In dergelijke gevallen dient de schildklierfunctie te worden onderzocht om een mogelijke schildklierbeschadiging op te sporen die in verband staat met de behandeling met mitotaan. HypothyroÃ¯die en groeiachterstand kan eveneens worden waargenomen. 4.9 Overdosering Overdosering van mitotaan kan leiden tot beschadiging van het centrale zenuwstelsel, met name als de plasmaniveaus van mitotaan hoger zijn dan 20 mg/l. Er is geen antigif vastgesteld tegen overdosering van mitotaan. De patiÃ«nt dient nauwlettend in de gaten te worden gehouden, ermee rekening houdend dat de beschadiging weliswaar reversibel is, maar dat het vanwege de lange halfwaardetijd en de lipofiele aard van mitotaan weken kan duren voordat alles weer normaal is. Andere effecten dienen symptomatisch te worden behandeld. Vanwege de lipofiele aard is mitotaan waarschijnlijk niet dialyseerbaar. Aanbevolen wordt om de controlefrequentie van het plasmaniveau van mitotaan te verhogen (bijv. elke twee weken) bij patiÃ«nten die risico lopen op overdosering (bijv. in geval van nier- of leverbeschadiging, patiÃ«nten met overgewicht of patiÃ«nten waarbij recentelijk gewichtsverlies is opgetreden). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel, ATC-code: L01XX23 Werkingsmechanisme Mitotaan is een adrenale cytotoxisch actieve substantie, hoewel het ook adrenale inhibitie kan veroorzaken, schijnbaar zonder celdestructie. Het biochemische werkingsmechanisme is onbekend. Er zijn gegevens die erop duiden dat mitotaan het perifere metabolisme van steroÃ¯den wijzigt en de adrenale cortex rechtstreeks onderdrukt. De toediening van mitotaan wijzigt het extra-adrenale metabolisme van cortisol bij de mens, hetgeen leidt tot een daling van meetbare 17- hydroxycorticosteroÃ¯den, hoewel plasmaniveaus van corticosteroÃ¯den niet dalen. Mitotaan veroorzaakt duidelijk een verhoogde vorming van 6-bÃ¨ta-hydroxycholesterol. Klinische werkzaamheid Mitotaan is niet onderzocht in een uitgebreid klinisch ontwikkelingsprogramma. Beschikbare klinische informatie is hoofdzakelijk afkomstig uit gepubliceerde gegevens van patiÃ«nten met inoperabel of metastatisch bijniercarcinoom. In termen van algemene overleving is uit vier studies gebleken dat behandeling met mitotaan het overlevingscijfer niet verhoogt, terwijl bij vijf studies een verhoogd overlevingscijfer werd gevonden. Bij drie van de laatste studies is een dergelijke verhoging alleen gevonden bij patiÃ«nten bij wie het mitotaangehalte in het plasma hoger dan 14 mg/l is. In termen van totale of gedeeltelijk tumor- en/of metastaseregressie hebben elf studies een bepaalde mate van verbetering en soms incidentele langdurige remissies aangetoond. In meerdere studies ontbreken echter de objectieve criteria voor het evalueren van de tumorrespons of worden ze niet vermeld. Er zijn echter een aantal studies die nauwkeurige informatie verschaffen over tumorregressie of - verdwijning en die aantonen dat de drempel van 14 mg/l noodzakelijk blijkt om een objectieve tumorregressie te veroorzaken. Bovendien veroorzaakt mitotaan een toestand van bijnierinsufficiÃ«ntie die leidt tot de verdwijning van het syndroom van Cushing bij patiÃ«nten met afscheidend bijniercarcinoom waarvoor substitutiehormoontherapie noodzakelijk is. Pediatrische patiÃ«nten Klinische informatie is hoofdzakelijk afkomstig uit een retrospectief onderzoek (n= 24 patiÃ«nten) bij kinderen en adolescenten waarbij de diagnose is gesteld op een leeftijd vanaf 5 maanden tot 16 jaar (gemiddelde leeftijd: 4 jaar) die een niet-resectabele primaire tumor hadden of die een terugkomende tumor of een metastatische aandoening vertoonden; de meeste kinderen (75%) vertoonden endocriene symptomen. Mitotaan werd alleen gegeven of gecombineerd met chemotherapie met diverse agentia. In het algemeen was de ziektevrije interval 7 maanden (2 tot 16 maanden). Er waren recidieven bij 40% van de kinderen en het overlevingscijfer bij 5 jaar was 49%. 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie In een studie uitgevoerd bij 8 patiÃ«nten met bijniercarcinoom, behandeld met dagelijks 2 tot 3 g mitotaan werd een uiterst significante correlatie gevonden tussen de mitotaanconcentratie in het plasma en de totale mitotaandosis. De richtwaarde van plasmaconcentratie mitotaan (14 mg/l) werd bij alle patiÃ«nten binnen 3 tot 5 maanden bereikt en de totale dosis Lysodren varieerde tussen 283 en 387 g (gemiddelde waarde: 363 g). De drempel van 20 mg/l werd bereikt voor cumulatieve hoeveelheden mitotaan van ongeveer 500 g. In een andere studie kregen 3 patiÃ«nten met bijniercarcinoom Lysodren volgens een nauwkeurig protocol met snelle toediening van een hoge dosis indien het product goed getolereerd werd: 3 g (bij 3 innames) op dag 1, 4,5 g op dag 2, 6 g op dag 3, 7,5 g op dag 4 en 9 g op dag 5. Deze dosis van Lysodren werd voortgezet of verlaagd naar gelang de bijwerkingen en plasmaniveaus van mitotaan. Er was een positieve lineaire correlatie tussen de cumulatieve dosis van Lysodren en de plasmaniveaus van mitotaan. Bij twee van de drie patiÃ«nten werden plasmaniveaus van meer dan 14 mg/l bereikt binnen 15 dagen en bij Ã©Ã©n van hen werden plasmaniveaus van meer dan 20 mg/l bereikt binnen ongeveer 30 dagen. Bovendien bleven in beide studies bij sommige patiÃ«nten de plasmaniveaus van mitotaan stijgen, ondanks behoud of verlaging van de dagelijkse mitotaandosis. Distributie Autopsiegegevens van patiÃ«nten tonen aan dat mitotaan wordt gevonden in de meeste weefsels van het lichaam, met vet als voornaamste opslagplaats. Metabolisme Metabolismestudies bij de mens hebben het overeenkomstige zuur, 1,1-(o, p'-dichlorodifenyl, o, pâ - DDA), herkend als de belangrijkste circulerende metaboliet, samen met kleinere hoeveelheden van de 1,1-(o, p'-dichlorodifenyl)-2,2 dichlooretheen (o, pâ -DDE) met een aan mitotaan analoge structuur. Er werd geen ongewijzigd mitotaan gevonden in gal of urine, waar o, pâ -DDA overheerst, samen met diverse gehydroxyleerde metabolietenderivaten. Zie rubriek 4.5 voor inductie met cytochroom P450. Uitscheiding Na intraveneuze toediening werd 25% van de dosis als metabolieten binnen 24 uur uitgescheiden. Na beÃ«indiging van de behandeling met mitotaan wordt het langzaam afgegeven van opslagplaatsen in vet, met gerapporteerde terminale plasmahalfwaardetijden variÃ«rend van 18 tot 159 dagen tot gevolg. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens over de algemene toxiciteit van mitotaan zijn beperkt. Er zijn geen reproductieve toxiciteitstudies met mitotaan uitgevoerd. Van dichlorodifenyltrichloorethaan (DDT) en andere aan polychloorbifenylen analoge structuren is echter bekend dat ze schadelijke gevolgen hebben op de vruchtbaarheid, zwangerschap en ontwikkeling en van mitotaan kunnen dezelfde eigenschappen worden verwacht. Het genotoxische en carcinogene potentieel van mitotaan is niet onderzocht. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen MaÃ¯szetmeel Microkristallijne cellulose (E 460) Macrogol 3350 Watervrij colloÃ¯daal silicium 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Na opening: 1 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke container. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Vierkante ondoorzichtige witte HDPE-fles met 100 tabletten. Verpakking van 1 fles. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en overige verwerking Dit geneesmiddel mag niet in handen komen van andere personen dan de patiÃ«nt en zijn/haar verzorgers en met name niet van zwangere vrouwen. Verzorgers dienen wegwerphandschoenen te dragen bij hantering van de tabletten. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Laboratoire HRA Pharma 15 rue BÃ©ranger 75003 Parijs Frankrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/273/001 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 28/04/2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Bristol-Myers Squibb S.p.A. Via del Murillo Km. 2.800 04010 Sermoneta (Latina) ItaliÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER A. ETIKETTERING GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING FLESETIKET 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Lysodren 500 mg tabletten Mitotaan 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elk tablet bevat 500 mg mitotaan. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Tablet. Fles van 100 tabletten. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN HET ZICHT VAN KINDEREN MOET WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. OVERIGE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Cytotoxisch. Alleen te hanteren door patiÃ«nten of verzorgers die handschoenen dragen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na opening: 1 jaar 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING In de oorspronkelijke verpakking bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Laboratoire HRA Pharma 15 rue BÃ©ranger 75003 Parijs Frankrijk 12. NUMMER VOOR DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER(S) VAN DE FABRIKANT Partij 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Lysodren (braille is uitsluitend van toepassing op de buitenverpakking) B. BIJSLUITER BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER Lysodren 500 mg tabletten Mitotaan Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem nog een keer nodig. - Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. - Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven. Geef het niet door aan iemand anders. Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Houd de Lysodren-patiÃ«ntenkaart onderaan deze bijsluiter altijd bij u. In deze bijsluiter: 1. Wat is Lysodren en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat moet u weten voordat u Lysodren inneemt 3. Hoe wordt Lysodren ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Lysodren 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS LYSODREN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Lysodren is een antitumoraal geneesmiddel. Dit geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van symptomen van gevorderd, niet-operabel, metastatisch of recidief maligne tumoren van de bijnieren. 2. WAT MOET U WETEN VOORDAT U LYSODREN INNEEMT Neem Lysodren niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor mitotaan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Lysodren. - als u borstvoeding geeft. U mag geen borstvoeding geven terwijl u Lysodren gebruikt. - als u wordt behandeld met geneesmiddelen die spironolacton bevatten (zie "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Pas goed op met Lysodren Meld het uw arts als een van de volgende zaken op u van toepassing is: - als u letsel (shock, ernstig trauma) hebt, een infectie hebt of ziek bent terwijl u Lysodren gebruikt. Neem in deze gevallen onmiddellijk contact op met uw arts, hij/zij kan besluiten de behandeling tijdelijk te staken. - als u ernstige lever- of nierproblemen hebt. - als u een van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt (zie "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Dit geneesmiddel mag niet in handen komen van andere personen dan de patiÃ«nt en zijn/haar verzorgers en met name niet van zwangere vrouwen. Verzorgers dienen wegwerphandschoenen te dragen bij hantering van de tabletten. Uw arts kan u een hormonale behandeling (steroÃ¯den) voorschrijven terwijl u Lysodren gebruikt. Houd de Lysodren-patiÃ«ntenkaart onderaan deze bijsluiter altijd bij u. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Gebruik Lysodren niet met geneesmiddelen die spironolacton bevatten, spironolacton wordt vaak gebruikt als diureticum bij hart-, lever- of nieraandoeningen. Lysodren kan de werking van diverse geneesmiddelen verstoren. Daarom moet u uw arts vertellen of u geneesmiddelen met de volgende actieve bestanddelen gebruikt: - warfarine of andere anticoagulantia (bloedverdunners) ter voorkoming van bloedklonters. Mogelijk moet de dosis van uw anticoagulans worden aangepast. - anti-epileptica - rifabutine of rifampicine, gebruikt bij de behandeling van tuberculose - griseofulvine, gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties. - kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Inname van Lysodren met voedsel en drank Lysodren dient bij voorkeur te worden ingenomen tijdens een maaltijd met vetrijk voedsel zoals melk, chocolade of olie. Zwangerschap en borstvoeding Lysodren kan schadelijk zijn voor de foetus. Meld het daarom altijd aan uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Als u een vruchtbare vrouw bent, gebruik dan doeltreffende anticonceptie tijdens de behandeling met Lysodren en zelfs nadat u met de behandeling bent gestopt. Vraag uw arts om advies. U mag geen borstvoeding geven tijdens uw behandeling met Lysodren en zelfs na de behandeling. Vraag uw arts om advies. Rijvaardigheid en bediening van machines: Lysodren heeft grote invloed op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. Vraag uw arts om advies. 3. HOE WORDT LYSODREN INGENOMEN Volg bij inname van Lysodren altijd nauwgezet de instructies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Dosis en innameschema De gebruikelijke startdosis voor volwassenen bedraagt 2 tot 3 g (4 tot 6 tabletten) per dag. Uw arts kan de behandeling starten met een hogere dosis, bijvoorbeeld 4 tot 6 g (8 tot 12 tabletten). Teneinde de optimale dosis te vinden voor u, zal uw arts regelmatig het niveau Lysodren in uw bloed controleren. Uw arts kan besluiten de behandeling met Lysodren tijdelijk te staken of de dosis te verlagen indien u bepaalde bijwerkingen ervaart. Kinderen en adolescenten De dagelijkse startdosis van Lysodren bedraagt 1,5 tot 3,5 g/m2 lichaamsoppervlak (dit wordt berekend door uw arts op basis van het gewicht en de lengte van het kind). Er is weinig ervaring met PatiÃ«nten in deze leeftijdscategorie. Wijze van toediening Neem de tabletten in met water tijdens een maaltijd met vetrijk voedsel. U kunt de totale dagelijkse dosis verdelen over twee of drie innames. Wat moet u doen als u meer van Lysodren heeft ingenomen dan u zou mogen Licht onmiddellijk uw arts in als u per ongeluk meer van Lysodren heeft ingenomen dan u zou mogen of als een kind er per ongeluk iets van heeft doorgeslikt. Wat moet u doen als u Lysodren vergeet te gebruiken Als u per ongeluk een dosis vergeet, neem dan de volgende dosis volgens het schema. Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Lysodren bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Licht onmiddellijk uw arts in als u een van de volgende bijwerkingen krijgt: - NierinsufficiÃ«ntie: moeheid, buikpijn, misselijkheid, overgeven, diarree, verwardheid - Anemie: bleke huid, vermoeide spieren, ademtekort, duizeligheid met name bij het opstaan - Leverbeschadiging: geel worden van huid en ogen, jeuk, misselijkheid, diarree, moeheid, donker gekleurde urine. - Neurologische aandoeningen: aandoeningen van het bewegingsapparaat en coÃ¶rdinatie, abnormale gevoelens zoals speld- en naaldprikken, geheugenverlies, concentratiestoornissen, spraakproblemen, duizeligheid Deze symptomen kunnen duiden op complicaties waarvoor specifieke medicatie moet worden voorgeschreven. Bijwerkingen kunnen met een bepaalde frequentie optreden. Deze frequenties zijn als volgt ingedeeld: - zeer vaak: meer dan 1 op de 10 gebruikers - vaak: 1 tot 10 gebruikers per 100 - niet vaak: 1 tot 10 gebruikers per 1000 - zelden: 1 tot 10 gebruikers per 10.000 - zeer zelden: minder dan 1 op de 10.000 gebruikers - onbekend: frequentie kan niet worden ingeschat met de beschikbare gegevens Zeer vaak voorkomende bijwerkingen - overgeven, misselijkheid, diarree, buikpijn - gebrek aan eetlust - abnormale gevoelens zoals speld- en naaldprikken - aandoeningen van het bewegingsapparaat en coÃ¶rdinatie, duizeligheid, verwardheid - slaperigheid, moeheid, spierzwakte (vermoeide spieren tijdens krachtinspanning) - slijmvliesontsteking (zwelling, warmte, pijn), huiduitslag - bloedaandoeningen (verlengde bloedingstijd) - verhoogd cholesterol, triglyceriden (vetten) en leverenzymen (in bloedtests) - afname in witte bloedcellen - borstvorming bij mannen - nierinsufficiÃ«ntie Vaak voorkomende bijwerkingen - draaierigheid, hoofdpijn - aandoeningen van het perifere zenuwstelsel: sensorische aandoeningen, spierzwakte en atrofie, afname van peesreflexen en vasomotorische symptomen zoals opvliegers, zweten en slaapstoornissen) - geestelijke aftakeling (bijvoorbeeld geheugenverlies, moeite met concentreren) - bewegingsstoornis - afname in rode bloedcellen (anemie, met symptomen zoals een bleke huid en vermoeidheid), afname in bloedplaatjes (kan u vatbaarder maken voor blauwe plekken en bloedingen) - auto-immune hepatitis (kan een gele huid en ogen veroorzaken, donker gekleurde urine) Frequentie niet bekend - koorts - Algemene pijn - blozen, hoge of lage bloeddruk, draaierig/duizelig gevoel bij plotseling opstaan - verhoogde speekselproductie - oogaandoeningen: verslechtering gezichtsvermogen, wazig zien, dubbel zien - schimmelinfectie - leverbeschadiging (kan een gele huid en ogen veroorzaken, donker gekleurde urine) - verlaagd urinezuur in bloedtests - blaasontsteking met bloedingen - aanwezigheid van bloed in de urine, aanwezigheid van proteÃ¯ne in de urine. Bij kinderen en adolescenten zijn schildklierproblemen, neuropsychologische retardatie en groeiachterstand waargenomen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U LYSODREN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. In de oorspronkelijke verpakking bewaren. Niet gebruiken na de uiterste op de doos en/of de fles vermelde gebruiksdatum (EXP). Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Lysodren - Het werkzame bestanddeel is mitotaan. Elk tablet bevat 500 mg mitotaan. - De andere bestanddelen zijn maÃ¯szetmeel microkristallijne cellulose (E 460), macrogol 3350, watervrij colloÃ¯daal silicium. Hoe ziet Lysodren er uit en de inhoud van de verpakking Lysodren zijn witte, dubbelconvexe, ronde tabletten met breukgleuf. Lysodren is verkrijgbaar in plastic flessen met 100 tabletten. Registratiehouder Laboratoire HRA Pharma 15 rue BÃ©ranger F - 75003 Parijs Frankrijk Fabrikant Bristol-Myers Squibb S.p.A. Via del Murillo Km. 2.800 I - 04010 Sermoneta (LT) ItaliÃ« Neem voor meer informatie over dit geneesmiddel contact op met de registratiehouder. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen. ââââââââââââââââââââââââââââââââââââââââ LYSODREN PATIÃNTENKAART Ik word behandeld met Lysodren (mitotaan) De naam van mijn arts is: â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦.. Ik ben vatbaar voor acute bijnierinsufficiÃ«ntie Telefoonnr.: â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦. In geval dat ik spoedeisende hulp nodig heb, dienen doeltreffende voorzorgsmaatregelen te worden getroffen Voor informatie over het product kunt u contact opnemen met: Laboratoire HRA Pharma Tel.: + 33 1 40 33 11 30 [email protected]	human medication	lysodren
European Medicines Agency EMEA/H/C/353 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MABCAMPATH EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is MabCampath? MabCampath is een concentraat voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader). Het bevat de werkzame stof alemtuzumab (10 mg/ml of 30 mg/ml). Wanneer wordt MabCampath voorgeschreven? MabCampath is een middel tegen kanker. Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met chronische lymfocytaire leukemie (CLL), een kanker van de lymfocyten (een type witte bloedcel). MabCampath wordt gebruikt bij patiÃ«nten bij wie behandelingscombinaties met fludarabine (een ander middel dat bij leukemie wordt gebruikt) niet geschikt zijn. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt MabCampath gebruikt? De behandeling met MabCampath dient te gebeuren onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van kankerbehandelingen. PatiÃ«nten moeten vÃ³Ã³r de eerste dosis en vÃ³Ã³r elke dosisverhoging steroÃ¯den, een antihistaminicum en een pijnstiller toegediend krijgen. Tijdens en na de behandeling dienen ze ook antibiotica en antivirale middelen te krijgen. MabCampath wordt toegediend als een infusie gedurende ongeveer twee uur. Tijdens de eerste behandelingsweek dient MabCampath in toenemende doses te worden toegediend: 3 mg op dag 1, 10 mg op dag 2 en 30 mg op dag 3, zolang elke dosis goed wordt verdragen. Dit wordt â dosisescalatieâ genoemd. Daarna bedraagt de aanbevolen dosis 30 mg per dag, driemaal per week toegediend (om de andere dag) tot maximaal 12 weken. Tijdens de behandeling dient de respons van de patiÃ«nten te worden gecontroleerd, evenals de bloedplaatjesspiegel (bloedbestanddelen die de stolling bevorderen) en het gehalte neutrofielen (de witte bloedcellen die infectie bestrijden): indien het gehalte ervan te laag is, dient de behandeling te worden onderbroken of stopgezet. Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen. Hoe werkt MabCampath? Alemtuzumab, de werkzame stof van MabCampath, is een monoklonaal antilichaam. Een monoklonaal antilichaam is een soort eiwit dat is ontworpen om een specifieke structuur (antigen genaamd) die men terugvindt in bepaalde cellen in het lichaam, te herkennen en zich hieraan te 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. binden. Bij CLL worden te veel lymfocyten aangemaakt. Alemtuzumab is ontwikkeld om zich te binden aan een glycoproteÃ¯ne (een eiwit omhuld met suikermoleculen) die CD52 wordt genoemd en zich op het oppervlak van lymfocyten bevindt. Als gevolg van deze binding sterven de lymfocyten af, wat helpt om CLL onder controle te brengen. Hoe is MabCampath onderzocht? MabCampath is in vier belangrijke studies onderzocht bij in totaal 446 patiÃ«nten met CLL. Aan Ã©Ã©n studie deden 297 patiÃ«nten mee die nog niet eerder behandeld waren. In de studies werd de werkzaamheid van een 12 weken durende kuur met MabCampath vergeleken met die van een Ã©Ã©n jaar durende kuur met chlorambucil (een ander middel tegen kanker). De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de gemeten tijd tot aan de verergering van de ziekte of het overlijden van de patiÃ«nt.. In de andere drie studies werd gekeken naar in totaal 149 patiÃ«nten die reeds andere behandelingen hadden gekregen. In deze studies werd MabCampath niet met enige andere behandeling vergeleken. Aan de belangrijkste studie namen 93 patiÃ«nten deel bij wie een voorgaande behandeling met fludarabine geen uitwerking meer had. De belangrijkste maatstaf van de werkzaamheid was de globale respons op de behandeling. Welke voordelen bleek MabCampath tijdens de studies te hebben? Bij patiÃ«nten die eerder geen andere behandeling gekregen hadden was MabCampath werkzamer dan chlorambucil. Bij de patiÃ«nten die MabCampath kregen duurde het gemiddeld 14,6 maanden voordat de ziekte verergerde of de patiÃ«nt overleed, vergeleken met 11,7 maanden bij degenen die chlorambucil kregen. In de belangrijkste studie onder patiÃ«nten die al eerder behandeld waren, vertoonde 33% een gedeeltelijke of volledige respons op de behandeling met MabCampath. Soortgelijke resultaten waren te zien in de andere twee studies onder eerder behandelde patiÃ«nten. Welke risicoâ s houdt het gebruik van MabCampath in? Er komen bijwerkingen voor bij ongeveer 97% van de niet eerder behandelde patiÃ«nten en bij ongeveer 80% van de eerder behandelde patiÃ«nten. De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn infecties, hypotensie (lage bloeddruk), misselijkheid, urticaria (netelroos), uitslag, koorts, rillingen, lage aantallen bloedcellen (granulocyten, bloedplaatjes en rode bloedcellen), anorexie (verlies van eetlust), hoofdpijn, dyspnoe (kortademigheid), braken, diarree, pruritus (jeuk), hyperhidrosis (overmatige transpiratie) en vermoeidheid. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van MabCampath. MabCampath mag niet worden toegediend aan patiÃ«nten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor alemtuzumab, muisproteÃ¯nen of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen. MabCampath mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten: â¢ die een actieve, over het hele lichaam verspreide infectie hebben; â¢ met hiv-infectie; â¢ met actieve, secundaire kankers; â¢ die zwanger zijn. Waarom is MabCampath goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft opgemerkt dat de werkzaamheid van MabCampath is aangetoond maar dat er geen informatie is uit studies die MabCampath rechtstreeks vergelijken met behandelcombinaties met fludarabine, die doorgaans gebruikt worden om patiÃ«nten met CLL te behandelen. Daarom heeft het CHMP geconcludeerd dat de voordelen van MabCampath groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiÃ«nten met B-cel CLL voor wie combinatiebehandeling met fludarabine niet geschikt is. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van MabCampath. MabCampath was oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ omdat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was volledige informatie over het geneesmiddel te verkrijgen. Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie inmiddels heeft verstrekt, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 4 juli 2008 niet langer van kracht. 2/3 Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van MabCampath te waarborgen? De firma die MabCampath maakt zal in alle lidstaten aan alle artsen die het middel voorschrijven een brochure ter beschikking stellen met informatie over de veiligheid van het middel. Overige informatie over MabCampath: De Europese Commissie heeft op 6 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van MabCampath verleend. Deze vergunning werd op 6 juli 2006 verlengd. De vergunninghouder is Genzyme Europe BV. Klik hier voor het volledige EPAR voor MabCampath. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootte EU/1/01/193/001 MabCampath 10 mg/ml Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Intraveneus gebruik Ampul, glas 3 ml 3 ampullen EU/1/01/193/002 MabCampath 30 mg/ml Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 1 ml 3 injectieflacons 1 BIJLAGE VOOR GEBRUIK VAN DE LIDSTATEN 1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEÃMPLEMENTEERD - De lidstaten moeten ervoor zorgen dat alle voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel, zoals hieronder vermeld, worden geÃ¯mplementeerd: - De details van een voorlichtingsbrochure afstemmen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. De lidstaten zullen ervoor zorgen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen alle artsen die MabCampath waarschijnlijk zullen voorschrijven een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg krijgen dat het volgende bevat: â¢ Een voorlichtingsbrochure â¢ De samenvatting van de productkenmerken (SPK) en bijsluiter en etikettering Belangrijkste elementen die in de voorlichtingsbrochure moeten opgenomen worden â¢ Het risico van opportunistische infecties, met name viremie met het CMV â¢ De aanbeveling om vaccinatie met levende vaccins te vermijden gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling met MabCampath â¢ Het risico van reacties op de infusie o Behoefte aan premedicatie o Dat een behandeling voor overgevoeligheidsreacties, waaronder maatregelen voor reanimatie, tijdens de toediening beschikbaar moet zijn o Dat het risico op reacties op de infusie tijdens de eerste week van de behandeling het hoogst is o Dat, als de reactie matig of ernstig is, de dosering op hetzelfde niveau dient gehandhaafd te worden (d.w.z. geen dosisverhoging) tot elke dosis goed wordt verdragen o Dat, als de behandeling gedurende meer dan 7 dagen wordt weerhouden, de behandeling met MabCampath opnieuw met een geleidelijke dosisverhoging dient te worden ingesteld 2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MabCampath 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n ml bevat 10 mg Alemtuzumab. Iedere ampul bevat 30 mg alemtuzumab Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteÃ¯ne (CD52). Het antilichaam wordt geproduceerd in mammaliacel (ovarium van Chinese hamster) suspensiecultuur in een kweekmedium. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. Kleurloos tot lichtgeel concentraat 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties MabCampath is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van patiÃ«nten met B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) bij wie fludarabine in combinatie met chemotherapie niet aangewezen is. 4.2 Dosering en wijze van toediening MabCampath dient te worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van therapie ter behandeling van kanker. De MabCampath-oplossing moet worden bereid volgens de in rubriek 6.6 gegeven instructies. Alle doses dienen te worden toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende ongeveer 2 uur. Gedurende een dosisverhoging moeten patiÃ«nten 30-60 minuten vÃ³Ã³r elke infusie met MabCampath en daarna volgens klinische indicatie premedicatie krijgen met orale of intraveneuze corticosteroÃ¯den, een geschikt antihistaminicum en een geschikt analgeticum (zie rubriek 4.4). Standaard dienen alle patiÃ«nten antibiotica en antivirale middelen toegediend te krijgen tijdens en na de behandeling (zie rubriek 4.4). Tijdens de eerste behandelingsweek dient MabCampath te worden toegediend in stijgende doses: 3 mg op dag 1, 10 mg op dag 2 en 30 mg op dag 3, waarbij ervan wordt uitgegaan dat elke dosis goed wordt verdragen. Daarna is de aanbevolen dosis 30 mg per dag, 3 keer per week, met tussenposen van een dag, tot een maximum van 12 weken. Bij de meeste patiÃ«nten kan dosisverhoging tot 30 mg in 3-7 dagen worden bereikt. Wanneer zich echter acute matige tot ernstige bijwerkingen voordoen zoals hypotensie, rigors, koorts kortademigheid, koude rillingen, huiduitslag en bronchospasme (waarvan sommige kunnen worden veroorzaakt door cytokinevrijzetting) bij de 3 mg of 10 mg dosisniveaus, dan dienen die doses dagelijks herhaald te worden tot ze goed worden verdragen alvorens te proberen de dosis verder te verhogen (zie rubriek 4.4). 2 De mediane duur van de behandeling was 11,7 weken voor eerstelijnspatiÃ«nten en 9,0 weken voor eerder behandelde patiÃ«nten. Zodra een patiÃ«nt voldoet aan alle laboratorium- en klinische criteria voor een complete response, dient men te stoppen met MabCampath en de patiÃ«nt zorgvuldig te controleren. Wanneer de toestand van een patiÃ«nt verbetert (d.w.z. een partiÃ«le respons of stabiele ziekte bereikt) en dan een plateau bereikt zonder verdere verbetering gedurende 4 weken of langer, dan dient men te stoppen met MabCampath en de patiÃ«nt zorgvuldig te controleren. Men dient te stoppen met de behandeling wanneer er aanwijzingen zijn van ziekteprogressie. Bij een ernstige infectie of zware hematologische toxiciteit dient men de behandeling met MabCampath te onderbreken tot de problemen zijn opgelost. Het verdient aanbeveling de behandeling met MabCampath te onderbreken bij patiÃ«nten bij wie het aantal trombocyten daalt tot < 25.000 /Î¼ l of bij wie de absolute neutrofielentelling [absolute netrophil count (ANC)] daalt tot < 250/Î¼l. De behandeling met MabCampath kan worden voortgezet nadat de infectie of toxiciteit is verdwenen. De behandeling met MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune anemie of autoimmune trombocytopenie voordoet. In de volgende tabel wordt de aanbevolen procedure getoond voor dosisaanpassing na het optreden van hematologische toxiciteit tijdens de behandeling: Hematologische toxiciteit Voortzetting van MabCampath * trombocyten < 25.000 /Î¼ l en/of ANC < 250 /Î¼ l Eerste voorkomen: Onderbreek de MabCampath therapie. Zet de therapie voort met 30 mg wanneer ANC â¥ 500 / Î¼ L en bloedplaatjes â¥ 50.000 /Î¼ L is. Tweede voorkomen: Onderbreek de MabCampath therapie. Zet de therapie voort met 10 mg wanneer ANC â¥ 500 /Î¼ L en bloedplaatjes â¥ 50,000 /Î¼ L. Derde voorkomen: Staak de MabCampath therapie. â¥ 50% daling van de uitgangswaarde in patienten met een uitgangswaarde ANC â¤ 250 /Î¼ L en/of een uitgangswaarde van bloedplaatjes aantallen â¤ 25.000 /Î¼ L Eerste voorkomen: Onderbreek de MabCampath therapie. Zet de therapie voort met 30 mg wanneer de uitgangswaarden weer zijn bereikt. Tweede voorkomen: Onderbreek de MabCampath therapie. Zet de therapie voort met 10 mg wanneer de uitgangswaarden weer zijn bereikt. Derde voorkomen: Staak de MabCampath therapie. * Wanneer de behandeling langer dan 7 dagen wordt onderbroken moet de MabCampath therapie opnieuw begonnen worden met 3 mg, en vervolgens worden gescaleerd tot 10 mg en daarna tot 30 mg voorzover dat getolereerd wordt. Als gevolg van het werkingsmechanisme van MabCampath zijn er geen aanbevelingen om de dosis aan te passen bij ernstige lymfopenie. Kinderen en adolescenten (jonger dan 17 jaar): Er zijn geen studies uitgevoerd. Mabcampath is niet aanbevolen voor gebruik in de pediatrische patiÃ«ntengroep. 3 Bejaarden (ouder dan 65 jaar): Aanbevelingen zijn als hierboven vermeld voor volwassenen. PatiÃ«nten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). PatiÃ«nten met nier- of leverfunctiestoornis: Er zijn geen studies uitgevoerd.. 4.3 Contra-indicaties - hypersensitiviteit voor alemtuzumab, muriene proteÃ¯nen of voor een van de hulpstoffen; - patiÃ«nten met actieve systemische infecties; - patiÃ«nten besmet met HIV; - patiÃ«nten met actieve tweede maligne tumoren; - zwangerschap. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Acute bijwerkingen die zich kunnen voordoen bij de dosisverhogingen aan het begin van de behandeling en waarvan sommige het gevolg kunnen zijn van cytokinevrijzetting zijn onder meer hypotensie, koude rillingen/rigors, koorts, kortademigheid en huiduitslag. Bijkomende bijwerkingen omvatten misselijkheid, urticaria, braken, vermoeidheid, dyspnoe, hoofdpijn, pruritus, diarree en bronchospasme. De frequentie van de infusiereacties was het hoogst tijdens de eerste week van de behandeling en daalde tijdens de tweede of derde week van de behandeling bij patiÃ«nten die met MabCampath behandeld werden met een eerstelijnsbehandeling en bij eerder behandelde patiÃ«nten. Wanneer deze verschijnselen matig tot ernstig zijn, dan dient de dosering te worden voortgezet op het zelfde niveau als vÃ³Ã³r elke dosisverhoging, met geschikte premedicatie, tot elke dosis goed wordt verdragen. Wanneer langer dan 7 dagen wordt gestopt met de behandeling, dient MabCampath opnieuw toegediend te worden met geleidelijke dosisverhoging. Bij patiÃ«nten die MabCampath hebben gekregen heeft zich hypotensie van voorbijgaande aard voorgedaan. Men dient voorzichtig te zijn bij het behandelen van patiÃ«nten met ischemische hartziekte, angina pectoris en/of patiÃ«nten die met antihypertensiva worden behandeld. Bij deze patiÃ«ntenpopulatie zijn myocard-infarct en hartstilstand waargenomen in verband met MabCampath- infusie. Evaluatie en doorlopende bewaking van de hartfunctie (bv. echocardiografie, hartfrequentie en lichaamsgewicht) dienen overwogen te worden bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn. Het wordt aangeraden om tijdens de dosisverhoging, en zoals klinisch geÃ¯ndiceerd, de patiÃ«nten premedicatie te geven in de vorm van oraal of intraveneus toegediende corticosteroÃ¯den, 30-60 minuten vÃ³Ã³r elke MabCampath-infusie. CorticosteroÃ¯den kunnen, indien dat van toepassing is, gestaakt worden wanneer dosisescalatie is bereikt. Daarnaast kan een oraal antihistaminicum, bijv. difenhydramine 50 mg en een analgeticum, bijv. 500 mg paracetamol worden gegeven. In het geval dat acute infusiereacties aanhouden, kan de infusietijd tot maximaal 8 uur vanaf het moment van MabCampath-reconstitutie in oplossing voor infusie worden verlengd. Het is onvermijdelijk dat zich aanzienlijke lymfocytdepletie voordoet, een verwacht farmacologisch effect van MabCampath, dat langdurig kan zijn. Tijdens de behandeling beginnen CD4 en CD8 T- celtellingen vanaf week 8-12 te stijgen en zij blijven zich gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling herstellen. Bij patiÃ«nten die MabCampath toegediend kregen als eerstelijnsbehandeling bedroeg de mediane duur tot herstel van de CD4+ tellingen tot â¥ 200 cellen / Âµl 6 maanden na de behandeling, maar 2 maanden na de behandeling bedroeg het mediane aantal 183 cellen / Âµl. Bij eerder behandelde patiÃ«nten die MabCampath toegediend krijgen, is de mediane tijd 4 om een niveau van 200 cellen /Î¼ l te bereiken 2 maanden na de laatste infusie met MabCampath maar het kan meer dan 12 maanden duren om ongeveer het niveau van vÃ³Ã³r de behandeling te bereiken. Hierdoor kunnen patiÃ«nten gevoeliger zijn voor opportunistische infecties. Met klem wordt aanbevolen tijdens de behandeling te starten met infectieprofylaxe (bijv. trimethoprim/sulfamethoxazol, drie keer per week tweemaal daags 1 tablet, of andere profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) en een effectief oraal anti- herpesmiddel, zoals famciclovir, tweemaal daags 250 mg) en dit te continueren voor minimaal 2 maanden na beÃ«indiging van de behandeling met MabCampath, Ã²f tot de CD4+-telling zich heeft hersteld tot 200 cellen / Âµl of hoger, afhankelijk van wat later gebeurd. In verband met het potentieel voor Transfusie Geassocieerde Graft Versus Host ziekte (TAGVHD) wordt aangeraden patiÃ«nten die behandeld zijn met MabCampath alleen bestraalde bloedproducten te geven. Asymptomatische, in het laboratorium positief bevonden viremie met het cytomegalovirus (CMV) moet niet noodzakelijk worden beschouwd als een ernstige infectie waarvoor de behandeling onderbroken moet worden. Tijdens een behandeling met MabCampath en gedurende ten minste 2 maanden na beÃ«indiging van de behandeling moet doorlopend klinisch beoordeeld worden of het een symptomatische CMV-infectie betreft. Neutropenie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt zeer vaak voor rond week 5-8 na het begin van de behandeling. Trombocytopenie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt vaak voor tijdens de eerste 2 behandelingsweken en begint daarna bij de meeste patiÃ«nten te verbeteren. Daarom is zorgvuldige hematologische controle van patiÃ«nten geÃ¯ndiceerd. Bij ernstige hematologische toxiciteit dient men de behandeling met MabCampath te onderbreken tot de problemen zijn verdwenen. De behandeling met MabCampath kan worden voortgezet na het verdwijnen van de hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.2). De behandeling met MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune anemie of autoimmune trombocytopenie voordoet. Tijdens de behandeling met MabCampath dienen volledige bloedonderzoeken en trombocyttellingen met regelmatige tussenpozen plaats te vinden en vaker bij patiÃ«nten die cytopenie ontwikkelen. Uitvoering van regelmatige en systematische controle van CD52-expressie als klinische routinepraktijk wordt niet voorgesteld. Wanneer men echter denkt aan een herhalingsbehandeling, kan het verstandig zijn de aanwezigheid van CD52-expressie te bevestigen. In gegevens die beschikbaar zijn van eerstelijnspatiÃ«nten die met MabCampath behandeld zijn, is rond het tijdstip van progressie van de ziekte of overlijden geen verlies van CD52-expressie waargenomen. PatiÃ«nten kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties hebben op MabCampath en op muriene of chimerieke monoklonale antilichamen. Er dienen voorbereidingen te worden getroffen dat geneeskundige producten beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en dat noodmaatregelen genomen kunnen worden wanneer zich een reactie voordoet tijdens de toediening (zie rubriek 4.2). Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve contraceptieve maatregelen te nemen (zie rubriek 4.6 en 5.3). Er zijn geen studies uitgevoerd die specifiek waren gericht op het effect van leeftijd op MabCampath- dispositie en toxiciteit. Over het algemeen verdragen oudere patiÃ«nten (ouder dan 65 jaar) de behandeling met cytotoxica minder goed dan jongere personen. Daar CLL zich vaker voordoet in de oudere leeftijdsgroep moeten deze patiÃ«nten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2). In de onderzoeken bij eerstelijnspatiÃ«nten en eerder behandelde patiÃ«nten zijn geen aanzienlijke verschillen in veiligheid en werkzaamheid met betrekking tot leeftijd waargenomen; de grootte van de databanken is echter beperkt. 5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Hoewel er geen officiÃ«le onderzoeken gedaan zijn naar interactie van MabCampath met andere geneesmiddelen, zijn er geen bekende klinisch significante interacties van MabCampath met andere geneesmiddelen. Omdat MabCampath een recombinant gehumaniseerd eiwit is, is er geen P450 gemedieerde geneesmiddelinteractie verwachten. Het verdient echter aanbeveling MabCampath niet te geven binnen 3 weken voor of na andere chemotherapeutica. Hoewel het niet is bestudeerd mogen patiÃ«nten gedurende, tenminste, de 12 maanden na de behandeling met MabCampath geen levende virale vaccins toegediend krijgen. Er is geen studie gedaan naar het vermogen een primaire of anamnestische humorale reactie op ongeacht welk vaccin te genereren. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: MabCampath is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. Het is bekend dat humaan IgG de placentabarriÃ¨re passeert; het is mogelijk dat MabCampath eveneens de placentabarriÃ¨re passeert en daardoor foetale B- en T-lymfocytdepletie veroorzaakt. Er zijn geen studies met MabCampath gedaan naar reproductie bij dieren. Het is niet bekend of MabCampath schade kan veroorzaken aan de foetus na toediening aan een zwangere vrouw of het het reproductieve vermogen kan aantasten. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen. Borstvoeding: Het is niet bekend of MabCampath wordt uitgescheiden in moedermelk. Als behandeling nodig is dient men tijdens de behandeling en gedurende minstens 4 weken na de behandeling met MabCampath te stoppen met het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Men dient echter voorzichtig te zijn daar verwardheid en slaperigheid zijn gemeld. 4.8 Bijwerkingen De onderstaande tabellen vermelden bijwerkingen per systeem/orgaanklasse volgens MedDRA (MedDRA SOCâ s). De frequenties zijn gebaseerd op gegevens van klinische onderzoeken. De meest geschikte MedDRA-term wordt gebruikt om een bepaalde bijwerking, de synoniemen ervan en gerelateerde aandoeningen te beschrijven. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100 - < 1/10), soms (â¥ 1/1.000 - < 1/100). Wegens de grootte van de onderzochte populatie zijn er geen gegevens beschikbaar over gebeurtenissen die zich met een lagere frequentie voordoen; n=147 voor patiÃ«nten met een eerstelijnsbehandeling en n=149 voor eerder behandelde patiÃ«nten. Bijwerkingen bij eerstelijnspatiÃ«nten Veiligheidsgegevens bij eerstelijnspatiÃ«nten met B-CLL zijn gebaseerd op bijwerkingen die tijdens onderzoek optraden bij 147 patiÃ«nten die deelnamen aan een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek waarbij MabCampath als enig middel gedurende maximaal 12 weken driemaal per week intraveneus toegediend werd bij een dosis van 30 mg en dit met inbegrip van de dosisverhogende periode. Ongeveer 97% van de eerstelijnspatiÃ«nten ondervond bijwerkingen; de meest gemelde 6 bijwerkingen bij eerstelijnspatiÃ«nten deden zich gewoonlijk tijdens de eerste behandelingsweek voor. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen die tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na beÃ«indiging van de behandeling met MabCampath zijn waargenomen in afnemende mate van ernst vermeld. Orgaansysteem klasse MedDRA Zeer vaak Vaak Soms Infecties en parasitaire aandoeningen Viremie met cytomegalovirus Pneumonie Sepsis Cytomegalovirus -infectie Bronchitis Faryngitis Orale candidiasis BacteriÃ«mie met stafylokokken Tuberculose Bronchopneumonie Herpes ophthalmicus BÃ¨ta hemolytische streptokokkeninfectie Candidiasis Genitale candidiasis Infectie van de urinewegen Cystitis Tinea corporis Nasofaryngitis Rhinitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Neutropenische koorts Neutropenie Leukopenie Trombocytopenie Anemie Agranulocytose Lymfopenie Lymfadenopathie Epistaxis Immuunsysteemaandoeningen Anafylactische reactie Hypersensitiviteit Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtsafname Tumorlysissyndroom Hyperglykemie Verlaagd totaal proteÃ¯ne Anorexia Psychische stoornissen Angst Zenuwstelselaandoeningen Syncope Duizeligheid Tremor Paraesthesie Hypoaesthesie Hoofdpijn Vertigo Oogaandoeningen Conjunctivitis Hartaandoeningen Cyanose Bradycardie Tachycardie Sinustachycardie Hartstilstand Myocardinfarct Angina pectoris Atrium fibrilleren Supraventriculaire aritmie Sinusbradycardie Supraventriculaire extrasystolen Bloedvataandoeningen Hypotensie Hypertensie Orthostatische hypotensie Warmteopwellingen 7 Orgaansysteem klasse MedDRA Zeer vaak Vaak Soms Flushing Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Bronchospasme Dyspnoe Hypoxie Pleurale effusie Dysfonie Rhinorrhoe Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Braken Abdominale pijn Ileus Orale klachten Maagklachten Diarree Huid- en onderhuidaandoeningen Urticaria Allergische dermatitis Pruritische huiduitslag Huiduitslag Pruritus Hyperhidrose Maculaire huiduitslag Erythemateuze huiduitslag Erytheem Dermatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Myalgie Skeletspierspijn Rugpijn Pijn in de botten Artralgie Skeletspierpijn op de borst Spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen Verminderde urinestroom Dysuria Algemene aandoeningen en Koorts Vermoeidheid Mucositis toedieningsplaatsstoornissen Koude rillingen Asthenie Erytheem op infusieplek Plaatselijk oedeem Oedeem op infusieplek Malaise Acute infusiereacties, zoals koorts, rillingen, misselijkheid, lage bloeddruk, vermoeidheid, uitslag, galbulten of netelroos, ademhalingsmoeilijkheden, hoofdpijn, pruritus en diarree zijn gemeld. De meerderheid van deze reacties zijn mild tot matig in ernst. Acute infusiereacties doen zich meestal voor in de eerste week van de behandeling en verminderen daarna aanzienlijk. Graad 3 of 4 infusiereacties komen zelden voor na de eerste week van behandeling. Bijwerkingen bij eerder behandelde patiÃ«nten Veiligheidsgegevens bij eerder behandelde patiÃ«nten met B-CLL zijn gebaseerd op 149 patiÃ«nten die deelnamen aan onderzoeken met MabCampath in Ã©Ã©n enkele groep (onderzoek 1, 2 en 3). Bij meer dan 80% van de eerder behandelde patiÃ«nten kan worden verwacht dat ze bijwerkingen ondervinden; de meest gemelde reacties doen zich gewoonlijk voor tijdens de eerste behandelingsweek. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Orgaansysteem klasse MedDRA Zeer vaak Vaak Soms Infecties en parasitaire aandoeningen Sepsis Pneumonie Cytomegalovirus infectie Pneumocystis jiroveci infectie BacteriÃ«le infectie Virale infectie Herpes simplex Pneumonitis Schimmelinfectie Candidiasis Herpes zoster Abces Fungale dermatitis Laryngitis Rhinitis Onychomycosis 8 Orgaansysteem klasse MedDRA Zeer vaak Vaak Infectie van de urinewegen Sinusitis Bronchitis Infectie van de bovenste luchtwegen Faryngitis Infectie Soms Neoplasmata, benigne. maligne en niet- gespecificeerd (incl. cysten en poliepen) Lymphoma-achtige aandoening Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen Granulocytopenie Trombocytopenie Neutropenische koorts Pancytopenie Beenmergaplasie Verspreide intravasculaire coagulatie Anaemie Leukopenie Haemolytische anaemie, verlaagd haptoglobine Lymfopenie Purpura Beenmergdepressie Epistaxie Bloedend tandvlees Abnormale bloedtest Immuunsysteem- aandoeningen Allergische reactie Ernstige anafylactische en andere overgevoeligheids- reacties Voedings- en stofwisslingsstoornissen Anorexie HyponatriÃ«mie HypocalciÃ«mie Gewichtsafname Uitdroging Dorst HypokaliÃ«mie Diabetes mellitus verergerd Psychiatrische stoornissen Verwardheid Angst Depressie Somnolentie Slapeloosheid Depersonalisatie Persoonlijkheidsstoor-nis Abnormaal denken Impotentie Nervositeit Zenuwstelsel- aandoeningen Hoofdpijn Vertigo Duizeligheid Tremor Paresthesie Hypoesthesie Hyperkinesie Smaakverlies Syncope Gang abnormaal Dystonie Hyperaesthesie Neuropathie Smaakverandering Oogaandoeningen Evenwichtsoorgaan- en ooraandoeningen Conjunctivitis Endofthalmitis Doofheid Tinnitus Hartaandoeningen Palpitaties Tachycardie Hartstilstand Myocard infarct Atrium fibrilleren Supraventriculair tachycardie Aritmie 9 Orgaansysteem klasse MedDRA Zeer vaak Vaak Soms Bradycardie Afwijkend ECG Bloedvataandoeningen Hypotensie Hypertensie Vasospasme Flush Perifere ischemie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Dyspnoe Hypoxie Hemoptyse Bronchospasme Hoesten Stridor Dichtgesnoerde keel Pulmonale infiltratie Pleurale effusie Verminderde ademhalingsgeluiden Ademhalingsstoornis maagdarmstelsel- aandoeningen Braken Gastrointestinale haemorragie Gastroenteritis Misselijkheid Diarree Stomatitis ulcerosa Stomatitis Abdominale pijn Dyspepsie Constipatie Flatulentie Tongulceratie Gingivitis Hik Eructatie Droge mond Lever- en gal- aandoeningen Abnormale leverfunctie Huid- en onderhuid- aandoeningen Pruritus Eruptio bullosa Maculo-papuleuze uitslag Urticaria uitslag Hyperhidrose Erythemateuze huiduitslag Huidziekte Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Artralgie Myalgie Skelet pijn Rugpijn Pijn in de benen Hypertonie Nier- en urineweg- aandoeningen Hematurie Urine-incontinentie Verminderde urineoutput Polyurie Abnormale nierfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Koude rillingen Koorts Pijn op de borst Influenza-achtige symptomen Pulmonaal oedeem Perifeer oedeem Vermoeidheid Mucositis Mondoedeem Oedeem Asthenie Malaise Gevoelens van temperatuur-verandering Reactie op infusieplek Pijn Periorbitaal oedeem Mucosale ulceratie Blauwe plek op infusieplek Dermatitis op infusieplek Pijn op infusieplek Bijwerkingen uit post-marketing onderzoek Infusiereacties: Ernstige en soms fatale reacties, waaronder bronchospasme, hypoxie, syncope, pulmonale infiltraten, acute respiratory distress syndrome (ARDS), ademstilstand, myocard-infarct, 10 aritmieÃ«n, acute hartinsufficiÃ«ntie en hartstilstand zijn geobserveerd. Er is melding gemaakt van ernstige anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische shock en angioedeem na toediening van MabCampath. Deze symptomen kunnen verbeterd of vermeden worden wanneer gebruik wordt gemaakt van premedicatie en dosisescalatie (zie rubriek 4.4). Infecties en parasitaire aandoeningen: Ernstige en soms fatale virale (bijv. adenovirus, para-influenza, hepatitis B, progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML)), bacteriÃ«le (inclusief tuberculose en atypische mycobacteriosis, nocardiosis), protozoale (bv. Toxoplasma gondii) en schimmelinfecties (bijvoorbeeld rhinocerebral mucormycosis infecties), waaronder infecties door reactivatie van latente infecties, hebben zich voorgedaan tijdens post-marketing surveillance. De aanbevolen infectieprofylaxebehandeling schijnt effect te hebben bij het verminderen van het risico van PCP- en herpes infecties (zie rubriek 4.4). EBV-gerelateerde lymfoproliferatieve aandoening is waargenomen. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Ernstige bloedingsreacties zijn gemeld. Immuunsysteemaandoeningen: Ernstige en soms fatale autoimmuun fenomenen zoals autoimmune haemolytische anemie, autoimmune trombocytopenie, aplastische anemie, Guillian BarrÃ© syndroom en de chronische vorm daarvan, chromische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie zijn gemeld. Een positieve Coombs test is ook gezien. Fatale infusie geassocieerde graft versus host disease (TAGVHD) is ook gemeld. Metabolisme en voedingsstoornissen: tumorlysesyndroom met fatale uitkomst is gemeld. Stoornissen van het centrale zenuwstelsel: intracraniale hemorragie met fatale afloop heeft zich voorgedaan bij patiÃ«nten met trombocytopenie. Hartaandoeningen: decompensatio cordis, cardiomyopathie en een verminderde ejectiefractie zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die eerder behandeld werden met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn. 4.9 Overdosering PatiÃ«nten hebben herhaalde eenheidsdoses ontvangen van maximaal 240 mg MabCampath. De frequentie van bijwerkingen van graad 3 of 4, zoals koorts, hypotensie en anemie kan hoger zijn bij deze patiÃ«nten. Er is geen specifiek antidotum voor MabCampath bekend. De behandeling bestaat uit stoppen met MabCampath en ondersteunende therapie. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: monoklonaal antilichaam, ATC code: L01XC04. Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteÃ¯ne (CD52) voornamelijk tot expressie komend op het oppervlak van normale en maligne perifere bloed B- en T-cellymfocyten. Alemtuzumab werd gegenereerd door insertie van zes complementair-bepalende gebieden uit een IgG2a monoklonaal rat-antilichaam in een humaan IgG1 immunoglobulinemolecuul. Alemtuzumab veroorzaakt de lysis van lymfocyten door binding aan CD52, een sterk tot expressie komend, niet-modulerend antigeen dat aanwezig is op het oppervlak van in wezen alle B- en T- cellymfocyten evenals monocyten, thymocyten en macrofagen. Het antilichaam bewerkstelligt de lysis van lymfocyten via complement-fixatie en van antilichaam afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. De antigeen is aangetroffen op een klein percentage (< 5%) granulocyten, maar niet op erytrocyten of trombocyten. Alemtuzumab schijnt geen schade te veroorzaken aan hemopoÃ«tische stemcellen of 11 progenitorcellen. EerstelijnspatiÃ«nten met B-CLL De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath werd geÃ«valueerd in een fase 3, open-label, gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek met eerstelijnspatiÃ«nten (patiÃ«nten die niet eerder zijn behandeld) met B-CLL Rai-stadium I-IV die een therapie vereisen (onderzoek 4). MabCampath bleek superieur te zijn ten opzichte van chlorambucil, zoals gemeten aan de hand van het primaire eindpunt progressievrije overleving (PFS) (zie Afbeelding 1). Afbeelding 1: Progressievrije overleving bij eerstelijnsonderzoek (per behandelingsgroep) Geschatte waarschijnlijkheid Hazard Ratio: 0,58 95% betrouwbaarheidsinterval: 0,43; 0,77 Gestratificeerde log-ranktest: p=0,0001 Aantal at risk Duur (maanden) De secundaire doelstellingen omvatten percentages voor complete respons (CR) en totale respons (CR of partiÃ«le respons) aan de hand van de NCIWG criteria van 1996, de responsduur, duur tot alternatieve behandeling en veiligheid van de twee behandelingsgroepen. 12 Samenvattingen van eerstelijnspatiÃ«ntenpopulatie en uitkomsten Onafhankelijk overzicht van responspercentage en responsduur MabCampath n=149 Chlorambucil n=148 P-waarde Medianeleeftijd (jaar) 59 60 Niet van toepassing Rai-stadium III/IV ziekte 33,6% 33,1% Niet van toepassing Totaal responspercentage Complete response MRD-negatief * * * * PartiÃ«le respons 83,2% 24,2% 7,4% 59,1% 55,4% 2,0% 0,0% 53,4% < 0,0001 * < 0,0001 * 0,0008 * Niet van toepassing Responsduur * , CR of PR N=124 N=82 Niet van (maanden) 16,2 12,7 toepassing K-M mediaan (95% betrouwbaarheidsinterval) (11,5; 23,0) (10,2; 14,3) Duur tot alternatieve behandeling (maanden) K-M mediaan (95% betrouwbaarheidsinterval) Chi-kwadraat-toets van Pearson of exacte toets * * Duur van beste respons 23,3 (20,7; 31,0) 14,7 (12,6; 16,8) 0,0001 * * * *** Log-rangordetoets, gestratificeerd volgens Rai-groep (fase I-II versus III-IV) * * * * Per 4-colour flow Cytogenetische analysen bij eerstelijnspatiÃ«nten met B-CLL: Het cytogenetisch profiel van B-CLL wordt in toenemende mate erkend als bron van belangrijke prognostische informatie en kan de respons op bepaalde behandelingen voorspellen. Van de eerstelijnspatiÃ«nten (n=282) van wie bij aanvang cytogenetische (FISH) gegevens beschikbaar waren in onderzoek 4 werd bij 82% chromosomale afwijkingen waargenomen, terwijl bij 18% een normaal karyotype werd waargenomen. Chromosomale afwijkingen zijn gerangschikt volgens het hiÃ«rarchische model van DÃ¶hner. Bij eerstelijnspatiÃ«nten die met ofwel MabCampath of chlorambucil zijn behandeld, waren er 21 patiÃ«nten met 17p deletie, 54 patiÃ«nten met 11q deletie, 34 patiÃ«nten met trisomie 12, 51 patiÃ«nten met een normaal karyotype en 67 patiÃ«nten met alleen 13q deletie. Het totale responspercentage was superieur bij patiÃ«nten met 11q deletie (87% versus 29%; p < 0,0001) of alleen 13q deletie (91% versus 62%; p=0,0087) en behandeld met MabCampath ten opzichte van chlorambucil. Een tendens in de richting van een verbeterd totaal responspercentage is waargenomen bij patiÃ«nten met 17p deletie en behandeld met MabCampath (64% versus 20%; p=0,0805). Complete remissies waren ook superieur bij patiÃ«nten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (27% versus 0%; p=0,0009). De mediane PFS was superieur bij patiÃ«nten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (24,4 versus 13,0 maanden; p=0,0170 gestratificeerd volgens Rai- stadium). Een tendens in de richting van een verbeterde PFS is waargenomen bij patiÃ«nten met 17p deletie, trisomie 12 en een normaal karyotype die niet significant was als gevolg van een kleine steekproefgrootte. Beoordeling van CMV met PCR: In het gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek met eerstelijnspatiÃ«nten (onderzoek 4) werden de patiÃ«nten in de MabCampath-groep wekelijks vanaf de aanvang tot beÃ«indiging van de behandeling en 13 om de 2 weken tijdens de eerste 2 maanden na de behandeling met een PCR-test (polymerase chain reaction) op CMV getest. In dit onderzoek is een asymptomatische positieve PCR alleen voor CMV gemeld bij 77/147 (52,4%) van de met MabCampath behandelde patiÃ«nten; een symptomatische CMV-infectie is minder vaak gemeld bij 23/147 (16%) met MabCampath behandelde patiÃ«nten. In de MabCampath-groep kregen 36/77 (46,8%) van de patiÃ«nten met een asymptomatische PCR-positieve CMV een antivirale behandeling en 47/77 (61%) van deze patiÃ«nten onderbraken de behandeling met MabCampath. De aanwezigheid van een asymptomatische positieve PCR voor CMV of een symptomatische PCR-positieve CMV-infectie tijdens een behandeling met MabCampath had geen meetbare invloed op de progressievrije overleving (PFS). Eerder behandelde patiÃ«nten met B-CLL: Bepaling van de werkzaamheid van MabCampath is gebaseerd op totale respons- en overlevingspercentages. Data beschikbaar uit drie B-CLL-studies zonder controlegroep zijn samengevat in de volgende tabel: Werkzaamheidsparameters Studie 1 Studie 2 Studie 3 Aantal patiÃ«nten 93 32 24 Diagnostische groep B-CLL-patiÃ«nten die B-CLL-patiÃ«nten die een alkylerende stof niet gereageerd of B-CLL-patiÃ«nten (samen met Ã©Ã©n hadden ontvangen en een relaps hadden na patiÃ«nt met PLL) die niet gereageerd hadden behandeling met niet gereageerd of op fludarabine conventionele chemotherapie een relaps hadden na behandeling met fludarabine Mediane leeftijd (jaar) Kenmerken van ziekte (%) 66 57 62 Rai-stadium III/IV B-symptomen 76 42 72 31 71 21 Eerdere behandelingen (%): Alkylerende stoffen Fludarabine Aantal eerdere regimes (bereik) 100 100 3 (2-7) 100 34 3 (1-10) 92 100 3 (1-8) Begindoseringsregime Geleidelijke escalatie Geleidelijke escalatie Geleidelijke van 3 tot 10 tot 30 mg van 10 tot 30 mg escalatie van 10 tot 30 mg Einddoseringsregime 30 mg iv 3 x per week 30 mg iv 3 x per week 30 mg iv 3 x per week Totaal responspercentage (%) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Complete response PartiÃ«le respons Mediane responsduur (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Mediane tijd tot respons (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Progressievrije overleving (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Overleving (maanden): (95% Betrouwbaarheidsinterval) 33 (23-43) 2 31 7 (5-8) 2 (1-2) 4 (3-5) 21 (8-33) 0 21 7 (5-23) 4 (1-5) 5 (3-7) 29 (11-47) 0 29 11 (6-19) 4 (2-4) 7 (3-9) Alle patiÃ«nten Met respons NB = niet bereikt 16 (12-22) 33 (26-NB) 26 (12-44) 44 (28-NB) 28 (7-33) 36 (19-NB) 14 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek werd bepaald bij niet eerder met MabCampath behandelde patiÃ«nten met B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) die niet hadden gereageerd op een eerdere behandeling met purine-analogen. MabCampath werd toegediend als een 2 uur durende intraveneuze infusie, volgens het aanbevolen doseringsschema, te beginnen met 3 mg en te verhogen tot 30 mg, 3 keer per week, gedurende maximaal 12 weken. MabCampath-farmacokinetiek volgd een 2-compartimentenmodel en vertoonde niet-lineaire eliminatiekinetiek. Na de laatste dosis van 30 mg, was het mediane distributievolume in steady-state 0,15 l/kg (bereik: 0,1-0,4 l/kg), hetgeen erop wijst dat de distributie primair naar de extracellulaire vloeistof- en plasmacompartimenten plaatsvond. Systemische klaring daalde met herhaalde toediening als gevolg van verminderde receptor- gemedieerde klaring (d.w.z. verlies van CD52-receptoren in de periferie). Met herhaalde toediening en resulterende plasmaconcentratie-accumulatie naderde de eliminatiesnelheid nulde-ordekinetiek. Als zodanig was de halfwaardetijd 8 uur (bereik: 2-32 uur) na de eerste dosis van 30 mg en was 6 dagen (bereik: 1-14 dagen) na de laatste dosis van 30 mg. Steady-state-concentraties werden na ongeveer 6 weken dosering bereikt. Er werd geen zichtbaar verschil in farmacokinetiek tussen mannen en vrouwen waargenomen, evenmin als enig zichtbaar leeftijdeffect. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische evaluatie van alemtuzumab bij dieren is in verband met gebrek aan expressie van het CD52-antigeen op niet-primaat diersoorten beperkt tot de cynomolgusaap. Lymfocytopenie was het meest voorkomende aan behandeling gerelateerde effect in deze diersoort. Een licht cumulatief effect op de mate van lymfocytdepletie werd waargenomen bij herhaalde- dosisstudies in vergelijking met enkele-dosisstudies. Lymfocytdepletie werd snel reversibel na beÃ«indiging van de dosering. Reversibele neutropenie werd waargenomen na dagelijkse intraveneuze of subcutane dosering gedurende 30 dagen, maar niet na enkele doses of dagelijkse dosering gedurende 14 dagen. Histopathologieresultaten van beenmergmonsters hebben geen opmerkelijke veranderingen opgeleverd die konden worden toegeschreven aan de behandeling. Enkele intraveneuze doses van 10 en 30 mg/kg hebben matige tot ernstige dosis-gerelateerde hypotensie geproduceerd vergezeld van een lichte tachycardie. MabCampath Fab-binding werd waargenomen in lymfoÃ¯de weefsels en het mononucleaire fagocytensysteem. Significante Fab-binding werd tevens waargenomen in het mannelijke reproductieve systeem (epididymis, sperma, vesicula seminalis) en de huid. In de bovenvermelde toxiciteitsstudies zijn er geen andere bevindingen die informatie verschaffen die van significant belang zijn voor klinisch gebruik. Er zijn geen kort- of langdurige dierstudies uitgevoerd met MabCampath voor het bepalen van carcinogeen en mutageen potentieel. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Dinatriumedetaat Polysorbaat 80 Kaliumchloride Kaliumdiwaterstoffosfaat Natriumchloride Dinatriumwaterstoffosfaat Water voor injectie 15 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet met andere dan de in rubriek 6.6 vermelde geneesmiddelen worden gemengd. Er zijn geen bekende gevallen van onverenigbaarheid met andere geneesmiddelen. Andere geneesmiddelen mogen echter niet aan het MabCampath-infuus worden toegevoegd of tegelijk via dezelfde intraveneuze lijn worden toegedien. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Gereconsitiueerde oplossing: MabCampath bevat geen antimicrobieel conserveringsmiddel. MabCampath moet binnen 8 uur na verdunning worden gebruikt. Oplossingen kunnen bij 15Â°C-30Â°C of in de koelkast worden bewaard. Dit is alleen aanvaardbaar wanneer het bereiden van de oplossing plaatsvindt onder strikt aseptische omstandigheden en de oplossing is beschermd tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. In de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde product, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 5 ml (helder glas van type I) flacon met 3 ml concentraat. Verpakkingsgrootte: doos met 3 flacons. 6.6 Speciale instructies voor het verwijderen, en andere instructies De inhoud van de ampul dient voorafgaand aan toediening geÃ¯nspecteerd te worden op stofdeeltjes en verkleuring. Wanneer men stofdeeltjes opmerkt of het concentraat is verkleurd mag de ampul niet worden gebruikt. MabCampath bevat geen antimicrobiÃ«le conserveringsmiddelen, het verdient daarom aanbeveling dat het wordt klaargemaakt voor intraveneuze infusie met behulp van aseptische technieken en dat de verdunde oplossing voor intraveneuze infusie binnen 8 uur na het klaarmaken wordt toegediend en wordt beschermd tegen licht. De benodigde hoeveelheid van de inhoud van de ampul moet via een steriele, lageproteÃ¯ne-bindende, niet-vezelige 5 Î¼ m-filter worden toegevoegd aan 100 ml 9 mg/ml natriumchloride- (0,9%) of 5% glucose-oplossing voor infusie. De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oplossing te mengen. Er dient in het bijzonder opgelet te worden dat de steriliteit van de oplossing gegarandeerd wordt, daar geen antimicrobiÃ«le conserveringsmiddelen zijn toegevoegd. Andere geneesmiddelen mogen niet aan de MabCampath-oplossing voor intraveneuze infusie toegevoegd of gelijktijdig geÃ¯nfuseerd worden door dezelfde intraveneuze lijn. MabCampath mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te worden. Men dient zich te houden aan de procedures voor correct verwerken en verwijderen. Gemorst of afvalmateriaal moet worden verwijderd door middel van verbranding. Men dient voorzichtig te zijn bij het verwerken en bereiden van de MabCampath-oplossing. Het 16 gebruik van latexhandschoenen en veiligheidsbril wordt aanbevolen om blootstelling te vermijden in geval van breuk van de ampul of ander onbedoeld morsen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/193/001 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 06/07/2001 Datum van laatste hernieuwing: 28/07/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar via de website van het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMEA): http://www.emea.europa.eu. 17 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MabCampath 30 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n ml bevat 30 mg Alemtuzumab. Iedere flacon bevat 30 mg alemtuzumab Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteÃ¯ne (CD52). Het antilichaam wordt geproduceerd in mammaliacel (ovarium van Chinese hamster) suspensiecultuur in een kweekmedium. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. Kleurloos tot lichtgeel concentraat 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties MabCampath is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van patiÃ«nten met B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) bij wie fludarabine in combinatie met chemotherapie niet aangewezen is. 4.2 Dosering en wijze van toediening MabCampath dient te worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van therapie ter behandeling van kanker. De MabCampath-oplossing moet worden bereid volgens de in rubriek 6.6 gegeven instructies. Alle doses dienen te worden toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende ongeveer 2 uur. Gedurende een dosisverhoging moeten patiÃ«nten 30-60 minuten vÃ³Ã³r elke infusie met MabCampath, en daarna volgens klinische indicatie, premedicatie krijgen met orale of intraveneuze corticosteroÃ¯den, een geschikt antihistaminicum en een geschikt analgeticum (zie rubriek 4.4). Standaard dienen alle patiÃ«nten antibiotica en antivirale middelen toegediend te krijgen tijdens en na de behandeling (zie rubriek 4.4). Tijdens de eerste behandelingsweek dient MabCampath te worden toegediend in stijgende doses: 3 mg op dag 1, 10 mg op dag 2 en 30 mg op dag 3, waarbij ervan wordt uitgegaan dat elke dosis goed wordt verdragen. Daarna is de aanbevolen dosis 30 mg per dag, 3 keer per week, met tussenposen van een dag, tot een maximum van 12 weken. Bij de meeste patiÃ«nten kan dosisverhoging tot 30 mg in 3-7 dagen worden bereikt. Wanneer zich echter acute matige tot ernstige bijwerkingen voordoen zoals hypotensie, rigors, koorts kortademigheid, koude rillingen, huiduitslag en bronchospasme (waarvan sommige kunnen worden veroorzaakt door cytokinevrijzetting) bij de 3 mg of 10 mg dosisniveaus, dan dienen die doses dagelijks herhaald te worden tot ze goed worden verdragen alvorens te proberen de dosis verder te verhogen (zie rubriek 4.4). 18 De mediane duur van de behandeling was 11,7 weken voor eerstelijnspatiÃ«nten en 9,0 weken voor eerder behandelde patiÃ«nten. Zodra een patiÃ«nt voldoet aan alle laboratorium- en klinische criteria voor een complete respons, dient men de behandeling met MabCampath te stoppen en de patiÃ«nt zorgvuldig te controleren. Wanneer de toestand van een patiÃ«nt verbetert (d.w.z. een partiÃ«le respons of stabiele ziekte bereikt) en dan een plateau bereikt zonder verdere verbetering gedurende 4 weken of langer, dan dient men de met MabCampath en de patiÃ«nt zorgvuldig te controleren. Men dient te stoppen met de behandeling wanneer er aanwijzingen zijn van ziekteprogtessie. Bij een ernstige infectie of zware hematologische toxiciteit dient men te stoppen met MabCampath tot de problemen zijn opgelost. Het verdient aanbeveling te stoppen met MabCampath bij patiÃ«nten bij wie het aantal trombocyten daalt tot < 25.000 /Î¼ l of bij wie de absolute neutrofielentelling [absolute netrophil count (ANC)] daalt tot < 250/Î¼l. De behandeling met MabCampath kan worden voortgezet nadat de infectie of toxiciteit is verdwenen. De behandeling met MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune anemie of autoimmune trombocytopenie voordoet. In de volgende tabel wordt de aanbevolen procedure getoond voor dosisaanpassing na het optreden van hematologische toxiciteit tijdens de behandeling: Hematologische toxiciteit Voortzetting van MabCampath * trombocyten < 25.000 /Î¼ l en/of ANC < 250 /Î¼ l Eerste voorkomen: Onderbreek de MabCampath therapie. Zet de therapie voort met 30 mg wanneer ANC â¥ 500 / Î¼ L en bloedplaatjes â¥ 50.000 /Î¼ L is. Tweede voorkomen: Onderbreek de MabCampath therapie. Zet de therapie voort met 10 mg wanneer ANC â¥ 500 /Î¼ L en bloedplaatjes â¥ 50,000 /Î¼ L. Derde voorkomen: Staak de MabCampath therapie. â¥ 50% daling van de uitgangswaarde in patienten met een uitgangswaarde ANC â¤ 250 /Î¼ L en/of een uitgangswaarde van bloedplaatjes aantallen â¤ 25.000 /Î¼ L Eerste voorkomen: Onderbreek de MabCampath therapie. Zet de therapie voort met 30 mg wanneer de uitgangswaarden weer zijn bereikt. Tweede voorkomen: Onderbreek de MabCampath therapie. Zet de therapie voort met 10 mg wanneer de uitgangswaarden weer zijn bereikt. Derde voorkomen: Staak de MabCampath therapie. * Wanneer de behandeling langer dan 7 dagen wordt onderbroken moet de MabCampath therapie opnieuw begonnen worden met 3 mg, en vervolgens worden gescaleerd tot 10 mg en daarna tot 30 mg voorzover dat getolereerd wordt. Als gevolg van het werkingsmechanisme van MabCampath zijn er geen aanbevelingen om de dosis aan te passen bij ernstige lymfopenie. Kinderen en adolescenten (jonger dan 17 jaar): Er zijn geen studies uitgevoerd. Mabcampath is niet aanbevolen voor gebruik in de pediatrische patiÃ«ntengroep. 19 Bejaarden (ouder dan 65 jaar): Aanbevelingen zijn als hierboven vermeld voor volwassenen. PatiÃ«nten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). PatiÃ«nten met nier- of leverfunctiestoornis: Er zijn geen studies uitgevoerd. 4.3 Contra-indicaties - hypersensitiviteit voor alemtuzumab, muriene proteÃ¯nen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen; - bij patiÃ«nten met actieve systemische infecties; - bij patiÃ«nten besmet met HIV; - bij patiÃ«nten met actieve tweede maligne tumoren; - zwangerschap. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Acute bijwerkingen die zich kunnen voordoen bij de dosisverhogingen aan het begin van de behandeling en waarvan sommige het gevolg kunnen zijn van cytokinevrijzetting zijn onder meer hypotensie, koude rillingen/rigors, koorts, kortademigheid en huiduitslag. Bijkomende bijwerkingen omvatten misselijkheid, urticaria, braken, vermoeidheid, dyspnoe, hoofdpijn, pruritus, diarree en bronchospasme. De frequentie van de infusiereacties was het hoogst tijdens de eerste week van de behandeling en daalde tijdens de tweede of derde week van de behandeling bij patiÃ«nten die met MabCampath behandeld werden met een eerstelijnsbehandeling en bij eerder behandelde patiÃ«nten. Wanneer deze verschijnselen matig tot ernstig zijn, dan dient de dosering te worden voortgezet op het zelfde niveau als vÃ³Ã³r elke dosisverhoging, met geschikte premedicatie, tot elke dosis goed wordt verdragen. Wanneer langer dan 7 dagen wordt gestopt met de behandeling, dient MabCampath opnieuw toegediend te worden met geleidelijke dosisverhoging. Bij patiÃ«nten die MabCampath hebben gekregen heeft zich hypotensie van voorbijgaande aard voorgedaan. Men dient voorzichtig te zijn bij het behandelen van patiÃ«nten met ischemische hartziekte, angina pectoris en/of patiÃ«nten die met antihypertensiva worden behandeld. Bij deze patiÃ«ntenpopulatie zijn myocard-infarct en hartstilstand waargenomen in verband met MabCampath- infusie. Evaluatie en doorlopende bewaking van de hartfunctie (bv. echocardiografie, hartfrequentie en lichaamsgewicht) dienen overwogen te worden bij patiÃ«nten die eerder behandeld zijn met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn. Er wordt aangeraden om tijdens de dosisverhoging, en zoals klinisch geÃ¯ndiceerd, de patiÃ«nten premedicatie te geven in de vorm van oraal of intraveneus toegediende corticosteroÃ¯den, 30-60 minuten vÃ³Ã³r elke MabCampath-infusie. CorticosteroÃ¯den kunnen naar gelang gestaakt worden zodra dosisescalatie is bereikt. Daarnaast kan een oraal antihistaminicum, bijv. difenhydramine 50 mg en een analgeticum, bijv. 500 mg paracetamol worden gegeven. In het geval dat acute infusiereacties aanhouden, kan de infusietijd tot maximaal 8 uur vanaf het moment van MabCampath-reconstitutie in oplossing voor infusie worden verlengd. Het is onvermijdelijk dat zich aanzienlijke lymfocytdepletie voordoet, een verwacht farmacologisch effect van MabCampath, dat langdurig kan zijn. Tijdens de behandeling beginnen CD4 en CD8 T- celtellingen vanaf week 8-12 te stijgen en zij blijven zich gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling herstellen. Bij patiÃ«nten die MabCampath toegediend kregen als eerstelijnsbehandeling trad herstel van de CD4+ tellingen tot â¥ 200 cellen / Âµl op binnen 6 maanden na de behandeling, maar 2 maanden na de behandeling bedroeg het mediane aantal 183 cellen / Âµl. Bij eerder behandelde patiÃ«nten die MabCampath toegediend kregen, is de mediane tijd om een niveau 20 van 200 cellen /Î¼ l te bereiken 2 maanden na de laatste infusie met MabCampath maar het kan meer dan 12 maanden duren om ongeveer het niveau van vÃ³Ã³r de behandeling te bereiken. Hierdoor kunnen patiÃ«nten gevoeliger zijn voor opportunistische infecties. Met klem wordt aanbevolen tijdens de behandeling te starten met infectieprofylaxe (bijv. trimethoprim/sulfamethoxazol, drie keer per week tweemaal daags 1 tablet, of andere profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) en een effectief oraal anti- herpesmiddel, zoals famciclovir, tweemaal daags 250 mg) en dit voor minimaal 2 maanden te continueren na beÃ«indiging van de behandeling met MabCampath, Ã²f tot de CD4+-telling zich heeft hersteld tot 200 cellen / Âµl of hoger, afhankelijk van wat later gebeurd. In verband met het potentieel voor Transfusie Geassocieerde Graft Versus Host ziekte (TAGVHD) wordt aangeraden patiÃ«nten die behandeld zijn met MabCampath alleen bestraalde bloedproducten te geven. Asymptomatische, in het laboratorium positief bevonden viremie met het cytomegalovirus (CMV) moet niet noodzakelijk worden beschouwd als een ernstige infectie waarvoor de behandeling onderbroken moet worden. Tijdens een behandeling met MabCampath en gedurende ten minste 2 maanden na beÃ«indiging van de behandeling moet doorlopend klinisch beoordeeld worden of het een symptomatische CMV-infectie betreft. Neutropenie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt zeer vaak voor rond week 5-8 na het begin van de behandeling. Trombocytopenie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt vaak voor tijdens de eerste 2 behandelingsweken en begint daarna bij de meeste patiÃ«nten te verbeteren. Daarom is zorgvuldige hematologische controle van patiÃ«nten geÃ¯ndiceerd. Bij ernstige hematologische toxiciteit dient men de behandeling met MabCampath te onderbreken tot de problemen zijn verdwenen. De behandeling met MabCampath kan worden voortgezet na het verdwijnen van de hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.2). De behandeling met MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune anemie of autoimmune trombocytopenie voordoet. Tijdens de behandeling met MabCampath dienen volledige bloedonderzoeken en trombocyttellingen met regelmatige tussenpozen plaats te vinden en vaker bij patiÃ«nten die cytopenie ontwikkelen. Uitvoering van regelmatige en systematische controle van CD52-expressie als klinische routinepraktijk wordt niet voorgesteld. Wanneer men echter denkt aan een herhalingsbehandeling, kan het verstandig zijn de aanwezigheid van CD52-expressie te bevestigen. In gegevens die beschikbaar zijn van eerstelijnspatiÃ«nten die met MabCampath behandeld zijn, is rond het tijdstip van progressie van de ziekte of overlijden geen verlies van CD52-expressie waargenomen. PatiÃ«nten kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties hebben op MabCampath en op muriene of chimerieke monoklonale antilichamen. Er dienen voorbereidingen te worden getroffen dat geneesmiddelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en dat noodmaatregelen genomen kunnen worden wanneer zich een reactie voordoet tijdens de toediening (zie rubriek 4.2). Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen (zie rubriek 4.6 en 5.3). Er zijn geen studies uitgevoerd die specifiek waren gericht op het effect van leeftijd op MabCampath- dispositie en toxiciteit. Over het algemeen verdragen oudere patiÃ«nten (ouder dan 65 jaar) de behandeling met cytotoxica minder goed dan jongere personen. Daar CLL zich vaker voordoet in de oudere leeftijdsgroep moeten deze patiÃ«nten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2). In de onderzoeken bij eerstelijnspatiÃ«nten en eerder behandelde patiÃ«nten zijn geen aanzienlijke verschillen in veiligheid en werkzaamheid met betrekking tot leeftijd waargenomen; de grootte van de databanken is echter beperkt. 21 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Hoewel er geen officiÃ«le onderzoeken zijn gedaan naar interactie van MabCampath met andere geneesmiddelen, zijn er geen klinisch significante interacties van MabCampath met andere geneesmiddelen bekend. Omdat MabCampath een recombinant gehumaniseerd eiwit is, is er geen P450 gemedieerde geneesmiddelinteractie te verwachten. Het verdient echter aanbeveling MabCampath niet te geven binnen 3 weken voor of na andere chemotherapeutica. Hoewel het niet is bestudeerd mogen patiÃ«nten gedurende, tenminste, de 12 maanden na de behandeling met MabCampath geen levende virale vaccins toegediend krijgen. Er is geen studie gedaan naar het vermogen een primaire of anamnestische humorale reactie op ongeacht welk vaccin te genereren. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: MabCampath is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. Het is bekend dat humaan IgG de placentabarriÃ¨re passeert; het is mogelijk dat MabCampath eveneens de placentabarriÃ¨re passeert en daardoor foetale B- en T-lymfocytdepletie veroorzaakt. Er zijn geen studies met MabCampath gedaan naar reproductie bij dieren. Het is niet bekend of MabCampath schade kan veroorzaken aan de foetus na toediening aan een zwangere vrouw of het het reproductieve vermogen kan aantasten. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen. Borstvoeding: Het is niet bekend of MabCampath wordt uitgescheiden in moedermelk. Als behandeling nodig is dient men tijdens de behandeling en gedurende minstens 4 weken na de behandeling met MabCampath te stoppen met het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Men dient echter voorzichtig te zijn daar verwardheid en slaperigheid zijn gemeld. 4.8 Bijwerkingen De onderstaande tabellen vermelden bijwerkingen per systeem/orgaanklasse volgens MedDRA (MedDRA SOCâ s). De frequenties zijn gebaseerd op gegevens van klinische onderzoeken. De meest geschikte MedDRA-term wordt gebruikt om een bepaalde bijwerking, de synoniemen ervan en gerelateerde aandoeningen te beschrijven. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10), soms â¥ 1/1.000 - < 1/100). Wegens de grootte van de onderzochte populatie (n=149), zijn er geen gegevens beschikbaar over gebeurtenissen die zich met een lagere frequentie voordoen; n=147 voor patiÃ«nten met een eerstelijnsbehandeling en n=149 voor eerder behandelde patiÃ«nten. Bijwerkingen bij eerstelijnspatiÃ«nten Veiligheidsgegevens bij eerstelijnspatiÃ«nten met B-CLL zijn gebaseerd op bijwerkingen die tijdens onderzoek optraden bij 147 patiÃ«nten die deelnamen aan een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek waarbij MabCampath als enig middel gedurende maximaal 12 weken driemaal per week intraveneus toegediend werd bij een dosis van 30 mg en dit met inbegrip van de dosisverhogende 22 periode. Ongeveer 97% van de eerstelijnspatiÃ«nten ondervond bijwerkingen; de meest gemelde bijwerkingen bij eerstelijnspatiÃ«nten deden zich gewoonlijk tijdens de eerste behandelingsweek voor. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen die tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na beÃ«indiging van de behandeling met MabCampath zijn waargenomen in afnemende mate van ernst vermeld. Lichaamssysteem MedDRA Zeer vaak Vaak Soms Infecties en parasitaire aandoeningen Viremie met cytomegalovirus Pneumonie Sepsis Cytomegalovirus -infectie Bronchitis Faryngitis Orale candidiasis BacteriÃ«mie met stafylokokken Tuberculose Bronchopneumonie Herpes ophthalmicus BÃ¨ta hemolytische streptokokkeninfectie Candidiasis Genitale candidiasis Infectie van de urinewegen Cystitis Tinea corporis Nasofaryngitis Rhinitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Neutropenische koorts Neutropenie Leukopenie Trombocytopenie Anemie Agranulocytose Lymfopenie Lymfadenopathie Epistaxis Immuunsysteemaandoeningen Anafylactische reactie Hypersensitiviteit Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtsafname Tumorlysissyndroom Hyperglykemie Verlaagd totaal proteÃ¯ne Anorexia Psychische stoornissen Angst Zenuwstelselaandoeningen Syncope Duizeligheid Tremor Paraesthesia Hypoaesthesia Hoofdpijn Vertigo Oogaandoeningen Conjunctivitis Hartaandoeningen Cyanose Bradycardie Tachycardie Sinustachycardie Hartstilstand Myocardinfarct Angina pectoris Atriumfibrilleren Supraventriculaire aritmie Sinusbradycardie Supraventriculaire extrasystolen Bloedvataandoeningen Hypotensie Hypertensie Orthostatische hypotensie 23 Lichaamssysteem MedDRA Zeer vaak Vaak Soms Opvliegers Flushing Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Bronchospasme Dyspnoe Hypoxie Pleurale effusie Dysfonie Rhinorrhoe Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Braken Abdominale pijn Ileus Orale klachten Maagklachten Diarree Huid- en onderhuidaandoeningen Urticaria Allergische dermatitis Pruritische huiduitslag Huiduitslag Pruritus Hyperhidrose Maculaire huiduitslag Erythemateuze huiduitslag Erytheem Dermatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Myalgie Skeletspierspijn Rugpijn Botpijn Artralgie Skeletspierpijn op de borst Spierspasmen Nier- en urinewegaandoeningen Verminderde urineoutput Dysurie Algemene aandoeningen en Koorts Vermoeidheid Mucositis toedieningsplaatsstoornissen Koude rillingen Asthenie Erytheem op infusieplek Plaatselijk oedeem Oedeem op infusieplek Malaise Acute infusiereacties, zoals koorts, rillingen, misselijkheid, lage bloeddruk, vermoeidheid, uitslag, galbulten of netelroos, ademhalingsmoeilijkheden, hoofdpijn, pruritus en diarree zijn gemeld. De meerderheid van deze reacties zijn mild tot matig in ernst. Acute infusiereacties doen zich meestal voor in de eerste week van de behandeling en verminderen daarna aanzienlijk. Graad 3 of 4 infusiereacties komen zelden voor na de eerste week van behandeling. Bijwerkingen bij eerder behandelde patiÃ«nten Veiligheidsgegevens bij eerder behandelde patiÃ«nten met B-CLL zijn gebaseerd op 149 patiÃ«nten die deelnamen aan onderzoeken met MabCampath in Ã©Ã©n enkele groep (onderzoek 1, 2 en 3). Bij meer dan 80% van de eerder behandelde patiÃ«nten kan worden verwacht dat ze bijwerkingen ondervinden; de meest gemelde reacties doen zich gewoonlijk voor tijdens de eerste behandelingsweek. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Lichaamssysteem MedDRA Zeer vaak Vaak Soms Infecties en parasitaire aandoeningen Sepsis Pneumonie Cytomegalovirus infectie Pneumocystis jiroveci infectie BacteriÃ«le infectie Virale infectie Herpes simplex Pneumonitis Schimmelinfectie Candidiasis Herpes zoster Fungale dermatitis Laryngitis Rhinitis Onychomycosis 24 Lichaamssysteem MedDRA Zeer vaak Vaak Abces Infectie van de urinewegen Sinusitis Bronchitis Infectie van de bovenste luchtwegen Faryngitis Infectie Soms Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (incl. cysten en poliepen) Lymphoma-achtige aandoening Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen Granulocytopenie Trombocytopenie Neutropenische koorts Pancytopenie Beenmergaplasie Verspreide intravasculaire coagulatie Anaemie Leukopenie Haemolytische anaemie, verlaagd haptoglobine Lymfopenie Purpura Beenmergdepressie Epistaxis Bloedend tandvlees Abnormale bloedtest Immuunsysteem- aandoeningen Allergische reactie Ernstige anafylactische en andere overgevoeligheids- reacties Voedings- en stofwisselings- aandoeningen Anorexie HyponatriÃ«mie HypocalciÃ«mie Gewichtsafname Uitdroging Dorst HypokaliÃ«mie Diabetes mellitus verergerd Psychiatrische stoornissen Verwardheid Angst Depressie Somnolentie Slapeloosheid Depersonalisatie Persoonlijkheidsstoor-nis Abnormaal denken Impotentie Nervositeit Zenuwstelsel- aandoeningen Hoofdpijn Vertigo Duizeligheid Tremor Paraesthesia Hypoaesthesia Hyperkinesia Smaakverlies Syncope Gang abnormaal Dystonie Hyperaesthesia Neuropathie Smaakverandering Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Conjunctivitis Endofthalmitis Doofheid Tinnitus Hartaandoeningen Palpitaties Tachycardie Hartstilstand Myocard infarct Atrium fibrilleren Supraventriculair tachycardie Arritmie 25 Lichaamssysteem MedDRA Zeer vaak Vaak Soms Bradycardie Afwijkend ECG Bloedvat- aandoeningen Hypotensie Hypertensie Vasospasme Flush Perifere ischemie Ademhalingsstelsel- en mediastinum- aandoeningen Dyspnoe Hypoxie Haemoptysis Bronchospasme Hoesten Stridor Dichtgesnoerde keel Pulmonale infiltratie Pleurale effusie Verminderde ademhalingsgeluiden Ademhalingsstoornis Maagdarmstelsel- aandoeningen Braken Gastrointestinale haemorragie Gastroenteritis Misselijkheid Diarree Stomatitis ulcerosa Stomatitis Abdominale pijn Dyspepsie Constipatie Flatulentie Tongulceratie Gingivitis Hik Eructatie Droge mond Lever- en gal- aandoeningen Abnormale leverfunctiel Huid- en onderhuid- aandoeningen Pruritus Eruptio bullosa Maculo-papuleuze uitslag Urticaria uitslag Hyperhidrose Erythemateuze huiduitslag Huidziekte Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Artralgie Myalgie Skeletaire pijn Rugpijn Pijn in de benen Hypertonie Nier- en urineweg- aandoeningen Haematurie Urine-incontinentie Verminderde urineoutput Polyurie Abnormale nierfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- Koude rillingen Koorts Pijn op de borst Influenza-achtige symptomen Pulmonaal oedeem Perifeer oedeem stoornissen Vermoeidheid Mucositis Mondoedeem Oedeem Asthenie Malaise Gevoelens van temperatuur-verandering Reactie op infusieplek Pijn Periorbitaal oedeem Mucosale ulceratie Blauwe plek op infusieplek Dermatitis op infusieplek Pijn op infusieplek Bijwerkingen uit post-marketing onderzoek Infusiereacties: Ernstige en soms fatale reacties, waaronder bronchospasme, hypoxia, syncope, pulmonale infiltraten, acute respiratory distress syndrome (ARDS), ademstilstand, myocard-infarct, 26 aritmieÃ«n, acute hartinsufficiÃ«ntie en hartstilstand, zijn geobserveerd. Er is melding gemaakt van ernstige anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische shock en angioedeem na toediening van MabCampath. Deze symptomen kunnen verbeterd of vermeden worden wanneer gebruik wordt gemaakt van premedicatie en dosisescalatie (zie rubriek 4.4). Infecties en parasitaire aandoeningen: Ernstige en soms fatale virale (bijv. adenovirus, para-influenza, hepatitis B, progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML)), bacteriÃ«le (inclusief tuberculose en atypische mycobacteriosis, nocardiosis), protozoale (bv. Toxoplasma gondii) en schimmelinfecties (bijvoorbeeld rhinocerebrale mucormycosis infecties), waaronder infecties door reactivatie van latente infecties, hebben zich voorgedaan tijdens post-marketing surveillance. De aanbevolen infectieprofylaxebehandeling schijnt effect te hebben bij het verminderen van het risico van PCP- en herpes infecties (zie rubriek 4.4). EBV -gerelateerde lymfoproliferatieve aandoening is. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Ernstige bloedingsreacties gemeld. Immuunsysteemaandoeningen: Ernstige en soms fatale autoimmuun fenomenen zoals autoimmune haemolytische anemie, autoimmune trombocytopenie, aplastische anemie, Guillian BarrÃ© syndroom en de chronische vorm daarvan, chromische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie zijn gemeld. Een positieve Coombs test is ook gezien. Fatale infusie geassocieerde graft versus host disease (TAGVHD) is ook gemeld. Metabolisme en voedingsstoornissen: Tumorlysesyndroom met fatale uitkomst is gemeld. Stoornissen van het centrale zenuwstelsel: Intracraniale hemorragie met fatale uitkomst voorgedaan bij patiÃ«nten met trombocytopenie. Hartaandoeningen: Congestief hartfalen, cardiomyopathie en een verminderde ejectiefractie zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die eerder behandeld werden met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn. 4.9 Overdosering PatiÃ«nten hebben herhaalde eenheidsdoses ontvangen van maximaal 240 mg MabCampath. De frequentie van bijwerkingen van graad 3 of 4, zoals koorts, hypotensie en anemie kan hoger zijn bij deze patiÃ«nten. Er is geen specifiek antidotum voor MabCampath-overdosering bekend. De behandeling bestaat uit stoppen met MabCampath en ondersteunende therapie. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: monoklonaal antilichaam, ATC code: L01XC04. Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteÃ¯ne (CD52) voornamelijk tot expressie komend op het oppervlak van normale en maligne perifere bloed B- en T-cellymfocyten. Alemtuzumab werd gegenereerd door insertie van zes complementair-bepalende gebieden uit een IgG2a monoklonaal rat-antilichaam in een humaan IgG1 immunoglobulinemolecuul. Alemtuzumab veroorzaakt de lysis van lymfocyten door binding aan CD52, een sterk tot expressie komend, niet-modulerend antigeen dat aanwezig is op het oppervlak van in wezen alle B- en T- cellymfocyten evenals monocyten, thymocyten en macrofagen. Het antilichaam bewerkstelligt de lysis van lymfocyten via complement-fixatie en van antilichaam afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. De antigeen is aangetroffen op een klein percentage (< 5%) granulocyten, maar niet op erytrocyten of trombocyten. Alemtuzumab schijnt geen schade te veroorzaken aan hemopoÃ«tische stemcellen of 27 progenitorcellen. EerstelijnspatiÃ«nten met B-CLL De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath werd geÃ«valueerd in een fase 3, open-label, gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek met eerstelijnspatiÃ«nten (patiÃ«nten die niet eerder zijn behandeld) met B-CLL Rai-stadium I-IV die een therapie vereisen (onderzoek 4). MabCampath bleek superieur te zijn ten opzichte van chlorambucil, zoals gemeten aan de hand van het primaire eindpunt progressievrije overleving (PFS) (zie Afbeelding 1). Afbeelding 1: Progressievrije overleving bij eerstelijnsonderzoek (per behandelingsgroep) Geschatte waarschijnlijkheid Hazard Ratio: 0,58 95% betrouwbaarheidsinterval: 0,43; 0,77 Gestratificeerde log-ranktest: p=0,0001 Aantal at risk Duur (maanden) De secundaire doelstellingen omvatten percentages voor complete respons (CR) en totale respons (CR of partiÃ«le respons) aan de hand van de NCIWG criteria van 1996, de responsduur, duur tot alternatieve behandeling en veiligheid van de twee behandelingsgroepen. 28 Samenvattingen van eerstelijnspatiÃ«ntenpopulatie en uitkomsten Onafhankelijk overzicht van responspercentage en responsduur MabCampath n=149 Chlorambucil n=148 P-waarde Mediane leeftijd (jaar) 59 60 Niet van toepassing Rai-stadium III/IV ziekte 33,6% 33,1% Niet van toepassing Totaal responspercentage Complete response MRD-negatief * * * * PartiÃ«le respons 83,2% 24,2% 7,4% 59,1% 55,4% 2,0% 0,0% 53,4% < 0,0001 * < 0,0001 * 0,0008 * Niet van toepassing Responsduur * , CR of PR N=124 N=82 Niet van (maanden) 16,2 12,7 toepassing K-M mediaan (95% betrouwbaarheidsinterval) (11,5; 23,0) (10,2; 14,3) Duur tot alternatieve behandeling (maanden) K-M mediaan (95% betrouwbaarheidsinterval) Chi-kwadraat-toets van Pearson of exacte toets * * Duur van beste respons 23,3 (20,7; 31,0) 14,7 (12,6; 16,8) 0,0001 * * * *** Log-rangordetoets, gestratificeerd volgens Rai-groep (fase I-II versus III-IV) * * * * Per 4-colour flow Cytogenetische analysen bij eerstelijnspatiÃ«nten met B-CLL: Het cytogenetisch profiel van B-CLL wordt in toenemende mate erkend als belangrijke bron van prognostische informatie en kan de respons op bepaalde behandelingen voorspellen. Van de eerstelijnspatiÃ«nten (n=282) van wie bij aanvang cytogenetische (FISH) gegevens beschikbaar waren in onderzoek 4 werd bij 82% chromosomale afwijkingen waargenomen, terwijl bij 18% een normaal karyotype werd waargenomen. Chromosomale afwijkingen zijn gerangschikt volgens het hiÃ«rarchische model van DÃ¶hner. Bij eerstelijnspatiÃ«nten die met ofwel MabCampath Ã³f chloorambucil werden behandeld, waren er 21 patiÃ«nten met 17p deletie, 54 patiÃ«nten met 11q deletie, 34 patiÃ«nten met trisomie 12, 51 patiÃ«nten met een normaal karyotype en 67 patiÃ«nten met alleen 13q deletie. Het totale responspercentage was superieur bij patiÃ«nten met 11q deletie (87% versus 29%; p < 0,0001) of alleen 13q deletie (91% versus 62%; p=0,0087) en behandeld met MabCampath ten opzichte van chlorambucil. Een tendens in de richting van een verbeterd totaal responspercentage is waargenomen bij patiÃ«nten met 17p deletie en behandeld met MabCampath (64% versus 20%; p=0,0805). Complete remissies waren ook superieur bij patiÃ«nten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (27% versus 0%; p=0,0009). De mediane PFS was superieur bij patiÃ«nten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (24,4 versus 13,0 maanden; p=0,0170 gestratificeerd volgens Rai- stadium). Een tendens in de richting van een verbeterde PFS is waargenomen bij patiÃ«nten met 17p deletie, trisomie 12 en een normaal karyotype, wat niet significant was als gevolg van een kleine steekproefgrootte. Beoordeling van CMV met PCR: In het gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek met eerstelijnspatiÃ«nten (onderzoek 4) werden de patiÃ«nten in de MabCampath-groep wekelijks vanaf de aanvang tot beÃ«indiging van de behandeling en 29 om de 2 weken tijdens de eerste 2 maanden na de behandeling met een PCR-test (polymerase chain reaction) op CMV getest. In dit onderzoek is een asymptomatische positieve PCR alleen voor CMV gemeld bij 77/147 (52,4%) van de met MabCampath behandelde patiÃ«nten; een symptomatische CMV-infectie is minder vaak gemeld bij 23/147 (16%) met MabCampath behandelde patiÃ«nten. In de MabCampath-groep kregen 36/77 (46,8%) van de patiÃ«nten met een asymptomatische PCR-positieve CMV een antivirale behandeling en 47/77 (61%) van deze patiÃ«nten onderbraken de behandeling met MabCampath. De aanwezigheid van een asymptomatische positieve PCR voor CMV of een symptomatische PCR-positieve CMV-infectie tijdens een behandeling met MabCampath had geen meetbare invloed op de progressievrije overleving (PFS). Eerder behandelde patiÃ«nten met B-CLL: Bepaling van de werkzaamheid van MabCampath is gebaseerd op totale respons- en overlevingspercentages. Data beschikbaar uit drie B-CLL-studies zonder controlegroep zijn samengevat in de volgende tabel: Werkzaamheidsparameters Studie 1 Studie 2 Studie 3 Aantal patiÃ«nten 93 32 24 Diagnostische groep B-CLL-patiÃ«nten die B-CLL-patiÃ«nten die een alkylerende stof niet gereageerd of B-CLL-patiÃ«nten (samen met Ã©Ã©n hadden ontvangen en een relaps hadden na patiÃ«nt met PLL) die niet gereageerd hadden behandeling met niet gereageerd of op fludarabine conventionele chemotherapie een relaps hadden na behandeling met fludarabine Mediane leeftijd (jaar) Kenmerken van ziekte (%) 66 57 62 Rai-stadium III/IV B-symptomen Eerdere behandelingen (%): 76 42 72 31 71 21 Alkylerende stoffen Fludarabine Aantal eerdere regimes (bereik) 100 100 3 (2-7) 100 34 3 (1-10) 92 100 3 (1-8) Begindoseringsregime Geleidelijke escalatie Geleidelijke escalatie Geleidelijke van 3 tot 10 tot 30 mg van 10 tot 30 mg escalatie van 10 tot 30 mg Einddoseringsregime 30 mg iv 3 x per week 30 mg iv 3 x per week 30 mg iv 3 x per week Totaal responspercentage (%) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Complete response PartiÃ«le respons Mediane responsduur (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Mediane tijd tot respons (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Progressievrije overleving (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Overleving (maanden): (95% Betrouwbaarheidsinterval) 33 (23-43) 2 31 7 (5-8) 2 (1-2) 4 (3-5) 21 (8-33) 0 21 7 (5-23) 4 (1-5) 5 (3-7) 29 (11-47) 0 29 11 (6-19) 4 (2-4) 7 (3-9) Alle patiÃ«nten Met respons NB = niet bereikt 16 (12-22) 33 (26-NB) 26 (12-44) 44 (28-NB) 28 (7-33) 36 (19-NB) 30 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek werd bepaald bij niet eerder met MabCampath behandelde patiÃ«nten met B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) die niet hadden gereageerd op een eerdere behandeling met purine-analogen. MabCampath werd toegediend als een 2 uur durende intraveneuze infusie, volgens het aanbevolen doseringsschema, te beginnen met 3 mg en te verhogen tot 30 mg, 3 keer per week, gedurende maximaal 12 weken. MabCampath-farmacokinetiek volgd een 2-compartimentenmodel en vertoonde niet-lineaire eliminatiekinetiek. Na de laatste dosis van 30 mg, was het mediane distributievolume in steady-state 0,15 l/kg (bereik: 0,1-0,4 l/kg), hetgeen erop wijst dat de distributie primair naar de extracellulaire vloeistof- en plasmacompartimenten plaatsvond. Systemische klaring daalde met herhaalde toediening als gevolg van verminderde receptor- gemedieerde klaring (d.w.z. verlies van CD52-receptoren in de periferie). Met herhaalde toediening en resulterende plasmaconcentratie-accumulatie naderde de eliminatiesnelheid nulde-ordekinetiek. Als zodanig was de halfwaardetijd 8 uur (bereik: 2-32 uur) na de eerste dosis van 30 mg en was 6 dagen (bereik: 1-14 dagen) na de laatste dosis van 30 mg. Steady-state-concentraties werden na ongeveer 6 weken dosering bereikt. Er werd geen zichtbaar verschil in farmacokinetiek tussen mannen en vrouwen waargenomen, evenmin als enig zichtbaar leeftijdeffect. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische evaluatie van alemtuzumab bij dieren is in verband met gebrek aan expressie van het CD52-antigeen op niet-primaat diersoorten beperkt tot de cynomolgusaap. Lymfocytopenie was het meest voorkomende aan behandeling gerelateerde effect in deze diersoort. Een licht cumulatief effect op de mate van lymfocytdepletie werd waargenomen bij herhaalde- dosisstudies in vergelijking met enkele-dosisstudies. Lymfocytdepletie werd snel reversibel na beÃ«indiging van de dosering. Reversibele neutropenie werd waargenomen na dagelijkse intraveneuze of subcutane dosering gedurende 30 dagen, maar niet na enkele doses of dagelijkse dosering gedurende 14 dagen. Histopathologieresultaten van beenmergmonsters hebben geen opmerkelijke veranderingen opgeleverd die konden worden toegeschreven aan de behandeling. Enkele intraveneuze doses van 10 en 30 mg/kg hebben matige tot ernstige dosis-gerelateerde hypotensie geproduceerd vergezeld van een lichte tachycardie. MabCampath Fab-binding werd waargenomen in lymfoÃ¯de weefsels en het mononucleaire fagocytensysteem. Significante Fab-binding werd tevens waargenomen in het mannelijke reproductieve systeem (epididymis, sperma, vesicula seminalis) en de huid. In de bovenvermelde toxiciteitsstudies zijn er geen andere bevindingen die informatie verschaffen die van significant belang zijn voor klinisch gebruik. Er zijn geen kort- of langdurige dierstudies uitgevoerd met MabCampath voor het bepalen van carcinogeen en mutageen potentieel. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Dinatriumedetaat Polysorbaat 80 Kaliumchloride Kaliumdiwaterstoffosfaat Natriumchloride Dinatriumwaterstoffosfaat Water voor injectie 31 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet met andere dan de in rubriek 6.6 vermelde geneesmiddelen worden gemengd. Er zijn geen bekende gevallen van onverenigbaarheid met andere geneesmiddelen. Andere geneesmiddelen mogen echter niet aan het MabCampath-infuus worden toegevoegd of tegelijk via dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Gereconstitueerde oplossing: MabCampath bevat geen antimicrobieel conserveringsmiddel. MabCampath moet binnen 8 uur na verdunning worden gebruikt. Oplossingen kunnen bij 15Â°C-30Â°C of in de koelkast worden bewaard. Dit is alleen aanvaardbaar wanneer het bereiden van de oplossing plaatsvindt onder strikt aseptische omstandigheden en de oplossing is beschermd tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. In de oorspronkelijke verpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde product, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 2 ml (helder glas van type I) flacon met 1 ml concentraat. Verpakkingsgrootte: doos met 3 flacons. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen De inhoud van de flacon dient voorafgaand aan toediening geÃ¯nspecteerd te worden op stofdeeltjes en verkleuring. Wanneer men stofdeeltjes opmerkt of het concentraat is verkleurd mag de flacon niet worden gebruikt. MabCampath bevat geen antimicrobiÃ«le conserveringsmiddelen, het verdient daarom aanbeveling dat het wordt klaargemaakt voor intraveneuze infusie met behulp van aseptische technieken en dat de verdunde oplossing voor intraveneuze infusie binnen 8 uur na het klaarmaken wordt toegediend en wordt beschermd tegen licht. De benodigde hoeveelheid van de inhoud van de flacon moet worden toegevoegd aan 100 ml 9 mg/ml natriumchloride- (0,9%) of 5% glucose-oplossing voor infusie. De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oplossing te mengen. Er dient in het bijzonder opgelet te worden dat de steriliteit van de oplossing gegarandeerd wordt, daar geen antimicrobiÃ«le conserveringsmiddelen zijn toegevoegd. Andere geneesmiddelen mogen niet aan de MabCampath-oplossing voor intraveneuze infusie toegevoegd of gelijktijdig geÃ¯nfuseerd worden door dezelfde intraveneuze lijn. MabCampath mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te worden. Men dient zich te houden aan de procedures voor correct verwerken en verwijderen. Gemorst of afvalmateriaal moet worden verwijderd door middel van verbranding. Men dient voorzichtig te zijn bij het verwerken en bereiden van de MabCampath-oplossing. Het 32 gebruik van latexhandschoenen en veiligheidsbril wordt aanbevolen om blootstelling te vermijden in geval van breuk van de flacon of ander onbedoeld morsen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/193/002 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste goedkeuring: 06/07/2001 Datum van laatste hernieuwing: 28/07/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar via de website van het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMEA): http://www.emea.europa.eu. 33 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAM BESTANDDEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 34 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAM BESTANDDEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzam bestanddel Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Duitsland Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Bayer Schering Pharma AG MÃ¼llerstrasse 178 D-13342 Berlin Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient de details van een voorlichtingsbrochure af te stemmen met de nationale bevoegde instanties. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat alle artsen die MabCampath voorschrijven een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg krijgen dat het volgende bevat: â¢ Een voorlichtingsbrochure â¢ De samenvatting van de productkenmerken (SPK) en bijsluiter en etikettering Belangrijkste elementen die in de voorlichtingsbrochure moeten opgenomen worden â¢ Het risico van opportunistische infecties, met name viremie met het CMV â¢ De aanbeveling om vaccinatie met levende vaccins te vermijden gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling met MabCampath â¢ Het risico van reacties op de infusie o Behoefte aan premedicatie o Dat een behandeling voor overgevoeligheidsreacties, waaronder maatregelen voor reanimatie, tijdens de toediening beschikbaar moet zijn o Dat het risico op reacties op de infusie tijdens de eerste week van de behandeling het hoogst is o Dat, als de reactie matig of ernstig is, de dosering op hetzelfde niveau dient gehandhaafd te worden (d.w.z. geen dosisverhoging) tot elke dosis goed wordt verdragen 35 o Dat, als de behandeling gedurende meer dan 7 dagen wordt weerhouden, de behandeling met MabCampath opnieuw met een geleidelijke dosisverhoging dient te worden ingesteld â¢ ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een periodiek bijgewerkt veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report (PSUR)) indienen, tenzij anders gespecificeerd door de CHMP. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een periodiek bijgewerkt veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report (PSUR)) indienen, tenzij anders gespecificeerd door de CHMP. Risicobeheersplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten met betrekking tot de geneesmiddelenbewaking uit te voeren die in het Geneesmiddelenbewakingsplan vermeld worden, zoals overeengekomen in versie 2.0 van het Risicobeheersplan (RBP) die vermeld wordt in Module 1.8.2. van de Aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle daarop volgende bijwerkingen van het RBP, zoals overeengekomen met de CHMP. Volgens de CHMP richtlijn over risicobeheerssystemen voor geneesmiddelen voor gebruik bij de mens moet het bijgewerkte RBP tegelijk met het volgende veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report (PSUR)) worden ingediend. Bovendien moet een bijgewerkt RBP worden ingediend: â¢ Wanneer er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het Geneesmiddelenbewakingsplan of activiteiten met betrekking tot risicominimalisering â¢ Binnen 60 dagen van het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of risicominimalisering) â¢ Op verzoek van het EMEA 36 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 37 A. ETIKETTERING 38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTON 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL MabCampath 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab. 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Alemtuzumab 10 mg per ml. Elke flacon bevat 30 mg alemtuzumab. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Overige bestanddelen: Dinatriumedetaat, Polysorbaat 80, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 3 flacons Ã 3 ml. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik. VÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product. 39 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet invriezen. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Afvalmateriaal moet door middel van verbranding worden vernietigd. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/193/001 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD AMPUL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) MabCampath 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab Voor intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 mg/ml 6. OVERIGE 41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MabCampath 30 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Alemtuzumab 30 mg per ml Elke flacon bevat 30 mg alemtuzumab 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Overige bestanddelen: Dinatriumedetaat, Polysorbaat 80, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat, water voor injectie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 3 x 1 ml flacons 30 mg/ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik. VÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product 42 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C) Niet invriezen Bewaar in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Afvalmateriaal moet door middel van verbranding worden vernietigd. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/193/002 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE VOOR BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) MabCampath 30 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab Voor intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 30 mg/ml 6. OVERIGE 44 B. BIJSLUITER 45 BIJSLUITERL INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER MabCampath 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â¢ Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. â¢ Raadpleeg uw arts of apotheker als u nog aanvullende vragen heeft. â¢ Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MabCampath en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet u weten voordat MabCampath krijgt 3. Hoe wordt MabCampath gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MabCampath 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MABCAMPATH EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MabCampath is een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen zijn proteÃ¯nen die specifiek een unieke andere proteÃ¯ne, een antigeen, herkennen en eraan hechten. MabCampath bindt aan een antigeen op het oppervlak van bepaalde witte bloedlichaampjes, lymfocyten genoemd. PatiÃ«nten met chronische lymfatische leukemie (CLL) hebben teveel abnormale lymfocyten, die de plaats innemen van gezonde cellen in het beenmerg waarin de meeste nieuwe bloedlichaampjes worden gevormd. Deze vervanging van gezonde cellen gebeurt ook in de bloedsomloop en andere organen. Na binding aan de abnormale lymfocyten, vernietigt MabCampath ze en worden ze geleidelijk uit het lichaam verwijderd via normale biologische processen. MabCampath wordt gebruikt voor het behandelen B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) in gevallen waarbij fludarabine in combinatie met chemotherapie niet geschikt is voor u. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MABCAMPATH KRIJGT Gebruik MabCampath niet als u: â¢ overgevoelig bent voor alemtuzumab, of voor proteÃ¯nen van soortgelijke oorsprong of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen in de ampul. Uw arts zal u verder informeren â¢ een infectie hebt â¢ HIV hebt â¢ een ander actief kwaadaardig gezwel hebt â¢ zwanger bent (zie ook hieronder). Wees extra voorzichtig met MabCampath: Wanneer u MabCampath voor het eerst krijgt, kunt u kort na de eerste toedieningen, bijwerkingen ondervinden. (Zie rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). Deze bijwerkingen zullen tijdens de behandeling geleidelijk afnemen. 46 Ook kan men u het volgende geven â¢ corticosteroÃ¯den, antihistaminica of analgetica (behandeling tegen koorts) om een aantal van de bijwerkingen te verminderen. De dosering van MabCampath zal pas worden verhoogd wanneer de bijwerkingen zijn verminderd. Door de behandeling met MabCampath kan uw natuurlijke weerstand tegen infecties verminderen â¢ men kan u antibiotica en antivirale middelen geven om u extra bescherming te geven. Men zal u tijdens uw behandeling met MabCampath en gedurende ten minste 2 maanden erna onderzoeken op symptomen van een bepaald type virale infectie, CMV genoemd. Uw arts zal u zorgvuldig controleren als u â¢ een hartziekte of pijn op de borst hebt en/of wanneer u wordt behandeld om hoge bloeddruk te verlagen, daar deze condities kunnen verergeren met MabCampath. PatiÃ«nten met deze aandoeningen kunnen een hoger risico op een hartaanval hebben. â¢ in het verleden behandeld bent met chemotherapie of algemene geneesmiddelen die een hoog risico met zich meebrengen op beschadiging van het hart, kan uw arts ervoor kiezen uw hartfunctie te bewaken (ECG, hartfrequentie, lichaamsgwicht) terwijl u MabCampath ontvangt. â¢ andere bijwerkingen hebt, meestal bloedstoornissen, als gevolg van het gebruik van MabCampath. Uw arts zal de effecten van de behandeling en uw voortgang regelmatig zorgvuldig observeren door u te onderzoeken en door bloedmonsters te nemen voor analyse. â¢ boven de 65 jaar bent omdat u overgevoeliger bent voor het geneesmiddel dan andere patiÃ«nten. Het is mogelijk dat u tijdens uw infusie een allergische of overgevoeligheidsreactie op de MabCampath-oplossing krijgt, met name tegen het eiwit dat deze bevat. Als dit gebeurt, zal uw arts u daarvoor behandelen. Wanneer u een man of vrouw bent in de vruchtbare leeftijd, dan dient u ervoor te zorgen dat u een betrouwbare vorm van anti-conceptie gebruikt tijdens en gedurende minstens 6 maanden na de behandeling. Dit is nodig omdat de effecten van MabCampath op reproductie niet bekend zijn. De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath is niet vastgesteld bij kinderen (jonger dan 17 jaar) of bij patiÃ«nten met nier- of leveraandoeningen. Daarom wordt MabCampath niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 17 jaar. Gebruik van MabCampath samen met andere geneesmiddelen Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is. Men mag u MabCampath zeker niet geven binnen 3 weken nadat u andere middelen tegen kanker hebt gebruikt. Evenmin mag u ingeÃ«nt worden met levende virale vaccins tijdens de behandeling en gedurende tenminste 12 maanden na afloop van uw behandeling. Overleg met uw arts alvorens u te laten inenten. Zwangerschap MabCampath mag niet worden toegediend aan zwangere patiÃ«nten, daarom: 47 â¢ moet u uw arts onmiddellijk informeren wanneer u zwanger bent of denkt dat u zwanger kunt zijn. â¢ dient u, wanneer u in de vruchtbare leeftijd bent, te voorkomen dat u zwanger raakt door effectieve anti-conceptiemethoden toe te passen alvorens u aan de behandeling begint, tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling. Borstvoeding U moet wanneer u begint met uw behandeling stoppen met het geven van borstvoeding en mag pas minstens 4 weken na afloop van uw behandeling en overleg met uw arts weer beginnen met het geven van borstvoeding. Rijvaardigheid en bediening van machines: Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van MabCampath. U dient echter voorzichtig te zijn, omdat melding is gemaakt van verwarring en slaperigheid. Vraag uw arts om advies. 3. HOE WORDT MABCAMPATH GEBRUIKT MabCampath zit in een oplossing in een glazen ampul. De inhoud van de ampul wordt toegevoegd aan een natriumchloride- of glucose-oplossing in een dripzak. De slangen vanuit de dripzak worden dan direct aangesloten op een slang in een van uw aderen (zie ook Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg). MabCampath komt via een ader direct in uw bloedstroom terecht. Dit wordt een intraveneuze infusie genoemd. Telkens wanneer u MabCampath toegediend krijgt zal het ongeveer 2 uur duren voor de volledige oplossing in uw bloed zit. Gedurende de eerste week wordt 3 mg MabCampath in de oplossing gegeven op Dag 1, daarna 10 mg op Dag 2 en daarna 30 mg op Dag 3. Men zal u op 3 afwisselende dagen per week 30 mg MabCampath blijven geven. Uw arts zal de dosis MabCampath geleidelijk aan verhogen om de kans op bijwerkingen bij u tot een minimum te beperken en om uw lichaam in staat te stellen MabCampath beter te verdragen. Als u in het begin bijwerkingen ondervindt, zullen de kleinere begindoses worden herhaald tot de bijwerkingen weggaan of minder worden. Gedurende de gehele behandelingsperiode zal de arts u zorgvuldig controleren en beslissen wat de geschikte hoeveelheden MabCampath zijn om toe te dienen. Behandeling met MabCampath mag maximaal 12 weken duren, afhankelijk van uw voortgang. Wat moet u doen als u meer van MabCampath heeft gebruikt dan u zou mogen: Uw arts zal u indien nodig behandelen wanneer u bijwerkingen hebt 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MabCampath bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. De hieronder vermelde bijwerkingen zijn gewoonlijk het gevolg van MabCampath omdat het over het algemeen het immuunsysteem van het lichaam beÃ¯nvloedt en de weerstand tegen infectie vermindert. Sommige infecties kunnen ernstig en soms fataal zijn. Uw arts kan u andere geneesmiddelen geven of uw dosis veranderen om de bijwerkingen te verminderen (zie rubriek 2 â Wees extra voorzichtig metâ). 48 Wanneer u niet zeker weet wat de hieronder vermelde bijwerkingen zijn, vraag uw arts dan ze uit te leggen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten): Gewoonlijk treden Ã©Ã©n of meer van deze effecten tijdens de eerste week na aanvang van de behandeling op. Gewoonlijk zijn het slechts lichte of matig-ernstige problemen en tijdens de behandeling nemen ze geleidelijk aan af. â¢ koorts, rillingen/koude rillingen, zweten, misselijkheid (gevoel van misselijkheid), braken, lage bloeddruk, lage witte/rode bloedcelspiegels, ernstige infectie verspreid over het hele lichaam, blaren, lage bloedplaatjesspiegels, vermoeidheid, huiduitslag, jeuken, rode bovenop de huid liggende letsels, kortademigheid, hoofdpijn, diarree en verlies van eetlust. â¢ Longontsteking. Uw arts zal u mogelijk een extra antibioticum en/of antivirale behandeling geven om het risico van het ontwikkelen van deze en andere infecties te verminderen. Vaak (komt voor bij 1 tot 10 op 100 patiÃ«nten): â¢ hoge bloeddruk, snelle hartslag, u voelt uw hart bonken, bloedvatspasme â¢ rood worden in het gezicht, blauwe plekken â¢ laag aantal witte bloedcellen met of zonder koorts, laag aantal bloedplaatjes, laag aantal rode bloedcellen â¢ hoofdpijn â¢ smaakveranderingen â¢ verminderd tastgevoel â¢ duizeligheid, draaierig gevoel, flauwvallen, schuddende of trillende bewegingen, rusteloos gevoel â¢ oogontsteking â¢ tintelend of branderig gevoel van de huid, jeuk, meer zweten â¢ pijn in de buik, bloeden van maag en ingewanden, zwelling â¢ braken, irritatie en/of ulceratie van de mondomgeving â¢ abnormale leverfunctie, constipatie, indigestie, abnormale gasproductie â¢ ontsteking, irritatie en/of strak gevoel in de longen, keel en/of sinussen, de organen krijgen te weinig zuurstof, kortademigheid, hoesten, ophoesten van bloed â¢ abnormale bloedingen (bv. in de maag en de ingewanden of in het hoofd) â¢ pijn, roodheid of zwelling op de injectieplek â¢ algemeen gevoel van onwel zijn, zwakte, vermoeidheid, pijn in verschillende delen van het lichaam (spier, rug, borst, botten, gewrichten) â¢ gewichtsverlies, uitdroging, dorst, vochtophoping in het lichaam, lage calcium-, of natriumspiegels, gevoel van temperatuurverandering â¢ griepachtige symptomen â¢ abces, huiduitslag, blaarvorming op de huid â¢ verwardheid, angst, depressie, slaperigheid, slapeloosheid â¢ infecties zoals longontsteking (bacterieel), candida- (schimmel-) infectie, herpes en gordelroos (viraal) en infecties van het ademhalings-, urine-, maagdarmsysteem en andere algemene bacteriÃ«le infecties. Soms (komt voor bij 1 tot 10 op 1000 patiÃ«nten), kunnen ernstiger van aard zijn en zijn onder meer: â¢ beenmergaandoeningen â¢ hartstoornissen (hartstilstand, hartaanval, congestief hartfalen, abnormaal snelle hartslag, langzame hartslag, onregelmatige hartslag, pijn op de borst) â¢ bloedstoornissen (laag zuurstofgehalte in het bloed, abnormale stolling, verlaagde proteÃ¯ne, lage kaliumspiegels), laag aantal witte bloedcellen â¢ hoge bloedglucose â¢ autoimmune reacties (ontsteking van de schildklier) â¢ bloeding en ontsteking van het tandvlees, neusbloedingen 49 â¢ vocht in de longen, ademhalingsproblemen, loopneus, abnormale bevindingen in de longen, lymfklierstoornissen â¢ nervositeit â¢ verminderde eetlust â¢ abnormale gedachten â¢ oorsuizen â¢ hik â¢ doofheid â¢ heesheid â¢ duizeligheid â¢ abnormale nierfunctie â¢ diabetes â¢ infectie van de blaas en urinewegen â¢ virale ooginfectie â¢ maagpijn, verlamming van de dunne darm â¢ impotentie â¢ flauwvallen, wankelheid, spierspanningsstoornis â¢ zwelling rond de ogen, oogontsteking (conjunctivitis) â¢ gevoeligheid van de huid, huiduitslag, allergische reactie (overgevoeligheid) â¢ longontsteking, gordelroos â¢ diarree â¢ gewrichtspijn, spierpijn â¢ ernstige infectie verspreid over het lichaam, blauwe plek of zwelling op de plaats van de injectie, ringworminfectie van de huid. Zelden (komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 patiÃ«nten) â¢ tumorlysissyndroom is een speciale stoornis die kan beginnen met pijn in de zij en bloed in de urine â¢ hersenbloeding (intracraniale hemorragie). Ernstige bijwerkingen, inclusief ademhalingsproblemen, longontsteking, extreme kortademigheid, flauwvallen, hartaanval, autoimmune verschijnselen, lage rode bloedcel- en lage bloedplaatjesspiegels, zijn in zeldzame gevallen opgetreden met een fatale afloop. Er is bovendien melding gemaakt van testen die op de aanwezigheid van antilichamen duiden die rode bloedcellen kunnen vernietigen (Coombs test). 5. HOE BEWAART U MABCAMPATH Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MabCampath niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket. In een koelkast bewaren (2Â°C-8Â°C) Niet invriezen. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal medicijnen weggooien wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 50 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat MabCampath bevat Het werkzame bestanddeel is alemtuzumab. MabCampath is een geconcentreerde oplossing in een glazen flacon. De totale hoeveelheid werkzaam bestanddeel in elke flacon is 30 mg en komt overeen met 3 ml van een10 mg/ml oplossing. De andere bestanddelen zijn dinatriumedetaat, polysorbaat 80 en fosfaatgebufferde fysiologische zoutoplossing bestaande uit: kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat en water voor injectie. Hoe ziet MacCampath er uit en de inhoud van de verpakking MabCampath wordt verdund voor toediening via intraveneuze druppelsgewijs toegediende infusie. De oplossingen voor verdunning kunnen een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing of 5% glucose- oplossing zijn. Elke verpakking MabCampath bevat 3 flacons. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland Fabrikant Bayer Schering Pharma AG, MÃ¼llerstrasse 178, D-13342 Berlijn, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 535 63 11 Luxembourg/Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». +359 02 81 401 01 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria KFT Tel: +36 14 87 41 00 Ä eskÃ¡ republika Bayer s.r.o. Tel: +420 271 730 661 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel + 356 21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel. +31 (0)297-28 06 66 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel. +49 (0)214-30 513 48 Norge Bayer AS Tlf: +47 24 11 18 00 Eesti UAB Bayer Eesti filiaal Tel. +372 6 55 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ TÎ·Î»: +30 210 618 75 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp.zo.o. Tel: +48 22 572 35 00 51 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34 93-495 65 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel. +351 21 416 42 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l. +33 3 20 20 80 80 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 528 59 00 Ireland Bayer Limited Tel. +353 1 29 99 313 Slovenija Bayer d.o.o. Tel. +386 1 58 14 400 Ãsland Icepharma Tel: +354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 81 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358 20 785 21 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: +357 22 74 77 47 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 67 84 55 63 United Kingdom Bayer plc Tel: +44 (0) 16 35-56 30 00 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel: +370 52 33 68 68 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (EMEA): http://www.emea.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: De inhoud van de ampul dient voorafgaand aan toediening geÃ¯nspecteerd te worden op stofdeeltjes en verkleuring. Wanneer men stofdeeltjes opmerkt of de oplossing is verkleurd mag de ampul niet worden gebruikt. Het verdient aanbeveling dat MabCampath wordt klaargemaakt voor intraveneuze infusie met behulp van aseptische technieken en dat de verdunde oplossing voor intraveneuze infusie binnen 8 uur na het klaarmaken toegediend en tegen licht beschermd wordt. De benodigde hoeveelheid van de inhoud van de ampul moet via een steriele, lagedichtheidsproteÃ¯ne-bindende, niet-vezelige 5 Î¼ m-filter worden toegevoegd aan 100 ml 0,9% natriumchloride-oplossing of 5% glucose-oplossing. De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oplossing te mengen. Wees voorzichtig om de steriliteit van de bereide oplossing te bewaren, vooral omdat deze geen antimicrobiÃ«le conserveringsmiddelen bevat. Er mogen geen andere geneesmiddelen aan de MabCampath-oplossing voor intraveneuze infusie toegevoegd of gelijktijdig geÃ¯nfuseerd worden door dezelfde intraveneuze slang. 52 MabCampath mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te worden. Men dient zich te houden aan de procedures voor correct verwerken en verwijderen. Gemorst of afvalmateriaal moet worden verwijderd door middel van verbranding. Men dient voorzichtig te zijn bij het verwerken en bereiden van de MabCampath-oplossing. Het gebruik van latexhandschoenen en veiligheidsbril wordt aanbevolen om blootstelling te vermijden in geval van breuk van de ampul of ander onbedoeld morsen. 53 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER MabCampath 30 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â¢ Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. â¢ Raadpleeg uw arts of apotheker als u nog aanvullende vragen heeft. â¢ Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MabCampath en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MabCampath krijgt 3. Hoe wordt MabCampath gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MabCampath 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MABCAMPATH EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MabCampath is een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen zijn proteÃ¯nen die specifiek een unieke andere proteÃ¯ne, een antigeen, herkennen en eraan hechten. MabCampath bindt aan een antigeen op het oppervlak van bepaalde witte bloedlichaampjes, lymfocyten genoemd. PatiÃ«nten met chronische lymfatische leukemie (CLL) hebben teveel abnormale lymfocyten, die de plaats innemen van gezonde cellen in het beenmerg waarin de meeste nieuwe bloedlichaampjes worden gevormd. Deze vervanging van gezonde cellen gebeurt ook in de bloedsomloop en andere organen. Na binding aan de abnormale lymfocyten, vernietigt MabCampath ze en worden ze geleidelijk uit het lichaam verwijderd via normale biologische processen. MabCampath wordt gebruikt voor het behandelen van B-cel chronische lymfatische leukemie (B- CLL) in gevallen waarbij fludarabine in combinatie met chemotherapie niet geschikt is voor u. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MABCAMPATH KRIJGT Gebruik MabCampath niet als u: â¢ overgevoelig bent voor alemtuzumab, of voor proteÃ¯nen van soortgelijke oorsprong of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen in de flacon. Uw arts zal u verder informeren â¢ een infectie hebt â¢ HIV hebt â¢ een ander actief kwaadaardig gezwel hebt â¢ zwanger bent (zie ook hieronder). Wees extra voorzichtig met MabCampath: Wanneer u MabCampath voor het eerst krijgt, kunt u bijwerkingen ondervinden. (Zie rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ). Deze bijwerkingen zullen tijdens de behandeling geleidelijk afnemen. 54 Ook kan men u het volgende geven â¢ corticosteroÃ¯den, antihistaminica of analgetica (behandeling tegen koorts), om een aantal van de bijwerkingen te verminderen. De dosering van MabCampath zal pas worden verhoogd wanneer de bijwerkingen zijn verminderd. Door de behandeling met MabCampath kan uw natuurlijke weerstand tegen infecties verminderen â¢ men kan u antibiotica en antivirale middelen geven om u extra bescherming te geven. Men zal u tijdens uw behandeling met MabCampath en gedurende ten minste 2 maanden erna onderzoeken op symptomen van een bepaald type virale infectie, CMV genoemd. Uw arts zal u zorgvuldig controleren als u â¢ een hartziekte of pijn op de borst hebt en/of wanneer u wordt behandeld om hoge bloeddruk te verlagen, daar deze condities kunnen verergeren met MabCampath. PatiÃ«nten met deze aandoeningen kunnen een hoger risico op een hartaanval hebben. â¢ in het verleden behandeld bent met chemotherapie of algemene geneesmiddelen die een hoog risico met zich meebrengen op beschadiging van het hart, kan uw arts ervoor kiezen uw hartfunctie te bewaken (ECG, hartfrequentie, lichaamsgwicht) terwijl u MabCampath ontvangt. â¢ andere bijwerkingen hebt, meestal bloedstoornissen, als gevolg van het gebruik van MabCampath. Uw arts zal de effecten van de behandeling en uw voortgang regelmatig zorgvuldig observeren door u te onderzoeken en door bloedmonsters te nemen voor analyse. â¢ boven de 65 jaar bent omdat u overgevoeliger bent voor het geneesmiddel dan andere patiÃ«nten. Het is mogelijk dat u tijdens uw infusie een allergische of overgevoeligheidsreactie op de MabCampath-oplossing krijgt, met name tegen het eiwit dat deze bevat. Als dit gebeurt, zal uw arts daarvoor behandelen. Wanneer u een man of vrouw bent in de vruchtbare leeftijd, dan dient u ervoor te zorgen dat u een betrouwbare vorm van anti-conceptie gebruikt tijdens en gedurende minstens 6 maanden na de behandeling. Dit is nodig omdat de effecten van MabCampath op reproductie niet bekend zijn. De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath is niet vastgesteld bij kinderen (jonger dan 17 jaar) of bij patiÃ«nten met nier- of leveraandoeningen. Daarom wordt MabCampath niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 17 jaar. Gebruik van MabCampath samen met andere geneesmiddelen Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is. Men mag u MabCampath zeker niet geven binnen 3 weken nadat u andere middelen tegen kanker hebt gebruikt. Evenmin mag u ingeÃ«nt worden met levende virale vaccins tijdens de behandeling en gedurende tenminste 12 maanden na afloop van uw behandeling. Overleg met uw arts alvorens u te laten inenten. Zwangerschap MabCampath mag niet worden toegediend aan zwangere patiÃ«nten, daarom: 55 â¢ moet u uw arts onmiddellijk informeren wanneer u zwanger bent of denkt dat u zwanger kunt zijn. â¢ dient u, wanneer u in de vruchtbare leeftijd bent, te voorkomen dat u zwanger raakt door effectieve anti-conceptiemethoden toe te passen alvorens u aan de behandeling begint, tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling. Borstvoeding U moet wanneer u begint met uw behandeling stoppen met het geven van borstvoeding en mag pas minstens 4 weken na afloop van uw behandeling en overleg met uw arts weer beginnen met het geven van borstvoeding. Rijvaardigheid en bediening van machines: Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van MabCampath. U dient echter voorzichtig te zijn, omdat melding is gemaakt van verwarring en slaperigheid. Vraag uw arts om advies. 3. HOE WORDT MABCAMPATH GEBRUIKT MabCampath zit in een oplossing in een glazen flacon. De inhoud van de flacon wordt toegevoegd aan een natriumchloride- of glucose-oplossing in een dripzak. De slangen vanuit de dripzak worden dan direct aangesloten op een slang in een van uw aderen (zie ook Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg). MabCampath komt via een ader direct in uw bloedstroom terecht. Dit wordt een intraveneuze infusie genoemd. Telkens wanneer u MabCampath toegediend krijgt zal het ongeveer 2 uur duren voor de volledige oplossing in uw bloed zit. Gedurende de eerste week wordt 3 mg MabCampath in de oplossing gegeven op Dag 1, daarna 10 mg op Dag 2 en daarna 30 mg op Dag 3. Men zal u op 3 afwisselende dagen per week 30 mg MabCampath blijven geven. Uw arts zal de dosis MabCampath geleidelijk aan verhogen om de kans op bijwerkingen bij u tot een minimum te beperken en om uw lichaam in staat te stellen MabCampath beter te verdragen. Als u in het begin bijwerkingen ondervindt, zullen de kleinere begindoses worden herhaald tot de bijwerkingen weggaan of minder worden. Gedurende de gehele behandelingsperiode zal de arts u zorgvuldig controleren en beslissen wat de geschikte hoeveelheden MabCampath zijn om toe te dienen. Behandeling met MabCampath mag maximaal 12 weken duren, afhankelijk van uw voortgang. Wat moet u doen als u meer van MabCampath heeft gebruikt dan u zou mogen: Uw arts zal u indien nodig behandelen wanneer u bijwerkingen hebt 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MabCampath bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. De hieronder vermelde bijwerkingen zijn gewoonlijk het gevolg van MabCampath omdat het over het algemeen het immuunsysteem van het lichaam beÃ¯nvloedt en de weerstand tegen infectie vermindert. Sommige infecties kunnen ernstig en soms fataal zijn. Uw arts kan u andere geneesmiddelen geven of uw dosis veranderen om de bijwerkingen te verminderen (zie rubriek 2 â Wees extra voorzichtig metâ). 56 Wanneer u niet zeker weet wat de hieronder vermelde bijwerkingen zijn, vraag uw arts dan ze uit te leggen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten): Gewoonlijk treden Ã©Ã©n of meer van deze effecten tijdens de eerste week na aanvang van de behandeling op. Gewoonlijk zijn het slechts lichte of matig-ernstige problemen en tijdens de behandeling nemen ze geleidelijk aan af. koorts, rillingen/koude rillingen, zweten, misselijkheid (gevoel van misselijkheid), braken, lage bloeddruk, lage witte/rode bloedcelspiegels, ernstige infectie verspreid over het lichaam, blaren, lage bloedplaatjesspiegels, vermoeidheid, huiduitslag, jeuken, rode bovenop de huid liggende letsels, kortademigheid, hoofdpijn, diarree en verlies van eetlust. â¢ Longontsteking. Uw arts zal u mogelijk een extra antibioticum en/of antivirale behandeling geven om het risico van het ontwikkelen van deze en andere infecties te verminderen. Vaak (komt voor bij 1 tot 10 op 100 patiÃ«nten): â¢ hoge bloeddruk, snelle hartslag, u voelt uw hart bonken, bloedvatspasme â¢ rood worden in het gezicht, blauwe plekken â¢ laag aantal witte bloedcellen met of zonder koorts, laag aantal bloedplaatjes, laag aantal rode bloedcellen â¢ hoofdpijn â¢ smaakveranderingen â¢ verminderd tastgevoel â¢ duizeligheid, draaierig gevoel, flauwvallen, schuddende of trillende bewegingen, rusteloos gevoel â¢ oogontsteking â¢ tintelend of branderig gevoel van de huid, jeuk, meer zweten â¢ pijn in de buik, bloeden van maag en ingewanden, zwelling â¢ braken, irritatie en/of ulceratie van de mondomgeving â¢ abnormale leverfunctie, constipatie, indigestie, abnormale gasproductie â¢ ontsteking, irritatie en/of strak gevoel in de longen, keel en/of sinussen, de organen krijgen te weinig zuurstof, kortademigheid, hoesten, ophoesten van bloed â¢ abnormale bloedingen (bv. in de maag en de ingewanden of in het hoofd) â¢ pijn, roodheid of zwelling op de injectieplek â¢ algemeen gevoel van onwel zijn, zwakte, vermoeidheid, pijn in verschillende delen van het lichaam (spier, rug, borst, botten, gewrichten) â¢ gewichtsverlies, uitdroging, dorst, vochtophoping in het lichaam, lage calcium-, of natriumspiegels, gevoel van temperatuurverandering â¢ griepachtige symptomen â¢ abces, huiduitslag, blaarvorming op de huid â¢ verwardheid, angst, depressie, slaperigheid, slapeloosheid â¢ infecties zoals longontsteking (bacterieel), candida- (schimmel-) infectie, herpes en gordelroos (viraal) en infecties van het ademhalings-, urine-, maagdarmsysteem en andere algemene bacteriÃ«le infecties. Soms (komt voor bij 1 tot 10 op 1000 patiÃ«nten in klinisch onderzoek), kunnen ernstiger van aard zijn en zijn onder meer: â¢ beenmergaandoeningen â¢ hartstoornissen (hartstilstand, hartaanval, congestief hartfalen, abnormaal snelle hartslag, langzame hartslag, onregelmatige hartslag, pijn op de borst) â¢ bloedstoornissen (laag zuurstofgehalte in het bloed, abnormale stolling, verlaagde proteÃ¯ne, lage kaliumspiegels, laag aantal witte bloedcellen) â¢ hoge bloedglucose â¢ autoimmune reacties (ontsteking van de schildklier) â¢ bloeding en ontsteking van het tandvlees, neusbloedingen 57 â¢ vocht in de longen, ademhalingsproblemen, loopneus, abnormale bevindingen in de longen, lymfklierstoornissen â¢ nervositeit â¢ verminderde eetlust â¢ abnormale gedachten â¢ oorsuizen â¢ hik â¢ doofheid â¢ heesheid â¢ duizeligheid â¢ abnormale nierfunctie â¢ diabetes â¢ infectie van de blaas en urinewegen â¢ virale ooginfectie â¢ maagpijn, verlamming van de dunne darm â¢ impotentie â¢ flauwvallen, wankelheid, spierspanningsstoornis â¢ zwelling rond de ogen, oogontsteking (conjunctivitis) â¢ gevoeligheid van de huid, huiduitslag, allergische reactie (overgevoeligheid) â¢ longontsteking, gordelroos â¢ diarree â¢ gewrichtspijn, spierpijn â¢ ernstige infectie verspreid over het lichaam, blauwe plek of zwelling op de plaats van de injectie, ringworminfectie van de huid. Zelden (komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 patiÃ«nten) â¢ tumorlysissyndroom is een speciale stoornis die kan beginnen met pijn in de zij en bloed in de urine â¢ hersenbloeding (intracraniale hemorragie). Ernstige bijwerkingen, inclusief ademhalingsproblemen, longontsteking, extreme kortademigheid, flauwvallen, hartaanval, autoimmune verschijnselen, lage rode bloedcel- en lage bloedplaatjesspiegels, zijn in zeldzame gevallen opgetreden met een fatale afloop. Vertel uw arts meteen als u een van deze bijwerkingen hebt. Er is bovendien melding gemaakt van testen die op de aanwezigheid van antilichamen duiden die rode bloedcellen kunnen vernietigen (Coombs test). 5. HOE BEWAART U MABCAMPATH Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik MabCampath niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket. In een koelkast bewaren (2 Â° C-8 Â° C). Niet invriezen. Beschermen tegen licht. In de oorspronkelijke verpakking bewaren om het product tegen licht te beschermen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal medicijnen weggooien wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 58 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat MabCampath bevat Het werkzame bestanddeel is alemtuzumab. MabCampath is een geconcentreerde oplossing in een glazen flacon. De totale hoeveelheid werkzaam bestanddeel in elke flacon is 30 mg en komt overeen met 1 ml van een 30 mg/ml oplossing. De andere bestanddelen zijn dinatriumedetaat, polysorbaat 80 en fosfaatgebufferde fysiologische zoutoplossing bestaande uit: kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat en water voor injectie. Hoe ziet MacCampath er uit en de inhoud van de verpakking MabCampath is een geconcentreerde oplossing in een glazen flacon. De totale hoeveelheid werkzame substantie in elke flacon is 30 mg en komt overeen met 1 ml van een 30 mg/ml oplossing. MabCampath wordt verdund voor toediening via intraveneuze druppelsgewijs toegediende infusie. De oplossingen voor verdunning kunnen een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing of 5% glucose- oplossing zijn. Elke verpakking MabCampath bevat 3 flacons. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland Fabrikant Bayer Schering Pharma AG, MÃ¼llerstrasse 178, D-13342 Berlijn, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 535 63 11 Luxembourg/Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». +359 02 81 401 01 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria KFT Tel: +36 14 87 41 00 Ä eskÃ¡ republika Bayer s.r.o. Tel: +420 271 730 661 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel + 356 21 44 62 05 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel. +31 (0)297-28 06 66 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel. +49 (0)214-30 513 48 Norge Bayer AS Tlf: +47 24 11 18 00 Eesti UAB Bayer Eesti filiaal Tel. +372 6 55 85 65 Ãsterreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1-711 46-0 59 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ TÎ·Î»: +30 210 618 75 00 Polska Bayer Sp.zo.o. Tel: +48 22 572 35 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34 93-495 65 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel. +351 21 416 42 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l. +33 3 20 20 80 80 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel: +40 21 528 59 00 Ireland Bayer Limited Tel. +353 1 29 99 313 Slovenija Bayer d.o.o. Tel. +386 1 58 14 400 Ãsland Icepharma Tel: +354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 81 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358 20 785 21 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: +357 22 74 77 47 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 Latvija UAB Bayer Latvijas filiÄ le Tel: +371 67 84 55 63 United Kingdom Bayer plc Tel: +44 (0) 16 35-56 30 00 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel: +370 52 33 68 68 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (EMEA): http://www.emea.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: De inhoud van de flacon dient voorafgaand aan toediening geÃ¯nspecteerd te worden op stofdeeltjes en verkleuring. Wanneer men stofdeeltjes opmerkt of de oplossing is verkleurd mag de flacon niet worden gebruikt. Het verdient aanbeveling dat MabCampath wordt klaargemaakt voor intraveneuze infusie met behulp van aseptische technieken en dat de verdunde oplossing voor intraveneuze infusie binnen 8 uur na het klaarmaken toegediend en tegen licht beschermd wordt. De benodigde hoeveelheid van de inhoud van de flacon moet worden toegevoegd aan 100 ml 0,9% natriumchloride-oplossing of 5% glucose- oplossing. De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oplossing te mengen. Wees voorzichtig 60 om de steriliteit van de bereide oplossing te bewaren, vooral omdat deze geen antimicrobiÃ«le conserveringsmiddelen bevat. Er mogen geen andere geneesmiddelen aan de MabCampath-oplossing voor intraveneuze infusie toegevoegd of gelijktijdig geÃ¯nfuseerd worden door dezelfde intraveneuze slang. MabCampath mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te worden. Men dient zich te houden aan de procedures voor correct verwerken en verwijderen. Gemorst of afvalmateriaal moet worden verwijderd door middel van verbranding. Men dient voorzichtig te zijn bij het verwerken en bereiden van de MabCampath-oplossing. Het gebruik van latexhandschoenen en veiligheidsbril wordt aanbevolen om blootstelling te vermijden in geval van breuk van de flacon of ander onbedoeld morsen. 61	human medication	mabcampath
European Medicines Agency EMEA/H/C/165 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MABTHERA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is MabThera? MabThera is een concentraat waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt. MabThera bevat 100 mg of 500 mg van de werkzame stof rituximab. Wanneer wordt MabThera voorgeschreven? MabThera wordt bij volwassenen gebruikt voor de behandeling van twee vormen van non- hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel). Bij beide aandoeningen worden bepaalde witte bloedcellen, de B-lymfocyten, aangetast: â¢ Bij folliculair lymfoom wordt MabThera gebruikt in combinatie met chemotherapie bij niet eerder behandelde patiÃ«nten bij wie de ziekte in een gevorderd stadium verkeert. Het kan ook worden gebruikt als onderhoudsbehandeling bij patiÃ«nten bij wie folliculair lymfoom na eerdere behandeling is teruggekomen, op voorwaarde dat het lymfoom heeft gereageerd op inductiebehandeling (een eerdere cyclus van de behandeling). Het middel wordt ook op zichzelf staand gebruikt bij patiÃ«nten met gevorderde ziekte die resistent zijn tegen andere middelen tegen kanker (chemotherapie) of bij wie twee of meer behandelingen met chemotherapie niet zijn aangeslagen. â¢ Bij patiÃ«nten met diffuus grootcellig B-cellymfoom wordt MabThera gebruikt in combinatie met een specifieke vorm van chemotherapie, 'CHOP' genaamd (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednisolon). Daarnaast kan MabThera worden gebruikt voor de behandeling van volwassenen met ernstige reumatoÃ¯de artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt). MabThera wordt in combinatie met methotrexaat (een geneesmiddel dat inwerkt op het afweersysteem) toegepast bij patiÃ«nten bij wie andere behandelingen â zoals een tumornecrosefactorremmer (TNF-remmer; een geneesmiddel tegen reumatoÃ¯de artritis) â niet mogelijk zijn of die daar onvoldoende op hebben gereageerd. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt MabThera gebruikt? MabThera wordt in het ziekenhuis toegediend. VÃ³Ã³r elke infusie (indruppeling in een ader) moeten een antihistaminicum en een pijnstiller aan patiÃ«nten worden toegediend. Ook kan een corticosteroÃ¯de noodzakelijk zijn om ontsteking te verminderen (met name bij reumatoÃ¯de artritis). 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Bij de behandeling van non-hodgkinlymfoom bedraagt de gebruikelijke dosis MabThera 375 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van de patiÃ«nt). Het aantal en de frequentie van de infusies zijn afhankelijk van het type lymfoom dat wordt behandeld. Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen. In geval van reumatoÃ¯de artritis wordt MabThera toegediend als twee infusies van 1 000 mg met een tussenperiode van twee weken. Dit kan worden herhaald afhankelijk van de respons van de patiÃ«nt. Hoe werkt MabThera? De werkzame stof in MabThera, rituximab, is een monoklonaal antilichaam, een soort eiwit dat een specifieke structuur (een antigeen) op bepaalde cellen in het lichaam herkent en zich daaraan bindt. Rituximab is ontwikkeld tegen het antigeen CD20 dat zich op het oppervlak van alle B-lymfocyten bevindt. Binding van rituximab aan het antigeen veroorzaakt celdood. Dit is nuttig bij lymfoom omdat zo de kwaadaardige B-cellen worden vernietigd. Bij reumatoÃ¯de artritis worden de B-cellen in de gewrichten gedood, wat ertoe bijdraagt dat de ontsteking afneemt. Hoe is MabThera onderzocht? Voor folliculair lymfoom is MabThera beoordeeld in een hoofdonderzoek waaraan 322 patiÃ«nten deelnamen die nog niet eerder voor folliculair lymfoom waren behandeld. Er werd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van toevoeging van MabThera aan standaardchemotherapie (CVP: cyclofosfamide, vincristine en prednisolon) door te bepalen hoe lang het duurde voor de behandeling niet langer werkzaam was. Drie andere onderzoeken uit de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur bestudeerden de effecten van toevoeging van MabThera aan andere typen chemotherapie bij in totaal 1 347 patiÃ«nten. In twee onderzoeken werd bij patiÃ«nten met folliculair lymfoom het gebruik van alleen MabThera bestudeerd: het ene onderzoek beoordeelde het algehele responspercentage op MabThera bij 203 patiÃ«nten bij wie eerdere behandelingen niet waren aangeslagen, en het andere was een onderhoudsonderzoek met 334 patiÃ«nten, waarin werd gekeken naar de tijd tot de ziekte verergerde. Voor diffuus grootcellig B-cellymfoom werd de werkzaamheid van MabThera als aanvulling op CHOP-chemotherapie beoordeeld in een onderzoek met 399 patiÃ«nten die allen ouder dan 60 jaar waren. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was hoe lang het duurde tot de ziekte verergerde, tot op een andere behandeling moest worden overgestapt of tot de patiÃ«nten overleden (de zogenaamde gebeurtenisvrije overleving). Voor reumatoÃ¯de artritis werd MabThera bij 520 patiÃ«nten onderzocht. De effectiviteit van toevoeging van MabThera aan methotrexaat werd vergeleken met toevoeging van een placebo (een schijnbehandeling). Het onderzoek beoordeelde hoeveel patiÃ«nten na 24 weken een verbetering met 20% vertoonden van de belangrijkste verschijnselen van reumatoÃ¯de artritis. Welke voordelen bleek MabThera tijdens de studies te hebben? Toevoeging van MabThera aan CVP-chemotherapie bij folliculair lymfoom verlengde de tijd tot de ziekte terugkeerde van gemiddeld 6,7 naar 25,9 maanden. De drie aanvullende onderzoeken lieten ook zien dat toevoeging van MabThera aan andere vormen van chemotherapie de prognose van de patiÃ«nten verbeterde. In de onderzoeken met MabThera als monotherapie reageerde 48% van de patiÃ«nten die niet hadden gereageerd op eerdere behandeling, wÃ¨l op MabThera. Uit het onderhoudsonderzoek bleek dat het 42,2 maanden duurde voor verergering van de ziekte optrad bij patiÃ«nten die MabThera kregen, tegenover 14,3 maanden bij patiÃ«nten die dit geneesmiddel niet kregen. Bij diffuus grootcellig B-cellymfoom werd bij toevoeging van MabThera aan CHOP-chemotherapie de gebeurtenisvrije overleving verlengd van 13 naar 35 maanden. Bij reumatoÃ¯de artritis bleek MabThera werkzamer dan placebo. Van de patiÃ«nten die MabThera kregen, vertoonde 51% verbetering van de verschijnselen, vergeleken met 18% van de patiÃ«nten die placebo kregen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van MabThera in? Bij gebruik voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom zijn de meest voorkomende bijwerkingen van MabThera (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) bacteriÃ«le infecties, virale infecties, bronchitis (ontsteking van de luchtwegen), neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een soort witte 2/3 bloedcel), leukopenie (laag gehalte aan leukocyten, een ander soort witte bloedcel), febriele neutropenie (met koorts gepaard gaande neutropenie), infusiegerelateerde reacties (voornamelijk koorts, rillingen en bevingen), angio-oedeem (zwelling onder de huid), misselijkheid, pruritus (jeuk), huiduitslag, alopecia (haaruitval), koorts, koude rillingen, asthenie, hoofdpijn en een afname van het gehalte aan IgG (een soort antilichaam). Bij gebruik voor de behandeling van reumatoÃ¯de artritis is de meest voorkomende bijwerking (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) infectie. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van MabThera. MabThera mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor rituximab, muizeneiwitten of voor enig ander bestanddeel van het middel. Daarnaast mogen patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis MabThera niet toegediend krijgen in geval van een actieve, ernstige infectie, ernstig hartfalen of ernstige hartziekte. Waarom is MabThera goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van MabThera voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom en reumatoÃ¯de artritis groter zijn dan de risico's. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van MabThera. Overige informatie over MabThera: De Europese Commissie heeft op 2 juni 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van MabThera verleend aan de firma Roche Registration Limited. Deze vergunning werd op 2 juni 2003 en op 2 juni 2008 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor MabThera. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008. 3/3 EU Nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkings-grootte EU/1/98/067/001 Mabthera 100 mg Concentraat voor oplossing Intraveneus gebruik voor infusie Injectieflacon (glas) 10 ml (10 mg/ml) 2 injectieflacons EU/1/98/067/002 Mabthera 500 mg Concentraat voor oplossing Intraveneus gebruik voor infusie Injectieflacon (glas) 50 ml (10 mg/ml) 1 injectieflacon 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MabThera 100 mg (10 mg/ml) concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke oplossing bevat 10 mg/ml rituximab. Elke injectieflacon bevat 100 mg rituximab Rituximab is een genetisch geconstrueerd chimerisch muis/humaan monoklonaal antilichaam bestaande uit een geglycosyleerd immunoglobuline met humane IgG1 constante regioâ s en muizen lichte- en zware-keten variabele regio sequenties. Het antilichaaml wordt geproduceerd door een zoogdier- (Chinese hamsterovarium) celsuspensiecultuur en gezuiverd door affiniteitschromatografie en ionenwisseling, inclusief specifieke virale inactivatie- en verwijderingsprocedures. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Concentraat voor oplossing voor infusie. Heldere, kleurloze vloeistof. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Non-Hodgkin lymfoom (NHL) MabThera is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van nog niet eerder behandelde patiÃ«nten met stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie. MabThera onderhoudstherapie is geÃ¯ndiceerd voor patiÃ«nten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom die responderen op inductietherapie met chemotherapie, al dan niet in combinatie met MabThera. MabThera monotherapie is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van patiÃ«nten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgend recidief optreedt na chemotherapie. MabThera is in combinatie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon) chemotherapie geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van patiÃ«nten met CD20 positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom. Chronische lymfatische leukemie MabThera is geÃ¯ndiceerd voor de eerstelijns behandeling van patiÃ«nten met chronische lymfatische leukemie (CLL) in combinatie met chemotherapie. Zie rubriek 5.1 voor verdere informatie. 2 ReumatoÃ¯de artritis MabThera in combinatie met methotrexaat is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van volwassen patiÃ«nten met ernstige actieve reumatoÃ¯de artritis die een inadequate respons of intolerantie hebben ondervonden bij andere Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARD's), inclusief Ã©Ã©n of meer tumor necrose factor (TNF) - blokkerende therapieÃ«n. 4.2 Dosering en wijze van toediening MabThera infusies dienen te worden toegediend onder nauwgezet toezicht van een ervaren arts en in een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten direct beschikbaar zijn. Dosering Non-Hodgkin lymfoom Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling Er worden geen dosisverlagingen van MabThera aanbevolen. Wanneer MabThera in combinatie met chemotherapie wordt toegediend, zijn voor wat betreft de chemotherapiegeneesmiddelen de standaard dosisverlagingen van toepassing. Folliculair non-Hodgkin lymfoom Combinatietherapie De aanbevolen dosering MabThera in combinatie met chemotherapie voor inductiebehandeling van nog niet eerder behandelde of recidiverende/refractaire patiÃ«nten met folliculair NHL is: 375 mg/mÂ² lichaamsoppervlak per kuur, gedurende maximaal 8 kuren. MabThera dient te worden toegediend op dag 1 van iedere chemotherapiekuur, na intraveneuze toediening van de glucocorticoÃ¯dcomponent van de chemotherapie indien dit van toepassing is. Monotherapie/Onderhoudsbehandeling De aanbevolen dosering MabThera toegepast als onderhoudsbehandeling van patiÃ«nten met recidiverend/refractair folliculair NHL die respondeerden op inductiebehandeling met chemotherapie, al dan niet in combinatie met MabThera is: 375 mg/mÂ² lichaamsoppervlak iedere 3 maanden tot progressie van de ziekte of gedurende een maximale periode van 2 jaar. De aanbevolen dosering MabThera monotherapie toegepast als inductiebehandeling van volwassen patiÃ«nten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgend recidief optreedt na chemotherapie is: 375 mg/mÂ² lichaamsoppervlak, toegediend via intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier weken. Voor herbehandeling met MabThera monotherapie van patiÃ«nten die reageerden op eerdere behandeling met MabThera monotherapie voor recidiverend/refractair folliculair NHL, is de aanbevolen dosering: 375 mg/mÂ² lichaamsoppervlak, toegediend via intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier weken (zie rubriek 5.1). Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom MabThera moet worden gebruikt in combinatie met CHOP-chemotherapie. De aanbevolen dosering bedraagt 375 mg/mÂ² lichaamsoppervlak, toegediend op dag 1 van elke chemotherapiekuur gedurende 8 kuren na intraveneuze infusie van de glucocorticoÃ¯dcomponent van CHOP. De veiligheid en werkzaamheid van MabThera zijn niet vastgesteld in combinatie met andere chemotherapieÃ«n bij diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom. Chronische lymfatische leukemie Profylaxe bestaand uit adequate hydratatie en toediening van een urinezuurverlagend middel, te starten 48 uur voorafgaand aan de start van de behandeling, wordt aanbevolen bij CLL-patiÃ«nten ter verlaging van het risico op tumorlysis syndroom. Bij CLL-patiÃ«nten waarvan het lymfocyten aantal > 25 x 109/l 3 is, wordt aanbevolen om prednison/prednisolon 100 mg intraveneus kort voor de infusie met MabThera toe te dienen ter vermindering van het aantal en de ernst van acute infusiereacties en/of cytokine release syndroom. De aanbevolen dosering van MabThera in combinatie met chemotherapie is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak toegediend op dag 1 van de eerste behandelingscyclus gevolgd door 500 mg/m2 lichaamsoppervlak toegediend op dag 1 van elke volgende cyclus gedurende 6 cycli in totaal. De chemotherapie dient gegeven te worden na infusie van MabThera. ReumatoÃ¯de artritis Een kuur met MabThera bestaat uit twee intraveneuze infusies van 1000 mg. De aanbevolen dosering MabThera is 1000 mg via intraveneuze infusie gevolgd door een tweede intraveneuze infusie van 1000 mg twee weken later. Ziekteactiviteit moet regelmatig gecontroleerd worden. Er zijn beperkte klinische gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid van vervolg behandelingskuren. In een klein observatiecohort kregen ongeveer 600 patiÃ«nten met aanwijzingen van aanhoudende ziekteactiviteit, 2-5 vervolgbehandelingen 6-12 maanden na de vorige kuur (Zie rubrieken 4.8 en 5.1). Bij enkele patiÃ«nten ontstaan humane antichimerische antilichamen (HACA) na de eerste behandelingskuur met MabThera (zie rubriek 5.1). De aanwezigheid van antichimerische antilichamen (HACA) kan geassocieerd worden met een verergering van de infusiereacties of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolgkuren. Bovendien is in Ã©Ã©n geval van HACA, falen van B-cel depletie waargenomen na toediening van vervolg behandelingskuren. De voordeel/risico balans van therapie met MabThera moet zorgvuldig overwogen worden voor het toedienen van vervolgkuren met MabThera. Als een vervolg behandelingskuur overwogen is dan zouden deze niet moeten gegeven worden met een interval van minder dan 16 weken. Achtergrondtherapie met glucocorticoÃ¯den, salicylaten, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), of analgetica kan voortgezet worden tijdens behandeling met MabThera. PatiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis zouden 30 minuten voor MabThera behandeld moeten worden met 100 mg intraveneuze methylprednisolon om de incidentie en de ernst van acute infusiereacties te verminderen (zie wijze van toediening). Eerste infusie van elke kuur De aangeraden initiÃ«le infusiesnelheid is 50 mg/uur; na de eerste 30 minuten kan het worden verhoogd met stappen van 50 mg/uur met intervallen van 30 minuten, tot een maximum van 400 mg/uur. Tweede infusie van elke kuur Volgende doses van MabThera kunnen geÃ¯nfuseerd worden met een initiÃ«le snelheid van 100 mg/uur, en verhoogd met stappen van 100 mg/uur met intervallen van 30 minuten, met een maximum van 400 mg/uur. Speciale populaties Gebruik bij kinderen MabThera wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor oudere patiÃ«nten (leeftijd > 65 jaar) Wijze van toediening Premedicatie met glucocorticoÃ¯den dient te worden overwogen wanneer MabThera niet wordt gegeven in combinatie met een glucocorticoÃ¯d-bevattende chemotherapie voor de behandeling van non- Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie. 4 Premedicatie, bestaande uit een antipyreticum en een antihistaminicum, bijv. paracetamol en difenhydramine, moet altijd voorafgaand aan infusie met MabThera worden toegediend. Eerste infusie De aanbevolen initiÃ«le infusiesnelheid is 50 mg/uur. Na de eerste 30 minuten kan deze worden verhoogd met stappen van 50 mg/uur met intervallen van 30 minuten, tot een maximum van 400 mg/uur. Volgende infusies Volgende doses van MabThera kunnen worden toegediend met een initiÃ«le snelheid van 100 mg/uur, en verhoogd met stappen van 100 mg/uur met intervallen van 30 minuten, tot een maximum van 400 mg/uur. De bereide MabThera-oplossing dient te worden toegediend middels infusie via een intraveneuze lijn, uitsluitend bestemd voor de toediening van MabThera. De bereide infusieoplossing mag niet worden toegediend middels een intraveneuze injectie of bolus. De patiÃ«nten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op het beginnend optreden van het "cytokine release syndrome" (zie rubriek 4.4). PatiÃ«nten die aanwijzingen voor ernstige reacties ontwikkelen, met name ernstige dyspnoe, bronchospasmen of hypoxie, dienen de infusie onmiddellijk te laten onderbreken.. PatiÃ«nten met non-Hodgkin lymfoom dienen dan onderzocht te worden op aanwijzingen voor het tumorlysis syndroom, waarbij inbegrepen relevante laboratoriumbepalingen en op pulmonale infiltratie, door middel van rÃ¶ntgenonderzoek van de borstkas. Bij alle patiÃ«nten mag de infusie niet hervat worden totdat alle symptomen volledig zijn verdwenen en zowel de laboratoriumwaarden als de borstkasfoto's weer een normaal beeld geven. Op dat moment kan de infusie worden hervat, aanvankelijk met niet meer dan de helft van de voorgaande infusiesnelheid. Als dezelfde ernstige bijwerkingen voor de tweede keer optreden, dient een beslissing om de behandeling te stoppen van geval tot geval serieus overwogen te worden. Milde of matige infusiegerelateerde reacties (rubriek 4.8) reageren gewoonlijk op een verlaging van de infusiesnelheid. De infusiesnelheid kan weer verhoogd worden na verbetering van de symptomen. 4.3 Contra-indicaties Contra-indicaties voor gebruik bij non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor muriene eiwitten. Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4). Contra-indicaties voor gebruik bij reumatoÃ¯de artritis Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen van of voor muriene eiwitten. Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4). Ernstig hartfalen (New York Heart Association Klasse IV) of ernstige, ongecontroleerde cardiale aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie Het gebruik van MabThera kan worden geassocieerd met een verhoogd risico van progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML). PatiÃ«nten dienen regelmatig te worden gecontroleerd op 5 nieuwe of verslechterde neurologische symptomen of signalen die mogelijk op PML kunnen wijzen. Indien vermoeden van PML bestaat, dient verdere dosering onderbroken te worden totdat PML is uitgesloten. De arts dient de patiÃ«nt te evalueren om te bepalen of de symptomen een aanwijzing zijn voor neurologische dysfunctie en indien dit zo is of deze symptomen mogelijk wijzen op PML. Een neuroloog dient op klinische indicatie geraadpleegd te worden. Als er twijfel bestaat dienen verdere onderzoeken, inclusief een MRI scan, bij voorkeur met contrast, CSF testen op JC viraal DNA en herhaalde neurologische onderzoeken, te worden overwogen. De arts dient in het bijzonder alert te zijn op symptomen die mogelijk op PML duiden, maar die de patiÃ«nt zelf niet opmerkt (bijv. cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). PatiÃ«nten dienen tevens geadviseerd te worden om hun partner of zorgverleners over hun behandeling te informeren, aangezien deze personen symptomen kunnen opmerken waarvan de patiÃ«nt zich niet bewust is. Indien de patiÃ«nt PML ontwikkelt dient de dosering van MabThera permanent gestaakt te worden. Volgend op het herstel van het immuunsysteem in immunogecompromitteerde patiÃ«nten met PML werd stabilisatie of verbetering waargenomen. Het blijft onbekend of vroege detectie van PML en onderbreking van MabThera behandeling kan leiden tot stabilisatie of verbetering. Non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie PatiÃ«nten met een hoge tumorlast of een groot aantal (â¥ 25 x 109/l) circulerende maligne cellen, zoals patiÃ«nten met CLL, bij wie een hoger risico van met name een ernstig â cytokine release syndromeâ aanwezig kan zijn, dienen slechts met uiterste voorzichtigheid behandeld te worden. Deze patiÃ«nten moeten zeer nauwgezet gevolgd worden gedurende de eerste infusie. Een verlaagde infusiesnelheid voor de eerste infusie of het verdelen van de dosis over twee dagen gedurende de eerste cyclus, dient bij deze patiÃ«nten te worden overwogen. Een ernstig â cytokine release syndromeâ wordt gekenmerkt door ernstige dyspnoe, dikwijls gepaard gaande met bronchospasmen en hypoxie, naast koorts, rillingen, koortsrillingen, urticaria en angio- oedeem. Dit syndroom kan samengaan met sommige kenmerken van het tumorlysis syndroom zoals hyperurikemie, hyperkaliÃ«mie, hypocalciÃ«mie, hyperfosfatemie, acute nierinsufficiÃ«ntie, verhoogde lactaat dehydrogenase (LDH) en kan gepaard gaan met acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie en overlijden. De acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie kan samengaan met gebeurtenissen als pulmonale interstitiÃ«le infiltratie of oedeem, zichtbaar op een rÃ¶ntgenfoto van de borstkas. Dit syndroom manifesteert zich veelal binnen Ã©Ã©n of twee uur na het begin van de eerste infusie. Bij patiÃ«nten met pulmonale insufficiÃ«ntie in de anamnese of met een pulmonale tumorinfiltratie kan een groter risico op een slechte afloop bestaan en deze patiÃ«nten moeten met grotere voorzichtigheid behandeld worden. Bij patiÃ«nten, bij wie een ernstig â cytokine release syndromeâ ontstaat moet de infusie direct onderbroken worden (zie rubriek 4.2) en een agressieve symptomatische behandeling moet toegepast worden. Omdat een aanvankelijke verbetering van de klinische symptomen gevolgd kan worden door een verslechtering, moeten deze patiÃ«nten nauwgezet gevolgd worden totdat het tumorlysis syndroom en de pulmonale infiltratie zijn verdwenen of zijn uitgesloten. Een verdere behandeling van de patiÃ«nten na een volledig verdwijnen van de tekenen en symptomen heeft zelden geleid tot een herhaald optreden van het ernstige â cytokine release syndromeâ. Infusiegerelateerde bijwerkingen, waaronder het â cytokine release syndromeâ (zie rubriek 4.8) gepaard gaande met hypotensie en bronchospasmen zijn waargenomen bij 10% van de met MabThera behandelde patiÃ«nten. Deze symptomen zijn gewoonlijk reversibel bij onderbreking van de MabThera-infusie en bij toediening van een antipyreticum, een antihistaminicum en soms zuurstof, intraveneuze fysiologische zoutoplossing of bronchodilatatoren en glucocorticoÃ¯den, indien vereist. Zie boven voor ernstige reacties bij het â cytokine release syndromeâ. Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties zijn gemeld na een intraveneuze toediening van eiwitten aan patiÃ«nten. In tegenstelling tot het â cytokine release syndromeâ treden echte overgevoeligheidsreacties in de regel op binnen minuten na het begin van de infusie. Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), antihistaminica en 6 glucocorticoÃ¯den, dienen voor direct gebruik beschikbaar te zijn, voor het geval zich een allergische reactie voordoet tijdens de toediening van MabThera. Klinische verschijnselen van anafylaxie kunnen tegelijkertijd met de klinische verschijnselen van het â cytokine release syndromeâ (zoals boven beschreven) optreden. Reacties toegeschreven aan overgevoeligheid zijn minder frequent gemeld dan die toegeschreven aan cytokineafgifte. Omdat hypotensie kan optreden tijdens MabThera-infusie dient het stoppen van antihypertensieve medicaties 12 uur voorafgaand aan de MabThera-infusie overwogen te worden. Angina pectoris of hartritmestoornissen, zoals boezemfladderen en fibrilleren, hartfalen of myocardinfarct zijn voorgekomen bij met MabThera behandelde patiÃ«nten. Daarom dienen patiÃ«nten met een cardiale aandoening in de anamnese en/of cardiotoxische chemotherapie nauwgezet gevolgd te worden. Ofschoon MabThera als monotherapie niet myelosuppressief is, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer toediening wordt overwogen bij patiÃ«nten met een aantal neutrofielen < 1,5 x 109/l en/of een aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l, omdat de klinische ervaring bij deze populatie beperkt is. MabThera is gebruikt bij 21 patiÃ«nten die een autologe beenmergtransplantatie ondergingen en bij andere risicogroepen met een vermoedelijk verminderde beenmergfunctie zonder myelotoxiciteit teweeg te brengen. Tijdens monotherapie met MabThera dient te worden overwogen in hoeverre het noodzakelijk is regelmatig het volledig bloedbeeld, waaronder bloedplaatjes, te bepalen. Wanneer MabThera in combinatie met CHOP- of CVP (cyclofosfamide, vincristine en prednison) chemotherapie wordt toegediend, dient regelmatig het volledig bloedbeeld te worden bepaald in overeenstemming met het gebruikelijk medisch handelen. Ernstige infecties, waaronder met fatale afloop, kunnen optreden tijdens Mabthera therapie (zie rubriek 4.8). Mabthera dient niet te worden toegediend aan patiÃ«nten met een actieve en/of ernstige infectie (bijv. tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3). Artsen dienen voorzichtig te zijn in de overweging om MabThera te gebuiken bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van terugkerende chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die patiÃ«nten mogelijk vatbaar maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8). Zeer zeldzame gevallen van hepatitis B reactivatie, zijn gemeld bij patiÃ«nten die rituximab toegediend kregen, waaronder plotseling optredende hepatitis met fatale afloop. De meerderheid van deze patiÃ«nten was echter ook blootgesteld aan cytotoxische chemotherapie. De meldingen zijn beÃ¯nvloed door zowel het stadium van de onderliggende ziekte en de cytotoxische chemotherapie. PatiÃ«nten met een voorgeschiedenis van hepatitis B infectie dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op signalen van actieve hepatitis B infectie wanneer rituximab toegediend wordt in combinatie met cytotoxische chemotherapie. Er zijn zeer zeldzame gevallen van Progressieve Multifocale Leukencefalopathie (PML) gemeld sinds MabThera in de handel is voor de behandeling van NHL en CLL (zie rubriek 4.8). De meerderheid van de patiÃ«nten heeft rituximab ontvangen in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoÃ¯etische stamceltransplantatie. De veiligheid van de immunisatie met levende virale vaccins, volgend op de behandeling met MabThera is niet onderzocht bij NHL en CLL patiÃ«nten en vaccinatie met levende vaccins wordt niet aanbevolen. PatiÃ«nten, behandeld met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen. De respons snelheden met niet-levende vaccins kunnen echter verminderd zijn. In een niet-gerandomiseerde studie hadden patiÃ«nten met relapsed laaggradig NHL die MabThera monotherapie kregen in vergelijking met gezonde, onbehandelde vrijwilligers een lagere responssnelheid tegen vaccinaties met tetanus recall antigen (16% vs 81%) en Keyhole Limpet Hemocyanine (KLH) neoantigen (4% vs 69% indien beoordeeld als een 2-voudige verhoging van de antilichaam titer). Bij CLL patiÃ«nten zijn vergelijkbare resultaten aannemelijk gezien de overeenkomsten tussen beide aandoeningen. Dit is echter niet onderzocht in klinische studies. 7 De gemiddelde pre-therapeutische antilichaamtiters tegen een panel van antigenen (streptococcus pneumonia, influenza A, mumps, rubella, varicella) bleven bestaan gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling met MabThera. ReumatoÃ¯de artritis Infusiereacties MabThera wordt in verband gebracht met infusiereacties, die gerelateerd zouden kunnen zijn aan de release van cytokines en/of andere chemische mediatoren. Premedicatie met intraveneuze glucocortoÃ¯d reduceert het voorkomen en de ernst van deze gebeurtenissen significant (zie rubriek 4.8). De meest gemelde infusiebijwerkingen waren mild tot matig van aard. Het aandeel van aangedane patiÃ«nten nam af bij volgende infusies. De gemelde reacties waren meestal reversibel door afname in snelheid, of onderbreking, van MabThera infusie en toediening van een koortsremmer, een antihistamine en, soms, zuurstof, intraveneuze zoutoplossing of bronchodilatoren, en glucocorticoÃ¯den indien nodig. In de meeste gevallen kan de infusie hervat worden met een 50% gereduceerde snelheid (bijv. van 100 mg/uur naar 50 mg/uur) als de symptomen volledig verdwenen zijn. Anafylactische reacties en andere overgevoeligheidsreacties zijn bij patiÃ«nten gemeld volgend op de intraveneuze toediening van eiwitten, waaronder MabThera. Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties bijv. epinefrine (adrenaline), antihistamines en glucocorticoÃ¯den, zouden beschikbaar moeten zijn voor onmiddellijk gebruik in geval van een allergische reactie tijdens de toediening van MabThera. De aanwezigheid van HACA kan geassocieerd worden met een verergering van de infusiereacties of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolgkuren (zie rubriek 5.1). In klinische studies ondervond 10/990 (1%) van de patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis die een eerste infusie van MabThera ontvingen bij een willekeurige dosis een serieuze bijwerking tijdens de infusie (zie rubriek 4.8). Er zijn geen gegevens over de veiligheid van MabThera in patiÃ«nten met matig hartfalen (NYHA klasse III) of ernstige, niet-controleerbare hartaandoeningen. Bij patiÃ«nten die behandeld worden met MabThera is waargenomen dat al bestaande ischemische hartaandoeningen symptomatisch werden, zoals angina pectoris en myocardiaal infarct, evenals atriale fibrillatie en flutter. Daarom zou, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van hartklachten, het risico van cardiovasculaire complicaties ten gevolge van infusiereacties moeten worden overwogen bij de behandeling met MabThera en patiÃ«nten zouden nauwgezet gevolgd moeten worden tijdens de toediening. Aangezien hypotensie kan optreden tijdens MabThera infusie, zou moeten worden overwogen om medicatie tegen hypertensie te onthouden gedurende 12 uur voorafgaand aan de MabThera infusie. Infecties Ernstige infecties, waaronder met dodelijke afloop, kunnen optreden gedurende de behandeling met MabThera (zie rubriek 4.8). MabThera zou niet toegediend moeten worden aan patiÃ«nten met een actieve en/of ernstige infectie (bijv. tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3) of bij patiÃ«nten met ernstig gecompromitteerd immuunsysteem (bijv. bij hypogammaglobulinemie of als gehaltes van CD4 of CD8 zeer laag zijn). Artsen dienen voorzichtig te zijn als wordt overwogen om MabThera te gebruiken bij patiÃ«nten die een voorgeschiedenis hebben met terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die de patiÃ«nt vatbaar maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten die tekenen en symptomen van infectie melden na MabThera therapie zouden direct geÃ«valueerd en behandeld moeten worden. Voordat een vervolgkuur met MabThera toegediend wordt, zouden de patiÃ«nten opnieuw geÃ«valueerd moeten worden op enig potentieel risico voor infecties. Zeer zeldzame gevallen van progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML) zijn gemeld na gebruik van MabThera voor de behandeling van reumatoÃ¯de artritis en autoimmuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus (SLE) en vasculitis. Deze gevallen betroffen patiÃ«nten met meerdere 8 risicofactoren voor PML, waaronder de onderliggende ziekte en langetermijn immunosuppresieve therapie of chemotherapie. Bij patiÃ«nten met non-Hodgkin lymfoom die rituximab ontvangen in combinatie met cytotoxische chemotherapie zijn zeer zelden gevallen van hepatitis B reactivatie gemeld (zie non-Hodgkin lymfoom). Immunisatie Artsen dienen de vaccinatiestatus van de patiÃ«nt te bekijken en de geldende immunisatierichtlijnen te volgen voorafgaand aan MabThera behandeling. Vaccinatie dient ten minste 4 weken voor de start van de eerste toediening van MabThera te zijn afgerond. De veiligheid van immunisatie met levende vaccins volgend op MabThera behandeling is niet bestudeerd. Daarom wordt de vaccinatie met levende vaccins niet aanbevolen tijdens MabThera behandeling of wanneer de de patiÃ«nt perifere B-cel depletie heeft. PatiÃ«nten die behandeld worden met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen. De mate van respons tegen niet-levende vaccins kan verminderd zijn. In een gerandomiseerde studie hadden patiÃ«nten die behandeld werden met MabThera en methotrexaat voor RA een vergelijkbare mate van respons tegen tetanus antigen (39% vs 42%), verminderde mate van respons tegen pneumococcen polysaccharide vaccin (43% vs 82% tegen ten minste 2 pneumococcen antilichaam serotypes) en KLH neoantigen (47% vs 93%), indien 6 maanden na MabThera toegediend, in vergelijking met patiÃ«nten die alleen methotrexaat kregen. Indien niet-levende vaccinaties tijdens MabThera therapie noodzakelijk zijn, dienen deze ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de volgende kuur met MabThera te zijn afgerond. In de algemene ervaring van herhaalde behandeling met MabThera gedurende een jaar, was het gedeelte van patiÃ«nten met positieve antilichaamtiters tegen S. pneumonia, influenza A, mumps, rubella, varicella en tetanus toxoÃ¯de in het algemeen gelijk aan het gedeelte bij aanvang. Gelijktijdig/aansluitend gebruik van andere DMARDs Het gelijktijdig gebruik van MabThera en antireumatische therapieÃ«n anders dan die genoemd onder de reumatoÃ¯de artritis indicatie en dosering wordt niet aanbevolen. Er zijn beperkte gegevens uit klinische studies om de veiligheid te beoordelen van aansluitend gebruik van andere DMARDâ s (inclusief TNF-remmers en andere biologische middelen) na MabThera (zie rubriek 4.5). De beschikbare data indiceert dat het aantal klinisch relevante infecties ongewijzigd is wanneer dergelijke therapieÃ«n worden gebruikt bij patiÃ«nten die daarvoor met MabThera zijn behandeld. PatiÃ«nten dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op signalen van infectie als biologische middelen en/of DMARDâ s aansluitend op MabThera therapie zijn gebruikt. Maligniteiten Immunomodulerende geneesmiddelen zouden het risico op maligniteiten kunnen verhogen. Op basis van beperkte ervaring met MabThera bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis (zie rubriek 4.8) kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van solide tumoren op dit moment niet uitgesloten worden, alhoewel de aanwezige gegevens geen verhoogd risico suggereren. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Momenteel zijn er beperkte gegevens beschikbaar aangaande mogelijke geneesmiddelinteracties met MabThera. Gelijktijdige toediening van methotrexaat had geen effect op de farmacokinetiek van MabThera bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis. 9 PatiÃ«nten met humane antimuis antilichaam- of humane antichimerische antilichaam- (HAMA/HACA) titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen. In een klein cohort patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis werden 280 patiÃ«nten aansluitend behandeld met andere DMARDs, waarvan 185 een biologische DMARD ontvingen na Mabthera. Bij deze patiÃ«nten was het aantal klinisch relevante infecties gedurende de behandeling met alleen MabThera, 6,99 per 100 patiÃ«ntjaren in vergelijking met 5,49 per 100 patiÃ«ntjaren na behandeling met het biologische DMARD. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Van IgG immunoglobulines is bekend dat ze de placentabarriÃ¨re passeren. B-cel waarden in humane neonaten na maternale blootstelling aan MabThera zijn niet in klinische studies onderzocht. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens beschikbaar van studies bij zwangere vrouwen, tijdelijke B-cel depletie en lymphocytopenie zijn echter wel gemeld bij een aantal pasgeborenen van moeders die blootgesteld zijn aan rituximab tijdens zwangerschap. Daarom dient MabThera niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiÃ«le risico. Vanwege de lange retentietijd van rituximab bij patiÃ«nten met B-celdepletie, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie toe te passen tijdens en gedurende 12 maanden na MabThera-therapie. Ontwikkelingstoxiciteitsstudies uitgevoerd in cynomolgusapen leverde geen bewijs op van embryotoxiciteit in de baarmoeder. Bij pasgeboren nakomelingen van vrouwelijke dieren blootgesteld aan MabThera werd opgemerkt dat ze depletie van B-celpopulaties hadden in de postnatale fase. Borstvoeding Het is niet bekend of rituximab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat echter IgG van de moeder wordt uitgescheiden in de moedermelk en MabThera detecteerbaar bleek in melk van voedende apen, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens behandeling met MabThera en gedurende 12 maanden volgend op behandeling met MabThera. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van MabThera op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. De farmacologische activiteit en de bijwerkingen, die tot op heden zijn gemeld, duiden er niet op dat dergelijke effecten waarschijnlijk zijn. 4.8 Bijwerkingen Ervaringen met non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie Het algemene veiligheidsprofiel van MabThera bij non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie is gebaseerd op patiÃ«ntgegevens uit klinische studies en uit postmarketing onderzoek. Deze patiÃ«nten werden of behandeld met MabThera monotherapie (als inductiebehandeling of onderhoudsbehandeling volgend op inductiebehandeling) of in combinatie met chemotherapie. De meest frequent waargenomen bijwerkingen bij patiÃ«nten die MabThera kregen, waren infusiegerelateerde reacties die bij de meerderheid van de patiÃ«nten optraden tijdens de eerste infusie. De incidentie van infusiegerelateerde symptomen daalde substantieel na volgende infusies en is minder dan 1% na acht doses van MabThera. 10 Infecties (voornamelijk bacterieel en viraal) traden op bij ongeveer 30-55% van de patiÃ«nten tijdens klinische studies bij patiÃ«nten met NHL en bij 30-50% van de patiÃ«nten tijdens klinische studies bij patiÃ«nten met CLL. De meest frequent gemelde of waargenomen ernstige bijwerkingen waren: â¢ Infusiegerelateerde reacties (inclusief cytokine release syndroom, tumorlysis syndroom) zie rubriek 4.4. â¢ Infecties, zie rubriek 4.4. â¢ Cardiovasculaire bijwerkingen, zie rubriek 4.4. Andere ernstige bijwerkingen die gemeld zijn waren hepatitis B reactivatie en PML (zie rubriek 4.4.) De frequentie van bijwerkingen die zijn gerapporteerd met alleen MabThera of in combinatie met chemotherapie zijn samengevat in de tabellen hieronder. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10) en soms (â¥ 1/1.000 to < 1/100) en zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1000). De bijwerkingen die alleen gezien zijn tijdens postmarketing onderzoek en voor welke geen frequentie geschat kon worden, zijn gerangschikt onder "onbekend". Tabel 1 Bijwerkingen gemeld in klinische studies of tijdens postmarketing onderzoek bij patiÃ«nten met NHL en CLL behandeld met MabThera mono-/onderhoudstherapie of in combinatie met chemotherapie. Lichaamsstelsel Zeer vaak Vaak Soms Onbekend Infecties en bacteriÃ«le sepsis, + ernstige virale parasitaire infecties, virale pneumonie, + infecties1, hepatitis B aandoeningen infecties, + bronchitis febriele infectie, + herpes zoster, + luchtweginfectie, schimmelinfectie, infecties van onbekende oorsprong, +acute bronchitis, + sinusitis reactivatie1 Bloed- en lymfestelselaan- neutropenie, leukopenie, + anemie, trombocytopenie, + stollingsstoornis, aplastische late neutropenie2, tijdelijke verhoging doeningen febriele neutropenie pancytopenie anemie, hemolytische anemie, lymfeadenopati e serum IgM spiegels2 Immuunsysteem- aandoeningen infusiegerelateerd e reacties, angio- oedeem overgevoeligheid tumorlysis syndroom3, cytokine release syndroom3, serumziekte, anafylaxie Voedings- en stofwisselingsstoor- nissen hyperglykemie, gewichtsafname, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, LDH-toename, hypocalciÃ«mie Psychische stoornissen depressie, nervositeit 11 Lichaamsstelsel Zeer vaak Vaak Soms Onbekend Zenuwstelselaan- paresthesie, dysgeusie craniale neuropathie, doeningen hypoesthesie, agitatie, slapeloosheid, vasodilatatie, duizeligheid, angst periphere neuropatie, zenuwverlamming in het gezicht4, verlies van overige zintuigelijke waarnemingen Oogaandoeningen stoornis van de traanproductie, conjunctivitis ernstig verlies van zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen tinnitus, oorpijn + gehoorverlies Hartaandoeningen myocardinfarct3 en 5 + links hartfalen3en5, ernstige , aritmie, ventriculair cardiale + atriumfibrilleren, falen, + gebeurtenissen3en5 tachycardie, + supraventricula cardiale stoornis ire tachycardie, + ventriculaire tachycardie, + angina, + myocardiale ischemie, bradycardie Bloedvataandoe- ningen hypertensie, orthostatische hypotensie, hypotensie vasculitis (voornamelijk cutaan) leukocytoclastische vasculitis Ademhalingsstelsel -, borstkas-, en mediastinumaan- doeningen bronchospasme3, respiratoire aandoening, pijn op de borst, dyspnoe, toegenomen hoest, rhinitis astma, bronchiolitis obliterans, long aandoening, hypoxie respiratoir falen3, respiratoÃ¯r falen3 pulmonaire infiltraten, interstitiÃ«le pneumonitis Maagdarmstelsel- aandoeningen misselijkheid braken, diarree, buikpijn, dysfagie, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, anorexia, keelirritatie opgezette buik gastro-intestinale perforatie6 Huid- en pruritis, uitslag, + urticaria, zweten, ernstige bulleuze onderhuid- alopecia nachtelijk zweten, + huidreacties, toxisch aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- en botaandoeningen huidafwijking hypertonie, myalgie, arthralgie, rugpijn, nekpijn, pijn epidermale necrolyse6 Nier en urineweg- aandoeningen nierfalen3 12 Lichaamsstelsel Zeer vaak Vaak Soms Onbekend Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen koorts, rillingen, astenie, hoofdpijn tumorpijn, opvliegers, malaise, koudesyndroom, + vermoeidheid, + rillingen, +multi- orgaan falen3 pijn op de infusieplaats Onderzoeken verlaagde IgG spiegels Voor iedere term is de frequentie vastgesteld als reacties van alle graden (van mild tot ernstig), behalve voor de termen aangegeven met â +â. Hierbij is de frequentie vastgesteld als alleen ernstige (â¥ graad 3 NCI common toxicity criteria) reacties. Alleen de hoogst waargenomen frequentie in de studies is vermeld. 1 zie ook rubriek infecties hieronder 2 zie ook rubriek hematologische bijwerkingen hieronder 3 zie ook rubriek infusiegerelateerde reacties hieronder. Zelden fatale gevallen gemeld. 4 tekenen en symptomen van craniale neuropathie. Trad op verschillende momenten op tot aan een aantal maanden na beÃ«indiging van MabThera therapie. 5 met name waargenomen bij patiÃ«nten met eerdere hartaandoening en/of cardiotoxische chemotherapie en was meestal geassocieerd met infusiegerelateerde reacties 6 inclusief fatale gevallen De volgende termen zijn gerapporteerd als bijwerkingen tijdens klinische studies, maar werden gerapporteerd met een vergelijkbare of lagere incidentie in de MabThera-armen in vergelijking met de controlearmen: hematotoxiciteit, neutropenische infectie, urineweginfectie, sensor verstoring, koorts. Infusiegerelateerde reacties Tekenen en symptomen die worden verwacht bij een infusiegerelateerde reactie werden gemeld bij meer dan 50% van de patiÃ«nten in klinische studies en werden met name gezien tijdens de eerste infusie, doorgaans in het eerste tot tweede uur. Deze symptomen bestonden voornamelijk uit koorts, rillingen en stijfheid. Andere symptomen waren opvliegers, angio-oedeem, bronchospasmen, braken, misselijkheid, urticaria/uitslag, vermoeidheid, hoofdpijn, irritatie van de keel, rhinitis, pruritus, pijn, tachycardie, hypertensie, hypotensie, dyspnoe, dyspepsie, asthenie, en kenmerken van tumorlysis syndroom. Ernstige infusiegerelateerde reacties (zoals bronchospasmen en hypotensie) traden op in ongeveer 10% van de gevallen. Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocard infarct, atriumfibrilleren en pulmonair oedeem. Exacerbaties van reeds bestaande cardiale aandoeningen zoals angina pectoris of congestief hartfalen of ernstige cardiale gebeurtenissen (hartfalen, myocard infarct, atriumfibrilleren), pulmonair oedeem, multi-orgaan falen, tumorlysis syndroom, cytokine release syndroom, nierfalen en respiratoir falen werden gemeld met lagere of onbekende frequentie. De incidentie van infusiegerelateerde symptomen daalde aanmerkelijk na volgende infusies en is < 1% bij patiÃ«nten in de achtste cyclus van een MabThera (bevattende) behandeling. Infecties MabThera induceerde bij 70% tot 80% van de patiÃ«nten B-celdepletie maar ging slechts bij een minderheid van de patiÃ«nten samen met een daling van de serumglobulinen. Zowel lokale candida infecties als Herpes zoster werd met een hogere incidentie gemeld in de MabThera groep van de gerandomiseerde studies. Ernstige infecties werden gemeld bij ongeveer 4% van de patiÃ«nten. Hogere frequenties van infecties in het algemeen, inclusief graad 3 of 4 infecties, werden gezien tijdens MabThera onderhoudstherapie tot 2 jaar, in vergelijking met de observatiegroep. Cumulatieve toxiciteit in termen van infecties is niet gemeld gedurende een behandelingsperiode van 2 jaar. Andere ernstige virale infecties, nieuw, na reactivatie of exacerbatie waarvan sommige fataal, zijn gemeld bij MabThera behandeling. De meerderheid van de patiÃ«nten had MabThera ontvangen in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoÃ«tische stamceltransplantatie. Voorbeelden van deze ernstige virale infecties zijn infecties veroorzaakt door een herpes virus (cytomegalovirus, varicella zoster virus en herpes simplex virus), JC virus (progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML)) en hepatitis C virus. Gevallen van hepatitis B reactivatie zijn gemeld, de meerderheid daarvan waren in patiÃ«nten die MabThera kregen in 13 combinatie met cytotoxische chemotherapie. Progressie van Kaposi sarcoom is gezien bij patiÃ«nten blootgesteld aan rituximab met een reeds bestaand Kaposi sarcoom. Deze gevallen traden op bij niet- geregistreerde indicaties en de meerderheid van de patiÃ«nten was HIV-positief. Hematologische bijwerkingen In klinische studies met MabThera monotherapie gedurende 4 weken, traden hematologische abnormaliteiten bij een minderheid van de patiÃ«nten op en waren gewoonlijk mild en reversibel. Ernstige (graad 3/4) neutropenie werd gemeld bij 4,2%, anemie bij 1,1% en trombocytopenie bij 1,7% van de patiÃ«nten. Gedurende MabThera onderhoudsbehandeling tot 2 jaar werd een hogere incidentie gemeld van leukopenie (5% vs 2%, graad 3/4) en neutropenie (10% vs 4%, graad 3/4)in vergelijking tot de observatiegroep. De incidentie van trombocytopenie was laag (< 1%, graad 3/4) en er was geen verschil tussen de behandelarmen. In studies met MabThera in combinatie met chemotherapie werden hogere frequenties gemeld van graad 3/4 leukopenie (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs 12% FC), neutropenie (R-CVP 24% vs CVP 14%, R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19%) en pancytopenie (R-FC 3% vs FC 1%) in vergelijking met chemotherapie alleen.Echter, de hogere incidentie van neutropenie bij patiÃ«nten behandeld met MabThera en chemotherapie was niet geassocieerd met een hogere incidentie van infecties en infestaties in vergelijking met patiÃ«nten behandeld met alleen chemotherapie en de neutropenie was niet verlengd in de MabThera groep. Er zijn geen verschillen gemeld in incidentie van trombocytopenie en anemie. In een aantal gevallen werd late neutropenie gemeld na meer dan 4 weken na de laatste infusie met MabThera. In de CLL eerstelijnsstudie, hadden Binet stadium C patiÃ«nten meer bijwerkingen in de R-FC arm in vergelijking met de FC arm (R-FC 83% vs FC 71%). In studies met MabThera bij patiÃ«nten met de ziekte van WaldenstrÃ¶m (of macroglobulinemie) werd een tijdelijke verhoging van serum IgM spiegels gezien volgend op initiatiebehandeling, wat geassocieerd zou kunnen worden met hyperviscositeit en gerelateerde symptomen. De tijdelijke IgM verhoging daalde gewoonlijk weer tenminste naar basaal niveau binnen 4 maanden. Cardiovasculaire reacties Cardiovasculaire reacties gedurende klinische studies met MabThera monotherapie werden gemeld bij 18,8% van de patiÃ«nten; waarvan de meest frequent gemelde gebeurtenissen hypotensie en hypertensie waren. Gevallen van graad 3 of 4 aritmie (waaronder ventriculaire en supraventriculaire tachycardie) en angina pectoris werden gemeld tijdens de infusie. Tijdens onderhoudsbehandeling was de incidentie van graad 3/4 cardiale afwijkingen bij patiÃ«nten behandeld met MabThera gelijk aan de observatiegroep. Cardiale gebeurtenissen werden gemeld als ernstige bijwerking (waaronder atriumfibrilleren, myocard infarct, linker ventrikelfalen, myocardiale ischemie) bij 3% van de patiÃ«nten behandeld met MabThera in vergelijking met < 1% in de observatiegroep. In studies ter evaluatie van MabThera in combinatie met chemotherapie was de incidentie van graad 3 en 4 cardiale aritmie, voornamelijk supraventriculaire aritmie zoals tachycardie en atrium/fibrilleren, hoger in de R-CHOP groep (14 patiÃ«nten, 6.9%) in vergelijking met de CHOP groep (3 patiÃ«nten, 1.5%). Elk van deze aritmieÃ«n vonden plaats in de context van een MabThera infusie of waren geassocieerd met predisponerende condities zoals koorts, infectie, acuut myocard infarct of reeds bestaande respiratoire of cardiovasculaire aandoening. Er werd geen verschil gevonden tussen de R-CHOP groep en de CHOP groep in de incidentie van andere graad 3 en 4 cardiale gebeurtenissen waaronder hartfalen, myocardiale aandoening en verschijnselen van een kransslagaderaandoening. In de CLL eerstelijns studie was de totale incidentie van graad 3 of 4 hartaandoeningen laag (4% R-FC, 3% FC). Neurologische gebeurtenissen Gedurende de behandelperiode kregen vier patiÃ«nten (2%) behandeld met R-CHOP, allen met cardiovasculaire risicofactoren, tromboembolische cerebrovasculaire accidenten gedurende de eerste behandelingskuur. Er was geen verschil in de incidentie van andere tromboembolische voorvallen tussen de behandelingsgroepen. Daar staat tegenover dat drie patiÃ«nten (1,5%) in de CHOP-groep cerebrovasculaire voorvallen hadden die allemaal voorkwamen tijdens de follow-up periode. In de CLL eerstelijns studie was de totale incidentie van graad 3 of 4 zenuwstelselaandoeningen laag (4% R-FC, 4% FC). 14 Gastrointestinale bijwerkingen Gastrointestinale perforatie in sommige gevallen met fatale afloop, is waargenomen in patiÃ«nten met non Hodgkin lymfoom die behandeld werden met MabThera. In de meerderheid van de gevallen werd MabTherapie toegediend in combinatie met chemotherapie. IgG spiegels In de klinische studie ter evaluatie van MabThera onderhoudstherapie waren mediaine IgG-waarden onder de ondergrens van normaal (LLN) (< 7 g/L) na inductietherapie in zowel de observatie- als in de MabTheragroep. In de observatiegroep namen de mediane IgG-waarden later toe tot boven de LLN, maar bleven constant in de MabTheragroep. Het aandeel patiÃ«nten met IgG-waarden onder de LLN bedroeg ongeveer 60% in de MabTheragroep gedurende de behandelperiode van twee jaar, terwijl het afnam in de observatiegroep (36% na 2 jaar). PatiÃ«nt subpopulaties (MabThera monotherapie) Oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) De incidentie van bijwerkingen en van elke graad 3 / 4 bijwerkingen was hetzelfde bij ouderen in vergelijking met jongere patiÃ«nten (< 65 jaar). Een hoge tumorlast Er was een hogere incidentie van graad 3/4 bijwerkingen bij patiÃ«nten met een een hoge tumorlast dan bij patiÃ«nten zonder een hoge tumorlast (25,6% versus 15,4%). De incidentie van bijwerkingen van iedere graad was gelijk voor deze twee groepen. Herbehandeling Het percentage patiÃ«nten dat bijwerkingen meldde na herbehandeling met verdere kuren MabThera, was gelijk aan het percentage patiÃ«nten dat bijwerkingen meldde na initiÃ«le blootstelling (enigerlei graad en graad 3/4 bijwerkingen). Ervaringen bij reumatoÃ¯de artritis Het algemene veiligheidsprofiel van MabThera bij reumatoÃ¯de artritis is gebaseerd op gegevens van patiÃ«nten uit klinische studies en uit postmarketing onderzoek. De klinische effectiviteit van MabThera, gelijktijdig toegediend met methotrexaat, was onderzocht in drie dubbelblinde gecontroleerde klinische studies (een fase III en twee fase II studies) bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis. Meer dan 1000 patiÃ«nten ontvingen minstens Ã©Ã©n behandelingskuur en werden voor perioden variÃ«rend van 6 maanden tot 3 jaar gevolgd; bijna 600 patiÃ«nten ontvingen twee of meer behandelingskuren tijdens de follow-up periode. PatiÃ«nten ontvingen 2 x 1000 mg MabThera gescheiden door een interval van twee weken; als toevoeging op methotrexaat (10-25 mg/week). Infusies met MabThera werden toegediend na intraveneuze infusie van 100 mg methylprednisolon; patiÃ«nten ontvingen ook een behandeling met oraal prednison gedurende 15 dagen. De onderstaande tabel toont de reacties die voorkwamen met tenminste een verschil van 2% in vergelijking met de controlearm en meer frequent bij patiÃ«nten die minstens een infusie met rituximab ontvingen dan bij patiÃ«nten die placebo ontvingen in het fase III onderzoek en de gecombineerde populatie geÃ¯ncludeerd in de fase II studies. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (â¥ 1/10) en vaak (â¥ 1/100 to < 1/10). Binnen elke frequentiegroep zijn bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De meest frequente bijwerkingen beschouwd als veroorzaakt door de toediening van 2 x 1000 mg MabThera in fase II en III studies waren acute infusiereacties. Infusiereacties traden op bij 15% van de patiÃ«nten volgend op de eerste infusie met rituximab en bij 5% van de patiÃ«nten die placebo ontvingen. Infusiereacties namen af tot 2% na de tweede infusie, in zowel de rituximab als de placebo groep. De veiligheidsinformatie die is verzameld uit postmarketing ervaringen geeft het verwachte bijwerkingenprofiel zoals gezien tijdens klinische studies met MabThera (zie rubriek 4.4). 15 Tabel 2 Samenvatting van bijwerkingen die zijn gemeld bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis die MabThera ontvingen gedurende klinische studies en postmarketing surveillance Systeem/orgaanklasse Zeer vaak Vaak Soms Infecties en parasitaire aandoeningen Infectie, bovenste luchtweg infecties Urineweginfecties Immuunsysteemaan- doeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoor- nissen * Infusiegerelateerde reacties (misselijkheid, rillingen, rhinitis, urticaria, opvliegers) hypertensie, huiduitslag, pyrexie, pruritus, keelirritatie en hypotensie * Infusiegerelateerde reacties (gegeneraliseerde oedeem, bronchospasme, piepende ademhaling, laryngeaal oedeem, angioneurotisch oedeem, gegeneraliseerde pruritis, anafylaxe, anafylactische reacties) Voedings- en stofwiselingsstoornissen hypercholesterolemie Zenuwstelselaandoe- ningen Paresthesie, migraine Maagdarmstelselaan- doeningen dyspepsie Skeletspier en bindweefsel aandoeningen artralgia / pijn in de skeletspieren, osteoartritis * Reacties die gedurende of binnen 24 uur na infusie optraden. Zie ook infusiegerelateerde reacties hieronder. Infusiegerelateerde reacties kunnen als gevolg van overgevoeligheid en/of het werkingsmechanisme optreden. De volgende termen zijn gemeld als bijwerking gedurende klinische studies, maar werden in een vergelijkbare incidentie gemeld in de MabThera-armen als in de controle-armen: infecties van de lagere luchtwegen / pneumonie, pijn in de bovenbuik, spierspasmen en astenie. Meerdere kuren De beperkte gegevens uit klinische studies met betrekking tot meerdere behandelingskuren bij RA patiÃ«nten werden geassocieerd met een vergelijkbaar bijwerkingsprofiel als waargenomen na de eerste blootstelling. Verergering van de infusiereacties of allergische reacties en het falen van B-cel depletie volgend op toediening van rituximab kan echter niet uitgesloten worden bij HACA positieve patiÃ«nten na herhaalde blootstelling aan rituximab op basis van de beschikbare gegevens. De incidentie van acute infusiereacties na opeenvolgende behandelingskuren was in het algemeen lager dan het voorkomen na de eerste infusie met MabThera. Infusiegerelateerde reacties Symptomen die een acute infusiereactie suggereren (bijv. pruritis, koorts, urticaria/uitslag, koude rillingen, koorts, koortsrillingen, niezen, angioneurotisch oedeem, keelirritatie, hoest en bronchospasmen, met of zonder geassocieerde hypotensie of hypertensie) werden waargenomen in 79/540 (15%) van de patiÃ«nten na hun eerste blootstelling aan MabThera. In een studie die het effect van glucocorticoÃ¯dtherapieÃ«n vergeleek, werden deze bijwerkingen waargenomen in 5/149 (3%) van de patiÃ«nten na hun eerste rituximab placebo-infusie en 42/192 (22%) van de patiÃ«nten na hun eerste infusie van 1000 mg rituximab. Premedicatie met intraveneuze glucocorticoÃ¯d reduceerde het optreden en de ernst van deze bijwerkingen significant. Van de patiÃ«nten die 1000 mg rituximab ontvingen zonder premedicatie met glucocorticoÃ¯den kreeg respectievelijk 18/65 (28%) een acute infusiereactie, vergeleken met 24/127 (19%) bij patiÃ«nten die intraveneuze glucocorticoÃ¯de premedicatie ontvingen. 16 Infecties De mate van infectie was bij benadering 0,9 per patiÃ«ntjaar in met MabThera behandelde patiÃ«nten. De infecties bestonden voornamelijk uit hoge luchtweginfecties en urineweginfecties. De incidentie van klinisch significante infecties, waarvan sommige fataal, was 0,05 per patiÃ«ntjaar bij patiÃ«nten die met MabThera behandeld werden. Gevallen van progressieve multifocale leukoencefalopathie met fatale afloop zijn gemeld na gebruik van MabThera voor de behandeling van autoimmuunziekten. Deze autoimmuunziekten omvatten reumatoÃ¯de artritis en andere off-label immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus (SLE) en vasculitis. Alle gemelde gevallen hadden meerdere risicofactoren voor PML, inclusief de onderliggende ziekte en/of langetermijn immunosuppressieve therapie of chemotherapie. Maligniteiten De gegevens uit de klinische studies, met name het aantal herhaalbehandelingen, zijn te beperkt om de potentiÃ«le incidentie van maligniteiten na blootstelling aan rituximab te beoordelen. Aanwezige gegevens lijken echter niet een verhoogd risico te suggereren. Langetermijn veiligheidsevaluaties zijn gaande. Cardiovasculair Cardiale bijwerkingen zijn waargenomen bij 11% van de patiÃ«nten in klinische studies met MabThera. In placebo gecontroleerde studies waren ernstige cardiale bijwerkingen in gelijke mate gemeld in de met MabThera en de met placebo behandelde patiÃ«nten (2%). 4.9 Overdosering In humane klinische studies is geen ervaring opgedaan met overdosering. Echter, enkelvoudige doses hoger dan 1000 mg zijn niet getest in gecontroleerde klinische studies. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: monoklonale antilichamen, ATC-code: L01X C02 Rituximab bindt specifiek aan het transmembraanantigeen CD20, een niet-geglycosyleerd fosfoproteÃ¯ne, voorkomend op nog niet volgroeide en volwassen B-cellen. Dit antigeen komt tot expressie bij meer dan 95% van alle B-cel non-Hodgkin lymfomen. CD20 wordt aangetroffen op zowel normale als maligne B-cellen, maar niet op hematopoietische stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of ander normaal weefsel. Dit antigeen wordt niet geÃ¯nternaliseerd na antilichaambinding en het wordt niet van het celoppervlak afgestoten. CD20 circuleert niet als een vrij antigeen in het plasma en het gaat derhalve geen competitie aan wat betreft antilichaambinding. Het Fab-domein van rituximab bindt aan het CD20 antigeen op B-lymfocyten en het Fc domein kan immunologische effectorfuncties activeren resulterend in de lysis van B-cellen. Mogelijke mechanismen van de effector-gemedieerde cellysis omvatten complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) voortkomend uit C1q binding en antilichaam afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) gemedieerd door binding aan een of meer van de FcÎ³ receptoren op het oppervlak van granulocyten, macrofagen en NK-cellen. Het is ook aangetoond dat binding van rituximab aan CD20 antigeen op B- lymfocyten celdood via apoptose induceert. Perifere B-cel aantallen daalden beneden de normaalwaarden na voltooiing van de eerste dosis met MabThera. Bij patiÃ«nten die behandeld werden voor hematologische aandoeningen begon B-cel repletie binnen 6 maanden na de behandeling en keerde terug naar normale waarden tussen 9 en 12 17 maanden na voltooiing van de therapie. Bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis werd onmiddellijke depletie van B-cellen in het perifere bloed waargenomen na twee infusies met 1000 mg MabThera gescheiden door een interval van 14 dagen. Hoeveelheden B-cellen in het perifere bloed begonnen toe te nemen vanaf week 24 en aanwijzingen voor repopulatie werden waargenomen in de meerderheid van de patiÃ«nten tegen week 40, ongeacht of MabThera als monotherapie werd toegediend of in combinatie met methotrexaat. Klinische ervaring bij non-Hodgkin lymfoom en bij chronische lymfatische leukemie Folliculair non-Hodgkin lymfoom Monotherapie Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 4 weken In de cruciale studie kregen 166 patiÃ«nten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL 375 mg/m2 MabThera als een intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende 4 weken. De totale respons frequentie (ORR) in de â intent-to-treatâ (ITT) populatie was 48% (BI95% 41% - 56%) waarvan 6% een complete respons (CR) en 42% een partiÃ«le respons (PR). Bij patiÃ«nten met een respons, was de geprojecteerde mediane tijd tot progressie (TTP) 13,0 maanden. In een subgroepanalyse was de ORR hoger bij patiÃ«nten met IWF B, C en D histologische subtypes in vergelijking met het IWF A subtype (58% versus 12%), hoger bij patiÃ«nten bij wie de meest uitgebreide lesie kleiner was dan 5 cm versus patiÃ«nten bij wie de grootste diameter meer was dan 7 cm (53% versus 38%) en hoger bij patiÃ«nten met een voor chemotherapie gevoelig recidief in vergelijking met patiÃ«nten met een chemotherapie resistent (gedefinieerd als een responsduur < 3 maanden) recidief (50% versus 22%). De ORR was 78% bij patiÃ«nten die eerder waren behandeld met autologe beenmergtransplantatie (ABMT) versus 43% bij patiÃ«nten zonder ABMT. Noch leeftijd, geslacht, lymfoomgraad, initiÃ«le diagnose, aanwezigheid of afwezigheid van hoge tumorlast, normale of hoge LDH noch de aanwezigheid van extranodale ziekte beÃ¯nvloedden statistisch significant (Fisherâ s exact test) de respons op MabThera. Er werd een statistisch significante correlatie gezien tussen de respons frequentie en betrokkenheid van beenmerg. 40% van de patiÃ«nten met betrokkenheid van beenmerg reageerden vergeleken met 59% van de patiÃ«nten zonder betrokkenheid van beenmerg (p=0,0186). Deze bevinding werd niet ondersteund door een stapsgewijze logistische regressieanalyse waarbij de volgende factoren als prognostische factoren werden geÃ¯dentificeerd: histologisch type, bcl- 2 positiviteit bij het begin van de behandeling, resistentie voor de laatste chemotherapie en hoge tumorlast. Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 8 weken In een multicenter Ã©Ã©narmige studie kregen 37 patiÃ«nten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL, 8 doses van 375 mg/m2 MabThera middels een wekelijkse intraveneuze infusie. De ORR was 57% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) met een geprojecteerde mediane TTP voor patiÃ«nten die reageren van 19,4 maanden (spreidingsgebied 5,3 tot 38,9 maanden). Aanvangsbehandeling, een hoge tumorlast, eenmaal per week gedurende 4 weken In de samengevoegde gegevens van drie onderzoeken kregen 39 patiÃ«nten met gerecidiveerd of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL en een hoge tumorlast (enkelvoudige lesie â¥ 10 cm in diameter), 4 doses van 375 mg/m2 MabThera middels een wekelijkse intraveneuze infusie. De ORR was 36% (BI95% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) met een mediane TTP voor patiÃ«nten die reageren van 9,6 maanden (spreidingsgebied 4,5 tot 26,8 maanden). Herbehandeling, eenmaal per week gedurende 4 weken In een multicenter Ã©Ã©narmige studie werden 58 patiÃ«nten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL, die na een eerdere kuur met MabThera een objectieve klinische respons hadden bereikt, herbehandeld met 4 doses van 375 mg/m2 MabThera middels een wekelijkse intraveneuze infusie. Drie van de patiÃ«nten hadden voor opname in de studie twee kuren met MabThera ondergaan en in deze studie werd aldus een derde kuur gegeven. Twee patiÃ«nten in de studie werden tweemaal herbehandeld. Voor de 60 herbehandelingen in de studie was de ORR 38% (BI95% 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) met een geprojecteerde mediane TTP voor patiÃ«nten die 18 reageren van 17,8 maanden (variatie 5,4 tot 26,6 maanden). Dit is gunstiger in vergelijking met de TTP bereikt na de eerste kuur met MabThera (12,4 maanden). Aanvangsbehandeling in combinatie met chemotherapie In een open-label gerandomiseerde studie werd een totaal van 322 niet eerder behandelde patiÃ«nten met folliculair lymfoom gerandomiseerd om ofwel CVP-chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag op dagen 1- 5) iedere 3 weken gedurende 8 kuren of MabThera 375 mg/m2 in combinatie met CVP (R-CVP) te ontvangen. MabThera werd toegediend op de eerste dag van iedere behandelingskuur. Een totaal van 321 patiÃ«nten (162 R-CVP, 159 CVP) kregen therapie en werden geanalyseerd op werkzaamheid. De mediane follow-up van patiÃ«nten was 53 maanden. R-CVP leidde tot een significant voordeel boven CVP voor het primaire eindpunt, tijd tot falen van de behandeling (27 maanden vs 6,6 maanden, p < 0,0001, log rank test). Het aandeel van de patiÃ«nten met een tumorrespons (CR, CRu, PR) was significant hoger (p < 0,0001 Chi-Square test) in de R-CVP groep (80,9%) dan in de CVP groep (57,2%). Behandeling met R-CVP verlengde significant de tijd tot ziekteprogressie of overlijden in vergelijking met CVP, respectievelijk 33, 6 maanden en 14,7 maanden (p < 0,0001, log-rank test). De mediane responsduur was 37,7 maanden in de R-CVP groep en was 13,5 maanden in de CVP groep (p < 0,0001, log-rank test). Het verschil tussen de behandelgroepen betreffende de totale overleving toont een significant klinisch verschil aan (p=0,029, log-rank test gestratificeerd op centrum): overlevingspercentage na 53 maanden was 80,9% voor patiÃ«nten in de R-CVP groep in vergelijking met 71,1% voor patiÃ«nten in de CVP groep. Resultaten van drie andere onderzoeken waarbij MabThera toegepast werd in combinatie met chemotherapieregimes anders dan CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-Î±) hebben ook significante verbeteringen aangetoond in mate van respons, tijdsafhankelijke parameters en ook in totale overleving. De belangrijkste resultaten van alle vier de onderzoeken zijn samengevat in tabel 3. 19 Tabel 3 Samenvatting van de belangrijkste resultaten van vier gerandomiseerde fase III onderzoeken die het voordeel van MabThera met verschillende chemotherapieregimes bij folliculair lymfoom evalueerden Mediane Mediane Behandeling, CR, OS Onderzoek FU, ORR,% TTF/PFS / EFS n% waarden, maanden mo Mediane TTP: CVP, 159 57 10 14,7 % 53- maanden M39021 53 R-CVP, 162 81 41 33,6 P < 0,0001 71,1 80,9 p=0,029 18- Mediane TTF: 2,6 maanden GLSGâ 00 CHOP, 205 18 90 17 jaar 90 R-CHOP, 223 96 20 Niet bereikt p < 0,001 95 p = 0,016 48- Mediane PFS: 28,8 maanden OSHO-39 MCP, 96 47 75 25 Niet bereikt 74 R-MCP, 105 92 50 p < 0,0001 87 p = 0,0096 42- CHVP-IFN, Mediane EFS: 36 maanden FL2000 183 42 85 49 Niet bereikt 84 R-CHVP-IFN, 175 94 76 p < 0,0001 91 p = 0,029 EFS â Gebeurtenisvrije overleving TTP â Tijd tot progressie of overlijden (Time To Progression or death) PFS â Progressievrije overleving (Progression-Free Survival) TTF â Tijd tot falen van de behandeling (Time to Treatment Failure) OS rates â Overleving op het moment van analyse (survival rates at the time of the analyses) Onderhoudstherapie In een prospectieve, open label, internationale, multicenter fase III studie werden 465 patiÃ«nten met recidiverend of refractair folliculair NHL in de eerste stap gerandomiseerd naar inductietherapie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon, n=231) of MabThera plus CHOP (R- CHOP, n=234). De twee onderzoeksgroepen zijn goed in balans betreffende de uitgangskenmerken en ziektestatus. Een totaal van 334 patiÃ«nten die een volledige of gedeeltelijke remissie bereikten volgend op inductietherapie werden in een tweede stap gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met MabThera (n=167) of observatie (n=167). De onderhoudsbehandeling met MabThera bestond uit een enkele infusie met MabThera van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak eenmaal in de drie maanden tot progressie van de ziekte of voor een maximale periode van 2 jaar. De uiteindelijke effectiviteitsanalyse had betrekking op alle patiÃ«nten die gerandomiseerd werden in beide armen van de studie. Na een mediane observatietijd van 31 maanden voor patiÃ«nten die gerandomiseerd werden naar de inductiefase verbeterde R-CHOP de uitslag significant voor patiÃ«nten met recidiverend/refractair folliculair NHL in vergelijking met CHOP (Tabel 4) 20 Tabel 4 Inductiefase: overzicht van de effectiviteitsresultaten van CHOP vs. R-CHOP (31 maanden mediane observatietijd) Primaire effectiviteit 1) CHOP R-CHOP p-waarde Risicoreductie1) ORR2) 74% 87% 0,0003 NB CR2) 16% 29% 0,0005 NB PR2) 58% 58% 0,9449 NB Schattingen zijn berekend door middel van hazard ratioâ s 2) Laatste tumorrespons zoals vastgesteld door de onderzoeker. De â Primaireâ statistische test voor â responsâ was de trend test van CR versus PR versus non-respons (p < 0,0001) Afkortingen: NB, niet beschikbaar; ORR: mate van totale respons; CR: volledige respons; PR: gedeeltelijke respons Voor patiÃ«nten gerandomiseerd naar de onderhoudsbehandeling van de studie bedroeg de mediane observatietijd 28 maanden vanaf de randomisatie naar onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandeling met MabThera leidde tot een klinisch relevante en statistisch significante verbetering van het primaire eindpunt, PFS (tijd van randomisatie naar onderhoudsbehandeling) tot recidief, progressie van de ziekte of sterfte) in vergelijking met alleen observatie (p < 0,0001 log-rank test). De mediane PFS bedroeg 42,2 maanden in de arm met de MabThera als onderhoudsbehandeling in vergelijking met 14,3 maanden in de observatie-arm. Met behulp van de Cox regressie analyse was het risico op het ondergaan van ziekteprogressie of sterfte gereduceerd met 61% met MabThera als onderhoudsbehandeling vergeleken met observatie (95% BI; 45%-72%). Het Kaplan-Meier geschatte progressievrije percentage na 12 maanden bedroeg 78% in de groep met de onderhoudsbehandeling met MabThera ten opzichte van 57% in de observatiegroep. Een analyse van de totale overleving bevestigde het significante voordeel van onderhoudsbehandeling met MabThera ten opzichte van observatie (p=0,0039 log-rank test). Onderhoudsbehandeling met MabThera verminderde het risico op overlijden met 56% (95% BI; 22%-75%). 21 Tabel 5 Onderhoudsfase: overzicht van effectiviteitsresultaten van MabThera vs. observatie (28 maanden mediane observatietijd) Effectiviteitsparameter Kaplan-Meier schatting van Risicoreduct mediane tijd tot gebeurtenis (maanden) Observatie MabThera Log-rank (N = 167) (N=167) p-waarde ie Progressievrije overleving (PFS) 14,3 42,2 < 0,0001 61% Totale overleving NR NR 0,0039 56% Tijd tot nieuwe lymfoom behandeling 20,1 38,8 < 0,0001 50% Ziektevrije overlevinga 16,5 53,7 0,0003 67% Subgroep analyse PFS CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71% R-CHOP CR 22,1 14,3 51,9 52,8 0,0071 0,0008 46% 64% PR 14,3 37,8 < 0,0001 54% OS CHOP NR NR 0,0348 55% R-CHOP NR NR 0,0482 56% NR: niet bereikt; a: alleen van toepassing op patiÃ«nten die CR bereiken Het voordeel van onderhoudsbehandeling met MabThera was bevestigd voor alle geanalyseerde subgroepen, ongeacht de inductiebehandeling (CHOP of R-CHOP) of kwaliteit van respons op inductietherapie (CR of PR) (Tabel 5). Onderhoudsbehandeling met MabThera verlengde significant de mediane PFS bij patiÃ«nten die respondeerden op CHOP inductietherapie (mediane PFS 37,5 maanden tegenover 11,6 maanden, p < 0,0001), als zowel bij patiÃ«nten die respondeerden op R-CHOP inductietherapie (mediane PFS 51,9 maanden vs 22,1 maanden, p < 0,0071). Hoewel de subgroepen klein waren, leverde onderhoudsbehandeling met MabThera een significant voordeel op in termen van totale overleving zowel voor patiÃ«nten die respondeerden op CHOP als voor patiÃ«nten die respondeerden op R-CHOP, hoewel er een langere follow-up nodig is om deze observatie te bevestigen. Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom In een gerandomiseerde open studie kregen in totaal 399 voorheen onbehandelde oudere patiÃ«nten (in de leeftijd van 60 tot 80 jaar) met diffuus grootcellig B-cel lymfoom standaard CHOP chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag op de dagen 1 - 5) elke 3 weken gedurende 8 kuren of MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera werd op de eerste dag van de behandelingskuur toegediend. De definitieve effectiviteitsanalyse omvatte alle gerandomiseerde patiÃ«nten (197 CHOP, 202 R- CHOP) en had een mediane â follow-upâ -periode van ongeveer 31 maanden. De twee behandelingsgroepen waren goed gebalanceerd voor de basaalwaarde ziektekarakteristieken en ziektestatus. De uiteindelijke analyse bevestigde dat R-CHOP behandeling geassocieerd was met een klinisch relevante en statistisch significante verbetering in de duur van de gebeurtenisvrije overleving 22 (de primaire effectiviteitsparameter waarbij de voorvallen waren dood, relapse of progressie van lymfoom of instelling van een nieuwe anti-lymfoom behandeling) (p=0,0001). De Kaplan Meier schattingen van de mediane duur van gebeurtenisvrije overleving waren 35 maanden in de R-CHOP- arm vergeleken met 13 maanden in de CHOP-arm, wat een risicovermindering van 41% betekent. Na 24 maanden waren de schattingen voor de totale overleving 68,2% in de R-CHOP-arm vergeleken met 57,4% in de CHOP-arm. Een volgende analyse van de duur van de totale overleving, uitgevoerd met een mediane follow-up periode van 60 maanden, bevestigde het voordeel van R-CHOP boven CHOP behandeling (p=0,0071). Dit betekent een risicovermindering van 32%. De analyse van alle secundaire parameters (responspercentages, progressievrije overleving, ziektevrije overleving, duur van de respons) verifieerden het effect van de behandeling van R-CHOP in vergelijking met CHOP. Het complete responspercentage na kuur 8 was 76,2% in de R-CHOP- groep en 62,4% in de CHOP-groep (p=0,0028). Het risico van ziekteprogressie was verminderd met 46% en het risico van relapse met 51%. Bij alle subgroepen van patiÃ«nten (geslacht, leeftijd, leeftijdaangepaste IPI, Ann Arbor stadium, ECOG, Î² 2 microglobuline, LDH, albumine, B-symptomen, een hoge tumorlast, extranodale sites, beenmergbetrokkenheid) waren de risicoverhoudingen voor respectievelijk gebeurtenisvrije overleving en totale overleving (R-CHOP vergeleken met CHOP) minder dan 0,83 en 0,95 respectievelijk. R-CHOP werd geassocieerd met verbeteringen in uitkomst voor patiÃ«nten met zowel een hoog als een laag risico volgens leeftijdaangepaste IPI. Klinische laboratoriumbevindingen Bij 67 patiÃ«nten, die onderzocht werden op humaan antimuis-antilichaam (HAMA), werd geen reactie hierop waargenomen. Bij 356 patiÃ«nten, die onderzocht werden op HACA, waren 1,1% (4 patiÃ«nten) positief. Chronische lymfatische leukemie In een open-label gerandomiseerde studie, werden in totaal 817 patiÃ«nten met CLL, niet eerder behandeld, gerandomiseerd naar FC chemotherapie (fludarabine 25 mg/m2, cyclofosfamide 250 mg/m2, dag 1-3) elke 4 weken gedurende 6 cycli of MabThera in combinatie met FC (R-FC). MabThera werd toegediend in een dosering van 375 mg/m2 tijdens de eerste cyclus een dag voorafgaand aan de chemotherapie. De toegediende dosering was 500 mg/m2 op dag 1 van elke volgende behandelingscyclus. In totaal werden 810 patiÃ«nten (403 R-FC, 407 FC) geanalyseerd op effectiviteit (Tabel 6). Het primaire eindpunt van progressievrije overleving was 40 maanden mediaan bij de R-FC groep en 32 maanden bij de FC groep (p < 0,0001, log-rank test). De analyse van de totale overleving geeft een verbetering weer ten gunste van de R-FC arm (p=0,0427, log- rank test), een langere follow-up is echter nodig om deze observatie te bevestigen. Het voordeel gemeten als progressievrije overleving werd consistentwaargenomen in de meeste geanalyseerde patiÃ«ntensubgroepen, naar gelang van ziekterisico op baseline. 23 Tabel 6 Eerstelijns behandeling van chronische lymfatische leukemie Overzicht van effectiviteitsresultaten van MabThera plus FC vs. FC alleen (20,7 maanden mediane observatie tijd) Effectiviteitsparameter Kaplan-Meier schatting van Risico mediane tijd tot FC (N = 407) gebeurtenis (maanden) R-FC Log-rank (N=403) p-waarde reductie Progressievrije overleving (PFS) 32,2 39,8 < 0,0001 44% Totale Overleving NR NR 0,0427 36% Gebeurtenisvrije overleving 31,1 39,8 < 0,0001 45% Response rate (CR, nPR, of PR) 72,7% 86,1% < 0,0001 n.v.t. CR rates 17,2% 36,0% < 0,0001 n.v.t. Responsduur * 34,7 40,2 0,0040 39% Ziektevrije overleving (DFS) * * NR. NR 0,7882 7% Tijd tot nieuwe behandeling NR. NR 0,0052 35% Response rate and CR rates geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraat test. : alleen van toepassing op patiÃ«nten die CR, nPR, PR bereiken; NR: niet bereikt; n.v.t.: niet van toepassing : alleen van toepassing op patiÃ«nten die CR bereiken Progressievrije overleving volgens Binet stadium (ITT) Progressievrije overleving (PFS) Aantal patiÃ«nten Hazard Ratio p-waarde (95% BI) (Wald test, FC R-FC niet aangepast) Binet A 22 18 0,13 (0.03; 0.61) 0,0093 Binet B 257 259 0,. 45 (0,32; 0,63) < 0,0001 Binet C 126 125 0,88 (0,58; 1,33) 0,5406 BI: Betrouwbaarheidsinterval Resultaten van andere ondersteunende studies waarin MabThera gebruikt werd in combinatie met andere chemotherapie regimes (waaronder CHOP, FCM, PC, PCM) voor de behandeling van CLL- patiÃ«nten, hebben eveneens hoge totale response rates aangetoond met veelbelovende PFS rates zonder relevante verhoging van de toxiciteit van de behandeling. Klinische ervaring bij reumatoÃ¯de artritis De werkzaamheid en veiligheid van MabThera bij het verlichten van de symptomen van reumatoÃ¯de artritis werd aangetoond in drie gerandomiseerde, gecontroleerde dubbelblinde multicenter studies. Studie 1 was een dubbelblind vergelijkend onderzoek onder 517 patiÃ«nten die een inadequate respons of intolerantie hadden ondervonden bij Ã©Ã©n of meer TNF-blokkerende therapieÃ«n. PatiÃ«nten kwamen 24 in aanmerking als ze gedurende minstens 6 maanden ernstige actieve reumatoÃ¯de artritis hadden, gediagnosticeerd volgens de criteria van het American College of Rheumatology (ACR) en een â swollen joint countâ (SJC) (8 (66 joint count), een â tender joint countâ (TJC) (8 (68 joint count) en verhoogde CRP of ESR. Het primaire eindpunt was het percentage patiÃ«nten dat een ACR20 respons bereikte in week 24. PatiÃ«nten ontvingen twee intraveneuze infusies met 1000 mg MabThera, elk volgend op een intraveneuze infusie van 100 mg methylprednison en gescheiden door een interval van 15 dagen. Alle patiÃ«nten ontvingen gelijktijdig orale methotrexaat (10-25 mg/week) en 60 mg orale prednison op dag 2-7 en 30 mg op dag 8-14 na de eerste infusie. PatiÃ«nten werden na week 24 gevolgd voor het vaststellen van langetermijn eindpunten, waaronder de uitvoering van een radiografische bepaling na 56 weken. Gedurende deze periode heeft 81% van de patiÃ«nten uit de oorspronkelijke placebogroep rituximab ontvangen tussen week 24 en week 56 volgens een open label extensiestudie. Studie 2 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, gecontroleerde, 3 x 3 multi- factoriÃ«le studie die twee verschillende dosisniveauâ s van rituximab vergeleek, gegeven met of zonder Ã©Ã©n van twee per infusie corticosteroÃ¯de therapieÃ«n in combinatie met wekelijkse methotrexaat bij patiÃ«nten met actieve reumatoÃ¯de artritis die niet reageerden op behandeling met 1 tot 5 andere DMARDs. Studie 3 was een dubbelblinde, dubbel-dummy, gecontroleerde studie ter evaluatie van rituximab monotherapie en rituximab in combinatie met ofwel cyclofosfamide of methotrexaat bij patiÃ«nten met actieve reumatoÃ¯de artritis die niet reageerden op Ã©Ã©n of meer voorafgaande behandelingen met DMARDs. De vergelijkingsgroep in alle drie de studies was wekelijkse methotrexaat (10-25 mg per week). Resultaten met betrekking tot ziekteactiviteit In alledrie de studies verhoogde rituximab 2 x 1000 mg significant het aandeel patiÃ«nten dat ten minste 20% verbetering in ACR score bereikte vergeleken met patiÃ«nten behandeld met alleen methotrexaat (Tabel 7). Het effect van behandeling was vergelijkbaar in patiÃ«nten onafhankelijk van reumatoÃ¯d factor status, leeftijd, geslacht, lichaamsoppervlak, ras, aantal voorafgaande behandelingen of ziektestatus. Klinisch en statistisch significante verbetering werd ook bemerkt bij alle individuele componenten van de ACR respons (aantallen gevoelige en opgezwollen gewrichten, algemene evaluatie van patiÃ«nt en arts, disability index scores (HAQ), pijnevaluatie en C-Reactieve Proteine (mg/dl). Tabel 7 Cross-Study Vergelijking van ACR Respons in week 24 (ITT populatie) Studie 1 ACR Respons Placebo+MTX Rituximab+MTX N= 201 N= 298 Studie 2 ACR20 ACR50 ACR70 36 (18%) 11 (5%) 3 (1%) N= 143 153 (51%) 1 80 (27%) 1 37 (12%) 1 N= 185 Studie 3 1 ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) N= 40 15 (38%) 5 (13%) 2 (5%) 96 (52%) 2 61 (33%) 2 28 (15%) 2 N= 40 28 (70%) 3 17 (43%) 3 9 (23%) 3 p â¤ 0,0001; p â¤ 0,001; 3 p < 0,05 2 MTX-Methotrexaat In studie 3 was de ACR20 respons in patiÃ«nten behandeld met alleen rituximab 65% vergeleken met 38% bij alleen methotrexaat (p=0,025). 25 PatiÃ«nten behandeld met rituximab hadden een significant grotere afname van disease activity score (DAS28) dan patiÃ«nten behandeld met alleen methotrexaat (gemiddelde verandering in DAS28 vanaf de basislijn â 1,9 versus respectievelijk â 0,4; p < 0,0001). Er werd een goede tot matige European League Against Rheumatism (EULAR) respons bereikt door significant mÃ©Ã©r met rituximab behandelde patiÃ«nten dan door patiÃ«nten die alleen met methotrexaat behandeld waren (Tabel 9). Radiografische respons In studie 1, uitgevoerd bij patiÃ«nten met een inadequate respons of een intolerantie voor een of meer TNF-blokkerende therapieÃ«n, is structurele gewrichtsschade radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde Totale Sharp Score en bijbehorende componenten, de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score. PatiÃ«nten die aanvankelijk behandeld werden met rituximab/MTX vertoonden in 56 weken significant minder radiografische progressie dan patiÃ«nten die aanvankelijk behandeld waren met MTX monotherapie. Van de patiÃ«nten die aanvankelijk alleen behandeld waren met MTX kreeg 81% rituximab toegediend Ã²f als noodbehandeling tussen week 16-24 Ã²f in de extensie studie, voor week 56. Een groter aantal patiÃ«nten dat oorspronkelijk behandeld werd met rituximab/MTX behandeling had tevens geen erosieve progressie gedurende 56 weken (Tabel 8). Tabel 8 Gemiddelde radiografische veranderingen gedurende 56 weken in studie 1 Placebo+MTX Rituximab +MTX 2 Ã 1g Studie 1 Totale Sharp score (n = 184) 2,31 (n = 273) 1,00 p=0,0046 Erosion Score 1,32 0,59 p=0,0114 Joint Space Narrowing Score 0,99 0,41 p=0,0006 Percentage patiÃ«nten dat geen erosieve 52% 61% progressie vertoonde gedurende 56 weken p=0,0494 Quality of life resultaten Significante afname van de disability index (HAQ-DI), vermoeidheid (FACIT-F) (Tabel 8), en verbetering van zowel de fysieke als mentale gezondheidsdomeinen van het SF-36 werd waargenomen bij patiÃ«nten behandeld met rituximab vergeleken met patiÃ«nten behandeld met alleen methotrexaat (fysieke SF-36 5,8 vs. 0,9; mentale SF-36 4,7 versus respectievelijk 1,3; studie 1). Tabel 9 Activiteit van de ziekte en Quality of Life resultaten in week 24 van studie 1 Week 24 repons: Verandering vanaf de basislijn Placebo+MTX1 N= 201 gemiddelde (SD) Rituximab+MTX1 N= 298 gemiddelde (SD) switch p-waarde EULAR Goed/matig 2 22% 65% HAQ FACIT-F3 1, 2 -0,1 (0,5) -0,5 (9,8) 3 -0,4 (0,6) -9,1 (11,3) < 0,0001 < 0,0001 MTX Gezondheidsevaluatie vragenlijst (HAQ), Functionele evaluatie van therapie van chronische ziekte (FACIT-F) In week 24 was in alledrie de studies het aandeel met rituximab behandelde patiÃ«nten dat een klinisch relevante verbetering in HAQ-DI (gedefinieerd als een individuele afname van totaalscore van > 0,25) hoger dan bij patiÃ«nten die alleen methotrexaat ontvingen. 26 Laboratorium evaluaties Een totaal van 96/1039 (9,2%) van de patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis testte positief voor HACA in klinische studies na therapie met MabThera. Het verschijnen van HACA hield geen verband met klinische verslechtering of met een verhoogd risico op reacties op volgende infusies bij deze patiÃ«nten. De aanwezigheid van HACA zou geassocieerd kunnen worden met een verergering van de infusiereacties of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolg kuren. Daarnaast is bij een geval van HACA falen van B-cel depletie na toediening van verdere vervolgkuren waargenomen. Bij 675 patiÃ«nten in klinische studies werden de volgende verschuivingen waargenomen in anti- nucleair antilichamen (ANA) status voor en na rituximab: 26% ANA negatief naar positief en 32% ANA positief naar negatief. Er waren geen aanwijzingen voor ontstaan van nieuwe autoimmuunziektes. Bij reumatoÃ¯d factor (RF) positieve patiÃ«nten werden duidelijke afnames waargenomen van reumatoÃ¯d factor concentraties na behandeling met rituximab in alledrie de studies (bereik 45-64%). Hyperurikemie (graad Â¾) trad op bij 143/950 (15%) van de patiÃ«nten, bij de meerderheid op dag 1 en/of 15 post-infusie. Het hield geen verband met enige klinische symptomen, en geen van deze patiÃ«nten ontwikkelde bewijs van nierziekte. Totale immunoglobulineconcentraties in plasma, totale aantallen lymfocyten en witte bloedcellen bleven over het algemeen binnen normale grenzen na behandeling met MabThera, met uitzondering van een voorbijgaande daling van aantallen witte bloedcellen tijdens de eerste vier weken na therapie. Titers van IgG antigeenspecifiek antilichamen voor de bof, rode hond, waterpokken, tetanus toxoÃ¯d, influenza en streptococcus pneumococci bleven stabiel tijdens 24 weken na blootstelling aan MabThera van patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis. Therapie met meerdere vervolgkuren Na voltooiing van de dubbelblinde vergelijkende studieperiode van 24 weken werd patiÃ«nten toegestaan deel te nemen aan een open-label langetermijn-vervolgstudie. PatiÃ«nten ontvingen vervolgkuren MabThera naar behoefte volgens de evaluatie van de ziekteactiviteit van de behandelend arts, ongeacht het aantal perifere B-lymfocyten. Het doseerinterval tussen kuren was variabel, de meerderheid van de patiÃ«nten ontving vervolgtherapie 6-12 maanden na de voorgaande kuur. Sommige patiÃ«nten hadden zelfs nog langere doseerintervallen nodig. De respons op vervolgtherapie was ten minste van dezelfde orde van grootte als die volgend op de initiÃ«le behandelingskuur, zoals wordt aangegeven door de verandering van basislijn DAS28. Gemiddelde verandering van DAS28 vanaf de oorspronkelijke basislijn: eerste kuur -2,18; tweede kuur -2,75. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen non-Hodgkin lymfoom Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse bij 298 NHL patiÃ«nten die Ã©Ã©n of meerdere infusies met rituximab monotherapie kregen of die rituximab in combinatie met CHOP therapie kregen (toegediende doseringen rituximab varieerden van 100 tot 500 mg/m2), zijn de kenmerkende populatieschattingen voor niet-specifieke klaring (CL1), specifieke klaring (CL2), die waarschijnlijk bijgedragen wordt door B-cellen of door de tumorlast, en het verdelingsvolume van het centrale compartiment (V1) respectievelijk 0,14 l/dag, 0,59 l/dag, en 2,7 l. De geschatte mediane eind eliminatiehalfwaardetijd van rituximab was 22 dagen (variÃ«rend van 6,1 tot 52 dagen). Bij 161 patiÃ«nten die 375 mg/m2 per intraveneuze infusie als 4 wekelijkse doseringen toegediend kregen, had het aantal CD19 positieve cellen en de grootte van de meetbare tumorlaesies bij aanvang een bijdrage aan een deel van de variabiliteit van de CL2 van rituximab. PatiÃ«nten met meer CD19-positieve cellen of met grotere tumorlaesies hadden een hogere CL2. Echter, na correctie voor het aantal CD19- positieve cellen en tumorlaesie restte er nog een grote component aan interindividuele variabiliteit voor CL2. V1 varieerde per lichaamsoppervlak (Body Surface Area, BSA) en CHOP therapie. Deze variabiliteit in V1 (27,1% en 19,0%) veroorzaakt door respectievelijk de reikwijdte in de BSA (1,53 tot 2,32 m2) en gelijktijdige behandeling met CHOP, was erg klein. Leeftijd, geslacht, ras en WHO 27 performance status hadden geen effect op de farmacokinetiek van rituximab. Deze analyse suggereert dat aanpassing van de dosering van rituximab op een van de onderzochte co-varianten naar verwachting geen zinvolle afname van de farmacokinetische variabiliteit van rituximab zal veroorzaken. Rituximab, toegediend per intraveneuze infusie in een dosering van 375 mg/m2 met wekelijkse intervallen voor 4 doseringen bij 203 rituximab naÃ¯eve patiÃ«nten met NHL, leverde een gemiddelde Cmax na de vierde infusie op van 486 Âµg/ml (variÃ«rend van 77,5 tot 996,6 Âµg/ml). Rituximab was waarneembaar in het serum van patiÃ«nten 3-6 maanden na het afronden van de laatste behandeling. Na toediening van rituximab in een dosering van 375 mg/m2 per intraveneuze infusie met wekelijkse intervallen voor 8 doseringen bij 37 patiÃ«nten met NHL, nam de gemiddelde Cmax toe met iedere achtereenvolgende infusie, tot een gemiddelde van 243 Âµg/ml (variÃ«rend van 16-582 Âµg/ml) na de eerste infusie tot 550 Âµg/ml (variÃ«rend van 171-1177 Âµg/ml) na de achtste infusie. Het farmacokinetisch profiel van rituximab toegediend als 6 infusies van 375 mg/m2 in combinatie met 6 kuren CHOP chemotherapie was gelijk aan het profiel dat waargenomen werd voor MabThera monotherapie. ReumatoÃ¯de artritis Na twee intraveneuze infusies met rituximab met een dosis van 1000 mg, twee weken uit elkaar, was de gemiddelde terminale halfwaardetijd 20,8 dagen (bereik 8,58 tot 35,9 dagen), de gemiddelde systemische klaring was 0,23 l/dag (bereik 0,091 tot 0,67 l/dag), en het gemiddelde steady-state verdelingsvolume was 4,6 l (bereik 1,7 tot 7,51 l). Populatie-farmacokinetische analyse van dezelfde data leverden vergelijkbare gemiddelde waardes voor systemische klaring en halfwaardetijd, 0,26 l/dag en 20,4 dagen respectievelijk. Populatie-farmacokinetische analyse onthulde dat BSA en geslacht de meest significante covarianten waren om interindividuele variabiliteit van farmacokinetische parameters te verklaren. Na correctie voor BSA hadden mannelijke proefpersonen een groter distributievolumen en een snellere klaring van vrouwelijke proefpersonen. De geslachtgerelateerde verschillen in farmacokinetiek worden niet als klinisch relevant beschouwd en een aanpassing van de dosis is niet nodig. Na intraveneuze toediening van 500 en 1000 mg doses van rituximab in twee gevallen, twee weken uit elkaar, waren gemiddelde Cmax waardes 183 Î¼ g/ml (bereik 81,8 tot 279 Î¼ g/ml) en 370 Î¼ g/ml (212 tot 637 Î¼ g/ml), en gemiddelde halfwaardetijden waren 17,9 dagen (bereik 12,3 tot 31,3 dagen) en 19,7 dagen (bereik 12,3 tot 34,6 dagen), respectievelijk. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiÃ«nten met lever- of nierbeschadiging. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiÃ«nten die meerdere behandelingskuren ontvingen. De farmacokinetische parameters in de populatie die inadequaat reageerde op anti-TNF, die hetzelfde doseringsschema volgde (2 x 1000 mg, intraveneus, twee weken uit elkaar), waren vergelijkbaar, met een gemiddelde maximale serumconcentratie van 369 Î¼ g/ml en een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 19,2 dagen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Het is aangetoond dat rituximab zeer specifiek is voor het CD20-antigeen op B-cellen. Toxiciteitsstudies bij de Cynomolgusaap hebben geen andere effecten aangetoond dan de te verwachten farmacologische vermindering van B-cellen in het perifere bloed en de lymfoÃ¯de weefsels. In cynomolgusapen zijn ontwikkelingstoxiciteitsstudies uitgevoerd met doseringen tot 100 mg/kg (behandeling op incubatiedagen 20-50) en onthulden geen bewijs van toxiciteit voor de foetus dat toe te schrijven was aan rituximab. Echter, dosis-afhankelijke farmacologische depletie van B-cellen werd waargenomen in de lymfoÃ¯de organen van de foetussen, die postnataal aanhield en begeleid werd door een afname van het IgG-gehalte in de aangedane pasgeboren dieren. B-cel aantallen werden binnen 6 maanden na de geboorte weer normaal in deze dieren en brachten de reactie op immunisatie niet in gevaar. Er zijn geen lange termijn dierstudies uitgevoerd om de potentiÃ«le carcinogeniteit van rituximab vast te stellen of om de effecten op de fertiliteit te bepalen bij mannelijke en vrouwelijke dieren. 28 Standaardtesten om de mutageniteit te onderzoeken zijn niet uitgevoerd omdat zulke testen niet relevant zijn voor dit molecuul. Echter, gezien de aard van het molecuul is het niet waarschijnlijk dat rituximab potentieel mutageen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumcitraat Polysorbaat 80 Natriumchloride Natriumhydroxide Zoutzuur Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen MabThera en polyvinylchloride of polyethyleen zakken of infusiesets. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden De bereide infusieoplossing van MabThera is fysisch en chemisch stabiel gedurende 24 uur bij 2 Â° C- 8 Â° C en vervolgens 12 uur bij kamertemperatuur. Uit microbiologisch oogpunt dient de bereide infusieoplossing onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2 Â° C - 8 Â° C, tenzij verdunning heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar in de koelkast (2 Â° C-8 Â° C). Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Een helder type I glazen injectieflacon met butyl rubber stopper met 100 mg rituximab in 10 ml. Verpakkingen met 2 injectieflacons. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen MabThera is beschikbaar in steriele, niet pyrogene injectieflacons voor eenmalig gebruik zonder conserveermiddel. Neem aseptisch de benodigde hoeveelheid MabThera en verdun het tot de berekende concentratie van 1 tot 4 mg/ml in een infusiezak met steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0.9%) oplossing voor injectie of 5% D-glucose in water. Om de oplossing te mengen: keer de zak voorzichtig om ter voorkoming van schuimvorming De nodige voorzorg moet in acht worden genomen om de steriliteit van de oplossing te waarborgen. Omdat het geneesmiddel geen enkel antimicrobieel conserveermiddel of bacteriostatisch middelen bevat, moet een aseptische techniek in acht worden genomen. 29 Parenterale geneesmiddelen dienen visueel geÃ¯nspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring vÃ³Ã³r de toediening. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen vernietigd te worden overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/067/001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 2 juni 1998 Datum van laatste hernieuwing: 20 mei 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 30 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MabThera 500 mg (10 mg/ml) concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke oplossing bevat 10 mg/ml rituximab. Elke injectieflacon voor eenmalig gebruik bevat 500 mg rituximab Rituximab is een genetisch geconstrueerd chimerisch muis/humaan monoklonaal antilichaam bestaande uit een geglycosyleerd immunoglobuline met humane IgG1 constante regioâ s en muizen lichte- en zware-keten variabele regio sequenties. Het antilichaam wordt geproduceerd door een zoogdier- (Chinese hamsterovarium) celsuspensiecultuur en gezuiverd door affiniteitschromatografie en ionenwisseling, inclusief specifieke virale inactivatie- en verwijderingsprocedures. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Concentraat voor oplossing voor infusie. Heldere, kleurloze vloeistof. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Non-Hodgkin lymfoom MabThera is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van nog niet eerder behandelde patiÃ«nten met stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie. MabThera onderhoudstherapie is geÃ¯ndiceerd voor patiÃ«nten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom die responderen op inductietherapie met chemotherapie, al dan niet in combinatie met MabThera. MabThera monotherapie is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van patiÃ«nten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgend recidief optreedt na chemotherapie. MabThera is in combinatie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon) chemotherapie geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van patiÃ«nten met CD20 positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom. Chronische lymfatische leukemie MabThera is geÃ¯ndiceerd voor de eerstelijns behandeling van patiÃ«nten met chronische lymfatische leukemie (CLL) in combinatie met chemotherapie. Zie rubriek 5.1 voor verdere informatie. 31 ReumatoÃ¯de artritis MabThera in combinatie met methotrexaat is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van volwassen patiÃ«nten met ernstige actieve reumatoÃ¯de artritis die een inadequate respons of intolerantie hebben ondervonden bij andere Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARDs), inclusief Ã©Ã©n of meer tumor necrose factor (TNF) - blokkerende therapieÃ«n. 4.2 Dosering en wijze van toediening MabThera infusies dienen te worden toegediend onder nauwgezet toezicht van een ervaren arts en in een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten direct beschikbaar zijn. Dosering Non-Hodgkin lymfoom Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling Er worden geen dosisverlagingen van MabThera aanbevolen. Wanneer MabThera in combinatie met chemotherapie wordt toegediend, zijn voor wat betreft de chemotherapiegeneesmiddelen de standaard dosisverlagingen van toepassing. Folliculair non-Hodgkin lymfoom Combinatietherapie De aanbevolen dosering MabThera in combinatie met chemotherapie voor inductiebehandeling van nog niet eerder behandelde of recidiverende/refractaire patiÃ«nten met folliculair NHL is: 375 mg/mÂ² lichaamsoppervlak per kuur, gedurende maximaal 8 kuren. MabThera dient te worden toegediend op dag 1 van iedere chemotherapiekuur, na intraveneuze toediening van de glucocorticoÃ¯de component van de chemotherapie indien dit van toepassing is. Monotherapie/onderhoudsbehandeling De aanbevolen dosering MabThera toegepast als onderhoudsbehandeling van patiÃ«nten met recidiverend/refractair folliculair NHL die respondeerden op inductiebehandeling met chemotherapie, al dan niet in combinatie met MabThera is: 375 mg/mÂ² lichaamsoppervlak iedere 3 maanden tot progressie van de ziekte of gedurende een maximale periode van 2 jaar. De aanbevolen dosering MabThera monotherapie toegepast als inductiebehandeling van volwassen patiÃ«nten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgend recidief optreedt na chemotherapie is: 375 mg/mÂ² lichaamsoppervlak, toegediend via intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier weken. Voor herbehandeling met MabThera monotherapie van patiÃ«nten die reageerden op eerdere behandeling met MabThera monotherapie voor recidiverend/refractair folliculair NHL, is de aanbevolen dosering: 375 mg/mÂ² lichaamsoppervlak, toegediend via intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier weken (zie rubriek 5.1). Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom MabThera moet worden gebruikt in combinatie met CHOP-chemotherapie. De aanbevolen dosering bedraagt 375 mg/mÂ² lichaamsoppervlak, toegediend op dag 1 van elke chemotherapiekuur gedurende 8 kuren na intraveneuze infusie van de glucocorticoÃ¯de component van CHOP. De veiligheid en werkzaamheid van MabThera zijn niet vastgesteld in combinatie met andere chemotherapieÃ«n bij diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom. Chronische lymfatische leukemie Profylaxe bestaand uit adequate hydratatie en toediening van een urinezuurverlagend middel, te starten 48 uur voorafgaand aan de start van de behandeling, wordt aanbevolen bij CLL-patiÃ«nten ter verlaging van het risico op tumorlysis syndroom. Bij CLL-patiÃ«nten waarvan het lymfocyten aantal > 25 x 109/l 32 is, wordt aanbevolen om prednison/prednisolon 100 mg intraveneus kort voor de infusie met MabThera toe te dienen ter vermindering van het aantal en de ernst van acute infusie reacties en/of cytokine release syndroom. De aanbevolen dosering van MabThera in combinatie met chemotherapie is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak toegediend op dag 1 van de eerste behandelingscyclus gevolgd door 500 mg/m2 lichaamsoppervlak toegediend op dag 1 van elke volgende cyclus gedurende 6 cycli in totaal. De chemotherapie dient gegeven te worden na infusie van MabThera. ReumatoÃ¯de artritis Een kuur met MabThera bestaat uit twee intraveneuze infusies van 1000 mg. De aanbevolen dosering MabThera is 1000 mg via intraveneuze infusie gevolgd door een tweede intraveneuze infusie van 1000 mg twee weken later. Ziekteactiviteit moet regelmatig gecontroleerd worden. Er zijn beperkte klinische gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid van vervolg behandelingskuren. In een klein observatiecohort kregen ongeveer 600 patiÃ«nten met aanwijzingen van aanhoudende ziekteactiviteit, 2-5 vervolgbehandelingen 6-12 maanden na de vorige kuur (Zie rubrieken 4.8 en 5.1). Bij enkele patiÃ«nten ontstaan humane antichimerische antilichamen (HACA) na de eerste behandelingskuur met MabThera (zie rubriek 5.1). De aanwezigheid van antichimerische antilichamen (HACA) kan geassocieerd worden met een verergering van de infusiereacties of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolgkuren. Bovendien is in Ã©Ã©n geval van HACA, falen van B-cel depletie waargenomen na toediening van vervolg behandelingskuren. De voordeel/risico balans van therapie met MabThera moet zorgvuldig overwogen worden voor het toedienen van vervolgkuren met MabThera. Als een vervolg behandelingskuur overwogen is dan zouden deze niet moeten gegeven worden met een interval van minder dan 16 weken. Achtergrondtherapie met glucocorticoÃ¯den, salicylaten, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), of analgetica kan voortgezet worden tijdens behandeling met MabThera. PatiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis zouden 30 minuten voor MabThera behandeld moeten worden met 100 mg intraveneuze methylprednisolon om de incidentie en de ernst van acute infusiereacties te verminderen (zie wijze van toediening). Eerste infusie van elke kuur De aanbevolen initiÃ«le infusiesnelheid is 50 mg/uur; na de eerste 30 minuten kan het worden verhoogd met stappen van 50 mg/uur met intervallen van 30 minuten, met een maximum van 400 mg/uur. Tweede infusie van elke kuur Volgende doses van MabThera kunnen geÃ¯nfuseerd worden met een initiÃ«le snelheid van 100 mg/uur, en verhoogd met stappen van 100 mg/uur met intervallen van 30 minuten, met een maximum van 400 mg/uur. Speciale populaties Gebruik bij kinderen MabThera wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor oudere patiÃ«nten (leeftijd > 65 jaar) 33 Wijze van toediening Premedicatie met glucocorticoÃ¯den dient te worden overwogen wanneer MabThera niet wordt gegeven in combinatie met een glucocorticoÃ¯de-bevattende chemotherapie voor de behandeling van non- Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie. Premedicatie, bestaande uit een antipyreticum en een antihistaminicum, bijv. paracetamol en difenhydramine, moet altijd voorafgaand aan infusie met MabThera worden toegepast. Eerste infusie De aanbevolen initiÃ«le infusiesnelheid is 50 mg/uur na de eerste 30 minuten kan het worden verhoogd met stappen van 50 mg/uur met intervallen van 30 minuten, tot een maximum van 400 mg/uur. Volgende infusies Volgende doses van MabThera kunnen worden toegediend met een initiÃ«le snelheid van 100 mg/uur, en verhoogd met stappen van 100 mg/uur met intervallen van 30 minuten, tot een maximum van 400 mg/uur. De bereide MabThera-oplossing dient te worden toegediend middels infusie via een intraveneuze lijn, uitsluitend bestemd voor de toediening van MabThera. De bereide infusieoplossing mag niet worden toegediend middels een intraveneuze injectie of bolus. De patiÃ«nten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op het beginnend optreden van het "cytokine release syndrome" (zie rubriek 4.4). PatiÃ«nten die aanwijzingen voor ernstige reacties ontwikkelen, met name ernstige dyspnoe, bronchospasmen of hypoxie, dienen de infusie onmiddellijk te laten onderbreken. PatiÃ«nten met non-Hodgkin lymfoom dienen dan onderzocht te worden op aanwijzingen voor het tumorlysis syndroom, waarbij inbegrepen relevante laboratoriumbepalingen en op pulmonale infiltratie, door middel van rÃ¶ntgenonderzoek van de borstkas. Bij alle patiÃ«nten mag de infusie niet hervat worden totdat alle symptomen volledig zijn verdwenen en zowel de laboratoriumwaarden als de borstkasfoto's weer een normaal beeld geven. Vervolgens kan de infusie hervat worden, aanvankelijk met niet meer dan de helft van de voorgaande infusiesnelheid. Als dezelfde ernstige bijwerkingen voor de tweede keer optreden, dient een beslissing om de behandeling te stoppen van geval tot geval serieus overwogen te worden. Milde of matige infusiegerelateerde reacties (rubriek 4.8) reageren gewoonlijk op een verlaging van de infusiesnelheid. De infusiesnelheid kan weer verhoogd worden na verbetering van de symptomen. 4.3 Contra-indicaties Contra-indicaties voor gebruik bij non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen van dit product of voor muriene eiwitten. Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4). Contra-indicaties voor gebruik bij reumatoÃ¯de artritis Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor muriene eiwitten. Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4). Ernstig hartfalen (New York Heart Association Klasse IV) of ernstige, ongecontroleerde cardiale aandoeningen. 34 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie Het gebruik van MabThera zou geassocieerd kunnen worden met een verhoogd risico van progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML). PatiÃ«nten dienen regelmatig te worden gecontroleerd op nieuwe of verslechterde neurologische symptomen of signalen die mogelijk op PML kunnen duiden. Indien vermoeden van PML bestaat, dient verdere dosering onderbroken te worden totdat PML is uitgesloten. De arts dient de patiÃ«nt te evalueren om te bepalen of de symptomen een aanwijzing zijn voor neurologische dysfunctie en indien dit zo is of deze symptomen mogelijk wijzen op PML. Een neuroloog dient op klinische indicatie geraadpleegd te worden. Als er twijfel bestaat dienen verdere onderzoeken, inclusief een MRI scan, bij voorkeur met contrast, CSF testen op JC viraal DNA en herhaalde neurologische onderzoeken, te worden overwogen. De arts dient in het bijzonder alert te zijn op symptomen die mogelijk op PML duiden, maar die de patiÃ«nt zelf niet opmerkt (bijv. cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). PatiÃ«nten dienen tevens geadviseerd te worden om hun partner of zorgverleners over hun behandeling te informeren, aangezien deze personen symptomen kunnen opmerken waarvan de patiÃ«nt zich niet bewust is. Indien de patiÃ«nt PML ontwikkelt dient de dosering van MabThera permanent gestaakt te worden. Volgend op het herstel van het immuunsysteem in immuungecompromitteerde patiÃ«nten met PML werd stabilisatie of verbetering waargenomen. Het blijft onbekend of vroege detectie van PML en onderbreking van MabThera behandeling kan leiden tot stabilisatie of verbetering. Non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie PatiÃ«nten met een hoge tumorlast of een groot aantal (â¥ 25 x 109/l) circulerende maligne cellen, zoals patiÃ«nten met CLL, bij wie een hoger risico van met name een ernstig â cytokine release syndromeâ aanwezig kan zijn, dienen met uiterste voorzichtigheid behandeld te worden. Deze patiÃ«nten moeten zeer nauwgezet gevolgd worden gedurende de eerste infusie. Een verlaagde infusiesnelheid voor de eerste infusie of het verdelen van de dosis over twee dagen gedurende de eerste cyclus, dient bij deze patiÃ«nten te worden overwogen. Een ernstig â cytokine release syndromeâ wordt gekenmerkt door ernstige dyspnoe, dikwijls gepaard gaande met bronchospasmen en hypoxie, naast koorts, rillingen, koortsrillingen, urticaria en angio- oedeem. Dit syndroom kan samengaan met sommige kenmerken van het tumorlysis syndroom zoals hyperurikemie, hyperkaliÃ«mie, hypocalciÃ«mie, hyperfosfatemie, acute nierinsufficiÃ«ntie, verhoogde lactaat dehydrogenase (LDH) en kan gepaard gaan met acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie en overlijden. De acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie kan samengaan met gebeurtenissen als pulmonale interstitiÃ«le infiltratie of oedeem, zichtbaar op een rÃ¶ntgenfoto van de borstkas. Dit syndroom manifesteert zich veelal binnen Ã©Ã©n of twee uur na het begin van de eerste infusie. Bij patiÃ«nten met pulmonale insufficiÃ«ntie in de anamnese of met een pulmonale tumorinfiltratie kan een groter risico op een slechte afloop bestaan en deze patiÃ«nten moeten met grotere voorzichtigheid behandeld worden. Bij patiÃ«nten, bij wie een ernstig â cytokine release syndromeâ ontstaat moet de infusie direct onderbroken worden (zie rubriek 4.2) en een agressieve symptomatische behandeling toegepast worden. Omdat een aanvankelijke verbetering van de klinische symptomen gevolgd kan worden door een verslechtering, moeten deze patiÃ«nten nauwgezet gevolgd worden totdat het tumorlysis syndroom en de pulmonale infiltratie zijn verdwenen of zijn uitgesloten. Een verdere behandeling van de patiÃ«nten na een volledig verdwijnen van de tekenen en symptomen heeft zelden geleid tot een herhaald optreden van het ernstige â cytokine release syndromeâ. Infusiegerelateerde bijwerkingen, waaronder het â cytokine release syndromeâ (zie rubriek 4.8) gepaard gaande met hypotensie en bronchospasmen zijn waargenomen bij 10% van de met MabThera behandelde patiÃ«nten. Deze symptomen zijn gewoonlijk reversibel bij onderbreking van de MabThera-infusie en bij toediening van een antipyreticum, een antihistaminicum en soms zuurstof, intraveneuze fysiologische zoutoplossing of bronchodilatatoren en glucocorticoÃ¯den, indien vereist. Zie boven voor ernstige reacties bij het â cytokine release syndromeâ. 35 Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties zijn gemeld na een intraveneuze toediening van eiwitten aan patiÃ«nten. In tegenstelling tot het â cytokine release syndromeâ treden echte overgevoeligheidsreacties in de regel op binnen minuten na het begin van de infusie. Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), antihistaminica en glucocorticoÃ¯den, dienen voor direct gebruik beschikbaar te zijn, voor het geval zich een allergische reactie voordoet tijdens de toediening van MabThera. Klinische verschijnselen van anafylaxie kunnen tegelijkertijd met de klinische verschijnselen van het â cytokine release syndromeâ (zoals boven beschreven) optreden. Reacties toegeschreven aan overgevoeligheid zijn minder frequent gemeld dan die toegeschreven aan cytokineafgifte. Omdat hypotensie kan optreden tijdens MabThera-infusie dient het stoppen van antihypertensieve medicaties 12 uur voorafgaand aan de MabThera-infusie overwogen te worden. Angina pectoris of hartritmestoornissen, zoals boezemfladderen en fibrilleren, hartfalen of myocardinfarct zijn voorgekomen bij met MabThera behandelde patiÃ«nten. Daarom dienen patiÃ«nten met een cardiale aandoening in de anamnese en/of cardiotoxische chemotherapie nauwgezet gevolgd te worden. Ofschoon MabThera als monotherapie niet myelosuppressief is, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer toediening wordt overwogen bij patiÃ«nten met een aantal neutrofielen < 1,5 x 109/l en/of een aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l, omdat de klinische ervaring bij deze populatie beperkt is. MabThera is gebruikt bij 21 patiÃ«nten die een autologe beenmergtransplantatie ondergingen en bij andere risicogroepen met een vermoedelijk verminderde beenmergfunctie zonder myelotoxiciteit teweeg te brengen. Tijdens monotherapie met MabThera dient te worden overwogen in hoeverre het noodzakelijk is regelmatig het volledig bloedbeeld, waaronder bloedplaatjes, te bepalen. Wanneer MabThera in combinatie met CHOP- of CVP (cyclofosfamide, vincristine en prednison) chemotherapie wordt toegediend, dient regelmatig het volledig bloedbeeld te worden bepaald in overeenstemming met het gebruikelijk medisch handelen. Ernstige infecties, waaronder met fatale afloop, kunnen optreden tijdens Mabthera therapie (zie rubriek 4.8). Mabthera dient niet te worden toegediend aan patiÃ«nten met een actieve en/of ernstige infectie (bijv. tuberculose, sepsis en opportinistische infecties, zie rubriek 4.3). Artsen dienen voorzichtig te zijn bij de overweging MabThera te gerbuiken bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van terugkerende chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die patiÃ«nten mogelijk vatbaar maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8). Zeer zeldzame gevallen van hepatitis B reactivatie, zijn gemeld bij patiÃ«nten die rituximab toegediend kregen waaronder plotseling optredende hepatitis met fatale afloop. De meerderheid van deze patiÃ«nten was echter ook blootgesteld aan cytotoxische chemotherapie. De meldingen zijn beÃ¯nvloed door zowel het stadium van de onderliggende ziekte en de cytotoxische chemotherapie. PatiÃ«nten met een voorgeschiedenis van hepatitis B infectie dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op signalen van actieve hepatitis B infectie wanneer rituximab toegediend wordt in combinatie met cytotoxische chemotherapie. Er zijn zeer zeldzame gevallen van Progressieve Multifocale Leukencefalopathie (PML) gemeld sinds MabThera in de handel is voor de behandeling van NHL en CLL (zie rubriek 4.8). De meerderheid van de patiÃ«nten heeft rituximab ontvangen in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoÃ¯etische stamceltransplantatie. De veiligheid van de immunisatie levende virale vaccins, volgend op de behandeling met MabThera is niet onderzocht bij NHL en CLL patiÃ«nten en vaccinatie met levende vaccins wordt niet aanbevolen. PatiÃ«nten, behandeld met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen. De respons snelheden met niet-levende vaccins kunnen echter verminderd zijn. In een niet-gerandomiseerde studie hadden patiÃ«nten met relapsed laaggradig NHL die MabThera monotherapie kregen in vergelijking met 36 gezonde, onbehandelde vrijwilligers een lagere responssnelheid tegen vaccinaties met tetanus recall antigen (16% vs 81%) en Keyhole Limpet Hemocyanine (KLH) neoantigen (4% vs 69% indien beoordeeld als een 2-voudige verhoging van de antilichaam titer). Bij CLL patiÃ«nten zijn vergelijkbare resultaten aannemelijk gezien de overeenkomsten tussen beide aandoeningen. Dit is echter niet onderzocht in klinische studies. De gemiddelde pre-therapeutische antilichaamtiters tegen een panel van antigenen (streptococcus pneumonia, influenza A, mumps, rubella, varicella) bleven bestaan gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling met MabThera. ReumatoÃ¯de artritis Infusiereacties MabThera wordt in verband gebracht met infusiereacties, die gerelateerd zouden kunnen zijn aan de release van cytokines en/of andere chemische mediatoren. Premedicatie met intraveneuze glucocortoÃ¯de reduceert het voorkomen en de ernst van deze gebeurtenissen significant (zie rubriek 4.8). De meest gemelde infusiebijwerkingen waren mild tot matig van aard. Het aandeel van aangedane patiÃ«nten nam af bij volgende infusies. De gemelde reacties waren meestal reversibel bij vermindering van snelheid, of onderbreking, van MabThera infusie en toediening van een koortsremmer, een antihistamine en, soms, zuurstof, intraveneuze zoutoplossing of bronchodilatoren, en glucocorticoÃ¯den indien nodig. In de meeste gevallen kan de infusie hervat worden met een 50% gereduceerde snelheid (bijv. van 100 mg/uur naar 50 mg/uur) als de symptomen volledig verdwenen zijn. Anafylactische reacties en andere overgevoeligheidsreacties zijn bij patiÃ«nten gemeld volgend op de intraveneuze toediening van eiwitten, waaronder MabThera. Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties bijv. epinefrine (adrenaline), antihistamines en glucocorticoÃ¯den, zouden beschikbaar moeten zijn voor onmiddellijk gebruik in geval van een allergische reactie tijdens de toediening van MabThera. De aanwezigheid van HACA kan geassocieerd worden met een verergering van de infusiereacties of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolgkuren (zie rubriek 5.1). In klinische studies ondervonden 10/990 (1%) van de patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis die een eerste infusie van MabThera ontvingen bij een willekeurige dosis een serieuze bijwerking tijdens de infusie (zie rubriek 4.8). Er zijn geen gegevens over de veiligheid van MabThera in patiÃ«nten met matig hartfalen (NYHA klasse III) of ernstige, niet-controleerbare hartaandoeningen. Bij patiÃ«nten met non-Hodgkin lymfoom die behandeld worden met MabThera is waargenomen dat al bestaande ischemische hartaandoeningen symptomatisch werden, zoals angina pectoris evenals atriale fibrillatie en flutter. Daarom zou, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van hartklachten, het risico van cardiovasculaire complicaties ten gevolge van infusiereacties moeten worden overwogen bij de behandeling met MabThera en patiÃ«nten zouden nauwgezet gevolgd moeten worden tijdens de toediening. Aangezien hypotensie kan optreden tijdens MabThera infusie, zou moeten worden overwogen om antihypertensieve te onthouden gedurende 12 uur voorafgaand aan de MabThera infusie. Infecties Ernstige infecties, waaronder met dodelijke afloop, kunnen optreden gedurende de behandeling met MabThera (zie rubriek 4.8). MabThera zou niet toegediend moeten worden aan patiÃ«nten met een actieve en/of ernstige infectie (bijv. Tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3) of bij patiÃ«nten met ernstig gecompromitteerd immuunsysteem (bijv. bij hypogammaglobulinemie of als gehaltes van CD4 of CD8 zeer laag zijn). Artsen dienen voorzichtig te zijn als wordt overwogen om MabThera te gebruiken bij patiÃ«nten die een voorgeschiedenis hebben met terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die de patiÃ«nt vatbaar maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8). 37 PatiÃ«nten die tekenen en symptomen van infectie melden na MabThera therapie zouden direct geÃ«valueerd en behandeld moeten worden. Voordat een vervolgkuur met MabThera toegediend wordt, zouden de patiÃ«nten opnieuw geÃ«valueerd moeten worden op enig potentieel risico voor infecties. Zeer zeldzame gevallen van progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML) zijn gemeld na gebruik van MabThera voor de behandeling van reumatoÃ¯de artritis en autoimmuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus (SLE) en vasculitis. Deze gevallen betroffen patiÃ«nten met meerdere risicofactoren voor PML, waaronder de onderliggende ziekte en langetermijn immunosuppresieve therapie of chemotherapie. Bij patiÃ«nten met non-Hodgkin lymfoom die rituximab ontvangen in combinatie met cytotoxische chemotherapie zijn zeer zelden gevallen van hepatitis B reactivatie gemeld (zie non-Hodgkin lymfoom). Immunisatie Artsen dienen de vaccinatiestatus van de patiÃ«nt te bekijken en de geldende immunisatierichtlijnen te volgen voorafgaand aan MabThera behandeling. Vaccinatie dient ten minste 4 weken voor de start van de eerste toediening van MabThera te zijn afgerond. De veiligheid van immunisatie met levende vaccins volgend op MabThera behandeling is niet bestudeerd. Daarom wordt de vaccinatie met levende vaccins niet aanbevolen tijdens MabThera behandeling of wanneer de de patiÃ«nt perifere B-cel depletie heeft. PatiÃ«nten die behandeld worden met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen. De mate van respons tegen niet-levende vaccins kan verminderd zijn. In een gerandomiseerde studie hadden patiÃ«nten die behandeld werden met MabThera en methotrexaat voor RA een vergelijkbare mate van respons tegen tetanus antigen (39% vs 42%), verminderde mate van respons tegen pneumococcen polysaccharide vaccin (43% vs 82% tegen ten minste 2 pneumococcen antilichaam serotypes) en KLH neoantigen (47% vs 93%), indien 6 maanden na MabThera toegediend, in vergelijking met patiÃ«nten die alleen methotrexaat kregen. Indien niet-levende vaccinaties tijdens MabThera therapie noodzakelijk zijn, dienen deze ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de volgende kuur met MabThera te zijn afgerond. In de algemene ervaring van herhaalde behandeling met MabThera gedurende een jaar, was het gedeelte van patiÃ«nten met positieve antilichaamtiters tegen S. pneumonia, influenza A, mumps, rubella, varicella en tetanus toxoÃ¯de in het algemeen gelijk aan het gedeelte bij aanvang. Gelijktijdig/aansluitend gebruik van andere DMARDs Het gelijktijdig gebruik van MabThera en antireumatische therapieÃ«n anders dan die genoemd onder de reumatoÃ¯de artritis indicatie en dosering wordt niet aanbevolen. Er zijn beperkte gegevens uit klinische studies om de veiligheid te beoordelen van aansluitend gebruik van andere DMARDâ s (inclusief TNF-remmers en andere biologische middelen) na MabThera (zie rubriek 4.5). De beschikbare data indiceert dat het aantal klinisch relevante infecties ongewijzigd is wanneer dergelijke therapieÃ«n worden gebruikt bij patiÃ«nten die daarvoor met MabThera zijn behandeld. PatiÃ«nten dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op signalen van infectie als biologische middelen en/of DMARDâ s aansluitend op MabThera therapie zijn gebruikt. Maligniteiten Immunomodulerende geneesmiddelen zouden het risico op maligniteiten kunnen verhogen. Op basis van beperkte ervaring met MabThera bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis (zie rubriek 4.8) kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van solide tumoren op dit moment niet uitgesloten worden, alhoewel de aanwezige gegevens geen verhoogd risico suggereren. 38 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Momenteel zijn er beperkte gegevens beschikbaar aangaande mogelijke geneesmiddelinteracties met MabThera. Gelijktijdige toediening van methotrexaat had geen effect op de farmacokinetiek van MabThera bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis. PatiÃ«nten met humane antimuis antilichaam- of humane antichimerische antilichaam- (HAMA/HACA) titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen. In een klein cohort patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis werden 280 patiÃ«nten aansluitend behandeld met andere DMARDs, waarvan 185 een biologische DMARD ontvingen na Mabthera. Bij deze patiÃ«nten was het aantal klinisch relevante infecties gedurende de behandeling met alleen MabThera, 6,99 per 100 patiÃ«ntjaren in vergelijking met 5,49 per 100 patiÃ«ntjaren na behandeling met het biologische DMARD. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Van IgG immunoglobulines is bekend dat ze de placentabarriÃ¨re passeren. B-cel waarden in humane neonaten na maternale blootstelling aan MabThera zijn niet in klinische studies onderzocht. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens beschikbaar van studies bij zwangere vrouwen, tijdelijke B-cel depletie en lymphocytopenie zijn echter wel gemeld bij een aantal pasgeborenen van moeders die blootgesteld zijn aan rituximab tijdens zwangerschap. Daarom dient MabThera niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiÃ«le risico. Vanwege de lange retentietijd van rituximab bij patiÃ«nten met B-celdepletie, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie toe te passen tijdens en gedurende 12 maanden na MabThera-therapie. Ontwikkelingstoxiciteitsstudies uitgevoerd in cynomolgusapen leverde geen bewijs op van embryotoxiciteit in de baarmoeder. Bij pasgeboren nakomelingen van vrouwelijke dieren blootgesteld aan MabThera werd opgemerkt dat ze depletie van B-celpopulaties hadden in de postnatale fase. Borstvoeding Het is niet bekend of rituximab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat echter IgG van de moeder wordt uitgescheiden in de moedermelk en MabThera detecteerbaar bleek in melk van voedende apen, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens behandeling met MabThera en gedurende 12 maanden volgend op behandeling met MabThera. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van MabThera op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. De farmacologische activiteit en de bijwerkingen, die tot op heden zijn gemeld, duiden er niet op dat dergelijke effecten waarschijnlijk zijn. 4.8 Bijwerkingen Ervaringen met non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie Het algemene veiligheidsprofiel van MabThera bij non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie is gebaseerd op patiÃ«ntgegevens uit klinische studies en uit postmarketing onderzoek. Deze 39 patiÃ«nten werden of behandeld met MabThera monotherapie (als inductiebehandeling of onderhoudsbehandeling volgend op inductiebehandeling) of in combinatie met chemotherapie. De meest frequente waargenomen bijwerkingen bij patiÃ«nten die MabThera kregen waren infusiegerelateerde reacties die bij de meerderheid van de patiÃ«nten optraden tijdens de eerste infusie. De incidentie van infusiegerelateerde symptomen daalde substantieel na volgende infusies en is minder dan 1% na acht doses van MabThera. Infecties (voornamelijk bacterieel en viraal) traden op bij ongeveer 30-55% van de patiÃ«nten tijdens klinische studies bij patiÃ«nten met NHL en in 30-50% van de patiÃ«nten tijdens klinische studies bij patiÃ«nten met CLL. De meest frequente gemelde of waargenomen ernstige bijwerkingen waren: â¢ Infusiegerelateerde reacties (inclusief cytokine release syndroom, tumorlysis syndroom) (zie rubriek 4.4). â¢ Infecties, (zie rubriek 4.4). â¢ Cardiovasculaire bijwerkingen, (zie rubriek 4.4). Andere ernstige bijwerkingen die gemeld zijn waren hepatitis B reactivatie en PML (zie rubriek 4.4.) De frequentie van bijwerkingen die zijn gerapporteerd met alleen MabThera of in combinatie met chemotherapie zijn samengevat in de tabellen hieronder Binnen iedere frequentiegroep zijn bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10) en soms (â¥ 1/1.000 to < 1/100) en zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1000). De bijwerkingen die alleen gezien zijn tijdens postmarketing onderzoek en voor welke geen frequentie geschat kon worden, zijn gerangschikt onder "onbekend". Tabel 1 Bijwerkingen gemeld in klinische studies of tijdens postmarketing onderzoek bij patiÃ«nten met NHL en CLL behandeld metMabThera mono-/onderhoudstherapie of in combinatie met chemotherapie. Lichaamsstelsel Zeer vaak Vaak Soms Onbekend Infecties en bacteriÃ«le infecties, sepsis, +pneumonie, + ernstige virale parasitaire virale infecties, + febriele infectie, + infecties1, aandoeningen bronchitis herpes zoster, + hepatitis B luchtweginfectie, schimmelinfectie, infecties van onbekende oorsprong, +acute bronchitis, +sinusitis reactivatie1 Bloed- en lymfestelselaan- neutropenie, leukopenie, +febriele anemie, trombocytopenie, + stollingsstoorn is, aplastische late neutropenie2, doeningen neutropenie pancytopenie anemie, hemolytische anemie, lymfeadenopat ie tijdelijke verhoging serum IgM spiegels2 Immuunsysteem- aandoeningen infusiegerelateerde reacties, angio- oedeem overgevoeligheid tumorlysis syndroom3, cytokine release syndroom3, serumziekte, anafylaxie 40 Lichaamsstelsel Zeer vaak Vaak Soms Onbekend Voedings- en stofwisselingssto ornissen hyperglykemie, gewichtsafname, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, LDH-toename, hypocalciÃ«mie Psychische stoornissen depressie, nervositeit Zenuwstelselaan- paresthesie, dysgeusie craniale doeningen hypoesthesie, agitatie, slapeloosheid, vasodilatatie, duizeligheid, angst neuropathie, perifere neuropatie, zenuwverlammi ng in het gezicht4, verlies van overige zintuigelijke waarnemingen Oogaandoe- ningen stoornis van de traanproductie, conjunctivitis ernstig verlies van zicht Evenwichtsor- gaan en ooraandoeningen tinnitus, oorpijn + gehoorverlies Hartaandoe- myocardinfarct3 en 5, + links hartfalen3en5, ningen aritmie, + ventriculair ernstige cardiale atriumfibrilleren, tachycardie, +cardiale falen, + supraventricul gebeurtenissen3e n5 stoornis aire tachycardie, + ventriculaire tachycardie, + angina, + myocardiale ischemie, bradycardie Bloedvataandoen ingen hypertensie, orthostatische hypotensie, hypotensie vasculitis (voornamelijk cutaan) leukocytoclastis che vasculitis Ademhalingsstel sel-, borstkas-, en mediastinum- aandoeningen bronchospasme3, respiratoire aandoening, pijn op de borst, dyspnoe, toegenomen hoest, rhinitis astma, bronchiolitis obliterans, long aandoening, hypoxie respiratoir falen3, pulmonaire infiltraten, interstitiÃ«le pneumonitis Maagdarmstelsel aandoeningen misselijkheid braken, diarree, buikpijn, dysfagie, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, anorexia, keelirritatie opgezette buik gastro- intestinale perforatie6 41 Lichaamsstelsel Zeer vaak Vaak Soms Onbekend Huid- en pruritis, uitslag, + urticaria,, zweten, ernstige onderhuid- alopecia nachtelijk zweten, + bulleuze aandoeningen huidafwijking huidreacties, toxisch epidermale necrolyse6 Skeletspierstelsel - en bindweefsel- en botaandoeningen hypertonie, myalgie, arthralgie, rugpijn, nekpijn, pijn Nier en urineweg- aandoeningen nierfalen3 Algemene koorts, rillingen, tumorpijn, pijn op de aandoeningen en astenie, hoofdpijn toedieningsplaats opvliegers, malaise, koudesyndroom, + infusieplaats -stoornissen Onderzoeken verlaagde IgG spiegels vermoeidheid, + rillingen, +multi- orgaan falen3 Voor iedere term is de frequentie vastgesteld als reacties van alle graden (van mild tot ernstig), behalve voor de termen aangegeven met â +â. Hierbij is de frequentie vastgesteld als alleen ernstige (â¥ graad 3 NCI common toxicity criteria) reacties. Alleen de hoogst waargenomen frequentie per studies zijn vermeld. 1 zie ook rubriek infecties hieronder 2 zie ook rubriek hematologische bijwerkingen hieronder 3 zie ook rubriek infusiegerelateerde reacties heronder. Zelden fatale gevallen gemeld. 4 tekenen en symptomen van craniale neuropathie. Trad op verschillende momenten op tot aan een aantal maanden na beÃ«indiging van MabThera therapie. 5 met name waargenomen bij patiÃ«nten met een eerdere hartaandoening en/of cardiotoxische chemotherapie en was meestal geassocieerd met infusiegerelateerde reacties 6 inclusief fatale gevallen De volgende termen zijn gerapporteerd als bijwerkingen tijdens klinische studies, maar werden gerapporteerd met een vergelijkbare of lagere incidentie in de MabThera-armen in vergelijking met de controlearmen: hematotoxiciteit, neutropenische infectie, urineweginfectie, sensor verstoring, koorts. Infusiegerelateerde reacties Tekenen en symptomen die worden verwacht bij een infusiegerelateerde reactie werden gemeld bij meer dan 50% van de patiÃ«nten in klinische studies en werden met name gezien tijdens de eerste infusie, doorgaans in het eerste tweede uren. Deze symptomen bestonden voornamelijk uit koorts, rillingen en stijfheid. Andere symptomen waren opvliegers, angio-oedeem, bronchospasmen, braken, misselijkheid, urticaria/uitslag, vermoeidheid, hoofdpijn, irratie van de keel, rhinitis, pruritus, pijn, tachycardie, hypertensie, hypotensie, dyspnoe, dyspepsie, asthenie, en kenmerken van tumorlysis syndroom. Ernstige infusiegerelateerde reacties (zoals bronchospasmen en hypotensie) traden op in ongeveer 10% van de gevallen. Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocard infarct, atriumfibrilleren en pulmonair oedeem. Exacerbaties van reeds bestaande cardiale aandoeningen zoals angina pectoris of congestief hartfalen of ernstige cardiale gebeurtenissen (hartfalen, myocard infarct, atriumfibrilleren), pulmonair oedeem, multi-orgaan falen, tumorlysis syndroom, cytokine release syndroom, nierfalen en respiratoir falen werden gemeld met lagere of onbekende frequentie. De incidentie van infusiegerelateerde symptomen daalde aanmerkelijk na volgende infusies en is < 1% bij patiÃ«nten in de achtste cyclus van een MabThera (bevattende) behandeling. Infecties MabThera induceerde bij 70% tot 80% van de patiÃ«nten B-celdepletie maar ging slechts bij een minderheid van de patiÃ«nten samen met een daling van de serumglobulinen. 42 Zowel lokale candida infecties als Herpes zoster werd met een hogere incidentie gemeld in de MabThera groep van de gerandomiseerde studies. Ernstige infecties werden gemeld bij ongeveer 4% van de patiÃ«nten.Hogere frequenties van infecties in het algemeen, inclusief graad 3 of 4 infecties, werden gezien tijdens MabThera onderhoudstherapie tot 2 jaar, in vergelijking tot de observatiegroep. Cumulatieve toxiciteit in termen van infecties is niet gemeld gedurende een behandelingsperiode van 2 jaar. Andere ernstige virale infecties, nieuw, na reactivatie of exacerbatie waarvan sommige fataal, zijn gemeld bij MabThera behandeling. De meerderheid van de patiÃ«nten had MabThera ontvangen in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoÃ«tische stamceltransplantatie. Voorbeelden van deze ernstige virale infecties zijn infecties veroorzaakt door een herpes virus (cytomegalovirus, varicella zoster virus en herpes simplex virus), JC virus (progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML)) en hepatitis C virus. Gevallen van hepatitis B reactivatie zijn gemeld, de meerderheid daarvan was bij patiÃ«nten die MabThera kregen in combinatie met cytotoxische chemotherapie. Progressie van Kaposi sarcoom is gezien bij patiÃ«nten blootgesteld aan rituximab met een reeds bestaand Kaposi sarcoom. Deze gevallen traden op bij niet-geregistreerde indicaties en de meerderheid van de patiÃ«nten was HIV-positief.. Hematologische bijwerkingen In klinische studies met MabThera monotherapie gedurende 4 weken, traden hematologische abnormaliteiten bij een minderheid van de patiÃ«nten op en waren gewoonlijk matig en reversibel. Ernstige (graad 3/4) neutropenie werd gemeld bij 4,2%, anemie bij 1,1% en trombocytopenie werd bij 1,7% van de patiÃ«nten. Gedurende MabThera onderhoudsbehandeling tot 2 jaar werd een hogere incidentie gemeld van leukopenie (5% vs 2%, graad 3/4) en neutropenie (10% vs 4%, graad 3/4)in vergelijking met de observatiegroep. De incidentie van trombocytopenie was laag (< 1%, graad 3/4) en er was geen verschil tussen de behandelarmen. In studies met MabThera in combinatie met chemotherapie werden hogere frequenties gemeld van graad 3/4 leukopenie (R-CHOP 88% vs CHOP 79% R-FC 23% vs 12% FC) en neutropenie (R-CVP 24% vs CVP 14%, R-CHOP 97% vs CHOP 88% R-FC 30% vs. FC 19%) en pancytopenia (R-FC 3% vs FC 1%) in vergelijking met chemotherapie alleen.Echter, de hogere incidentie van neutropenie bij patiÃ«nten behandeld met MabThera en chemotherapie was niet geassocieerd met een hogere incidentie van infecties en infestaties in vergelijking met patiÃ«nten behandeld met alleen chemotherapie en de neutropenie was niet verlengd in de MabThera groep. Er zijn geen verschillen gemeld in incidentie van trombocytopenie en anemie. In een aantal gevallen werd late neutropenie gemeld, na meer dan 4 weken na de laatste infusie met MabThera. In de CLL eerstelijnsstudie, hadden Binet stadium C patiÃ«nten meer bijwerkingen in de R- FC arm in vergelijking met de FC arm (R-FC 83% vs FC 71%). In studies met MabThera bij patiÃ«nten met de ziekte van WaldenstrÃ¶m (of macroglobulinemie) werd een tijdelijke verhoging van serum IgM spiegels gezien volgend op initiatiebehandeling, wat geassocieerd zou kunnen zijn met hyperviscositeit en gerelateerde symptomen. De tijdelijke IgM verhoging daalde gewoonlijk weer tenminste naar basaal niveau binnen 4 maanden. Cardiovasculaire reacties Cardiovasculaire reacties gedurende klinische studies met MabThera monotherapie werden gemeld bij 18,8% van de patiÃ«nten; waarvan de meest frequent gemelde gebeurtenissen hypotensie en hypertensie waren. Gevallen van graad 3 of 4 aritmie (waaronder ventriculaire en supraventriculaire tachycardie) en angina pectoris werden gemeld tijdens de infusie. Tijdens onderhoudsbehandeling was de incidentie van graad 3/4 cardiale afwijkingen bij patiÃ«nten behandeld met MabThera gelijk aan de observatiegroep. Cardiale gebeurtenissen werden gemeld als ernstige bijwerking (waaronder atriumfibrilleren, myocard infarct, linker ventrikelfalen, myocardiale ischemie) bij 3% van de patiÃ«nten behandeld met MabThera in vergelijking met < 1% in de observatiegroep. In studies ter evaluatie van MabThera in combinatie met chemotherapie was de incidentie van graad 3 en 4 cardiale aritmie, voornamelijk supraventriculaire aritmie zoals tachycardie en atriumflutter/fibrilleren, hoger in de R-CHOP groep (14 patiÃ«nten, 6.9%) in vergelijking met de CHOP groep (3 patiÃ«nten, 1.5%). Elk van deze aritmieÃ«n vonden plaats in de context van een MabThera infusie of waren geassocieerd met een predisponerende condities zoals koorts, infectie, acuut myocard infarct of reeds bestaande respiratoire of cardiovasculaire aandoening. Er werd geen verschil gevonden tussen de R-CHOP groep en de CHOP groep in de incidentie van andere graad 3 en 4 cardiale gebeurtenissen waaronder hartfalen, myocardiale aandoening en 43 verschijnselen van een kransslagaderaandoening. In de CLL eerstelijns studie was de totale incidentie van graad 3 of 4 hartaandoeningen laag (4% R-FC, 3% FC). Neurologische voorvallen Gedurende de behandelperiode kregen vier patiÃ«nten (2%) behandeld met R-CHOP, allen met cardiovasculaire risicofactoren, tromboembolische cerebrovasculaire accidenten gedurende de eerste behandelingskuur. Er was geen verschil in de incidentie van andere tromboembolische voorvallen tussen de behandelingsgroepen. Daar staat tegenover dat drie patiÃ«nten (1,5%) in de CHOP-groep cerebrovasculaire voorvallen hadden die allemaal voorkwamen tijdens de follow-up periode. In de CLL eerstelijns studie was de totale incidentie van graad 3 of 4 zenuwstelselaandoeningen laag (4% R-FC, 3% FC). Gastrointestinale bijwerkingen Gastrointestinale perforatie in sommige gevallen met fatale afloop is waargenomen in patiÃ«nten met non Hodgkin lymfoom die behandeld werden met MabThera. In de meerderheid van de gevallen werd MabTherapie toegediend in combinatie met chemotherapie. IgG spiegels In de klinische studie ter evaluatie van MabThera onderhoudstherapie waren mediane IgG-waarden onder de ondergrens van normaal (LLN) (< 7 g/l) na inductietherapie in zowel de observatie- als in de MabTheragroep. In de observatiegroep namen de mediane IgG-waarden later toe tot boven de LLN, maar bleven constant in de MabTheragroep. Het aandeel patiÃ«nten met IgG-waarden onder de LLN bedroeg ongeveer 60% in de MabTheragroep gedurende de behandelperiode van twee jaar, terwijl het afnam in de observatiegroep (36% na 2 jaar). PatiÃ«nt subpopulaties (MabThera monotherapie) Oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) De incidentie van bijwerkingen van elke graad en van elke graad 3 / 4 bijwerkingen was gelijk bij bejaarde patiÃ«nten en jongere patiÃ«nten. Een hoge tumorlast Er was een hogere incidentie van graad 3/4 bijwerkingen bij patiÃ«nten met een hoge tumorlast dan bij patiÃ«nten zonder een hoge tumorlast (25,6% versus 15,4%). De incidentie van bijwerkingen van enigerlei graad was gelijk bij deze twee groepen.. Herbehandeling Het percentage patiÃ«nten dat dat bijwerkingen meldde na herbehandeling met verdere kuren MabThera, was gelijk aan het percentage patiÃ«nten dat bijwerkingen meldde na initiÃ«le blootstelling (enigerlei graad en graad 3/4 bijwerkingen). Ervaringen bij reumatoÃ¯de artritis Het algemene veiligheidsprofiel van MabThera bij reumatoÃ¯de artritis is gebaseerd op gegevens van patiÃ«nten uit klinische studies en uit postmarketing onderzoek. De klinische effectiviteit van MabThera, gelijktijdig toegediend met methotrexaat, was onderzocht in drie dubbelblinde gecontroleerde klinische studies (een fase III en twee fase II studies) bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis. Meer dan 1000 patiÃ«nten ontvingen minstens Ã©Ã©n behandelingskuur en werden voor perioden variÃ«rend van 6 maanden tot 3 jaar gevolgd; bijna 600 patiÃ«nten ontvingen twee of meer behandelingskuren tijdens de follow-up periode. PatiÃ«nten ontvingen 2 x 1000 mg MabThera gescheiden door een interval van twee weken; in toevoeging op methotrexaat (10-25 mg/week). Infusies met MabThera werden toegediend na intraveneuze infusie van 100 mg methylprednisolon; patiÃ«nten ontvingen ook een behandeling met oraal prednison gedurende 15 dagen. De onderstaande tabel toont de reacties die voorkwamen met tenminste een verschil van 2% in vergelijking met de controlearm en meer frequent bij patiÃ«nten die minstens een infusie met rituximab ontvingen dan bij patiÃ«nten die placebo ontvingen in het fase III 44 onderzoek en de gecombineerde populatie geÃ¯ncludeerd in de fase II studies. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (â¥ 1/10) en vaak (â¥ 1/100 to < 1/10). Binnen elke frequentie groep zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende volgorde van ernst.. De meest frequente bijwerkingen beschouwd als veroorzaakt door de toediening van 2 x 1000 mg MabThera in fase II en III studies waren acute infusiereacties. Infusiereacties traden op bij 15% van de patiÃ«nten volgend op de eerste infusie met rituximab en bij 5% van de patiÃ«nten die placebo ontvingen. Infusiereacties namen af tot 2% na de tweede infusie, in zowel de rituximab als de placebo groep. De veiligheidsinformatie die is verzameld uit postmarketing ervaringen geeft het verwachte bijwerkingenprofiel zoals gezien tijdens klinische studies met MabThera (zie rubriek 4.4). Tabel 2 Samenvatting van bijwerkingen die zijn gemeld bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de Artritis die MabThera ontvingen gedurende klinische studies en bij postmarketing surveillance Systeem/orgaanklasse Zeer vaak Vaak Soms Infecties en parasitaire Infectie, bovenste Urineweginfecties aandoeningen luchtweg infecties Immuunsysteemaan- doeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoorni ssen Infusiegerelateerde reacties (misselijkheid, rillingen, rhinitis, urticaria, opvliegers) hypertensie, huiduitslag, pyrexie, pruritus, keelirritatie en hypotensie * Infusiegerelateerde reacties (gegeneraliseerde oedeem, bronchospasme, piepende ademhaling, laryngeaal oedeem, angioneurotisch oedeem, gegeneraliseerde pruritis, anaylaxe, anaylactische reacties) Voedings- en stofwiselingsstoornissen hypercholesterolemie Zenuwstelselaandoe- ningen Paresthesie, migraine Maagdarmstelselaan- doeningen dyspepsie Skeletspier en bindweefsel aandoeningen artralgia / pijn in de skeletspieren, osteoartritis * Reacties die gedurende of binnen 24 uur na infusie optraden. Zie ook infusiegerelateerde reacties hieronder. Infusiegerelateerde reacties kunnen als gevolg van overgevoeligheid en/of het werkingsmechanisme optreden. De volgende termen zijn gemeld als bijwerkingen tijdens klinische studies, maar werden in een vergelijkbare incidentie gemeld in de MabThera-armen als in de controle-armen: infecties van de lagere luchtwegen / pneumonie, pijn in de bovenbuik, spierspasmen en astenie. Meerdere kuren De beperkte gegevens uit klinische studies met betrekking tot meerdere behandelingskuren bij RA patiÃ«nten werden geassocieerd met een vergelijkbaar bijwerkingsprofiel als waargenomen na de eerste blootstelling. Verergering van de infusiereacties of allergische reacties en het falen van B-cel depletie volgend op toediening van rituximab kan echter niet uitgesloten worden bij HACA positieve patiÃ«nten na herhaalde blootstelling aan rituximab op basis van de beschikbare gegevens. De incidentie van acute infusiereacties na opeenvolgende behandelingskuren was in het algemeen lager dan het voorkomen na de eerste infusie met MabThera. Infusiegerelateerde reacties 45 Symptomen die een acute infusiereactie suggereren (bijv. pruritis, koorts, urticaria/uitslag, koude rillingen, koorts, koortsrillingen, niezen, angioneurotisch oedeem, keelirritatie, hoest en bronchospasmen, met of zonder geassocieerde hypotensie of hypertensie) werden waargenomen in 79/540 (15%) van de patiÃ«nten na hun eerste blootstelling aan MabThera. In een studie die het effect van glucocorticoÃ¯dtherapieÃ«n vergeleek, werden deze bijwerkingen waargenomen in 5/149 (3%) van de patiÃ«nten na hun eerste rituximab placebo-infusie en 42/192 (22%) van de patiÃ«nten na hun eerste infusie van 1000 mg rituximab. Premedicatie met intraveneuze glucocorticoÃ¯d reduceerde het optreden en de ernst van deze bijwerkingen significant. Van de patiÃ«nten die 1000 mg rituximab ontvingen zonder premedicatie met glucocorticoÃ¯den kreeg respectievelijk 18/65 (28%) een acute infusiereactie, vergeleken met 24/127 (19%) bij patiÃ«nten die intraveneuze glucocorticoÃ¯d premedicatie ontvingen. Infecties De mate van infectie was bij benadering 0,9 per patiÃ«ntjaar in met MabThera behandelde patiÃ«nten. De infecties bestonden voornamelijk uit hoge luchtweginfecties en urineweginfecties. De incidentie van klinisch significante infecties, waarvan sommige fataal, was 0,05 per patiÃ«ntjaar bij patiÃ«nten die met MabThera behandeld werden. Gevallen van progressieve multifocale leukoencefalopathie met fatale afloop zijn gemeld na gebruik van MabThera voor de behandeling van autoimmuunziekten. Deze autoimmuunziekten omvatten reumatoÃ¯de artritis en andere off-label immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus (SLE) en vasculitis. Alle gemelde gevallen hadden meerdere risicofactoren voor PML, inclusief de onderliggende ziekte en/of langetermijn immunosuppressieve therapie of chemotherapie. Maligniteiten De gegevens uit de klinische studies, met name het aantal herhaalbehandelingen, zijn te beperkt om de potentiÃ«le incidentie van maligniteiten na blootstelling aan rituximab te beoordelen. Aanwezige gegevens duiden echter lijken niet een verhoogd risico te suggereren. Langetermijn veiligheidsevaluaties zijn gaande. Cardiovasculair Cardiale bijwerkingen zijn waargenomen bij 11% van de patiÃ«nten in klinische studies met MabThera. In placebo gecontroleerde studies waren ernstige cardiale bijwerkingen in gelijke mate gemeld in de met MabThera en de met placebo behandelde patiÃ«nten (2%). 4.9 Overdosering In humane klinische studies is geen ervaring opgedaan met overdosering. Echter, enkelvoudige doses hoger dan 1000 mg zijn niet getest in gecontroleerde klinische studies. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: monoklonale antilichamen, ATC-code: L01X C02 Rituximab bindt specifiek aan het transmembraanantigeen CD20, een niet-geglycosyleerd fosfoproteÃ¯ne, voorkomend op nog niet volgroeide en volwassen B-cellen. Dit antigeen komt tot expressie bij meer dan 95% van alle B-cel non-Hodgkin lymfomen. CD20 wordt aangetroffen op zowel normale als maligne B-cellen, maar niet op hematopoietische stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of ander normaal weefsel. Dit antigeen wordt niet geÃ¯nternaliseerd na antilichaambinding en het wordt niet van het celoppervlak afgestoten. CD20 circuleert niet als een vrij antigeen in het plasma en het gaat derhalve geen competitie aan wat betreft antilichaambinding. 46 Het Fab-domein van rituximab bindt aan het CD20 antigeen op B-lymfocyten en het Fc domein kan immunologische effectorfuncties activeren resulterend in de lysis van B-cellen. Mogelijke mechanismen van de effector-gemedieerde cellysis omvatten complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) voortkomend uit C1q binding en antilichaam afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) gemedieerd door binding aan een of meer van de FcÎ³ receptoren op het oppervlak van granulocyten, macrofagen en NK-cellen. Het is ook aangetoond dat binding van rituximab aan CD20 antigeen op B- lymfocyten celdood via apoptose induceert. Perifere B-cel aantallen daalden beneden de normaalwaarden na voltooiing van de eerste dosis met MabThera. Bij patiÃ«nten die behandeld werden voor hematologische aandoeningen begon B-cel repletie binnen 6 maanden na de behandeling en keerde terug naar normale waarden tussen 9 en 12 maanden na voltooiing van de therapie. Bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis werd onmiddellijke depletie van B-cellen in het perifere bloed waargenomen na twee infusies met 1000 mg MabThera gescheiden door een interval van 14 dagen. Hoeveelheden B-cellen in het perifere bloed begonnen toe te nemen vanaf week 24 en aanwijzingen voor repopulatie werden waargenomen in de meerderheid van de patiÃ«nten tegen week 40, ongeacht of MabThera als monotherapie werd toegediend of in combinatie met methotrexaat. Klinische ervaring bij non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie Folliculair non-Hodgkin lymfoom Monotherapie Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 4 weken In de cruciale studie kregen 166 patiÃ«nten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL 375 mg/m2 MabThera als een intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende 4 weken. De totale respons frequentie (ORR) in de â intent-to-treatâ (ITT) populatie was 48% (BI95% 41% - 56%) waarvan 6% een complete respons (CR) en 42% een partiÃ«le respons (PR). Bij patiÃ«nten met een respons, was de geprojecteerde mediane tijd tot progressie (TTP) 13,0 maanden. In een subgroepanalyse was de ORR hoger bij patiÃ«nten met IWF B, C en D histologische subtypes in vergelijking met het IWF A subtype (58% versus 12%), hoger bij patiÃ«nten bij wie de meest uitgebreide lesie kleiner was dan 5 cm versus patiÃ«nten bij wie de grootste diameter meer was dan 7 cm (53% versus 38%) en hoger bij patiÃ«nten met een voor chemotherapie gevoelig recidief in vergelijking met patiÃ«nten met een chemotherapie resistent (gedefinieerd als een responsduur < 3 maanden) recidief (50% versus 22%). De ORR was 78% bij patiÃ«nten die eerder waren behandeld met autologe beenmergtransplantatie (ABMT) versus 43% bij patiÃ«nten zonder ABMT. Noch leeftijd, geslacht, lymfoomgraad, initiÃ«le diagnose, aanwezigheid of afwezigheid van hoge tumorlast, normale of hoge LDH noch de aanwezigheid van extranodale ziekte beÃ¯nvloedden statistisch significant (Fisherâ s exact test) de respons op MabThera. Er werd een statistisch significante correlatie gezien tussen de respons frequentie en betrokkenheid van beenmerg. 40% van de patiÃ«nten met betrokkenheid van beenmerg reageerden vergeleken met 59% van de patiÃ«nten zonder betrokkenheid van beenmerg (p=0,0186). Deze bevinding werd niet ondersteund door een stapsgewijze logistische regressieanalyse waarbij de volgende factoren als prognostische factoren werden geÃ¯dentificeerd: histologisch type, bcl- 2 positiviteit bij het begin van de behandeling, resistentie voor de laatste chemotherapie en hoge tumorlast. Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 8 weken In een multicenter Ã©Ã©narmige studie kregen 37 patiÃ«nten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL, 8 doses van 375 mg/m2 MabThera middels een wekelijkse intraveneuze infusie. De ORR was 57% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) met een geprojecteerde mediane TTP voor patiÃ«nten die reageren van 19,4 maanden (spreidingsgebied 5,3 tot 38,9 maanden). Aanvangsbehandeling, een hoge tumorlast, eenmaal per week gedurende 4 weken In de samengevoegde gegevens van drie onderzoeken kregen 39 patiÃ«nten met gerecidiveerd of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL en een hoge tumorlast (enkelvoudige lesie â¥ 10 cm in diameter), 4 doses van 375 mg/m2 MabThera middels een wekelijkse inraveneuze infusie. De ORR 47 was 36% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) met een mediane TTP voor patiÃ«nten die reageren van 9,6 maanden (spreidingsgebied 4,5 tot 26,8 maanden). Herbehandeling, eenmaal per week gedurende 4 weken In een multicenter Ã©Ã©narmige studie werden 58 patiÃ«nten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL, die na een eerdere kuur met MabThera een objectieve klinische respons hadden bereikt, herbehandeld met 4 doses van 375 mg/m2 MabThera middels een wekelijkse intraveneuze infusie. Drie van de patiÃ«nten hadden voor opname in de studie twee kuren met MabThera ondergaan en in deze studie werd aldus een derde kuur gegeven.Twee patiÃ«nten in de studie werden tweemaal herbehandeld. Voor de 60 herbehandelingen in de studie was de ORR 38% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) met een geprojecteerde mediane TTP voor patiÃ«nten die reageren van 17,8 maanden (variatie 5,4 tot 26,6 maanden). Dit is gunstiger in vergelijking met de TTP bereikt na de eerste kuur met MabThera (12,4 maanden). Aanvangsbehandeling in combinatie met chemotherapie In een open-label gerandomiseerde studie werd een totaal van 322 niet eerder behandelde patiÃ«nten met folliculair lymfoom gerandomiseerd om ofwel CVP-chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag op dagen 1- 5) iedere 3 weken gedurende 8 kuren of MabThera 375 mg/m2 in combinatie met CVP (R-CVP) te ontvangen. MabThera werd toegediend op de eerste dag van iedere behandelingskuur. Een totaal van 321 patiÃ«nten (162 R-CVP, 159 CVP) kregen therapie en werden geanalyseerd op werkzaamheid. De mediane follow-up van patiÃ«nten was 53 maanden. R-CVP leidde tot een significant voordeel boven CVP voor het primaire eindpunt, tijd tot falen van de behandeling (27 maanden vs 6,6 maanden, p < 0,0001, log rank test). Het aandeel van de patiÃ«nten met een tumorrespons (CR, CRu, PR) was significant hoger (p < 0,0001 Chi-Square test) in de R-CVP groep (80,9%) dan in de CVP groep (57,2%). Behandeling met R-CVP verlengde significant de tijd tot ziekteprogressie of overlijden in vergelijking met CVP, respectievelijk 33, 6 maanden en 14,7 maanden (p < 0,0001, log-rank test). De mediane responsduur was 37,7 maanden in de R-CVP groep en was 13,5 maanden in de CVP groep (p < 0,0001, log-rank test). Het verschil tussen de behandelgroepen betreffende de totale overleving toont een significant klinisch verschil aan (p=0,029, log-rank test gestratificeerd op centrum): overlevingspercentage na 53 maanden was 80,9% voor patiÃ«nten in de R-CVP groep in vergelijking tot 71,1% voor patiÃ«nten in de CVP groep. Resultaten van drie andere onderzoeken waarbij MabThera toegepast werd in combinatie met chemotherapieregimes anders dan CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-Î±) hebben ook significante verbeteringen aangetoond in mate van respons, tijdsafhankelijke parameters en ook in totale overleving. De belangrijkste resultaten van alle vier de onderzoeken zijn samengevat in tabel 3. 48 Tabel 3 Samenvatting van de belangrijkste resultaten van vier gerandomiseerde fase III onderzoeken die het voordeel van MabThera met verschillende chemotherapieregimes bij folliculair lymfoom evalueerden Mediane Mediane Behandeling, CR, OS Onderzoek FU, ORR,% TTF/PFS / EFS n% waarden, maanden mo Mediane TTP: CVP, 159 57 10 14,7 % 53- maanden M39021 53 R-CVP, 162 81 41 33,6 P < 0,0001 71,1 80,9 p=0,029 18- Mediane TTF: 2,6 maanden GLSGâ 00 CHOP, 205 18 90 17 jaar 90 R-CHOP, 223 96 20 Niet bereikt p < 0,001 95 p = 0,016 48- Mediane PFS: 28,8 maanden OSHO-39 MCP, 96 47 75 25 Niet bereikt 74 R-MCP, 105 92 50 p < 0,0001 87 p = 0,0096 42- CHVP-IFN, Mediane EFS: 36 maanden FL2000 183 42 85 49 Niet bereikt 84 R-CHVP-IFN, 175 94 76 p < 0,0001 91 p = 0,029 EFS â Gebeurtenisvrije overleving TTP â Tijd tot progressie of overlijden (Time To Progression or death) PFS â Progressievrije overleving (Progression-Free Survival) TTF â Tijd tot falen van de behandeling (Time to Treatment Failure) OS rates â Overleving op het moment van analyse (survival rates at the time of the analyses) Onderhoudstherapie In een prospectieve, open label, internationale, multicenter fase III studie werden 465 patiÃ«nten met recidiverend of refractair folliculair NHL in de eerste stap gerandomiseerd naar inductietherapie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon, n=231) of MabThera plus CHOP (R- CHOP, n=234). De twee onderzoeksgroepen zijn goed in balans betreffende de uitgangskenmerken en ziektestatus. Een totaal van 334 patiÃ«nten die een volledige of gedeeltelijke remissie bereikten volgend op inductietherapie werden in een tweede stap gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met MabThera (n=167) of observatie (n=167). De onderhoudsbehandeling met MabThera bestond uit een enkele infusie met MabThera van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak eenmaal in de drie maanden tot progressie van de ziekte of voor een maximale periode van 2 jaar. De uiteindelijke effectiviteitsanalyse had betrekking op alle patiÃ«nten die gerandomiseerd werden in beide armen van de studie. Na een mediane observatietijd van 31 maanden voor patiÃ«nten die gerandomiseerd werden naar de inductiefase verbeterde R-CHOP de uitslag significant voor patiÃ«nten met recidiverend/refractair folliculair NHL in vergelijking met CHOP (Tabel 4) 49 Tabel 4 Inductiefase: overzicht van de effectiviteitsresultaten van CHOP vs. R-CHOP (31 maanden mediane observatietijd) Primaire effectiviteit 1) CHOP R-CHOP p-waarde Risicoreductie1) ORR2) 74% 87% 0,0003 NB CR2) 16% 29% 0,0005 NB PR2) 58% 58% 0,9449 NB Schattingen zijn berekend door middel van hazard ratioâ s 2) Laatste tumorrespons zoals vastgesteld door de onderzoeker. De â Primaireâ statistische test voor â responsâ was de trend test van CR versus PR versus non-respons (p < 0,0001) Afkortingen: NB, niet beschikbaar; ORR: mate van totale respons; CR: volledige respons; PR: gedeeltelijke respons Voor patiÃ«nten gerandomiseerd naar de onderhoudsbehandeling van de studie bedroeg de mediane observatietijd 28 maanden vanaf de randomisatie naar onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandeling met MabThera leidde tot een klinisch relevante en statistisch significante verbetering van het primaire eindpunt, PFS (tijd van randomisatie naar onderhoudsbehandeling) tot recidief, progressie van de ziekte of sterfte) in vergelijking tot alleen observatie (p < 0,0001 log-rank test). De mediane PFS bedroeg 42,2 maanden in de arm met de MabThera als onderhoudsbehandeling in vergelijking tot 14,3 maanden in de observatie-arm. Met behulp van de Cox regressie analyse was het risico op het ondergaan van ziekteprogressie of sterfte gereduceerd met 61% met MabThera als onderhoudsbehandeling vergeleken met observatie (95% BI; 45%-72%). Het Kaplan-Meier geschatte progressievrije percentage na 12 maanden bedroeg 78% in de groep met de onderhoudsbehandeling met MabThera ten opzichte van 57% in de observatiegroep. Een analyse van de totale overleving bevestigde het significante voordeel van onderhoudsbehandeling met MabThera ten opzichte van observatie (p=0,0039 log-rank test). Onderhoudsbehandeling met MabThera verminderde het risico op overlijden met 56% (95% BI; 22%-75%). 50 Tabel 5 Onderhoudsfase: overzicht van effectiviteitsresultaten van MabThera vs. observatie (28 maanden mediane observatietijd) effectiviteitsparameter Kaplan-Meier schatting van Risicoreduct mediane tijd tot gebeurtenis (maanden) Observatie MabThera Log-rank (N = 167) (N=167) p-waarde ie Progressievrije overleving (PFS) 14,3 42,2 < 0,0001 61% Totale overleving NR NR 0,0039 56% Tijd tot nieuwe lymfoom behandeling 20,1 38,8 < 0,0001 50% Ziektevrije overlevinga 16,5 53,7 0,0003 67% Subgroep analyse PFS CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71% R-CHOP CR 22,1 14,3 51,9 52,8 0,0071 0,0008 46% 64% PR 14,3 37,8 < 0,0001 54% OS CHOP NR NR 0,0348 55% R-CHOP NR NR 0,0482 56% NR: niet bereikt; a: alleen van toepassing op patiÃ«nten die CR bereiken Het voordeel van onderhoudsbehandeling met MabThera was bevestigd voor alle geanalyseerde subgroepen, ongeacht de inductiebehandeling (CHOP of R-CHOP) of kwaliteit van respons op inductietherapie (CR of PR) (Tabel 5). Onderhoudsbehandeling met MabThera verlengde significant de mediane PFS bij patiÃ«nten die respondeerden op CHOP inductietherapie (mediane PFS 37,5 maanden tegenover 11,6 maanden, p < 0,0001), als zowel bij patiÃ«nten die respondeerden op R-CHOP inductietherapie (mediane PFS 51,9 maanden vs 22,1 maanden, p < 0,0071). Hoewel de subgroepen klein waren, leverde onderhoudsbehandeling met MabThera een significant voordeel op in termen van totale overleving zowel voor patiÃ«nten die respondeerden op CHOP als voor patiÃ«nten die respondeerden op R-CHOP, hoewel er een langere follow-up nodig is om deze observatie te bevestigen. Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom In een gerandomiseerde open studie kregen in totaal 399 voorheen onbehandelde oudere patiÃ«nten (in de leeftijd van 60 tot 80 jaar) met diffuus grootcellig B-cel lymfoom standaard CHOP chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag op de dagen 1 - 5) elke 3 weken gedurende 8 kuren of MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera werd op de eerste dag van de behandelingskuur toegediend. De definitieve effectiviteitsanalyse omvatte alle gerandomiseerde patiÃ«nten (197 CHOP, 202 R- CHOP) en had een mediane â follow-upâ -periode van ongeveer 31 maanden. De twee behandelingsgroepen waren goed gebalanceerd voor de basaalwaarde ziektekarakteristieken en ziektestatus. De uiteindelijke analyse bevestigde dat R-CHOP behandeling geassocieerd was met een klinisch relevante en statistisch significante verbetering in de duur van de gebeurtenisvrije overleving 51 (de primaire effectiviteitsparameter waarbij de voorvallen waren dood, relapse of progressie van lymfoom of instelling van een nieuwe anti-lymfoom behandeling) (p=0,0001). De Kaplan Meier schattingen van de mediane duur van gebeurtenisvrije overleving waren 35 maanden in de R-CHOP- arm vergeleken met 13 maanden in de CHOP-arm, wat een risicovermindering van 41% betekent. Na 24 maanden waren de schattingen voor de totale overleving 68,2% in de R-CHOP-arm vergeleken met 57,4% in de CHOP-arm. Een volgende analyse van de duur van de totale overleving, uitgevoerd met een mediane follow-up periode van 60 maanden, bevestigde het voordeel van R-CHOP boven CHOP behandeling (p=0,0071). Dit betekent een risicovermindering van 32%. De analyse van alle secundaire parameters (responspercentages, progressievrije overleving, ziektevrije overleving, duur van de respons) verifieerden het effect van de behandeling van R-CHOP in vergelijking met CHOP. Het complete responspercentage na kuur 8 was 76,2% in de R-CHOP- groep en 62,4% in de CHOP-groep (p=0,0028). Het risico van ziekteprogressie was verminderd met 46% en het risico van relapse met 51%. Bij alle subgroepen van patiÃ«nten (geslacht, leeftijd, leeftijdaangepaste IPI, Ann Arbor stadium, ECOG, Î² 2 microglobuline, LDH, albumine, B-symptomen, een hoge tumorlast, extranodale sites, beenmergbetrokkenheid) waren de risicoverhoudingen voor respectievelijk gebeurtenisvrije overleving en totale overleving (R-CHOP vergeleken met CHOP) minder dan 0,83 en 0,95 respectievelijk. R-CHOP werd geassocieerd met verbeteringen in uitkomst voor patiÃ«nten met zowel een hoog als een laag risico volgens leeftijdaangepaste IPI. Klinische laboratoriumbevindingen Bij 67 patiÃ«nten, die onderzocht werden op humaan antimuis-antilichaam (HAMA), werd geen reactie hierop waargenomen. Bij 356 patiÃ«nten, die onderzocht werden op HACA, waren 1,1% (4 patiÃ«nten) positief. Chronische lymfatische leukemie In een open-label gerandomiseerde studie, werden in totaal 817 patiÃ«nten met CLL, niet eerder behandeld, gerandomiseerd naar FC chemotherapie (fludarabine 25mg/m2, cyclofosfamide 250 mg/m2, dag 1-3) elke 4 weken gedurende 6 cycli of MabThera in combinatie met FC (R-FC). MabThera werd toegediend in een dosering van 375 mg/m2 tijdens de eerste cyclus een dag voorafgaand aan de chemotherapie. De toegediende dosering was 500 mg/m2 op dag 1 van elke volgende behandelingscyclus. In totaal werden 810 patiÃ«nten (403 R-FC, 407 FC) geanalyseerd op effectiviteit (Tabel 6). Het primaire eindpunt van progressievrije overleving was 40 maanden mediaan in the R-FC groep en 32 maanden in de FC groep (p < 0,0001, log-rank test). De analyse van de totale overleving geeft een verbetering weer ten gunste van de R-FC arm (p=0,0427, log- rank test), een langere follow-up is echter nodig om deze observatie te bevestigen. Het voordeel gemeten als progressievrije overleving werd consistent gezien in de meeste geanalyseerde patiÃ«ntensubgroepen, naar gelang van ziekterisico op baseline. 52 Tabel 6 Eerstelijns behandeling van chronische lymfatische leukemie Overzicht van effectiviteitsresultaten van MabThera plus FC vs. FC alleen (20,7 maanden mediane observatie tijd) Effectiviteitsparameter Kaplan-Meier schatting van Risico mediane tijd tot FC (N = 407) gebeurtenis (maanden) R-FC Log-rank (N=403) p-waarde reductie Progressievrije overleving (PFS) 32,2 39,8 < 0,0001 44% Totale Overleving NR NR 0,0427 36% Gebeurtenisvrije overleving 31,1 39,8 < 0,. 0001 45% Response rate (CR, nPR, of PR) 72,7% 86,1% < 0,0001 n.v.t.. CR rates 17,2% 36,0% < 0,0001 n.v.t. Responsduur * Ziektevrije overleving * * Tijd tot nieuwe behandeling 34,7 NR. NR. 40,2 NR NR 0,0040 0,7882 0,0052 39% 7% 35% Response rate and CR rates geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraat Test. : alleen van toepassing op patiÃ«nten die CR, nPR, PR bereiken; NR: niet bereikt; n.v.t.: niet van toepassing *: alleen van toepassing op patiÃ«nten die CR bereiken Progressievrije overleving volgens Binet stadium (ITT) Progressievrije overleving (PFS) Aantal patiÃ«nten Hazard Ratio p-waarde (95% BI) (Wald test, FC R-FC niet aangepast) Binet A 22 18 0,13 (0,03; 0,61) 0,0093 Binet B 257 259 0,45 (0,32; 0,63) < 0,0001 Binet C 126 125 0,88 (0,58; 1,33) 0,5406 BI: Betrouwbaarheidsinterval Resultaten van andere ondersteunende studies waarin MabThera gebruikt werd in combinatie met chemotherapie regimes (waaronder CHOP, FCM, PC, PCM) voor de behandeling van CLL-patiÃ«nten hebben eveneens hoge totale response rates aangetoond met veelbelovende PFS rates zonder relevante verhoging van de toxiciteit van de behandeling. Klinische ervaring bij reumatoÃ¯de artritis De werkzaamheid en veiligheid van MabThera bij het verlichten van de symptomen van reumatoÃ¯de artritis werd aangetoond in drie gerandomiseerde, gecontroleerde dubbelblinde multicenter studies. Studie 1 was een dubbelblind vergelijkend onderzoek onder 517 patiÃ«nten die een inadequate respons of intolerantie hadden ondervonden bij Ã©Ã©n of meer TNF-blokkerende therapieÃ«n. PatiÃ«nten kwamen 53 in aanmerking als ze gedurende minstens 6 maanden ernstige actieve reumatoÃ¯de artritis hadden, gediagnosticeerd volgens de criteria van het American College of Rheumatology (ACR) en een â swollen joint countâ (SJC) (8 (66 joint count), een â tender joint countâ (TJC) (8 (68 joint count) en verhoogde CRP of ESR. Het primaire eindpunt was het percentage patiÃ«nten dat een ACR20 respons bereikte in week 24. PatiÃ«nten ontvingen twee intraveneuze infusies met 1000 mg MabThera, elk volgend op een intraveneuze infusie van 100 mg methylprednison en gescheiden door een interval van 15 dagen. Alle patiÃ«nten ontvingen gelijktijdig orale methotrexaat (10-25 mg/week) en 60 mg orale prednison op dag 2-7 en 30 mg op dag 8-14 na de eerste infusie. PatiÃ«nten werden na week 24 gevolgd voor het vaststellen van langetermijn eindpunten, waaronder de uitvoering van een radiografische bepaling na 56 weken. Gedurende deze periode heeft 81% van de patiÃ«nten uit de oorspronkelijke placebogroep rituximab ontvangen tussen week 24 en week 56 volgens een open label extensiestudie. Studie 2 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, gecontroleerde, 3 x 3 multi- factoriÃ«le studie die twee verschillende dosisniveauâ s van rituximab vergeleek gegeven met of zonder Ã©Ã©n van twee per infusie corticosteroÃ¯dtherapieÃ«n in combinatie met wekelijkse methotrexaat bij patiÃ«nten met actieve reumatoÃ¯de artritis die niet reageerden op behandeling met 1 tot 5 andere DMARDs. Studie 3 was een dubbelblinde, dubbel-dummy, gecontroleerde studie ter evaluatie van rituximab monotherapie en rituximab in combinatie met ofwel cyclofosfamide of methotrexaat bij patiÃ«nten met actieve reumatoÃ¯de artritis die niet gereageerd hebben op Ã©Ã©n of meer voorafgaande behandelingen met DMARDs. De vergelijkingsgroep in alle drie de studies was wekelijkse methotrexaat (10-25 mg per week). Resultaten met betrekking tot ziekteactiviteit In alledrie de studies verhoogde rituximab 2 x 1000 mg significant het aandeel patiÃ«nten dat ten minste 20% verbetering in ACR score bereikte vergeleken met patiÃ«nten behandeld met alleen methotrexaat (Tabel 7). Het effect van behandeling was vergelijkbaar in patiÃ«nten onafhankelijke van reumatoÃ¯d factor status, leeftijd, geslacht, lichaamsoppervlak, ras, aantal voorafgaande behandelingen of ziektestatus. Klinisch en statistisch significante verbetering werd ook bemerkt bij alle individuele componenten van de ACR respons (aantallen gevoelige en opgezwollen gewrichten, algemene evaluatie van patiÃ«nt en arts, disability index scores (HAQ), pijnevaluatie en C-reactieve proteine (mg/dl). Tabel 7 Cross-Study Vergelijking van ACR Respons in week 24 (ITT populatie) Studie 1 ACR Respons Placebo+MTX Rituximab+MTX N= 201 N= 298 Studie 2 ACR20 ACR50 ACR70 36 (18%) 11 (5%) 3 (1%) N= 143 153 (51%) 1 80 (27%) 1 37 (12%) 1 N= 185 Studie 3 1 ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) N= 40 15 (38%) 5 (13%) 2 (5%) 96 (52%) 2 61 (33%) 2 28 (15%) 2 N= 40 28 (70%) 3 17 (43%) 3 9 (23%) 3 p â¤ 0,0001; p â¤ 0,001; 3 p < 0,05 2 MTX - Methotrexaat In studie 3 was de ACR20 respons in patiÃ«nten behandeld met alleen rituximab 65% vergeleken met 38% bij alleen methotrexaat (p=0,025). 54 PatiÃ«nten behandeld met rituximab hadden een significant grotere afname van disease activity score (DAS28) dan patiÃ«nten behandeld met alleen methotrexaat (gemiddelde verandering in DAS28 vanaf de basislijn â 1,9 versus respectievelijk â 0,4; p < 0,0001). Er werd een goede tot matige EULAR (European League Against Rheumatism) respons bereikt door significant mÃ©Ã©r met rituximab behandelde patiÃ«nten dan door patiÃ«nten die alleen met methotrexaat behandeld waren (Tabel 9). Radiografische respons In studie 1, uitgevoerd bij patiÃ«nten met een inadequate respons of een intolerantie voor een of meer TNF-blokkerende therapieÃ«n, is structurele gewrichtsschade radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde Totale Sharp Score en bijbehorende componenten, de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score. PatiÃ«nten die aanvankelijk behandeld werden met rituximab/MTX vertoonden in 56 weken significant minder radiografische progressie dan patiÃ«nten die aanvankeljk behandeld waren met MTX monotherapie. Van de patiÃ«nten die aanvankelijk alleen behandeld waren met MTX kreeg 81% rituximab toegediend Ã²f als noodbehandeling tussen week 16-24 Ã²f in de extensie studie, voor week 56. Een groter aantal patiÃ«nten dat oorspronkelijk behandeld werd met rituximab/MTX behandeling had tevens geen erosieve progressie gedurende 56 weken (Tabel 8). Tabel 8 Gemiddelde radiografische veranderingen gedurende 56 weken in studie 1 Placebo+MTX Rituximab +MTX 2 Ã 1g Studie 1 Totale Sharp score (n = 184) 2,31 (n = 273) 1,00 p=0,0046 Erosion Score 1,32 0,59 p=0,0114 Joint Space Narrowing Score 0,99 0,41 p=0,0006 Percentage patiÃ«nten dat geen erosieve 52% 61% progressie vertoonde gedurende 56 weken p=0,0494 Quality of life resultaten Significante afname van de disability index (HAQ-DI), vermoeidheid (FACIT-F) (Tabel 9), en verbetering van zowel de fysieke als mentale gezondheidsdomeinen van het SF-36 werd waargenomen bij patiÃ«nten behandeld met rituximab vergeleken met patiÃ«nten behandeld met alleen methotrexaat (fysieke SF-36 5,8 vs. 0,9; mentale SF-36 4,7 versus respectievelijk 1,3; studie 1). Tabel 9 Activiteit van de ziekte en Quality of Life resultaten in week 24 van studie 1 Week 24 repons: Verandering vanaf de basislijn Placebo+MTX1 N= 201 gemiddelde (SD) Rituximab+MTX1 N= 298 gemiddelde (SD) switch p-waarde EULAR Goed/matig 2 22% 65% HAQ FACIT-F3 1, 2 -0,1 (0,5) -0,5 (9,8) 3 -0,4 (0,6) -9,1 (11,3) < 0,0001 < 0,0001 MTX Gezondheidsevaluatie vragenlijst (HAQ), Functionele evaluatie van therapie van chronische ziekte (FACIT-F) In week 24 was in alledrie de studies het aandeel met rituximab behandelde patiÃ«nten dat een klinisch relevante verbetering in HAQ-DI (gedefinieerd als een individuele afname van totaalscore van > 0,25) hoger dan bij patiÃ«nten die alleen methotrexaat ontvingen. 55 Laboratorium evaluaties Een totaal van 96/1039 (9,2%) van de patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis testte positief voor HACA in klinische studies na therapie met MabThera. Het verschijnen van HACA hield geen verband met klinische verslechtering of met een verhoogd risico op reacties op volgende infusies bij deze patiÃ«nten. De aanwezigheid van HACA zou geassocieerd kunnen worden met een verergering van de infusiereacties of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolg kuren. Daarnaast is bij een geval van HACA falen van B-cel depletie na toediening van verdere vervolgkuren waargenomen. Bij 675 patiÃ«nten in klinische studies werden de volgende verschuivingen waargenomen in anti- nucleair antilichamen (ANA) status voor en na rituximab: 26% ANA negatief naar positief en 32% ANA positief naar negatief. Er waren geen aanwijzingen voor ontstaan van nieuwe autoimmuunziektes. Bij reumatoÃ¯d factor (RF) positieve patiÃ«nten werden duidelijke afnames waargenomen van reumatoÃ¯d factor concentraties na behandeling met rituximab in alledrie de studies (bereik 45-64%). Hyperurikemie (graad Â¾) trad op bij 143/950 (15%) van de patiÃ«nten, bij de meerderheid op dag 1 en/of 15 post-infusie. Het hield geen verband met enige klinische symptomen, en geen van deze patiÃ«nten ontwikkelde bewijs van nierziekte. Totale immunoglobulineconcentraties in plasma, totale aantallen lymfocyten en witte bloedcellen bleven over het algemeen binnen normale grenzen na behandeling met MabThera, met uitzondering van een voorbijgaande daling van aantallen witte bloedcellen tijdens de eerste vier weken na therapie. Titers van IgG antigeenspecifiek antilichamen voor de bof, rode hond, waterpokken, tetanus toxoÃ¯d, influenza en streptococcus pneumococci bleven stabiel tijdens 24 weken na blootstelling aan MabThera van patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis. Therapie met meerdere vervolgkuren Na voltooiing van de dubbelblinde vergelijkende studieperiode van 24 weken werd patiÃ«nten toegestaan deel te nemen aan een open-label langetermijn-vervolgstudie. PatiÃ«nten ontvingen vervolgkuren MabThera naar behoefte volgens de evaluatie van de ziekteactiviteit van de behandelend arts, ongeacht het aantal perifere B-lymfocyten. Het doseerinterval tussen kuren was variabel, de meerderheid van de patiÃ«nten ontving vervolgtherapie 6-12 maanden na de voorgaande kuur. Sommige patiÃ«nten hadden zelfs nog langere doseerintervallen nodig. De respons op vervolgtherapie was ten minste van dezelfde orde van grootte als die volgend op de initiÃ«le behandelingskuur, zoals wordt aangegeven door de verandering van basislijn DAS28. Gemiddelde verandering van DAS28 vanaf de oorspronkelijke basislijn: eerste kuur -2,18; tweede kuur -2,75. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen non-Hodgkin lymfoom Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse bij 298 NHL patiÃ«nten die Ã©Ã©n of meerdere infusies met rituximab monotherapie kregen of die rituximab in combinatie met CHOP therapie kregen (toegediende doseringen rituximab varieerden van 100 tot 500 mg/m2), zijn de kenmerkende populatieschattingen voor niet-specifieke klaring (CL1), specifieke klaring (CL2), die waarschijnlijk bijgedragen wordt door B-cellen of door de tumorlast, en het verdelingsvolume van het centrale compartiment (V1) respectievelijk 0,14 l/dag, 0,59 l/dag, en 2,7 l. De geschatte mediane eind eliminatiehalfwaardetijd van rituximab was 22 dagen (variÃ«rend van 6,1 tot 52 dagen). Bij 161 patiÃ«nten die 375 mg/m2 per intraveneuze infusie als 4 wekelijkse doseringen toegediend kregen, had het aantal CD19 positieve cellen en de grootte van de meetbare tumorlaesies bij aanvang een bijdrage aan een deel van de variabiliteit van de CL2 van rituximab.PatiÃ«nten met meer CD19-positieve cellen of met grotere tumorlaesies hadden een hogere CL2. Echter, na correctie voor het aantal CD19- positieve cellen en tumorlaesie restte er nog een grote component aan interindividuele variabiliteit voor CL2. V1 varieerde per lichaamsoppervlak (Body Surface Area, BSA) en CHOP therapie. Deze variabiliteit in V1 (27,1% en 19,0%) veroorzaakt door respectievelijk de reikwijdte in de BSA (1,53 tot 2,32 m2) en gelijktijdige behandeling met CHOP, was erg klein. Leeftijd, geslacht, ras en WHO 56 performance status hadden geen effect op de farmacokinetiek van rituximab. Deze analyse suggereert dat aanpassing van de dosering van rituximab op een van de onderzochte co-varianten naar verwachting geen zinvolle afname van de farmacokinetische variabiliteit van rituximab zal veroorzaken. Rituximab, toegediend per intraveneuze infusie in een dosering van 375 mg/m2 met wekelijkse intervallen voor 4 doseringen bij 203 rituximab naÃ¯eve patiÃ«nten met NHL, leverde een gemiddelde Cmax na de vierde infusie op van 486 Âµg/ml (variÃ«rend van 77,5 tot 996,6 Âµg/ml). Rituximab was waarneembaar in het serum van patiÃ«nten 3-6 maanden na het afronden van de laatste behandeling. Na toediening van rituximab in een dosering van 375 mg/m2 per intraveneuze infusie met wekelijkse intervallen voor 8 doseringen bij 37 patiÃ«nten met NHL, nam de gemiddelde Cmax toe met iedere achtereenvolgende infusie, tot een gemiddelde van 243 Âµg/ml (variÃ«rend van 16-582 Âµg/ml) na de eerste infusie tot 550 Âµg/ml (variÃ«rend van 171-1177 Âµg/ml) na de achtste infusie. Het farmacokinetisch profiel van rituximab toegediend als 6 infusies van 375 mg/m2 in combinatie met 6 kuren CHOP chemotherapie was gelijk aan het profiel dat waargenomen werd voor MabThera monotherapie. ReumatoÃ¯de artritis Na twee intraveneuze infusies met rituximab met een dosis van 1000 mg, twee weken uit elkaar, was de gemiddelde terminale halfwaardetijd 20,8 dagen (bereik 8,58 tot 35,9 dagen), de gemiddelde systemische klaring was 0,23 l/dag (bereik 0,091 tot 0,67 l/dag), en het gemiddelde steady-state verdelingsvolume was 4,6 l (bereik 1,7 tot 7,51 l). Populatie-farmacokinetische analyse van dezelfde data leverden vergelijkbare gemiddelde waardes voor systemische klaring en halfwaardetijd, 0,26 l/dag en 20,4 dagen respectievelijk. Populatie-farmacokinetische analyse onthulde dat BSA en geslacht de meest significante covarianten waren om interindividuele variabiliteit van farmacokinetische parameters te verklaren. Na correctie voor BSA hadden mannelijke proefpersonen een groter distributievolumen en een snellere klaring van vrouwelijke proefpersonen. De geslachtgerelateerde verschillen in farmacokinetiek worden niet als klinisch relevant beschouwd en een aanpassing van de dosis is niet nodig. Na intraveneuze toediening van 500 en 1000 mg doses van rituximab in twee gevallen, twee weken uit elkaar, waren gemiddelde Cmax waardes 183 Î¼ g/ml (bereik 81,8 tot 279 Î¼ g/ml) en 370 Î¼ g/ml (212 tot 637 Î¼ g/ml), en gemiddelde halfwaardetijden waren 17,9 dagen (bereik 12,3 tot 31,3 dagen) en 19,7 dagen (bereik 12,3 tot 34,6 dagen), respectievelijk. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiÃ«nten met lever- of nierbeschadiging. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiÃ«nten die meerdere behandelingskuren ontvingen. De farmacokinetische parameters in de populatie die inadequaat reageerde op anti-TNF, die hetzelfde doseringsschema volgde (2 x 1000 mg, intraveneus, twee weken uit elkaar), waren vergelijkbaar, met een gemiddelde maximale serumconcentratie van 369 Î¼ g/ml en een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 19,2 dagen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Het is aangetoond dat rituximab zeer specifiek is voor het CD20-antigeen op B-cellen. Toxiciteitsstudies bij de Cynomolgusaap hebben geen andere effecten aangetoond dan de te verwachten farmacologische vermindering van B-cellen in het perifere bloed en de lymfoÃ¯de weefsels. In cynomolgusapen zijn ontwikkelingstoxiciteitsstudies uitgevoerd met doseringen tot 100 mg/kg (behandeling op incubatiedagen 20-50) en onthulden geen bewijs van toxiciteit voor de foetus dat toe te schrijven was aan rituximab. Echter, dosis-afhankelijke farmacologische depletie van B-cellen werd waargenomen in de lymfoÃ¯de organen van de foetusen, die postnataal aanhield en begeleid werd door een afname van het IgG-gehalte in de aangedane pasgeboren dieren. B-cel aantallen werden binnen 6 maanden na de geboorte weer normaal in deze dieren en brachten de reactie op immunisatie niet in gevaar. Er zijn geen lange termijn dierstudies uitgevoerd om de potentiÃ«le carcinogeniteit van rituximab vast te stellen of om de effecten op de fertiliteit te bepalen bij mannelijke en vrouwelijke dieren. 57 Standaardtesten om de mutageniteit te onderzoeken zijn niet uitgevoerd omdat zulke testen niet relevant zijn voor dit molecuul. Echter, gezien de aard van het molecuul is het niet waarschijnlijk dat rituximab potentieel mutageen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumcitraat Polysorbaat 80 Natriumchloride Natriumhydroxide Zoutzuur Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen MabThera en polyvinylchloride of polyethyleen zakken of infusiesets. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden De bereide infusieoplossing van MabThera is fysisch en chemisch stabiel gedurende 24 uur bij 2 Â° C- 8 Â° C en vervolgens 12 uur bij kamertemperatuur. Uit microbiologisch oogpunt dient de bereide infusieoplossing onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2 Â° C - 8 Â° C, tenzij verdunning heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar in de koelkast (2 Â° C-8 Â° C). Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Een helder type I glazen injectieflacon met butyl rubber stopper met 500 mg rituximab in 50 ml. Verpakkingen met 1 injectieflacon. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen MabThera is beschikbaar in steriele, niet pyrogene injectieflacons voor eenmalig gebruik zonder conserveermiddel. Neem aseptisch de benodigde hoeveelheid MabThera en verdun het tot de berekende concentratie van 1 tot 4 mg/ml in een infusiezak met steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% D-glucose in water. Om de oplossing te mengen: keer de zak voorzichtig om ter voorkoming van schuimvorming De nodige voorzorg moet in acht worden genomen om de steriliteit van de oplossing te waarborgen. Omdat het geneesmiddel geen enkel antimicrobieel conserveermiddel of bacteriostatisch middelen bevat, moet een aseptische techniek in acht worden genomen. Parenterale geneesmiddelen dienen visueel geÃ¯nspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring vÃ³Ã³r de toediening. 58 Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen vernietigd te worden overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/067/002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 2 juni 1998 Datum van laatste hernieuwing: 20 mei 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de EMEA (European Medicines Agency) http://www.emea.europa.eu / 59 BIJLAGE II A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 60 A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Namen en adressen van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 USA Genentech Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 USA Lonza Biologics, PLC Pease International Tradeport 101 International Drive Portsmouth, NH 03801 USA Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639, Grenzach-Wyhlen Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing â¢ ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijkse PSURs blijven indienen tenzij door de CHMP anders wordt besloten. Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van studies en additionele activiteiten met betrekking tot de farmacovigilantie, zoals vastgelegd in het Pharmacovigilance Plan in versie 2.0 van het Risk Management Plan (RMP) in Module 1.8.2 van de aanvraag voor handelsvergunning, en in alle daarop volgende updates van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP. 61 Volgens de CHMP "Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use", dient een vernieuwde versie van het RMP gelijktijdig met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend. Daarnaast dient een vernieuwde RMP te worden ingediend: â¢ Als nieuwe informatie is ontvangen die mogelijk van invloed kan zijn op het huidige "Safety Specification Pharmacovigilance Plan" of op activiteiten voor risicominimalisatie. â¢ Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal. â¢ Op verzoek van de EMEA. 62 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 63 A. ETIKETTERING 64 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MabThera 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie Rituximab 100 mg / 10 ml 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN 1 injectieflacon bevat 10 mg/ml rituximab. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumcitraat, polysorbaat 80, natriumchloride, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Concentraat voor oplossing voor infusie 2 injectieflacons met 10 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na verdunning Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht 65 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/067/001 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 66 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) MabThera 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie Rituximab 100 mg / 10 ml IV 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik na verdunning 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID Injectieflacon met 10 ml (10 mg/ml) 6. OVERIGE 67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MabThera 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie Rituximab 500 mg / 50 ml 2. GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN 1 injectieflacon bevat 10 mg/ml rituximab. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumcitraat, polysorbaat 80, natriumchloride, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Concentraat voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon met 50 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na verdunning Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht 68 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/067/002 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 69 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) MabThera 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie Rituximab 500 mg / 50 ml IV 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor intraveneus gebruik na verdunning 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID Injectieflacon met 50 ml (10 mg/ml) 6. OVERIGE 70 PATIÃNT WAARSCHUWINGSKAART TEKST VOOR REUMATOÃDE ARTRITIS MABTHERA bij RA PatiÃ«nt Waarschuwingskaart Data van MABTHERA Behandeling: Start: Deze waarschuwingskaart bevat belangrijke ____________________ veiligheidsinformatie waarvan u op de hoogte moet zijn voordat u MABTHERA krijgt en Meest recent: tijdens de behandeling met MABTHERA ____________________ â¢ Laat deze kaart aan alle artsen zien die betrokken zijn bij uw behandeling, niet alleen aan uw â¢ Zie de MABTHERA bijsluiter voor meer informatie. voorschrijvende arts. Infecties â¢ Zorg ervoor dat u bij alle bezoeken aan een arts een lijst bij u heeft van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt. Naam van de patiÃ«nt: ____________________ MABTHERA kan het risico op infecties verhogen. Naam van de art: ____________________ Telefoonnummer van de arts: ____________________ Voor uw behandeling met MABTHERA â¢ OMDAT IMMUNOSUPPRESSIE DOOR â¢ U mag niet met MABTHERA worden behandeld als u een actieve infectie heeft, of een ernstige aandoening aan uw immuunsysteem. MABTHERA, EEN AANTAL MAANDEN KAN AANHOUDEN, KUNNEN OOK NADAT U GESTOPT BENT MET DE BEHANDELING BIJWERKINGEN OPTREDEN. HOUD DEZE â¢ VERTEL HET UW ARTS ALS U ANDERE GENEESMIDDELEN GEBRUIKT OF KORT GELEDEN HEEFT GEBRUIKT DIE UW IMMUUNSYSTEEM MOGELIJK KUNNEN BEÃNVLOEDEN, ZOALS CHEMOTHERAPIE OF IMMUNOSUPPRESIEVE MIDDELEN. KAART DAAROM BIJ U GEDURENDE 24 MAANDEN NA DE LAATSTE TOEDIENING VAN MABTHERA. Tijdens of na behandeling met MABTHERA Als u symptomen krijgt van een infectie, zoals koorts, aanhoudende hoest, gewichtsverlies, of lusteloosheid, zoek dan onmiddellijk medische hulp. Zeer zelden kregen enkele patiÃ«nten die werden behandeld met MabThera, een ernstige herseninfectie, die Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML) wordt genoemd, die fataal werd. Symptomen van PML zijn geheugenverlies, moeite met nadenken, moeite met lopen en/of verlies van gezichtsvermogen. U dient het uw arts onmiddelijk te vertellen als u een van bovenstaande bijwerkingen ervaart. 71 B. BIJSLUITER 72 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MabThera 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie rituximab Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nogmaals te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MabThera en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MabThera gebruikt 3. Hoe wordt MabThera gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MabThera 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MABTHERA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MabThera bevat een antilichaam (rituximab) dit is een soort eiwit. Rituximab bindt aan het oppervlak van een type witte bloedcel, de B lymfocyt. Wanneer rituximab aan het oppervlak van deze cel bindt, zorgt het ervoor dat deze cel afsterft. MabThera kan gebruikt worden voor de behandeling van twee verschillende aandoeningen. Uw arts kan MabThera voorschrijven voor de behandeling van: a) Non-Hodgkin lymfoom Non-Hodgkin lymfoom is een ziekte van het lymfatisch stelsel. B lymfocyten zijn betrokken bij het veroorzaken van sommige symptomen die u kan hebben. MabThera kan alleen gebruikt worden, of met andere geneesmiddelen die uw arts u voor zou kunnen schrijven om uw ziekteverschijnselen te verminderen. MabThera kan gebruikt worden als een doorlopende behandeling (onderhoudstherapie) gedurende 2 jaar voor patiÃ«nten die goed op inductiebehandeling gereageerd hebben. b) Chronische lymfatische leukemie Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen. CLL beÃ¯nvloedt een bepaalde lymfocyt, de B cel, die ontstaat in het beenmerg en zich ontwikkelt in de lymfeklieren. PatiÃ«nten met CLL hebben te veel afwijkende lymfocyten, die zich voornamelijk opstapelen in het beenmerg en in het bloed. Het toenemend aantal van deze afwijkende B-lymfocyten, veroorzaakt de symptomen die u mogelijk kan hebben. MabThera in combinatie met chemotheraptie vernietigt deze cellen die uiteindelijk door middel van biologische processen uit het lichaam worden verwijderd. c) ReumatoÃ¯de artritis MabThera wordt gebruikt bij de behandeling van reumatoÃ¯de artritis. ReumatoÃ¯de artritis is een ziekte van de gewrichten. B lymfocyten zijn betrokken bij het veroorzaken van sommige symptomen die u kan hebben. MabThera wordt gebruikt om reumatoÃ¯de artritis te behandelen bij mensen die al andere geneesmiddelen geprobeerd hebben, maar die ofwel niet meer werken of die niet goed genoeg gewerkt hebben. MabThera wordt meestal gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel dat methotrexaat heet. 73 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MABTHERA GEBRUIKT Gebruik MabThera niet - als u allergisch bent voor rituximab, of voor andere eiwitten, of voor een van de andere bestanddelen in de oplossing. - als u een actieve infectie heeft Als u hierover twijfelt, vraag dan uw arts. Uw arts zal u hier dan verder over informeren. Vertel uw arts voor uw behandeling met MabThera - als u denkt dat u nu een hepatitis infectie heeft of die in het verleden gehad heeft. In enkele gevallen kunnen patiÃ«nten die hepatitis B hebben gehad mogelijk een opleving van hepatitis krijgen, hetgeen in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn. PatiÃ«nten met een voorgeschiedenis van Hepatitis B-infectie zullen nauwgezet gecontroleerd worden door hun arts op signalen van actieve hepatitis B. - als u behandeld wordt voor hoge bloeddruk. Het is mogelijk dat u gevraagd wordt om 12 uur voorafgaand aan de infusie van MabThera uw geneesmiddelen niet in te nemen. Sommige patiÃ«nten hebben een daling van hun bloeddruk gedurende de infusie. - als u ooit een hartaandoening gehad heeft (zoals angina, hartritmestoornissen of hartfalen) of in het verleden ademhalingsmoeilijkheden gehad heeft. Uw arts zal mogelijk speciale voorzorgsmaatregelen treffen gedurende uw behandeling met MabThera (in elk van de bovenstaande gevallen). Wees extra voorzichtig met MabThera - vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt die uw immuunsysteem mogelijk kunnen beÃ¯nvloeden, zoals chemotherapie of immunosuppresieve middelen. Als u reumatoÃ¯de artritis heeft vertel dan ook aan uw arts - als u een infectie heeft, zelfs als het een milde infectie is zoals een verkoudheid. De cellen die door MabThera getroffen worden, helpen u te beschermen tegen infecties. U zal moeten wachten totdat de infectie voorbij is voordat u MabThera toegediend krijgt. Vertel uw arts ook als u veel infecties heeft gehad in het verleden of lijdt aan ernstige infecties - als u denkt dat u binnenkort vaccinaties nodig heeft, inclusief vaccinaties die nodig zijn om naar andere landen te reizen. Sommige vaccinaties moeten niet tegelijkertijd met MabThera gegeven worden, of niet in de maanden nadat u MabThera toegediend gekregen heeft. Uw arts zal controleren of u vaccinaties nodig heeft voordat u MabThera toegediend krijgt. Op dit moment is er weinig informatie over het gebruik van MabThera bij kinderen en adolescenten. Als u jonger bent dan 18 jaar dan moet u of uw ouder/verzorger aan uw arts vragen of MabThera voor u geschikt is. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Voordat u met de behandeling begint, moet uw arts weten of u andere geneesmiddelen gebruikt (inclusief middelen die u heeft gekocht bij een drogist of supermarkt). Dit is zeer belangrijk, omdat door het gelijktijdig gebruik van meer dan Ã©Ã©n geneesmiddel de werking van deze geneesmiddelen versterkt of verzwakt kan worden. MabThera mag niet samen met andere middelen gebruikt worden tenzij uw arts hiervoor toestemming heeft gegeven. Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Dit omdat MabThera een antilichaam is en de placenta kan passeren en invloed kan hebben op uw baby. Als u een vrouw bent in de vruchtbare leeftijd, moet u een doeltreffende methode van anticonceptie toepassen tijdens en tot 12 maanden na de behandeling met MabThera. 74 Het is mogelijk dat MabThera in de moedermelk komt en daarom dient u geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met MabThera. Rijvaardigheid en het bedienen van machines Het is niet bekend of MabThera invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. 3. HOE WORDT MABTHERA GEBRUIKT MabThera is een infusie die direct in uw aderen toegediend wordt. U zal geobserveerd worden door een bevoegde verpleegkundige gedurende de toediening van MabThera in geval u bijwerkingen krijgt tijdens de infusie. Voordat u de infusie toegediend krijgt, zult u geneesmiddelen krijgen om mogelijke reacties op MabThera te voorkomen of te verminderen. a) als u behandeld wordt voor non-Hodgkin lymfoom Als u behandeld wordt met alleen MabThera dan krijgt u uw infusies met wekelijkse intervallen, in totaal vier infusies (dag 1, 8, 15 en 22), zodat een behandelingskuur gewoonlijk 22 dagen duurt. Herhaalde behandelingskuren met MabThera zijn mogelijk. Als u behandeld wordt met MabThera in combinatie met andere geneesmiddelen, dan krijgt u de infusie met MabThera op dezelfde dag toegediend als de andere geneesmiddelen, die gewoonlijk 8 keer toegediend worden met intervallen van 3 weken. Als u goed gereageerd heeft op de behandeling en verder behandeld wordt met MabThera als continue (onderhouds-) behandeling, dan zult u gedurende 2 jaar iedere 3 maanden een infusie met MabThera ontvangen. Het is mogelijk dat uw arts het aantal infusies wijzigt, afhankelijk van uw ziekte. b) als u behandeld wordt voor chronische lymfatische leukemie Wanneer u behandeld wordt met MabThera in combinatie met chemotherapie dan ontvangt u MabThera infusies op dag 0 van cyclus 1, dan dag 1 van elke cyclus gedurende 6 cycli in totaal. Elke cyclus duurt 28 dagen. De chemotherapie dient na de MabThera infusie gegeven te worden. Uw arts bepaalt of u gelijktijdig ondersteunende therapie dient te krijgen. c) als u behandeld wordt voor reumatoÃ¯de artritis Elke behandelingskuur bestaat uit twee aparte infusies die ten minste twee weken van elkaar worden gegeven. Vervolg behandelingskuren met MabThera zijn mogelijk. Afhankelijk van de symptomen van uw ziekte beslist uw arts wanneer u weer MabThera toegediend moet krijgen. Dit kan na enkele maanden zijn. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MabThera bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.De meeste bijwerkingen zijn van milde tot matige aard, maar enkele kunnen ernstig zijn en behandeling vereisen. Zelden zijn sommige van deze reacties fataal geweest. Infusiereacties Tijdens of in de eerste 2 uur na de eerste infusie kunnen koorts, rillingen en beven ontstaan. Sommige patiÃ«nten krijgen, minder frequent, last van blaren op de huid en jeuk, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn, ademhalingsmoeilijkheden, zwelling van de tong en in de keel, jeukende neus of loopneus, braken, opvliegers of een onregelmatige hartslag. Als u een hartaandoening of angina heeft, dan kunnen deze reacties verergeren. Vertel het direct aan diegene die u de infusie geeft als u een van deze symptomen krijgt, omdat het nodig zou kunnen zijn om de infusie te vertragen of tijdelijk te onderbreken. Het kan nodig zijn dat u behandeld moet worden met een antihistaminicum of paracetamol. Wanneer de symptomen verdwijnen of verbeteren kan de infusie hervat worden. Het is minder waarschijnlijk dat deze reacties optreden na de tweede infusie. 75 Infecties Vertel het uw arts na uw behandeling met MabThera als u symptomen krijgt van een infectie, zoals bijvoorbeeld koorts, hoest, pijn in de keel, brandende pijn tijdens het urineren, of wanneer u zich zwak of niet lekker gaat voelen. Het kan voorkomen dat u gemakkelijker infecties krijgt na behandeling met MabThera. Dit is vaak een verkoudheid, maar ook longontsteking of urineweginfecties zijn voorgekomen. Zeer zelden kregen enkele patiÃ«nten die MabThera gebruiken een ernstige herseninfectie die dodelijk was. Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u last heeft vam geheugenverlies, moeite met nadenken, moeite met lopen of als uw gezichtsvermogen minder wordt. Andere reacties a) als u behandeld wordt voor non-Hodgkin lymfoom of chronische lymfatische leukemie De zeer vaak gemelde bijwerkingen van MabThera (gemeld door meer dan 1 van de 10 zijn: â¢ infecties zoals pneumonie (bacterieel) en herpes (viraal) of ontsteking van de luchtwegen (bronchitis) â¢ laag aantal witte bloedcellen, met of zonder koorts â¢ allergische reacties na infusie â¢ misselijkheid â¢ huiduitslag, jeuk, kale plekken op de schedel, koorts, rillingen, lichamelijke zwakte, hoofdpijn â¢ verminderde immuniteit (afname van IgG waarden) Vaak voorkomende bijwerkingen (gemeld door meer dan 1 van de 100 patiÃ«nten) zijn: â¢ Infecties zoals sepsis en pneumonie (bacterieel), herpes (viraal) of candidaal (schimmel), luchtweginfectie en infectie van de bijholtes, of andere algemene infecties van onbekende oorzaak. â¢ Laag aantal rode bloedcellen., laag aantal bloedplaatjes, verlaagd aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes â¢ Allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) â¢ Hoge bloedsuiker spiegels, gewichtsverlies, vochtophoping in het gezicht en lichaam, verhoogde bloedspiegels van het enzym (LDH), laag calciumgehalte â¢ Vreemd gevoel van de huid zoals een verdoofd gevoel, tintelingen, prikkelingen, brandend gevoel, een kruipende sensatie van de huid, een verminderd gevoel.Onrustig gevoel, moeilijk in slaap kunnen vallen, rood worden van het gezicht en het ontstaan van blauwe plekken als gevolg van vaatverwijding, duizeligheid, opwinding. â¢ Een toegenomen traanproductie, secretie en afscheidingstoornissen ontsteking van het oog (conjunctivitis) â¢ Rinkelende geluiden in het oor, oorpijn â¢ Hartaandoeningen (hartinfarct, onregelmatige hartritme, uitzonderlijk snel hartritme) â¢ Verhoogde of verlaagde bloeddruk, een daling van de bloeddruk vanuit een rechtopstaande positie â¢ Ontsteking, irritatie en/of benauwd gevoel van de longen, keel en/of bijholtes, kortademigheid, te weinig zuurstof die de organen van het lichaam bereikt, hoesten â¢ Braken, diarree, buikpijn, irritatie en/of ulceraties van de keel en mond, moeilijk kunnen slikken, verstopping, gestoorde spijsvertering,. Verandering in eetpatroon: verminderde hoeveelheid voedsel die wordt gegeten en daardoor een gevaarlijk gewichtsverlies. â¢ Huidaandoeningen, brandend gevoel van de huid, jeuk, toegenomen zweten, nachtelijk zweten. â¢ Skeletspierstelselaandoeningen, voortdurend verhoogde basisspanning van de spieren, pijn, gewrichtspijn, spierpijn, rug- en nekpijn. â¢ Algemene aandoeningen, tumorpijn, zichtbaar rood worden in het gezicht en op andere plaatsen van de huid, algemeen ongmakkelijk gevoel, griep, vermoeidhied, trillen, multi-orgaan falen 76 Soms voorkomende bijwerkingen van MabThera (gemeld door meer dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) zijn: â¢ stollingsstoornissen, daling in de aanmaak van bloedcellen, autoimmuun vermindering van rode bloedcellen, gezwollen/vergrote lymfeklieren â¢ neerslachtige stemming en verminderde interesse of plezier in normale activiteiten, nervositeit â¢ smaakstoornis â¢ hartaandoeningen (hartaanval, afwijkende snel hartkloppen, verminderde snelheid van hartkloppen, onregelmatige hartritme, pijn op de borst) â¢ ontsteking, irritatie en/of benauwdheid van de longen, astma, kortademigheid â¢ vergroting van de buikholte â¢ pijn op de infusieplaats b) als u behandeld wordt voor reumatoÃ¯de artritis Enkele andere minder frequente bijwerkingen kunnen optreden waaronder: buikpijn, rugpijn, pijn op de borst, spier- of gewrichtspijn, pijn op de plek van de infusie (waar de infusie in uw ader gaat), zich niet lekker voelen, bloeddrukveranderingen, veranderingen in de hartslag, diarree, indigestie, kramp, duizeligheid, tintelingen of doof gevoel, angst, nervositeit, hoest, waterige of rode ogen, jeukende neus/loopneus, zweten, bijholte-ontsteking. Bij enkele patiÃ«nten ontstaan veranderingen in de bloedtesten waaronder een daling van het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of beide. Als u MabThera in combinatie met andere geneesmiddelen krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die bij u optreden het gevolg zijn van de andere geneesmiddelen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MABTHERA Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Gebruik MabThera niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2 â 8 Â° C). Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MabThera - De werkzame stof van MabThera is rituximab. De injectieflacon bevat 100 mg rituximab (10 mg/ml). - De overige ingrediÃ«nten zijn natriumcitraat, polysorbaat 80, natriumchloride, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet MabThera er uit en wat is de inhoud van de verpakking MabThera is een heldere, kleurloze oplossing en wordt geleverd als een concentraat voor oplossing voor infusie. Injectieflacons van 10 ml zijn beschikbaar in een verpakking met 2 injectieflacons 77 Registratiehouder en fabrikant Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. TÃ©l/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44 MagyarorszÃ¡g Roche (MagyarorszÃ¡g) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 Ä eskÃ¡ republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Malta (See United Kingdom) Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Eesti Ãsterreich Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380 Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Roche (Hellas) A.E. Î¤Î·Î»: +30 210 61 66 100 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 EspaÃ±a Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Portugal Roche FarmacÃªutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 France Roche TÃ©l: +33 (0) 1 46 40 50 00 RomÃ¢nia Roche RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Slovenija Roche farmacevtska druÅ¾ ba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 78 Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.Î£ÏÎ±Î¼Î¬ÏÎ·Ï & Î£Î¹Î± ÎÏÎ´. Î¤Î·Î»: +357 - 22 76 62 76 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: 370 5 2546799 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 79 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MabThera 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie rituximab Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nogmaals te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MabThera en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MabThera gebruikt 3. Hoe wordt MabThera gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MabThera 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MABTHERA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MabThera bevat een antilichaam (rituximab), dit is een soort eiwit. Rituximab bindt aan het oppervlak van een type witte bloedcel, de B lymfocyt. Wanneer rituximab aan het oppervlak van deze cel bindt, zorgt het ervoor dat deze cel afsterft. MabThera kan gebruikt worden voor de behandeling van twee verschillende aandoeningen. Uw arts kan MabThera voorschrijven voor de behandeling van: a) Non-Hodgkin lymfoom Non-Hodgkin lymfoom is een ziekte van het lymfatisch stelsel. B lymfocyten zijn betrokken bij het veroorzaken van sommige symptomen die u kunt hebben. MabThera kan alleen gebruikt worden, of met andere geneesmiddelen die uw arts u voor zou kunnen schrijven om uw ziekteverschijnselen te verminderen. MabThera kan gebruikt worden als een doorlopende behandeling (onderhoudstherapie) gedurende 2 jaar voor patiÃ«nten die goed op inductiebehandeling gereageerd hebben. b) Chronische lymfatische leukemie Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen. CLL beÃ¯nvloedt een bepaalde lymfocyt, de B cel, die ontstaat in het beenmerg en zich ontwikkelt in de lymfeklieren. PatiÃ«nten met CLL hebben te veel afwijkende lymfocyten, die zich voornamelijk opstapelen in het beenmerg en in het bloed. Het toenemend aantal van deze afwijkende B-lymfocyten, veroorzaakt de symptomen die u mogelijk kan hebben. MabThera in combinatie met chemotheraptie vernietigt deze cellen die uiteindelijk door middel van biologische processen uit het lichaam worden verwijderd c) ReumatoÃ¯de artritis ReumatoÃ¯de artritis is een ziekte van de gewrichten. B lymfocyten zijn betrokken bij het veroorzaken van sommige symptomen die u kunt hebben. MabThera wordt gebruikt om reumatoÃ¯de artritis te behandelen bij mensen die al andere geneesmiddelen geprobeerd hebben, maar die ofwel niet meer werken of die niet goed genoeg gewerkt hebben. MabThera wordt meestal gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel dat methotrexaat heet. 80 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MABTHERA GEBRUIKT Gebruik MabThera niet - als u allergisch bent voor rituximab, of voor andere eiwitten, of voor een van de andere bestanddelen in de oplossing. - als u een actieve infectie heeft. Als u hierover twijfelt, vraag dan uw arts. Uw arts zal u hier dan verder over informeren. Vertel uw arts voor uw behandeling met MabThera - als u denkt dat u nu een hepatitis infectie heeft of die in het verleden gehad heeft. In enkele gevallen kunnen patiÃ«nten die hepatitis B hebben gehad mogelijk een opleving van hepatitis krijgen, hetgeen in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn.. PatiÃ«nten met een voorgeschiedenis van Hepatitis B-infectie zullen nauwgezet gecontroleerd worden door hun arts op signalen van actieve hepatitis B. - als u behandeld wordt voor hoge bloeddruk. Het is mogelijk dat u gevraagd wordt om 12 uur voorafgaand aan de infusie van MabThera uw geneesmiddelen niet in te nemen. Sommige patiÃ«nten hebben een daling van hun bloeddruk gedurende de infusie. - als u ooit een hartaandoening gehad heeft (zoals angina, hartritmestoornissen of hartfalen) of in het verleden ademhalingsmoeilijkheden gehad heeft. Uw arts zal mogelijk speciale voorzorgsmaatregelen treffen gedurende uw behandeling met MabThera (in elk van de bovenstaande gevallen). Wees extra voorzichtig met MabThera - vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt die uw immuunsysteem mogelijk kunnen beÃ¯nvloeden, zoals chemotherapie of immunosuppresieve middelen. Als u reumatoÃ¯de artritis heeft vertel dan ook aan uw arts - als u een infectie heeft, zelfs als het een milde infectie is zoals een verkoudheid. De cellen die door MabThera getroffen worden, helpen u te beschermen tegen infecties. U zal moeten wachten totdat de infectie voorbij is voordat u MabThera toegediend krijgt. Vertel uw arts ook als u veel infecties heeft gehad in het verleden of lijdt aan ernstige infecties - als u denkt dat u binnenkort vaccinaties nodig heeft, inclusief vaccinaties die nodig zijn om naar andere landen te reizen. Sommige vaccinaties moeten niet tegelijkertijd met MabThera gegeven worden, of niet in de maanden nadat u MabThera toegediend gekregen heeft. Uw arts zal controleren of u vaccinaties nodig heeft voordat u MabThera toegediend krijgt. Op dit moment is er weinig informatie over het gebruik van MabThera bij kinderen en adolescenten. Als u jonger bent dan 18 jaar dan moet u of uw ouder/verzorger aan uw arts vragen of MabThera voor u geschikt is. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Voordat u met de behandeling begint, moet uw arts weten of u andere geneesmiddelen gebruikt (inclusief middelen die u heeft gekocht bij een drogist of supermarkt). Dit is zeer belangrijk, omdat door het gelijktijdig gebruik van meer dan Ã©Ã©n geneesmiddel de werking van deze geneesmiddelen versterkt of verzwakt kan worden. MabThera mag niet samen met andere middelen gebruikt worden tenzij uw arts hiervoor toestemming heeft gegeven. Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Dit omdat MabThera een antilichaam is en de placenta kan passeren en invloed kan hebben op uw baby. Als u een vrouw bent in de vruchtbare leeftijd, moet u een doeltreffende methode van anticonceptie toepassen tijdens en tot 12 maanden na de behandeling met MabThera. 81 Het is mogelijk dat MabThera in de moedermelk komt en daarom dient u geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met MabThera. Rijvaardigheid en het bedienen van machines Het is niet bekend of MabThera invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. 3. HOE WORDT MABTHERA GEBRUIKT MabThera is een infusie die direct in uw aderen toegediend wordt. U zal geobserveerd worden door een bevoegde verpleegkundige gedurende de toediening van MabThera in geval u bijwerkingen krijgt tijdens de infusie. Voordat u de infusie toegediend krijgt, zult u geneesmiddelen krijgen om mogelijke reacties op MabThera te voorkomen of te verminderen. a) als u behandeld wordt voor non-Hodgkin lymfoom Als u behandeld wordt met alleen MabThera dan krijgt u uw infusies met wekelijkse intervallen, in totaal vier infusies (dag 1, 8, 15 en 22), zodat een behandelingskuur gewoonlijk 22 dagen duurt. Herhaalde behandelingskuren met MabThera zijn mogelijk. Als u behandeld wordt met MabThera in combinatie met andere geneesmiddelen, dan krijgt u de infusie met MabThera op dezelfde dag toegediend als de andere geneesmiddelen, die gewoonlijk 8 keer toegediend worden met intervallen van 3 weken. Als u goed gereageerd heeft op de behandeling en verder behandeld wordt met MabThera als continue (onderhouds-) behandeling, dan zult u gedurende 2 jaar iedere 3 maanden een infusie met MabThera ontvangen. Het is mogelijk dat uw arts het aantal infusies wijzigt, afhankelijk van uw ziekte. b) als u behandeld wordt voor chronische lymfatische leukemie Wanneer u behandeld wordt met MabThera in combinatie met chemotherapie dan ontvangt u MabThera infusies op dag 0 van cyclus 1, dan dag 1 van elke cyclus gedurende 6 cycli in totaal. Elke cyclus duurt 28 dagen. De chemotherapie dient na de MabThera infusie gegeven te worden. Uw arts bepaalt of u gelijktijdig ondersteunende therapie dient te krijgen. c) als u behandeld wordt voor reumatoÃ¯de artritis Elke behandelingskuur bestaat uit twee aparte infusies die ten minste twee weken van elkaar worden gegeven. Vervolg behandelingskuren met MabThera zijn mogelijk. Afhankelijk van de symptomen van uw ziekte beslist uw arts wanneer u weer MabThera toegediend moet krijgen. Dit kan na enkele maanden zijn. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MabThera bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. De meeste bijwerkingen zijn van milde tot matige aard, maar enkele kunnen ernstig zijn en behandeling vereisen. Zelden zijn sommige van deze reacties fataal geweest. Infusiereacties Tijdens of in de eerste 2 uur na de eerste infusie kunnen koorts, rillingen en beven ontstaan. Sommige patiÃ«nten krijgen, minder frequent, last van blaren op de huid en jeuk, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn, ademhalingsmoeilijkheden, zwelling van de tong en in de keel, jeukende neus of loopneus, braken, opvliegers of een onregelmatige hartslag. Als u een hartaandoening of angina heeft, dan kunnen deze reacties verergeren. Vertel het direct aan diegene die u de infusie geeft als u een van deze symptomen krijgt, omdat het nodig zou kunnen zijn om de infusie te vertragen of tijdelijk te onderbreken. Het kan nodig zijn dat u behandeld moet worden met een antihistaminicum of paracetamol. Wanneer de symptomen verdwijnen of verbeteren kan de infusie hervat worden. Het is minder waarschijnlijk dat deze reacties optreden na de tweede infusie. 82 Infecties Vertel het uw arts na uw behandeling met MabThera als u symptomen krijgt van een infectie, zoals bijvoorbeeld koorts, hoest, pijn in de keel, brandende pijn tijdens het urineren, of wanneer u zich zwak of niet lekker gaat voelen. Het kan voorkomen dat u gemakkelijker infecties krijgt na behandeling met MabThera. Dit is vaak een verkoudheid, maar ook longontsteking of urineweginfecties zijn voorgekomen. Zeer zelden kregen enkele patiÃ«nten die MabThera gebruiken een ernstige herseninfectie die dodelijk was. Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u last heeft vam geheugenverlies, moeite met nadenken, moeite met lopen of als uw gezichtsvermogen minder wordt. Andere reacties a) als u behandeld wordt voor non-Hodgkin lymfoom of chronische lymfatische leukemie Zeer vaak voorkomende bijwerkingen van MabThera (gemeld door meer dan 1 van de 10 zijn: â¢ infecties zoals pneumonie (bacterieel) en herpes (viraal) of ontsteking van de luchtwegen (bronchitis) â¢ laag aantal witte bloedcellen, met of zonder koorts â¢ allergische reacties na infusie â¢ misselijkheid â¢ huiduitslag, jeuk, kale plekken op de schedel, koorts, rillingen, lichamelijke zwakte, hoofdpijn â¢ verminderde immuniteit (afname van IgG waarden) Vaak voorkomende bijwerkingen (gemeld door meer dan 1 van de 100 patiÃ«nten) zijn: â¢ Infecties zoals sepsis en pneumonie (bacterieel), herpes (viraal) of candidaal (schimmel), luchtweginfectie en infectie van de bijholtes, of andere algemene infecties van onbekende oorzaak. â¢ Laag aantal rode bloedcellen., laag aantal bloedplaatjes, verlaagd aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes â¢ Allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) â¢ Hoge bloedsuikerspiegels, gewichtsverlies, vochtophoping in het gezicht en lichaam, verhoogde bloedspiegels van het enzym (LDH), laag calciumgehalte â¢ Vreemd gevoel van de huid zoals een verdoofd gevoel, tintelingen, prikkelingen, brandend gevoel, een kruipende sensatie van de huid, een verminderd gevoel.Onrustig gevoel, slapeloosheid, rood worden van het gezicht en het ontstaan van blauwe plekken als gevolg van vaatverwijding, duizeligheid, opwinding. â¢ Een toegenomen traanproductie, secretie en afscheidingsstoornissen, ontsteking van het oog (conjunctivitis) â¢ Rinkelende geluiden in het oor, oorpijn â¢ Hartaandoeningen (hartinfarct, onregelmatige hartritme, uitzonderlijk snel hartritme) â¢ Verhoogde of verlaagde bloeddruk, een daling van de bloeddruk vanuit een rechtopstaande positie. â¢ Ontsteking, irritatie en/of strak gevoel van de longen, keel en/of bijholtes, kortademigheid, te weinig zuurstof die de organen van het lichaam bereikt, hoesten â¢ Braken, diarree, buikpijn, irritatie en/of ulceratie van de keel en mond, moeilijk kunnen slikken, verstopping, gestoorde spijsvertering,. Verandering in eetpatroon: verminderde hoeveelheid voedsel die wordt gegeten en daardoor een gevaarlijk gewichtsverlies. â¢ Huidaandoeningen, brandend gevoel van de huid, jeuk, toegenomen zweten, nachtelijk zweten. â¢ Skeletspierstelselaandoeningen, voortdurend verhoogde basisspanning van de spieren, pijn, gewrichtspijn, spierpijn, rug- en nekpijn. â¢ Algemene aandoeningen, tumorpijn, zichtbaar rood worden in het gezicht en op andere plaatsen van de huid, algemeen ongmakkelijk gevoel, griep, vermoeidhied, trillen, multi-orgaan falen 83 Soms voorkomende bijwerkingen van MabThera (gemeld door meer dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) zijn: â¢ stollingsstoornissen, daling in de aanmaak van bloedcellen, autoimmuun vermindering van rode bloedcellen, gezwollen/vergrote lymfeklieren â¢ neerslachtige stemming en verminderde interesse of plezier in normale activiteiten, nervositeit â¢ smaakstoornis â¢ hartaandoeningen (hartaanval, afwijkende snel hartkloppen, verminderde snelheid van hartritme, onregelmatig hartritme, pijn op de borst) â¢ ontsteking, irritatie en/of benauwdheid van de longen, astma, kortademigheid â¢ vergroting van de buikholte â¢ pijn op de infusieplaats b) als u behandeld wordt voor reumatoÃ¯de artritis Enkele andere minder frequente bijwerkingen kunnen optreden waaronder: buikpijn, rugpijn, pijn op de borst, spier- of gewrichtspijn, pijn op de plek van de infusie (waar de infusie in uw ader gaat), zich niet lekker voelen, bloeddrukveranderingen, veranderingen in de hartslag, diarree, indigestie, kramp, duizeligheid, tintelingen of doof gevoel, angst, nervositeit, hoest, waterige of rode ogen, jeukende neus/loopneus, zweten, bijholte-ontsteking. Bij enkele patiÃ«nten ontstaan veranderingen in de bloedtesten waaronder een daling van het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of beide. Als u MabThera in combinatie met andere geneesmiddelen krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die bij u optreden het gevolg zijn van de andere geneesmiddelen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MABTHERA Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Gebruik MabThera niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2 â 8 Â° C). Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MabThera - De werkzame stof van MabThera is rituximab. De injectieflacon bevat 500 mg rituximab (10 mg/ml). - De overige ingrediÃ«nten zijn natriumcitraat, polysorbaat 80, natriumchloride, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet MabThera er uit en wat is de inhoud van de verpakking MabThera is een heldere, kleurloze oplossing en wordt geleverd als een concentraat voor oplossing voor infusie. De verpakking bevat 1 injectieflacon van 50 ml. 84 Registratiehouder en fabrikant Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79630Grenzach-Wyhlen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. TÃ©l/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44 MagyarorszÃ¡g Roche (MagyarorszÃ¡g) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 Ä eskÃ¡ republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Malta (See United Kingdom) Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Eesti Ãsterreich Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380 Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Roche (Hellas) A.E. Î¤Î·Î»: +30 210 61 66 100 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 EspaÃ±a Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Portugal Roche FarmacÃªutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 France Roche TÃ©l: +33 (0) 1 46 40 50 00 RomÃ¢nia Roche RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Slovenija Roche farmacevtska druÅ¾ ba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 85 Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.Î£ÏÎ±Î¼Î¬ÏÎ·Ï & Î£Î¹Î± ÎÏÎ´. Î¤Î·Î»: +357 - 22 76 62 76 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 86	human medication	Mabthera
BIJLAGE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEIMPLEMENTEERD 1 â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEIMPLEMENTEERD De lidstaten dienen te garanderen dat de instructieprogrammaâ s voor artsen, gezondheidswerkers en patiÃ«nten de maatregelen a) tot en met m) omvatten zoals hieronder aangegeven, en dat deze geschikt zijn voor het beoogde effect, nl. om de ongewenste voorvallen die verband houden met de intravitreale injectieprocedure (bv. endoftalmitis) tot een minimum te beperken, vÃ³Ã³rdat het product op de markt wordt gebracht. â¢ Een instructieprogramma voor artsen en gezondheidswerkers dat erop is gericht het risico tot een minimum te beperken en bij te dragen tot een veilig en doeltreffend gebruik van het product. Het plan dient te bestaan uit maatregelen die erop zijn gericht ongewenste voorvallen, die verband houden met de intravitreale injectieprocedure (bv. endoftalmitis), tot een minimum te beperken door het geven van een adequate instructie over: a) De intravitreale injectieprocedure zoals deze werd uitgevoerd in de cruciale belangrijkste studies b) Steriele technieken om het risico van infecties tot een minimum te beperken c) Het gebruik van antibiotica d) Het gebruik van povidon-jood e) Het uitvoeren van scrubs van het ooglid f) Het gebruik van anaesthetica voor het comfort van de patiÃ«nt g) Technieken voor de intravitreale injectie h) Behandeling van de oogboldruk i) Behandeling van endoftalmitis j) Het begrijpen van de risicofactoren die betrokken zijn bij het ontstaan van endoftalmitis k) Het melden van ernstige ongewenste voorvallen â¢ Een instructieplan voor patiÃ«nten, dat erop is gericht het risico tot een minimum te beperken en bij te dragen tot een veilig en doeltreffend gebruik van het product. Dit plan dient maat- regelen te omvatten die adequate instructie geven over: l) De belangrijkste signalen en symptomen van ernstige ongewenste voorvallen die verband houden met de intravitreale injectieprocedure m) Wanneer onmiddellijk contact dient te worden opgenomen met de gezondheidswerker. 2 European Medicines Agency EMEA/H/C/620 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MACUGEN EPAR samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw gezondheidstoestand, ziekte of behandeling. Wat is Macugen? Macugen is een oplossing voor intravitreale injectie (injectie in het oog). Het wordt toegediend door een oogheelkundige (oogspecialist) die ervaring heeft in het toedienen van dergelijke injecties. Macugen bevat de werkzame stof pegaptanibnatrium.Waarvoor wordt Macugen gebruikt? Macugen wordt gebruikt om patiÃ«nten met de natte vorm van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) te behandelen. Deze ziekte leidt tot een verlies van het gezichtsvermogen als gevolg van beschadiging van het centrale deel van het netvlies (de macula) aan de achterkant van het oog. De macula stelt het oog in staat tot het fijn centraal zicht dat nodig is voor activiteiten zoals autorijden, kleine letters lezen en andere gelijkwaardige taken. In de natte vorm van AMD groeien er abnormale bloedvaatjes onder het netvlies en de macula, die kunnen bloeden en lekken. Dit veroorzaakt verlies van het gezichtsvermogen. AMD komt zelden voor bij personen jonger dan 55 jaar. Het komt frequenter voor bij personen van 75 jaar of ouder (1 op 20 personen uit deze leeftijdsgroep lijdt aan AMD). Hoe wordt Macugen gebruikt? Macugen wordt toegediend via een injectie in het aangetaste oog, eenmaal in de 6 weken. Macugen moet worden toegediend door een oogheelkundige die ervaring heeft in het geven van dergelijke injecties. VÃ³Ã³r elke injectie wordt een lokaal anaestheticum toegediend om pijn bij het injecteren te vermijden. Om een ooginfectie te voorkomen, worden antibiotische oogdruppels toegediend vÃ³Ã³r en na de Macugen-injectie. Hoe werkt Macugen? Macugen blokkeert een substantie die VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor) wordt genoemd, die de bloedvaten doet groeien en aldus veroorzaakt dat ze opzwellen en lekken. Van al deze effecten wordt aangenomen dat ze de ziekte verergeren. Macugen blokkeert deze factor zodat de bloedvaten minder groeien, waardoor ze minder gaan bloeden en lekken. Hoe is Macugen onderzocht? Macugen werd onderzocht in twee grote klinische studies. De studies omvatten 1190 patiÃ«nten en duurden twee jaar. De veiligheid en doeltreffendheid van drie verschillende doses Macugen werden onderzocht (0,3 mg, 1 mg en 3 mg). Deze werden vergeleken met de normale behandeling die bestond 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 8613 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged uit een schijnbehandeling (controlegroep - precies dezelfde procedure met zonder het gebruik van Macugen en zonder het gebruik van een naald). Tijdens de studies was het gebruik van fotodynamische therapie boven op de Macugen/schijnbehandeling toegestaan. Welke voordelen bleek Macugen tijdens de studies te hebben? Na Ã©Ã©n jaar behandeling, had de groep van patiÃ«nten die behandeld werd met Macugen 0,3 mg en 1 mg minder last van verlies van gezichtsvermogen, in vergelijking met de controlegroep. Deze verbetering hield aan bij de patiÃ«nten die gedurende 2 jaar Macugen toegediend kregen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Macugen in? De meest voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op 10 patiÃ«nten in klinische studies) zijn oogproblemen die eerder door de injectie worden veroorzaakt dan door het medicijn zelf. Zo kan bijvoorbeeld de druk in het oog tijdelijk verhogen; uw oogarts zal hierop letten na de injectie en zal, indien nodig, de nodige maatregelen ondernemen. In sommige gevallen kan endoftalmitis (een infectie binnenin het oog) optreden na behandeling met Macugen. Het is belangrijk dat dit soort infectie zo snel mogelijk wordt behandeld. De symptomen van deze infectie en wat er moet gebeuren indien een patiÃ«nt deze symptomen vertoont, staan uitgelegd in de bijsluiter. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de bijwerkingen die in samenhang met Macugen gerapporteerd zijn. Macugen mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten die een infectie hebben of zouden kunnen hebben in of rond het oog. Macugen mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor pegaptanibnatrium of enig ander bestanddeel van het middel. In zeldzame gevallen werden ernstige allergische reacties gezien na de injectie. De bijsluiter raadt patiÃ«nten aan hun arts in te lichten indien zij allergisch denken te zijn voor Ã©Ã©n van de bestanddelen. Waarom is Macugen goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat patiÃ«nten met AMD na 1 jaar behandeling met Macugen (0,3 mg of 1 mg) minder last hadden van verlies van gezichtsvermogen in vergelijking met patiÃ«nten die een schijnbehandeling hadden gekregen. Aangezien de effecten van Macugen 0,3 mg en 1 mg bijna identiek zijn, werd de lagere dosis van 0,3 mg goedgekeurd. Het is belangrijk om zich te realiseren dat Macugen het verlies van gezichtsvermogen enkel matig vertraagt, maar dat deze ziekte ernstig is en dat andere behandelingen dus nog nodig zijn. Het CHMP heeft besloten dat de voordelen van Macugen groter zijn dan de risicoâ s en dat een vergunning voor het in de handel brengen van Macugen moet worden verleend (uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar). Welke maatregelen moeten worden genomen om de aan het gebruik van Macugen verbonden risicoâ s te minimaliseren? De firma die Macugen produceert zal opleidingen verschaffen aan artsen (om de risicoâ s met betrekking tot de injecties in het oog tot een minimum te beperken) en voor patiÃ«nten (zodat ze ernstige bijwerkingen kunnen herkennen, en weten wanneer ze dringend een dokter dienen te raadplegen). De firma zal ook onderzoeken of sommige patiÃ«nten een groter risico lopen op bijwerkingen in vergelijking met anderen. Overige informatie over Macugen: De Europese Commissie heeft op 31 januari 2006 voor Macugen een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Pfizer Limited. Klik hier voor het volledige EPAR voor Macugen. Deze samenvatting is het laatst bijgewerkt in 1-2006. Â©EMEA 2006 2/2 Farmaceutische EU-nummer Fantasienaam Sterkte vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkingsgrootte EU/1/05/325/002 Macugen 0,3 mg Oplossing voor injectie Intravitreaal gebruik Voorgevulde injectiespuit (glas) 90 Âµl 1 voorgevulde injectiespuit met vooraf aangebrachte zuiger, zonder naald BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN -1- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Macugen 0,3 mg oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een voorgevulde injectiespuit voor eenmalig gebruik die 1,65 mg pegaptanibnatrium levert, overeenkomend met 0,3 mg van de vrije zuurvorm van het oligonucleotide in een nominaal volume van 90 microliter. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Macugen is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening UITSLUITEND VOOR INTRAVITREAAL GEBRUIK. De behandeling met Macugen is uitsluitend voor intravitreale injectie en dient te worden toegediend door oogartsen met ervaring in het toedienen van intravitreale injecties. Macugen 0,3 mg dient eenmaal om de zes weken te worden toegediend (9 injecties per jaar) door intravitreale injectie in het aangetaste oog. Macugen dient vÃ³Ã³r de toediening visueel op partikels en verkleuring te worden gecontroleerd (zie rubriek 6.6). De injectieprocedure moet plaatsvinden onder aseptische omstandigheden: dit impliceert een chirurgische desinfectie van de handen, het gebruik van steriele handschoenen, een steriele doek en een steriele ooglidspreider (of equivalent), en de beschikbaarheid van steriele paracentesis (zo nodig). De medische geschiedenis van de patiÃ«nt dient zorgvuldig te worden beoordeeld op het voorkomen van overgevoeligheidsreacties voordat de intravitreale procedure wordt uitgevoerd (zie rubriek 4.4). Een adequaat anaestheticum en een topicaal breedspectrum microbicide dienen vÃ³Ã³r de injectie te worden toegediend. Na de injectie werden voorbijgaande verhogingen van de intraoculaire druk waargenomen bij met Macugen behandelde patiÃ«nten. Daarom dienen de perfusie van de oogzenuwkop en de intraoculaire druk nauwkeurig te worden gecontroleerd. PatiÃ«nten dienen tevens tijdens de twee weken na de injectie nauwkeurig op endoftalmitis te worden gecontroleerd. PatiÃ«nten dienen te worden geÃ¯nstrueerd om alle symptomen wijzend op endoftalmitis onmiddellijk te melden (zie rubriek 4.4). Indien een patiÃ«nt na 2 achtereenvolgende injecties Macugen bij de consultatie in week 12 geen behandelingsvoordeel vertoont (verlies van minder dan 15 letters aan gezichtsscherpte), dient overwogen te worden met de behandeling te stoppen of deze te onthouden. -2- Specifieke patiÃ«ntgroepen: LeverinsufficiÃ«ntie Macugen is niet onderzocht bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. Er zijn echter geen bijzondere maatregelen vereist voor deze populatie (zie rubriek 5.2). NierinsufficiÃ«ntie Macugen is niet voldoende onderzocht bij patiÃ«nten met een creatinineklaring < 20 ml/min. Er zijn echter geen bijzondere maatregelen vereist voor patiÃ«nten met een creatinineklaring boven de 20 ml/min. (zie rubriek 5.2). Kinderen en adolescenten Macugen is niet onderzocht bij patiÃ«nten jonger dan 18 jaar. Het gebruik bij kinderen en adolescenten wordt daarom niet aangeraden. Oudere patiÃ«nten: Geen bijzondere maatregelen vereist. Geslacht: Geen bijzondere maatregelen vereist. 4.3 Contra-indicaties Actieve of vermoedelijke oculaire of perioculaire infectie. Bekende overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals te verwachten is met intravitreale injecties, kan tijdelijke toename van de intraoculaire druk gezien worden. De perfusie van de oogzenuwkop dient daarom te worden gecontroleerd en een stijging van de intraoculaire druk dient adequaat na de injectie te worden behandeld. Onmiddellijke (op de dag van de injectie) of vertraagde intravitreale bloedingen kunnen na de injecties van pegaptanib optreden. De intravitreale injectieprocedures worden geassocieerd met een risico op endoftalmitis; in klinische studies met Macugen was de incidentie 0,1% per injectie. Tijdens post-marketing ervaring zijn binnen enkele uren na de intravitreale toedieningsprocedure met pegabtanib gevallen van anafylaxie/anafylactoÃ¯de reacties, waaronder angio-oedeem, waargenomen. Een directe relatie met Macugen of met een van de diverse geneesmiddelen die worden toegediend als onderdeel van de voorbereiding op de injectieprocedure, of met andere factoren is in deze gevallen niet vastgesteld. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd met Macugen. Pegaptanib wordt gemetaboliseerd door nucleasen; door het cytochroom P450 gemedieerde geneesmiddelinteracties zijn daarom onwaarschijnlijk. Twee vroege klinische studies uitgevoerd bij patiÃ«nten die Macugen alleen en in combinatie met fotodynamische therapie (PDT) toegediend kregen, lieten geen merkbaar verschil zien in de farmacokinetiek van pegaptanib in plasma. -3- 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Pegaptanib is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Hoewel er onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren is gedaan, werd er bij hoge systemische blootstelling reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico bij de mens is onbekend. Naar verwachting is de systemische blootstelling aan pegaptanib na oculaire toediening zeer laag. Toch mag Macugen tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt indien het potentiÃ«le voordeel voor de moeder het potentiÃ«le risico voor de foetus rechtvaardigt. Het is niet bekend of Macugen uitgescheiden wordt via de moedermelk. Macugen wordt niet aanbevolen tijdens de borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen PatiÃ«nten kunnen tijdelijk last hebben van wazig zien na toediening van Macugen door intravitreale injectie. Zij dienen geen voertuig te besturen of machines te bedienen tot dit voorbij is. 4.8 Bijwerkingen Macugen werd aan 892 patiÃ«nten gedurende een jaar in gecontroleerde studies toegediend (totaal aantal injecties = 7545, gemiddeld aantal injecties/patiÃ«nt = 8,5) in doses van 0,3, 1,0 en 3,0 mg. De drie doses hadden een vergelijkbaar veiligheidsprofiel. Van de 295 patiÃ«nten die gedurende een jaar met de aanbevolen dosis van 0,3 mg werden behandeld (totaal aantal injecties = 2478, gemiddeld aantal injecties/patiÃ«nt = 8,4), vertoonde 84% een ongewenst voorval dat door de onderzoekers toegeschreven werd aan de injectieprocedure, 3% een ernstig ongewenst voorval dat mogelijk gerelateerd was aan de injectieprocedure en 1% een ongewenst voorval dat mogelijk gerelateerd was aan de injectieprocedure dat leidde tot onderbreking of stopzetting van de behandeling. Zevenentwintig procent (27%) van de patiÃ«nten vertoonde een ongewenst voorval dat door de onderzoekers toegeschreven werd aan de studiemedicatie. Twee patiÃ«nten (0,7%) vertoonden ernstige ongewenste voorvallen die mogelijk gerelateerd waren aan de studiemedicatie. EÃ©n van deze patiÃ«nten had een aneurysma aortae; de andere had een loslating van de retina en een retinale bloeding hetgeen tot stopzetting van de behandeling leidde. De ernstige ongewenste voorvallen die gerapporteerd zijn bij met Macugen behandelde patiÃ«nten, omvatten endoftalmitis (12 gevallen, 1%), retinale bloeding (3 gevallen, < 1%), glasvochtbloeding (2 gevallen, < 1%) en loslating van de retina (4 gevallen, < 1%). De hierna beschreven veiligheidsgegevens omvatten alle ongewenste voorvallen samen die mogelijk gerelateerd zijn aan zowel de toedieningsprocedure als aan het geneesmiddel bij de 295 patiÃ«nten in de 0,3 mg behandelingsgroep. De ongewenste voorvallen zijn opgesomd per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100 en < 1/10) en soms (â¥ 1/1000 en < 1/100). Psychische stoornissen soms nachtmerrie, depressie Zenuwstelselaandoeningen vaak hoofdpijn Oogaandoeningen Deze oculaire ongewenste reacties werden beschouwd als mogelijk gerelateerd aan de behandeling met Macugen (ofwel aan de injectieprocedure ofwel aan Macugen), en werden voor het grootste deel beschouwd als gerelateerd aan de injectieprocedure. zeer vaak ontsteking van de voorste oogkamer, oogpijn, verhoogde intraoculaire druk, keratitis punctata, mouches volantes en troebelingen in het glasvocht -4- vaak abnormaal gevoel in het oog, cataract, conjunctivale bloeding, conjunctivale hyperemie, conjunctivaal oedeem, conjunctivitis, corneadystrofie, cornea-epitheeldefect, cornea-epitheelstoornis, cornea-oedeem, droog oog, endoftalmitis, oogsecreties, oogontsteking, oogirritatie, pruritus van het oog, roodheid van het oog, oogzwelling, ooglidoedeem, tranenvloed, maculaire degeneratie, pupilverwijding, oculair ongemak, ooghypertensie, periorbitale bloeding, fotofobie, fotopsie, retinale bloeding, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte, visusstoornissen, loslating van het glasachtig lichaam en afwijkingen van het glasvocht soms asthenopie, blefaritis, allergische conjunctivitis, afzettingen in de cornea, oogbloeding, pruritus van de oogleden, keratitis, glasvochtbloeding, zwakke pupilreflex, abrasie van de cornea, retinale exsudaten, ooglidptose, retinaal litteken, chalasie, cornea- erosie, verminderde intraoculaire druk, reactie op de injectieplaats, blaren op de injectieplaats, loslating van de retina, cornea- aandoening, occlusie van de retinale arterie, retinascheur, ectrÃ³pion, stoornis van de oogbeweging, ooglidirritatie, hyphaema, pupilstoornis, irisstoornis, oculaire icterus, uveitis anterior, afzettingen in het oog, iritis, (excavatie van de papillo van de nervus opticus), pupilmisvorming, occlusie van de retinale ader en glasvochtprolaps Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms doofheid, verergering van de ziekte van MÃ©niÃ¨re, duizeligheid Hartaandoeningen soms hartkloppingen Bloedvataandoeningen soms hypertensie, aneurysma aortae Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen vaak soms rinorroe nasofaryngitis Maagdarmstelselaandoeningen soms braken, dyspepsie Huid- en onderhuidaandoeningen soms contactdermatitis, eczeem, wijzigingen van de haarkleur, huiduitslag, pruritus, nachtelijk zweten Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms rugpijn Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen soms vermoeidheid, stijfheid, drukgevoeligheid, pijn op de borst, griepachtige ziekteverschijnselen Onderzoeken soms verhoogde gamma-glutamyltransferase activiteit Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties soms abrasie -5- Driehonderd vierenzeventig (374) patiÃ«nten kregen een continue behandeling met Macugen gedurende perioden tot 2 jaar (128 met een dosis van 0,3 mg, 126 met 1 mg en 120 met 3 mg). De algemene veiligheidsgegevens waren consistent met de veiligheidsgegevens na 1 jaar en er werden geen nieuwe veiligheidsaspecten waargenomen. Bij de 128 patiÃ«nten die behandeld werden met de aanbevolen dosis van 0,3 mg gedurende perioden tot 2 jaar (totaal aantal injecties in het tweede jaar = 913, gemiddeld aantal injecties in het tweede jaar = 6,9), waren er geen duidelijke consistente stijgingen in de frequentie van ongewenste voorvallen in vergelijking met de frequenties zoals die werden gezien in het eerste jaar. Postmarketing ervaring: Zeldzame gevallen van anafylaxie/anafylactoÃ¯de reacties, waaronder angio- oedeem, zijn gemeld bij patiÃ«nten binnen enkele uren na de toediening van pegabtanib samen met diverse geneesmiddelen die worden toegediend als onderdeel van de voorbereiding op de injectieprocedure (zie rubriek 4.2 en 4.4). 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering met Macugen gerapporteerd in klinische studies. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Middelen voor oculaire bloedvataandoeningen, ATC code S01LA03. Pegaptanib is een gepegyleerd gemodificeerd oligonucleotide dat zich met grote specificiteit en affiniteit bindt aan de extracellulaire Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF165) en zo de activiteit ervan remt. VEGF is een secretie-eiwit dat de angiogenese, de vasculaire permeabiliteit en de inflammatie induceert, factoren waarvan verondersteld wordt dat zij allen bijdragen tot de progressie van de neovasculaire (natte) vorm van AMD. VEGF165 is de VEGF isovorm die preferentieel betrokken is bij de pathologische oculaire neovascularisatie. De selectieve remming bij dieren met pegaptanib bleek even doeltreffend in het onderdrukken van de pathologische neovascularisatie als de pan-VEGF remming; In tegenstelling tot de pan-VEGF-remming spaarde pegaptanib echter de normale vasculatuur. Reducties in de groei van de gemiddelde totale laesiegrootte, de choroÃ¯dale neovascularisatiegrootte (CNV) en de fluoresceÃ¯nelekgrootte, zijn aangetoond bij AMD-patiÃ«nten die met Macugen waren behandeld. Pegaptanib werd bestudeerd in twee gecontroleerde, dubbelblinde en identiek opgezette gerandomiseerde studies (EOP1003; EOP1004) bij patiÃ«nten met neovasculaire AMD. In totaal werden 1190 patiÃ«nten behandeld (892 Macugen, 298 sham (schijnbehandeling, controlegroep)); de mediane leeftijd was 77 jaar. De patiÃ«nten kregen gemiddeld 8,4 tot 8,6 behandelingen op 9 mogelijke behandelingen toegediend in alle behandelingsgroepen in het eerste jaar. Zij werden gerandomiseerd en kregen een schijnbehandeling (sham) of 0,3 mg, 1 mg of 3 mg pegaptanib, in de vorm van intravitreale injecties om de 6 weken gedurende 48 weken. Fotodynamische therapie (PDT) met verteporfine werd toegestaan volgens het oordeel van de onderzoekers bij patiÃ«nten met overwegend klassieke laesies. Er waren ook patiÃ«nten in de twee studies opgenomen die alle neovasculaire AMD laesiesubtypes (25% overwegend klassieke, 39% occult met geen klassieke en 36% minimale klassieke), laesiegroottes tot 12 schijfgebieden hadden, waarvan er bijna 50% bedreigd konden worden door een subretinale bloeding en/of bijna 25% door fibrotische littekenvorming of atrofische schade. De patiÃ«nten hadden ten minste Ã©Ã©n voorafgaande PDT-behandeling en een gezichtsscherpte aan de baseline in het studie-oog tussen 20/40 en 20/320.Na een jaar vertoonde pegaptanib 0,3 mg een statistisch significant behandelingsvoordeel voor het primaire eindpunt mbt de werkzaamheid; het aantal patiÃ«nten die minder dan 15 letters aan gezichtsscherpte verloren (gepredefinieerde gepoolde (samengevoegde) analyse, pegaptanib 0,3 mg 70% versus schijnbehandeling 55%, p = 0,0001; EOP 1003 pegaptanib 0,3 mg 73% versus schijnbehandeling (sham) 59%, p = 0,0105; EOP 1004 pegaptanib 0,3 mg 67% versus schijnbehandeling (sham) 52%, p = 0,0031). -6- Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte (VA) in de tijd; Jaar 1; ITT (=Intention To Treat) (LOCF= Last Observation Carried Forward) 5 Gem. verandering in VA vanaf week 0 0.3 mg N=265 Sham N=272 -5 -10 -15 (Letters) -20 Jaar 1 -25 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Weken N: aantal deelnemende patiÃ«nten Pegaptanib 0,3 mg vertoonde een behandelingsvoordeel ongeacht het laesiesubtype, de laesiegrootte en de gezichtsscherpte aan de baseline, en ongeacht de leeftijd, het geslacht, de irispigmentatie en PDT-behandeling in het verleden en/of bij aanvang van deze studie Aan het einde van het eerste jaar (week 54) werden 1053 patiÃ«nten opnieuw gerandomiseerd om de behandeling voort te zetten of om deze te stop te zetten tot week 102. Gemiddeld bleef het behandelingsvoordeel tot 102 weken behouden met een blijvend behoud van de gezichtsscherpte voor patiÃ«nten die opnieuw gerandomiseerd werden om de behandeling met pegaptanib voort te zetten. PatiÃ«nten die opnieuw gerandomiseerd werden om de behandeling met pegaptanib na Ã©Ã©n jaar stop te zetten, verloren hun gezichtsscherpte gedurende het tweede jaar. Samenvatting van de gemiddelde verandering in gezichtsscherpte (VA) tov baseline in de weken 6, 12, 54 en 102 (LOCF) EOP 1003 Schijn- EOP 1004 Schijn- 0,3-0,3 0,3-gestaakt schijn/schijn+ gestaakt 0,3-0.3 0,3-gestaakt schijn/schijn+ gestaakt N 67 66 54 66 66 53 Gemiddelde verandering in VA week 6 Gemiddelde verandering -1,9 -0,0 -4,4 -1,9 -2,0 -3,4 in VA week 12 Gemiddelde verandering -4,3 -2,0 -4,8 -2,8 -2,2 -4,7 in VA week 54 Gemiddelde verandering -9,6 -4,3 -11,7 -8,0 -7,6 -15,6 in VA week 102 -10,8 -9,7 -13,1 -8,0 -12,7 -21,1 -7- De gegevens die een periode van twee jaar beslaan, geven aan dat met de behandeling met Macugen zo vroeg mogelijk moet worden begonnen. Bij gevorderde ziekte dient bij aanvang en voortzetting van de behandeling met Macugen het potentiÃ«le voordeel voor het gezichtsvermogen van het oog te worden overwogen. Behandeling met Macugen in beide ogen tegelijkertijd is niet onderzocht. De veiligheid en werkzaamheid van Macugen na twee jaar is niet aangetoond. 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie: Bij dieren wordt pegaptanib traag vanuit het oog in de systemische circulatie geabsorbeerd na intravitreale toediening. De absorptie vanuit het oog is de snelheidsbeperkende stap in de verdeling van pegaptanib bij dieren en waarschijnlijk ook bij de mens. Bij mensen bedraagt de gemiddelde schijnbare plasmahalfwaardetijd (Â± standaarddeviatie) van pegaptanib na een mono-oculaire dosis van 3 mg (10 maal de aanbevolen dosis) 10 Â± 4 dagen. Een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van ongeveer 80 ng/ml wordt bij de mens bereikt binnen 1 tot 4 dagen na een mono-oculaire dosis van 3 mg. De gemiddelde oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) bedraagt ongeveer 25 Î¼ gÂ·uur/ml bij deze dosis. Pegaptanib accumuleert niet in het plasma bij intravitreale toediening om de 6 weken. Bij doses lager dan 0,5 mg/oog worden de plasmaconcentraties van pegaptanib waarschijnlijk niet hoger dan 10 ng/ml. De absolute biologische beschikbaarheid van pegaptanib na intravitreale toediening is niet onderzocht bij de mens, maar bedraagt ongeveer 70-100% bij konijnen, honden en apen. Bij dieren die behandeld werden met doses van pegaptanib tot 0,5 mg/oog in beide ogen, bedroegen de plasmaconcentraties 0,03% tot 0,15% van de concentraties in het glasvocht. Distributie/Metabolisme/Excretie: Bij muizen, ratten, konijnen, honden en apen wordt pegaptanib voornamelijk gedistribueerd in het plasmavolume en wordt het niet uitgebreid gedistribueerd in de perifere weefsels na intraveneuze toediening. Vierentwintig uur na intravitreale toediening van een radioactief gemerkte dosis van pegaptanib in beide ogen bij konijnen werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in het glasvocht, de retina en het kamerwater. Na intravitreale en intraveneuze toediening van radioactief gemerkt pegaptanib aan konijnen werden de hoogste concentraties van radioactiviteit (buiten het oog voor de intravitreale toediening) teruggevonden in de nieren. Bij konijnen wordt de nucleotide, 2â - fluorouridine component teruggevonden in het plasma en de urine na toediening van eenmalige radioactief gemerkte intraveneuze en intravitreale doses pegaptanib. Pegaptanib wordt gemetaboliseerd door endo- en exonucleasen. Bij konijnen wordt pegaptanib voornamelijk met de urine uitgescheiden in onveranderde vorm en in de vorm van metabolieten. Bijzondere populaties De farmacokinetiek van pegaptanib is gelijk bij mannelijke en vrouwelijke patiÃ«nten en binnen de leeftijdscategorie van 50 tot 90 jaar. Pegaptanibnatrium is niet voldoende onderzocht bij patiÃ«nten met een creatinineklaring onder de 20 ml/min. Een verlaging van de creatinineklaring onder de 20 ml/min kan geassocieerd worden met een 2,3-voudige toename van de AUC van pegaptanib. Er zijn echter geen bijzondere maatregelen vereist voor patiÃ«nten met een creatinineklaring boven de 20 ml/min die worden behandeld met de aanbevolen dosis van pegaptanibnatrium 0,3 mg. De farmacokinetiek van pegaptanib is niet onderzocht bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. Men verwacht dat de systemische blootstelling zich beweegt binnen een goed verdragen marge bij patiÃ«nten -8- met een verminderde leverfunctie, aangezien een 10 maal hogere dosis (3 mg/oog) goed werd verdragen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering bij en genotoxiciteit. Er zijn geen studies uitgevoerd naar het carcinogene potentieel van pegaptanib. Pegaptanib vertoonde geen maternale toxiciteit en er waren geen aanwijzingen voor teratogeniciteit of foetale mortaliteit bij muizen na toediening van intraveneuze doses van 1 tot 40 mg/kg/dag. Een verminderd lichaamsgewicht (5%) en een minimale vertraging van de ossificatie in de falangen van de voorpoten werden slechts waargenomen bij op de AUC gebaseerde blootstellingsniveaus die meer dan 300 maal groter waren dan bij de mens te verwachten is; deze bevindingen worden daarom van beperkte klinische betekenis geacht. In de 40 mg/kg/dag groep bedroegen de concentraties van pegaptanib in het amnionvocht 0,05% van de maternale plasmaconcentraties. Er bestaan geen studies over de reproductietoxiciteit bij konijnen. Er zijn geen gegevens beschikbaar om de mannelijke of vrouwelijke voortplantings- of vruchtbaarheidsindexen te evalueren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumchloride Monobasisch natriumfosfaatmonohydraat Dibasisch natriumfosfaatheptahydraat Natriumhydroxide Zoutzuur Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2oC-8oC). Niet in de vriezer bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Macugen wordt afgeleverd in een verpakking voor eenmalig gebruik. Elke verpakking bevat een zakje in een karton dat een voorgevulde 1 ml injectiespuit van type 1 glas bevat, afgesloten met een elastomeer zuigerstopje en een vooraf aangebrachte zuiger, die op hun plaats worden gehouden door een plastic beugel. De spuit heeft een vooraf aangebrachte polycarbonaat plastic luer-lock-adapter en het uiteinde is afgesloten met een elastomeer afsluitdop. De verpakking wordt zonder naald geleverd. -9- 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Macugen is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Indien de oplossing troebel lijkt, indien partikels worden waargenomen of indien er aanwijzingen zijn voor beschadiging van de injectiespuit, of als de plastic beugel ontbreekt of niet op de injectiespuit is bevestigd, mag Macugen niet gebruikt worden. VÃ³Ã³r het toedienen dient de injectiespuit uit de plastic beugel te worden gehaald en de afsluitdop te worden verwijderd. Om het product te kunnen toedienen, dient een naald van 27 of 30 G x Â½ inch op de luer-lock-adapter te worden aangebracht. De spuit dient met de naald naar boven gericht op de aanwezigheid van luchtbellen gecontroleerd te worden. Indien er luchtbellen aanwezig zijn, dient er zacht met de vinger op de spuit getikt te worden totdat de bellen naar de bovenkant van de spuit zijn gestegen. Daarna dient de zuiger voorzichtig omhoog gedrukt worden om de luchtbellen uit de spuit te duwen. Het zuigerstopje mag niet worden teruggetrokken. De laatste ribbel van het zuigerstopje (direct onder de zuiger) mag niet voorbij de op de spuit aangegeven dosislijn worden geduwd. Onmiddellijk vÃ³Ã³r het toedienen moet deze laatste ribbel van de zuiger op Ã©Ã©n lijn worden gebracht met de dosislijn om te garanderen dat de juiste dosis wordt toegediend. Hierna dient de gehele inhoud van de spuit te worden geÃ¯njecteerd. Macugen dient in de koelkast bewaard te worden. De in te spuiten oplossing dient vÃ³Ã³r de injectie op kamertemperatuur te komen. Macugen dient niet meer te worden gebruikt indien het langer dan twee weken bij kamertemperatuur bewaardis geweest. Om besmetting te voorkomen dient de Macugen injectiespuit niet uit het zakje te worden gehaald tot de patiÃ«nt voorbereid is voor de injectie. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/325/002 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 31/01/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / - 10 - BIJLAGE II A. HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN - 11 - A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Pfizer Ireland Pharmaceuticals Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Ierland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Voorafgaand aan het op de markt brengen, en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten, dient de vergunninghouder nationaal te implementeren: â¢ Een instructieprogramma voor artsen en gezondheidswerkers dat erop is gericht het risico tot een minimum te beperken en bij te dragen tot een veilig en effectief gebruik van het product. Het plan dient te bestaan uit maatregelen die erop zijn gericht ongewenste voorvallen, die verband houden met de intravitreale injectieprocedure (bv. endoftalmitis), tot een minimum te beperken door het geven van een adequate instructie over: a) De intravitreale injectieprocedure zoals deze werd uitgevoerd in de belangrijkste klinische studies b) Steriele technieken om het risico van infecties tot een minimum te beperken c) Het gebruik van antibiotica d) Het gebruik van povidon-jood e) Het uitvoeren van scrubs van het ooglid f) Het gebruik van anaesthetica om er zeker van te zijn dat de patiÃ«nt zich op zijn gemak voelt g) Technieken voor de intravitreale injectie h) Behandeling van de oogboldruk i) Behandeling van endoftalmitis j) Het begrijpen van de risicofactoren die betrokken zijn bij het ontstaan van endoftalmitis k) Het melden van ernstige ongewenste voorvallen â¢ Een instructieprogramma voor patiÃ«nten, dat erop is gericht het risico tot een minimum te beperken en bij te dragen tot een veilig en effectief gebruik van het product. Dit plan dient maatregelen te omvatten die adequate instructie geven over: l) De belangrijkste signalen en symptomen van ernstige ongewenste voorvallen die verband houden met de intravitreale injectieprocedure m) Wanneer onmiddellijk contact dient te worden opgenomen met de gezondheidswerker. - 12 - â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmaco- vigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.1 overlegd in Module 1.8.1 van de vergunning voor het in de handel brengen, is opgezet en functioneert voordat en zolang als het product op de markt is. Risk Management Plan De vergunninghouder heeft zich verplicht om, als onderdeel van het Farmacovigilantieplan, studies en controles uit te voeren die gedetailleerd zijn opgenomen in het risk/management plan. Daarnaast heeft de vergunninghouder zich verplicht een voorstel te doen voor een methodologie om de effectiviteit van maatregelen die het risico moeten minimaliseren in de EU te beoordelen, met inbegrip van de ijkpunten die nodig zijn voor een dergelijke beoordeling. Deze methodologie dient geheel conform de CHMP guideline over â Risk Management Systems for Medicinal Products for Human useâ te zijn en dient binnen 30 dagen na het Commissiebesluit te worden ingediend. - 13 - BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER - 14 - A. ETIKETTERING - 15 - GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Karton 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Macugen 0,3 mg oplossing voor injectie pegaptanibnatrium 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke voorgevulde injectiespuit voor eenmalig gebruik levert 1,65 mg pegaptanibnatrium overeenkomend met 0,3 mg van de vrije zuurvorm van het oligonucleotide in een nominaal volume van 90 microliter. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumchloride, monobasisch natriumfosfaatmonohydraat, dibasisch natriumfosfaatheptahydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 90 Î¼ l. Deze verpakking bevat een voorgevulde injectiespuit, een zuigerstopje en een vooraf aangebrachte zuiger en wordt zonder naald geleverd. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intravitreaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} - 16 - 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/325/002 13. PARTIJNUMMER Lot / Charge: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar. - 17 - GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Voorgevulde injectiespuit 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Macugen 0,3 mg injectie pegaptanib 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 4. PARTIJNUMMER 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 90 Âµl 6. OVERIGE - 18 - GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Zakje met een voorgevulde injectiespuit, een zuigerstopje en een vooraf aangebrachte zuiger. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Macugen 0,3 mg oplossing voor injectie Pegaptanibnatrium Intravitreaal gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot / Charge: {nummer} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 90Âµl 6. OVERIGE Het zakje dient niet geopend te worden tot de patiÃ«nt voorbereid is voor de injectie. Pfizer - 19 - B. BIJSLUITER - 20 - BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Macugen 0,3 mg oplossing voor injectie Pegaptanibnatrium Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Macugen en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Macugen gebruikt 3. Hoe wordt de intravitreale injectie van Macugen toegediend 4. Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Macugen 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MACUGEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Macugen is een oogheelkundig product, dit betekent dat het uitsluitend bestemd is voor de behandeling van de ogen. Het is een oplossing voor injectie in een voorgevulde glazen injectiespuit. Uw arts zal de injectie toedienen. Macugen wordt gebruikt voor de behandeling van de natte vorm van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD). Deze ziekte leidt tot een verlies van het gezichtsvermogen als gevolg van beschadiging van het centrale deel van het netvlies (de macula) aan de achterkant van het oog. De macula stelt het oog in staat tot het fijn centraal zicht dat nodig is voor activiteiten zoals autorijden, kleine letters lezen en andere gelijkwaardige taken. In de natte vorm van AMD groeien er abnormale bloedvaatjes onder het netvlies en de macula. Deze nieuwe bloedvaten kunnen bloeden en lekken, waardoor de macula zwelt of omhoog komt, zodat het centraal zicht vervormd of beschadigd wordt. In deze omstandigheden kan het verlies van gezichtsvermogen snel en ernstig zijn. Macugen werkt door de groei van deze abnormale bloedvaten te remmen en het bloeden en lekken te doen ophouden. Macugen wordt gebruikt voor de behandeling van alle types van abnormale groei van bloedvaten bij patiÃ«nten met AMD. Elke verpakking van Macugen bevat een voorgevulde injectiespuit, een elastomeer zuigerstopje en een vooraf aangebrachte zuiger in een afgesloten zakje. De voorgevulde injectiespuit zal eenmaal worden gebruikt en vervolgens worden weggegooid. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MACUGEN GEBRUIKT Gebruik Macugen niet: - als u overgevoelig (allergisch) bent voor pegaptanibnatrium of een van de andere bestanddelen. - als u een infectie hebt in of rond het oog. Wees extra voorzichtig met Macugen: Neem contact op met uw arts als u allergisch bent voor welke substantie dan ook. Macugen wordt toegediend in de vorm van een injectie in het oog. Af en toe kan een infectie van het binnenste deel van het oog voorkomen na een behandeling met Macugen (tot twee weken erna). Het is belangrijk om een dergelijke infectie zo vlug mogelijk te herkennen en te behandelen. Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u een van de volgende symptomen opmerkt: oogpijn of toegenomen ongemak, toenemende roodheid van het oog, wazig zien of verminderd gezichtsvermogen, - 21 - toegenomen lichtgevoeligheid, verhoogd aantal kleine partikels in uw gezichtsveld. Als uw arts om een of andere reden onbereikbaar is, dient onmiddellijk met een andere arts contact te worden opgenomen. Bij sommige patiÃ«nten kan de druk in het behandelde oog onmiddellijk na de injectie gedurende korte tijd toenemen. Uw arts kan dit na elke injectie controleren. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen: Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Er is geen ervaring met het gebruik van Macugen bij zwangere vrouwen; de mogelijke risico's zijn daarom onbekend. Als u zwanger bent of zwanger wil worden, bespreek dit met uw arts vÃ³Ã³r de behandeling met Macugen. Het is niet bekend of Macugen uitgescheiden wordt via de moedermelk. Macugen wordt niet aanbevolen tijdens de borstvoeding. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Macugen gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines U kunt tijdelijk last hebben van wazig zien na toediening van Macugen. In dit geval mag u geen voertuig besturen of machines bedienen totdat dit voorbij is. 3. HOE WORDT MACUGEN GEBRUIKT Alle injecties van Macugen zullen worden toegediend door uw arts. Macugen wordt toegediend in de vorm van Ã©Ã©n enkele injectie in uw oog met tussenperioden van 6 weken (dit is 9 maal per jaar). De injectie wordt toegediend in het glasvocht van het oog, dit is de geleiachtige stof in het oog. Uw arts zal het verloop van uw aandoening volgen en adviseren hoelang u met Macugen dient te worden behandeld. Voordat de behandeling wordt gegeven kan uw arts u vragen om antibiotische oogdruppels te gebruiken of uw ogen zorgvuldig te wassen. Breng uw arts ervan op de hoogte als u bekend bent met een allergie voor welke substantie dan ook. Volg nauwgezet deze instructies. VÃ³Ã³r de injectie zal uw arts u een lokaal anaestheticum (een verdovend middel) toedienen. Dit zal elke pijn die u zou kunnen hebben als gevolg van de injectie, die een eenvoudige en snelle verrichting is, verminderen of voorkomen. Na elke injectie kan men u vragen om antibiotische oogdruppels (of een ander type van antibiotische behandeling) te gebruiken ter voorkoming van een ooginfectie. Wat u moet doen als u een afspraak vergeet Neem zo snel mogelijk contact op met het ziekenhuis of de kliniek om een nieuwe afspraak te regelen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Macugen bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. De vaakst gemelde bijwerkingen (bij meer dan Ã©Ã©n op 10 patiÃ«nten in klinische studies) worden hoogst waarschijnlijk veroorzaakt door de injectieprocedure, eerder dan door het geneesmiddel, en zijn: oogontsteking, oogpijn, verhoogde druk in het oog, kleine vlekken op het oogoppervlak (keratitis punctata), kleine partikels of stipjes in uw zicht (zwevers of troebelingen in het glasvocht). - 22 - Af en toe kan een infectie in het binnenste deel van het oog voorkomen binnen twee weken na behandeling met Macugen. De symptomen die u dan kunt ervaren, worden beschreven in rubriek 2 van deze bijsluiter (â Wees extra voorzichtig met Macugenâ). Lees alstublieft rubriek 2. Daarin wordt uitgelegd wat u moet doen als u een van deze symptomen heeft. Andere vaak voorkomende bijwerkingen aan de ogen die mogelijk veroorzaakt worden door het geneesmiddel of de injectieprocedure zijn (bij meer dan Ã©Ã©n op 100 patiÃ«nten in klinische studies): wazig zien, stoornis van het gezichtsvermogen, oogongemak, verminderd gezichtsvermogen, verhoogde lichtgevoeligheid, verschijnen van knipperende lichten, bloeding rond het oog (periorbitale bloeding), bloeddoorlopen oog (bloeding van het bindvlies), aandoening van de geleiachtige stof in het oog (aandoening van het glasachtig lichaam) zoals verplaatsing of scheur (loslating van het glasachtig lichaam), lensvertroebeling (cataract), stoornis van het oogoppervlak (hoornvlies), zwelling of ontsteking van het ooglid, zwelling van het binnenoppervlak van het ooglid of van het buitenoppervlak van het oog (bindvlies), oogontsteking, tranen, bindvliesontsteking (conjunctivitis), droog oog, oogafvloed, geprikkeldheid van het oog, jeuk van het oog, roodheid van het oog of pupilverwijding. Andere vaak voorkomende niet-visuele bijwerkingen die mogelijk veroorzaakt worden door het geneesmiddel of de injectieprocedure zijn (bij meer dan Ã©Ã©n op 100 patiÃ«nten in klinische studies): hoofdpijn of neusuitvloeiing. Soms voorkomende bijwerkingen aan de ogen die mogelijk veroorzaakt worden door het geneesmiddel of de injectieprocedure zijn (bij minder dan Ã©Ã©n op 100 maar bij meer dan Ã©Ã©n op 1000 patiÃ«nten in klinische studies): ontsteking van uw oog of van het buitenste oogoppervlak, bloeding in het oog of in het binnenste deel van het oog (glasachtig lichaam), zwakke of snel vermoeide ogen, ontsteking van het centrale deel van het oogoppervlak (keratitis), kleine afzettingen in het oog of op het oogoppervlak (hoornvlies), afzettingen aan de achterkant van het oog, jeuk van de oogleden, stoornis van de reactie van het oog op licht (zwakke pupilreflex), kleine erosies van het centrale deel van het oogoppervlak (hoornvlies), afhangend ooglid, litteken in het oog (litteken op het netvlies), kleine knobbel op uw ooglid te wijten aan ontsteking (chalasie), verminderde druk in het oog, reactie op de injectieplaats, blaren op de injectieplaats, verplaatsing of scheur van een laag in de achterkant van het oog (netvlies), pupilstoornis, stoornis van het gekleurde deel van het oog (regenboogvlies), verstopping van de netvliesslagader, het binnenbuitenste gekeerd zijn van het ooglid, stoornis van de oogbeweging, ooglidirritatie, bloed in uw oog, verkleurd oog, afzetting in het oog, ontsteking van het oog (ontsteking van het regenboogvlies), excavatie van de papillo van de oogzenuw, pupilvervorming, verstopping van de ader aan de achterkant van het oog, uitstorting van de geleiachtige stof in het oog. Soms voorkomende niet-visuele bijwerkingen die mogelijk veroorzaakt worden door het geneesmiddel of de injectieprocedure zijn (bij minder dan Ã©Ã©n op 100 maar meer dan Ã©Ã©n op 1000 patiÃ«nten in klinische studies): nachtmerrie, depressie, doofheid, duizeligheid, hartkloppingen, hoge bloeddruk, verwijding van de aorta (het hoofdbloedvat), ontsteking van de bovenste luchtwegen, braken, maagdarmstoornissen, irritatie en ontsteking van de huid, haarkleurwijzigingen, huiduitslag, jeuk, nachtelijk zweten, rugpijn, vermoeidheid, rillingen, drukgevoeligheid, pijn op de borst, plotseling opkomende koorts, algemene kwalen, stijging van de leverenzymen, afschilfering. In sommige zeldzame gevallen zijn ernstige allergische reacties gemeld kort na de injectie. Zoek onmiddellijk medische hulp als u een van de volgende reacties ervaart: plotseling optredende ademhalingsmoeilijkheden of piepende ademhaling, gezwollen mond, gezicht, handen of voeten, jeukende huid, flauwvallen, snelle pols, maagkrampen, misselijkheid, braken of diarree. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - 23 - 5. HOE BEWAART U MACUGEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast (2oC -8oC). Niet in de vriezer bewaren. Macugen dient weggegooid te worden als het langer dan twee weken bij kamertemperatuur bewaard wordt. Gebruik Macugen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Macugen - Het werkzame bestanddeel is pegaptanibnatrium. Elke voorgevulde injectiespuit voor eenmalig gebruik levert een dosis van 0,3 mg pegaptanibnatrium. - De andere bestanddelen zijn natriumchloride, monobasisch natriumfosfaatmonohydraat, dibasisch natriumfosfaatheptahydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injectie. Hoe ziet Macugen er uit en de inhoud van de verpakking Macugen wordt geleverd in een verpakking voor eenmalig gebruik. Elke verpakking bevat een zakje in een karton, dat een voorgevulde 1 ml injectiespuit van type I glas bevat, afgesloten met een elastomeer zuigerstopje en een vooraf aangebrachte zuiger die op hun plaats worden gehouden met een plastic beugel. De spuit heeft een vooraf aangebrachte polycarbonaat plastic luer-lock-adapter en het uiteinde is afgesloten met een elastomeer afsluitdop. De verpakking wordt zonder naald geleverd. Registratiehouder Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk Fabrikant Pfizer Ireland Pharmaceuticals Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Pfizer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Luxembourg/Luxemburg Pfizer N.V. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 554 62 11 - 24 - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑÐºÑÐµÐ¼Ð±ÑÑÐ³ Ð¡ÐÐ Ð, ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333 MagyarorszÃ¡g Pfizer Kft. Tel. + 36 1 488 37 00 Ä eskÃ¡ republika Pfizer s.r.o. Tel: ï¨ +420 283 004 111 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel: + 356 21 22 01 74 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0) 30 550055 51000 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Ãsterreich Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Pfizer Hellas A.E. Î¤Î·Î»: +30 210 678 5800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 335 61 00 EspaÃ±a Pfizer S.A. Tel: +34 91 490 99 00 Portugal LaboratÃ³rios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 France Pfizer TÃ©l: +33 (0)1 58 07 34 40 RomÃ¢nia Pfizer RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 2800 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer podruÅ¾ nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana +44 (0)1304 616161 Tel: + 386 (0)1 52 11 400 Ãsland Vistor hf SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421-2-3355 5500 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh. / Tel: +358 (0)9 43 00 40 ÎÏÏÏÎ¿Ï GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Î¤Î·Î»: +35722818087 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Latvija Pfizer Luxembourg SARL, filiÄ le LatvijÄ Tel: +371 670 35 775 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 - 25 - Lietuva Pfizer Luxembourg SARL, filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. - 26 -	human medication	macugen
European Medicines Agency EMEA/H/C/306 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) METALYSE EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Metalyse? Metalyse bestaat uit een injectieflacon met wit poeder en een voorgevulde spuit met een oplosmiddel voor het maken van een oplossing voor injectie. Metalyse bevat het werkzame bestanddeel tenecteplase. Wanneer wordt Metalyse voorgeschreven? Metalyse wordt gebruikt om bloedstolsels op te lossen, die zich in de bloedvaten van het hart gevormd hebben bij patiÃ«nten, bij wie een verdenking bestaat van een acuut myocardinfarct (hartaanval). Metalyse wordt binnen 6 uur na de eerste symptomen van een hartaanval gebruikt. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Metalyse gebruikt? Metalyse dient te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in het toepassen van een trombolytische behandeling. De behandeling met Metalyse dient zo spoedig mogelijk na het optreden van symptomen te worden aangevangen. Metalyse wordt toegediend als een enkele intraveneuze injectie (in een ader) gedurende ongeveer 10 seconden. De doses worden aangepast overeenkomstig het gewicht van de patiÃ«nt (zie de bijsluiter). Het wordt samen met andere geneesmiddelen (aspirine, heparine) gegeven, die de vorming van bloedstolsels voorkomen. Hoe werkt Metalyse? Metalyse is een trombolyticum (ook bekend als fibrinolyticum, aangezien het bloedstolsels oplost, die uit een stof bestaan die fibrine heet). De werkzame stof van Metalyse, tenecteplase, is een gewijzigde vorm van het natuurlijke enzym, humaan plasminogeenactivator. Het wordt gemaakt volgens de zogeheten â recombinant-technologieâ -methode: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt de stof te produceren. Tenecteplase is een plasminogeenactivator, wat betekent dat het de omzetting van een stof (plasminogeen) in plasmine op gang brengt. Plasmine breekt stolsels af. Bij een myocardinfarct hebben zich stolsels gevormd in de slagaders naar het hart. Metalyse lost de bloedstolsels op en draagt bij tot het herstel van de normale bloedstroom naar het hart. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ï£© EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Metalyse onderzocht? De werkzaamheid van Metalyse is onderzocht in een grote studie (ASSENT II) bij ongeveer 17 000 patiÃ«nten. Metalyse als injectie werd vergeleken met alteplase (een door middel van recombinant- DNA-technologie gemaakte exacte kopie van de menselijke weefsel-plasminogeenactivator) als infusie (druppelinfusie in een ader). In het onderzoek werden het sterftecijfer 30 dagen na behandeling en het percentage bloedingen onderzocht. Welke voordelen bleek Metalyse tijdens de studies te hebben? Metalyse was even werkzaam als alteplase met betrekking tot het reduceren van het aantal sterfgevallen na 30 dagen â beide behandelingen reduceerden het sterftecijfer tot ongeveer 6,2%. Metalyse veroorzaakte aanzienlijk minder niet-intracraniale bloedingen (niet in de hersenen) dan alteplase, wat betekent dat er minder bloedtransfusies nodig waren. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Metalyse in? De belangrijkste bijwerking van Metalyse zijn bloedingen, in het algemeen op de injectieplaats. Het kan ook leiden tot lage bloeddruk, onregelmatige hartslag en pijn op de borst. Deze bijwerkingen worden waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten. Bij minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten kan een hersenbloeding optreden (cerebrale bloeding) hetgeen tot de dood of blijvende invaliditeit kan leiden. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Metalyse. Metalyse mag niet worden toegediend aan personen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor tenecteplase of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen, of aan patiÃ«nten die recentelijk een bloeding hebben gehad of een grote operatie hebben ondergaan of die een ziekte hebben die tot bloedingen kan leiden (zoals een beroerte of zeer hoge bloeddruk). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden. Waarom is Metalyse goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Metalyse groter zijn dan de risico's voor patiÃ«nten die een trombolytische behandeling nodig hebben vanwege een verdacht myocardinfarct. Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Metalyse. Overige informatie over Metalyse: Op 23 februari 2001 verleende de Europese Commissie de firma Boehringer Ingelheim International GmbH een in vergunning voor het in de handel brengen van Metalyse die in de hele Europese Unie geldig is. De vergunning werd verlengd op 23 februari 2006. Klik hier voor het volledige EPAR voor Metalyse. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in maart 2006 ï£© EMEA 2005 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings-grootte EU/1/00/169/004 Metalyse 6000 eenheden (30 mg) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: Injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (cycloolefine-copolymeer) 6000 eenheden (30 mg) / 6 ml; 6 ml (1000 U/ml-5 mg/ml) 1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 flacon-adapter + 1 naald EU/1/00/169/005 Metalyse 8000 eenheden (40 mg) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: Injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (cycloolefine-copolymeer) 8000 eenheden (40 mg) / 8 ml; 8 ml (1000 U/ml-5 mg/ml) 1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 flacon-adapter + 1 naald EU/1/00/169/006 Metalyse 10000 eenheden (50 mg) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Poeder: Injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (cycloolefine-copolymeer) 10000 eenheden (50 mg) / 10 ml; 10 ml (1000 U/ml-5 mg/ml) 1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 flacon-adapter + 1 naald BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Metalyse 6.000 units. Poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Metalyse 6.000 units 1 injectieflacon bevat 6.000 units (30 mg) tenecteplase. 1 voorgevulde spuit bevat 6 ml water voor injectie. De gereconstitueerde oplossing bevat 1.000 units (5 mg) tenecteplase per ml. De sterkte van tenecteplase wordt uitgedrukt in units (U) met behulp van een referentie standaard, die specifiek is voor tenecteplase. Deze sterkte is niet vergelijkbaar met units gebruikt voor andere thrombolytica. Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder is wit tot gebroken wit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Metalyse is geÃ¯ndiceerd bij de thrombolytische behandeling van patiÃ«nten verdacht van een myocard infarct met blijvende ST-elevaties of een recent linker bundeltakblok, binnen 6 uur na het optreden van de symptomen van een acuut myocard infarct (AMI). 4.2 Dosering en wijze van toediening Metalyse dient te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in het toepassen van een thrombolytische behandeling en met de faciliteiten om het gebruik te monitoren. De behandeling dient zo spoedig mogelijk na het optreden van symptomen te worden ingezet. Metalyse dient te worden toegediend op basis van lichaamsgewicht, met een maximum van 10.000 units (50 mg tenecteplase). Het volume dat nodig is om de juiste dosis toe te dienen kan worden berekend uit het volgende schema: 2 Lichaamsgewicht patiÃ«nt categorie (kg) Tenecteplase Tenecteplase (U) (mg) Overeenkomstig volume van de gereconstitueerde oplossing (ml) < 60 6.000 30 6 â¥ 60 en < 70 â¥ 70 en < 80 â¥ 80 en < 90 7.000 35 8.000 40 9.000 45 7 8 9 â¥ 90 10.000 50 10 Voor details zie paragraaf 6.6: Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen De benodigde dosis dient als een enkele intraveneuze bolus in ongeveer 10 seconden te worden toegediend. Een bestaande intraveneuze lijn mag worden gebruikt voor de toediening van Metalyse, maar alleen als deze 0,9% natriumchloride-oplossing bevat. Metalyse is onverenigbaar met glucose-oplossing. Er dient geen ander geneesmiddel te worden toegevoegd aan de injectie-oplossing. Het gebruik van Metalyse bij kinderen (onder 18 jaar) wordt wegens het ontbreken van gegevens over de veiligheid en effectiviteit ontraden. Adjuvante therapie Ondersteunende antitrombotische therapie met plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia dient toegepast te worden volgens de huidige relevante behandelingsrichtlijnen voor de behandeling van patiÃ«nten met een myocardinfarct met ST-elevatie. Ongefractioneerde heparine en enoxaparine zijn gebruikt als ondersteunende antitrombotische therapie in klinische studies met Metalyse. Acetylsalicylzuur dient zo spoedig mogelijk na het optreden van de symptomen gestart te worden en dient levenslang te worden voortgezet, tenzij het gecontraÃ¯ndiceerd is. 4.3 Contra-indicaties Metalyse is gecontraÃ¯ndiceerd in de volgende situaties omdat thrombolytische therapie is geassocieerd met een hoger risico op bloedingen: - Een belangrijke bloedingstoornis op dit moment of in de afgelopen 6 maanden - PatiÃ«nten met een gangbare gelijktijdige therapie van orale anticoagulantia (INR > 1.3) - Elke voorgeschiedenis van beschadiging aan het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld neoplasma, aneurysma, intrancraniale of spinale operatie) - Bekende haemorrhagische diathese - Ernstige, ongecontroleerde hypertensie - Grote operatie, biopsie van een parenchymaal orgaan of significant letsel in de afgelopen 2 maanden (dit omvat eveneens elk letsel geassocieerd met het huidige AMI) - Recent hoofd- of schedelletsel - Verlengde cardiopulmonaire resuscitatie (> 2 minuten) in de afgelopen 2 weken - Acute pericarditis en/of sub-acute bacteriÃ«le endocarditis - Acute pancreatitis - Ernstige leverfunctiestoornis, met inbegrip van leverfalen, cirrose, portale hypertensie (oesophagus varices) en actieve hepatitis - Actief ulcus pepticum - Arterieel aneurysma en bekende arteriÃ«le/veneuze misvormingen 3 - Neoplasma met verhoogde kans op bloedingen - Elke bekende voorgeschiedenis van een beroerte als gevolg van een bloeding of met een onbekende oorzaak - Bekende voorgeschiedenis van een ischemische beroerte of een â transient ischaemic attackâ in de voorgaande 6 maanden - Dementie - Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel tenecteplase of Ã©Ã©n van de hulpstoffen 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bloedingen De meest gebruikelijke complicatie die men gedurende Metalyse therapie tegenkomt is een bloeding. Het gelijktijdige gebruik van anticoagulatie met heparine kan bijdragen aan de bloeding. Omdat fibrine tijdens de Metalyse therapie gelyseerd wordt, kan een bloeding op de recente prikplaats optreden. Daarom behoeft thrombolytische therapie de nodige aandacht op alle mogelijke plaatsen waar bloedingen kunnen optreden (met inbegrip van plaatsen waar katheters worden ingebracht, arteriÃ«le en veneuze prikplaatsen, laesies en injectieplaatsen). Het gebruik van rigide katheters, intramusculaire injecties en niet-essentiÃ«le behandeling van de patiÃ«nt dient gedurende de behandeling met Metalyse te worden vermeden. Het meest frequent is hemorragie op de injectieplaats, en incidenteel zijn urogenitale en tandvlees bloedingen waargenomen. Mochten ernstige bloedingen voorkomen, in het bijzonder cerebrale hemorragie, dan dient de gelijktijdige toediening van heparine onmiddellijk te worden gestaakt. Toediening van protamine dient te worden overwogen als heparine is toegediend binnen 4 uur voor de aanvang van de bloeding. Bij de enkele patiÃ«nten die niet op deze conservatieve methoden reageren, kan weloverwogen gebruik van transfusieproducten aangewezen zijn. Transfusie van cryoprecipitaat, vers ingevroren plasma en bloedplaatjes dient te worden overwogen met, na iedere toediening, een klinische en laboratorium evaluatie. Bij infusie van cryoprecipitaat is de gewenste streefwaarde voor de fibrinogeenspiegel 1 g/l. Als laatste alternatief zijn antifibrinolytica beschikbaar. In de volgende gevallen kunnen de risicoâ s van het gebruik van therapie met Metalyse toenemen en dienen deze afgewogen te worden tegen de verwachte voordelen: Systolische bloeddruk > 160 mm Hg - Cerebrovasculaire aandoening - Recente gastrointestinale of urogenitale bloeding (in de afgelopen 10 dagen) - Hoge waarschijnlijkheid van een trombus in the linker harthelft bijvoorbeeld, mitralis stenose met artrium fibrilleren - Elke bekende, recente (in de afgelopen 2 dagen) intramusculaire injectie - Gevorderde leeftijd, dat wil zeggen ouder dan 75 jaar - Laag lichaamsgewicht < 60 kg AritmieÃ«n Coronaire thrombolyse kan aritmieÃ«n geassocieerd met reperfusie tot gevolg hebben. Er wordt aangeraden dat therapie met anti-aritmica voor bradycardie en/of ventriculaire tachyaritmieÃ«n (pacemaker, defibrillator) beschikbaar is als Metalyse wordt toegediend. GPIIb/IIIa antagonisten Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het bloedingsrisico. Herhaalde toedieningen Omdat er tot op heden geen ervaring is met het herhaald toedienen van Metalyse, wordt het herhaald toepassen van Metalyse niet aangeraden. Er is na behandeling echter geen antilichaam-vorming tegen het tenecteplase-molecuul waargenomen. Mocht er een anafylactoÃ¯de reactie optreden, dient de injectie onmiddellijk te worden gestaakt en een passende behandeling te worden gestart. Tenecteplase dient in 4 elk geval niet opnieuw te worden toegediend voordat de hemostatische factoren zoals fibrinogeen, plasminogeen en alpha2-antiplasmine zijn beoordeeld. Primaire Percutane Coronaire Interventie (PCI) Indien primaire PCI gepland staat volgens de huidige relevante behandelingsrichtlijnen dient Metalyse niet gebruikt te worden zoals toegediend in de ASSENT-4 PCI studie (zie rubriek 5.1). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen formele interactie onderzoeken met Metalyse en andere algemeen toegediende geneesmiddelen uitgevoerd in patiÃ«nten met AMI. Echter, de analyse van data van meer dan 12.000 patiÃ«nten behandeld gedurende fase I, II, III vertoonde geen klinisch relevante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die algemeen gebruikt worden in patiÃ«nten met AMI en Metalyse. Geneesmiddelen die de stolling beÃ¯nvloeden of die de bloedplaatjesfunctie veranderen (bijvoorbeeld ticlopidine, clopidogrel, LMWH) kunnen het risico van bloedingen bij aanvang, gedurende of na therapie met Metalyse verhogen. Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het boedingsrisico. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen ervaring met tenecteplase in zwangere vrouwen. Omdat dierenonderzoek (zie ook paragraaf 5.3) een hoog risico van vaginale bloedingen waarschijnlijk afkomstig van de placenta en miskramen heeft aangetoond, dient het voordeel van de behandeling te worden afgewogen tegen de potentiÃ«le risicoâ s, die een acute levensbedreigende situatie kunnen verergeren. Het is niet bekend of tenecteplase wordt uitgescheiden in moedermelk. Moedermelk van de eerste 24 uur na thrombolytische behandeling dient te worden weggegooid. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Niet van toepassing. 4.8 Bijwerkingen Hemorragie is een zeer vaak voorkomende bijwerking geassocieerd met het gebruik van tenecteplase. Het type hemorragie is voornamelijk oppervlakkig op de injectieplaats. Ecchymosis wordt gewoonlijk waargenomen, maar vereist meestal geen specifieke actie. Sterfte en permanente invaliditeit zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die een hersenbloeding (inclusief intracraniale bloedingen) en andere ernstige voorvallen met bloedingen hebben doorgemaakt. Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernstigheid: Zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Aandoeningen van het immuunsysteem Soms: Anafylactische reacties (inclusief rash, urticaria, bronchospasmen, laryngeaal oedeem) Aandoeningen van het zenuwstelsel Soms: Intracraniale hemorragie (zoals cerebrale bloeding, cerebraal hematoom, hemorragische beroerte, hemorragische transformatie van een beroerte, intracraniaal hematoom, subarachnoÃ¯dale bloeding) inclusief verwante symptomen als somnolentie, afasie, hemiparese, convulsie 5 Oogaandoeningen Zeer zelden: Oogbloeding Aandoeningen van het hart Zeer vaak: Reperfusie aritmieÃ«n (zoals asystolie, versnelde idioventriculaire aritmie, aritmie, extrasystolie, atriumfibrilleren, atrioventriculair blok I Â° tot totaal, bradycardie, tachycardie, ventriculaire aritmie, ventrikelfibrilleren, ventriculaire tachycardie) treden tijdelijk in nauwe samenhang met de behandeling met tenecteplase op. Reperfusie aritmieÃ«n kunnen leiden tot hartstilstand, ze kunnen levensbedreigend zijn en conventionele anti- aritmische therapie kan nodig zijn. Zelden: Haemopericardium Aandoeningen van de bloedvaten Zeer vaak: Soms: Bloedingen Embolie (thrombotische embolisatie) Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum Vaak: Epistaxis Soms: Pulmonale hemorragie Aandoeningen van het maagdarmstelsel Vaak: GastroÃ¯ntestinale bloeding (zoals maagbloeding, maagzweerbloeding, rectale bloeding, haematemesis, melaena, mondbloeding), misselijkheid, braken Soms: Retroperitoneale bloedingen (zoals retroperitonaal hematoom) Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Ecchymose Aandoeningen van de nieren en urinewegen Vaak: Urogenitale bloeding (zoals hematurie, urinewegbloeding) Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Zeer vaak: Oppervlakkige bloedingen, gewoonlijk van puncties of beschadigde bloedvaten Onderzoeken Zeer vaak: Vaak: Verlaagde bloeddruk Verhoogde lichaamstemperatuur Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Zeer zelden: Vetembolie (cholesterolkristal embolie), wat kan leiden tot de bijbehorende gevolgen in betrokken organen Zoals ook bij andere thrombolytische middelen, zijn de volgende bijwerkingen gemeld als gevolg van een myocard infarct en/of thrombolytische behandeling: - Zeer vaak (> 1/10): hypotensie, hartslag en ritmestoornissen, angina pectoris, - Vaak (> 1/100, < 1/10): terugkerende ischemie, hartfalen, re-infarct, cardiogene shock, pericarditis, longoedeem - Soms (> 1/1.000, < 1/100): hartstilstand, mitralis insufficiÃ«ntie, pericardiale effusie, veneuze trombose, cardiale tamponade, myocardiale scheur - Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000): longembolie Deze cardiovasculaire bijwerkingen kunnen levensbedreigend zijn en kunnen leiden tot de dood. 6 4.9 Overdosering Bij een overdosering kan er een verhoogd risico op bloedingen zijn. In het geval van een ernstige, langdurige bloeding kan substitutie therapie (plasma, bloedplaatjes) worden overwogen, zie ook paragraaf 4.4. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antithrombotica, ATC-code: B01A D11 Werkingsmechanisme Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator die is afgeleid van het natuurlijke t-PA door modificaties op drie plaatsen in de eiwitstructuur. Het bindt aan de fibrine- component van de trombus (bloedprop) en zet selectief trombus-gebonden plasminogeen om in plasmine, dat de fibrine matrix van de trombus afbreekt. Tenecteplase heeft een hogere fibrine- specificiteit en betere weerstand tegen inactivatie door zâ n endogene inhibitor (PAI-1) in vergelijking tot het natuurlijke t-PA. Farmacodynamische effecten Na toediening van tenecteplase zijn een dosis-afhankelijke verbruik van Î± 2-antiplasmine (de vloeibare-fase remmer van plasmine) en daaruitvolgend een toename van de spiegels van de systemische plasmine-aanmaak waargenomen. Deze waarneming is in overeenstemming met het bedoelde effect van plasminogeen-activatie. In vergelijkende onderzoeken werd minder dan 15% reductie in fibrinogeen en minder dan 25% reductie in plasminogeen waargenomen in patiÃ«nten behandelt met de maximale dosis tenecteplase (10.000 U, overeenkomend met 50 mg), terwijl alteplase een afname van ongeveer 50% in fibrinogeen- en plasminogeenspiegels veroorzaakte. Er was geen klinisch relevante antilichaam-vorming waarneembaar na 30 dagen. Klinische effecten Patency gegevens uit fase I en II angiografische onderzoeken wijzen erop dat tenecteplase, toegediend in een enkele intraveneuze bolus, effectief is in het oplossen van bloedproppen in de geÃ¯nfarcteerde slagader van patiÃ«nten met een AMI. Dit effect is dosis-gerelateerd. Een grote mortaliteitsstudie (ASSENT II) in ongeveer 17.000 patiÃ«nten toonde aan dat tenecteplase therapeutisch equivalent is aan alteplase in het doen afnemen van de mortaliteit (6,2% voor beide behandelingen, na 30 dagen, bovengrens van de 95% CI voor het relatieve risico 1,124) en dat het gebruik van tenecteplase geassocieerd is met een significant lagere incidentie van niet-intracraniÃ«le bloedingen (26,4% versus 28,9%, p=0,0003). Dit vertaalt zich in een significant lagere behoefte aan transfusies (4,3% versus 5,5%, p=0,0002). IntracraniÃ«le hemorragie trad met een frequentie van 0,93% versus 0,94% respectievelijk voor tenecteplase en alteplase op. Coronaire patency en beperkte klinische gegevens lieten zien dat AMI-patiÃ«nten succesvol zijn behandeld na 6 uur na het optreden van symptomen. De ASSENT-4 PCI studie was opgezet om aan te tonen of bij 4000 patiÃ«nten met grote myocardinfarcten voorbehandeling met een volledige dosis tenecteplase en gelijktijdig een enkelvoudige bolus ongefractioneerde heparine tot 4000 IU toegediend voorafgaande aan primaire percutane coronaire interventie (PCI) binnen 60 tot 180 minuten, zou leiden tot betere resultaten dan primaire PCI alleen. Het onderzoek werd vroegtijdig beÃ«indigd met 1667 gerandomiseerde patiÃ«nten vanwege een numeriek hogere mortaliteit in de met tenecteplase voorbehandelde PCI groep. Het optreden van het primaire eindpunt, een samenstelling van overlijden, cardiogene shock of decompensatio cordis binnen 90 dagen, was significant hoger in de groep die het onderzochte regime van tenecteplase gevolgd door routine PCI kreeg: 18,6% (151/810) in vergelijking met 13,4% 7 (110/819) in de groep die alleen PCI kreeg, p=0,0045. Dit significante verschil tussen beide groepen in het primaire eindpunt na 90 dagen was al in het ziekenhuis aanwezig en na 30 dagen. Numeriek gezien waren alle componenten van het klinisch samengestelde eindpunt in het voordeel van het â PCI-onlyâ regime: overlijden: 6,7% vs 4,9% p=0,14; cardiogene shock: 6,3% vs 4,8% p=0,19; decompensatio cordis: 12,0% vs 9,2% p=0.06 respectievelijk. De secondaire eindpunten reÃ¯nfarct en herhaalde targetbloedvat revascularisatie waren significant verhoogd in de met tenecteplase voorbehandelde groep: reÃ¯nfact:6,1% vs 3,7% p=0,0279; herhaalde targetbloedvat revascularisatie: 6,6% vs 3,4% p=0,0041. De volgende bijwerkingen kwamen vaker voor met tenecteplase voorafgaand aan PCI: intracraniale bloeding:1% vs 0% p=0,0037; beroerte: 1,8% vs 0% p < 0,0001; grote bloedingen: 5,6% vs 4,4% p=0,3118: kleine bloedingen: 25,3% vs 19,0% p=0,0021; bloedtransfusies: 6,2% vs 4,2% p=0,0873; abrupte bloedvat afsluiting: 1,9% vs 0,1% p=0,0001. 5.2 Farmacokinetische gegevens Tenecteplase is een intraveneus toegediend, recombinant eiwit dat het plasminogeen activeert. Tenecteplase wordt uit de circulatie geklaard door binding aan specifieke receptoren in de lever gevolgd door katabolisatie tot kleine peptiden. De binding aan de receptoren in de lever is echter gereduceerd in vergelijking tot het natuurlijke t-PA, resulterend in een verlengde halfwaardetijd. Gegevens over weefseldistributie en eliminatie zijn verkregen uit onderzoeken met radioactief gelabeld tenecteplase in ratten. De lever was het belangrijkste orgaan waarnaar tenecteplase werd gedistribueerd. Het is niet bekend of en in welke mate tenecteplase bindt aan plasmaproteÃ¯nen bij mensen. Na Ã©Ã©n enkele, intraveneuze bolus injectie van tenecteplase in patiÃ«nten met acuut myocard infarct, vertoont tenecteplase-antigeen bifasische eliminatie uit plasma. Er is geen dosisafhankelijkheid van de tenecteplase-klaring in therapeutische dosis. De initiÃ«le, dominante halfwaardetijd is 24 Â± 5.5 (gemiddelde +/-SD) min., wat 5 keer langer is dan natuurlijk t-PA. De terminale halfwaardetijd is 129 Â± 87 min., en de plasma-uitscheiding is 119 Â± 49 ml/min. Toename van het lichaamsgewicht resulteerde in een bescheiden toename van de tenecteplase klaring en toename van de leeftijd resulteerde in een geringe afname van de klaring. In het algemeen vertonen vrouwen een lagere klaring dan mannen, maar dit kan worden verklaard door het algemeen lagere lichaamsgewicht van vrouwen. Het effect van een nier- of leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van tenecteplase in mensen is niet bekend. Er is geen specifieke ervaring met het aanpassen van de dosis tenecteplase bij patiÃ«nten met lever- en ernstig nierfalen. Echter, op basis van gegevens uit dieren wordt niet verwacht dat een renale dysfunctie de farmacokinetiek zal beÃ¯nvloeden. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toediening van een enkele intraveneuze dosis in ratten, konijnen en honden resulteerde alleen in een dosisafhankelijke en reversibele veranderingen van de stollingsparameters met plaatselijke hemorragie op de injectieplaats, die werd beschouwd als een gevolg van de farmacodynamische effecten van tenecteplase. Toxiciteitonderzoeken na herhaalde toediening in ratten en honden bevestigden de hierboven genoemde observaties, maar de onderzoeksduur werd beperkt tot twee weken door antilichaam-vorming tegen het humane eiwit tenecteplase, wat resulteerde in anafylaxie. Veiligheidsfarmacologie gegevens in cynomolgus apen toonde een verlaging van de bloeddruk gevolgd door veranderingen in het ECG, maar deze kwamen voor bij doseringen die aanzienlijk hoger waren dan bij klinische gebruik. Met betrekking tot de indicatie en de toediening van een enkele dosis in mensen, was het testen van de reproductiviteitstoxiciteit beperkt tot een embryotoxiciteit studie in het konijn, als een gevoelige soort. Tenecteplase induceerde sterfte van de gehele toom gedurende de mid-embyonale periode. Als tenecteplase was toegediend gedurende de mid- of late embryonale periode lieten moederdieren 8 vaginale bloedingen zien op de dag na de eerste dosis. Secundaire sterfte werd 1-2 dagen later waargenomen. Gegevens over de foetale periode zijn niet beschikbaar. Mutageniteit en carcinogeniteit worden niet verwacht bij deze klasse van recombinant eiwitten. Het testen van de genotoxiciteit en carcinogeniteit was niet nodig. Er werd geen lokale irritatie van de bloedvaten gezien na intraveneuze, intra-arteriÃ«le of paraveneuze toediening van de uiteindelijke formulering van tenecteplase. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: L-arginine Fosforzuur Polysorbaat 20 Oplosmiddel: Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Metalyse is onverenigbaar met glucose-infusie oplossingen. 6.3 Houdbaarheid Houdbaarheid van de ongeopende verpakking 2 jaar De gereconstitueerde oplossing Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2-8Â°C en 8 uur bij 30Â°C. Vanuit een microbiologisch standpunt dient het product onmiddellijk na reconstitutie te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de opslag na reconstitutie en de condities vÃ³Ã³r gebruik. Deze condities zouden normaliter niet langer mogen zijn dan 24 uur bij 2 tot 8Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar container in de buitenverpakking. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 20 ml glazen injectieflacon type I, met een gecoate (B2-42) grijze rubberen stop en een flip-off kap, gevuld met poeder voor de oplossing voor injectie. 10 ml plastic spuit voorgevuld met 6 ml water voor injectie voor reconstitutie. Steriele flacon-adapter. Steriele naald voor eenmalig gebruik. 9 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Metalyse dient te worden gereconstitueerd door toevoeging van het volledige volume water voor injectie uit de voorgevulde spuit in de injectieflacon die het poeder voor injectie bevat. 1. Verzeker uzelf dat de juiste injectieflacongrootte wordt gekozen aan de hand van het lichaamsgewicht van de patiÃ«nt. Lichaamsgewicht patiÃ«nt Volume van de Tenecteplase Tenecteplase categorie (kg) gereconstitueerde oplossing (ml) (U) (mg) < 60 6 6.000 30 â¥ 60 en < â¥ 70 en < â¥ 80 en < 70 80 90 7 8 9 7.000 8.000 9.000 35 40 45 â¥ 90 10 10.000 50 2. Controleer of de dop van de injectieflacon nog intact is. 3. Verwijder de flip-off kap van de flacon. 4. Verwijder de stop van de spuit. Schroef vervolgens onmiddellijk de voorgevulde spuit op de flacon-adapter en doorboor de flacondop in het midden met de scherpe punt van de flacon- adapter. 5. Voeg het water voor injectie toe aan de injectieflacon door de zuiger langzaam in te drukken, dit om schuimvorming te voorkomen. 6. Reconstitutioneer door voorzichtig te zwenken. 7. De gereconstitueerde bereiding resulteert in een kleurloze tot licht gele, heldere oplossing. Alleen een heldere oplossing zonder deeltjes dient te worden gebruikt. 8. Draai, direct voor toediening van de oplossing, de injectieflacon met de nog steeds bevestigde spuit om, zodat de spuit onder de injectieflacon zit. 9. Breng het juiste volume van de gereconstitueerde oplossing Metalyse over in de spuit, gebaseerd op het gewicht van de patiÃ«nt. 10. Koppel de spuit los van de flacon-adapter. 11. Metalyse moet intraveneus in ongeveer 10 seconden worden toegediend aan de patiÃ«nt. Het dient niet te worden toegediend in een lijn die glucose bevat. 12. Elke ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid. Het oplossen kan tevens met de bijgevoegde naald uitgevoerd worden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/169/004 10 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 23 februari 2001 Datum van laatste hernieuwing: 23 februari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Metalyse 8.000 units. Poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Metalyse 8.000 units 1 injectieflacon bevat 8.000 units (40 mg) tenecteplase. 1 voorgevulde spuit bevat 8 ml water voor injectie. De gereconstitueerde oplossing bevat 1.000 units (5 mg) tenecteplase per ml. De sterkte van tenecteplase wordt uitgedrukt in units (U) met behulp van een referentie standaard, die specifiek is voor tenecteplase. Deze sterkte is niet vergelijkbaar met units gebruikt voor andere thrombolytica. Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder is wit tot gebroken wit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Metalyse is geÃ¯ndiceerd bij de thrombolytische behandeling van patiÃ«nten verdacht van een myocard infarct met blijvende ST-elevaties of een recent linker bundeltakblok, binnen 6 uur na het optreden van de symptomen van een acuut myocard infarct (AMI). 4.2 Dosering en wijze van toediening Metalyse dient te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in het toepassen van een thrombolytische behandeling en met de faciliteiten om het gebruik te monitoren. De behandeling dient zo spoedig mogelijk na het optreden van symptomen te worden ingezet. Metalyse dient te worden toegediend op basis van lichaamsgewicht, met een maximum van 10.000 units (50 mg tenecteplase). Het volume dat nodig is om de juiste dosis toe te dienen kan worden berekend uit het volgende schema: 12 Lichaamsgewicht patiÃ«nt categorie (kg) Tenecteplase Tenecteplase (U) (mg) Overeenkomstig volume van de gereconstitueerde oplossing (ml) < 60 6.000 30 6 â¥ 60 en < 70 â¥ 70 en < 80 â¥ 80 en < 90 7.000 35 8.000 40 9.000 45 7 8 9 â¥ 90 10.000 50 10 Voor details zie paragraaf 6.6: Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen De benodigde dosis dient als een enkele intraveneuze bolus in ongeveer 10 seconden te worden toegediend. Een bestaande intraveneuze lijn mag worden gebruikt voor de toediening van Metalyse, maar alleen als deze 0,9% natriumchloride-oplossing bevat. Metalyse is onverenigbaar met glucose-oplossing. Er dient geen ander geneesmiddel te worden toegevoegd aan de injectie-oplossing. Het gebruik van Metalyse bij kinderen (onder 18 jaar) wordt wegens het ontbreken van gegevens over de veiligheid en effectiviteit ontraden. Adjuvante therapie Ondersteunende antitrombotische therapie met plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia dient toegepast te worden volgens de huidige relevante behandelingsrichtlijnen voor de behandeling van patiÃ«nten met een myocardinfarct met ST-elevatie. Ongefractioneerde heparine en enoxaparine zijn gebruikt als ondersteunende antitrombotische therapie in klinische studies met Metalyse. Acetylsalicylzuur dient zo spoedig mogelijk na het optreden van de symptomen gestart te worden en dient levenslang te worden voortgezet, tenzij het gecontraÃ¯ndiceerd is. 4.3 Contra-indicaties Metalyse is gecontraÃ¯ndiceerd in de volgende situaties omdat thrombolytische therapie is geassocieerd met een hoger risico op bloedingen: - Een belangrijke bloedingstoornis op dit moment of in de afgelopen 6 maanden - PatiÃ«nten met een gangbare gelijktijdige therapie van orale anticoagulantia (INR > 1.3) - Elke voorgeschiedenis van beschadiging aan het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld neoplasma, aneurysma, intrancraniale of spinale operatie) - Bekende haemorrhagische diathese - Ernstige, ongecontroleerde hypertensie - Grote operatie, biopsie van een parenchymaal orgaan of significant letsel in de afgelopen 2 maanden (dit omvat eveneens elk letsel geassocieerd met het huidige AMI) - Recent hoofd- of schedelletsel - Verlengde cardiopulmonaire resuscitatie (> 2 minuten) in de afgelopen 2 weken - Acute pericarditis en/of sub-acute bacteriÃ«le endocarditis - Acute pancreatitis - Ernstige leverfunctiestoornis, met inbegrip van leverfalen, cirrose, portale hypertensie (oesophagus varices) en actieve hepatitis - Actief ulcus pepticum - Arterieel aneurysma en bekende arteriÃ«le/veneuze misvormingen 13 - Neoplasma met verhoogde kans op bloedingen - Elke bekende voorgeschiedenis van een beroerte als gevolg van een bloeding of met een onbekende oorzaak - Bekende voorgeschiedenis van een ischemische beroerte of een â transient ischaemic attackâ in de voorgaande 6 maanden - Dementie - Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel tenecteplase of Ã©Ã©n van de hulpstoffen 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bloedingen De meest gebruikelijke complicatie die men gedurende Metalyse therapie tegenkomt is een bloeding. Het gelijktijdige gebruik van anticoagulatie met heparine kan bijdragen aan de bloeding. Omdat fibrine tijdens de Metalyse therapie gelyseerd wordt, kan een bloeding op de recente prikplaats optreden. Daarom behoeft thrombolytische therapie de nodige aandacht op alle mogelijke plaatsen waar bloedingen kunnen optreden (met inbegrip van plaatsen waar katheters worden ingebracht, arteriÃ«le en veneuze prikplaatsen, laesies en injectieplaatsen). Het gebruik van rigide katheters, intramusculaire injecties en niet-essentiÃ«le behandeling van de patiÃ«nt dient gedurende de behandeling met Metalyse te worden vermeden. Het meest frequent is hemorragie op de injectieplaats, en incidenteel zijn urogenitale en tandvlees bloedingen waargenomen. Mochten ernstige bloedingen voorkomen, in het bijzonder cerebrale hemorragie, dan dient de gelijktijdige toediening van heparine onmiddellijk te worden gestaakt. Toediening van protamine dient te worden overwogen als heparine is toegediend binnen 4 uur voor de aanvang van de bloeding. Bij de enkele patiÃ«nten die niet op deze conservatieve methoden reageren, kan weloverwogen gebruik van transfusieproducten aangewezen zijn. Transfusie van cryoprecipitaat, vers ingevroren plasma en bloedplaatjes dient te worden overwogen met, na iedere toediening, een klinische en laboratorium evaluatie. Bij infusie van cryoprecipitaat is de gewenste streefwaarde voor de fibrinogeenspiegel 1 g/l. Als laatste alternatief zijn antifibrinolytica beschikbaar. In de volgende gevallen kunnen de risicoâ s van het gebruik van therapie met Metalyse toenemen en dienen deze afgewogen te worden tegen de verwachte voordelen: - Systolische bloeddruk > 160 mm Hg - Cerebrovasculaire aandoening - Recente gastrointestinale of urogenitale bloeding (in de afgelopen 10 dagen) - Hoge waarschijnlijkheid van een trombus in the linker harthelft bijvoorbeeld, mitralis stenose met artrium fibrilleren - Elke bekende, recente (in de afgelopen 2 dagen) intramusculaire injectie - Gevorderde leeftijd, dat wil zeggen ouder dan 75 jaar - Laag lichaamsgewicht < 60 kg AritmieÃ«n Coronaire thrombolyse kan aritmieÃ«n geassocieerd met reperfusie tot gevolg hebben. Er wordt aangeraden dat therapie met anti-aritmica voor bradycardie en/of ventriculaire tachyaritmieÃ«n (pacemaker, defibrillator) beschikbaar is als Metalyse wordt toegediend. GPIIb/IIIa antagonisten Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het bloedingsrisico. Herhaalde toedieningen Omdat er tot op heden geen ervaring is met het herhaald toedienen van Metalyse, wordt het herhaald toepassen van Metalyse niet aangeraden. Er is na behandeling echter geen antilichaam-vorming tegen het tenecteplase-molecuul waargenomen. Mocht er een anafylactoÃ¯de reactie optreden, dient de injectie onmiddellijk te worden gestaakt en een passende behandeling te worden gestart. 14 Tenecteplase dient in elk geval niet opnieuw te worden toegediend voordat de hemostatische factoren zoals fibrinogeen, plasminogeen en alpha2-antiplasmine zijn beoordeeld. Primaire Percutane Coronaire Interventie (PCI) Indien primaire PCI gepland staat volgens de huidige relevante behandelingsrichtlijnen dient Metalyse niet gebruikt te worden zoals toegediend in de ASSENT-4 PCI studie (zie rubriek 5.1). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen formele interactie onderzoeken met Metalyse en andere algemeen toegediende geneesmiddelen uitgevoerd in patiÃ«nten met AMI. Echter, de analyse van data van meer dan 12.000 patiÃ«nten behandeld gedurende fase I, II, III vertoonde geen klinisch relevante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die algemeen gebruikt worden in patiÃ«nten met AMI en Metalyse. Geneesmiddelen die de stolling beÃ¯nvloeden of die de bloedplaatjesfunctie veranderen (bijvoorbeeld ticlopidine, clopidogrel, LMWH) kunnen het risico van bloedingen bij aanvang, gedurende of na therapie met Metalyse verhogen. Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het boedingsrisico. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen ervaring met tenecteplase in zwangere vrouwen. Omdat dierenonderzoek (zie ook paragraaf 5.3) een hoog risico van vaginale bloedingen waarschijnlijk afkomstig van de placenta en miskramen heeft aangetoond, dient het voordeel van de behandeling te worden afgewogen tegen de potentiÃ«le risicoâ s, die een acute levensbedreigende situatie kunnen verergeren. Het is niet bekend of tenecteplase wordt uitgescheiden in moedermelk. Moedermelk van de eerste 24 uur na thrombolytische behandeling dient te worden weggegooid. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Niet van toepassing. 4.8 Bijwerkingen Hemorragie is een zeer vaak voorkomende bijwerking geassocieerd met het gebruik van tenecteplase. Het type hemorragie is voornamelijk oppervlakkig op de injectieplaats. Ecchymosis wordt gewoonlijk waargenomen, maar vereist meestal geen specifieke actie. Sterfte en permanente invaliditeit zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die een hersenbloeding (inclusief intracraniale bloedingen) en andere ernstige voorvallen met bloedingen hebben doorgemaakt. Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernstigheid: Zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Aandoeningen van het immuunsysteem Soms: Anafylactische reacties (inclusief rash, urticaria, bronchospasmen, laryngeaal oedeem) Aandoeningen van het zenuwstelsel Soms: Intracraniale hemorragie (zoals cerebrale bloeding, cerebraal hematoom, hemorragische beroerte, hemorragische transformatie van een beroerte, intracraniaal hematoom, subarachnoÃ¯dale bloeding) inclusief verwante symptomen als somnolentie, afasie, hemiparese, convulsie 15 Oogaandoeningen Zeer zelden: Oogbloeding Aandoeningen van het hart Zeer vaak: Reperfusie aritmieÃ«n (zoals asystolie, versnelde idioventriculaire aritmie, aritmie, extrasystolie, atriumfibrilleren, atrioventriculair blok I Â° tot totaal, bradycardie, tachycardie, ventriculaire aritmie, ventrikelfibrilleren, ventriculaire tachycardie) treden tijdelijk in nauwe samenhang met de behandeling met tenecteplase op. Reperfusie aritmieÃ«n kunnen leiden tot hartstilstand, ze kunnen levensbedreigend zijn en conventionele anti- aritmische therapie kan nodig zijn. Zelden: Haemopericardium Aandoeningen van de bloedvaten Zeer vaak: Soms: Bloedingen Embolie (thrombotische embolisatie) Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum Vaak: Epistaxis Soms: Pulmonale hemorragie Aandoeningen van het maagdarmstelsel Vaak: GastroÃ¯ntestinale bloeding (zoals maagbloeding, maagzweerbloeding, rectale bloeding, haematemesis, melaena, mondbloeding), misselijkheid, braken Soms: Retroperitoneale bloedingen (zoals retroperitonaal hematoom) Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Ecchymose Aandoeningen van de nieren en urinewegen Vaak: Urogenitale bloeding (zoals hematurie, urinewegbloeding) Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Zeer vaak: Oppervlakkige bloedingen, gewoonlijk van puncties of beschadigde bloedvaten Onderzoeken Zeer vaak: Vaak: Verlaagde bloeddruk Verhoogde lichaamstemperatuur Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Zeer zelden: Vetembolie (cholesterolkristal embolie), wat kan leiden tot de bijbehorende gevolgen in betrokken organen Zoals ook bij andere thrombolytische middelen, zijn de volgende bijwerkingen gemeld als gevolg van een myocard infarct en/of thrombolytische behandeling: - Zeer vaak (> 1/10): hypotensie, hartslag en ritmestoornissen, angina pectoris, - Vaak (> 1/100, < 1/10): terugkerende ischemie, hartfalen, re-infarct, cardiogene shock, pericarditis, longoedeem - Soms (> 1/1.000, < 1/100): hartstilstand, mitralis insufficiÃ«ntie, pericardiale effusie, veneuze trombose, cardiale tamponade, myocardiale scheur - Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000): longembolie Deze cardiovasculaire bijwerkingen kunnen levensbedreigend zijn en kunnen leiden tot de dood. 16 4.9 Overdosering Bij een overdosering kan er een verhoogd risico op bloedingen zijn. In het geval van een ernstige, langdurige bloeding kan substitutie therapie (plasma, bloedplaatjes) worden overwogen, zie ook paragraaf 4.4. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antithrombotica, ATC-code: B01A D11 Werkingsmechanisme Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator die is afgeleid van het natuurlijke t-PA door modificaties op drie plaatsen in de eiwitstructuur. Het bindt aan de fibrine- component van de trombus (bloedprop) en zet selectief trombus-gebonden plasminogeen om in plasmine, dat de fibrine matrix van de trombus afbreekt. Tenecteplase heeft een hogere fibrine- specificiteit en betere weerstand tegen inactivatie door zâ n endogene inhibitor (PAI-1) in vergelijking tot het natuurlijke t-PA. Farmacodynamische effecten Na toediening van tenecteplase zijn een dosis-afhankelijke verbruik van Î± 2-antiplasmine (de vloeibare-fase remmer van plasmine) en daaruitvolgend een toename van de spiegels van de systemische plasmine-aanmaak waargenomen. Deze waarneming is in overeenstemming met het bedoelde effect van plasminogeen-activatie. In vergelijkende onderzoeken werd minder dan 15% reductie in fibrinogeen en minder dan 25% reductie in plasminogeen waargenomen in patiÃ«nten behandelt met de maximale dosis tenecteplase (10.000 U, overeenkomend met 50 mg), terwijl alteplase een afname van ongeveer 50% in fibrinogeen- en plasminogeenspiegels veroorzaakte. Er was geen klinisch relevante antilichaam-vorming waarneembaar na 30 dagen. Klinische effecten Patency gegevens uit fase I en II angiografische onderzoeken wijzen erop dat tenecteplase, toegediend in een enkele intraveneuze bolus, effectief is in het oplossen van bloedproppen in de geÃ¯nfarcteerde slagader van patiÃ«nten met een AMI. Dit effect is dosis-gerelateerd. Een grote mortaliteitsstudie (ASSENT II) in ongeveer 17.000 patiÃ«nten toonde aan dat tenecteplase therapeutisch equivalent is aan alteplase in het doen afnemen van de mortaliteit (6,2% voor beide behandelingen, na 30 dagen, bovengrens van de 95% CI voor het relatieve risico 1,124) en dat het gebruik van tenecteplase geassocieerd is met een significant lagere incidentie van niet-intracraniÃ«le bloedingen (26,4% versus 28,9%, p=0,0003). Dit vertaalt zich in een significant lagere behoefte aan transfusies (4,3% versus 5,5%, p=0,0002). IntracraniÃ«le hemorragie trad met een frequentie van 0,93% versus 0,94% respectievelijk voor tenecteplase en alteplase op. Coronaire patency en beperkte klinische gegevens lieten zien dat AMI-patiÃ«nten succesvol zijn behandeld na 6 uur na het optreden van symptomen. De ASSENT-4 PCI studie was opgezet om aan te tonen of bij 4000 patiÃ«nten met grote myocardinfarcten voorbehandeling met een volledige dosis tenecteplase en gelijktijdig een enkelvoudige bolus ongefractioneerde heparine tot 4000 IU toegediend voorafgaande aan primaire percutane coronaire interventie (PCI) binnen 60 tot 180 minuten, zou leiden tot betere resultaten dan primaire PCI alleen. Het onderzoek werd vroegtijdig beÃ«indigd met 1667 gerandomiseerde patiÃ«nten vanwege een numeriek hogere mortaliteit in de met tenecteplase voorbehandelde PCI groep. Het optreden van het primaire eindpunt, een samenstelling van overlijden, cardiogene shock of decompensatio cordis binnen 90 dagen, was significant hoger in de groep die het onderzochte regime van tenecteplase gevolgd door routine PCI kreeg: 18,6% (151/810) in vergelijking met 13,4% 17 (110/819) in de groep die alleen PCI kreeg, p=0,0045. Dit significante verschil tussen beide groepen in het primaire eindpunt na 90 dagen was al in het ziekenhuis aanwezig en na 30 dagen. Numeriek gezien waren alle componenten van het klinisch samengestelde eindpunt in het voordeel van het â PCI-onlyâ regime: overlijden: 6,7% vs 4,9% p=0,14; cardiogene shock: 6,3% vs 4,8% p=0,19; decompensatio cordis: 12,0% vs 9,2% p=0.06 respectievelijk. De secondaire eindpunten reÃ¯nfarct en herhaalde targetbloedvat revascularisatie waren significant verhoogd in de met tenecteplase voorbehandelde groep: reÃ¯nfact:6,1% vs 3,7% p=0,0279; herhaalde targetbloedvat revascularisatie: 6,6% vs 3,4% p=0,0041. De volgende bijwerkingen kwamen vaker voor met tenecteplase voorafgaand aan PCI: intracraniale bloeding:1% vs 0% p=0,0037; beroerte: 1,8% vs 0% p < 0,0001; grote bloedingen: 5,6% vs 4,4% p=0,3118: kleine bloedingen: 25,3% vs 19,0% p=0,0021; bloedtransfusies: 6,2% vs 4,2% p=0,0873; abrupte bloedvat afsluiting: 1,9% vs 0,1% p=0,0001. 5.2 Farmacokinetische gegevens Tenecteplase is een intraveneus toegediend, recombinant eiwit dat het plasminogeen activeert. Tenecteplase wordt uit de circulatie geklaard door binding aan specifieke receptoren in de lever gevolgd door katabolisatie tot kleine peptiden. De binding aan de receptoren in de lever is echter gereduceerd in vergelijking tot het natuurlijke t-PA, resulterend in een verlengde halfwaardetijd. Gegevens over weefseldistributie en eliminatie zijn verkregen uit onderzoeken met radioactief gelabeld tenecteplase in ratten. De lever was het belangrijkste orgaan waarnaar tenecteplase werd gedistribueerd. Het is niet bekend of en in welke mate tenecteplase bindt aan plasmaproteÃ¯nen bij mensen. Na Ã©Ã©n enkele, intraveneuze bolus injectie van tenecteplase in patiÃ«nten met acuut myocard infarct, vertoont tenecteplase-antigeen bifasische eliminatie uit plasma. Er is geen dosisafhankelijkheid van de tenecteplase-klaring in therapeutische dosis. De initiÃ«le, dominante halfwaardetijd is 24 Â± 5.5 (gemiddelde +/-SD) min., wat 5 keer langer is dan natuurlijk t-PA. De terminale halfwaardetijd is 129 Â± 87 min., en de plasma-uitscheiding is 119 Â± 49 ml/min. Toename van het lichaamsgewicht resulteerde in een bescheiden toename van de tenecteplase klaring en toename van de leeftijd resulteerde in een geringe afname van de klaring. In het algemeen vertonen vrouwen een lagere klaring dan mannen, maar dit kan worden verklaard door het algemeen lagere lichaamsgewicht van vrouwen. Het effect van een nier- of leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van tenecteplase in mensen is niet bekend. Er is geen specifieke ervaring met het aanpassen van de dosis tenecteplase bij patiÃ«nten met lever- en ernstig nierfalen. Echter, op basis van gegevens uit dieren wordt niet verwacht dat een renale dysfunctie de farmacokinetiek zal beÃ¯nvloeden. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toediening van een enkele intraveneuze dosis in ratten, konijnen en honden resulteerde alleen in een dosisafhankelijke en reversibele veranderingen van de stollingsparameters met plaatselijke hemorragie op de injectieplaats, die werd beschouwd als een gevolg van de farmacodynamische effecten van tenecteplase. Toxiciteitonderzoeken na herhaalde toediening in ratten en honden bevestigden de hierboven genoemde observaties, maar de onderzoeksduur werd beperkt tot twee weken door antilichaam-vorming tegen het humane eiwit tenecteplase, wat resulteerde in anafylaxie. Veiligheidsfarmacologie gegevens in cynomolgus apen toonde een verlaging van de bloeddruk gevolgd door veranderingen in het ECG, maar deze kwamen voor bij doseringen die aanzienlijk hoger waren dan bij klinische gebruik. Met betrekking tot de indicatie en de toediening van een enkele dosis in mensen, was het testen van de reproductiviteitstoxiciteit beperkt tot een embryotoxiciteit studie in het konijn, als een gevoelige soort. Tenecteplase induceerde sterfte van de gehele toom gedurende de mid-embyonale periode. Als tenecteplase was toegediend gedurende de mid- of late embryonale periode lieten moederdieren 18 vaginale bloedingen zien op de dag na de eerste dosis. Secundaire sterfte werd 1-2 dagen later waargenomen. Gegevens over de foetale periode zijn niet beschikbaar. Mutageniteit en carcinogeniteit worden niet verwacht bij deze klasse van recombinant eiwitten. Het testen van de genotoxiciteit en carcinogeniteit was niet nodig. Er werd geen lokale irritatie van de bloedvaten gezien na intraveneuze, intra-arteriÃ«le of paraveneuze toediening van de uiteindelijke formulering van tenecteplase. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: L-arginine Fosforzuur Polysorbaat 20 Oplosmiddel: Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Metalyse is onverenigbaar met glucose-infusie oplossingen. 6.3 Houdbaarheid Houdbaarheid van de ongeopende verpakking 2 jaar De gereconstitueerde oplossing Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2-8Â°C en 8 uur bij 30Â°C. Vanuit een microbiologisch standpunt dient het product onmiddellijk na reconstitutie te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de opslag na reconstitutie en de condities vÃ³Ã³r gebruik. Deze condities zouden normaliter niet langer mogen zijn dan 24 uur bij 2 tot 8Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar container in de buitenverpakking. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 20 ml glazen injectieflacon type I, met een gecoate (B2-42) grijze rubberen stop en een flip-off kap, gevuld met poeder voor de oplossing voor injectie. 10 ml plastic spuit voorgevuld met 8 ml water voor injectie voor reconstitutie. Steriele flacon-adapter. Steriele naald voor eenmalig gebruik. 19 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Metalyse dient te worden gereconstitueerd door toevoeging van het volledige volume water voor injectie uit de voorgevulde spuit in de injectieflacon die het poeder voor injectie bevat. 1. Verzeker uzelf dat de juiste injectieflacongrootte wordt gekozen aan de hand van het lichaamsgewicht van de patiÃ«nt. Lichaamsgewicht patiÃ«nt Volume van de Tenecteplase Tenecteplase categorie (kg) gereconstitueerde oplossing (ml) (U) (mg) < 60 6 6.000 30 â¥ 60 en < â¥ 70 en < â¥ 80 en < 70 80 90 7 8 9 7.000 8.000 9.000 35 40 45 â¥ 90 10 10.000 50 2. Controleer of de dop van de injectieflacon nog intact is. 3. Verwijder de flip-off kap van de flacon. 4. Verwijder de stop van de spuit. Schroef vervolgens onmiddellijk de voorgevulde spuit op de flacon-adapter en doorboor de flacondop in het midden met de scherpe punt van de flacon- adapter. 5. Voeg het water voor injectie toe aan de injectieflacon door de zuiger langzaam in te drukken, dit om schuimvorming te voorkomen. 6. Reconstitutioneer door voorzichtig te zwenken. 7. De gereconstitueerde bereiding resulteert in een kleurloze tot licht gele, heldere oplossing. Alleen een heldere oplossing zonder deeltjes dient te worden gebruikt. 8. Draai, direct voor toediening van de oplossing, de injectieflacon met de nog steeds bevestigde spuit om, zodat de spuit onder de injectieflacon zit. 9. Breng het juiste volume van de gereconstitueerde oplossing Metalyse over in de spuit, gebaseerd op het gewicht van de patiÃ«nt. 10. Koppel de spuit los van de flacon-adapter. 11. Metalyse moet intraveneus in ongeveer 10 seconden worden toegediend aan de patiÃ«nt. Het dient niet te worden toegediend in een lijn die glucose bevat. 12. Elke ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid. Het oplossen kan tevens met de bijgevoegde naald uitgevoerd worden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/169/005 20 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 23 februari 2001 Datum van laatste hernieuwing: 23 februari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 21 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Metalyse 10.000 units. Poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Metalyse 10.000 units 1 injectieflacon bevat 10.000 units (50 mg) tenecteplase. 1 voorgevulde spuit bevat 10 ml water voor injectie. De gereconstitueerde oplossing bevat 1.000 units (5 mg) tenecteplase per ml. De sterkte van tenecteplase wordt uitgedrukt in units (U) met behulp van een referentie standaard, die specifiek is voor tenecteplase. Deze sterkte is niet vergelijkbaar met units gebruikt voor andere thrombolytica. Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder is wit tot gebroken wit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Metalyse is geÃ¯ndiceerd bij de thrombolytische behandeling van patiÃ«nten verdacht van een myocard infarct met blijvende ST-elevaties of een recent linker bundeltakblok, binnen 6 uur na het optreden van de symptomen van een acuut myocard infarct (AMI). 4.2 Dosering en wijze van toediening Metalyse dient te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in het toepassen van een thrombolytische behandeling en met de faciliteiten om het gebruik te monitoren. De behandeling dient zo spoedig mogelijk na het optreden van symptomen te worden ingezet. Metalyse dient te worden toegediend op basis van lichaamsgewicht, met een maximum van 10.000 units (50 mg tenecteplase). Het volume dat nodig is om de juiste dosis toe te dienen kan worden berekend uit het volgende schema: 22 Lichaamsgewicht patiÃ«nt categorie (kg) Tenecteplase Tenecteplase (U) (mg) Overeenkomstig volume van de gereconstitueerde oplossing (ml) < 60 6.000 30 6 â¥ 60 en < 70 â¥ 70 en < 80 â¥ 80 en < 90 7.000 35 8.000 40 9.000 45 7 8 9 â¥ 90 10.000 50 10 Voor details zie paragraaf 6.6: Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen De benodigde dosis dient als een enkele intraveneuze bolus in ongeveer 10 seconden te worden toegediend. Een bestaande intraveneuze lijn mag worden gebruikt voor de toediening van Metalyse, maar alleen als deze 0,9% natriumchloride-oplossing bevat. Metalyse is onverenigbaar met glucose-oplossing. Er dient geen ander geneesmiddel te worden toegevoegd aan de injectie-oplossing. Het gebruik van Metalyse bij kinderen (onder 18 jaar) wordt wegens het ontbreken van gegevens over de veiligheid en effectiviteit ontraden. Adjuvante therapie Ondersteunende antitrombotische therapie met plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia dient toegepast te worden volgens de huidige relevante behandelingsrichtlijnen voor de behandeling van patiÃ«nten met een myocardinfarct met ST-elevatie. Ongefractioneerde heparine en enoxaparine zijn gebruikt als ondersteunende antitrombotische therapie in klinische studies met Metalyse. Acetylsalicylzuur dient zo spoedig mogelijk na het optreden van de symptomen gestart te worden en dient levenslang te worden voortgezet, tenzij het gecontraÃ¯ndiceerd is. 4.3 Contra-indicaties Metalyse is gecontraÃ¯ndiceerd in de volgende situaties omdat thrombolytische therapie is geassocieerd met een hoger risico op bloedingen: - Een belangrijke bloedingstoornis op dit moment of in de afgelopen 6 maanden - PatiÃ«nten met een gangbare gelijktijdige therapie van orale anticoagulantia (INR > 1.3) - Elke voorgeschiedenis van beschadiging aan het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld neoplasma, aneurysma, intrancraniale of spinale operatie) - Bekende haemorrhagische diathese - Ernstige, ongecontroleerde hypertensie - Grote operatie, biopsie van een parenchymaal orgaan of significant letsel in de afgelopen 2 maanden (dit omvat eveneens elk letsel geassocieerd met het huidige AMI) - Recent hoofd- of schedelletsel - Verlengde cardiopulmonaire resuscitatie (> 2 minuten) in de afgelopen 2 weken - Acute pericarditis en/of sub-acute bacteriÃ«le endocarditis - Acute pancreatitis - Ernstige leverfunctiestoornis, met inbegrip van leverfalen, cirrose, portale hypertensie (oesophagus varices) en actieve hepatitis - Actief ulcus pepticum - Arterieel aneurysma en bekende arteriÃ«le/veneuze misvormingen 23 - Neoplasma met verhoogde kans op bloedingen - Elke bekende voorgeschiedenis van een beroerte als gevolg van een bloeding of met een onbekende oorzaak - Bekende voorgeschiedenis van een ischemische beroerte of een â transient ischaemic attackâ in de voorgaande 6 maanden - Dementie - Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel tenecteplase of Ã©Ã©n van de hulpstoffen 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bloedingen De meest gebruikelijke complicatie die men gedurende Metalyse therapie tegenkomt is een bloeding. Het gelijktijdige gebruik van anticoagulatie met heparine kan bijdragen aan de bloeding. Omdat fibrine tijdens de Metalyse therapie gelyseerd wordt, kan een bloeding op de recente prikplaats optreden. Daarom behoeft thrombolytische therapie de nodige aandacht op alle mogelijke plaatsen waar bloedingen kunnen optreden (met inbegrip van plaatsen waar katheters worden ingebracht, arteriÃ«le en veneuze prikplaatsen, laesies en injectieplaatsen). Het gebruik van rigide katheters, intramusculaire injecties en niet-essentiÃ«le behandeling van de patiÃ«nt dient gedurende de behandeling met Metalyse te worden vermeden. Het meest frequent is hemorragie op de injectieplaats, en incidenteel zjin urogenitale en tandvlees bloedingen waargenomen. Mochten ernstige bloedingen voorkomen, in het bijzonder cerebrale hemorragie, dan dient de gelijktijdige toediening van heparine onmiddellijk te worden gestaakt. Toediening van protamine dient te worden overwogen als heparine is toegediend binnen 4 uur voor de aanvang van de bloeding. Bij de enkele patiÃ«nten die niet op deze conservatieve methoden reageren, kan weloverwogen gebruik van transfusieproducten aangewezen zijn. Transfusie van cryoprecipitaat, vers ingevroren plasma en bloedplaatjes dient te worden overwogen met, na iedere toediening, een klinische en laboratorium evaluatie. Bij infusie van cryoprecipitaat is de gewenste streefwaarde voor de fibrinogeenspiegel 1 g/l. Als laatste alternatief zijn antifibrinolytica beschikbaar. In de volgende gevallen kunnen de risicoâ s van het gebruik van therapie met Metalyse toenemen en dienen deze afgewogen te worden tegen de verwachte voordelen: - Systolische bloeddruk > 160 mm Hg - Cerebrovasculaire aandoening - Recente gastrointestinale of urogenitale bloeding (in de afgelopen 10 dagen) - Hoge waarschijnlijkheid van een trombus in the linker harthelft bijvoorbeeld, mitralis stenose met artrium fibrilleren - Elke bekende, recente (in de afgelopen 2 dagen) intramusculaire injectie - Gevorderde leeftijd, dat wil zeggen ouder dan 75 jaar - Laag lichaamsgewicht < 60 kg AritmieÃ«n Coronaire thrombolyse kan aritmieÃ«n geassocieerd met reperfusie tot gevolg hebben. Er wordt aangeraden dat therapie met anti-aritmica voor bradycardie en/of ventriculaire tachyaritmieÃ«n (pacemaker, defibrillator) beschikbaar is als Metalyse wordt toegediend. GPIIb/IIIa antagonisten Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het bloedingsrisico. Herhaalde toedieningen Omdat er tot op heden geen ervaring is met het herhaald toedienen van Metalyse, wordt het herhaald toepassen van Metalyse niet aangeraden. Er is na behandeling echter geen antilichaam-vorming tegen het tenecteplase-molecuul waargenomen. Mocht er een anafylactoÃ¯de reactie optreden, dient de injectie onmiddellijk te worden gestaakt en een passende behandeling te worden gestart. 24 Tenecteplase dient in elk geval niet opnieuw te worden toegediend voordat de hemostatische factoren zoals fibrinogeen, plasminogeen en alpha2-antiplasmine zijn beoordeeld. Primaire Percutane Coronaire Interventie (PCI) Indien primaire PCI gepland staat volgens de huidige relevante behandelingsrichtlijnen dient Metalyse niet gebruikt te worden zoals toegediend in de ASSENT-4 PCI studie (zie rubriek 5.1). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen formele interactie onderzoeken met Metalyse en andere algemeen toegediende geneesmiddelen uitgevoerd in patiÃ«nten met AMI. Echter, de analyse van data van meer dan 12.000 patiÃ«nten behandeld gedurende fase I, II, III vertoonde geen klinisch relevante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die algemeen gebruikt worden in patiÃ«nten met AMI en Metalyse. Geneesmiddelen die de stolling beÃ¯nvloeden of die de bloedplaatjesfunctie veranderen (bijvoorbeeld ticlopidine, clopidogrel, LMWH) kunnen het risico van bloedingen bij aanvang, gedurende of na therapie met Metalyse verhogen. Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het boedingsrisico. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen ervaring met tenecteplase in zwangere vrouwen. Omdat dierenonderzoek (zie ook paragraaf 5.3) een hoog risico van vaginale bloedingen waarschijnlijk afkomstig van de placenta en miskramen heeft aangetoond, dient het voordeel van de behandeling te worden afgewogen tegen de potentiÃ«le risicoâ s, die een acute levensbedreigende situatie kunnen verergeren. Het is niet bekend of tenecteplase wordt uitgescheiden in moedermelk. Moedermelk van de eerste 24 uur na thrombolytische behandeling dient te worden weggegooid. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Niet van toepassing. 4.8 Bijwerkingen Hemorragie is een zeer vaak voorkomende bijwerking geassocieerd met het gebruik van tenecteplase. Het type hemorragie is voornamelijk oppervlakkig op de injectieplaats. Ecchymosis wordt gewoonlijk waargenomen, maar vereist meestal geen specifieke actie. Sterfte en permanente invaliditeit zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die een hersenbloeding (inclusief intracraniale bloedingen) en andere ernstige voorvallen met bloedingen hebben doorgemaakt. Binnen iedere frequentie zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernstigheid: Zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Aandoeningen van het immuunsysteem Soms: Anafylactische reacties (inclusief rash, urticaria, bronchospasmen, laryngeaal oedeem) Aandoeningen van het zenuwstelsel Soms: Intracraniale hemorragie (zoals cerebrale bloeding, cerebraal hematoom, hemorragische beroerte, hemorragische transformatie van een beroerte, intracraniaal hematoom, subarachnoÃ¯dale bloeding) inclusief verwante symptomen als somnolentie, afasie, hemiparese, convulsie 25 Oogaandoeningen Zeer zelden: Oogbloeding Aandoeningen van het hart Zeer vaak: Reperfusie aritmieÃ«n (zoals asystolie, versnelde idioventriculaire aritmie, aritmie, extrasystolie, atriumfibrilleren, atrioventriculair blok I Â° tot totaal, bradycardie, tachycardie, ventriculaire aritmie, ventrikelfibrilleren, ventriculaire tachycardie) treden tijdelijk in nauwe samenhang met de behandeling met tenecteplase op. Reperfusie aritmieÃ«n kunnen leiden tot hartstilstand, ze kunnen levensbedreigend zijn en conventionele anti- aritmische therapie kan nodig zijn. Zelden: Haemopericardium Aandoeningen van de bloedvaten Zeer vaak: Soms: Bloedingen Embolie (thrombotische embolisatie) Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum Vaak: Epistaxis Soms: Pulmonale hemorragie Aandoeningen van het maagdarmstelsel Vaak: GastroÃ¯ntestinale bloeding (zoals maagbloeding, maagzweerbloeding, rectale bloeding, haematemesis, melaena, mondbloeding), misselijkheid, braken Soms: Retroperitoneale bloedingen (zoals retroperitonaal hematoom) Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Ecchymose Aandoeningen van de nieren en urinewegen Vaak: Urogenitale bloeding (zoals hematurie, urinewegbloeding) Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Zeer vaak: Oppervlakkige bloedingen, gewoonlijk van puncties of beschadigde bloedvaten Onderzoeken Zeer vaak: Vaak: Verlaagde bloeddruk Verhoogde lichaamstemperatuur Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Zeer zelden: Vetembolie (cholesterolkristal embolie), wat kan leiden tot de bijbehorende gevolgen in betrokken organen Zoals ook bij andere thrombolytische middelen, zijn de volgende bijwerkingen gemeld als gevolg van een myocard infarct en/of thrombolytische behandeling: - Zeer vaak (> 1/10): hypotensie, hartslag en ritmestoornissen, angina pectoris, - Vaak (> 1/100, < 1/10): terugkerende ischemie, hartfalen, re-infarct, cardiogene shock, pericarditis, longoedeem - Soms (> 1/1.000, < 1/100): hartstilstand, mitralis insufficiÃ«ntie, pericardiale effusie, veneuze trombose, cardiale tamponade, myocardiale scheur - Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000): longembolie Deze cardiovasculaire bijwerkingen kunnen levensbedreigend zijn en kunnen leiden tot de dood. 26 4.9 Overdosering Bij een overdosering kan er een verhoogd risico op bloedingen zijn. In het geval van een ernstige, langdurige bloeding kan substitutie therapie (plasma, bloedplaatjes) worden overwogen, zie ook paragraaf 4.4. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antithrombotica, ATC-code: B01A D11 Werkingsmechanisme Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator die is afgeleid van het natuurlijke t-PA door modificaties op drie plaatsen in de eiwitstructuur. Het bindt aan de fibrine- component van de trombus (bloedprop) en zet selectief trombus-gebonden plasminogeen om in plasmine, dat de fibrine matrix van de trombus afbreekt. Tenecteplase heeft een hogere fibrine- specificiteit en betere weerstand tegen inactivatie door zâ n endogene inhibitor (PAI-1) in vergelijking tot het natuurlijke t-PA. Farmacodynamische effecten Na toediening van tenecteplase zijn een dosis-afhankelijke verbruik van Î± 2-antiplasmine (de vloeibare-fase remmer van plasmine) en daaruitvolgend een toename van de spiegels van de systemische plasmine-aanmaak waargenomen. Deze waarneming is in overeenstemming met het bedoelde effect van plasminogeen-activatie. In vergelijkende onderzoeken werd minder dan 15% reductie in fibrinogeen en minder dan 25% reductie in plasminogeen waargenomen in patiÃ«nten behandelt met de maximale dosis tenecteplase (10.000 U, overeenkomend met 50 mg), terwijl alteplase een afname van ongeveer 50% in fibrinogeen- en plasminogeenspiegels veroorzaakte. Er was geen klinisch relevante antilichaam-vorming waarneembaar na 30 dagen. Klinische effecten Patency gegevens uit fase I en II angiografische onderzoeken wijzen erop dat tenecteplase, toegediend in een enkele intraveneuze bolus, effectief is in het oplossen van bloedproppen in de geÃ¯nfarcteerde slagader van patiÃ«nten met een AMI. Dit effect is dosis-gerelateerd. Een grote mortaliteitsstudie (ASSENT II) in ongeveer 17.000 patiÃ«nten toonde aan dat tenecteplase therapeutisch equivalent is aan alteplase in het doen afnemen van de mortaliteit (6,2% voor beide behandelingen, na 30 dagen, bovengrens van de 95% CI voor het relatieve risico 1,124) en dat het gebruik van tenecteplase geassocieerd is met een significant lagere incidentie van niet-intracraniÃ«le bloedingen (26,4% versus 28,9%, p=0,0003). Dit vertaalt zich in een significant lagere behoefte aan transfusies (4,3% versus 5,5%, p=0,0002). IntracraniÃ«le hemorragie trad met een frequentie van 0,93% versus 0,94% respectievelijk voor tenecteplase en alteplase op. Coronaire patency en beperkte klinische gegevens lieten zien dat AMI-patiÃ«nten succesvol zijn behandeld na 6 uur na het optreden van symptomen. De ASSENT-4 PCI studie was opgezet om aan te tonen of bij 4000 patiÃ«nten met grote myocardinfarcten voorbehandeling met een volledige dosis tenecteplase en gelijktijdig een enkelvoudige bolus ongefractioneerde heparine tot 4000 IU toegediend voorafgaande aan primaire percutane coronaire interventie (PCI) binnen 60 tot 180 minuten, zou leiden tot betere resultaten dan primaire PCI alleen. Het onderzoek werd vroegtijdig beÃ«indigd met 1667 gerandomiseerde patiÃ«nten vanwege een numeriek hogere mortaliteit in de met tenecteplase voorbehandelde PCI groep. Het optreden van het primaire eindpunt, een samenstelling van overlijden, cardiogene shock of decompensatio cordis binnen 90 dagen, was significant hoger in de groep die het onderzochte regime van tenecteplase gevolgd door routine PCI kreeg: 18,6% (151/810) in vergelijking met 13,4% 27 (110/819) in de groep die alleen PCI kreeg, p=0,0045. Dit significante verschil tussen beide groepen in het primaire eindpunt na 90 dagen was al in het ziekenhuis aanwezig en na 30 dagen. Numeriek gezien waren alle componenten van het klinisch samengestelde eindpunt in het voordeel van het â PCI-onlyâ regime: overlijden: 6,7% vs 4,9% p=0,14; cardiogene shock: 6,3% vs 4,8% p=0,19; decompensatio cordis: 12,0% vs 9,2% p=0.06 respectievelijk. De secondaire eindpunten reÃ¯nfarct en herhaalde targetbloedvat revascularisatie waren significant verhoogd in de met tenecteplase voorbehandelde groep: reÃ¯nfact:6,1% vs 3,7% p=0,0279; herhaalde targetbloedvat revascularisatie: 6,6% vs 3,4% p=0,0041. De volgende bijwerkingen kwamen vaker voor met tenecteplase voorafgaand aan PCI: intracraniale bloeding:1% vs 0% p=0,0037; beroerte: 1,8% vs 0% p < 0,0001; grote bloedingen: 5,6% vs 4,4% p=0,3118: kleine bloedingen: 25,3% vs 19,0% p=0,0021; bloedtransfusies: 6,2% vs 4,2% p=0,0873; abrupte bloedvat afsluiting: 1,9% vs 0,1% p=0,0001. 5.2 Farmacokinetische gegevens Tenecteplase is een intraveneus toegediend, recombinant eiwit dat het plasminogeen activeert. Tenecteplase wordt uit de circulatie geklaard door binding aan specifieke receptoren in de lever gevolgd door katabolisatie tot kleine peptiden. De binding aan de receptoren in de lever is echter gereduceerd in vergelijking tot het natuurlijke t-PA, resulterend in een verlengde halfwaardetijd. Gegevens over weefseldistributie en eliminatie zijn verkregen uit onderzoeken met radioactief gelabeld tenecteplase in ratten. De lever was het belangrijkste orgaan waarnaar tenecteplase werd gedistribueerd. Het is niet bekend of en in welke mate tenecteplase bindt aan plasmaproteÃ¯nen bij mensen. Na Ã©Ã©n enkele, intraveneuze bolus injectie van tenecteplase in patiÃ«nten met acuut myocard infarct, vertoont tenecteplase-antigeen bifasische eliminatie uit plasma. Er is geen dosisafhankelijkheid van de tenecteplase-klaring in therapeutische dosis. De initiÃ«le, dominante halfwaardetijd is 24 Â± 5.5 (gemiddelde +/-SD) min., wat 5 keer langer is dan natuurlijk t-PA. De terminale halfwaardetijd is 129 Â± 87 min., en de plasma-uitscheiding is 119 Â± 49 ml/min. Toename van het lichaamsgewicht resulteerde in een bescheiden toename van de tenecteplase klaring en toename van de leeftijd resulteerde in een geringe afname van de klaring. In het algemeen vertonen vrouwen een lagere klaring dan mannen, maar dit kan worden verklaard door het algemeen lagere lichaamsgewicht van vrouwen. Het effect van een nier- of leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van tenecteplase in mensen is niet bekend. Er is geen specifieke ervaring met het aanpassen van de dosis tenecteplase bij patiÃ«nten met lever- en ernstig nierfalen. Echter, op basis van gegevens uit dieren wordt niet verwacht dat een renale dysfunctie de farmacokinetiek zal beÃ¯nvloeden. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toediening van een enkele intraveneuze dosis in ratten, konijnen en honden resulteerde alleen in een dosisafhankelijke en reversibele veranderingen van de stollingsparameters met plaatselijke hemorragie op de injectieplaats, die werd beschouwd als een gevolg van de farmacodynamische effecten van tenecteplase. Toxiciteitonderzoeken na herhaalde toediening in ratten en honden bevestigden de hierboven genoemde observaties, maar de onderzoeksduur werd beperkt tot twee weken door antilichaam-vorming tegen het humane eiwit tenecteplase, wat resulteerde in anafylaxie. Veiligheidsfarmacologie gegevens in cynomolgus apen toonde een verlaging van de bloeddruk gevolgd door veranderingen in het ECG, maar deze kwamen voor bij doseringen die aanzienlijk hoger waren dan bij klinische gebruik. Met betrekking tot de indicatie en de toediening van een enkele dosis in mensen, was het testen van de reproductiviteitstoxiciteit beperkt tot een embryotoxiciteit studie in het konijn, als een gevoelige soort. Tenecteplase induceerde sterfte van de gehele toom gedurende de mid-embyonale periode. Als tenecteplase was toegediend gedurende de mid- of late embryonale periode lieten moederdieren 28 vaginale bloedingen zien op de dag na de eerste dosis. Secundaire sterfte werd 1-2 dagen later waargenomen. Gegevens over de foetale periode zijn niet beschikbaar. Mutageniteit en carcinogeniteit worden niet verwacht bij deze klasse van recombinant eiwitten. Het testen van de genotoxiciteit en carcinogeniteit was niet nodig. Er werd geen lokale irritatie van de bloedvaten gezien na intraveneuze, intra-arteriÃ«le of paraveneuze toediening van de uiteindelijke formulering van tenecteplase. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: L-arginine Fosforzuur Polysorbaat 20 Oplosmiddel: Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Metalyse is onverenigbaar met glucose-infusie oplossingen. 6.3 Houdbaarheid Houdbaarheid van de ongeopende verpakking 2 jaar De gereconstitueerde oplossing Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2-8Â°C en 8 uur bij 30Â°C. Vanuit een microbiologisch standpunt dient het product onmiddellijk na reconstitutie te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de opslag na reconstitutie en de condities vÃ³Ã³r gebruik. Deze condities zouden normaliter niet langer mogen zijn dan 24 uur bij 2 tot 8Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar container in de buitenverpakking. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 20 ml glazen injectieflacon type I, met een gecoate (B2-42) grijze rubberen stop en een flip-off kap, gevuld met poeder voor de oplossing voor injectie. 10 ml plastic spuit voorgevuld met 10 ml water voor injectie voor reconstitutie. Steriele flacon-adapter. Steriele naald voor eenmalig gebruik. 29 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Metalyse dient te worden gereconstitueerd door toevoeging van het volledige volume water voor injectie uit de voorgevulde spuit in de injectieflacon die het poeder voor injectie bevat. 1. Verzeker uzelf dat de juiste injectieflacongrootte wordt gekozen aan de hand van het lichaamsgewicht van de patiÃ«nt. Lichaamsgewicht patiÃ«nt Volume van de Tenecteplase Tenecteplase categorie (kg) gereconstitueerde oplossing (ml) (U) (mg) < 60 6 6.000 30 â¥ 60 en < â¥ 70 en < â¥ 80 en < 70 80 90 7 8 9 7.000 8.000 9.000 35 40 45 â¥ 90 10 10.000 50 2. Controleer of de dop van de injectieflacon nog intact is. 3. Verwijder de flip-off kap van de flacon. 4. Verwijder de stop van de spuit. Schroef vervolgens onmiddellijk de voorgevulde spuit op de flacon-adapter en doorboor de flacondop in het midden met de scherpe punt van de flacon- adapter. 5. Voeg het water voor injectie toe aan de injectieflacon door de zuiger langzaam in te drukken, dit om schuimvorming te voorkomen. 6. Reconstitutioneer door voorzichtig te zwenken. 7. De gereconstitueerde bereiding resulteert in een kleurloze tot licht gele, heldere oplossing. Alleen een heldere oplossing zonder deeltjes dient te worden gebruikt. 8. Draai, direct voor toediening van de oplossing, de injectieflacon met de nog steeds bevestigde spuit om, zodat de spuit onder de injectieflacon zit. 9. Breng het juiste volume van de gereconstitueerde oplossing Metalyse over in de spuit, gebaseerd op het gewicht van de patiÃ«nt. 10. Koppel de spuit los van de flacon-adapter. 11. Metalyse moet intraveneus in ongeveer 10 seconden worden toegediend aan de patiÃ«nt. Het dient niet te worden toegediend in een lijn die glucose bevat. 12. Elke ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid. Het oplossen kan tevens met de bijgevoegde naald uitgevoerd worden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/169/006 30 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 23 februari 2001 Datum van laatste hernieuwing: 23 februari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 31 BIJLAGE II A. FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 32 A. FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en) Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss Duitsland Genentech, Inc. 1 DNA Way, South San Francisco, California 94080-4990 USA Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 33 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 34 A. ETIKETTERING 35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: (CYCLO-OLEFINE COPOLYMEER) INJECTIESPUIT/BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Metalyse 6.000 U Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Tenecteplase 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 6.000 U tenecteplase per injectieflacon Na reconstitutie met 6 ml water voor injectie bevat de oplossing 1.000 U tenecteplase per ml 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: L-arginine, fosforzuur, polysorbaat 20 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor parenteraal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na reconstitutie met 6 ml oplosmiddel 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Volg de gebruiksaanwijzing nauwkeurig op. Nalatigheid kan leiden tot toediening van een hogere dosering Metalyse dan de vereiste dosering. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 36 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/169/004 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK GEGEVENS DIE OP DE BINNENKANT VAN DE DEKSEL VAN DE VERPAKKING IN DE VORM VAN EEN PICTOGRAM MOETEN WORDEN VERMELD 37 16 INFORMATIE OVER BRAILLE 38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE/PRIMAIRE VERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Metalyse 6.000 U Poeder voor oplossing voor injectie Tenecteplase 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 6.000 U tenecteplase per injectieflacon 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na reconstitutie met 6 ml oplosmiddel 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar container in de buitenverpakking 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 39 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees voor het gebruik de bijsluiter. 16 INFORMATIE OVER BRAILLE 40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET VOORGEVULDE SPUIT MET OPLOSMIDDEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Oplosmiddel voor Metalyse 6.000 U Oplosmiddel voor parenteraal gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Gereconstitueerde oplossing, voor patiÃ«nten met een lichaamsgewicht (kg) van: 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6 ml water voor injectie 6. OVERIGE 41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: (CYCLO-OLEFINE COPOLYMEER) INJECTIESPUIT/BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Metalyse 8.000 U Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Tenecteplase 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 8.000 U tenecteplase per injectieflacon Na reconstitutie met 8 ml water voor injectie bevat de oplossing 1.000 U tenecteplase per ml 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: L-arginine, fosforzuur, polysorbaat 20 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor parenteraal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na reconstitutie met 8 ml oplosmiddel 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Volg de gebruiksaanwijzing nauwkeurig op. Nalatigheid kan leiden tot toediening van een hogere dosering Metalyse dan de vereiste dosering. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 42 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/169/005 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK GEGEVENS DIE OP DE BINNENKANT VAN DE DEKSEL VAN DE VERPAKKING IN DE VORM VAN EEN PICTOGRAM MOETEN WORDEN VERMELD 43 16 INFORMATIE OVER BRAILLE 44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE/PRIMAIRE VERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Metalyse 8.000 U Poeder voor oplossing voor injectie Tenecteplase 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN) 8.000 U tenecteplase per injectieflacon 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na reconstitutie met 8 ml oplosmiddel 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar container in de buitenverpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 45 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees voor het gebruik de bijsluiter. 16 INFORMATIE OVER BRAILLE 46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET VOORGEVULDE SPUIT MET OPLOSMIDDEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Oplosmiddel voor Metalyse 8.000 U Oplosmiddel voor parenteraal gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Gereconstitueerde oplossing, voor patiÃ«nten met een lichaamsgewicht (kg) van: 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 8 ml water voor injectie 6. OVERIGE 47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: (CYCLO-OLEFINE COPOLYMEER) INJECTIESPUIT/BUITERNVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Metalyse 10.000 U Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Tenecteplase 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 10.000 U tenecteplase per injectieflacon Na reconstitutie met 10 ml water voor injectie bevat de oplossing 1.000 U tenecteplase per ml 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: L-arginine, fosforzuur, polysorbaat 20 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor parenteraal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na reconstitutie met 10 ml oplosmiddel 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Volg de gebruiksaanwijzing nauwkeurig op. Nalatigheid kan leiden tot toediening van een hogere dosering Metalyse dan de vereiste dosering. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 48 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/169/006 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK GEGEVENS DIE OP DE BINNENKANT VAN DE DEKSEL VAN DE VERPAKKING IN DE VORM VAN EEN PICTOGRAM MOETEN WORDEN VERMELD 49 16 INFORMATIE OVER BRAILLE 50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE/PRIMAIRE VERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Metalyse 10.000 U Poeder voor oplossing voor injectie Tenecteplase 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 10.000 U tenecteplase per injectieflacon 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na reconstitutie met 10 ml oplosmiddel 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar container in de buitenverpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 51 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees voor het gebruik de bijsluiter. 16 INFORMATIE OVER BRAILLE 52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET VOORGEVULDE SPUIT MET OPLOSMIDDEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Oplosmiddel voor Metalyse 10.000 U Oplosmiddel voor parenteraal gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Gereconstitueerde oplossing, voor patiÃ«nten met een lichaamsgewicht (kg) van: 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 ml water voor injectie 6. OVERIGE 53 B. BIJSLUITER 54 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER METALYSE 6.000 units poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie Tenecteplase Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens u dit geneesmiddel toegediend krijgt. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is METALYSE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u METALYSE toegediend krijgt 3. Hoe wordt METALYSE toegediend 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u METALYSE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS METALYSE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT METALYSE is een poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie. Dit betekent dat elke verpakking bestaat uit: â Ã©Ã©n flacon met 6.000 units METALYSE poeder en Ã©Ã©n voorgevulde spuit met 6 ml water voor injectie Voor gebruik wordt het oplosmiddel (water voor injectie) toegevoegd aan het poeder om een oplossing te vormen die per injectie kan worden toegediend. METALYSE behoort tot de groep geneesmiddelen die thrombolytica worden genoemd. Deze geneesmiddelen helpen bloedproppen op te lossen. Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator. METALYSE wordt gebruikt voor de behandeling van myocard infarcten (hartaanvallen) binnen 6 uur na het optreden van symptomen en helpt bij het oplossen van bloedproppen die zijn gevormd in de bloedvaten van het hart. Dit helpt bij het voorkomen van schade veroorzaakt door hartaanvallen. Er is aangetoond dat deze behandeling levens redt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U METALYSE TOEGEDIEND KRIJGT METALYSE zal niet worden voorgeschreven en toegediend worden door uw arts: â Als u overgevoelig bent voor de werkzame stof (tenecteplase) of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen van METALYSE; â Als u een ziekte heeft of heeft gehad die leidt tot een toename op het risico van bloedingen, met inbegrip van: een bloedingstoornis of een neiging tot bloeden (hemorragie) een beroerte (cerebrovasculaire aandoening) een erg hoge, ongecontroleerde bloeddruk hoofdletsel een ernstige leveraandoening een maagzweer (ulcus pepticum) 55 spataderen in de slokdarm (oesophagus varices) afwijkingen aan de bloedvaten (bijvoorbeeld een aneurysma) bepaalde tumoren ontsteking van het vlies rond het hart (pericarditis), ontsteking of infectie van de hartklep (endocarditis); â Als u tabletten / capsules gebruikt om het bloed dunner te maken, zoals warfarine of coumarine (anticoagulantia); â Als u een ontstoken alvleesklier (pancreatitis) heeft; â Als u recentelijk een grote operatie heeft gehad met inbegrip van operaties aan uw hersenen of wervelkolom; â Als u in de afgelopen twee weken cardiopulmonale resuscitatie (reanimatie) langer dan 2 minuten heeft gehad. Uw arts zal voorzichtig zijn met METALYSE â Als u een hoge bloeddruk heeft; â Als u problemen heeft met de bloedvoorziening van de hersenen (cerebrovasculaire aandoeningen); â Als u een gastrointestinale (darm) of urogenitale bloeding in de laatste tien dagen heeft gehad (deze kunnen bloed in de ontlasting of urine veroorzaken); â Als u een hartklepafwijking (bijvoorbeeld een mitralis stenose) met een abnormaal hartritme (bijvoorbeeld boezemfibrilleren) heeft; â Als u in de afgelopen twee dagen een intramusculaire injectie heeft gehad. â Als u ouder dan 75 jaar bent â Als u minder dan 60 kg weegt Gebruik in combinatie met andere middelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts om advies voordat u METALYSE krijgt toegediend. 3. HOE WORDT METALYSE TOEGEDIEND De arts berekent uw dosis METALYSE aan de hand van uw lichaamsgewicht en het volgende schema: Lichaamsgewicht (kg) Minder dan 60 60 tot 70 70 tot 80 80 tot 90 boven 90 Metalyse (U) 6.000 7.000 8.000 9.000 10.000 Uw arts zal, behalve METALYSE, zo snel mogelijk nadat de pijn op de borst begint u medicijnen tegen het stollen van het bloed geven. METALYSE wordt gegeven door middel van Ã©Ã©n injectie in een ader door een arts met ervaring in het gebruik van dit soort geneesmiddelen. Uw arts zal zo snel mogelijk nadat de pijn op de borst begint een enkele dosis toedienen. Herhaling wordt niet aanbevolen. 56 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan METALYSE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. De volgende bijwerkingen komen zeer vaak (> 1/10) voor bij METALYSE: - Lage bloeddruk (hypotensie) - Onregelmatige hartslag - Pijn op de borst (angina pectoris) - Bloeding op de plaats van injectie De volgende bijwerkingen komen vaak (> 1/100, < 1/10) voor bij METALYSE: - Misselijkheid - Braken - Koorts - Bloedneuzen - Verdere hartaanvallen of pijn op de borst (terugkerende ischemie, re-infarct) - Hartfalen - Shock als gevolg van hartfalen - Ontsteking van het vlies rond het hart (pericarditis) - Vocht in de longen (longoedeem) - Urogenitaal bloedverlies (u kunt bloed in de urine aantreffen) - Blauwe plekken - Gastro-intestinale bloeding (bloeding van de maag of darm) - Bloedingen waarvoor een bloedtransfusie nodig is De volgende bijwerkingen komen soms (> 1/1.000, < 1/100) voor, maar zijn gemeld na behandeling met METALYSE: - Hartstilstand - Problemen met de hartklep of het hartvlies (mitrale insufficiÃ«ntie, pericardale effusie) - Bloedprop in de ader (veneuze trombose) - Bloedprop in een bloedvat (thrombotische embolisatie) - Vocht tussen het hartvlies en het hart (cardiale tamponade) - Scheur in de hartspier - Inwendige bloeding in de buik (retroperitoneale bloedingen) - Bloeding in de hersenen (cerebrale hemorragie). Sterfte of permanente invaliditeit kan volgen op een bloeding in de hersenen of op een andere ernstige bloeding - Bloeding in de longen (pulmonale hemorragie) - Overgevoeligheid (anafylactoÃ¯de reacties), bijvoorbeeld huiduitslag, netelroos (urticaria), zwelling van de keel De volgende bijwerkingen zijn zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) voorgekomen na het gebruik van METALYSE: - Bloeding in de ruimte rond het hart (haemopericardium) - Bloedprop in de longen (longembolie) De volgende bijwerkingen zijn zeer zelden (< 1/10.000) voorgekomen na het gebruik van METALYSE: - cholesterol-kristal proppen - bloedingen in de ogen (oog hemorragie) 57 In geval van een bloeding in de hersenen zijn bijwerkingen gerelateerd aan het zenuwstelsel gemeld zoals slaperigheid (somnolentie), spraak stoornissen, verlamming van delen van het lichaam (hemiparese) en aanvallen (convulsies). Waarschuw onmiddellijk uw arts als u denkt dat u Ã©Ã©n van deze bijwerkingen ervaart. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U METALYSE Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Niet bewaren boven 30 Â° C. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Als METALYSE is opgelost, mag het gedurende 24 uur bij 2-8Â°C en 8 uur bij 30Â°C worden bewaard. Echter, om microbiologische redenen zal uw arts gewoonlijk de gereconstitueerde oplossing voor injectie direct gebruiken. Gebruik METALYSE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/doos. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat METALYSE - De werkzame stof is tenecteplase. EÃ©n injectieflacon bevat 6.000 units tenecteplase. EÃ©n voorgevulde spuit bevat 6 ml water voor injectie. - De andere bestanddelen in METALYSE poeder zijn L-arginine, fosforzuur en polysorbaat 20. - Het oplosmiddel voor METALYSE is water voor injectie. Hoe ziet METALYSE er uit en de inhoud van de verpakking Het doosje bevat een flacon met gevriesdroogd poeder, een kant en klare injectiespuit met oplosmiddel, een flacon-adaptor en een naald. Registratiehouder en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorferstrasse 65 D-88397 Biberach/Riss Duitsland 58 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 224 7120 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 49 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 72 5 66 24 24 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 1805 / 77 90 90 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 80 105-0 EÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 59 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY} 60 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER METALYSE 8.000 units poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie Tenecteplase Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens u dit geneesmiddel toegediend krijgt. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is METALYSE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u METALYSE toegediend krijgt 3. Hoe wordt METALSYE toegediend 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u METALYSE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS METALYSE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT METALYSE is een poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie. Dit betekent dat elke verpakking bestaat uit: â Ã©Ã©n flacon met 8.000 units METALYSE poeder en Ã©Ã©n voorgevulde spuit met 8 ml water voor injectie Voor gebruik wordt het oplosmiddel (water voor injectie) toegevoegd aan het poeder om een oplossing te vormen die per injectie kan worden toegediend. METALYSE behoort tot de groep geneesmiddelen die thrombolytica worden genoemd. Deze geneesmiddelen helpen bloedproppen op te lossen. Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator. METALYSE wordt gebruikt voor de behandeling van myocard infarcten (hartaanvallen) binnen 6 uur na het optreden van symptomen en helpt bij het oplossen van bloedproppen die zijn gevormd in de bloedvaten van het hart. Dit helpt bij het voorkomen van schade veroorzaakt door hartaanvallen. Er is aangetoond dat deze behandeling levens redt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U METALYSE TOEGEDIEND KRIJGT METALYSE zal niet worden voorgeschreven en toegediend worden door uw arts: â Als u overgevoelig bent voor de werkzame stof (tenecteplase) of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen van METALYSE; â Als u een ziekte heeft of heeft gehad die leidt tot een toename op het risico van bloedingen, met inbegrip van: een bloedingstoornis of een neiging tot bloeden (hemorragie) een beroerte (cerebrovasculaire aandoening) een erg hoge, ongecontroleerde bloeddruk hoofdletsel een ernstige leveraandoening een maagzweer (ulcus pepticum) 61 spataderen in de slokdarm (oesophagus varices) afwijkingen aan de bloedvaten (bijvoorbeeld een aneurysma) bepaalde tumoren ontsteking van het vlies rond het hart (pericarditis), ontsteking of infectie van de hartklep (endocarditis); â Als u tabletten / capsules gebruikt om het bloed dunner te maken, zoals warfarine of coumarine (anticoagulantia); â Als u een ontstoken alvleesklier (pancreatitis) heeft; â Als u recentelijk een grote operatie heeft gehad met inbegrip van operaties aan uw hersenen of wervelkolom; â Als u in de afgelopen twee weken cardiopulmonale resuscitatie (reanimatie) langer dan 2 minuten heeft gehad. Uw arts zal voorzichtig zijn met METALYSE â Als u een hoge bloeddruk heeft; â Als u problemen heeft met de bloedvoorziening van de hersenen (cerebrovasculaire aandoeningen); â Als u een gastrointestinale (darm) of urogenitale bloeding in de laatste tien dagen heeft gehad (deze kunnen bloed in de ontlasting of urine veroorzaken); â Als u een hartklepafwijking (bijvoorbeeld een mitralis stenose) met een abnormaal hartritme (bijvoorbeeld boezemfibrilleren) heeft; â Als u in de afgelopen twee dagen een intramusculaire injectie heeft gehad. â Als u ouder dan 75 jaar bent â Als u minder dan 60 kg weegt Gebruik in combinatie met andere middelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts om advies voordat u METALYSE krijgt toegediend. 3. HOE WORDT METALYSE TOEGEDIEND De arts berekent uw dosis METALYSE aan de hand van uw lichaamsgewicht en het volgende schema: Lichaamsgewicht (kg) Minder dan 60 60 tot 70 70 tot 80 80 tot 90 boven 90 Metalyse (U) 6.000 7.000 8.000 9.000 10.000 Uw arts zal, behalve METALYSE, zo snel mogelijk nadat de pijn op de borst begint u medicijnen tegen het stollen van het bloed geven. METALYSE wordt gegeven door middel van Ã©Ã©n injectie in een ader door een arts met ervaring in het gebruik van dit soort geneesmiddelen. Uw arts zal zo snel mogelijk nadat de pijn op de borst begint een enkele dosis toedienen. Herhaling wordt niet aanbevolen. 62 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan METALYSE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. De volgende bijwerkingen komen zeer vaak (> 1/10)voor bij METALYSE: - Lage bloeddruk (hypotensie) - Onregelmatige hartslag - Pijn op de borst (angina pectoris) - Bloeding op de plaats van injectie De volgende bijwerkingen komen vaak (> 1/100, < 1/10) voor bij METALYSE: - Misselijkheid - Braken - Koorts - Bloedneuzen - Verdere hartaanvallen of pijn op de borst (terugkerende ischemie, re-infarct) - Hartfalen - Shock als gevolg van hartfalen - Ontsteking van het vlies rond het hart (pericarditis) - Vocht in de longen (longoedeem) - Urogenitaal bloedverlies (u kunt bloed in de urine aantreffen) - Blauwe plekken - Gastro-intestinale bloeding (bloeding van de maag of darm) - Bloedingen waarvoor een bloedtransfusie nodig is De volgende bijwerkingen komen soms (> 1/1.000, < 1/100) voor, maar zijn gemeld na behandeling met METALYSE: - Hartstilstand - Problemen met de hartklep of het hartvlies (mitrale insufficiÃ«ntie, pericardale effusie) - Bloedprop in de ader (veneuze trombose) - Bloedprop in een bloedvat (thrombotische embolisatie) - Vocht tussen het hartvlies en het hart (cardiale tamponade) - Scheur in de hartspier - Inwendige bloeding in de buik (retroperitoneale bloedingen) - Bloeding in de hersenen (cerebrale hemorragie) Sterfte of permanente invaliditeit kan volgen op een bloeding in de hersenen of op een andere ernstige bloeding - Bloeding in de longen (pulmonale hemorragie) - Overgevoeligheid (anafylactoÃ¯de reacties), bijvoorbeeld huiduitslag, netelroos (urticaria), zwelling van de keel De volgende bijwerkingen zijn zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) voorgekomen na het gebruik van METALYSE: - Bloeding in de ruimte rond het hart (haemopericardium) - Bloedprop in de longen (longembolie) De volgende bijwerkingen zijn zeer zelden (< 1/10.000) voorgekomen na het gebruik van METALYSE: - cholesterol-kristal proppen - bloedingen in de ogen (oog hemorragie) 63 In geval van een bloeding in de hersenen zijn bijwerkingen gerelateerd aan het zenuwstelsel gemeld zoals slaperigheid (somnolentie), spraak stoornissen, verlamming van delen van het lichaam (hemiparese) en aanvallen (convulsies). Waarschuw onmiddellijk uw arts als u denkt dat u Ã©Ã©n van deze bijwerkingen ervaart. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U METALYSE Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Niet bewaren boven 30 Â° C. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Als METALYSE is opgelost, mag het gedurende 24 uur bij 2-8Â°C en 8 uur bij 30Â°C worden bewaard. Echter, om microbiologische redenen zal uw arts gewoonlijk de gereconstitueerde oplossing voor injectie direct gebruiken. Gebruik METALYSE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/doos. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat METALYSE - De werkzame stof is tenecteplase. EÃ©n injectieflacon bevat 8.000 units tenecteplase. EÃ©n voorgevulde spuit bevat 8 ml water voor injectie. - De andere bestanddelen in METALYSE poeder zijn L-arginine, fosforzuur en polysorbaat 20. - Het oplosmiddel voor METALYSE is water voor injectie. Hoe ziet METALYSE er uit en de inhoud van de verpakking Het doosje bevat een flacon met gevriesdroogd poeder, een kant en klare injectiespuit met oplosmiddel, een flacon-adaptor en een naald. Registratiehouder en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorferstrasse 65 D-88397 Biberach/Riss Duitsland 64 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 224 7120 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 49 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 72 5 66 24 24 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 1805 / 77 90 90 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 80 105-0 EÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 65 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY} 66 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER METALYSE 10.000 units poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie Tenecteplase Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens u dit geneesmiddel toegediend krijgt. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is METALYSE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u METALYSE toegediend krijgt 3. Hoe wordt METALYSE toegediend 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u METALYSE 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS METALYSE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT METALYSE is een poeder en oplosmiddel voor een oplossing voor injectie. Dit betekent dat elke verpakking bestaat uit: â Ã©Ã©n flacon met 10.000 units METALYSE poeder en Ã©Ã©n voorgevulde spuit met 10 ml water voor injectie Voor gebruik wordt het oplosmiddel (water voor injectie) toegevoegd aan het poeder om een oplossing te vormen die per injectie kan worden toegediend. METALYSE behoort tot de groep geneesmiddelen die thrombolytica worden genoemd. Deze geneesmiddelen helpen bloedproppen op te lossen. Tenecteplase is een recombinant fibrine-specifieke plasminogeen-activator. METALYSE wordt gebruikt voor de behandeling van myocard infarcten (hartaanvallen) binnen 6 uur na het optreden van symptomen en helpt bij het oplossen van bloedproppen die zijn gevormd in de bloedvaten van het hart. Dit helpt bij het voorkomen van schade veroorzaakt door hartaanvallen. Er is aangetoond dat deze behandeling levens redt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U METALYSE TOEGEDIEND KRIJGT METALYSE zal niet worden voorgeschreven en toegediend worden door uw arts: â Als u overgevoelig bent voor de werkzame stof (tenecteplase) of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen van METALYSE; â Als u een ziekte heeft of heeft gehad die leidt tot een toename op het risico van bloedingen, met inbegrip van: een bloedingstoornis of een neiging tot bloeden (hemorragie) een beroerte (cerebrovasculaire aandoening) een erg hoge, ongecontroleerde bloeddruk hoofdletsel een ernstige leveraandoening een maagzweer (ulcus pepticum) 67 spataderen in de slokdarm (oesophagus varices) afwijkingen aan de bloedvaten (bijvoorbeeld een aneurysma) bepaalde tumoren ontsteking van het vlies rond het hart (pericarditis), ontsteking of infectie van de hartklep (endocarditis); â Als u tabletten / capsules gebruikt om het bloed dunner te maken, zoals warfarine of coumarine (anticoagulantia); â Als u een ontstoken alvleesklier (pancreatitis) heeft; â Als u recentelijk een grote operatie heeft gehad met inbegrip van operaties aan uw hersenen of wervelkolom; â Als u in de afgelopen twee weken cardiopulmonale resuscitatie (reanimatie) langer dan 2 minuten heeft gehad. Uw arts zal voorzichtig zijn met METALYSE â Als u een hoge bloeddruk heeft; â Als u problemen heeft met de bloedvoorziening van de hersenen (cerebrovasculaire aandoeningen); â Als u een gastrointestinale (darm) of urogenitale bloeding in de laatste tien dagen heeft gehad (deze kunnen bloed in de ontlasting of urine veroorzaken); â Als u een hartklepafwijking (bijvoorbeeld een mitralis stenose) met een abnormaal hartritme (bijvoorbeeld boezemfibrilleren) heeft; â Als u in de afgelopen twee dagen een intramusculaire injectie heeft gehad. â Als u ouder dan 75 jaar bent â Als u minder dan 60 kg weegt Gebruik in combinatie met andere middelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts om advies voordat u METALYSE krijgt toegediend. 3. HOE WORDT METALYSE TOEGEDIEND De arts berekent uw dosis METALYSE aan de hand van uw lichaamsgewicht en het volgende schema: Lichaamsgewicht (kg) Minder dan 60 60 tot 70 70 tot 80 80 tot 90 Boven 90 Metalyse (U) 6.000 7.000 8.000 9.000 10.000 Uw arts zal, behalve METALYSE, zo snel mogelijk nadat de pijn op de borst begint u medicijnen tegen het stollen van het bloed geven. METALYSE wordt gegeven door middel van Ã©Ã©n injectie in een ader door een arts met ervaring in het gebruik van dit soort geneesmiddelen. Uw arts zal zo snel mogelijk nadat de pijn op de borst begint een enkele dosis toedienen. Herhaling wordt niet aanbevolen. 68 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan METALYSE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. De volgende bijwerkingen komen zeer vaak (> 1/10) voor bij METALYSE: - Lage bloeddruk (hypotensie) - Onregelmatige hartslag - Pijn op de borst (angina pectoris) - Bloeding op de plaats van injectie De volgende bijwerkingen komen vaak (> 1/100, < 1/10) voor bij METALYSE: - Misselijkheid - Braken - Koorts - Bloedneuzen - Verdere hartaanvallen of pijn op de borst (terugkerende ischemie, re-infarct) - Hartfalen - Shock als gevolg van hartfalen - Ontsteking van het vlies rond het hart (pericarditis) - Vocht in de longen (longoedeem) - Urogenitaal bloedverlies (u kunt bloed in de urine aantreffen) - Blauwe plekken - Gastro-intestinale bloeding (bloeding van de maag of darm) - Bloedingen waarvoor een bloedtransfusie nodig is De volgende bijwerkingen komen soms (> 1/1.000, < 1/100) voor, maar zijn gemeld na behandeling met METALYSE: - Hartstilstand - Problemen met de hartklep of het hartvlies (mitrale insufficiÃ«ntie, pericardale effusie) - Bloedprop in de ader (veneuze trombose) - Bloedprop in een bloedvat (thrombotische embolisatie) - Vocht tussen het hartvlies en het hart (cardiale tamponade) - Scheur in de hartspier - Inwendige bloeding in de buik (retroperitoneale bloedingen) - Bloeding in de hersenen (cerebrale hemorragie) Sterfte of permanente invaliditeit kan volgen op een bloeding in de hersenen of op een andere ernstige bloeding - Bloeding in de longen (pulmonale hemorragie) - Overgevoeligheid (anafylactoÃ¯de reacties), bijvoorbeeld huiduitslag, netelroos (urticaria), zwelling van de keel De volgende bijwerkingen zijn zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) voorgekomen na het gebruik van METALYSE: - Bloeding in de ruimte rond het hart (haemopericardium) - Bloedprop in de longen (longembolie) De volgende bijwerkingen zijn zeer zelden (< 1/10.000) voorgekomen na het gebruik van METALYSE: - cholesterol-kristal proppen - bloedingen in de ogen (oog hemorragie) 69 In geval van een bloeding in de hersenen zijn bijwerkingen gerelateerd aan het zenuwstelsel gemeld zoals slaperigheid (somnolentie), spraak stoornissen, verlamming van delen van het lichaam (hemiparese) en aanvallen (convulsies). Waarschuw onmiddellijk uw arts als u denkt dat u Ã©Ã©n van deze bijwerkingen ervaart. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U METALYSE Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Niet bewaren boven 30 Â° C. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Als METALYSE is opgelost, mag het gedurende 24 uur bij 2-8Â°C en 8 uur bij 30Â°C worden bewaard. Echter, om microbiologische redenen zal uw arts gewoonlijk de gereconstitueerde oplossing voor injectie direct gebruiken. Gebruik METALYSE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/doos. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat METALYSE - De werkzame stof is tenecteplase. EÃ©n injectieflacon bevat 10.000 units tenecteplase. EÃ©n voorgevulde spuit bevat 10 ml water voor injectie. - De andere bestanddelen in METALYSE poeder zijn L-arginine, fosforzuur en polysorbaat 20. - Het oplosmiddel voor METALYSE is water voor injectie. Hoe ziet METALYSE er uit en de inhoud van de verpakking Het doosje bevat een flacon met gevriesdroogd poeder, een kant en klare injectiespuit met oplosmiddel, een flacon-adaptor en een naald. Registratiehouder en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorferstrasse 65 D-88397 Biberach/Riss Duitsland 70 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 224 7120 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 49 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 72 5 66 24 24 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 1805 / 77 90 90 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 80 105-0 EÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 71 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY} 72	human medication	metalyse
EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings grootte EU/1/98/090/001 EU/1/98/090/002 EU/1/98/090/003 EU/1/98/090/004 EU/1/98/090/005 EU/1/98/090/006 EU/1/98/090/007 EU/1/98/090/008 EU/1/98/090/009 EU/1/98/090/010 EU/1/98/090/011 EU/1/98/090/012 EU/1/98/090/013 EU/1/98/090/014 EU/1/98/090/015 EU/1/98/090/016 EU/1/98/090/017 EU/1/98/090/018 EU/1/98/090/019 EU/1/98/090/020 Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis Micardis 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 40 mg 80 mg 40 mg 80 mg 40 mg 80 mg 40 mg 80 mg Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) Blisterverpakking (PA/Alu/PVC) 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 28 x 1 tabletten 84 tabletten 84 tabletten 30 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 90 tabletten European Medicines Agency EMEA/H/C/209 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MICARDIS EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Micardis? Micardis is een geneesmiddel dat de werkzame stof telmisartan bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (rond: 20 mg; langwerpig: 40 en 80 mg). Wanneer wordt Micardis voorgeschreven? Micardis wordt gebruikt bij volwassenen met essentiÃ«le hypertensie (hoge bloeddruk). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Micardis gebruikt? Micardis moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel. De aanbevolen dosis is 40 mg eenmaal daags, maar sommige patiÃ«nten kunnen baat hebben bij een dosis van 20 mg. In gevallen waar de gewenste bloeddruk niet wordt bereikt, kan de dosis worden verhoogd tot 80 mg of kan het geneesmiddel worden gecombineerd met een ander bloeddrukverlagend middel, zoals hydrochloorthiazide. Hoe werkt Micardis? De werkzame stof van Micardis, telmisartan is een angiotensine II-receptorantagonist. Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt). Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert telmisartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden. Hierdoor kan de bloeddruk dalen en neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af. Hoe is Micardis onderzocht? Micardis is onderzocht bij 1 647 patiÃ«nten die met telmisartan alleen of met telmisartan in combinatie met hydrochloorthiazide werden behandeld. Micardis werd vergeleken met placebo (schijnbehandeling) of met andere bloeddrukverlagende middelen (atenolol, lisinopril, enalapril en amlodipine). De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen). 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ï£ European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Welke voordelen bleek Micardis tijdens de studies te hebben? Micardis was werkzamer dan placebo in het verlagen van de diastolische bloeddruk en toonde effecten die vergelijkbaar waren met die van andere bloeddrukverlagende middelen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Micardis in? Het optreden van bijwerkingen bij Micardis is niet gebruikelijk. De volgende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10 van de 1 000 patiÃ«nten) kunnen echter voorkomen: hyperkaliÃ«mie (hoge bloedkaliumspiegels), syncope (flauwvallen), insomnie (moeilijk slapen), vertigo (duizeligheid), hypotensie (lage bloeddruk), dyspnoe (bemoeilijkte ademhaling), buikpijn, diarree, droge mond, dyspepsie (brandend maagzuur), winderigheid, hyperhidrose (overmatig zweten), pruritus (jeuk), myalgie (spierpijn), nierfunctiestoornissen, waaronder nierfalen, en pijn op de borst. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Micardis. Micardis mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor telmisartan of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven. Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Micardis mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige lever- of galblaasproblemen. Waarom is Micardis goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Micardis voor de behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij volwassenen groter zijn dan de risicoâ s. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Micardis. Overige informatie over Micardis: De Europese Commissie heeft op 16 december 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Micardis verleend aan Boehringer Ingelheim International GmbH. Deze vergunning werd op 16 december 2003 en op 16 december 2008 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Micardis. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008. 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 20 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 20 mg telmisartan Hulpstoffen: Een tablet bevat 84 mg sorbitol (E420). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Witte ronde tabletten gegraveerd met de code 50H op de ene kant en het bedrijfslogo op de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De doorgaans effectieve dosering bedraagt 40 mg Ã©Ã©nmaal daags. Sommige patiÃ«nten hebben al voldoende baat bij een dagelijkse dosering van 20 mg. In gevallen waar de gewenste bloeddruk niet wordt bereikt, kan de dosis telmisartan worden verhoogd tot een maximum van 80 mg. Als alternatief kan telmisartan worden gebruikt in combinatie met thiazide-type diuretica zoals hydrochloorthiazide, waarvan is aangetoond dat het een aanvullend bloeddrukverlagend effect heeft met telmisartan. Wanneer een verhoging van de dosering overwogen wordt, dient gerealiseerd te worden dat het maximale antihypertensieve effect over het algemeen vier tot acht weken na de aanvang van de behandeling wordt bereikt (zie rubriek 5.1). Telmisartan kan met of zonder voedsel worden ingenomen. NierinsufficiÃ«ntie: Voor patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Beperkte ervaring is opgedaan met patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en met hemodialysepatiÃ«nten. Een lagere startdosis van 20 mg wordt aangeraden voor deze patiÃ«nten (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger dan 40 mg zijn (zie rubriek 4.4). Ouderen Aanpassing van de dosering bij ouderen is niet nodig. Kinderen Micardis wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 2 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6) â¢ Borstvoeding (zie rubriek 4.6) â¢ Galwegobstructies â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti- antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: Micardis dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Micardis dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: Bij het gebruik van Micardis bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie wordt een periodieke controle van kalium- en creatinineserumspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met het toedienen van Micardis bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering van Micardis, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Micardis gecorrigeerd te worden. Volume- en/of natriumdepleties dienen voor toediening van Micardis gecorrigeerd te worden. Dubbele blokkade van het renine-angiontensine-aldoseron systeem: Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteron systeem zijn hypotensie en veranderingen in de nierfunctie (waaronder acuut nierfalen) gerapporteerd bij gevoelige individuen, vooral bij gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die op dit systeem werken. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (bijvoorbeeld door een ACE-remmer toe te voegen aan een angiotensine II-receptorantagonist) wordt daarom niet aanbevolen voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk al wordt gereguleerd en moet beperkt worden tot individuele gevallen waarbij de nierfunctie nauwlettend in de gaten gehouden moet worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine- angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (bv. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen 3 die dit systeem beÃ¯nvloeden, zoals telmisartan, geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van telmisartan wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die leiden aan aorta of mitralis stenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. HyperkaliÃ«mie: Het gebruik van geneesmiddelen die het Renine-Angiotensine-Aldosteron Systeem (RAAS) beÃ¯nvloeden, kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken. Bij ouderen, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, bij diabetici, bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen, en/of bij patiÃ«nten met onderliggende aandoeningen kan hyperkaliÃ«mie fataal zijn. Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden overwogen wordt, moet een risico-batenanalyse gemaakt worden. De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliÃ«mie waarmee rekening gehouden moet worden zijn: - Diabetes mellitus, nierfunctiestoornis, leeftijd (> 70 jaar) - Combinatie met Ã©Ã©n of meer andere geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden en/of kaliumsupplementen. Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim. - Onderliggende aandoeningen, in het bijzonder dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de nier (bv. infectieuze aandoening), celafbraak (bv. acute ledemaat ischemie, rhabdomyolyse, uitgebreid letsel). Het nauwgezet in de gaten houden van het serumkalium van risicopatiÃ«nten wordt aangeraden (zie rubriek 4.5). Sorbitol: Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose intolerantie dienen geen Micardis te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals ook bij angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers is waargenomen, zijn telmisartan en de andere angiotensine II-receptorantagonisten duidelijk minder effectief in het verlagen van de bloeddruk in zwarte mensen dan in niet-zwarten, mogelijk door hogere prevalentie van lagere renine concentraties in de zwarte hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Telmisartan kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken, net als andere geneesmiddelen die werken op het renine- angiotensine-aldosteron systeem (zie rubriek 4.4). Het risico kan vergroot worden als telmisartan gecombineerd wordt met andere geneesmidddelen die ook hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken 4 (zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s inclusief selectieve COX-2 remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim). Het optreden van hyperkaliÃ«mie is afhankelijk van samenhangende risicofactoren. Het risico is verhoogd in geval van de bovengenoemde combinatiebehandelingen. Het risico is in het bijzonder verhoogd bij de combinatie met kaliumsparende diuretica en bij gecombineerd gebruik van zoutvervangers die kalium bevatten. Een combinatie met ACE-remmers of NSAIDâ s levert bijvoorbeeld minder risico op, vooropgesteld dat de veiligheidsmaatregelen voor gebruik in acht genomen worden. Gelijktijdig gebruik niet aan te raden Kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen: Angiotensine II receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageÃ¯nduceerd kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, bv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride, kaliumsupplementen, of kalium bevattende zoutvervangers kunnen tot een significante stijging van het serumkalium leiden. Indien gelijktijdig gebruik geÃ¯ndiceerd is vanwege aangetoonde hypokaliÃ«mie dient dit voorzichtig te gebeuren en moet het serumkalium nauwlettend gevolgd worden. Lithium: Reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en toxiciteit zijn waargenomen tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten, inclusief telmisartan. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen. Pas op bij gelijktijdig gebruik Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet- selectieve NSAIDâ s) kunnen het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II-receptorantagonist en een middel dat cyclo-oxygenase remt, leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. In een studie leidde de gezamenlijke toediening van telmisartan en ramipril tot een toename tot 2,5 maal van de AUC0-24 and Cmax van ramipril en ramiprilaat. De klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend. Diuretica (thiazide- of lisdiuretica): Voorgaande behandeling met hoge doseringen diuretica zoals furosemide (lisdiureticum) en hydrochloorthiazide (thiazide diureticum) kan resulteren in volumedepletie en in een risico op hypotensie wanneer een behandeling met telmisartan gestart wordt. In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen: Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan kan vergroot worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensieve geneesmiddelen. Gebaseerd op hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect van alle antihypertensiva, inclusief telmisartan, potentiÃ«ren: Baclofen, 5 amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie versterkt worden door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. CorticosteroÃ¯den (systemische route): Afname van het antihypertensieve effect. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van telmisartan bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): Telmisartan is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Wanneer auto wordt gereden of een machine wordt bediend, dient er rekening mee te worden gehouden dat bij een behandeling van hoge bloeddruk soms duizeligheid of sufheid kunnen optreden. 4.8 Bijwerkingen De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De incidentie van de bijwerkingen was niet gerelateerd aan de dosis en liet geen correlatie zien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit alle klinische studies waarin 5788 hypertensieve patiÃ«nten werden behandeld met telmisartan. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 tot < 1/10); soms (> 1/1000 tot < 1/100); zelden (> 1/10.000 6 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet worden beoordeeld op basis van de beschikbare data). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Onbekend: Bovenste luchtweginfectie inclusief faryngitis en sinusitis Urineweginfectie inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: Onbekend: Anemie, thrombocytopenie Eosinofilie Immuunsysteemaandoeningen Onbekend: Overgevoeligheid, anafylactische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: HyperkaliÃ«mie Psychische stoornissen Zelden: Angst, depressie Zenuwselselaandoeningen Soms: Syncope, slapeloosheid Oogaandoeningen Zelden: Abnormaal zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Zelden: Onbekend: Tachycardie Bradycardie Bloedvataandoeningen Soms: Zelden: Hypotensie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Buikpijn, diarree, droge mond, dyspepsie, flatulentie Maagklachten, braken Lever- en galaandoeningen Zelden: Abnormale leverfunctie/ontregeling van de lever Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Zelden: Onbekend: Hyperhidrosis, pruritus Erythema, angioedema, urticaria Geneesmiddelen huiduitslag, toxische huiduitslag, uitslag, eczeem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen 7 Soms: Zelden: Myalgie Artralgie, rugpijn (bijv. sciatica), spierkrampen, pijn in ledematen, slapte Onbekend: Tendinitis Nier- en urinewegenaandoeningen Soms: Verminderde werking van de nier, inclusief nierfalen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Zelden: Onbekend: Pijn op de borst Griepachtige verschijnselen Geneesmiddel niet effectief Onderzoeken Zelden: Verhoogde bloedwaarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen en creatininefosfokinase Onbekend: Verlaagd haemoglobine 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar over overdosering bij de mens. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van overdosering met telmisartan zijn hypotensie en tachycardie; bradycardie, duizeligheid, toename van serumcreatine en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt, dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volumesuppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09CA07. Werkingsmechanisme: Telmisartan is een oraal werkend en specifieke angiotensine II-receptor (type AT1) - antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1- receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. In de mens blokkeerde een dosis van 80 mg telmisartan bijna volledig door angiotensine II- geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. 8 Klinische werkzaamheid en veiligheid: Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties die in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk. Data betreffende de diastolische bloeddruk zijn vanuit dit oogpunt inconsistent. Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De mate waarin de diuretische en natriuretische effecten van het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het middel, moet nog worden vastgesteld. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct vergeleken werden. Gunstige effecten van telmisartan op mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment niet bekend. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Telmisartan wordt snel geabsorbeerd maar de hoeveelheid die geabsorbeerd wordt varieert. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan samen met voedsel wordt ingenomen, varieert de reductie van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC0-8) van telmisartan tussen de 6% (dosis van 40 mg) en de 19% (dosis van 160 mg). Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Lineairiteit/non-lineairiteit: Aangenomen wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen klinisch relevante reductie van het therapeutische effect veroorzaakt. Er bestaat geen lineaire relatie tussen doseringen en plasmaspiegels. Cmax en in mindere mate AUC stijgen niet proportioneel bij doseringen boven 40 mg. Distributie: Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens de steady-state (Vdss) is ongeveer 500 liter. Metabolisme: Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een glucuronide van de oorspronkelijke verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond. 9 Eliminatie: Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een biexponentiÃ«le eliminatie kinetiek met een terminale halfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en, in mindere mate, de oppervlakte onder de concentratietijdcurve (AUC) nemen niet proportioneel toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan wanneer dit volgens de aangeraden dosering wordt ingenomen. De plasmaconcentraties zijn bij vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de effectiviteit. Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna geheel uitgescheiden via de feces, voornamelijk als onveranderd product. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt uitgescheiden is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring, Cltot, is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min). Speciale populaties Verschillen tussen geslachten: Verschillen in plasmaconcentraties tussen geslachten werden waargenomen, de Cmax en AUC zijn, respectievelijk, ongeveer 3 en 2 keer hoger in vrouwen vergeleken met mannen. Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen ouderen en personen onder de 65 jaar. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met milde tot matige en ernstige nierinsufficiÃ«ntie werd een verdubbeling van de plasmaconcentratie waargenomen. Echter, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die gedialyseerd worden, werden lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden verwijderd. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met lever dysfunctie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erythrocyten, haemoglobine, haematocriet) en veranderingen in de renale haemodynamie (toename in blood urea nitrogen (BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. In ratten en honden werd ook beschadiging van de maagslijmwand (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen. Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische studies met ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten konden worden voorkomen door oraal extra zout toe te dienen. In beide diersoorten werd een toename in de plasmarenine activiteit en hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, ook bekende klasse-effecten van ACE-remmers en andere angiotensine II-receptorantagonisten, lijken geen klinische betekenis te hebben. Er is geen bewijs voor een teratogeen effect, maar dierstudies hebben in beperkte mate schadelijke effecten van telmisartan op de postnatale ontwikkeling van nakomelingen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, verlate opening van de ogen en hogere mortaliteit. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies. Er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. 10 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Povidon (K25) Meglumine Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Magnesiumstearaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities vereist. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisterverpakking (PA/Al/PVC/AL of PA/PA/Al/PVC/Al). EÃ©n blisterverpakking bevat 7 tabletten. Verpakkingsgrootte: blisterverpakking met 14, 28, 56 of 98 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/090/009 (14 tabletten) EU/1/98/090/010 (28 tabletten) EU/1/98/090/011 (56 tabletten) EU/1/98/090/012 (98 tabletten) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 11 Datum van eerste vergunning: 16 december 1998 Datum van laatste vernieuwing: 16 december 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 12 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 40 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 40 mg telmisartan Huplstoffen: Een tablet bevat 169 mg sorbitol (E420). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Witte ovale tabletten gegraveerd met de code 51H op de ene kant en het bedrijfslogo op de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De doorgaans effectieve dosering bedraagt 40 mg Ã©Ã©nmaal daags. Sommige patiÃ«nten hebben al voldoende baat bij een dagelijkse dosering van 20 mg. In gevallen waar de gewenste bloeddruk niet wordt bereikt, kan de dosis telmisartan worden verhoogd tot een maximum van 80 mg. Als alternatief kan telmisartan worden gebruikt in combinatie met thiazide-type diuretica zoals hydrochloorthiazide, waarvan is aangetoond dat het een aanvullend bloeddrukverlagend effect heeft met telmisartan. Wanneer een verhoging van de dosering overwogen wordt, dient gerealiseerd te worden dat het maximale antihypertensieve effect over het algemeen vier tot acht weken na de aanvang van de behandeling wordt bereikt (zie rubriek 5.1). Telmisartan kan met of zonder voedsel worden ingenomen. NierinsufficiÃ«ntie: Voor patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Beperkte ervaring is opgedaan met patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en met hemodialysepatiÃ«nten. Een lagere startdosis van 20 mg wordt aangeraden voor deze patiÃ«nten (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger dan 40 mg zijn (zie rubriek 4.4). Ouderen Aanpassing van de dosering bij ouderen is niet nodig. Kinderen Micardis wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 13 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6) â¢ Borstvoeding (zie rubriek 4.6) â¢ Galwegobstructies â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: Micardis dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Micardis dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: Bij het gebruik van Micardis bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie wordt een periodieke controle van kalium- en creatinineserumspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met het toedienen van Micardis bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering van Micardis, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Micardis gecorrigeerd te worden. Volume- en/of natriumdepleties dienen voor toediening van Micardis gecorrigeerd te worden. Dubbele blokkade van het renine-angiontensine-aldoseron systeem: Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteron systeem zijn hypotensie en veranderingen in de nierfunctie (waaronder acuut nierfalen) gerapporteerd bij gevoelige individuen, vooral bij gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die op dit systeem werken. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (bijvoorbeeld door een ACE-remmer toe te voegen aan een angiotensine II-receptorantagonist) wordt daarom niet aanbevolen voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk al wordt gereguleerd en moet beperkt worden tot individuele gevallen waarbij de nierfunctie nauwlettend in de gaten gehouden moet worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine- angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (bv. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen 14 die dit systeem beÃ¯nvloeden, zoals telmisartan, geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van telmisartan wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die leiden aan aorta of mitralis stenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. HyperkaliÃ«mie: Het gebruik van geneesmiddelen die het Renine-Angiotensine-Aldosteron Systeem (RAAS) beÃ¯nvloeden, kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken. Bij ouderen, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, bij diabetici, bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen, en/of bij patiÃ«nten met onderliggende aandoeningen kan hyperkaliÃ«mie fataal zijn. Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden overwogen wordt, moet een risico-batenanalyse gemaakt worden. De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliÃ«mie waarmee rekening gehouden moet worden zijn: - Diabetes mellitus, nierfunctiestoornis, leeftijd (> 70 jaar) - Combinatie met Ã©Ã©n of meer andere geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden en/of kaliumsupplementen. Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim. - Onderliggende aandoeningen, in het bijzonder dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de nier (bv. infectieuze aandoening), celafbraak (bv. acute ledemaat ischemie, rhabdomyolyse, uitgebreid letsel). Het nauwgezet in de gaten houden van het serumkalium van risicopatiÃ«nten wordt aangeraden (zie rubriek 4.5). Sorbitol: Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose intolerantie dienen geen Micardis te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals ook bij angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers is waargenomen, zijn telmisartan en de andere angiotensine II-receptorantagonisten duidelijk minder effectief in het verlagen van de bloeddruk in zwarte mensen dan in niet-zwarten, mogelijk door hogere prevalentie van lagere renineconcentraties in de zwarte hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Telmisartan kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken, net als andere geneesmiddelen die werken op het renine- angiotensine-aldosteron systeem (zie rubriek 4.4). Het risico kan vergroot worden als telmisartan gecombineerd wordt met andere geneesmidddelen die ook hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken (zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II- 15 receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim). Het optreden van hyperkaliÃ«mie is afhankelijk van samenhangende risicofactoren. Het risico is verhoogd in geval van de bovengenoemde combinatiebehandelingen. Het risico is in het bijzonder verhoogd bij de combinatie met kaliumsparende diuretica en bij gecombineerd gebruik van zoutvervangers die kalium bevatten. Een combinatie met ACE-remmers of NSAIDâ s levert bijvoorbeeld minder risico op, vooropgesteld dat de veiligheidsmaatregelen voor gebruik in acht genomen worden. Gelijktijdig gebruik niet aan te raden Kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen: Angiotensine II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageÃ¯nduceerd kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, bv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride, kaliumsupplementen, of kalium bevattende zoutvervangers kunnen tot een significante stijging van het serumkalium leiden. Indien gelijktijdig gebruik geÃ¯ndiceerd is vanwege aangetoonde hypokaliÃ«mie dient dit voorzichtig te gebeuren en moet het serumkalium nauwlettend gevolgd worden. Lithium: Reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en toxiciteit zijn waargenomen tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten, inclusief telmisartan. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen. Pas op bij gelijktijdig gebruik Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet- selectieve NSAIDâ s) kunnen het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II-receptorantagonist en een middel dat cyclo-oxygenase remt, leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. In een studie leidde de gezamenlijke toediening van telmisartan en ramipril tot een toename tot 2,5 maal van de AUC0-24 and Cmax van ramipril en ramiprilaat. De klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend. Diuretica (thiazide- of lisdiuretica): Voorgaande behandeling met hoge doseringen diuretica zoals furosemide (lisdiureticum) en hydrochloorthiazide (thiazide diureticum) kan resulteren in volumedepletie en in een risico op hypotensie wanneer een behandeling met telmisartan gestart wordt. In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen: Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan kan vergroot worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensieve geneesmiddelen. Gebaseerd op hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect van alle antihypertensiva, inclusief telmisartan, potentiÃ«ren: Baclofen, amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie versterkt worden door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. 16 CorticosteroÃ¯den (systemische route): Afname van het antihypertensieve effect. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van telmisartan bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): Telmisartan is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Wanneer auto wordt gereden of een machine wordt bediend, dient er rekening mee te worden gehouden dat bij een behandeling van hoge bloeddruk soms duizeligheid of sufheid kunnen optreden. 4.8 Bijwerkingen De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De incidentie van de bijwerkingen was niet gerelateerd aan de dosis en liet geen correlatie zien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit alle klinische studies waarin 5788 hypertensieve patiÃ«nten werden behandeld met telmisartan. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 tot < 1/10); soms (> 1/1000 tot < 1/100); zelden (> 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden beoordeeld op basis van de beschikbare data). 17 Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Onbekend: Bovenste luchtweginfectie inclusief faryngitis en sinusitis Urineweginfectie inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: Onbekend: Anemie, thrombocytopenie Eosinofilie Immuunsysteemaandoeningen Onbekend: Overgevoeligheid, anafylactische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: HyperkaliÃ«mie Psychische stoornissen Zelden: Angst, depressie Zenuwselselaandoeningen Soms: Syncope, slapeloosheid Oogaandoeningen Zelden: Abnormaal zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Zelden: Onbekend: Tachycardie Bradycardie Bloedvataandoeningen Soms: Zelden: Hypotensie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Buikpijn, diarree, droge mond, dyspepsie, flatulentie Maagklachten, braken Lever- en galaandoeningen Zelden: Abnormale leverfunctie/ontregeling van de lever Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Zelden: Onbekend: Hyperhidrosis, pruritus Erythema, angioedema, urticaria Geneesmiddelen huiduitslag, toxische huiduitslag, uitslag, eczeem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: Zelden: Myalgie Artralgie, rugpijn (bijv. sciatica), spierkrampen, pijn in ledematen, 18 slapte Onbekend: Tendinitis Nier- en urinewegenaandoeningen Soms: Verminderde werking van de nier, inclusief nierfalen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Zelden: Onbekend: Pijn op de borst Griepachtige verschijnselen Geneesmiddel niet effectief Onderzoeken Zelden: Verhoogde bloedwaarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen en creatininefosfokinase Onbekend: Verlaagd haemoglobine 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar over overdosering bij de mens. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van overdosering met telmisartan zijn hypotensie en tachycardie; bradycardie, duizeligheid, toename van serumcreatine en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09CA07. Werkingsmechanisme: Telmisartan is een oraal werkend en specifieke angiotensine II-receptor (type AT1) - antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1- receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. In de mens blokkeerde een dosis van 80 mg telmisartan bijna volledig door angiotensine II geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. 19 Klinische werkzaamheid en veiligheid: Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties die in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren.Er bestaat een duidelijke trend van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk. Data betreffende de diastolische bloeddruk zijn vanuit dit oogpunt inconsistent. Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De mate waarin de diuretische en natriuretische effecten van het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het middel, moet nog worden vastgesteld. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct vergeleken werden. Gunstige effecten van telmisartan op mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment niet bekend. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Telmisartan wordt snel geabsorbeerd maar de hoeveelheid die geabsorbeerd wordt varieert. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan samen met voedsel wordt ingenomen, varieert de reductie van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC0-8) van telmisartan tussen de 6% (dosis van 40 mg) en de 19% (dosis van 160 mg). Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Lineairiteit/non-lineairiteit: Aangenomen wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen klinisch relevante reductie van het therapeutische effect veroorzaakt. Er bestaat geen lineaire relatie tussen doseringen en plasmaspiegels. Cmax en in mindere mate AUC stijgen niet proportioneel bij doseringen boven 40 mg. Distributie: Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens de steady-state (Vdss) is ongeveer 500 liter. Metabolisme: Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een glucuronide van de oorspronkelijke verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond. 20 Eliminatie: Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een biexponentiÃ«le eliminatie kinetiek met een terminale halfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en, in mindere mate, de oppervlakte onder de concentratietijdcurve (AUC) nemen niet proportioneel toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan wanneer dit volgens de aangeraden dosering wordt ingenomen. De plasmaconcentraties zijn bij vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de effectiviteit. Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna geheel uitgescheiden via de feces, voornamelijk als onveranderd product. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt uitgescheiden is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring, Cltot, is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min). Speciale populaties Verschillen tussen geslachten: Verschillen in plasmaconcentraties tussen geslachten werden waargenomen, de Cmax en AUC zijn, respectievelijk, ongeveer 3 en 2 keer hoger in vrouwen vergeleken met mannen. Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen ouderen en personen onder de 65 jaar. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met milde tot matige en ernstige nierinsufficiÃ«ntie werd een verdubbeling van de plasmaconcentratie waargenomen. Echter, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die gedialyseerd worden, werden lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden verwijderd. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met lever dysfunctie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erythrocyten, haemoglobine, haematocriet) en veranderingen in de renale haemodynamie (toename in blood urea nitrogen (BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. In ratten en honden werd ook beschadiging van de maagslijmwand (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen. Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische studies met ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten konden worden voorkomen door oraal extra zout toe te dienen. In beide diersoorten werd een toename in de plasmarenine activiteit en hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, ook bekende klasse-effecten van ACE-remmers en andere angiotensine II-receptorantagonisten, lijken geen klinische betekenis te hebben. Er is geen bewijs voor een teratogeen effect, maar dierstudies hebben in beperkte mate schadelijke effecten van telmisartan op de postnatale ontwikkeling van nakomelingen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, verlate opening van de ogen en hogere mortaliteit. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies. Er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. 21 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Povidon (K25) Meglumine Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Magnesiumstearaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 4 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities vereist. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisterverpakking (PA/AL/PVC/AL of PA/PA/AL/PVC/AL). EÃ©n blisterverpakking bevat 7 of 10 tabletten. Verpakkingsgrootte: blisterverpakking met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 tabletten of geperforeerde eenheidsblisterverpakking met 28 x 1 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/090/001 (14 tabletten) EU/1/98/090/002 (28 tabletten) EU/1/98/090/003 (56 tabletten) EU/1/98/090/004 (98 tabletten) EU/1/98/090/013 (28 x 1 tablet) EU/1/98/090/015 (84 tabletten) EU/1/98/090/017 (30 tabletten) EU/1/98/090/019 (90 tabletten) 22 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 december 1998 Datum van laatste vernieuwing: 16 december 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 23 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 80 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 80 mg telmisartan Hulpstoffen: Een tablet bevat 338 mg sorbitol (E420). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Witte ovale tabletten gegraveerd met de code 52H op de ene kant en het bedrijfslogo op de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De doorgaans effectieve dosering bedraagt 40 mg Ã©Ã©nmaal daags. Sommige patiÃ«nten hebben al voldoende baat bij een dagelijkse dosering van 20 mg. In gevallen waar de gewenste bloeddruk niet wordt bereikt, kan de dosis telmisartan worden verhoogd tot een maximum van 80 mg. Als alternatief kan telmisartan worden gebruikt in combinatie met thiazide-type diuretica zoals hydrochloorthiazide, waarvan is aangetoond dat het een aanvullend bloeddrukverlagend effect heeft met telmisartan. Wanneer een verhoging van de dosering overwogen wordt, dient gerealiseerd te worden dat het maximale antihypertensieve effect over het algemeen vier tot acht weken na de aanvang van de behandeling wordt bereikt (zie rubriek 5.1). Telmisartan kan met of zonder voedsel worden ingenomen. NierinsufficiÃ«ntie: Voor patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Beperkte ervaring is opgedaan met patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie en met hemodialysepatiÃ«nten. Een lagere startdosis van 20 mg wordt aangeraden voor deze patiÃ«nten (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger dan 40 mg zijn (zie rubriek 4.4). Ouderen Aanpassing van de dosering bij ouderen is niet nodig. Kinderen Micardis wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 24 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6) â¢ Borstvoeding (zie rubriek 4.6) â¢ Galwegobstructies â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: Micardis dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Micardis dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een milde tot matige leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: Bij het gebruik van Micardis bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie wordt een periodieke controle van kalium- en creatinineserumspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met het toedienen van Micardis bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering van Micardis,, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Micardis gecorrigeerd te worden. Volume- en/ of natriumdepleties dienen voor toediening van Micardis gecorrigeerd te worden. Dubbele blokkade van het renine-angiontensine-aldoseron systeem: Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteron systeem zijn hypotensie en veranderingen in de nierfunctie (waaronder acuut nierfalen) gerapporteerd bij gevoelige individuen, vooral bij gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die op dit systeem werken. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (bijvoorbeeld door een ACE-remmer toe te voegen aan een angiotensine II-receptorantagonist) wordt daarom niet aanbevolen voor patiÃ«nten bij wie de bloeddruk al wordt gereguleerd en moet beperkt worden tot individuele gevallen waarbij de nierfunctie nauwlettend in de gaten gehouden moet worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine- angiotensine-aldosteronsysteem afhankelijk zijn (bv. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen 25 die dit systeem beÃ¯nvloeden, zoal telmisartan, geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van telmisartan wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die leiden aan aorta of mitralis stenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. HyperkaliÃ«mie: Het gebruik van geneesmiddelen die het Renine-Angiotensine-Aldosteron Systeem (RAAS) beÃ¯nvloeden, kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken. Bij ouderen, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, bij diabetici, bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die de kaliumspiegel verhogen, en/ of bij patiÃ«nten met onderliggende aandoeningen kan hyperkaliÃ«mie fataal zijn. Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden overwogen wordt, moet een risico-batenanalyse gemaakt worden. De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliÃ«mie waarmee rekening gehouden moet worden zijn: - Diabetes mellitus, nierfunctiestoornis, leeftijd (> 70 jaar) - Combinatie met Ã©Ã©n of meer andere geneesmiddelen die het RAAS beÃ¯nvloeden en/ of kaliumsupplementen. Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim. - Onderliggende aandoeningen, in het bijzonder dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de nier (bv. infectieuze aandoening), celafbraak (bv. acute ledemaat ischemie, rhabdomyolyse, uitgebreid letsel). Het nauwgezet in de gaten houden van het serumkalium van risicopatiÃ«nten wordt aangeraden (zie rubriek 4.5). Sorbitol: Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose intolerantie dienen geen Micardis te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals ook bij angiotensin converting enzyme (ACE)-remmers is waargenomen, zijn telmisartan en de andere angiotensine II-reseptorantagonisten duidelijk minder effectief in het verlagen van de bloeddruk in zwarte mensen dan in niet-zwarten, mogelijk door hogere prevalentie van lagere renineconcentraties in de zwarte hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Telmisartan kan hyperkaliÃ«mie veroorzaken, net als andere geneesmiddelen die werken op het renine- angiotensine-aldosteron systeem (zie rubriek 4.4). Het risico kan vergroot worden als telmisartan gecombineerd wordt met andere geneesmidddelen die ook hyperkaliÃ«mie kunnen veroorzaken 26 (zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immuunsuppresiva (cyclosporine of tacrolimus) en trimetoprim). Het optreden van hyperkaliÃ«mie is afhankelijk van samenhangende risicofactoren. Het risico is verhoogd in geval van de bovengenoemde combinatiebehandelingen. Het risico is in het bijzonder verhoogd bij de combinatie met kaliumsparende diuretica en bij gecombineerd gebruik van zoutvervangers die kalium bevatten. Een combinatie met ACE-remmers of NSAIDâ s levert bijvoorbeeld minder risico op, vooropgesteld dat de veiligheidsmaatregelen voor gebruik in acht genomen worden. Gelijktijdig gebruik niet aan te raden Kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen: Angiotensine II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageÃ¯nduceerd kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, bv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride, kaliumsupplementen, of kalium bevattende zoutvervangers kunnen tot een significante stijging van het serumkalium leiden. Indien gelijktijdig gebruik geÃ¯ndiceerd is vanwege aangetoonde hypokaliÃ«mie dient dit voorzichtig te gebeuren en moet het serumkalium nauwlettend gevolgd worden. Lithium: Reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en toxiciteit zijn waargenomen tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten inclusief telmisartan. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen. Pas op bij gelijktijdig gebruik Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet- selectieve NSAIDâ s) kunnen het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II-receptorantagonist en een middel dat cyclo-oxygenase remt, leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. In een studie leidde de gezamenlijke toediening van telmisartan en ramipril tot een toename tot 2,5 maal van de AUC0-24 and Cmax van ramipril en ramiprilaat. De klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend. Diuretica (thiazide- of lisdiuretica): Voorgaande behandeling met hoge doseringen diuretica zoals furosemide (lisdiureticum) en hydrochloorthiazide (thiazide diureticum) kan resulteren in volumedepletie en in een risico op hypotensie wanneer een behandeling met telmisartan gestart wordt. In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen: Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan kan vergroot worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensieve geneesmiddelen. Gebaseerd op hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect van alle antihypertensiva, inclusief telmisartan, potentiÃ«ren: Baclofen, 27 amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie versterkt worden door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. CorticosteroÃ¯den (systemische route): Afname van het antihypertensieve effect. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van telmisartan bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): Telmisartan is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Wanneer auto wordt gereden of een machine wordt bediend, dient er rekening mee te worden gehouden dat bij een behandeling van hoge bloeddruk soms duizeligheid of sufheid kunnen optreden. 4.8 Bijwerkingen De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De incidentie van de bijwerkingen was niet gerelateerd aan de dosis en liet geen correlatie zien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit alle klinische studies waarin 5788 hypertensieve patiÃ«nten werden behandeld met telmisartan. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100 tot < 1/10); soms (> 1/1000 tot < 1/100); zelden (> 1/10.000 28 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden beoordeeld op basis van de beschikbare data). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Onbekend: Bovenste luchtweginfectie inclusief faryngitis en sinusitis Urineweginfectie inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: Onbekend: Anemie, thrombocytopenie Eosinofilie Immuunsysteemaandoeningen Onbekend: Overgevoeligheid, anafylactische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: HyperkaliÃ«mie Psychische stoornissen Zelden: Angst, depressie Zenuwselselaandoeningen Soms: Syncope, slapeloosheid Oogaandoeningen Zelden: Abnormaal zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Zelden: Onbekend: Tachycardie Bradycardie Bloedvataandoeningen Soms: Zelden: Hypotensie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Buikpijn, diarree, droge mond, dyspepsie, flatulentie Maagklachten, braken Lever- en galaandoeningen Zelden: Abnormale leverfunctie/ ontregeling van de lever Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Zelden: Onbekend: Hyperhidrosis, pruritus Erythema, angioedema, urticaria Geneesmiddelen huiduitslag, toxische huiduitslag, uitslag, eczeem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen 29 Soms: Zelden: Myalgie Artralgie, rugpijn (bijv. sciatica), spierkrampen, pijn in ledematen, slapte Onbekend: Tendinitis Nier- en urinewegenaandoeningen Soms: Verminderde werking van de nier, inclusief nierfalen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Zelden: Onbekend: Pijn op de borst Griepachtige verschijnselen Geneesmiddel niet effectief Onderzoeken Zelden: Verhoogde bloedwaarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen en creatininefosfokinase Onbekend: Verlaagd haemoglobine 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar over overdosering bij de mens. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van overdosering met telmisartan zijn hypotensie en tachycardie; bradycardie duizeligheid, toename van serumcreatine en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/ of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09CA07. Werkingsmechanisme: Telmisartan is een oraal werkend en specifieke angiotensine II-receptor (type AT1) antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1- receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. 30 In de mens blokkeerde een dosis van 80 mg telmisartan bijna volledig door angiotensine II- geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. Klinische werkzaamheid en veiligheid: Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties die in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk. Data betreffende de diastolische bloeddruk zijn vanuit dit oogpunt inconsistent. Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De mate waarin de diuretische en natriuretische effecten van het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het middel, moet nog worden vastgesteld. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct vergeleken werden. Gunstige effecten van telmisartan op mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment niet bekend. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Telmisartan wordt snel geabsorbeerd maar de hoeveelheid die geabsorbeerd wordt varieert. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan samen met voedsel wordt ingenomen, varieert de reductie van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC0-8) van telmisartan tussen de 6% (dosis van 40 mg) en de 19% (dosis van 160 mg). Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Lineairiteit/ non-lineairiteit: Aangenomen wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen klinisch relevante reductie van het therapeutische effect veroorzaakt. Er bestaat geen lineaire relatie tussen doseringen en plasmaspiegels. Cmax en in mindere mate AUC stijgen niet proportioneel bij doseringen boven 40 mg. Verschillen in plasmaconcentraties tussen geslachten werden waargenomen de Cmax en AUC zijn, respectievelijk, ongeveer 3 en 2 keer hoger in vrouwen vergeleken met mannen. Distributie: 31 Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens de steady-state (Vdss) is ongeveer 500 liter. Metabolisme: Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een glucuronide van de oorspronkelijke verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond. Eliminatie: Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een biexponentiÃ«le eliminatie kinetiek met een terminale halfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en, in mindere mate, de oppervlakte onder de concentratietijdcurve (AUC) nemen niet proportioneel toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan wanneer dit volgens de aangeraden dosering wordt ingenomen. De plasmaconcentraties zijn bij vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de effectiviteit. Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna geheel uitgescheiden via de feces, voornamelijk als onveranderd product. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt uitgescheiden is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring, Cltot, is hoog (ongeveer 1000 ml/ min) in vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/ min). Speciale populaties Verschillen tussen geslachten: Verschillen in plasmaconcentraties tussen geslachten werden waargenomen, de Cmax en AUC zijn, respectievelijk, ongeveer 3 en 2 keer hoger in vrouwen vergeleken met mannen. Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen ouderen en personen onder de 65 jaar. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met milde tot matige en ernstige nierinsufficiÃ«ntie werd een verdubbeling van de plasmaconcentratie waargenomen. Echter, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die gedialyseerd worden, werden lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden verwijderd. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met lever dysfunctie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erythrocyten, haemoglobine, haematocriet) en veranderingen in de renale haemodynamie (toename in blood urea nitrogen (BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. In ratten en honden werd ook beschadiging van de maagslijmwand (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen. Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische studies met ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten konden worden voorkomen door oraal extra zout toe te dienen. In beide diersoorten werd een toename in de plasmarenine activiteit en hypertrofie/ hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, ook bekende klasse-effecten van ACE-remmers en andere angiotensine II-receptorantagonisten, lijken geen klinische betekenis te hebben. 32 Er is geen bewijs voor een teratogeen effect maar dierstudies hebben in beperkte mate schadelijke effecten van telmisartan op de postnatale ontwikkeling van nakomelingen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, verlate opening van de ogen en hogere mortaliteit. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies. Er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Povidon (K25) Meglumine Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Magnesiumstearaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 4 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities vereist. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/ aluminium blisterverpakking (PA/ AL/ PVC/ AL of PA/ PA/ AL/ PVC/ AL). EÃ©n blisterverpakking bevat 7 of 10 tabletten. Verpakkingsgrootte: blisterverpakking met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 tabletten of geperforeerde eenheidsblisterverpakking met 28 x 1 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 33 EU/ 1/ 98/ 090/ 005 (14 tabletten) EU/ 1/ 98/ 090/ 006 (28 tabletten) EU/ 1/ 98/ 090/ 007 (56 tabletten) EU/ 1/ 98/ 090/ 008 (98 tabletten) EU/ 1/ 98/ 090/ 014 (28 x 1 tablet) EU/ 1/ 98/ 090/ 016 (84 tabletten) EU/ 1/ 98/ 090/ 018 (30 tabletten) EU/ 1/ 98/ 090/ 020 (90 tabletten) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 december 1998 Datum van laatste vernieuwing: 16 december 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 34 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 35 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Boehringer Ingelheim France 12, rue AndrÃ© Huet 51100 Reims Frankrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN PSURâ s De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een PSUR indienen, tenzij anders aangegeven door de CHMP. 36 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 37 A. ETIKETTERING 38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Verpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 20 mg tabletten telmisartan 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Iedere tablet bevat 20 mg telmisartan 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor verdere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 39 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 98/ 090/ 009 EU/ 1/ 98/ 090/ 010 EU/ 1/ 98/ 090/ 011 EU/ 1/ 98/ 090/ 012 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Micardis 20 mg 40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 20 mg tabletten telmisartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Verpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 40 mg tabletten telmisartan 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Iedere tablet bevat 40 mg telmisartan. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor verdere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 84 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 42 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 98/ 090/ 001 EU/ 1/ 98/ 090/ 002 EU/ 1/ 98/ 090/ 003 EU/ 1/ 98/ 090/ 004 EU/ 1/ 98/ 090/ 013 EU/ 1/ 98/ 090/ 015 EU/ 1/ 98/ 090/ 017 EU/ 1/ 98/ 090/ 019 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Micardis 40 mg 43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 40 mg tabletten telmisartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD E. A. V. blister (28x1 tabletten) of elke niet 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 40 mg tabletten telmisartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Verpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 80 mg tabletten telmisartan 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Iedere tablet bevat 80 mg telmisartan 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor verdere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 84 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 46 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 98/ 090/ 005 EU/ 1/ 98/ 090/ 006 EU/ 1/ 98/ 090/ 007 EU/ 1/ 98/ 090/ 008 EU/ 1/ 98/ 090/ 014 EU/ 1/ 98/ 090/ 016 EU/ 1/ 98/ 090/ 018 EU/ 1/ 98/ 090/ 020 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Micardis 80 mg 47 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 80 mg tabletten telmisartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD E. A. V. blister (28x1 tabletten) of elke niet 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Micardis 80 mg tabletten telmisartan 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 49 B. BIJSLUITER 50 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Micardis 20 mg tabletten Telmisartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Micardis en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Micardis inneemt 3. Hoe wordt Micardis ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Micardis 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MICARDIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Micardis behoort tot de klasse van geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- receptorantagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in uw lichaam wordt gemaakt en de bloedvaten vernauwt waardoor de bloedruk omhoog gaat. Micardis blokkeert dit effect van angiotensine II, zodat de bloedvaten verwijden en de bloeddruk wordt verlaagd. Micardis wordt gebruikt voor de behandeling van essentiÃ«le hoge bloeddruk (hypertensie). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet veroorzaakt wordt door een andere aandoening. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade aanbrengen aan bloedvaten in verschillende organen dat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, beroertes of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus het is belangrijk regelmatig te meten of de bloedruk nog binnen normale waarden ligt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MICARDIS INNEEMT Neem Micardis niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Micardis tabletten (zie rubriek Aanvullende informatie voor een lijst van de overige bestanddelen) â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft â¢ als u een ernstige leveraandoening heeft zoals stuwing van de gal of galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de lever en galblaas) of een ander ernstige leveraandoening. Vertel uw arts of apotheker wanneer bovenstaande op u van toepassing is voor u Micardis inneemt. Wees extra voorzichtig met Micardis 51 Vertel uw arts wanneer u lijdt of heeft geleden aan Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen of ziektes: â¢ Nierziekte of niertransplantatie â¢ Renale arterie stenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) â¢ Leverziekte â¢ Hartproblemen â¢ Verhoogde aldosteronspiegels (het vasthouden van water en zout in het lichaam samen met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed) â¢ Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (overdadig verlies van lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van urine bevorderende therapie (â plaspillenâ), een dieet met een laag zoutgehalte, diarree of braken â¢ Verhoogde kaliumspiegels in uw bloed â¢ Diabetes Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Micardis wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). In het geval van een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Micardis gebruikt. Het gebruik van Micardis bij kinderen en personen tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals met alle andere angiotensine II-receptorantagonisten, kan Micardis minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen aan moet passen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen dient u te stoppen met het innemen van Ã©Ã©n van de geneesmiddelen. Dit geldt vooral voor de geneesmiddelen hieronder beschreven die tegelijkertijd met Micardis worden gebruikt: â¢ Lithium bevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie. â¢ Geneesmiddelen die het kaliumgehalte in het bloed kunnen verhogen zoals kaliumbevattende zoutvervangers, kaliumsparende geneesmiddelen, diuretica (zekere â plaspillenâ), ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijv. cyclosporine of tacrolimus) en het antibioticum trimetoprim. â¢ Het gebruik van diuretica (â plaspillenâ), vooral in hoge dosis samen met Micardis, kan leiden tot een overdadig verlies aan lichaamsvocht en lage bloedruk (hypotensie). Evenals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Micardis afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen) of corticosteroÃ¯den gebruikt. Micardis kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van hoge bloeddruk verhogen. Inname van Micardis met voedsel en drank 52 U kunt Micaridis met of zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Micardis een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Micardis niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Micardis worden voorgeschreven als u zwanger wilt worden. Micardis mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Micardis zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Micardis moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U moet geen Micardis gebruiken als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van Micardis op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Sommige mensen die behandeld worden voor hoge bloeddruk zijn duizelig of vermoeid. Ga niet rijden of machines bedienen wanneer u duizelig of vermoeid bent. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Micardis Micardis bevat sorbitol. Neem contact op met u arts voordat u Micardis gebruikt wanneer u sommige suikers niet kunt verdragen. 3. HOE WORDT MICARDIS INGENOMEN Neem Micardis altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Bij twijfel dient u uw arts of apotheker te raadplegen. De gebruikelijke dosis Micardis is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt Micardis met of zonder voedsel innemen. De tablet dient ingenomen te worden met wat water of andere non-alcoholische dranken. Het is belangrijk om Micardis elke dag in te nemen totdat uw arts anders voorschrijft. Als u de indruk heeft dat de werking van Micardis te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in. De normale dosis Micardis is voor de meeste patiÃ«nten Ã©Ã©nmaal daags een 40 mg tablet om de bloeddruk 24 uur onder controle te houden. Uw arts heeft u een lagere dosis van Ã©Ã©n 20 mg tablet dagelijks aangeraden. Micardis kan ook in combinatie met diuretica (â plaspillenâ) zoals hydrochloorthiazide worden gebruikt, waarvan is aangetoond dat het een aanvullend bloeddrukverlagend effect heeft met Micardis. Wanneer uw lever niet goed werkt mag de dagelijkse dosis van 40 mg niet worden overschreden. Wat u moet doen als u meer Micardis heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten inneemt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts, apotheker of de spoedeisende hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Micardis in te nemen 53 Maakt u zich geen zorgen als u een dosis vergeten bent in te nemen. Neem deze in zodra u het zich herinnert en ga verder zoals daarvoor. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dat niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Micardis bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen optreden in bepaalde frequenties, die als volgt gedefineerd zijn: zeer vaak: treedt op bij 1 op de 10 gebruikers vaak: treedt op bij minder dan 1 op de 10 gebruikers en meer dan 1 op de 100 soms: treedt op bij minder dan 1 op de 100 gebruikers en meer dan 1 op de 1000 zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers en meer dan 1 op de 10.000 zeer zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers en meer dan 1 op de 100.000 niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Soms voorkomende bijwerkingen zijn: hoog kaliumgehalte, flauwvallen, moeilijk in slaap vallen, duizeligheid, lage bloeddruk (hypotensie), kortademigheid, buikpijn, diarree, droge mond, buikkramp, zwelling, verhoogde zweetproductie, jeuk, spierpijn, verminderde werking van de nieren inclusief acuut nierfalen en pijn op de borst. Zelden voorkomende bijwerkingen zijn: infectie van de bovenste luchtwegen (bijv. zere keel, bijholteontsteking, verkoudheid), bloedarmoede (anemie), vermindering van de bloedplaatjes (thrombocytopenie), angst, depressie, verminderd zicht, hartkloppingen (tachycardie), duizeligheid bij opstaan (orthostatische hypotensie), lichte maagstoornis, braken, abnormale werking van de lever, rode huid, snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio- oedeem), netelroos, gewrichtspijn, rugpijn, spierkramp, pijn in armen en benen, gevoel van zwakte, griepachtige ziekte, verhoogde waarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen of creatininefosfokinase in het bloed. Bijwerkingen met een onbekende frequentie zijn: ontsteking van de urinewegen, toename van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), allergische reactie (bijv. huiduitslag, jeuk, ademhalingsproblemen, zwaar ademen, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), langzame hartslag (bradycardie), uitslag veroorzaakt door geneesmiddelen, eczeem (een huidaandoening), peesontsteking, onwerkzaamheid van Micardis en vermindering gehalte aan hemoglobine (een bloedeiwit). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MICARDIS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Micardis niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. U dient uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking te bewaren om de tabletten te bescherming tegen vocht. 54 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Micardis Het werkzame bestanddeel is telmisartan. Elke tablet bevat 20 mg telmisartan. De andere bestanddelen zijn povidon, meglumine, natriumhydroxide, sorbitol (E420) en magnesiumstearaat. Hoe ziet Micardis er uit en wat is de inhoud van de verpakking Micardis 20 mg tabletten zijn wit, rond met een inscriptie van de code â 50Hâ aan de ene kant en het bedrijfslogo aan de andere kant. Micardis is beschikbaar in blisterverpakkingen die 14, 28,56 of 98 tabletten bevatten Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land beschikbaar zijn. Vergunninghouder Fabrikant Comment: DV 11sep2008: Vreemd dat deze titel is Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein weggehaald want is onderdeel van de QRD template voor de bijluiter. Duitsland Duitsland en Boehringer Ingelheim France 12, rue AndrÃ© Huet 51100 Reims Frankrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien S. C. S. Boehringer Ingelheim Comm. V. TÃ©l/ Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/ Luxemburg S. C. S. Boehringer Ingelheim Comm. V. TÃ©l/ Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma GmbH FiÃ³ktelepe Tel.: +36 1 299 89 00 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r. o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/ S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b. v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 / 77 90 90 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 55 Eesti Ãsterreich Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 MERCK Gesellschaft mbH Tel: +43 1 57 6000 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A. E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp. zo. o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S. A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S. A. S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +4 021 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S. p. A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/ Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/ Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A. E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 56 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Micardis 40 mg tabletten Telmisartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Micardis en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Micardis inneemt 3. Hoe wordt Micardis ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Micardis 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MICARDIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Micardis behoort tot de klasse van geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- receptorantagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in uw lichaam wordt gemaakt en de bloedvaten vernauwt waardoor de bloedruk omhoog gaat. Micardis blokkeert dit effect van angiotensine II, zodat de bloedvaten verwijden en de bloeddruk wordt verlaagd Micardis wordt gebruikt voor de behandeling van essentiÃ«le hoge bloeddruk (hypertensie). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet veroorzaakt wordt door een andere aandoening. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade aanbrengen aan bloedvaten in verschillende organen dat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, beroertes of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus het is noodzakelijk te meten of de bloeddruk nog binnen normale waarden ligt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MICARDIS INNEEMT Neem Micardis niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Micardis tabletten (zie rubriek Aanvullende informatie voor een lijst van de overige bestanddelen) â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft â¢ als u een ernstige leveraandoening heeft zoals stuwing van de gal of galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de lever en galblaas) of een ander ernstige leveraandoening. Vertel uw arts of apotheker wanneer bovenstaande op u van toepassing is voor u Micardis inneemt. Wees extra voorzichtig met Micardis 57 Vertel uw arts wanneer u lijdt of heeft geleden aan Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen of ziektes: â¢ Nierziekte of niertransplantatie â¢ Renale arterie stenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) â¢ Leverziekte â¢ Hartproblemen â¢ Verhoogde aldosteronspiegels (het vasthouden van water en zout in het lichaam samen met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed) â¢ Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (overdadig verlies van lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van urine bevorderende therapie (â plaspillenâ), een dieet met een laag zoutgehalte, diarree of braken â¢ Verhoogde kaliumspiegels in uw bloed â¢ Diabetes Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Micardis wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). In het geval van een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Micardis gebruikt. Het gebruik van Micardis bij kinderen en personen tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals met alle andere angiotensine II-receptorantagonisten, kan Micardis minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen aan moet passen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen dient u te stoppen met het innemen van Ã©Ã©n van de geneesmiddelen. Dit geldt vooral voor de geneesmiddelen hieronder beschreven die tegelijkertijd met Micardis worden gebruikt: â¢ Lithium bevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie. â¢ Geneesmiddelen die het kaliumgehalte in het bloed kunnen verhogen zoals kaliumbevattende zoutvervangers, kaliumsparende geneesmiddelen, diuretica (zekere â plaspillenâ), ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijv. cyclosporine of tacrolimus) en het antibioticum trimetoprim. â¢ Het gebruik van diuretica (â plaspillenâ), vooral in hoge dosis samen met Micardis, kan leiden tot een overdadig verlies aan lichaamsvocht en lage bloedruk (hypotensie). Evenals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Micardis afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen) of corticosteroÃ¯den gebruikt. Micardis kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van hoge bloeddruk verhogen. Inname van Micardis met voedsel en drank 58 U kunt Micardis met of zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts uw adviseren in plaats van Micardis een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Micardis niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Micardis worden voorgeschreven als u zwanger wilt worden. Micardis mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Micardis zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Micardis moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U moet geen Micardis gebruiken als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van Micardis op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Sommige mensen die behandeld worden voor hoge bloeddruk zijn duizelig of vermoeid. Ga niet rijden of machines bedienen wanneer u duizelig of vermoeid bent. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Micardis Micardis bevat sorbitol. Neem contact op met u arts voordat u Micardis gebruikt wanneer u sommige suikers niet kunt verdragen. 3. HOE WORDT MICARDIS INGENOMEN Neem Micardis altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Bij twijfel dient u uw arts of apotheker te raadplegen. De gebruikelijke dosis Micardis is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt Micardis met of zonder voedsel innemen. De tablet dient ingenomen te worden met wat water of andere non-alcoholische dranken. Het is belangrijk om Micardis elke dag in te nemen totdat uw arts anders voorschrijft. Als u de indruk heeft dat de werking van Micardis te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in. De normale dosis Micardis is voor de meeste patiÃ«nten Ã©Ã©nmaal daags een 40 mg tablet om de bloeddruk 24 uur onder controle te houden. Uw behandelend arts kan echter een lagere dosis van 20 mg of een hogere dosis van 80 mg voorschrijven. Als alternatief kan Micardis worden gebruikt in combinatie met een diureticum (â plaspillenâ), zoals hydrochloorthiazide, waarvan is aangetoond dat het een aanvullend bloeddrukverlagend effect heeft bij de behandeling met Micardis. Wanneer uw lever niet goed werkt mag de dagelijkse dosis van 40 mg niet worden overschreden. Wat u moet doen als u meer Micardis heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten inneemt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts, apotheker of de spoedeisende hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Micardis in te nemen 59 Maakt u zich geen zorgen als u een dosis vergeten bent in te nemen. Neem deze in zodra u het zich herinnert en ga verder zoals daarvoor. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dat niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Micardis bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen optreden in bepaalde frequenties, die als volgt gedefineerd zijn: zeer vaak: treedt op bij 1 op de 10 gebruikers vaak: treedt op bij minder dan 1 op de 10 gebruikers en meer dan 1 op de 100 soms: treedt op bij minder dan 1 op de 100 gebruikers en meer dan 1 op de 1000 zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers en meer dan 1 op de 10.000 zeer zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers en meer dan 1 op de 100.000 niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Soms voorkomende bijwerkingen zijn: hoog kaliumgehalte, flauwvallen, moeilijk in slaap vallen, duizeligheid, lage bloeddruk (hypotensie), kortademigheid, buikpijn, diarree, droge mond, buikkramp, zwelling, verhoogde zweetproductie, jeuk, spierpijn, verminderde werking van de nieren inclusief acuut nierfalen en pijn op de borst. Zelden voorkomende bijwerkingen zijn: infectie van de bovenste luchtwegen (bijv. zere keel, bijholteontsteking, verkoudheid), bloedarmoede (anemie), vermindering van de bloedplaatjes (thrombocytopenie), angst, depressie, verminderd zicht, hartkloppingen (tachycardie), duizeligheid bij opstaan (orthostatische hypotensie), lichte maagstoornis, braken, abnormale werking van de lever, rode huid, snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio- oedeem), netelroos, gewrichtspijn, rugpijn, spierkramp, pijn in armen en benen, gevoel van zwakte, griepachtige ziekte, verhoogde waarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen of creatininefosfokinase in het bloed. Bijwerkingen met een onbekende frequentie zijn: ontsteking van de urinewegen, toename van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), allergische reactie (bijv. huiduitslag, jeuk, ademhalingsproblemen, zwaar ademen, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), langzame hartslag (bradycardie), uitslag veroorzaakt door geneesmiddelen, eczeem (een huidaandoening), peesontsteking, onwerkzaamheid van Micardis en vermindering gehalte aan hemoglobine (een bloedeiwit). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MICARDIS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Micardis niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. U dient uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking te bewaren om de tabletten te bescherming tegen vocht. 60 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Micardis Het werkzame bestanddeel is telmisartan. Elke tablet bevat 40 mg telmisartan. De andere bestanddelen zijn povidon, meglumine, natriumhydroxide, sorbitol (E420) en magnesiumstearaat. Hoe ziet Micardis er uit en wat is de inhoud van de verpakking Micardis 40 mg tabletten zijn wit, ovaal met een inscriptie van de code â 51Hâ aan de ene kant en het bedrijfslogo aan de andere kant. Micardis is beschikbaar in blisterverpakkingen die 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 tabletten bevatten of een geperforeerde eenheidsblisterverpakking met 28 x 1 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land beschikbaar zijn. Vergunninghouder Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland en Boehringer Ingelheim France 12, rue AndrÃ© Huet 51100 Reims Frankrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien S. C. S. Boehringer Ingelheim Comm. V. TÃ©l/ Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/ Luxemburg S. C. S. Boehringer Ingelheim Comm. V. TÃ©l/ Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma GmbH FiÃ³ktelepe Tel.: +36 1 299 89 00 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r. o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/ S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b. v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Norge Boehringer Ingelheim Norway KS 61 Tel: +49 (0) 800/ 77 90 90 Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich MERCK Gesellschaft mbH Tel: +43 1 57 6000 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A. E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp. zo. o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S. A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S. A. S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +4 021 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S. p. A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/ Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/ Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A. E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 62 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Micardis 80 mg tabletten Telmisartan Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Micardis en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Micardis inneemt 3. Hoe wordt Micardis ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Micardis 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MICARDIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Micardis behoort tot de klasse van geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- receptorantagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in uw lichaam wordt gemaakt en de bloedvaten vernauwt waardoor de bloedruk omhoog gaat. Micardis blokkeert dit effect van angiotensine II, zodat de bloedvaten verwijden en de bloeddruk wordt verlaagd. Micardis wordt gebruikt voor de behandeling van essentiÃ«le hoge bloeddruk (hypertensie). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet veroorzaakt wordt door een andere aandoening. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade aanbrengen aan bloedvaten in verschillende organen dat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, beroertes of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus het is noodzakelijk te meten of de bloeddruk nog binnen normale waarden ligt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MICARDIS INNEEMT Neem Micardis niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Micardis tabletten (zie rubriek Aanvullende informatie voor een lijst van de overige bestanddelen) â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft â¢ als u een ernstige leveraandoening heeft zoals stuwing van de gal of galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de galblaas) of een ander ernstige leveraandoening. Vertel uw arts of apotheker wanneer bovenstaande op u van toepassing is voor u Micardis inneemt. Wees extra voorzichtig met Micardis 63 Vertel uw arts wanneer u lijdt of heeft geleden aan Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen of ziektes: â¢ Nierziekte of niertransplantatie â¢ Renale arterie stenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) â¢ Leverziekte â¢ Hartproblemen â¢ Verhoogde aldosteronspiegels (het vasthouden van water en zout in het lichaam samen met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed) â¢ Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (overdadig verlies van lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van urine bevorderende therapie (â plaspillenâ), een dieet met een laag zoutgehalte, diarree of braken â¢ Verhoogde kaliumspiegels in uw bloed â¢ Diabetes Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van Micardis wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). In het geval van een operatie of narcose moet u uw doctor vertellen dat u Micardis gebruikt. Het gebruik van Micardis bij kinderen en personen tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals met alle andere angiotensine II-receptorantagonisten, kan Micardis minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen aan moet passen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen dient u te stoppen met het innemen van Ã©Ã©n van de geneesmiddelen. Dit geldt vooral voor de geneesmiddelen hieronder beschreven die tegelijkertijd met Micardis worden gebruikt: â¢ Lithium bevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie. â¢ Geneesmiddelen die het kaliumgehalte in het bloed kunnen verhogen zoals kaliumbevattende zoutvervangers, kaliumsparende geneesmiddelen, diuretica (zekere â plaspillenâ), ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijv. cyclosporine of tacrolimus) en de antibioticum trimetoprim. â¢ Het gebruik van diuretica (â plaspillenâ), vooral in hoge dosis samen met Micardis, kan leiden tot een overdadig verlies aan lichaamsvocht en lage bloedruk (hypotensie). Evenals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Micardis afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. aspirine of ibuprofen) of corticosteroÃ¯den gebruikt. Micardis kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van hoge bloeddruk verhogen. Inname van Micardis met voedsel en drank 64 U kunt Micardis met of zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Micardis een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Micardis niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Micardis worden voorgeschreven als u zwanger wilt worden. Micardis mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Micardis zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Micardis moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U moet geen Micardis gebruiken als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van Micardis op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Sommige mensen die behandeld worden voor hoge bloeddruk zijn duizelig of vermoeid. Ga niet rijden of machines bedienen wanneer u duizelig of vermoeid bent. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Micardis Micardis bevat sorbitol. Neem contact op met u arts voordat u Micardis gebruikt wanneer u sommige suikers niet kunt verdragen. 3. HOE WORDT MICARDIS INGENOMEN Neem Micardis altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Bij twijfel dient u uw arts of apotheker te raadplegen. De gebruikelijke dosis Micardis is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt Micardis met of zonder voedsel innemen. De tablet dient ingenomen te worden met wat water of andere non-alcoholische dranken. Het is belangrijk om Micardis elke dag in te nemen totdat uw arts anders voorschrijft. Als u de indruk heeft dat de werking van Micardis te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in. De normale dosis Micardis is voor de meeste patiÃ«nten Ã©Ã©nmaal daags een 40 mg tablet om de bloeddruk 24 uur onder controle te houden. Uw behandelend arts kan echter een lagere dosis van 20 mg of een hogere dosis van 80 mg voorschrijven. Als alternatief kan Micardis worden gebruikt in combinatie met een diureticum, zoals hydrochloorthiazide, waarvan is aangetoond dat het een additief bloeddrukverlagend effect heeft bij de behandeling met Micardis. Wanneer uw lever niet goed werkt mag de dagelijkse dosis van 40 mg niet worden overschreden. Wat u moet doen als u meer Micardis heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten inneemt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts, apotheker of de spoedeisende hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Micardis in te nemen 65 Maakt u zich geen zorgen als u een dosis vergeten bent in te nemen. Neem deze in zodra u het zich herinnert en ga verder zoals daarvoor. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dat niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Micardis bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen optreden in bepaalde frequenties, die als volgt gedefineerd zijn: zeer vaak: treedt op bij 1 op de 10 gebruikers vaak: treedt op bij minder dan 1 op de 10 gebruikers en meer dan 1 op de 100 soms: treedt op bij minder dan 1 op de 100 gebruikers en meer dan 1 op de 1000 zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers en meer dan 1 op de 10.000 zeer zelden: treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers en meer dan 1 op de 100.000 niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Soms voorkomende bijwerkingen: hoog kaliumgehalte, flauwvallen, moeilijk in slaap vallen, duizeligheid, lage bloeddruk (hypotensie), kortademigheid, buikpijn, diarree, droge mond, buikkramp, zwelling, verhoogde zweetproductie, jeuk, spierpijn, verminderde werking van de nieren inclusief acuut nierfalen en pijn op de borst. Zelden voorkomende bijwerkingen zijn: infectie van de bovenste luchtwegen (bijv. zere keel, bijholteontsteking, verkoudheid), bloedarmoede (anemie), vermindering van de bloedplaatjes (thrombocytopenie), angst, depressie, verminderd zicht, hartkloppingen (tachycardie), duizeligheid bij opstaan (orthostatische hypotensie), lichte maagstoornis, braken, abnormale werking van de lever, rode huid, snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio- oedeem), netelroos, gewrichtspijn, rugpijn, spierkramp, pijn in armen en benen, gevoel van zwakte, griepachtige ziekte, verhoogde waarden van urinezuur, creatinine, leverenzymen of creatininefosfokinase in het bloed. Bijwerkingen met een onbekende frequentie zijn: ontsteking van de urinewegen, toename van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), allergische reactie (bijv. huiduitslag, jeuk, ademhalingsproblemen, zwaar ademen, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), langzame hartslag (bradycardie), uitslag veroorzaakt door geneesmiddelen, eczeem (een huidaandoening), peesontsteking, onwerkzaamheid van Micardis en vermindering gehalte aan hemoglobine (een bloedeiwit). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MICARDIS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Micardis niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. U dient uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking te bewaren om de tabletten te bescherming tegen vocht. 66 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Micardis Het werkzame bestanddeel is telmisartan. Elke tablet bevat 80 mg telmisartan. De andere bestanddelen zijn povidon, meglumine, natriumhydroxide, sorbitol (E420) en magnesiumstearaat. Hoe ziet Micardis er uit en wat is de inhoud van de verpakking Micardis 80 mg tabletten zijn wit, ovaal met een inscriptie van de code â 52Hâ aan de ene kant en het bedrijfslogo aan de andere kant. Micardis is beschikbaar in blisterverpakkingen die 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 tabletten bevatten of een geperforeerde eenheidsblisterverpakking met 28 x 1 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land beschikbaar zijn. Vergunninghouder Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland en Boehringer Ingelheim France 12, rue AndrÃ© Huet 51100 Reims Frankrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien S. C. S. Boehringer Ingelheim Comm. V. TÃ©l/ Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/ Luxemburg S. C. S. Boehringer Ingelheim Comm. V. TÃ©l/ Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma GmbH FiÃ³ktelepe Tel.: +36 1 299 89 00 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r. o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/ S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b. v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Norge Boehringer Ingelheim Norway KS 67 Tel: +49 (0) 800 / 77 90 90 Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich MERCK Gesellschaft mbH Tel: +43 1 57 6000 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A. E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp. zo. o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S. A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S. A. S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +4 021 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S. p. A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/ Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/ Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A. E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 68	human medication	Micardis
European Medicines Agency EMEA/H/C/413 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MICARDISPLUS EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is MicardisPlus? MicardisPlus is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, telmisartan en hydrochlorothiazide. Het is verkrijgbaar in ovaalvormige tabletten (rood en wit: 40 mg of 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochlorothiazide; geel en wit: 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochlorothiazide). Wanneer wordt MicardisPlus voorgeschreven? MicardisPlus wordt gebruikt bij patiÃ«nten met essentiÃ«le hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kan worden met telmisartan alleen. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening. De veiligheid en werkzaamheid van MicardisPlus zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten onder de 18 jaar. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt MicardisPlus gebruikt? MicardisPlus moet eenmaal daags met een vloeistof via de mond worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De te gebruiken dosering van MicardisPlus is afhankelijk van de dosis telmisartan die de patiÃ«nt voorheen innam: de tabletten 40/12,5 mg mogen worden gegeven aan patiÃ«nten die 40 mg telmisartan kregen, en de tabletten 80/12,5 mg aan patiÃ«nten die 80 mg telmisartan kregen. De 80/25 mg-tabletten worden gebruikt bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet kan worden gereguleerd met de 80/12,5 mg-tabletten of bij wie de bloeddruk gestabiliseerd is door de twee werkzame stoffen apart toe te dienen alvorens over te gaan op MicardisPlus. Hoe werkt MicardisPlus? MicardisPlus bevat twee werkzame stoffen, telmisartan en hydrochlorothiazide. Telmisartan is een angiotensine II-receptorantagonist. Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt). Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert telmisartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden. Hydrochloorthiazide is een diureticum, dat hoge bloeddruk op een andere manier tegengaat. Het veroorzaakt een grotere uitscheiding van urine, waardoor de hoeveelheid vloeistof in het bloed afneemt en de bloeddruk verlaagd wordt. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ï£ European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged De combinatie van de twee werkzame stoffen heeft een cumulatieve werking en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de geneesmiddelen afzonderlijk. Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af. Hoe is MicardisPlus onderzocht? MicardisPlus is onderzocht in vijf grote studies waarbij in totaal 2 985 patiÃ«nten met lichte tot matige hypertensie betrokken waren. In vier van deze studies (2 272 patiÃ«nten) werd MicardisPlus vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) en met telmisartan als monotherapie. In de vijfde studie werden de effecten vergeleken van doorbehandeling met de 80/12,5 mg-tabletten en van overstap op de 80/25 mg-tabletten bij 713 patiÃ«nten die niet gereageerd hadden op de 80/12,5 mg-tabletten. In alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen). Welke voordelen bleek MicardisPlus tijdens de studies te hebben? MicardisPlus was werkzamer dan placebo en dan telmisartan als monotherapie wat betreft verlaging van de diastolische bloeddruk. Bij patiÃ«nten die niet gereguleerd konden worden met de 80/12,5 mg- tabletten, bleek overstap op de 80/25 mg-tabletten werkzamer te zijn voor het verlagen van de diastolische bloeddruk dan handhaving van de lagere dosering. Welke risicoâ s houdt het gebruik van MicardisPlus in? De meest voorkomende bijwerking met MicardisPlus (waargenomen bij tussen 1 - 10 op 100 patiÃ«nten) is duizeligheid. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van MicardisPlus. MicardisPlus mag niet gebruikt worden bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor telmisartan, hydrochlorothiazide, sulfonamiden of voor enig ander bestanddeel van het middel (inclusief sorbitol). Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven. Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen. MicardisPlus mag ook niet gebruikt worden bij mensen met ernstige lever-, nier- of galproblemen, te lage bloedkaliumspiegels of te hoge bloedcalciumspiegels. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van MicardisPlus in combinatie met andere middelen die een effect hebben op de bloedkaliumspiegels. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen. Waarom is MicardisPlus goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van MicardisPlus groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van essentiÃ«le hypertensie bij patiÃ«nten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met telmisartan alleen. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van MicardisPlus. Overige informatie over MicardisPlus: De Europese Commissie heeft op 19 april 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Micardis verleend aan Boehringer Ingelheim International GmbH. Deze vergunning werd op 19 april 2007 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor MicardisPlus. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009. 2/2 EU nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/02/213/001 EU/1/02/213/002 EU/1/02/213/003 EU/1/02/213/004 EU/1/02/213/005 EU/1/02/213/006 EU/1/02/213/007 EU/1/02/213/008 EU/1/02/213/009 EU/1/02/213/010 EU/1/02/213/011 EU/1/02/213/012 EU/1/02/213/013 EU/1/02/213/014 EU/1/02/213/015 EU/1/02/213/016 EU/1/02/213/017 EU/1/02/213/018 EU/1/02/213/019 EU/1/02/213/020 EU/1/02/213/021 EU/1/02/213/022 EU/1/02/213/023 MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus MicardisPlus 40 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 40 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/12,5 mg 80 mg/25 mg 80 mg/25 mg 80 mg/25 mg 80 mg/25 mg 80 mg/25 mg 80 mg/25 mg 80 mg/25 mg Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (polyamide/alu/PVC) blister (PA/alu/PVC) blister (PA/alu/PVC) blister (PA/alu/PVC) blister (PA/alu/PVC) blister (PA/alu/PVC) blister (PA/alu/PVC) blister (PA/alu/PVC) 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 84 tabletten 84 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstoffen: Elke tablet bevat 112 mg lactosemonohydraat en 169 mg sorbitol (E420). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Rood met witte ovale tablet met twee lagen, gegraveerd met het bedrijfslogo en de code â H4â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. MicardisPlus is als combinatiepreparaat (40 mg telmisartan/12,5 mg hydrochloorthiazide) geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten waarbij de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen MicardisPlus dient Ã©Ã©nmaal daags met een drank, al dan niet bij het voedsel te worden ingenomen door patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. Individuele titratie met beide componenten afzonderlijk wordt aanbevolen, alvorens over te gaan op de vaste doseringscombinatie. Indien het vanuit klinisch oogpunt is aangewezen, kan direct overstappen van de monotherapie naar de vaste combinaties worden overwogen. â¢ MicardisPlus 40 mg/12,5 mg kan worden toegediend aan patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Micardis 40 mg â¢ MicardisPlus 80 mg/12,5 mg kan worden toegediend aan patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Micardis 80 mg NierinsufficiÃ«ntie: Periodieke controle van de nierfunctie is aanbevolen (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger zijn dan Ã©Ã©nmaal daags een tablet MicardisPlus 40 mg/12,5 mg. Micard isPlus is niet geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Thiazide diuretica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie (zie rubriek 4.4). Ouderen: Aanpassing van de dosering is niet nodig. Kinderen en jongeren: MicardisPlus wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 2 â¢ Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). â¢ Overgevoeligheid voor andere sulfonamide afgeleide stoffen (aangezien hydrochloorthiazide een van sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is). â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap en borstvoeding (zie rubrieken 4.4 en 4.6). â¢ Cholestasis en galwegobstructies. â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie. â¢ Ernstige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring < 30 ml/min). â¢ Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: MicardisPlus dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Daarnaast dient MicardisPlus met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie of een progressieve leveraandoening, aangezien kleine veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen veroorzaken. Er is geen klinische ervaring met MicardisPlus bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: MicardisPlus mag niet worden gebruikt in patiÃ«nten met ernstige renale dysfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Er is geen ervaring met het toedienen van MicardisPlus bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. De ervaring met MicardisPlus bij patiÃ«nten met milde tot matige renale insufficiÃ«ntie is beperkt, en daarom wordt periodieke controle van kalium, creatinine en urinezuur serumspiegels aanbevolen. Thiazide diuretica geassocieerde azotemie kan voorkomen bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van MicardisPlus gecorrigeerd te worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (b.v. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beÃ¯nvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie, of in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). 3 Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van MicardisPlus wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitralisstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. Metabole en endocriene effecten: Therapie met thiazides kan de glucosetolerantie verslechteren. In diabetische patiÃ«nten kan aanpassing van de insuline dosering of orale antidiabetica zijn vereist. Een latente diabetes mellitus kan zich gedurende therapie met thiazides manifesteren. Een verhoging van cholesterol- en triglyceridenspiegels is geassocieerd met de therapie met thiazides; bij een dosering van 12,5 mg in MicardisPlus, zijn echter minimale of geen effecten gemeld. Hyperurikemie kan voorkomen of een uitgesproken jicht kan worden versneld bij sommige patiÃ«nten die met thiazides worden behandeld. Verstoorde elektrolytenbalans: Zoals geldt voor alle patiÃ«nten die met thiazide diuretica worden behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten te worden uitgevoerd op geschikte tijdsintervallen. Thiazides, inclusief hydrochloorthiazide, kunnen een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans (inclusief hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, asthenie, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken (zie rubriek 4.8). - HypokaliÃ«mie Hoewel zich hypokaliÃ«mie kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazide diuretica, kan de gelijktijdige behandeling met telmisartan de diureticageÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst in patiÃ«nten met levercirrose, in patiÃ«nten met een versnelde diurese, in patiÃ«nten met een inadequate orale inname van elektrolyten en in patiÃ«nten die worden behandeld met corticosteroÃ¯den of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubriek 4.5). - HyperkaliÃ«mie Omgekeerd, vanwege antagonisme van angiotensine II (AT1) - receptoren door het telmisartan in MicardisPlus, kan hyperkaliÃ«mie optreden. Hoewel klinisch significante hyperkaliÃ«mie niet is gedocumenteerd voor MicardisPlus, zijn onder andere nierinsufficiÃ«ntie en/of hartfalen en diabetes mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliÃ«mie. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt met MicardisPlus (zie rubriek 4.5). - HyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose Er is geen bewijs dat MicardisPlus diureticageÃ¯nduceerde hyponatriÃ«mie vermindert of voorkomt. ChloridedeficiÃ«ntie is doorgaans mild en vereist normaliter geen behandeling. - HypercalciÃ«mie Thiazides kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en lichte stijging van het serumcalcium veroorzaken in afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme. Een kenmerkende hypercalciÃ«mie kan wijzen op een verbogen hyperparathyroÃ¯die. De behandeling met thiazides dient te worden gestaakt voor het uitvoeren van onderzoek op de bijschildklierfunctie. - HypomagnesiÃ«mie Voor thiazides is aangetoond dat zij de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie (zie rubriek 4.5). 4 Sorbitol en lactosemonohydraat: Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat en sorbitol. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie en/of galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals bij alle andere angiotensine II-receptorantagonisten is telmisartan ogenschijnlijk minder effectief in de bloeddrukverlaging in negroÃ¯de patiÃ«nten, mogelijk vanwege de hogere prevalentie van lage reninespiegels in de negroÃ¯de hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een te grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. Algemeen: Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen optreden in patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met deze voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van een systemische lupus erythematosus is gemeld bij het gebruik van thiazide-diuretica. Er zijn gevallen van fotosensibiliteitsreacties gerapporteerd bij gebruik van thiazide-diuretica (zie rubriek 4.8). Als zich een fotosensibiliteitsreactie voordoet tijdens de behandeling, wordt aangeraden de behandeling te staken. Als een volgende toediening van het diureticum toch noodzakelijk wordt geacht, dan wordt aangeraden de blootgestelde huid te beschermen tegen zonlicht en kunstmatige UVA-straling. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Lithium: Reversibele verhogingen van serum-lithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld gedurende gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Zeldzame gevallen zijn ook gemeld met angiotensine II-antagonisten (inclusief MicardisPlus). Gelijktijdige toediening van lithium en MicardisPlus wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Indien de combinatie noodzakelijk blijkt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen gedurende het gelijktijdige gebruik. Geneesmiddelen die worden geassocieerd met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (bv. andere kaliuretische diuretica, laxantia, corticosteroÃ¯den, ACTH, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G, salicylzuur en zijn derivaten): Indien deze middelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Deze middelen kunnen het effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium versterken (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen of hyperkaliÃ«mie kunnen induceren (bv. ACE- remmers, kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, cyclosporine of andere geneesmiddelen zoals heparine natrium). Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Gebaseerd op de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem remmen, kan het gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen leiden tot verhogingen in het serumkalium en wordt daarom niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium: Periodieke controle van het serumkalium en ECG wordt aanbevolen wanneer MicardisPlus tegelijkertijd wordt toegediend met deze geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium (bv. digitalisglycosiden, antiaritmica) en de volgende geneesmiddelen die het torsades de pointes induceren (inclusief enkele antiaritmica), hypokaliÃ«mie is een factor die kan leiden tot torsades de pointes. - klasse Ia antiaritmica (bv. kinidine, hydrokinine, disopyramide) - klasse III antiaritmica (bv. amiodaron, sotalol, dofelitide, ibutilide) - enkele antipsychotica: (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol) 5 - overige: (bv. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycine i.v., halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine i.v.) Digitalisglycosiden: thiazidegeÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie werken het optreden van digitalis-geÃ¯nduceerde aritmie in de hand (zie rubriek 4.4). Andere antihypertensiva: Telmisartan kan het hypotensieve effect van andere antihypertensiva vergroten. Antidiabetica (oraal en insuline): dosisaanpassing van het antidiabeticum kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4). Metformine: metformine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt: kans op melkzuuracidose geÃ¯nduceerd door mogelijk functioneel nierfalen bij hydrochloorthiazide. Cholestyramine en colestipol-harsen: de absorptie van hydrochloorthiazide verslechtert in de aanwezigheid van anionuitwisselings-harsen. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti- inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet-selectieve NSAIDâ s) kunnen het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van thiazidediuretica en het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II- receptorantagonist en middelen die cyclo-oxygenase remmen leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. Bloeddrukverhogende amines (bv. noradrenaline): het effect van bloeddrukverhogende amines kan worden verminderd. Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (bv. tubocurarine): het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan worden versterkt door hydrochloorthiazide. Geneesmiddelen bij de behandeling van jicht (bv. probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol): dosisaanpassing van uricosurica kan noodzakelijk zijn, aangezien hydrochloorthiazide de serum urinezuurspiegels kan verhogen. Verhoging van de dosering van probenecide of sulfinpyrazon kan noodzakelijk zijn. Gelijktijdige toediening van thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol verhogen. Calciumzouten: thiazide diuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Indien calciumsupplementen moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels te worden gecontroleerd en dient de calciumdosering te worden aangepast. BÃ¨tablokkers en diazoxide: het hyperglykemisch effect van bÃ¨tablokkers en diazoxide kan door thiazides worden versterkt. Anticholinergica (bv. atropine, biperideen): kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazideachtige diuretica verhogen door vermindering van de gastro-intestinale motiliteit en de maagledigingssnelheid. Amantadine: Thiazides kunnen de kans op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine vergroten. Cytotoxische geneesmiddelen (bv. cyclofosfamide, methotrexaat): thiazides kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken. 6 Gebaseerd op de farmacologische eigenschappen kan worden verwacht dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect versterken van alle antihypertensiva inclusief telmisartan: Baclofen, amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie worden versterkt door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Zwangerschap (zie rubriek 4.3): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van MicardisPlus bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): MicardisPlus is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. Thiazides komen in de moedermelk terecht en kunnen de lactatie remmen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Bij autorijden en bij het bedienen van een machine, dient er echter rekening mee te worden gehouden dat bij een antihypertensieve therapie soms duizeligheid of sufheid kan optreden. 4.8 Bijwerkingen Combinatiepreparaat De totale incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij MicardisPlus was vergelijkbaar met die van telmisartan alleen, in gerandomiseerde gecontroleerde studies met 1471 gerandomiseerde patiÃ«nten die werden behandeld met telmisartan en hydrochloorthiazide (835) of alleen met telmisartan (636). Voor de bijwerkingen werd geen dosisafhankelijkheid vastgesteld en er werd geen correlatie gezien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. De bijwerkingen gemeld in de klinische studies en die vaker (p â¤ 0.05) voorkwamen bij telmisartan en hydrochloorthiazide dan bij placebo zijn hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklassen. 7 Bijwerkingen die bekend zijn voor de afzonderlijke componenten maar die niet werden gezien in de klinische studies, kunnen voorkomen tijdens de behandeling met MicardisPlus. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Niet bekend: Bronchitis Faryngitis, sinusitis Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: Zelden: HypokaliÃ«mie Hyperurikemie, hyponatriÃ«mie Psychische stoornissen Soms: Angst Zelden: Depressie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Soms: Zelden: Duizeligheid Syncope, paraesthesie Slapeloosheid, slaapstoornissen Oogaandoeningen Zelden: Visusstoornissen, wazig zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Soms: Tachycardie, aritmieÃ«n Bloedvataandoeningen Soms: Hypotensie, orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Zelden: Respiratoire stress (waaronder pneumonitis en pulmonair oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Niet bekend: Diarree, droge mond, flatulentie Buikpijn, constipatie, dyspepsie, braken Gastritis Lever- en galaandoeningen Zelden: Afwijkende leverfunctie/leveraandoening Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden: Angio-oedeem, erytheem, pruritus, huiduitslag, hyperhidrosis, urticaria 8 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: Rugpijn, spierspasmen, myalgie Zelden: Artralgie, spierkrampen, pijn in extremiteit Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: Erectiele disfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Pijn in de borst Zelden: Griepachtige verschijnselen, pijn Onderzoeken Soms: Zelden: Urinezuurtoename in het bloed Creatininetoename in het bloed, creatinefosfokinasetoename in het bloed, vehoogde leverenzymen Aanvullende informatie over de afzonderlijke bestanddelen Bijwerkingen die eerder zijn gemeld voor de afzonderlijke bestanddelen kunnen mogelijke bijwerkingen van MicardisPlus zijn, zelfs als deze niet zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek. Telmisartan: Bijwerkingen traden in dezelfde frequentie op bij patiÃ«nten die met placebo en telmisartan werden behandeld. De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit de 5788 patiÃ«nten die in alle studies werden behandeld met telmisartan. Bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie bij het gebruik van telmisartan alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend: Bovenste luchtweg infectie, urineweginfectie, inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Eosinofilie, anemie, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: HyperkaliÃ«mie Hartaandoeningen Niet bekend: Bradycardie Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend: Maagklachten Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Eczeem, erythema fixatum, toxische huideruptie 9 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Arthrose, tendinitis Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: Nierfunctiestoornis, nierinsufficiÃ«ntie (inclusief acuut nierfalen) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Zwakte. gebrek aan werkzaamheid Onderzoeken Niet bekend: Afname hemoglobine Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide kan hypovolemie veroorzaken of verergeren, hetgeen kan leiden tot een verstoring van de elektrolytenbalans (zie rubriek 4.4). Bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie bij het gebruik van hydrochloorthiazide alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend: Sialoadenitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Anemie (inclusief aplastische anemie), hemolytische anemie, beenmergdepressie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Anafylactische reacties, over- gevoeligheidsreacties Endocriene aandoeningen Niet bekend: Ontoereikende controle diabetes mellitus Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: Anorexie, verminderde eetlust, verstoorde elektrolytenbalans, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypovolemie Psychische stoornissen Niet bekend: Rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen Niet bekend: Duizelingen Oogaandoeningen Niet bekend: Xanthopsie Bloedvataandoeningen Niet bekend: Necrotiserende vasculitis Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend: Pancreatitis, maagklachten Lever- en galaandoeningen 10 Niet bekend: Hepatocellulaire geelzucht, cholestatische geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Cutane lupus erythematosus, fotosensibiliteitsreacties cutane vasculitis, toxische epidermale necrolyse Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Zwakte Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: InterstitiÃ«le nefritis, nierinsufficiÃ«ntie, glucosurie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Pyrexia Onderzoeken Niet bekend: Verhoogd triglyceriden 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar van overdoseringen met telmisartan bij mensen. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. In welke mate hydrochloorthiazide door hemodialyse wordt verwijderd is niet vastgesteld. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan waren hypotensie en tachycardie; bradycardie, duizeligheid, braken, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Overdosering met hydrochloorthiazide is geassocieerd met elektrolytendepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie) en hypovolemie door excessieve diurese. De meest gebruikelijke tekenen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan resulteren in spierspasmen en/of aritmie aan het licht brengen geassocieerd met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten en diuretica: ATC-code C09DA07. MicardisPlus is een combinatie van een angiotensine II-receptorantagonist, telmisartan, en een thiazide diureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze bestanddelen heeft een additieve antihypertensieve werking, en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de afzonderlijke bestanddelen. MicardisPlus geeft in een Ã©Ã©nmaal daagse dosering een effectieve en geleidelijke daling in de bloeddruk over de gehele therapeutische breedte. 11 Telmisartan is een oraal toe te dienen effectieve en specifieke angiotensine II-receptor subtype 1 (AT1) - antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. Een dosis van 80 mg telmisartan, toegediend aan gezonde vrijwilligers, blokkeerde bijna volledig door angiotensine II geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 â 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering zoals is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door metingen op het tijdstip van maximaal effect en onmiddellijk voor de volgende dosis (de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan waren consistent boven de 80%). Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct werden vergeleken. De effecten van telmisartan op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. Hydrochloorthiazide is een thiazide diureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazide diuretica is niet volledig bekend. Thiazides beÃ¯nvloeden de renale tubulaire mechanismen van de reabsorptie van elektrolyten en verhogen direct de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume, verhoogt de plasma-renine activiteit, verhoogt de aldosteronsecretie met een daaropvolgende verhoging van het urinaire verlies aan kalium en bicarbonaat, en verlaagt het serumkalium. Vermoedelijk door blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem, blijkt de gelijktijdige toediening van telmisartan het kaliumverlies dat door deze diuretica wordt veroorzaakt tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazides treedt de werking binnen 2 uur in, met een maximaal effect na ongeveer 4 uur, en de werking houdt ongeveer 6 â 12 uur aan. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat langdurige behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit verlaagt. De effecten van de telmisartan/HCTZ combinatie op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. 12 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en telmisartan heeft bij gezonde vrijwilligers ogenschijnlijk geen effect op de farmacokinetiek van de beide afzonderlijke geneesmiddelen. Absorptie: Telmisartan: Na orale toediening worden piek-plasmaconcentraties van telmisartan binnen 0,5 â 1,5 uur na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan bij 40 mg en 160 mg was 42% respectievelijk 58%. Voedsel veroorzaakt een lichte daling van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC) van telmisartan, van ongeveer 6% bij de 40 mg tablet en ongeveer 19% na een dosis van 160 mg. Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Verwacht wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen afname in het therapeutische effect veroorzaakt. De farmacokinetiek van oraal toegediend telmisartan is niet lineair bij doseringen van 20 â 160 mg, met bovenproportionele stijgingen van de plasmaconcentraties (Cmax en AUC) bij verhoging van de dosering. Telmisartan vertoont na herhaalde toediening geen significante accumulatie in plasma. Hydrochloorthiazide: Na orale toediening van MicardisPlus worden piek-plasmaconcentraties van hydrochloorthiazide binnen ongeveer 1,0 â 3,0 uur na toediening bereikt. Gebaseerd op cumulatieve renale excretie van hydrochloorthiazide was de biologische beschikbaarheid ongeveer 60%. Distributie: Telmisartan wordt sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het schijnbare verdelingsvolume van telmisartan is ongeveer 500 liter, hetgeen wijst op additionele binding aan weefsels. Hydrochloorthiazide wordt in het plasma voor 68% gebonden aan eiwitten en het schijnbare verdelingsvolume is 0,83 â 1,14 l/kg. Metabolisme en eliminatie: Telmisartan: Na zowel intraveneuze als orale toediening van 14C- gelabelled telmisartan wordt het grootste gedeelte van de dosis (> 97%) geÃ«limineerd met de feces via de excretie met de gal. Slechts zeer kleine hoeveelheden werden in de urine aangetroffen. Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een farmacologisch inactief acylglucuronide. Het glucuronide van de oorspronkelijke verbinding is de enige metaboliet die bij mensen is geÃ¯dentificeerd. Na een enkelvoudige dosis 14C-gelabelled telmisartan vertegenwoordigt het glucuronide ongeveer 11% van de gemeten radioactiviteit in plasma. De cytochroom P450 isoenzymen zijn niet betrokken bij het metabolisme van telmisartan. De totale plasmaklaring van telmisartan na orale toediening is > 1500 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is > 20 uur. Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide wordt door de mens niet gemetaboliseerd en wordt vrijwel geheel in onveranderde vorm met de urine uitgescheiden. Ongeveer 60% van de orale dosis wordt binnen 48 uur in onveranderde vorm geÃ«limineerd. De renale klaring is ongeveer 250 â 300 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 â 15 uur. Speciale populaties Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen oudere patiÃ«nten en patiÃ«nten jonger dan 65 jaar. Geslacht: De plasmaconcentraties van telmisartan zijn doorgaans 2 â 3 keer hoger in vrouwen dan in mannen. In het klinisch geneesmiddelonderzoek zijn bij vrouwen echter geen significante verhogingen in de bloeddrukrespons of in de incidentie van orthostatische hypotensie gevonden. Dosisaanpassing is niet noodzakelijk. Er was een neiging naar hogere plasmaconcentraties hydrochloorthiazide in vrouwen ten opzichte van mannen. Dit wordt niet van klinisch belang geacht. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Renale excretie draagt niet bij aan de klaring van telmisartan. Gebaseerd op beperkte ervaring met patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring van 30 â 60 ml/min, gemiddeld ongeveer 50 ml/min) is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een afgenomen renale functie. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. Bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie is de eliminatiesnelheid van hydrochloorthiazide verminderd. In een afzonderlijke studie in patiÃ«nten met een creatinineklaring van 13 90 ml/min was de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide verhoogd. In patiÃ«nten zonder nierfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 34 uur. PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinisch veiligheidsonderzoek met gelijktijdige toediening van telmisartan en hydrochloorthiazide in normotensieve ratten en honden veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, geen additionele bevindingen die niet reeds waren waargenomen bij de toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De waargenomen toxicologische bevindingen zijn ogenschijnlijk niet relevant voor therapeutisch gebruik bij mensen. Toxicologische bevindingen die ook bekend waren vanuit de preklinische studies met angiotensine converting enzyme-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten waren: een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet), veranderingen in de renale hemodynamie (toename in bloed-ureumgehalte en creatinine), verhoogde plasmarenineactiviteit, hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen en beschadiging van het maagslijmvlies. Maaglaesies konden worden voorkomen/verminderd door orale toediening van een zoutoplossing en het gegroepeerd onderbrengen van de dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Deze bevindingen worden toegeschreven aan de farmacologische activiteit van telmisartan. Er zijn voor telmisartan geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies, en er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. Studies met hydrochloorthiazide toonden twijfelachtige aanwijzigen voor genotoxische en carcinogene effecten in experimentele modellen. Echter, de uitgebreide humane ervaring met hydrochloorthiazide heeft geen verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging in neoplasmata. Voor de foetotoxiciteit van de combinatie van telmisartan/hydrochloorthiazide, zie rubriek 4.6. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat, MaÃ¯szetmeel, Meglumine, Microkristallijne cellulose, Povidon (K25), IJzeroxide rood (E172), Natriumhydroxide, Natriumzetmeelglycolaat (type A), Sorbitol (E420). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 14 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisters (PA/Al/PVC/Al of PA/PA/Al/PVC/Al). Een blister bevat 7 of 10 tabletten. Verpakkingsgrootte: Blister met 14, 28, 30, 56, 84, 90, of 98 tabletten of geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Af en toe werd gezien dat tussen de blisterholtes de buitenste laag van de blisterverpakking los kwam van de binnenlaag. Geen actie noodzakelijk indien dit zich voordoet. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/213/001-005 EU/1/02/213/011 EU/1/02/213/013-014 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 april 2002 Datum van laatste vernieuwing: 19 april 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 15 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. Hulpstoffen: Elke tablet bevat 112 mg lactosemonohydraat en 338 mg sorbitol (E240). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Rood met witte ovale tablet met twee lagen, gegraveerd met het bedrijfslogo en de code â H8â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. MicardisPlus is als combinatiepreparaat (80 mg telmisartan / 12,5 mg hydrochloorthiazide) geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten waarbij de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen MicardisPlus dient Ã©Ã©nmaal daags met een drank, al dan niet bij het voedsel te worden ingenomen door patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. Individuele titratie met beide componenten afzonderlijk wordt aanbevolen, alvorens over te gaan op de vaste doseringscombinatie. Indien het vanuit klinisch oogpunt is aangewezen, kan direct overstappen van de monotherapie naar de vaste combinaties worden overwogen. â¢ MicardisPlus 40 mg/12,5 mg kan worden toegediend aan patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Micardis 40 mg â¢ MicardisPlus 80 mg/12,5 mg kan worden toegediend aan patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Micardis 80 mg NierinsufficiÃ«ntie: Periodieke controle van de nierfunctie is aanbevolen (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger zijn dan Ã©Ã©nmaal daags een tablet MicardisPlus 40 mg/12,5 mg. Micard isPlus is niet geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Thiazide diuretica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie (zie rubriek 4.4). Ouderen: Aanpassing van de dosering is niet nodig. Kinderen en jongeren: MicardisPlus wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 16 â¢ Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). â¢ Overgevoeligheid voor andere sulfonamide afgeleide stoffen (aangezien hydrochloorthiazide een van sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is). â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap en borstvoeding (zie rubrieken 4.4 en 4.6). â¢ Cholestasis en galwegobstructies. â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie. â¢ Ernstige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring < 30 ml/min). â¢ Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: MicardisPlus dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Daarnaast dient MicardisPlus met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie of een progressieve leveraandoening, aangezien kleine veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen veroorzaken. Er is geen klinische ervaring met MicardisPlus bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: MicardisPlus mag niet worden gebruikt in patiÃ«nten met ernstige renale dysfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Er is geen ervaring met het toedienen van MicardisPlus bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. De ervaring met MicardisPlus bij patiÃ«nten met milde tot matige renale insufficiÃ«ntie is beperkt, en daarom wordt periodieke controle van kalium, creatinine en urinezuur serumspiegels aanbevolen. Thiazide diuretica geassocieerde azotemie kan voorkomen bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van MicardisPlus gecorrigeerd te worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (b.v. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beÃ¯nvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie, of in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). 17 Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van MicardisPlus wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitralisstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. Metabole en endocriene effecten: Therapie met thiazides kan de glucosetolerantie verslechteren. In diabetische patiÃ«nten kan aanpassing van de insuline dosering of orale antidiabetica zijn vereist. Een latente diabetes mellitus kan zich gedurende therapie met thiazides manifesteren. Een verhoging van cholesterol- en triglyceridenspiegels is geassocieerd met de therapie met thiazides; bij een dosering van 12,5 mg in MicardisPlus, zijn echter minimale of geen effecten gemeld. Hyperurikemie kan voorkomen of een uitgesproken jicht kan worden versneld bij sommige patiÃ«nten die met thiazides worden behandeld. Verstoorde elektrolytenbalans: Zoals geldt voor alle patiÃ«nten die met thiazide diuretica worden behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten te worden uitgevoerd op geschikte tijdsintervallen. Thiazides, inclusief hydrochloorthiazide, kunnen een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans (inclusief hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, asthenie, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken (zie rubriek 4.8). - HypokaliÃ«mie Hoewel zich hypokaliÃ«mie kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazide diuretica, kan de gelijktijdige behandeling met telmisartan de diureticageÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst in patiÃ«nten met levercirrose, in patiÃ«nten met een versnelde diurese, in patiÃ«nten met een inadequate orale inname van elektrolyten en in patiÃ«nten die worden behandeld met corticosteroÃ¯den of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubriek 4.5). - HyperkaliÃ«mie Omgekeerd, vanwege antagonisme van angiotensine II (AT1) - receptoren door het telmisartan in MicardisPlus, kan hyperkaliÃ«mie optreden. Hoewel klinisch significante hyperkaliÃ«mie niet is gedocumenteerd voor MicardisPlus, zijn onder andere nierinsufficiÃ«ntie en/of hartfalen en diabetes mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliÃ«mie. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt met MicardisPlus (zie rubriek 4.5). - HyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose Er is geen bewijs dat MicardisPlus diureticageÃ¯nduceerde hyponatriÃ«mie vermindert of voorkomt. ChloridedeficiÃ«ntie is doorgaans mild en vereist normaliter geen behandeling. - HypercalciÃ«mie Thiazides kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en lichte stijging van het serumcalcium veroorzaken in afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme. Een kenmerkende hypercalciÃ«mie kan wijzen op een verbogen hyperparathyroÃ¯die. De behandeling met thiazides dient te worden gestaakt voor het uitvoeren van onderzoek op de bijschildklierfunctie. - HypomagnesiÃ«mie Voor thiazides is aangetoond dat zij de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie (zie rubriek 4.5). 18 Sorbitol en lactosemonohydraat: Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat en sorbitol. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie en/of galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals bij alle andere angiotensineII-receptorantagonisten is telmisartan ogenschijnlijk minder effectief in de bloeddrukverlaging in negroÃ¯de patiÃ«nten, mogelijk vanwege de hogere prevalentie van lage reninespiegels in de negroÃ¯de hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een te grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. Algemeen: Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen optreden in patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met deze voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van een systemische lupus erythematosus is gemeld bij het gebruik van thiazide-diuretica. Er zijn gevallen van fotosensibiliteitsreacties gerapporteerd bij gebruik van thiazide-diuretica (zie rubriek 4.8). Als zich een fotosensibiliteitsreactie voordoet tijdens de behandeling, wordt aangeraden de behandeling te staken. Als een volgende toediening van het diureticum toch noodzakelijk wordt geacht, dan wordt aangeraden de blootgestelde huid te beschermen tegen zonlicht en kunstmatige UVA-straling. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Lithium: Reversibele verhogingen van serum-lithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld gedurende gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Zeldzame gevallen zijn ook gemeld met angiotensine II-antagonisten (inclusief MicardisPlus). Gelijktijdige toediening van lithium en MicardisPlus wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Indien de combinatie noodzakelijk blijkt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen gedurende het gelijktijdige gebruik. Geneesmiddelen die worden geassocieerd met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (bv. andere kaliuretische diuretica, laxantia, corticosteroÃ¯den, ACTH, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G, salicylzuur en zijn derivaten): Indien deze middelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Deze middelen kunnen het effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium versterken (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen of hyperkaliÃ«mie kunnen induceren (bv. ACE- remmers, kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, cyclosporine of andere geneesmiddelen zoals heparine natrium): Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Gebaseerd op de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem remmen, kan het gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen leiden tot verhogingen in het serumkalium en wordt daarom niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium: Periodieke controle van het serumkalium en ECG wordt aanbevolen wanneer MicardisPlus tegelijkertijd wordt toegediend met geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium (bv. digitalisglycosiden, antiaritmica) en de volgende geneesmiddelen die het torsades de pointes induceren (inclusief enkele antiaritmica), hypokaliÃ«mie is een factor die kan leiden tot torsades de pointes. - klasse Ia antiaritmica (bv. kinidine, hydrokinine, disopyramide) - klasse III antiaritmica (bv. amiodaron, sotalol, dofelitide, ibutilide) - enkele antipsychotica: (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol) 19 - overige: (bv. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycine i.v., halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine i.v.) Digitalisglycosiden: thiazidegeÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie werken het optreden van digitalisgeÃ¯nduceerde aritmie in de hand (zie rubriek 4.4). Andere antihypertensiva: Telmisartan kan het hypotensieve effect van andere antihypertensiva vergroten. Antidiabetica (oraal en insuline): dosisaanpassing van het antidiabeticum kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4). Metformine: metformine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt: kans op melkzuuracidose geÃ¯nduceerd door mogelijk functioneel nierfalen bij hydrochloorthiazide. Cholestyramine en colestipol-harsen: de absorptie van hydrochloorthiazide verslechtert in de aanwezigheid van anionuitwisselings-harsen. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti- inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet-selectieve NSAIDâ s) kunnen het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van thiazidediuretica en het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II- receptorantagonist en middelen die cyclo-oxygenase remmen leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. Bloeddrukverhogende amines (bv. noradrenaline): het effect van bloeddrukverhogende amines kan worden verminderd. Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (bv. tubocurarine): het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan worden versterkt door hydrochloorthiazide. Geneesmiddelen bij de behandeling van jicht (bv. probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol): dosisaanpassing van uricosurica kan noodzakelijk zijn, aangezien hydrochloorthiazide de serum urinezuurspiegels kan verhogen. Verhoging van de dosering van probenecide of sulfinpyrazon kan noodzakelijk zijn. Gelijktijdige toediening van thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol verhogen; Calciumzouten: thiazide diuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Indien calciumsupplementen moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels te worden gecontroleerd en dient de calciumdosering te worden aangepast. BÃ¨tablokkers en diazoxide: het hyperglykemisch effect van bÃ¨tablokkers en diazoxide kan door thiazides worden versterkt. Anticholinergica (bv. atropine, biperideen): kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazideachtige diuretica verhogen door vermindering van de gastro-intestinale motiliteit en de maagledigingssnelheid. Amantadine: Thiazides kunnen de kans op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine vergroten. Cytotoxische geneesmiddelen (bv. cyclofosfamide, methotrexaat): thiazides kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken. 20 Gebaseerd op de farmacologische eigenschappen kan worden verwacht dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect versterken van alle antihypertensiva inclusief telmisartan: Baclofen, amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie worden versterkt door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Zwangerschap (zie rubriek 4.3): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van MicardisPlus bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): MicardisPlus is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. Thiazides komen in de moedermelk terecht en kunnen de lactatie remmen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Bij autorijden en bij het bedienen van machines, dient er echter rekening mee te worden gehouden dat bij een antihypertensieve therapie soms duizeligheid of sufheid kan optreden. 4.8 Bijwerkingen Combinatiepreparaat De totale incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij MicardisPlus was vergelijkbaar met die van telmisartan alleen, in gerandomiseerde gecontroleerde studies met 1471 gerandomiseerde patiÃ«nten die werden behandeld met telmisartan en hydrochloorthiazide (835) of alleen met telmisartan (636). Voor de bijwerkingen werd geen dosisafhankelijkheid vastgesteld en er werd geen correlatie gezien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. De bijwerkingen gemeld in de klinische studies en die vaker (p â¤ 0.05) voorkwamen bij telmisartan en hydrochloorthiazide dan bij placebo zijn hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklassen. 21 Bijwerkingen die bekend zijn voor de afzonderlijke componenten maar die niet werden gezien in de klinische studies, kunnen voorkomen tijdens de behandeling met MicardisPlus. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Niet bekend: Bronchitis, Faryngitis, sinusitis Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: Zelden: HypokaliÃ«mie Hyperurikemie, hyponatriÃ«mie Psychische stoornissen Soms: Angst Zelden: Depressie Zenuwstelselaandoeningen Vaak Soms: Zelden: Duizeligheid Syncope, paraesthesie Slapeloosheid, slaapstoornissen Oogaandoeningen Zelden: Visusstoornissen, wazig zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Soms; Tachycardie, aritmieÃ«n Bloedvataandoeningen Soms: Hypotensie, orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Zelden: Repsiratoire stress (waaronder pneumonitis en pulmoniar oedeem) Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Niet bekend: Diarree, droge mond, flatulentie Buikpijn, constipatie, dyspepsie, braken Gastritis Lever- en galaandoeningen Zelden: Afwijkende leverfunctie/leveraandoening Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden Angio-oedeem, erytheem, pruritus, huiduitslag, hyperhidrosis, urticaria 22 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: Rugpijn, spierspasmen, myalgie Zelden: Atralgie, spierkrampen of pijn in extremiteit Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: Erectiele disfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Pijn in de borst Zelden: Griepachtige verschijnselen, pijn Onderzoeken: Soms: Zelden: Urinezuurtoename in het bloed Creatininetoename in het bloed, creatinefosfokinasetoename in het bloed, verhoogde leverenzymen Aanvullende informatie over de afzonderlijke bestanddelen Bijwerkingen die eerder zijn gemeld voor de afzonderlijke bestanddelen kunnen mogelijke bijwerkingen van MicardisPlus zijn, zelfs als deze niet zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek. Telmisartan: Bijwerkingen traden in dezelfde frequentie op bij patiÃ«nten die met placebo en telmisartan werden behandeld. De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit de 5788 patiÃ«nten die in alle studies werden behandeld met telmisartan. Bijwerkingen die gemeld zijn met een onbekende frequentie bij het gebruik van telmisartan alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend:Vaak Bovenste luchtweg infectie, urineweginfectie, inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Eosinofilie, anemie, trombocytopenie Imuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: HyperkaliÃ«mie Hartaandoeningen Niet bekend: Bradycardie Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend: Maagklachten Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Eczeem, erythema fixatum, toxische huideruptie 23 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Arthrose, tendinitis Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: Nierfunctiestoornis, nierinsufficiÃ«ntie (inclusief nierfalen) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Zwakte, gebrek aan werkzaamheid Onderzoeken Niet bekend: Afname hemoglobine Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide kan hypovolemie veroorzaken of verergeren, hetgeen kan leiden tot een verstoring van de elektrolytenbalans (zie rubriek 4.4). Bijwerkingen die gemeld zijn met onbekende frequentie bij het gebruik van hydrochloorthiazide alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend: Sialoadenitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Anemie (inclusief aplastische anemie), hemolytische anemie, beenmergdepressie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Anafylactische reacties, over- gevoeligheidsreacties Endocriene aandoeningen: Niet bekend: Ontoereikende controle diabetes mellitus Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: Anorexie, verminderde eetlust, verstoorde elektrolytenbalans, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypovolemie Psychische stoornissen Niet bekend: Rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen Niet bekend: Duizelingen Oogaandoeningen Niet bekend: Xanthopsie Bloedvataandoeningen Niet bekend Necrotiserende vasculitis Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend: Pancreatitis, maagklachten Lever- en galaandoeningen 24 Niet bekend: Hepatocellulaire geelzucht, cholestatische geelzucht) Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Cutane lupus erythematosus, fotosensibiliteitsreacties, cutane vasculitis, toxische epidermale necrolyse Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Zwakte Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: InterstitiÃ«le nefritis, nierinsufficiÃ«ntie, glucosurie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Pyrexia Onderzoeken: Verhoogde triglyceriden 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar van overdoseringen telmisartan in mensen. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. In welke mate hydrochloorthiazide door hemodialyse wordt verwijderd is niet vastgesteld. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan waren hypotensie en tachycardie; bradycardie, duizeligheid, braken, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen zijn ookgerapporteerd. Overdosering met hydrochloorthiazide is geassocieerd met elektrolytendepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie) en hypovolemie door excessieve diurese. De meest gebruikelijke tekenen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan resulteren in spierspasmen en/of aritmie aan het licht brengen geassocieerd met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten en diuretica: ATC-code C09DA07. MicardisPlus is een combinatie van een angiotensine II-receptorantagonist, telmisartan, en een thiazide diureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze bestanddelen heeft een additieve antihypertensieve werking, en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de afzonderlijke bestanddelen. MicardisPlus geeft in een Ã©Ã©nmaal daagse dosering een effectieve en geleidelijke daling in de bloeddruk over de gehele therapeutische breedte. 25 Telmisartan is een oraal toe te dienen effectieve en specifieke angiotensine II-receptor subtype 1 (AT1) - antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. Een dosis van 80 mg telmisartan, toegediend aan gezonde vrijwilligers, blokkeerde bijna volledig door angiotensine II geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 â 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering zoals is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door metingen op het tijdstip van maximaal effect en onmiddellijk voor de volgende dosis (de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan waren consistent boven de 80%). Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct werden vergeleken. De effecten van telmisartan op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. Hydrochloorthiazide is een thiazide diureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazide diuretica is niet volledig bekend. Thiazides beÃ¯nvloeden de renale tubulaire mechanismen van de reabsorptie van elektrolyten en verhogen direct de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume, verhoogt de plasma-renine activiteit, verhoogt de aldosteronsecretie met een daaropvolgende verhoging van het urinaire verlies aan kalium en bicarbonaat, en verlaagt het serumkalium. Vermoedelijk door blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem, blijkt de gelijktijdige toediening van telmisartan het kaliumverlies dat door deze diuretica wordt veroorzaakt tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazides treedt de werking binnen 2 uur in, met een maximaal effect na ongeveer 4 uur, en de werking houdt ongeveer 6 â 12 uur aan. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat langdurige behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit verlaagt. 26 De effecten van de telmisartan/HCTZ combinatie op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en telmisartan heeft bij gezonde vrijwilligers ogenschijnlijk geen effect op de farmacokinetiek van de beide afzonderlijke geneesmiddelen. Absorptie: Telmisartan: Na orale toediening worden piek-plasmaconcentraties van telmisartan binnen 0,5 â 1,5 uur na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan bij 40 mg en 160 mg was 42% respectievelijk 58%. Voedsel veroorzaakt een lichte daling van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC) van telmisartan, van ongeveer 6% bij de 40 mg tablet en ongeveer 19% na een dosis van 160 mg. Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Verwacht wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen afname in het therapeutische effect veroorzaakt. De farmacokinetiek van oraal toegediend telmisartan is niet lineair bij doseringen van 20 â 160 mg, met bovenproportionele stijgingen van de plasmaconcentraties (Cmax en AUC) bij verhoging van de dosering. Telmisartan vertoont na herhaalde toediening geen significante accumulatie in plasma. Hydrochloorthiazide: Na orale toediening van MicardisPlus worden piek-plasmaconcentraties van hydrochloorthiazide binnen ongeveer 1,0 â 3,0 uur na toediening bereikt. Gebaseerd op cumulatieve renale excretie van hydrochloorthiazide was de biologische beschikbaarheid ongeveer 60%. Distributie: Telmisartan: Telmisartan wordt sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het schijnbare verdelingsvolume van telmisartan is ongeveer 500 liter, hetgeen wijst op additionele binding aan weefsels. Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide wordt in het plasma voor 68% gebonden aan eiwitten en het schijnbare verdelingsvolume is 0,83 â 1,14 l/kg. Metabolisme en eliminatie: Telmisartan: Na zowel intraveneuze als orale toediening van 14C- gelabelled telmisartan wordt het grootste gedeelte van de dosis (> 97%) geÃ«limineerd met de feces via de excretie met de gal. Slechts zeer kleine hoeveelheden werden in de urine aangetroffen. Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een farmacologisch inactief acylglucuronide. Het glucuronide van de oorspronkelijke verbinding is de enige metaboliet die bij mensen is geÃ¯dentificeerd. Na een enkelvoudige dosis 14C-gelabelled telmisartan vertegenwoordigt het glucuronide ongeveer 11% van de gemeten radioactiviteit in plasma. De cytochroom P450 isoenzymen zijn niet betrokken bij het metabolisme van telmisartan. De totale plasmaklaring van telmisartan na orale toediening is > 1500 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is > 20 uur. Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide wordt door de mens niet gemetaboliseerd en wordt vrijwel geheel in onveranderde vorm met de urine uitgescheiden. Ongeveer 60% van de orale dosis wordt binnen 48 uur in onveranderde vorm geÃ«limineerd. De renale klaring is ongeveer 250 â 300 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 â 15 uur. Speciale populaties Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen oudere patiÃ«nten en patiÃ«nten jonger dan 65 jaar. Geslacht: De plasmaconcentraties van telmisartan zijn doorgaans 2 â 3 keer hoger in vrouwen dan in mannen. In het klinisch geneesmiddelonderzoek zijn bij vrouwen echter geen significante verhogingen in de bloeddrukrespons of in de incidentie van orthostatische hypotensie gevonden. Dosisaanpassing is niet noodzakelijk. Er was een neiging naar hogere plasmaconcentraties hydrochloorthiazide in vrouwen ten opzichte van mannen. Dit wordt niet van klinisch belang geacht. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Renale excretie draagt niet bij aan de klaring van telmisartan. Gebaseerd op beperkte ervaring met patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring van 30 â 60 ml/min, gemiddeld ongeveer 50 ml/min) is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een afgenomen renale functie. Telmisartan wordt niet verwijderd door 27 hemodialyse. Bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie is de eliminatiesnelheid van hydrochloorthiazide verminderd. In een afzonderlijke studie in patiÃ«nten met een creatinineklaring van 90 ml/min was de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide verhoogd. In patiÃ«nten zonder nierfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 34 uur. PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinisch veiligheidsonderzoek met gelijktijdige toediening van telmisartan en hydrochloorthiazide in normotensieve ratten en honden veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, geen additionele bevindingen die niet reeds waren waargenomen bij de toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De waargenomen toxicologische bevindingen zijn ogenschijnlijk niet relevant voor therapeutisch gebruik bij mensen. Toxicologische bevindingen die ook bekend waren vanuit de preklinische studies met angiotensine converting enzyme-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten waren: een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet), veranderingen in de renale hemodynamie (toename in bloed-ureumgehalte en creatinine), verhoogde plasmarenineactiviteit, hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen en beschadiging van het maagslijmvlies. Maaglaesies konden worden voorkomen/verminderd door orale toediening van een zoutoplossing en het gegroepeerd onderbrengen van de dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Deze bevindingen worden toegeschreven aan de farmacologische activiteit van telmisartan. Er zijn voor telmisartan geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies, en er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. Studies met hydrochloorthiazide toonden twijfelachtige aanwijzigen voor genotoxische en carcinogene effecten in experimentele modellen. Echter, de uitgebreide humane ervaring met hydrochloorthiazide heeft geen verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging in neoplasmata. Voor de foetotoxiciteit van de combinatie van telmisartan/hydrochloorthiazide, zie rubriek 4.6. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat, MaÃ¯szetmeel, Meglumine, Microkristallijne cellulose, Povidon (K25), IJzeroxide rood (E172), Natriumhydroxide, Natriumzetmeelglycolaat (type A), Sorbitol (E420). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 28 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisters (PA/Al/PVC/Al of PA/PA/Al/PVC/Al). Een blister bevat 7 of 10 tabletten. Verpakkingsgrootte: Blister met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 tabletten of geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Af en toe werd gezien dat tussen de blisterholtes de buitenste laag van de blisterverpakking los kwam van de binnenlaag. Geen actie noodzakelijk indien dit zich voordoet. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/213/006-010 EU/1/02/213/012 EU/1/02/213/015-016 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 19 april 2002 Datum van laatste vernieuwing: 19 april 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 29 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochloorthiazide. Hulpstoffen: Elke tablet bevat 99 mg lactosemonohydraat en 338 mg sorbitol (E420). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Geel met witte ovale tablet, gegraveerd met het bedrijfslogo en de code â H9â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiÃ«le hypertensie. MicardisPlus is als combinatiepreparaat (80 mg telmisartan / 25 mg hydrochloorthiazide) geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten waarbij de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met MicardisPlus 80 mg/12,5 (80 mg telmisartan/12,5 mg hydrochloorthiazide) of patiÃ«nten die in de voorgeschiedenis zijn gestabiliseerd op telmisartan en hydrochloorthiazide afzonderlijk ingenomen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen MicardisPlus dient Ã©Ã©nmaal daags met een drank, al dan niet bij het voedsel te worden ingenomen door patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. Individuele titratie met beide componenten afzonderlijk wordt aanbevolen, alvorens over te gaan op de vaste doseringscombinatie. Indien het vanuit klinisch oogpunt is aangewezen, kan direct overstappen van de monotherapie naar de vaste combinaties worden overwogen. â¢ MicardisPlus 80 mg/25 mg kan worden toegediend aan patiÃ«nten bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met MicardisPlus 80 mg/12,5 mg of in patiÃ«nten die in de voorgeschiedenis gestabiliseerd zijn met telmisartan en hydrochloorthiazide afzonderlijk toegediend. MicardisPlus is ook verkrijgbaar in de sterkten 40 mg/12,5 mg en 80 mg/12,5 mg. NierinsufficiÃ«ntie: Periodieke controle van de nierfunctie is aanbevolen (zie rubriek 4.4). LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met lichte tot matige leverinsufficiÃ«ntie mag de dosering niet hoger zijn dan Ã©Ã©nmaal daags een tablet MicardisPlus 40 mg/12,5 mg. Micard isPlus is niet geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Thiazide diuretica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie (zie rubriek 4.4). Ouderen: Aanpassing van de dosering is niet nodig. 30 Kinderen en jongeren: MicardisPlus wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). â¢ Overgevoeligheid voor andere sulfonamide afgeleide stoffen (aangezien hydrochloorthiazide een van sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is). â¢ Tweede en derde trimester van de zwangerschap en borstvoeding (zie rubrieken 4.4 en 4.6). â¢ Cholestasis en galwegobstructies. â¢ Ernstige leverinsufficiÃ«ntie. â¢ Ernstige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring < 30 ml/min). â¢ Refractaire hypokaliÃ«mie, hypercalciÃ«mie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschap: Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). LeverinsufficiÃ«ntie: MicardisPlus dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met cholestasis, galwegobstructies of ernstige leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiÃ«nten een lagere hepatische klaring voor telmisartan hebben. Daarnaast dient MicardisPlus met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een slechte leverfunctie of een progressieve leveraandoening, aangezien kleine veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen veroorzaken. Er is geen klinische ervaring met MicardisPlus bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. Renovasculaire hypertensie: Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiÃ«ntie wanneer patiÃ«nten met bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beÃ¯nvloeden. NierinsufficiÃ«ntie en niertransplantatie: MicardisPlus mag niet worden gebruikt in patiÃ«nten met ernstige renale dysfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Er is geen ervaring met het toedienen van MicardisPlus bij patiÃ«nten met een recente niertransplantatie. De ervaring met MicardisPlus bij patiÃ«nten met milde tot matige renale insufficiÃ«ntie is beperkt, en daarom wordt periodieke controle van kalium, creatinine en urinezuur serumspiegels aanbevolen. Thiazide diuretica geassocieerde azotemie kan voorkomen bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. Intravasculaire hypovolemie: Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering, kan voorkomen bij patiÃ«nten die een volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van MicardisPlus gecorrigeerd te worden. Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem: Bij patiÃ«nten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (b.v. patiÃ«nten met ernstige decompensatio cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem 31 beÃ¯nvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie, of in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8). Primair aldosteronisme: PatiÃ«nten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van MicardisPlus wordt daarom niet aanbevolen. Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie: Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die lijden aan aorta- of mitralisstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. Metabole en endocriene effecten: Therapie met thiazides kan de glucosetolerantie verslechteren. In diabetische patiÃ«nten kan aanpassing van de insuline dosering of orale antidiabetica zijn vereist. Een latente diabetes mellitus kan zich gedurende therapie met thiazides manifesteren. Een verhoging van cholesterol- en triglyceridenspiegels is geassocieerd met de therapie met thiazides; bij een dosering van 12,5 mg in MicardisPlus, zijn echter minimale of geen effecten gemeld. Hyperurikemie kan voorkomen of een uitgesproken jicht kan worden versneld bij sommige patiÃ«nten die met thiazides worden behandeld. Verstoorde elektrolytenbalans: Zoals geldt voor alle patiÃ«nten die met thiazide diuretica worden behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten te worden uitgevoerd op geschikte tijdsintervallen. Thiazides, inclusief hydrochloorthiazide, kunnen een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans (inclusief hypokaliÃ«mie, hyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose) veroorzaken. Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, asthenie, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken (zie rubriek 4.8). - HypokaliÃ«mie Hoewel zich hypokaliÃ«mie kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazide diuretica, kan de gelijktijdige behandeling met telmisartan de diureticageÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie verminderen. De kans op hypokaliÃ«mie is het grootst in patiÃ«nten met levercirrose, in patiÃ«nten met een versnelde diurese, in patiÃ«nten met een inadequate orale inname van elektrolyten en in patiÃ«nten die worden behandeld met corticosteroÃ¯den of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubriek 4.5). - HyperkaliÃ«mie Omgekeerd, vanwege antagonisme van angiotensine II (AT1) - receptoren door het telmisartan in MicardisPlus, kan hyperkaliÃ«mie optreden. Hoewel klinisch significante hyperkaliÃ«mie niet is gedocumenteerd voor MicardisPlus, zijn onder andere nierinsufficiÃ«ntie en/of hartfalen en diabetes mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliÃ«mie. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt met MicardisPlus (zie rubriek 4.5). - HyponatriÃ«mie en hypochloremische alkalose Er is geen bewijs dat MicardisPlus diureticageÃ¯nduceerde hyponatriÃ«mie vermindert of voorkomt. ChloridedeficiÃ«ntie is doorgaans mild en vereist normaliter geen behandeling. - HypercalciÃ«mie Thiazides kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en lichte stijging van het serumcalcium veroorzaken in afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme. Een kenmerkende hypercalciÃ«mie kan wijzen op een verbogen hyperparathyroÃ¯die. De behandeling met thiazides dient te worden gestaakt voor het uitvoeren van onderzoek op de bijschildklierfunctie. - HypomagnesiÃ«mie 32 Voor thiazides is aangetoond dat zij de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiÃ«mie (zie rubriek 4.5). Sorbitol en lactosemonohydraat: Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat en sorbitol. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie en/of galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Etnische verschillen: Zoals bij alle andere angiotensine II-receptorantagonisten is telmisartan ogenschijnlijk minder effectief in de bloeddrukverlaging in negroÃ¯de patiÃ«nten, mogelijk vanwege de hogere prevalentie van lage reninespiegels in de negroÃ¯de hypertensieve populatie. Overigen: Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een te grote daling in de bloeddruk in patiÃ«nten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een myocardinfarct of een beroerte. Algemeen: Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen optreden in patiÃ«nten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiÃ«nten met deze voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van een systemische lupus erythematosus is gemeld bij het gebruik van thiazide-diuretica. Er zijn gevallen van fotosensibiliteitsreacties gerapporteerd bij gebruik van thiazide-diuretica (zie rubriek 4.8). Als zich een fotosensibiliteitsreactie voordoet tijdens de behandeling, wordt aangeraden de behandeling te staken. Als een volgende toediening van het diureticum toch noodzakelijk wordt geacht, dan wordt aangeraden de blootgestelde huid te beschermen tegen zonlicht en kunstmatige UVA-straling. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Lithium: Reversibele verhogingen van serum-lithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld gedurende gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Zeldzame gevallen zijn ook gemeld met angiotensine II-antagonisten (inclusief MicardisPlus). Gelijktijdige toediening van lithium en MicardisPlus wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Indien de combinatie noodzakelijk blijkt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen gedurende het gelijktijdige gebruik. Geneesmiddelen die worden geassocieerd met kaliumverlies en hypokaliÃ«mie (bv. andere kaliuretische diuretica, laxantia, corticosteroÃ¯den, ACTH, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G, salicylzuur en zijn derivaten): Indien deze middelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Deze middelen kunnen het effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium versterken (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen of hyperkaliÃ«mie kunnen induceren (bv. ACE- remmers, kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, cyclosporine of andere geneesmiddelen zoals heparine natrium): Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Gebaseerd op de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem remmen, kan het gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen leiden tot verhogingen in het serumkalium en wordt daarom niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium: Periodieke controle van het serumkalium en ECG wordt aanbevolen wanneer MicardisPlus tegelijkertijd wordt toegediend met geneesmiddelen die worden beÃ¯nvloed door stoornissen in het serumkalium (bv. digitalisglycosiden, antiaritmica) en de volgende geneesmiddelen die het torsades de pointes induceren (inclusief enkele antiaritmica), hypokaliÃ«mie is een factor die kan leiden tot torsades de pointes. - klasse Ia antiaritmica (bv. kinidine, hydrokinine, disopyramide) 33 - klasse III antiaritmica (bv. amiodaron, sotalol, dofelitide, ibutilide) - enkele antipsychotica: (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol) - overige: (bv. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycine i.v., halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine i.v.) Digitalisglycosiden: thiazidegeÃ¯nduceerde hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie werken het optreden van digitalisgeÃ¯nduceerde aritmie in de hand (zie rubriek 4.4). Andere antihypertensiva: Telmisartan kan het hypotensieve effect van andere antihypertensiva vergroten. Antidiabetica (oraal en insuline): dosisaanpassing van het antidiabeticum kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4). Metformine: metformine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt: kans op melkzuuracidose geÃ¯nduceerd door mogelijk functioneel nierfalen bij hydrochloorthiazide. Cholestyramine en colestipol-harsen: de absorptie van hydrochloorthiazide verslechtert in de aanwezigheid van anionuitwisselings-harsen. Niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAIDâ s (bv. acetylsalicylzuur bij anti- inflammatoire doseringsregimes, COX-2-remmers en niet-selectieve NSAIDâ s) kunnen het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van thiazidediuretica en het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen. Bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiÃ«nten of oudere patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II- receptorantagonist en middelen die cyclo-oxygenase remmen leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden. Bloeddrukverhogende amines (bv. noradrenaline): het effect van bloeddrukverhogende amines kan worden verminderd. Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (bv. tubocurarine): het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan worden versterkt door hydrochloorthiazide. Geneesmiddelen bij de behandeling van jicht (bv. probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol): dosisaanpassing van uricosurica kan noodzakelijk zijn, aangezien hydrochloorthiazide de serum urinezuurspiegels kan verhogen. Verhoging van de dosering van probenecide of sulfinpyrazon kan noodzakelijk zijn. Gelijktijdige toediening van thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol verhogen; Calciumzouten: thiazide diuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Indien calciumsupplementen moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels te worden gecontroleerd en dient de calciumdosering te worden aangepast. BÃ¨tablokkers en diazoxide: het hyperglykemisch effect van bÃ¨tablokkers en diazoxide kan door thiazides worden versterkt. Anticholinergica (bv. atropine, biperideen): kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazideachtige diuretica verhogen door vermindering van de gastro-intestinale motiliteit en de maagledigingssnelheid. Amantadine: Thiazides kunnen de kans op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine vergroten. 34 Cytotoxische geneesmiddelen (bv. cyclofosfamide, methotrexaat): thiazides kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken. Gebaseerd op de farmacologische eigenschappen kan worden verwacht dat de volgende geneesmiddelen het hypotensieve effect versterken van alle antihypertensiva inclusief telmisartan: Baclofen, amifostine. Verder kan orthostatische hypotensie worden versterkt door alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II- receptorantagon isten is gecontraÃ¯ndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Zwangerschap (zie rubriek 4.3): Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van MicardisPlus bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II- receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. PatiÃ«nten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliÃ«mie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding (zie rubriek 4.3): MicardisPlus is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens lactatie daar het niet bekend is of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. Thiazides komen in de moedermelk terecht en kunnen de lactatie remmen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Bij autorijden en bij het bedienen van een machines, dient er echter rekening mee te worden gehouden dat bij een antihypertensieve therapie soms duizeligheid of sufheid kan optreden. 4.8 Bijwerkingen Combinatiepreparaat De totale incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij MicardisPlus 80 mg/25 mg was vergelijkbaar met die van MicardisPlus 80 mg/12,5 mg. Voor de bijwerkingen werd geen dosisafhankelijkheid vastgesteld en er werd geen correlatie gezien met geslacht, leeftijd of ras van de patiÃ«nten. 35 De bijwerkingen gemeld in de klinische studies en die vaker (p â¤ 0.05) voorkwamen bij telmisartan en hydrochloorthiazide dan bij placebo zijn hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklassen. Bijwerkingen die bekend zijn voor de afzonderlijke componenten maar die niet werden gezien in de klinische studies, kunnen voorkomen tijdens de behandeling met MicardisPlus. De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst genoemd. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Niet bekend: Bronchitis Faryngitis, sinusitis Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: Zelden: HypokaliÃ«mie Hyperurikemie, hyponatriÃ«mie Psychische stoornissen Soms: Angst Zelden: Depressie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Soms: Zelden: Duizeligheid Syncope, paraesthesie Slapeloosheid, slaapstoornissen Oogaandoeningen Zelden: Visusstoornissen, wazig zicht Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Hartaandoeningen Soms: Tachycardie, aritmieÃ«n Bloedvataandoeningen Soms: Hypotensie, orthostatische hypeotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe Zelden: Respiratoire stress (waaronder pneumonitis en pulmonair oedeem Maagdarmstelselaandoeningen Soms: Zelden: Niet bekend: Diarree, droge mond, flatulentie Buikpijn, constipatie, dyspepsie, braken Gastritis Lever- en galaandoeningen Zelden: Afwijkende leverfunctie/leveraandoening Huid- en onderhuidaandoeningen 36 Zelden: Angio-oedeem, ertheem, pruritus, huiduitslag, hyperhidrosis, urticaria Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: Zelden: Rugpijn, spierspasmen, myalgie Artralgie, spierkrampen, pijn in extremiteit, Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: Erectiele disfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Pijn in de borst Zelden: Griepachtige verschijnselen, pijn Onderzoeken Soms: Zelden: Urinezuurtoename in het bloed Creatininetoename in het bloed, creatinefosfokinasetoename in het bloed, verhoogde leverenzymen Aanvullende informatie over de afzonderlijke bestanddelen Bijwerkingen die eerder zijn gemeld voor de afzonderlijke bestanddelen kunnen mogelijke bijwerkingen van MicardisPlus zijn, zelfs als deze niet zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek. Telmisartan: Bijwerkingen traden in dezelfde frequentie op bij patiÃ«nten die met placebo en telmisartan werden behandeld. De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De bijwerkingen hieronder weergegeven zijn verzameld uit de 5788 patiÃ«nten die in alle studies werden behandeld met telmisartan. Bijwerkingen die gemeld zijn met onbekende frequentie bij het gebruik van telmisartan alleen, zijn Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend Bovenste luchtweg infectie, urineweginfectie, inclusief cystitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Eosinofilie, anemie, trombocytopenie Imuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: HyperkaliÃ«mie Hartaandoeningen Niet bekend: Bradycardie Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend Maagklachten Huid- en onderhuidaandoeningen 37 Niet bekend: Eczeem, erthema fixatum, toxische huideruptie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Arthrose, tendinitis Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: Nierfucntiestoornis, nierinsufficiÃ«ntie (inclusief acuut nierfalen) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Zwakte, gebrek ana werkzaamheid Onderzoeken Niet bekend: Afname hemoglobine Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide kan hypovolemie veroorzaken of verergeren, hetgeen kan leiden tot een verstoring van de elektrolytenbalans (zie rubriek 4.4). Bijwerkingen die gemeld zijn met onbekende frequentie bij het gebruik van hydrochloorthiazide alleen, zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen Niet bekend: Sialoadenitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend: Anemie (inclusief aplastische anemie), hemolytische anemie, beenmergdepressie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Anafylactische reacties, overgevoeligeheidsreacties Endocriene aandoeningen Niet bekend: Ontoereikende controle diabetes mellitus Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend; Anorexie, verminderde eetlust, vertsoorde elektrolytenbalans, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypovolemie Psychische stoornissen Niet bekend: Rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen Niet bekend: Duizelingen Oogaandoeningen Niet bekend: Xanthopsie Bloedvataandoeningen Niet bekend: Necrotiserende vasculitis Maagdarmstelselaandoeningen 38 Niet bekend: Pancreatitis, maagklachten Lever- en galaandoeningen Niet bekend: Hepatocellulaire geelzucht, cholestatische geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Cutane lupus erythematosus, fotosensibiliteitsreacties, cutane vasculitis, toxische epidermale necrolyse Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend: Zwakte Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: InterstitiÃ«le nefritis, nierinsufficiÃ«ntie, glucosurie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend: Pyrexia Onderzoeken Niet bekend: Verhoogde triglyceriden 4.9 Overdosering Er is beperkte informatie beschikbaar van overdoseringen telmisartan in mensen. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. In welke mate hydrochloorthiazide door hemodialyse wordt verwijderd is niet vastgesteld. Symptomen: De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan waren hypotensie en tachycardie; bradycardie duizeligheid, braken, verhoogd serumcreatininel en acuut nierfalen zijn ook gerapporteerd. Overdosering met hydrochloorthiazide is geassocieerd met elektrolytendepletie (hypokaliÃ«mie, hypochloremie) en hypovolemie door excessieve diurese. De meest gebruikelijke tekenen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. HypokaliÃ«mie kan resulteren in spierspasmen en/of aritmie aan het licht brengen geassocieerd met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica. Behandeling: Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiÃ«nt dient nauwkeurig in de gaten te worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van een overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt dient de patiÃ«nt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie dienen snel te worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-receptorantagonisten en diuretica: ATC-code C09DA07. MicardisPlus is een combinatie van een angiotensine II-receptorantagonist, telmisartan, en een thiazide diureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze bestanddelen heeft een additieve antihypertensieve werking, en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de afzonderlijke 39 bestanddelen. MicardisPlus geeft in een Ã©Ã©nmaal daagse dosering een effectieve en geleidelijke daling in de bloeddruk over de gehele therapeutische breedte. Telmisartan is een oraal toe te dienen effectieve en specifieke angiotensine II-receptor subtype 1 (AT1) - antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partitieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere receptoren zien, inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen. Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde bijwerkingen te verwachten. Een dosis van 80 mg telmisartan, toegediend aan gezonde vrijwilligers, blokkeerde bijna volledig door angiotensine II geÃ¯nduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur. Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 â 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering zoals is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door metingen op het tijdstip van maximaal effect en onmiddellijk voor de volgende dosis (de ratioâ s tussen dal- en piekconcentraties in placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan waren consistent boven de 80%). Bij patiÃ«nten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beÃ¯nvloeden. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril). In een dubbelblind gecontroleerde studie (n=687 patiÃ«nten geÃ«valueerd voor werkzaamheid) bij patiÃ«nten waarbij de 80 mg/12,5 mg combinatie geen effect had, werd een toenemend bloeddrukverlagend effect van de 80 mg/25 mg combinatie in vergelijking met een behandeling met de 80 mg/12,5 mg combinatie van 2,7/1,6 mm Hg (SBD/DBD) aangetoond (verschil in aangepaste gemiddelde verschillen vanaf de uitgangswaarden). In een follow-up onderzoek met de 80 mg/25 mg combinatie, was de bloeddruk verder gedaald (resulterend in een totale afname van 11,5/9,9 mm Hg (SBD/DBD). In een gepoolde analyse van 2 vergelijkbare dubbelblinde placebogecontroleerde klinische studies met een duur van 8 weken tegen valsartan/hydrochloorthiazide 160 mg/25 mg (n=2121 patiÃ«nten geÃ«valueerd voor werkzaamheid) werd een significant groter bloeddrukverlagend effect van 2,2/1,2 mm Hg (SBD/DBD) aangetoond (verschil in aangepast gemiddelde verschillen van de uitgangswaarden, respectievelijk) in het voordeel van telmisartan/hydrochloorthiazide 80 mg/25 mg combinatie. Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie. De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiÃ«nten die met telmisartan werden behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct werden vergeleken. 40 De effecten van telmisartan op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. Hydrochloorthiazide is een thiazide diureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazide diuretica is niet volledig bekend. Thiazides beÃ¯nvloeden de renale tubulaire mechanismen van de reabsorptie van elektrolyten en verhogen direct de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume, verhoogt de plasma-renine activiteit, verhoogt de aldosteronsecretie met een daaropvolgende verhoging van het urinaire verlies aan kalium en bicarbonaat, en verlaagt het serumkalium. Vermoedelijk door blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem, blijkt de gelijktijdige toediening van telmisartan het kaliumverlies dat door deze diuretica wordt veroorzaakt tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazides treedt de werking binnen 2 uur in, met een maximaal effect na ongeveer 4 uur, en de werking houdt ongeveer 6 â 12 uur aan. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat langdurige behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit verlaagt. De effecten van de telmisartan/HCTZ combinatie op de mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit zijn op dit moment onbekend. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en telmisartan heeft bij gezonde vrijwilligers ogenschijnlijk geen effect op de farmacokinetiek van de beide afzonderlijke geneesmiddelen. Absorptie: Telmisartan: Na orale toediening worden piek-plasmaconcentraties van telmisartan binnen 0,5 â 1,5 uur na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan bij 40 mg en 160 mg was 42% respectievelijk 58%. Voedsel veroorzaakt een lichte daling van de oppervlakte onder de plasmaconcentratieâ tijd curve (AUC) van telmisartan, van ongeveer 6% bij de 40 mg tablet en ongeveer 19% na een dosis van 160 mg. Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Verwacht wordt dat de kleine reductie in de oppervlakte onder de curve geen afname in het therapeutische effect veroorzaakt. De farmacokinetiek van oraal toegediend telmisartan is niet lineair bij doseringen van 20 â 160 mg, met bovenproportionele stijgingen van de plasmaconcentraties (Cmax en AUC) bij verhoging van de dosering. Telmisartan vertoont na herhaalde toediening geen significante accumulatie in plasma. Hydrochloorthiazide: Na orale toediening van MicardisPlus worden piek-plasmaconcentraties van hydrochloorthiazide binnen ongeveer 1,0 â 3,0 uur na toediening bereikt. Gebaseerd op cumulatieve renale excretie van hydrochloorthiazide was de biologische beschikbaarheid ongeveer 60%. Distributie: Telmisartan: Telmisartan wordt sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-1-zuur-glycoproteÃ¯ne. Het schijnbare verdelingsvolume van telmisartan is ongeveer 500 liter, hetgeen wijst op additionele binding aan weefsels. Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide wordt in het plasma voor 68% gebonden aan eiwitten en het schijnbare verdelingsvolume is 0,83 â 1,14 l/kg. Metabolisme en eliminatie: Telmisartan: Na zowel intraveneuze als orale toediening van 14C- gelabelled telmisartan wordt het grootste gedeelte van de dosis (> 97%) geÃ«limineerd met de feces via de excretie met de gal. Slechts zeer kleine hoeveelheden werden in de urine aangetroffen. Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een farmacologisch inactief acylglucuronide. Het glucuronide van de oorspronkelijke verbinding is de enige metaboliet die bij mensen is geÃ¯dentificeerd. Na een enkelvoudige dosis 14C-gelabelled telmisartan vertegenwoordigt het glucuronide ongeveer 11% van de gemeten radioactiviteit in plasma. De cytochroom P450 isoenzymen zijn niet betrokken bij het metabolisme van telmisartan. De totale plasmaklaring van telmisartan na orale toediening is > 1500 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is > 20 uur. Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide wordt door de mens niet gemetaboliseerd en wordt vrijwel geheel in onveranderde vorm met de urine uitgescheiden. Ongeveer 60% van de orale dosis wordt 41 binnen 48 uur in onveranderde vorm geÃ«limineerd. De renale klaring is ongeveer 250 â 300 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 â 15 uur. Speciale populaties Oudere patiÃ«nten: De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen oudere patiÃ«nten en patiÃ«nten jonger dan 65 jaar. Geslacht: De plasmaconcentraties van telmisartan zijn doorgaans 2 â 3 keer hoger in vrouwen dan in mannen. In het klinisch geneesmiddelonderzoek zijn bij vrouwen echter geen significante verhogingen in de bloeddrukrespons of in de incidentie van orthostatische hypotensie gevonden. Dosisaanpassing is niet noodzakelijk. Er was een neiging naar hogere plasmaconcentraties hydrochloorthiazide in vrouwen ten opzichte van mannen. Dit wordt niet van klinisch belang geacht. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie: Renale excretie draagt niet bij aan de klaring van telmisartan. Gebaseerd op beperkte ervaring met patiÃ«nten met milde tot matige nierinsufficiÃ«ntie (creatinineklaring van 30 â 60 ml/min, gemiddeld ongeveer 50 ml/min) is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een afgenomen renale functie. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. Bij patiÃ«nten met verminderde nierfunctie is de eliminatiesnelheid van hydrochloorthiazide verminderd. In een afzonderlijke studie in patiÃ«nten met een creatinineklaring van 90 ml/min was de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide verhoogd. In patiÃ«nten zonder nierfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 34 uur. PatiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie: In farmacokinetische studies bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie werd een toename in de absolute biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er is geen aanvullend preklinisch onderzoek uitgevoerd met het vaste combinatieproduct 80 mg/25 mg. Vorig preklinisch veiligheidsonderzoek met gelijktijdige toediening van telmisartan en hydrochloorthiazide in normotensieve ratten en honden veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, geen additionele bevindingen die niet reeds waren waargenomen bij de toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De waargenomen toxicologische bevindingen zijn ogenschijnlijk niet relevant voor therapeutisch gebruik bij mensen. Toxicologische bevindingen die ook bekend waren vanuit de preklinische studies met angiotensine converting enzyme-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten waren: een afname in de parameters van de rode bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet), veranderingen in de renale hemodynamie (toename in bloed-ureumgehalte en creatinine), verhoogde plasmarenineactiviteit, hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen en beschadiging van het maagslijmvlies. Maaglaesies konden worden voorkomen/verminderd door orale toediening van een zoutoplossing en het gegroepeerd onderbrengen van de dieren. In honden werd renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Deze bevindingen worden toegeschreven aan de farmacologische activiteit van telmisartan. Er zijn voor telmisartan geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of voor relevante clastogene activiteit in in vitro studies, en er is geen aanwijzing gevonden voor of carcinogeniteit in ratten en muizen. Studies met hydrochloorthiazide toonden twijfelachtige aanwijzigen voor genotoxische en carcinogene effecten in experimentele modellen. Echter, de uitgebreide humane ervaring met hydrochloorthiazide heeft geen verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging in neoplasmata. Voor de foetotoxiciteit van de combinatie van telmisartan/hydrochloorthiazide, zie rubriek 4.6. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 42 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat, Magnesiumstearaat, MaÃ¯szetmeel, Meglumine, Microkristallijne cellulose, Povidon (K25), IJzeroxide geel (E172), Natriumhydroxide, Natriumzetmeelglycolaat (type A), Sorbitol (E420). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities nodig. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium blisters (PA/Al/PVC/Al of PA/PA/Al/PVC/Al). Een blister bevat 7 of 10 tabletten. Verpakkingsgrootte: Blister met 14, 28, 30, 56, 90 of 98 tabletten of geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Af en toe werd gezien dat tussen de blisterholtes de buitenste laag van de blisterverpakking los kwam van de binnenlaag. Geen actie noodzakelijk indien dit zich voordoet. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/213/017-023 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 43 Datum van eerste vergunning: 19 april 2002 Datum van laatste vernieuwing: 19 april 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 44 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 45 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3.0, gedateerd 05 juli 2007, weergegeven in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en werkt voordat en tijdens dat het product op de markt is. Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen commiteert zich tot het uitvoeren van de studies en aanvullende farmacovigilantie activiteiten als weergegeven in het Farmacovigilantie plan, zoals overeengekomen in verie 1.0, gedateerd 30 maart 2007 van het Risk Management Plan (RMP) weergegeven in Module 1.8.2. van de vergunningsaanvraag en alle volgende aanpassingen van het RMP zoals overeengekomen met de CHMP. Zoals aangegeven in de CHMP richtlijn met betrekking tot Risk Management systemen voor geneemsiddelen voor humaan gebruik, dienen aangepaste RMP tegelijk met de volgende PSUR ingedient te worden. Aanvullend dient een aangepast RMP ingediend te worden: - Wanneer nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificaties, Farmacovigilantie Plan of risicominimalisatie activiteiten - Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpijl bereikt is - Op verzoek van de EMEA 46 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 47 A. ETIKETTERING 48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen doos 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactosemonohydraat en sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 49 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/213/001 EU/1/02/213/002 EU/1/02/213/003 EU/1/02/213/013 EU/1/02/213/004 EU/1/02/213/011 EU/1/02/213/014 EU/1/02/213/005 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 eenheidsblisterverpakking 30 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MicardisPlus 40 mg/12,5 mg 50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD E.A.V. blister (28x1) en andere niet 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 52 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen doos 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactosemonohydraat en sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 53 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/213/006 EU/1/02/213/007 EU/1/02/213/008 EU/1/02/213/015 EU/1/02/213/009 EU/1/02/213/012 EU/1/02/213/016 EU/1/02/213/010 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MicardisPlus 80 mg/12,5 mg 54 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD E.A.V. blister (28x1) en andere niet 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen doos 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochloorthiazide 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactosemonohydraat en sorbitol (E420). Lees de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 28 x 1 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 57 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/213/017 EU/1/02/213/018 EU/1/02/213/019 EU/1/02/213/020 EU/1/02/213/021 EU/1/02/213/022 EU/1/02/213/023 14 tabletten 28 tabletten 28 x 1 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MicardisPlus 80 mg/25 mg 58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD E.A.V. blister (28x1) en andere niet 7 stuks blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 60 B. BIJSLUITER 61 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MicardisPlus en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MicardisPlus inneemt 3. Hoe wordt MicardisPlus ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MicardisPlus 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MICARDISPLUS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MicardisPlus is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, telmisartan en hydrochloorthiazide in Ã©Ã©n tablet. Beide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van hoge bloeddruk. - Telmisartan behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- antagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in het lichaam voorkomt; het vernauwt de bloedvaten, waardoor uw bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert dit effect van angiotensine II, waardoor de bloedvaten verwijden en uw bloeddruk wordt verlaagd. - Hydrochloorthiazide behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als thiazidediuretica, het verhoogt de urineproductie, waardoor uw bloeddruk wordt verlaagd. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade toebrengen aan bloedvaten in verschillende organen wat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, een beroerte of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus is het belangrijk de bloeddruk regelmatig te meten om te controleren of deze nog binnen de normale waarden ligt. MicardisPlus wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) bij patiÃ«nten van wie de bloeddruk niet voldoende wordt beheerst wanneer alleen telmisartan of hydrochloorthiazide wordt gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MICARDISPLUS INNEEMT Neem MicardisPlus niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van MicardisPlus tabletten (zie â Aanvullende informatieâ voor een lijst van hulpstoffen) â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor hydrochloorthiazide of voor andere sulfonamide- afgeleide middelen â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft 62 â¢ als u last heeft van ernstige leveraandoeningen zoals cholestase of een galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de galblaas) of een andere ernstige leveraandoening â¢ als u een ernstige nieraandoening heeft â¢ als uw arts vaststelt dat u een lage kaliumspiegel of een hoge calciumspiegel in uw bloed heeft die niet verbetert na een behandeling. Als Ã©Ã©n van de bovenstaande gevallen voor u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u MicardisPlus inneemt. Wees extra voorzichtig met MicardisPlus Informeer uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer van de volgende aandoeningen of ziektes heeft of heeft gehad: - Lage bloeddruk (hypotensie), treedt vaak op als gevolg van uitdroging (overmatig verlies van lichaamsvocht) of een zouttekort vanwege diuretische therapie (plaspillen), een zoutarm dieet, diarree, overgeven of hemodialyse. - Een nierziekte of een niertransplantatie - Renale arteriestenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) - Leveraandoening - Hartafwijking - Diabetes - Jicht - Toegenomen aldosteronspiegel (het vasthouden van water en zouten in het lichaam met tegelijkertijd een verstoorde balans van bloedmineralen) - Lupus erythematose (ook wel â lupusâ of â SLEâ genoemd), een ziekte waarbij het eigen immuunsysteem het lichaam aanvalt. Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van MicardisPlus wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). Behandeling met hydrochloorthiazide kan een verstoring in de elektrolytenbalans in uw lichaam veroorzaken. Typische verschijnselen van een verstoring van de vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, zwakte, apathie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, misselijkheid (gevoel van ziek zijn), braken, vermoeide spieren en een abnormaal snelle hartslag (sneller dan 100 slagen per minuut). Als u last heeft van Ã©Ã©n van deze verschijnselen dient u uw arts hierover te informeren. U dient ook uw arts te informeren als u een verhoogde gevoeligheid ervaart van de huid voor de zon met tekenen van verbranding (zoals roodheid, jeuken, opzwellen, blaren) die zich sneller voordoen dan normaal. In het geval van een operatie of narcose, dient u uw arts te vertellen dat u MicardisPlus gebruikt. Het gebruik van MicardisPlus door kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals alle angiotensine II-receptorantagonisten, kan telmisartan minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Uw arts kan de dosering van deze andere geneesmiddelen wijzigen of andere voorzorgsmaatregelen nemen. In sommige gevallen zult u moeten stoppen met het gebruik van een van deze geneesmiddelen. Dit is zeker van toepassing op de geneesmiddelen hieronder genoemd die tegelijkertijd met MicardisPlus worden ingenomen: 63 - Lithium bevattende geneesmiddelen voor de behandeling van enkele soorten depressies - Geneesmiddelen geassocieerd met een lage kaliumspiegel in het bloed (hypokaliÃ«mie) zoals andere diuretica (â plaspillenâ), laxantia (bv. castorolie), corticosteroÃ¯den (bv. prednison), ACTH (een hormoon), amfotericine (een antischimmelmiddel), carbenoxolon (voor de behandeling van mondzweren), natriumpenicilline G (een antibioticum) en salicylzuur en zijn derivaten. - Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, ACE- remmers die de kaliumspiegel in het bloed kunnen verhogen - Hartmedicatie (bv. digoxine) of geneesmiddelen die uw hartslag reguleren (bv. kinidine, disopyramide) - Geneesmiddelen voor de behandeling van psychische aandoeningen (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine) - Andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk, steroÃ¯den, pijnstillers, geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, jicht of artritis, en vitamine D- supplementen. MicardisPlus kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen vergroten en u moet uw arts raadplegen of de dosis van uw andere geneesmiddelen moet worden aangepast tijdens het gebruik van MicardisPlus. Net als bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van MicardisPlus afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bv. aspirine of ibuprofen) gebruikt. Inname van MicardisPlus met voedsel en drank U kunt MicardisPlus met of zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van MicardisPlus een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat MicardisPlus niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagend medicijn in plaats van MicardisPlus worden voorgeschreven als u zwanger wilt worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van MicardisPlus zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met MicardisPlus moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U mag MicardisPlus niet innemen als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van MicardisPlus op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen. Sommige mensen kunnen zich duizelig of moe voelen tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u zich duizelig of moe voelt, ga dan niet autorijden of machines bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van MicardisPlus MicardisPlus bevat melksuiker (lactose) en sorbitol. Als u sommige suikers niet kunt verdragen, overleg dan met uw arts voordat u MicardisPlus inneemt. 3. HOE WORDT MICARDISPLUS INGENOMEN Neem uw geneesmiddel altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. 64 De gebruikelijke dosering voor MicardisPlus is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer uw tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt MicardisPlus met of zonder voedsel innemen. De tabletten moeten met wat water of een andere alcoholvrije drank worden doorgeslikt. Het is belangrijk dat u MicardisPlus elke dag inneemt totdat uw arts hier verandering in aanbrengt. Indien uw lever niet goed werkt, mag de dosis niet hoger zijn dan 40 mg/12,5 mg per dag. Wat u moet doen als u meer van MicardisPlus heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of de spoedeisende hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen als u bent vergeten MicardisPlus te gebruiken Als u vergeten bent om uw geneesmiddel in te nemen, hoeft u zich geen zorgen te maken. Neem het in zodra u het zich herinnert en ga dan door zoals tevoren. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dag niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, stel deze dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MicardisPlus bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Een vaak voorkomende bijwerking kan zijn: Duizeligheid Soms voorkomende bijwerkingen, kunnen zijn: Te weinig kalium in het bloed, in ernstige vorm te herkennen aan spierkrampen of spierzwakte en vermoeidheid (hypokaliÃ«mie); angst; flauwvallen (syncope); het waarnemen van kriebelingen, jeuk of tintelingen zonder dat daar aanleiding voor is (paraesthesie); draaierig voelen (vertigo); versnelde hartslag (tachycardie); hartritmestoornissen; lage bloeddruk; een plotselinge daling van de bloeddruk wanneer u opstaat; kortademigheid (dyspnoe); maagklachten zoals diarree; droge mond; winderigheid; rugpijn, spierspasmen, spierpijn; erectiele disfunctie (het onvermogen om een erectie te krijgen of te houden); pijn op de borst; verhoogde urinezuurspiegel in het bloed Zelden voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Ontsteking van de luchtwegen gekenmerkt door hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis); hoge urinezuurspiegel; lage natriumspiegel; (ernstige) neerslachtigheid (depressie); slapeloosheid; stoornissen in het zicht; ademhalingsmoeilijkheden; buikpijn; constipatie; gestoorde spijsvertering met als verschijnselenvol gevoel in de bovenbuik, pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en zuurbranden (dyspepsie); overgeven; afwijkende leverfunctie; plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen (bijv. keel of tong), ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische reactie (angio-oedeem); roodheid van de huid (erytheem); allergische reacties zoals jeuk of huiduitslag; verhoogde zweetproductie; huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes (galbulten of urticaria); gewrichtspijn (atralgie) en pijn in de ledematen; spierkrampen; griepachtige verschijnselen; pijn; verhoogde creatininespiegel, leverenzymen of creatinefosfokinase (CPK) in the bloed. 65 Bijwerkingen met een onbekende frequentie die kunnen voorkomen zijn: Keelpijn; ontstoken bijholtes; ontsteking van de maag (gastritis) Telmisartan Bij patiÃ«nten die alleen telmisartan gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met een onbekende frequentie kunnen zijn: Bovenste luchtweginfectie (bijv. keelpijn, onstoken bijholtes, griep); urineweginfectie; verhoogd aantal bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie); bloedarmoede (anemie); bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties, huiduitslag); te veel kalium in het bloed soms zich uitend in spierkrampen, diarree, misselijkheid, duizeligheid en hoofdpijn (hyperkaliÃ«mie); vertraagde hartslag (bradycardie); maagklachten; eczeem (een huidaandoening); peesonsteking; verminderde werking van de nieren waaronder acuut nierfalen; zwakte; verlaagd hemoglobine (een eiwit in het bloed), gebrek aan werkzaamheid van telmisartan. Hydrochloorthiazide: Bij patiÃ«nten die alleen hydrochloorthiazide gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met onbekende frequentie kunnen zijn: Ontsteking van de speekselklieren; afname in het aantal bloedcellen inclusief een verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie) en witte bloedcellen (eosinofilie), bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties); onsteking van de bloedvaten (necrotiserende vasculitis); verminderde of verlies van eetlust; rusteloosheid; zwakte; duizelingen; wazig of gelig zien; ontsteking van de alvleesklier gepaard gaande met heftige pijn in de bovenbnuik uitstralend naar de rug en misselijkheid en braken (pancreatitis), maagklachten; geel worden van de huid of ogen (geelzucht); huidaandoeningen zoals ontstoken bloedvaten in de huid, overgevoeligheid voor licht of zonlicht (fotosensibiliteit) of blaarvorming en schilfering van de bovenlaag van de huid (toxische epidermale necrolyse); ontsteking van de nieren gepaard gaande met bloed in de urine, koorts en pijn in de flanken (nefritis) of verminderde werking van de nier; koorts; verstoorde balans van bloedmineralen, hoge cholesterolspiegel in het bloed, verlaagd bloedvolume, glucose in de urine (glucosurie), verhoogde glucose-, urinezuur- of vetspiegels in het bloed. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MICARDISPLUS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MicardisPlus niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel is geen speciale opslagtemperatuur nodig. U moet uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking bewaren om de tabletten te beschermen tegen vocht. Af en toe komt de buitenste laag van de blisterverpakking los van de binnenlaag tussen de blisterholtes. U hoeft geen actie te ondernemen indien dit zich voordoet. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 66 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MicardisPlus De werkzame stoffen zijn telmisartan en hydrochloorthiazide. Een tablet bevat 40 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De hulpstoffen zijn lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, maÃ¯szetmeel, meglumine, microkristallijne cellulose, povidon, ijzeroxide rood (E172), natriumhydroxide, natriumzetmeelglycolaat (type A) en sorbitol (E420). Hoe ziet MicardisPlus er uit en wat is de inhoud van de verpakking MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletten zijn rood met witte ovale tabletten met twee lagen, met daarop het bedrijfslogo en de inscriptie â H4â. MicardisPlus is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 tabletten, of eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes verkrijgbaar zijn in uw land. 67 Vergunninghouder Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V. TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V. TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma GmbH FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 299 8900 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 88 9 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 / 77 90 900 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich MERCK Gesellschaft mbH Tel: +43 1 57 6000 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 68 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 69 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MicardisPlus en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MicardisPlus inneemt 3. Hoe wordt MicardisPlus ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MicardisPlus 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MICARDISPLUS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MicardisPlus is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, telmisartan en hydrochloorthiazide in Ã©Ã©n tablet. Beide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van hoge bloeddruk. - Telmisartan behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- antagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in het lichaam voorkomt; het vernauwt de bloedvaten, waardoor uw bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert dit effect van angiotensine II, waardoor de bloedvaten verwijden en uw bloeddruk wordt verlaagd. - Hydrochloorthiazide behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als thiazidediuretica; het verhoogt de urineproductie, waardoor uw bloeddruk wordt verlaagd. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade toebrengen aan bloedvaten in verschillende organen wat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, een beroerte of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus is het belangrijk de bloeddruk regelmatig te meten om te controleren of deze nog binnen de normale waarden ligt. MicardisPlus wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) bij patiÃ«nten van wie de bloeddruk niet voldoende wordt beheerst wanneer alleen telmisartan of hydrochloorthiazide wordt gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MICARDISPLUS INNEEMT Neem MicardisPlus niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van MicardisPlus tabletten (zie â Aanvullende informatieâ voor een lijst van hulpstoffen) â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor hydrochloorthiazide of voor andere sulfonamide- afgeleide middelen â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft 70 â¢ als u last heeft van ernstige leveraandoeningen zoals cholestase of een galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de galblaas) of een andere ernstige leveraandoening â¢ als u een ernstige nieraandoening heeft â¢ als uw arts vaststelt dat u een lage kaliumspiegel of een hoge calciumspiegel in uw bloed heeft die niet verbetert na een behandeling. Als Ã©Ã©n van de bovenstaande gevallen voor u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u MicardisPlus inneemt. Wees extra voorzichtig met MicardisPlus Informeer uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer van de volgende aandoeningen of ziektes heeft of heeft gehad: - Lage bloeddruk (hypotensie), treedt vaak op als gevolg van uitdroging (overmatig verlies van lichaamsvocht) of een zouttekort vanwege diuretische therapie (plaspillen), een zoutarm dieet, diarree, overgeven of hemodialyse. - Een nierziekte of een niertransplantatie - Renale arteriestenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) - Leveraandoening - Hartafwijking - Diabetes - Jicht - Toegenomen aldosteronspiegel (het vasthouden van water en zouten in het lichaam met tegelijkertijd een verstoorde balans van bloedmineralen) - Lupus erythematose (ook wel â lupusâ of â SLEâ genoemd), een ziekte waarbij het eigen immuunsysteem het lichaam aanvalt. Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van MicardisPlus wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). Behandeling met hydrochloorthiazide kan een verstoring in de elektrolytenbalans in uw lichaam veroorzaken. Typische verschijnselen van een verstoring van de vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, zwakte, apathie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, misselijkheid (gevoel van ziek zijn), braken, vermoeide spieren en een abnormaal snelle hartslag (sneller dan 100 slagen per minuut). Als u last heeft van Ã©Ã©n van deze verschijnselen dient u uw arts hierover te informeren. U dient ook uw arts te informeren als u een verhoogde gevoeligheid ervaart van de huid voor de zon met tekenen van verbranding (zoals roodheid, jeuken, opzwellen en blaren) die zich sneller voordoen dan normaal. In het geval van een operatie of narcose, dient u uw arts te vertellen dat u MicardisPlus gebruikt. Het gebruik van MicardisPlus door kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals alle angiotensine II-receptorantagonisten, kan telmisartan minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Uw arts kan de dosering van deze andere geneesmiddelen wijzigen of andere voorzorgsmaatregelen nemen. In sommige gevallen zult u moeten stoppen met het gebruik van een van deze geneesmiddelen. Dit is zeker van toepassing op de geneesmiddelen hieronder genoemd die tegelijkertijd met MicardisPlus worden ingenomen: 71 - Lithium bevattende geneesmiddelen voor de behandeling van enkele soorten depressies - Geneesmiddelen geassocieerd met een lage kaliumspiegel in het bloed (hypokaliÃ«mie) zoals andere diuretica (â plaspillenâ), laxantia (bv. castorolie), corticosteroÃ¯den (bv. prednison), ACTH (een hormoon), amfotericine (een antischimmelmiddel), carbenoxolon (voor de behandeling van mondzweren), natriumpenicilline G (een antibioticum) en salicylzuur en zijn derivaten. - Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, ACE- remmers die de kaliumspiegel in het bloed kunnen verhogen - Hartmedicatie (bv. digoxine) of geneesmiddelen die uw hartslag reguleren (bv. kinidine, disopyramide) - Geneesmiddelen voor de behandeling van psychische aandoeningen (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine) - Andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk, steroÃ¯den, pijnstillers, geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, jicht of artritis, en vitamine D- supplementen. MicardisPlus kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen vergroten en u moet uw arts raadplegen of de dosis van uw andere geneesmiddelen moet worden aangepast tijdens het gebruik van MicardisPlus. Net als bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van MicardisPlus afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bv. aspirine of ibuprofen) gebruikt. Inname van MicardisPlus met voedsel en drank U kunt MicardisPlus met of zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van MicardisPlus een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat MicardisPlus niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagend medicijn in plaats van MicardisPlus worden voorgeschreven als u zwanger wilt worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van MicardisPlus zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met MicardisPlus moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U mag MicardisPlus niet innemen als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van MicardisPlus op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen. Sommige mensen kunnen zich duizelig of moe voelen tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u zich duizelig of moe voelt, ga dan niet autorijden of machines bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van MicardisPlus MicardisPlus bevat melksuiker (lactose) en sorbitol. Als u sommige suikers niet kunt verdragen, overleg dan met uw arts voordat u MicardisPlus inneemt. 3. HOE WORDT MICARDISPLUS INGENOMEN Neem uw geneesmiddel altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. 72 De gebruikelijke dosering voor MicardisPlus is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer uw tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt MicardisPlus met of zonder voedsel innemen. De tabletten moeten met wat water of een andere alcoholvrije drank worden doorgeslikt. Het is belangrijk dat u MicardisPlus elke dag inneemt totdat uw arts hier verandering in aanbrengt. Indien uw lever niet goed werkt mag de dosis niet hoger zijn dan 40 mg/12,5 mg per dag. Wat u moet doen als u meer van MicardisPlus heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of de spoedeisende hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen als u bent vergeten MicardisPlus te gebruiken Als u vergeten bent om uw geneesmiddel in te nemen, hoeft u zich geen zorgen te maken. Neem het in zodra u het zich herinnert en ga dan door zoals tevoren. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dag niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, stel deze dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MicardisPlus bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Een vaak voorkomende bijwerking kan zijn: Duizeligheid Soms voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Te weinig kalium in het bloed, in ernstige vorm te herkennen aan spierkrampen of spierzwakte en vermoeidheid (hypokaliÃ«mie); angst; flauwvallen (syncope); het waarnemen van kriebelingen, jeuk of tintelingen zonder dat daar aanleiding voor is (paraesthesie); draaierig voelen (vertigo); versnelde hartslag (tachycardie); hartritmestoornissen; lage bloeddruk; een plotselinge daling van de bloeddruk wanneer u opstaat; kortademigheid (dyspnoe); maagklachten zoals diarree; droge mond; winderigheid; rugpijn, spierspasmen, spierpijn; erectiele disfunctie (het onvermogen om een erectie te krijgen of te houden); pijn op de borst; verhoogde urinezuurspiegel in het bloed Zelden voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Ontsteking van de luchtwegen gekenmerkt door hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis); hoge urinezuurspiegel; lage natriumspiegel; (ernstige) neerslachtigheid (depressie); slapeloosheid; stoornissen in het zicht; ademhalingsmoeilijkheden; buikpijn; constipatie; gestoorde spijsvertering met als verschijnselenvol gevoel in de bovenbuik, pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en zuurbranden (dyspepsie); overgeven; afwijkende leverfunctie; plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen (bijv. keel of tong), ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische reactie (angio-oedeem); roodheid van de huid (erytheem); allergische reacties zoals jeuk of huiduitslag; verhoogde zweetproductie; huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes (galbulten of urticaria); gewrichtspijn (atralgie) en pijn in de ledematen; spierkrampen; griepachtige verschijnselen; pijn; verhoogde creatininespiegel, leverenzymen of creatinefosfokinase (CPK) in the bloed. 73 Bijwerkingen met een onbekende frequentie die kunnen voorkomen zijn: Keelpijn; ontstoken bijholtes; ontsteking van de maag (gastritis) Telmisartan Bij patiÃ«nten die alleen telmisartan gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met een onbekende frequentie die kunnen voorkomen zijn: Bovenste luchtweginfectie (bijv. keelpijn, onstoken bijholtes, griep); urineweginfectie; verhoogd aantal bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie); bloedarmoede (anemie); bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties, huiduitslag); te veel kalium in het bloed soms zich uitend in spierkrampen, diarree, misselijkheid, duizeligheid en hoofdpijn (hyperkaliÃ«mie); vertraagde hartslag (bradycardie); maagklachten; eczeem (een huidaandoening); peesonsteking; verminderde werking van de nieren waaronder acuut nierfalen; zwakte; verlaagd hemoglobine (een eiwit in het bloed), gebrek aan werkzaamheid van telmisartan. Hydrochloorthiazide: Bij patiÃ«nten die alleen hydrochloorthiazide gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met onbekende frequentie kunnen zijn: Ontsteking van de speekselklieren, afname in het aantal bloedcellen inclusief een verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie)en witte bloedcellen (eosinofilie); bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties); onsteking van de bloedvaten (nectrotiserende vasculitis); verminderde of verlies van eetlust; rusteloosheid; zwakte; duizelingen; wazig of gelig zien; onsteking van de alvleesklier gepaard gaande met heftige pijn in de bovenbuik uitstralend naar de rug en misselijkheid en braken (pancreatitis); maagklachten; geel worden van de huid of ogen (geelzucht); huidaandoeningen zoals ontstoken bloedvaten in de huid, overgevoeligheid voor licht of zonlicht (fotosensibiliteit)of blaarvorming en schilfering van de bovenlaag van de huid (toxische epidermale necrolyse); ontsteking van de nieren gepaard gaande met bloed in de urine, koorts en pijn in de flanken (nefritis) of verminderde werking van de nier; koorts; verstoorde balans van bloedmineralen, hoge cholesterolspiegel in het bloed, verlaagd bloedvolume, glucose in de urine (glucosurie), verhoogde glucose-, urinezuur- of vetspiegels in het bloed. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MICARDISPLUS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MicardisPlus niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel is geen speciale opslagtemperatuur nodig. U moet uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking bewaren om de tabletten te beschermen tegen vocht. Af en toe komt de buitenste laag van de blisterverpakking los van de binnenlaag tussen de blisterholtes. U hoeft geen actie te ondernemen indien dit zich voordoet. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 74 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MicardisPlus De werkzame stoffen zijn telmisartan en hydrochloorthiazide. Een tablet bevat 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide. De hulpstoffen zijn lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, maÃ¯szetmeel, meglumine, microkristallijne cellulose, povidon, ijzeroxide rood (E172), natriumhydroxide, natriumzetmeelglycolaat (type A) en sorbitol (E420). Hoe ziet MicardisPlus er uit en wat is de inhoud van de verpakking MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletten zijn rood met witte ovale tabletten met twee lagen, met daarop het bedrijfslogo en de inscriptie â H8â. MicardisPlus is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 tabletten, of eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes verkrijgbaar zijn in uw land. 75 Vergunninghouder Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V. TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V. TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma GmbH FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 299 8900 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 88 9 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 / 77 90 900 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich MERCK Gesellschaft mbH Tel: +43 1 57 6000 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 76 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 77 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletten telmisartan/hydrochloorthiazide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MicardisPlus en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MicardisPlus inneemt 3. Hoe wordt MicardisPlus ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MicardisPlus 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MICARDISPLUS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MicardisPlus is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, telmisartan en hydrochloorthiazide in Ã©Ã©n tablet. Beide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van hoge bloeddruk. - Telmisartan behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als angiotensine II- antagonisten. Angiotensine II is een verbinding die in het lichaam voorkomt; het vernauwt de bloedvaten, waardoor uw bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert dit effect van angiotensine II, waardoor de bloedvaten verwijden en uw bloeddruk wordt verlaagd. - Hydrochloorthiazide behoort tot de groep geneesmiddelen die bekend staat als thiazidediuretica; het verhoogt de urineproductie, waardoor uw bloeddruk wordt verlaagd. Hoge bloeddruk kan, als deze niet behandeld wordt, schade toebrengen aan bloedvaten in verschillende organen wat soms kan leiden tot hartaanvallen, hart- of nierfalen, een beroerte of blindheid. Gewoonlijk zijn er geen symptomen van hoge bloeddruk voordat dergelijke schade optreedt. Dus is het belangrijk de bloeddruk regelmatig te meten om te controleren of deze nog binnen de normale waarden ligt. MicardisPlus wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk (essentiÃ«le hypertensie) bij patiÃ«nten van wie de bloeddruk niet voldoende wordt beheerst wanneer alleen telmisartan of hydrochloorthiazide wordt gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MICARDISPLUS INNEEMT Neem MicardisPlus niet in â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor telmisartan of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van MicardisPlus tabletten (zie â Aanvullende informatieâ voor een lijst van hulpstoffen) â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor hydrochloorthiazide of voor andere sulfonamide- afgeleide middelen â¢ tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding) â¢ als u borstvoeding geeft 78 â¢ als u last heeft van ernstige leveraandoeningen zoals cholestase of een galwegobstructie (een probleem met de afvoer van gal uit de galblaas) of een andere ernstige leveraandoening â¢ als u een ernstige nieraandoening heeft â¢ als uw arts vaststelt dat u een lage kaliumspiegel of een hoge calciumspiegel in uw bloed heeft die niet verbetert na een behandeling. Als Ã©Ã©n van de bovenstaande gevallen voor u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u MicardisPlus inneemt. Wees extra voorzichtig met MicardisPlus Informeer uw arts wanneer u Ã©Ã©n of meer van de volgende aandoeningen of ziektes heeft of heeft gehad: - Lage bloeddruk (hypotensie), treedt vaak op als gevolg van uitdroging (overmatig verlies van lichaamsvocht) of een zouttekort vanwege diuretische therapie (plaspillen), een zoutarm dieet, diarree, overgeven of hemodialyse. - Een nierziekte of een niertransplantatie - Renale arteriestenose (vernauwing van de bloedvaten naar Ã©Ã©n of beide nieren) - Leveraandoening - Hartafwijking - Diabetes - Jicht - Toegenomen aldosteronspiegel (het vasthouden van water en zouten in het lichaam met tegelijkertijd een verstoorde balans van bloedmineralen) - Lupus erythematose (ook wel â lupusâ of â SLEâ genoemd), een ziekte waarbij het eigen immuunsysteem het lichaam aanvalt. Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Het gebruik van MicardisPlus wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden (zie ook het hoofdstuk Zwangerschap en borstvoeding). Behandeling met hydrochloorthiazide kan een verstoring in de elektrolytenbalans in uw lichaam veroorzaken. Typische verschijnselen van een verstoring van de vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, zwakte, apathie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, misselijkheid (gevoel van ziek zijn), braken, vermoeide spieren en een abnormaal snelle hartslag (sneller dan 100 slagen per minuut). Als u last heeft van Ã©Ã©n van deze verschijnselen dient u uw arts hierover te informeren. U dient ook uw arts te informeren als u een verhoogde gevoeligheid ervaart van de huid voor de zon met tekenen van verbranding (zoals roodheid, jeuken, opzwellen en blaren) die zich sneller voordoen dan normaal In het geval van een operatie of narcose, dient u uw arts te vertellen dat u MicardisPlus gebruikt. Het gebruik van MicardisPlus door kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aangeraden. Zoals alle angiotensine II-receptorantagonisten, kan telmisartan minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroÃ¯de patiÃ«nten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Uw arts kan de dosering van deze andere geneesmiddelen wijzigen of andere voorzorgsmaatregelen nemen. In sommige gevallen zult u moeten stoppen met het gebruik van een van deze geneesmiddelen. Dit is zeker van toepassing op de geneesmiddelen hieronder genoemd die tegelijkertijd met MicardisPlus worden ingenomen: 79 - Lithium bevattende geneesmiddelen voor de behandeling van enkele soorten depressies - Geneesmiddelen geassocieerd met een lage kaliumspiegel in het bloed (hypokaliÃ«mie) zoals andere diuretica (â plaspillenâ), laxantia (bv. castorolie), corticosteroÃ¯den (bv. prednison), ACTH (een hormoon), amfotericine (een antischimmelmiddel), carbenoxolon (voor de behandeling van mondzweren), natriumpenicilline G (een antibioticum) en salicylzuur en zijn derivaten. - Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten, ACE- remmers die de kaliumspiegel in het bloed kunnen verhogen - Hartmedicatie (bv. digoxine) of geneesmiddelen die uw hartslag reguleren (bv. kinidine, disopyramide) - Geneesmiddelen voor de behandeling van psychische aandoeningen (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine) - Andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk, steroÃ¯den, pijnstillers, geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, jicht of artritis, en vitamine D- supplementen. MicardisPlus kan het bloeddrukverlagende effect van andere geneesmiddelen vergroten en u moet uw arts raadplegen of de dosis van uw andere geneesmiddelen moet worden aangepast tijdens het gebruik van MicardisPlus. Net als bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van MicardisPlus afnemen wanneer u NSAIDâ s (niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen, bv. aspirine of ibuprofen) gebruikt. Inname van MicardisPlus met voedsel en drank U kunt MicardisPlus met of zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden. Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van MicardisPlus een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat MicardisPlus niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden. Gewoonlijk zal u een ander geschikt bloeddrukverlagend medicijn in plaats van MicardisPlus worden voorgeschreven als u zwanger wilt worden. Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van MicardisPlus zodra u weet dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met MicardisPlus moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. U mag MicardisPlus niet innemen als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over het effect van MicardisPlus op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen. Sommige mensen kunnen zich duizelig of moe voelen tijdens de behandeling van hoge bloeddruk. Als u zich duizelig of moe voelt, ga dan niet autorijden of machines bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van MicardisPlus MicardisPlus bevat melksuiker (lactose) en sorbitol. Als u sommige suikers niet kunt verdragen, overleg dan met uw arts voordat u MicardisPlus inneemt. 3. HOE WORDT MICARDISPLUS INGENOMEN Neem uw geneesmiddel altijd in zoals uw arts het u heeft voorgeschreven. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. 80 De gebruikelijke dosering voor MicardisPlus is Ã©Ã©n tablet per dag. Probeer uw tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. U kunt MicardisPlus met of zonder voedsel innemen. De tabletten moeten met wat water of een andere alcoholvrije drank worden doorgeslikt. Het is belangrijk dat u MicardisPlus elke dag inneemt totdat uw arts hier verandering in aanbrengt. Indien uw lever niet goed werkt mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 40 mg/12,5 mg per dag. Wat u moet doen als u meer van MicardisPlus heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of de spoedeisende hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen als u bent vergeten MicardisPlus te gebruiken Als u vergeten bent om uw geneesmiddel in te nemen, hoeft u zich geen zorgen te maken. Neem het in zodra u het zich herinnert en ga dan door zoals tevoren. Wanneer u uw tablet Ã©Ã©n dag niet heeft ingenomen, neem dan de normale volgende dosis de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, stel deze dan aan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MicardisPlus bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt zijn gedefinieerd: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Een vaak voorkomende bijwerking kan zijn: Duizeligheid Soms voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Te weinig kalium in het bloed, in ernstige vorm te herkennen aan spierkrampen of spierzwakte en vermoeidheid (hypokaliÃ«mie); angst; flauwvallen (syncope); het waarnemen van kriebelingen, jeuk of tintelingen zonder dat daar aanleiding voor is (paraesthesie); draaierig voelen (vertigo); versnelde hartslag (tachycardie); hartritmestoornissen; lage bloeddruk; een plotselinge daling van de bloeddruk wanneer u opstaat; kortademigheid (dyspnoe); maagklachten zoals diarree; droge mond; winderigheid; rugpijn, spierspasmen, spierpijn; erectiele disfunctie (het onvermogen om een erectie te krijgen of te houden); pijn op de borst; verhoogde urinezuurspiegel in het bloed Zelden voorkomende bijwerkingen kunnen zijn: Ontsteking van de luchtwegen gekenmerkt door hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis); hoge urinezuurspiegel; lage natriumspiegel; (ernstige) neerslachtigheid (depressie); slapeloosheid; stoornissen in het zicht; ademhalingsmoeilijkheden; buikpijn; constipatie; gestoorde spijsvertering met als verschijnselenvol gevoel in de bovenbuik, pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en zuurbranden (dyspepsie); overgeven; afwijkende leverfunctie; plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen (bijv. keel of tong), ademhalingsmoeilijkheden en/of jeuk en huiduitslag, vaak als allergische reactie (angio-oedeem); roodheid van de huid (erytheem); allergische reacties zoals jeuk of huiduitslag; verhoogde zweetproductie; huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes (galbulten of urticaria); gewrichtspijn (atralgie) en pijn in de ledematen; spierkrampen; griepachtige verschijnselen; pijn; verhoogde creatininespiegel, leverenzymen of creatinefosfokinase (CPK) in the bloed. 81 Bijwerkingen met een onbekende frequentie die kunnen voorkomen zijn: Keelpijn; ontstoken bijholtes; ontsteking van de maag (gastritis) Telmisartan Bij patiÃ«nten die alleen telmisartan gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met een onbekende frequentie die kunnen voorkomen zijn: Bovenste luchtweginfectie (bijv. keelpijn, onstoken bijholtes, griep); urineweginfectie; verhoogd aantal bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie); bloedarmoede (anemie); bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties, huiduitslag); te veel kalium in het bloed soms zich uitend in spierkrampen, diarree, misselijkheid, duizeligheid en hoofdpijn (hyperkaliÃ«mie); vertraagde hartslag (bradycardie); maagklachten; eczeem (een huidaandoening); peesonsteking; verminderde werking van de nieren waaronder acuut nierfalen; zwakte; verlaagd hemoglobine (een eiwit in het bloed), gebrek aan werkzaamheid van telmisartan. Hydrochloorthiazide: Bij patiÃ«nten die alleen hydrochloorthiazide gebruiken zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld: Bijwerkingen met onbekende frequentie kunnen zijn: Ontsteking van de speekselklieren; afname in het aantal bloedcellen inclusief een verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie) en witte bloedcellen (eosinofilie), bloedafwijking (tekort aan bloedplaatsjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie); ernstige allergische reacties (bijv. overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties); onsteking van de bloedvaten (necrotiserende vasculitis); verminderde of verlies van eetlust; rusteloosheid; zwakte; duizelingen; wazig of gelig zien; ontsteking van de alvleesklier gepaard gaande met heftige pijn in de bovenbuik uitstralend na de rug en misselijkheid en braken (pancreatitis); maagklachten; geel worden van de huid of ogen (geelzucht); huidaandoeningen zoals ontstoken bloedvaten in de huid, overgevoeligheid voor licht of zonlicht (fotosensibiliteit) of blaarvorming en schilfering van de bovenlaag van de huid (toxische epidermale necrolyse); ontsteking van de nieren gepaard gaande met bloed in de urine, koorts en pijn in de flanken (nefritis) of verminderde werking van de nier; koorts; verstoorde balans van bloedmineralen, hoge cholesterolspiegel in het bloed, verlaagd bloedvolume, glucose in de urine (glucosurie), verhoogde glucose-, urinezuur- of vetspiegels in het bloed. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MICARDISPLUS Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MicardisPlus niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel is geen speciale opslagtemperatuur nodig. U moet uw geneesmiddel in de oorspronkelijke verpakking bewaren om de tabletten te beschermen tegen vocht. Af en toe komt de buitenste laag van de blisterverpakking los van de binnenlaag tussen de blisterholtes. U hoeft geen actie te ondernemen indien dit zich voordoet. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 82 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MicardisPlus De werkzame stoffen zijn telmisartan en hydrochloorthiazide. Een tablet bevat 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochloorthiazide. De hulpstoffen zijn lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, maÃ¯szetmeel, meglumine, microkristallijne cellulose, povidon, ijzeroxide geel (E172), natriumhydroxide, natriumzetmeelglycolaat (type A) en sorbitol (E420). Hoe ziet MicardisPlus er uit en wat is de inhoud van de verpakking MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletten zijn geel met witte ovale tabletten met twee lagen, met daarop het bedrijfslogo en de inscriptie â H9â. MicardisPlus is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 56, 90 of 98 tabletten, of eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes verkrijgbaar zijn in uw land. 83 Vergunninghouder Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V. TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V. TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma GmbH FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 299 8900 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 88 9 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 / 77 90 900 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich MERCK Gesellschaft mbH Tel: +43 1 57 6000 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 84 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 85	human medication	micardisplus
Farmaceutische EU-nummer Fantasienaam Sterkte vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/04/292/001 Mimpara 30 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC) 14 tabletten EU/1/04/292/002 Mimpara 30 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC) 28 tabletten EU/1/04/292/003 Mimpara 30 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC) 84 tabletten EU/1/04/292/004 Mimpara 30 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Fles (HDPE) 30 tabletten EU/1/04/292/005 Mimpara 60 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC) 14 tabletten EU/1/04/292/006 Mimpara 60 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC) 28 tabletten EU/1/04/292/007 Mimpara 60 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC) 84 tabletten EU/1/04/292/008 Mimpara 60 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Fles (HDPE) 30 tabletten EU/1/04/292/009 Mimpara 90 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC) 14 tabletten EU/1/04/292/010 Mimpara 90 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC) 28 tabletten EU/1/04/292/011 Mimpara 90 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC) 84 tabletten EU/1/04/292/012 Mimpara 90 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Fles (HDPE) 30 tabletten 1/1 European Medicines Agency EMEA/H/C/570 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MIMPARA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Mimpara? Mimpara is een geneesmiddel dat de werkzame stof cinacalcet bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van lichtgroene ovale tabletten van 30, 60 of 90 mg.. Wanneer wordt Mimpara voorgeschreven? Mimpara wordt gebruikt bij volwassenen en oudere patiÃ«nten: â¢ ter behandeling van secundaire hyperparathyreoÃ¯die. Dit is een aandoening waarbij de bijschildklieren in de nek te veel parathyroÃ¯dhormoon (PTH) aanmaken. â Secundairâ betekent dat de hyperparathyreoÃ¯die door een andere aandoening wordt veroorzaakt. Het kan leiden tot pijn in botten en gewrichten en tot misvormingen van de armen en de benen. Mimpara wordt voorgeschreven aan patiÃ«nten met ernstig nierfalen die afhankelijk zijn van dialyse om de afvalstoffen uit hun bloed te verwijderen. Mimpara kan worden gebruikt als onderdeel van een behandeling met fosfaatbinders of vitamine-D-sterolen. â¢ ter reducering van hypercalciÃ«mie (hoog calciumgehalte in het bloed) bij patiÃ«nten met bijschildklierkanker of bij patiÃ«nten met primaire hyperparathyreoÃ¯die, als hun bijschildklieren niet kunnen worden verwijderd of als de arts van oordeel is dat verwijdering hiervan niet aangewezen is. â Primairâ betekent dat de hyperparathyreoÃ¯die niet door een andere aandoening wordt veroorzaakt. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Mimpara gebruikt? Bij secundaire hyperparathyreoÃ¯die is de aanbevolen aanvangsdosis voor volwassenen 30 mg eenmaal daags. De dosis wordt elke twee tot vier weken aangepast aan de hand van het PTH-gehalte van de patiÃ«nt, tot maximaal 180 mg eenmaal daags. Het PTH-gehalte moet ten minste twaalf uur na toediening van Mimpara en een tot vier weken na dosisaanpassing worden bepaald. Het calciumgehalte moet regelmatig en binnen een week na dosisaanpassing van Mimpara worden gecontroleerd. Als de onderhoudsdosis eenmaal is vastgesteld, moet het calciumgehalte elke maand worden gecontroleerd en het PTH-gehalte om de een tot drie maanden. In geval van bijschildklierkanker of primaire hyperparathyreoÃ¯die is de aanbevolen aanvangsdosis Mimpara voor volwassenen 30 mg tweemaal daags. De dosis Mimpara moet elke twee tot vier weken 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. worden verhoogd tot maximaal 90 mg drie- of viermaal daags, al naargelang de noodzaak, totdat de calciumconcentratie de normale waarden heeft bereikt. Mimpara wordt ingenomen met voedsel of kort na een maaltijd. Hoe werkt Mimpara? Mimpara bevat de werkzame stof cinacalcet, een calcimimeticum, hetgeen betekent dat het middel de werking van calcium in het lichaam nabootst. Cinacalcet verhoogt de gevoeligheid van de calciumreceptoren op de bijschildklieren die de afgifte van PTH regelen. Als gevolg van deze gevoeligheidsverhoging leidt cinacalcet tot een vermindering van de aanmaak van PTH door de bijschildklieren. De verlaging van het PTH-gehalte heeft een daling van de calciumconcentratie in het bloed tot gevolg. Hoe is Mimpara onderzocht? Mimpara is onderzocht in drie belangrijke onderzoeken waaraan 1 136 dialysepatiÃ«nten met ernstig nierfalen deelnamen. Mimpara werd vergeleken met placebo (schijnbehandeling). De onderzoeken duurden zes maanden. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiÃ«nten dat, aan het eind van het onderzoek, een PTH-gehalte van minder dan 250 microgram per liter (mcg/l) had. Mimpara is ook onderzocht bij 46 patiÃ«nten met hypercalciÃ«mie, waarvan 29 met bijschildklierkanker en 17 met primaire hyperparathyreoÃ¯die wier bijschildklieren niet konden worden verwijderd of bij wie de chirurgische ingreep ter verwijdering van de bijschildklieren geen effect sorteerde. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiÃ«nten bij wie het bloedcalciumgehalte met meer dan 1 mg per dl terugliep op het moment dat de onderhoudsdosis was gevonden (tussen twee en zestien weken na aanvang van het onderzoek). Het onderzoek werd gedurende een periode van drie jaar voortgezet. In drie verdere onderzoeken werd de werkzaamheid van Mimpara en placebo een jaar lang vergeleken bij in totaal 136 patiÃ«nten met primaire hyperparathyreoÃ¯die. Uit deze groep gingen 45 patiÃ«nten over naar een vierde langetermijnonderzoek waarbij gekeken werd naar de werkzaamheid van Mimpara gedurende een periode van in totaal bijna zes jaar. Welke voordelen bleek Mimpara tijdens de studies te hebben? Bij dialysepatiÃ«nten met ernstig nierfalen had ongeveer 40% van de patiÃ«nten die Mimpara gebruikten, aan het eind van het onderzoek een PTH-gehalte lager dan 250 mcg/l, terwijl dit percentage bij patiÃ«nten die placebo gebruikten, ongeveer 6% was. Toediening van Mimpara resulteerde in een verlaging van het PTH-gehalte met 42%, terwijl bij gebruik van placebo sprake was van een verhoging van 8%. Bij 62% van de kankerpatiÃ«nten (18 van 29) en bij 88% van de patiÃ«nten met primaire hyperparathyreoÃ¯die (15 van 17) leidde Mimpara tot een verlaging van het bloedcalciumgehalte van meer dan 1 mg per dl. De resultaten van de aanvullende onderzoeken ondersteunden het gebruik van Mimpara bij hypercalciÃ«mie bij patiÃ«nten met primaire hyperparathyreoÃ¯die. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Mimpara in? De meest voorkomende bijwerkingen bij patiÃ«nten met secundaire hyperparathyreoÃ¯die (waargenomen bij meer dan een op de tien patiÃ«nten) zijn misselijkheid en braken. De bijwerkingen die zich voordoen bij patiÃ«nten met bijschildklierkanker of primaire hyperparathyreoÃ¯die, zijn vergelijkbaar met die van patiÃ«nten met chronisch nierfalen - de meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid en braken. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Mimpara. Mimpara mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor cinacalcet of voor enig ander bestanddeel van het middel. Waarom is Mimpara goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de voordelen van Mimpara groter zijn dan de risicoâ s ervan bij de behandeling van secundaire hyperparathyreoÃ¯die bij dialysepatiÃ«nten met nierfalen in het eindstadium alsook ter reducering van hypercalciÃ«mie bij patiÃ«nten met bijschildklierkanker of primaire hyperparathyreoÃ¯die, als verwijdering van hun bijschildklieren op grond van het calciumgehalte in het bloedserum geÃ¯ndiceerd (aangewezen) is, maar 2/3 dit klinisch niet zinvol is of gecontra-indiceerd. Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Mimpara. Overige informatie over Mimpara: De Europese Commissie heeft op 22 oktober 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Mimpara verleend aan de firma Amgen Europe B.V. Klik hier voor het volledige EPAR voor Mimpara. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008. 3/3 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 30 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 30 mg cinacalcet (als hydrochloride). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet). 30 mg: lichtgroene, ovale, filmomhulde tabletten met de opdruk â AMGENâ op de ene zijde en â 30â op de andere. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van secundaire hyperparathyroÃ¯die (HPT) bij dialysepatiÃ«nten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease; ESRD). Mimpara kan worden gebruikt als onderdeel van een therapeutisch regimen dat, waar van toepassing, fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen kan bevatten. (zie rubriek 5.1) Reductie van hypercalciÃ«mie bij patiÃ«nten met: â¢ parathyroÃ¯dcarcinoom. â¢ primaire HPT waarbij parathyroÃ¯dectomie op basis van serumcalciumconcentraties (zoals bepaald door relevante behandelingsrichtlijnen) geÃ¯ndiceerd zou zijn, maar waarbij parathyroÃ¯dectomie klinisch niet mogelijk of gecontraÃ¯ndiceerd is. 4.2 Dosering en wijze van toediening Voor orale toediening. Aanbevolen wordt Mimpara in te nemen met voedsel of kort na een maaltijd, daar studies hebben aangetoond dat de biologische beschikbaarheid van cinacalcet tijdens inname met voedsel is verhoogd (zie rubriek 5.2). Tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet te worden gebroken. Leverfunctiestoornis Aanpassing van de startdosis is niet nodig. Mimpara dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis en de behandeling dient nauwlettend gevolgd te worden tijdens dosistitratie alsmede tijdens onderhoudsbehandeling met Mimpara (zie rubriek 4.4 en 5.2). Secundaire hyperparathyroÃ¯die Volwassenen en ouderen (> 65 jaar) De aanbevolen startdosis voor volwassenen is 30 mg eenmaal daags. Mimpara dient elke 2 tot 4 weken te worden getitreerd tot een maximumdosis van 180 mg eenmaal daags om bij dialysepatiÃ«nten een iPTH (intact parathyroÃ¯d hormoon, PTH) streefwaarde te bereiken van 150-300 pg/ml (15,9-31,8 2 pmol/l). PTH concentraties dienen niet eerder dan 12 uren na een dosis Mimpara te worden bepaald. De huidige behandelingsrichtlijnen dienen te worden geraadpleegd. PTH dient 1 tot 4 weken na start of na dosisaanpassing van Mimpara te worden bepaald. Tijdens de onderhoudsbehandeling dient PTH ongeveer om de 1-3 maanden gecontroleerd te worden. Voor het meten van PTH-concentraties kan zowel de intacte PTH (iPTH) als de biologisch intacte PTH (biPTH) worden gebruikt; de relatie tussen iPTH en biPTH wordt niet gewijzigd door de behandeling met Mimpara. Informatie met betrekking tot het PK / PD (farmacokinetisch/farmacodynamisch) profiel van cinacalcet wordt gegeven in rubriek 5.1. Gedurende dosistitratie dienen de serumcalciumconcentraties regelmatig en binnen 1 week na start of na dosisaanpassing van Mimpara te worden gevolgd. Nadat de onderhoudsdosis is bepaald, dient de serumcalciumconcentratie ongeveer maandelijks te worden bepaald. Wanneer serumcalciumconcentraties dalen tot onder het normale bereik dient gepaste actie te worden genomen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige behandeling met fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen dient naar behoefte aangepast te worden. Kinderen en adolescenten Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten onder de leeftijd van 18 jaar. ParathyroÃ¯dcarcinoom en primaire hyperparathyroÃ¯die Volwassenen en ouderen (> 65 jaar) De aanbevolen startdosis Mimpara voor volwassenen is 30 mg tweemaal daags. De dosis Mimpara dient om de 2 tot 4 weken getitreerd te worden door middel van sequentiÃ«le doses van 30 mg tweemaal daags, 60 mg tweemaal daags, 90 mg tweemaal daags en 90 mg drie- of viermaal daags zoals benodigd om de serumcalciumconcentratie te reduceren tot op of onder de bovengrens. De maximale in klinische studies gebruikte dosis was 90 mg viermaal daags. De serumcalciumconcentratie dient binnen 1 week na start of na dosisaanpassing van Mimpara te worden bepaald. Zodra de onderhoudsdoses zijn vastgesteld, dient de serumcalciumconcentratie om de 2 tot 3 maanden te worden bepaald. Na titratie tot de maximale dosis Mimpara dient de serumcalciumconcentratie periodiek te worden gevolgd; als klinisch relevante reductie in de serumcalciumconcentratie niet worden gehandhaafd, dient stopzetting van de therapie met Mimpara te worden overwogen (zie rubriek 5.1). Kinderen en adolescenten Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten onder de leeftijd van 18 jaar. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Convulsies Tijdens drie klinische studies bij dialysepatiÃ«nten met chronische nierziekte (CKD), rapporteerde vijf procent van de patiÃ«nten in zowel de Mimpara- als placebogroepen bij aanvang een voorgeschiedenis van convulsies. Tijdens deze studies werden bij 1,4% van de met Mimpara behandelde patiÃ«nten en 0,4% van de met placebo behandelde patiÃ«nten convulsies waargenomen. Hoewel de grondslag voor 3 het gerapporteerde verschil in percentage convulsies niet duidelijk is, wordt de drempel voor convulsies verlaagd door significante dalingen in serumcalciumconcentraties. Hypotensie en/of het verergeren van hartfalen Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geÃ¯soleerde idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiÃ«nten met een hartfunctiestoornis, waarbij een causaal verband met cinacalcet niet volledig kon worden uitgesloten en hetgeen gemedieerd kan zijn door verlagingen in serumcalciumconcentraties. Gegevens uit klinische studies toonden aan dat hypotensie voorkwam bij 7% van de patiÃ«nten behandeld met cinacalcet en bij 12% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. Hartfalen kwam voor bij 2% van de patiÃ«nten die cinacalcet of placebo kregen. Serumcalciumconcentratie Behandeling met Mimpara mag niet worden geÃ¯nitieerd bij patiÃ«nten met een serumcalcium- concentratie (gecorrigeerd voor albumine) onder de ondergrens van het normale bereik. Daar cinacalcet de serumcalciumconcentratie verlaagt, dienen patiÃ«nten nauwlettend te worden gevolgd op het optreden van hypocalciÃ«mie (zie rubriek 4.2). Bij patiÃ«nten met CKD die dialyse ondergingen en Mimpara kregen toegediend, waren 4% van de serumcalciumconcentraties lager dan 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). Bij hypocalciÃ«mie kunnen calcium bevattende fosfaatbinders, vitamine-D-sterolen en/of aanpassing van calciumconcentraties in de dialysevloeistof worden gebruikt om de serumcalciumconcentratie te verhogen. Als de hypocalciÃ«mie aanhoudt, verlaag dan de dosis of stop de toediening van Mimpara. PotentiÃ«le symptomen van hypocalciÃ«mie kunnen paresthesieÃ«n, myalgieÃ«n, kramp, tetanie en convulsies omvatten. Cinacalcet is niet aangewezen bij patiÃ«nten met CKD die geen dialyse ondergaan. Klinische studies hebben aangetoond dat patiÃ«nten met CKD die geen dialyse ondergaan en behandeld worden met cinacalcet een verhoogd risico hebben op hypocalciÃ«mie (serumcalciumconcentraties < 8.4 mg/dl [2.1 mmol/l]) in vergelijking met patiÃ«nten met CKD die dialyse ondergaan en met cinacalcet behandeld worden, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie. Algemeen Adynamische botziekte kan zich ontwikkelen als PTH-concentraties chronisch onderdrukt worden tot onder ongeveer 1,5 keer de bovengrens van normaal volgens de iPTH-bepaling. Wanneer bij met Mimpara behandelde patiÃ«nten de PTH-concentraties dalen tot onder het aanbevolen streefbereik, dient de dosis Mimpara en/of vitamine-D-sterolen te worden verlaagd of de therapie gestaakt. Testosteronconcentraties Bij patiÃ«nten met nierfalen zijn testosteronconcentraties vaak lager dan normaal. In een klinische studie bij ESRD-patiÃ«nten die dialyse ondergingen waren de vrije testosteron-concentraties na een behandeling van 6 maanden verlaagd met 31,3% (mediaan) bij de met Mimpara behandelde patiÃ«nten en met 16,3% (mediaan) bij de met placebo behandelde patiÃ«nten. Een open-label verlenging van deze studie toonde geen verdere verlagingen aan in de vrije en totale testosteron-concentraties over een periode van 3 jaar bij met Mimpara behandelde patiÃ«nten. De klinische significantie van deze verlagingen in serumtestosteronconcentraties is onbekend. LeverinsufficiÃ«ntie Gezien de mogelijkheid voor 2 tot 4 keer hogere cinacalcet plasmaconcentraties bij patiÃ«nten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughclassificatie), dient Mimpara met voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten gebruikt te worden en dient de behandeling nauwlettend te worden gevolgd gedurende de behandeling met Mimpara (zie rubriek 4.2 en 5.2). 4 Interacties Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen als Mimpara gelijktijdig met sterke CYP3A4 en/of CYP1A2-remmers of inductoren wordt toegediend. Het kan noodzakelijk zijn de Mimparadosis aan te passen (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer Mimpara wordt toegediend met individueel getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index en die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6. Het kan noodzakelijk zijn de doses van gelijktijdige toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.5). Bij rokers kunnen de plasmaconcentraties van cinacalcet lager zijn als gevolg van inductie van het CYP1A2 gemedieerd metabolisme. Dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn als een patiÃ«nt tijdens de behandeling met cinacalcet met roken start of stopt (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effect van andere geneesmiddelen op cinacalcet Cinacalcet wordt ten dele gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 200 mg ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, veroorzaakte ongeveer een 2- voudige verhoging in cinacalcetconcentraties. Aanpassing van de dosis Mimpara kan noodzakelijk zijn wanneer een patiÃ«nt die Mimpara ontvangt, begint of stopt met een behandeling met een sterke remmer (bv. ketoconazol, itraconazole, telithromycine, voriconazol, ritonavir) of een inductor (bv. rifampicine) van dit enzym (zie rubriek 4.4). In vitro gegevens duiden er op dat cinacalcet deels door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd. Roken induceert CYP1A2; er is waargenomen dat de klaring van cinacalcet bij rokers 36-38% hoger was in vergelijking met niet-rokers. Het effect van CYP1A2 remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) op de plasmaconcentratie van cinacalcet is niet onderzocht. Aanpassing van de dosis kan noodzakelijk zijn als een patiÃ«nt begint of stopt met roken of als wordt gestart of gestopt met een gelijktijdige behandeling met sterke CYP1A2 remmers. Calciumcarbonaat: De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van calciumcarbonaat (enkelvoudige dosis van 1500 mg). Sevelamer: De farmacokinetiek van cinacalcet werd niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van sevelamer (2400 mg driemaal daags). Pantoprazol: De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van pantoprazol (eenmaal daags 80 mg). De effecten van cinacalcet op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen die door het enzym P450 2D6 (CYP2D6) worden gemetaboliseerd: cinacalcet is een sterke remmer van CYP2D6. Aanpassing van de dosis van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen noodzakelijk zijn wanneer Mimpara wordt toegediend met afzonderlijk getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (bv. flecaÃ¯nide, propafenon, metoprolol gegeven bij hartfalen, desipramine, nortriptyline, clomipramine) (zie rubriek 4.4). Desipramine: Gelijktijdige toediening van eenmaal daags 90 mg cinacalcet met 50 mg desipramine, een tricyclisch antidepressivum die primair door CYP2D6 wordt gemetaboliseerd, verhoogde de blootstelling aan desipramine significant met een factor 3.6 (90% CI 3,0; 4,4) bij CYP2D6 snelle metaboliseerders. 5 Warfarine: multipele orale doses cinacalcet hadden geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek (gemeten door middel van protrombinetijd en stollingsfactor VII) van warfarine. Het ontbreken van effect van cinacalcet op de farmacokinetiek van R- en S-warfarine alsmede het ontbreken van auto-inductie na veelvuldige dosering in patiÃ«nten geeft aan dat cinacalcet geen inductor is van CYP3A4, CYP1A2 of CYP2C9 bij mensen. Midazolam: Gelijktijdige toediening van cinacalcet (90 mg) met oraal toegediend midazolam (2 mg), een CYP3A4 en CYP3A5 substraat, veranderde de farmacokinetiek van midazolam niet. Deze gegevens suggereren dat cinacalcet geen effect heeft op de farmacokinetiek van die klassen van geneesmiddelen die door CYP3A4 en CYP3A5 gemetaboliseerd worden, waartoe bepaalde immunosuppressiva met inbegrip van cyclosporine en tacrolimus behoren. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van cinacalcet bij zwangere vrouwen. Dierproeven wijzen niet op directe schadelijke effecten op de zwangerschap, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. In studies met zwangere ratten en konijnen werd geen embryonale/foetale toxiciteit gezien met uitzondering van afgenomen foetaal lichaamsgewicht bij ratten, in doses die in verband worden gebracht met toxiciteit voor de moeder (zie rubriek 5.3). Mimpara mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het potentiÃ«le voordeel opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus. Het is niet bekend of cinacalcet wordt uitgescheiden in de moedermelk. Cinacalcet wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten met een hoge melk/plasma ratio. Na zorgvuldige afweging van de voordelen/risicoâ s, dient te worden besloten om te stoppen met het geven van borstvoeding of met de behandeling met Mimpara. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Secundaire hyperparathyroÃ¯die Gegevens uit gecontroleerde studies omvatten 656 patiÃ«nten die Mimpara ontvingen en 470 patiÃ«nten die placebo hebben ontvangen, gedurende maximaal 6 maanden. De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid (31% Mimpara; 19% placebo) en braken (27% Mimpara; 15% placebo). Misselijkheid en braken waren mild tot matig van ernst en bij de meeste patiÃ«nten van voorbijgaande aard. Stopzetting van de therapie als gevolg van het optreden van bijwerkingen werd voornamelijk veroorzaakt door misselijkheid (1% placebo; 5% cinacalcet) en braken (< 1% placebo; 4% cinacalcet). Bijwerkingen, gedefinieerd als ongewenste voorvallen die mogelijk aan de behandeling met cinacalcet kunnen worden toegeschreven, gebaseerd op een zo gefundeerd mogelijke causaliteitsbeoordeling en vaker gemeld dan placebo in dubbelblinde klinische studies zijn hieronder weergegeven met behulp van de volgende onderverdeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheidsreacties Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexie 6 Aandoeningen van het zenuwstelsel Vaak: duizeligheid, paresthesie Soms: convulsies Aandoeningen van het maagdarmstelsel Zeer vaak: misselijkheid, braken Soms: dyspepsie, diarree Aandoeningen van de huid of onderhuid Vaak: rash Aandoeningen van het skeletspierstelsel, bindweefsel en botten Vaak: myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Asthenie Onderzoeken Vaak: hypocalciÃ«mie (zie rubriek 4.4), verlaagde testosteronconcentraties (zie rubriek 4.4). ParathyroÃ¯dcarcinoom en primaire hyperparathyroÃ¯die Het veiligheidsprofiel van Mimpara in deze patiÃ«ntenpopulaties komt in het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel bij patiÃ«nten met chronische nierziekte. De meest frequente bijwerkingen in deze patiÃ«ntenpopulaties waren misselijkheid en braken. Post-marketing ervaring Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geÃ¯soleerde, idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiÃ«nten met hartfunctiestoornissen die met cinacalcet behandeld werden. 4.9 Overdosering Doseringen getitreerd tot maximaal 300 mg eenmaal daags zijn veilig toegediend aan dialysepatiÃ«nten. Overdosering van Mimpara kan leiden tot hypocalciÃ«mie. Bij overdosering dienen patiÃ«nten geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van hypocalciÃ«mie en behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Doordat cinacalcet sterk aan eiwit gebonden is, is hemodialyse geen effectieve behandeling voor overdosering. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-parathyroÃ¯d middelen. ATC-code: H05BX01 Werkingsmechanisme De calcium receptor op het oppervlak van de hoofdcel van de bijschildklier speelt de voornaamste rol in het regelen van de PTH-secretie. Cinacalcet is een calcimimeticum dat PTH-concentraties rechtstreeks verlaagt door het verhogen van de gevoeligheid van de calcium receptor voor extracellulair calcium. De verlaging van PTH is geassocieerd aan een gelijktijdige verlaging van serumcalciumconcentraties. 7 Verlagingen van PTH-concentraties zijn gecorreleerd met de concentratie cinacalcet. Kort na toediening van de dosis begint PTH te dalen tot een nadir ongeveer 2 tot 6 uur, die overeenkomt met de Cmax van cinacalcet. Naarmate hierna de cinacalcetconcentraties beginnen te dalen, beginnen PTH- concentraties te stijgen tot 12 uur na de dosis waarna PTH-suppressie vervolgens ongeveer constant blijft tot het einde van het eenmaal daagse doseringsinterval. PTH-concentraties in klinische studies met Mimpara werden aan het einde van het doseringsinterval gemeten. Nadat steady-state is bereikt, blijven serumcalciumconcentraties constant gedurende het doseringsinterval. Secundaire hyperparathyroÃ¯die Drie, 6 maanden durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studies zijn uitgevoerd bij ESRD-patiÃ«nten met ongecontroleerde secundaire HPT die dialyse ondergingen (n=1136). Demografische en baseline kenmerken waren representatief voor de populatie dialysepatiÃ«nten met secundaire HPT. Gemiddelde baseline iPTH-concentraties over de 3 studies waren respectievelijk 733 en 683 pg/ml (77,8 en 72,4 pmol/l) voor de cinacalcet- en placebogroepen respectievelijk. Bij aanvang van de studie ontving 66% van de patiÃ«nten vitamine-D-sterolen en > 90% ontving fosfaatbinders. Significante reducties in iPTH, serum calcium-fosforproduct (Ca x P), calcium en fosfor werden waargenomen bij de met cinacalcet behandelde patiÃ«nten in vergelijking met placebo- behandelde patiÃ«nten die standaardzorg kregen, waarbij de resultaten van de 3 studies consistent waren. In elk van de studies werd het primair eindpunt (proportie van patiÃ«nten met een iPTH â¤ 250 pg/ml (â¤ 26,5 pmol/l)) bereikt door 41%, 46% en 35% van patiÃ«nten die cinacalcet ontvingen, in vergelijking met 4%, 7% en 6% van patiÃ«nten die placebo ontvingen. Ongeveer 60% van met cinacalcet behandelde patiÃ«nten bereikten een reductie â¥ 30% in iPTH-concentraties en dit effect was consistent over het spectrum van baseline-iPTH-concentraties. De gemiddelde afnames in serum Ca x P, calcium en fosfor bedroegen resp. 14%, 7% en 8%. Verlagingen in iPTH en Ca x P hielden gedurende de behandeling van maximaal 12 maanden aan. Cinacalcet verlaagde iPTH en Ca x P, calcium- en fosforconcentraties ongeacht de baseline iPTH of Ca x P-concentratie, dialysemodaliteit (peritoneaaldialyse versus hemodialyse), duur van dialyse en ongeacht of vitamine-D-sterolen werden toegediend. Verlagingen in PTH werden in verband gebracht met niet-significante verlagingen van merkers van botmetabolisme (botspecifieke alkalische fosfatase, N-telopeptide, bot turnover en botfibrose). In aanvullende analyses van gepoolde gegevens uit 6- en 12 maanden durende klinische studies, waren Kaplan-Meier schattingen van botfractuur en parathyroÃ¯dectomie aanzienlijk lager in de cinacalcetgroep in vergelijking met de controlegroep. Bij patiÃ«nten met CKD en secundaire HPT die geen dialyse ondergingen, duidden klinische studies er op dat cinacalcet in vergelijkbare mate de PTH concentraties verlaagde als bij patiÃ«nten met ESRD en secundaire HPT die dialyse ontvingen. Effectiviteit, veiligheid, optimale doses en behandelingsdoelen zijn echter niet vastgesteld voor de behandeling van predialyse patiÃ«nten met nierfalen. Deze studies duiden er op dat CKD patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen een verhoogd risico hebben op hypocalciÃ«mie in vergelijking met ESRD patiÃ«nten die dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie. ParathyroÃ¯dcarcinoom en primaire hyperparathyroÃ¯die In een belangrijke studie ontvingen 46 patiÃ«nten (29 met parathyroÃ¯dcarcinoom en 17 met primaire HPT (gefaald op of gecontraÃ¯ndiceerd voor parathyroÃ¯dectomie), gedurende maximaal 3 jaar cinacalcet (gemiddeld 328 dagen voor patiÃ«nten met parathyroÃ¯dcarcinoom en gemiddeld 347 dagen voor patiÃ«nten met primaire HPT). Cinacalcet werd toegediend in doses variÃ«rend van 30 mg tweemaal daags tot 90 mg viermaal daags. Het primaire eindpunt van de studie was een verlaging van de serumcalciumconcentratie met â¥ 1 mg/dl (â¥ 0,25 mmol/l). Bij patiÃ«nten met parathyroÃ¯dcarcinoom daalde de gemiddelde serumcalciumconcentratie van 14,1 mg/dl tot 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l tot 8 3,1 mmol/l), terwijl bij patiÃ«nten met primaire HPT, serumcalciumconcentraties daalden van 12,7 mg/dl naar 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l naar 2,6 mmol/l). Achttien van de 29 patiÃ«nten (62%) met parathyroÃ¯dcarcinoom en 15 van de 17 patiÃ«nten (88%) met primaire HPT bereikten een verlaging in de serumcalciumconcentratie van â¥ 1 mg/dl (â¥ 0,25 mmol/l). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening van Mimpara wordt de maximale plasmaconcentratie cinacalcet binnen ongeveer 2 tot 6 uur bereikt. Gebaseerd op vergelijkingen tussen studies onderling wordt de absolute biologische beschikbaarheid van cinacalcet bij mensen die gevast hebben geschat op ongeveer 20 â 25%. Toediening van Mimpara met voedsel resulteert in een verhoging van de biologische beschikbaarheid van cinacalcet met ongeveer 50 â 80%. Verhogingen van de plasmaconcentratie cinacalcet zijn gelijk, ongeacht het vetgehalte van de maaltijd. Na absorptie dalen de concentraties cinacalcet op bifasische wijze met een aanvankelijke halfwaardetijd van ongeveer 6 uur en een terminale halfwaardetijd van 30 tot 40 uur. Steady-state concentraties worden met minimale accumulatie bereikt binnen 7 dagen. De AUC en Cmax van cinacalcet stijgen ongeveer lineair over het dosisbereik van 30 tot 180 mg eenmaal daags. Bij doses hoger dan 200 mg was de absorptie verzadigd waarschijnlijk als gevolg van een slechte oplosbaarheid. De farmacokinetiek van cinacalcet verandert niet in de tijd. Het distributievolume is hoog (ongeveer 1000 liter), hetgeen wijst op uitgebreide distributie. Cinacalcet wordt voor ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwit en distribueert minimaal in rode bloedcellen. Cinacalcet wordt gemetaboliseerd door meerdere enzymen, voornamelijk CYP3A4 en CYP1A2 (de bijdrage van CYP1A2 is niet klinisch getypeerd). De belangrijkste circulerende metabolieten zijn inactief. Gebaseerd op in vitro gegevens is cinacalcet een sterke CYP2D6-remmer, maar is noch een remmer van andere CYP-enzymen in klinische concentraties, inclusief CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, noch een inductor van CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4. Na toediening aan gezonde vrijwilligers van een radio-actief gelabelde dosis van 75 mg werd cinacalcet snel en uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatie gevolgd door conjugatie. Renale excretie van metabolieten was de gangbare eliminatieroute van radioactiviteit. Ongeveer 80% van de dosis werd teruggevonden in de urine en 15% in de faeces. Bejaarden: Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van cinacalcet als gevolg van leeftijd. NierinsufficiÃ«ntie: Het farmacokinetisch profiel van cinacalcet bij patiÃ«nten met milde, matige en ernstige nierinsufficiÃ«ntie, alsmede bij patiÃ«nten op hemodialyse of peritoneaaldialyse is vergelijkbaar met dit bij gezonde vrijwilligers. LeverinsufficiÃ«ntie: De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet merkbaar bij milde leverfunctiestoornis. In vergelijking met personen met een normale leverfunctie was de gemiddelde AUC voor cinacalcet bij proefpersonen met matige functiestoornis ongeveer 2 keer zo hoog en bij proefpersonen met ernstige functiestoornis ongeveer 4 keer zo hoog. De gemiddelde halfwaardetijd van cinacalcet is bij patiÃ«nten met matige en ernstige leverfunctiestoornis verlengd met 33% respectievelijk 70%. Eiwitbinding van cinacalcet wordt niet beÃ¯nvloed door een leverfunctiestoornis. Aangezien doses voor elke patiÃ«nt worden getitreerd op basis van veiligheids- en effectiviteitsparameters, is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk voor patiÃ«nten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.4). Geslacht: De klaring van cinacalcet kan bij vrouwen lager zijn dan bij mannen. Aangezien doses voor elke patiÃ«nt worden getitreerd is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk gebaseerd op het geslacht. 9 Kinderen en adolescenten: De farmacokinetiek van cinacalcet is niet bestudeerd bij patiÃ«nten < 18 jaar. Roken: De klaring van cinalcet is hoger bij rokers dan bij niet-rokers waarschijnlijk door inductie van CYP1A2 gemedieerd metabolisme. Indien een patiÃ«nt begint of stopt met roken kunnen cinacalcetconcentraties mogelijk veranderen en aanpassing van de dosis kan dan noodzakelijk zijn. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bij toediening aan konijnen in een dosis van 0,4 maal de maximale dosis â op AUC basis â voor mensen met secundaire HPT (180 mg per dag), was cinacalcet niet teratogeen. De niet- teratogene dosis bij ratten was 4,4 maal â op AUC basis â de maximale dosis voor secundaire HPT. Er waren geen gevolgen voor de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen bij blootstelling aan maximaal 4 keer een dosis voor mensen van 180 mg/dag (veiligheidsmarges in de kleine patiÃ«ntenpopulatie die een maximale klinische dosis van 360 mg per dag ontvingen zouden ongeveer de helft zijn van wat hierboven wordt gegeven). In zwangere ratten waren er bij de hoogste dosis lichte dalingen van het lichaamsgewicht en de voedselconsumptie. Lagere foetale gewichten werden opgemerkt bij ratten bij doses waarbij de vrouwtjes ernstige hypocalciÃ«mie hadden. Cinacalcet blijkt bij konijnen door de placenta barriÃ¨re te gaan. Cinacalcet heeft geen potentieel genotoxische of carcinogene effecten getoond. Veiligheidsmarges uit de toxicologische studies zijn klein vanwege de dosisbeperkende hypocalciÃ«mie die in de diermodellen werd waargenomen.Cataract en vertroebelingen van de lens zijn waargenomen in toxicologische studies bij knaagdieren met herhaalde doses en carcinogeniteitsstudies doch zijn niet waargenomen bij honden en apen of in klinisch onderzoek waar de vorming van cataract werd gevolgd. Het is bekend dat bij knaagdieren cataract kan optreden als gevolg van hypocalciÃ«mie. In in-vitro studies is gebleken dat de IC50 waarden voor de serotonine transporter en de KATP kanalen respectievelijk 7 en 12 keer groter zijn, dan de EC50 waarde voor de calcium receptor, verkregen onder dezelfde experimentele omstandigheden. De klinische relevantie hiervan is niet bekend, echter de mogelijkheid dat cinacalcet op deze secundaire doelen inwerkt, kan niet volledig uitgesloten worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Gepregelatineerd zetmeel (maÃ¯s) Microkristallijne cellulose Povidon Crospovidon Magnesiumstearaat Watervrij colloÃ¯daal siliciumdioxide Tabletomhulling Carnaubawas Opadry II groen: (Lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide (E 171), glyceroltriacetaat, FD & C Blue (E 132), ijzeroxide geel (E 172)) Opadry transparant: Opacode Black, drukinkt: (Hypromellose, macrogol) (Schellakglazuur (schellak), ijzeroxide zwart (E 172)) 10 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Blisterverpakking: 4 jaar. Fles: 4 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel is er geen specifieke bewaartemperatuur. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aclar/PVC/PV Ac/Aluminium blisterverpakking met 14 tabletten. Verpakkingsgrootten van 1 blisterverpakking (14 tabletten), 2 blisterverpakkingen (28 tabletten), 6 blisterverpakkingen (84 tabletten) per doos. Hoge dichtheid Polyethyleen (HDPE) fles met droogmiddel en polyesterspiraal alsmede een kindveilige polypropyleendop met een inductie-afdichting, verpakt per doos. Elke fles bevat 30 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/001-003 EU/1/04/292/004 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 22 Oktober 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www.emea.europa.eu /. 11 12 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 60 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 60 mg cinacalcet (als hydrochloride). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet). 60 mg: lichtgroene, ovale, filmomhulde tabletten met de opdruk â AMGENâ op de ene zijde en â 60â op de andere. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van secundaire hyperparathyroÃ¯die (HPT) bij dialysepatiÃ«nten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease; ESRD). Mimpara kan worden gebruikt als onderdeel van een therapeutisch regimen dat, waar van toepassing, fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen kan bevatten. (zie rubriek 5.1) Reductie van hypercalciÃ«mie bij patiÃ«nten met: â¢ parathyroÃ¯dcarcinoom. â¢ primaire HPT waarbij parathyroÃ¯dectomie op basis van serumcalciumconcentraties (zoals bepaald door relevante behandelingsrichtlijnen) geÃ¯ndiceerd zou zijn, maar waarbij parathyroÃ¯dectomie klinisch niet mogelijk of gecontraÃ¯ndiceerd is. 4.2 Dosering en wijze van toediening Voor orale toediening. Aanbevolen wordt Mimpara in te nemen met voedsel of kort na een maaltijd, daar studies hebben aangetoond dat de biologische beschikbaarheid van cinacalcet tijdens inname met voedsel is verhoogd (zie rubriek 5.2). Tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet te worden gebroken. Leverfunctiestoornis Aanpassing van de startdosis is niet nodig. Mimpara dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis en de behandeling dient nauwlettend gevolgd te worden tijdens dosistitratie alsmede tijdens onderhoudsbehandeling met Mimpara (zie rubriek 4.4 en 5.2). Secundaire hyperparathyroÃ¯die Volwassenen en ouderen (> 65 jaar) De aanbevolen startdosis voor volwassenen is 30 mg eenmaal daags. Mimpara dient elke 2 tot 4 weken te worden getitreerd tot een maximumdosis van 180 mg eenmaal daags om bij dialysepatiÃ«nten een iPTH (intact parathyroÃ¯d hormoon, PTH) streefwaarde te bereiken van 150-300 pg/ml 13 (15,9-31,8 pmol/l). PTH concentraties dienen niet eerder dan 12 uren na een dosis Mimpara te worden bepaald. De huidige behandelingsrichtlijnen dienen te worden geraadpleegd. PTH dient 1 tot 4 weken na start of na dosisaanpassing van Mimpara te worden bepaald. Tijdens de onderhoudsbehandeling dient PTH ongeveer om de 1-3 maanden gecontroleerd te worden. Voor het meten van PTH-concentraties kan zowel de intacte PTH (iPTH) als de biologisch intacte PTH (biPTH) worden gebruikt; de relatie tussen iPTH en biPTH wordt niet gewijzigd door de behandeling met Mimpara. Informatie met betrekking tot het PK / PD (farmacokinetisch/farmacodynamisch) profiel van cinacalcet wordt gegeven in rubriek 5.1. Gedurende dosistitratie dienen de serumcalciumconcentraties regelmatig en binnen 1 week na start of na dosisaanpassing van Mimpara te worden gevolgd. Nadat de onderhoudsdosis is bepaald, dient de serumcalciumconcentratie ongeveer maandelijks te worden bepaald. Wanneer serumcalciumconcentraties dalen tot onder het normale bereik dient gepaste actie te worden genomen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige behandeling met fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen dient naar behoefte aangepast te worden. Kinderen en adolescenten Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten onder de leeftijd van 18 jaar. ParathyroÃ¯dcarcinoom en primaire hyperparathyroÃ¯die Volwassenen en ouderen (> 65 jaar) De aanbevolen startdosis Mimpara voor volwassenen is 30 mg tweemaal daags. De dosis Mimpara dient om de 2 tot 4 weken getitreerd te worden door middel van sequentiÃ«le doses van 30 mg tweemaal daags, 60 mg tweemaal daags, 90 mg tweemaal daags en 90 mg drie- of viermaal daags zoals benodigd om de serumcalciumconcentratie te reduceren tot op of onder de bovengrens. De maximale in klinische studies gebruikte dosis was 90 mg viermaal daags. De serumcalciumconcentratie dient binnen 1 week na start of na dosisaanpassing van Mimpara te worden bepaald. Zodra de onderhoudsdoses zijn vastgesteld, dient de serumcalciumconcentratie om de 2 tot 3 maanden te worden bepaald. Na titratie tot de maximale dosis Mimpara dient de serumcalciumconcentratie periodiek te worden gevolgd; als klinisch relevante reductie in de serumcalciumconcentratie niet worden gehandhaafd, dient stopzetting van de therapie met Mimpara te worden overwogen (zie rubriek 5.1). Kinderen en adolescenten Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten onder de leeftijd van 18 jaar. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Convulsies Tijdens drie klinische studies bij dialysepatiÃ«nten met chronische nierziekte (CKD), rapporteerde vijf procent van de patiÃ«nten in zowel de Mimpara- als placebogroepen bij aanvang een voorgeschiedenis van convulsies. Tijdens deze studies werden bij 1,4% van de met Mimpara behandelde patiÃ«nten en 0,4% van de met placebo behandelde patiÃ«nten convulsies waargenomen. Hoewel de grondslag voor 14 het gerapporteerde verschil in percentage convulsies niet duidelijk is, wordt de drempel voor convulsies verlaagd door significante dalingen in serumcalciumconcentraties. Hypotensie en/of het verergeren van hartfalen Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geÃ¯soleerde idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiÃ«nten met een hartfunctiestoornis, waarbij een causaal verband met cinacalcet niet volledig kon worden uitgesloten en hetgeen gemedieerd kan zijn door verlagingen in serumcalciumconcentraties. Gegevens uit klinische studies toonden aan dat hypotensie voorkwam bij 7% van de patiÃ«nten behandeld met cinacalcet en bij 12% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. Hartfalen kwam voor bij 2% van de patiÃ«nten die cinacalcet of placebo kregen. Serumcalciumconcentratie Behandeling met Mimpara mag niet worden geÃ¯nitieerd bij patiÃ«nten met een serumcalcium- concentratie (gecorrigeerd voor albumine) onder de ondergrens van het normale bereik. Daar cinacalcet de serumcalciumconcentratie verlaagt, dienen patiÃ«nten nauwlettend te worden gevolgd op het optreden van hypocalciÃ«mie (zie rubriek 4.2). Bij patiÃ«nten met CKD die dialyse ondergingen en Mimpara kregen toegediend, waren 4% van de serumcalciumconcentraties lager dan 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). Bij hypocalciÃ«mie kunnen calcium bevattende fosfaatbinders, vitamine-D-sterolen en/of aanpassing van calciumconcentraties in de dialysevloeistof worden gebruikt om de serumcalciumconcentratie te verhogen. Als de hypocalciÃ«mie aanhoudt, verlaag dan de dosis of stop de toediening van Mimpara. PotentiÃ«le symptomen van hypocalciÃ«mie kunnen paresthesieÃ«n, myalgieÃ«n, kramp, tetanie en convulsies omvatten. Cinacalcet is niet aangewezen bij patiÃ«nten met CKD die geen dialyse ondergaan. Klinische studies hebben aangetoond dat patiÃ«nten met CKD die geen dialyse ondergaan en behandeld worden met cinacalcet een verhoogd risico hebben op hypocalciÃ«mie (serumcalciumconcentraties < 8.4 mg/dl [2.1 mmol/l]) in vergelijking met patiÃ«nten met CKD die dialyse ondergaan en met cinacalcet behandeld worden, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie. Algemeen Adynamische botziekte kan zich ontwikkelen als PTH-concentraties chronisch onderdrukt worden tot onder ongeveer 1,5 keer de bovengrens van normaal volgens de iPTH-bepaling. Wanneer bij met Mimpara behandelde patiÃ«nten de PTH-concentraties dalen tot onder het aanbevolen streefbereik, dient de dosis Mimpara en/of vitamine-D-sterolen te worden verlaagd of de therapie gestaakt. Testosteronconcentraties Bij patiÃ«nten met nierfalen zijn testosteronconcentraties vaak lager dan normaal. In een klinische studie bij ESRD-patiÃ«nten die dialyse ondergingen waren de vrije testosteron-concentraties na een behandeling van 6 maanden verlaagd met 31,3% (mediaan) bij de met Mimpara behandelde patiÃ«nten en met 16,3% (mediaan) bij de met placebo behandelde patiÃ«nten. Een open-label verlenging van deze studie toonde geen verdere verlagingen aan in de vrije en totale testosteron-concentraties over een periode van 3 jaar bij met Mimpara behandelde patiÃ«nten. De klinische significantie van deze verlagingen in serumtestosteronconcentraties is onbekend. LeverinsufficiÃ«ntie Gezien de mogelijkheid voor 2 tot 4 keer hogere cinacalcet plasmaconcentraties bij patiÃ«nten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughclassificatie), dient Mimpara met voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten gebruikt te worden en dient de behandeling nauwlettend te worden gevolgd gedurende de behandeling met Mimpara (zie rubriek 4.2 en 5.2). 15 Interacties Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen als Mimpara gelijktijdig met sterke CYP3A4 en/of CYP1A2-remmers of inductoren wordt toegediend. Het kan noodzakelijk zijn de Mimparadosis aan te passen (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer Mimpara wordt toegediend met individueel getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index en die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6. Het kan noodzakelijk zijn de doses van gelijktijdige toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.5). Bij rokers kunnen de plasmaconcentraties van cinacalcet lager zijn als gevolg van inductie van het CYP1A2 gemedieerd metabolisme. Dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn als een patiÃ«nt tijdens de behandeling met cinacalcet met roken start of stopt (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effect van andere geneesmiddelen op cinacalcet Cinacalcet wordt ten dele gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 200 mg ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, veroorzaakte ongeveer een 2- voudige verhoging in cinacalcetconcentraties. Aanpassing van de dosis Mimpara kan noodzakelijk zijn wanneer een patiÃ«nt die Mimpara ontvangt, begint of stopt met een behandeling met een sterke remmer (bv. ketoconazol, itraconazole, telithromycine, voriconazol, ritonavir) of een inductor (bv. rifampicine) van dit enzym (zie rubriek 4.4). In vitro gegevens duiden er op dat cinacalcet deels door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd. Roken induceert CYP1A2; er is waargenomen dat de klaring van cinacalcet bij rokers 36-38% hoger was in vergelijking met niet-rokers. Het effect van CYP1A2 remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) op de plasmaconcentratie van cinacalcet is niet onderzocht. Aanpassing van de dosis kan noodzakelijk zijn als een patiÃ«nt begint of stopt met roken of als wordt gestart of gestopt met een gelijktijdige behandeling met sterke CYP1A2 remmers. Calciumcarbonaat: De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van calciumcarbonaat (enkelvoudige dosis van 1500 mg). Sevelamer: De farmacokinetiek van cinacalcet werd niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van sevelamer (2400 mg driemaal daags). Pantoprazol: De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van pantoprazol (eenmaal daags 80 mg). De effecten van cinacalcet op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen die door het enzym P450 2D6 (CYP2D6) worden gemetaboliseerd: cinacalcet is een sterke remmer van CYP2D6. Aanpassing van de dosis van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen noodzakelijk zijn wanneer Mimpara wordt toegediend met afzonderlijk getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (bv. flecaÃ¯nide, propafenon, metoprolol gegeven bij hartfalen, desimipramine, nortriptyline, clomipramine) (zie rubriek 4.4). Desipramine: Gelijktijdige toediening van eenmaal daags 90 mg cinacalcet met 50 mg desipramine, een tricyclisch antidepressivum die primair door CYP2D6 wordt gemetaboliseerd, verhoogde de blootstelling aan desipramine significant met een factor 3.6 (90% CI 3,0; 4,4) bij CYP2D6 snelle metaboliseerders. 16 Warfarine: multipele orale doses cinacalcet hadden geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek (gemeten door middel van protrombinetijd en stollingsfactor VII) van warfarine. Het ontbreken van effect van cinacalcet op de farmacokinetiek van R- en S-warfarine alsmede het ontbreken van auto-inductie na veelvuldige dosering in patiÃ«nten geeft aan dat cinacalcet geen inductor is van CYP3A4, CYP1A2 of CYP2C9 bij mensen. Midazolam: Gelijktijdige toediening van cinacalcet (90 mg) met oraal toegediend midazolam (2 mg), een CYP3A4 en CYP3A5 substraat, veranderde de farmacokinetiek van midazolam niet. Deze gegevens suggereren dat cinacalcet geen effect heeft op de farmacokinetiek van die klassen van geneesmiddelen die door CYP3A4 en CYP3A5 gemetaboliseerd worden, waartoe bepaalde immunosuppressiva met inbegrip van cyclosporine en tacrolimus behoren. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van cinacalcet bij zwangere vrouwen. Dierproeven wijzen niet op directe schadelijke effecten op de zwangerschap, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. In studies met zwangere ratten en konijnen werd geen embryonale/foetale toxiciteit gezien met uitzondering van afgenomen foetaal lichaamsgewicht bij ratten, in doses die in verband worden gebracht met toxiciteit voor de moeder (zie rubriek 5.3). Mimpara mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het potentiÃ«le voordeel opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus. Het is niet bekend of cinacalcet wordt uitgescheiden in de moedermelk. Cinacalcet wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten met een hoge melk/plasma ratio. Na zorgvuldige afweging van de voordelen/risicoâ s, dient te worden besloten om te stoppen met het geven van borstvoeding of met de behandeling met Mimpara. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Secundaire hyperparathyroÃ¯die Gegevens uit gecontroleerde studies omvatten 656 patiÃ«nten die Mimpara ontvingen en 470 patiÃ«nten die placebo hebben ontvangen, gedurende maximaal 6 maanden. De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid (31% Mimpara; 19% placebo) en braken (27% Mimpara; 15% placebo). Misselijkheid en braken waren mild tot matig van ernst en bij de meeste patiÃ«nten van voorbijgaande aard. Stopzetting van de therapie als gevolg van het optreden van bijwerkingen werd voornamelijk veroorzaakt door misselijkheid (1% placebo; 5% cinacalcet) en braken (< 1% placebo; 4% cinacalcet). Bijwerkingen, gedefinieerd als ongewenste voorvallen die mogelijk aan de behandeling met cinacalcet kunnen worden toegeschreven, gebaseerd op een zo gefundeerd mogelijke causaliteitsbeoordeling en vaker gemeld dan placebo in dubbelblinde klinische studies zijn hieronder weergegeven met behulp van de volgende onderverdeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheidsreacties Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexie 17 Aandoeningen van het zenuwstelsel Vaak: duizeligheid, paresthesie Soms: convulsies Aandoeningen van het maagdarmstelsel Zeer vaak: misselijkheid, braken Soms: dyspepsie, diarree Aandoeningen van de huid of onderhuid Vaak: rash Aandoeningen van het skeletspierstelsel, bindweefsel en botten Vaak: myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Asthenie Onderzoeken Vaak: hypocalciÃ«mie (zie rubriek 4.4), verlaagde testosteronconcentraties (zie rubriek 4.4). ParathyroÃ¯dcarcinoom en primaire hyperparathyroÃ¯die Het veiligheidsprofiel van Mimpara in deze patiÃ«ntenpopulaties komt in het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel bij patiÃ«nten met chronische nierziekte. De meest frequente bijwerkingen in deze patiÃ«ntenpopulaties waren misselijkheid en braken. Post-marketing ervaring Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geÃ¯soleerde, idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiÃ«nten met hartfunctiestoornissen die met cinacalcet behandeld werden. 4.9 Overdosering Doseringen getitreerd tot maximaal 300 mg eenmaal daags zijn veilig toegediend aan dialysepatiÃ«nten. Overdosering van Mimpara kan leiden tot hypocalciÃ«mie. Bij overdosering dienen patiÃ«nten geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van hypocalciÃ«mie en behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Doordat cinacalcet sterk aan eiwit gebonden is, is hemodialyse geen effectieve behandeling voor overdosering. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-parathyroÃ¯d middelen. ATC code: H05BX01 Werkingsmechanisme De calcium receptor op het oppervlak van de hoofdcel van de bijschildklier speelt de voornaamste rol in het regelen van de PTH-secretie. Cinacalcet is een calcimimeticum dat PTH-concentraties rechtstreeks verlaagt door het verhogen van de gevoeligheid van de calcium receptor voor extracellulair calcium. De verlaging van PTH is geassocieerd aan een gelijktijdige verlaging van serumcalciumconcentraties. 18 Verlagingen van PTH-concentraties zijn gecorreleerd met de concentratie cinacalcet. Kort na toediening van de dosis begint PTH te dalen tot een nadir ongeveer 2 tot 6 uur, die overeenkomt met de Cmax van cinacalcet. Naarmate hierna de cinacalcetconcentraties beginnen te dalen, beginnen PTH- concentraties te stijgen tot 12 uur na de dosis waarna PTH-suppressie vervolgens ongeveer constant blijft tot het einde van het eenmaal daagse doseringsinterval. PTH-concentraties in klinische studies met Mimpara werden aan het einde van het doseringsinterval gemeten. Nadat steady-state is bereikt, blijven serumcalciumconcentraties constant gedurende het doseringsinterval. Secundaire hyperparathyroÃ¯die Drie, 6 maanden durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studies zijn uitgevoerd bij ESRD-patiÃ«nten met ongecontroleerde secundaire HPT die dialyse ondergingen (n=1136). Demografische en baseline kenmerken waren representatief voor de populatie dialysepatiÃ«nten met secundaire HPT. Gemiddelde baseline iPTH-concentraties over de 3 studies waren respectievelijk 733 en 683 pg/ml (77,8 en 72,4 pmol/l) voor de cinacalcet- en placebogroepen respectievelijk. Bij aanvang van de studie ontving 66% van de patiÃ«nten vitamine-D-sterolen en > 90% ontving fosfaatbinders. Significante reducties in iPTH, serum calcium-fosforproduct (Ca x P), calcium en fosfor werden waargenomen bij de met cinacalcet behandelde patiÃ«nten in vergelijking met placebo- behandelde patiÃ«nten die standaardzorg kregen, waarbij de resultaten van de 3 studies consistent waren. In elk van de studies werd het primair eindpunt (proportie van patiÃ«nten met een iPTH â¤ 250 pg/ml (â¤ 26,5 pmol/l)) bereikt door 41%, 46% en 35% van patiÃ«nten die cinacalcet ontvingen, in vergelijking met 4%, 7% en 6% van patiÃ«nten die placebo ontvingen. Ongeveer 60% van met cinacalcet behandelde patiÃ«nten bereikten een reductie â¥ 30% in iPTH-concentraties en dit effect was consistent over het spectrum van baseline-iPTH-concentraties. De gemiddelde afnames in serum Ca x P, calcium en fosfor bedroegen resp. 14%, 7% en 8%. Verlagingen in iPTH en Ca x P hielden gedurende de behandeling van maximaal 12 maanden aan. Cinacalcet verlaagde iPTH en Ca x P, calcium- en fosforconcentraties ongeacht de baseline iPTH of Ca x P-concentratie, dialysemodaliteit (peritoneaaldialyse versus hemodialyse), duur van dialyse en ongeacht of vitamine-D-sterolen werden toegediend. Verlagingen in PTH werden in verband gebracht met niet-significante verlagingen van merkers van botmetabolisme (botspecifieke alkalische fosfatase, N-telopeptide, bot turnover en botfibrose). In aanvullende analyses van gepoolde gegevens uit 6- en 12 maanden durende klinische studies, waren Kaplan-Meier schattingen van botfractuur en parathyroÃ¯dectomie aanzienlijk lager in de cinacalcetgroep in vergelijking met de controlegroep. Bij patiÃ«nten met CKD en secundaire HPT die geen dialyse ondergingen, duidden klinische studies er op dat cinacalcet in vergelijkbare mate de PTH concentraties verlaagde als bij patiÃ«nten met ESRD en secundaire HPT die dialyse ontvingen. Effectiviteit, veiligheid, optimale doses en behandelingsdoelen zijn echter niet vastgesteld voor de behandeling van predialyse patiÃ«nten met nierfalen. Deze studies duiden er op dat CKD patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen een verhoogd risico hebben op hypocalciÃ«mie in vergelijking met ESRD patiÃ«nten die dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie. ParathyroÃ¯dcarcinoom en primaire hyperparathyroÃ¯die In een belangrijke studie ontvingen 46 patiÃ«nten (29 met parathyroÃ¯dcarcinoom en 17 met primaire HPT (gefaald op of gecontraÃ¯ndiceerd voor parathyroÃ¯dectomie), gedurende maximaal 3 jaar cinacalcet (gemiddeld 328 dagen voor patiÃ«nten met parathyroÃ¯dcarcinoom en gemiddeld 347 dagen voor patiÃ«nten met primaire HPT). Cinacalcet werd toegediend in doses variÃ«rend van 30 mg tweemaal daags tot 90 mg viermaal daags. Het primaire eindpunt van de studie was een verlaging van de serumcalciumconcentratie met â¥ 1 mg/dl (â¥ 0,25 mmol/l). Bij patiÃ«nten met parathyroÃ¯dcarcinoom daalde de gemiddelde serumcalciumconcentratie van 14,1 mg/dl tot 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l tot 19 3,1 mmol/l), terwijl bij patiÃ«nten met primaire HPT, serumcalciumconcentraties daalden van 12,7 mg/dl naar 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l naar 2,6 mmol/l). Achttien van de 29 patiÃ«nten (62%) met parathyroÃ¯dcarcinoom en 15 van de 17 patiÃ«nten (88%) met primaire HPT bereikten een verlaging in de serumcalciumconcentratie van â¥ 1 mg/dl (â¥ 0,25 mmol/l). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening van Mimpara wordt de maximale plasmaconcentratie cinacalcet binnen ongeveer 2 tot 6 uur bereikt. Gebaseerd op vergelijkingen tussen studies onderling wordt de absolute biologische beschikbaarheid van cinacalcet bij mensen die gevast hebben geschat op ongeveer 20 â 25%. Toediening van Mimpara met voedsel resulteert in een verhoging van de biologische beschikbaarheid van cinacalcet met ongeveer 50 â 80%. Verhogingen van de plasmaconcentratie cinacalcet zijn gelijk, ongeacht het vetgehalte van de maaltijd. Na absorptie dalen de concentraties cinacalcet op bifasische wijze met een aanvankelijke halfwaardetijd van ongeveer 6 uur en een terminale halfwaardetijd van 30 tot 40 uur. Steady-state concentraties worden met minimale accumulatie bereikt binnen 7 dagen. De AUC en Cmax van cinacalcet stijgen ongeveer lineair over het dosisbereik van 30 tot 180 mg eenmaal daags. Bij doses hoger dan 200 mg was de absorptie verzadigd waarschijnlijk als gevolg van een slechte oplosbaarheid. De farmacokinetiek van cinacalcet verandert niet in de tijd. Het distributievolume is hoog (ongeveer 1000 liter), hetgeen wijst op uitgebreide distributie. Cinacalcet wordt voor ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwit en distribueert minimaal in rode bloedcellen. Cinacalcet wordt gemetaboliseerd door meerdere enzymen, voornamelijk CYP3A4 en CYP1A2 (de bijdrage van CYP1A2 is niet klinisch getypeerd). De belangrijkste circulerende metabolieten zijn inactief. Gebaseerd op in vitro gegevens is cinacalcet een sterke CYP2D6-remmer, maar is noch een remmer van andere CYP-enzymen in klinische concentraties, inclusief CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, noch een inductor van CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4. Na toediening aan gezonde vrijwilligers van een radio-actief gelabelde dosis van 75 mg werd cinacalcet snel en uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatie gevolgd door conjugatie. Renale excretie van metabolieten was de gangbare eliminatieroute van radioactiviteit. Ongeveer 80% van de dosis werd teruggevonden in de urine en 15% in de faeces. Bejaarden: Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van cinacalcet als gevolg van leeftijd. NierinsufficiÃ«ntie: Het farmacokinetisch profiel van cinacalcet bij patiÃ«nten met milde, matige en ernstige nierinsufficiÃ«ntie, alsmede bij patiÃ«nten op hemodialyse of peritoneaaldialyse is vergelijkbaar met dit bij gezonde vrijwilligers. LeverinsufficiÃ«ntie: De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet merkbaar bij milde leverfunctiestoornis. In vergelijking met personen met een normale leverfunctie was de gemiddelde AUC voor cinacalcet bij proefpersonen met matige functiestoornis ongeveer 2 keer zo hoog en bij proefpersonen met ernstige functiestoornis ongeveer 4 keer zo hoog. De gemiddelde halfwaardetijd van cinacalcet is bij patiÃ«nten met matige en ernstige leverfunctiestoornis verlengd met 33% respectievelijk 70%. Eiwitbinding van cinacalcet wordt niet beÃ¯nvloed door een leverfunctiestoornis. Aangezien doses voor elke patiÃ«nt worden getitreerd op basis van veiligheids- en effectiviteitsparameters, is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk voor patiÃ«nten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.4). Geslacht: De klaring van cinacalcet kan bij vrouwen lager zijn dan bij mannen. Aangezien doses voor elke patiÃ«nt worden getitreerd is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk gebaseerd op het geslacht. 20 Kinderen en adolescenten: De farmacokinetiek van cinacalcet is niet bestudeerd bij patiÃ«nten < 18 jaar. Roken: De klaring van cinalcet is hoger bij rokers dan bij niet-rokers waarschijnlijk door inductie van CYP1A2 gemedieerd metabolisme. Indien een patiÃ«nt begint of stopt met roken kunnen cinacalcetconcentraties mogelijk veranderen en aanpassing van de dosis kan dan noodzakelijk zijn. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bij toediening aan konijnen in een dosis van 0,4 maal de maximale dosis â op AUC basis â voor mensen met secundaire HPT (180 mg per dag), was cinacalcet niet teratogeen. De niet- teratogene dosis bij ratten was 4,4 maal â op AUC basis â de maximale dosis voor secundaire HPT. Er waren geen gevolgen voor de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen bij blootstelling aan maximaal 4 keer een dosis voor mensen van 180 mg/dag (veiligheidsmarges in de kleine patiÃ«ntenpopulatie die een maximale klinische dosis van 360 mg per dag ontvingen zouden ongeveer de helft zijn van wat hierboven wordt gegeven). In zwangere ratten waren er bij de hoogste dosis lichte dalingen van het lichaamsgewicht en de voedselconsumptie. Lagere foetale gewichten werden opgemerkt bij ratten bij doses waarbij de vrouwtjes ernstige hypocalciÃ«mie hadden. Cinacalcet blijkt bij konijnen door de placenta barriÃ¨re te gaan. Cinacalcet heeft geen potentieel genotoxische of carcinogene effecten getoond. Veiligheidsmarges uit de toxicologische studies zijn klein vanwege de dosisbeperkende hypocalciÃ«mie die in de diermodellen werd waargenomen.Cataract en vertroebelingen van de lens zijn waargenomen in toxicologische studies bij knaagdieren met herhaalde doses en carcinogeniteitsstudies doch zijn niet waargenomen bij honden en apen of in klinisch onderzoek waar de vorming van cataract werd gevolgd. Het is bekend dat bij knaagdieren cataract kan optreden als gevolg van hypocalciÃ«mie. In in-vitro studies is gebleken dat de IC50 waarden voor de serotonine transporter en de KATP kanalen respectievelijk 7 en 12 keer groter zijn, dan de EC50 waarde voor de calcium receptor, verkregen onder dezelfde experimentele omstandigheden. De klinische relevantie hiervan is niet bekend, echter de mogelijkheid dat cinacalcet op deze secundaire doelen inwerkt, kan niet volledig uitgesloten worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Gepregelatineerd zetmeel (maÃ¯s) Microkristallijne cellulose Povidon Crospovidon Magnesiumstearaat Watervrij colloÃ¯daal siliciumdioxide Tabletomhulling Carnaubawas Opadry II groen: (Lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide (E 171), glyceroltriacetaat, FD & C Blue (E 132), ijzeroxide geel (E 172)) Opadry transparant: (Hypromellose, macrogol) Opacode Black, drukinkt: (Schellakglazuur (schellak), ijzeroxide zwart (E 172)) 21 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Blisterverpakking: 4 jaar. Fles: 4 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel is er geen specifieke bewaartemperatuur. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aclar/PVC/PV Ac/Aluminium blisterverpakking met 14 tabletten. Verpakkingsgrootten van 1 blisterverpakking (14 tabletten), 2 blisterverpakkingen (28 tabletten), 6 blisterverpakkingen (84 tabletten) per doos. Hoge dichtheid Polyethyleen (HDPE) fles met droogmiddel en polyesterspiraal alsmede een kindveilige polypropyleendop met een inductie-afdichting, verpakt per doos. Elke fles bevat 30 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/005-007 EU/1/04/292/008 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 22 Oktober 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www.emea.europa.eu / 22 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 90 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 90 mg cinacalcet (als hydrochloride). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet). 90 mg: lichtgroene, ovale, filmomhulde tabletten met de opdruk â AMGENâ op de ene zijde en â 90â op de andere. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van secundaire hyperparathyroÃ¯die (HPT) bij dialysepatiÃ«nten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease; ESRD). Mimpara kan worden gebruikt als onderdeel van een therapeutisch regimen dat, waar van toepassing, fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen kan bevatten. (zie rubriek 5.1) Reductie van hypercalciÃ«mie bij patiÃ«nten met: â¢ parathyroÃ¯dcarcinoom. â¢ primaire HPT waarbij parathyroÃ¯dectomie op basis van serumcalciumconcentraties (zoals bepaald door relevante behandelingsrichtlijnen) geÃ¯ndiceerd zou zijn, maar waarbij parathyroÃ¯dectomie klinisch niet mogelijk of gecontraÃ¯ndiceerd is. 4.2 Dosering en wijze van toediening Voor orale toediening. Aanbevolen wordt Mimpara in te nemen met voedsel of kort na een maaltijd, daar studies hebben aangetoond dat de biologische beschikbaarheid van cinacalcet tijdens inname met voedsel is verhoogd (zie rubriek 5.2). Tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet te worden gebroken. Leverfunctiestoornis Aanpassing van de startdosis is niet nodig. Mimpara dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis en de behandeling dient nauwlettend gevolgd te worden tijdens dosistitratie alsmede tijdens onderhoudsbehandeling met Mimpara (zie rubriek 4.4 en 5.2). Secundaire hyperparathyroÃ¯die Volwassenen en ouderen (> 65 jaar) De aanbevolen startdosis voor volwassenen is 30 mg eenmaal daags. Mimpara dient elke 2 tot 4 weken te worden getitreerd tot een maximumdosis van 180 mg eenmaal daags om bij dialysepatiÃ«nten een iPTH (intact parathyroÃ¯d hormoon, PTH) streefwaarde te bereiken van 150-300 pg/ml 23 (15,9-31,8 pmol/l). PTH concentraties dienen niet eerder dan 12 uren na een dosis Mimpara te worden bepaald. De huidige behandelingsrichtlijnen dienen te worden geraadpleegd. PTH dient 1 tot 4 weken na start of na dosisaanpassing van Mimpara te worden bepaald. Tijdens de onderhoudsbehandeling dient PTH ongeveer om de 1-3 maanden gecontroleerd te worden. Voor het meten van PTH-concentraties kan zowel de intacte PTH (iPTH) als de biologisch intacte PTH (biPTH) worden gebruikt; de relatie tussen iPTH en biPTH wordt niet gewijzigd door de behandeling met Mimpara. Informatie met betrekking tot het PK / PD (farmacokinetisch/farmacodynamisch) profiel van cinacalcet wordt gegeven in rubriek 5.1. Gedurende dosistitratie dienen de serumcalciumconcentraties regelmatig en binnen 1 week na start of na dosisaanpassing van Mimpara te worden gevolgd. Nadat de onderhoudsdosis is bepaald, dient de serumcalciumconcentratie ongeveer maandelijks te worden bepaald. Wanneer serumcalciumconcentraties dalen tot onder het normale bereik dient gepaste actie te worden genomen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige behandeling met fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen dient naar behoefte aangepast te worden. Kinderen en adolescenten Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten onder de leeftijd van 18 jaar. ParathyroÃ¯dcarcinoom en primaire hyperparathyroÃ¯die Volwassenen en ouderen (> 65 jaar) De aanbevolen startdosis Mimpara voor volwassenen is 30 mg tweemaal daags. De dosis Mimpara dient om de 2 tot 4 weken getitreerd te worden door middel van sequentiÃ«le doses van 30 mg tweemaal daags, 60 mg tweemaal daags, 90 mg tweemaal daags en 90 mg drie- of viermaal daags zoals benodigd om de serumcalciumconcentratie te reduceren tot op of onder de bovengrens. De maximale in klinische studies gebruikte dosis was 90 mg viermaal daags. De serumcalciumconcentratie dient binnen 1 week na start met of na dosisaanpassing van Mimpara te worden bepaald. Zodra de onderhoudsdoses zijn vastgesteld, dient de serumcalciumconcentratie om de 2 tot 3 maanden te worden bepaald. Na titratie tot de maximale dosis Mimpara dient de serumcalciumconcentratie periodiek te worden gevolgd; als klinisch relevante reductie in de serumcalciumconcentratie niet worden gehandhaafd, dient stopzetting van de therapie met Mimpara te worden overwogen (zie rubriek 5.1). Kinderen en adolescenten Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiÃ«nten onder de leeftijd van 18 jaar. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Convulsies Tijdens drie klinische studies bij dialysepatiÃ«nten met chronische nierziekte (CKD), rapporteerde vijf procent van de patiÃ«nten in zowel de Mimpara- als placebogroepen bij aanvang een voorgeschiedenis van convulsies. Tijdens deze studies werden bij 1,4% van de met Mimpara behandelde patiÃ«nten en 0,4% van de met placebo behandelde patiÃ«nten convulsies waargenomen. Hoewel de grondslag voor 24 het gerapporteerde verschil in percentage convulsies niet duidelijk is, wordt de drempel voor convulsies verlaagd door significante dalingen in serumcalciumconcentraties. Hypotensie en/of het verergeren van hartfalen Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geÃ¯soleerde idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiÃ«nten met een hartfunctiestoornis, waarbij een causaal verband met cinacalcet niet volledig kon worden uitgesloten en hetgeen gemedieerd kan zijn door verlagingen in serumcalciumconcentraties. Gegevens uit klinische studies toonden aan dat hypotensie voorkwam bij 7% van de patiÃ«nten behandeld met cinacalcet en bij 12% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. Hartfalen kwam voor bij 2% van de patiÃ«nten die cinacalcet of placebo kregen. Serumcalciumconcentratie Behandeling met Mimpara mag niet worden geÃ¯nitieerd bij patiÃ«nten met een serumcalcium- concentratie (gecorrigeerd voor albumine) onder de ondergrens van het normale bereik. Daar cinacalcet de serumcalciumconcentratie verlaagt, dienen patiÃ«nten nauwlettend te worden gevolgd op het optreden van hypocalciÃ«mie (zie rubriek 4.2). Bij patiÃ«nten met CKD die dialyse ondergingen en Mimpara kregen toegediend, waren 4% van de serumcalciumconcentraties lager dan 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). Bij hypocalciÃ«mie kunnen calcium bevattende fosfaatbinders, vitamine-D-sterolen en/of aanpassing van calciumconcentraties in de dialysevloeistof worden gebruikt om de serumcalciumconcentratie te verhogen. Als de hypocalciÃ«mie aanhoudt, verlaag dan de dosis of stop de toediening van Mimpara. PotentiÃ«le symptomen van hypocalciÃ«mie kunnen paresthesieÃ«n, myalgieÃ«n, kramp, tetanie en convulsies omvatten. Cinacalcet is niet aangewezen bij patiÃ«nten met CKD die geen dialyse ondergaan. Klinische studies hebben aangetoond dat patiÃ«nten met CKD die geen dialyse ondergaan en behandeld worden met cinacalcet een verhoogd risico hebben op hypocalciÃ«mie (serumcalciumconcentraties < 8.4 mg/dl [2.1 mmol/l]) in vergelijking met patiÃ«nten met CKD die dialyse ondergaan en met cinacalcet behandeld worden, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie. Algemeen Adynamische botziekte kan zich ontwikkelen als PTH-concentraties chronisch onderdrukt worden tot onder ongeveer 1,5 keer de bovengrens van normaal volgens de iPTH-bepaling. Wanneer bij met Mimpara behandelde patiÃ«nten de PTH-concentraties dalen tot onder het aanbevolen streefbereik, dient de dosis Mimpara en/of vitamine-D-sterolen te worden verlaagd of de therapie gestaakt. Testosteronconcentraties Bij patiÃ«nten met nierfalen zijn testosteronconcentraties vaak lager dan normaal. In een klinische studie bij ESRD-patiÃ«nten die dialyse ondergingen waren de vrije testosteron-concentraties na een behandeling van 6 maanden verlaagd met 31,3% (mediaan) bij de met Mimpara behandelde patiÃ«nten en met 16,3% (mediaan) bij de met placebo behandelde patiÃ«nten. Een open-label verlenging van deze studie toonde geen verdere verlagingen aan in de vrije en totale testosteron-concentraties over een periode van 3 jaar bij met Mimpara behandelde patiÃ«nten. De klinische significantie van deze verlagingen in serumtestosteronconcentraties is onbekend. LeverinsufficiÃ«ntie Gezien de mogelijkheid voor 2 tot 4 keer hogere cinacalcet plasmaconcentraties bij patiÃ«nten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughclassificatie), dient Mimpara met voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten gebruikt te worden en dient de behandeling nauwlettend te worden gevolgd gedurende de behandeling met Mimpara (zie rubriek 4.2 en 5.2). 25 Interacties Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen als Mimpara gelijktijdig met sterke CYP3A4 en/of CYP1A2-remmers of inductoren wordt toegediend. Het kan noodzakelijk zijn de Mimparadosis aan te passen (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer Mimpara wordt toegediend met individueel getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index en die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6. Het kan noodzakelijk zijn de doses van gelijktijdige toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.5). Bij rokers kunnen de plasmaconcentraties van cinacalcet lager zijn als gevolg van inductie van het CYP1A2 gemedieerd metabolisme. Dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn als een patiÃ«nt tijdens de behandeling met cinacalcet met roken start of stopt (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effect van andere geneesmiddelen op cinacalcet Cinacalcet wordt ten dele gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 200 mg ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, veroorzaakte ongeveer een 2- voudige verhoging in cinacalcetconcentraties. Aanpassing van de dosis Mimpara kan noodzakelijk zijn wanneer een patiÃ«nt die Mimpara ontvangt, begint of stopt met een behandeling met een sterke remmer (bv. ketoconazol, itraconazole, telithromycine, voriconazol, ritonavir) of een inductor (bv. rifampicine) van dit enzym (zie rubriek 4.4). In vitro gegevens duiden er op dat cinacalcet deels door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd. Roken induceert CYP1A2; er is waargenomen dat de klaring van cinacalcet bij rokers 36-38% hoger was in vergelijking met niet-rokers. Het effect van CYP1A2 remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) op de plasmaconcentratie van cinacalcet is niet onderzocht. Aanpassing van de dosis kan noodzakelijk zijn als een patiÃ«nt begint of stopt met roken of als wordt gestart of gestopt met een gelijktijdige behandeling met sterke CYP1A2 remmers. Calciumcarbonaat: De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van calciumcarbonaat (enkelvoudige dosis van 1500 mg). Sevelamer: De farmacokinetiek van cinacalcet werd niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van sevelamer (2400 mg driemaal daags). Pantoprazol: De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van pantoprazol (eenmaal daags 80). De effecten van cinacalcet op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen die door het enzym P450 2D6 (CYP2D6) worden gemetaboliseerd: cinacalcet is een sterke remmer van CYP2D6. Aanpassing van de dosis van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen noodzakelijk zijn wanneer Mimpara wordt toegediend met afzonderlijk getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (bv. flecaÃ¯nide, propafenon, metoprolol gegeven bij hartfalen, desimipramine, nortriptyline, clomipramine) (zie rubriek 4.4). Desipramine: Gelijktijdige toediening van eenmaal daags 90 mg cinacalcet met 50 mg desipramine, een tricyclisch antidepressivum die primair door CYP2D6 wordt gemetaboliseerd, verhoogde de blootstelling aan desipramine significant met een factor 3.6 (90% CI 3,0; 4,4) bij CYP2D6 snelle metaboliseerders. 26 Warfarine: multipele orale doses cinacalcet hadden geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek (gemeten door middel van protrombinetijd en stollingsfactor VII) van warfarine. Het ontbreken van effect van cinacalcet op de farmacokinetiek van R- en S-warfarine alsmede het ontbreken van auto-inductie na veelvuldige dosering in patiÃ«nten geeft aan dat cinacalcet geen inductor is van CYP3A4, CYP1A2 of CYP2C9 bij mensen. Midazolam: Gelijktijdige toediening van cinacalcet (90 mg) met oraal toegediend midazolam (2 mg), een CYP3A4 en CYP3A5 substraat, veranderde de farmacokinetiek van midazolam niet. Deze gegevens suggereren dat cinacalcet geen effect heeft op de farmacokinetiek van die klassen van geneesmiddelen die door CYP3A4 en CYP3A5 gemetaboliseerd worden, waartoe bepaalde immunosuppressiva met inbegrip van cyclosporine en tacrolimus behoren. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van cinacalcet bij zwangere vrouwen. Dierproeven wijzen niet op directe schadelijke effecten op de zwangerschap, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. In studies met zwangere ratten en konijnen werd geen embryonale/foetale toxiciteit gezien met uitzondering van afgenomen foetaal lichaamsgewicht bij ratten, in doses die in verband worden gebracht met toxiciteit voor de moeder (zie rubriek 5.3). Mimpara mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het potentiÃ«le voordeel opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus. Het is niet bekend of cinacalcet wordt uitgescheiden in de moedermelk. Cinacalcet wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten met een hoge melk/plasma ratio. Na zorgvuldige afweging van de voordelen/risicoâ s, dient te worden besloten om te stoppen met het geven van borstvoeding of met de behandeling met Mimpara. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Secundaire hyperparathyroÃ¯die Gegevens uit gecontroleerde studies omvatten 656 patiÃ«nten die Mimpara ontvingen en 470 patiÃ«nten die placebo hebben ontvangen, gedurende maximaal 6 maanden. De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid (31% Mimpara; 19% placebo) en braken (27% Mimpara; 15% placebo). Misselijkheid en braken waren mild tot matig van ernst en bij de meeste patiÃ«nten van voorbijgaande aard. Stopzetting van de therapie als gevolg van het optreden van bijwerkingen werd voornamelijk veroorzaakt door misselijkheid (1% placebo; 5% cinacalcet) en braken (< 1% placebo; 4% cinacalcet). Bijwerkingen, gedefinieerd als ongewenste voorvallen die mogelijk aan de behandeling met cinacalcet kunnen worden toegeschreven, gebaseerd op een zo gefundeerd mogelijke causaliteitsbeoordeling en vaker gemeld dan placebo in dubbelblinde klinische studies zijn hieronder weergegeven met behulp van de volgende onderverdeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheidsreacties Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexie 27 Aandoeningen van het zenuwstelsel Vaak: duizeligheid, paresthesie Soms: convulsies Aandoeningen van het maagdarmstelsel Zeer vaak: misselijkheid, braken Soms: dyspepsie, diarree Aandoeningen van de huid of onderhuid Vaak: rash Aandoeningen van het skeletspierstelsel, bindweefsel en botten Vaak: myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Asthenie Onderzoeken Vaak: hypocalciÃ«mie (zie rubriek 4.4), verlaagde testosteronconcentraties (zie rubriek 4.4). ParathyroÃ¯dcarcinoom en primaire hyperparathyroÃ¯die Het veiligheidsprofiel van Mimpara in deze patiÃ«ntenpopulaties komt in het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel bij patiÃ«nten met chronische nierziekte. De meest frequente bijwerkingen in deze patiÃ«ntenpopulaties waren misselijkheid en braken. Post-marketing ervaring Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geÃ¯soleerde, idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiÃ«nten met hartfunctiestoornissen die met cinacalcet behandeld werden. 4.9 Overdosering Doseringen getitreerd tot maximaal 300 mg eenmaal daags zijn veilig toegediend aan dialysepatiÃ«nten. Overdosering van Mimpara kan leiden tot hypocalciÃ«mie. Bij overdosering dienen patiÃ«nten geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van hypocalciÃ«mie en behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Doordat cinacalcet sterk aan eiwit gebonden is, is hemodialyse geen effectieve behandeling voor overdosering. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-parathyroÃ¯d middelen. ATC code: H05BX01 Werkingsmechanisme De calcium receptor op het oppervlak van de hoofdcel van de bijschildklier speelt de voornaamste rol in het regelen van de PTH-secretie. Cinacalcet is een calcimimeticum dat PTH-concentraties rechtstreeks verlaagt door het verhogen van de gevoeligheid van de calcium receptor voor extracellulair calcium. De verlaging van PTH is geassocieerd aan een gelijktijdige verlaging van serumcalciumconcentraties. 28 Verlagingen van PTH-concentraties zijn gecorreleerd met de concentratie cinacalcet. Kort na toediening van de dosis begint PTH te dalen tot een nadir ongeveer 2 tot 6 uur, die overeenkomt met de Cmax van cinacalcet. Naarmate hierna de cinacalcetconcentraties beginnen te dalen, beginnen PTH- concentraties te stijgen tot 12 uur na de dosis waarna PTH-suppressie vervolgens ongeveer constant blijft tot het einde van het eenmaal daagse doseringsinterval. PTH-concentraties in klinische studies met Mimpara werden aan het einde van het doseringsinterval gemeten. Nadat steady-state is bereikt, blijven serumcalciumconcentraties constant gedurende het doseringsinterval. Secundaire hyperparathyroÃ¯die Drie, 6 maanden durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studies zijn uitgevoerd bij ESRD-patiÃ«nten met ongecontroleerde secundaire HPT die dialyse ondergingen (n=1136). Demografische en baseline kenmerken waren representatief voor de populatie dialysepatiÃ«nten met secundaire HPT. Gemiddelde baseline iPTH-concentraties over de 3 studies waren respectievelijk 733 en 683 pg/ml (77,8 en 72,4 pmol/l) voor de cinacalcet- en placebogroepen respectievelijk. Bij aanvang van de studie ontving 66% van de patiÃ«nten vitamine-D-sterolen en > 90% ontving fosfaatbinders. Significante reducties in iPTH, serum calcium-fosforproduct (Ca x P), calcium en fosfor werden waargenomen bij de met cinacalcet behandelde patiÃ«nten in vergelijking met placebo- behandelde patiÃ«nten die standaardzorg kregen, waarbij de resultaten van de 3 studies consistent waren. In elk van de studies werd het primair eindpunt (proportie van patiÃ«nten met een iPTH â¤ 250 pg/ml (â¤ 26,5 pmol/l)) bereikt door 41%, 46% en 35% van patiÃ«nten die cinacalcet ontvingen, in vergelijking met 4%, 7% en 6% van patiÃ«nten die placebo ontvingen. Ongeveer 60% van met cinacalcet behandelde patiÃ«nten bereikten een reductie â¥ 30% in iPTH-concentraties en dit effect was consistent over het spectrum van baseline-iPTH-concentraties. De gemiddelde afnames in serum Ca x P, calcium en fosfor bedroegen resp. 14%, 7% en 8%. Verlagingen in iPTH en Ca x P hielden gedurende de behandeling van maximaal 12 maanden aan. Cinacalcet verlaagde iPTH en Ca x P, calcium- en fosforconcentraties ongeacht de baseline iPTH of Ca x P-concentratie, dialysemodaliteit (peritoneaaldialyse versus hemodialyse), duur van dialyse en ongeacht of vitamine-D-sterolen werden toegediend. Verlagingen in PTH werden in verband gebracht met niet-significante verlagingen van merkers van botmetabolisme (botspecifieke alkalische fosfatase, N-telopeptide, bot turnover en botfibrose). In aanvullende analyses van gepoolde gegevens uit 6- en 12 maanden durende klinische studies, waren Kaplan-Meier schattingen van botfractuur en parathyroÃ¯dectomie aanzienlijk lager in de cinacalcetgroep in vergelijking met de controlegroep. Bij patiÃ«nten met CKD en secundaire HPT die geen dialyse ondergingen, duidden klinische studies er op dat cinacalcet in vergelijkbare mate de PTH concentraties verlaagde als bij patiÃ«nten met ESRD en secundaire HPT die dialyse ontvingen. Effectiviteit, veiligheid, optimale doses en behandelingsdoelen zijn echter niet vastgesteld voor de behandeling van predialyse patiÃ«nten met nierfalen. Deze studies duiden er op dat CKD patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen een verhoogd risico hebben op hypocalciÃ«mie in vergelijking met ESRD patiÃ«nten die dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie. ParathyroÃ¯dcarcinoom en primaire hyperparathyroÃ¯die In een belangrijke studie ontvingen 46 patiÃ«nten (29 met parathyroÃ¯dcarcinoom en 17 met primaire HPT (gefaald op of gecontraÃ¯ndiceerd voor parathyroÃ¯dectomie), gedurende maximaal 3 jaar cinacalcet (gemiddeld 328 dagen voor patiÃ«nten met parathyroÃ¯dcarcinoom en gemiddeld 347 dagen voor patiÃ«nten met primaire HPT). Cinacalcet werd toegediend in doses variÃ«rend van 30 mg tweemaal daags tot 90 mg viermaal daags. Het primaire eindpunt van de studie was een verlaging van de serumcalciumconcentratie met â¥ 1 mg/dl (â¥ 0,25 mmol/l). Bij patiÃ«nten met parathyroÃ¯dcarcinoom daalde de gemiddelde serumcalciumconcentratie van 14,1 mg/dl tot 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l tot 29 3,1 mmol/l), terwijl bij patiÃ«nten met primaire HPT, serumcalciumconcentraties daalden van 12,7 mg/dl naar 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l naar 2,6 mmol/l). Achttien van de 29 patiÃ«nten (62%) met parathyroÃ¯dcarcinoom en 15 van de 17 patiÃ«nten (88%) met primaire HPT bereikten een verlaging in de serumcalciumconcentratie van â¥ 1 mg/dl (â¥ 0,25 mmol/l). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening van Mimpara wordt de maximale plasmaconcentratie cinacalcet binnen ongeveer 2 tot 6 uur bereikt. Gebaseerd op vergelijkingen tussen studies onderling wordt de absolute biologische beschikbaarheid van cinacalcet bij mensen die gevast hebben geschat op ongeveer 20 â 25%. Toediening van Mimpara met voedsel resulteert in een verhoging van de biologische beschikbaarheid van cinacalcet met ongeveer 50 â 80%. Verhogingen van de plasmaconcentratie cinacalcet zijn gelijk, ongeacht het vetgehalte van de maaltijd. Na absorptie dalen de concentraties cinacalcet op bifasische wijze met een aanvankelijke halfwaardetijd van ongeveer 6 uur en een terminale halfwaardetijd van 30 tot 40 uur. Steady-state concentraties worden met minimale accumulatie bereikt binnen 7 dagen. De AUC en Cmax van cinacalcet stijgen ongeveer lineair over het dosisbereik van 30 tot 180 mg eenmaal daags. Bij doses hoger dan 200 mg was de absorptie verzadigd waarschijnlijk als gevolg van een slechte oplosbaarheid. De farmacokinetiek van cinacalcet verandert niet in de tijd. Het distributievolume is hoog (ongeveer 1000 liter), hetgeen wijst op uitgebreide distributie. Cinacalcet wordt voor ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwit en distribueert minimaal in rode bloedcellen. Cinacalcet wordt gemetaboliseerd door meerdere enzymen, voornamelijk CYP3A4 en CYP1A2 (de bijdrage van CYP1A2 is niet klinisch getypeerd). De belangrijkste circulerende metabolieten zijn inactief. Gebaseerd op in vitro gegevens is cinacalcet een sterke CYP2D6-remmer, maar is noch een remmer van andere CYP-enzymen in klinische concentraties, inclusief CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, noch een inductor van CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4. Na toediening aan gezonde vrijwilligers van een radio-actief gelabelde dosis van 75 mg werd cinacalcet snel en uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatie gevolgd door conjugatie. Renale excretie van metabolieten was de gangbare eliminatieroute van radioactiviteit. Ongeveer 80% van de dosis werd teruggevonden in de urine en 15% in de faeces. Bejaarden: Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van cinacalcet als gevolg van leeftijd. NierinsufficiÃ«ntie: Het farmacokinetisch profiel van cinacalcet bij patiÃ«nten met milde, matige en ernstige nierinsufficiÃ«ntie, alsmede bij patiÃ«nten op hemodialyse of peritoneaaldialyse is vergelijkbaar met dit bij gezonde vrijwilligers. LeverinsufficiÃ«ntie: De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet merkbaar bij milde leverfunctiestoornis. In vergelijking met personen met een normale leverfunctie was de gemiddelde AUC voor cinacalcet bij proefpersonen met matige functiestoornis ongeveer 2 keer zo hoog en bij proefpersonen met ernstige functiestoornis ongeveer 4 keer zo hoog. De gemiddelde halfwaardetijd van cinacalcet is bij patiÃ«nten met matige en ernstige leverfunctiestoornis verlengd met 33% respectievelijk 70%. Eiwitbinding van cinacalcet wordt niet beÃ¯nvloed door een leverfunctiestoornis. Aangezien doses voor elke patiÃ«nt worden getitreerd op basis van veiligheids- en effectiviteitsparameters, is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk voor patiÃ«nten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.4). Geslacht: De klaring van cinacalcet kan bij vrouwen lager zijn dan bij mannen. Aangezien doses voor elke patiÃ«nt worden getitreerd is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk gebaseerd op het geslacht. 30 Kinderen en adolescenten: De farmacokinetiek van cinacalcet is niet bestudeerd bij patiÃ«nten < 18 jaar. Roken: De klaring van cinalcet is hoger bij rokers dan bij niet-rokers waarschijnlijk door inductie van CYP1A2 gemedieerd metabolisme. Indien een patiÃ«nt begint of stopt met roken kunnen cinacalcetconcentraties mogelijk veranderen en aanpassing van de dosis kan dan noodzakelijk zijn. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bij toediening aan konijnen in een dosis van 0,4 maal de maximale dosis â op AUC basis â voor mensen met secundaire HPT (180 mg per dag), was cinacalcet niet teratogeen. De niet- teratogene dosis bij ratten was 4,4 maal â op AUC basis â de maximale dosis voor secundaire HPT. Er waren geen gevolgen voor de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen bij blootstelling aan maximaal 4 keer een dosis voor mensen van 180 mg/dag (veiligheidsmarges in de kleine patiÃ«ntenpopulatie die een maximale klinische dosis van 360 mg per dag ontvingen zouden ongeveer de helft zijn van wat hierboven wordt gegeven). In zwangere ratten waren er bij de hoogste dosis lichte dalingen van het lichaamsgewicht en de voedselconsumptie. Lagere foetale gewichten werden opgemerkt bij ratten bij doses waarbij de vrouwtjes ernstige hypocalciÃ«mie hadden. Cinacalcet blijkt bij konijnen door de placenta barriÃ¨re te gaan. Cinacalcet heeft geen potentieel genotoxische of carcinogene effecten getoond. Veiligheidsmarges uit de toxicologische studies zijn klein vanwege de dosisbeperkende hypocalciÃ«mie die in de diermodellen werd waargenomen.Cataract en vertroebelingen van de lens zijn waargenomen in toxicologische studies bij knaagdieren met herhaalde doses en carcinogeniteitsstudies doch zijn niet waargenomen bij honden en apen of in klinisch onderzoek waar de vorming van cataract werd gevolgd. Het is bekend dat bij knaagdieren cataract kan optreden als gevolg van hypocalciÃ«mie. In in-vitro studies is gebleken dat de IC50 waarden voor de serotonine transporter en de KATP kanalen respectievelijk 7 en 12 keer groter zijn, dan de EC50 waarde voor de calcium receptor, verkregen onder dezelfde experimentele omstandigheden. De klinische relevantie hiervan is niet bekend, echter de mogelijkheid dat cinacalcet op deze secundaire doelen inwerkt, kan niet volledig uitgesloten worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Gepregelatineerd zetmeel (maÃ¯s) Microkristallijne cellulose Povidon Crospovidon Magnesiumstearaat Watervrij colloÃ¯daal siliciumdioxide Tabletomhulling Carnaubawas Opadry II groen: (Lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide (E 171), glyceroltriacetaat, FD & C Blue (E 132), ijzeroxide geel (E 172)) Opadry transparant: (Hypromellose, macrogol) Opacode Black, drukinkt: (Schellakglazuur (schellak), ijzeroxide zwart (E 172)) 31 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Blisterverpakking: 4 jaar. Fles: 4 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel is er geen specifieke bewaartemperatuur. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aclar/PVC/PV Ac/Aluminium blisterverpakking met 14 tabletten. Verpakkingsgrootten van 1 blisterverpakking (14 tabletten), 2 blisterverpakkingen (28 tabletten), 6 blisterverpakkingen (84 tabletten) per doos. Hoge dichtheid Polyethyleen (HDPE) fles met droogmiddel en polyesterspiraal alsmede een kindveilige polypropyleendop met een inductie-afdichting, verpakt per doos. Elke fles bevat 30 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/009-011 EU/1/04/292/012 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 22 Oktober 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www.emea.europa.eu / 32 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 33 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals dat in versie 3 wordt beschreven in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig en functionerend is voordat en terwijl het product op de markt is. Risico Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van studies en additionele farmacovigilantie activiteiten die worden beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals afgesproken in versie 9 november 2007 van het Risico Management Plan (RMP) zoals beschreven in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation Application en verdere updates van RMP goedgekeurd door de CHMP. Zoals beschreven in de CHMP richtlijn op Risico Management Systemen voor medicinale producten voor humaan gebruik, dient de bijgewerkte RMP tegelijkertijd met het volgende Periodieke Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden. Additioneel, dient een bijgewerkte RMP te worden ingediend - Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheids specificatie, farmacovigilantieplan of risicominimaliserende activiteiten - Binnen 60 dagen na een belangrijke (Farmacovigilantie of risicominimalisering) bereikte mijlpaal - Op verzoek van EMEA 34 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 35 A. ETIKETTERING 36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD KARTON VOOR BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 30 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)Mâ¬ BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 30 mg cinacalcet (als hydrochloride) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 84 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 37 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/001-003 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 30 mg tablet Cinacalcet 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE 39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING ENDE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 30 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 30 mg cinacalcet (als hydrochloride) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 40 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/004 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTON VOOR FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 30 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 30 mg cinacalcet (als hydrochloride) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 42 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/004 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD KARTON VOOR BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 60 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 60 mg cinacalcet (als hydrochloride) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 84 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 44 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/005-007 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 60 mg tablet Cinacalcet 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE 46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 60 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 60 mg cinacalcet (als hydrochloride) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 47 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/008 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD KARTON VOOR FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 60 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 60 mg cinacalcet (als hydrochloride) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 49 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/008 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: KARTON VOOR BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 90 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 90 mg cinacalcet (als hydrochloride) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 tabletten 28 tabletten 84 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 51 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/009-011 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 90 mg tablet Cinacalcet 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE 53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 90 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 90 mg cinacalcet (als hydrochloride) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 54 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/012 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD KARTON VOOR FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mimpara 90 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 90 mg cinacalcet (als hydrochloride) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 56 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/292/012 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 57 B. BIJSLUITER 58 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mimpara 30 mg filmomhulde tabletten Mimpara 60 mg filmomhulde tabletten Mimpara 90 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Mimpara en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mimpara inneemt 3. Hoe wordt Mimpara ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Mimpara 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MIMPARA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mimpara werkt door de bijschildklierhormoon- (PTH), calcium- en fosfaatspiegels in uw lichaam onder controle te houden. Het wordt gebruikt bij het behandelen van problemen met organen die bijschildklieren worden genoemd. De bijschildklieren zijn vier kleine klieren in de hals, bij de schildklier, die het bijschildklierhormoon (PTH) produceren. Mimpara wordt gebruikt: â¢ voor het behandelen van secundaire hyperparathyroÃ¯die bij patiÃ«nten met nierziekte op dialyse. â¢ voor het verlagen van hoge calciumspiegels in het bloed (hypercalciÃ«mie) bij patiÃ«nten met kanker van de bijschildklier. â¢ voor het verlagen van hoge calciumspiegels in het bloed (hypercalciÃ«mie) bij patiÃ«nten met primaire hyperparathyroÃ¯die die na verwijdering van de bijschildklieren nog steeds hoge calciumspiegels hebben of waarbij verwijdering van de bijschildklier niet mogelijk is. Bij primaire en secundaire hyperparathyroÃ¯die wordt teveel PTH geproduceerd door de bijschildklieren. Dit kan calciumverlies in de botten veroorzaken, wat kan leiden tot botpijn en breuken, problemen met hart en bloedvaten, nierstenen, psychische aandoeningen en coma. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIMPARA INNEEMT Neem Mimpara niet in: â¢ Neem Mimpara NIET in als u allergisch (overgevoelig) bent voor cinacalcet of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Mimpara. 59 Wees extra voorzichtig met Mimpara: Vertel uw arts, voordat u start met het nemen van Mimpara, als u een van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad â¢ toevallen (stuipen of convulsies). Het risico op toevallen is groter indien u deze eerder heeft gehad; â¢ Leverproblemen. Vertel uw arts, tijdens behandeling met Mimpara â¢ als u begint of stopt met roken, omdat dit invloed kan hebben op de werking van Mimpara. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Informeer uw arts wanneer u de volgende geneesmiddelen gebruikt. Deze kunnen de werking van Mimpara beÃ¯nvloeden: â¢ geneesmiddelen voor behandeling van huid- en schimmelinfecties (ketoconazol, itraconazol en voriconazol); â¢ antibiotica voor behandeling van bacteriÃ«le infecties (telithromycine en rifampicine); â¢ geneesmiddelen voor behandeling van HIV infectie en AIDS (ritonavir). Mimpara kan de werking van het volgende beÃ¯nvloeden: â¢ geneesmiddelen voor behandeling van depressie (amitriptyline, desipramine, nortriptyline clomipramine en fluvoxamine); â¢ geneesmiddelen voor behandeling van hartritmestoornissen (flecainide en propafenon); â¢ geneesmiddelen voor behandeling van hoge bloeddruk (metoprolol indien gebruikt bij hartfalen); â¢ antibiotica voor behandeling van bacteriÃ«le infecties (ciprofloxacine). Inname van Mimpara met voedsel en drank Mimpara dient tijdens of kort na de maaltijd ingenomen te worden. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts altijd als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden. Mimpara is niet getest bij zwangere vrouwen. In het geval van een zwangerschap kan uw arts besluiten de behandeling aan te passen omdat Mimpara schade kan toebrengen aan de foetus. Het is niet bekend of Mimpara wordt uitgescheiden in moedermelk. Uw arts zal met u overleggen of u dient te stoppen met het geven van borstvoeding of met de behandeling met Mimpara. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Mimpara zou geen invloed hebben op uw vermogen om auto te rijden en machines te bedienen. Echter, geadviseerd wordt om hiermee te wachten totdat u weet hoe u zich voelt nadat u Mimpara heeft ingenomen. 60 Als u sommige suikers slecht of niet verdraagt Wanneer uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers slecht of niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts alvorens dit geneesmiddel in te nemen. 3. HOE WORDT MIMPARA INGENOMEN Kinderen onder de 18 jaar mogen Mimpara niet nemen. Volg bij het innemen van Mimpara nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Uw arts zal u vertellen hoeveel Mimpara u moet innemen. Mimpara moet tijdens of kort na de maaltijd oraal worden ingenomen. De tabletten moeten heel worden ingenomen en mogen niet gedeeld worden. Uw arts zal gedurende uw behandeling regelmatig bloedmonsters nemen om uw voortgang te volgen en zal uw dosis indien nodig aanpassen. Wat u moet doen als u wordt behandeld voor secundaire hyperparathyroÃ¯die De gebruikelijke startdosis voor Mimpara is 30 mg (Ã©Ã©n tablet) eenmaal daags. Wat u moet doen als u wordt behandeld voor bijschildklierkanker of primaire hyperparathyroÃ¯die De gebruikelijke startdosis voor Mimpara is 30 mg (Ã©Ã©n tablet) tweemaal daags. Wat u moet doen wanneer u meer van Mimpara heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u meer Mimpara heeft ingenomen dan u zou mogen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Wat u moet doen als u bent vergeten Mimpara in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u vergeten bent een dosis Mimpara in te nemen, dient u uw volgende dosis op het normale tijdstip in te nemen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mimpara bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 personen die Mimpara innemen): â¢ misselijkheid en braken, deze bijwerkingen zijn gewoonlijk zeer mild en zijn van korte duur. Vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen die Mimpara innemen): â¢ duizeligheid â¢ verdoofd gevoel of tintelingen (paresthesie) â¢ gebrek aan eetlust (anorexia) 61 â¢ spierpijn (myalgie) â¢ gevoel van zwakte (asthenie) â¢ huiduitslag â¢ verlaagde testosteronspiegel Soms voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 1000 personen die Mimpara innemen): â¢ convulsies â¢ indigestie (dyspepsie) â¢ diarree â¢ allergische reactie (overgevoeligheid) Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Vertel het onmiddellijk aan uw dokter als u een verdoofd gevoel of tinteling rond de mond, spierpijn of kramp en toevallen ervaart. Dit kunnen tekenen zijn dat uw calciumspiegel te laag is (hypocalciÃ«mie). Bij een zeer beperkt aantal patiÃ«nten met hartfalen verergerde het hartfalen na inname van cinacalcet. Lage bloeddruk (hypotensie) werd ook waargenomen bij een zeer beperkt aantal van deze patiÃ«nten. Gezien het kleine aantal gevallen dat is opgetreden, is het niet bekend of deze te wijten zijn aan Mimpara of niet. 5. HOE BEWAART U MIMPARA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur. Gebruik Mimpara niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de doordrukstrip na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. (of) Gebruik Mimpara niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de fles. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mimpara Het werkzame bestanddeel is cinacalcet. Elke filmomhulde tablet bevat 30 mg, 60 mg of 90 mg cinacalcet (als hydrochloride). De andere bestanddelen zijn: â¢ Gepregelatineerd maÃ¯szetmeel â¢ Microkristallijne cellulose â¢ Povidon â¢ Crospovidon â¢ Magnesiumstearaat â¢ Watervrij colloÃ¯daal siliciumdioxide De tabletten zijn omhuld met: 62 â¢ Carnaubawas â¢ Opadry groen (bevat lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide (E 171), glyceroltriacetaat, FD & C Blue (E 132), ijzeroxidegeel (E 172)) â¢ Opadry transparant (bevat hypromellose, macrogol) De drukinkt bevat: schellakglazuur, ijzeroxidezwart (E 172). Hoe ziet Mimpara er uit en wat is de inhoud van de verpakking Mimpara is een licht-groene filmomhulde tablet. Ze hebben een ovale vorm en hebben als opdruk â 30â, â 60â of â 90 aan de ene zijde en â Amgenâ aan de andere zijde. Mimpara is beschikbaar in blisters met 30 mg, 60 mg of 90 mg filmomhulde tabletten. Elk blisterpak bevat 14, 28 of 84 tabletten in een doos. Mimpara is beschikbaar in flessen met 30 mg, 60 mg of 90 mg filmomhulde tabletten in een doos. Elke fles bevat 30 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/TÃ©l: +32 (0)2 7752711 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/TÃ©l: +32 (0)2 7752711 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑÐ°ÑÐ½ ÐÐµÐ´Ð¸ÐºÐ°Ð» ÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: + 359(2) 8080711 MagyarorszÃ¡g Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Ä eskÃ¡ republika Amgen s.r.o Tel: +420 2 21 773 500 Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: 31 (0) 76 5732500 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500 Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0) 76 5732500 Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960 Norge Amgen AB Tel:+47 23308000 Eesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: + 372 5125 501 Ãsterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217 63 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Genesis Pharma S.A. Î¤Î·Î».: +30 210 8771500 Polska Amgen Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 EspaÃ±a Amgen S.A. Tel: +34 93 600 19 00 Portugal AMGEN BiofarmacÃªutica, Lda. Tel: +351 21 4220550 France Amgen S.A.S TÃ©l: +33 (0)1 40 88 27 00 RomÃ¢nia Mediplus Exim SRL Tel: +4021 301 74 74 Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 1 585 1767 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456 Italia Amgen DompÃ© S.p.A. Tel: +39 02 6241121 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 KÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Î¤Î·Î».: +357 22 76 99 46 Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 Latvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: + 371 29284 807 United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. + 370 6983 6600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 64	human medication	mimpara
European Medicines Agency EMEA/H/C/134 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MIRAPEXIN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Mirapexin? Mirapexin is een geneesmiddel dat de werkzame stof pramipexol in de vorm van een base bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (rond: 0,088, 0,7 en 1,1 mg; ovaal: 0,18 en 0,35 mg). Wanneer wordt Mirapexin voorgeschreven? Mirapexin wordt gebruikt ter behandeling van de verschijnselen van de onderstaande aandoeningen: â¢ de ziekte van Parkinson, een progressieve hersenenaandoening die bevingen, trage beweging en spierstijfheid veroorzaakt. Mirapexin kan alleen of in combinatie met levodopa (een ander geneesmiddel tegen de ziekte van Parkinson) worden gebruikt in elk stadium van de ziekte, met inbegrip van de latere stadia, wanneer levodopa minder effectief wordt; â¢ matig tot ernstig restlesslegssyndroom, een aandoening waarbij de patiÃ«nt een niet te onderdrukken aandrang heeft om de benen te bewegen om onaangename, pijnlijke of vreemde gewaarwordingen in het lichaam tegen te gaan, doorgaans â s nachts. Mirapexin wordt gebruikt wanneer er geen specifieke oorzaak van de aandoening kan worden vastgesteld. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Mirapexin gebruikt? De Mirapexin-tabletten moeten met water worden doorgeslikt, met of zonder voedsel. Voor de ziekte van Parkinson is de aanvangsdosis 0,088 mg driemaal daags. De dosis moet elke vijf tot zeven dagen worden verhoogd tot de verschijnselen onder controle zijn zonder dat er bijwerkingen optreden die niet te verdragen zijn. De maximale dagelijkse dosis bedraagt driemaal daags 1,1 mg. Mirapexin moet minder vaak worden toegediend bij patiÃ«nten die problemen met hun nieren hebben. Als de behandeling om welke reden dan ook wordt stopgezet, moet de dosis geleidelijk aan worden afgebouwd. Voor het restlesslegssyndroom moet Mirapexin eenmaal daags, twee tot drie uur voor het slapengaan worden ingenomen. De aanbevolen aanvangsdosis is 0,088 mg, maar deze kan, indien nodig, elke vier tot zeven dagen worden verhoogd tot maximaal 0,54 mg om de verschijnselen verder te verminderen. De respons van de patiÃ«nt en de noodzaak van verdere behandeling moeten na drie maanden worden beoordeeld. Zie de bijsluiter voor verdere informatie. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe werkt Mirapexin? De werkzame stof in Mirapexin, pramipexol, is een dopamineagonist, die de werking van dopamine nabootst. Dopamine is een boodschapperstof in de delen van de hersenen die beweging en coÃ¶rdinatie aansturen. Bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson beginnen de cellen die dopamine produceren, af te sterven en neemt de hoeveelheid dopamine in de hersenen af. De patiÃ«nten verliezen geleidelijk aan het vermogen om hun bewegingen betrouwbaar te controleren. Pramipexol stimuleert de hersenen zoals dopamine dat zou doen, zodat de patiÃ«nt zijn bewegingen kan controleren en minder klachten en verschijnselen van de ziekte van Parkinson heeft, zoals bevingen, stijfheid en traagheid van de bewegingen. Het is niet geheel duidelijk hoe pramipexol werkt bij het restlesslegssyndroom. Het syndroom zou worden veroorzaakt door problemen in de manier waarop dopamine in de hersenen werkt, wat door pramipexol gecorrigeerd zou kunnen worden. Hoe is Mirapexin onderzocht? Bij de ziekte van Parkinson is Mirapexin bestudeerd in vijf belangrijke onderzoeken waaraan 1 546 patiÃ«nten deelnamen. In vier onderzoeken werd de werking van Mirapexin vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling): Ã©Ã©n onderzoek met 360 patiÃ«nten met de ziekte in een verder gevorderd stadium die al levodopa gebruikten waarvan het effect begon af te nemen, en drie onderzoeken met in totaal 886 patiÃ«nten met de ziekte in een vroeg stadium die geen levodopa kregen. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in scores voor en na behandeling verkregen met een standaardvragenlijst die gebruikt wordt om de ernst van de ziekte van Parkinson te meten. In het vijfde onderzoek werden de effecten van Mirapexin vergeleken met die van levodopa bij 300 patiÃ«nten met de ziekte in een vroeg stadium. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het deel van de patiÃ«nten met motorische verschijnselen (problemen met beweging). In alle onderzoeken werden de doses Mirapexin in zes tot tien weken geleidelijk verhoogd alvorens een vaste dosis werd gehandhaafd. Mirapexin is ook bestudeerd in twee belangrijke onderzoeken met patiÃ«nten met het restlesslegssyndroom. Aan het eerste namen 344 patiÃ«nten deel en hierin werden de effecten van drie doses Mirapexin vergeleken met die van placebo. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verbetering van de verschijnselen tussen het begin en het eind van het onderzoek, zoals bepaald aan de hand van twee standaardbeoordelingsschalen. Aan het laatste onderzoek namen 150 patiÃ«nten deel die Mirapexin zes maanden lang gebruikten. Hierin werden de effecten vergeleken van voortzetting van de behandeling met Mirapexin of overschakeling op placebo. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de gemeten tijd tot aan verergering van de verschijnselen. Welke voordelen bleek Mirapexin tijdens de studies te hebben? In het onderzoek met patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium vertoonden patiÃ«nten die Mirapexin gebruikten sterkere verbeteringen na behandeling met een vaste dosis gedurende 24 weken dan degenen die placebo kregen. Soortgelijke resultaten werden waargenomen in de eerste drie onderzoeken naar de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium, met sterkere verbeteringen na 4 of 24 weken. In vergelijking met levodopa waren er na 21 maanden met Mirapexin minder patiÃ«nten met motorische verschijnselen: 28% van de patiÃ«nten die Mirapexin gebruikten (42 op een totaal van 151), hadden verschijnselen tegenover 51% van de patiÃ«nten die levodopa gebruikten (76 op een totaal van 150). In het eerste onderzoek naar het restlesslegssyndroom vertoonden patiÃ«nten die Mirapexin gebruikten een daling in de symptoomscores van 12,8 tot 14,0 punten na 12 weken, tegenover een daling met 9,3 punten bij patiÃ«nten die placebo kregen. Bij aanvang van het onderzoek bedroegen de scores ongeveer 23 punten. Het verschil tussen placebo en Mirapexin was na vier weken het grootst, waarna het verschil afnam. Er waren ook meer patiÃ«nten die Mirapexin gebruikten, die een verbetering van de verschijnselen vertoonden. De resultaten van het andere onderzoek waren onvoldoende om de werkzaamheid op lange termijn van Mirapexin te bewijzen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Mirapexin in? De meest voorkomende bijwerking van Mirapexin (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is misselijkheid (zich onwel voelen). Bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson waren andere bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) duizeligheid, dyskinesie (moeite om 2/3 bewegingen te controleren), somnolentie (slaperigheid) en hypotensie (lage bloeddruk). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Mirapexin. Mirapexin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor pramipexol of voor een van de andere bestanddelen. Waarom is Mirapexin goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Mirapexin alleen of in combinatie met levodopa groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van de klachten en verschijnselen van idiopathische (met onbekende oorzaak) ziekte van Parkinson en voor de behandeling van matig tot ernstig idiopathisch restlesslegssyndroom in doseringen tot maximaal 0,54 mg in de vorm van een base. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Mirapexin. Overige informatie over Mirapexin: De Europese Commissie heeft op 23 februari 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Mirapexin verleend aan de firma Boehringer Ingelheim International GmbH. Deze vergunning werd op 23 februari 2003 en op 23 februari 2008 verlengd. De houder van de handelsvergunning is Boehringer Ingelheim International. Klik hier voor het volledige EPAR voor Mirapexin. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008. 3/3 EU-nummers Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/97/051/001 Mirapexin 0.088 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC) 30 tabletten EU/1/97/051/002 Mirapexin 0.088 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC) 100 tabletten EU/1/97/051/003 Mirapexin 0.18 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC) 30 tabletten EU/1/97/051/004 Mirapexin 0.18 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC) 100 tabletten EU/1/97/051/005 Mirapexin 0.7 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC) 30 tabletten EU/1/97/051/006 Mirapexin 0.7 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC) 100 tabletten EU/1/97/051/009 Mirapexin 1.1 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC) 30 tabletten EU/1/97/051/010 Mirapexin 1.1 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC) 100 tabletten EU/1/97/051/011 Mirapexin 1.1 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC) 30 tabletten EU/1/97/051/012 Mirapexin 1.1 mg Tablet Oraal gebruik Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC) 100 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten bevatten 0,088 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,125 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]). Let op: In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zout vorm. Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Alle tabletten zijn wit en bevatten een code. Sterkte (mg zout) 0,125 0,25 0,5 1,0 1,5 Uiterlijk plat, rond, 6 mm diameter, geen breukgleuf plat, ovaal, 7,86 x 5,63 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, ovaal, 10,59 x 7,59 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 9 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 11 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van de 0,088/0,125 mg tablet) 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties MIRAPEXIN is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutische effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen). MIRAPEXIN is geÃ¯ndiceerd als symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom in doseringen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) (zie rubriek 4.2). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend. Aanvang van de behandeling: Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd, te beginnen met een aanvangsdosering van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd. Zolang de 2 patiÃ«nten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Oplopend doseringsschema MIRAPEXIN Week Dosis (mg base) Totale dagdosering (mg base) Dosis (mg zout) Totale dagdosering (mg zout) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 0,375 0,75 1,50 Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling: De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4.5 mg van het zout) per dag te liggen. In de drie belangrijkste studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout). Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiÃ«nten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout). In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiÃ«nten waarbij een reductie van de hoeveelheid levodopa wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met MIRAPEXIN, afhankelijk van de reactie van de individuele patiÃ«nt. Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout). Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling: Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring. Dat wil dus zeggen wanneer de creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van MIRAPEXIN met 30% te worden verlaagd. De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de 3 creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis indien de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassing van de dosis in patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van MIRAPEXIN is echter niet onderzocht. Restless Legs Syndroom De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De aanbevolen aanvangsdosering van MIRAPEXIN is 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) eenmaal daags 2-3 uur voor het naar bed gaan. Bij patiÃ«nten die aanvullende symptomatische verlichting behoeven kan de dosis elke 4-7 dagen verhoogd worden tot een maximum van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag (zoals aangegeven in de onderstaande tabel). Doseringsschema van MIRAPEXIN Titratie Stap Eenmaal daagse avond dosis (mg van de base) Eenmaal daagse avond dosis (mg van het zout) 1 2 * 3 * 4 * * indien nodig 0,088 0,18 0,35 0,54 0,125 0,25 0,50 0,75 Omdat de effectiviteit van MIRAPEXIN op lange termijn bij de behandeling van RLS niet voldoende is getest, dient de respons van de patiÃ«nt na 3 maanden te worden geÃ«valueerd en dient de noodzaak voor voortzetting van de behandeling te worden overwogen. Als de behandeling wordt onderbroken gedurende meer dan een paar dagen dient opnieuw met behulp van een stapsgewijs oplopend doseringsschema zoals hierboven staat beschreven te worden gestart. Staken van de behandeling Omdat de dagelijkse dosis voor de behandeling van het Restless Legs Syndroom niet boven de 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) MIRAPEXIN uitkomt, kan de behandeling gestopt worden zonder af te bouwen. Rebound (verslechtering van symptomen na abrupt stoppen met de behandeling) kan niet worden uitgesloten. Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 20 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Het gebruik van MIRAPEXIN bij hemodialyse patiÃ«nten, of bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie, is niet onderzocht. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassing van de dosis bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. Dosering bij kinderen en adolescenten MIRAPEXIN wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 4 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van MIRAPEXIN aan patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiÃ«ntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2. Hallucinaties Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-agonisten en levodopa. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. Dyskinesie In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie met MIRAPEXIN. Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd. Plotseling opkomen van slaap en slaperigheid MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld. PatiÃ«nten moeten hierover worden geÃ¯nformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. PatiÃ«nten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubriek 4.7 en 4.8). Stoornissen in de impulsbeheersing en dwangmatig gedrag Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder MIRAPEXIN, voor de Ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten en (thuis)verzorgers dienen zich er dan ook van bewust te zijn dat andere gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen en dwangmatig winkelen kunnen optreden. Vermindering van de dosis / geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden. PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel opweegt tegen de risicoâ s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Controle van de ogen Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren. Ernstige cardiovasculaire aandoeningen Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie. Maligne neuroleptisch syndroom Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken van een dopaminerge behandeling (zie rubriek 4.2). Augmentatie Berichten in de literatuur wijzen erop dat de behandeling van het Restless Legs Syndroom met doparminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie. De augmentatie heeft betrekking op het 5 eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten. De gecontroleerde studies naar MIRAPEXIN bij patiÃ«nten met het Restless Legs Syndroom duurden over het algemeen niet lang genoeg om het fenomeen van augmentatie voldoende vast te leggen. De frequentie van augmentatie na langer gebruik van MIRAPEXIN en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Plasma eiwitbinding Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens. Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beÃ¯nvloeden, zijn daarom niet aannemelijk. Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geÃ«limineerd, is de kans op een interactie gering. Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht. Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Remmers/competitieve stoffen van het actieve renale eliminatie systeem Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantadine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat. Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met MIRAPEXIN worden gegeven. Combinatie met levodopa Als MIRAPEXIN in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van MIRAPEXIN wordt verhoogd. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol. Antipsychotica Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3). MIRAPEXIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus. Omdat behandeling met MIRAPEXIN de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding van MIRAPEXIN in de moedermelk is niet onderzocht bij vrouwen. In ratten bleek de concentratie van aan de werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma. Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient MIRAPEXIN indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen 6 MIRAPEXIN kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beÃ¯nvloeden. Hallucinaties en slaperigheid kunnen voor komen. PatiÃ«nten die met MIRAPEXIN worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geÃ¯nstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn. (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8) 4.8 Bijwerkingen Verwachte bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van MIRAPEXIN: abnormale dromen, geheugenverlies, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit en pathologisch gokken; verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hyperfagie, hypotensie, slapeloosheid, libidostoornissen, misselijkheid, paranoia, perifeer oedeem, jeuk, uitslag en andere overgevoeligheden; rusteloosheid, slaperigheid, plotseling opkomen van slaap, syncope, visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte, overgeven, gewichtsafname, gewichtstoename. Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebo-gecontroleerde trials, met totaal 1923 patiÃ«nten behandeld met MIRAPEXIN en 1354 patiÃ«nten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen. 63% van de patiÃ«nten uit de MIRAPEXIN groep en 52% van de patiÃ«nten uit de placebo groep meldden ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in de placebo-gecontroleerde trials bij de ziekte van Parkinson en Restless Legs Syndroom. De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan, zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 0,1% of meer van de patiÃ«nten die met MIRAPEXIN werden behandeld en die significant vaker werden gemeld bij de MIRAPEXIN groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien. De meerderheid van de veelvoorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij voortzetten van de behandeling. Per orgaansysteem worden bijwerkingen vermeld naar frequentie (aantal patiÃ«nten die naar verwachting de reactie doormaken), volgens onderstaande indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Ziekte van Parkinson, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (â¥ 5%) bijwerkingen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld bij de behandeling met MIRAPEXIN dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie. Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als MIRAPEXIN te snel getritreerd wordt. Tabel 1: Ziekte van Parkinson Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen Bijwerking Vaak abnormale dromen, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen; verwardheid, hallucinaties, slapeloosheid, rusteloosheid Soms dwangmatig winkelen, waanvoorstellingen, hyperseksualiteit, 7 libidostoornis, paranoia, pathologisch gokken Onbekend eetaanvallen, hyperfagie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms duizeligheid, dyskinesie, slaperigheid Geheugenverlies, hoofdpijn hyperkinesie, plotseling opkomen van slaap, syncope Oogaandoeningen Vaak visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte Bloedvataandoeningen Zeer vaak hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak misselijkheid obstipatie, overgeven Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, jeuk, uitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen Vaak vermoeidheid, perifeer oedeem Onderzoeken Vaak Soms gewichtsafname gewichtstoename 8 Restless Legs Syndroom, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (â¥ 5%) bijwerkingen bij patiÃ«nten met Restless Legs Syndroom die behandeld werden met MIRAPEXIN waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiÃ«nten behandeld met MIRAPEXIN (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7% en 7,3%). Tabel 2: Restless Legs Syndroom Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen Bijwerking Vaak Soms Onbekend Zenuwstelselaandoeningen abnormale dromen, slapeloosheid verwardheid, hallucinaties, libidostoornis gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit, en pathologisch gokken; waanvoorstellingen, hyperfagie, paranoia, Vaak Soms Onbekend Oogaandoeningen duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid plotseling opkomen van slaap, syncope geheugenverlies, dyskinesie, hyperkinesie Soms Bloedvataandoeningen visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte Soms hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak misselijkheid obstipatie, overgeven Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, jeuk, uitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen Vaak Soms vermoeidheid perifeer oedeem Onderzoeken Soms gewichtsafname, gewichtstoename Slaperigheid MIRAPEXIN wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4.4. Libido veranderingen MIRAPEXIN kan geassocieerd worden met libido veranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)). Stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen Van patiÃ«nten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder MIRAPEXIN, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen. Over het algemeen was dit reversibel na verlaging van de dosis of beÃ«indiging van de behandeling. Zie ook rubriek 4.4. In een cross-sectionele, retrospectieve screening en case-control onderzoek onder 3090 patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vertoonden 13,6% van alle patiÃ«nten die een dopaminerge of niet- dopaminerge behandeling kregen, symptomen van stoornissen in de impulsbeheersing gedurende de afgelopen zes maanden. Waarneembare uitingen bestonden uit pathologisch gokken, dwangmatig winkelen, eetaanvallen, en dwangmatig seksueel gedrag (hyperseksualiteit). Mogelijke onafhankelijke risicofactoren voor stoornissen in de impulsbeheersing zijn dopaminerge behandelingen en hogere 9 doses van dopaminerge behandeling, jongere leeftijd (â¤ 65 jaar), niet getrouwd zijn en zelf gemelde familiegeschiedenis van gokgedrag. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering. De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist. Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centraal zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geÃ¯ndiceerd zijn. Voor behandeling van een overdosis kunnen algemene ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC-code N04BC05. Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiÃ«le affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit. Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt. Het werkingsmechanisme van pramipexol bij de behandeling van het Restless Legs Syndroom is niet bekend. Neurofarmacologisch bewijs duidt op betrokkenheid van het primaire dopaminerge systeem. Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden. Klinische studies bij de ziekte van Parkinson MIRAPEXIN verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson. Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiÃ«nten in de Hoehn en Yahr fases I - IV. Van deze patiÃ«nten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties. In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van MIRAPEXIN gedurende ongeveer 6 maanden aan. In open, vervolg- onderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit. In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa. Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoÃ¶rdinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS- score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger in de titratie fase met pramipexol. Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase. Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Klinische studies bij het Restless Legs Syndroom 10 De werkzaamheid van MIRAPEXIN werd geÃ«valueerd in vier placebo gecontroleerde klinische studies bij ongeveer 1000 patiÃ«nten met matig tot zeer ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom. Werkzaamheid werd aangetoond in gecontroleerde studies bij patiÃ«nten die gedurende 12 weken behandeld werden. Aanhoudende effectiviteit is niet voldoende onderzocht. De gemiddelde verandering van de uitgangswaarden in de Restless Legs Syndrome Rating Scale (RLSRS) en de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) waren de primaire werkzaamheid uitkomstwaarden. Voor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de pramipexol dosisgroepen 0,25 mg, 0,5 mg en 0,75 mg in vergelijking met placebo. Na 12 weken van behandeling verbeterde de uitgangswaarde van de RLSRS score van 23,5 naar 14,1 punten voor placebo en van 23,4 naar 9,4 punten voor pramipexol (doseringen gecombineerd). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil was -4,3 punten (BI 95% -6,4; - 2,1 punten, p - waarde < 0,0001). CGI-I responders percentages (verbeterd, zeer sterk verbeterd) waren 51,2% en 72,0% voor placebo en pramipexol respectievelijk (verschil 20% BI 95%: 8,1%; 31,8%, p < 0,0005). Werkzaamheid werd al gezien met 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) per dag na de eerste behandelingsweek. In een placebo gecontroleerde polysomnografie studie gedurende 3 weken reduceerde MIRAPEXIN significant het aantal periodieke ledemaatbewegingen gedurende de tijd die in bed werd doorgebracht (PLMS). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasma spiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt. De snelheid van absorptie neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beÃ¯nvloed. Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasma spiegels. De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasma spiegels). Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute. Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen. De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatie halfwaardetijd (tÂ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Studies naar de toxiciteit van herhaaldelijk toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen. In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen. Bij de aap werd duidelijk een tendens naar hypotensie, gezien. Het potentiÃ«le effect van pramipexol op de voorplanting is onderzocht in ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder. Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de nadelige effecten van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. 11 Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieÃ«n van de Leydig cellen en adenomen. Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol. Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens. In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten. Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol, maÃ¯szetmeel, colloidaal kiezelzuur (watervrij), povidon K 25, magnesiumstearaat. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30 Â° C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 10 tabletten in aluminium doordrukstrips Doosje met 3 of 10 doordrukstrips (30 of 100 tabletten). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/001-002 12 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 23 februari 1998 Datum van hernieuwing van de vergunning: 23 februari 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 13 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,18 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING MIRAPEXIN 0,18 mg tabletten bevatten 0,18 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,25 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]). Let op: In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zout vorm. Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Alle tabletten zijn wit en bevatten een code. Sterkte (mg zout) 0,125 0,25 0,5 1,0 1,5 Uiterlijk plat, rond, 6 mm diameter, geen breukgleuf plat, ovaal, 7,86 x 5,63 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, ovaal, 10,59 x 7,59 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 9 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 11 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van de 0,088/0,125 mg tablet) 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties MIRAPEXIN is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutische effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen). MIRAPEXIN is geÃ¯ndiceerd als symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom in doseringen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) (zie rubriek 4.2). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend. Aanvang van de behandeling: Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd, te beginnen met een aanvangsdosering van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd. Zolang de 14 patiÃ«nten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Oplopend doseringsschema MIRAPEXIN Week Dosis (mg base) Totale dagdosering (mg base) Dosis (mg zout) Totale dagdosering (mg zout) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 0,375 0,75 1,50 Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling: De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4.5 mg van het zout) per dag te liggen. In de drie belangrijkste studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout). Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiÃ«nten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout). In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiÃ«nten waarbij een reductie van de hoeveelheid levodopa wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met MIRAPEXIN, afhankelijk van de reactie van de individuele patiÃ«nt. Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout). Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling: Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring. Dat wil dus zeggen wanneer de creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van MIRAPEXIN met 30% te worden verlaagd. De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de 15 creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis indien de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassing van de dosis in patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van MIRAPEXIN is echter niet onderzocht. Restless Legs Syndroom De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De aanbevolen aanvangsdosering van MIRAPEXIN is 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) eenmaaldaags 2-3 uur voor het naar bed gaan. Bij patiÃ«nten die aanvullende symptomatische verlichting behoeven kan de dosis elke 4-7 dagen verhoogd worden tot een maximum van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag (zoals aangegeven in de onderstaande tabel). Doseringsschema van MIRAPEXIN Titratie Stap Eenmaal daagse avond dosis (mg van de base) Eenmaal daagse avond dosis (mg van het zout) 1 2 * 3 * 4 * * indien nodig 0,088 0,18 0,35 0,54 0,125 0,25 0,50 0,75 Omdat de effectiviteit van MIRAPEXIN op lange termijn bij de behandeling van RLS niet voldoende is getest, dient de respons van de patiÃ«nt na 3 maanden te worden geÃ«valueerd en dient de noodzaak voor voortzetting van de behandeling te worden overwogen. Als de behandeling wordt onderbroken gedurende meer dan een paar dagen dient opnieuw met behulp van een stapsgewijs oplopend doseringsschema zoals hierboven staat beschreven te worden gestart. Staken van de behandeling Omdat de dagelijkse dosis voor de behandeling van het Restless Legs Syndroom niet boven de 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) MIRAPEXIN uitkomt, kan de behandeling gestopt worden zonder af te bouwen. Rebound (verslechtering van symptomen na abrupt stoppen met de behandeling) kan niet worden uitgesloten. Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 20 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Het gebruik van MIRAPEXIN bij hemodialyse patiÃ«nten, of bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie, is niet onderzocht. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassing van de dosis bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. Dosering bij kinderen en adolescenten MIRAPEXIN wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 16 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van MIRAPEXIN aan patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiÃ«ntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2. Hallucinaties Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-agonisten en levodopa. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. Dyskinesie In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie met MIRAPEXIN. Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd. Plotseling opkomen van slaap en slaperigheid MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld. PatiÃ«nten moeten hierover worden geÃ¯nformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. PatiÃ«nten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubriek 4.7 en 4.8). Stoornissen in de impulsbeheersing en dwangmatig gedrag Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder MIRAPEXIN, voor de Ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten en (thuis)verzorgers dienen zich er dan ook van bewust te zijn dat andere gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen en dwangmatig winkelen kunnen optreden. Vermindering van de dosis / geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden. PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel opweegt tegen de risicoâ s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Controle van de ogen Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren. Ernstige cardiovasculaire aandoeningen Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie. Maligne neuroleptisch syndroom Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken van een dopaminerge behandeling (zie rubriek 4.2). Augmentatie Berichten in de literatuur wijzen erop dat de behandeling van het Restless Legs Syndroom met doparminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie. De augmentatie heeft betrekking op het 17 eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten. De gecontroleerde studies naar MIRAPEXIN bij patiÃ«nten met het Restless Legs Syndroom duurden over het algemeen niet lang genoeg om het fenomeen van augmentatie voldoende vast te leggen. De frequentie van augmentatie na langer gebruik van MIRAPEXIN en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Plasma eiwitbinding Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens. Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beÃ¯nvloeden, zijn daarom niet aannemelijk. Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geÃ«limineerd, is de kans op een interactie gering. Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht. Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Remmers/competitieve stoffen van het actieve renale eliminatie systeem Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantadine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat. Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met MIRAPEXIN worden gegeven. Combinatie met levodopa Als MIRAPEXIN in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van MIRAPEXIN wordt verhoogd. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol. Antipsychotica Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3). MIRAPEXIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus. Omdat behandeling met MIRAPEXIN de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding van MIRAPEXIN in de moedermelk is niet onderzocht bij vrouwen. In ratten bleek de concentratie van aan de werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma. Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient MIRAPEXIN indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen 18 MIRAPEXIN kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beÃ¯nvloeden. Hallucinaties en slaperigheid kunnen voor komen. PatiÃ«nten die met MIRAPEXIN worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geÃ¯nstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn. (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8) 4.8 Bijwerkingen Verwachte bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van MIRAPEXIN: abnormale dromen, geheugenverlies, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit en pathologisch gokken; verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hyperfagie, hypotensie, slapeloosheid, libidostoornissen, misselijkheid, paranoia, perifeer oedeem, jeuk, uitslag en andere overgevoeligheden; rusteloosheid, slaperigheid, plotseling opkomen van slaap, syncope, visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte, overgeven, gewichtsafname, gewichtstoename. Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebo-gecontroleerde trials, met totaal 1923 patiÃ«nten behandeld met MIRAPEXIN en 1354 patiÃ«nten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen. 63% van de patiÃ«nten uit de MIRAPEXIN groep en 52% van de patiÃ«nten uit de placebo groep meldden ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in de placebo-gecontroleerde trials bij de ziekte van Parkinson en Restless Legs Syndroom. De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan, zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 0,1% of meer van de patiÃ«nten die met MIRAPEXIN werden behandeld en die significant vaker werden gemeld bij de MIRAPEXIN groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien. De meerderheid van de veelvoorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij voortzetten van de behandeling. Per orgaansysteem worden bijwerkingen vermeld naar frequentie (aantal patiÃ«nten die naar verwachting de reactie doormaken), volgens onderstaande indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Ziekte van Parkinson, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (â¥ 5%) bijwerkingen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld bij de behandeling met MIRAPEXIN dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie. Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als MIRAPEXIN te snel getritreerd wordt. Tabel 1: Ziekte van Parkinson Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen Bijwerking Vaak abnormale dromen, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen; verwardheid, hallucinaties, slapeloosheid, rusteloosheid Soms dwangmatig winkelen, waanvoorstellingen, hyperseksualiteit, 19 libidostoornis, paranoia, pathologisch gokken Onbekend eetaanvallen, hyperfagie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms duizeligheid, dyskinesie, slaperigheid Geheugenverlies, hoofdpijn hyperkinesie, plotseling opkomen van slaap, syncope Oogaandoeningen Vaak visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte Bloedvataandoeningen Zeer vaak hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak misselijkheid obstipatie, overgeven Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, jeuk, uitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen Vaak vermoeidheid, perifeer oedeem Onderzoeken Vaak Soms gewichtsafname gewichtstoename 20 Restless Legs Syndroom, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (â¥ 5%) bijwerkingen bij patiÃ«nten met Restless Legs Syndroom die behandeld werden met MIRAPEXIN waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiÃ«nten behandeld met MIRAPEXIN (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7% en 7,3%). Tabel 2: Restless Legs Syndroom Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen Bijwerking Vaak Soms Onbekend Zenuwstelselaandoeningen abnormale dromen, slapeloosheid verwardheid, hallucinaties, libidostoornis gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit, en pathologisch gokken; waanvoorstellingen, hyperfagie, paranoia, Vaak Soms Onbekend Oogaandoeningen duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid plotseling opkomen van slaap, syncope geheugenverlies, dyskinesie, hyperkinesie Soms Bloedvataandoeningen visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte Soms hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak misselijkheid obstipatie, overgeven Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, jeuk, uitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen Vaak Soms vermoeidheid perifeer oedeem Onderzoeken Soms gewichtsafname, gewichtstoename Slaperigheid MIRAPEXIN wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4.4. Libido veranderingen MIRAPEXIN kan geassocieerd worden met libido veranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)). Stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen Van patiÃ«nten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder MIRAPEXIN, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen. Over het algemeen was dit reversibel na verlaging van de dosis of beÃ«indiging van de behandeling. Zie ook rubriek 4.4. In een cross-sectionele, retrospectieve screening en case-control onderzoek onder 3090 patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vertoonden 13,6% van alle patiÃ«nten die een dopaminerge of niet- dopaminerge behandeling kregen, symptomen van stoornissen in de impulsbeheersing gedurende de afgelopen zes maanden. Waarneembare uitingen bestonden uit pathologisch gokken, dwangmatig winkelen, eetaanvallen, en dwangmatig seksueel gedrag (hyperseksualiteit). Mogelijke onafhankelijke risicofactoren voor stoornissen in de impulsbeheersing zijn dopaminerge behandelingen en hogere 21 doses van dopaminerge behandeling, jongere leeftijd (â¤ 65 jaar), niet getrouwd zijn en zelf gemelde familiegeschiedenis van gokgedrag. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering. De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist. Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centraal zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geÃ¯ndiceerd zijn. Voor behandeling van een overdosis kunnen algemene ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC-code N04BC05. Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiÃ«le affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit. Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt. Het werkingsmechanisme van pramipexol bij de behandeling van het Restless Legs Syndroom is niet bekend. Neurofarmacologisch bewijs duidt op betrokkenheid van het primaire dopaminerge systeem. Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden. Klinische studies bij de ziekte van Parkinson MIRAPEXIN verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson. Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiÃ«nten in de Hoehn en Yahr fases I - IV. Van deze patiÃ«nten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties. In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken de effectiviteit van MIRAPEXIN gedurende ongeveer 6 maanden aan. In open, vervolg- onderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit. In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa. Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoÃ¶rdinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS- score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger in de titratie fase met pramipexol. Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase. Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Klinische studies bij het Restless Legs Syndroom 22 De werkzaamheid van MIRAPEXIN werd geÃ«valueerd in vier placebo gecontroleerde klinische studies bij ongeveer 1000 patiÃ«nten met matig tot zeer ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom. Werkzaamheid werd aangetoond in gecontroleerde studies bij patiÃ«nten die gedurende 12 weken behandeld werden. Aanhoudende effectiviteit is niet voldoende onderzocht. De gemiddelde verandering van de uitgangswaarden in de Restless Legs Syndrome Rating Scale (RLSRS) en de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) waren de primaire werkzaamheid uitkomstwaarden. Voor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de pramipexol dosisgroepen 0,25 mg, 0,5 mg en 0,75 mg in vergelijking met placebo. Na 12 weken van behandeling verbeterde de uitgangswaarde van de RLSRS score van 23,5 naar 14,1 punten voor placebo en van 23,4 naar 9,4 punten voor pramipexol (doseringen gecombineerd). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil was -4,3 punten (BI 95% -6,4; - 2,1 punten, p - waarde < 0,0001). CGI-I responders percentages (verbeterd, zeer sterk verbeterd) waren 51,2% en 72,0% voor placebo en pramipexol respectievelijk (verschil 20% BI 95%: 8,1%; 31,8%, p < 0,0005). Werkzaamheid werd al gezien met 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) per dag na de eerste behandelingsweek. In een placebo gecontroleerde polysomnografie studie gedurende 3 weken reduceerde MIRAPEXIN significant het aantal periodieke ledemaatbewegingen gedurende de tijd die in bed werd doorgebracht (PLMS). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasma spiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt. De snelheid van absorptie neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beÃ¯nvloed. Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasma spiegels. De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasma spiegels). Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute. Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen. De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatie halfwaardetijd (tÂ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Studies naar de toxiciteit van herhaaldelijk toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen. In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen. Bij de aap werd duidelijk een tendens naar hypotensie, gezien. Het potentiÃ«le effect van pramipexol op de voorplanting is onderzocht in ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder. Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de nadelige effecten van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. 23 Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieÃ«n van de Leydig cellen en adenomen. Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol. Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens. In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten. Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol, maÃ¯szetmeel, colloidaal kiezelzuur (watervrij), povidon K 25, magnesiumstearaat. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30 Â° C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 10 tabletten in aluminium doordrukstrips Doosje met 3 of 10 doordrukstrips (30 of 100 tabletten). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/003-004 24 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 23 februari 1998 Datum van hernieuwing van de vergunning: 23 februari 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 25 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,35 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING MIRAPEXIN 0,35 mg tabletten bevatten 0,35 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,5 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]). Let op: In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zout vorm. Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Alle tabletten zijn wit en bevatten een code. Sterkte (mg zout) 0,125 0,25 0,5 1,0 1,5 Uiterlijk plat, rond, 6 mm diameter, geen breukgleuf plat, ovaal, 7,86 x 5,63 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, ovaal, 10,59 x 7,59 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 9 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 11 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van de 0,088/0,125 mg tablet) 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties MIRAPEXIN is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutische effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen). MIRAPEXIN is geÃ¯ndiceerd als symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom in doseringen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) (zie rubriek 4.2). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend. Aanvang van de behandeling: Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd, te beginnen met een aanvangsdosering van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd. Zolang de 26 patiÃ«nten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Oplopend doseringsschema MIRAPEXIN Week Dosis (mg base) Totale dagdosering (mg base) Dosis (mg zout) Totale dagdosering (mg zout) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 0,375 0,75 1,50 Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling: De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4.5 mg van het zout) per dag te liggen. In de drie belangrijkste studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout). Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiÃ«nten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout). In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiÃ«nten waarbij een reductie van de hoeveelheid levodopa wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met MIRAPEXIN, afhankelijk van de reactie van de individuele patiÃ«nt. Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout). Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling: Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring. Dat wil dus zeggen wanneer de creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van MIRAPEXIN met 30% te worden verlaagd. De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de 27 creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis indien de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassing van de dosis in patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van MIRAPEXIN is echter niet onderzocht. Restless Legs Syndroom De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De aanbevolen aanvangsdosering van MIRAPEXIN is 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) eenmaal daags 2-3 uur voor het naar bed gaan. Bij patiÃ«nten die aanvullende symptomatische verlichting behoeven kan de dosis elke 4-7 dagen verhoogd worden tot een maximum van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag (zoals aangegeven in de onderstaande tabel). Doseringsschema van MIRAPEXIN Titratie Stap Eenmaal daagse avond dosis (mg van de base) Eenmaal daagse avond dosis (mg van het zout) 1 2 * 3 * 4 * * indien nodig 0,088 0,18 0,35 0,54 0,125 0,25 0,50 0,75 Omdat de effectiviteit van MIRAPEXIN op lange termijn bij de behandeling van RLS niet voldoende is getest, dient de respons van de patiÃ«nt na 3 maanden te worden geÃ«valueerd en dient de noodzaak voor voortzetting van de behandeling te worden overwogen. Als de behandeling wordt onderbroken gedurende meer dan een paar dagen dient opnieuw met behulp van een stapsgewijs oplopend doseringsschema zoals hierboven staat beschreven te worden gestart. Staken van de behandeling Omdat de dagelijkse dosis voor de behandeling van het Restless Legs Syndroom niet boven de 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) MIRAPEXIN uitkomt, kan de behandeling gestopt worden zonder af te bouwen. Rebound (verslechtering van symptomen na abrupt stoppen met de behandeling) kan niet worden uitgesloten. Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 20 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Het gebruik van MIRAPEXIN bij hemodialyse patiÃ«nten, of bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie, is niet onderzocht. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassing van de dosis bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. Dosering bij kinderen en adolescenten MIRAPEXIN wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 28 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van MIRAPEXIN aan patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiÃ«ntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2. Hallucinaties Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-agonisten en levodopa. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. Dyskinesie In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie met MIRAPEXIN. Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd. Plotseling opkomen van slaap en slaperigheid MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld. PatiÃ«nten moeten hierover worden geÃ¯nformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. PatiÃ«nten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubriek 4.7 en 4.8). Stoornissen in de impulsbeheersing en dwangmatig gedrag Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder MIRAPEXIN, voor de Ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten en (thuis)verzorgers dienen zich er dan ook van bewust te zijn dat andere gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen en dwangmatig winkelen kunnen optreden. Vermindering van de dosis / geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden. PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel opweegt tegen de risicoâ s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Controle van de ogen Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren. Ernstige cardiovasculaire aandoeningen Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie. Maligne neuroleptisch syndroom Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken van een dopaminerge behandeling (zie rubriek 4.2). Augmentatie Berichten in de literatuur wijzen erop dat de behandeling van het Restless Legs Syndroom met doparminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie. De augmentatie heeft betrekking op het 29 eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten. De gecontroleerde studies naar MIRAPEXIN bij patiÃ«nten met het Restless Legs Syndroom duurden over het algemeen niet lang genoeg om het fenomeen van augmentatie voldoende vast te leggen. De frequentie van augmentatie na langer gebruik van MIRAPEXIN en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Plasma eiwitbinding Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens. Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beÃ¯nvloeden, zijn daarom niet aannemelijk. Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geÃ«limineerd, is de kans op een interactie gering. Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht. Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Remmers/competitieve stoffen van het actieve renale eliminatie systeem Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantadine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat. Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met MIRAPEXIN worden gegeven. Combinatie met levodopa Als MIRAPEXIN in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van MIRAPEXIN wordt verhoogd. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol. Antipsychotica Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3). MIRAPEXIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus. Omdat behandeling met MIRAPEXIN de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding van MIRAPEXIN in de moedermelk is niet onderzocht bij vrouwen. In ratten bleek de concentratie van aan de werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma. Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient MIRAPEXIN indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen 30 MIRAPEXIN kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beÃ¯nvloeden. Hallucinaties en slaperigheid kunnen voor komen. PatiÃ«nten die met MIRAPEXIN worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geÃ¯nstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn. (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8) 4.8 Bijwerkingen Verwachte bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van MIRAPEXIN: abnormale dromen, geheugenverlies, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit en pathologisch gokken; verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hyperfagie, hypotensie, slapeloosheid, libidostoornissen, misselijkheid, paranoia, perifeer oedeem, jeuk, uitslag en andere overgevoeligheden; rusteloosheid, slaperigheid, plotseling opkomen van slaap, syncope, visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte, overgeven, gewichtsafname, gewichtstoename. Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebo-gecontroleerde trials, met totaal 1923 patiÃ«nten behandeld met MIRAPEXIN en 1354 patiÃ«nten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen. 63% van de patiÃ«nten uit de MIRAPEXIN groep en 52% van de patiÃ«nten uit de placebo groep meldden ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in de placebo-gecontroleerde trials bij de ziekte van Parkinson en Restless Legs Syndroom. De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan, zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 0,1% of meer van de patiÃ«nten die met MIRAPEXIN werden behandeld en die significant vaker werden gemeld bij de MIRAPEXIN groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien. De meerderheid van de veelvoorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij voortzetten van de behandeling. Per orgaansysteem worden bijwerkingen vermeld naar frequentie (aantal patiÃ«nten die naar verwachting de reactie doormaken), volgens onderstaande indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Ziekte van Parkinson, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (â¥ 5%) bijwerkingen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld bij de behandeling met MIRAPEXIN dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie. Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als MIRAPEXIN te snel getritreerd wordt. Tabel 1: Ziekte van Parkinson Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen Bijwerking Vaak abnormale dromen, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen; verwardheid, hallucinaties, slapeloosheid, rusteloosheid Soms dwangmatig winkelen, waanvoorstellingen, hyperseksualiteit, 31 libidostoornis, paranoia, pathologisch gokken Onbekend eetaanvallen, hyperfagie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms duizeligheid, dyskinesie, slaperigheid Geheugenverlies, hoofdpijn hyperkinesie, plotseling opkomen van slaap, syncope Oogaandoeningen Vaak visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte Bloedvataandoeningen Zeer vaak hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak misselijkheid obstipatie, overgeven Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, jeuk, uitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen Vaak vermoeidheid, perifeer oedeem Onderzoeken Vaak Soms gewichtsafname gewichtstoename 32 Restless Legs Syndroom, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (â¥ 5%) bijwerkingen bij patiÃ«nten met Restless Legs Syndroom die behandeld werden met MIRAPEXIN waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiÃ«nten behandeld met MIRAPEXIN (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7% en 7,3%). Tabel 2: Restless Legs Syndroom Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen Bijwerking Vaak Soms Onbekend Zenuwstelselaandoeningen abnormale dromen, slapeloosheid verwardheid, hallucinaties, libidostoornis gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit, en pathologisch gokken; waanvoorstellingen, hyperfagie, paranoia, Vaak Soms Onbekend Oogaandoeningen duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid plotseling opkomen van slaap, syncope geheugenverlies, dyskinesie, hyperkinesie Soms Bloedvataandoeningen visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte Soms hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak misselijkheid obstipatie, overgeven Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, jeuk, uitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen Vaak Soms vermoeidheid perifeer oedeem Onderzoeken Soms gewichtsafname, gewichtstoename Slaperigheid MIRAPEXIN wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4.4. Libido veranderingen MIRAPEXIN kan geassocieerd worden met libido veranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)). Stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen Van patiÃ«nten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder MIRAPEXIN, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen. Over het algemeen was dit reversibel na verlaging van de dosis of beÃ«indiging van de behandeling. Zie ook rubriek 4.4. In een cross-sectionele, retrospectieve screening en case-control onderzoek onder 3090 patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vertoonden 13,6% van alle patiÃ«nten die een dopaminerge of niet- dopaminerge behandeling kregen, symptomen van stoornissen in de impulsbeheersing gedurende de afgelopen zes maanden. Waarneembare uitingen bestonden uit pathologisch gokken, dwangmatig winkelen, eetaanvallen, en dwangmatig seksueel gedrag (hyperseksualiteit). Mogelijke onafhankelijke risicofactoren voor stoornissen in de impulsbeheersing zijn dopaminerge behandelingen en hogere 33 doses van dopaminerge behandeling, jongere leeftijd (â¤ 65 jaar), niet getrouwd zijn en zelf gemelde familiegeschiedenis van gokgedrag. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering. De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist. Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centraal zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geÃ¯ndiceerd zijn. Voor behandeling van een overdosis kunnen algemene ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC-code N04BC05. Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiÃ«le affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit. Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt. Het werkingsmechanisme van pramipexol bij de behandeling van het Restless Legs Syndroom is niet bekend. Neurofarmacologisch bewijs duidt op betrokkenheid van het primaire dopaminerge systeem. Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden. Klinische studies bij de ziekte van Parkinson MIRAPEXIN verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson. Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiÃ«nten in de Hoehn en Yahr fases I - IV. Van deze patiÃ«nten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties. In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken de effectiviteit van MIRAPEXIN gedurende ongeveer 6 maanden aan. In open, vervolg- onderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit. In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa. Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoÃ¶rdinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger in de titratie fase met pramipexol. Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase. Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Klinische studies bij het Restless Legs Syndroom De werkzaamheid van MIRAPEXIN werd geÃ«valueerd in vier placebo gecontroleerde klinische studies bij ongeveer 1000 patiÃ«nten met matig tot zeer ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom. 34 Werkzaamheid werd aangetoond in gecontroleerde studies bij patiÃ«nten die gedurende 12 weken behandeld werden. Aanhoudende effectiviteit is niet voldoende onderzocht. De gemiddelde verandering van de uitgangswaarden in de Restless Legs Syndrome Rating Scale (RLSRS) en de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) waren de primaire werkzaamheid uitkomstwaarden. Voor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de pramipexol dosisgroepen 0,25 mg, 0,5 mg en 0,75 mg in vergelijking met placebo. Na 12 weken van behandeling verbeterde de uitgangswaarde van de RLSRS score van 23,5 naar 14,1 punten voor placebo en van 23,4 naar 9,4 punten voor pramipexol (doseringen gecombineerd). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil was -4,3 punten (BI 95% -6,4; - 2,1 punten, p - waarde < 0,0001). CGI-I responders percentages (verbeterd, zeer sterk verbeterd) waren 51,2% en 72,0% voor placebo en pramipexol respectievelijk (verschil 20% BI 95%: 8,1%; 31,8%, p < 0,0005). Werkzaamheid werd al gezien met 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) per dag na de eerste behandelingsweek. In een placebo gecontroleerde polysomnografie studie gedurende 3 weken reduceerde MIRAPEXIN significant het aantal periodieke ledemaatbewegingen gedurende de tijd die in bed werd doorgebracht (PLMS). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasma spiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt. De snelheid van absorptie neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beÃ¯nvloed. Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasma spiegels. De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasma spiegels). Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute. Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen. De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatie halfwaardetijd (tÂ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Studies naar de toxiciteit van herhaaldelijk toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen. In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen. Bij de aap werd duidelijk een tendens naar hypotensie, gezien. Het potentiÃ«le effect van pramipexol op de voorplanting is onderzocht in ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder. Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de nadelige effecten van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieÃ«n van de Leydig cellen en adenomen. Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol. Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens. In dezelfde 35 studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten. Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol, maÃ¯szetmeel, colloidaal kiezelzuur (watervrij), povidon K 25, magnesiumstearaat. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30 Â° C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 10 tabletten in aluminium doordrukstrips. Doosje met 3 of 10 doordrukstrips (30 of 100 tabletten). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/011-012 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 23 februari 1998 36 Datum van hernieuwing van de vergunning: 23 februari 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 37 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,7 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING MIRAPEXIN 0,7 mg tabletten bevatten 0,7 mg pramipexol base (overeenkomend met 1,0 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]). Let op: In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zout vorm. Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Alle tabletten zijn wit en bevatten een code. Sterkte (mg zout) 0,125 0,25 0,5 1,0 1,5 Uiterlijk plat, rond, 6 mm diameter, geen breukgleuf plat, ovaal, 7,86 x 5,63 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, ovaal, 10,59 x 7,59 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 9 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 11 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van de 0,088/0,125 mg tablet) 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties MIRAPEXIN is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutische effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen). MIRAPEXIN is geÃ¯ndiceerd als symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom in doseringen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) (zie rubriek 4.2). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend. Aanvang van de behandeling: Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd, te beginnen met een aanvangsdosering van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd. Zolang de 38 patiÃ«nten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Oplopend doseringsschema MIRAPEXIN Week Dosis (mg base) Totale dagdosering (mg base) Dosis (mg zout) Totale dagdosering (mg zout) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 0,375 0,75 1,50 Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling: De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4.5 mg van het zout) per dag te liggen. In de drie belangrijkste studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout). Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiÃ«nten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout). In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiÃ«nten waarbij een reductie van de hoeveelheid levodopa wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met MIRAPEXIN, afhankelijk van de reactie van de individuele patiÃ«nt. Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout). Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling: Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring. Dat wil dus zeggen wanneer de creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van MIRAPEXIN met 30% te worden verlaagd. De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de 39 creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis indien de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassing van de dosis in patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van MIRAPEXIN is echter niet onderzocht. Restless Legs Syndroom De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De aanbevolen aanvangsdosering van MIRAPEXIN is 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) eenmaal daags 2-3 uur voor het naar bed gaan. Bij patiÃ«nten die aanvullende symptomatische verlichting behoeven kan de dosis elke 4-7 dagen verhoogd worden tot een maximum van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag (zoals aangegeven in de onderstaande tabel). Doseringsschema van MIRAPEXIN Titratie Stap Eenmaal daagse avond dosis (mg van de base) Eenmaal daagse avond dosis (mg van het zout) 1 2 * 3 * 4 * * indien nodig 0,088 0,18 0,35 0,54 0,125 0,25 0,50 0,75 Omdat de effectiviteit van MIRAPEXIN op lange termijn bij de behandeling van RLS niet voldoende is getest, dient de respons van de patiÃ«nt na 3 maanden te worden geÃ«valueerd en dient de noodzaak voor voortzetting van de behandeling te worden overwogen. Als de behandeling wordt onderbroken gedurende meer dan een paar dagen dient opnieuw met behulp van een stapsgewijs oplopend doseringsschema zoals hierboven staat beschreven te worden gestart. Staken van de behandeling Omdat de dagelijkse dosis voor de behandeling van het Restless Legs Syndroom niet boven de 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) MIRAPEXIN uitkomt, kan de behandeling gestopt worden zonder af te bouwen. Rebound (verslechtering van symptomen na abrupt stoppen met de behandeling) kan niet worden uitgesloten. Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 20 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Het gebruik van MIRAPEXIN bij hemodialyse patiÃ«nten, of bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie, is niet onderzocht. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassing van de dosis bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. Dosering bij kinderen en adolescenten MIRAPEXIN wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 40 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van MIRAPEXIN aan patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiÃ«ntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2. Hallucinaties Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-agonisten en levodopa. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. Dyskinesie In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie met MIRAPEXIN. Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd. Plotseling opkomen van slaap en slaperigheid MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld. PatiÃ«nten moeten hierover worden geÃ¯nformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. PatiÃ«nten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubriek 4.7 en 4.8). Stoornissen in de impulsbeheersing en dwangmatig gedrag Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder MIRAPEXIN, voor de Ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten en (thuis)verzorgers dienen zich er dan ook van bewust te zijn dat andere gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen en dwangmatig winkelen kunnen optreden. Vermindering van de dosis / geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden. PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel opweegt tegen de risicoâ s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Controle van de ogen Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren. Ernstige cardiovasculaire aandoeningen Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie. Maligne neuroleptisch syndroom Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken van een dopaminerge behandeling (zie rubriek 4.2). Augmentatie Berichten in de literatuur wijzen erop dat de behandeling van het Restless Legs Syndroom met doparminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie. De augmentatie heeft betrekking op het 41 eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten. De gecontroleerde studies naar MIRAPEXIN bij patiÃ«nten met het Restless Legs Syndroom duurden over het algemeen niet lang genoeg om het fenomeen van augmentatie voldoende vast te leggen. De frequentie van augmentatie na langer gebruik van MIRAPEXIN en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Plasma eiwitbinding Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens. Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beÃ¯nvloeden, zijn daarom niet aannemelijk. Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geÃ«limineerd, is de kans op een interactie gering. Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht. Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Remmers/competitieve stoffen van het actieve renale eliminatie systeem Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantadine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat. Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met MIRAPEXIN worden gegeven. Combinatie met levodopa Als MIRAPEXIN in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van MIRAPEXIN wordt verhoogd. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol. Antipsychotica Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3). MIRAPEXIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus. Omdat behandeling met MIRAPEXIN de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding van MIRAPEXIN in de moedermelk is niet onderzocht bij vrouwen. In ratten bleek de concentratie van aan de werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma. Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient MIRAPEXIN indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen 42 MIRAPEXIN kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beÃ¯nvloeden. Hallucinaties en slaperigheid kunnen voor komen. PatiÃ«nten die met MIRAPEXIN worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geÃ¯nstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn. (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8) 4.8 Bijwerkingen Verwachte bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van MIRAPEXIN: abnormale dromen, geheugenverlies, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit en pathologisch gokken; verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hyperfagie, hypotensie, slapeloosheid, libidostoornissen, misselijkheid, paranoia, perifeer oedeem, jeuk, uitslag en andere overgevoeligheden; rusteloosheid, slaperigheid, plotseling opkomen van slaap, syncope, visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte, overgeven, gewichtsafname, gewichtstoename. Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebo-gecontroleerde trials, met totaal 1923 patiÃ«nten behandeld met MIRAPEXIN en 1354 patiÃ«nten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen. 63% van de patiÃ«nten uit de MIRAPEXIN groep en 52% van de patiÃ«nten uit de placebo groep meldden ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in de placebo-gecontroleerde trials bij de ziekte van Parkinson en Restless Legs Syndroom. De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan, zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 0,1% of meer van de patiÃ«nten die met MIRAPEXIN werden behandeld en die significant vaker werden gemeld bij de MIRAPEXIN groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien. De meerderheid van de veelvoorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij voortzetten van de behandeling. Per orgaansysteem worden bijwerkingen vermeld naar frequentie (aantal patiÃ«nten die naar verwachting de reactie doormaken), volgens onderstaande indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Ziekte van Parkinson, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (â¥ 5%) bijwerkingen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld bij de behandeling met MIRAPEXIN dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie. Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als MIRAPEXIN te snel getritreerd wordt. Tabel 1: Ziekte van Parkinson Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen Bijwerking Vaak abnormale dromen, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen; verwardheid, hallucinaties, slapeloosheid, rusteloosheid Soms dwangmatig winkelen, waanvoorstellingen, hyperseksualiteit, 43 libidostoornis, paranoia, pathologisch gokken Onbekend eetaanvallen, hyperfagie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms duizeligheid, dyskinesie, slaperigheid Geheugenverlies, hoofdpijn hyperkinesie, plotseling opkomen van slaap, syncope Oogaandoeningen Vaak visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte Bloedvataandoeningen Zeer vaak hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak misselijkheid obstipatie, overgeven Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, jeuk, uitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen Vaak vermoeidheid, perifeer oedeem Onderzoeken Vaak Soms gewichtsafname gewichtstoename 44 Restless Legs Syndroom, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (â¥ 5%) bijwerkingen bij patiÃ«nten met Restless Legs Syndroom die behandeld werden met MIRAPEXIN waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiÃ«nten behandeld met MIRAPEXIN (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7% en 7,3%). Tabel 2: Restless Legs Syndroom Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen Bijwerking Vaak Soms Onbekend Zenuwstelselaandoeningen abnormale dromen, slapeloosheid verwardheid, hallucinaties, libidostoornis gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit, en pathologisch gokken; waanvoorstellingen, hyperfagie, paranoia, Vaak Soms Onbekend Oogaandoeningen duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid plotseling opkomen van slaap, syncope geheugenverlies, dyskinesie, hyperkinesie Soms Bloedvataandoeningen visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte Soms hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak misselijkheid obstipatie, overgeven Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, jeuk, uitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen Vaak Soms vermoeidheid perifeer oedeem Onderzoeken Soms gewichtsafname, gewichtstoename Slaperigheid MIRAPEXIN wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4.4. Libido veranderingen MIRAPEXIN kan geassocieerd worden met libido veranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)). Stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen Van patiÃ«nten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder MIRAPEXIN, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen. Over het algemeen was dit reversibel na verlaging van de dosis of beÃ«indiging van de behandeling. Zie ook rubriek 4.4. In een cross-sectionele, retrospectieve screening en case-control onderzoek onder 3090 patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vertoonden 13,6% van alle patiÃ«nten die een dopaminerge of niet- dopaminerge behandeling kregen, symptomen van stoornissen in de impulsbeheersing gedurende de afgelopen zes maanden. Waarneembare uitingen bestonden uit pathologisch gokken, dwangmatig winkelen, eetaanvallen, en dwangmatig seksueel gedrag (hyperseksualiteit). Mogelijke onafhankelijke risicofactoren voor stoornissen in de impulsbeheersing zijn dopaminerge behandelingen en hogere 45 doses van dopaminerge behandeling, jongere leeftijd (â¤ 65 jaar), niet getrouwd zijn en zelf gemelde familiegeschiedenis van gokgedrag. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering. De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist. Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centraal zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geÃ¯ndiceerd zijn. Voor behandeling van een overdosis kunnen algemene ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC-code N04BC05. Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiÃ«le affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit. Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt. Het werkingsmechanisme van pramipexol bij de behandeling van het Restless Legs Syndroom is niet bekend. Neurofarmacologisch bewijs duidt op betrokkenheid van het primaire dopaminerge systeem. Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden. Klinische studies bij de ziekte van Parkinson MIRAPEXIN verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson. Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiÃ«nten in de Hoehn en Yahr fases I - IV. Van deze patiÃ«nten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties. In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken de effectiviteit van MIRAPEXIN gedurende ongeveer 6 maanden aan. In open, vervolg- onderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit. In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa. Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoÃ¶rdinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS- score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger in de titratie fase met pramipexol. Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase. Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Klinische studies bij het Restless Legs Syndroom 46 De werkzaamheid van MIRAPEXIN werd geÃ«valueerd in vier placebo gecontroleerde klinische studies bij ongeveer 1000 patiÃ«nten met matig tot zeer ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom. Werkzaamheid werd aangetoond in gecontroleerde studies bij patiÃ«nten die gedurende 12 weken behandeld werden. Aanhoudende effectiviteit is niet voldoende onderzocht. De gemiddelde verandering van de uitgangswaarden in de Restless Legs Syndrome Rating Scale (RLSRS) en de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) waren de primaire werkzaamheid uitkomstwaarden. Voor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de pramipexol dosisgroepen 0,25 mg, 0,5 mg en 0,75 mg in vergelijking met placebo. Na 12 weken van behandeling verbeterde de uitgangswaarde van de RLSRS score van 23,5 naar 14,1 punten voor placebo en van 23,4 naar 9,4 punten voor pramipexol (doseringen gecombineerd). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil was -4,3 punten (BI 95% -6,4; - 2,1 punten, p - waarde < 0,0001). CGI-I responders percentages (verbeterd, zeer sterk verbeterd) waren 51,2% en 72,0% voor placebo en pramipexol respectievelijk (verschil 20% BI 95%: 8,1%; 31,8%, p < 0,0005). Werkzaamheid werd al gezien met 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) per dag na de eerste behandelingsweek. In een placebo gecontroleerde polysomnografie studie gedurende 3 weken reduceerde MIRAPEXIN significant het aantal periodieke ledemaatbewegingen gedurende de tijd die in bed werd doorgebracht (PLMS). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasma spiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt. De snelheid van absorptie neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beÃ¯nvloed. Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasma spiegels. De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasma spiegels). Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute. Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen. De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatie halfwaardetijd (tÂ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Studies naar de toxiciteit van herhaaldelijk toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen. In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen. Bij de aap werd duidelijk een tendens naar hypotensie, gezien. Het potentiÃ«le effect van pramipexol op de voorplanting is onderzocht in ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder. Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de nadelige effecten van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. 47 Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieÃ«n van de Leydig cellen en adenomen. Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol. Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens. In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten. Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol, maÃ¯szetmeel, colloidaal kiezelzuur (watervrij), povidon K 25, magnesiumstearaat. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30 Â° C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 10 tabletten in aluminium doordrukstrips Doosje met 3 of 10 doordrukstrips (30 of 100 tabletten). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/005-006 48 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 23 februari 1998 Datum van hernieuwing van de vergunning: 23 februari 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 49 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 1,1 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING MIRAPEXIN 1,1 mg tabletten bevatten 1,1 mg pramipexol base (overeenkomend met 1,5 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]). Let op: In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zout vorm. Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Alle tabletten zijn wit en bevatten een code. Sterkte (mg zout) 0,125 0,25 0,5 1,0 1,5 Uiterlijk plat, rond, 6 mm diameter, geen breukgleuf plat, ovaal, 7,86 x 5,63 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, ovaal, 10,59 x 7,59 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 9 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 11 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van de 0,088/0,125 mg tablet) 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties MIRAPEXIN is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutische effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen). MIRAPEXIN is geÃ¯ndiceerd als symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom in doseringen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) (zie rubriek 4.2). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend. Aanvang van de behandeling: Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd, te beginnen met een aanvangsdosering van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd. Zolang de 50 patiÃ«nten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Oplopend doseringsschema MIRAPEXIN Week Dosis (mg base) Totale. dagdosering (mg base) Dosis (mg zout) Totale. dagdosering (mg zout) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 0,375 0,75 1,50 Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling: De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4.5 mg van het zout) per dag te liggen. In de drie belangrijkste studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout). Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiÃ«nten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout). In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiÃ«nten waarbij een reductie van de hoeveelheid levodopa wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met MIRAPEXIN, afhankelijk van de reactie van de individuele patiÃ«nt. Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout). Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling: Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring. Dat wil dus zeggen wanneer de creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van MIRAPEXIN met 30% te worden verlaagd. De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de 51 creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis indien de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassing van de dosis in patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van MIRAPEXIN is echter niet onderzocht. Restless Legs Syndroom De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De aanbevolen aanvangsdosering van MIRAPEXIN is 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) eenmaal daags 2-3 uur voor het naar bed gaan. Bij patiÃ«nten die aanvullende symptomatische verlichting behoeven kan de dosis elke 4-7 dagen verhoogd worden tot een maximum van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag (zoals aangegeven in de onderstaande tabel). Doseringsschema van MIRAPEXIN Titratie Stap Eenmaal daagse avond dosis (mg van de base) Eenmaal daagse avond dosis (mg van het zout) 1 2 * 3 * 4 * * indien nodig 0,088 0,18 0,35 0,54 0,125 0,25 0,50 0,75 Omdat de effectiviteit van MIRAPEXIN op lange termijn bij de behandeling van RLS niet voldoende is getest, dient de respons van de patiÃ«nt na 3 maanden te worden geÃ«valueerd en dient de noodzaak voor voortzetting van de behandeling te worden overwogen. Als de behandeling wordt onderbroken gedurende meer dan een paar dagen dient opnieuw met behulp van een stapsgewijs oplopend doseringsschema zoals hierboven staat beschreven te worden gestart. Staken van de behandeling Omdat de dagelijkse dosis voor de behandeling van het Restless Legs Syndroom niet boven de 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) MIRAPEXIN uitkomt, kan de behandeling gestopt worden zonder af te bouwen. Rebound (verslechtering van symptomen na abrupt stoppen met de behandeling) kan niet worden uitgesloten. Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 20 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Het gebruik van MIRAPEXIN bij hemodialyse patiÃ«nten, of bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie, is niet onderzocht. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassing van de dosis bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. Dosering bij kinderen en adolescenten MIRAPEXIN wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties 52 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van MIRAPEXIN aan patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiÃ«ntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2. Hallucinaties Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-agonisten en levodopa. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. Dyskinesie In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie met MIRAPEXIN. Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd. Plotseling opkomen van slaap en slaperigheid MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld. PatiÃ«nten moeten hierover worden geÃ¯nformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. PatiÃ«nten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubriek 4.7 en 4.8). Stoornissen in de impulsbeheersing en dwangmatig gedrag Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder MIRAPEXIN, voor de Ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten en (thuis)verzorgers dienen zich er dan ook van bewust te zijn dat andere gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen en dwangmatig winkelen kunnen optreden. Vermindering van de dosis / geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden. PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel opweegt tegen de risicoâ s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Controle van de ogen Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren. Ernstige cardiovasculaire aandoeningen Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie. Maligne neuroleptisch syndroom Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken van een dopaminerge behandeling (zie rubriek 4.2). Augmentatie Berichten in de literatuur wijzen erop dat de behandeling van het Restless Legs Syndroom met doparminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie. De augmentatie heeft betrekking op het 53 eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten. De gecontroleerde studies naar MIRAPEXIN bij patiÃ«nten met het Restless Legs Syndroom duurden over het algemeen niet lang genoeg om het fenomeen van augmentatie voldoende vast te leggen. De frequentie van augmentatie na langer gebruik van MIRAPEXIN en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Plasma eiwitbinding Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens. Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beÃ¯nvloeden, zijn daarom niet aannemelijk. Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geÃ«limineerd, is de kans op een interactie gering. Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht. Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Remmers/competitieve stoffen van het actieve renale eliminatie systeem Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantadine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat. Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met MIRAPEXIN worden gegeven. Combinatie met levodopa Als MIRAPEXIN in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van MIRAPEXIN wordt verhoogd. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol. Antipsychotica Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3). MIRAPEXIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus. Omdat behandeling met MIRAPEXIN de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding van MIRAPEXIN in de moedermelk is niet onderzocht bij vrouwen. In ratten bleek de concentratie van aan de werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma. Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient MIRAPEXIN indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen 54 MIRAPEXIN kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beÃ¯nvloeden. Hallucinaties en slaperigheid kunnen voor komen. PatiÃ«nten die met MIRAPEXIN worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geÃ¯nstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn. (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8) 4.8 Bijwerkingen Verwachte bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van MIRAPEXIN: abnormale dromen, geheugenverlies, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit en pathologisch gokken; verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hyperfagie, hypotensie, slapeloosheid, libidostoornissen, misselijkheid, paranoia, perifeer oedeem, jeuk, uitslag en andere overgevoeligheden; rusteloosheid, slaperigheid, plotseling opkomen van slaap, syncope, visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte, overgeven, gewichtsafname, gewichtstoename. Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebo-gecontroleerde trials, met totaal 1923 patiÃ«nten behandeld met MIRAPEXIN en 1354 patiÃ«nten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen. 63% van de patiÃ«nten uit de MIRAPEXIN groep en 52% van de patiÃ«nten uit de placebo groep meldden ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in de placebo-gecontroleerde trials bij de ziekte van Parkinson en Restless Legs Syndroom. De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan, zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 0,1% of meer van de patiÃ«nten die met MIRAPEXIN werden behandeld en die significant vaker werden gemeld bij de MIRAPEXIN groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien. De meerderheid van de veelvoorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij voortzetten van de behandeling. Per orgaansysteem worden bijwerkingen vermeld naar frequentie (aantal patiÃ«nten die naar verwachting de reactie doormaken), volgens onderstaande indeling: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Ziekte van Parkinson, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (â¥ 5%) bijwerkingen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld bij de behandeling met MIRAPEXIN dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie. Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als MIRAPEXIN te snel getritreerd wordt. Tabel 1: Ziekte van Parkinson Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen Bijwerking Vaak abnormale dromen, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen; verwardheid, hallucinaties, slapeloosheid, rusteloosheid Soms dwangmatig winkelen, waanvoorstellingen, hyperseksualiteit, 55 libidostoornis, paranoia, pathologisch gokken Onbekend eetaanvallen, hyperfagie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms duizeligheid, dyskinesie, slaperigheid Geheugenverlies, hoofdpijn hyperkinesie, plotseling opkomen van slaap, syncope Oogaandoeningen Vaak visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte Bloedvataandoeningen Zeer vaak hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak misselijkheid obstipatie, overgeven Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, jeuk, uitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen Vaak vermoeidheid, perifeer oedeem Onderzoeken Vaak Soms gewichtsafname gewichtstoename 56 Restless Legs Syndroom, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (â¥ 5%) bijwerkingen bij patiÃ«nten met Restless Legs Syndroom die behandeld werden met MIRAPEXIN waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiÃ«nten behandeld met MIRAPEXIN (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7% en 7,3%). Tabel 2: Restless Legs Syndroom Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen Bijwerking Vaak Soms Onbekend Zenuwstelselaandoeningen abnormale dromen, slapeloosheid verwardheid, hallucinaties, libidostoornis gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit, en pathologisch gokken; waanvoorstellingen, hyperfagie, paranoia, Vaak Soms Onbekend Oogaandoeningen duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid plotseling opkomen van slaap, syncope geheugenverlies, dyskinesie, hyperkinesie Soms Bloedvataandoeningen visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte Soms hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak misselijkheid obstipatie, overgeven Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, jeuk, uitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen Vaak Soms vermoeidheid perifeer oedeem Onderzoeken Soms gewichtsafname, gewichtstoename Slaperigheid MIRAPEXIN wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4.4. Libido veranderingen MIRAPEXIN kan geassocieerd worden met libido veranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)). Stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen Van patiÃ«nten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder MIRAPEXIN, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen. Over het algemeen was dit reversibel na verlaging van de dosis of beÃ«indiging van de behandeling. Zie ook rubriek 4.4. In een cross-sectionele, retrospectieve screening en case-control onderzoek onder 3090 patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vertoonden 13,6% van alle patiÃ«nten die een dopaminerge of niet- dopaminerge behandeling kregen, symptomen van stoornissen in de impulsbeheersing gedurende de afgelopen zes maanden. Waarneembare uitingen bestonden uit pathologisch gokken, dwangmatig winkelen, eetaanvallen, en dwangmatig seksueel gedrag (hyperseksualiteit). Mogelijke onafhankelijke risicofactoren voor stoornissen in de impulsbeheersing zijn dopaminerge behandelingen en hogere 57 doses van dopaminerge behandeling, jongere leeftijd (â¤ 65 jaar), niet getrouwd zijn en zelf gemelde familiegeschiedenis van gokgedrag. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering. De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist. Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centraal zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geÃ¯ndiceerd zijn. Voor behandeling van een overdosis kunnen algemene ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC-code N04BC05. Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiÃ«le affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit. Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt. Het werkingsmechanisme van pramipexol bij de behandeling van het Restless Legs Syndroom is niet bekend. Neurofarmacologisch bewijs duidt op betrokkenheid van het primaire dopaminerge systeem. Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden. Klinische studies bij de ziekte van Parkinson MIRAPEXIN verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson. Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiÃ«nten in de Hoehn en Yahr fases I - IV. Van deze patiÃ«nten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties. In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken de effectiviteit van MIRAPEXIN gedurende ongeveer 6 maanden aan. In open, vervolg- onderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit. In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa. Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoÃ¶rdinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger in de titratie fase met pramipexol. Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase. Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Klinische studies bij het Restless Legs Syndroom 58 De werkzaamheid van MIRAPEXIN werd geÃ«valueerd in vier placebo gecontroleerde klinische studies bij ongeveer 1000 patiÃ«nten met matig tot zeer ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom. Werkzaamheid werd aangetoond in gecontroleerde studies bij patiÃ«nten die gedurende 12 weken behandeld werden. Aanhoudende effectiviteit is niet voldoende onderzocht. De gemiddelde verandering van de uitgangswaarden in de Restless Legs Syndrome Rating Scale (RLSRS) en de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) waren de primaire werkzaamheid uitkomstwaarden. Voor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de pramipexol dosisgroepen 0,25 mg, 0,5 mg en 0,75 mg in vergelijking met placebo. Na 12 weken van behandeling verbeterde de uitgangswaarde van de RLSRS score van 23,5 naar 14,1 punten voor placebo en van 23,4 naar 9,4 punten voor pramipexol (doseringen gecombineerd). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil was -4,3 punten (BI 95% -6,4; - 2,1 punten, p - waarde < 0,0001). CGI-I responders percentages (verbeterd, zeer sterk verbeterd) waren 51,2% en 72,0% voor placebo en pramipexol respectievelijk (verschil 20% BI 95%: 8,1%; 31,8%, p < 0,0005). Werkzaamheid werd al gezien met 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) per dag na de eerste behandelingsweek. In een placebo gecontroleerde polysomnografie studie gedurende 3 weken reduceerde MIRAPEXIN significant het aantal periodieke ledemaatbewegingen gedurende de tijd die in bed werd doorgebracht (PLMS). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasma spiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt. De snelheid van absorptie neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beÃ¯nvloed. Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasma spiegels. De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasma spiegels). Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute. Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen. De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatie halfwaardetijd (tÂ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Studies naar de toxiciteit van herhaaldelijk toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen. In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen. Bij de aap werd duidelijk een tendens naar hypotensie, gezien. Het potentiÃ«le effect van pramipexol op de voorplanting is onderzocht in ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder. Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de nadelige effecten van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. 59 Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieÃ«n van de Leydig cellen en adenomen. Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol. Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens. In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten. Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol, maÃ¯szetmeel, colloidaal kiezelzuur (watervrij), povidon K 25, magnesiumstearaat. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30 Â° C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 10 tabletten in aluminium doordrukstrips Doosje met 3 of 10 doordrukstrips (30 of 100 tabletten). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/009-010 60 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 23 februari 1998 Datum van hernieuwing van de vergunning: 23 februari 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 61 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 62 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing â¢ ANDERE VOORWAARDEN De vergunninghouder zet zich in om studies en aanvullende farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals deze in het Pharmacovigilance Plan staan, zoals overeengekomen in versie 2 van het Risk Management Plan te vinden in Module 1.8.2 van de MAA en alle aanvullingen op het RMP goedgekeurd door de CHMP. Volgens de CHMP-richtlijn over Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor gebruik bij de mens, moet het geÃ¼pdatete RMP ingediend worden op hetzelfde tijdstip als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR). Aanvullend moet een geÃ¼pdatete RMP worden ingediend Zodra nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige Safety Specification, Pharmacovigilance Plan of risico minimalisatie activiteiten Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico minimalisatie) milestone Op verzoek van de EMEA In het kader van de uitbreiding van indicatie naar Restless Legs Syndroom zullen de periodieke safety update rapporten elke 6 maanden dienen te worden ingediend gedurende twee jaar, daarna eens per jaar voor de volgende twee jaren en vervolgens om de drie jaar. 63 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 64 A. ETIKETTERING 65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {AARD/TYPE} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 0,088 mg pramipexol overeenkomend met pramipexoldihydrochloride-monohydraat 0,125 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 Â° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 66 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/001 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MIRAPEXIN 0,088 mg 67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {AARD/TYPE} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 0,088 mg pramipexol overeenkomend met pramipexoldihydrochloride-monohydraat 0,125 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 Â° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 68 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/002 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MIRAPEXIN 0,088 mg 69 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten Pramipexol 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 5. OVERIGE 70 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {AARD/TYPE} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,18 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 0,18 mg pramipexol overeenkomend met pramipexoldihydrochloride-monohydraat 0,25 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 Â° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 71 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/003 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MIRAPEXIN 0,18 mg 72 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {AARD/TYPE} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,18 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 0,18 mg pramipexol overeenkomend met pramipexoldihydrochloride-monohydraat 0,25 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 Â° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 73 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/004 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MIRAPEXIN 0,18 mg 74 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,18 mg tabletten Pramipexol 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 5. OVERIGE 75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {AARD/TYPE} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,35 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 0,35 mg pramipexol overeenkomend met pramipexoldihydrochloride-monohydraat 0,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 Â° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 76 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/011 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MIRAPEXIN 0,35 mg 77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {AARD/TYPE} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,35 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 0,35 mg pramipexol overeenkomend met pramipexoldihydrochloride-monohydraat 0,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 Â° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 78 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/012 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MIRAPEXIN 0,35 mg 79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,35 mg tabletten Pramipexol 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 5. OVERIGE 80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {AARD/TYPE} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,7 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 0,7 mg pramipexol overeenkomend met pramipexoldihydrochloride-monohydraat 1,0 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 Â° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 81 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/005 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MIRAPEXIN 0,7 mg 82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {AARD/TYPE} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,7 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 0,7 mg pramipexol overeenkomend met pramipexoldihydrochloride-monohydraat 1,0 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 Â° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 83 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/006 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MIRAPEXIN 0,7 mg 84 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 0,7 mg tabletten Pramipexol 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 5. OVERIGE 85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {AARD/TYPE} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 1,1 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1,1 mg pramipexol overeenkomend met pramipexoldihydrochloride-monohydraat 1,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 Â° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 86 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/009 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MIRAPEXIN 1,1 mg 87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {AARD/TYPE} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 1,1 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1,1 mg pramipexol overeenkomend met pramipexoldihydrochloride-monohydraat 1,5 mg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 Â° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 88 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/051/010 13. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE MIRAPEXIN 1,1 mg 89 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRAPEXIN 1,1 mg tabletten Pramipexol 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 5. OVERIGE 90 B. BIJSLUITER 91 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten pramipexol Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MIRAPEXIN en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MIRAPEXIN inneemt 3. Hoe wordt MIRAPEXIN ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MIRAPEXIN 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MIRAPEXIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MIRAPEXIN behoort tot de dopamine-agonisten, een groep van geneesmiddelen die de dopaminereceptoren in de hersenen stimuleren. Stimulatie van de dopaminereceptoren veroorzaakt hersenimpulsen die de bewegingen van het lichaam helpen controleren. MIRAPEXIN wordt gebruikt om: - de verschijnselen van de ziekte van Parkinson te behandelen. MIRAPEXIN wordt alleen of in combinatie met het geneesmiddel levodopa gegeven. - de verschijnselen van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom te behandelen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIRAPEXIN INNEEMT Neem MIRAPEXIN niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor pramipexol, of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van de tabletten (zie rubriek 6, â Aanvullende informatieâ). Wees extra voorzichtig met MIRAPEXIN Vertel het uw arts als u medische klachten of verschijnselen heeft (gehad) of krijgt, in het bijzonder als het Ã©Ã©n van onderstaande klachten of verschijnselen is: - nieraandoening - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn). De meeste hallucinaties zijn visueel. - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) Als u gevorderde ziekte van Parkinson heeft en ook levodopa inneemt, kunt u dyskinesie ontwikkelen tijdens het starten van MIRAPEXIN. - slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval - gedragsveranderingen (bv. pathologisch gokken, dwangmatig winkelen), toegenomen libido (bv. verhoogd seksueel verlangen), eetaanvallen. - psychose (bv. vergelijkbaar met symptomen van schizofrenie) - visusstoornissen Uw ogen dienen regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met MIRAPEXIN. 92 - ernstige hart- of bloedvataandoeningen Uw bloeddruk dient regelmatig te worden gecontroleerd, vooral bij de start van de behandeling. Dit is om orthostatische hypertensie te vermijden (plotselinge bloeddrukdaling bij het opstaan). - augmentatie (het sterker worden van de symptomen) Het kan gebeuren dat u bemerkt dat de symptomen eerder beginnen dan gebruikelijk, heviger zijn en andere ledematen treffen. Kinderen en adolescenten Het wordt niet aangeraden MIRAPEXIN te gebruiken bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen, kruidenpreparaten en voedingssupplementen die u zonder doktersvoorschrift kunt verkrijgen. U dient het gelijktijdige gebruik van MIRAPEXIN met antipsychotica te vermijden. Pas op als u de volgende geneesmiddelen gebruikt: - cimetidine (wordt gebruikt voor de behandeling van overmatig maagzuur en maagzweren) - amantadine (kan worden gebruikt tegen de ziekte van Parkinson) Als u levodopa gebruikt, wordt aangeraden de dosering van levodopa te verlagen als u start met de behandeling met MIRAPEXIN. Pas op als u andere geneesmiddelen gebruikt die u kalmeren (een sederend effect hebben) of als u alcohol gebruikt. In deze gevallen kan MIRAPEXIN uw vermogen om voertuigen te besturen en machines te gebruiken beÃ¯nvloeden. Inname van MIRAPEXIN met voedsel en drank Wees voorzichtig als u alcohol gebruikt gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. MIRAPEXIN kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De tabletten dienen met water te worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent om zwanger te raken. Uw arts zal dan met u bespreken of u MIRAPEXIN moet blijven innemen. Het effect van MIRAPEXIN op het ongeboren kind is onbekend. Neem MIRAPEXIN daarom niet als u zwanger bent, tenzij uw arts dat adviseert. MIRAPEXIN dient niet te worden ingenomen tijdens het geven van borstvoeding. MIRAPEXIN kan de melkproductie remmen. Ook kan het in de moedermelk terecht komen en zo uw baby bereiken. Als behandeling met MIRAPEXIN noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestopt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines MIRAPEXIN kan waanvoorstellingen (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) veroorzaken. Als u hier last van krijgt dient u niet te rijden of machines te gebruiken. MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, in het bijzonder bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Als u deze bijwerkingen ervaart mag u niet rijden en geen machines bedienen. Vertel het uw arts als dit gebeurt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van MIRAPEXIN 93 MIRAPEXIN tabletten bevatten mannitol. Dit kan een mild laxerend (stoelgang bevorderend) effect hebben. 3. HOE WORDT MIRAPEXIN INGENOMEN Neem MIRAPEXIN altijd exact volgens de instructies van uw arts in. Uw arts zal u adviseren over de juiste dosering. U kunt MIRAPEXIN innemen met of zonder voedsel. Slik de tabletten met water. Ziekte van Parkinson De dagelijkse dosering dient verdeeld over 3 gelijke doses te worden ingenomen. Gedurende de eerste week is de gebruikelijke dosering driemaal daags Ã©Ã©n tablet MIRAPEXIN 0,088 mg (overeenkomend met 0,264 mg pramipexol base (= 0,375 mg pramipexol zout) per dag): 1e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 Dit zal iedere 5 tot 7 dagen op advies van uw controle zijn (onderhoudsdosering). arts worden verhoogd totdat de verschijnselen onder 2e week 3e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,18 mg OF drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,35 mg OF drie maal per dag 2 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg drie maal per dag 2 tabletten MIRAPEXIN 0,18 mg Totale dagdosering (mg) 0,54 1,1 De gebruikelijke onderhoudsdosering is 1,1 mg per dag. Uw dosering kan echter nog verder worden verhoogd. Indien nodig, kan uw arts de dosering verhogen tot maximaal 3,3 mg pramipexol per dag. Een lagere onderhoudsdosering dan drie MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten per dag is ook mogelijk. Laagste onderhoudsdosering Hoogste onderhoudsdosering Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 1,1 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 3,3 Patienten met een nieraandoening Indien u een matige tot ernstige nieraandoening heeft, zal uw arts u een lagere dosering voorschrijven. In dat geval zult u slechts Ã©Ã©nmaal of tweemaal per dag de tabletten innemen. Als u een matige nieraandoening heeft zal de gebruikelijke aanvangsdosering 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg tweemaal per dag zijn. Bij een ernstige nieraandoening zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg per dag zijn. Restless Legs Syndroom 94 De dosis wordt normaal gesproken Ã©Ã©nmaal per dag ingenomen, â s avonds, 2 tot 3 uur voor het naar bed gaan. In de eerste week is de gebruikelijke dosering 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Ã©Ã©nmaal per dag (gelijk aan 0,088 mg per dag): 1e week Aantal tabletten 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Totale dagdosering (mg) 0,088 Dit zal iedere 4 tot 7 dagen op advies van uw arts worden verhoogd totdat de verschijnselen onder controle zijn (onderhoudsdosering). 2e week 3e week 4e week Aantal tabletten 1 tablet MIRAPEXIN 0,18 1 tablet MIRAPEXIN 0,35 mg 1 tablet MIRAPEXIN mg OF 0,35 mg en 1 tablet OF 2 tabletten MIRAPEXIN 0,18 MIRAPEXIN 0,18 mg 2 tabletten MIRAPEXIN mg OF 0,088 mg OF 3 tabletten 4 tabletten MIRAPEXIN 0,088 MIRAPEXIN 0,18 mg mg OF 6 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg Totale 0,18 0,35 0,54 dagdosering (mg) De dagelijkse dosis dient niet hoger te zijn dan 6 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg ofwel in totaal 0,54 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,75 mg pramipexol zout). Als u langer dan enkele dagen stopt met het innemen van uw tabletten en weer wilt beginnen met de behandeling dient u weer bij de laagste dosis te beginnen. U kunt de dosering weer opbouwen, net zoals u de eerste keer heeft gedaan. Vraag uw arts om advies. Uw arts zal de behandeling na 3 maanden evalueren om te beslissen of met de behandeling wordt doorgegaan of niet. PatiÃ«nten met een nieraandoening Als u een ernstige nieraandoening heeft, kan het zijn dat MIRAPEXIN voor u geen geschikte behandeling is. Wat u moet doen als u meer van MIRAPEXIN heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, - neem dan direct contact op met uw arts of de eerste hulppost van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies. - Kunt u last krijgen van overgeven, rusteloosheid of een van de andere bijwerkingen zoals beschreven in hoofdstuk 4 (Mogelijke bijwerkingen). Wat u moet doen wanneer u bent vergeten MIRAPEXIN in te nemen Maakt u zich geen zorgen. Neem de vergeten dosis niet meer in maar ga gewoon door met het innemen van de volgende dosis op het juiste tijdstip. Probeer niet de vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van MIRAPEXIN 95 Stop niet met MIRAPEXIN zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u moet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, zal uw arts de dosis geleidelijk verlagen. Dit vermindert het risico op het verergeren van de ziekteverschijnselen. Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt dient u niet abrupt te stoppen met de behandeling met MIRAPEXIN. Ineens stoppen kan er toe leiden dat u last krijgt van een zogeheten maligne neuroleptisch syndroom. Deze aandoening kan een ernstig risico voor de gezondheid zijn. De symptomen zijn onder andere: - akinesie (verlies van spierbeweging) - stijve spieren - koorts - onstabiele bloeddruk - tachycardie (verhoogde hartslag) - verwardheid - verminderd bewustzijn (bv. coma) Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MIRAPEXIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De bijwerkingen zijn onderverdeeld in de volgende frequenties: Zeer vaak: Vaak: Soms: Zelden: Zeer zelden: Onbekend BeÃ¯nvloed meer dan 1 op de 10 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 100 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 1000 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers BeÃ¯nvloed minder dan 1 op de 10.000 gebruikers Frequentie kan niet worden bepaald uit de beschikbare informatie Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: Zeer vaak: - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - slaperigheid - duizeligheid - misselijkheid (ziek voelen) - hypotensie (lage bloeddruk) Vaak: - dwang tot abnormaal gedrag - hallucinaties (zien, horen en voelen van dingen die er niet zijn) - verwardheid - vermoeidheid - slapeloosheid (insomnia) - overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - hoofdpijn - abnormaal dromen - obstipatie (verstopping) - rusteloosheid - geheugenverlies - visuele stoornissen - overgeven - gewichtsverlies 96 Soms: - paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - waanideeÃ«n - overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - gewichtstoename - verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - allergische reacties (bv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) - flauwvallen - pathologisch gokken, vooral indien hoge doses MIRAPEXIN worden ingenomen - hyperseksualiteit - dwangmatig winkelen Met onbekende frequentie: - meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) Als u aan Restless legs syndroom lijdt, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: Zeer vaak: - misselijkheid Vaak: - veranderingen in het slaappatroon, zoals slapeloosheid (insomnia) en slaperigheid - vermoeidheid - hoofdpijn - abnormale dromen - obstipatie (verstopping) - duizeligheid - overgeven (ziek zijn) Soms: - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) - verwardheid - overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - gewichtstoename - verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - hypotensie (lage bloeddruk) - overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - allergische reactie (bijv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) - flauwvallen - rusteloosheid - visuele stoornissen - gewichtsverlies Onbekende frequentie: - pathologisch gokken, vooral indien hoge doses MIRAPEXIN worden ingenomen - hyperseksualiteit - dwang tot abnormaal gedrag - meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - waanideeÃ«n - geheugenverlies - dwangmatig winkelen 97 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MIRAPEXIN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MIRAPEXIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de originele verpakking om de tabletten tegen licht te beschermen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MIRAPEXIN Het werkzame bestanddeel is pramipexol. Iedere MIRAPEXIN 0,088 mg tablet bevat 0,088 mg pramipexol base (als 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat). De andere bestanddelen zijn mannitol, maÃ¯szetmeel, watervrij colloÃ¯daal kiezelzuur, povidon K 25 en magnesiumstearaat. Hoe ziet MIRAPEXIN er uit en wat is de inhoud van de verpakking MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten zijn wit, rond, plat en ingegraveerd met een code, zonder deelstreep. MIRAPEXIN is verkrijgbaar in aluminium doordrukstrips met 10 tabletten per strip, in een kartonnen verpakking van 3 of 10 doordrukstrips (30 of 100 tabletten). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 98 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 299 8900 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55889 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 EÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 99 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} 100 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MIRAPEXIN 0,18 mg tabletten pramipexol Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MIRAPEXIN en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MIRAPEXIN inneemt 3. Hoe wordt MIRAPEXIN ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MIRAPEXIN 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MIRAPEXIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MIRAPEXIN behoort tot de dopamine-agonisten, een groep van geneesmiddelen die de dopaminereceptoren in de hersenen stimuleren. Stimulatie van de dopaminereceptoren veroorzaakt hersenimpulsen die de bewegingen van het lichaam helpen controleren. MIRAPEXIN wordt gebruikt om: - de verschijnselen van de ziekte van Parkinson te behandelen. MIRAPEXIN wordt alleen of in combinatie met het geneesmiddel levodopa gegeven. - de verschijnselen van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom te behandelen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIRAPEXIN INNEEMT Neem MIRAPEXIN niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor pramipexol, of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van de tabletten (zie rubriek 6, â Aanvullende informatieâ). Wees extra voorzichtig met MIRAPEXIN Vertel het uw arts als u medische klachten of verschijnselen heeft (gehad) of krijgt, in het bijzonder als het Ã©Ã©n van onderstaande klachten of verschijnselen is: - nieraandoening - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn). De meeste hallucinaties zijn visueel. - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) Als u gevorderde ziekte van Parkinson heeft en ook levodopa inneemt, kunt u dyskinesie ontwikkelen tijdens het starten van MIRAPEXIN. - slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval - gedragsveranderingen (bv. pathologisch gokken, dwangmatig winkelen), toegenomen libido (bv. verhoogd seksueel verlangen), eetaanvallen. - psychose (bv. vergelijkbaar met symptomen van schizofrenie) - visusstoornissen 101 Uw ogen dienen regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met MIRAPEXIN. - ernstige hart- of bloedvataandoeningen Uw bloeddruk dient regelmatig te worden gecontroleerd, vooral bij de start van de behandeling. Dit is om orthostatische hypertensie te vermijden (plotselinge bloeddrukdaling bij het opstaan). - augmentatie (het sterker worden van de symptomen) Het kan gebeuren dat u bemerkt dat de symptomen eerder beginnen dan gebruikelijk, heviger zijn en andere ledematen treffen. Kinderen en adolescenten Het wordt niet aangeraden MIRAPEXIN te gebruiken bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen, kruidenpreparaten en voedingssupplementen die u zonder doktersvoorschrift kunt verkrijgen. U dient het gelijktijdige gebruik van MIRAPEXIN met antipsychotica te vermijden. Pas op als u de volgende geneesmiddelen gebruikt: - cimetidine (wordt gebruikt voor de behandeling van overmatig maagzuur en maagzweren) - amantadine (kan worden gebruikt tegen de ziekte van Parkinson) Als u levodopa gebruikt, wordt aangeraden de dosering van levodopa te verlagen als u start met de behandeling met MIRAPEXIN. Pas op als u andere geneesmiddelen gebruikt die u kalmeren (een sederend effect hebben) of als u alcohol gebruikt. In deze gevallen kan MIRAPEXIN uw vermogen om voertuigen te besturen en machines te gebruiken beÃ¯nvloeden. Inname van MIRAPEXIN met voedsel en drank Wees voorzichtig als u alcohol gebruikt gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. MIRAPEXIN kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De tabletten dienen met water te worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent om zwanger te raken. Uw arts zal dan met u bespreken of u MIRAPEXIN moet blijven innemen. Het effect van MIRAPEXIN op het ongeboren kind is onbekend. Neem MIRAPEXIN daarom niet als u zwanger bent, tenzij uw arts dat adviseert. MIRAPEXIN dient niet te worden ingenomen tijdens het geven van borstvoeding. MIRAPEXIN kan de melkproductie remmen. Ook kan het in de moedermelk terecht komen en zo uw baby bereiken. Als behandeling met MIRAPEXIN noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestopt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines MIRAPEXIN kan waanvoorstellingen (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) veroorzaken. Als u hier last van krijgt dient u niet te rijden of machines te gebruiken. MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, in het bijzonder bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Als u deze bijwerkingen ervaart mag u niet rijden en geen machines bedienen. Vertel het uw arts als dit gebeurt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van MIRAPEXIN 102 MIRAPEXIN tabletten bevatten mannitol. Dit kan een mild laxerend (stoelgang bevorderend) effect hebben. 3. HOE WORDT MIRAPEXIN INGENOMEN Neem MIRAPEXIN altijd exact volgens de instructies van uw arts in. Uw arts zal u adviseren over de juiste dosering. U kunt MIRAPEXIN innemen met of zonder voedsel. Slik de tabletten met water. Ziekte van Parkinson De dagelijkse dosering dient verdeeld over 3 gelijke doses te worden ingenomen. Gedurende de eerste week is de gebruikelijke dosering driemaal daags Ã©Ã©n tablet MIRAPEXIN 0,088 mg (overeenkomend met 0,264 mg pramipexol base (= 0,375 mg pramipexol zout) per dag): 1e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 Dit zal iedere 5 tot 7 dagen op advies van uw controle zijn (onderhoudsdosering). arts worden verhoogd totdat de verschijnselen onder 2e week 3e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,18 mg OF drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,35 mg OF drie maal per dag 2 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg drie maal per dag 2 tabletten MIRAPEXIN 0,18 mg Totale dagdosering (mg) 0,54 1,1 De gebruikelijke onderhoudsdosering is 1,1 mg per dag. Uw dosering kan echter nog verder worden verhoogd. Indien nodig, kan uw arts de dosering verhogen tot maximaal 3,3 mg pramipexol per dag. Een lagere onderhoudsdosering dan drie MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten per dag is ook mogelijk. Laagste onderhoudsdosering Hoogste onderhoudsdosering Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 1,1 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 3,3 Patienten met een nieraandoening Indien u een matige tot ernstige nieraandoening heeft, zal uw arts u een lagere dosering voorschrijven. In dat geval zult u slechts Ã©Ã©nmaal of tweemaal per dag de tabletten innemen. Als u een matige nieraandoening heeft zal de gebruikelijke aanvangsdosering 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg tweemaal per dag zijn. Bij een ernstige nieraandoening zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg per dag zijn. Restless Legs Syndroom 103 De dosis wordt normaal gesproken Ã©Ã©nmaal per dag ingenomen, â s avonds, 2 tot 3 uur voor het naar bed gaan. In de eerste week is de gebruikelijke dosering 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Ã©Ã©nmaal per dag (gelijk aan 0,088 mg per dag): 1e week Aantal tabletten 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Totale dagdosering (mg) 0,088 Dit zal iedere 4 tot 7 dagen op advies van uw arts worden verhoogd totdat de verschijnselen onder controle zijn (onderhoudsdosering). 2e week 3e week 4e week Aantal tabletten 1 tablet MIRAPEXIN 0,18 1 tablet MIRAPEXIN 0,35 mg 1 tablet MIRAPEXIN mg OF 0,35 mg en 1 tablet OF 2 tabletten MIRAPEXIN 0,18 MIRAPEXIN 0,18 mg 2 tabletten MIRAPEXIN mg OF 0,088 mg OF 3 tabletten 4 tabletten MIRAPEXIN 0,088 MIRAPEXIN 0,18 mg mg OF 6 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg Totale 0,18 0,35 0,54 dagdosering (mg) De dagelijkse dosis dient niet hoger te zijn dan 6 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg ofwel in totaal 0,54 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,75 mg pramipexol zout). Als u langer dan enkele dagen stopt met het innemen van uw tabletten en weer wilt beginnen met de behandeling dient u weer bij de laagste dosis te beginnen. U kunt de dosering weer opbouwen, net zoals u de eerste keer heeft gedaan. Vraag uw arts om advies. Uw arts zal de behandeling na 3 maanden evalueren om te beslissen of met de behandeling wordt doorgegaan of niet. PatiÃ«nten met een nieraandoening Als u een ernstige nieraandoening heeft, kan het zijn dat MIRAPEXIN voor u geen geschikte behandeling is. Wat u moet doen als u meer van MIRAPEXIN heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, - neem dan direct contact op met uw arts of de eerste hulppost van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies. - Kunt u last krijgen van overgeven, rusteloosheid of een van de andere bijwerkingen zoals beschreven in hoofdstuk 4 (Mogelijke bijwerkingen). Wat u moet doen wanneer u bent vergeten MIRAPEXIN in te nemen Maakt u zich geen zorgen. Neem de vergeten dosis niet meer in maar ga gewoon door met het innemen van de volgende dosis op het juiste tijdstip. Probeer niet de vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van MIRAPEXIN 104 Stop niet met MIRAPEXIN zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u moet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, zal uw arts de dosis geleidelijk verlagen. Dit vermindert het risico op het verergeren van de ziekteverschijnselen. Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt dient u niet abrupt te stoppen met de behandeling met MIRAPEXIN. Ineens stoppen kan er toe leiden dat u last krijgt van een zogeheten maligne neuroleptisch syndroom. Deze aandoening kan een ernstig risico voor de gezondheid zijn. De symptomen zijn onder andere: - akinesie (verlies van spierbeweging) - stijve spieren - koorts - onstabiele bloeddruk - tachycardie (verhoogde hartslag) - verwardheid - verminderd bewustzijn (bv. coma) Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MIRAPEXIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De bijwerkingen zijn onderverdeeld in de volgende frequenties: Zeer vaak: Vaak: Soms: Zelden: Zeer zelden: Onbekend BeÃ¯nvloed meer dan 1 op de 10 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 100 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 1000 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers BeÃ¯nvloed minder dan 1 op de 10.000 gebruikers Frequentie kan niet worden bepaald uit de beschikbare informatie Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: Zeer vaak: - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - slaperigheid - duizeligheid - misselijkheid (ziek voelen) - hypotensie (lage bloeddruk) Vaak: - dwang tot abnormaal gedrag - hallucinaties (zien, horen en voelen van dingen die er niet zijn) - verwardheid - vermoeidheid - slapeloosheid (insomnia) - overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - hoofdpijn - abnormaal dromen - obstipatie (verstopping) - rusteloosheid - geheugenverlies - visuele stoornissen - overgeven - gewichtsverlies 105 Soms: - paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - waanideeÃ«n - overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - gewichtstoename - verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - allergische reacties (bv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) - flauwvallen - pathologisch gokken, vooral indien hoge doses MIRAPEXIN worden ingenomen - hyperseksualiteit - dwangmatig winkelen Met onbekende frequentie: - meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) Als u aan Restless legs syndroom lijdt, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: Zeer vaak: - misselijkheid Vaak: - veranderingen in het slaappatroon, zoals slapeloosheid (insomnia) en slaperigheid - vermoeidheid - hoofdpijn - abnormale dromen - obstipatie (verstopping) - duizeligheid - overgeven (ziek zijn) Soms: - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) - verwardheid - overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - gewichtstoename - verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - hypotensie (lage bloeddruk) - overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - allergische reactie (bijv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) - flauwvallen - rusteloosheid - visuele stoornissen - gewichtsverlies Onbekende frequentie: - pathologisch gokken, vooral indien hoge doses MIRAPEXIN worden ingenomen - hyperseksualiteit - dwang tot abnormaal gedrag - meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - waanideeÃ«n - geheugenverlies - dwangmatig winkelen 106 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MIRAPEXIN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MIRAPEXIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de originele verpakking om de tabletten tegen licht te beschermen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MIRAPEXIN Het werkzame bestanddeel is pramipexol. Iedere MIRAPEXIN 0,18 mg tablet bevat 0,18 mg pramipexol base (als 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat). De andere bestanddelen zijn mannitol, maÃ¯szetmeel, watervrij colloÃ¯daal kiezelzuur, povidon K 25 en magnesiumstearaat. Hoe ziet MIRAPEXIN er uit en wat is de inhoud van de verpakking MIRAPEXIN 0,18 mg tabletten zijn wit, rond, plat en ingegraveerd met een code. De tabletten bevatten een breekgleuf en zijn deelbaar in twee. MIRAPEXIN is verkrijgbaar in aluminium doordrukstrips met 10 tabletten per strip, in een kartonnen verpakking van 3 of 10 doordrukstrips (30 of 100 tabletten). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 107 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 299 8900 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55889 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 EÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 108 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} 109 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MIRAPEXIN 0,35 mg tabletten pramipexol Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MIRAPEXIN en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MIRAPEXIN inneemt 3. Hoe wordt MIRAPEXIN ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MIRAPEXIN 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MIRAPEXIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MIRAPEXIN behoort tot de dopamine-agonisten, een groep van geneesmiddelen die de dopaminereceptoren in de hersenen stimuleren. Stimulatie van de dopaminereceptoren veroorzaakt hersenimpulsen die de bewegingen van het lichaam helpen controleren. MIRAPEXIN wordt gebruikt om: - de verschijnselen van de ziekte van Parkinson te behandelen. MIRAPEXIN wordt alleen of in combinatie met het geneesmiddel levodopa gegeven. - de verschijnselen van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom te behandelen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIRAPEXIN INNEEMT Neem MIRAPEXIN niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor pramipexol, of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van de tabletten (zie rubriek 6, â Aanvullende informatieâ). Wees extra voorzichtig met MIRAPEXIN Vertel het uw arts als u medische klachten of verschijnselen heeft (gehad) of krijgt, in het bijzonder als het Ã©Ã©n van onderstaande klachten of verschijnselen is: - nieraandoening - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn). De meeste hallucinaties zijn visueel. - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) Als u gevorderde ziekte van Parkinson heeft en ook levodopa inneemt, kunt u dyskinesie ontwikkelen tijdens het starten van MIRAPEXIN. - slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval - gedragsveranderingen (bv. pathologisch gokken, dwangmatig winkelen), toegenomen libido (bv. verhoogd seksueel verlangen), eetaanvallen. - psychose (bv. vergelijkbaar met symptomen van schizofrenie) - visusstoornissen 110 Uw ogen dienen regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met MIRAPEXIN. - ernstige hart- of bloedvataandoeningen Uw bloeddruk dient regelmatig te worden gecontroleerd, vooral bij de start van de behandeling. Dit is om orthostatische hypertensie te vermijden (plotselinge bloeddrukdaling bij het opstaan). - augmentatie (het sterker worden van de symptomen) Het kan gebeuren dat u bemerkt dat de symptomen eerder beginnen dan gebruikelijk, heviger zijn en andere ledematen treffen. Kinderen en adolescenten Het wordt niet aangeraden MIRAPEXIN te gebruiken bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen, kruidenpreparaten en voedingssupplementen die u zonder doktersvoorschrift kunt verkrijgen. U dient het gelijktijdige gebruik van MIRAPEXIN met antipsychotica te vermijden. Pas op als u de volgende geneesmiddelen gebruikt: - cimetidine (wordt gebruikt voor de behandeling van overmatig maagzuur en maagzweren) - amantadine (kan worden gebruikt tegen de ziekte van Parkinson) Als u levodopa gebruikt, wordt aangeraden de dosering van levodopa te verlagen als u start met de behandeling met MIRAPEXIN. Pas op als u andere geneesmiddelen gebruikt die u kalmeren (een sederend effect hebben) of als u alcohol gebruikt. In deze gevallen kan MIRAPEXIN uw vermogen om voertuigen te besturen en machines te gebruiken beÃ¯nvloeden. Inname van MIRAPEXIN met voedsel en drank Wees voorzichtig als u alcohol gebruikt gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. MIRAPEXIN kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De tabletten dienen met water te worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent om zwanger te raken. Uw arts zal dan met u bespreken of u MIRAPEXIN moet blijven innemen. Het effect van MIRAPEXIN op het ongeboren kind is onbekend. Neem MIRAPEXIN daarom niet als u zwanger bent, tenzij uw arts dat adviseert. MIRAPEXIN dient niet te worden ingenomen tijdens het geven van borstvoeding. MIRAPEXIN kan de melkproductie remmen. Ook kan het in de moedermelk terecht komen en zo uw baby bereiken. Als behandeling met MIRAPEXIN noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestopt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines MIRAPEXIN kan waanvoorstellingen (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) veroorzaken. Als u hier last van krijgt dient u niet te rijden of machines te gebruiken. MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, in het bijzonder bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Als u deze bijwerkingen ervaart mag u niet rijden en geen machines bedienen. Vertel het uw arts als dit gebeurt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van MIRAPEXIN 111 MIRAPEXIN tabletten bevatten mannitol. Dit kan een mild laxerend (stoelgang bevorderend) effect hebben. 3. HOE WORDT MIRAPEXIN INGENOMEN Neem MIRAPEXIN altijd exact volgens de instructies van uw arts in. Uw arts zal u adviseren over de juiste dosering. U kunt MIRAPEXIN innemen met of zonder voedsel. Slik de tabletten met water. Ziekte van Parkinson De dagelijkse dosering dient verdeeld over 3 gelijke doses te worden ingenomen. Gedurende de eerste week is de gebruikelijke dosering driemaal daags Ã©Ã©n tablet MIRAPEXIN 0,088 mg (overeenkomend met 0,264 mg pramipexol base (= 0,375 mg pramipexol zout) per dag): 1e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 Dit zal iedere 5 tot 7 dagen op advies van uw controle zijn (onderhoudsdosering). arts worden verhoogd totdat de verschijnselen onder 2e week 3e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,18 mg OF drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,35 mg OF drie maal per dag 2 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg drie maal per dag 2 tabletten MIRAPEXIN 0,18 mg Totale dagdosering (mg) 0,54 1,1 De gebruikelijke onderhoudsdosering is 1,1 mg per dag. Uw dosering kan echter nog verder worden verhoogd. Indien nodig, kan uw arts de dosering verhogen tot maximaal 3,3 mg pramipexol per dag. Een lagere onderhoudsdosering dan drie MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten per dag is ook mogelijk. Laagste onderhoudsdosering Hoogste onderhoudsdosering Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 1,1 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 3,3 Patienten met een nieraandoening Indien u een matige tot ernstige nieraandoening heeft, zal uw arts u een lagere dosering voorschrijven. In dat geval zult u slechts Ã©Ã©nmaal of tweemaal per dag de tabletten innemen. Als u een matige nieraandoening heeft zal de gebruikelijke aanvangsdosering 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg tweemaal per dag zijn. Bij een ernstige nieraandoening zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg per dag zijn. Restless Legs Syndroom 112 De dosis wordt normaal gesproken Ã©Ã©nmaal per dag ingenomen, â s avonds, 2 tot 3 uur voor het naar bed gaan. In de eerste week is de gebruikelijke dosering 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Ã©Ã©nmaal per dag (gelijk aan 0,088 mg per dag): 1e week Aantal tabletten 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Totale dagdosering (mg) 0,088 Dit zal iedere 4 tot 7 dagen op advies van uw arts worden verhoogd totdat de verschijnselen onder controle zijn (onderhoudsdosering). 2e week 3e week 4e week Aantal tabletten 1 tablet MIRAPEXIN 0,18 1 tablet MIRAPEXIN 0,35 mg 1 tablet MIRAPEXIN mg OF 0,35 mg en 1 tablet OF 2 tabletten MIRAPEXIN 0,18 MIRAPEXIN 0,18 mg 2 tabletten MIRAPEXIN mg OF 0,088 mg OF 3 tabletten 4 tabletten MIRAPEXIN 0,088 MIRAPEXIN 0,18 mg mg OF 6 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg Totale 0,18 0,35 0,54 dagdosering (mg) De dagelijkse dosis dient niet hoger te zijn dan 6 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg ofwel in totaal 0,54 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,75 mg pramipexol zout). Als u langer dan enkele dagen stopt met het innemen van uw tabletten en weer wilt beginnen met de behandeling dient u weer bij de laagste dosis te beginnen. U kunt de dosering weer opbouwen, net zoals u de eerste keer heeft gedaan. Vraag uw arts om advies. Uw arts zal de behandeling na 3 maanden evalueren om te beslissen of met de behandeling wordt doorgegaan of niet. PatiÃ«nten met een nieraandoening Als u een ernstige nieraandoening heeft, kan het zijn dat MIRAPEXIN voor u geen geschikte behandeling is. Wat u moet doen als u meer van MIRAPEXIN heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, - neem dan direct contact op met uw arts of de eerste hulppost van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies. - Kunt u last krijgen van overgeven, rusteloosheid of een van de andere bijwerkingen zoals beschreven in hoofdstuk 4 (Mogelijke bijwerkingen). Wat u moet doen wanneer u bent vergeten MIRAPEXIN in te nemen Maakt u zich geen zorgen. Neem de vergeten dosis niet meer in maar ga gewoon door met het innemen van de volgende dosis op het juiste tijdstip. Probeer niet de vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van MIRAPEXIN 113 Stop niet met MIRAPEXIN zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u moet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, zal uw arts de dosis geleidelijk verlagen. Dit vermindert het risico op het verergeren van de ziekteverschijnselen. Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt dient u niet abrupt te stoppen met de behandeling met MIRAPEXIN. Ineens stoppen kan er toe leiden dat u last krijgt van een zogeheten maligne neuroleptisch syndroom. Deze aandoening kan een ernstig risico voor de gezondheid zijn. De symptomen zijn onder andere: - akinesie (verlies van spierbeweging) - stijve spieren - koorts - onstabiele bloeddruk - tachycardie (verhoogde hartslag) - verwardheid - verminderd bewustzijn (bv. coma) Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MIRAPEXIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De bijwerkingen zijn onderverdeeld in de volgende frequenties: Zeer vaak: Vaak: Soms: Zelden: Zeer zelden: Onbekend BeÃ¯nvloed meer dan 1 op de 10 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 100 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 1000 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers BeÃ¯nvloed minder dan 1 op de 10.000 gebruikers Frequentie kan niet worden bepaald uit de beschikbare informatie Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: Zeer vaak: - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - slaperigheid - duizeligheid - misselijkheid (ziek voelen) - hypotensie (lage bloeddruk) Vaak: - dwang tot abnormaal gedrag - hallucinaties (zien, horen en voelen van dingen die er niet zijn) - verwardheid - vermoeidheid - slapeloosheid (insomnia) - overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - hoofdpijn - abnormaal dromen - obstipatie (verstopping) - rusteloosheid - geheugenverlies - visuele stoornissen - overgeven - gewichtsverlies 114 Soms: - paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - waanideeÃ«n - overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - gewichtstoename - verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - allergische reacties (bv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) - flauwvallen - pathologisch gokken, vooral indien hoge doses MIRAPEXIN worden ingenomen - hyperseksualiteit - dwangmatig winkelen Met onbekende frequentie: - meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) Als u aan Restless legs syndroom lijdt, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: Zeer vaak: - misselijkheid Vaak: - veranderingen in het slaappatroon, zoals slapeloosheid (insomnia) en slaperigheid - vermoeidheid - hoofdpijn - abnormale dromen - obstipatie (verstopping) - duizeligheid - overgeven (ziek zijn) Soms: - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) - verwardheid - overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - gewichtstoename - verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - hypotensie (lage bloeddruk) - overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - allergische reactie (bijv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) - flauwvallen - rusteloosheid - visuele stoornissen - gewichtsverlies Onbekende frequentie: - pathologisch gokken, vooral indien hoge doses MIRAPEXIN worden ingenomen - hyperseksualiteit - dwang tot abnormaal gedrag - meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - waanideeÃ«n - geheugenverlies - dwangmatig winkelen 115 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MIRAPEXIN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MIRAPEXIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de originele verpakking om de tabletten tegen licht te beschermen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MIRAPEXIN Het werkzame bestanddeel is pramipexol. Iedere MIRAPEXIN 0,35 mg tablet bevat 0,35 mg pramipexol base (als 0, 5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat). De andere bestanddelen zijn mannitol, maÃ¯szetmeel, watervrij colloÃ¯daal kiezelzuur, povidon K 25 en magnesiumstearaat. Hoe ziet MIRAPEXIN er uit en wat is de inhoud van de verpakking MIRAPEXIN 0,35 mg tabletten zijn wit, rond, plat en ingegraveerd met een code. De tabletten bevatten een breekgleuf en zijn deelbaar in twee. MIRAPEXIN is verkrijgbaar in aluminium doordrukstrips met 10 tabletten per strip, in een kartonnen verpakking van 3 of 10 doordrukstrips (30 of 100 tabletten). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 116 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 299 8900 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55889 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 EÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 117 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} 118 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MIRAPEXIN 0,7 mg tabletten pramipexol Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MIRAPEXIN en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MIRAPEXIN inneemt 3. Hoe wordt MIRAPEXIN ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MIRAPEXIN 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MIRAPEXIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MIRAPEXIN behoort tot de dopamine-agonisten, een groep van geneesmiddelen die de dopaminereceptoren in de hersenen stimuleren. Stimulatie van de dopaminereceptoren veroorzaakt hersenimpulsen die de bewegingen van het lichaam helpen controleren. MIRAPEXIN wordt gebruikt om: - de verschijnselen van de ziekte van Parkinson te behandelen. MIRAPEXIN wordt alleen of in combinatie met het geneesmiddel levodopa gegeven. - de verschijnselen van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom te behandelen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIRAPEXIN INNEEMT Neem MIRAPEXIN niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor pramipexol, of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van de tabletten (zie rubriek 6, â Aanvullende informatieâ). Wees extra voorzichtig met MIRAPEXIN Vertel het uw arts als u medische klachten of verschijnselen heeft (gehad) of krijgt, in het bijzonder als het Ã©Ã©n van onderstaande klachten of verschijnselen is: - nieraandoening - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn). De meeste hallucinaties zijn visueel. - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) Als u gevorderde ziekte van Parkinson heeft en ook levodopa inneemt, kunt u dyskinesie ontwikkelen tijdens het starten van MIRAPEXIN. - slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval - gedragsveranderingen (bv. pathologisch gokken, dwangmatig winkelen), toegenomen libido (bv. verhoogd seksueel verlangen), eetaanvallen. - psychose (bv. vergelijkbaar met symptomen van schizofrenie) - visusstoornissen 119 Uw ogen dienen regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met MIRAPEXIN. - ernstige hart- of bloedvataandoeningen Uw bloeddruk dient regelmatig te worden gecontroleerd, vooral bij de start van de behandeling. Dit is om orthostatische hypertensie te vermijden (plotselinge bloeddrukdaling bij het opstaan). - augmentatie (het sterker worden van de symptomen) Het kan gebeuren dat u bemerkt dat de symptomen eerder beginnen dan gebruikelijk, heviger zijn en andere ledematen treffen. Kinderen en adolescenten Het wordt niet aangeraden MIRAPEXIN te gebruiken bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen, kruidenpreparaten en voedingssupplementen die u zonder doktersvoorschrift kunt verkrijgen. U dient het gelijktijdige gebruik van MIRAPEXIN met antipsychotica te vermijden. Pas op als u de volgende geneesmiddelen gebruikt: - cimetidine (wordt gebruikt voor de behandeling van overmatig maagzuur en maagzweren) - amantadine (kan worden gebruikt tegen de ziekte van Parkinson) Als u levodopa gebruikt, wordt aangeraden de dosering van levodopa te verlagen als u start met de behandeling met MIRAPEXIN. Pas op als u andere geneesmiddelen gebruikt die u kalmeren (een sederend effect hebben) of als u alcohol gebruikt. In deze gevallen kan MIRAPEXIN uw vermogen om voertuigen te besturen en machines te gebruiken beÃ¯nvloeden. Inname van MIRAPEXIN met voedsel en drank Wees voorzichtig als u alcohol gebruikt gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. MIRAPEXIN kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De tabletten dienen met water te worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent om zwanger te raken. Uw arts zal dan met u bespreken of u MIRAPEXIN moet blijven innemen. Het effect van MIRAPEXIN op het ongeboren kind is onbekend. Neem MIRAPEXIN daarom niet als u zwanger bent, tenzij uw arts dat adviseert. MIRAPEXIN dient niet te worden ingenomen tijdens het geven van borstvoeding. MIRAPEXIN kan de melkproductie remmen. Ook kan het in de moedermelk terecht komen en zo uw baby bereiken. Als behandeling met MIRAPEXIN noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestopt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines MIRAPEXIN kan waanvoorstellingen (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) veroorzaken. Als u hier last van krijgt dient u niet te rijden of machines te gebruiken. MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, in het bijzonder bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Als u deze bijwerkingen ervaart mag u niet rijden en geen machines bedienen. Vertel het uw arts als dit gebeurt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van MIRAPEXIN 120 MIRAPEXIN tabletten bevatten mannitol. Dit kan een mild laxerend (stoelgang bevorderend) effect hebben. 3. HOE WORDT MIRAPEXIN INGENOMEN Neem MIRAPEXIN altijd exact volgens de instructies van uw arts in. Uw arts zal u adviseren over de juiste dosering. U kunt MIRAPEXIN innemen met of zonder voedsel. Slik de tabletten met water. Ziekte van Parkinson De dagelijkse dosering dient verdeeld over 3 gelijke doses te worden ingenomen. Gedurende de eerste week is de gebruikelijke dosering driemaal daags Ã©Ã©n tablet MIRAPEXIN 0,088 mg (overeenkomend met 0,264 mg pramipexol base (= 0,375 mg pramipexol zout) per dag): 1e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 Dit zal iedere 5 tot 7 dagen op advies van uw controle zijn (onderhoudsdosering). arts worden verhoogd totdat de verschijnselen onder 2e week 3e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,18 mg OF drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,35 mg OF drie maal per dag 2 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg drie maal per dag 2 tabletten MIRAPEXIN 0,18 mg Totale dagdosering (mg) 0,54 1,1 De gebruikelijke onderhoudsdosering is 1,1 mg per dag. Uw dosering kan echter nog verder worden verhoogd. Indien nodig, kan uw arts de dosering verhogen tot maximaal 3,3 mg pramipexol per dag. Een lagere onderhoudsdosering dan drie MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten per dag is ook mogelijk. Laagste onderhoudsdosering Hoogste onderhoudsdosering Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 1,1 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 3,3 Patienten met een nieraandoening Indien u een matige tot ernstige nieraandoening heeft, zal uw arts u een lagere dosering voorschrijven. In dat geval zult u slechts Ã©Ã©nmaal of tweemaal per dag de tabletten innemen. Als u een matige nieraandoening heeft zal de gebruikelijke aanvangsdosering 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg tweemaal per dag zijn. Bij een ernstige nieraandoening zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg per dag zijn. Restless Legs Syndroom 121 De dosis wordt normaal gesproken Ã©Ã©nmaal per dag ingenomen, â s avonds, 2 tot 3 uur voor het naar bed gaan. In de eerste week is de gebruikelijke dosering 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Ã©Ã©nmaal per dag (gelijk aan 0,088 mg per dag): 1e week Aantal tabletten 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Totale dagdosering (mg) 0,088 Dit zal iedere 4 tot 7 dagen op advies van uw arts worden verhoogd totdat de verschijnselen onder controle zijn (onderhoudsdosering). 2e week 3e week 4e week Aantal tabletten 1 tablet MIRAPEXIN 0,18 1 tablet MIRAPEXIN 0,35 mg 1 tablet MIRAPEXIN mg OF 0,35 mg en 1 tablet OF 2 tabletten MIRAPEXIN 0,18 MIRAPEXIN 0,18 mg 2 tabletten MIRAPEXIN mg OF 0,088 mg OF 3 tabletten 4 tabletten MIRAPEXIN 0,088 MIRAPEXIN 0,18 mg mg OF 6 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg Totale 0,18 0,35 0,54 dagdosering (mg) De dagelijkse dosis dient niet hoger te zijn dan 6 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg ofwel in totaal 0,54 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,75 mg pramipexol zout). Als u langer dan enkele dagen stopt met het innemen van uw tabletten en weer wilt beginnen met de behandeling dient u weer bij de laagste dosis te beginnen. U kunt de dosering weer opbouwen, net zoals u de eerste keer heeft gedaan. Vraag uw arts om advies. Uw arts zal de behandeling na 3 maanden evalueren om te beslissen of met de behandeling wordt doorgegaan of niet. PatiÃ«nten met een nieraandoening Als u een ernstige nieraandoening heeft, kan het zijn dat MIRAPEXIN voor u geen geschikte behandeling is. Wat u moet doen als u meer van MIRAPEXIN heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, - neem dan direct contact op met uw arts of de eerste hulppost van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies. - Kunt u last krijgen van overgeven, rusteloosheid of een van de andere bijwerkingen zoals beschreven in hoofdstuk 4 (Mogelijke bijwerkingen). Wat u moet doen wanneer u bent vergeten MIRAPEXIN in te nemen Maakt u zich geen zorgen. Neem de vergeten dosis niet meer in maar ga gewoon door met het innemen van de volgende dosis op het juiste tijdstip. Probeer niet de vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van MIRAPEXIN 122 Stop niet met MIRAPEXIN zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u moet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, zal uw arts de dosis geleidelijk verlagen. Dit vermindert het risico op het verergeren van de ziekteverschijnselen. Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt dient u niet abrupt te stoppen met de behandeling met MIRAPEXIN. Ineens stoppen kan er toe leiden dat u last krijgt van een zogeheten maligne neuroleptisch syndroom. Deze aandoening kan een ernstig risico voor de gezondheid zijn. De symptomen zijn onder andere: - akinesie (verlies van spierbeweging) - stijve spieren - koorts - onstabiele bloeddruk - tachycardie (verhoogde hartslag) - verwardheid - verminderd bewustzijn (bv. coma) Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MIRAPEXIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De bijwerkingen zijn onderverdeeld in de volgende frequenties: Zeer vaak: Vaak: Soms: Zelden: Zeer zelden: Onbekend BeÃ¯nvloed meer dan 1 op de 10 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 100 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 1000 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers BeÃ¯nvloed minder dan 1 op de 10.000 gebruikers Frequentie kan niet worden bepaald uit de beschikbare informatie Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: Zeer vaak: - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - slaperigheid - duizeligheid - misselijkheid (ziek voelen) - hypotensie (lage bloeddruk) Vaak: - dwang tot abnormaal gedrag - hallucinaties (zien, horen en voelen van dingen die er niet zijn) - verwardheid - vermoeidheid - slapeloosheid (insomnia) - overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - hoofdpijn - abnormaal dromen - obstipatie (verstopping) - rusteloosheid - geheugenverlies - visuele stoornissen - overgeven - gewichtsverlies 123 Soms: - paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - waanideeÃ«n - overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - gewichtstoename - verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - allergische reacties (bv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) - flauwvallen - pathologisch gokken, vooral indien hoge doses MIRAPEXIN worden ingenomen - hyperseksualiteit - dwangmatig winkelen Met onbekende frequentie: - meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) Als u aan Restless legs syndroom lijdt, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: Zeer vaak: - misselijkheid Vaak: - veranderingen in het slaappatroon, zoals slapeloosheid (insomnia) en slaperigheid - vermoeidheid - hoofdpijn - abnormale dromen - obstipatie (verstopping) - duizeligheid - overgeven (ziek zijn) Soms: - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) - verwardheid - overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - gewichtstoename - verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - hypotensie (lage bloeddruk) - overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - allergische reactie (bijv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) - flauwvallen - rusteloosheid - visuele stoornissen - gewichtsverlies Onbekende frequentie: - pathologisch gokken, vooral indien hoge doses MIRAPEXIN worden ingenomen - hyperseksualiteit - dwang tot abnormaal gedrag - meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - waanideeÃ«n - geheugenverlies - dwangmatig winkelen 124 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MIRAPEXIN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MIRAPEXIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de originele verpakking om de tabletten tegen licht te beschermen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MIRAPEXIN Het werkzame bestanddeel is pramipexol. Iedere MIRAPEXIN 0,7 mg tablet bevat 0,7 mg pramipexol base (als 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat). De andere bestanddelen zijn mannitol, maÃ¯szetmeel, watervrij colloÃ¯daal kiezelzuur, povidon K 25 en magnesiumstearaat. Hoe ziet MIRAPEXIN er uit en wat is de inhoud van de verpakking MIRAPEXIN 0,7 mg tabletten zijn wit, rond, plat en ingegraveerd met een code. De tabletten bevatten een breekgleuf en zijn deelbaar in twee. MIRAPEXIN is verkrijgbaar in aluminium doordrukstrips met 10 tabletten per strip, in een kartonnen verpakking van 3 of 10 doordrukstrips (30 of 100 tabletten). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 125 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 299 8900 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55889 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 EÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 126 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} 127 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MIRAPEXIN 1,1 mg tabletten pramipexol Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MIRAPEXIN en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MIRAPEXIN inneemt 3. Hoe wordt MIRAPEXIN ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MIRAPEXIN 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MIRAPEXIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT MIRAPEXIN behoort tot de dopamine-agonisten, een groep van geneesmiddelen die de dopaminereceptoren in de hersenen stimuleren. Stimulatie van de dopaminereceptoren veroorzaakt hersenimpulsen die de bewegingen van het lichaam helpen controleren. MIRAPEXIN wordt gebruikt om: - de verschijnselen van de ziekte van Parkinson te behandelen. MIRAPEXIN wordt alleen of in combinatie met het geneesmiddel levodopa gegeven. - de verschijnselen van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom te behandelen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIRAPEXIN INNEEMT Neem MIRAPEXIN niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor pramipexol, of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van de tabletten (zie rubriek 6, â Aanvullende informatieâ). Wees extra voorzichtig met MIRAPEXIN Vertel het uw arts als u medische klachten of verschijnselen heeft (gehad) of krijgt, in het bijzonder als het Ã©Ã©n van onderstaande klachten of verschijnselen is: - nieraandoening - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn). De meeste hallucinaties zijn visueel. - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) Als u gevorderde ziekte van Parkinson heeft en ook levodopa inneemt, kunt u dyskinesie ontwikkelen tijdens het starten van MIRAPEXIN. - slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval - gedragsveranderingen (bv. pathologisch gokken, dwangmatig winkelen), toegenomen libido (bv. verhoogd seksueel verlangen), eetaanvallen. - psychose (bv. vergelijkbaar met symptomen van schizofrenie) - visusstoornissen 128 Uw ogen dienen regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met MIRAPEXIN. - ernstige hart- of bloedvataandoeningen Uw bloeddruk dient regelmatig te worden gecontroleerd, vooral bij de start van de behandeling. Dit is om orthostatische hypertensie te vermijden (plotselinge bloeddrukdaling bij het opstaan). - augmentatie (het sterker worden van de symptomen) Het kan gebeuren dat u bemerkt dat de symptomen eerder beginnen dan gebruikelijk, heviger zijn en andere ledematen treffen. Kinderen en adolescenten Het wordt niet aangeraden MIRAPEXIN te gebruiken bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen, kruidenpreparaten en voedingssupplementen die u zonder doktersvoorschrift kunt verkrijgen. U dient het gelijktijdige gebruik van MIRAPEXIN met antipsychotica te vermijden. Pas op als u de volgende geneesmiddelen gebruikt: - cimetidine (wordt gebruikt voor de behandeling van overmatig maagzuur en maagzweren) - amantadine (kan worden gebruikt tegen de ziekte van Parkinson) Als u levodopa gebruikt, wordt aangeraden de dosering van levodopa te verlagen als u start met de behandeling met MIRAPEXIN. Pas op als u andere geneesmiddelen gebruikt die u kalmeren (een sederend effect hebben) of als u alcohol gebruikt. In deze gevallen kan MIRAPEXIN uw vermogen om voertuigen te besturen en machines te gebruiken beÃ¯nvloeden. Inname van MIRAPEXIN met voedsel en drank Wees voorzichtig als u alcohol gebruikt gedurende de behandeling met MIRAPEXIN. MIRAPEXIN kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De tabletten dienen met water te worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent om zwanger te raken. Uw arts zal dan met u bespreken of u MIRAPEXIN moet blijven innemen. Het effect van MIRAPEXIN op het ongeboren kind is onbekend. Neem MIRAPEXIN daarom niet als u zwanger bent, tenzij uw arts dat adviseert. MIRAPEXIN dient niet te worden ingenomen tijdens het geven van borstvoeding. MIRAPEXIN kan de melkproductie remmen. Ook kan het in de moedermelk terecht komen en zo uw baby bereiken. Als behandeling met MIRAPEXIN noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestopt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines MIRAPEXIN kan waanvoorstellingen (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) veroorzaken. Als u hier last van krijgt dient u niet te rijden of machines te gebruiken. MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, in het bijzonder bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Als u deze bijwerkingen ervaart mag u niet rijden en geen machines bedienen. Vertel het uw arts als dit gebeurt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van MIRAPEXIN 129 MIRAPEXIN tabletten bevatten mannitol. Dit kan een mild laxerend (stoelgang bevorderend) effect hebben. 3. HOE WORDT MIRAPEXIN INGENOMEN Neem MIRAPEXIN altijd exact volgens de instructies van uw arts in. Uw arts zal u adviseren over de juiste dosering. U kunt MIRAPEXIN innemen met of zonder voedsel. Slik de tabletten met water. Ziekte van Parkinson De dagelijkse dosering dient verdeeld over 3 gelijke doses te worden ingenomen. Gedurende de eerste week is de gebruikelijke dosering driemaal daags Ã©Ã©n tablet MIRAPEXIN 0,088 mg (overeenkomend met 0,264 mg pramipexol base (= 0,375 mg pramipexol zout) per dag): 1e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 Dit zal iedere 5 tot 7 dagen op advies van uw controle zijn (onderhoudsdosering). arts worden verhoogd totdat de verschijnselen onder 2e week 3e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,18 mg OF drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,35 mg OF drie maal per dag 2 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg drie maal per dag 2 tabletten MIRAPEXIN 0,18 mg Totale dagdosering (mg) 0,54 1,1 De gebruikelijke onderhoudsdosering is 1,1 mg per dag. Uw dosering kan echter nog verder worden verhoogd. Indien nodig, kan uw arts de dosering verhogen tot maximaal 3,3 mg pramipexol per dag. Een lagere onderhoudsdosering dan drie MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten per dag is ook mogelijk. Laagste onderhoudsdosering Hoogste onderhoudsdosering Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg drie maal per dag 1 tablet MIRAPEXIN 1,1 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 3,3 Patienten met een nieraandoening Indien u een matige tot ernstige nieraandoening heeft, zal uw arts u een lagere dosering voorschrijven. In dat geval zult u slechts Ã©Ã©nmaal of tweemaal per dag de tabletten innemen. Als u een matige nieraandoening heeft zal de gebruikelijke aanvangsdosering 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg tweemaal per dag zijn. Bij een ernstige nieraandoening zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg per dag zijn. Restless Legs Syndroom 130 De dosis wordt normaal gesproken Ã©Ã©nmaal per dag ingenomen, â s avonds, 2 tot 3 uur voor het naar bed gaan. In de eerste week is de gebruikelijke dosering 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Ã©Ã©nmaal per dag (gelijk aan 0,088 mg per dag): 1e week Aantal tabletten 1 tablet MIRAPEXIN 0,088 mg Totale dagdosering (mg) 0,088 Dit zal iedere 4 tot 7 dagen op advies van uw arts worden verhoogd totdat de verschijnselen onder controle zijn (onderhoudsdosering). 2e week 3e week 4e week Aantal tabletten 1 tablet MIRAPEXIN 0,18 1 tablet MIRAPEXIN 0,35 mg 1 tablet MIRAPEXIN mg OF 0,35 mg en 1 tablet OF 2 tabletten MIRAPEXIN 0,18 MIRAPEXIN 0,18 mg 2 tabletten MIRAPEXIN mg OF 0,088 mg OF 3 tabletten 4 tabletten MIRAPEXIN 0,088 MIRAPEXIN 0,18 mg mg OF 6 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg Totale 0,18 0,35 0,54 dagdosering (mg) De dagelijkse dosis dient niet hoger te zijn dan 6 tabletten MIRAPEXIN 0,088 mg ofwel in totaal 0,54 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,75 mg pramipexol zout). Als u langer dan enkele dagen stopt met het innemen van uw tabletten en weer wilt beginnen met de behandeling dient u weer bij de laagste dosis te beginnen. U kunt de dosering weer opbouwen, net zoals u de eerste keer heeft gedaan. Vraag uw arts om advies. Uw arts zal de behandeling na 3 maanden evalueren om te beslissen of met de behandeling wordt doorgegaan of niet. PatiÃ«nten met een nieraandoening Als u een ernstige nieraandoening heeft, kan het zijn dat MIRAPEXIN voor u geen geschikte behandeling is. Wat u moet doen als u meer van MIRAPEXIN heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, - neem dan direct contact op met uw arts of de eerste hulppost van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies. - Kunt u last krijgen van overgeven, rusteloosheid of een van de andere bijwerkingen zoals beschreven in hoofdstuk 4 (Mogelijke bijwerkingen). Wat u moet doen wanneer u bent vergeten MIRAPEXIN in te nemen Maakt u zich geen zorgen. Neem de vergeten dosis niet meer in maar ga gewoon door met het innemen van de volgende dosis op het juiste tijdstip. Probeer niet de vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van MIRAPEXIN 131 Stop niet met MIRAPEXIN zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u moet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, zal uw arts de dosis geleidelijk verlagen. Dit vermindert het risico op het verergeren van de ziekteverschijnselen. Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt dient u niet abrupt te stoppen met de behandeling met MIRAPEXIN. Ineens stoppen kan er toe leiden dat u last krijgt van een zogeheten maligne neuroleptisch syndroom. Deze aandoening kan een ernstig risico voor de gezondheid zijn. De symptomen zijn onder andere: - akinesie (verlies van spierbeweging) - stijve spieren - koorts - onstabiele bloeddruk - tachycardie (verhoogde hartslag) - verwardheid - verminderd bewustzijn (bv. coma) Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MIRAPEXIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De bijwerkingen zijn onderverdeeld in de volgende frequenties: Zeer vaak: Vaak: Soms: Zelden: Zeer zelden: Onbekend BeÃ¯nvloed meer dan 1 op de 10 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 100 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 1000 gebruikers BeÃ¯nvloed 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers BeÃ¯nvloed minder dan 1 op de 10.000 gebruikers Frequentie kan niet worden bepaald uit de beschikbare informatie Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: Zeer vaak: - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - slaperigheid - duizeligheid - misselijkheid (ziek voelen) - hypotensie (lage bloeddruk) Vaak: - dwang tot abnormaal gedrag - hallucinaties (zien, horen en voelen van dingen die er niet zijn) - verwardheid - vermoeidheid - slapeloosheid (insomnia) - overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - hoofdpijn - abnormaal dromen - obstipatie (verstopping) - rusteloosheid - geheugenverlies - visuele stoornissen - overgeven - gewichtsverlies 132 Soms: - paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - waanideeÃ«n - overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - gewichtstoename - verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - allergische reacties (bv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) - flauwvallen - pathologisch gokken, vooral indien hoge doses MIRAPEXIN worden ingenomen - hyperseksualiteit - dwangmatig winkelen Met onbekende frequentie: - meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) Als u aan Restless legs syndroom lijdt, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: Zeer vaak: - misselijkheid Vaak: - veranderingen in het slaappatroon, zoals slapeloosheid (insomnia) en slaperigheid - vermoeidheid - hoofdpijn - abnormale dromen - obstipatie (verstopping) - duizeligheid - overgeven (ziek zijn) Soms: - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) - verwardheid - overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - gewichtstoename - verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - hypotensie (lage bloeddruk) - overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - allergische reactie (bijv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) - flauwvallen - rusteloosheid - visuele stoornissen - gewichtsverlies Onbekende frequentie: - pathologisch gokken, vooral indien hoge doses MIRAPEXIN worden ingenomen - hyperseksualiteit - dwang tot abnormaal gedrag - meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - waanideeÃ«n - geheugenverlies - dwangmatig winkelen 133 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MIRAPEXIN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MIRAPEXIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet bewaren boven 30Â°C. Bewaar in de originele verpakking om de tabletten tegen licht te beschermen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MIRAPEXIN Het werkzame bestanddeel is pramipexol. Iedere MIRAPEXIN 1,1 mg tablet bevat 1,1 mg pramipexol base (als 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat). De andere bestanddelen zijn mannitol, maÃ¯szetmeel, watervrij colloÃ¯daal kiezelzuur, povidon K 25 en magnesiumstearaat. Hoe ziet MIRAPEXIN er uit en wat is de inhoud van de verpakking MIRAPEXIN 1,1 mg tabletten zijn wit, rond, plat en ingegraveerd met een code. De tabletten bevatten een breekgleuf en zijn deelbaar in twee. MIRAPEXIN is verkrijgbaar in aluminium doordrukstrips met 10 tabletten per strip, in een kartonnen verpakking van 3 of 10 doordrukstrips (30 of 100 tabletten). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 134 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V TÃ©l/Tel: +32 2 773 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98 MagyarorszÃ¡g Boehringer Ingelheim Pharma FiÃ³ktelep Tel.: +36 1 299 8900 Ä eskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55889 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Ãsterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 EÎ»Î»Î¬Î´Î± Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 EspaÃ±a Boehringer Ingelheim EspaÃ±a S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. TÃ©l: +33 3 26 50 45 33 RomÃ¢nia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din RomÃ¢nia Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma PodruÅ¾ nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Boehringer Ingelheim Pharma organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E. TÎ·Î»: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 135 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH AtstovybÄ Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} 136	human medication	Mirapexin
BIJLAGE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE IMPLEMENTEREN DOOR DE LIDSTATEN 1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE IMPLEMENTEREN DOOR DE LIDSTATEN De lidstaten dienen ervoor zorg te dragen dat alle voorwaarden of beperkingen tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals hieronder beschreven, wordt voldaan. De houder van de vergunningen zal artsen voor de lancering van het product voorzien van educatief materiaal die de volgende informatie zal bevatten: â¢ De behoefte en het klinisch belang van het rapporteren van bijwerkingen in het algemeen â¢ Achtergrondgegevens betref erytropoÃ«tine antilichaam gemedieerde Pure Red Cel Aplasia (AEAB- mediated PRCA) geassocieerd met de behandeling met erytropoÃ«tine stimulerende middelen (ESA). â¢ Lijst van diagnoses of termen van bijwerkingen (AE) die het melden van bijwerkingen van MIRCERA stimuleren. â¢ Een vragenlijst om gedetailleerde documentatie van de meldingen van bijwerkingen te verzamelen. â¢ Het aanbod van de houder van de vergunning voor het testen of hertesten van de antilichaamstatus in het referantielaboratorium. â¢ Literatuur om informatie aan te leveren over vermindering van effect en de verscheidene oorzaken hiervoor, de definitie van AEAB-mediated PRCA, de reden voor het beeÃ¯ndigen van de behandeling met een ESA als gevolg van kruisreactiviteit met andere ESAâ s bij de diagnose van AEAB-mediated PRCA. 2 European Medicines Agency EMEA/H/C/739 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MIRCERA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is MIRCERA? MIRCERA is een oplossing voor injectie die de werkzame stof methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van flacons en voorgevulde spuiten in verschillende sterkten tussen 50 en 1000 microgram per milliliter. Wanneer wordt MIRCERA voorgeschreven? MIRCERA wordt gebruikt voor de behandeling van anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen) bij patiÃ«nten die lijden aan een chronische nierfunctiestoornis (langdurige, progressieve verslechtering van de nierfunctie). Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt MIRCERA gebruikt? De behandeling met MIRCERA moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. De aanvangsdosering en de frequentie van toediening hangt af van het feit of MIRCERA al dan niet dient als vervanging van een ander geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de stimulering van de aanmaak van rode bloedcellen. PatiÃ«nten die niet eerder zijn behandeld met Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen moeten starten met een dosis van 0,6 microgram per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per maand. PatiÃ«nten die al eerder met Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen zijn behandeld, krijgen MIRCERA eenmaal per maand toegediend. De dosis ligt hier tussen 120 en 360 microgram. Zie voor alle details de samenvatting van de productkenmerken, die ook onderdeel van dit EPAR is. In alle gevallen moeten de doses worden aangepast afhankelijk van het hemoglobinegehalte (een eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof door het lichaam transporteert), dat elke twee weken moet worden gecontroleerd totdat het zich stabiliseert. Daarna moet het hemoglobinegehalte regelmatig worden gecontroleerd. MIRCERA is bedoeld voor langdurig gebruik. MIRCERA wordt in de vorm van een injectie subcutaan (onderhuids) of intraveneus (in een ader) toegediend. PatiÃ«nten kunnen zichzelf subcutaan of intraveneus injecteren via een hemodialysekatheter (een slang die in een ader uitkomt) als zij dit hebben geleerd. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van MIRCERA bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie. Het geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen aangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel in deze leeftijdsgroep. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt MIRCERA? Het hormoon erytropoÃ«tine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt door de nieren aangemaakt. PatiÃ«nten met een chronische nierfunctiestoornis hebben een tekort aan erytropoÃ«tine en hierdoor ontstaat bloedarmoede (anemie). De werkzame stof in MIRCERA, methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, kan net als erytropoÃ«tine de aanmaak van rode bloedcellen stimuleren. Dat is mogelijk, omdat het zich aan dezelfde receptoren kan hechten als erytropoÃ«tine. De manier waarop het op de receptor reageert, verschilt enigszins van die van natuurlijk erytropoÃ«tine en dat zorgt voor een langer effect. Het wordt bovendien minder snel door het lichaam opgenomen. Daarom hoeft het middel minder vaak te worden toegediend dan andere medicijnen die zijn afgeleid van erytropoÃ«tine. De werkzame stof in MIRCERA is samengesteld uit epoÃ«tine beta in verbinding met een chemische stof genaamd methoxypolyethyleenglycol. De epoÃ«tine beta wordt vervaardigd via de zogenoemde "recombinante DNA-technologie": de stof wordt aangemaakt door een cel waarin een gen is geplaatst waardoor de cel epoÃ«tine beta kan produceren. Hoe is MIRCERA onderzocht? De werkzaamheid van MIRCERA werd eerst met behulp van experimentele modellen onderzocht, voordat het middel bij mensen werd bestudeerd. MIRCERA is onderzocht in zes hoofdonderzoeken waaraan in totaal 2 399 volwassenen deelnamen die leden aan door een chronische nierfunctiestoornis veroorzaakte anemie. Het geneesmiddel werd in deze onderzoeken vergeleken met andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de stimulering van de aanmaak van rode bloedcellen. Bij twee van deze onderzoeken waren patiÃ«nten betrokken die aan een behandeling voor anemie begonnen. Tijdens het eerste van deze twee onderzoeken waren 181 patiÃ«nten betrokken die dialyse ondergingen (een bloedreinigingstechniek die wordt toegepast bij chronische nierfunctiestoornissen in een vergevorderd stadium). Zij kregen MIRCERA elke twee weken gedurende 24 weken intraveneus toegediend en hun behandeling werd vergeleken met epoÃ«tine alfa of beta. Bij het tweede onderzoek waren 324 patiÃ«nten betrokken die geen dialyse ondergingen. Zij kregen MIRCERA gedurende 28 weken als subcutane injectie toegediend en wel elke twee weken. Deze behandeling werd vergeleken met darbepoÃ«tine alfa. De overige vier onderzoeken (bij 1 894 patiÃ«nten) werden uitgevoerd bij patiÃ«nten die dialyse ondergingen en al waren behandeld met geneesmiddelen voor de stimulering van de aanmaak van rode bloedcellen. Tijdens deze onderzoeken bleven de patiÃ«nten de geneesmiddelen gebruiken waarmee zij werden behandeld of stapten zij over op MIRCERA dat elke twee of vier weken intraveneus of subcutaan werd toegediend. Tijdens deze onderzoeken werd de werkzaamheid van beide behandelingen vergeleken. De onderzoeken duurden 36 weken. Voor alle zes onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid gebaseerd op de verandering van het hemoglobinegehalte. De meeste patiÃ«nten kregen ook ijzer om een tekort (lage ijzerconcentratie) tijdens de onderzoeken te voorkomen. Welke voordelen bleek MIRCERA tijdens de studies te hebben? MIRCERA bleek net zo werkzaam als de vergelijkingsmiddelen voor de verbetering en handhaving van het hemoglobinegehalte. In de onderzoeken van patiÃ«nten die voor het eerst aan een behandeling voor anemie begonnen, was bij 126 (93%) van de 135 patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld in het eerste onderzoek en bij 158 (98%) van de 162 uit het tweede onderzoek sprake van een klinisch significante stijging van het hemoglobinegehalte tussen het begin en het einde van de onderzoeken. Bij patiÃ«nten die de vergelijkingsmiddelen gebruikten was sprake van vergelijkbare responspercentages. Uit het tweede onderzoek bleek dat bij patiÃ«nten die MIRCERA gebruikten en patiÃ«nten die darbepoÃ«tine alfa gebruikten een vergelijkbare stijging van het hemoglobinegehalte (rond 2 g/dl) optrad. Uit de onderzoeken bij patiÃ«nten die al met geneesmiddelen voor de stimulering van de aanmaak van rode bloedcellen werden behandeld, bleek dat bij patiÃ«nten die overstapten op MIRCERA het hemoglobinegehalte net zo effectief kon worden gehandhaafd als bij patiÃ«nten die hun bestaande behandeling bleven volgen. Er was bij geen van de behandelingen sprake van een globale verandering in hemoglobineconcentraties tijdens de duur van de onderzoeken. Â©EMEA 2007 2/3 Welke risicoâ s houdt het gebruik van MIRCERA in? De meest voorkomende bijwerking bij het gebruik van MIRCERA (waargenomen bij tussen de 1 en 10 op de 100 patiÃ«nten) is hypertensie (hoge bloeddruk). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van MIRCERA. MIRCERA mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta of enig ander bestanddeel van het middel. Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met ongecontroleerde hypertensie. Waarom is MIRCERA goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat met MIRCERA het hemoglobinegehalte bij patiÃ«nten met een chronische nierfunctiestoornis kan worden verbeterd en gehandhaafd en dat de effecten van het geneesmiddel vergelijkbaar zijn met die van andere epoÃ«tinen. Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van MIRCERA groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van anemie gerelateerd aan een chronische nierziekte. Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van MIRCERA. Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van MIRCERA te waarborgen? De firma die MIRCERA vervaardigt, zal een informatiepakket beschikbaar stellen voor artsen met daarin informatie over de veiligheid van het geneesmiddel, mogelijke redenen waarom MIRCERA bij bepaalde patiÃ«nten niet zal werken en hoe bijwerkingen kunnen worden doorgegeven. De firma zal artsen daarnaast, op aanvraag, voorzien van tests voor antilichamen tegen erytropoÃ«tine (deze antilichamen kunnen zich tijdens de behandeling ontwikkelen en kunnen de werkzaamheid van de behandeling verminderen). Overige informatie over MIRCERA: De Europese Commissie heeft op 20 juli 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van MIRCERA verleend aan de firma Roche Registration Limited. Klik hier voor het volledige EPAR voor MIRCERA. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007. Â©EMEA 2007 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (Concentratie) Verpakkings- grootte EU/1/07/400/001 Mircera 50 Âµg / 1 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik flacon (glas) 1 ml (50 Âµg / ml) 1 flacon EU/1/07/400/002 Mircera 100 Âµg/1 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik flacon (glas) 1 ml (100 Âµg / ml) 1 flacon EU/1/07/400/003 Mircera 200 Âµg/1ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik flacon (glas) 1 ml (200 Âµg / ml) 1 flacon EU/1/07/400/004 Mircera 300 Âµg/1ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik flacon (glas) 1 ml (300 Âµg / ml) 1 flacon EU/1/07/400/005 Mircera 400 Âµg/1ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik flacon (glas) 1 ml (400 Âµg / ml) 1 flacon EU/1/07/400/006 Mircera 600 Âµg/1ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik flacon (glas) 1 ml (600 Âµg / ml) 1 flacon EU/1/07/400/007 Mircera 1000 Âµg/1ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik flacon (glas) 1 ml (1000 Âµg / ml) 1 flacon EU/1/07/400/008 Mircera 50 Âµg/0.3 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (167 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/009 Mircera 75 Âµg/0.3 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (250 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/010 Mircera 100 Âµg/0.3 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (333 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/011 Mircera 150 Âµg/0.3 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (500 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/012 Mircera 200 Âµg/0.3 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (667 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/013 Mircera 250 Âµg/0.3 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (833 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/014 Mircera 400 Âµg/0.6 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.6 ml (667 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/015 Mircera 600 Âµg/0.6 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.6 ml (1000 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/016 Mircera 800 Âµg/0.6 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.6 ml (1333 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/017 Mircera 30 Âµg/0.3 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (100 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/018 Mircera 40 Âµg/0.3 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (133 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/019 Mircera 60 Âµg/0.3 ml Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.3 ml (200 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit 1/2 injectie intraveneus gebruik (glas) EU/1/07/400/020 Mircera 120 Âµg/0.3 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (400 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/07/400/021 Mircera 360 Âµg/0.6 ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.6 ml (600 Âµg / ml) 1 voorgevulde spuit 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 50 microgram/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml (Ã©Ã©n flacon) bevat 50 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta . De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.45 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d.m.v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,21 mmol/l) tot 12 g/dl (7,45 mmol/l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/dl (7,45 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. 2 PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/dl (6,21 mmol/l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/dl (6,21 mmol/l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/week) subcutane dosering (IE/week) (microgram/eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/dl (6,21 mmol/l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 3 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 4 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 6 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/dl/week en 0,3 g/dl/week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatieperiode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 7 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 8 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop (aluminium en polypropyleen plastic). Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 9 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per injectieflacon dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 100 microgram/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml (Ã©Ã©n flacon) bevat 100 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta . De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.45 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d.m.v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,21 mmol/l) tot 12 g/dl (7,45 mmol/l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/dl (7,45 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. 11 PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/dl (6,21 mmol/l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l per week.De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/dl (6,21 mmol/l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/week) subcutane dosering (IE/week) (microgram/eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/dl (6,21 mmol/l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 12 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. 13 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 14 Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/l werd waargenomen in 7% van de patiÃ«nten behandeld met MIRCERA en 4% van de patiÃ«nten behandeld met andere ESAâ s. 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 15 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/dl/week en 0,3 g/dl/week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. 16 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 17 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off (aluminium en plastic polypropyleen). Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 18 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per injectieflacon dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 19 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 200 microgram/ml oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml (Ã©Ã©n flacon) bevat 200 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta . De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.45 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d.m.v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,21 mmol/l) tot 12 g/dl (7,21 mmol/l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/dl (7,45 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. 20 PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/dl (6,21 mmol/l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/dl (6,21mmol/l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/week) subcutane dosering (IE/week) (microgram/eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/dl (6,21mmol/l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 21 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l)per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. 22 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 23 Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 24 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta,, de werkzame stof van MIRCERA is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatieperiode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. 25 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 26 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliverative respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop (aluminium en plastic polypropyleen). Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 27 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per injectieflacon dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu 28 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 300 microgram/ ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml (Ã©Ã©n flacon) bevat 100 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. 29 PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 30 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. 31 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 32 Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten behandeld met andere ESAâ s. 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 33 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. 34 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 35 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop (aluminium en plastic polypropyleen). Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 36 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per injectieflacon dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 004 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu 37 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 400 microgram/ ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml (Ã©Ã©n flacon) bevat 400 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. 38 PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 39 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l)per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. 40 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 41 Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 42 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. 43 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 44 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop (aluminium en plastic polypropyleen)). Verpakkingsgrootte van 1 stuk in een verpakkingsgrootte van 1 stuk. 45 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per injectieflacon dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu 46 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 600 microgram/ ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml (Ã©Ã©n flacon) bevat 600 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. 47 PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 48 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. 49 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 50 Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 51 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. 52 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 53 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop (aluminium en plastic polypropyleen). Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 54 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per injectieflacon dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 006 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu 55 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 1000 microgram/ ml oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml (Ã©Ã©n flacon) bevat 1000 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta* per ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. 56 PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met n een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 57 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. 58 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken. (zie rubriek 4.2) Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantal van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 59 Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegan Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 60 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. 61 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 62 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop gemaakt (aluminium en plastic polypropyleen). Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 63 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per injectieflacon dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 007 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu 64 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 50 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit) bevat 50 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wat overeenkomt met 167 microgram/ ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. * covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 65 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 66 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. 67 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 68 Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 69 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 70 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 71 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 72 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 008 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 73 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 75 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit) bevat 75 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta* wat overeenkomt met 250 microgram/ ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 74 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 75 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 76 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 77 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 78 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%) De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 79 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 80 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 81 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 009 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 82 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 100 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit bevat 100 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wat overeen komt met 333 microgram/ ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. * covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 83 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 84 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 85 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 86 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 87 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 88 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 89 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsens waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 90 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 010 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 91 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 150 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit bevat 150 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta* wat overeenkomt met 500 microgram/ ml.. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 92 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 93 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 94 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken. (zie rubriek 4.2) Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 95 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 96 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt geÃ¯nitieerd. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 97 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur,. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 98 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 99 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 011 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/ 100 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 200 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit) bevat 200 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wat overeenkomt met 667 microgram/ ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 101 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 102 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 103 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 104 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 105 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 106 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 107 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 108 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 012 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 July 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 109 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 250 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit) bevat 250 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wat overeenkomt met 833 microgram/ ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatischanemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 110 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 111 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 112 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 113 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 114 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 115 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 116 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 117 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele MIRCERA voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 013 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 118 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 400 microgram/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit) bevat 400 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wat overeenkomt met 667 microgram/ ml.. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 119 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 120 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 121 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 122 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 123 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 124 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 125 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat NatriumsulfaatMannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Iedere voorgevulde spuit bevat 0,6 ml oplossing voor injectie en wordt geleverd in een verpakkingsgrootte van 1 stuk. 126 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 014 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 127 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 600 microgram/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit) bevat 600 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wat overeenkomot met 1000 microgram/ ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 128 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 129 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 130 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 131 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 132 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 133 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 134 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 135 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele A voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 015 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 136 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 800 microgram/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit) bevat 800 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wat overeenkomt met 133 microgram/ ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 137 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand of als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 138 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 139 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 140 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 141 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 142 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 143 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 144 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 016 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 145 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 30 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit bevat 30 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wat overenkomt met 100 microgram/ ml.. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. * covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 146 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 147 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. 148 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 149 Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 150 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. 151 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 152 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. verpakkingsgrootte van 1 stuk. 153 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 017 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 154 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 40 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit bevat 40 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta* wat overeenkomt met 133 microram/ ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. * covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 155 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 156 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. 157 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 158 Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 159 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. 160 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 161 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 162 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 018 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 163 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 60 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit bevat 60 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta* wat overeenkomt met 200 microgram/ ml.. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 164 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 165 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 166 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 167 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 168 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 169 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 170 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 171 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 019 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 172 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 120 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit bevat 120 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wat overeenkomt met 400 microgram/ ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 173 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 174 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 175 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 176 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 177 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 178 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 179 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsens waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 180 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 020 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 181 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 360 microgram/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ÃÃ©n voorgevulde spuit bevat 360 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wat overeenkomt met 600 microgram/ ml. De sterkte geeft de hoeveelheid proteÃ¯ne van het methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering. *covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG). De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD). De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met chronische nierziekte. De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen. MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geÃ¯njecteerd worden. Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. 182 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren. PatiÃ«nten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoÃ«se stimulerend middel (ESA): De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l). De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l). De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt. Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. Als voor de individuele patiÃ«nt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering. PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA: PatiÃ«nten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie. De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1. Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine volgens schema gegeven zou worden. Tabel 1: MIRCERA aanvangsdosering Voorafgaande Voorafgaande Maandelijkse wekelijkse darbepoÃ«tine wekelijkse MIRCERA alfa intraveneuze of epoÃ«tine intraveneuze of subcutane dosering intraveneuze of subcutane dosering (microgram/ week) subcutane dosering (IE/ week) (microgram/ eens per maand) < 40 < 8000 120 40-80 > 80 8000-16000 > 16000 200 360 Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd. 183 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in Ã©Ã©n maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden. Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen. Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast. De ervaring met het behandelen van patiÃ«nten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt. Hierdoor wordt het bij deze patiÃ«nten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen. Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn. Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt. Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA. Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiÃ«nten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder. Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiÃ«nten die 65 jaar of ouder zijn. PatiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ongecontroleerde hypertensie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiÃ«nten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%. Om effectieve erytropoÃ«se te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. 184 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESAâ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiÃ«nt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoÃ«tine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA. Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beÃ«indigd te worden en mogen de patiÃ«nten niet worden overgezet op een andere ESA. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESAâ s. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESAâ s. PatiÃ«nten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoÃ«tine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA. Hemoglobineconcentratie: Bij patiÃ«nten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden. Bloeddruk controle: Net als bij andere ESAâ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiÃ«nten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2). Effect op tumorgroei: MIRCERA is, net als andere ESAâ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESAâ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoÃ«tines werden toegediend aan patiÃ«nten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien. MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiÃ«nten met hemoglobinopathieÃ«n, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiÃ«nten geboden. Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt. 185 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Borstvoeding: Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. EÃ©n dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiÃ«nten, inclusief 1789 patiÃ«nten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA. Van een geschatte 6% van de patiÃ«nten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren. De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000). Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiÃ«nten. Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen Frequentie Soms Zelden Zelden Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Trombose vasculaire toegang Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden Vaak Zelden Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie â zeldenâ en het merendeel was mild tot matig in ernst. Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie. Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies. Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiÃ«nten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiÃ«nten die werden behandeld met andere ESAâ s. 186 4.9 Overdosering MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoÃ«se. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geÃ¯ndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03 Methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoÃ«tine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoÃ«tine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteÃ¯nedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt. MIRCERA stimuleert erytropoÃ«se door de interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg. Als primaire groeifactor voor erytroÃ¯d ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine een uitwisseling aan met erytroÃ¯d progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen. Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiÃ«nten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%). De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week. Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiÃ«nten die al behandeld werden met darbepoÃ«tine alfa of epoÃ«tine. De patiÃ«nten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren. Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiÃ«nten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErytropoÃ«tinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen. 187 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiÃ«nten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiÃ«nten. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 54%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiÃ«nten die niet werden gedialyseerd. Na subcutane toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoÃ«tine beta na subcutane toediening was 62%. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiÃ«nten die werden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening aan CKD patiÃ«nten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg. De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur. Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiÃ«nten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Een analyse bij 126 CKD patiÃ«nten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiÃ«nten en niet-dialysepatiÃ«nten. In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiÃ«nten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2). 188 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geÃ«valueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen). Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beÃ¯nvloed. Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat NatriumsulfaatMannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,6 ml oplossing vor injectie in een voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. Verpakkingsgrootte van 1 stuk. 189 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts Ã©Ã©n dosis te worden toegediend. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geÃ¯njecteerd. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vÃ³Ã³r het injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 021 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 23 januari 2009 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu 190 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDERVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 191 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING verantwoordelijk voor vrijgifte Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzam bestanddeel Roche Diagnostics GmbH Werk Penzberg Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Duitsland Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte van de injectieflacons Roche Pharma AG Emil-Barrell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte van de voorgevulde spuiten Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzah-Wyhlen Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL 1. De houder van de houder van de vergunning zal akkoord gaan met de nationale bevoegde overheidsinstantie om artsen voor de lancering van het product te voorzien van educatief materiaal die de volgende informatie zal bevatten: â¢ â¢ De behoefte en het klinisch belang van het rapporteren van bijwerkingen in het algemeen Achtergrondgegevens betref erytropoÃ«tine antilichaam gemedieerde Pure Red Cel Aplasia (AEAB-mediated PRCA) geassocieerd met de behandeling met erytropoÃ«tine stimulerende middelen (ESA). â¢ Lijst van diagnoses of termen van bijwerkingen (AE) die het melden van bijwerkingen van MIRCERA stimuleren. â¢ Een vragenlijst om gedetailleerde documentatie van de meldingen van bijwerkingen te verzamelen. â¢ Het aanbod van de houder van de vergunning voor het testen of hertesten van de antilichaamstatus in het referantielaboratorium. â¢ Literatuur om informatie aan te leveren over vermindering van effect en de verscheidene oorzaken hiervoor, de definitie van AEAB-mediated PRCA, de reden voor het beeÃ¯ndigen van de behandeling met een ESA als gevolg van kruisreactiviteit met andere ESAâs bij de diagnose van AEAB-mediated PRCA. 192 2. De houder van de vergunning zal de artsen op verzoek voorzien van gratis anti-erytropoÃ«tine antilichaam testen. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Systeem voor farmacovigilantie De houder van de vergunning dient verzekerd te zijn dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 1.0, gegeven in Module 1.8.1 van de Marketing Authorisation Application, in orde is en werkzaam voor en tijdens het product op de markt is. Risk Management plan De houder van de vergunning verplicht zich tot het uitvoeren van studies en aanvullende activiteiten voor farmacovigilantie zoals zijn beschreven in versie 4.0 van het Risk Management Plan (RMP) gegeven in Module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application en alle volgende updates van het RMP, zoals overeengekomen door de CHMP. Zoals in de CHMP âGuideline on Risk Management Systems voor medicinal products for human useâ beschreven, dient de ge-updat RMP gelijktijdig ingediend te worden met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR). Aanvullend dient een vernieuwde RMP ingediend te worden â¢ Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Safety Specification, Pharmacovigilance Plan of activiteiten gericht op het minimaliseren van risico â¢ Binnen 60 dagen na bereiken van een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of minimaliseren van ricico) â¢ Op verzoek van de EMEA 193 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 194 A. ETIKETTERING 195 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING â50 microgram INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 50 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 injectieflacon bevat 50 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxamer 188 and water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking becvat 1 injectieflaconvan 1 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 196 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/001 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE mircera 50 mcg 197 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 50 microgram INJECTIEFLACON LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) MIRCERA 50 Âµg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta SC/IV 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE 198 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING â100 microgram INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 100 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 injectieflacon bevat 100 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflacon van 1 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 199 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/002 13. PARTIJNUMMER Batch 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 100 mcg 200 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 100 microgram INJECTIEFLACON LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 100 Âµg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Batch 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE 201 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING â200 microgram INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 200 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 injectieflacon bevat 200 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflaconvan 1 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 202 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/003 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 200 mcg 203 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 200 microgram INJECTIEFLACON LABELS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 200 Âµg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE 204 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 300 microgram INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 300 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 injectieflacon bevat 300 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflacon van 1 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 205 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/004 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 300 mcg 206 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 300 microgram INJECTIEFLACON LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 300 Âµg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE 207 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 400 microgram INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 400 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 injectieflacon bevat 400 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflacon van 1 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 208 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/005 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 400 mcg 209 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 400 microgram INJECTIEFLACON LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 400 Âµg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE 210 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING â600 microgram INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 600 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 injectieflacon bevat 600 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflacon van 1 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 211 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/006 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 600 mcg 212 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 600 microgram INJECTIEFLACON LABELS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 600 Âµg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE 213 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1000 microgram INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 1000 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 injectieflacon bevat 1000 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflacon van 1 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 214 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/007 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 1000 mcg 215 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 1000 microgram INJECTIEFLACON LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 1000 Âµg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE 216 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 50 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 50 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 50 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 217 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/008 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 50 mcg 218 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 50 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 50 Âµg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 219 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 75 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 75 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 75 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 220 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/009 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 75 mcg 221 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 75 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 75 Âµg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 222 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 100 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 100 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 100 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 223 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/010 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 100 mcg 224 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 100 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 100 Âµg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 225 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 150 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 150 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 150 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 226 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/011 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 150 mcg 227 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 150 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 150 Âµg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 228 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 200 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 200 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 200 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 229 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/012 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 200 mcg 230 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 200 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 200 Âµg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 231 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 250 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 250 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 250 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 232 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/013 13. PARIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 250 mcg 233 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 250 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 250 Âµg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 234 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 400 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 400 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 400 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,6 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 235 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/014 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 400 mcg 236 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 400 microgrma VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 400 Âµg/0,6 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 237 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 600 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 600 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 600 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,6 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 238 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/015 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 600 mcg 239 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 600 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 600 Âµg/0,6 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 240 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 800 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 800 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 800 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,6 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ENERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 241 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/016 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 800 mcg 242 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 800 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 800 Âµg/0.6 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 243 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 30 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 30 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 30 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 244 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/017 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 30 mcg 245 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 30 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 30 Âµg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 246 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 40 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 40 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 40 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 247 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/018 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 40 mcg 248 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 40 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 40 Âµg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 249 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 60 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 60 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 60 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 250 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/019 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 60 mcg 251 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 60 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 60 Âµg/0,3 ml injectie S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 252 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 120 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 120 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 120 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 253 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/020 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 120 mcg 254 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 120 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 120 Âµg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 255 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 360 microgram VOORGEVULDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL MIRCERA 360 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 voorgevulde spuit bevat 360 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,6 ml en een injectienaald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht 256 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/021 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE mircera 360 mcg 257 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 360 microgrma VOORGEVULDE SPUIT LABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN MIRCERA 360 Âµg/0,6 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta S.C./I.V. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 258 B. BIJSLUITER 259 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MIRCERA 50 microgram/ml oplossing voor injectie 100 microgram/ml oplossing voor injectie 200 microgram/ml oplossing voor injectie 300 microgram/ml oplossing voor injectie 400 microgram/ml oplossing voor injectie 600 microgram/ml oplossing voor injectie 1000 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MIRCERA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MIRCERA gebruikt 3. Hoe wordt MIRCERA gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MIRCERA 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MIRCERA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Dit geneesmiddel wordt aan u voorgeschreven omdat u anemie hebt als gevolg van een chronisch enierziekte.. Dit betekent dat u te weinig rode bloedcellen heeft en uw hemoglobinegehalte te laag is (uw lichaamsweefsels krijgen mogelijk niet genoeg zuurstof). De symptomen die u kunt ervaren zijn vermoeidheid, zwakte en kortademigheid. MIRCERA wordt gebruikt voor behandeling van de symptomatische anemie die veroorzaakt wordt door uw chronische nierziekte. Het is niet aangetoond dat MIRCERA gebruikt kan worden om anemie te behandelen die is veroorzaakt door andere ziekten. MIRCERA is een geneesmiddel dat geproduceerd wordt door gentechnologie. Het werkzame bestanddeel is methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. Net als het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine, verhoogt MIRCERA het aantal rode bloedcellen en het hemoglobinegehalte in uw bloed. In vergelijking met andere soortgelijke geneesmiddelen, die erytropoÃ«tine stimulerende middelen (Erytropoiesis Stimulating Agents, ESAâs) worden genoemd, kan MIRCERA langer in uw lichaam blijven, zodat minder injecties nodig zijn voor uw behandeling. 260 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIRCERA GEBRUIKT Gebruik MIRCERA niet: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van MIRCERA (zie 6) - als u een hoge bloeddruk heeft, die moeilijk onder controle kan worden gebracht Wees extra voorzichtig met MIRCERA MIRCERA wordt gebruikt voor behandeling van de symptomatische anemie die veroorzaakt wordt door uw chronische nierziekte. De veiligheid en werkzaamheid van MIRCERA bij andere aandoeningen is niet aangetoond. VÃ³Ã³r de behandeling met MIRCERA - Een toestand die Pure Red Cell Aplasia, PRCA, (geen of beperkte aanmaak van rode bloedcellen) wordt genoemd en wordt veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen, werd waargenomen bij enkele patiÃ«nten die behandeld waren met andere ESAâs. - Wanneer uw arts vermoedt of bevestigt dat deze antilichamen zich in uw bloed bevinden, mag u niet behandeld worden met MIRCERA. - Als u kanker hebt, moet u zich ervan bewust zijn dat MIRCERA, net als andere ESA's, als groeifactoren kunnen werken. Bespreek dit met uw arts. - Het is niet bekend of MIRCERA een ander effect heeft op patiÃ«nten met hemoglobinopathie (stoornissen die gepaard gaan met abnormaal hemoglobine), ernstige leveraandoening, huidige bloedingen of bloedingen in het verleden, toevallen of een verhoogd aantal bloedplaatjes. Wanneer u Ã©Ã©n van deze aandoeningen heeft, zal uw arts dit met u bespreken en u met voorzichtigheid behandelen. - Gezonde mensen dienen geen MIRCERA te gebruiken. Gebruik hiervan kan leiden tot te hoge hemoglobinegehaltes die levensbedreigende problemen kunnen veroorzaken voor hart of bloedvaten. Gedurende behandeling met MIRCERA - Uw arts kan de behandeling met MIRCERA starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl (6,21 mmol/l) of minder is. Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl (7,45 mmol/l) handhaven. - Uw arts zal het ijzergehalte in uw bloed controleren voor en gedurende de behandeling met MIRCERA. Als het gehalte te laag is, kan uw arts u een aanvullende ijzerbehandeling voorschrijven. - Uw arts zal uw bloeddruk voor en gedurende de behandeling met MIRCERA controleren. Als uw bloeddruk hoog is en niet onder controle te krijgen is door geneesmiddelen of een speciaal dieet, zal uw arts uw behandeling met MIRCERA stoppen of de dosering verlagen. - Uw arts zal controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen. - Neem contact op met uw arts als u zich moe, zwak of kortademig voelt, omdat dit kan betekenen dat uw behandeling met MIRCERA onvoldoende effect heeft. Uw arts zal nagaan of er geen andere oorzaken zijn voor uw anemie en kan bloedtesten uitvoeren of uw beenmerg onderzoeken. Als u Pure Red Cell Aplasia, PRCA, ontwikkeld heeft, zal uw behandeling met MIRCERA worden gestopt. U zult geen andere ESA voorgeschreven krijgen en uw arts zal u voor deze aandoening behandelen. Kinderen en adolescenten Behandeling met MIRCERA wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, omdat het bij deze patiÃ«nten niet is onderzocht. 261 Gebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt. Dit betreft ook geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Er is geen bewijs van interactie tussen MIRCERA en andere geneesmiddelen. Gebruik van MIRCERA met voedsel en drank Voedsel en drank hebben geen invloed op MIRCERA. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Er is geen studie gedaan naar gebruik van MIRCERA bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Licht uw arts in wanneer u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden. Uw arts zal overwegen wat voor u de beste behandeling is gedurende zwangerschap. Licht uw arts in als u borstvoeding geeft of wilt gaan geven. Uw arts zal u adviseren of u dient te stoppen of dient door te gaan met borstvoeding en of u dient te stoppen of dient door te gaan met uw behandeling. Rijvaardigheid en het gebruik van machines MIRCERA heeft geen effect op uw rijvaardigheid en het bedienen van machines. Belangrijke informatie betreft sommige hulpstoffen van MIRCERA Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. het is in wezen ânatriumvrijâ. 3. HOE WORDT MIRCERA GEBRUIKT Gebruik MIRCERA altijd precies zoals uw arts u heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. De volgende injecties kunnen door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden toegediend of u kunt, als u geoefend bent, MIRCERA zelf injecteren (zie instructies aan het eind van deze bijsluiter). MIRCERA kan geÃ¯njecteerd worden onder de huid in de buik, arm of dijbeen; of in een ader. Uw arts zal beslissen wat het beste voor u is. Uw arts zal reguliere bloedtesten laten uitvoeren om te controleren hoe uw anemie reageert op de behandeling door uw hemoglobinegehalte te meten. - Wanneer u momenteel niet behandeld wordt met een ESA De aanbevolen aanvangsdosering MIRCERA is 0,6 microgram per kg lichaamsgewicht. De dosis zal eenmaal per 2 weken als Ã©Ã©n injectie worden toegediend. Uw arts kan uw dosis verhogen of verlagen of uw behandeling tijdelijk stoppen om uw hemoglobinegehalte aan te passen, tot een niveau dat geschikt is voor u. Uw dosering zal niet vaker dan eenmaal per maand worden aangepast. Zodra uw anemie is gecorrigeerd, kan uw arts uw dosering wijzigen in een toediening eenmaal per maand. 262 - Wanneer u momenteel behandeld wordt met een andere ESA Uw arts kan uw huidige medicatie vervangen door MIRCERA. Uw arts zal beslissen om u te behandelen met MIRCERA, toegediend als een injectie eenmaal per maand. Uw arts zal uw MIRCERA aanvangsdosering berekenen op basis van de laatste dosis van uw voorgaande geneesmiddel. De eerste dosis MIRCERA zal worden gegeven op de dag waarop uw voorgaande medicatie zou worden toegediend. Uw arts kan uw dosis verhogen of verlagen of uw behandeling tijdelijk stoppen om uw hemoglobinegehalte aan te passen tot een niveau dat geschikt is voor u. Uw dosering zal niet vaker dan eenmaal per maand worden aangepast. Wat u moet doen als u meer van MIRCERA heeft gebruikt dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer u een te hoge dosis MIRCERA heeft gebruikt, omdat het nodig kan zijn om een aantal bloedtesten af te nemen en uw behandeling te onderbreken. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten MIRCERA te gebruiken Wanneer u een dosis MIRCERA bent vergeten, moet u de gemiste dosis toedienen zodra u dit merkt. Bespreek met uw arts wanneer u de volgende dosis moet toedienen. Als u stopt met gebruik van MIRCERA De behandeling met MIRCERA is een behandeling voor de lange termijn. Op advies van uw arts kan de behandeling echter op elk ogenblik gestopt worden. Wanneer u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MIRCERA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De frequentie van mogelijke bijwerkingen is als volgt gedefineerd: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen treden op bij meer dan 1 op de 10 gebruikers. Vaak voorkomende bijwerkingen treden op bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers. Soms voorkomende bijwerkingen treden op bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers. Zelden voorkomende bijwerkingen treden op bij 1 tot 10 op de 10000 gebruikers en zeer zelden voorkomende bijwerkingen treden op bij minder dan 1 op de 10000 gebruiker. Wanneer de frequentie aan de hand van de beschikbare data niet bepaald kan worden is de frequentie "onbekend". Een vaak voorkomende is verhoogde bloeddruk. Bijwerkingen die soms voorkomen zijn: - hoofdpijn - trombose van de vasculaire toegang (bloedstolsels in uw dialyse doorgang) 263 Zelden voorkomende bijwerkingen zijn: - hypersensitieve encefalopathie (zeer hoge bloeddruk die kan resulteren in hoofdpijn, met name plotseling optredende, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, verwardheid, spraakstoornissen, aanvallen of toevallen). Wanneer u deze verschijnselen krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor behandeling. - maculaire en papillaire uitslag (rode huidreactie mogelijk met puistjes of vlekken) - opvliegers. - overgevoeligheid (ernstige allergische reactie die ongebruikelijk piepen of moeilijk ademhalen, gezwollen tong, gezicht of keel, of zwelling rond de injectieplaats kan veroorzaken, of kan zorgen voor een licht gevoel in het hoofd, flauwte of ertoe kan leiden dat u flauwvalt). Indien deze verschijnselen bij u optreden, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor behandeling. Tijdens klinische studies hadden patiÃ«nten een lichte verlaging in hun aantal bloedplaatjes. Sommige patiÃ«nten hadden een gehalte aan bloedplaatjes beneden de normale waarde. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MIRCERA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MIRCERA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket op het flesje na âEXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in een koelkast (2 ÂºC â 8 ÂºC). Niet in de vriezer bewaren. De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. U mag MIRCERA uit de koelkast halen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 25 ÂºC) voor een periode van Ã©Ã©n maand en slechts eenmalig. Zodra u uw medicatie uit de koelkast heeft gehaald, dient u het binnen deze periode van Ã©Ã©n maand te gebruiken. Gedurende de periode dat MIRCERA bij kamertemperatuur is bewaard (niet boven 25 ÂºC), mag het niet meer vÃ³Ã³r het gebruik terug worden gelegd in de koelkast. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MIRCERA - Het werkzame bestanddeel is methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. 1 ml (een flacon) bevat 50 100, 200, 300, 400, 600, 1000 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. - De andere hulp stoffen zijn natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. Hoe ziet MIRCERA er uit en wat is de inhoud van de verpakking MIRCERA is een 1 ml oplossing voor injectie in flacon. De oplossing is helder, kleurloos tot licht gelig en vrij van zichtbare deeltjes. MIRCERA wordt geleverd in een glazen injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop en flip-off dop gemaakt van aluminium en plastic. Elke flacon bevat 1 ml oplossing. EÃ©n verpakking bevat 1 flacon. 264 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach Wyhlen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. TÃ©l/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44 MagyarorszÃ¡g Roche (MagyarorszÃ¡g) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 ÄeskÃ¡ republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Malta (See United Kingdom) Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380 Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Roche (Hellas) A.E. Î¤Î·Î»: +30 210 61 66 100 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 EspaÃ±a Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Portugal Roche FarmacÃªutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 France Roche TÃ©l: +33 (0) 1 46 40 50 00 RomÃ¢nia Roche RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Slovenija Roche farmacevtska druÅ¾ba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 265 Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.Î£ÏÎ±Î¼Î¬ÏÎ·Ï & Î£Î¹Î± ÎÏÎ´. Î¤Î·Î»: +357 - 22 76 62 76 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Lietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- HOE U ZELF EEN INJECTIE MET MIRCERA GEEFT Gebruik MIRCERA altijd precies zoals uw arts u heeft uitgelegd. Raadpleeg uw arts of verpleegkundige wanneer u onzeker bent. MIRCERA kan door u zelf geÃ¯njecteerd worden zowel onder de huid of wanneer bij u hemodialyse wordt uitgevoerd, door de hemodialyse lijn in overeenstemming met het advies van uw arts. De flacon bevat geen conserveermiddelen en dient slechts voor Ã©Ã©nmalige injectie te worden gebruikt. Er dient niet meer dan Ã©Ã©n dosis per vial te worden toegediend. Meng de oplossing niet met andere te injecteren geneesmiddelen. Bewaar de flacon in de kartonnen buitenverpakking. Veiligheids tips: â¢ Haal de MIRCERA-flacon uit de koelkast en laat deze in de buitenverpakking opkamertemperatuur komen. Dit duurt ongeveer 30 minuten nadat de verpakking uit de koelkast is verwijderd. â¢ Zorg er voor dat de flacon niet meer dan 1 keer of gedurende een periode langer dan 1 maand uit de koelkast is genomen â¢ Gebruik geen flacon die bevroren is geweest en stel de flacon niet bloot aan een temperatuur boven 25 ÂºC. â¢ Gebruik de flacon niet na de vervaldatum op het etiket. â¢ Gebruik de flacon alleen wanneer de oplossing helder, kleurloos (licht gelig van kleur is acceptabel) en vrij van zichtbare deeltjes is. â¢ Schud de flacon niet. â¢ Raak de naalden niet aan wanneer u de spuiten hanteert. â¢ Bewaar de spuiten in de beschermhulzen tot u klaar bent uw dosis te bereiden. 266 Voorbereiding Verzamel alle middelen die u nodig heeft voor een injectie op een schoon oppervlak: Bijgesloten in de verpakking: â¢ Een flacon MIRCERA Niet bijgesloten in de verpakking: â¢ Een spuit â¢ Een lange naald om MIRCERA uit de flacon op te zuigen â¢ Een korte naald voor injectie â¢ Alcoholdoekjes â¢ Steriel gaasje â¢ Houder voor afvalmateriaal De volgende instructies leggen uit hoe de MIRCERA flacons gebruikt moeten worden om uzelf de injectie toe te dienen. Lees de instructies nauwgezet door en volg ze stap voor stap op. Was uw handen zorgvuldig voordat u begint. Het klaarmaken van de dosis MIRCERA â¢ Haal het beschermkapje van de flacon (1). â¢ Maak het rubberen topje van de flacon schoon met een alcoholdoekje. â¢ Haal de spuit uit de beschermhuls. Raak het uiteinde van de spuit niet aan. â¢ Neem de beschermhuls met de lange naald en plaats het stevig op het uiteinde van de spuit (2). â¢ Verwijder de beschermhuls zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand. â¢ Steek de naald door het rubberen stop in de flacon (3). 267 â¢ Houd de flacon stevig in de ene hand en de spuit in de andere en draai beiden om (4). 4 â¢ Houd de flacon ondersteboven, trek zachtjes aan de zuiger om de spuit te vullen met de oplossing tot de lijn met de dosis bereikt is die overeenkomt met de dosis die uw arts voorgeschreven heeft. â¢ Houd de flacon ondersteboven met de naald in de flacon, controleer op luchtbelletjes in de spuit. Om de luchtbelletjes te verwijderen, tikt u zachtjes met uw vingers tegen de spuit totdat de luchtbelletjes naar boven bewegen in de spuit. Duw dan de zuiger langzaam omhoog om de oplossing en de luchtbelletjes uit de spuit te verwijderen. â¢ Houd het uiteinde van de naald in de vloeistof en trek de zuiger nogmaals terug in de spuit tot de lijn die overeenkomt met uw dosis. â¢ Verwijder de spuit van de lange naald terwijl de naald in de flacon blijft. Vermijd het aanraken van het uiteinde van de spuit. â¢ Neem de beschermhuls die de korte injectienaaldnaald bevat en plaats deze stevig op het uiteinde van de spuit (5). Het toedienen van de injectie Als uw arts u geadviseerd heeft om MIRCERA door de hemodialyse lijn in de ader te injecteren, neem uw dosis dan zoals uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg u heeft laten zien. Wanneer u geadviseerd wordt om MIRCERA onder uw huid te injecteren, dien uw dosis dan toe zoals hieronder beschreven. â¢ Kies een injectieplaats in de buik, het dijbeen of de arm (met uitzondering uw navel of taille) (6). 268 6 â¢ Reinig de huid waar de injectie moet worden gegeven met een alcoholdoekje. â¢ Wacht tot deze plaats droog is. â¢ Verwijder de bescherming van de naald â¢ Neem met Ã©Ã©n hand een huidplooi vast. Steek de korte injectienaald in de huidplooi, terwijl u spuit vasthoudt zoals u een potlood vasthoudt en maak een snelle âdart gooiendeâ maakt beweging om de injectienaald in de huid te brengen, rechtop (hoek van 90 Âº) of met een kleine hoek (hoek van 45 Âº), zoals uw medische beroepsbeoefenaar u heeft voorgedaan. (7) 7 â¢ Injecteer de oplossing door de zuiger voorzichtig helemaal naar beneden te drukken. â¢ Trek de injectienaaldnaald recht uit de huid. â¢ Druk enkele seconden met een klein stukje verband of steriel gaasje op de injectieplaats. â¢ De injectieplaats niet masseren. Injectiewondjes kunnen met een pleister worden afgedekt. Verwijdering De spuit, naalden en alle injectiematerialen zijn bedoeld voor eennmalig gebruik en moeten na de injectie vernietigd worden. Doe de spuit en de naalden in een gesloten afvalbak. Geneesmiddelen mogen niet via het afvalwater of het huishoudelijke vuil worden weggegooid. Raadpleeg uw apotheker wanneer u uw geneesmiddelen niet meer gebruikt en deze wilt weggooien. Deze maatregelen zijn er om het milieu te beschermen. 269 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER MIRCERA 30 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 40 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 50 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 60 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 75 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 100 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 120 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 150 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 200 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 250 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 360 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 400 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 600 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 800 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is MIRCERA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u MIRCERA gebruikt 3. Hoe wordt MIRCERA gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u MIRCERA 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MIRCERA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Dit geneesmiddel wordt aan u voorgeschreven omdat u anemie hebt die wordt veroorzaakt door een chronische nierziekte. De symptomen die u kunt ervaren zijn vermoeidheid, zwakte en kortademigheid. Dit betekent dat u te weinig rode bloedcellen heeft en uw hemoglobinegehalte te laag is (uw lichaamsweefsels krijgen mogelijk niet genoeg zuurstof). MIRCERA wordt alleen gebruikt bij anemie die wordt veroorzaakt door chronische nierziekte. Het is niet bewezen dat MIRCERA ook werkt bij anemie die door andere oorzaken is ontstaan. MIRCERA is een geneesmiddel dat geproduceerd wordt door gentechnologie. Het werkzame bestanddeel is methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. Net als het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine, verhoogt MIRCERA het aantal rode bloedcellen en het hemoglobinegehalte in uw bloed. 270 In vergelijking met andere soortgelijke geneesmiddelen, die erytropoÃ«tine stimulerende middelen (Erytropoiesis Stimulating Agents, ESAâs) worden genoemd, kan MIRCERA langer in uw lichaam blijven, zodat minder injecties nodig zijn voor uw behandeling. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIRCERA GEBRUIKT Gebruik MIRCERA niet: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta of voor Ã©Ã©n van de andere hulpstoffen van MIRCERA (zie begin van rubriek 6) - als u een hoge bloeddruk heeft, die moeilijk onder controle kan worden gebracht Wees extra voorzichtig met MIRCERA MIRCERA is alleen geÃ¯ndiceerd voor de symptomatische behandeling van anemie veroorzaakt door een chronische nierziekte. De veiligheid en de werkzaamheid bij andere indicaties is niet bepaald. VÃ³Ã³r de behandeling met MIRCERA - Een toestand die Pure Red Cell Aplasia, PRCA, (geen of beperkte aanmaak van rode bloedcellen) wordt genoemd en wordt veroorzaakt door anti-erytropoÃ«tine antilichamen, werd waargenomen bij enkele patiÃ«nten die behandeld waren met ESAâs. - Wanneer uw arts vermoedt of bevestigt dat deze antilichamen zich in uw bloed bevinden, mag u niet behandeld worden met MIRCERA. - Als u kanker hebt, moet u zich ervan bewust zijn MIRCERA, net als andere ESA's, als groeifactoren kunnen werken. Bespreek dit met uw arts. - Het is niet bekend of MIRCERA een ander effect heeft op patiÃ«nten met hemoglobinopathie (stoornissen die gepaard gaan met abnormaal hemoglobine), ernstige leveraandoening, huidige bloedingen of bloedingen in het verleden, toevallen of een verhoogd aantal bloedplaatjes. Wanneer u Ã©Ã©n van deze aandoeningen heeft, zal uw arts dit met u bespreken en u met voorzichtigheid behandelen. - Gezonde mensen dienen geen MIRCERA te gebruiken. Gebruik hiervan kan leiden tot te hoge hemoglobinegehaltes die levensbedreigende problemen kunnen veroorzaken voor hart of bloedvaten. Gedurende behandeling met MIRCERA - Uw arts kan de behandeling met MIRCERA starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl (6,21 mmol/l) of minder is. Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl (7,45 mmol/l) handhaven. - Uw arts zal het ijzergehalte in uw bloed controleren voor en gedurende de behandeling met MIRCERA. Als het gehalte te laag is, kan uw arts u een aanvullende ijzerbehandeling voorschrijven. - Uw arts zal uw bloeddruk voor en gedurende de behandeling met MIRCERA controleren. Als uw bloeddruk hoog is en niet onder controle te krijgen is door geschikte geneesmiddelen of een speciaal dieet, zal uw arts uw behandeling met MIRCERA stoppen of de dosering verlagen. - Uw arts zal controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen. - Neem contact op met uw arts als u zich moe, zwak of kortademig voelt, omdat dit kan betekenen dat uw behandeling met MIRCERA onvoldoende effect heeft. Uw arts zal nagaan of er geen andere oorzaken zijn voor uw anemie en kan bloedtesten uitvoeren of uw beenmerg onderzoeken. Als u Pure Red Cell Aplasia, PRCA, ontwikkeld heeft, zal uw behandeling met MIRCERA worden gestopt. U zult geen andere ESA voorgeschreven krijgen en uw arts zal u voor deze aandoening behandelen. Kinderen en adolescenten Behandeling met MIRCERA wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, omdat het bij deze patiÃ«nten niet is onderzocht. 271 Gebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt. Dit betreft ook geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Er is geen bewijs van interactie tussen MIRCERA en andere geneesmiddelen. Gebruik van MIRCERA met voedsel en drank Voedsel en drank hebben geen invloed op MIRCERA. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Er is geen studie gedaan naar gebruik van MIRCERA bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Licht uw arts in wanneer u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden. Uw arts zal overwegen wat voor u de beste behandeling is gedurende zwangerschap. Licht uw arts in als u borstvoeding geeft of wilt gaan geven. Uw arts zal u adviseren of u dient te stoppen of dient door te gaan met borstvoeding en of u dient te stoppen of dient door te gaan met uw behandeling. Rijvaardigheid en het gebruik van machines MIRCERA heeft geen effect op uw rijvaardigheid en het bedienen van machines. Belangrijke informatie betreft sommige hulpstoffen van MIRCERA Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. het is in wezen ânatriumvrijâ. 3. HOE WORDT MIRCERA GEBRUIKT Gebruik MIRCERA altijd precies zoals uw arts u heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. De volgende injecties kunnen door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden toegediend of u kunt, als u geoefend bent, MIRCERA zelf injecteren (zie instructies aan het eind van deze bijsluiter). MIRCERA kan geÃ¯njecteerd worden onder de huid in de buik, arm of dijbeen; of in een ader. Uw arts zal beslissen wat het beste voor u is. Uw arts zal reguliere bloedtesten laten uitvoeren om te controleren hoe uw anemie reageert op de behandeling door uw hemoglobinegehalte te meten. - Wanneer u momenteel niet behandeld wordt met een andere ESA De aanbevolen aanvangsdosering MIRCERA is 0,6 microgram per kg lichaamsgewicht. De dosis zal eenmaal per 2 weken als Ã©Ã©n injectie worden toegediend. Uw arts kan uw dosis verhogen of verlagen of uw behandeling tijdelijk stoppen om uw hemoglobinegehalte aan te passen, tot een niveau dat geschikt is voor u. Uw dosering zal niet vaker dan eenmaal per maand worden aangepast. Zodra uw anemie is gecorrigeerd, kan uw arts uw dosering wijzigen in een toediening eenmaal per maand. 272 - Wanneer u momenteel behandeld wordt met een ESA Uw arts kan uw huidige medicatie vervangen door MIRCERA. Uw arts zal beslissen om u te behandelen met MIRCERA, toegediend als een injectie eenmaal per maand of. Uw arts zal uw MIRCERA aanvangsdosering berekenen op basis van de laatste dosis van uw voorgaande geneesmiddel. De eerste dosis MIRCERA zal worden gegeven op de dag waarop uw voorgaande medicatie zou worden toegediend. Uw arts kan uw dosis verhogen of verlagen of uw behandeling tijdelijk stoppen om uw hemoglobinegehalte aan te passen tot een niveau dat geschikt is voor u. Uw dosering zal niet vaker dan eenmaal per maand worden aangepast. Wat u moet doen als u meer van MIRCERA heeft gebruikt dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer u een te hoge dosis MIRCERA heeft gebruikt, omdat het nodig kan zijn om een aantal bloedtesten af te nemen en uw behandeling te onderbreken. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten MIRCERA te gebruiken Wanneer u een dosis MIRCERA bent vergeten, moet u de gemiste dosis toedienen zodra u dit merkt. Bespreek met uw arts wanneer u de volgende dosis moet toedienen. Als u stopt met gebruik van MIRCERA De behandeling met MIRCERA is een behandeling voor de lange termijn. Op advies van uw arts kan de behandeling echter op elk ogenblik gestopt worden. Wanneer u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan MIRCERA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De frequentie van het voorkomen van de mogelijke bijwerkingen is als volgt: Zeer vaak (treedt op bij meer dan 1 op 10 mensen); vaak (treedt op bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten); soms (treedt op bij 1 tot 10 op de 1000 patiÃ«nten); zelden (treedt op bij 1 tot 10 op de 10000 patiÃ«nten); zeer zelden (treedt op bij minder dan 1 op de 10000 patiÃ«nten; onbekend (de frequentie kan niet worden bepaald aan de hand de beschikbare gegevens). Een vaak voorkomende bijwerking is verhoogde bloeddruk. Bijwerkingen die soms voorkomen,zijn: - hoofdpijn - trombose van de vasculaire toegang (bloedstolsels in uw dialyse doorgang) Zelden voorkomende bijwerkingen zijn: - hypertensieve encefalopathie (zeer hoge bloeddruk die kan resulteren in hoofdpijn, vooral plotseling optredende, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, verwardheid, spraakstoornissen, aanvallen of toevallen). Wanneer u deze verschijnselen krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor behandeling. - maculaire en papillaire uitslag (rode huidreactie mogelijk met puistjes of vlekken) - opvliegers - overgevoeligheid (ernstige allergische reactie die ongebruikelijk piepen of moeilijk ademhalen, gezwollen tong, gezicht of keel, of zwelling rond de injectieplaats kan veroorzaken, of kan zorgen voor een licht gevoel in het hoofd, flauwte of ertoe kan leiden dat u flauwvalt). Indien deze verschijnselen bij u optreden, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor behandeling. 273 Tijdens klinische studies hadden patiÃ«nten een lichte verlaging in hun aantal bloedplaatjes. Sommige patiÃ«nten hadden een gehalte aan bloedplaatjes beneden de normale waarde. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MIRCERA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik MIRCERA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket op de voorgevulde spuit na âEXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in een koelkast (2 ÂºC â 8 ÂºC). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. U mag MIRCERA uit de koelkast halen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 25 ÂºC) voor een periode van Ã©Ã©n maand en slechts eenmalig.Tijdens de periode dat u de spuit bij een kamertemeratuur van niet meer dan 25 ÂºC heeft bewaard, mag deze voor gebruik niet meer terug in de koelkast worden gelegd. Zodra u uw medicatie uit de koelkast heeft gehaald, dient u het binnen deze periode van Ã©Ã©n maand te gebruiken. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat MIRCERA - Het werkzame bestanddeel is methoxypolyethyleenglycol-epoÃ«tine beta. ÃÃ©n voorgevulde spuit met 0,3 ml of 0,6 ml bevat 30, 40, 50, 60, 75, 100, 120, 150, 200, 250 microgram of 360, 400, 600, 800 microgram. - De andere hulpstoffen zijn natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties. Hoe ziet MIRCERA er uit en wat is de inhoud van de verpakking MIRCERA 0,3 ml of 0,6 ml is een oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. De oplossing is helder, kleurloos tot licht gelig en vrij van zichtbare deeltjes. MIRCERA wordt geleverd in voorgevulde injectiespuiten met een grijs gelamineerde plunjer stop en een afsluitdop met Ã©Ã©n 27G1/2 naald. Iedere voorgevulde spuit bevat 0,3 ml of 0,6 ml oplossing. Een verpakking bevat 1 voorgevulde spuit. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 274 Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. TÃ©l/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44 MagyarorszÃ¡g Roche (MagyarorszÃ¡g) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 ÄeskÃ¡ republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Malta (See United Kingdom) Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380 Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Roche (Hellas) A.E. Î¤Î·Î»: +30 210 61 66 100 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 EspaÃ±a Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Portugal Roche FarmacÃªutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 France Roche TÃ©l: +33 (0) 1 46 40 50 00 RomÃ¢nia Roche RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Slovenija Roche farmacevtska druÅ¾ba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 275 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.Î£ÏÎ±Î¼Î¬ÏÎ·Ï & Î£Î¹Î± ÎÏÎ´. Î¤Î·Î»: +357 - 22 76 62 76 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Lietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- HOE U ZELF EEN INJECTIE MET MIRCERA GEEFT Gebruik MIRCERA altijd precies zoals uw arts u heeft uitgelegd. Raadpleeg uw arts of verpleegkundige wanneer u onzeker bent. De MIRCERA voorgevulde spuit is klaar voor gebruik en kan door u zelf geÃ¯njecteerd worden zowel onder de huid of wanneer bij u hemodialyse wordt uitgevoerd, door de hemodialyse lijn in overeenstemming met het advies van uw arts. De voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddelen en dient slechts voor Ã©Ã©n enkele injectie te worden gebruikt. Er dient niet meer dan Ã©Ã©n dosis per voorgevulde spuit te worden toegediend Meng de oplossing niet met andere te injecteren geneesmiddelen. Bewaar voorgevulde spuit in de kartonnen buitenverpakking. Veiligheids tips: â¢ Zorg er voor dat de voorgevulde injectiespuit niet meer dan Ã©Ã©n enkele periode van maximaal Ã©Ã©n maand uit de koelkast is geweest â¢ Gebruik geen voorgevulde injectiespuit die bevroren is geweest en stel de voorgevulde injectiespuit niet bloot aan een temperatuur boven 25 ÂºC. â¢ Gebruik de voorgevulde injectiespuit niet na de vervaldatum op het etiket. â¢ Gebruik de voorgevulde injectiespuit alleen wanneer de oplossing helder, kleurloos (licht gelig van kleur is acceptabel) en vrij van zichtbare deeltjes is. â¢ Schud de voorgevulde injectiespuit niet. Als de oplossing geschud is en er schuimig uitziet, dient u deze niet te gebruiken (schudden van MIRCERA of blootstellen aan licht kan het geneesmiddel aantasten) â¢ Raak de naald niet aan wanneer u de spuit hanteert. Gebruik de injectiespuit niet vaker dan 1 keer Het voorbereiden van een injectie Verzamel alle middelen die u nodig heeft voor een injectie op een schoon oppervlak: Bijgesloten in de verpakking: â¢ Een voorgevulde spuit MIRCERA en een aparte injectienaald Niet bijgesloten in de verpakking: 276 â¢ Alcoholdoekjes â¢ Steriel gaasje â¢ Houder voor afvalmateriaal De volgende instructies leggen uit hoe MIRCERA voorgevulde spuit te gebruiken om u zelf de injectie toe te dienen. Lees de instructies nauwgezet door en volg ze stap voor stap op. Neem het doosje met MIRCERA uit de koelkast. Houd het geneesmiddel in het doosje om het te beschermen tegen licht en laat het gedurende minimaal 30 minuten op kamertemperatuur komen. Neem het plastic bakje met MIRCERA uit het doosje zonder de plastic folie los te trekken. Was uw handen zorgvuldig met warm water en zeep. â¢ Trek het plastic folie van het plastic bakje en pak de injectiespuit en de naald Het klaarmaken van de MIRCERA voorgevulde spuit en naald voor injectie Figuur 1. Pak met beide handen de naald stevig vast. Breek de verzegeling van de naald middels een draaiende beweging en verwijder het dopje. Haal hierbij niet de beschermhuls van de naald. Figuur 2. Neem de rubber dop van de spuit (buig zacht en trek) Figuur 3. Bevestig de naald aan de injectiespuit door ze stevig tegen elkaar aan te drukken. Figuur 4. Kies een van de aanbevolen injectieplaatsen in de arm, de buik of het dijbeen (met uitzondering van uw navel en taille). Injecteer MIRCERA niet op een gevoelige of genezende plaats. 277 Figuur 5. Reinig de plaats van toediening met een nieuw alcoholdoekje en laat het opdrogen. Neem de spuit met de naaldbescherming en trek stevig om de bescherming te verwijderen. Om luchtbelletjes uit de spuit te verwijderen, houdt u de spuit vast met de naald omhoog gericht. Tik zacht tegen de spuit om luchtbelletjes naar boven te laten gaan. Duw de zuiger langzaam naar de juiste dosis, zoals uw medische beroepsbeoefenaar u heeft laten zien. Injecteren van de vloeistof Als uw arts u geadviseerd heeft om MIRCERA via de hemodialyse lijn of in de ader te injecteren, neem uw dosis dan zoals uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg u heeft laten zien. Wanneer uw arts u geadviseerd heeft om MIRCERA onder uw huid te injecteren, dien uw dosis dan toe zoals hieronder is beschreven. Figuur 6. Pak een een huidplooi vast op de toedieningsplaats en breng de naald in. Breng de naald in met een snelle "dart gooiende" beweging.. Figuur 7.Duw de zuiger langzaam in, tot de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. Laat de zuiger tussentijds niet los. Verwijderen van de naald Figuur 8. Trek de naald uit de huid zonder de zuiger los te laten. 278 Figuur 9. Laat de zuiger los, zodat de naaldbescherming de naald kan gaan beschermen. Plaats een steriel gaasje op de injectieplaats De injectieplaats niet masseren. Injectiewondjes kunnen met een pleister worden afgedekt. Verwijderen De spuit is bedoeld voor eenmalig gebruik en moet na de injectie vernietigd worden. Doe de spuit na gebruik in een lekvrije afvalcontainer. Geneesmiddelen mogen niet via afvalwater of huishoudelijk vuil worden weggegooid. Als u uw geneesmiddelen niet meer gebruikt, vraag uw apotheker om advies. Deze maatregelen zijn er om het milieu te beschermen. 279	human medication	mircera
European Medicines Agency EMEA/H/C/428 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MIXTARD 10 MIXTARD 20 MIXTARD 30 MIXTARD 40 MIXTARD 50 EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Mixtard? Mixtard is een gamma aan insulinesuspensies voor injectie. Mixtard wordt geleverd in injectieflacons, patronen (Penfill), of in voorgevulde pennen (NovoLet, FlexPen of InnoLet). Het bevat de werkzame stof humane insuline (rDNA). Mixtard bevat zowel kortwerkende (oplosbare) als langwerkende (isofane) insuline: â¢ Mixtard 10: oplosbare insuline 10% en isofane insuline 90% â¢ Mixtard 20: oplosbare insuline 20% en isofane insuline 80% â¢ Mixtard 30: oplosbare insuline 30% en isofane insuline 70% â¢ Mixtard 40: oplosbare insuline 40% en isofane insuline 60% â¢ Mixtard 50: oplosbare insuline 50% en isofane insuline 50% Wanneer wordt Mixtard voorgeschreven? Mixtard wordt gebruikt bij patiÃ«nten met diabetes. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Mixtard gebruikt? Mixtard wordt subcutaan (onderhuids) geÃ¯njecteerd, meestal in de buikwand. Het kan, als dat gemakkelijker is, ook in het gluteaal gebied (de billen) of het deltoÃ¯deus gebied (schouders) worden geÃ¯njecteerd. Om de laagst mogelijk werkzame dosis vast te stellen, moet het bloedglucosegehalte (bloedsuikergehalte) van de patiÃ«nt regelmatig worden gecontroleerd. De gebruikelijke dosis bedraagt tussen 0,3 en 1,0 internationale eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht per dag. Mixtard wordt normaliter een- tot tweemaal daags toegediend, in gevallen waar een snelle werking aan het begin in combinatie met een langere werking is geboden. Hoe werkt Mixtard? Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet genoeg insuline aanmaakt om het bloedglucosegehalte te reguleren. Mixtard is een insuline-analoog die identiek is aan de insuline die door de alvleesklier (pancreas) wordt aangemaakt. De werkzame stof van Mixtard, humane insuline (rDNA), wordt met 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam â recombinante DNA- technologieâ: de insuline wordt gemaakt door een gistcel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd; daardoor kan de cel de insuline produceren. Mixtard bevat twee vormen insuline: de oplosbare vorm, die snel werkt (binnen 30 minuten na injectie), en de â isofaneâ vorm die veel trager tijdens de dag wordt opgenomen, waardoor Mixtard een langere werkingsduur heeft. De vervangende insuline werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed in cellen kan binnendringen. De regulering van het bloedglucosegehalte vermindert de symptomen en complicaties van diabetes. Hoe is Mixtard onderzocht? Mixtard werd onderzocht bij in totaal 294 patiÃ«nten met type 1-diabetes, waarbij de alvleesklier geen insuline kan aanmaken, en met type 2-diabetes, waarbij het lichaam niet in staat is om insuline effectief te gebruiken. Ongeveer een derde van de patiÃ«nten had type 1-diabetes (de anderen leden aan type 2-diabetes). In de studie werd Mixtard 30 vergeleken met een soortgelijke mix, maar waarbij gebruik werd gemaakt van insuline aspart (een insuline-analoog). In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (versuikerde hemoglobine, HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte. Welke voordelen bleek Mixtard tijdens de studies te hebben? Het gebruik van Mixtard leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedglucoseniveaus werden gereguleerd tot eenzelfde niveau als bij andere humane insuline. Mixtard was werkzaam voor beide soorten diabetes (type 1 en type 2). Welke risicoâ s houdt het gebruik van Mixtard in? Zoals geldt voor alle insulines, kan Mixtard hypoglykemie (lage bloedglucosespiegel) veroorzaken. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Mixtard. Mixtard mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane insuline (rDNA) of enig ander bestanddeel van het middel. Bovendien moeten de doses Mixtard worden aangepast wanneer het middel gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt toegediend die een uitwerking hebben op de bloedglucosespiegel. Zie de bijsluiter voor de volledige lijst. Waarom is Mixtard goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Mixtard groter zijn dan de risico's voor de behandeling van diabetes. Het ComitÃ© heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Mixtard. Overige informatie over Mixtard: De Europese Commissie heeft op 7 oktober 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Mixtard verleend aan Novo Nordisk A/S. De vergunning werd verlengd op 7 oktober 2007. Klik hier voor het volledige EPAR voor Mixtard. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007. Â©EMEA 2008 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootten EU/1/02/231/001 Mixtard 30 40 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (1.4 mg/ml) 1 injectieflacon EU/1/02/231/002 Mixtard 30 40 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (1.4 mg/ml) 5 injectieflacons EU/1/02/231/003 Mixtard 30 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (3.5 mg/ml) 1 injectieflacon EU/1/02/231/004 Mixtard 30 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (3.5 mg/ml) 5 injectieflacons EU/1/02/231/005 Mixtard 10 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 1 patroon EU/1/02/231/006 Mixtard 10 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 5 patronen EU/1/02/231/007 Mixtard 10 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 10 patronen EU/1/02/231/008 Mixtard 20 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 1 patroon EU/1/02/231/009 Mixtard 20 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 5 patronen EU/1/02/231/010 Mixtard 20 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 10 patronen EU/1/02/231/011 Mixtard 30 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 1 patroon EU/1/02/231/012 Mixtard 30 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 5 patronen EU/1/02/231/013 Mixtard 30 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 10 patronen EU/1/02/231/014 Mixtard 40 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 1 patroon EU/1/02/231/015 Mixtard 40 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 5 patronen EU/1/02/231/016 Mixtard 40 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 10 patronen 1/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootten EU/1/02/231/017 Mixtard 50 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 1 patroon EU/1/02/231/018 Mixtard 50 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 5 patronen EU/1/02/231/019 Mixtard 50 Penfill 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml (3.5 mg/ml) 10 patronen EU/1/02/231/020 Mixtard 10 NovoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/02/231/021 Mixtard 10 NovoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 10 voorgevulde pennen EU/1/02/231/022 Mixtard 20 NovoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/02/231/023 Mixtard 20 NovoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 10 voorgevulde pennen EU/1/02/231/024 Mixtard 30 NovoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/02/231/025 Mixtard 30 NovoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 10 voorgevulde pennen EU/1/02/231/026 Mixtard 40 NovoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/02/231/027 Mixtard 40 NovoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 10 voorgevulde pennen EU/1/02/231/028 Mixtard 50 NovoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/02/231/029 Mixtard 50 NovoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 10 voorgevulde pennen EU/1/02/231/030 Mixtard 30 InnoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 1 voorgevulde pen EU/1/02/231/031 Mixtard 30 InnoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/02/231/032 Mixtard 30 InnoLet 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 10 voorgevulde pennen 2/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootten EU/1/02/231/033 Mixtard 30 FlexPen 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 1 voorgevulde pen EU/1/02/231/034 Mixtard 30 FlexPen 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 5 voorgevulde pennen EU/1/02/231/035 Mixtard 30 FlexPen 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) in een voorgevulde pen 3 ml (3.5 mg/ml) 10 voorgevulde pennen EU/1/02/231/036 Mixtard 30 40 IU/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons EU/1/02/231/037 Mixtard 30 100 IU/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (3.5 mg/ml) 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons 3/3 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30, 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 40 IE humane insuline. 1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een injectieflacon. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 2 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. De injectieflacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of 3 productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. 4 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 5 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 6 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). 7 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 25Â°C. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen injectieflacon (type 1) van 10 ml afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand beschermkapje. Verpakkingsgrootten: 1 en 5 injectieflacons x 10 ml en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen de injectieflacon de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/001, 002, 036 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 8 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30, 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een injectieflacon. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 9 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. De injectieflacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of 10 productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. 11 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 12 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 13 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). 14 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 25Â°C. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen injectieflacon (type 1) van 10 ml afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand beschermkapje. Verpakkingsgrootten: 1 en 5 injectieflacons x 10 ml en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen de injectieflacon de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/003, 004, 037 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 15 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 10 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 10 bestaat voor 10% uit opgeloste insuline en voor 90% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een patroon. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 16 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden. De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, 17 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. 18 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 19 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 20 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). 21 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10 patronen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren. Mixtard Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/005-007 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 22 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 20 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 20 bestaat voor 20% uit opgeloste insuline en voor 80% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een patroon. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 23 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden. De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, 24 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. 25 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 26 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 27 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). 28 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10 patronen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren. Mixtard Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/008-010 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 29 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een patroon. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 30 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden. De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, 31 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. 32 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 33 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 34 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen enkel toegevoegd worden aan producten die bekend staan als ermee verenigbaar. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). 35 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10 patronen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren. Mixtard Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/011-013 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 36 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 40 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 40 bestaat voor 40% uit opgeloste insuline en voor 60% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een patroon. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 37 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden. De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, 38 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. 39 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 40 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 41 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). 42 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10 patronen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren. Mixtard Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/014-016 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 43 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 50 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 50 bestaat voor 50% uit opgeloste insuline en voor 50% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een patroon. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 44 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden. De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. 45 Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. 46 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 47 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 48 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). 49 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10 patronen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren. Mixtard Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/017-019 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 50 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 10 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 10 bestaat voor 10% uit opgeloste insuline en voor 90% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 51 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. Mixtard NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden. NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden. VÃ³Ã³r de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt. De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. 52 Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. 53 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 54 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 55 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 56 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml). De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof. Verpakkingsgrootten: 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren. Mixtard NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/020-021 57 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 58 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 20 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 20 bestaat voor 20% uit opgeloste insuline en voor 80% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 59 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. Mixtard NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden. NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden. VÃ³Ã³r de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt. De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. 60 Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. 61 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 62 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 63 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 64 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml). De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof. Verpakkingsgrootten: 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren. Mixtard NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/022-023 65 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 66 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 67 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. Mixtard NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden. NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden. VÃ³Ã³r de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt. De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. 68 Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. 69 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 70 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 71 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 72 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml). De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof. Verpakkingsgrootten: 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren. Mixtard NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/024-025 73 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 74 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 40 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 40 bestaat voor 40% uit opgeloste insuline en voor 60% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 75 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. Mixtard NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden. NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden. VÃ³Ã³r de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt. De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. 76 Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. 77 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 78 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 79 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 80 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml). De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof. Verpakkingsgrootten: 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren. Mixtard NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/026-027 81 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 82 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 50 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 50 bestaat voor 50% uit opgeloste insuline en voor 50% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 83 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. Mixtard NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden. NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden. VÃ³Ã³r de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt. De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. 84 Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. 85 De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats 86 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. 87 Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 88 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml). De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof. Verpakkingsgrootten: 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren. Mixtard NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/028-029 89 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 90 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30 InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 91 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. Mixtard InnoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden met een kort beschermdopje van maximaal 8 mm lang. Op de verpakking van de naalden staat een S vermeld. InnoLet levert 1-50 eenheden in stappen van 1 eenheid. VÃ³Ã³r de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelschijf weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt. De dosis wordt ingesteld door de instelschijf te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. 92 Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van 93 zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. 94 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische 95 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 96 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml). De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren. Mixtard InnoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard InnoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen InnoLet de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/030-032 97 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 98 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30 FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. Mixtard is een mengsel van opgeloste insuline en isofane (NPH) insuline. Mixtard 30 bestaat voor 30% uit opgeloste insuline en voor 70% uit isofane insuline. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. Troebele, witte, waterige suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Mixtard is een middellangwerkende insuline. Deze bifasische formulering bevat zowel een snelwerkende als een langwerkende insuline. Voorgemengde insulineproducten worden gewoonlijk Ã©Ã©n- of tweemaal daags toegediend wanneer zowel een snel aanvangseffect als een langer aanhoudend effect wenselijk is. Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties. Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen. Een injectie dient binnen 30 minuten te worden gevolgd door een koolhydraatrijke maaltijd of tussendoortje. Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. 99 De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Mixtard wordt subcutaan toegediend in de dij of buikwand. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de buikwand is de absorptie sneller dan bij injecties op andere plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. Mixtard FlexPen is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden met een kort beschermdopje van maximaal 8 mm lang. Op de verpakking van de naalden staat een S vermeld. FlexPen levert 1-60 eenheden in stappen van 1 eenheid. VÃ³Ã³r de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt. De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie. Bij Mixtard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie. Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen. 100 Het overschakelen van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Indien bij het overschakelen van een patiÃ«nt op Mixtard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Mixtard noodzakelijk maken. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt. Mixtard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen. Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van 101 zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vÃ³Ã³r de zwangerschap. De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van Mixtard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Mixtard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Soms - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. 102 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkende insuline gecombineerd met snelwerkende insuline (humaan). ATC-code: A10A D01 Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. Mixtard is een middellangwerkende insuline. De werking treedt binnen Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 2 tot 8 uur bereikt en de totale werkingsduur is maximaal 24 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De farmacokinetische 103 eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. Absorptie Het absorptieprofiel wordt bepaald door het product, zijnde een mengsel bestaande uit insulineproducten met respectievelijk een snelle en een verlengde absorptie. De maximale plasmaconcentratie van snelwerkende insuline wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn. Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden indien bewaard bij 2Â°C â 8Â°C. 6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30Â°C). 104 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht. Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml). De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen. De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken. Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren. Mixtard FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt. Nadat Mixtard FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen FlexPen de kamertemperatuur (beneden 25Â°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/033-035 105 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 september 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 106 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 107 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken Novo Nordisk A/S Hallas AllÃ© DK-4400 Kalundborg Denemarken Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Mixtard 30, Mixtard 10, 20, 40, 50 Penfill, Mixtard 10, 20, 30, 40, 50 NovoLet, Mixtard 30 InnoLet: Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken Mixtard 30 Penfill en FlexPen: Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue dâ OrlÃ©ans F-28002 Chartres Frankrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 108 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 109 A. ETIKETTERING 110 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30, 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 10 ml 5 x 10 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 111 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/001 1 x 10 ml EU/1/02/231/002 5 x 10 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 30 injectieflacon 40 IE/ml 112 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 30, 40 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 113 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30, 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 10 ml 5 x 10 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 114 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/003 1 x 10 ml EU/1/02/231/004 5 x 10 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 30 injectieflacon 100 IE/ml 115 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 30, 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 116 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30, 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 117 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/036 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 30 injectieflacon 40 IE/ml 118 GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE VERPAKKING BUITENWIKKEL ETIKET OP DE MULTIVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30, 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 119 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/036 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 120 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30, 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 121 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/037 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 30 injectieflacon 100 IE/ml 122 GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE VERPAKKING BUITENWIKKEL ETIKET OP DE MULTIVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30, 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 123 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/037 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 10 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (10% als opgeloste insuline en 90% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 10 Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 125 EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/005 1 x 3 ml EU/1/02/231/006 5 x 3 ml EU/1/02/231/007 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 10 Penfill 126 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET PENFILL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG Mixtard 10 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 127 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 20 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (20% als opgeloste insuline en 80% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 20 Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 128 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/008 1 x 3 ml EU/1/02/231/009 5 x 3 ml EU/1/02/231/010 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 20 Penfill 129 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET PENFILL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 20 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 130 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 30 Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 131 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/011 1 x 3 ml EU/1/02/231/012 5 x 3 ml EU/1/02/231/013 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 30 Penfill 132 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET PENFILL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 30 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 133 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 40 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (40% als opgeloste insuline en 60% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 40 Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 134 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/014 1 x 3 ml EU/1/02/231/015 5 x 3 ml EU/1/02/231/016 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 40 Penfill 135 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET PENFILL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 40 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 136 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 50 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (50% als opgeloste insuline en 50% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 50 Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 137 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/017 1 x 3 ml EU/1/02/231/018 5 x 3 ml EU/1/02/231/019 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 50 Penfill 138 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET PENFILL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 50 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 139 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING ENOP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 10 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (10% als opgeloste insuline en 90% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Mixtard 10 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 10 NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 140 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/020 5 x 3 ml EU/1/02/231/021 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 10 NovoLet 141 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET NOVOLET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 10 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 142 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 20 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (20% als opgeloste insuline en 80% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Mixtard 20 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 20 NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 143 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/022 5 x 3 ml EU/1/02/231/023 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 20 NovoLet 144 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET NOVOLET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 20 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 145 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Mixtard 30 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 30 NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 146 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/024 5 x 3 ml EU/1/02/231/025 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 147 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET NOVOLET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 30 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 148 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 40 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (40% als opgeloste insuline en 60% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Mixtard 40 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 40 NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 149 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/026 5 x 3 ml EU/1/02/231/027 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 40 NovoLet 150 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET NOVOLET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 40 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 151 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 50 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (50% als opgeloste insuline en 50% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Mixtard 50 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 50 NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 152 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/028 5 x 3 ml EU/1/02/231/029 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 50 NovoLet 153 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET NOVOLET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 50 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 154 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30 InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Mixtard 30 InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 30 InnoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 155 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/030 1 x 3 ml EU/1/02/231/031 5 x 3 ml EU/1/02/231/032 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 30 InnoLet 156 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INNOLET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 30 InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 157 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mixtard 30 FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA) (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Mixtard 30 FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 158 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/231/033 1 x 3 ml EU/1/02/231/034 5 x 3 ml EU/1/02/231/035 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Mixtard 30 FlexPen 159 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET FLEXPEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Mixtard 30 FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE Novo Nordisk A/S 160 B. BIJSLUITER 161 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 30 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. 162 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als het beschermkapje loszit of ontbreekt. Elke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje. Als dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Hoe gebruikt u deze insuline Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. Mixtard injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling Vlak voor het injecteren van deze insuline 1. Rol de injectieflacon tussen uw handen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. 2. Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis insuline 3. Injecteer de lucht in de injectieflacon: steek de naald door de rubber stop en druk op de zuiger 4. Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 5. Trek de voorgeschreven hoeveelheid insuline in de injectiespuit 6. Trek de naald uit de injectieflacon 7. Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht 8. Controleer of de dosis juist is 163 9. Injecteer onmiddellijk. Injecteren van de insuline âº Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen âº Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. 164 Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) 165 Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. De injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren. De injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard. Nadat de injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen deze de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt deze bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 25Â°C) bewaren. Bewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 30 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 1 ml bevat 40 IE humane insuline. 1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 166 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 30 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. Zwangerschap en borstvoeding 167 Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als het beschermkapje loszit of ontbreekt. Elke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje. Als dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Hoe gebruikt u deze insuline Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. Mixtard injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling Vlak voor het injecteren van deze insuline 1. Rol de injectieflacon tussen uw handen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. 2. Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis insuline 3. Injecteer de lucht in de injectieflacon: steek de naald door de rubber stop en druk op de zuiger 4. Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 5. Trek de voorgeschreven hoeveelheid insuline in de injectiespuit 6. Trek de naald uit de injectieflacon 7. Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht 168 8. Controleer of de dosis juist is 9. Injecteer onmiddellijk. Injecteren van de insuline âº Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen âº Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). 169 De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. 170 Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. De injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren. De injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard. Nadat de injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen deze de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt deze bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 25Â°C) bewaren. Bewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 30 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 171 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 10 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. 172 Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop). Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band. Breng de patroon terug naar de leverancier. Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies âº Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard 10 Penfill mag niet opnieuw worden gevuld. Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. Wanneer u wordt behandeld met Mixtard 10 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline Ã©Ã©n. De insuline mengen Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. 173 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken. Hoe gebruikt u deze insuline Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. Hoe injecteert u deze insuline âº Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven âº Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd âº Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Mixtard zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. 174 Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of 175 â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren. Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 10 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (10% als opgeloste insuline en 90% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. 176 â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 177 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 20 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. 178 Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop). Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band. Breng de patroon terug naar de leverancier. Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies âº Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard 20 Penfill mag niet opnieuw worden gevuld. Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. Wanneer u wordt behandeld met Mixtard 20 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline Ã©Ã©n. De insuline mengen Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. 179 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken. Hoe gebruikt u deze insuline Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. Hoe injecteert u deze insuline âº Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven âº Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd âº Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Mixtard zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. 180 Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of 181 â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren. Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 20 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (20% als opgeloste insuline en 80% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. 182 â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 183 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 30 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. 184 Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop). Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band. Breng de patroon terug naar de leverancier. Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies âº Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard 30 Penfill mag niet opnieuw worden gevuld. Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. Wanneer u wordt behandeld met Mixtard 30 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline Ã©Ã©n. De insuline mengen Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. 185 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken. Hoe gebruikt u deze insuline Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. Hoe injecteert u deze insuline âº Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven âº Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd âº Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Mixtard zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. 186 Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. 187 Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren. Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 188 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 30 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Fabrikant De fabrikant kan geÃ¯dentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket: â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ OrlÃ©ans, F-28002 Chartres, Frankrijk. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 189 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 40 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. 190 Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop). Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band. Breng de patroon terug naar de leverancier. Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies âº Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard 40 Penfill mag niet opnieuw worden gevuld. Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. Wanneer u wordt behandeld met Mixtard 40 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline Ã©Ã©n. De insuline mengen Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. 191 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken. Hoe gebruikt u deze insuline Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. Hoe injecteert u deze insuline âº Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven âº Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd âº Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Mixtard zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. 192 Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. 193 Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren. Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 194 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 40 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (40% als opgeloste insuline en 60% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 195 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 50 Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. 196 Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop). Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band. Breng de patroon terug naar de leverancier. Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies âº Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard 50 Penfill mag niet opnieuw worden gevuld. Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. Wanneer u wordt behandeld met Mixtard 50 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline Ã©Ã©n. De insuline mengen Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. 197 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken. Hoe gebruikt u deze insuline Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. Hoe injecteert u deze insuline âº Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven âº Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd âº Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Mixtard zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. 198 Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. 199 Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren. Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 200 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 50 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (50% als opgeloste insuline en 50% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 201 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 10 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1. Wat is Mixtard en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt 3. Hoe wordt Mixtard gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u Mixtard 7. Aanvullende informatie Ommezijde: Hoe wordt NovoLet gebruikt 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. 202 Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Injecteren van de insuline Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde 203 van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. 204 Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 205 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 10 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (10% als opgeloste insuline en 90% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 206 Informatie over hoe u Mixtard 10 NovoLet moet gebruiken Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Mixtard 10 NovoLet te gebruiken. Inleiding Mixtard 10 NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen. U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden. Mixtard 10 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt. NovoLetÂ® NovoFineÂ® naald Naaldver- pakking Afdekplaatje Bescherm- Pendop dopje Pendop- schaalverdeling Naald Rubber membraan Insulineschaalverdeling Insulinepatroon Glazen bolletje Doseringsstreepje Band met kleurcode Drukknopschaalverdeling Drukknop Voorbereiding Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Mixtard 10 NovoLet de juiste insulinesoort bevat. Verwijder de pendop. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. 207 VÃ³Ã³r elke injectie: â¢ Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Mixtard 10 NovoLet gebruiken â¢ Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is â¢ Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie â¢ Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen â¢ Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald â¢ Schroef de naald recht en stevig op Mixtard 10 NovoLet (afbeelding B) â¢ Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald. Gooi de naaldverpakking niet weg. A B a b Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: â¢ Houd Mixtard 10 NovoLet met de naald omhoog â¢ Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon. Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen â¢ Draai de patroon, met de naald omhoog, Ã©Ã©n klik in de richting van de pijl (afbeelding C) â¢ Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) â¢ Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken. 208 C D Het instellen van de dosis â¢ Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) â¢ Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt. Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt â¢ Houd Mixtard 10 NovoLet horizontaal vast. U kunt nu de juiste dosis instellen â¢ Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen. U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen â¢ Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt. Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt â¢ De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan. Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in. De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait â¢ De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan. Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld. E F Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in: Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken. Hoe stelt u 26 eenheden in: Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat. U heeft nu 20 eenheden ingesteld. Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat. Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20. Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G). 209 G Hoe controleert u een ingestelde dosis â¢ Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje â¢ Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop â¢ Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven â¢ Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden. De maximale dosis is 78 eenheden â¢ Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden. Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist â¢ Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk: Draai de pendop zo ver mogelijk terug. Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren. Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje. Stel nu de dosis opnieuw in. Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is â¢ Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren. Ga meteen verder met Insuline injecteren. Insuline injecteren â¢ Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen â¢ Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren â¢ Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken. De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. Volgende injecties â¢ Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt. Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt. Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding â¢ Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt. Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn â¢ U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon â¢ U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis. Verwijderen van de naald â¢ Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los. Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg. 210 Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald. Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt. Sluit Mixtard 10 NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan. Gooi uw gebruikte Mixtard 10 NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald. Onderhoud Uw Mixtard 10 NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Mixtard 10 NovoLet niet opnieuw vullen. U kunt de buitenkant van uw Mixtard 10 NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet. Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden. 211 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 20 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1. Wat is Mixtard en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt 3. Hoe wordt Mixtard gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u Mixtard 7. Aanvullende informatie Ommezijde: Hoe wordt NovoLet gebruikt 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. 212 Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Injecteren van de insuline Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde 213 van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. 214 Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 215 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 20 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (20% als opgeloste insuline en 80% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 216 Informatie over hoe u Mixtard 20 NovoLet moet gebruiken Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Mixtard 20 NovoLet te gebruiken. Inleiding Mixtard 20 NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen. U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden. Mixtard 20 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt. NovoLetÂ® NovoFineÂ® naald Naaldver- pakking Afdekplaatje Bescherm- Pendop dopje Pendop- schaalverdeling Naald Rubber membraan Insulineschaalverdeling Insulinepatroon Glazen bolletje Doseringsstreepje Band met kleurcode Drukknopschaalverdeling Drukknop Voorbereiding Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Mixtard 20 NovoLet de juiste insulinesoort bevat. Verwijder de pendop. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. 217 VÃ³Ã³r elke injectie: â¢ Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Mixtard 20 NovoLet gebruiken â¢ Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is â¢ Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie â¢ Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen â¢ Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald â¢ Schroef de naald recht en stevig op Mixtard 20 NovoLet (afbeelding B) â¢ Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald. Gooi de naaldverpakking niet weg. A B a b Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: â¢ Houd Mixtard 20 NovoLet met de naald omhoog â¢ Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon. Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen â¢ Draai de patroon, met de naald omhoog, Ã©Ã©n klik in de richting van de pijl (afbeelding C) â¢ Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) â¢ Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken. 218 C D Het instellen van de dosis â¢ Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) â¢ Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt. Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt â¢ Houd Mixtard 20 NovoLet horizontaal vast. U kunt nu de juiste dosis instellen â¢ Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen. U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen â¢ Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt. Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt â¢ De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan. Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in. De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait â¢ De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan. Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld. F E Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in: Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken Hoe stelt u 26 eenheden in: Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat. U heeft nu 20 eenheden ingesteld. Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat. Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20. Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G). 219 G Hoe controleert u een ingestelde dosis â¢ Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje â¢ Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop â¢ Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven â¢ Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden. De maximale dosis is 78 eenheden â¢ Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden. Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist â¢ Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk: Draai de pendop zo ver mogelijk terug. Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren. Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje. Stel nu de dosis opnieuw in. Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is â¢ Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren. Ga meteen verder met Insuline injecteren. Insuline injecteren â¢ Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen â¢ Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren â¢ Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken. De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. Volgende injecties â¢ Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt. Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt. Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding â¢ Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt. Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn â¢ U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon â¢ U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis. Verwijderen van de naald â¢ Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los. Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg. 220 Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald. Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt. Sluit Mixtard 20 NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan. Gooi uw gebruikte Mixtard 20 NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald. Onderhoud Uw Mixtard 20 NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Mixtard 20 NovoLet niet opnieuw vullen. U kunt de buitenkant van uw Mixtard 20 NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet. Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden. 221 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 30 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1. Wat is Mixtard en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt 3. Hoe wordt Mixtard gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u Mixtard 7. Aanvullende informatie Ommezijde: Hoe wordt NovoLet gebruikt 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. 222 Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Injecteren van de insuline Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde 223 van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. 224 Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 225 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 30 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 226 Informatie over hoe u Mixtard 30 NovoLet moet gebruiken Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Mixtard 30 NovoLet te gebruiken. Inleiding Mixtard 30 NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen. U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden. Mixtard 30 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt. NovoLetÂ® NovoFineÂ® naald Naaldver- pakking Afdekplaatje Bescherm- Pendop dopje Pendop- schaalverdeling Naald Rubber membraan Insulineschaalverdeling Insulinepatroon Glazen bolletje Doseringsstreepje Band met kleurcode Drukknopschaalverdeling Drukknop Voorbereiding Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Mixtard 30 NovoLet de juiste insulinesoort bevat. Verwijder de pendop. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. 227 VÃ³Ã³r elke injectie: â¢ Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Mixtard 30 NovoLet gebruiken â¢ Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is â¢ Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie â¢ Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen â¢ Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald â¢ Schroef de naald recht en stevig op Mixtard 30 NovoLet (afbeelding B) â¢ Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald. Gooi de naaldverpakking niet weg. A B a b Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: â¢ Houd Mixtard 30 NovoLet met de naald omhoog â¢ Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon. Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen â¢ Draai de patroon, met de naald omhoog, Ã©Ã©n klik in de richting van de pijl (afbeelding C) â¢ Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) â¢ Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken. C D 228 Het instellen van de dosis â¢ Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) â¢ Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt. Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt â¢ Houd Mixtard 30 NovoLet horizontaal vast. U kunt nu de juiste dosis instellen â¢ Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen. U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen â¢ Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt. Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt â¢ De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan. Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in. De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait â¢ De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan. Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld. E F Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in: Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken. Hoe stelt u 26 eenheden in: Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat. U heeft nu 20 eenheden ingesteld. Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat. Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20. Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop. Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G). G 229 Hoe controleert u een ingestelde dosis â¢ Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje â¢ Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop â¢ Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven â¢ Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden. De maximale dosis is 78 eenheden â¢ Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden. Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist â¢ Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk: Draai de pendop zo ver mogelijk terug. Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren. Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje. Stel nu de dosis opnieuw in. Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is â¢ Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren. Ga meteen verder met Insuline injecteren. Insuline injecteren â¢ Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen â¢ Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren â¢ Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken. De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. Volgende injecties â¢ Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt. Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt. Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding â¢ Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt. Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn â¢ U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon â¢ U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis. Verwijderen van de naald â¢ Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los. Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg. Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald. Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt. Sluit Mixtard 30 NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan. Gooi uw gebruikte Mixtard 30 NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald. 230 Onderhoud Uw Mixtard 30 NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Mixtard 30 NovoLet niet opnieuw vullen. U kunt de buitenkant van uw Mixtard 30 NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet. Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden. 231 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 40 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1. Wat is Mixtard en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt 3. Hoe wordt Mixtard gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u Mixtard 7. Aanvullende informatie Ommezijde: Hoe wordt NovoLet gebruikt 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. 232 Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Injecteren van de insuline Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde 233 van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. 234 Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 235 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 40 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (40% als opgeloste insuline en 60% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 236 Informatie over hoe u Mixtard 40 NovoLet moet gebruiken Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Mixtard 40 NovoLet te gebruiken. Inleiding Mixtard 40 NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen. U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden. Mixtard 40 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt. NovoLetÂ® NovoFineÂ® naald Naaldver- pakking Afdekplaatje Bescherm- Pendop dopje Pendop- schaalverdeling Naald Rubber membraan Insulineschaalverdeling Insulinepatroon Glazen bolletje Doseringsstreepje Band met kleurcode Drukknopschaalverdeling Drukknop Voorbereiding Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Mixtard 40 NovoLet de juiste insulinesoort bevat. Verwijder de pendop. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. 237 VÃ³Ã³r elke injectie: â¢ Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Mixtard 40 NovoLet gebruiken â¢ Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. â¢ Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie â¢ Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen â¢ Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald â¢ Schroef de naald recht en stevig op Mixtard 40 NovoLet (afbeelding B). â¢ Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald. Gooi de naaldverpakking niet weg. A B a b Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: â¢ Houd Mixtard 40 NovoLet met de naald omhoog â¢ Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon. Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen â¢ Draai de patroon, met de naald omhoog, Ã©Ã©n klik in de richting van de pijl (afbeelding C) â¢ Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) â¢ Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken. 238 C D Het instellen van de dosis â¢ Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) â¢ Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt. Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt â¢ Houd Mixtard 40 NovoLet horizontaal vast. U kunt nu de juiste dosis instellen â¢ Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen. U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen â¢ Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt. Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt â¢ De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan. Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in. De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait â¢ De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan. Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld. E F Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in: Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken. Hoe stelt u 26 eenheden in: Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat. U heeft nu 20 eenheden ingesteld. Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat. Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20. Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop. Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G). 239 G Hoe controleert u een ingestelde dosis â¢ Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje â¢ Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop â¢ Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven â¢ Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden. De maximale dosis is 78 eenheden â¢ Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden. Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist â¢ Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk: Draai de pendop zo ver mogelijk terug. Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren. Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje. Stel nu de dosis opnieuw in. Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is â¢ Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren. Ga meteen verder met Insuline injecteren. Insuline injecteren â¢ Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen â¢ Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren â¢ Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken. De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. Volgende injecties â¢ Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt. Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt. Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding â¢ Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt. Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn â¢ U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon â¢ U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis. Verwijderen van de naald â¢ Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los. Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg. 240 Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald. Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt. Sluit Mixtard 40 NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan. Gooi uw gebruikte Mixtard 40 NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald. Onderhoud Uw Mixtard 40 NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Mixtard 40 NovoLet niet opnieuw vullen. U kunt de buitenkant van uw Mixtard 40 NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet. Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden. 241 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 50 NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1. Wat is Mixtard en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt 3. Hoe wordt Mixtard gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u Mixtard 7. Aanvullende informatie Ommezijde: Hoe wordt NovoLet gebruikt 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. 242 Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Injecteren van de insuline Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde 243 van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. 244 Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 245 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 50 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (50% als opgeloste insuline en 50% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 246 Informatie over hoe u Mixtard 50 NovoLet moet gebruiken Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Mixtard 50 NovoLet te gebruiken. Inleiding Mixtard 50 NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen. U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden. Mixtard 50 NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt. NovoLetÂ® NovoFineÂ® naald Naaldver- pakking Afdekplaatje Bescherm- Pendop dopje Pendop- schaalverdeling Naald Rubber membraan Insulineschaalverdeling Insulinepatroon Glazen bolletje Doseringsstreepje Band met kleurcode Drukknopschaalverdeling Drukknop Voorbereiding Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Mixtard 50 NovoLet de juiste insulinesoort bevat. Verwijder de pendop. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. 247 VÃ³Ã³r elke injectie: â¢ Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Mixtard 50 NovoLet gebruiken â¢ Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is â¢ Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie â¢ Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen â¢ Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald â¢ Schroef de naald recht en stevig op Mixtard 50 NovoLet (afbeelding B) â¢ Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald. Gooi de naaldverpakking niet weg. A B a b Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: â¢ Houd Mixtard 50 NovoLet met de naald omhoog â¢ Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon. Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen â¢ Draai de patroon, met de naald omhoog, Ã©Ã©n klik in de richting van de pijl (afbeelding C) â¢ Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) â¢ Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken. 248 C D Het instellen van de dosis â¢ Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) â¢ Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt. Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt â¢ Houd Mixtard 50 NovoLet horizontaal vast. U kunt nu de juiste dosis instellen â¢ Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen. U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen â¢ Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt. Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt â¢ De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan. Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in. De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait â¢ De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan. Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld. F E Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in: Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken. Hoe stelt u 26 eenheden in: Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat. U heeft nu 20 eenheden ingesteld. Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat. Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20. Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop. Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G). 249 G Hoe controleert u een ingestelde dosis â¢ Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje â¢ Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop â¢ Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven â¢ Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden De maximale dosis is 78 eenheden â¢ Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden. Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist â¢ Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk: Draai de pendop zo ver mogelijk terug. Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren. Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje. Stel nu de dosis opnieuw in. Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is â¢ Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren. Ga meteen verder met Insuline injecteren. Insuline injecteren â¢ Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen â¢ Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren â¢ Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken. De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. Volgende injecties â¢ Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt. Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt. Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding â¢ Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt. Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn â¢ U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon â¢ U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis. Verwijderen van de naald â¢ Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los. Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg. 250 Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald. Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt. Sluit Mixtard 50 NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan. Gooi uw gebruikte Mixtard 50 NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald. Onderhoud Uw Mixtard 50 NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Mixtard 50 NovoLet niet opnieuw vullen. U kunt de buitenkant van uw Mixtard 50 NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet. Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden. 251 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 30 InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1. Wat is Mixtard en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt 3. Hoe wordt Mixtard gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u Mixtard 7. Aanvullende informatie Ommezijde: Hoe wordt InnoLet gebruikt 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. 252 Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Injecteren van de insuline Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als InnoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde 253 van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. 254 Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 255 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. InnoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. InnoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat InnoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Houd de pendop altijd op uw InnoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 30 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectieis een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe InnoLet wordt gebruikt. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 256 Informatie over hoe u Mixtard 30 InnoLet moet gebruiken Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Mixtard 30 InnoLet te gebruiken Inleiding Mixtard 30 InnoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen die 1 tot en met 50 eenheden in stappen van 1 eenheid kan afgeven. Mixtard 30 InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden van maximaal 8 mm lang. Controleer of er een S op de verpakking van de naalden staat. De S staat voor short cap d.w.z. kort beschermdopje. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw InnoLet verliest of deze beschadigd raakt. Drukknop Dosisinstel- schijf Schaal- verdeling resterend aantal Dosisschaal- verdeling eenheden Insuline- Naaldcompartiment patroon Glazen bolletje Rubber membraan Naald Bescherm- Pendop Afdekplaatje dopje Naaldver- pakking Voorbereiding Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Mixtard 30 InnoLet de juiste insulinesoort bevat. Verwijder de pendop (in de richting van de pijl). Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. VÃ³Ã³r elke injectie: â¢ Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Mixtard 30 InnoLet gebruiken â¢ Beweeg de pen op en neer tussen positie A en B, waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen (afbeelding 1A) en dit minstens20 maal. Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vÃ³Ã³r elke injectie. Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is â¢ Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. 257 1A A B Vastschroeven van de naald â¢ Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen â¢ Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine S naald â¢ Schroef de naald recht en stevig op Mixtard 30 InnoLet (afbeelding 1B) â¢ Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald. U kunt de naaldverpakking in het compartiment bewaren. 1B Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: â¢ Stel 2 eenheden in door de instelschijf met de klok mee te draaien â¢ Houd Mixtard 30 InnoLet met de naald omhoog en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon om ervoor te zorgen dat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen (afbeelding 1C) â¢ Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop in, de instelschijf komt weer op nul â¢ Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken. 258 1C Het instellen van de dosis â¢ Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt en de instelschijf op nul staat â¢ Stel het aantal eenheden dat u moet injecteren in door de instelschijf met de klok mee te draaien (afbeelding 2). Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten â¢ Steeds als u Ã©Ã©n eenheid instelt hoort u een klik. De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelschijf verder of terug te draaien. U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon. 2 Insuline injecteren â¢ Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen â¢ Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken (afbeelding 3). U hoort klikken als de instelschijf weer terug naar nul gaat â¢ De naald moet na het injecteren nog minstens 6 seconden onder de huid blijven om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd â¢ Zorg dat de instelschijf niet blokkeert tijdens het injecteren, aangezien de instelschijf naar nul terug moet kunnen gaan wanneer u de drukknop indrukt â¢ Verwijder de naald na elke injectie. 259 3 Verwijderen van de naald â¢ Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los (afbeelding 4). Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg. Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald. Verwijder de naald na elke injectie en bewaar InnoLet zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt. Gooi uw gebruikte Mixtard 30 InnoLet op een geschikte manier weg zonder de naald. 4 Onderhoud Uw Mixtard 30 InnoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Mixtard 30 InnoLet niet opnieuw vullen. U kunt uw Mixtard 30 InnoLet reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet. Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden. 260 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mixtard 30 FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1. Wat is Mixtard en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt 3. Hoe wordt Mixtard gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u Mixtard 7. Aanvullende informatie Ommezijde: Hoe wordt FlexPen gebruikt 1. WAT IS MIXTARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mixtard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Mixtard is een mengsel van snelwerkende en langwerkende insuline. Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer een half uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIXTARD GEBRUIKT Gebruik Mixtard niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met Mixtard âº Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. 261 Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroÃ¯den, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie. Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieÃ«n te herkennen. 3. HOE WORDT MIXTARD GEBRUIKT Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Eet binnen 30 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje met koolhydraten. Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren. Injecteren van de insuline Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u Mixtard gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik Mixtard niet âº in insuline-infuuspompen âº als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Mixtard) âº als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen. Mixtard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde 262 van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren. Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. 263 Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mixtard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mixtard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 100) Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Mixtard of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Mixtard gebruikt. Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies). Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn). Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen. Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiÃ«nt per 10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. 264 6. HOE BEWAART U MIXTARD Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mixtard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. FlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren. Niet in de vriezer bewaren. FlexPen dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt Mixtard gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren. Houd de pendop altijd op uw FlexPen wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht. Mixtard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. Mixtard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mixtard 30 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie (30% als opgeloste insuline en 70% als isofane insuline). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE. â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties. Hoe ziet Mixtard er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie. Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml. Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Fabrikant De fabrikant kan geÃ¯dentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket: â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ OrlÃ©ans, F-28002 Chartres, Frankrijk. Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 265 Inleiding Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Mixtard 30 FlexPen te gebruiken. Uw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller. U kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden. FlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt. De kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen. Mixtard 30 FlexPen Pendop Schaalverdeling Rubber Glazen Patroon resterend aantal Aanwijspijl Drukknop membraan 12 eenheden bal eenheden Instelknop Naald (voorbeeld) Grote buitenste Binnenste Naald naaldbeschermingskap naaldbeschermdopje Afdekplaatje Onderhoud Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Als de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken. U kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden. Uw FlexPen niet opnieuw vullen. Voorbereiding van uw Mixtard FlexPen 266 Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat. Voor de eerste injectie met een nieuwe FlexPen moet u de insuline mengen: A Laat de insuline op kamertemperatuur komen voordat u ze gebruikt. Hierdoor gaat het mengen makkelijker. Verwijder de pendop. A B Beweeg de pen twintig keer op en neer tussen positie 1 en 2, zoals afgebeeld, waarbij het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van de patroon rolt. Herhaal deze beweging tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Beweeg de pen vÃ³Ã³r elke volgende injectie minstens tien keer op en neer tussen positie 1 en 2 tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga na het mengen van de insuline onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. B â¢ Controleer altijd of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe FlexPen gebruiken. De naald bevestigen Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje. C Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik. Schroef de naald recht en stevig op uw FlexPen. C 267 D Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik. D E Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg. E â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen. â¢ Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vÃ³Ã³r gebruik. â¢ Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken. Controle van de insulinestroom Bij normaal gebruik kan er vÃ³Ã³r elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: F Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen. F 2 eenheden geselecteerd G Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen. 268 G H Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in. De instelknop komt terug op 0. Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal zes keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken. H Het instellen van uw dosis Controleer of de instelknop op 0 staat. I Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen. De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen. U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon. 269 I 5 eenheden geselecteerd 24 eenheden geselecteerd â¢ Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten. Insuline injecteren Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond. J Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren. Door de instelknop te draaien, zal er geen insuline geÃ¯njecteerd worden. J K Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken. De naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. K L Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken. Druk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en schroef de naald los. Gooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen. 270 L â¢ Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd. Anders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. â¢ Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden. â¢ Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald. â¢ Deel uw FlexPen niet met iemand anders. 271	human medication	mixtard
European Medicines Agency EMEA/H/C/604 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) M-M-RVAXPRO EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is M-M-RVAXPRO? M-M-RVAXPRO is een vaccin tegen mazelen, bof en rodehond (rubella), in de vorm van poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie. De werkzame stoffen zijn verzwakte virussen van deze ziekten. Wanneer wordt M-M-RVAXPRO voorgeschreven? M-M-RVAXPRO wordt gebruikt om kinderen vanaf 12 maanden te vaccineren tegen mazelen, bof en rodehond. Het vaccin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt M-M-RVAXPRO gebruikt? M-M-RVAXPRO wordt toegediend door een arts of verpleegkundige die het vaccin vlak onder de huid in de bovenarm of dij injecteert. Kinderen van 12 maanden of ouder dienen Ã©Ã©n dosis te krijgen. Er kan een tweede dosis worden gegeven, maar dat mag niet eerder dan 4 weken na de eerste worden toegediend. De tweede dosis is bedoeld voor kinderen die om wat voor reden dan ook niet op de eerste dosis reageerden. Er is geen informatie over de veiligheid en de werkzaamheid van M-M-RVAXPRO bij kinderen jonger dan 12 maanden. Hoe werkt M-M-RVAXPRO? M-M-RVAXPRO is een vaccin. Vaccins werken door het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam) te "leren" hoe het zichzelf tegen een ziekte moet verdedigen. M-M-RVAXPRO bevat kleine hoeveelheden van verzwakte vormen van de virussen die mazelen, bof en rodehond verwekken. Wanneer iemand een vaccin krijgt toegediend herkent het immuunsysteem de verzwakte virussen als "lichaamsvreemd" en maakt het antilichamen aan. Vanaf dat moment kan het immuunsysteem de antilichamen sneller aanmaken als het opnieuw aan de virussen wordt blootgesteld. De antilichamen helpen bij de bescherming tegen de ziekten die door deze virussen worden verwekt. M-M-RVAXPRO lijkt zeer op een reeds goedgekeurd vaccin tegen mazelen, bof en rodehond (M-M- R II). Beide vaccins worden gefabriceerd met behulp van het eiwit albumine, maar het enige verschil is dat het eiwit voor M-M-R II wordt afgeleid uit humaan serum (de vloeistof die overblijft wanneer men bloed laat stollen), terwijl het voor M-M-RVAXPRO wordt gemaakt door middel van "recombinant-DNA-technologie" (een techniek waarbij in een gist een bepaald gen (DNA) wordt ingebouwd waarna deze in staat is menselijke albumine te produceren). 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ï£© EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is M-M-RVAXPRO onderzocht? In een studie bij 1 279 kinderen werd de werkzaamheid van M-M-RVAXPRO vergeleken met die van de oude presentatie van het vaccin tegen mazelen, bof en rodehond. Hierbij werd gemeten in hoeverre het vaccin in staat was het immuunsysteem te laten reageren op de virussen. In een andere studie bij 1 997 kinderen werd meer in het bijzonder gekeken naar een van de componenten van het vaccin (de bof) om te bezien of het aandeel daarvan in M-M-RVAXPRO voldoende bescherming biedt tegen deze ziekte. Welke voordelen bleek M-M-RVAXPRO tijdens de studies te hebben? De immuunrespons van M-M-RVAXPRO was gelijk aan die van het vaccin tegen mazelen, bof en rodehond op basis van serumalbumine. De responspercentages (waarin wordt uitgedrukt hoe het immuunsysteem op de virussen reageert) waren 98,3% voor de mazelen, 99,4% voor de bof en 99,6% voor rodehond. Welke risicoâ s houdt het gebruik van M-M-RVAXPRO in? De meest voorkomende bijwerkingen bij kinderen die M-M-RVAXPRO kregen toegediend waren koorts (38,5Â°C of hoger) en reacties op de plek waar de injectie is toegediend (roodheid, pijn, zwelling). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van M- M-RVAXPRO. M-M-RVAXPRO mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor vaccins tegen mazelen, bof en rodehond, of voor een van de andere bestanddelen, waaronder neomycine (een antibioticum). M-M-RVAXPRO mag niet worden toegediend tijdens de zwangerschap, in geval van ziekte met koorts (hoger dan 38,5Â°C), bij actieve onbehandelde tuberculose (tbc), of wanneer de patiÃ«nt een aandoening heeft die het afweersysteem beÃ¯nvloedt. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de contra-indicaties. Waarom is M-M-RVAXPRO goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat, voor de gecombineerde vaccinatie tegen mazelen, bof en rodehond bij personen van 12 maanden of ouder, de voordelen van M-M-RVAXPRO groter zijn dan de risico's, en heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van M-M-RVAXPRO. Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van M-M-RVAXPRO te waarborgen? Het bedrijf dat Naglazyme produceert zal de bijwerkingen van M-M-RVAXPRO in het oog blijven houden om te zien of het gebruik van recombinant albumine in het productieproces van M-M- RVAXPRO tot bijwerkingen als allergische reacties leidt. Overige inlichtingen over M-M-RVAXPRO: De Europese Commissie heeft op 5 mei 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van M-M-RVAXPRO verleend aan Sanofi Pasteur MSD SNC. Klik hier voor het volledige EPAR voor M-M-RVAXPRO. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in mei 2006. ï£© EMEA 2006 2/2 EU-nummer Fantasienaam Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkingsgrootte EU/1/06/337/001 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas) 0,5 ml 1 injectieflacon + 1 injectieflacon EU/1/06/337/002 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas) 0,5 ml 10 injectieflacons + 10 injectieflacons EU/1/06/337/003 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit met aangehechte naald EU/1/06/337/004 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 10 injectieflacons + 10 voorgevulde spuiten met aangehechte naald EU/1/06/337/005 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit zonder naald EU/1/06/337/006 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 10 injectieflacons + 10 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/06/337/007 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 20 injectieflacons + 20 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/06/337/008 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 1 naald EU/1/06/337/009 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 10 injectieflacons + 10 voorgevulde spuiten + 10 naalden EU/1/06/337/010 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 20 injectieflacons + 20 voorgevulde spuiten + 20 naalden EU/1/06/337/011 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 2 naalden EU/1/06/337/012 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 10 injectieflacons + 10 voorgevulde spuiten + 20 naalden 1/2 EU/1/06/337/013 M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml 20 injectieflacons + 20 voorgevulde spuiten + 40 naalden 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie. Mazelen-bof-rubellavaccin (levend). 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n dosis (0,5 ml): Mazelenvirus1 Endersâ Edmonston stam (levend, verzwakt) Bofvirus1 Jeryl Lynnâ¢ [Level B] stam (levend, verzwakt) RubellavirusÂ² Wistar RA 27/3 stam (levend, verzwakt) niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * niet minder dan 12,5x10Â³ CCID50 * niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * * 50% cel cultuur infectieuze dosis. 1 geproduceerd in kippenembryocellen. Â² geproduceerd in WI-38 humane diploÃ¯de longfibroblasten. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie. VÃ³Ã³r reconstitutie is het poeder een lichtgele, compacte, kristallijnen cake en het oplosmiddel een heldere, kleurloze vloeistof. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties M-M-RVAXPRO is aangewezen voor de gelijktijdige vaccinatie tegen mazelen, bof en rubella bij personen vanaf de leeftijd van 12 maanden en ouder (zie rubriek 4.2). Voor gebruik bij uitbarstingen van mazelen, of voor vaccinatie of voor gebruik na blootstelling van nog niet gevaccineerde kinderen ouder dan 12 maanden die in aanraking komen met mogelijk zwangere vrouwen, en personen die wellicht vatbaar zijn voor bof en rubella, zie rubriek 5.1. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering M-M-RVAXPRO moet gebruikt worden op basis van officiÃ«le aanbevelingen. Personen vanaf de leeftijd van 12 maanden en ouder Personen vanaf de leeftijd van 12 maanden en ouder moeten op een gekozen datum Ã©Ã©n dosis toegediend krijgen. Overeenkomstig de officiÃ«le aanbevelingen kan er ten minste 4 weken na de toediening van de eerste dosis een tweede dosis worden toegediend. De tweede dosis is bedoeld voor diegenen die om wat voor reden ook niet op de eerste dosis reageerden. Kinderen van 6 maanden en jonger dan 12 maanden 2 Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van M-M-RVAXPRO voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 maanden (zie rubriek 5.1). Het kan gebeuren dat kinderen van 6 maanden en jonger dan 12 maanden, die tijdens een uitbarsting van mazelen met een mazelenbevattend vaccin werden gevaccineerd of die overeenkomstig de officiÃ«le aanbevelingen op die leeftijd werden gevaccineerd, niet op het vaccin reageren wegens de aanwezigheid van circulerende antilichamen, afkomstig van de moeder. Dergelijke kinderen moeten op de leeftijd van 12 tot 15 maanden opnieuw gevaccineerd worden, gevolgd door een bijkomende dosis van een mazelenbevattend vaccin, overeenkomstig de officiÃ«le aanbevelingen. Wijze van toediening Het vaccin moet intramusculair of subcutaan worden geÃ¯njecteerd. De voorkeursplaats voor de injectie is het anterolaterale gebied van de dij bij jonge kinderen en de streek van de deltaspier bij oudere kinderen, adolescenten en volwassenen.. Zie rubriek 6.6 voor de bereidingsinstructies. NIET INTRAVASCULAIR INJECTEREN. 4.3 Contra-indicaties Geschiedenis van overgevoeligheid voor een mazelen-bof-rubellavaccin of voor een van de hulpstoffen, inclusief neomycine (zie rubriek 2, 4.4 en 6.1). Zwangerschap (zie ook rubriek 4.4 en 4.6). De vaccinatie moet worden uitgesteld tijdens een ziekte met koorts > 38,5Â°C. Actieve, onbehandelde tuberculose (zie rubriek 4.4). BloeddyscrasieÃ«n, leukemie, lymfomen van gelijk welk type of andere maligne neoplasmata die het bloed- of lymfestelsel aantasten. Een huidige immunosuppressieve therapie (inclusief hoge doses corticosteroÃ¯den); M-M-RVAXPRO is niet gecontra-indiceerd bij personen die corticosteroÃ¯den plaatselijk of in een lage dosis parenteraal toegediend krijgen (bv. voor profylaxe van astma of substitutietherapie). Humorale of cellulaire (primaire of verworven) immunodeficiÃ«ntie, met inbegrip van hypogammaglobulinemie en dysgammaglobulinemie en aids, of symptomatische hiv-infectie of een leeftijdspecifieke CD4+ T-lymfocytenpercentage < 25% (zie rubriek 4.4). Er werden gevallen van immunosuppressieve mazelen-encefelatis, longontsteking en overlijden als rechtstreeks gevolg van een infectie, verspreid door het mazelen-virusvaccin, gemeld bij personen met een ernstig verzwakt immuunsysteem die per ongeluk met een mazelenbevattend vaccin werden gevaccineerd. Een familiale geschiedenis van congenitale of erfelijke immunodeficiÃ«ntie, immunocompetentie van de potentiÃ«le ontvanger van het vaccin aangetoond is. tenzij de 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er moet altijd meteen een passende medische behandeling en toezicht bij de hand zijn voor het zeldzame geval dat zich een anafylactische reactie na de toediening van het vaccin zou voordoen. 3 Volwassenen en adolescenten met een voorgeschiedenis van allergieÃ«n kunnen mogelijk een verhoogd risico op anafylactische reacties lopen. Nauwgezette controle na de vaccinatie op vroege tekenen van dergelijke reacties wordt aanbevolen Vermits een levend mazelen- en levend bofvaccin op een kweek van kippenembryocellen worden geproduceerd, kunnen personen met een geschiedenis van anafylactische, anafylactoÃ¯de of andere rechtstreekse reacties (bv. blaasjesvorming, opgezwollen mond en keel, ademhalingsmoeilijkheden, hypotensie of een shock) na het eten van eieren een verhoogd risico op rechtstreekse overgevoeligheidsreacties vertonen. In deze gevallen moeten de voordelen zorgvuldig tegen de risicoâ s worden afgewogen, alvorens een vaccinatie te overwegen. Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van M-M-RVAXPRO aan personen met een individuele of familiale geschiedenis van convulsies of een geschiedenis van een hersenletsel. De arts moet de temperatuurverhoging die zich na de vaccinatie kan voordoen in de gaten houden (zie rubriek 4.8). Het vaccin bevat 1,9 mg sucrose als hulpstof. Deze hoeveelheid is te laag om ongewenste voorvallen te veroorzaken bij patiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose- galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiÃ«ntie. Het vaccin bevat resten van recombinant humaan albumine (rHA). In een onderzoek met kinderen die een tweede dosis M-M-RVAXPRO kregen, werd geen gevoeligheid voor rHA waargenomen. Een theoretisch risico van overgevoeligheid voor rHA bij een lage frequentie kan niet worden uitgesloten. Daarom moet men voorzichtig zijn bij het gebruik van een product dat rHA bevat bij personen die voordien tekenen van overgevoeligheid voor rHA hebben vertoond. Zwangerschap Het vaccin mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen. Bovendien moet men een zwangerschap vermijden gedurende 3 maanden na de vaccinatie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Trombocytopenie Het vaccin moet bij patiÃ«nten met trombocytopenie of een coagulatiestoornis subcutaan worden toegediend, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na een intramusculaire toediening. Personen met een recente trombocytopenie kunnen na de vaccinatie een ernstiger vorm van trombocytopenie ontwikkelen. Bovendien kunnen personen die bij de eerste dosis M-M-RVAXPRO (of een van de bestanddelen van het vaccin) trombocytopenie vertoonden trombocytopenie ontwikkelen bij de herhaling van de doses. De serologische toestand kan worden nagegaan teneinde te bepalen of het al dan niet noodzakelijk is om bijkomende doses van het vaccin toe te dienen. In deze gevallen moeten de voordelen zorgvuldig tegen de risicoâ s afgewogen worden alvorens een vaccinatie te overwegen (zie rubriek 4.8). Andere Personen van wie bekend is dat ze door het humane immunodeficiÃ«ntievirus besmet zijn, maar die geen immunosuppressie vertonen, mogen gevaccineerd worden. Deze gevaccineerde personen moeten echter van nabij gevolgd worden op het verschijnen van mazelen, bof of rubella omdat de vaccinatie bij deze personen minder effectief kan zijn dan bij personen die niet door het humane immunodefiÃ«ntievirus besmet zijn (zie rubriek 4.3). Bij kinderen in behandeling voor tuberculose werd na vaccinatie met het mazelenvaccin op basis van levende virussen geen exacerbatie van tuberculose waargenomen. Er zijn tot op heden geen studies voorhanden over het effect van mazelen-virusvaccins op kinderen met onbehandelde tuberculose (zie rubriek 4.3). Net als bij elk vaccin, bestaat de kans dat de vaccinatie met M-M-RVAXPRO niet bij alle gevaccineerden bescherming biedt. 4 Overdracht Tussen de 7de en de 28ste dag na de vaccinatie bemerkt men bij de meeste vatbare personen een excretie van kleine hoeveelheden levende, verzwakte rubellavirussen via de neus of de keel. Er is geen vaststaand bewijs van overdracht van dit virus op vatbare personen die met de gevaccineerde personen in aanraking komen. Hoewel een overdracht door nauw persoonlijk contact theoretisch mogelijk is, wordt deze dan ook niet als een groot risico gezien. Er is echter wel aangetoond dat het rubella- vaccinvirus via de moedermelk aan de zuigeling wordt doorgegeven zonder enig bewijs van een klinische aandoening (zie rubriek 4.6). Er zijn geen meldingen van overdracht van de sterker verzwakte Endersâ Edmonston stam van het mazelenvirus of van de Jeryl Lynnâ¢ stam van het bofvirus door gevaccineerde personen bij contacten met vatbare personen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Immunoglobulinen (IG) mogen niet tegelijkertijd met M-M-RVAXPRO toegediend worden. De gelijktijdige toediening van immunoglobulinen met M-M-RVAXPRO kan met de verwachte immuunrespons interfereren. Na bloed- of plasmatransfusies of na de toediening van humane immunoserumglobulinen moet de vaccinatie minstens 3 maanden worden uitgesteld. Binnen 1 maand na een dosis M-M-RVAXPRO moet de toediening van bloedproducten die antilichamen tegen mazelen, bof of rubella bevatten, met inbegrip van immunoglobulinepreparaten, vermeden worden, tenzij dit hoogst noodzakelijk wordt geacht. Er zijn meldingen dat de mazelen-bof-rubellavaccins op basis van levende, verzwakte virussen die apart gegeven worden de gevoeligheid van de huid voor tuberculine tijdelijk kunnen onderdrukken. Als een tuberculinetest nodig is, moet deze dus vÃ³Ã³r, op hetzelfde ogenblik of 4 tot 6 weken na de vaccinatie met M-M-RVAXPRO uitgevoerd worden. Gebruik met andere vaccins De gepubliceerde klinische gegevens schragen de gelijktijdige toediening van de vorige formulering van het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. met andere vaccinaties voor kinderen, met inbegrip van DTaP (of DTwP), IPV (of OPV), Hib (Haemophilus influenzae type b), Hib-HBV (Haemophilus influenzae type b met hepatitis-B-vaccin) en VAR (varicella). Momenteel zijn er geen specifieke studies uitgevoerd over het gelijktijdige gebruik van M-M-RVAXPRO met andere vaccins. Vermits echter is aangetoond dat M-M-RVAXPRO een veiligheids- en immunogeniteitsprofiel heeft dat overeenstemt met de vorige formulering van het gecombineerde mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. geldt de ervaring met dit vaccin. M-M-RVAXPRO moet ofwel gelijktijdig met andere vaccins op basis van levende virussen worden toegediend, maar dan op verschillende injectieplaatsen, ofwel Ã©Ã©n maand voor of na de toediening van deze vaccins. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er werden geen studies met M-M-RVAXPRO bij zwangere vrouwen uitgevoerd. Het is niet bekend of M-M-RVAXPRO schadelijke effecten kan hebben op de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend, en of het voortplantingsvermogen erdoor aangetast kan worden. Daarom mag het vaccin niet toegediend worden aan zwangere vrouwen; verder dient zwangerschap in de eerste 3 maanden na de vaccinatie vermeden te worden (zie rubriek 4.3 en 4.4). Voor het geval dat vrouwen door onoplettendheid gevaccineerd worden terwijl ze zwanger zijn, of dat ze binnen de 3 maanden na de vaccinatie zwanger worden, moet de arts op de hoogte zijn van de volgende punten: (1) in een 10 jaar durende opvolgingsstudie met meer dan 700 zwangere vrouwen die binnen 3 maanden voor of na de bevruchting het rubellavaccin toegediend kregen (189 van hen 5 kregen de Wistar RA 27/3 stam toegediend), vertoonde geen enkele van de pasgeborenen afwijkingen die met het aangeboren rubellasyndroom verenigbaar zijn; (2) een bofinfectie tijdens het eerste trimester van de zwangerschap kan de kans op een spontane vruchtafdrijving verhogen. Hoewel aangetoond is dat het bof-vaccinvirus de placenta en de foetus besmet, is er toch geen enkel bewijs dat het bij de mens congenitale afwijkingen veroorzaakt; (3) rapporten hebben uitgewezen dat het oplopen van natuurlijke mazelen tijdens de zwangerschap het risico voor de foetus verhoogt. Na het oplopen van natuurlijke mazelen tijdens de zwangerschap werden er hogere percentages spontane vruchtafdrijvingen, doodgeborenen, congenitale afwijkingen en vroeggeboortes waargenomen. Er zijn geen toereikende studies op de verzwakte (vaccin)stam van het mazelenvirus tijdens de zwangerschap. Toch kan men er voorzichtigheidshalve van uitgaan dat de vaccinstam van het virus eveneens in staat is om nadelige effecten op de foetus te veroorzaken. Opmerking: de officiÃ«le aanbevelingen kunnen verschillen betreffende de tijdsduur na de vaccinatie waarbij een zwangerschap vermeden moet worden. Postpartum vrouwen In vele gevallen vond men de onmiddellijke postpartumperiode een gunstig tijdstip om vrouwen die vatbaar waren voor rubella te vaccineren. Studies hebben aangetoond dat vrouwen in de postpartumperiode die borstvoeding geven en met het levende, verzwakte rubellavaccin gevaccineerd zijn, het virus in de moedermelk kunnen afscheiden en het aan hun kinderen die borstvoeding krijgen, kunnen doorgeven. Geen enkele zuigeling met een serologisch gestaafde rubella-infectie kreeg een symptomatische aandoening. Het is niet bekend of het mazelen-bof-vaccinvirus via de moedermelk wordt uitgescheiden. Voorzichtigheid is dus geboden bij de toediening van M-M-RVAXPRO aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen In klinische studies werd M-M-RVAXPRO aan 1965 kinderen toegediend (zie rubriek 5.1) en het algemene veiligheidsprofiel was vergelijkbaar met dat van de vorige formulering van het mazelen-bof- rubellavaccin van Merck & Co., Inc. In een klinische studie werd M-M-RVAXPRO intramusculair of subcutaan toegediend aan 752 kinderen. Het algemene veiligheidsprofiel van beide toedieningswijzen was vergelijkbaar, hoewel de reacties op de injectieplaats minder frequent waren in de IM-groep (15,8%) dan in de SC-groep (25,8%). Alle bijwerkingen werden bij 1940 kinderen beoordeeld. Bij deze kinderen werden de volgende vaccingerelateerde bijwerkingen waargenomen bij personen na vaccinatie met M-M-RVAXPRO (exclusief meldingen van geÃ¯soleerde gevallen met een frequentie < 0,2%). In vergelijking met de eerste dosis gaat een tweede dosis van M-M-RVAXPRO niet gepaard met een verhoging van de incidentie en ernst van de klinische symptomen, inclusief die die wijzen op een overgevoeligheidsreactie. Bovendien zijn andere bijwerkingen die werden gerapporteerd bij het post-marketinggebruik van M- M-RVAXPRO en/of in klinische studies en het post-marketinggebruik van eerdere formules van monovalente en/of het gecombineerdere mazelen-, bof- en rubellavaccins die door Merck & Co, Inc. worden gefabriceerd zonder causaliteit of frequentie zijn beschikbaar en hieronder samengevat (frequentie niet bekend). Deze informatie werd gerapporteerd op basis van meer dan 400 doses wereldwijd verdeeld. 6 [Zeer vaak (â¥1/10); vaak (â¥1/100 tot < 1/10); soms (â¥1/1.000 tot â¤1/100); niet bekend (kan niet afgeleid worden uit de beschikbare gegevens] Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen of virale infectie. Niet bekend: aseptische meningitis (zie verder), atypische mazelen, epididymitis, orchitis, otitis media, parotitis, rhinitis, subacute scleroserende panencefalitis (zie verder). Er werden gevallen van aseptische meningitis gerapporteerd na vaccinatie tegen mazelen, bof en rubella. Hoewel er een oorzakelijk verband tussen andere stammen van bofvaccin en aseptische meningitis werd vastgesteld is er geen evidentie van een verband tussen het Jeryl Lynnâ¢ bofvaccin en aseptische meningitis. Aandoeningen van het bloed en het lymfevatenstelsel Niet bekend: regionale lymfadenopathie, trombocytopenie Aandoeningen van het immuunsysteem Niet bekend: anafylactische reactie, anafylaxis en verwante fenomenen zoals angioneurotisch oedeem, gezichtsoedeem en perifeer oedeem. Psychische stoornissen Niet bekend: geÃ¯rriteerdheid. Aandoeningen van het zenuwstelsel Niet bekend: afebriele convulsies of aanvallen, ataxie, duizeligheid, encefalitis (zie verder), encefalopathie (zie verder), febriele convulsie (bij kinderen), syndroom van Guillain-BarrÃ©, hoofdpijn, mazelen â inclusion bodyâ encefalitis (MIBE) (zie rubriek 4.3), oogverlamming, optische neuritis, paresthesie, polyneuritis, retrobulbaire neuritis, syncope. Encefalitis en encefalopathie, met uitzondering van subacute scleroserende panencefalitis (SSPR), werden ongeveer bij 1 per 3 miljoen doses van de mazelen bevattende vaccins gefabriceerd door Merck & Co., Inc.gerapporteerd. Uit post-marketingonderzoek van de meer dan 400 miljoen doses die al bijna 25 jaar wereldwijd werden verspreid (1978 tot 2005) blijkt dat ernstige bijwerkingen zoals encefalitis en encefalopathie nog steeds zelden zullen worden gerapporteerd. Er werd in geen geval sluitend aangetoond dat de reacties werkelijk door het vaccin waren veroorzaakt; uit de gegevens blijkt echter dat het mogelijk is dat sommige van deze gevallen mogelijk door het mazelenvaccin werden veroorzaakt. Er bestaat geen bewijs dat het mazelenvaccin SSPE kan veroorzaken. Er zijn meldingen van SSPE bij kinderen die geen voorgeschiedenis hadden van een infectie met vrij voorkomende mazelen, maar wel het mazelenvaccin kregen. Sommige van deze gevallen kunnen het gevolg zijn geweest van onherkende mazelen in het eerste levensjaar of mogelijk van het mazelenvaccin. De resultaten van een retrospectieve, gecontroleerde studie verricht door het US Centers for Disease Control and Prevention, tonen aan dat het algemene effect van het mazelenvaccin was dat het bescherming biedt tegen SSPE door de mazelen â met zijn inherente risico van SSPE â te voorkomen. Oogaandoeningen Niet bekend: conjunctivitis, retinitis. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Niet bekend: zenuwdoofheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: rhinorrhoea. Niet bekend: bronchiale spasmen, pneumonie, pneumonitis (zie rubriek 4.3.), keelpijn 7 Maagdarmstelselaandoeningen Soms: diarree of braken. Niet bekend: misselijkheid Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: op mazelen lijkende huiduitslag of andere huiduitslag. Soms: urticaria. Niet bekend: panniculitis, purpura, huidverharding, syndroom van Stevens-Johnson, pruritus Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten Niet bekend: arthritis en/of artralgie (gewoonlijk van voorbijgaande aard en zelden chronisch [zie verder]), myalgie. Artralgie en/of artritis (gewoonlijk voorbijgaand en zelden chronisch) en polyneuritis zijn kenmerken van infectie met wild-type rubella en variÃ«ren qua frequentie en ernst afhankelijk van leeftijd en geslacht â bij volwassen vrouwen zijn de frequentie en ernst het hoogst, bij prepuberale kinderen het laagst. Na vaccinatie bij kinderen zijn gewrichtsreacties in het algemeen ongebruikelijk (0 tot 3%) en van korte duur. Bij vrouwen zijn de incidentiepercentages van artritis en artralgie in het algemeen hoger dan bij kinderen (12 tot 20%); de reacties zijn gewoonlijk meer uitgesproken en van langere duur. De symptomen kunnen maanden of in zeldzame gevallen jaren aanhouden. Bij adolescente meisjes lijken de reacties qua incidentie tussen die van kinderen en volwassen vrouwen in te liggen. Zelfs bij oudere vrouwen (35 tot 45 jaar) worden deze reacties in het algemeen goed verdragen en verstoren zij zelden de normale activiteiten. Chronische artritis is in verband gebracht met wild-type rubella-infectie en is gerelateerd aan persistente virus- en/of virale antigenen geÃ¯soleerd uit lichaamsweefsels. Slechts zelden ontwikkelden gevaccineerden chronische gewrichtssymptomen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: koorts (38,5Â°C of hoger), erytheem op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats en zwelling op de injectieplaats. Vaak: blauwe plek op de injectieplaats. Soms: huiduitslag op de injectieplaats. Niet bekend: branderig gevoel en/of steken van korte duur op de injectieplaats, koorts (38,5Â°C of hoger), malaise, papillitis, perifeer oedeem, zwelling, gevoeligheid, vesikels op de injectieplaats, striemen en gloed op de injectieplaats. Bloedvataandoeningen Niet bekend: vasculitis 4.9 Overdosering In zeldzame gevallen is er een overdosering gerapporteerd; ze gingen niet met ernstige bijwerkingen gepaard. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: virusvaccin, ATC-code: J07BD52. Evaluatie van de immunogeniteit en de klinische werkzaamheid 8 Een vergelijkende studie met 1 279 kinderen die M-M-RVAXPRO of de vorige formulering (geproduceerd met humaan serumalbumine) van het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. kregen toegediend, vertoonden een gelijksoortige immunogeniteit en veiligheid bij de 2 producten. Klinische studies met 284 kinderen van 11 maanden tot 7 jaar oud, die seronegatief waren voor de drie virussen, toonden aan dat de vorige formulering van het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. zeer immunogeen is en over het algemeen goed verdragen wordt. In deze studies leidde Ã©Ã©n enkele injectie van het vaccin bij 95% van de vatbare personen tot het verschijnen van de hemagglutinatie-inhiberende (HI) antilichamen tegen mazelen, bij 96% ervan tot het verschijnen van neutraliserende antilichamen tegen bof en bij 99% ervan tot het verschijnen van hemagglutinatie- inhiberende antilichamen tegen rubella. Een vergelijkende studie bij 752 patiÃ«nten aan wie M-M-RVAXPRO intramusculair of subcutaan werd toegediend toonde een gelijkaardig profiel van immunogeniteit bij beide toedieningswijzen. De werkzaamheid van de bestanddelen van de vorige formulering van het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. werd bewezen in een reeks dubbelblinde, gecontroleerde terreinstudies die aantoonden dat elk van de afzonderlijke bestanddelen van het vaccin een hoge mate van beschermende werkzaamheid biedt. Uit deze studies bleek eveneens dat seroconversie als reactie op de vaccinatie tegen mazelen, bof en rubella parallel loopt met de bescherming tegen deze ziekten. Vaccinatie na blootstelling Het vaccineren van personen die aan natuurlijke mazelen werden blootgesteld, kan enige bescherming bieden als het vaccin binnen 72 uur na de blootstelling kan worden toegediend. Wordt het vaccin echter enkele dagen vÃ³Ã³r de blootstelling gegeven, dan kan het een aanzienlijke bescherming verschaffen. Er zijn geen sluitende bewijzen dat de vaccinatie van personen die recent aan natuurlijke bof of natuurlijke rubella blootstonden, bescherming zal bieden. Werkzaamheid Meer dan 400 miljoen doses van de vorige formulering van het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. zijn wereldwijd toegediend (van 1978 tot 2003). Het wijdverspreide gebruik in de Verenigde Staten en landen zoals Finland en Zweden van een vaccinatieschema bestaande uit 2 doses heeft tot een daling van de incidentie met > 99% van elk van de 3 beoogde ziekten geleid. Niet-zwangere adolescente en volwassen vrouwen Het is aangewezen om vatbare, niet-zwangere adolescente en volwassen vrouwen van vruchtbare leeftijd te vaccineren met een vaccin dat het levende, verzwakte rubellavirus bevat, mits inachtneming van bepaalde voorzorgsmaatregelen (zie rubriek 4.4 en 4.6). Het vaccineren van vatbare vrouwen na hun puberteit verzekert een individuele bescherming tegen het achteraf oplopen van een rubella- infectie tijdens een zwangerschap en dat voorkomt op zijn beurt weer dat de foetus besmet raakt en dat deze de daaraan inherente congenitale afwijkingen zou oplopen. Nog niet gevaccineerde kinderen ouder dan 12 maanden die met vatbare, zwangere vrouwen in contact komen, zouden gevaccineerd moeten worden met een vaccin dat het levende, verzwakte rubellavirus bevat (bijvoorbeeld M-M-RVAXPRO of een monovalent rubellavaccin) om het risico op blootstelling van de zwangere vrouw te verkleinen. Personen die wellicht vatbaar zijn voor bof en rubella M-M-RVAXPRO wordt verkozen voor de vaccinatie van personen die wellicht vatbaar zijn voor bof en rubella. Personen die tegen mazelen gevaccineerd moeten worden, mogen, ongeacht hun immuuntoestand voor bof of rubella, M-M-RVAXPRO toegediend krijgen als er niet dadelijk een monovalent mazelenvaccin beschikbaar is. 5.2 Farmacokinetische gegevens 9 Voor vaccins is er geen evaluatie van de farmacokinetische gegevens vereist. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De conventionele niet-klinische studies werden niet uitgevoerd, maar buiten de gegevens die in andere rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken zijn opgenomen, zijn er geen niet-klinische feiten die relevant geacht worden voor de klinische veiligheid. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder Sorbitol Natriumfosfaat Kaliumfosfaat Sucrose Gehydrolyseerd gelatine Medium 199 met zouten van Hanks Minimum essentieel medium, Eagle (MEM) Mononatrium L-glutamaat Neomycine Fenolrood Natriumbicarbonaat Zoutzuur (om de pH aan te passen) Natriumchloride (om de pH aan te passen) Oplosmiddel Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag het vaccin niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Na reconstitutie moet het vaccin onmiddellijk gebruikt worden. Er is echter wel aangetoond dat het voor gebruik 8 uur stabiel blijft bij bewaring in een koelkast bij 2Â°C-8Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Beschermen tegen licht. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Poeder in een flacon (type 1 glas) met een stop (butylrubber) en oplosmiddel in een flacon (type 1 glas) met stop (chloorbutylrubber) in een verpakking van 1 en 10. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 10 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Gebruik het meegeleverde oplosmiddel voor de reconstitutie. Het oplosmiddel is een heldere en kleurloze vloeistof. Voordat het poeder met het oplosmiddel wordt vermengd, is het poeder een lichtgele, compacte kristallijnen koekje. Na volledige reconstitutie is het vaccin een heldere, gele vloeistof. Het is belangrijk om voor elke patiÃ«nt een aparte steriele injectiespuit en injectienaald te gebruiken ter voorkoming van de overdracht van infectieuze stoffen van de ene persoon op de andere. Instructies voor de reconstitutie Zuig het hele volume van het oplosmiddel in de injectiespuit op die voor reconstitutie moet worden gebruikt. Spuit de hele inhoud van de injectiespuit in de flacon met het poeder. Schud er zachtjes mee om een goede vermenging te bekomen. Zuig de volledige inhoud van de flacon met het gereconstitueerde vaccin in dezelfde injectiespuit op en injecteer het hele volume. Het gereconstitueerde vaccin mag niet gebruikt worden als er partikeltjes in aanwezig zijn of als het oplosmiddel, het poeder of het gereconstitueerde vaccin er niet uitziet zoals hierboven beschreven is. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/337/001 EU/1/06/337/002 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 05/05/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. Mazelen-bof-rubellavaccin (levend). 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n dosis (0,5 ml): Mazelenvirus1 Endersâ Edmonston stam (levend, verzwakt) Bofvirus1 Jeryl Lynnâ¢ [Level B] stam (levend, verzwakt) RubellavirusÂ² Wistar RA 27/3 stam (levend, verzwakt) niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * niet minder dan 12,5x10Â³ CCID50 * niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * * 50% cel cultuur infectieuze dosis. 1 geproduceerd in kippenembryocellen. Â² geproduceerd in WI-38 humane diploÃ¯de longfibroblasten. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. VÃ³Ã³r reconstitutie is het poeder een lichtgele, compacte, kristallijnen cake en het oplosmiddel een heldere, kleurloze vloeistof. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties M-M-RVAXPRO is aangewezen voor de gelijktijdige vaccinatie tegen mazelen, bof en rubella bij personen vanaf de leeftijd van 12 maanden en ouder (zie rubriek 4.2). Voor gebruik bij uitbarstingen van mazelen, of voor vaccinatie of voor gebruik na blootstelling van nog niet gevaccineerde kinderen ouder dan 12 maanden die in aanraking komen met mogelijk zwangere vrouwen, en personen die wellicht vatbaar zijn voor bof en rubella, zie rubriek 5.1. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering M-M-RVAXPRO moet gebruikt worden op basis van officiÃ«le aanbevelingen. Personen vanaf de leeftijd van 12 maanden en ouder Personen vanaf de leeftijd van 12 maanden en ouder moeten op een gekozen datum Ã©Ã©n dosis toegediend krijgen. Overeenkomstig de officiÃ«le aanbevelingen kan er ten minste 4 weken na de toediening van de eerste dosis een tweede dosis worden toegediend. De tweede dosis is bedoeld voor diegenen die om wat voor reden ook niet op de eerste dosis reageerden. 12 Kinderen van 6 maanden en jonger dan 12 maanden Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van M-M-RVAXPRO voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 maanden (zie rubriek 5.1). Het kan gebeuren dat kinderen van 6 maanden en jonger dan 12 maanden, die tijdens een uitbarsting van mazelen met een mazelenbevattend vaccin werden gevaccineerd of die overeenkomstig de officiÃ«le aanbevelingen op die leeftijd werden gevaccineerd, niet op het vaccin reageren wegens de aanwezigheid van circulerende antilichamen, afkomstig van de moeder. Dergelijke kinderen moeten op de leeftijd van 12 tot 15 maanden opnieuw gevaccineerd worden, gevolgd door een bijkomende dosis van een mazelenbevattend vaccin, overeenkomstig de officiÃ«le aanbevelingen. Wijze van toediening Het vaccin moet intramusculair of subcutaan worden geÃ¯njecteerd. De voorkeursplaats voor de injectie is het anterolaterale gebied van de dij bij jonge kinderen en de streek van de deltaspier bij oudere kinderen, adolescenten en volwassenen. Zie rubriek 6.6 voor de bereidingsinstructies. NIET INTRAVASCULAIR INJECTEREN. 4.3 Contra-indicaties Geschiedenis van overgevoeligheid voor een mazelen-bof-rubellavaccin of voor een van de hulpstoffen, inclusief neomycine (zie rubriek 2, 4.4 en 6.1). Zwangerschap (zie ook rubriek 4.4 en 4.6). De vaccinatie moet worden uitgesteld tijdens een ziekte met koorts > 38,5Â°C. Actieve, onbehandelde tuberculose (zie rubriek 4.4). BloeddyscrasieÃ«n, leukemie, lymfomen van gelijk welk type of andere maligne neoplasmata die het bloed- of lymfestelsel aantasten. Een huidige immunosuppressieve therapie (inclusief hoge doses corticosteroÃ¯den); M-M-RVAXPRO is niet gecontra-indiceerd bij personen die corticosteroÃ¯den plaatselijk of in een lage dosis parenteraal toegediend krijgen (bv. voor profylaxe van astma of substitutietherapie). Humorale of cellulaire (primaire of verworven) immunodeficiÃ«ntie, met inbegrip van hypogammaglobulinemie en dysgammaglobulinemie en aids, of symptomatische hiv-infectie of een leeftijdspecifieke CD4+ T-lymfocytenpercentage < 25% (zie rubriek 4.4). Er werden gevallen van immunosuppressieve mazelen-encefelatis, longontsteking en overlijden als rechtstreeks gevolg van een infectie, verspreid door het mazelen-virusvaccin, gemeld bij personen met een ernstig verzwakt immuunsysteem die per ongeluk met een mazelenbevattend vaccin werden gevaccineerd. Een familiale geschiedenis van congenitale of erfelijke immunodeficiÃ«ntie, immunocompetentie van de potentiÃ«le ontvanger van het vaccin aangetoond is. tenzij de 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er moet altijd meteen een passende medische behandeling en toezicht bij de hand zijn voor het zeldzame geval dat zich een anafylactische reactie na de toediening van het vaccin zou voordoen. 13 Volwassenen en adolescenten met een voorgeschiedenis van allergieÃ«n kunnen mogelijk een verhoogd risico op anafylactische reacties lopen. Nauwgezette controle na de vaccinatie op vroege tekenen van dergelijke reacties wordt aanbevolen Vermits een levend mazelen- en levend bofvaccin op een kweek van kippenembryocellen worden geproduceerd, kunnen personen met een geschiedenis van anafylactische, anafylactoÃ¯de of andere rechtstreekse reacties (bv. blaasjesvorming, opgezwollen mond en keel, ademhalingsmoeilijkheden, hypotensie of een shock) na het eten van eieren een verhoogd risico op rechtstreekse overgevoeligheidsreacties vertonen. In deze gevallen moeten de voordelen zorgvuldig tegen de risicoâ s worden afgewogen, alvorens een vaccinatie te overwegen. Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van M-M-RVAXPRO aan personen met een individuele of familiale geschiedenis van convulsies of een geschiedenis van een hersenletsel. De arts moet de temperatuurverhoging die zich na de vaccinatie kan voordoen in de gaten houden (zie rubriek 4.8). Het vaccin bevat 1,9 mg sucrose als hulpstof. Deze hoeveelheid is te laag om ongewenste voorvallen te veroorzaken bij patiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose- galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiÃ«ntie. Het vaccin bevat resten van recombinant humaan albumine (rHA). In een onderzoek met kinderen die een tweede dosis M-M-RVAXPRO kregen, werd geen gevoeligheid voor rHA waargenomen. Een theoretisch risico van overgevoeligheid voor rHA bij een lage frequentie kan niet worden uitgesloten. Daarom moet men voorzichtig zijn bij het gebruik van een product dat rHA bevat bij personen die voordien tekenen van overgevoeligheid voor rHA hebben vertoond. Zwangerschap Het vaccin mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen. Bovendien moet men een zwangerschap vermijden gedurende 3 maanden na de vaccinatie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Trombocytopenie Personen met een recente trombocytopenie kunnen na de vaccinatie een ernstiger vorm van trombocytopenie ontwikkelen. Bovendien kunnen personen die bij de eerste dosis M-M-RVAXPRO (of een van de bestanddelen van het vaccin) trombocytopenie vertoonden trombocytopenie ontwikkelen bij de herhaling van de doses. De serologische toestand kan worden nagegaan teneinde te bepalen of het al dan niet noodzakelijk is om bijkomende doses van het vaccin toe te dienen. In deze gevallen moeten de voordelen zorgvuldig tegen de risicoâ s afgewogen worden alvorens een vaccinatie te overwegen (zie rubriek 4.8). Andere Personen van wie bekend is dat ze door het humane immunodeficiÃ«ntievirus besmet zijn, maar die geen immunosuppressie vertonen, mogen gevaccineerd worden. Deze gevaccineerde personen moeten echter van nabij gevolgd worden op het verschijnen van mazelen, bof of rubella omdat de vaccinatie bij deze personen minder effectief kan zijn dan bij personen die niet door het humane immunodefiÃ«ntievirus besmet zijn (zie rubriek 4.3). Bij kinderen in behandeling voor tuberculose werd na vaccinatie met het mazelenvaccin op basis van levende virussen geen exacerbatie van tuberculose waargenomen. Er zijn tot op heden geen studies voorhanden over het effect van mazelen-virusvaccins op kinderen met onbehandelde tuberculose (zie rubriek 4.3). Net als bij elk vaccin, bestaat de kans dat de vaccinatie met M-M-RVAXPRO niet bij alle gevaccineerden bescherming biedt. Overdracht 14 Tussen de 7de en de 28ste dag na de vaccinatie bemerkt men bij de meeste vatbare personen een excretie van kleine hoeveelheden levende, verzwakte rubellavirussen via de neus of de keel. Er is geen vaststaand bewijs van overdracht van dit virus op vatbare personen die met de gevaccineerde personen in aanraking komen. Hoewel een overdracht door nauw persoonlijk contact theoretisch mogelijk is, wordt deze dan ook niet als een groot risico gezien. Er is echter wel aangetoond dat het rubella- vaccinvirus via de moedermelk aan de zuigeling wordt doorgegeven zonder enig bewijs van een klinische aandoening (zie rubriek 4.6). Er zijn geen meldingen van overdracht van de sterker verzwakte Endersâ Edmonston stam van het mazelenvirus of van de Jeryl Lynnâ¢ stam van het bofvirus door gevaccineerde personen bij contacten met vatbare personen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Immunoglobulinen (IG) mogen niet tegelijkertijd met M-M-RVAXPRO toegediend worden. De gelijktijdige toediening van immunoglobulinen met M-M-RVAXPRO kan met de verwachte immuunrespons interfereren. Na bloed- of plasmatransfusies of na de toediening van humane immunoserumglobulinen moet de vaccinatie minstens 3 maanden worden uitgesteld. Binnen 1 maand na een dosis M-M-RVAXPRO moet de toediening van bloedproducten die antilichamen tegen mazelen, bof of rubella bevatten, met inbegrip van immunoglobulinepreparaten, vermeden worden, tenzij dit hoogst noodzakelijk wordt geacht. Er zijn meldingen dat de mazelen-bof-rubellavaccins op basis van levende, verzwakte virussen die apart gegeven worden de gevoeligheid van de huid voor tuberculine tijdelijk kunnen onderdrukken. Als een tuberculinetest nodig is, moet deze dus vÃ³Ã³r, op hetzelfde ogenblik of 4 tot 6 weken na de vaccinatie met M-M-RVAXPRO uitgevoerd worden. Gebruik met andere vaccins De gepubliceerde klinische gegevens schragen de gelijktijdige toediening van de vorige formulering van het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. met andere vaccinaties voor kinderen, met inbegrip van DTaP (of DTwP), IPV (of OPV), Hib (Haemophilus influenzae type b), Hib-HBV (Haemophilus influenzae type b met hepatitis-B-vaccin) en VAR (varicella). Momenteel zijn er geen specifieke studies uitgevoerd over het gelijktijdige gebruik van M-M-RVAXPRO met andere vaccins. Vermits echter is aangetoond dat M-M-RVAXPRO een veiligheids- en immunogeniteitsprofiel heeft dat overeenstemt met de vorige formulering van het gecombineerde mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. geldt de ervaring met dit vaccin. M-M-RVAXPRO moet ofwel gelijktijdig met andere vaccins op basis van levende virussen worden toegediend, maar dan op verschillende injectieplaatsen, ofwel Ã©Ã©n maand voor of na de toediening van deze vaccins. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er werden geen studies met M-M-RVAXPRO bij zwangere vrouwen uitgevoerd. Het is niet bekend of M-M-RVAXPRO schadelijke effecten kan hebben op de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend, en of het voortplantingsvermogen erdoor aangetast kan worden. Daarom mag het vaccin niet toegediend worden aan zwangere vrouwen; verder dient zwangerschap in de eerste 3 maanden na de vaccinatie vermeden te worden (zie rubriek 4.3 en 4.4). Voor het geval dat vrouwen door onoplettendheid gevaccineerd worden terwijl ze zwanger zijn, of dat ze binnen de 3 maanden na de vaccinatie zwanger worden, moet de arts op de hoogte zijn van de volgende punten: (1) in een 10 jaar durende opvolgingsstudie met meer dan 700 zwangere vrouwen die binnen 3 maanden voor of na de bevruchting het rubellavaccin toegediend kregen (189 van hen kregen de Wistar RA 27/3 stam toegediend), vertoonde geen enkele van de pasgeborenen afwijkingen 15 die met het aangeboren rubellasyndroom verenigbaar zijn; (2) een bofinfectie tijdens het eerste trimester van de zwangerschap kan de kans op een spontane vruchtafdrijving verhogen. Hoewel aangetoond is dat het bof-vaccinvirus de placenta en de foetus besmet, is er toch geen enkel bewijs dat het bij de mens congenitale afwijkingen veroorzaakt; (3) rapporten hebben uitgewezen dat het oplopen van natuurlijke mazelen tijdens de zwangerschap het risico voor de foetus verhoogt. Na het oplopen van natuurlijke mazelen tijdens de zwangerschap werden er hogere percentages spontane vruchtafdrijvingen, doodgeborenen, congenitale afwijkingen en vroeggeboortes waargenomen. Er zijn geen toereikende studies op de verzwakte (vaccin)stam van het mazelenvirus tijdens de zwangerschap. Toch kan men er voorzichtigheidshalve van uitgaan dat de vaccinstam van het virus eveneens in staat is om nadelige effecten op de foetus te veroorzaken. Opmerking: de officiÃ«le aanbevelingen kunnen verschillen betreffende de tijdsduur na de vaccinatie waarbij een zwangerschap vermeden moet worden. Postpartum vrouwen In vele gevallen vond men de onmiddellijke postpartumperiode een gunstig tijdstip om vrouwen die vatbaar waren voor rubella te vaccineren. Studies hebben aangetoond dat vrouwen in de postpartumperiode die borstvoeding geven en met het levende, verzwakte rubellavaccin gevaccineerd zijn, het virus in de moedermelk kunnen afscheiden en het aan hun kinderen die borstvoeding krijgen, kunnen doorgeven. Geen enkele zuigeling met een serologisch gestaafde rubella-infectie kreeg een symptomatische aandoening. Het is niet bekend of het mazelen-bof-vaccinvirus via de moedermelk wordt uitgescheiden. Voorzichtigheid is dus geboden bij de toediening van M-M-RVAXPRO aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen In klinische studies werd M-M-RVAXPRO aan 1965 kinderen toegediend (zie rubriek 5.1) en het algemene veiligheidsprofiel was vergelijkbaar met dat van de vorige formulering van het mazelen-bof- rubellavaccin van Merck & Co., Inc. In een klinische studie werd M-M-RVAXPRO intramusculair of subcutaan toegediend aan 752 kinderen. Het algemene veiligheidsprofiel van beide toedieningswijzen was vergelijkbaar, hoewel reacties op de injectieplaats minder frequent waren in de IM-groep (15,8%) dan in de SC-groep (25,8%). Alle bijwerkingen werden bij 1940 kinderen beoordeeld. Bij deze kinderen werden de volgende vaccingerelateerde bijwerkingen waargenomen bij personen na vaccinatie met M-M-RVAXPRO (exclusief meldingen van geÃ¯soleerde gevallen met een frequentie < 0,2%). In vergelijking met de eerste dosis gaat een tweede dosis van M-M-RVAXPRO niet gepaard met een verhoging van de incidentie en ernst van de klinische symptomen, inclusief die die wijzen op een overgevoeligheidsreactie. Bovendien zijn andere bijwerkingen die werden gerapporteerd bij het post-marketinggebruik van M- M-RVAXPRO en/of in klinische studies en het post-marketinggebruik van eerdere formules van monovalente en/of het gecombineerdere mazelen-, bof- en rubellavaccins die door Merck & Co, Inc. worden gefabriceerd zonder causaliteit of frequentie zijn beschikbaar en hieronder samengevat (frequentie niet bekend). Deze informatie werd gerapporteerd op basis van meer dan 400 doses wereldwijd verdeeld. 16 [Zeer vaak (â¥1/10); vaak (â¥1/100 tot < 1/10); soms (â¥1/1.000 tot â¤1/100); niet bekend (kan niet afgeleid worden uit de beschikbare gegevens] Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen of virale infectie. Niet bekend: aseptische meningitis (zie verder), atypische mazelen, epididymitis, orchitis, otitis media, parotitis, rhinitis, subacute scleroserende panencefalitis (zie verder). Er werden gevallen van aseptische meningitis gerapporteerd na vaccinatie tegen mazelen, bof en rubella. Hoewel er een oorzakelijk verband tussen andere stammen van bofvaccin en aseptische meningitis werd vastgesteld is er geen evidentie van een verband tussen het Jeryl Lynnâ¢ bofvaccin en aseptische meningitis. Aandoeningen van het bloed en het lymfevatenstelsel Niet bekend: regionale lymfadenopathie, trombocytopenie Aandoeningen van het immuunsysteem Niet bekend: anafylactische reactie, anafylaxis en verwante fenomenen zoals angioneurotisch oedeem, gezichtsoedeem en perifeer oedeem. Psychische stoornissen Niet bekend: geÃ¯rriteerdheid. Aandoeningen van het zenuwstelsel Niet bekend: afebriele convulsies of aanvallen, ataxie, duizeligheid, encefalitis (zie verder), encefalopathie (zie verder), febriele convulsie (bij kinderen), syndroom van Guillain-BarrÃ©, hoofdpijn, mazelen â inclusion bodyâ encefalitis (MIBE) (zie rubriek 4.3), oogverlamming, optische neuritis, paresthesie, polyneuritis, retrobulbaire neuritis, syncope. Encefalitis en encefalopathie, met uitzondering van subacute scleroserende panencefalitis (SSPR), werden ongeveer bij 1 per 3 miljoen doses van de mazelen bevattende vaccins gefabriceerd door Merck & Co., Inc.gerapporteerd. Uit post-marketingonderzoek van de meer dan 400 miljoen doses die al bijna 25 jaar wereldwijd werden verspreid (1978 tot 2005) blijkt dat ernstige bijwerkingen zoals encefalitis en encefalopathie nog steeds zelden zullen worden gerapporteerd. Er werd in geen geval sluitend aangetoond dat de reacties werkelijk door het vaccin waren veroorzaakt; uit de gegevens blijkt echter dat het mogelijk is dat sommige van deze gevallen mogelijk door het mazelenvaccin werden veroorzaakt. Er bestaat geen bewijs dat het mazelenvaccin SSPE kan veroorzaken. Er zijn meldingen van SSPE bij kinderen die geen voorgeschiedenis hadden van een infectie met vrij voorkomende mazelen, maar wel het mazelenvaccin kregen. Sommige van deze gevallen kunnen het gevolg zijn geweest van onherkende mazelen in het eerste levensjaar of mogelijk van het mazelenvaccin. De resultaten van een retrospectieve, gecontroleerde studie verricht door het US Centers for Disease Control and Prevention, tonen aan dat het algemene effect van het mazelenvaccin was dat het bescherming biedt tegen SSPE door de mazelen â met zijn inherente risico van SSPE â te voorkomen. Oogaandoeningen Niet bekend: conjunctivitis, retinitis. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Niet bekend: zenuwdoofheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: rhinorrhoea. Niet bekend: bronchiale spasmen, pneumonie, pneumonitis (zie rubriek 4.3.), keelpijn 17 Maagdarmstelselaandoeningen Soms: diarree of braken. Niet bekend: misselijkheid Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: op mazelen lijkende huiduitslag of andere huiduitslag. Soms: urticaria. Niet bekend: panniculitis, purpura, huidverharding, syndroom van Stevens-Johnson, pruritus Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten Niet bekend: arthritis en/of artralgie (gewoonlijk van voorbijgaande aard en zelden chronisch [zie verder]), myalgie. Artralgie en/of artritis (gewoonlijk voorbijgaand en zelden chronisch) en polyneuritis zijn kenmerken van infectie met wild-type rubella en variÃ«ren qua frequentie en ernst afhankelijk van leeftijd en geslacht â bij volwassen vrouwen zijn de frequentie en ernst het hoogst, bij prepuberale kinderen het laagst. Na vaccinatie bij kinderen zijn gewrichtsreacties in het algemeen ongebruikelijk (0 tot 3%) en van korte duur. Bij vrouwen zijn de incidentiepercentages van artritis en artralgie in het algemeen hoger dan bij kinderen (12 tot 20%); de reacties zijn gewoonlijk meer uitgesproken en van langere duur. De symptomen kunnen maanden of in zeldzame gevallen jaren aanhouden. Bij adolescente meisjes lijken de reacties qua incidentie tussen die van kinderen en volwassen vrouwen in te liggen. Zelfs bij oudere vrouwen (35 tot 45 jaar) worden deze reacties in het algemeen goed verdragen en verstoren zij zelden de normale activiteiten. Chronische artritis is in verband gebracht met wild-type rubella-infectie en is gerelateerd aan persistente virus- en/of virale antigenen geÃ¯soleerd uit lichaamsweefsels. Slechts zelden ontwikkelden gevaccineerden chronische gewrichtssymptomen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: koorts (38,5Â°C of hoger), erytheem op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats en zwelling op de injectieplaats. Vaak: blauwe plek op de injectieplaats. Soms: huiduitslag op de injectieplaats. Niet bekend: branderig gevoel en/of steken van korte duur op de injectieplaats, koorts (38,5Â°C of hoger), malaise, papillitis, perifeer oedeem, zwelling, gevoeligheid, vesikels op de injectieplaats, striemen en gloed op de injectieplaats. Bloedvataandoeningen Niet bekend: vasculitis 4.9 Overdosering In zeldzame gevallen is er een overdosering gerapporteerd; ze gingen niet met ernstige bijwerkingen gepaard. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: virusvaccin, ATC-code: J07BD52. Evaluatie van de immunogeniteit en de klinische werkzaamheid 18 Een vergelijkende studie met 1 279 kinderen die M-M-RVAXPRO of de vorige formulering (geproduceerd met humaan serumalbumine) van het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. kregen toegediend, vertoonden een gelijksoortige immunogeniteit en veiligheid bij de 2 producten. Klinische studies met 284 kinderen van 11 maanden tot 7 jaar oud, die seronegatief waren voor de drie virussen, toonden aan dat de vorige formulering van het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. zeer immunogeen is en over het algemeen goed verdragen wordt. In deze studies leidde Ã©Ã©n enkele injectie van het vaccin bij 95% van de vatbare personen tot het verschijnen van de hemagglutinatie-inhiberende (HI) antilichamen tegen mazelen, bij 96% ervan tot het verschijnen van neutraliserende antilichamen tegen bof en bij 99% ervan tot het verschijnen van hemagglutinatie- inhiberende antilichamen tegen rubella. Een vergelijkende studie bij 752 patiÃ«nten aan wie M-M-RVAXPRO intramusculair of subcutaan werd toegediend, toonde een gelijkaardig profiel van immunogeniteit tussen beide toedieningswijzen aan. De werkzaamheid van de bestanddelen van de vorige formulering van het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. werd bewezen in een reeks dubbelblinde, gecontroleerde terreinstudies die aantoonden dat elk van de afzonderlijke bestanddelen van het vaccin een hoge mate van beschermende werkzaamheid biedt. Uit deze studies bleek eveneens dat seroconversie als reactie op de vaccinatie tegen mazelen, bof en rubella parallel loopt met de bescherming tegen deze ziekten. Vaccinatie na blootstelling Het vaccineren van personen die aan natuurlijke mazelen werden blootgesteld, kan enige bescherming bieden als het vaccin binnen 72 uur na de blootstelling kan worden toegediend. Wordt het vaccin echter enkele dagen vÃ³Ã³r de blootstelling gegeven, dan kan het een aanzienlijke bescherming verschaffen. Er zijn geen sluitende bewijzen dat de vaccinatie van personen die recent aan natuurlijke bof of natuurlijke rubella blootstonden, bescherming zal bieden. Werkzaamheid Meer dan 400 miljoen doses van de vorige formulering van het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. zijn wereldwijd toegediend (van 1978 tot 2003). Het wijdverspreide gebruik in de Verenigde Staten en landen zoals Finland en Zweden van een vaccinatieschema bestaande uit 2 doses heeft tot een daling van de incidentie met > 99% van elk van de 3 beoogde ziekten geleid. Niet-zwangere adolescente en volwassen vrouwen Het is aangewezen om vatbare, niet-zwangere adolescente en volwassen vrouwen van vruchtbare leeftijd te vaccineren met een vaccin dat het levende, verzwakte rubellavirus bevat, mits inachtneming van bepaalde voorzorgsmaatregelen (zie rubriek 4.4 en 4.6). Het vaccineren van vatbare vrouwen na hun puberteit verzekert een individuele bescherming tegen het achteraf oplopen van een rubella- infectie tijdens een zwangerschap en dat voorkomt op zijn beurt weer dat de foetus besmet raakt en dat deze de daaraan inherente congenitale afwijkingen zou oplopen. Nog niet gevaccineerde kinderen ouder dan 12 maanden die met vatbare, zwangere vrouwen in contact komen, zouden gevaccineerd moeten worden met een vaccin dat het levende, verzwakte rubellavirus bevat (bijvoorbeeld M-M-RVAXPRO of een monovalent rubellavaccin) om het risico op blootstelling van de zwangere vrouw te verkleinen. Personen die wellicht vatbaar zijn voor bof en rubella M-M-RVAXPRO wordt verkozen voor de vaccinatie van personen die wellicht vatbaar zijn voor bof en rubella. Personen die tegen mazelen gevaccineerd moeten worden, mogen, ongeacht hun immuuntoestand voor bof of rubella, M-M-RVAXPRO toegediend krijgen als er niet dadelijk een monovalent mazelenvaccin beschikbaar is. 5.2 Farmacokinetische gegevens 19 Voor vaccins is er geen evaluatie van de farmacokinetische gegevens vereist. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De conventionele niet-klinische studies werden niet uitgevoerd, maar buiten de gegevens die in andere rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken zijn opgenomen, zijn er geen niet-klinische feiten die relevant geacht worden voor de klinische veiligheid. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder Sorbitol Natriumfosfaat Kaliumfosfaat Sucrose Gehydrolyseerd gelatine Medium 199 met zouten van Hanks Minimum essentieel medium, Eagle (MEM) Mononatrium L-glutamaat Neomycine Fenolrood Natriumbicarbonaat Zoutzuur (om de pH aan te passen) Natriumchloride (om de pH aan te passen) Oplosmiddel Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag het vaccin niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Na reconstitutie moet het vaccin onmiddellijk gebruikt worden. Er is echter wel aangetoond dat het voor gebruik 8 uur stabiel blijft bij bewaring in een koelkast bij 2Â°C-8Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Beschermen tegen licht. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Poeder in een flacon (type 1 glas) met een stop (butylrubber) en oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met bevestigde injectienaald en plunjerstop (chloorbutylrubber) en injectienaaldkapje (natuurlijke rubber) in een verpakking van 1 en 10. 20 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Gebruik het meegeleverde oplosmiddel voor de reconstitutie. Het oplosmiddel is een heldere en kleurloze vloeistof. Voordat het poeder met het oplosmiddel wordt vermengd, is het een lichtgele, compacte kristallijnen koekje. Na volledige reconstitutie is het vaccin een heldere, gele vloeistof. Het is belangrijk om voor elke patiÃ«nt een aparte steriele injectiespuit en injectienaald te gebruiken ter voorkoming van de overdracht van infectieuze stoffen van de ene persoon op de andere. Instructies voor de reconstitutie Spuit de hele inhoud van de injectiespuit in de flacon met het poeder. Schud er zachtjes mee om een goede vermenging te bekomen. Zuig de volledige inhoud van de flacon met het gereconstitueerde vaccin in dezelfde injectiespuit op en injecteer het hele volume. Het gereconstitueerde vaccin mag niet gebruikt worden als er partikeltjes in aanwezig zijn of als het oplosmiddel, het poeder of het gereconstitueerde vaccin er niet uitziet zoals hierboven beschreven is. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/337/003 EU/1/06/337/004 EU/1/06/337/005 EU/1/06/337/006 EU/1/06/337/007 EU/1/06/337/008 EU/1/06/337/009 EU/1/06/337/010 EU/1/06/337/011 EU/1/06/337/012 EU/1/06/337/013 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 05/05/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 21 22 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 23 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel Merck & Co., Inc. Sumneytown Pike PO Box 4 West Point Pennsylvania 19486 USA Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nederland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN OfficiÃ«le partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC als aangepast zal de officiÃ«le partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium. 24 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 25 A. ETIKETTERING 26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD M-M-RVAXPRO â Poeder in flacon en oplosmiddel in flacon â Verpakking van 1, 10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie. Mazelen-bof-rubellavaccin (levend). 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n dosis (0,5 ml): Mazelenvirus Endersâ Edmonston stam (levend verzwakt) Bofvirus Jeryl Lynnâ¢ [Level B] stam (levend verzwakt) Rubellavirus Wistar RA 27/3 stam (levend verzwakt) niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * niet minder dan 12,5x10Â³ CCID50 * niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * * 50% cel cultuur infectieuze dosis. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Sorbitol, natriumfosfaat, kaliumfosfaat, sucrose, gehydrolyseerd gelatine, medium 199 met zouten van Hanks, MEM, mononatrium L-glutamaat, neomycine, fenolrood, natriumbicarbonaat, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie. EÃ©n flacon met een enkelvoudige dosis (poeder) en Ã©Ã©n flacon met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 10 flacons met een enkelvoudige dosis (poeder) en 10 flacons met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intramusculair (IM) of subcutaan (SC) gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 27 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C tot 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. De flacon met poeder in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Na reconstitutie onmiddellijk gebruiken of binnen 8 uur indien bewaard in een koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Lees de bijsluiter om geneesmiddelen te verwijderen die niet meer nodig zijn. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/337/001 â verpakking van 1. EU/1/06/337/002 â verpakking van 10. 13. PARTIJNUMMER Lot. 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACON MET POEDER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) M-M-RVAXPRO Poeder voor suspensie voor injectie. 2. WIJZE VAN TOEDIENING IM of SC gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP. 4. PARTIJNUMMER Lot. 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 dosis. 6. OVERIGE SANOFI PASTEUR MSD SNC 29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACON MET OPLOSMIDDEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Oplosmiddel voor M-M-RVAXPRO. Water voor injecties. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP. 4. PARTIJNUMMER Lot. 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 dosis. 6. OVERIGE SANOFI PASTEUR MSD SNC 30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD M-M-RVAXPRO â Poeder in flacon en oplosmiddel in voorgevulde injectiespuit met bevestigde injectienaald â Verpakking van 1, 10, 20 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. Mazelen-bof-rubellavaccin (levend). 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n dosis (0,5 ml): Mazelenvirus Endersâ Edmonston stam (levend verzwakt) Bofvirus Jeryl Lynnâ¢ [Level B] stam (levend verzwakt) Rubellavirus Wistar RA 27/3 stam (levend verzwakt) niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * niet minder dan 12,5x10Â³ CCID50 * niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * * 50% cel cultuur infectieuze dosis. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Sorbitol, natriumfosfaat, kaliumfosfaat, sucrose, gehydrolyseerd gelatine, medium 199 met zouten van Hanks, MEM, mononatrium L-glutamaat, neomycine, fenolrood, natriumbicarbonaat, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. EÃ©n flacon met een enkelvoudige dosis (poeder) en Ã©Ã©n voorgevulde injectiespuit met bevestigde injectienaald met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 10 flacons met Ã©Ã©n dosis (poeder) en 10 voorgevulde injectiespuiten met bevestigde injectienaald met Ã©Ã©n dosis (oplosmiddel). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intramusculair (IM) of subcutaan (SC) gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 31 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C tot 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. De flacon met poeder in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Na reconstitutie onmiddellijk gebruiken of binnen 8 uur indien bewaard in een koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Lees de bijsluiter om geneesmiddelen te verwijderen die niet meer nodig zijn. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/337/003 â verpakking van 1. EU/1/06/337/004 â verpakking van 10. 13. PARTIJNUMMER Lot. 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD M-M-RVAXPRO â Poeder in flacon en oplosmiddel in voorgevulde injectiespuit zonder injectienaald â Verpakking van 1, 10, 20 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. Mazelen-bof-rubellavaccin (levend). 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n dosis (0,5 ml): Mazelenvirus Endersâ Edmonston stam (levend verzwakt) Bofvirus Jeryl Lynnâ¢ [Level B] stam (levend verzwakt) Rubellavirus Wistar RA 27/3 stam (levend verzwakt) niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * niet minder dan 12,5x10Â³ CCID50 * niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * * 50% cel cultuur infectieuze dosis. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Sorbitol, natriumfosfaat, kaliumfosfaat, sucrose, gehydrolyseerd gelatine, medium 199 met zouten van Hanks, MEM, mononatrium L-glutamaat, neomycine, fenolrood, natriumbicarbonaat, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. EÃ©n flacon met een enkelvoudige dosis (poeder) en Ã©Ã©n voorgevulde injectiespuit zonder injectienaald met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 10 flacons met een enkelvoudige dosis (poeder) en 10 voorgevulde injectiespuiten zonder injectienaald met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 20 flacons met een enkelvoudige dosis (poeder) en 20 voorgevulde injectiespuiten zonder injectienaald met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intramusculair (IM) of subcutaan (SC) gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 33 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C tot 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. De flacon met poeder in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Na reconstitutie onmiddellijk gebruiken of binnen 8 uur indien bewaard in een koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Lees de bijsluiter om geneesmiddelen te verwijderen die niet meer nodig zijn. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/337/005 â verpakking van 1. EU/1/06/337/006 â verpakking van 10. EU/1/06/337/007 â verpakking van 20. 13. PARTIJNUMMER Lot. 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD M-M-RVAXPRO â Poeder in flacon en oplosmiddel in voorgevulde injectiespuit met Ã©Ã©n losse injectienaald â Verpakking van 1, 10, 20 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. Mazelen-bof-rubellavaccin (levend). 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n dosis (0,5 ml): Mazelenvirus Endersâ Edmonston stam (levend verzwakt) Bofvirus Jeryl Lynnâ¢ [Level B] stam (levend verzwakt) Rubellavirus Wistar RA 27/3 stam (levend verzwakt) niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * niet minder dan 12,5x10Â³ CCID50 * niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * * 50% cel cultuur infectieuze dosis. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Sorbitol, natriumfosfaat, kaliumfosfaat, sucrose, gehydrolyseerd gelatine, medium 199 met zouten van Hanks, MEM, mononatrium L-glutamaat, neomycine, fenolrood, natriumbicarbonaat, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. EÃ©n flacon met een enkelvoudige dosis (poeder) en Ã©Ã©n voorgevulde injectiespuit met Ã©Ã©n losse injectienaald met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 10 flacons met een enkelvoudige dosis (poeder) en 10 voorgevulde injectiespuiten met Ã©Ã©n losse injectienaald met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 20 flacons met een enkelvoudige dosis (poeder) en 20 voorgevulde injectiespuiten met Ã©Ã©n losse injectienaald met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intrasmusculair (IM) of subcutaan (SC) gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 35 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C tot 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. De flacon met poeder in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Na reconstitutie onmiddellijk gebruiken of binnen 8 uur indien bewaard in een koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Lees de bijsluiter om geneesmiddelen te verwijderen die niet meer nodig zijn. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/337/008 â verpakking van 1. EU/1/06/337/009 â verpakking van 10. EU/1/06/337/010 â verpakking van 20. 13. PARTIJNUMMER Lot. 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD M-M-RVAXPRO â Poeder in flacon en oplosmiddel in voorgevulde injectiespuit met twee losse injectienaalden â Verpakking van 1, 10, 20 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. Mazelen-bof-rubellavaccin (levend). 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n dosis (0,5 ml): Mazelenvirus Endersâ Edmonston stam (levend verzwakt) Bofvirus Jeryl Lynnâ¢ [Level B] stam (levend verzwakt) Rubellavirus Wistar RA 27/3 stam (levend verzwakt) niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * niet minder dan 12,5x10Â³ CCID50 * niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * * 50% cel cultuur infectieuze dosis. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Sorbitol, natriumfosfaat, kaliumfosfaat, sucrose, gehydrolyseerd gelatine, medium 199 met zouten van Hanks, MEM, mononatrium L-glutamaat, neomycine, fenolrood, natriumbicarbonaat, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. EÃ©n flacon met een enkelvoudige dosis (poeder) en Ã©Ã©n voorgevulde injectiespuit met twee losse injectienaalden met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 10 flacons met een enkelvoudige dosis (poeder) en 10 voorgevulde injectiespuiten met twee losse injectienaalden met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 20 flacons met een enkelvoudige dosis (poeder) en 20 voorgevulde injectiespuiten met twee losse injectienaalden met een enkelvoudige dosis (oplosmiddel). 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intramusculair (IM) of subcutaan (SC) gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 37 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C tot 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. De flacon met poeder in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Na reconstitutie onmiddellijk gebruiken of binnen 8 uur indien bewaard in een koelkast. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Lees de bijsluiter om geneesmiddelen te verwijderen die niet meer nodig zijn. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/337/011 â verpakking van 1. EU/1/06/337/012 â verpakking van 10. EU/1/06/337/013 â verpakking van 20. 13. PARTIJNUMMER Lot. 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACON MET POEDER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) M-M-RVAXPRO Poeder voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. 2. WIJZE VAN TOEDIENING IM of SC gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP. 4. PARTIJNUMMER Lot. 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 dosis. 6. OVERIGE SANOFI PASTEUR MSD SNC 39 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE INJECTIESPUIT MET OPLOSMIDDEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Oplosmiddel voor M-M-RVAXPRO. Water voor injecties. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP. 4. PARTIJNUMMER Lot. 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 dosis. 6. OVERIGE SANOFI PASTEUR MSD SNC 40 B. BIJSLUITER 41 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Mazelen-bof-rubellavaccin (levend) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u of uw kind hiermee wordt gevaccineerd. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit vaccin is aan u of uw kind persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. - Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of ingeval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is M-M-RVAXPRO en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u M-M-RVAXPRO gebruikt 3. Hoe wordt M-M-RVAXPRO gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u M-M-RVAXPRO 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS M-M-RVAXPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT M-M-RVAXPRO is een vaccin dat mazelen-, bof- en rubellavirussen bevat die verzwakt werden. Wanneer het vaccin aan een persoon wordt toegediend, dan zal het immuunsysteem (de natuurlijke verdedigingsmechanismen van het lichaam) antilichamen aanmaken tegen de mazelen-, bof- en rubellavirussen. De antilichamen helpen bij het beschermen tegen infecties die door deze virussen worden veroorzaakt. M-M-RVAXPRO wordt toegediend om u of uw kind te helpen beschermen tegen mazelen, bof en rubella. Het vaccin kan aan personen van 12 maanden of ouder worden toegediend. M-M-RVAXPRO kan ook worden gebruikt bij uitbarstingen van mazelen, of voor vaccinatie na blootstelling of voor gebruik bij nog niet gevaccineerde kinderen ouder dan 12 maanden die in aanraking komen met mogelijk zwangere vrouwen, en personen die wellicht vatbaar zijn voor bof en rubella. Hoewel M-M-RVAXPRO levende virussen bevat, zijn die te zwak om bij gezonde personen mazelen, bof of rubella te veroorzaken. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U M-M-RVAXPRO GEBRUIKT Gebruik M-M-RVAXPRO niet - Als u of uw kind allergisch (overgevoelig) bent/is voor een van de bestanddelen van M-M-RVAXPRO (met inbegrip van neomycine of een van de andere stoffen die zijn opgenomen bij â andere bestanddelenâ. Zie rubriek 6. Aanvullende informatie). - Als u of uw kind zwanger bent/is (bovendien moet in de eerste 3 maanden na de vaccinatie een zwangerschap vermeden worden, zie Zwangerschap). - Als u of uw kind aan actieve, onbehandelde tuberculose lijdt. 42 - Als u of uw kind een behandeling krijgt of geneesmiddelen neemt die het immuunsysteem kunnen verzwakken (met uitzondering van een corticosteroÃ¯denbehandeling met lage doses voor astma of een substitutietherapie). - Als u of uw kind een verzwakt immuunsysteem heeft t.g.v. een ziekte (waaronder aids) - Als u of uw kind een bloedstoornis heeft of een kanker van welke aard ook die het immuunsysteem aantast. - Als u of uw kind een familiale geschiedenis heeft van aangeboren of erfelijke immunodeficiÃ«ntie, tenzij de immunocompetentie van u of uw kind is aangetoond. - Als u of uw kind een ziekte heeft met meer dan 38,5Â°C koorts; lichte koorts op zich is echter geen reden om de vaccinatie uit te stellen. Wees extra voorzichtig met M-M-RVAXPRO Als een van de volgende punten van toepassing is op de persoon die gevaccineerd moet worden; spreek daar dan met uw arts of de apotheker over voordat M-M-RVAXPRO wordt toegediend: - Als u of uw kind een allergische reactie doet op eieren of producten die eieren bevatten. - Als u of uw kind ooit zelf allergieÃ«n of toevallen (stuipen) heeft gehad of als dat met iemand van uw familie het geval is. - Als u of uw kind een bijwerking vertoonde na een vaccinatie met een mazelen-, bof- of rubellavaccin (met een enkelvoudig of gecombineerd vaccin zoals het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc.), waarbij u gemakkelijk blauwe plekken kreeg of een bloeding die langer duurde dan gewoonlijk. - Als u of uw kind een infectie met het humane immunodeficiÃ«ntievirus (hiv) heeft, maar zonder de symptomen van een hiv-aandoening. U of uw kind moet nauwgezet worden opgevolgd voor mazelen, bof en rubella omdat het vaccin dan minder doeltreffend kan zijn dan bij onbesmette personen (zie de rubriek Gebruik M-M-RVAXPRO niet). Zoals met andere vaccins is het mogelijk dat M-M-RVAXPRO niet alle gevaccineerde personen volledig beschermt. Ook als de persoon die gevaccineerd moet worden al aan het mazelen-, bof- of rubellavirus blootstond maar nog niet ziek is, is het mogelijk dat M-M-RVAXPRO niet in staat is om het uitbreken van de ziekte te voorkomen. M-M-RVAXPRO mag gegeven worden aan personen die recent (3 dagen of minder geleden) in contact geweest zijn met een geval van mazelen en de ziekte mogelijk onder de leden hebben. In die gevallen zal M-M-RVAXPRO echter niet altijd in staat zijn om de ontwikkeling van mazelen te voorkomen. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen en andere vaccins De arts kan de vaccinatie bij u of uw kind met minstens 3 maanden uitstellen na een bloed- of plasmatransfusie of immunoglobulinen (bekend als IG). Na de vaccinatie met M-M-RVAXPRO mogen er gedurende 1 maand geen IG toegediend worden, tenzij uw arts er anders over beslist. Als er een tuberculinetest uitgevoerd moet worden, dan moet dat enige tijd vÃ³Ã³r, tegelijkertijd met of 4 tot 6 weken na de vaccinatie met M-M-RVAXPRO gebeuren. M-M-RVAXPRO kan gelijktijdig toegediend worden met bepaalde routinematig toegediende vaccins voor kinderen die op hetzelfde ogenblik gegeven moeten worden. In het geval van vaccins die niet tegelijkertijd gegeven mogen worden, moet M-M-RVAXPRO 1 maand voor of na de toediening van deze vaccins worden gegeven. Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen (of andere vaccins) gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding 43 M-M-RVAXPRO mag niet aan zwangere vrouwen worden toegediend. Vrouwen van vruchtbare leeftijd moeten de nodige voorzorgsmaatregelen treffen om gedurende 3 maanden nadat ze het vaccin toegediend hebben gekregen, een zwangerschap te vermijden of zich aan de aanbeveling van de arts houden. Vertel uw arts als u borstvoeding geeft of van plan bent om dit te doen. De arts zal dan beslissen of u M-M-RVAXPRO toegediend mag krijgen of niet. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel neemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie die erop wijst dat M-M-RVAXPRO een invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van M-M-RVAXPRO 3. HOE WORDT M-M-RVAXPRO GEBRUIKT M-M-RVAXPRO moet in de spier of onder de huid in het gebied van de buitenkant van de dij of van de bovenarm worden ingespoten. Voor intramusculaire injectie wordt bij jonge kinderen meestal de voorkeur gegeven aan de dijstreek, terwijl oudere personen bij voorkeur een injectie toegediend krijgen in de bovenarm. M-M-RVAXPRO mag niet rechtstreeks in een bloedvat worden ingespoten. M-M-RVAXPRO wordt als volgt toegediend: - Aan personen van 12 maanden en ouder. Er wordt Ã©Ã©n dosis toegediend op een gekozen datum. - Voor personen die op 12 maanden of later gevaccineerd werden, wordt gewoonlijk een bijkomende dosis aangeraden na ten minste 4 weken na de eerste dosis volgens de aanbeveling van uw arts. - Kinderen die tussen 6 maanden en minder dan 12 maanden gevaccineerd werden, moeten op 12 tot 15 maanden een hervaccinatie krijgen, gevolgd door een bijkomende dosis volgens de aanbeveling van uw arts. De instructies voor reconstitutie, bestemd voor de medische en gezondheidsdeskundigen, worden op het einde van de bijsluiter vermeld. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan M-M-RVAXPRO bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Ongeveer 1 op de 10 patiÃ«nten meldde de volgende bijwerkingen bij het gebruik van M-M-RVAXPRO: koorts (38,5Â°C of hoger), roodheid op de injectieplaats, en pijn op de injectieplaats en zwelling. Bij ongeveer 1 op de 100 patiÃ«nten werden blauwe plekken op de injectieplaats gemeld. Er zijn andere bijwerkingen gemeld bij het gebruik van ofwel het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. of van de monovalente (afzonderlijke) bestanddelen van de vaccins: een branderig en/of tintelend gevoel van korte duur op de injectieplaats, pijn en/of zwelling van de gewrichten (kan van voorbijgaande of chronische aard zijn), huiduitslag, ongewone bloeding of blauwe plekken onder de huid, en een zwelling van de teelballen. Er zijn andere minder vaak voorkomende bijwerkingen gemeld en sommige daarvan waren ernstig. Deze omvatten: allergische reacties, toevallen (stuipen) en een ontsteking van de hersenen (encefalitis). 44 Uw arts bezit een vollediger lijst met bijwerkingen van M-M-RVAXPRO. Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of ingeval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Als het probleem aanhoudt of verergert, roep dan medische hulp in. 5. HOE BEWAART U M-M-RVAXPRO Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C â 8Â°C). De flacon met poeder in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Het vaccin niet in de vriezer bewaren. Gebruik M-M-RVAXPRO niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de carton na EXP. Zodra het vaccin met het meegeleverde oplosmiddel is gemengd, moet het ofwel onmiddellijk worden gebruikt of in de koelkast bewaard en binnen acht uur gebruikt worden. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat M-M-RVAXPRO De werkzame bestanddelen zijn: Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n dosis (0,5 ml): Mazelenvirus1 Endersâ Edmonston stam (levend, verzwakt) Bofvirus1 Jeryl Lynnâ¢ [Level B] stam (levend, verzwakt) RubellavirusÂ² Wistar RA 27/3 stam (levend, verzwakt) niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * niet minder dan 12,5x10Â³ CCID50 * niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * * 50% cel cultuur infectieuze dosis (dosis waarbij 50% van de weefselkweken geÃ¯nfecteerd raakt). 1 geproduceerd in kippenembryocellen. Â² geproduceerd in WI-38 humane diploÃ¯de longfibroblasten. De andere bestanddelen zijn: Poeder: sorbitol, natriumfosfaat, kaliumfosfaat, sucrose, gehydrolyseerd gelatine, medium 199 met zouten van Hanks, MEM, mononatrium L-glutamaat, neomycine, fenolrood, natriumbicarbonaat, zoutzuur (om de pH aan te passen) en natriumhydroxide (om de pH aan te passen). Oplosmiddel: water voor injecties. Hoe ziet M-M-RVAXPRO er uit en de inhoud van de verpakking Het vaccin is een poeder voor suspensie voor injectie in een flacon met een enkelvoudige dosis die met het meegeleverde oplosmiddel moet worden gemengd. Het oplosmiddel is een heldere en kleurloze vloeistof. Het poeder is een lichtgele, compacte, kristallijnen cake. 45 M-M-RVAXPRO is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 en 10. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: Sanofi Pasteur MSD SCN, 8 Rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk. Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte van partijen: Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nederland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien: Sanofi Pasteur MSD, TÃ©l/Tel: +32.2.726.95.84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ ÑÐµÐ». + 359 2 8193740 Ä eskÃ¡ republika: Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc, org. sl.,. Tel.: +420.233.010.111 Danmark: Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +45.45.26.8877 Deutschland: Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940 Eesti: Merck Sharp & Dohme OÃ, Tel: +372.613.9750 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î±: ÎÎÎÎÎÎ Î .Î., Î¤Î·Î»: +30.210.8009111 EspaÃ±a: Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00 France: Sanofi Pasteur MSD SNC, TÃ©l: +33.4.37.28.40.00 Ireland: Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600 Ãsland: Sanofi Pasteur MSD, SÃmi: +32.2.726.95.84 Italia: Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11 KÏÏÏÎ¿Ï: Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited., Î¤Î·Î»: +357 22866700 Latvija: SIA Merck Sharp & Dohme Latvija, Tel: +371.7364.224 Lietuva: UAB Merck Sharp & Dohme, Tel.: +370.5.2780.247 Luxembourg/Luxemburg: Sanofi Pasteur MSD, TÃ©l: +32.2.726.95.84 MagyarorszÃ¡g: MSD MagyarorszÃ¡g Kft, Tel.: + 36.1.888.5300 Malta: MSD Interpharma, Tel: + 33.1.30.82.10.00 Nederland: Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.9600 Norge: Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47.67.50.50.20 Ãsterreich: Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.86.670.22.202 Polska: MSD Polska Sp. z o.o., Tel.: +48.22.549.51.00 Portugal: Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50 RomÃ¢nia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 Slovenija: Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.Tel: +386.1.520.4201 SlovenskÃ¡ republika: Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Tel: +421.2.58282010 Suomi/Finland: Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30 Sverige: Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60 United Kingdom: Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44.1.628.785.291 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in: ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of medische deskundigen: Instructies voor de reconstitutie Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof. Voordat het poeder met het oplosmiddel wordt gemengd, is het een lichtgele, compacte, kristallijnen cake. Wanneer het vaccin volledig gereconstitueerd is, is het een heldere, gele vloeistof. 46 Zuig het hele volume van het oplosmiddel op in een injectiespuit. Spuit de hele inhoud van de injectiespuit in de flacon met het poeder. Schud er zachtjes mee om een goede vermenging te bekomen. Zuig de volledige inhoud van de flacon met het gereconstitueerde vaccin in dezelfde injectiespuit op en injecteer het hele volume. Het wordt aanbevolen het vaccin onmiddellijk na reconstitutie toe te dienen of in de koelkast te bewaren en binnen 8 uur te gebruiken om het verlies aan werkzaamheid tot een minimum te beperken. Gooi het vaccin weg als het niet binnen 8 uur wordt gebruikt. Het gereconstitueerde vaccin niet laten bevriezen. Gebruik het gereconstitueerde vaccin niet als u er partikeltjes in waarneemt of als het oplosmiddel of het poeder of het gereconstitueerde vaccin er niet uitziet zoals hierboven beschreven is. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Zie ook rubriek 3 HOE WORDT M-M-RVAXPRO GEBRUIKT. 47 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER M-M-RVAXPRO Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit Mazelen-bof-rubellavaccin (levend) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u of uw kind hiermee wordt gevaccineerd. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit vaccin is aan u of uw kind persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. - Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of ingeval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is M-M-RVAXPRO en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u M-M-RVAXPRO gebruikt 3. Hoe wordt M-M-RVAXPRO gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u M-M-RVAXPRO 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS M-M-RVAXPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT M-M-RVAXPRO is een vaccin dat mazelen-, bof- en rubellavirussen bevat die verzwakt werden. Wanneer het vaccin aan een persoon wordt toegediend, dan zal het immuunsysteem (de natuurlijke verdedigingsmechanismen van het lichaam) antilichamen aanmaken tegen de mazelen-, bof- en rubellavirussen. De antilichamen helpen bij het beschermen tegen infecties die door deze virussen worden veroorzaakt. M-M-RVAXPRO wordt toegediend om u of uw kind te helpen beschermen tegen mazelen, bof en rubella. Het vaccin kan aan personen van 12 maanden of ouder worden toegediend. M-M-RVAXPRO kan ook worden gebruikt bij uitbarstingen van mazelen, of voor vaccinatie na blootstelling of voor gebruik bij nog niet gevaccineerde kinderen ouder dan 12 maanden die in aanraking komen met mogelijk zwangere vrouwen, en personen die wellicht vatbaar zijn voor bof en rubella. Hoewel M-M-RVAXPRO levende virussen bevat, zijn die te zwak om bij gezonde personen mazelen, bof of rubella te veroorzaken. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U M-M-RVAXPRO GEBRUIKT Gebruik M-M-RVAXPRO niet - Als u of uw kind allergisch (overgevoelig) bent/is voor een van de bestanddelen van M-M-RVAXPRO (met inbegrip van neomycine of een van de andere stoffen die zijn opgenomen bij â andere bestanddelenâ. Zie rubriek 6. Aanvullende informatie). - Als u of uw kind zwanger bent/is (bovendien moet in de eerste 3 maanden na de vaccinatie een zwangerschap vermeden worden, zie Zwangerschap). - Als u of uw kind aan actieve, onbehandelde tuberculose lijdt. 48 - Als u of uw kind een behandeling krijgt of geneesmiddelen neemt die het immuunsysteem kunnen verzwakken (met uitzondering van een corticosteroÃ¯denbehandeling met lage doses voor astma of een substitutietherapie). - Als u of uw kind een verzwakt immuunsysteem heeft t.g.v. een ziekte (waaronder aids). - Als u of uw kind een bloedstoornis heeft of een kanker van welke aard ook die het immuunsysteem aantast. - Als u of uw kind een familiale geschiedenis heeft van aangeboren of erfelijke immunodeficiÃ«ntie, tenzij de immunocompetentie van u of uw kind is aangetoond. - Als u of uw kind een ziekte heeft met meer dan 38,5Â°C koorts; lichte koorts op zich is echter geen reden om de vaccinatie uit te stellen. Wees extra voorzichtig met M-M-RVAXPRO Als een van de volgende punten van toepassing is op de persoon die gevaccineerd moet worden; spreek daar dan met uw arts of de apotheker over voordat M-M-RVAXPRO wordt toegediend: - Als u of uw kind een allergische reactie doet op eieren of producten die eieren bevatten. - Als u of uw kind ooit zelf allergieÃ«n of toevallen (stuipen) heeft gehad of als dat met iemand van uw familie het geval is. - Als u of uw kind een bijwerking vertoonde na een vaccinatie met een mazelen-, bof- of rubellavaccin (met een enkelvoudig of gecombineerd vaccin zoals het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc.), waarbij u gemakkelijk blauwe plekken kreeg of een bloeding die langer duurde dan gewoonlijk. - Als u of uw kind een infectie met het humane immunodeficiÃ«ntievirus (hiv) heeft, maar zonder de symptomen van een hiv-aandoening. U of uw kind moet nauwgezet worden opgevolgd voor mazelen, bof en rubella omdat het vaccin dan minder doeltreffend kan zijn dan bij onbesmette personen (zie de rubriek Gebruik M-M-RVAXPRO niet). Zoals met andere vaccins is het mogelijk dat M-M-RVAXPRO niet alle gevaccineerde personen volledig beschermt. Ook als de persoon die gevaccineerd moet worden al aan het mazelen-, bof- of rubellavirus blootstond maar nog niet ziek is, is het mogelijk dat M-M-RVAXPRO niet in staat is om het uitbreken van de ziekte te voorkomen. M-M-RVAXPRO mag gegeven worden aan personen die recent (3 dagen of minder geleden) in contact geweest zijn met een geval van mazelen en de ziekte mogelijk onder de leden hebben. In die gevallen zal M-M-RVAXPRO echter niet altijd in staat zijn om de ontwikkeling van mazelen te voorkomen. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen en andere vaccins De arts kan de vaccinatie bij u of uw kind met minstens 3 maanden uitstellen na een bloed- of plasmatransfusie of immunoglobulinen (bekend als IG). Na de vaccinatie met M-M-RVAXPRO mogen er gedurende 1 maand geen IG toegediend worden, tenzij uw arts er anders over beslist. Als er een tuberculinetest uitgevoerd moet worden, dan moet dat enige tijd vÃ³Ã³r, tegelijkertijd met of 4 tot 6 weken na de vaccinatie met M-M-RVAXPRO gebeuren. M-M-RVAXPRO kan gelijktijdig toegediend worden met bepaalde routinematig toegediende vaccins voor kinderen die op hetzelfde ogenblik gegeven moeten worden. In het geval van vaccins die niet tegelijkertijd gegeven mogen worden, moet M-M-RVAXPRO 1 maand voor of na de toediening van deze vaccins worden gegeven. Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen (of andere vaccins) gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding 49 M-M-RVAXPRO mag niet aan zwangere vrouwen worden toegediend. Vrouwen van vruchtbare leeftijd moeten de nodige voorzorgsmaatregelen treffen om gedurende 3 maanden nadat ze het vaccin toegediend hebben gekregen, een zwangerschap te vermijden of zich aan de aanbeveling van de arts houden. Vertel uw arts als u borstvoeding geeft of van plan bent om dit te doen. De arts zal dan beslissen of u M-M-RVAXPRO toegediend mag krijgen of niet. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel neemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie die erop wijst dat M-M-RVAXPRO een invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. 3. HOE WORDT M-M-RVAXPRO GEBRUIKT M-M-RVAXPRO moet in de spier onder de huid in het gebied van de buitenkant van de dij of van de bovenarm worden ingespoten. Voor intramusculaire injectie wordt bij jonge kinderen meestal de voorkeur gegeven aan de dijstreek, terwijl oudere personen bij voorkeur een injectie toegediend krijgen in de bovenarm. M-M-RVAXPRO mag niet rechtstreeks in een bloedvat worden ingespoten. M-M-RVAXPRO wordt als volgt toegediend: - Aan personen van 12 maanden en ouder. Er wordt Ã©Ã©n dosis toegediend op een gekozen datum. - Voor personen die op 12 maanden of later gevaccineerd werden, wordt gewoonlijk een bijkomende dosis aangeraden na ten minste 4 weken na de eerste dosis volgens de aanbeveling van uw arts. - Kinderen die tussen 6 maanden en minder dan 12 maanden gevaccineerd werden, moeten op 12 tot 15 maanden een hervaccinatie krijgen, gevolgd door een bijkomende dosis volgens de aanbeveling van uw arts. De instructies voor reconstitutie, bestemd voor de medische en gezondheidsdeskundigen, worden op het einde van de bijsluiter vermeld. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan M-M-RVAXPRO bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Ongeveer 1 op de 10 patiÃ«nten meldde de volgende bijwerkingen bij het gebruik van M-M-RVAXPRO: koorts (38,5Â°C of hoger), roodheid op de injectieplaats, en pijn op de injectieplaats en zwelling. Bij ongeveer 1 op de 100 patiÃ«nten werden blauwe plekken op de injectieplaats gemeld. Er zijn andere bijwerkingen gemeld bij het gebruik van ofwel het mazelen-bof-rubellavaccin van Merck & Co., Inc. of van de monovalente (afzonderlijke) bestanddelen van de vaccins: een branderig en/of tintelend gevoel van korte duur op de injectieplaats, pijn en/of zwelling van de gewrichten (kan van voorbijgaande of chronische aard zijn), huiduitslag, ongewone bloeding of blauwe plekken onder de huid, en een zwelling van de teelballen. Er zijn andere minder vaak voorkomende bijwerkingen gemeld en sommige daarvan waren ernstig. Deze omvatten: allergische reacties, toevallen (stuipen) en een ontsteking van de hersenen (encefalitis). Uw arts bezit een vollediger lijst met bijwerkingen van M-M-RVAXPRO. Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of ingeval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is 50 vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Als het probleem aanhoudt of verergert, roep dan medische hulp in. 5. HOE BEWAART U M-M-RVAXPRO Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C â 8Â°C). De flacon met poeder in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Het vaccin niet in de vriezer bewaren. Gebruik M-M-RVAXPRO niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de carton na EXP. Zodra het vaccin met het meegeleverde oplosmiddel is gemengd, moet het ofwel onmiddellijk worden gebruikt of in de koelkast bewaard en binnen acht uur gebruikt worden. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat M-M-RVAXPRO De werkzame bestanddelen zijn: Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n dosis (0,5 ml): Mazelenvirus1 Endersâ Edmonston stam (levend, verzwakt) Bofvirus1 Jeryl Lynnâ¢ [Level B] stam (levend, verzwakt) RubellavirusÂ² Wistar RA 27/3 stam (levend, verzwakt) niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * niet minder dan 12,5x10Â³ CCID50 * niet minder dan 1x10Â³ CCID50 * * 50% cel cultuur infectieuze dosis (dosis waarbij 50% van de weefselkweken geÃ¯nfecteerd raakt). 1 geproduceerd in kippenembryocellen. Â² geproduceerd in WI-38 humane diploÃ¯de longfibroblasten. De andere bestanddelen zijn: Poeder: sorbitol, natriumfosfaat, kaliumfosfaat, sucrose, gehydrolyseerd gelatine, medium 199 met zouten van Hanks, MEM, mononatrium L-glutamaat, neomycine, fenolrood, natriumbicarbonaat, zoutzuur (om de pH aan te passen) en natriumhydroxide (om de pH aan te passen). Oplosmiddel: water voor injecties. Hoe ziet M-M-RVAXPRO er uit en de inhoud van de verpakking Het vaccin is een poeder voor suspensie voor injectie in een flacon met een enkelvoudige dosis die met het meegeleverde oplosmiddel moet worden gemengd. Het oplosmiddel is een heldere en kleurloze vloeistof. Het poeder is een lichtgele, compacte, kristallijnen cake. 51 M-M-RVAXPRO is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10 en 20, met of zonder naalden. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: Sanofi Pasteur MSD SCN, 8 Rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk. Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte van partijen: Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nederland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien: Sanofi Pasteur MSD, TÃ©l/Tel: +32.2.726.95.84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ ÑÐµÐ». + 359 2 8193740 Ä eskÃ¡ republika: Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl., Tel.: +420.233.010.111 Danmark: Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +45.45.26.7887 Deutschland: Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940 Eesti: Merck Sharp & Dohme OÃ, Tel: +372.613.9750 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î±: ÎÎÎÎÎÎ Î .Î., Î¤Î·Î»: +30.210.8009111 EspaÃ±a: Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00 France: Sanofi Pasteur MSD SNC, TÃ©l: +33.4.37.28.40.00 Ireland: Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600 Ãsland: Sanofi Pasteur MSD, SÃmi: +32.2.726.95.84 Italia: Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11 KÏÏÏÎ¿Ï: Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited., Î¤Î·Î»: +357 22866700 Latvija: SIA Merck Sharp & Dohme Latvija, Tel: +371.7364.224 Lietuva: UAB Merck Sharp & Dohme, Tel.: +370.5.2780.247 Luxembourg/Luxemburg: Sanofi Pasteur MSD, TÃ©l: +32.2.726.95.84 MagyarorszÃ¡g: MSD MagyarorszÃ¡g Kft, Tel.: + 36.1.888.5300 Malta: MSD Interpharma, Tel: + 33.1.30.82.10.00 Nederland: Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.9600 Norge: Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47.67.50.50.20 Ãsterreich: Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.866.70.22.202 Polska: MSD Polska Sp. z o.o., Tel.: +48.22.549.51.00 Portugal: Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50 RomÃ¢nia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 Slovenija: Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386.1.520.4201 SlovenskÃ¡ republika: Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Tel: +421.2.58282010 Suomi/Finland: Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30 Sverige: Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60 United Kingdom: Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44.1.628.785.291 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in: ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of medische deskundigen: Instructies voor de reconstitutie Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof. Voordat het poeder met het oplosmiddel wordt gemengd, is het een lichtgele, compacte, kristallijnen cake. Wanneer het vaccin volledig gereconstitueerd is, is het een heldere, gele vloeistof. 52 Spuit de hele inhoud van de voorgevulde injectiespuit in de flacon met het poeder. Schud er zachtjes mee om een goede vermenging te bekomen. Zuig de volledige inhoud van de flacon met het gereconstitueerde vaccin in dezelfde injectiespuit op en injecteer het hele volume. Het wordt aanbevolen het vaccin onmiddellijk na reconstitutie toe te dienen of in de koelkast te bewaren en binnen 8 uur te gebruiken om het verlies aan werkzaamheid tot een minimum te beperken. Gooi het vaccin weg als het niet binnen 8 uur wordt gebruikt. Het gereconstitueerde vaccin niet laten bevriezen. Gebruik het gereconstitueerde vaccin niet als u er partikeltjes in waarneemt of als het oplosmiddel of het poeder of het gereconstitueerde vaccin er niet uitziet zoals hierboven beschreven is. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Zie ook rubriek 3 HOE WORDT M-M-RVAXPRO GEBRUIKT. 53	human medication	mmrvaxpro
European Medicines Agency EMEA/H/C/440 rd EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) ree MONOTARD EPAR-samenvatting voor het publiek ist Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel reg ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als ge u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Monotard? er Monotard is een insulinesuspensie voor injectie. Monotard wordt in de handel gebracht in ng injectieflacons, in sterkten van 40 of 100 IE. Monotard bevat het werkzame bestanddeel humane insuline (rDNA). t la Wanneer wordt Monotard voorgeschreven? PatiÃ«nten met diabetes mellitus krijgen Monotard voorgeschreven. Monotard kan worden voorgeschreven voor behandeling van type 1-diabetes, waarbij de alvleesklier geen insuline kan produceren Ã©n voor de behandeling van type 2-diabetes, waarbij het lichaam niet in staat is insuline nie doeltreffend te gebruiken. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Monotard gebruikt? Monotard wordt subcutaan (onderhuids) ingespoten, meestal in de dij. Het kan, als dat gemakkelijker el is, ook in de buikwand, de billen of het deltoÃ¯deus gebied (schouders) worden geÃ¯njecteerd. Om de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen, moet het bloedsuikergehalte van de patiÃ«nt regelmatig dd worden gecontroleerd. Bij type 1-diabetes, varieert de dosering tussen 0,5 en 1,0 IE/kg (0,7 en 1,0 IE/kg bij kinderen die nog niet in de puberteit zijn), bij type 2 diabetes varieert deze tussen 0,3 en 0,6 IE/kg. Monotard is een langwerkende insuline en kan worden toegediend in de vorm van een mi injectie (eenmaal of tweemaal daags), met of zonder een snelwerkende insuline (tijdens de maaltijd), afhankelijk van het advies van de arts. es Hoe werkt Monotard? Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet genoeg insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren. Monotard is een insuline-analoog die identiek is aan de door de alvleesklier aangemaakte ne insuline. Het werkzame bestanddeel van Monotard, humane insuline (rDNA), wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam recombinante technologie. De insuline wordt gemaakt door een gistcel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd; daardoor kan de cel de insuline Ge produceren. Monotard bevat een mengsel van insuline en een andere stof, zink, in zeer kleine deeltjes van waaruit de insuline over de dag langzamer wordt geabsorbeerd, zodat Monotard een langere werkingsduur heeft. De insuline-analoog werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed in cellen kan binnendringen. De regulering van het bloedsuikergehalte vermindert de symptomen en complicaties van diabetes. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Monotard onderzocht? Monotard is onderzocht voor beide typen diabetes (type 1 en type 2) en is vergeleken met andere soorten insuline (verkregen uit varkens of mensen). In de studies werd het nuchter bloedsuikergehalte of het gehalte van een bepaalde substantie (versuikerde hemoglobine, HbA1c) in het bloed gemeten, rd wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedsuikerspiegel. Welke voordelen bleek Monotard tijdens de studies te hebben? ree Het gebruik van Monotard leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot eenzelfde niveau als bij andere humane insuline. Monotard was werkzaam voor beide soorten diabetes (type 1 en type 2). ist Welke risicoâ s houdt het gebruik van Monotard in? Monotard kan hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) veroorzaken. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Monotard. reg Monotard mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane insuline (rDNA) of enig ander bestanddeel van het middel. Het kan nodig zijn dat de dosering van Monotard moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen die van invloed op de bloedsuikerspiegel kunnen zijn (zie de bijsluiter voor de ge volledige lijst van geneesmiddelen). Waarom is Monotard goedgekeurd? er Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Monotard groter zijn dan de risico's voor de behandeling van diabetes. Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Monotard. ng Overige inlichtingen over Monotard: De Europese Commissie heeft op 7 oktober 2002 voor Monotard een in de hele Europese Unie geldige t la vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Novo Nordisk A/S. Klik hier voor het volledige EPAR voor Monotard. nie Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 1-2006. el dd mi es ne Ge Â©EMEA 2006 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking e rd Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootten tre EU/1/02/235/001 Monotard 40 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (1.4 mg/ml) 1 injectieflacon is EU/1/02/235/002 Monotard 40 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (1.4 mg/ml) 5 injectieflacons g EU/1/02/235/003 Monotard 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (3.5 mg/ml) 1 injectieflacon re EU/1/02/235/004 Monotard 100 IE/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml (3.5 mg/ml) 5 injectieflacons g e r ge t lan n ie e l id d e sm e ne G 1/1 rd ree ist reg ge er BIJLAGE I ng SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN t la nie el dd mi es ne Ge 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Monotard 40 IE/ml. Suspensie voor injectie in een flacon. rd 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ree Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 40 IE humane insuline. ist 1 flacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. reg Monotard is een suspensie van zinkinsuline. De suspensie bestaat uit een mengsel van amorfe en kristallijne deeltjes (verhouding 3:7). ge Voor hulpstoffen, zie 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM er Suspensie voor injectie in een flacon. ng Monotard is een troebele, witte, waterige suspensie. t la 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties nie Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening el Monotard is een langwerkende insuline. dd Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in mi overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De dagelijkse insulinebehoefte voor onderhoudsbehandeling ligt bij type 1 diabetespatiÃ«nten gemiddeld tussen 0,5 en 1,0 IE/kg. Bij kinderen in de prepuberteit varieert de dosis meestal van 0,7 tot 1,0 IE/kg Tijdens de periode van es partiÃ«le remissie kan de insulinebehoefte veel lager zijn, terwijl bij insulineresistentie, bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas, de dagelijkse insulinebehoefte substantieel hoger kan zijn. ne Voor type 2 diabetespatiÃ«nten is de startdosis vaak lager, bijv. 0,3 tot 0,6 IE/kg/dag. De arts bepaalt of er Ã©Ã©n of meer dagelijkse injecties nodig zijn. Monotard mag alleen of gemengd met Ge snelwerkende insuline worden gebruikt. Bij intensieve insulinetherapie mogen de suspensies worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden en de progressie van laattijdige diabetische complicaties. Bloedglucosecontrole verdient dan ook aanbeveling. 2 Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. rd Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het ree gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgezet op een ander insulinepreparaat (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). ist Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. reg Monotard wordt gewoonlijk subcutaan toegediend in de dij. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere ge plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. er De naald moet na het injecteren nog tenminste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. ng Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. t la Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Bij Monotard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. nie De flacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling. 4.3 Contra-indicaties el Hypoglycemie. dd Overgevoeligheid voor humane insuline of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie 6.1 Lijst van hulpstoffen). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik mi Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose. es Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode, droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ne ruiken (zie 4.8 Bijwerkingen). Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Ge Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden. Hypoglycemie kan doorgaans worden gecorrigeerd door onmiddellijk iets te nuttigen wat koolhydraten bevat. Om onmiddellijk actie te kunnen ondernemen moet de patiÃ«nt altijd glucose bij zich hebben. 3 Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucose-instelling sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemieÃ«n soms anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden (zie 4.8 Bijwerkingen). De gebruikelijke waarschuwingssignalen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben rd verdwijnen. Het overzetten van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte ree medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (producent), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of humane insuline- analogon) en/of productiemethode (recombinant DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. ist Indien bij het overzetten van een patiÃ«nt op Monotard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgezet reg van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig ge dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet worden gebruikt in insuline-infusiepompen. er Monotard bevat methylparahydroxybenzoaat dat (mogelijk vertraagd) een allergisch reacties kan ng veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie t la Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. nie De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym-remmers (ACE-remmers), salicylaten en el alcohol. dd De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. mi BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van een hypoglycemische aanval vertragen. es Octreotide en lanreotide kunnen de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. ne Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Ge Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van 4 zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. rd De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding houdt levert geen risicoâ s in voor de ree baby. Soms is het echter nodig de dosering Monotard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen ist Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). reg PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden ge overwogen. 4.8 Bijwerkingen er De meest voorkomende bijwerking bij patiÃ«nten die met insuline worden behandeld is een verandering van het bloedglucosegehalte. Uit klinisch onderzoek is bekend dat ernstige hypoglycemie, die ng wordt gedefinieerd als een situatie waarin assistentie bij de behandeling nodig is, zich bij ongeveer 20% van de goed gereguleerde patiÃ«nten voordoet. Er is op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt zelden (> 1/10.000 < 1/1000) melding gemaakt van bijwerkingen, t la waaronder hypoglycemie. De onderstaande gegevens zijn alle gebaseerd op ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt; onderrapportering is hierbij niet uitgesloten en deze gegevens moeten dan ook in dat kader worden geÃ¯nterpreteerd. nie Stofwisselings- en voedingsstoornissen Zelden (> 1/10.000 < 1/1.000) el Verandering in bloedglucosegehalte dd Hypoglycemie: Symptomen van hypoglycemie treden meestal plotseling op. Deze symptomen kunnen zijn: koud zweet, een koude, bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of tremor, angstgevoelens, een ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, mi concentratiestoornissen, sufheid, overmatig hongergevoel, visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of tot es convulsies, en kan een tijdelijke of blijvende verslechtering van hersenfuncties tot gevolg hebben, of zelfs de dood. ne Hyperglycemie: Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze Ge symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode, droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben Zie voor voorzorgsmaatregelen 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik. 5 Aandoeningen van het oog Zeer zelden (< 1/10.000) Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractieanomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. rd Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening ree Zeer zelden (< 1/10.000) Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de plaats van de injectie) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de ist behandeling. Zeer zelden Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het reg (< 1/10.000) niet-afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied. Zeer zelden (< 1/10.000) Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale ge klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zeer zelden er Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. (< 1/10.000) Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. ng 4.9 Overdosering t la Voor insuline bestaat geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: Â· Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose nie of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap Â· Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden el behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die dd medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten te geven, wanneer de patiÃ«nt weer bij mi bewustzijn is. Na een injectie met glucagon dient de patiÃ«nt in een ziekenhuis te worden gecontroleerd om na te gaan wat de oorzaak is van de ernstige hypoglycemie en om andere soortgelijke episoden te es voorkomen. ne 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Ge Farmacotherapeutische groep: antidiabetisch middel. ATC-code: A10A C01. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. 6 Monotard is een langwerkende insuline. De werking treedt binnen 2Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 15 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur. 5.2 Farmacokinetische gegevens rd Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het tijd-/werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie- ree eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bijv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De ist farmacokinetische eigenschappen van insulines worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. reg Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insulines wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt. ge Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme er Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende ng enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecuul; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. t la Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de nie eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 9-15 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek el Uit de preklinische gegevens afkomstig van conventionele studies naar farmacologische veiligheid, dd toxiciteit na herhaalde toediening, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en reproductietoxiciteit zijn geen bijzondere risicoâ s voor gebruik bij mensen gebleken. mi 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS es 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride ne Zinkacetaat Natriumchloride Methylparahydroxybenzoaat Ge Natriumacetaat Natriumhydroxide en/of zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 7 Geneesmiddelen die aan de insulinesuspensie worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten. Het mengen van Monotard met fosfaat-gebufferde insulinepreparaten wordt afgeraden vanwege het risico op het ontstaan van een neerslag van zinkfosfaat. Dit leidt tot een onvoorspelbare werking van een dergelijk insulinemengsel. Wanneer Actrapid wordt gemengd met Monotard, moet dit mengsel onmiddellijk worden geÃ¯njecteerd, teneinde het snelwerkende effect van Actrapid niet te verminderen. rd 6.3 Houdbaarheid ree 30 maanden. Na het eerste gebruik: 6 weken. ist 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren reg Bewaren bij +2Â°C â +8Â°C (in de koelkast) en niet dichtbij een vriesvak. Niet bevriezen. Bewaar de flacon in het kartonnen doosje ter bescherming van tegen licht. ge Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren. Niet bewaren bij een temperatuur boven +25Â°C. Beschermen tegen extreme hitte en direct zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking er ng Glazen flacon (type 1) afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje. Verpakkingsgrootte: 1 en 5 flacons x 10 ml. t la Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking nie Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest, mogen niet meer worden gebruikt. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. el 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN dd Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© mi DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken es 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ne 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Ge 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 8 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Monotard 100 IE/ml. Suspensie voor injectie in een flacon. rd 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ree Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae). 1 ml bevat 100 IE humane insuline. ist 1 flacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE. EÃ©n IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline. reg Monotard is een suspensie van zinkinsuline. De suspensie bestaat uit een mengsel van amorfe en kristallijne deeltjes (verhouding 3:7). ge Voor hulpstoffen, zie 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM er Suspensie voor injectie in een flacon. ng Monotard is een troebele, witte, waterige suspensie. t la 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties nie Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening el Monotard is een langwerkende insuline. dd Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in mi overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De dagelijkse insulinebehoefte voor onderhoudsbehandeling ligt bij type 1 diabetespatiÃ«nten gemiddeld tussen 0,5 en 1,0 IE/kg. Bij kinderen in de prepuberteit varieert de dosis meestal van 0,7 tot 1,0 IE/kg Tijdens de periode van es partiÃ«le remissie kan de insulinebehoefte veel lager zijn, terwijl bij insulineresistentie, bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas, de dagelijkse insulinebehoefte substantieel hoger kan zijn. ne Voor type 2 diabetespatiÃ«nten is de startdosis vaak lager, bijv. 0,3 tot 0,6 IE/kg/dag. De arts bepaalt of er Ã©Ã©n of meer dagelijkse injecties nodig zijn. Monotard mag alleen of gemengd met Ge snelwerkende insuline worden gebruikt. Bij intensieve insulinetherapie mogen de suspensies worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden en de progressie van laattijdige diabetische complicaties. Bloedglucosecontrole verdient dan ook aanbeveling. 9 Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiÃ«nt. De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. rd Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het ree gebruikelijke dieet. Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiÃ«nten worden overgezet op een ander insulinepreparaat (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). ist Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik. reg Monotard wordt gewoonlijk subcutaan toegediend in de dij. Indien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoÃ¯deus gebied worden geÃ¯njecteerd. Bij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere ge plaatsen. Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal. er De naald moet na het injecteren nog tenminste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geÃ¯njecteerd wordt. ng Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied. t la Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend. Bij Monotard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd. nie De flacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling. 4.3 Contra-indicaties el Hypoglycemie. dd Overgevoeligheid voor humane insuline of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie 6.1 Lijst van hulpstoffen). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik mi Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose. es Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode, droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ne ruiken (zie 4.8 Bijwerkingen). Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben. Ge Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden. Hypoglycemie kan doorgaans worden gecorrigeerd door onmiddellijk iets te nuttigen wat koolhydraten bevat. Om onmiddellijk actie te kunnen ondernemen moet de patiÃ«nt altijd glucose bij zich hebben. 10 Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucose-instelling sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemieÃ«n soms anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden (zie 4.8 Bijwerkingen). De gebruikelijke waarschuwingssignalen kunnen bij patiÃ«nten die al lange tijd diabetes hebben rd verdwijnen. Het overzetten van een patiÃ«nt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte ree medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (producent), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of humane insuline- analogon) en/of productiemethode (recombinant DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. ist Indien bij het overzetten van een patiÃ«nt op Monotard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Een klein aantal patiÃ«nten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgezet reg van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten. Voordat een patiÃ«nt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig ge dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken. Insulinesuspensies mogen niet worden gebruikt in insuline-infusiepompen. er Monotard bevat methylparahydroxybenzoaat dat (mogelijk vertraagd) een allergisch reacties kan ng veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie t la Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiÃ«nt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt. nie De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym-remmers (ACE-remmers), salicylaten en el alcohol. dd De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon en danazol. mi BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van een hypoglycemische aanval vertragen. es Octreotide en lanreotide kunnen de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen. ne Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Ge Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarriÃ¨re niet kan passeren. Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte. Bij behandeling van 11 zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. rd De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding houdt levert geen risicoâ s in voor de ree baby. Soms is het echter nodig de dosering Monotard aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen ist Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). reg PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden ge overwogen. 4.8 Bijwerkingen er De meest voorkomende bijwerking bij patiÃ«nten die met insuline worden behandeld is een verandering van het bloedglucosegehalte. Uit klinisch onderzoek is bekend dat ernstige hypoglycemie, die ng wordt gedefinieerd als een situatie waarin assistentie bij de behandeling nodig is, zich bij ongeveer 20% van de goed gereguleerde patiÃ«nten voordoet. Er is op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt zelden (> 1/10.000 < 1/1000) melding gemaakt van bijwerkingen, t la waaronder hypoglycemie. De onderstaande gegevens zijn alle gebaseerd op ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt; onderrapportering is hierbij niet uitgesloten en deze gegevens moeten dan ook in dat kader worden geÃ¯nterpreteerd. nie Stofwisselings- en voedingsstoornissen Zelden (> 1/10.000 < 1/1.000) el Verandering in bloedglucosegehalte dd Hypoglycemie: Symptomen van hypoglycemie treden meestal plotseling op. Deze symptomen kunnen zijn: koud zweet, een koude, bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of tremor, angstgevoelens, een ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, mi concentratiestoornissen, sufheid, overmatig hongergevoel, visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of tot es convulsies, en kan een tijdelijke of blijvende verslechtering van hersenfuncties tot gevolg hebben, of zelfs de dood. ne Hyperglycemie: Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze Ge symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode, droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben Zie voor voorzorgsmaatregelen 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik. 12 Aandoeningen van het oog Zeer zelden (< 1/10.000) Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractieanomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. rd Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening ree Zeer zelden (< 1/10.000) Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de plaats van de injectie) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de ist behandeling. Zeer zelden Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het reg (< 1/10.000) niet-afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied. Zeer zelden (< 1/10.000) Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale ge klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zeer zelden er Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. (< 1/10.000) Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. ng 4.9 Overdosering t la Voor insuline bestaat geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: Â· Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose nie of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap Â· Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden el behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die dd medisch is geschoold. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten te geven, wanneer de patiÃ«nt weer bij mi bewustzijn is. Na een injectie met glucagon dient de patiÃ«nt in een ziekenhuis te worden gecontroleerd om na te gaan wat de oorzaak is van de ernstige hypoglycemie en om andere soortgelijke episoden te es voorkomen. ne 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Ge Farmacotherapeutische groep: antidiabetisch middel. ATC-code: A10A C01. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. 13 Monotard is een langwerkende insuline. De werking treedt binnen 2Â½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 15 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur. 5.2 Farmacokinetische gegevens rd Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten. Het tijd-/werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie- ree eigenschappen. Dit proces wordt beÃ¯nvloed door verschillende factoren (bijv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes). De ist farmacokinetische eigenschappen van insulines worden dan ook beÃ¯nvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties. reg Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insulines wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt. ge Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteÃ¯nen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme er Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende ng enzymen en mogelijk door proteÃ¯nedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecuul; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. t la Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (tÂ½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de nie eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een tÂ½ van slechts enkele minuten). Onderzoeken hebben een tÂ½ van ongeveer 9-15 uur aangetoond. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek el Uit de preklinische gegevens afkomstig van conventionele studies naar farmacologische veiligheid, dd toxiciteit na herhaalde toediening, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en reproductietoxiciteit zijn geen bijzondere risicoâ s voor gebruik bij mensen gebleken. mi 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS es 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride ne Zinkacetaat Natriumchloride Methylparahydroxybenzoaat Ge Natriumacetaat Natriumhydroxide en/of zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen. 14 Geneesmiddelen die aan de insulinesuspensie worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten. Het mengen van Monotard met fosfaat-gebufferde insulinepreparaten wordt afgeraden vanwege het risico op het ontstaan van een neerslag van zinkfosfaat. Dit leidt tot een onvoorspelbare werking van een dergelijk insulinemengsel. Wanneer Actrapid wordt gemengd met Monotard, moet dit mengsel onmiddellijk worden geÃ¯njecteerd, teneinde het snelwerkende effect van Actrapid niet te verminderen. rd 6.3 Houdbaarheid ree 30 maanden. Na het eerste gebruik: 6 weken. ist 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren reg Bewaren bij +2Â°C â +8Â°C (in de koelkast) en niet dichtbij een vriesvak. Niet bevriezen. Bewaar de flacon in het kartonnen doosje ter bescherming van tegen licht. ge Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren. Niet bewaren bij een temperatuur boven +25Â°C. Beschermen tegen extreme hitte en direct zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking er ng Glazen flacon (type 1) afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje. Verpakkingsgrootte: 1 en 5 flacons x 10 ml. t la Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking nie Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest, mogen niet meer worden gebruikt. Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen. el 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN dd Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© mi DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken es 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ne 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Ge 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 15 rd ree ist reg ge er BIJLAGE II ng A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK t la VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN nie el dd mi es ne Ge 16 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel rd Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© ree DK-2880 Bagsvaerd Denemarken Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte ist Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© reg DK-2880 Bagsvaerd Denemarken In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die ge verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE er HANDEL BRENGEN ng Â· AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK t la Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. Â· ANDERE VOORWAARDEN nie De houder van deze vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel. el dd mi es ne Ge 17 rd ree ist reg ge er BIJLAGE III ng ETIKETTERING EN BIJSLUITER t la nie el dd mi es ne Ge 18 Ge ne es mi dd el nie 19 t la A. ETIKETTERING ng er ge reg ist ree rd GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING rd 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL ree Monotard 40 IE/ml Suspensie voor injectie in een flacon Humane insuline, rDNA ist 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) reg 1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline, rDNA ge 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, zinkacetaat, natriumchloride, methylparahydroxybenzoaat, natriumacetaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injectieser ng 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 flacon van 10 ml t la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) nie Voor subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Lees vÃ³Ã³r het gebruik de bijsluiter el 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET dd BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen mi 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG es ne 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: Ge Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren bij +2Â°C â +8Â°C (in de koelkast) Niet bevriezen 20 Bewaar het geneesmiddel iin het kartonnen doosje Tijdens het gebruik: niet gekoeld of boven +25Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE rd AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) ree 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ist Novo Nordisk A/S DK-2880 BagsvÃ¦rd reg Denemarken 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/0/00/000/000 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT er ng Charge: t la 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift nie 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK el dd mi es ne Ge 21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING rd 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL ree Monotard 40 IE/ml Suspensie voor injectie in een flacon Humane insuline, rDNA ist reg 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline, rDNA ge 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, zinkacetaat, natriumchloride, methylparahydroxybenzoaat, natriumacetaat, er natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties ng 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD t la 5 flacons van 10 ml nie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Lees vÃ³Ã³r het gebruik de bijsluiter el dd 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN mi Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen es 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG ne 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Ge EXP: Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren bij +2Â°C â +8Â°C (in de koelkast) 22 Niet bevriezen Bewaar het geneesmiddel in het kartonnen doosje Tijdens het gebruik: niet gekoeld of boven +25Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN rd NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) ree 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ist Novo Nordisk A/S reg DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken ge 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/000 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT er ng Charge: t la 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift nie 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK el dd mi es ne Ge 23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET rd 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ree Monotard 40 IE/ml Suspensie voor injectie Humane insuline, rDNA ist reg 2. WIJZE VAN TOEDIENING s.c. gebruik ge 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: er ng 4. PARTIJNUMMER Charge: t la 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID nie 10 ml el dd mi es ne Ge 24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING rd 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL ree Monotard 100 IE/ml Suspensie voor injectie in een flacon Humane insuline, rDNA ist 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) reg 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline, rDNA ge 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, zinkacetaat, natriumchloride, methylparahydroxybenzoaat, natriumacetaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injectieser ng 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 flacon van 10 ml t la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) nie Voor subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Lees vÃ³Ã³r het gebruik de bijsluiter el 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET dd BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen mi 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG es ne 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: Ge Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren bij +2Â°C â +8Â°C (in de koelkast) Niet bevriezen 25 Bewaar het geneesmiddel in het kartonnen doosje Tijdens het gebruik: niet gekoeld of boven +25Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE rd AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) ree 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ist Novo Nordisk A/S DK-2880 BagsvÃ¦rd reg Denemarken 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/0/00/000/000 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT er ng Charge: t la 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift nie 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK el dd mi es ne Ge 26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING rd 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL ree Monotard 100 IE/ml Suspensie voor injectie in een flacon Humane insuline, rDNA ist reg 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline, rDNA ge 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN zinkchloride, zinkacetaat, natriumchloride, methylparahydroxybenzoaat, natriumacetaat, er natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties ng 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD t la 5 flacons van 10 ml nie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Lees vÃ³Ã³r het gebruik de bijsluiter el dd 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN mi Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen es 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG ne 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Ge EXP: Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren bij +2Â°C â +8Â°C (in de koelkast) 27 Niet bevriezen Bewaar het geneesmiddel in het kartonnen doosje Tijdens het gebruik: niet gekoeld of boven +25Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN rd NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) ree 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ist Novo Nordisk A/S reg DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken ge 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/000 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT er ng Charge: t la 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift nie 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK el dd mi es ne Ge 28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET rd 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ree Monotard 100 IE/ml Suspensie voor injectie Humane insuline, rDNA ist reg 2. WIJZE VAN TOEDIENING s.c. gebruik ge 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: er ng 4. PARTIJNUMMER Charge: t la 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID nie 10 ml el dd mi es ne Ge 29 Ge ne es mi dd el nie 30 t la B. BIJSLUITER ng er ge reg ist ree rd Monotard Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens de insuline te gebruiken. Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. Raadpleeg uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven. Geef het dus niet door aan iemand anders. Het kan rd schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. ree 1. Wat is Monotard 2. Voordat u Monotard gaat gebruiken 3. Het gebruik van Monotard 4. Wat moet u doen in een noodgeval ist 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Monotard bewaren reg Monotard 40 IE/ml Suspensie voor injectie in een flacon Humane insuline, rDNA. Monotard is een suspensie van zinkinsuline die bestaat uit een mengsel van amorfe en kristallijne ge deeltjes (verhouding 3:7). De werkzame stof is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie. 1 ml bevat 40 IE humane insuline. 1 flacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE. er Verder bevat Monotard zinkchloride, zinkacetaat, natriumchloride, methylparahydroxybenzoaat, natriumacetaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. De suspensie voor injectie wordt geleverd als witte, troebele, waterige suspensie in verpakkingen van ng 1 of 5 flacons van 10 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen op de markt gebracht). De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant is Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken. t la 1 Wat is Monotard nie Monotard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een flacon van 10 ml, die u gebruikt om een injectiespuit te vullen. Monotard is een langwerkende insuline. Dit betekent dat deze uw bloedglucosegehalte ongeveer 2Â½ uur na de injectie gaat verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. Monotard wordt vaak toegediend in combinatie met el snelwerkende insulines. dd 2 Voordat u Monotard gaat gebruiken mi Gebruik Monotard niet âº Als u een hypo voelt opkomen (hypo is de afkorting van hypoglycemglycemische reactie en omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een es noodgeval voor meer informatie over hypoâ s âº Als u ooit een allergische reactie heeft gehad op deze insuline of Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie kader linksonder). Sommige mensen zijn allergisch voor de hulpstof ne methylparahydroxybenzoaat. Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie. Pas goed op met Monotard Ge âº Als u nier- of leverproblemen heeft, of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypo âº Wanneer u zich zwaarder lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent, moet u de insuline gewoon blijven gebruiken 31 âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen is het mogelijk dat u op andere tijdstippen dan normaal insuline nodig heeft âº Als u zwanger bent of zwanger wilt worden: controleer uw bloedglucosegehalte nÃ³g zorgvuldiger dan anders, want een te hoog of te laag bloedglucosegehalte kan schadelijk zijn voor uw eigen gezondheid en die van uw baby rd âº Als u borstvoeding geeft: er is geen gevaar voor de baby, maar misschien moet u de insulinedosis of uw dieet aanpassen âº Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypo. Het ree concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypo. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines of gereedschappen bedienen wanneer u een hypo voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypo heeft of als u moeite heeft hypoâ s te herkennen. ist Andere geneesmiddelen en Monotard reg Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de belangrijkste geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of gaat gebruiken, ook als deze niet op recept zijn verkregen. ge Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook Ã©Ã©n of meer van de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bepaalde bÃ¨tablokkers, ACE-remmers, acetylsalicylzuur, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide en lanreotide. er 3 Het gebruik van Monotard ng Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. t la Als uw arts u heeft overgezet op een nieuwe soort of merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. nie Voordat u Monotard gaat gebruiken âº Controleer altijd eerst of u de juiste insulinesoort heeft âº Desinfecteer de rubber stop met alcohol. Monotard niet gebruiken el âº Als het beschermkapje los zit of ontbreekt. Elke flacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje. Als dat niet volledig intact is wanneer u de flacon krijgt, moet u met dd de flacon teruggaan naar uw leverancier âº Als de flacon niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Monotard bewaren) mi âº Als de suspensie niet gelijkmatig wit en troebel is na het rollen. Hoe gebruikt u deze insuline es Monotard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om bobbeltjes te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaats is de voorzijde van de dij. Indien dit gemakkelijker ne is, kan ook in de buik, de bil of de voorzijde van de bovenarm worden geÃ¯njecteerd. Controleer uw bloedglucosegehalte regelmatig. Monotard flacons mogen worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende Ge schaalverdeling. Het injecteren van Monotard Â· Schud vÃ³Ã³r het eerste gebruik en vlak vÃ³Ã³r het injecteren van deze insuline de flacon ten minste 10 maal op en neer en rol de flacon tussen uw handen. Herhaal deze beweging indien nodig tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is 32 Â· Zuig lucht in de injectiespuit op, evenveel als de toe te dienen dosis insuline Â· Injecteer de lucht in de flacon: duw de naald door de rubber stop en druk op de zuiger Â· Draai de flacon om met de injectiespuit naar beneden Â· Trek de juiste hoeveelheid insuline op in de injectiespuit Â· Trek de naald uit de flacon rd Â· Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht Â· Controleer of u de juiste dosering heeft ree Â· Injecteer meteen. Het mengen van Monotard met snelwerkende insuline Â· Schud vÃ³Ã³r het eerste gebruik en vlak vÃ³Ã³r het injecteren van Monotard de flacon ten minste 10 ist maal op en neer en rol de flacon tussen uw handen. Herhaal deze beweging indien nodig tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is reg Â· Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als aan Monotard moet worden opgezogen. Injecteer de lucht in de flacon met Monotard en trek de naald uit de flacon Â· Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als aan snelwerkende insuline moet worden opgezogen. Injecteer de lucht in de flacon met de snelwerkende insuline. Draai de flacon om ge met de injectiespuit naar beneden Â· Trek de juiste hoeveelheid snelwerkende insuline op in de injectiespuit. Trek de naald uit de flacon.Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht. Controleer of u de juiste dosering heeft Â· Â· er Duw de naald in de flacon met Monotard. Draai de flacon om met de injectiespuit naar beneden Trek de juiste hoeveelheid Monotard op in de injectiespuit. Trek de naald uit de flacon. Zorg dat ng er geen lucht in de injectiespuit achterblijft en controleer of u de juiste dosering heeft Â· Injecteer het mengsel meteen. t la Snelwerkende en langwerkende insuline moeten altijd in deze volgorde worden gemengd. Injecteren van de insuline Â· Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of verpleegkundige nie is aanbevolen Â· Houd de naald tenminste 6 seconden onder de huid om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. el 4 Wat moet u doen in een noodgeval dd Wanneer u een hypo krijgt Een hypo betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. mi De tekenen die wijzen op een hypo kunnen zich plotseling voordoen en kunnen bestaan uit: koud zweet; een koude, bleke huid; hoofdpijn; hartkloppingen; misselijkheid; overmatig hongergevoel; tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen; sufheid; ongewone vermoeidheid en zwakte; es zenuwachtigheid of trillingen; angstgevoelens; verwardheid; concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft moet u: druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap), daarna gaan rusten. ne U dient geen insuline te gebruiken als u een hypo voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u een hypo voelt opkomen. Ge Vertel mensen dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen de hulp van een arts moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven. U zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot een tijdelijke of blijvende hersenbeschadiging of zelfs de dood tot gevolg hebben 33 âº Bespreek met uw arts als u een hypo heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of vaak hypoâ s heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u tot zich neemt of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een rd injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling ree reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u hypoâ s krijgt zodat u ze in de toekomst kunt voorkomen. ist Oorzaken van een hypo U krijgt een hypo als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: Â· Als u te veel insuline gebruikt reg Â· Als u te weinig eet of een maaltijd overslaat Â· Als u zich zwaarder lichamelijk inspant dan normaal. ge Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en kunnen bestaan uit: vaak plassen; dorst; verlies van eetlust; misselijkheid of braken; sufheid of vermoeidheid; een rode, droge huid; een droge mond en een adem die naar fruit ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen er u: uw bloedglucosegehalte controleren, zo controleren en vervolgens onmiddellijk medische ng hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. t la Oorzaken van hyperglycemie Â· U bent vergeten uw insuline te gebruiken nie Â· U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft Â· U heeft een infectie of koorts Â· U eet meer dan normaal Â· U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. el 5 Mogelijke bijwerkingen dd Zoals alle geneesmiddelen kan Monotard bijwerkingen hebben. De meest voorkomende bijwerkingen zijn een te laag of te hoog bloedglucosegehalte (hypo- of hyperglycemie). Tijdens klinisch onderzoek mi heeft 1 op de 5 patiÃ«nten een hypoglycemie ervaren, waarbij hulp van anderen noodzakelijk was. Zie het advies in punt 4 Wat moet u doen in een noodgeval. es In het dagelijkse leven worden niet altijd alle bijwerkingen gemeld. Daarom kunnen de onderstaande bijwerkingen vaker optreden dan hier werd beschreven. ne Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1:1000) Laag of hoog bloedglucosegehalte. Indien u te veel of te weinig Monotard toedient kan Ge hypoglycemie respectievelijk hyperglycemie optreden. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1:10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling, kan dit uw gezichtsvermogen beÃ¯nvloeden, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. 34 Veranderingen op de injectieplaats. Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kunnen onder de huid bultjes ontstaan. U kunt dit voorkomen door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen eenzelfde gebied. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden rd (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, contacteer dan uw arts. Roep onmiddellijk medisch hulp in: ree âº Wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of âº Als u zich plotseling ziek voelt, en u begint te zweten, wordt misselijk (braken), heeft ademhalingsmoeilijkheden, heeft hartkloppingen, bent duizelig. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Monotard of Ã©Ã©n van ist de hulpstoffen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in punt 2 Voordat u Monotard gaat gebruiken. reg Zwellingen aan gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. ge Als u Ã©Ã©n of meer van deze bijwerkingen opmerkt of andere die niet in deze bijsluiter zijn genoemd, licht dan uw arts of apotheker in. 6 Monotard bewaren er ng Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Monotard flacons die niet in gebruik zijn, moeten in de koelkast worden bewaard bij +2Â°C â +8Â°C, en niet in de buurt van het vriesvak. Niet bevriezen. t la Monotard flacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, hoeven niet in de koelkast te worden bewaard. U kunt Monotard flacons bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (onder +25ÂºC) bewaren. nie Bewaar de flacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. Monotard moet worden beschermd tegen extreme hitte en direct zonlicht. Monotard mag niet worden gebruikt na de uiterste houdbaarheidsdatum, die op het etiket en het kartonnen doosje staat vermeld. el Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op. dd mi es ne Ge 35 Monotard Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens de insuline te gebruiken. Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. Raadpleeg uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven. Geef het dus niet door aan iemand anders. Het kan rd schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. ree 1. Wat is Monotard 2. Voordat u Monotard gaat gebruiken 3. Het gebruik van Monotard 4. Wat moet u doen in een noodgeval ist 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Monotard bewaren reg Monotard 100 IE/ml Suspensie voor injectie in een flacon Humane insuline, rDNA. Monotard is een suspensie van zinkinsuline die bestaat uit een mengsel van amorfe en kristallijne ge deeltjes (verhouding 3:7). De werkzame stof is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie. 1 ml bevat 100 IE humane insuline. 1 flacon bevat 10 ml equivalent aan 1000 IE. er Verder bevat Monotard zinkchloride, zinkacetaat, natriumchloride, methylparahydroxybenzoaat, natriumacetaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. De suspensie voor injectie wordt geleverd als witte, troebele, waterige suspensie in verpakkingen van ng 1 of 5 flacons van 10 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen op de markt gebracht). De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant is Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken. t la 1 Wat is Monotard nie Monotard is humane insuline voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een flacon van 10 ml, die u gebruikt om een injectiespuit te vullen. Monotard is een langwerkende insuline. Dit betekent dat deze uw bloedglucosegehalte ongeveer 2Â½ uur na de injectie gaat verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt. Monotard wordt vaak toegediend in combinatie met el snelwerkende insulines. dd 2 Voordat u Monotard gaat gebruiken mi Gebruik Monotard niet âº Als u een hypo voelt opkomen (hypo is de afkorting van hypoglycemglycemische reactie en omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een es noodgeval voor meer informatie over hypoâ s âº Als u ooit een allergische reactie heeft gehad op deze insuline of Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie kader linksonder). Sommige mensen zijn allergisch voor de hulpstof ne methylparahydroxybenzoaat. Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie. Pas goed op met Monotard Ge âº Als u nier- of leverproblemen heeft, of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier âº Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypo âº Wanneer u zich zwaarder lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent, moet u de insuline gewoon blijven gebruiken 36 âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen is het mogelijk dat u op andere tijdstippen dan normaal insuline nodig heeft âº Als u zwanger bent of zwanger wilt worden: controleer uw bloedglucosegehalte nÃ³g zorgvuldiger dan anders, want een te hoog of te laag bloedglucosegehalte kan schadelijk zijn voor uw eigen gezondheid en die van uw baby rd âº Als u borstvoeding geeft: er is geen gevaar voor de baby, maar misschien moet u de insulinedosis of uw dieet aanpassen âº Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypo. Het ree concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypo. U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines of gereedschappen bedienen wanneer u een hypo voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypo heeft of als u moeite heeft hypoâ s te herkennen. ist Andere geneesmiddelen en Monotard reg Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de belangrijkste geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Informeer uw arts als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of gaat gebruiken, ook als deze niet op recept zijn verkregen. ge Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook Ã©Ã©n of meer van de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bepaalde bÃ¨tablokkers, ACE-remmers, acetylsalicylzuur, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, bÃ¨tasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide en lanreotide. er 3 Het gebruik van Monotard ng Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. t la Als uw arts u heeft overgezet op een nieuwe soort of merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. nie Voordat u Monotard gaat gebruiken âº Controleer altijd eerst of u de juiste insulinesoort heeft âº Desinfecteer de rubber stop met alcohol. Monotard niet gebruiken el âº Als het beschermkapje los zit of ontbreekt. Elke flacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje. Als dat niet volledig intact is wanneer u de flacon krijgt, moet u met dd de flacon teruggaan naar uw leverancier âº Als de flacon niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Monotard bewaren) mi âº Als de suspensie niet gelijkmatig wit en troebel is na het rollen. Hoe gebruikt u deze insuline es Monotard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om bobbeltjes te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaats is de voorzijde van de dij. Indien dit gemakkelijker ne is, kan ook in de buik, de bil of de voorzijde van de bovenarm worden geÃ¯njecteerd. Controleer uw bloedglucosegehalte regelmatig. Monotard flacons mogen worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende Ge schaalverdeling. Het injecteren van Monotard Â· Schud vÃ³Ã³r het eerste gebruik en vlak vÃ³Ã³r het injecteren van deze insuline de flacon ten minste 10 maal op en neer en rol de flacon tussen uw handen. Herhaal deze beweging indien nodig tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is 37 Â· Zuig lucht in de injectiespuit op, evenveel als de toe te dienen dosis insuline Â· Injecteer de lucht in de flacon: duw de naald door de rubber stop en druk op de zuiger Â· Draai de flacon om met de injectiespuit naar beneden Â· Trek de juiste hoeveelheid insuline op in de injectiespuit Â· Trek de naald uit de flacon rd Â· Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht Â· Controleer of u de juiste dosering heeft ree Â· Injecteer meteen. Het mengen van Monotard met snelwerkende insuline Â· Schud vÃ³Ã³r het eerste gebruik en vlak vÃ³Ã³r het injecteren van Monotard de flacon ten minste 10 ist maal op en neer en rol de flacon tussen uw handen. Herhaal deze beweging indien nodig tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is reg Â· Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als aan Monotard moet worden opgezogen. Injecteer de lucht in de flacon met Monotard en trek de naald uit de flacon Â· Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als aan snelwerkende insuline moet worden opgezogen. Injecteer de lucht in de flacon met de snelwerkende insuline. Draai de flacon om ge met de injectiespuit naar beneden Â· Trek de juiste hoeveelheid snelwerkende insuline op in de injectiespuit. Trek de naald uit de flacon.Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht. Controleer of u de juiste dosering heeft Â· Â· er Duw de naald in de flacon met Monotard. Draai de flacon om met de injectiespuit naar beneden Trek de juiste hoeveelheid Monotard op in de injectiespuit. Trek de naald uit de flacon. Zorg dat ng er geen lucht in de injectiespuit achterblijft en controleer of u de juiste dosering heeft Â· Injecteer het mengsel meteen. t la Snelwerkende en langwerkende insuline moeten altijd in deze volgorde worden gemengd. Injecteren van de insuline Â· Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of verpleegkundige nie is aanbevolen Â· Houd de naald tenminste 6 seconden onder de huid om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. el 4 Wat moet u doen in een noodgeval dd Wanneer u een hypo krijgt Een hypo betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. mi De tekenen die wijzen op een hypo kunnen zich plotseling voordoen en kunnen bestaan uit: koud zweet; een koude, bleke huid; hoofdpijn; hartkloppingen; misselijkheid; overmatig hongergevoel; tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen; sufheid; ongewone vermoeidheid en zwakte; es zenuwachtigheid of trillingen; angstgevoelens; verwardheid; concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft moet u: druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap), daarna gaan rusten. ne U dient geen insuline te gebruiken als u een hypo voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u een hypo voelt opkomen. Ge Vertel mensen dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen de hulp van een arts moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven. U zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot een tijdelijke of blijvende hersenbeschadiging of zelfs de dood tot gevolg hebben 38 âº Bespreek met uw arts als u een hypo heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of vaak hypoâ s heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u tot zich neemt of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een rd injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling ree reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u hypoâ s krijgt zodat u ze in de toekomst kunt voorkomen. ist Oorzaken van een hypo U krijgt een hypo als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: Â· Als u te veel insuline gebruikt reg Â· Als u te weinig eet of een maaltijd overslaat Â· Als u zich zwaarder lichamelijk inspant dan normaal. ge Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en kunnen bestaan uit: vaak plassen; dorst; verlies van eetlust; misselijkheid of braken; sufheid of vermoeidheid; een rode, droge huid; een droge mond en een adem die naar fruit ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen er u: uw bloedglucosegehalte controleren, zo controleren en vervolgens onmiddellijk medische ng hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. t la Oorzaken van hyperglycemie Â· U bent vergeten uw insuline te gebruiken nie Â· U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft Â· U heeft een infectie of koorts Â· U eet meer dan normaal Â· U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. el 5 Mogelijke bijwerkingen dd Zoals alle geneesmiddelen kan Monotard bijwerkingen hebben. De meest voorkomende bijwerkingen zijn een te laag of te hoog bloedglucosegehalte (hypo- of hyperglycemie). Tijdens klinisch onderzoek mi heeft 1 op de 5 patiÃ«nten een hypoglycemie ervaren, waarbij hulp van anderen noodzakelijk was. Zie het advies in punt 4 Wat moet u doen in een noodgeval. es In het dagelijkse leven worden niet altijd alle bijwerkingen gemeld. Daarom kunnen de onderstaande bijwerkingen vaker optreden dan hier werd beschreven. ne Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1:1000) Laag of hoog bloedglucosegehalte. Indien u te veel of te weinig Monotard toedient kan Ge hypoglycemie respectievelijk hyperglycemie optreden. Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1:10.000) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling, kan dit uw gezichtsvermogen beÃ¯nvloeden, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. 39 Veranderingen op de injectieplaats. Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kunnen onder de huid bultjes ontstaan. U kunt dit voorkomen door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen eenzelfde gebied. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden rd (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, contacteer dan uw arts. Roep onmiddellijk medisch hulp in: ree âº Wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of âº Als u zich plotseling ziek voelt, en u begint te zweten, wordt misselijk (braken), heeft ademhalingsmoeilijkheden, heeft hartkloppingen, bent duizelig. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Monotard of Ã©Ã©n van ist de hulpstoffen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in punt 2 Voordat u Monotard gaat gebruiken. reg Zwellingen aan gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt snel. ge Als u Ã©Ã©n of meer van deze bijwerkingen opmerkt of andere die niet in deze bijsluiter zijn genoemd, licht dan uw arts of apotheker in. 6 Monotard bewaren er ng Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Monotard flacons die niet in gebruik zijn, moeten in de koelkast worden bewaard bij +2Â°C â +8Â°C, en niet in de buurt van het vriesvak. Niet bevriezen. t la Monotard flacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, hoeven niet in de koelkast te worden bewaard. U kunt Monotard flacons bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (onder +25ÂºC) bewaren. nie Bewaar de flacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. Monotard moet worden beschermd tegen extreme hitte en direct zonlicht. Monotard mag niet worden gebruikt na de uiterste houdbaarheidsdatum, die op het etiket en het kartonnen doosje staat vermeld. el Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op. dd mi es ne Ge 40	human medication	monotard
European Medicines Agency Londen, 21 september 2006 Doc.ref. EMEA/361489/2006 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van MULTAQ Algemene Internationale Benaming (INN): dronedaron Op 6 september 2006 bracht de firma Sanofi-Aventis het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van haar wens om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van MULTAQ voor de behandeling van atriumfibrillatie (boezemfibrillatie) en atriumflutter (boezemfladderen) in te trekken. Wat is MULTAQ? MULTAQ is een geneesmiddel dat bestaat uit tabletten die 400 mg dronedaron bevatten. Voor welke behandeling was MULTAQ bedoeld? MULTAQ zou worden gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met atriumfibrillatie of atriumflutter. Atriumfibrillatie en atriumflutter worden veroorzaakt door problemen in de geleiding van elektrische prikkels in de hartboezems (atria). Beide aandoeningen veroorzaken een versnelde hartfrequentie, maar atriumfibrillatie geeft ook aanleiding tot een onregelmatig hartritme. Atriumfibrillatie en -flutter zijn zeer vaak voorkomende aandoeningen, vooral bij personen ouder dan 65 jaar. MULTAQ was bedoeld om patiÃ«nten te helpen een normaal hartritme te behouden en om de hartfrequentie te verminderen. Hoe werd verwacht dat MULTAQ zou werken? Dronedaron, de werkzame stof van MULTAQ, is een anti-arrhythmicum. Verwacht werd dat het een verstoorde hartslag corrigeert door in te werken op de elektrische activiteit van de hartspier. Het geneesmiddel heeft een aantal effecten op de hartspier, waaronder het verminderen van de kaliumionenstroom (geladen deeltjes) uit de hartcellen. Welke documentatie heeft de firma ingediend ter ondersteuning van de aanvraag? De werking van MULTAQ werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. De firma stelde de resultaten voor van twee klinische proeven waarin de effecten van MULTAQ en een placebo (schijnbehandeling) werden vergeleken ten aanzien van het behoud van een normaal hartritme. Aan de studies namen in totaal 1 237 patiÃ«nten met een gemiddelde leeftijd boven 60 jaar deel. Alle patiÃ«nten hadden in de afgelopen drie maanden minstens eenmaal atriumfibrillatie of -flutter gehad, maar bij aanvang van de studie hadden ze een normaal hartritme. De studies onderzochten hoe lang het duurde vooraleer er opnieuw atriumfibrillatie of -flutter optrad. De firma stelde ook de resultaten voor van een derde studie waarin de effecten van MULTAQ en een placebo op de hartfrequentie werden vergeleken bij 174 patiÃ«nten die meer dan zes maanden lang aanhoudend atriumfibrillatie hadden vertoond. De studie mat het verschil in hartfrequentie tussen de aanvang van de studie en de 14de behandelingsdag. De hartfrequentie van de patiÃ«nten werd gemeten in rusttoestand. In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken? De firma trok de aanvraag in op dag 174. Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op zijn lijst vragen had beoordeeld, bleven er nog enkele onopgeloste problemen. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Doorgaans heeft het CHMP 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen. Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP op dag 120 een vragenlijst op, die naar de firma gestuurd wordt. Het CHMP bestudeert vervolgens de antwoorden van de firma en stelt haar eventuele aanvullende vragen op dag 180 alvorens een advies uit te brengen. Nadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk 2 maanden voordat de Europese Commissie een vergunning geeft. Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment? Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking twijfels en was het de voorlopige mening toegedaan dat MULTAQ niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van atriumfibrillatie of atriumflutter. Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP? Het CHMP betwijfelde dat de door de firma voorgestelde studies voldoende hadden aangetoond dat de effecten van MULTAQ op de hartfrequentie en het hartritme weldadig zouden zijn voor de patiÃ«nten, aangezien ze MULTAQ niet hadden vergeleken met een bestaand geneesmiddel dat goedgekeurd is voor dezelfde aandoeningen. Volgens hun richtlijnen voor geneesmiddelen die gebruikt worden voor het corrigeren van het hartritme, zou het CHMP de resultaten moeten beoordelen van een proef waarin MULTAQ wordt vergeleken met een bestaand geneesmiddel alvorens een vergunning kan worden verleend. Het CHMP was ook bezorgd over het feit dat de bloedspiegel van MULTAQ gewijzigd kan zijn bij patiÃ«nten die bepaalde andere geneesmiddelen innemen, zoals geneesmiddelen voor het hart. Bovendien kan MULTAQ de bloedspiegel van bepaalde andere geneesmiddelen wijzigen. Het CHMP was ook bezorgd over het hogere aantal bijwerkingen bij patiÃ«nten die MULTAQ gebruikten dan bij patiÃ«nten die een placebo kregen. Daarom was het CHMP, op het tijdstip van de intrekking, van mening dat bijkomende studies vereist waren om de voordelen en de risicoâ s van het geneesmiddel grondig te beoordelen. Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag? De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag, kan men hier vinden. Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische proeven met MULTAQ? De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiÃ«nten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met MULTAQ. Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent. 2/2 Â©EMEA 2006	human medication	multaq
ANNEX VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEÃ¯MPLEMENTEERD 1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEÃ¯MPLEMENTEERD De lidstaten dienen ervoor zorg te dragen dat alle hieronder beschreven voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel, d.w.z. overeenkomt met de bijzonderheden van een recept checklist, worden geÃ¯mplementeerd: â¢ Mycamine gecontraÃ¯indiceerd is indien de patiÃ«nt een voorgeschiedenis heeft van overgevoeligheid voor micafungine of hulpstoffen. â¢ Mycamine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. â¢ Voorzichtigheid is geboden als de patiÃ«nt: - ernstige leverfunctiestoornissen heeft - chronische leverziekte heeft met preneoplastische aandoeningen (bijv. gevorderde leverfibrose, cirrose, virale hepatitis, neonatale leveraandoening of congenitale enzymdefecten) - gelijktijdige behandeling ontvangt met hepatotoxische en/of genotoxische eigenschappen - een voorgeschiedenis heeft van hemolyse, hemolytische anemie of nierfunctiestoornissen. â¢ PatiÃ«nten die sirolimus, nifedipine of itraconazol gebruiken in combinatie met Mycamine dienen gecontroleerd te worden op sirolimus, nifedipine of itraconazol toxiciteit en de dosering van sirolimus, nifedipine of itraconazol dient indien noodzakelijk te worden verlaagd. â¢ De patiÃ«nten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op leverletsel en op verslechtering van de nierfunctie. â¢ Ter beperking van het risico op adaptieve regeneratie en potentieel daaropvolgende levertumorvorming, is een vroegtijdig stoppen bij aanwezigheid van significante en persisterende stijging van ALT/AST aanbevolen. 2 European Medicines Agency EMEA/H/C/734 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MYCAMINE EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Mycamine? Mycamine is een poeder dat moet worden opgelost voor het maken van een infuus (indruppeling in een ader). Het bevat de werkzame stof micafungin. Wanneer wordt Mycamine voorgeschreven? Mycamine wordt gebruikt bij baby's, kinderen en volwassenen in de volgende situaties: â¢ voor de behandeling van invasieve candidiasis (een type schimmelinfectie dat wordt veroorzaakt door de gistachtige schimmel Candida). 'Invasief' betekent dat de schimmel zich naar weefsels en bloedvaten heeft verspreid; â¢ ter voorkoming van infectie met Candida bij patiÃ«nten die een beenmergtransplantatie ondergaan (voor de behandeling van problemen met beenmerg of bloed of van bepaalde vormen van kanker) of van wie wordt verwacht dat ze gedurende 10 dagen of langer aan neutropenie lijden (lage aantallen neutrofielen, een bepaald type witte bloedcel). Mycamine wordt ook gebruikt voor de behandeling van candidiasis in de slokdarm (oesofagus) bij patiÃ«nten ouder dan 16 jaar voor wie intraveneuze behandeling geschikt is. Omdat gebleken is dat micafungine het risico van het ontstaan van levertumoren bij ratten verhoogt, mogen artsen Mycamine alleen gebruiken wanneer andere antischimmelmiddelen niet in aanmerking komen. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Mycamine gebruikt? Behandeling met Mycamine moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van schimmelinfecties en nadat de officiÃ«le of nationale richtsnoeren voor het juiste gebruik van antischimmelmiddelen in acht zijn genomen. Mycamine wordt eenmaal daags toegediend in de vorm van een infuus van ongeveer een uur. De dosis hangt af van waarvoor het middel wordt gebruikt, het gewicht van de patiÃ«nt en de reactie op de behandeling. PatiÃ«nten die voor invasieve candidiasis worden behandeld, moeten Mycamine gedurende ten minste twee weken toegediend krijgen en vervolgens nog een week nadat de verschijnselen zijn verdwenen en er geen aanwijzingen meer zijn voor de aanwezigheid van de schimmel in het bloed. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Aan patiÃ«nten die worden behandeld voor candidiasis van de slokdarm, moet de toediening van Mycamine ten minste nog Ã©Ã©n week nadat de verschijnselen zijn verdwenen worden voortgezet. Wanneer Mycamine wordt gebruikt ter voorkoming van Candida-infectie, moet de behandeling nog Ã©Ã©n week worden voortgezet nadat het aantal witte bloedcellen weer is hersteld. Hoe werkt Mycamine? De werkzame stof in Mycamine, micafungine, is een antischimmelmiddel dat behoort tot de groep van de 'echinocandinen'. Het middel verstoort de vorming van een bestanddeel van de schimmelcelwand, 1,3-Î² -D-glucan, dat de schimmel nodig heeft om te blijven leven en te groeien. Schimmelcellen die met Mycamine zijn behandeld, hebben onvolledige of gebrekkige celwanden. Hierdoor worden de cellen kwetsbaar en kunnen ze niet groeien. Het overzicht van schimmels waartegen Mycamine werkzaam is, staat vermeld in de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen. Hoe is Mycamine onderzocht? De werking van Mycamine werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. De werkzaamheid van Mycamine is beoordeeld in vier hoofdonderzoeken, waarin het middel werd vergeleken met andere antischimmelmiddelen. Er werden drie behandelingsonderzoeken uitgevoerd en Ã©Ã©n preventieonderzoek. In Ã©Ã©n onderzoek waaraan 531 volwassenen en 106 kinderen deelnamen, waaronder pasgeboren en te vroeg geboren baby's, werd Mycamine vergeleken met amfotericine B voor de behandeling van invasieve candidiasis. Voor de behandeling van candidiasis van de slokdarm werd Mycamine in Ã©Ã©n onderzoek met 518 volwassenen vergeleken met fluconazol en in een ander onderzoek met 452 volwassenen met caspofungine. De meeste patiÃ«nten in deze twee onderzoeken waren geÃ¯nfecteerd met het humaan immunodeficiÃ«ntievirus (hiv). In alle drie de onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiÃ«nten bij wie de behandeling succesvol was, zoals vastgesteld op grond van een verbetering van de verschijnselen en uitroeiing van de schimmel aan het eind van de behandeling. Voor preventie van candidiasis werd Mycamine bij 889 volwassenen en kinderen die een beenmergtransplantatie ondergingen, vergeleken met fluconazol. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiÃ«nten dat tijdens de behandeling of in de daaropvolgende vier weken geen schimmelinfectie ontwikkelde. Welke voordelen bleek Mycamine tijdens de studies te hebben? Mycamine was bij de behandeling van candidiasis even effectief als de vergelijkingsmiddelen. In het onderzoek naar invasieve candidiasis werd ongeveer 90% van de volwassenen die Mycamine of amfotericine B kregen toegediend, met succes behandeld. Soortgelijke resultaten werden bij kinderen waargenomen. In de twee onderzoeken naar candidiasis van de slokdarm werd ongeveer 90% van de patiÃ«nten met succes met Mycamine, fluconazol of caspofungine behandeld. Mycamine was werkzamer dan fluconazol wat betreft het voorkÃ³men van schimmelinfectie bij patiÃ«nten die een beenmergtransplantatie ondergaan: 80% van de patiÃ«nten (340 van de 425) die Mycamine kregen toegediend, ontwikkelde geen schimmelinfectie vergeleken met 74% van de patiÃ«nten (336 van 457) die met fluconazol werden behandeld. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Mycamine in? De meest voorkomende bijwerkingen met Mycamine (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiÃ«nten) zijn leukopenie (lage aantallen leukocyten, een type witte bloedcel), neutropenie (lage aantallen neutrofielen, een type witte bloedcel), anemie (bloedarmoede; lage aantallen rode bloedcellen), hypokaliÃ«mie (lage kaliumspiegels in het bloed), hypomagnesiÃ«mie (lage magnesiumspiegels in het bloed), hypocalciÃ«mie (lage calciumspiegels in het bloed), hoofdpijn, flebitis (aderontsteking), misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, aanwijzingen in het bloed voor leverproblemen (verhoogde spiegels van alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase of bilirubine), huiduitslag, pyrexie (koorts) en rigors (koude rillingen). 2/3 Daarnaast zijn bij kinderen veelvoorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 kinderen) trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes), tachycardie (snelle hartslag), hypertensie, (hoge bloeddruk), hypotensie (lage bloeddruk), hepatomegalie (vergrote lever), acute nierinsufficiÃ«ntie en verhoogde ureumspiegels in het bloed. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Mycamine. Mycamine mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor micafungine of enig ander bestanddeel van het middel. Omdat bij ratten die langdurig Mycamine kregen toegediend, leverbeschadiging en levertumoren zijn waargenomen, moeten patiÃ«nten tijdens behandeling met Mycamine aan de hand van bloedonderzoek op leverproblemen worden gecontroleerd. De behandeling moet worden stopgezet als de leverenzymen blijven stijgen. Mycamine mag alleen worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de risicoâ s en voordelen ervan, in het bijzonder bij patiÃ«nten met bestaande leverproblemen. Het gebruik van Mycamine wordt afgeraden bij patiÃ«nten met ernstige leverproblemen, bij wie sprake is van een lang bestaande leveraandoening of die andere geneesmiddelen gebruiken die de lever of het DNA zouden kunnen beschadigen. Waarom is Mycamine goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Mycamine groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van invasieve candidiasis en oesofageale candidiasis en voor de profylaxe van Candida-infectie bij patiÃ«nten die een allogene hemopoÃ«tische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze gedurende 10 dagen of langer aan neutropenie lijden, maar dat het geneesmiddel alleen mag worden gebruikt als andere antifungale middelen niet in aanmerking komen. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Mycamine. Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Mycamine te waarborgen? De firma die Mycamine produceert, garandeert dat alle voorschrijvend artsen in alle lidstaten een checklist ontvangen voordat het geneesmiddel op de markt wordt gebracht. Deze checklist herinnert hen eraan hoe het geneesmiddel veilig gebruikt moet worden. Overige informatie over Mycamine: De Europese Commissie heeft op 25 april 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Mycamine verleend aan de firma Astellas Pharma GmbH. Klik hier voor het volledige EPAR voor Mycamine. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2008. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (Concentratie) Verpakkings- grootte EU/1/08/448/001 Mycamine 50 mg Poeder voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml 1 injectieflacon EU/1/08/448/002 Mycamine 100 mg Poeder voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml 1 injectieflacon 1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mycamine 50 mg poeder voor oplossing voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere injectieflacon bevat 50 mg micafungine (in natriumvorm). Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg micafungine (in natriumvorm). Hulpstoffen: Elke 50 mg injectieflacon bevat 200 mg lactose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor infusie. Wit compact poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Mycamine is geÃ¯ndiceerd voor: Volwassenen, adolescenten â¥ 16 jaar en ouderen: â Behandeling van invasieve candidiasis. â Behandeling van oesofageale candidiasis bij patiÃ«nten voor wie intraveneuze therapie geschikt is. â Profylaxe van Candida-infectie bij patiÃ«nten die allogene hemopoÃ«tische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze aan neutropenie lijden (absolute neutrofielentelling < 500 cellen / Âµl) gedurende 10 dagen of langer. Kinderen (inclusief neonaten) en adolescenten < 16 jaar: â Behandeling van invasieve candidiasis. â Profylaxe van Candida-infectie bij patiÃ«nten die allogene hemopoÃ«tische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze aan neutropenie lijden (absolute neutrofielentelling < 500 cellen / Âµl) gedurende 10 dagen of langer. Bij de beslissing Mycamine te gebruiken dient rekening gehouden te worden met het potentiÃ«le risico voor de ontwikkeling van levertumoren (zie rubriek 4.4). Mycamine dient daarom uitsluitend te worden gebruikt als andere antifungale middelen niet in aanmerking komen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De officiÃ«le/nationale richtlijnen voor het juiste gebruik van antifungale middelen dienen in acht te worden genomen. Behandeling met Mycamine dient te worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van schimmelinfecties. Voorafgaand aan de behandeling moeten monsters voor schimmelkweken worden afgenomen en moeten andere relevante (ook histopathologische) laboratoriumonderzoeken worden verricht teneinde de veroorzakende organismen te isoleren en te determineren. De behandeling mag worden ingesteld voordat de 2 resultaten van de kweken en van andere laboratoriumonderzoeken bekend zijn. Echter, zodra deze resultaten beschikbaar zijn, dient de antifungale behandeling dienovereenkomstig te worden aangepast. Het doseringsschema van Mycamine is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiÃ«nt volgens de ondertaande tabellen: Gebruik bij volwassenen, adolescenten â¥ 16 jaar en ouderen Indicatie Lichaamsgewicht > 40 kg Lichaamsgewicht â¤ 40 kg Behandeling van invasieve candidiasis Behandeling van oesofageale candidiasis Profylaxe van Candida-infectie 100 mg/dag * 150 mg/dag 50 mg/dag 2 mg/kg/dag * 3 mg/kg/dag 1 mg/kg/dag * Als de patiÃ«nt in onvoldoende mate reageert, b.v. indien de kweken positief blijven of de klinische toestand niet verbetert, dan mag de dosis worden verhoogd tot 200 mg/dag bij patiÃ«nten met een lichaamsgewicht > 40 kg of tot 4 mg/kg/dag bij patiÃ«nten met een lichaamsgewicht â¤ 40 kg. Behandelduur Invasieve candidiasis: De behandelduur voor een Candida-infectie moet ten minste 14 dagen zijn. De antifungale behandeling moet ten minste Ã©Ã©n week worden voortgezet nadat twee opeenvolgende negatieve bloedkweken zijn verkregen en nadat de klinische verschijnselen en symptomen van infectie zijn verdwenen. Oesofageale candidiasis: Voor de behandeling van oesofageale candidiasis moet toediening van Mycamine ten minste nog Ã©Ã©n week na verdwijning van de klinische verschijnselen en symptomen worden voortgezet. Profylaxe van Candida-infecties: Voor de profylaxe van een Candida-infectie moet toediening van Mycamine ten minste nog Ã©Ã©n week na herstel van de neutrofielen worden voortgezet. Gebruik bij kinderen (inclusief neonaten) en adolescenten < 16 jaar Indicatie Lichaamsgewicht > 40 kg Lichaamsgewicht â¤ 40 kg Behandeling van invasieve candidiasis Profylaxe van Candida-infectie 100 mg/dag * 50 mg/dag 2 mg/kg/dag * 1 mg/kg/dag * Als de patiÃ«nt in onvoldoende mate reageert, b.v. indien de kweken positief blijven of de klinische toestand niet verbetert, dan mag de dosis worden verhoogd tot 200 mg/dag bij patiÃ«nten met een lichaamsgewicht > 40 kg of tot 4 mg/kg/dag bij patiÃ«nten met een lichaamsgewicht â¤ 40 kg. Behandelduur Invasieve candidiasis: De behandelduur voor een Candida-infectie moet ten minste 14 dagen zijn. De antifungale behandeling moet ten minste Ã©Ã©n week worden voortgezet nadat twee opeenvolgende negatieve bloedkweken zijn verkregen en nadat de klinische verschijnselen en symptomen van infectie zijn verdwenen. Profylaxe van Candida-infecties: Voor de profylaxe van een Candida-infectie moet toediening van Mycamine ten minste nog Ã©Ã©n week na herstel van de neutrofielen worden voortgezet. Er is slechts beperkte ervaring met gebruik van Mycamine bij kinderen jonger dan 2 jaar. Geslacht/ras Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk op basis van geslacht of ras (zie rubriek 5.2). Gebruik bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er zijn nog geen data beschikbaar met betrekking tot het gebruik van Mycamine bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Het gebruik van Mycamine bij deze patiÃ«nten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). 3 Gebruik bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Na reconstitutie en verdunning dient de oplossing via intraveneus infuus in ongeveer 1 uur te worden toegediend. Snellere infusen kunnen aanleiding zijn voor frequentere histamine-gemedieerde reacties. Voor instructies voor reconstitutie zie rubriek 6.6. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hepatische effecten: De ontwikkeling van foci van veranderde hepatocyten (FAH) en hepatocellulaire tumoren werd bij ratten waargenomen na een behandelperiode van 3 maanden of langer. De veronderstelde drempelwaarde voor tumorontwikkeling bij ratten ligt ongeveer in het bereik van de klinische blootstelling. De relevantie van deze bevinding voor het therapeutische gebruik bij patiÃ«nten kan niet worden uitgesloten. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met micafungine. Om het risico op adaptieve regeneratie en mogelijk daaropvolgende levertumorvorming te minimaliseren, wordt vroegtijdig staken aanbevolen indien significante en persisterende verhoging van ALT/AST optreedt. De micafungine behandeling dient uitgevoerd te worden na een zorgvuldige bepaling van de risicoâ s en voordelen, met name bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen of chronische leverziekten die preneoplastische aandoeningen vertegenwoordigen, zoals gevorderde leverfibrose, cirrose, virale hepatitis, neonatale leverziekte of congenitale enzymdefecten, of bij het tegelijkertijd ondergaan van een behandeling met hepatotoxische en/of genotoxische eigenschappen. Micafunginetherapie werd geassocieerd met significante leverfunctiestoornissen (stijging ALT/AST of totaal bilirubine > 3 maal ULN bij zowel gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten. Bij sommige patiÃ«nten werden ernstiger gevallen van hepatische dysfunctie, hepatitis of leverfalen, waaronder met dodelijke afloop, gemeld. Kinderen < 1 jaar zijn mogelijk meer vatbaar voor leverletsel (zie rubriek 4.8). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van micafungine bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Tijdens de toediening van micafungine kunnen er anafylactoÃ¯de reacties optreden, met inbegrip van shock. Bij het optreden van dergelijke reacties moet infusie van micafungine worden stopgezet en moet de juiste behandeling worden ingesteld. In zeldzame gevallen is er hemolyse gerapporteerd, met inbegrip van acute intravasculaire hemolyse of hemolytische anemie, bij patiÃ«nten die met micafungine waren behandeld. PatiÃ«nten bij wie klinisch of in het laboratorium bewijzen worden aangetroffen voor hemolyse tijdens de behandeling met micafungine dienen nauwlettend te worden gevolgd om na te gaan of er geen verslechtering van deze aandoeningen optreedt. Tevens dient een risico/baten-analyse van voortzetting van de micafunginetherapie plaats te vinden. Micafungine kan nierproblemen, nierfalen en afwijkende nierfunctietests veroorzaken. De patiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op verslechtering van de nierfunctie. De incidentie van sommige bijwerkingen was hoger bij kinderen dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8). Dit geneesmiddel voor intraveneus gebruik bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame galactose intolerantie, Lapp lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 4 Micafungine bezit een gering vermogen tot interactie met geneesmiddelen die via CYP3A-gemedieerde routes worden gemetaboliseerd. Geneesmiddeleninteractiestudies naar mogelijke interacties tussen micafungine en mycofenolaatmofetil, ciclosporine, tacrolimus, prednisolon, sirolimus, nifedipine, fluconazol, ritonavir, rifampicine, itraconazol, voriconazol en amfotericine B werden uitgevoerd bij gezonde personen. Deze studies leverden geen bewijzen op voor veranderingen in de farmacokinetiek van micafungine. Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen is geen dosisaanpassing van micafungine noodzakelijk. De blootstelling (oppervlakte onder de curve (AUC)) van itraconazol, sirolimus en nifedipine was enigszins verhoogd in aanwezigheid van micafungine (respectievelijk 22%, 21% en 18%). PatiÃ«nten die sirolimus, nifedipine of itraconazol in combinatie met Mycamine ontvangen, dienen te worden gecontroleerd op toxiciteit van sirolimus, nifedipine of itraconazol. Indien noodzakelijk moet de dosering van sirolimus, nifedipine of itraconazol worden verlaagd. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen gegevens met betrekking tot het gebruik van micafungine bij zwangere vrouwen. In dierstudies passeerde micafungine de placentabarriÃ¨re en bleek reproductietoxisch (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico bij de mens is niet bekend. Mycamine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Het is niet bekend of micafungine ook in humane moedermelk wordt uitgescheiden. In dierstudies is uitscheiding van micafungine in de moedermelk aangetoond. Besloten moet worden wel/niet door te gaan met borstvoeding of wel/niet door te gaan met de Mycaminetherapie, waarbij de gunstige effecten van borstvoeding voor het kind en de voordelen van Mycaminetherapie voor de moeder tegen elkaar worden afgewogen. In dierstudies werd testiculaire toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Micafungine kan mogelijk de vruchtbaarheid bij mannen aantasten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er kunnen echter bijwerkingen optreden die de rijvaardigheid en de vaardigheid machines te gebruiken kunnen beÃ¯nvloeden (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen Het veiligheidsprofiel van micafungine is gebaseerd op 3028 patiÃ«nten die tijdens klinische studies met micafungine zijn behandeld: 2002 patiÃ«nten met Candida-infecties (met inbegrip van candidemie, invasieve candidiasis en oesofageale candidiasis), 375 met invasieve aspergillose (hoofdzakelijk refractaire infecties) en 651 wegens profylaxe van systemische schimmelinfecties. De met micafungine behandelde patiÃ«nten uit de klinische studies vertegenwoordigen een ernstig zieke patiÃ«ntenpopulatie die meerdere geneesmiddelen moet gebruiken, met inbegrip van antineoplastische chemotherapie, krachtige systemische immunosuppressiva en breedspectrumantibiotica. Deze patiÃ«nten leden aan tal van complexe onderliggende aandoeningen, zoals hematologische maligniteiten en HIV- infecties, of waren orgaanontvanger en/of werden op de intensive care behandeld. PatiÃ«nten die een hemopoÃ«tische stamceltransplantatie (HSCT) ondergingen en voor wie een hoog risico van schimmelinfectie bestond, werden profylactisch behandeld met micafungine. In totaal ondervond 32,2% van de patiÃ«nten bijwerkingen. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid (2,8%), verhoogd bloedalkalinefosfatase (2,7%), flebitis (2,5%, hoofdzakelijk bij HIV- patiÃ«nten met een perifere lijn), braken (2,5%) en verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT; 2,3%). Analyse van de veiligheidsdata op geslacht of ras liet geen klinisch significante verschillen zien. 5 De volgende tabel bevat een overzicht van de bijwerkingen, gerangschikt volgens systeem/orgaanklasse en MedDRA voorkeursterm. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeemorgaanklasse Vaak Soms Zelden Niet bekend â¥ 1/100 tot < 1/10 â¥ 1/1000 tot < 1/100 â¥ 1/10000 tot < 1/1000 (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen leukopenie, neutropenie, anemie pancytopenie, trombocytopenie, eosinofilie, hypoalbuminemie hemolytische anemie, hemo- lyse (zie rubriek 4.4) Immuunsysteem- aandoeningen anafylactische/anafy- lactoÃ¯de reactie (zie rubriek 4.4), overgevoeligheid Endocriene aandoeningen hyperhidrose Voedings-en stofwisselings-stoornissen hypokaliÃ«mie, hypomagnesiÃ«mie, hypocalciÃ«mie hyponatriÃ«mie, hyperkaliÃ«mie, hypofosfatemie, anorexia Psychische stoornissen slapeloosheid, angst, verwardheid Zenuwstelsel- aandoeningen Hartaandoeningen hoofdpijn slaperigheid, tremor, duizeligheid, dysgeusie tachycardie, palpitaties, bradycardie Bloedvataandoeningen flebitis hypotensie, hypertensie, blozen shock Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen dyspneu Maagdarmstelsel- aandoeningen misselijkheid, braken, diarree, buikpijn dyspepsie, obstipatie Lever- en galaandoeningen verhoogd bloedalkaline- fosfatase, verhoogd aspartaataminotrans- ferase, verhoogd alanineamino- transferase, verhoogd bilirubine in het leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.4), verhoogd gammaglutamyl- transferase, geelzucht, cholestase, hepatomegalie, hepatitis hepatocellulaire schade inclusief leverceldood (zie rubriek 4.4) bloed (inclusief hyperbilirubinemie), afwijkende leverfunctietest 6 Huid- en onderhuid- aandoeningen uitslag urticaria, pruritus, erytheem Nier- en urineweg- aandoeningen bloedcreatinine verhoogd, bloedureum verhoogd, verergerde nierinsufficiÃ«ntie nierfunctie- stoornissen (zie rubriek 4.4), acuut nierfalen Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen pyrexie, koude rillingen trombose op injectieplaats, infuusplaats ontsteking, injectieplaats pijn, perifeer oedeem Onderzoeken bloed lactaat hydrogenase verhoogd Mogelijke allergiesymptomen Symptomen als huiduitslag en rigor zijn gerapporteerd in klinische onderzoeken. Het merendeel van deze symptomen had een lichte tot matige intensiteit en beperkte de behandeling niet. Ernstige reacties (bijvoorbeeld een anafylactoÃ¯de reactie 0,2%, 6/3028) werden soms gerapporteerd tijdens behandeling met micafungine, en uitsluitend bij patiÃ«nten met ernstige onderliggende aandoeningen (bijvoorbeeld AIDS in een vergevorderd stadium, maligniteiten) die uitgebreide co-medicatie behoeven. Leverbijwerkingen De totale incidentie van leverbijwerkingen bij patiÃ«nten die met micafungine werden behandeld in klinische studies bedroeg 8,6% (260/3028). Het merendeel van de leverbijwerkingen was van lichte of matig-ernstige aard. De meest voorkomende reacties waren een verhoging van AP (2,7%), ASAT (2,3%), ALAT (2,0%), bloedbilirubine (1,6%) en een afwijkende leverfunctietest (1,5%). Enkele patiÃ«nten (1,1%; 0,4% ernstig) staakten de behandeling in verband met hepatische bijwerkingen. Soms werden gevallen van ernstige leverdisfunctie waargenomen (zie rubriek 4.4). Reacties op de toedieningsplaats Geen van de bijwerkingen op de toedieningsplaats beperkte de behandeling. Kinderen De incidentie van enkele bijwerkingen (zie de tabel hieronder) was hoger bij kinderen dan bij volwassen patiÃ«nten. Daarnaast toonden kinderen < 1 jaar ongeveer 2 keer zo vaak een verhoogde ALT, AST en AP dan oudere kinderen (zie rubriek 4.4). De meest waarschijnlijke reden voor deze verschillen zijn andere onderliggende aandoeningen tussen volwassenen en oudere kinderen in klinische studies. Bij aanvang van de studie was het percentage kinderen met neutropenie enkele malen hoger dan het percentage bij volwassenen (resp. 40,2% en 7,3% voor kinderen en volwassenen) alsmede allogene HSCT (resp. 29,4% en 13,4%) en hematologische maligniteit (resp. 29,1% en 8,7%). Bloed-en lymfestelselaandoeningen vaak thrombocytopenie Hartaandoeningen vaak tachycardie Bloedvataandoeningen vaak hypertensie, hypotensie Lever- en galaandoeningen vaak hyperbilirubinemie, hepatomegalie 7 Nier- en urinewegaandoeningen vaak acuut nierfalen, verhoogd bloedureum 4.9 Overdosering Herhaalde dagelijkse doses tot 8 mg/kg (maximale totale dosis 896 mg) bij volwassen patiÃ«nten zijn in klinische trials aan patiÃ«nten toegediend zonder dat melding werd gemaakt van een dosisbeperkende toxiciteit. Bij een pasgeborene werd in Ã©Ã©n geval een onjuiste dosering van 7,8 mg/kg/dag gedurende 7 dagen gerapporteerd. Er werden evenwel geen met de hoge dosis samenhangende bijwerkingen waargenomen. Er is geen ervaring met overdosering van micafungine. In het geval van overdosering dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen en symptomatische behandeling te worden ingezet. Micafungine heeft een sterke eiwitbinding en laat zich niet via de dialyse uitscheiden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige antimycotica voor systemisch gebruik., ATC-code: J02AX05 Werkingsmechanisme Micafungine heeft een non-competitieve remmende werking op de synthese van 1,3-Î² -D-glucan, een essentiÃ«le component van de schimmelcelwand. 1,3-Î²-D-glucan komt niet voor in zoogdiercellen. Micafungine toont fungicidale activiteit tegen de meeste Candida-soorten en heeft een sterk remmende werking op actief groeiende schimmeldraden van Aspergillus-soorten. PK/PD relatie Een aanvullende of synergistische farmacodynamische interactie tussen micafungine en amfotericine B werd waargenomen in een muismodel van pulmonale aspergillose (immunosuppressie met hydrocortison, intranasale infectie met Aspergillus fumigatus). Resistentiemechanism(en) Zoals voor alle antimicrobiÃ«le middelen zijn gevallen van verminderde gevoeligheid en resistentie gemeld, en kruisresistentie met andere echinocandines kan niet worden uitgesloten. Verminderde gevoeligheid voor echinocandines werd geassocieerd met mutaties in de Fks1 gencodering voor een belangrijke subeenheid van glucansynthase. Breekpunten Gevoeligheidstesten werden in aangepaste vorm uitgevoerd overeenkomstig de CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) - methoden, respectievelijk M27-A2 (Candida-soorten) en M38-A (Aspergillus-soorten). Er zijn nog geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidstesten ontwikkeld voor 1,3-Î² -D-glucansyntheseremmers. Er zal dan ook niet altijd een correlatie bestaan tussen de resultaten van de gevoeligheidstesten en de klinische resultaten. Hoewel er geen MIC breekpunten voor echinocandines zijn vastgesteld, vertegenwoordigt een MIC van â¤ 2 mg/l > 99% van alle klinische isolaten van Candida spp. zonder bisectie van een soortengroep. Deze concentratie wordt gemakkelijk behouden tijdens het doseringsinterval. Infecties door Candida spp. in dit MIC bereik reageren naar alle waarschijnlijkheid op de therapie. De prevalentie van resistentie kan geografisch en in tijd variÃ«ren voor geselecteerde soorten en locale informatie over resistentie is gewenst, met name wanneer men ernstige infecties behandelt. De informatie is slechts een leidraad voor de waarschijnlijkheid dat een micro-organisme gevoelig zal zijn voor micafungine of niet. Waar van toepassing wordt de informatie betreffende het Europese bereik van verworven resistentie voor het individuele micro-organisme tussen haakjes aangegeven. 8 Vaak gevoelige soorten [MIC bereik in Europa, mg/l] Candida albicans [0,007-0,25] Candida glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] Candida spp. [0,015-0,5] (incl. C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea and C. zeylanoides) Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus versicolor De myceliale vorm van dimorfische fungi (bijv. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis) Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem kan zijn Geen Inherent resistente organismen Cryptococcus spp. Pseudallescheria spp. Scedosporium spp. Fusarium spp. Trichosporon spp. Zygomycetes spp. Informatie uit klinische studies Candidemie en invasieve candidiasis: Micafungine (100 mg/ dag of 2 mg/ kg/ dag) was even werkzaam als en werd beter verdragen dan liposomaal amfotericine B (3 mg/ kg) als eerstelijnsbehandeling van candidemie en invasieve candidiasis in een gerandomiseerd, dubbelblind, multinationaal non-inferiority onderzoek. Micafungine en liposomaal amfotericine B werden gegeven voor een mediane duur van 15 dagen (bereik 4 tot 42 dagen bij volwassenen, 12 tot 42 dagen bij kinderen). Non-inferiority werd bewezen voor volwassen patiÃ«nten, en gelijksoortige bevindingen werden aangetoond voor de pediatrische subpopulaties (inclusief neonaten en prematuren). De bevindingen betreffende de werkzaamheid bleken consistent en waren niet afhankelijk van het type Candida-infectie of de primaire infectielocatie, noch van de neutropenische status (zie tabel). Micafungine liet een geringere gemiddelde sterkste daling van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) tijdens de behandeling zien (p < 0,001) alsmede een lagere incidentie van infuusgerelateerde reacties (p=0,001) in vergelijking tot liposomaal amfotericine B. Algeheel behandelsucces in de per-protocol set van de invasieve candidiasis studie Volwassen patiÃ«nten Micafungine N n (%) Liposomaal amfotericine B N n (%) % Verschil [95% CI] Algeheel behandelsucces 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] â Algeheel behandelsucces volgens neutropenische status Neutropenie bij aanvang 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] â¡ 9 Geen neutropenie bij aanvang 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Kinderen Behandelsucces (totaalbeeld) < 2 jaar oud Premature zuigelingen Neonaten (0 dagen tot < 4 weken) 48 26 10 7 35 (72,9) 21 (80,8) 7 (70,0) 7(100) 50 31 9 5 38 (76,0) 24 (77,4) 6 (66,7) 4 (80) -2,7 [-17,3, 11,9] Â§ 2-15 jaar oud 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Volwassenen en kinderen gecombineerd, algeheel behandelsucces per Candida specie Candida albicans Non â albicans soortenÂ¶(totaal) C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. kruset 102 151 59 48 23 9 91(89,2) 133 (88,1) 54 (91,5) 41 (85,4) 19 (82,6) 8 (88,9) 98 140 51 44 17 7 89 (90,8) 123 (87,9) 49 (96,1) 35 (79,5) 14 (82,4) 6 (85,7) â Micafungine-percentage minus het liposomaal amfotericine B-percentage, met tweezijdige 95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in totaal succespercentage op basis van een normale benadering van grote steekproeven. â¡ Gecorrigeerd voor neutropenische status; primair eindpunt. Â§ De pediatrische populatie is niet groot genoeg om op non-inferiority te testen. Â¶ Klinische werkzaamheid werd eveneens waargenomen (< 5 patiÃ«nten) in de volgende Candida soorten: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua en C. dubliniensis. Oesofageale candidiasis: 518 patiÃ«nten ontvingen ten minste Ã©Ã©n dosis van het experimentele middel in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek ter vergelijking van micafungine met fluconazol bij de behandeling van oesofageale candidiasis. De gemiddelde behandelduur (mediaan) bedroeg 14 dagen voor beide onderzoeksgroepen, en de gemiddelde dagdosis (mediaan) was 150 mg voor micafungine (N=260) en 200 mg voor fluconazol (N=258). Een endoscopische graad van 0 (endoscopische genezing) aan het einde van de behandeling werd waargenomen bij resp. 87,7% (228/ 260) en 88,0% (227/ 258) van de patiÃ«nten in de micafungine en fluconazolgroepen (95% betrouwbaarheidsinterval voor verschil [-5,9%, 5,3%]. De ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval lag hoger dan de vooraf gedefinieerde non-inferiority marge van -10%, hetgeen aantoont dat micafungine niet inferieur is aan fluconazol bij de behandeling van oesofageale candidiasis. De aard en incidentie van de bijwerkingen waren vergelijkbaar voor de behandelgroepen. Profylaxe: Micafungine was effectiever dan fluconazol als preventie van invasieve schimmelinfecties in een populatie van patiÃ«nten met een hoog risico op ontwikkeling van een systemische schimmelinfectie (die een hemopoÃ«tische stamceltransplantatie [HSCT] ondergingen in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentre onderzoek). Een geslaagde behandeling werd gedefinieerd als de afwezigheid van een aangetoonde, waarschijnlijke of vermoede systemische schimmelinfectie tot aan het einde van de behandelperiode, en de afwezigheid van een aangetoonde of waarschijnlijke systemische schimmelinfectie tot aan het einde van de onderzoeksperiode. De meeste patiÃ«nten (97%, N=882) hadden neutropenie bij aanvang (< 200 cellen/ Âµl). Neutropenie persisteerde gemiddeld 13 dagen. Er was een vaste dagelijkse dosis van 50 mg (1,0 mg/ kg) voor micafungine en 400 mg (8 mg/ kg) voor fluconazol. De gemiddelde behandelduur was 19 dagen voor micafungine en 18 dagen voor fluconazol in de volwassen populatie (N= 798) en 23 dagen voor beide behandelarmen in de pediatrische populatie (N= 84). Het behandelsucces was statistisch significant hoger voor micafungine dan voor fluconazol (1,6% versus 2,4% doorbraak infecties). Doorbraak Aspergillus infecties werden waargenomen in 1 versus 7 patiÃ«nten en bewezen of waarschijnlijke doorbraak Candida infecties werden waargenomen in respectievelijk 4 versus 2 patiÃ«nten in de micafungine- en fluconazolgroepen. Andere doorbraak infecties werden veroorzaakt door Fusarium (resp. 1 en 2 patiÃ«nten) en Zygomycetes (resp. 1 en 0 patiÃ«nten). De aard en incidentie van de bijwerkingen waren vergelijkbaar voor de behandelgroepen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen 10 Absorptie Micafungine is een geneesmiddel voor intraveneuze toediening. De farmacokinetiek is lineair voor het dagelijkse dosisbereik van 12,5-200 mg en 3-8 mg/ kg. Er is geen bewijs voor systemische accumulatie bij herhaalde toediening. Meestal wordt de steady state binnen 4 Ã 5 dagen bereikt. Distributie Na intraveneuze toediening laten de micafungineconcentraties een biexponentiÃ«le afname zien. Het geneesmiddel wordt snel over de weefsels verdeeld. In de systemische circulatie bindt micafungine zich sterk aan plasma-eiwit (> 99%), hoofdzakelijk albumine. De albuminebinding is niet afhankelijk van de micafungine-concentratie (10â 100 Âµg/ ml). Het verdelingsvolume tijdens de steady state (Vss) bedroeg circa 18-19 liter. Metabolisme Onveranderd micafungine is de belangrijkste circulerende stof in de systemische circulatie. Het is aangetoond dat micafungine wordt afgebroken tot een reeks verbindingen; van deze verbindingen zijn M-1 (catecholvorm), M-2 (methoxyvorm van M1) en M-5 (hydroxylatie in de zijketen) van micafungine in de systemische circulatie aangetroffen. De blootstelling aan deze metabolieten is gering en de metabolieten leveren geen bijdrage aan de totale werkzaamheid van micafungine. Hoewel micafungine in vitro een substraat voor CYP3A is, vormt hydroxylatie door CYP3A in vivo geen belangrijke route voor de afbraak van micafungine. Eliminatie en uitscheiding De gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt circa 10-17 uur. Deze blijft constant voor doses tot en met 8 mg/ kg en na eenmalige en herhaalde toediening. De totale klaring was 0,15-0,3 ml/ min/ kg bij gezonde personen en volwassen patiÃ«nten, en is niet dosisafhankelijk na eenmalige of herhaalde toediening. Na toediening van Ã©Ã©n intraveneuze dosis 14C-micafungine (25 mg) aan gezonde vrijwilligers werd over 28 dagen 11,6% van de radioactiviteit uitgescheiden via de urine en 71,0% met de feces. Deze data duiden erop dat de eliminatie van micafungine hoofdzakelijk extrarenaal plaatsvindt. In plasma werden de metabolieten M-1 en M-2 uitsluitend in sporenconcentraties aangetroffen, terwijl de in hogere concentraties voorkomende metaboliet M-5 in totaal 6,5% van het totale volume van de oorspronkelijke stof vertegenwoordigde. Bijzondere populaties Kinderen: bij kinderen waren de AUC-waarden dosisproportioneel voor het dosisbereik van 0,5-4 mg/ kg. De klaring werd beÃ¯nvloed door leeftijd. De gemiddelde klaringswaarden bij jongere kinderen (2-11 jaar) waren circa 1,3 zo groot als bij oudere kinderen (12-17 jaar). Oudere kinderen hadden ongeveer dezelfde gemiddelde klaringswaarden als volwassen patiÃ«nten. De gemiddelde klaring bij premature zuigelingen (zwangerschapsduur circa 26 weken) is ongeveer 5 keer zo groot als bij volwassenen. Ouderen: bij een eenmalige, 1 uur durende infusie van 50 mg was de farmacokinetiek van micafungine bij ouderen (leeftijdsgroep 66-78 jaar) ongeveer hetzelfde als van jonge (20-24 jaar) personen. Bij oudere patiÃ«nten is geen dosisaanpassing noodzakelijk. PatiÃ«nten met leverfunctiestoornis: In een studie van patiÃ«nten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7-9), (n=8) verschilde de farmacokinetiek van micafungine niet significant van die bij gezonde personen (n=8). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is daarom geen dosisaanpassing noodzakelijk. De farmacokinetiek van micafungine is niet onderzocht bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornis: een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/ min) had geen significante invloed op de farmacokinetiek van micafungine. Voor patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Geslacht/ ras: geslacht en ras (blank, zwart, Aziatisch) had geen significante invloed op de farmacokinetische parameters van micafungine. Er is geen dosisaanpassing van micafungine noodzakelijk op basis van geslacht of ras. 11 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De ontwikkeling van foci van veranderde hepatocyten (FAH) en hepatocellulaire tumoren in ratten was afhankelijk van zowel de dosis als de duur van de micafungine behandeling. FAH die gedocumenteerd werden na een behandeling van 13 weken of langer persisteerden na een 13-weekse onthoudingsperiode en ontwikkelden in hepatocellulaire tumoren na een behandelingsvrije periode die zo lang duurde als de levensduur van ratten. Er werden geen standaard carcinogeniteitstudies verricht maar de ontwikkeling van FAH werd bepaald in vrouwelijke ratten na tot 18 en 20 maanden na staken van een resp. 3- en 6 maanden durende behandeling. In beide studies werd verhoogde incidentie/ aantallen hepatocellulaiure tumoren waargenomen na de 18 en 20 maanden vrije periode in de hoge doseringsgroep van 32 mg/ kg/ dag alsmede in de lagere doseringsgroep (hoewel niet statistisch significant). De plasma blootstelling op de aangenomen drempelwaarde voor tumorontwikkeling bij ratten (d. w. z. de dosis waar geen FAH en levertumoren werden gedetecteerd) lag in hetzelfde bereik als de klinische blootstelling. De relevantie van de hepatocarcinogene potentie van micafungine voor therapeutisch gebruik bij de mens is niet bekend. De toxicologie van micafungine na herhaalde intraveneuze dosering bij ratten en/ of honden toonde ongunstige reacties in de lever, urinewegen, rode bloedcellen en mannelijke voortplantingsorganen. De blootstellingsniveaus waar deze effecten niet optraden (NOAEL) lagen in hetzelfde bereik als de klinische blootstellingsniveaus of lager. Het voorkomen van deze bijwerkingen kan in de klinische praktijk van micafungine niet worden uitgesloten. Bij farmacologische standaard-veiligheidstesten werden micafungine-effecten op het hartvaatstelsel en de histamineafgifte zichtbaar en bleken afhankelijk te zijn van de tijdsduur boven de grenswaarde. Verlenging van de toedieningstijd, welke de plasmapiekconcentratie verlaagde, leek deze effecten te beperken. Bij herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten bestonden de verschijnselen van hepatotoxiciteit uit verhoogde leverenzymen en degeneratieve veranderingen van levercellen die vergezeld gingen van verschijnselen van compensatoire regeneratie. Bij de hond bestonden de levereffecten uit gewichtstoename en centrilobulaire hypertrofie. Er werden geen degeneratieve veranderingen van hepatocyten waargenomen. Bij ratten werd vacuolaire degeneratie van het nierbekkenepitheel gezien, alsmede vacuolaire degeneratie en verdikking (hyperplasie) van het blaasepitheel in 26-weekse herhalingsstudies. In een tweede 26-weekse studie trad hyperplasie van overgangscellen in de urinewegen veel minder vaak op. Deze bevindingen toonden reversibiliteit over een follow-up periode van 18 maanden. De duur van micafungine dosering in deze onderzoeken bij ratten (6 maanden) overstijgt de gebruikelijke duur van micafungine dosering bij patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). Micafungine hemolyseerde konijnenbloed in vitro. Bij ratten werden verschijnselen van hemolytische anemie waargenomen na herhaalde bolusinjecties micafungine. In herhaalde doses studies bij honden, werd geen hemolytische anemie waargenomen. In reproductie- en ontwikkelingsstudies naar toxiciteit werd een verlaagd geboortegewicht van de pups gezien. Bij konijnen trad Ã©Ã©n spontane abortus op bij een dosis van 32 mg/ kg/ dag. Bij mannetjesratten die 9 weken lang intraveneus waren behandeld werd vacuolaire degeneratie van epitheelcellen van de ductus epididymis gezien, een hoger bijbalgewicht en een afname van het aantal zaadcellen (met 15%), echter in studies van 13 en 26 weken traden deze veranderingen niet op. Bij volwassen honden werden atrofie van de tubuli seminiferi met vacuolatie van het epitheel van de tubuli seminiferi en verminderd sperma in de epididymides waargenomen na langdurige behandeling (39 weken), maar niet na 13 weken behandeling. Bij jonge honden induceerde een behandeling van 39 weken geen laesies in de testis en epididymides op dosisafhankelijke wijze aan het einde van de behandeling, maar na een behandelvrije periode van 13 weken werd een dosisafhankelijke stijging van dergelijke laesies opgemerkt bij de behandelde recovery groepen. In een studie naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij de rat werden geen stoornissen van vrouwelijke of mannelijke vruchtbaarheid waargenomen. 12 Na beoordeling in een standaardreeks van in vitro- en in vivo-testen, inclusief een in vitro onderzoek naar UDS (Unscheduled DNA Synthesis) met rathepatocyten bleek micafungine geen mutagene of clastogene effecten te hebben. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat Watervrij citroenzuur (voor bijstelling pH) Natriumhydroxide (voor bijstelling pH) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden of gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3 Houdbaarheid Ongeopende injectieflacon: 3 jaar. Gereconstitueerd concentraat in injectieflacon: De chemische en fysische gebruiksstabiliteit is aangetoond voor maximaal 48 uur bij 25Â°C na reconstituering van het middel met een 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie, of met een 50 mg/ ml (5%) glucoseoplossing voor infusie. Verdunde oplossing voor infusie: De chemische en fysische gebruiksstabiliteit is aangetoond voor maximaal 96 uur bij 25Â°C, beschermd tegen licht bij verdunning met een 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie of met een 50 mg/ ml (5%) glucoseoplossing voor infusie. Mycamine bevat geen conserveringsmiddelen. Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde en verdunde oplossingen onmiddellijk te worden gebruikt. Als het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaarduur en bewaaromstandigheden tijdens de periode voorafgaand aan het gebruik. Normaal zal het middel dan niet langer dan 24 uur bij een temperatuur tussen 2 en 8Â°C worden bewaard, tenzij de reconstitutie en verdunning in gecontroleerde en gewaarborgde aseptische omstandigheden hebben plaatsgevonden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Ongeopende injectieflacons: Voor dit geneesmiddel gelden geen bijzondere eisen met betrekking tot de opslag. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon van type I glas Ã 10 ml met isobutyleenisopreen (Teflon-laminaat) rubber stop en afneembaar deksel. De injectieflacon is verpakt in UV-lichtbestendige film. Wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 13 Mycamine mag niet gemengd worden of gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen dan de hierna vermelde stoffen. Gebruik aseptische technieken bij kamertemperatuur om Mycamine als volgt te reconstitueren en te verdunnen: 1. Verwijder het plastic deksel van de injectieflacon en desinfecteer de stop met alcohol. 2. Injecteer vijf ml natriumchloride (9 mg/ ml, 0,9%) oplossing voor infusie of van glucose (50 mg/ ml, 5%) oplossing voor infusie (uit een 100 ml fles/ zak) aseptisch en geleidelijk in iedere injectieflacon, langs de zijkant van de binnenwand. Het concentraat zal enigszins schuimen, maar de gebruiker moet er alles aan doen om de schuimvorming zoveel mogelijk te beperken. Er moet een voldoende aantal injectieflacons met Mycamine worden gereconstitueerd om de vereiste dosis in mg te verkrijgen (zie onderstaande tabel). 3. Draai de injectieflacon voorzichtig rond. NIET SCHUDDEN. Het poeder zal volledig oplossen. Het concentraat moet onmiddellijk worden gebruikt. De injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Ongebruikt gereconstitueerd concentraat dient dan ook onmiddellijk te worden vernietigd. 4. De inhoud van het gereconstitueerde concentraat moet in zijn geheel uit iedere injectieflacon worden opgezogen en worden geretourneerd in de infuusfles of â zak waaruit de oplossing oorspronkelijk is gehaald. De verdunde infuusoplossing moet onmiddellijk worden gebruikt. De chemische en fysische stabiliteit van het middel tijdens de gebruiksperiode is aangetoond gedurende 96 uur bij 25Â°C, wanneer beschermd tegen licht en verdund volgens de hierboven beschreven instructies. 5. De infuusfles/ -zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de verdunde oplossing te verdelen maar mag NIET worden geschud, om schuimvorming te voorkomen. Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of is neergeslagen. 6. Ter bescherming tegen licht moet de infuusfles/ zak met de verdunde oplossing in een afsluitbare ondoorzichtige zak worden geplaatst. Bereiding van de oplossing voor infusie Dosis (mg) Te gebruiken mycamine-flacon (mg/ injectie- flacon) Volume natriumchloride (0,9%) of glucose (5%) dat toegevoegd moet worden aan injectieflacon Volume (concentratie) van gereconstitueerd poeder Standaardinfuus (aangevuld tot 100 ml) Eindconcentratie 50 100 150 200 1 x 50 1 x 100 1 x 100 + 1 x 50 2 x 100 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml circa 5 ml (10 mg/ ml) circa 5 ml (20 mg/ ml) circa 10 ml circa 10 ml 0,5 mg/ ml 1,0 mg/ ml 1,5 mg/ ml 2,0 mg/ ml Na reconstitutie en verdunning, dient de oplossing via een intraveneus infuus in ongeveer 1 uur te worden toegediend. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Astellas Pharma Europe B. V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 08/ 448/ 001 14 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 25/ 04/ 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. 15 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mycamine 100 mg poeder voor oplossing voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere injectieflacon bevat 100 mg micafungine (in natriumvorm). Na reconstitutie bevat elke ml 20 mg micafungine (in natriumvorm). Hulpstoffen: Elke 100 mg injectieflacon bevat 200 mg lactose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor infusie. Wit compact poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.2 Therapeutische indicaties Mycamine is geÃ¯ndiceerd voor: Volwassenen, adolescenten â¥ 16 jaar en ouderen: â Behandeling van invasieve candidiasis. â Behandeling van oesofageale candidiasis bij patiÃ«nten voor wie intraveneuze therapie geschikt is. â Profylaxe van Candida-infectie bij patiÃ«nten die allogene hemopoÃ«tische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze aan neutropenie lijden (absolute neutrofielentelling < 500 cellen/ Âµl) gedurende 10 dagen of langer. Kinderen (inclusief neonaten) en adolescenten < 16 jaar: â Behandeling van invasieve candidiasis. â Profylaxe van Candida-infectie bij patiÃ«nten die allogene hemopoÃ«tische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze aan neutropenie lijden (absolute neutrofielentelling < 500 cellen/ Âµl) gedurende 10 dagen of langer. Bij de beslissing Mycamine te gebruiken dient rekening gehouden te worden met het potentiÃ«le risico voor de ontwikkeling van levertumoren (zie rubriek 4.4). Mycamine dient daarom uitsluitend te worden gebruikt als andere antifungale middelen niet in aanmerking komen. 4.3 Dosering en wijze van toediening De officiÃ«le/ nationale richtlijnen voor het juiste gebruik van antifungale middelen dienen in acht te worden genomen. Behandeling met Mycamine dient te worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van schimmelinfecties. Voorafgaand aan de behandeling moeten monsters voor schimmelkweken worden afgenomen en moeten andere relevante (ook histopathologische) laboratoriumonderzoeken worden verricht teneinde de veroorzakende organismen te isoleren en te determineren. De behandeling mag worden ingesteld voordat de 16 resultaten van de kweken en van andere laboratoriumonderzoeken bekend zijn. Echter, zodra deze resultaten beschikbaar zijn, dient de antifungale behandeling dienovereenkomstig te worden aangepast. Het doseringsschema van Mycamine is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiÃ«nt volgens de ondertaande tabellen: Gebruik bij volwassenen, adolescenten â¥ 16 jaar en ouderen Indicatie Lichaamsgewicht > 40 kg Lichaamsgewicht â¤ 40 kg Behandeling van invasieve candidiasis Behandeling van oesofageale candidiasis Profylaxe van Candida-infectie 100 mg/ dag* 150 mg/ dag 50 mg/ dag 2 mg/ kg/ dag* 3 mg/ kg/ dag 1 mg/ kg/ dag Als de patiÃ«nt in onvoldoende mate reageert, b. v. indien de kweken positief blijven of de klinische toestand niet verbetert, dan mag de dosis worden verhoogd tot 200 mg/ dag bij patiÃ«nten met een lichaamsgewicht > 40 kg of tot 4 mg/ kg/ dag bij patiÃ«nten met een lichaamsgewicht â¤ 40 kg. Behandelduur Invasieve candidiasis: De behandelduur voor een Candida-infectie moet ten minste 14 dagen zijn. De antifungale behandeling moet ten minste Ã©Ã©n week worden voortgezet nadat twee opeenvolgende negatieve bloedkweken zijn verkregen en nadat de klinische verschijnselen en symptomen van infectie zijn verdwenen. Oesofageale candidiasis: Voor de behandeling van oesofageale candidiasis moet toediening van Mycamine ten minste nog Ã©Ã©n week na verdwijning van de klinische verschijnselen en symptomen worden voortgezet. Profylaxe van Candida-infecties: Voor de profylaxe van een Candida-infectie moet toediening van Mycamine ten minste nog Ã©Ã©n week na herstel van de neutrofielen worden voortgezet. Gebruik bij kinderen (inclusief neonaten) en adolescenten < 16 jaar Indicatie Lichaamsgewicht > 40 kg Lichaamsgewicht â¤ 40 kg Behandeling van invasieve candidiasis Profylaxe van Candida-infectie 100 mg/ dag 50 mg/ dag 2 mg/ kg/ dag* 1 mg/ kg/ dag *Als de patiÃ«nt in onvoldoende mate reageert, b. v. indien de kweken positief blijven of de klinische toestand niet verbetert, dan mag de dosis worden verhoogd tot 200 mg/ dag bij patiÃ«nten met een lichaamsgewicht > 40 kg of tot 4 mg/ kg/ dag bij patiÃ«nten met een lichaamsgewicht â¤ 40 kg. Behandelduur Invasieve candidiasis: De behandelduur voor een Candida-infectie moet ten minste 14 dagen zijn. De antifungale behandeling moet ten minste Ã©Ã©n week worden voortgezet nadat twee opeenvolgende negatieve bloedkweken zijn verkregen en nadat de klinische verschijnselen en symptomen van infectie zijn verdwenen. Profylaxe van Candida-infecties: Voor de profylaxe van een Candida-infectie moet toediening van Mycamine ten minste nog Ã©Ã©n week na herstel van de neutrofielen worden voortgezet. Er is slechts beperkte ervaring met gebruik van Mycamine bij kinderen jonger dan 2 jaar. Geslacht/ ras Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk op basis van geslacht of ras (zie rubriek 5.2). Gebruik bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er zijn nog geen data beschikbaar met betrekking tot het gebruik van Mycamine bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Het gebruik van Mycamine bij deze patiÃ«nten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). 17 Gebruik bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Na reconstitutie en verdunning dient de oplossing via intraveneus infuus in ongeveer 1 uur te worden toegediend. Snellere infusen kunnen aanleiding zijn voor frequentere histamine-gemedieerde reacties. Voor instructies voor reconstitutie zie rubriek 6.6. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hepatische effecten: De ontwikkeling van foci van veranderde hepatocyten (FAH) en hepatocellulaire tumoren werd bij ratten waargenomen na een behandelperiode van 3 maanden of langer. De veronderstelde drempelwaarde voor tumorontwikkeling bij ratten ligt ongeveer in het bereik van de klinische blootstelling. De relevantie van deze bevinding voor het therapeutische gebruik bij patiÃ«nten kan niet worden uitgesloten. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met micafungine. Om het risico op adaptieve regeneratie en mogelijk daaropvolgende levertumorvorming te minimaliseren, wordt vroegtijdig staken aanbevolen indien significante en persisterende verhoging van ALT/ AST optreedt. De micafungine behandeling dient uitgevoerd te worden na een zorgvuldige bepaling van de risicoâ s en voordelen, met name bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen of chronische leverziekten die preneoplastische aandoeningen vertegenwoordigen, zoals gevorderde leverfibrose, cirrose, virale hepatitis, neonatale leverziekte of congenitale enzymdefecten, of bij het tegelijkertijd ondergaan van een behandeling met hepatotoxische en/ of genotoxische eigenschappen. Micafunginetherapie werd geassocieerd met significante leverfunctiestoornissen (stijging ALT/ AST of totaal bilirubine > 3 maal ULN bij zowel gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten. Bij sommige patiÃ«nten werden ernstiger gevallen van hepatische dysfunctie, hepatitis of leverfalen, waaronder met dodelijke afloop, gemeld. Kinderen < 1 jaar zijn mogelijk meer vatbaar voor leverletsel (zie rubriek 4.8). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van micafungine bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Tijdens de toediening van micafungine kunnen er anafylactoÃ¯de reacties optreden, met inbegrip van shock. Bij het optreden van dergelijke reacties moet infusie van micafungine worden stopgezet en moet de juiste behandeling worden ingesteld. In zeldzame gevallen is er hemolyse gerapporteerd, met inbegrip van acute intravasculaire hemolyse of hemolytische anemie, bij patiÃ«nten die met micafungine waren behandeld. PatiÃ«nten bij wie klinisch of in het laboratorium bewijzen worden aangetroffen voor hemolyse tijdens de behandeling met micafungine dienen nauwlettend te worden gevolgd om na te gaan of er geen verslechtering van deze aandoeningen optreedt. Tevens dient een risico/ baten-analyse van voortzetting van de micafunginetherapie plaats te vinden. Micafungine kan nierproblemen, nierfalen en afwijkende nierfunctietests veroorzaken. De patiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op verslechtering van de nierfunctie. De incidentie van sommige bijwerkingen was hoger bij kinderen dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8). Dit geneesmiddel voor intraveneus gebruik bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame galactose intolerantie, Lapp lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 18 Micafungine bezit een gering vermogen tot interactie met geneesmiddelen die via CYP3A-gemedieerde routes worden gemetaboliseerd. Geneesmiddeleninteractiestudies naar mogelijke interacties tussen micafungine en mycofenolaatmofetil, ciclosporine, tacrolimus, prednisolon, sirolimus, nifedipine, fluconazol, ritonavir, rifampicine, itraconazol, voriconazol en amfotericine B werden uitgevoerd bij gezonde personen. Deze studies leverden geen bewijzen op voor veranderingen in de farmacokinetiek van micafungine. Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen is geen dosisaanpassing van micafungine noodzakelijk. De blootstelling (oppervlakte onder de curve (AUC)) van itraconazol, sirolimus en nifedipine was enigszins verhoogd in aanwezigheid van micafungine (respectievelijk 22%, 21% en 18%). PatiÃ«nten die sirolimus, nifedipine of itraconazol in combinatie met Mycamine ontvangen, dienen te worden gecontroleerd op toxiciteit van sirolimus, nifedipine of itraconazol. Indien noodzakelijk moet de dosering van sirolimus, nifedipine of itraconazol worden verlaagd. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen gegevens met betrekking tot het gebruik van micafungine bij zwangere vrouwen. In dierstudies passeerde micafungine de placentabarriÃ¨re en bleek reproductietoxisch (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico bij de mens is niet bekend. Mycamine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Het is niet bekend of micafungine ook in humane moedermelk wordt uitgescheiden. In dierstudies is uitscheiding van micafungine in de moedermelk aangetoond. Besloten moet worden wel/ niet door te gaan met borstvoeding of wel/ niet door te gaan met de Mycaminetherapie, waarbij de gunstige effecten van borstvoeding voor het kind en de voordelen van Mycaminetherapie voor de moeder tegen elkaar worden afgewogen. In dierstudies werd testiculaire toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Micafungine kan mogelijk de vruchtbaarheid bij mannen aantasten. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er kunnen echter bijwerkingen optreden die de rijvaardigheid en de vaardigheid machines te gebruiken kunnen beÃ¯nvloeden (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen Het veiligheidsprofiel van micafungine is gebaseerd op 3028 patiÃ«nten die tijdens klinische studies met micafungine zijn behandeld: 2002 patiÃ«nten met Candida-infecties (met inbegrip van candidemie, invasieve candidiasis en oesofageale candidiasis), 375 met invasieve aspergillose (hoofdzakelijk refractaire infecties) en 651 wegens profylaxe van systemische schimmelinfecties. De met micafungine behandelde patiÃ«nten uit de klinische studies vertegenwoordigen een ernstig zieke patiÃ«ntenpopulatie die meerdere geneesmiddelen moet gebruiken, met inbegrip van antineoplastische chemotherapie, krachtige systemische immunosuppressiva en breedspectrumantibiotica. Deze patiÃ«nten leden aan tal van complexe onderliggende aandoeningen, zoals hematologische maligniteiten en HIV- infecties, of waren orgaanontvanger en/ of werden op de intensive care behandeld. PatiÃ«nten die een hemopoÃ«tische stamceltransplantatie (HSCT) ondergingen en voor wie een hoog risico van schimmelinfectie bestond, werden profylactisch behandeld met micafungine. In totaal ondervond 32,2% van de patiÃ«nten bijwerkingen. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid (2,8%), verhoogd bloedalkalinefosfatase (2,7%), flebitis (2,5%, hoofdzakelijk bij HIV- patiÃ«nten met een perifere lijn), braken (2,5%) en verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT; 2,3%). Analyse van de veiligheidsdata op geslacht of ras liet geen klinisch significante verschillen zien. 19 De volgende tabel bevat een overzicht van de bijwerkingen, gerangschikt volgens systeem/ orgaanklasse en MedDRA voorkeursterm. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeemorgaanklasse Vaak Soms Zelden Niet bekend â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10 â¥ 1/ 1000 tot < 1/ 100 â¥ 1/ 10000 tot < 1/ 1000 (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen leukopenie, neutropenie, anemie pancytopenie, trombocytopenie, eosinofilie, hypoalbuminemie hemolytische anemie, hemo- lyse (zie rubriek 4.4) Immuunsysteem- aandoeningen anafylactische/ anafy- lactoÃ¯de reactie (zie rubriek 4.4), overgevoeligheid Endocriene aandoeningen hyperhidrose Voedings-en stofwisselings-stoornissen hypokaliÃ«mie, hypomagnesiÃ«mie, hypocalciÃ«mie hyponatriÃ«mie, hyperkaliÃ«mie, hypofosfatemie, anorexia Psychische stoornissen slapeloosheid, angst, verwardheid Zenuwstelsel- aandoeningen Hartaandoeningen hoofdpijn slaperigheid, tremor, duizeligheid, dysgeusie tachycardie, palpitaties, bradycardie Bloedvataandoeningen flebitis hypotensie, hypertensie, blozen shock Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen dyspneu Maagdarmstelsel- aandoeningen misselijkheid, braken, diarree, buikpijn dyspepsie, obstipatie Lever- en galaandoeningen verhoogd bloedalkaline- fosfatase, verhoogd aspartaataminotrans- ferase, verhoogd alanineamino- transferase, verhoogd bilirubine in het leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.4), verhoogd gammaglutamyl- transferase, geelzucht, cholestase, hepatomegalie, hepatitis hepatocellulaire schade inclusief leverceldood (zie rubriek 4.4) bloed (inclusief hyperbilirubinemie), afwijkende leverfunctietest 20 Huid- en onderhuid- aandoeningen uitslag urticaria, pruritus, erytheem Nier- en urineweg- aandoeningen bloedcreatinine verhoogd, bloedureum verhoogd, verergerde nierinsufficiÃ«ntie nierfunctie- stoornissen (zie rubriek 4.4), acuut nierfalen Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen pyrexie, koude rillingen trombose op injectieplaats, infuusplaats ontsteking, injectieplaats pijn, perifeer oedeem Onderzoeken bloed lactaat hydrogenase verhoogd Mogelijke allergiesymptomen Symptomen als huiduitslag en rigor zijn gerapporteerd in klinische onderzoeken. Het merendeel van deze symptomen had een lichte tot matige intensiteit en beperkte de behandeling niet. Ernstige reacties (bijvoorbeeld een anafylactoÃ¯de reactie 0,2%, 6/ 3028) werden soms gerapporteerd tijdens behandeling met micafungine, en uitsluitend bij patiÃ«nten met ernstige onderliggende aandoeningen (bijvoorbeeld AIDS in een vergevorderd stadium, maligniteiten) die uitgebreide co-medicatie behoeven. Leverbijwerkingen De totale incidentie van leverbijwerkingen bij patiÃ«nten die met micafungine werden behandeld in klinische studies bedroeg 8,6% (260/ 3028). Het merendeel van de leverbijwerkingen was van lichte of matig-ernstige aard. De meest voorkomende reacties waren een verhoging van AP (2,7%), ASAT (2,3%), ALAT (2,0%), bloedbilirubine (1,6%) en een afwijkende leverfunctietest (1,5%). Enkele patiÃ«nten (1,1%; 0,4% ernstig) staakten de behandeling in verband met hepatische bijwerkingen. Soms werden gevallen van ernstige leverdisfunctie waargenomen (zie rubriek 4.4). Reacties op de toedieningsplaats Geen van de bijwerkingen op de toedieningsplaats beperkte de behandeling. Kinderen De incidentie van enkele bijwerkingen (zie de tabel hieronder) was hoger bij kinderen dan bij volwassen patiÃ«nten. Daarnaast toonden kinderen < 1 jaar ongeveer 2 keer zo vaak een verhoogde ALT, AST en AP dan oudere kinderen (zie rubriek 4.4). De meest waarschijnlijke reden voor deze verschillen zijn andere onderliggende aandoeningen tussen volwassenen en oudere kinderen in klinische studies. Bij aanvang van de studie was het percentage kinderen met neutropenie enkele malen hoger dan het percentage bij volwassenen (resp. 40,2% en 7,3% voor kinderen en volwassenen) alsmede allogene HSCT (resp. 29,4% en 13,4%) en hematologische maligniteit (resp. 29,1% en 8,7%). Bloed-en lymfestelselaandoeningen vaak thrombocytopenie Hartaandoeningen vaak tachycardie Bloedvataandoeningen vaak hypertensie, hypotensie Lever- en galaandoeningen vaak hyperbilirubinemie, hepatomegalie 21 Nier- en urinewegaandoeningen vaak acuut nierfalen, verhoogd bloedureum 4.9 Overdosering Herhaalde dagelijkse doses tot 8 mg/ kg (maximale totale dosis 896 mg) bij volwassen patiÃ«nten zijn in klinische trials aan patiÃ«nten toegediend zonder dat melding werd gemaakt van een dosisbeperkende toxiciteit. Bij een pasgeborene werd in Ã©Ã©n geval een onjuiste dosering van 7,8 mg/ kg/ dag gedurende 7 dagen gerapporteerd. Er werden evenwel geen met de hoge dosis samenhangende bijwerkingen waargenomen. Er is geen ervaring met overdosering van micafungine. In het geval van overdosering dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen en symptomatische behandeling te worden ingezet. Micafungine heeft een sterke eiwitbinding en laat zich niet via de dialyse uitscheiden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Overige antimycotica voor systemisch gebruik., ATC-code: J02AX05 Werkingsmechanisme Micafungine heeft een non-competitieve remmende werking op de synthese van 1,3-Î² -D-glucan, een essentiÃ«le component van de schimmelcelwand. 1,3-Î² -D-glucan komt niet voor in zoogdiercellen. Micafungine toont fungicidale activiteit tegen de meeste Candida-soorten en heeft een sterk remmende werking op actief groeiende schimmeldraden van Aspergillus-soorten. PK/ PD relatie Een aanvullende of synergistische farmacodynamische interactie tussen micafungine en amfotericine B werd waargenomen in een muismodel van pulmonale aspergillose (immunosuppressie met hydrocortison, intranasale infectie met Aspergillus fumigatus). Resistentiemechanism(en) Zoals voor alle antimicrobiÃ«le middelen zijn gevallen van verminderde gevoeligheid en resistentie gemeld, en kruisresistentie met andere echinocandines kan niet worden uitgesloten. Verminderde gevoeligheid voor echinocandines werd geassocieerd met mutaties in de Fks1 gencodering voor een belangrijke subeenheid van glucansynthase. Breekpunten Gevoeligheidstesten werden in aangepaste vorm uitgevoerd overeenkomstig de CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute)- methoden, respectievelijk M27-A2 (Candida-soorten) en M38-A (Aspergillus-soorten). Er zijn nog geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidstesten ontwikkeld voor 1,3-Î² -D-glucansyntheseremmers. Er zal dan ook niet altijd een correlatie bestaan tussen de resultaten van de gevoeligheidstesten en de klinische resultaten. Hoewel er geen MIC breekpunten voor echinocandines zijn vastgesteld, vertegenwoordigt een MIC van â¤2 mg/l > 99% van alle klinische isolaten van Candida spp. zonder bisectie van een soortengroep. Deze concentratie wordt gemakkelijk behouden tijdens het doseringsinterval. Infecties door Candida spp. in dit MIC bereik reageren naar alle waarschijnlijkheid op de therapie. De prevalentie van resistentie kan geografisch en in tijd variÃ«ren voor geselecteerde soorten en locale informatie over resistentie is gewenst, met name wanneer men ernstige infecties behandelt. De informatie is slechts een leidraad voor de waarschijnlijkheid dat een micro-organisme gevoelig zal zijn voor micafungine of niet. Waar van toepassing wordt de informatie betreffende het Europese bereik van verworven resistentie voor het individuele micro-organisme tussen haakjes aangegeven. 22 Vaak gevoelige soorten [MIC bereik in Europa, mg/l] Candida albicans [0,007-0,25] Candida glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] Candida spp. [0,015-0,5] (incl. C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea and C. zeylanoides) Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus versicolor De myceliale vorm van dimorfische fungi (bijv. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis) Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem kan zijn Geen Inherent resistente organismen Cryptococcus spp. Pseudallescheria spp. Scedosporium spp. Fusarium spp. Trichosporon spp. Zygomycetes spp. Informatie uit klinische studies Candidemie en invasieve candidiasis: Micafungine (100 mg/ dag of 2 mg/ kg/ dag) was even werkzaam als en werd beter verdragen dan liposomaal amfotericine B (3 mg/ kg) als eerstelijnsbehandeling van candidemie en invasieve candidiasis in een gerandomiseerd, dubbelblind, multinationaal non-inferiority onderzoek. Micafungine en liposomaal amfotericine B werden gegeven voor een mediane duur van 15 dagen (bereik 4 tot 42 dagen bij volwassenen, 12 tot 42 dagen bij kinderen). Non-inferiority werd bewezen voor volwassen patiÃ«nten, en gelijksoortige bevindingen werden aangetoond voor de pediatrische subpopulaties (inclusief neonaten en prematuren). De bevindingen betreffende de werkzaamheid bleken consistent en waren niet afhankelijk van het type Candida-infectie of de primaire infectielocatie, noch van de neutropenische status (zie tabel). Micafungine liet een geringere gemiddelde sterkste daling van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) tijdens de behandeling zien (p < 0,001) alsmede een lagere incidentie van infuusgerelateerde reacties (p=0,001) in vergelijking tot liposomaal amfotericine B. Algeheel behandelsucces in de per-protocol set van de invasieve candidiasis studie Volwassen patiÃ«nten Micafungine N n (%) Liposomaal amfotericine B N n (%) % Verschil [95% CI] Algeheel behandelsucces 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] â Algeheel behandelsucces volgens neutropenische status Neutropenie bij aanvang 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] â¡ 23 Geen neutropenie bij aanvang 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Kinderen Behandelsucces (totaalbeeld) < 2 jaar oud Premature zuigelingen Neonaten (0 dagen tot < 4 weken) 48 26 10 7 35 (72,9) 21 (80,8) 7 (70,0) 7(100) 50 31 9 5 38 (76,0) 24 (77,4) 6 (66,7) 4 (80) -2,7 [-17,3, 11,9] Â§ 2-15 jaar oud 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Volwassenen en kinderen gecombineerd, algeheel behandelsucces per Candida specie Candida albicans Non âalbicans soortenÂ¶ (totaal) C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. kruset 102 151 59 48 23 9 91(89,2) 133 (88,1) 54 (91,5) 41 (85,4) 19 (82,6) 8 (88,9) 98 140 51 44 17 7 89 (90,8) 123 (87,9) 49 (96,1) 35 (79,5) 14 (82,4) 6 (85,7) â Micafungine-percentage minus het liposomaal amfotericine B-percentage, met tweezijdige 95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in totaal succespercentage op basis van een normale benadering van grote steekproeven. â¡ Gecorrigeerd voor neutropenische status; primair eindpunt. Â§ De pediatrische populatie is niet groot genoeg om op non-inferiority te testen. Â¶ Klinische werkzaamheid werd eveneens waargenomen (< 5 patiÃ«nten) in de volgende Candida soorten: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua en C. dubliniensis. Oesofageale candidiasis: 518 patiÃ«nten ontvingen ten minste Ã©Ã©n dosis van het experimentele middel in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek ter vergelijking van micafungine met fluconazol bij de behandeling van oesofageale candidiasis. De gemiddelde behandelduur (mediaan) bedroeg 14 dagen voor beide onderzoeksgroepen, en de gemiddelde dagdosis (mediaan) was 150 mg voor micafungine (N=260) en 200 mg voor fluconazol (N=258). Een endoscopische graad van 0 (endoscopische genezing) aan het einde van de behandeling werd waargenomen bij resp. 87,7% (228/ 260) en 88,0% (227/ 258) van de patiÃ«nten in de micafungine en fluconazolgroepen (95% betrouwbaarheidsinterval voor verschil [-5,9%, 5,3%]. De ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval lag hoger dan de vooraf gedefinieerde non-inferiority marge van -10%, hetgeen aantoont dat micafungine niet inferieur is aan fluconazol bij de behandeling van oesofageale candidiasis. De aard en incidentie van de bijwerkingen waren vergelijkbaar voor de behandelgroepen. Profylaxe: Micafungine was effectiever dan fluconazol als preventie van invasieve schimmelinfecties in een populatie van patiÃ«nten met een hoog risico op ontwikkeling van een systemische schimmelinfectie (die een hemopoÃ«tische stamceltransplantatie [HSCT] ondergingen in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentre onderzoek). Een geslaagde behandeling werd gedefinieerd als de afwezigheid van een aangetoonde, waarschijnlijke of vermoede systemische schimmelinfectie tot aan het einde van de behandelperiode, en de afwezigheid van een aangetoonde of waarschijnlijke systemische schimmelinfectie tot aan het einde van de onderzoeksperiode. De meeste patiÃ«nten (97%, N=882) hadden neutropenie bij aanvang (< 200 cellen/ Âµl). Neutropenie persisteerde gemiddeld 13 dagen. Er was een vaste dagelijkse dosis van 50 mg (1,0 mg/ kg) voor micafungine en 400 mg (8 mg/ kg) voor fluconazol. De gemiddelde behandelduur was 19 dagen voor micafungine en 18 dagen voor fluconazol in de volwassen populatie (N= 798) en 23 dagen voor beide behandelarmen in de pediatrische populatie (N= 84). Het behandelsucces was statistisch significant hoger voor micafungine dan voor fluconazol (1,6% versus 2,4% doorbraak infecties). Doorbraak Aspergillus infecties werden waargenomen in 1 versus 7 patiÃ«nten en bewezen of waarschijnlijke doorbraak Candida infecties werden waargenomen in respectievelijk 4 versus 2 patiÃ«nten in de micafungine- en fluconazolgroepen. Andere doorbraak infecties werden veroorzaakt door Fusarium (resp. 1 en 2 patiÃ«nten) en Zygomycetes (resp. 1 en 0 patiÃ«nten). De aard en incidentie van de bijwerkingen waren vergelijkbaar voor de behandelgroepen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen 24 Absorptie Micafungine is een geneesmiddel voor intraveneuze toediening. De farmacokinetiek is lineair voor het dagelijkse dosisbereik van 12,5-200 mg en 3-8 mg/ kg. Er is geen bewijs voor systemische accumulatie bij herhaalde toediening. Meestal wordt de steady state binnen 4 Ã 5 dagen bereikt. Distributie Na intraveneuze toediening laten de micafungineconcentraties een biexponentiÃ«le afname zien. Het geneesmiddel wordt snel over de weefsels verdeeld. In de systemische circulatie bindt micafungine zich sterk aan plasma-eiwit (> 99%), hoofdzakelijk albumine. De albuminebinding is niet afhankelijk van de micafungine-concentratie (10â 100 Âµg/ ml). Het verdelingsvolume tijdens de steady state (Vss) bedroeg circa 18-19 liter. Metabolisme Onveranderd micafungine is de belangrijkste circulerende stof in de systemische circulatie. Het is aangetoond dat micafungine wordt afgebroken tot een reeks verbindingen; van deze verbindingen zijn M-1 (catecholvorm), M-2 (methoxyvorm van M1) en M-5 (hydroxylatie in de zijketen) van micafungine in de systemische circulatie aangetroffen. De blootstelling aan deze metabolieten is gering en de metabolieten leveren geen bijdrage aan de totale werkzaamheid van micafungine. Hoewel micafungine in vitro een substraat voor CYP3A is, vormt hydroxylatie door CYP3A in vivo geen belangrijke route voor de afbraak van micafungine. Eliminatie en uitscheiding De gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt circa 10-17 uur. Deze blijft constant voor doses tot en met 8 mg/ kg en na eenmalige en herhaalde toediening. De totale klaring was 0,15-0,3 ml/ min/ kg bij gezonde personen en volwassen patiÃ«nten, en is niet dosisafhankelijk na eenmalige of herhaalde toediening. Na toediening van Ã©Ã©n intraveneuze dosis 14C-micafungine (25 mg) aan gezonde vrijwilligers werd over 28 dagen 11,6% van de radioactiviteit uitgescheiden via de urine en 71,0% met de feces. Deze data duiden erop dat de eliminatie van micafungine hoofdzakelijk extrarenaal plaatsvindt. In plasma werden de metabolieten M-1 en M-2 uitsluitend in sporenconcentraties aangetroffen, terwijl de in hogere concentraties voorkomende metaboliet M-5 in totaal 6,5% van het totale volume van de oorspronkelijke stof vertegenwoordigde. Bijzondere populaties Kinderen: bij kinderen waren de AUC-waarden dosisproportioneel voor het dosisbereik van 0,5-4 mg/ kg. De klaring werd beÃ¯nvloed door leeftijd. De gemiddelde klaringswaarden bij jongere kinderen (2-11 jaar) waren circa 1,3 zo groot als bij oudere kinderen (12-17 jaar). Oudere kinderen hadden ongeveer dezelfde gemiddelde klaringswaarden als volwassen patiÃ«nten. De gemiddelde klaring bij premature zuigelingen (zwangerschapsduur circa 26 weken) is ongeveer 5 keer zo groot als bij volwassenen. Ouderen: bij een eenmalige, 1 uur durende infusie van 50 mg was de farmacokinetiek van micafungine bij ouderen (leeftijdsgroep 66-78 jaar) ongeveer hetzelfde als van jonge (20-24 jaar) personen. Bij oudere patiÃ«nten is geen dosisaanpassing noodzakelijk. PatiÃ«nten met leverfunctiestoornis: In een studie van patiÃ«nten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7-9), (n=8) verschilde de farmacokinetiek van micafungine niet significant van die bij gezonde personen (n=8). Bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is daarom geen dosisaanpassing noodzakelijk. De farmacokinetiek van micafungine is niet onderzocht bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornis: een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/ min) had geen significante invloed op de farmacokinetiek van micafungine. Voor patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Geslacht/ ras: geslacht en ras (blank, zwart, Aziatisch) had geen significante invloed op de farmacokinetische parameters van micafungine. Er is geen dosisaanpassing van micafungine noodzakelijk op basis van geslacht of ras. 25 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De ontwikkeling van foci van veranderde hepatocyten (FAH) en hepatocellulaire tumoren in ratten was afhankelijk van zowel de dosis als de duur van de micafungine behandeling. FAH die gedocumenteerd werden na een behandeling van 13 weken of langer persisteerden na een 13-weekse onthoudingsperiode en ontwikkelden in hepatocellulaire tumoren na een behandelingsvrije periode die zo lang duurde als de levensduur van ratten. Er werden geen standaard carcinogeniteitstudies verricht maar de ontwikkeling van FAH werd bepaald in vrouwelijke ratten na tot 18 en 20 maanden na staken van een resp. 3- en 6 maanden durende behandeling. In beide studies werd verhoogde incidentie/ aantallen hepatocellulaiure tumoren waargenomen na de 18 en 20 maanden vrije periode in de hoge doseringsgroep van 32 mg/ kg/ dag alsmede in de lagere doseringsgroep (hoewel niet statistisch significant). De plasma blootstelling op de aangenomen drempelwaarde voor tumorontwikkeling bij ratten (d. w. z. de dosis waar geen FAH en levertumoren werden gedetecteerd) lag in hetzelfde bereik als de klinische blootstelling. De relevantie van de hepatocarcinogene potentie van micafungine voor therapeutisch gebruik bij de mens is niet bekend. De toxicologie van micafungine na herhaalde intraveneuze dosering bij ratten en/ of honden toonde ongunstige reacties in de lever, urinewegen, rode bloedcellen en mannelijke voortplantingsorganen. De blootstellingsniveaus waar deze effecten niet optraden (NOAEL) lagen in hetzelfde bereik als de klinische blootstellingsniveaus of lager. Het voorkomen van deze bijwerkingen kan in de klinische praktijk van micafungine niet worden uitgesloten. Bij farmacologische standaard-veiligheidstesten werden micafungine-effecten op het hartvaatstelsel en de histamineafgifte zichtbaar en bleken afhankelijk te zijn van de tijdsduur boven de grenswaarde. Verlenging van de toedieningstijd, welke de plasmapiekconcentratie verlaagde, leek deze effecten te beperken. Bij herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten bestonden de verschijnselen van hepatotoxiciteit uit verhoogde leverenzymen en degeneratieve veranderingen van levercellen die vergezeld gingen van verschijnselen van compensatoire regeneratie. Bij de hond bestonden de levereffecten uit gewichtstoename en centrilobulaire hypertrofie. Er werden geen degeneratieve veranderingen van hepatocyten waargenomen. Bij ratten werd vacuolaire degeneratie van het nierbekkenepitheel gezien, alsmede vacuolaire degeneratie en verdikking (hyperplasie) van het blaasepitheel in 26-weekse herhalingsstudies. In een tweede 26-weekse studie trad hyperplasie van overgangscellen in de urinewegen veel minder vaak op. Deze bevindingen toonden reversibiliteit over een follow-up periode van 18 maanden. De duur van micafungine dosering in deze onderzoeken bij ratten (6 maanden) overstijgt de gebruikelijke duur van micafungine dosering bij patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). Micafungine hemolyseerde konijnenbloed in vitro. Bij ratten werden verschijnselen van hemolytische anemie waargenomen na herhaalde bolusinjecties micafungine. In herhaalde doses studies bij honden, werd geen hemolytische anemie waargenomen. In reproductie- en ontwikkelingsstudies naar toxiciteit werd een verlaagd geboortegewicht van de pups gezien. Bij konijnen trad Ã©Ã©n spontane abortus op bij een dosis van 32 mg/ kg/ dag. Bij mannetjesratten die 9 weken lang intraveneus waren behandeld werd vacuolaire degeneratie van epitheelcellen van de ductus epididymis gezien, een hoger bijbalgewicht en een afname van het aantal zaadcellen (met 15%), echter in studies van 13 en 26 weken traden deze veranderingen niet op. Bij volwassen honden werden atrofie van de tubuli seminiferi met vacuolatie van het epitheel van de tubuli seminiferi en verminderd sperma in de epididymides waargenomen na langdurige behandeling (39 weken), maar niet na 13 weken behandeling. Bij jonge honden induceerde een behandeling van 39 weken geen laesies in de testis en epididymides op dosisafhankelijke wijze aan het einde van de behandeling, maar na een behandelvrije periode van 13 weken werd een dosisafhankelijke stijging van dergelijke laesies opgemerkt bij de behandelde recovery groepen. In een studie naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij de rat werden geen stoornissen van vrouwelijke of mannelijke vruchtbaarheid waargenomen. 26 Na beoordeling in een standaardreeks van in vitro- en in vivo-testen, inclusief een in vitro onderzoek naar UDS (Unscheduled DNA Synthesis) met rathepatocyten bleek micafungine geen mutagene of clastogene effecten te hebben. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat Watervrij citroenzuur (voor bijstelling pH) Natriumhydroxide (voor bijstelling pH) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden of gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3 Houdbaarheid Ongeopende injectieflacon: 3 jaar. Gereconstitueerd concentraat in injectieflacon: De chemische en fysische gebruiksstabiliteit is aangetoond voor maximaal 48 uur bij 25Â°C na reconstituering van het middel met een 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie, of met een 50 mg/ ml (5%) glucoseoplossing voor infusie. Verdunde oplossing voor infusie: De chemische en fysische gebruiksstabiliteit is aangetoond voor maximaal 96 uur bij 25Â°C, beschermd tegen licht bij verdunning met een 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie of met een 50 mg/ ml (5%) glucoseoplossing voor infusie. Mycamine bevat geen conserveringsmiddelen. Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde en verdunde oplossingen onmiddellijk te worden gebruikt. Als het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaarduur en bewaaromstandigheden tijdens de periode voorafgaand aan het gebruik. Normaal zal het middel dan niet langer dan 24 uur bij een temperatuur tussen 2 en 8Â°C worden bewaard, tenzij de reconstitutie en verdunning in gecontroleerde en gewaarborgde aseptische omstandigheden hebben plaatsgevonden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Ongeopende injectieflacons: Voor dit geneesmiddel gelden geen bijzondere eisen met betrekking tot de opslag. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon van type I glas Ã 10 ml met isobutyleenisopreen (Teflon-laminaat) rubber stop en afneembaar deksel. De injectieflacon is verpakt in UV-lichtbestendige film. Wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 27 Mycamine mag niet gemengd worden of gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen dan de hierna vermelde stoffen. Gebruik aseptische technieken bij kamertemperatuur om Mycamine als volgt te reconstitueren en te verdunnen: 1. Verwijder het plastic deksel van de injectieflacon en desinfecteer de stop met alcohol. 2. Injecteer vijf ml natriumchloride (9 mg/ ml, 0,9%) oplossing voor infusie of van glucose (50 mg/ ml, 5%) oplossing voor infusie (uit een 100 ml fles/ zak) aseptisch en geleidelijk in iedere injectieflacon, langs de zijkant van de binnenwand. Het concentraat zal enigszins schuimen, maar de gebruiker moet er alles aan doen om de schuimvorming zoveel mogelijk te beperken. Er moet een voldoende aantal injectieflacons met Mycamine worden gereconstitueerd om de vereiste dosis in mg te verkrijgen (zie onderstaande tabel). 3. Draai de injectieflacon voorzichtig rond. NIET SCHUDDEN. Het poeder zal volledig oplossen. Het concentraat moet onmiddellijk worden gebruikt. De injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Ongebruikt gereconstitueerd concentraat dient dan ook onmiddellijk te worden vernietigd. 4. De inhoud van het gereconstitueerde concentraat moet in zijn geheel uit iedere injectieflacon worden opgezogen en worden geretourneerd in de infuusfles of â zak waaruit de oplossing oorspronkelijk is gehaald. De verdunde infuusoplossing moet onmiddellijk worden gebruikt. De chemische en fysische stabiliteit van het middel tijdens de gebruiksperiode is aangetoond gedurende 96 uur bij 25Â°C, wanneer beschermd tegen licht en verdund volgens de hierboven beschreven instructies. 5. De infuusfles/ -zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de verdunde oplossing te verdelen maar mag NIET worden geschud, om schuimvorming te voorkomen. Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of is neergeslagen. 6. Ter bescherming tegen licht moet de infuusfles/ zak met de verdunde oplossing in een afsluitbare ondoorzichtige zak worden geplaatst. Bereiding van de oplossing voor infusie Dosis (mg) Te gebruiken mycamine-flacon (mg/ injectie- flacon) Volume natriumchloride (0,9%) of glucose (5%) dat toegevoegd moet worden aan injectieflacon Volume (concentratie) van gereconstitueerd poeder Standaardinfuus (aangevuld tot 100 ml) Eindconcentratie 50 100 150 200 1 x 50 1 x 100 1 x 100 + 1 x 50 2 x 100 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml circa 5 ml (10 mg/ ml) circa 5 ml (20 mg/ ml) circa 10 ml circa 10 ml 0,5 mg/ ml 1,0 mg/ ml 1,5 mg/ ml 2,0 mg/ ml Na reconstitutie en verdunning, dient de oplossing via een intraveneus infuus in ongeveer 1 uur te worden toegediend. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Astellas Pharma Europe B. V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 08/ 448/ 002 28 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 25/ 04/ 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. 29 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 30 A. ETIKETTERING 31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mycamine 50 mg poeder voor oplossing voor infusie Micafungine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Iedere injectieflacon bevat: 50 mg micafungine (in natriumvorm). Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg micafungine (in natriumvorm). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactosemonohydraat, watervrij citroenzuur en natriumhydroxide. Raadpleeg de bijsluiter voor nadere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneuze toediening via infuuspomp, na reconstituering en verdunning. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 32 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Astellas Pharma Europe B. V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 08/ 448/ 001 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar. 33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) Mycamine 50 mg poeder voor oplossing voor infusie Micafungine Intraveneus gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 50 mg 6. OVERIGE 34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mycamine 100 mg poeder voor oplossing voor infusie Micafungine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Iedere injectieflacon bevat: 100 mg micafungine (in natriumvorm). Na reconstitutie bevat elke ml 20 mg micafungine (in natriumvorm). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactosemonohydraat, watervrij citroenzuur en natriumhydroxide. Raadpleeg de bijsluiter voor nadere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneuze toediening via infuuspomp, na reconstituering en verdunning. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 35 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Astellas Pharma Europe B. V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 08/ 448/ 002 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar. 36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) Mycamine 100 mg poeder voor oplossing voor infusie Micafungine Intraveneus gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 100 mg 6. OVERIGE 37 B. BIJSLUITER 38 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mycamine 50 mg poeder voor oplossing voor infusie Mycamine 100 mg poeder voor oplossing voor infusie Micafungine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Mycamine en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mycamine gebruikt 3. Hoe wordt Mycamine gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe u Mycamine bewaart 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MYCAMINE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mycamine is een antifungaal (antischimmel) geneesmiddel omdat het gebruikt wordt om infecties veroorzaakt door schimmelcellen te behandelen. Mycamine wordt gebruikt om schimmelinfecties door schimmel- of gistcellen, Candida genaamd, te behandelen. Mycamine is werkzaam bij de behandeling van systemische infecties (infecties die in uw lichaam zijn binnengedrongen). Het verstoort de productie van een deel van de schimmelcelwand. Alleen een schimmel met een complete celwand kan in leven blijven en groeien. Mycamine veroorzaakt onvolkomenheden in de schimmelcelwand, waardoor de schimmel niet meer in leven kan blijven of groeien. Uw arts heeft u Mycamine voorgeschreven in de volgende situaties wanneer er geen andere geschikte antischimmelbehandelingen beschikbaar zijn (zie rubriek 2): â¢ Voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen met een ernstige schimmelinfectie, een zogeheten invasieve van cadidiasis-infectie (infectie die uw lichaam binnengedrongen is). â¢ Voor de behandeling van volwassenen en adolescenten â¥ 16 jaar met een schimmelinfectie in de slokdarm (oesofagus), waarbij behandeling via de ader (intraveneus) geschikt is. â¢ Voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen die risico lopen op een Candida schimmelinfectie die in het lichaam binnen kan dringen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MYCAMINE GEBRUIKT Gebruik Mycamine niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor micafungine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Mycamine. 39 Wees extra voorzichtig met Mycamine Bij ratten leidde langdurige behandeling met micafungine tot leverschade en levertumoren. Het mogelijke risico op ontwikkeling van levertumoren bij de mens is onbekend, en uw arts zal de voordelen en risicoâ s van een behandeling met Mycamine bepalen voor aanvang van de behandeling met de medicatie. Informeer uw arts als u ernstige leverproblemen (bijv. leverfalen of hepatitis) of afwijkende leverfunctietests heeft gehad. Tijdens de behandeling zullen uw leverfuncties nauwkeuriger worden bepaald. - als u hemolytische anemie (anemie door afbraak van rode bloedcellen) of hemolyse (afbraak van rode bloedcellen) hebt. - als u nierproblemen hebt (bijv. nierfalen en afwijkende nierfunctietest). Als dit gebeurt, kan de arts besluiten uw nierfunctie nauwkeuriger te laten controleren. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel het aan uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Gebruik van Mycamine met voedsel en drank Aangezien Mycamine intraveneus (in een ader) wordt toegediend, gelden er geen beperkingen voor het gebruik van voedsel of drank. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Mycamine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij er sprake is van duidelijke noodzaak. Vrouwen die Mycamine ontvangen, dienen geen borstvoeding te geven. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie over het effect van Mycamine op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg uw arts als u bijwerkingen heeft die problemen betreffende de rijvaardigheid of gebruik van machines veroorzaken. Belangrijke informatie over enkele ingrediÃ«nten van Mycamine Als uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. 3. HOE WORDT MYCAMINE GEBRUIKT Mycamine moet worden bereid en aan u worden toegediend door een arts of door een andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Mycamine moet eenmaal daags worden toegediend, via langzame intraveneuze infusie (in een ader). Uw arts bepaalt hoeveel Mycamine u per dag moet ontvangen. Gebruik bij volwassenen, adolescenten â¥ 16 jaar en ouderen â De gebruikelijke dosis voor de behandeling van een invasieve Candida-infectie is 100 mg per dag voor patiÃ«nten die meer dan 40 kg wegen en 2 mg/ kg per dag voor patiÃ«nten van 40 kg of minder. â De dosis voor de behandeling van een Candida-infectie in de slokdarm is 150 mg voor patiÃ«nten die meer dan 40 kg wegen en 3 mg/ kg per dag voor patiÃ«nten van 40 kg of minder. â De gebruikelijke dosis ter voorkoming van invasieve Candida-infecties is 50 mg per dag voor patiÃ«nten die meer dan 40 kg wegen en 1 mg/ kg per dag voor patiÃ«nten van 40 kg of minder. Gebruik bij kinderen (inclusief pasgeborenen) en adolescenten < 16 jaar - De gebruikelijke dosis voor de behandeling van een invasieve Candida-infectie is 100 mg per dag voor patiÃ«nten die meer dan 40 kg wegen en 2 mg/ kg per dag voor patiÃ«nten van 40 kg of minder. - De gebruikelijke dosis ter voorkoming van invasieve Candida-infecties is 50 mg per dag voor patiÃ«nten die meer dan 40 kg wegen en 1 mg/ kg per dag voor patiÃ«nten van 40 kg of minder. 40 Wat u moet doen als u meer Mycamine hebt toegediend gekregen dan u zou mogen Uw arts controleert uw reacties en uw toestand om te kunnen bepalen welke dosis Mycamine u nodig hebt. Als u evenwel bang bent dat u misschien te veel Mycamine hebt toegediend gekregen, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of een andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Wat u moet doen als u een dosis Mycamine niet hebt ontvangen Uw arts controleert uw reacties en uw toestand om te kunnen bepalen welke Mycamine-behandeling u nodig hebt. Als u evenwel bang bent dat u misschien een dosis Mycamine niet hebt ontvangen, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of een andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Wanneer de behandeling met Mycamine wordt stopgezet Voor zover bekend treden er geen ontwenningsverschijnselen op. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mycamine bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De veiligheid van Mycamine is onderzocht in klinische studies. De patiÃ«nten in deze studies waren ernstig ziek, hadden veel andere ziekten en gebruikten veel andere medicijnen. Mycamine kan de volgende bijwerkingen geven: Vaak (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op de 100) â afwijkende bloedwaarden (gedaalde witte bloedcellen [leukopenie, neutropenie]), gedaalde rode bloedcellen (anemie) â verlaagd kalium in het bloed (hypokaliÃ«mie), verlaagd magnesium in het bloed (hypomagnesiÃ«mie), verlaagd calcium in het bloed (hypocalciÃ«mie) â hoofdpijn â ontsteking van de aderwand (op de toedieningsplaats) â misselijkheid, braken, diarree, buikpijn â afwijkende leverfunctiewaarden (stijging alkalinefosfatase, stijging aspartaat aminotransferase, stijging alaline aminotransferase) â verhoogde galkleurstof in bloed (hyperbilirubinemie) â uitslag â koorts â koude rillingen Soms (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op de 1000) â afwijkende bloedwaarden (daling bloedcellen [pancytopenie]), daling bloedplaatjes (trombocytopenie), stijging in bepaald type witte bloedcellen, de eosinofielen, daling albumine in het bloed (hypoalbuminemie) â allergische aanval (anafylactische reactie/ anafylactische shock), overgevoeligheid â meer transpireren â verlaagd natrium in het bloed (hyponatriÃ«mie), verhoogd kalium in het bloed (hyperkaliÃ«mie), verlaagde fosfaten in het bloed (hypofosfatemie), anorexie (eetstoornis) â slapeloosheid (moeite met slapen), angst, verwardheid â zich sloom voelen (slaperigheid), trillen, duizeligheid, veranderde smaak â versnelde hartslag, sterkere hartslag, onregelmatige hartslag â hoge of lage bloeddruk, roodheid huid â kortademigheid â indigestie, obstipatie 41 â leverfalen, verhoogde leverenzymen (Gammaglutamyltransferase), geelzucht (geel worden van de huid of oogwit door lever of bloedproblemen), verlaagde gal in de darmen (cholestase), vergrote lever, leverontsteking â jeukende uitslag (urticaria), jeuk, roodheid huid (erytheem) â afwijkende nierfunctiewaarden (verhoogd bloedcreatinine, verhoogd ureum in bloed), verergerd nierfalen â verhoogd enzym lactaat dehydrogenase â vorming van stolsel in ader op toedieningsplaats, ontsteking van de injectieplaats, pijn op toedieningsplaats, ophoping van vocht in het lichaam Zelden (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op de 10.000) â anemie door afbraak van rode bloedcellen (hemolytische anemie), afbraak van rode bloedcellen (hemolyse) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) â shock â schade aan levercellen inclusief celdood â nierproblemen, acuut nierfalen De volgende bijwerkingen werden vaker bij kinderen dan bij volwassenen gemeld: Vaak (komt voor bij 1 op de 10 gebruikers op de 100) â afname bloedplaatjes (trombocytopenie) â versnelde hartslag (tachycardie) â hoge of lage bloeddruk â toename galpigment in het bloed (hyperbilirubinemie), vergrote lever â acuut nierfalen, verhoogd ureum in bloed Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MYCAMINE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mycamine niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de injectieflacon en op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor de ongeopende injectieflacon gelden geen bijzondere eisen met betrekking tot de opslag. Het gereconstitueerde concentraat en de verdunde infuusoplossing moeten onmiddellijk worden gebruikt. Gebruik de verdunde infuusoplossing niet als u merkt dat deze troebel is of is neergeslagen. Ter voorkoming van lichtinwerking moet de infuusfles/ -zak met de verdunde oplossing in een afsluitbare ondoorzichtige zak worden geplaatst. De injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Ongebruikt gereconstitueerd concentraat moet u dan ook onmiddellijk vernietigen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. Gereconstitueerd Mycamine dient onmiddellijk te worden gebruikt omdat het geen conserveermiddelen bevat tegen bacteriÃ«le besmetting. Alleen daarvoor opgeleid personeel dat de volledige aanwijzingen heeft gelezen kan dit geneesmiddel voor gebruik prepareren. 42 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mycamine - Het werkzame bestanddeel is micafungine-natrium. Iedere injectieflacon bevat 50 of 100 mg micafungine (in natriumvorm). - De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, watervrij citroenzuur en natriumhydroxide. Hoe ziet Mycamine eruit en wat is de inhoud van de verpakking Mycamine 50 mg of 100 mg poeder voor een oplossing voor infusie is een wit compact gevriesdroogd poeder. Mycamine wordt geleverd in een doos met daarin 1 injectieflacon. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Astellas Pharma Europe B. V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland Fabrikant Astellas Ireland Co., Ltd. Killorglin, County Kerry Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien Astellas Pharma B. V. Branch Erasmus Park/ Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 BrÃ¼ssel/ Bruxelles TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 5580737 Luxembourg/ Luxemburg Astellas Pharma B. V. Branch Erasmus Park/ Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 BrÃ¼ssel/ Bruxelles Belgique/ Belgien TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 5580737 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÑÐµÐ»Ð°Ñ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° Ð®ÑÑÐ¿ Ð .Ð. /ÐÐÐÐ ÑÐ». âÐÐ¸Ð³Ð»Ð°â 6 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 TeÐ».: +359 2 862 53 72 MagyarorszÃ¡g Astellas Pharma Kft. Kelenhegyi Ãºt 43 H-1118 Budapest/ BIII Tel.: +36 (06)1 3614673 Ä eskÃ¡ republika Astellas Pharma s. r. o. Meteor Centre Office Park SokolovskÃ 100/ 94 CZ-18600 Praha 8 Tel: +420 236 080300 Malta E. J. Busuttil Ltd Niche Triq ix-Xorrox MT-B'kara BKP 12 Tel: +356 21 447184 Danmark Astellas Pharma a/ s Naverland 4 DK-2600 Glostrup Tlf: +45 43 430355 Nederland Astellas Pharma B. V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Tel: +31 (0)71 5455745 43 Deutschland Astellas Pharma GmbH Georg-Brauchle-Ring 64 â 66 D-80992 MÃ¼nchen Tel: +49 (0)89 454401 Norge Astellas Pharma SolbrÃ¥veien 47 N-1383 Asker Tlf: +47 6676 4600 Eesti Algol Pharma OÃ Peterburi tee 44 EE-11415 Tallinn Tel: +372 6 056 014 Ãsterreich Astellas Pharma Ges. m. b. H. Linzer StraÃe 221/ E02 A-1140 Wien Tel: +43 (0)1 8772668 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Astellas Pharmaceuticals AEBE 10Î¿ ÏÎ» Âµ ÎÎ¸Î½Î¹ÎºÎ®Ï ÎÎ´Î¿Ï, ÎÎ¸Î·Î½ÏÎ½ -ÎÎ± ÂµÎ¯Î±Ï GR-14451 ÎÎµÏÎ± ÂµÏÏÏÏÏÎ· ÎÏÏÎ¹ÎºÎ®Ï, Î¤Î·Î».: +30 210 2812640 Polska Astellas Pharma Sp. z o. o. ul. Poleczki 21 PL-02-822 Warszawa Tel.: +48 (0) 225451 111 EspaÃ±a Astellas Pharma S. A. Paseo del Club Deportivo nÂ° 1 Bloque 14-2a Planta E-28223 Pozuelo de AlarcÃ³n, Madrid Tel: +34 91 4952700 Portugal Astellas Farma, Lda. EdifÃcio Cinema Rua JosÃ© Fontana, n. Â°1, 1Â°Andar P-2770-101 PaÃ§o de Arcos Tel: +351 21 4401320 France Astellas Pharma S. A. S. 114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret TÃ©l: +33 (0)1 55917500 RomÃ¢nia Astellas Pharma InternaÅ£ ional Detalii de contact pentru RomÃ¢nia Å oseaua BucureÅ ti-PloieÅ ti 42-44 ClÄ dire 1, Parter 013696-BucureÅ ti - RO Tel: +40 (0)21 361 04 95 Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. 25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Nangor Road Clondalkin IRL-Dublin 22 Tel: +353 (0)1 4671555 Slovenija Veldos d. o. o. Germova 3 SI-8000 Novo Mesto Tel: +386 733 80420 Ãsland Vistor hf. HÃ¶rgatÃºni 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r Tel: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Astellas Pharma s. r. o., organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka ZÃ¡borskÃ©ho ul. 29 SK-831 03 Bratislava 3 Tel: +421 2 4444 2157 44 Italia Astellas Pharma S. p. A. Via delle Industrie 1 I-20061 Carugate (Milano) Tel: +39 (0)2 921381 Suomi/ Finland Algol Pharma Oy PL 13 FIN-02611 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: +358 9 50991 ÎÏÏÏÎ¿Ï Astellas Pharmaceuticals AEBE 10Î¿ ÏÎ» Âµ ÎÎ¸Î½Î¹ÎºÎ®Ï ÎÎ´Î¿Ï, ÎÎ¸Î·Î½ÏÎ½ -ÎÎ± ÂµÎ¯Î±Ï GR-14451 ÎÎµÏÎ± ÂµÏÏÏÏÏÎ· ÎÏÏÎ¹ÎºÎ®Ï, Î¤Î·Î».: +30 210 2812640 Sverige Astellas Pharma AB Haraldsgatan 5 S-41314 GÃ¶teborg Tel: +46 (0)31 7416160 Latvija SIA Algol Pharma â AsarÄ«Å¡ i-3, MÄ rupes pag. RÄ« gas raj., LV-2167 Tel: +371 67619365 Lietuva UAB Algol Pharma 9-ojo Forto g. 70 LT-48179 Kaunas Tel: +370 37 408 681 United Kingdom Astellas Pharma Ltd. Lovett House Lovett Road, Staines Middlesex, TW18 3AZ Tel: +44 (0) 1784 419615 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 45 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. Mycamine mag niet worden vermengd of gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen dan de hierna vermelde stoffen. Gebruik aseptische technieken bij kamertemperatuur om Mycamine als volgt te reconstitueren en te verdunnen: 1. Verwijder het plastic deksel van de injectieflacon en desinfecteer de stop met alcohol. 2. Injecteer een oplossing van vijf ml natriumchloride (9 mg/ ml, 0,9%) oplossing voor infusie of van glucose (50 mg/ ml, 5%) oplossing voor infusie (uit een 100 ml fles/ zak) aseptisch en geleidelijk in iedere injectieflacon, langs de zijkant van de binnenwand. Het concentraat zal enigszins schuimen, maar de gebruiker moet er alles aan doen om de schuimvorming zoveel mogelijk te beperken. Er moet een voldoende aantal injectieflacons met Mycamine worden gereconstitueerd om de vereiste dosis in mg te verkrijgen (zie onderstaande tabel). 3. Draai de injectieflacon voorzichtig rond. NIET SCHUDDEN. Het poeder zal volledig oplossen. Het concentraat moet onmiddellijk worden gebruikt. De injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Ongebruikt gereconstitueerd concentraat dient dan ook onmiddellijk te worden vernietigd. 4. De inhoud van het gereconstitueerde concentraat moet in zijn geheel uit iedere injectieflacon worden opgezogen en worden geretourneerd in de infuusfles of â zak waaruit de oplossing oorspronkelijk is gehaald. De verdunde infuusoplossing moet onmiddellijk worden gebruikt. Bij verdunning volgens de hierboven beschreven instructies en bescherming tegen licht is de chemische en fysische stabiliteit van het middel tijdens de gebruiksperiode bewezen gedurende 96 uur bij 25Â°C. 5. De infuusfles/ -zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de verdunde oplossing te verdelen maar mag NIET worden geschud, om schuimvorming te voorkomen. Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of is neergeslagen. 6. Ter bescherming tegen licht moet de infuusfles/ zak met de verdunde oplossing in een afsluitbare ondoorzichtige zak worden geplaatst. Bereiding van de infuusoplossing Dosis (mg) Te gebruiken mycamine-flacon (mg/ injectie- flacon) Volume natriumchloride (0,9%) of glucose (5%) dat toegevoegd moet worden aan injectieflacon Volume (concentratie) van gereconstitueerd poeder Standaard infuus (aangevuld tot 100 ml) Eind concentratie 50 100 150 200 1 x 50 1 x 100 1 x 100 + 1 x 50 2 x 100 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml circa 5 ml (10 mg/ ml) circa 5 ml (20 mg/ ml) circa 10 ml circa 10 ml 0,5 mg/ ml 1,0 mg/ ml 1,5 mg/ ml 2,0 mg/ ml 46	human medication	mycamine
European Medicines Agency Londen, 20 maart 2007 Doc.ref. EMEA/129723/2007 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van MYCOGRAB Algemene Internationale Benaming (INN): efungumab Op 16 november 2006 bracht het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit en deed het de aanbeveling een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Mycograb 2 mg/ml in poeder voor oplossing voor injectie te weigeren. Mycograb is bedoeld voor de behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen patiÃ«nten, in combinatie met amfotericine B of een lipide-formulering van amfotericine B. De aanvragende firma is NeuTec Pharma plc. De aanvrager vroeg om een heronderzoek van dit advies. Na onderzoek van de redenen voor deze aanvraag, heeft het CHMP het negatieve advies opnieuw bestudeerd, maar dit op 20 maart 2007 alsnog bevestigd. Wat is Mycograb? Mycograb is een wit poeder dat de werkzame stof efungumab bevat. Het poeder moet worden opgelost in steriel water, voordat het in een ader kan worden geÃ¯njecteerd. Voor welke behandeling was Mycograb bedoeld? Mycograb zou in combinatie met amfotericine B (een ander antischimmelmiddel) worden gebruikt voor de behandeling van volwassen patiÃ«nten met invasieve candidiasis. Deze aandoening wordt veroorzaakt door infectie met een veelvoorkomende schimmel genaamd Candida. Bij invasieve candidiasis verspreidt de schimmelinfectie zich via de bloedstroom naar de interne organen zoals de lever, de milt en de nieren. Invasieve candidiasis is een levensbedreigende aandoening. Aangezien het aantal patiÃ«nten met invasieve schimmelinfecties klein is, kreeg Mycograb op 5 december 2001 de status van â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel dat voor zeldzame aandoeningen wordt gebruikt). Hoe werd verwacht dat Mycograb zou werken? De werkzame stof in Mycograb, efungumab, is een middel tegen schimmels. Het is zodanig ontwikkeld dat het zich aan een bepaald eiwit aan het oppervlak van de schimmelcellen hecht, het zogenoemde heat shock protein 90 (hsp90). Dit eiwit is betrokken bij de vorming en het herstel van de celwand en is essentieel voor het voortbestaan van schimmelcellen. Door zich aan hsp90 te hechten, belemmert efungumab de normale werking van dit eiwit. Hierdoor wordt de celwand zwakker; de schimmelcellen worden fragiel en kunnen niet meer verder groeien. Efungumab wordt geproduceerd via de zogenoemde â recombinant-DNA-techniekâ: het wordt aangemaakt door een bacteriecel die een gen (DNA) heeft gekregen, waardoor deze in staat is de stof te produceren. Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag? De effecten van Mycograb werden eerst in experimentele modellen getest alvorens bij mensen te worden onderzocht. Het hoofdonderzoek over de werkzaamheid van het geneesmiddel werd uitgevoerd bij 139 volwassen patiÃ«nten met invasieve candidiasis. De effecten van een 5-daagse behandeling met Mycograb werden vergeleken met die van een behandeling met placebo (een 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged schijnbehandeling) in combinatie met amfotericine B. De werkzaamheid werd gemeten aan de hand van het percentage patiÃ«nten dat op de behandeling reageerde, gebaseerd op de verbetering van de symptomen (waaronder koorts) en de verdwijning van de schimmel in kweekmonsters, gemeten op dag 10 (5 dagen na de behandeling met Mycograb of de placebo). Wat waren de grootste problemen, die geleid hebben tot weigering van de vergunning voor het in de handel brengen? In november 2006 twijfelde het CHMP over enkele kwaliteitsaspecten van het geneesmiddel, waaronder de manier waarop de moleculen van efungumab zich mogelijk hervouwen of opeenhopen in de oplossing voor injectie en de concentratie van enkele stoffen die tot een immuunrespons (reactie van het afweersysteem) bij patiÃ«nten zouden kunnen leiden. Het CHMP twijfelde bovendien aan de veiligheid van Mycograb. Het gebruik van Mycograb wordt meestal geassocieerd met het cytokinevrijstellingssyndroom, dat tot misselijkheid, braken, pijn en hypertensie (hoge bloeddruk) kan leiden. De redenen hiervoor zijn echter onduidelijk. Er zijn te weinig patiÃ«nten met Mycograb behandeld om een juiste beoordeling van de veiligheid van het middel te kunnen maken. In maart 2007, na het heronderzoek, liet het CHMP zijn twijfels over het cytokinevrijstellingssyndroom en hypertensie varen aangezien deze eventuele bijwerkingen in de praktijk zouden kunnen worden beheerst. Alle andere twijfels blijven echter bestaan. Op dit moment is het CHMP van mening dat de voordelen van Mycograb voor de behandeling van invasieve candidiasis niet groter zijn dan de risicoâ s ervan. Daarom adviseerde het CHMP de vergunning voor het in handel brengen van Mycograb te weigeren. Welke gevolgen heeft de weigering voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische proeven met Mycograb? De firma liet het CHMP weten dat de weigering geen gevolgen heeft voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische proeven met Mycograb of die â compassionate useâ programmaâ s volgen (voor schrijnende gevallen waarin Mycograb met speciale toestemming wordt toegediend). Indien u deelneemt aan een klinische proef of een dergelijk behandelingsprogramma volgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent. Â©EMEA 2007 2/2	human medication	mycograb
European Medicines Agency EMEA/H/C/882 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MYCOFENOLAATMOFETIL TEVA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Mycofenolaatmofetil Teva? Mycofenolaatmofetil Teva is een middel dat de werkzame stof mycofenolaatmofetil bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (250 mg) en tabletten (500 mg). Mycofenolaatmofetil Teva is een â generiek geneesmiddelâ. Dit betekent dat Mycofenolaatmofetil Teva gelijkwaardig is aan het â referentiegeneesmiddelâ dat al in de Europese Unie (EU) is toegelaten onder de naam CellCept. Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag-en- antwoorddocument. Wanneer wordt Mycofenolaatmofetil Teva voorgeschreven? Mycofenolaatmofetil Teva wordt gebruikt om te voorkomen dat het lichaam een getransplanteerde nier of lever of een getransplanteerd hart afstoot. Het wordt toegediend samen met ciclosporine en corticosteroÃ¯den (andere middelen die het afstoten van organen moeten voorkomen). Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Mycofenolaatmofetil Teva gebruikt? De behandeling met Mycofenolaatmofetil Teva mag alleen worden verricht door een gekwalificeerde specialist op het gebied van transplantaties. De wijze waarop en de dosering van Mycofenolaatmofetil Teva zijn afhankelijk van de soort transplantatie alsmede de leeftijd en de lichaamsbouw van de patiÃ«nt. Bij niertransplantaten is de aanbevolen dosis voor volwassenen 1,0 g tweemaal per dag, waarmee binnen 72 uur na de transplantatie moet worden begonnen. Bij kinderen en jongeren van 2 tot 18 jaar wordt de dosis Mycofenolaatmofetil Teva berekend aan de hand van hun lengte en gewicht. Bij harttransplantaten is de aanbevolen dosis voor volwassenen 1,5 g tweemaal per dag, waarmee binnen vijf dagen na de transplantatie moet worden begonnen. In geval van levertransplantaten bij volwassenen moet de eerste vier dagen na de transplantatie Mycofenolaatmofetil worden toegediend in de vorm van indruppeling in een ader, waarna kan worden begonnen met 1,5 g Mycofenolaatmofetil Teva tweemaal per dag zodra de patiÃ«nt dit kan verdragen. Mycofenolaatmofetil Teva wordt niet aanbevolen na een hart- of levertransplantatie bij kinderen, omdat er te weinig informatie over de effecten ervan in deze leeftijdscategorie beschikbaar is. Wellicht moet de dosis worden aangepast voor patiÃ«nten met een lever- of nieraandoening. Raadpleeg voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non-commercial or commercial purposes, provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Mycofenolaatmofetil Teva? Mycofenolaatmofetil, de werkzame stof in Mycofenolaatmofetil Teva, is een middel dat het afweermechanisme onderdrukt. In het lichaam wordt het omgezet in mycofenolzuur dat het enzym inosine-monofosfaatdehydrogenase blokkeert. Dit enzym is belangrijk voor de vorming van DNA in cellen, vooral in de lymfocyten (een soort witte bloedcel die betrokken is bij de afstoting van getransplanteerde organen). Door de productie van nieuw DNA te verhinderen, verlaagt Mycofenolaatmofetil Teva de snelheid waarmee de lymfocyten zich vermenigvuldigen. Daardoor kunnen zij minder goed het getransplanteerde orgaan herkennen en aanvallen, zodat de patiÃ«nt minder risico loopt dat het orgaan wordt afgestoten. Hoe is Mycofenolaatmofetil Teva onderzocht? Aangezien Mycofenolaatmofetil Teva een generiek geneesmiddel is, bestonden de onderzoeken uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bio-equivalent is aan de referentiegeneesmiddelen (dus dat al deze geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren). Hoe is de baten/risicoverhouding van Mycofenolaatmofetil Teva? Omdat Mycofenolaatmofetil Teva een generiek geneesmiddel is en bio-equivalent aan het referentiegeneesmiddel, worden de baten en risicoâ s van het middel geacht hetzelfde te zijn. Waarom is Mycofenolaatmofetil Teva goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Mycofenolaatmofetil Teva van vergelijkbare kwaliteit is als, en bio-equivalent is aan Cellcept. Daarom was het CHMP van mening dat, net zoals voor CellCept, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico. Het ComitÃ© bracht een positief advies uit voor het in de handel brengen van Mycofenolaatmofetil Teva. Overige informatie over Mycofenolaatmofetil Teva: De Europese Commissie heeft op 21 Februari 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Mycofenolaatmofetil Teva verleend aan de firma Teva Pharma BV. Klik hier voor het volledige EPAR voor Mycofenolaatmofetil Teva. Het volledige EPAR voor het referentiegeneesmiddel staat eveneens op de website van het EMEA. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2008 Â©EMEA 2008 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings- grootte EU/1/07/439/001 Mycophenolate mofetil Teva 250 mg Capsule, hard Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) 100 capsules EU/1/07/439/002 Mycophenolate mofetil Teva 250 mg Capsule, hard Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) 300 capsules EU/1/07/439/003 Mycophenolate mofetil Teva 500 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) 50 tabletten EU/1/07/439/004 Mycophenolate mofetil Teva 500 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) 150 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mycofenolaatmofetil Teva 250 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere capsule bevat 250 mg mycofenolaatmofetil. Hulpstof Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule Het centrale deel van de capsule is caramel gekleurd met om de as het opschrift Â´250Â´ in zwarte inkt. De capsulekap is lichtblauw gekleurd met om de as het opschrift Â´MÂ´in zwarte inkt. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Mycofenolaatmofetil wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroÃ¯den als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiÃ«nten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling met mycofenolaatmofetil dient gestart en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties. Toepassing bij niertransplantaties: Volwassenen: de toediening van oraal mycofenolaatmofetil dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie. De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiÃ«nten is twee maal daags 1,0 g (dagelijkse dosis 2 g). Kinderen en adolescenten: de aanbevolen dosis mycofenolaatmofetil is 600 mg/m2 tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximaal van 2 g per dag). Mycofenolaatmofetil capsules dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van ten minste 1,25 mÂ². Bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van 1,25 tot 1,5 mÂ² kunnen mycofenolaatmofetil capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 750 mg (dagelijkse dosis 1,5 g). Bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van meer dan 1,5 mÂ² kunnen mycofenolaatmofetil capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen. Kinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar. Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen. Toepassing bij harttransplantaties: 2 Volwassenen: de toediening van oraal mycofenolaatmofetil dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiÃ«nten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen, daarom wordt gebruik in deze patiÃ«ntengroep niet aanbevolen totdat meer gegevens beschikbaar zijn. Toediening bij levertransplantaties: Volwassenen: intraveneus mycofenolaat dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal mycofenolaatmofetil te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiÃ«nten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen, daarom wordt gebruik in deze patiÃ«ntengroepen niet aanbevolen totdat meer gegevens beschikbaar zijn. Toepassing bij ouderen (â¥ 65 jaar): De aanbevolen dosis van tweemaal daags 1,0 g bij niertransplantatiepatiÃ«nten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- en of levertransplantatiepatiÃ«nten is ook geschikt voor ouderen. Toepassing bij gestoorde nierfunctie: Bij niertransplantatiepatiÃ«nten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml min-11.73m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiÃ«nten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiÃ«nten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie. Toepassing bij ernstig gestoorde leverfunctie: Aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiÃ«nten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiÃ«nten met ernstige parenchymale leverziekte. Behandeling tijdens afstotingsepisodes: Mycofenolzuur (MPA) is de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van mycofenolaatmofetil is niet vereist. Er is geen grond voor dosisaanpassing van mycofenolaatmofetil na afstoting van het harttransplantaat. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, mycofenolzuur, of Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Mycofenolaatmofetil is gecontraÃ¯ndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6) 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij patiÃ«nten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder mycofenolaatmofetil, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico 3 lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressieve behandeling dan aan het gebruik van een specifiek middel. Beperkte blootstelling aan zonlicht en ultraviolet licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren. PatiÃ«nten die met mycofenolaatmofetil behandeld worden, dienen geÃ¯nstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden. Bij patiÃ«nten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder mycofenolaatmofetil bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus, geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML). Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiÃ«nten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen. PatiÃ«nten die met mycofenolaatmofetil behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan mycofenolaatmofetil zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van de behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien neutropenie optreedt (absoluut aantal neutrofielen < 1,3 x 103 / Âµl), kan het aangewezen zijn de toediening van mycofenolaatmofetil te onderbreken of te stoppen. PatiÃ«nten dienterop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met mycofenolaatmofetil vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie. Omdat mycofenolaat in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van mycofenolaatmofetil aan patiÃ«nten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel. Mycofenolaatmofetil is een inosine monofosfaat dehydrogenase (IMPDH) remmer. Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiÃ«nten met de zeldzame hereditaire deficiÃ«ntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley- Seegmiller syndroom. Het wordt aanbevolen mycofenolaatmofetil niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. Met het oog op de significante reductie van de AUC (Â´area under the curveÂ´) van MPA door cholestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van mycofenolaatmofetil en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. De baten:risico-verhouding van mycofenolaatmofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 4 Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaatmofetil en aciclovir zijn hogere aciclovir- plasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (MPAG is toegenomen met 8%) waren minimaal en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentraties (de fenolglucuronide van MPA) als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden. Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaatmofetil was verminderd met gelijktijdige toediening van antacida. Cholestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaatmofetil van 1,5 gaan gezonde gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC (Â´area under the curveÂ´) van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beÃ¯nvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beÃ¯nvloed door mycofenolaatmofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beÃ«indigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in de MPA AUC van ongeveer 30%. Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaatmofetil en intraveneus ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van mycofenolaat (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van mycofenolaatmofetil is niet vereist. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, aan wie mycofenolaatmofetil en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosis van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gevolgd. Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van mycofenolaat (zie ook rubriek 5.2) Rifampicine: bij patiÃ«nten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met mycofenolaatmofetil en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de mycofenolaatmofetil dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt. Sirolimus: bij niertransplantatiepatiÃ«nten resulteerde gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiÃ«nten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses mycofenolaatmofetil gebruikten (zie tevens rubriek 4.4). Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om mycofenolaatmofetil minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil met andere fosfaatbinders dan sevelameer. 5 Trimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen. Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer mycofenolaatmofetil gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis mycofenolaatmofetil. Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiÃ«nten, die na de transplantatie mycofenolaatmofetil en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil, niet significant beÃ¯nvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiÃ«nten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses mycofenolaatmofetil (1,5 g tweemaal daags, Â´s ochtends en Â´s avonds) werden toegediend aan patiÃ«nten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiÃ«nten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door mycofenolaatmofetil (zie ook rubriek 4.4). Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaatmofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd. Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiÃ«nten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Aanbevolen wordt om niet met de behandeling van mycofenolaatmofetil te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken. Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vÃ³Ã³r, tijdens en gedurende zes weken na de beÃ«indiging van de behandeling met mycofenolaatmofetil (zie rubriek 4.5). PatiÃ«nten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap. Het gebruik van mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; mycofenolaatmofetil dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is. Mycofenolaatmofetil dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiÃ«le voordeel opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van mycofenolaatmofetil bij zwangere vrouwen. Aangeboren afwijkingen, waaronder misvormingen van het oor (abnormaal gevormd of afwezigheid van het externe/middenoor), zijn gemeld in kinderen van patiÃ«nten die tijdens de zwangerschap met mycofenolaatmofetil zijn behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva. Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiÃ«nten blootgesteld aan mycofenolaatmofetil. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaatmofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaatmofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is mycofenolaatmofetil gecontraÃ¯ndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. (zie rubriek 4.3) 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is. 4.8 Bijwerkingen 6 De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies: De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van mycofenolaat in combinatie met ciclosporine en corticosteroÃ¯den zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4). Maligniteiten: Bij patiÃ«nten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder mycofenolaat, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd mycofenolaat toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiÃ«nten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiÃ«nten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiÃ«nten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiÃ«nten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. LevertransplantatiepatiÃ«nten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd. Opportunistische infecties: Alle transplantatiepatiÃ«nten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier-(2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd mycofenolaat toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiÃ«nten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, cytomegalovirus (CMV) - viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiÃ«nten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%. Kinderen en adolescenten: In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiÃ«nten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m2 mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiÃ«nten aan wie 1 g mycofenolaat tweemaal daags werd toegediend. In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelings-gerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie. Ouderen (â¥ 65 jaar): In het algemeen kunnen oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen tengevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil krijgen toegediend als onderdeel van een immunosuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem. Andere bijwerkingen: Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan mycofenolaat gerelateerd, gemeld bij met mycofenolaat behandelde patiÃ«nten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten, worden weergegeven in de volgende tabel. Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieÃ«n worden gebruikt: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) zeer zelden (â¤ 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan mycofenolaat gerelateerd, gemeld bij patiÃ«nten behandeld met mycofenolaat in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroÃ¯den 7 Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen Onderzoeken Zeer vaak Vaak - Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Hartaandoeningen Zeer vaak Vaak - Tachycardie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Leukopenie, trombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Pleurale effusie, dyspneu, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak Vaak - NierinsufficiÃ«ntie Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Huidhypertrofie, rash, acne, alopecia - Artralgie - Acidose, hyperkaliÃ«mie, hypokaliÃ«mie, hyperglykemie, hypomagnesiÃ«mie,, hypocalciÃ«mie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak Vaak Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Zeer vaak Vaak - Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid Bloedvataandoeningen Zeer vaak Vaak - Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Lever- en galaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie Psychische stoornissen Zeer vaak Vaak - Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid 8 N. B. 501 patiÃ«nten (dagelijks 2 g mycofenolaat), 289 patiÃ«nten (dagelijks 3 g mycofenolaat) en 277 patiÃ«nten (dagelijks 2 g IV/ 3 g oraal mycofenolaat) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat. De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen: de aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van mycofenolaat, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend. Gastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis(vaak), pancreatitis (vaak) en intestinale darmvlokkenatrofie. Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriÃ«le infectie. Er zijn zowel gevallen van nefropathie geaossocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiÃ«nten die met immunosuppressiva, waaronder mycofenolaatmofetil, zijn behandeld. Agranulocytose (soms) en neutropenie zijn gemeld, daarom wordt aangeraden patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met mycofenolaat behandelde patiÃ«nten, waarvan enkele met fatale afloop. Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld. Aangeboren afwijkingen: zie rubriek 4.6 4.9 Overdosering Overdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld. In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel. Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met mycofenolaatmofetil onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4). Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosupressiva, ATC-code: L04AA06 Mycofenolaatmofetil is de 2-morfolino-ethylester van mycofenolzuur (MPA). MPA is een krachtige, selectieve, niet competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de de novo-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van de novo-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de â salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen 9 Na orale toediening is mycrofenolaat-mofetil onderhevig aan snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA. Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van mycofenolaat gecorreleerd aan de MPA-concentratie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaatmofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot intraveneus- mycofenolaatmofetil. Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaatmofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiÃ«nten. De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel. Mycofenolaatmofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine. Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is. Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaatmofetil werd de toegediende volledige dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG. MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100Âµg/ ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart en levertransplantatiepatiÃ«nten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie). Gestoorde nierwerking: Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiÃ«nten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 min-1 1.73m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3 - 6 keer hoger bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaatmofetil bij patiÃ«nten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiÃ«nten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis. Vertraagde niertransplantaatfunctie: Bij post-transplantatiepatiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA- AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiÃ«nten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiÃ«nten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van mycofenolaatmofetil lijkt niet noodzakelijk te zijn. Gestoorde leverwerking: Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beÃ¯nvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen. 10 Kinderen en adolescenten: Farmacokinetische parameters werden geÃ«valueerd bij 49 kinderen die een niertransplantatie hadden ondergaan en aan wie 600 mg/ m2 mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend. De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiÃ«nten aan wie 1 g mycofenolaat tweemaal daags in de vroege en late post-transplantatieperiode werd toegediend. De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode. Ouderen (â¥ 65 jaar): Bij oudere patiÃ«nten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geÃ«valueerd. Orale contraceptiva: De het farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van mycofenolaat (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd mycofenolaat (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatiecontraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond. De serumspiegels van luteÃ¯niserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en progesteron werden niet significant beÃ¯nvloed. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeksmodellen was mycofenolaatmofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerden in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiÃ«nten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiÃ«nten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag. Twee genotoxiciteitstesten (in vitro muis lymfoomtest en in vivo muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkwijze, d. w. z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien. Mycofenolaatmofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg kg-1dag-1. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2-3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en met 1,3-2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg kg-1 dag -1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie. In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg kg-1 dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90mg kg-1 dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. 11 Zie ook rubriek 4.6. De hematopoÃ«se- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingsniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingsniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling.) Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaatmofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiÃ«ntenpopulatie (zie rubriek 4.8). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule inhoud: voorverstijfseld maÃ¯szetmeel (maÃ¯s) povidon K-30 croscarmellosenatrium magnesiumstearaat Capsulewand: Kap: indigotine (E132) titaniumdioxide (E171) gelatine Centraal deel: rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) gelatine zwarte inkt bevat: schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol en kaliumhydroxide. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Transparante PVC/ PVdC-aluminium blisterverpakkingen van 100 of 300 capsules per omdoos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen 12 Vanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaatmofetil op ratten en konijnen dienen Myfenac capsules niet te worden verkruimeld en niet te worden geopend. Vermijd inademing of direct contact van de huid of slijmvliezen met het poeder in de capsules. Als zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep en spoel de ogen met gewoon schoon water. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 439/ 001 (100 capsules) EU/ 1/ 07/ 439/ 002 (300 capsules) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. 13 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mycofenolaatmofetil Teva 500 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere tablet bevat 500 mg mycofenolaatmofetil. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten (tablet) Matte paarsgekleurde, ovale filmomhulde tabletten, met de opdruk â M500â aan de ene zijde en glad aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Mycofenolaatmofetil wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroÃ¯den als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiÃ«nten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling met mycofenolaatmofetil dient gestart en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties. Toepassing bij niertransplantaties: Volwassenen: de toediening van oraal mycofenolaatmofetil dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie. De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiÃ«nten is twee maal daags 1,0 g (dagelijkse dosis 2 g). Kinderen en adolescenten: de aanbevolen dosis mycofenolaatmofetil is 600 mg/ m2 tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximaal van 2 g per dag). Mycofenolaatmofetil capsules dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van ten minste 1,25 mÂ². Bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van 1,25 tot 1,5 mÂ² kunnen mycofenolaatmofetil capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 750 mg (dagelijkse dosis 1,5 g). Bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van meer dan 1,5 mÂ² kunnen mycofenolaatmofetil capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen. Kinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar. Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen. Toepassing bij harttransplantaties: 14 Volwassenen: de toediening van oraal mycofenolaatmofetil dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiÃ«nten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen, daarom wordt gebruik in deze patiÃ«ntengroep niet aanbevolen totdat meer gegevens beschikbaar zijn. Toediening bij levertransplantaties: Volwassenen: intraveneus mycofenolaat dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal mycofenolaatmofetil te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiÃ«nten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen, daarom wordt gebruik in deze patiÃ«ntengroepen niet aanbevolen totdat meer gegevens beschikbaar zijn. Toepassing bij ouderen (â¥ 65 jaar): De aanbevolen dosis van tweemaal daags 1,0 g bij niertransplantatiepatiÃ«nten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- en of levertransplantatiepatiÃ«nten is ook geschikt voor ouderen. Toepassing bij gestoorde nierfunctie: Bij niertransplantatiepatiÃ«nten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml min-11.73m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiÃ«nten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiÃ«nten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie. Toepassing bij ernstig gestoorde leverfunctie: Aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiÃ«nten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiÃ«nten met ernstige parenchymale leverziekte. Behandeling tijdens afstotingsepisodes: Mycofenolzuur (MPA) is de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van mycofenolaatmofetil is niet vereist. Er is geen grond voor dosisaanpassing van mycofenolaatmofetil na afstoting van het harttransplantaat. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, mycofenolzuur of Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Mycofenolaatmofetil is gecontraÃ¯ndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6) 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij patiÃ«nten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder mycofenolaatmofetil, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico 15 lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressieve dan aan het gebruik van een specifiek middel. Beperkte blootstelling aan zonlicht en ultraviolet licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren. PatiÃ«nten die met mycofenolaatmofetil behandeld worden, dienen geÃ¯nstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden. Bij patiÃ«nten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder mycofenolaatmofetil bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus, geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML). Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiÃ«nten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen. PatiÃ«nten die met mycofenolaatmofetil behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan mycofenolaatmofetil zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (absoluut aantal neutrofielen < 1,3 x 103/ Âµl), kan het aangewezen zijn de toediening van mycofenolaatmofetil te onderbreken of te stoppen. PatiÃ«nten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met mycofenolaatmofetil vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie. Omdat mycofenolaat in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van mycofenolaatmofetil aan patiÃ«nten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel. Mycofenolaatmofetil is een inosine monofosfaat dehydrogenase (IMPDH) remmer. Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiÃ«nten met de zeldzame hereditaire deficiÃ«ntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley- Seegmiller syndroom. Het wordt aanbevolen mycofenolaatmofetil niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. Met het oog op de significante reductie van de AUC (Â´ area under the curveÂ´) van MPA door cholestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van mycofenolaatmofetil en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. De baten: risico-verhouding van mycofenolaatmofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5). De capsulewand bevat zonnegeel FCF (E110). Dit kan allergische reacties veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 16 Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaatmofetil en aciclovir zijn hogere aciclovir- plasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (MPAG is toegenomen met 8%) waren minimaal en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentraties (de fenolglucuronide van MPA) als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden. Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaatmofetil was verminderd met gelijktijdige toediening van antacida. Cholestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaatmofetil van 1,5 gaan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC (Â´ area under the curveÂ´) van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beÃ¯nvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beÃ¯nvloed door mycofenolaatmofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beÃ«indigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in de MPA AUC van ongeveer 30%. Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaatmofetil en intraveneus ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van mycofenolaat (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van mycofenolaatmofetil is niet vereist. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, aan wie mycofenolaatmofetil en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosis van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gevolgd. Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van mycofenolaat (zie ook rubriek 5.2) Rifampicine: bij patiÃ«nten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met mycofenolaatmofetil en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de mycofenolaatmofetil dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt. Sirolimus: bij niertransplantatiepatiÃ«nten resulteerde gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiÃ«nten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses mycofenolaatmofetil gebruikten (zie tevens rubriek 4.4). Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om mycofenolaatmofetil minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil met andere fosfaatbinders dan sevelameer. 17 Trimethoprim/ sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen. Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer mycofenolaatmofetil gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis mycofenolaatmofetil. Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiÃ«nten, die na de transplantatie mycofenolaatmofetil en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil, niet significant beÃ¯nvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiÃ«nten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses mycofenolaatmofetil (1,5 g tweemaal daags, Â´ s ochtends en Â´ s avonds) werden toegediend aan patiÃ«nten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiÃ«nten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door mycofenolaatmofetil (zie ook rubriek 4.4). Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaatmofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd. Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiÃ«nten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Aanbevolen wordt om niet met de behandeling van mycofenolaatmofetil te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken. Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vÃ³Ã³r, tijdens en gedurende zes weken na de beÃ«indiging van de behandeling met mycofenolaatmofetil (zie rubriek 4.5). PatiÃ«nten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap. Het gebruik van mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; mycofenolaatmofetil dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is. Mycofenolaatmofetil dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiÃ«le voordeel opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van mycofenolaatmofetil bij zwangere vrouwen. Aangeboren afwijkingen, waaronder misvormingen van het oor (abnormaal gevormd of afwezigheid van het externe/ middenoor) zijn gemeld in kinderen van patiÃ«nten die tijdens de zwangerschap met mycofenolaatmofetil zijn behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva. Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiÃ«nten blootgesteld aan mycofenolaatmofetil. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaatmofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaatmofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is mycofenolaatmofetil gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. (zie rubriek 4.3) 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is. 4.8 Bijwerkingen 18 De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies: De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van mycofenolaat in combinatie met ciclosporine en corticosteroÃ¯den zijn o. a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4). Maligniteiten: Bij patiÃ«nten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder mycofenolaat, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd mycofenolaat toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiÃ«nten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiÃ«nten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiÃ«nten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiÃ«nten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. LevertransplantatiepatiÃ«nten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd. Opportunistische infecties: Alle transplantatiepatiÃ«nten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier-(2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd mycofenolaat toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiÃ«nten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, cytomegalovirus (CMV)-viremie/ syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiÃ«nten met CMV-viremie/ syndroom was 13,5%. Kinderen en adolescenten: In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiÃ«nten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/ m2 mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiÃ«nten aan wie 1 g mycofenolaat tweemaal daags werd toegediend. In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie. Ouderen (â¥ 65 jaar): In het algemeen kunnen oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen tengevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil krijgen toegediend als onderdeel van een immunosuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem. Andere bijwerkingen: Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan mycofenolaat gerelateerd, gemeld bij met mycofenolaat behandelde patiÃ«nten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten, worden weergegeven in de volgende tabel. Binnen de systeem/ orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieÃ«n worden gebruikt: zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000) zeer zelden (â¤ 1/ 10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan mycofenolaat gerelateerd, gemeld bij patiÃ«nten behandeld met mycofenolaat in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroÃ¯den 19 Systeem/ orgaanklasse Bijwerkingen Onderzoeken Zeer vaak Vaak - Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Hartaandoeningen Zeer vaak Vaak - Tachycardie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Leukopenie, trombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Pleurale effusie, dyspneu, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak Vaak - NierinsufficiÃ«ntie Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Huidhypertrofie, rash, acne, alopecia - Artralgie - Acidose, hyperkaliÃ«mie, hypokaliÃ«mie, hyperglykemie, hypomagnesiÃ«mie,, hypocalciÃ«mie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak Vaak Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Zeer vaak Vaak - Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid Bloedvataandoeningen Zeer vaak Vaak - Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Lever- en galaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie Psychische stoornissen Zeer vaak Vaak - Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid 20 N. B. 501 patiÃ«nten (dagelijks 2 g mycofenolaat), 289 patiÃ«nten (dagelijks 3 g mycofenolaat) en 277 patiÃ«nten (dagelijks 2 g IV/ 3 g oraal mycofenolaat) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat. De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen: de aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van mycofenolaat, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend. Gastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis(vaak), pancreatitis (vaak) en intestinale darmvlokkenatrofie. Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriÃ«le infectie. Er zijn zowel gevallen van nefropathie geaossocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiÃ«nten die met immunosuppressiva, waaronder mycofenolaatmofetil, zijn behandeld. Agranulocytose (soms) en neutropenie zijn gemeld, daarom wordt aangeraden patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met mycofenolaat behandelde patiÃ«nten, waarvan enkele met fatale afloop. Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld. Aangeboren afwijkingen: zie rubriek 4.6 4.9 Overdosering Overdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld. In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel. Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met mycofenolaatmofetil onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4). Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosupressiva, ATC-code: L04AA06 Mycofenolaatmofetil is de 2-morfolino-ethylester van mycofenolzuur (MPA). MPA is een krachtige, selectieve, niet competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de de novo-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van de novo-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de â salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen 21 Na orale toediening is mycrofenolaat-mofetil onderhevig aan snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA. Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van mycofenolaat gecorreleerd aan de MPA-concentratie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaatmofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot intraveneus- mycofenolaatmofetil. Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaatmofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiÃ«nten. De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel. Mycofenolaatmofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine. Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is. Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaatmofetil werd de toegediende volledige dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG. MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100Âµg/ ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart en levertransplantatiepatiÃ«nten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie). Gestoorde nierwerking: Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiÃ«nten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 min-1 1.73m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3 - 6 keer hoger bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaatmofetil bij patiÃ«nten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiÃ«nten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis. Vertraagde niertransplantaatfunctie: Bij post-transplantatiepatiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA- AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiÃ«nten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiÃ«nten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van mycofenolaatmofetil lijkt niet noodzakelijk te zijn. Gestoorde leverwerking: Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beÃ¯nvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen. 22 Kinderen en adolescenten: Farmacokinetische parameters werden geÃ«valueerd bij 49 kinderen die een niertransplantatie hadden ondergaan en aan wie 600 mg/ m2 mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend. De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiÃ«nten aan wie 1 g mycofenolaat tweemaal daags in de vroege en late post-transplantatieperiode werd toegediend. De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode. Ouderen (â¥ 65 jaar): Bij oudere patiÃ«nten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geÃ«valueerd. Orale contraceptiva: De het farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van mycofenolaat (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd mycofenolaat (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatiecontraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond. De serumspiegels van luteÃ¯niserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en progesteron werden niet significant beÃ¯nvloed. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeksmodellen was mycofenolaatmofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerden in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiÃ«nten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiÃ«nten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag. Twee genotoxiciteitstesten (in vitro muis lymfoomtest en in vivo muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkwijze, d. w. z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien. Mycofenolaatmofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg kg-1dag-1. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2-3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en met 1,3-2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg kg-1 dag -1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie. In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg kg-1 dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90mg kg-1 dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. 23 Zie ook rubriek 4.6. De hematopoÃ«se- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingsniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingsniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling.) Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaatmofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiÃ«ntenpopulatie (zie rubriek 4.8). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: microkristallijne cellulose povidon K-30 magnesiumstearaat croscarmellosenatrium Filmomhulling: hypromellose (HPMC 2910) titaniumdioxide (E 171) macrogol (PEG400) talk indigotine (E132) ijzeroxide zwart (E172) ijzeroxide rood (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Transparante PVC/ PVdC-aluminium blisterverpakkingen van 50 of 150 tabletten per omdoos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Vanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaatmofetil op ratten en konijnen dienen mycofenolaatmofetil filmomhulde tabletten niet te worden fijngemaakt 24 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 439/ 003 (50 tabletten) EU/ 1/ 07/ 439/ 004 (150 tabletten) 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. 25 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 26 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi Ãºt 13, Debrecen, H-4042 Hongarije TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company H-2100 GÃ¶dÃ¶llÅ, TÃ¡ncsics MihÃ¡ly Ãºt 82 Hongarije TEVA UK Ltd. Brampton Road Hamden Park Eastbourne East Sussex BN22 9AG Verenigd Koninkrijk Pharmacemie B. V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nederland TEVA SantÃ© SA Rue Bellocier 89107 Sens Frankrijk De gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dient de naam en het adres te vermelden van de fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte van de desbetreffende batch. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 2, gedateerd september 2006 in Module 1.8.1 van het aanvraagformulier 27 geneesmiddelenregistratie aanwezig is en functioneert alvorens en nadat het product op de markt wordt gebracht. Risk Management Plan De aanvrager heeft geen beschrijving van een risk management plan verstrekt. Aangezien de aanvraag een generiek geneesmiddel betreft met een referentieproduct waarvoor geen aandachtspunten met betrekking tot veiligheid zijn, die extra activiteiten van de risicominimalisering vereisen, is deze benadering aanvaardbaar. PSURs Het schema voor de indiening van PSURs voor beide sterkten dient het PSUR-schema van het referentieproduct te volgen. 28 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 29 A. ETIKETTERING 30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Omdoos patiÃ«ntenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mycofenolaatmofetil Teva 250 mg harde capsules Mycofenolaatmofetil 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke capsule bevat 250 mg mycofenolaatmofetil 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 capsules 300 capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Mycofenolaatmofetil Teva capsules voorzichtig behandelen. De capsules niet openen of fijnmaken. Vermijd inademing of direct contact van de huid met het poeder in de capsule 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 31 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 439/ 001 (100 capsules) EU/ 1/ 07/ 439/ 002 (300 capsules) 13. PARTIJNUMMER charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Mycofenolaatmofetil Teva 250 mg capsules 32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mycofenolaatmofetil Teva 250 mg harde capsules Mycofenolaatmofetil 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER charge: 5. OVERIGE 33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Omdoos patiÃ«ntenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mycofenolaatmofetil Teva 500 mg filmomhulde tabletten Mycofenolaatmofetil 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 500 mg mycofenolaatmofetil 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 50 tabletten 150 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Behandel Mycofenolaatmofetil Teva tabletten voorzichtig De tabletten niet fijnmaken 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 34 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 439/ 003 (50 tabletten) EU/ 1/ 07/ 439/ 004 (150 tabletten) 13. PARTIJNUMMER charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Mycofenolaatmofetil Teva 500 mg filmomhulde tabletten 35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Mycofenolaatmofetil Teva 500 mg filmomhulde tabletten Mycofenolaatmofetil 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER charge: 5. OVERIGE 36 B. BIJSLUITER 37 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mycofenolaatmofetil Teva 250 mg harde capsules mycofenolaatmofetil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Mycofenolaatmofetil Teva en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mycofenolaatmofetil Teva inneemt 3. Hoe wordt Mycofenolaatmofetil Teva ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Mycofenolaatmofetil Teva 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MYCOFENOLAATMOFETIL TEVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mycofenolaatmofetil behoort tot de groep van geneesmiddelen die bekend staan als immunosuppressieve middelen. Mycofenolaatmofetil Teva capsules worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam. Mycofenolaatmofetil Teva wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, die eenzelfde functie hebben (bijvoorbeeld ciclosporine en corticosteroÃ¯den). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MYCOFENOLAATMOFETIL TEVA INNEEMT Neem Mycofenolaatmofetil Teva niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat-mofetil, mycofenolzuur of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Mycofenolaatmofetil Teva. - als u borstvoeding geeft. Wees extra voorzichtig met Mycofenolaatmofetil Teva U dient direct uw arts te raadplegen: - bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/ of bloedingen - indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren. Mycofenolaatmofetil Teva onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam. Daardoor is er een verhoogd risico op huidkanker. Daarom dient u blootstelling aan zonlicht en ultraviolet (UV)-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrÃ¨me met een hoge beschermingsfactor. Inname met andere geneesmiddelen 38 Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Als het antwoord op Ã©Ã©n van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u Mycofenolaatmofetil Teva inneemt: - Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere stoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), cholestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is? - Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)? De arts vertelt u wat voor u geschikt is. Inname van Mycofenolaatmofetil Teva met voedsel en drank Inname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met Mycofenolaatmofetil Teva. Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Mycofenolaatmofetil Teva niet als u borstvoeding geeft. Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van Mycofenolaatmofetil Teva, tijdens het gebruik van Mycofenolaatmofetil Teva en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van Mycofenolaatmofetil Teva. Dit omdat Mycofenolaatmofetil Teva een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren, Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst zwanger te worden. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet aangetoond dat Mycofenolaatmofetil Teva de rijvaardigheid of het bedienen van machines beÃ¯nvloedt. 3. HOE WORDT MYCOFENOLAATMOFETIL TEVA INGENOMEN Volg bij inname van Mycofenolaatmofetil Teva nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is: Niertransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 8 capsules (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 4 capsules inneemt en 's avonds 4 capsules. Kinderen en adolescenten: De toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind. Uw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht). De aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/ mÂ². Harttransplantatie Volwassenen: 39 De eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules. Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar die pleiten voor het gebruik van Mycofenolaatmofetil Teva bij kinderen en adolescenten die een harttransplantatie hebben ondergaan. Levertransplantatie Volwassenen: De eerste orale dosis Mycofenolaatmofetil Teva zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen. De aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u â s ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules. Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar die pleiten voor het gebruik van Mycofenolaatmofetil Teva bij kinderen en adolescenten die een levertransplantatie hebben ondergaan. De wijze van innemen Neem de capsules in hun geheel in met een glas water. Maak ze niet open en neem geen capsule in die is opengebarsten. Vermijd contact met poeder dat uit een beschadigde capsule is gekomen. Als een capsule per ongeluk openbreekt, was dan het poeder van uw huid af met water en zeep. Als er poeder in uw ogen of in uw mond terechtkomt, spoel dan grondig met een ruime hoeveelheid gewoon schoon water. De behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen. Wat u moet doen als u meer van Mycofenolaatmofetil Teva heeft ingenomen dan u zou mogen Het is belangrijk dat u niet teveel capsules inneemt. Als u meer capsules hebt ingenomen dan voorgeschreven is of als u denkt dat een kind een capsule heeft ingeslikt, dient u de dichtstbijzijnde Spoedeisende Hulp van het ziekenhuis of uw arts te raadplegen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Mycofenolaatmofetil Teva in te nemen Indien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen. Neem geen dubbele dosis om zo een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van Mycofenolaatmofetil Teva Stop niet met het innemen van Mycofenolaatmofetil Teva omdat u zich beter voelt. Het is belangrijk dat u het geneesmiddel zo lang blijft gebruiken als uw arts u heeft aangegeven. Het stoppen van de behandeling met Mycofenolaatmofetil Teva kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen. Stop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mycofenolaatmofetil Teva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen: - Diarree, overgeven, misselijkheid 40 - Daling van het normale aantal verschillende bloedcellen, wat kan leiden tot een verhoogd risico op infecties, blauwe plekken, bloeding, ademnood en zwakte - BacteriÃ«le, schimmel- en virusinfecties van het spijsverterings- en urinestelsel, koortsuitslag, gordelroos Vaak voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 personen: - Veranderingen in verschillende laboratoriumwaarden, waaronder leverenzymen, nierwaarden zoals creatinine, kalium, bloedsuiker, bloedlipiden, cholesterol, fosfaten, magnesium, calcium en urinezuur - Nierproblemen met verhoogde ureumspiegels - Stoornissen in het spijsverteringssysteem zoals verstopping, indigestie, winderigheid, ontsteking van mond, slokdarm, maag, darmen, lever of alvleesklier en bloeding van het maagdarmkanaal - Stuipen, verhoogde spierspanning, trillen en spierzwakte, gewrichtspijn - Slapeloosheid, duizeligheid en hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid, smaakveranderingen, verlies van eetlust, gewichtsverlies - Ontsteking en infecties van het ademhalings- en maagdarmkanaal, keelpijn, ontsteking van de neusholtes, loopneus en jeukende neus - Huidkanker of niet-kwaadaardige huidgroei en schimmelinfecties van huid en vagina - Veranderingen in bloeddruk, snellere hartslag, verwijding van bloedvaten - Vocht vasthouden in het lichaam, koorts, onbehaaglijk gevoel, slaapzucht en zwakte - Leverontsteking, gele verkleuring van de huid en van het oogwit. Soms voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1000 personen: - Woekering van lymfatisch weefsel, waaronder kwaadaardige tumoren - Ontsteking of infecties van het hart en de hartkleppen en van het hersen- en ruggenmergvlies Overige gemelde bijwerkingen waarvan de frequentie niet is vastgesteld: - Overgevoeligheidsreacties (allergie) Stop niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MYCOFENOLAATMOFETIL TEVA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mycofenolaatmofetil Teva niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de omdoos en blisterverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mycofenolaatmofetil Teva - Het werkzame bestanddeel is mycofenolaatmofetil. Elke capsule bevat 250 mg mycofenolaatmofetil. - De andere bestanddelen zijn: 41 Capsule-inhoud: voorverstijfseld maÃ¯szetmeel povidon K-30 croscarmellosenatrium magnesiumstearaat Capsulewand: Kap: indigotine (E132) titaniumdioxide (E171) gelatine Centraal deel: rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) gelatine zwarte inkt bevat: schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol en kaliumhydroxide Hoe ziet Mycofenolaatmofetil Teva er uit en wat is de inhoud van de verpakking Harde capsules: Centraal deel: caramel gekleurd met het opschrift Â´ 250Â´ in zwarte inkt. Kap: lichtblauw gekleurd met het opschrift Â´ MÂ´in zwarte inkt. Mycofenolaatmofetil Teva 250 mg harde capsules zijn beschikbaar in PVC/ PVdC-aluminium blisterverpakkingen met 100 of 300 capsules per verpakking. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder Teva Pharma B. V: Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland Fabrikanten Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi Ãºt, 13 Debrecen, H-4042 Hongarije TEVA Pharmaceuticals Works Private Limited Company H-2100 GÃ¶dÃ¶llÅ TÃ¡ncsics MihÃ¡ly Ãºt 82 Hongarije TEVA UK Ltd Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Verenigd Koninkrijk 42 Pharmachemie B. V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nederland TEVA SantÃ© SA Rue Bellocier 89107 Sens Frankrijk Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. 43 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Mycofenolaatmofetil Teva 500 mg filmomhulde tabletten mycofenolaatmofetil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Mycofenolaatmofetil Teva en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Mycofenolaatmofetil Teva inneemt 3. Hoe wordt Mycofenolaatmofetil Teva ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Mycofenolaatmofetil Teva 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MYCOFENOLAATMOFETIL TEVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mycofenolaatmofetil behoort tot de groep van geneesmiddelen die bekend staan als immunosuppressieve middelen. Mycofenolaatmofetil Teva filmomhulde tabletten worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam. Mycofenolaatmofetil Teva wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, die eenzelfde functie hebben (bijvoorbeeld ciclosporine en corticosteroÃ¯den). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MYCOFENOLAATMOFETIL TEVA INNEEMT Neem Mycofenolaatmofetil Teva niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat-mofetil, mycofenolzuur of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Mycofenolaatmofetil Teva. - als u borstvoeding geeft. Wees extra voorzichtig met Mycofenolaatmofetil Teva U dient direct uw arts te raadplegen: - bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/ of bloedingen - indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren. Mycofenolaatmofetil Teva onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam. Daardoor is er een verhoogd risico op huidkanker. Daarom dient u blootstelling aan zonlicht en ultraviolet (UV)-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrÃ¨me met een hoge beschermingsfactor. Inname met andere geneesmiddelen 44 Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Als het antwoord op Ã©Ã©n van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u Mycofenolaatmofetil Teva inneemt: - Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere stoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is? - Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)? De arts vertelt u wat voor u geschikt is. Inname van Mycofenolaatmofetil Teva met voedsel en drank Inname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met Mycofenolaatmofetil Teva. Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Mycofenolaatmofetil Teva niet als u borstvoeding geeft. Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van Mycofenolaatmofetil Teva, tijdens het gebruik van Mycofenolaatmofetil Teva en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van Mycofenolaatmofetil Teva. Dit omdat Mycofenolaatmofetil Teva een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren. Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet aangetoond dat Mycofenolaatmofetil Teva de rijvaardigheid of het bedienen van machines beÃ¯nvloedt. 3. HOE WORDT MYCOFENOLAATMOFETIL TEVA INGENOMEN Volg bij inname van Mycofenolaatmofetil Teva nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is: Niertransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 4 tabletten (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 2 tabletten inneemt en 's avonds 2 tabletten. Kinderen en adolescenten: De toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind. Uw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht). De aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/ mÂ². Harttransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten. 45 Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van Mycofenolaatmofetil Teva aan te bevelen bij kinderen en adolescenten die een harttransplantatie hebben gehad. Levertransplantatie Volwassenen: De eerste orale dosis Mycofenolaatmofetil Teva zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen. De aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten. Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens om het gebruik van Mycofenolaatmofetil Teva aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad. De wijze van innemen Neem de tabletten in hun geheel in met een glas water. Breek de tabletten niet en maak ze niet fijn. De behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen. Wat u moet doen als u meer van Mycofenolaatmofetil Teva heeft ingenomen dan u zou mogen Het is belangrijk dat u niet teveel tabletten inneemt. Als u meer tabletten hebt ingenomen dan voorgeschreven is of als u denkt dat een kind een tablet heeft ingeslikt, dient u de dichtstbijzijnde Spoedeisende Hulp van het ziekenhuis of uw arts te raadplegen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Mycofenolaatmofetil Teva in te nemen Indien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen. Neem geen dubbele dosis om zo een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Mycofenolaatmofetil Teva Stop niet met het innemen van Mycofenolaatmofetil Teva omdat u zich beter voelt. Het is belangrijk dat u het geneesmiddel zo lang blijft gebruiken als uw arts u heeft verteld. Het stoppen van de behandeling met Mycofenolaatmofetil Teva kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen. Stop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Mycofenolaatmofetil Teva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen: - Diarree, overgeven, misselijkheid - Daling van het normale aantal verschillende bloedcellen, wat kan leiden tot een verhoogd risico op infecties, blauwe plekken, bloeding, ademnood en zwakte - BacteriÃ«le, schimmel- en virusinfecties van het spijsverterings- en urinestelsel, koortsuitslag, gordelroos Vaak voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 personen: 46 - Veranderingen in verschillende laboratoriumwaarden, waaronder leverenzymen, nierwaarden zoals creatinine, kalium, bloedsuiker, bloedlipiden, cholesterol, fosfaten, magnesium, calcium en urinezuur - Nierproblemen met verhoogde ureumspiegels - Stoornissen in het spijsverteringssysteem zoals verstopping, indigestie, winderigheid, ontsteking van mond, slokdarm, maag, darmen, lever of alvleesklier en bloeding van het maagdarmkanaal - Stuipen, verhoogde spierspanning, trillen en spierzwakte, gewrichtspijn - Slapeloosheid, duizeligheid en hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid, smaakveranderingen, verlies van eetlust, gewichtsverlies - Ontsteking en infecties van het ademhalings- en maagdarmkanaal, keelpijn, ontsteking van de neusholtes, loopneus en jeukende neus - Huidkanker of niet-kwaadaardige huidgroei en schimmelinfecties van huid en vagina - Veranderingen in bloeddruk, snellere hartslag, verwijding van bloedvaten - Vocht vasthouden in het lichaam, koorts, onbehaaglijk gevoel, slaapzucht en zwakte - Leverontsteking, gele verkleuring van de huid en van het oogwit. Soms voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1000 personen: - Woekering van lymfatisch weefsel, waaronder kwaadaardige tumoren - Ontsteking of infecties van het hart en de hartkleppen en van het hersen- en ruggenmergvlies Overige gemelde bijwerkingen waarvan de frequentie niet is vastgesteld: - Overgevoeligheidsreacties (allergie) Stop niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MYCOFENOLAATMOFETIL TEVA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Mycofenolaatmofetil Teva niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de omdoos en blisterverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Mycofenolaatmofetil Teva - Het werkzame bestanddeel is mycofenolaat-mofetil. Elke tablet bevat 500 mg mycofenolaatmofetil. - De andere bestanddelen zijn: Tabletkern: microkristallijne cellulose povidon K-30 magnesiumstearaat croscarmellosenatrium Filmomhulling: 47 hypromellose (HPMC 2910) titaniumdioxide (E171) macrogol (PEG 400) talk indigotine (E132) zwart ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) Hoe ziet Mycofenolaatmofetil Teva er uit en de inhoud van de verpakking Filmomhulde tabletten: Matte paarsgekleurde, ovale filmomhulde tabletten, met de opdruk â M500â aan de ene zijde en glad aan de andere zijde. Mycofenolaatmofetil Teva 500 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in PVC/ PVdC-aluminium blisterverpakkingen met 50 of 150 tabletten per verpakking. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder Teva Pharma B. V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland Fabrikanten Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi Ãºt, 13 Debrecen, H-4042 Hongarije TEVA Pharmaceuticals Works Private Limited Company H-2100 GÃ¶dÃ¶llÅ TÃ¡ncsics MihÃ¡ly Ãºt 82 Hongarije TEVA UK Ltd Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Verenigd Koninkrijk Pharmachemie B. V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nederland TEVA SantÃ© SA Rue Bellocier 89107 Sens Frankrijk Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ 48 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. 49	human medication	mycophenolatemofetilteva
European Medicines Agency EMEA/H/C/884 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MYFENAX EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Myfenax? Myfenax is een geneesmiddel dat de werkzame stof mycofenolaatmofetil bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (250 mg) en tabletten (500 mg). Myfenax is een â generiek geneesmiddelâ. Dit betekent dat Myfenax gelijkwaardig is aan een â referentiegeneesmiddelâ dat al in de Europese Unie is toegelaten onder de naam CellCept. Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument. Wanneer wordt Myfenax voorgeschreven? Myfenax wordt gebruikt om te voorkomen dat het lichaam een getransplanteerde nier of lever of een getransplanteerd hart afstoot. Het middel wordt toegediend samen met ciclosporine en corticosteroÃ¯den (andere middelen ter voorkoming van orgaanafstoting). Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Myfenax gebruikt? De behandeling met Myfenax moet worden gestart door en onder toezicht staan van een gekwalificeerde specialist in transplantaties. De wijze van toediening en de dosering van Myfenax zijn afhankelijk van het type orgaantransplantatie en de leeftijd en de lichaamsbouw van de patiÃ«nt. Bij niertransplantaten is de aanbevolen dosis voor volwassenen 1,0 g tweemaal daags waarmee binnen 72 uur na de transplantatie moet worden begonnen. Bij kinderen en jongeren in de leeftijd tussen twee en achttien jaar wordt de dosis van Myfenax berekend op basis van de lengte en het gewicht. Bij harttransplantaten is de aanbevolen dosis voor volwassenen 1,5 g tweemaal daags waarmee binnen vijf dagen na de transplantatie moet worden begonnen. Bij levertransplantaten bij volwassenen moet mycofenolaatmofetil gedurende de eerste vier dagen na de transplantatie in de vorm van indruppeling in een ader worden toegediend. Vervolgens wordt, zodra de patiÃ«nt dit verdraagt, overgeschakeld op 1,5 g Myfenax tweemaal daags. Myfenax wordt niet aanbevolen bij kinderen na hart- of levertransplantaties, omdat er onvoldoende informatie voorhanden is over de effecten ervan bij deze groep. Bij patiÃ«nten met een lever- of nieraandoening moet de dosis mogelijk worden aangepast. Raadpleeg voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non-commercial or commercial purposes, provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Myfenax? De werkzame stof in Myfenax, mycofenolaatmofetil, is een middel dat het afweermechanisme onderdrukt. In het lichaam wordt het omgezet in mycofenolzuur dat het enzym inosine- monofosfaatdehydrogenase blokkeert. Dit enzym speelt een belangrijke rol bij de vorming van DNA in cellen, met name in de lymfocyten (een soort witte bloedcel die betrokken is bij de afstoting van getransplanteerde organen). Door de productie van nieuw DNA te belemmeren, verkleint Myfenax de snelheid waarmee lymfocyten zich vermenigvuldigen. Hierdoor kunnen deze het getransplanteerde orgaan minder goed herkennen en aanvallen, en wordt het risico van afstoting van het orgaan verkleind. Hoe is Myfenax onderzocht? Aangezien Myfenax een generiek geneesmiddel is, bestonden de onderzoeken uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bio-equivalent is aan het referentiegeneesmiddel (dus dat deze geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren). Hoe is de baten-risicoverhouding van Myfenax? Aangezien Myfenax een generiek geneesmiddel is en bio-equivalent aan het referentiegeneesmiddel worden de baten en risicoâ s van het middel geacht hetzelfde te zijn. Waarom is Myfenax goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Myfenax van vergelijkbare kwaliteit is als en bio- equivalent is aan CellCept. Daarom was het CHMP van mening dat, net als in het geval van CellCept, het voordeel van het middel groter is dan het vastgestelde risico. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Myfenax. Overige informatie over Myfenax: De Europese Commissie heeft op 21 februari 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Myfenax verleend aan de firma Teva Pharma B.V. Klik hier voor het volledige EPAR voor Myfenax. Het volledige EPAR voor het referentiegeneesmiddel staat eveneens op de website van het EMEA. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2008. Â©EMEA 2008 2/2 EU-nummer EU/1/07/438/001 Fantasienaam Myfenax Sterkte 250 mg Farmaceutische vorm Capsule, hard Toedieningsweg Oraal gebruik Verpakking Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Verpakkings-grootte 100 capsules EU/1/07/438/002 Myfenax 250 mg Capsule, hard Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) 300 capsules EU/1/07/438/003 Myfenax 500 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) 50 tabletten EU/1/07/438/004 Myfenax 500 mg Filmomhulde tablet Oral gebruik blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) 150 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myfenax 250 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere capsule bevat 250 mg mycofenolaatmofetil. Hulpstof Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule Myfenax 250 mg capsules: Het centrale deel van de capsule is caramel gekleurd met om de as het opschrift Â´250Â´ in zwarte inkt. De capsulekap is lichtblauw gekleurd met om de as het opschrift Â´MÂ´in zwarte inkt. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Mycofenolaatmofetil wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroÃ¯den als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiÃ«nten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling met mycofenolaatmofetil dient gestart en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties. Toepassing bij niertransplantaties: Volwassenen: de toediening van oraal mycofenolaatmofetil dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie. De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiÃ«nten is twee maal daags 1,0 g (dagelijkse dosis 2 g). Kinderen en adolescenten: de aanbevolen dosis mycofenolaatmofetil is 600 mg/m2 tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximaal van 2 g per dag). Mycofenolaatmofetil capsules dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van ten minste 1,25 mÂ². Bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van 1,25 tot 1,5 mÂ² kunnen mycofenolaatmofetil capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 750 mg (dagelijkse dosis 1,5 g). Bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van meer dan 1,5 mÂ² kunnen mycofenolaatmofetil capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen. Kinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar. Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen. Toepassing bij harttransplantaties: 2 Volwassenen: de toediening van oraal mycofenolaatmofetil dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiÃ«nten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen, daarom wordt gebruik in deze patiÃ«ntengroepen niet aanbevolen totdat meer gegevens beschikbaar zijn. Toediening bij levertransplantaties: Volwassenen: intraveneus mycofenolaat dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal mycofenolaatmofetil te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiÃ«nten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen, daarom wordt gebruik in deze patiÃ«ntengroep niet aanbevolen totdat meer gegevens beschikbaar zijn. Toepassing bij ouderen (â¥ 65 jaar) De aanbevolen dosis van tweemaal daags 1,0 g bij niertransplantatiepatiÃ«nten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- en of levertransplantatiepatiÃ«nten is ook geschikt voor ouderen. Toepassing bij gestoorde nierfunctie Bij niertransplantatiepatiÃ«nten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml min-11.73m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiÃ«nten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiÃ«nten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie. Toepassing bij ernstig gestoorde leverfunctie Aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiÃ«nten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiÃ«nten met ernstige parenchymale leverziekte. Behandeling tijdens afstotingsepisodes Mycofenolzuur (MPA) is de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van mycofenolaatmofetil is niet vereist. Er is geen grond voor dosisaanpassing van mycofenolaatmofetil na afstoting van het harttransplantaat. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, mycofenolzuur, of Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Mycofenolaatmofetil is gecontraÃ¯ndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6) 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij patiÃ«nten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder mycofenolaatmofetil, bestaat een toegenomen risico van het 3 ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressieve behandeling dan aan het gebruik van een specifiek middel. Beperkte blootstelling aan zonlicht en ultraviolet licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren. PatiÃ«nten die met mycofenolaatmofetil behandeld worden, dienen geÃ¯nstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden. Bij patiÃ«nten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Mycofenolaatmofetil, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus, geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML). Deze infecties worden vaak gerelateerd metaan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiÃ«nten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen. PatiÃ«nten die met mycofenolaatmofetil behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan mycofenolaatmofetil zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van de behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien neutropenie optreedt (absoluut aantal neutrofielen < 1,3 x 103 / Âµl), kan het aangewezen zijn de toediening van mycofenolaatmofetil te onderbreken of te stoppen. PatiÃ«nten dient erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met mycofenolaatmofetil vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie. Omdat mycofenolaat in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van mycofenolaatmofetil aan patiÃ«nten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel. Mycofenolaatmofetil is een inosine monofosfaat dehydrogenase (IMPDH) remmer. Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiÃ«nten met de zeldzame hereditaire deficiÃ«ntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley- Seegmiller syndroom. Het wordt aanbevolen mycofenolaatmofetil niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. Met het oog op de significante reductie van de AUC (Â´area under the curveÂ´) van MPA door cholestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van mycofenolaatmofetil en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. De baten:risico-verhouding van mycofenolaatmofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. 4 Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaatmofetil en aciclovir zijn hogere aciclovir- plasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (MPAG is toegenomen met 8%) waren minimaal en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentraties (de fenolglucuronide van MPA) als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden. Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaatmofetil was verminderd met gelijktijdige toediening van antacida. Cholestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaatmofetil van 1,5 gaan gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beÃ¯nvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beÃ¯nvloed door mycofenolaatmofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beÃ«indigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in de MPA AUC van ongeveer 30%. Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaatmofetil en intraveneus ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van mycofenolaat (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van mycofenolaatmofetil is niet vereist. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, aan wie mycofenolaatmofetil en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosis van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gevolgd. Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van mycofenolaat (zie ook rubriek 5.2) Rifampicine: bij patiÃ«nten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met mycofenolaatmofetil en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de mycofenolaatmofetil dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt. Sirolimus: bij niertransplantatiepatiÃ«nten resulteerde gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiÃ«nten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses mycofenolaatmofetil gebruikten (zie tevens rubriek 4.4). Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om mycofenolaatmofetil minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil met andere fosfaatbinders dan sevelameer. 5 Trimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen. Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer mycofenolaatmofetil gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis mycofenolaatmofetil. Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiÃ«nten, die na de transplantatie mycofenolaatmofetil en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil, niet significant beÃ¯nvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiÃ«nten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses mycofenolaatmofetil (1,5 g tweemaal daags, Â´s ochtends en Â´s avonds) werden toegediend aan patiÃ«nten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiÃ«nten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door mycofenolaatmofetil (zie ook rubriek 4.4). Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaatmofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd. Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiÃ«nten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Aanbevolen wordt om niet met de behandeling van mycofenolaatmofetil te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken. Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vÃ³Ã³r, tijdens en gedurende zes weken na de beÃ«indiging van de behandeling met mycofenolaatmofetil (zie rubriek 4.5). PatiÃ«nten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap. Het gebruik van mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; mycofenolaatmofetil dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is. Mycofenolaatmofetil dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiÃ«le voordeel opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van mycofenolaatmofetil bij zwangere vrouwen. Aangeboren afwijkingen, waaronder misvormingen van het oor (abnormaal gevormd of afwezigheid van het externe/middenoor), zijn gemeld in kinderen van patiÃ«nten die tijdens de zwangerschap met mycofenolaatmofetil zijn behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva. Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiÃ«nten blootgesteld aan mycofenolaatmofetil. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaatmofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaatmofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is mycofenolaatmofetil gecontraÃ¯ndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. (zie rubriek 4.3) 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is. 4.8 Bijwerkingen 6 De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies: De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van mycofenolaat in combinatie met ciclosporine en corticosteroÃ¯den zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4). Maligniteiten: Bij patiÃ«nten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder mycofenolaat, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd mycofenolaat toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiÃ«nten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiÃ«nten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiÃ«nten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiÃ«nten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. LevertransplantatiepatiÃ«nten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd. Opportunistische infecties: Alle transplantatiepatiÃ«nten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier-(2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd mycofenolaat toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiÃ«nten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, cytomegalovirus (CMV) - viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiÃ«nten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%. Kinderen en adolescenten: In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiÃ«nten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m2 mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiÃ«nten aan wie 1 g mycofenolaat tweemaal daags werd toegediend. In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelings-gerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie. Ouderen (â¥ 65 jaar): In het algemeen kunnen oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen tengevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil krijgen toegediend als onderdeel van een immunosuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem. Andere bijwerkingen: Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan mycofenolaat gerelateerd, gemeld bij â¥ 1/10 en bij â¥ 1/100 tot < 1/10 van met mycofenolaat behandelde patiÃ«nten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten, worden weergegeven in de volgende tabel. Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieÃ«n worden gebruikt: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) zeer zelden (â¤ 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan mycofenolaat gerelateerd, gemeld bij patiÃ«nten behandeld met mycofenolaat in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroÃ¯den 7 Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen Onderzoeken Zeer vaak Vaak - Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Hartaandoeningen Zeer vaak Vaak - Tachycardie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Leukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak Vaak - NierinsufficiÃ«ntie Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia - Artralgie - Acidose, hyperkaliÃ«mie, hypokaliÃ«mie, hyperglykemie, hypomagnesiÃ«mie,, hypocalciÃ«mie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak Vaak Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Zeer vaak Vaak - Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid Bloedvataandoeningen Zeer vaak Vaak - Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Lever- en galaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie Psychische stoornissen Zeer vaak Vaak - Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid 8 N. B. 501 patiÃ«nten (dagelijks 2 g mycofenolaat), 289 patiÃ«nten (dagelijks 3 g mycofenolaat) en 277 patiÃ«nten (dagelijks 2 g IV/ 3 g oraal mycofenolaat) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat. De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen: de aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van mycofenolaat, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend. Gastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (vaak), pancreatitis (vaak) en intestinale darmvlokkenatrofie. Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriÃ«le infectie. Gevallen van Progressieve Multifocale Leukencefalopathie (PML), in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij met mycofenolaatmofetil behandelde patiÃ«nten. De gemelde gevallen hadden over het algemeen risicofactoren voor PML, waaronder immunosuppressieve therapieÃ«n en een verstoorde immuunfunctie. Agranulocytose (soms) en neutropenie zijn gemeld, daarom wordt aangeraden patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met mycofenolaat behandelde patiÃ«nten, waarvan enkele met fatale afloop. Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld. Aangeboren afwijkingen: zie rubriek 4.6 4.9 Overdosering Overdosering met mycofenolaatmofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld. In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel. Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met mycofenolaatmofetil onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4). Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosupressiva, ATC-code: L04AA06 Mycofenolaatmofetil is de 2-morfolino-ethylester van mycofenolzuur (MPA). MPA is een krachtige, selectieve, niet competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de de novo-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van de novo-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de â salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen. 9 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening is mycrofenolaat-mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA. Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van mycofenolaat gecorreleerd aan de MPA-concentratie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaatmofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot intraveneus- mycofenolaatmofetil. Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaatmofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiÃ«nten. De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel. Mycofenolaatmofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine. Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is. Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaatmofetil werd de toegediende volledige dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG. MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100Âµg/ ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart en levertransplantatiepatiÃ«nten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3-6 maanden na transplantatie). Gestoorde nierwerking: Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiÃ«nten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 min-1 1.73m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaatmofetil bij patiÃ«nten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiÃ«nten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis. Vertraagde niertransplantaatfunctie: Bij post-transplantatiepatiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA- AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiÃ«nten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiÃ«nten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van mycofenolaatmofetil lijkt niet noodzakelijk te zijn. Gestoorde leverwerking: Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beÃ¯nvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces 10 hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen. Kinderen en adolescenten: Farmacokinetische parameters werden geÃ«valueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiÃ«nten aan wie 600 mg/ m2 mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend. De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiÃ«nten aan wie 1 g mycofenolaat tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend. De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode. Ouderen (â¥ 65 jaar): Bij oudere patiÃ«nten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geÃ«valueerd. Orale contraceptiva: De het farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van mycofenolaat (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd mycofenolaat (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatiecontraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond. De serumspiegels van luteÃ¯niserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en progesteron werden niet significant beÃ¯nvloed. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeksmodellen was mycofenolaatmofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerden in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiÃ«nten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag en in 1,3-2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiÃ«nten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag. Twee genotoxiciteitstesten (in vitro muis lymfoomtest en in vivo muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkwijze, d. w. z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien. Mycofenolaatmofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg kg-1dag-1. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2-3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en met 1,3-2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg kg-1 dag -1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie. In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg kg-1 dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90mg kg-1 dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en ongeveer 11 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. Zie ook rubriek 4.6. De hematopoÃ«se- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingsniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingsniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling.) Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaatmofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiÃ«ntenpopulatie (zie rubriek 4.8). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule inhoud: voorverstijfseld zetmeel (maÃ¯s) povidon K-30 croscarmellosenatrium magnesiumstearaat Capsulewand: Kap: indigotine (E132) titaniumdioxide (E171) gelatine Centraal deel: rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) gelatine zwarte inkt bevat: schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol en kaliumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Transparante PVC/ PVdC-aluminium blisterverpakkingen van 100 of 300 capsules per omdoos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht 12 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Vanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaatmofetil op ratten en konijnen dienen Myfenac capsules niet te worden verkruimeld en niet te worden geopend. Vermijd inademing of direct contact van de huid of slijmvliezen met het poeder in de capsules. Als zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep en spoel de ogen met gewoon schoon water. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 438/ 001 (100 capsules) EU/ 1/ 07/ 438/ 002 (300 capsules) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. 13 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myfenax 500 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere tablet bevat 500 mg mycofenolaatmofetil. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten (tablet) Matte paarsgekleurde, ovale filmomhulde tabletten, met de opdruk â M500â aan de ene zijde en glad aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Mycofenolaatmofetil wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroÃ¯den als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiÃ«nten die een allogene nier, hart- of levertransplantatie ondergaan. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling met mycofenolaatmofetil dient gestart en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties. Toepassing bij niertransplantaties: Volwassenen: de toediening van oraal mycofenolaatmofetil dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie. De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiÃ«nten is twee maal daags 1,0 g (dagelijkse dosis 2 g). Kinderen en adolescenten: de aanbevolen dosis mycofenolaatmofetil is 600 mg/ m2 tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximaal van 2 g per dag). Mycofenolaatmofetil capsules dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van ten minste 1,25 mÂ². Bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van 1,25 tot 1,5 mÂ² kunnen mycofenolaatmofetil capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 750 mg (dagelijkse dosis 1,5 g). Bij patiÃ«nten met een lichaamsoppervlak van meer dan 1,5 mÂ² kunnen mycofenolaatmofetil capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen. Kinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar. Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen. Toepassing bij harttransplantaties: 14 Volwassenen: de toediening van oraal mycofenolaatmofetil dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiÃ«nten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen, daarom wordt gebruik in deze patiÃ«ntengroepen niet aanbevolen totdat meer gegevens beschikbaar zijn. Toediening bij levertransplantaties: Volwassenen: intraveneus mycofenolaat dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal mycofenolaatmofetil te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiÃ«nten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen, daarom wordt gebruik in deze patiÃ«ntengroep niet aanbevolen totdat meer gegevens beschikbaar zijn. Toepassing bij ouderen (â¥ 65 jaar) De aanbevolen dosis van tweemaal daags 1,0 g bij niertransplantatiepatiÃ«nten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- en of levertransplantatiepatiÃ«nten is ook geschikt voor ouderen. Toepassing bij gestoorde nierfunctie Bij niertransplantatiepatiÃ«nten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml min-11.73m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiÃ«nten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiÃ«nten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie. Toepassing bij ernstig gestoorde leverfunctie Aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiÃ«nten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiÃ«nten met ernstige parenchymale leverziekte. Behandeling tijdens afstotingsepisodes Mycofenolzuur (MPA) is de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van mycofenolaatmofetil is niet vereist. Er is geen grond voor dosisaanpassing van mycofenolaatmofetil na afstoting van het harttransplantaat. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, mycofenolzuur of Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Mycofenolaatmofetil is gecontraÃ¯ndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6) 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij patiÃ«nten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder mycofenolaatmofetil, bestaat een toegenomen risico van het 15 ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressieve dan aan het gebruik van een specifiek middel. Beperkte blootstelling aan zonlicht en ultraviolet licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren. PatiÃ«nten die met mycofenolaatmofetil behandeld worden, dienen geÃ¯nstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden. Bij patiÃ«nten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Mycofenolaatmofetil, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus, geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML). Deze infecties worden vaak gerelateerd metaan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiÃ«nten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen PatiÃ«nten die met mycofenolaatmofetil behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan mycofenolaatmofetil zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (absoluut aantal neutrofielen < 1,3 x 103/ Âµl), kan het aangewezen zijn de toediening van mycofenolaatmofetil te onderbreken of te stoppen. PatiÃ«nten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met mycofenolaatmofetil vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie. Omdat mycofenolaat in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van mycofenolaatmofetil aan patiÃ«nten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel. Mycofenolaatmofetil is een inosine monofosfaat dehydrogenase (IMPDH) remmer. Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiÃ«nten met de zeldzame hereditaire deficiÃ«ntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley- Seegmiller syndroom. Het wordt aanbevolen mycofenolaatmofetil niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. Met het oog op de significante reductie van de AUC (Â´ area under the curveÂ´) van MPA door cholestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van mycofenolaatmofetil en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. De baten: risico-verhouding van mycofenolaatmofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5). De capsulewand bevat zonnegeel FCF (E110). Dit kan een allergische reactie veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 16 Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaatmofetil en aciclovir zijn hogere aciclovir- plasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (MPAG is toegenomen met 8%) waren minimaal en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentraties (de fenolglucuronide van MPA) als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden. Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaatmofetil was verminderd met gelijktijdige toediening van antacida. Cholestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaatmofetil van 1,5 gaan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beÃ¯nvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van mycofenolaatmofetil. Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beÃ¯nvloed door mycofenolaatmofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beÃ«indigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in de MPA AUC van ongeveer 30%. Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaatmofetil en intraveneus ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van mycofenolaat (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van mycofenolaatmofetil is niet vereist. Bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, aan wie mycofenolaatmofetil en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosis van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gevolgd. Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van mycofenolaat (zie ook rubriek 5.2) Rifampicine: bij patiÃ«nten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met mycofenolaatmofetil en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de mycofenolaatmofetil dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt. Sirolimus: bij niertransplantatiepatiÃ«nten resulteerde gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiÃ«nten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses mycofenolaatmofetil gebruikten (zie tevens rubriek 4.4). Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om mycofenolaatmofetil minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van 17 MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van mycofenolaatmofetil met andere fosfaatbinders dan sevelameer. Trimethoprim/ sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen. Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer mycofenolaatmofetil gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis mycofenolaatmofetil. Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiÃ«nten, die na de transplantatie mycofenolaatmofetil en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil, niet significant beÃ¯nvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiÃ«nten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses mycofenolaatmofetil (1,5 g tweemaal daags, Â´ s ochtends en Â´ s avonds) werden toegediend aan patiÃ«nten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiÃ«nten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door mycofenolaatmofetil (zie ook rubriek 4.4). Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaatmofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd. Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiÃ«nten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Aanbevolen wordt om niet met de behandeling van mycofenolaatmofetil te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken. Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vÃ³Ã³r, tijdens en gedurende zes weken na de beÃ«indiging van de behandeling met mycofenolaatmofetil (zie rubriek 4.5). PatiÃ«nten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap. Het gebruik van mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; mycofenolaatmofetil dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is. Mycofenolaatmofetil dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiÃ«le voordeel opweegt tegen het potentiÃ«le risico voor de foetus. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van mycofenolaatmofetil bij zwangere vrouwen. Aangeboren afwijkingen, waaronder misvormingen van het oor (abnormaal gevormd of afwezigheid van het externe/ middenoor) zijn gemeld in kinderen van patiÃ«nten die tijdens de zwangerschap met mycofenolaatmofetil zijn behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva. Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiÃ«nten blootgesteld aan mycofenolaatmofetil. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaatmofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaatmofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is mycofenolaatmofetil gecontraÃ¯ndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. (zie rubriek 4.3) 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is. 18 4.8 Bijwerkingen De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies: De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van mycofenolaat in combinatie met ciclosporine en corticosteroÃ¯den zijn o. a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4). Maligniteiten: Bij patiÃ«nten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder mycofenolaat, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd mycofenolaat toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiÃ«nten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non-melanoom huidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiÃ«nten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiÃ«nten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiÃ«nten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. LevertransplantatiepatiÃ«nten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd. Opportunistische infecties: Alle transplantatiepatiÃ«nten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier-(2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd mycofenolaat toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiÃ«nten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, cytomegalovirus (CMV)-viremie/ syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiÃ«nten met CMV-viremie/ syndroom was 13,5%. Kinderen en adolescenten: In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiÃ«nten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/ m2 mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiÃ«nten aan wie 1 g mycofenolaat tweemaal daags werd toegediend. In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie. Ouderen (â¥ 65 jaar): In het algemeen kunnen oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen tengevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil krijgen toegediend als onderdeel van een immunosuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem. Andere bijwerkingen: Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan mycofenolaat gerelateerd, gemeld bij â¥ 1/ 10 en bij â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10 van met mycofenolaat behandelde patiÃ«nten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiÃ«nten, worden weergegeven in de volgende tabel. Binnen de systeem/ orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieÃ«n worden gebruikt: zeer vaak (â¥ 1/ 10); vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (â¥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (â¥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000) zeer zelden (â¤ 1/ 10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 19 Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan mycofenolaat gerelateerd, gemeld bij patiÃ«nten behandeld met mycofenolaat in klinische nier, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroÃ¯den Systeem/ orgaanklasse Bijwerkingen Onderzoeken Zeer vaak Vaak - Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Hartaandoeningen Zeer vaak Vaak - Tachycardie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Leukopenie, trombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Pleurale effusie, dyspneu, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak Vaak - NierinsufficiÃ«ntie Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Huidhypertrofie, rash, acne, alopecia - Artralgie - Acidose, hyperkaliÃ«mie, hypokaliÃ«mie, hyperglykemie, hypomagnesiÃ«mie,, hypocalciÃ«mie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak Vaak Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Zeer vaak Vaak - Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid Bloedvataandoeningen Zeer vaak Vaak - Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Lever- en galaandoeningen Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak - Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie Psychische stoornissen Zeer vaak - 20 Vaak Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid N. B. 501 patiÃ«nten (dagelijks 2 g mycofenolaat), 289 patiÃ«nten (dagelijks 3 g mycofenolaat) en 277 patiÃ«nten (dagelijks 2 g IV/ 3 g oraal mycofenolaat) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat. De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen: de aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van mycofenolaat, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend. Gastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (vaak), pancreatitis (vaak) en intestinale darmvlokkenatrofie. Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriÃ«le infectie. Er zijn zowel gevallen van nefropathie geaossocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiÃ«nten die met immunosuppressiva, waaronder Mycofenolaatmofetil, zijn behandeld. Agranulocytose (soms) en neutropenie zijn gemeld, daarom wordt aangeraden patiÃ«nten die mycofenolaatmofetil gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met mycofenolaat behandelde patiÃ«nten, waarvan enkele met fatale afloop. Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld. Aangeboren afwijkingen: zie rubriek 4.6 4.9 Overdosering Overdosering met mycofenolaatmofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld. In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel. Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met mycofenolaatmofetil onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4). Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosupressiva, ATC code: L04AA06 Mycofenolaatmofetil is de 2-morfolino-ethylester van mycofenolzuur (MPA). MPA is een krachtige, selectieve, niet competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de de novo-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van de novo-synthese van purines, terwijl 21 andere celtypes gebruik kunnen maken van de â salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening is mycrofenolaat-mofetil onderhevig aan snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA. Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van mycofenolaat gecorreleerd aan de MPA-concentratie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaatmofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot intraveneus- mycofenolaatmofetil. Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaatmofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiÃ«nten. De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel. Mycofenolaatmofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine. Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is. Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaatmofetil werd de toegediende volledige dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG. MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100Âµg/ ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart en levertransplantatiepatiÃ«nten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late posttransplantatieperiode (3 -6 maanden na transplantatie). Gestoorde nierwerking: Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiÃ«nten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 min-1 1.73m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaatmofetil bij patiÃ«nten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiÃ«nten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis. Vertraagde niertransplantaatfunctie: Bij post-transplantatiepatiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA- AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiÃ«nten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiÃ«nten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiÃ«nten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van mycofenolaatmofetil lijkt niet noodzakelijk te zijn. Gestoorde leverwerking: 22 Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beÃ¯nvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen. Kinderen en adolescenten: Farmacokinetische parameters werden geÃ«valueerd bij 49 kinderen die een niertransplantatie hadden ondrgaan en aan wie 600 mg/ m2 mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend. De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiÃ«nten aan wie 1 g mycofenolaat tweemaal daags in de vroege en late post-transplantatieperiode werd toegediend. De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode. Ouderen (â¥ 65 jaar): Bij oudere patiÃ«nten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geÃ«valueerd. Orale contraceptiva: De het farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beÃ¯nvloed door gelijktijdige toediening van mycofenolaat (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd mycofenolaat (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatiecontraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond. De serumspiegels van luteÃ¯niserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en progesteron werden niet significant beÃ¯nvloed. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeksmodellen was mycofenolaatmofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerden in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiÃ«nten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag en in 1,3-2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiÃ«nten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag. Twee genotoxiciteitstesten (in vitro muis lymfoomtest en in vivo muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkwijze, d. w. z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien. Mycofenolaatmofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg kg-1dag-1. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2-3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en met 1,3-2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg kg-1 dag -1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie. In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg kg-1 dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90mg kg-1 dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De 23 systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/ dag bij harttransplantatiepatiÃ«nten. Zie ook rubriek 4.6. De hematopoÃ«se- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/ dag bij niertransplantatiepatiÃ«nten. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingsniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingsniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling.) Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaatmofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiÃ«ntenpopulatie (zie rubriek 4.8). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: microkristallijne cellulose povidon K-30 magnesiumstearaat croscarmellosenatrium Filmomhulling: hypromellose (HPMC 2910) titaniumdioxide (E 171) macrogol (PEG 400) talk indigotine (E132) ijzeroxide zwart (E172) ijzeroxide rood (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Transparante PVC/ PVdC-aluminium blisterverpakkingen van 50 of 150 tabletten per omdoos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies 24 Vanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaatmofetil op ratten en konijnen dienen mycofenolaatmofetil filmomhulde tabletten niet te worden fijngemaakt Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 438/ 003 (50 tabletten) EU/ 1/ 07/ 438/ 004 (150 tabletten) 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. 25 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 26 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi Ãºt 13, Debrecen, H-4042 Hungary TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company H-2100 GÃ¶dÃ¶llÅ, TÃ¡ncsics MihÃ¡ly Ãºt 82 Hungary TEVA UK Ltd. Brampton Road Hamden Park Eastbourne East Sussex BN22 9AG United Kingdom Pharmacemie B. V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nederland TEVA SantÃ© SA Rue Bellocier 89107 Sens France De gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dient de naam en het adres te vermelden van de fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte van de desbetreffende batch. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 2, gedateerd september 2006 in Module 1.8.1 van het aanvraagformulier 27 geneesmiddelenregistratie aanwezig is en functioneert alvorens en nadat het product op de markt wordt gebracht. Risk Management Plan De aanvrager heeft geen beschrijving van een risk management plan verstrekt. Aangezien de aanvraag een generiek geneesmiddel betreft met een referentieproduct waarvoor geen aandachtspunten met betrekking tot veiligheid zijn, die extra activiteiten van de risicominimalisering vereisen, is deze benadering aanvaardbaar. PSURs Het schema voor de indiening van PSURs voor beide sterkten dient het PSUR-schema van het referentieproduct te volgen. 28 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 29 A. ETIKETTERING 30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Omdoos patiÃ«ntenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myfenax 250 mg harde capsules Mycofenolaatmofetil 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke capsule bevat 250 mg mycofenolaatmofetil 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 capsules 300 capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Myfenax capsules voorzichtig behandelen. De capsules niet openen of fijnmaken. Vermijd inademing of direct contact van de huid met het poeder in de capsule 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 31 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 438/ 001 (100 capsules) EU/ 1/ 07/ 438/ 002 (300 capsules) 13. PARTIJNUMMER charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Myfenax 250 mg capsules 32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myfenax 250 mg harde capsules Mycofenolaatmofetil 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER charge: 5. OVERIGE 33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Omdoos patiÃ«ntenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myfenax 500 mg filmomhulde tabletten Mycofenolaatmofetil 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 500 mg mycofenolaatmofetil 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 50 tabletten 150 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Behandel Myfenax tabletten voorzichtig De tabletten niet fijnmaken 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 34 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 438/ 003 (50 tabletten) EU/ 1/ 07/ 438/ 004 (150 tabletten) 13. PARTIJNUMMER charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Myfenax 500 mg filmomhulde tabletten 35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blister 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myfenax 500 mg filmomhulde tabletten Mycofenolaatmofetil 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma B. V. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER charge: 5. OVERIGE 36 B. BIJSLUITER 37 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Myfenax 250 mg harde capsules mycofenolaatmofetil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Myfenax en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Myfenax inneemt 3. Hoe wordt Myfenax ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Myfenax 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MYFENAX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mycofenolaatmofetil behoort tot de groep van geneesmiddelen die bekend staan als immunosuppressieve middelen. Myfenax capsules worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam. Myfenax wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, die eenzelfde functie hebben (bijvoorbeeld ciclosporine en corticosteroÃ¯den). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MYFENAX INNEEMT Neem Myfenax niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat-mofetil, mycofenolzuur of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Myfenax. - als u borstvoeding geeft. Wees extra voorzichtig met Myfenax U dient direct uw arts te raadplegen: - bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/ of bloedingen - indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren. Myfenax onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam. Daardoor is er een verhoogd risico op huidkanker. Daarom dient u blootstelling aan zonlicht en ultraviolet (UV)-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrÃ¨me met een hoge beschermingsfactor. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. 38 Als het antwoord op Ã©Ã©n van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u Myfenax inneemt: - Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere stoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), cholestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is? - Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)? De arts vertelt u wat voor u geschikt is. Inname van Myfenax met voedsel en drank Inname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met Myfenax. Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Myfenax niet als u borstvoeding geeft. Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van Myfenax, tijdens het gebruik van Myfenax en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van Myfenax. Dit omdat Myfenax een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren. Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst zwanger te worden. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet aangetoond dat Myfenax de rijvaardigheid of het bedienen van machines beÃ¯nvloedt. 3. HOE WORDT MYFENAX INGENOMEN Volg bij inname van Myfenax nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is: Niertransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 8 capsules (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 4 capsules inneemt en 's avonds 4 capsules. Kinderen en adolescenten: De toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind. Uw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht). De aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/ mÂ². Harttransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules. Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar die pleiten voor het gebruik van Myfenax bij kinderen en adolescenten die een harttransplantatie hebben ondergaan. 39 Levertransplantatie Volwassenen: De eerste orale dosis Myfenax zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen. De aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u â s ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules. Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar die pleiten voor het gebruik van Myfenax bij kinderen en adolescenten die een levertransplantatie hebben ondergaan. De wijze van innemen Neem de capsules in hun geheel in met een glas water. Maak ze niet open en neem geen capsule in die is opengebarsten. Vermijd contact met poeder dat uit een beschadigde capsule is gekomen. Als een capsule per ongeluk openbreekt, was dan het poeder van uw huid af met water en zeep. Als er poeder in uw ogen of in uw mond terechtkomt, spoel dan grondig met een ruime hoeveelheid gewoon schoon water. De behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen. Wat u moet doen als u meer van Myfenax heeft ingenomen dan u zou mogen Het is belangrijk dat u niet teveel capsules inneemt. Als u meer capsules hebt ingenomen dan voorgeschreven is of als u denkt dat een kind een capsule heeft ingeslikt, dient u de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van het ziekenhuis of uw arts te raadplegen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Myfenax in te nemen Indien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen. Neem geen dubbele dosis om zo een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Myfenax Stop niet met het innemen van Myfenax omdat u zich beter voelt. Het is belangrijk dat u het geneesmiddel zo lang blijft gebruiken als uw arts u heeft aangegeven. Het stoppen van de behandeling met Myfenax kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen. Stop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Myfenax bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen: - Diarree, overgeven, misselijkheid - Daling van het normale aantal verschillende bloedcellen, wat kan leiden tot een verhoogd risico op infecties, blauwe plekken, bloeding, ademnood en zwakte - BacteriÃ«le, schimmel- en virusinfecties van het spijsverterings- en urinestelsel, koortsuitslag, gordelroos Vaak voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 personen: 40 - Veranderingen in verschillende laboratoriumwaarden, waaronder leverenzymen, nierwaarden zoals creatinine, kalium, bloedsuiker, bloedlipiden, cholesterol, fosfaten, magnesium, calcium en urinezuur - Nierproblemen met verhoogde ureumspiegels - Stoornissen in het spijsverteringssysteem zoals verstopping, indigestie, winderigheid, ontsteking van mond, slokdarm, maag, darmen, lever of alvleesklier en bloeding van het maagdarmkanaal - Stuipen, verhoogde spierspanning, trillen en spierzwakte, gewrichtspijn - Slapeloosheid, duizeligheid en hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid, smaakveranderingen, verlies van eetlust, gewichtsverlies - Ontsteking en infecties van het ademhalings- en maagdarmkanaal, keelpijn, ontsteking van de neusholtes, loopneus en jeukende neus - Huidkanker of niet-kwaadaardige huidgroei en schimmelinfecties van huid en vagina - Veranderingen in bloeddruk, snellere hartslag, verwijding van bloedvaten - Vocht vasthouden in het lichaam, koorts, onbehaaglijk gevoel, slaapzucht en zwakte - Leverontsteking, gele verkleuring van de huid en van het oogwit. Soms voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1000 personen: - Woekering van lymfatisch weefsel, waaronder kwaadaardige tumoren - Ontsteking of infecties van het hart en de hartkleppen en van het hersen- en ruggenmergvlies Overige gemelde bijwerkingen waarvan de frequentie niet is vastgesteld: - Overgevoeligheidsreacties (allergie) Stop niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MYFENAX Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Myfenax niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de omdoos en blisterverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Myfenax - Het werkzame bestanddeel is mycofenolaatmofetil. Elke capsule bevat 250 mg mycofenolaatmofetil. - De andere bestanddelen zijn: Capsule-inhoud: voorverstijfseld maÃ¯szetmeel povidon K-30 croscarmellosenatrium magnesiumstearaat 41 Capsulewand: Kap: indigotine (E132) titaniumdioxide (E171) gelatine Centraal deel: rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) gelatine zwarte inkt bevat: schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol en kaliumhydroxide Hoe ziet Myfenax er uit en wat is de inhoud van de verpakking Harde capsules: Centraal deel: caramel gekleurd met het opschrift Â´ 250Â´ in zwarte inkt. Kap: lichtblauw gekleurd met het opschrift Â´ MÂ´in zwarte inkt. Myfenax 250 mg harde capsules zijn beschikbaar in PVC/ PVdC-aluminium blisterverpakkingen met 100 of 300 capsules per verpakking. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder Teva Pharma B. V: Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland Fabrikanten Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi Ãºt, 13 Debrecen, H-4042 Hongarije TEVA Pharmaceuticals Works Private Limited Company H-2100 GÃ¶dÃ¶llÅ TÃ¡ncsics MihÃ¡ly Ãºt 82 Hongarije TEVA UK Ltd Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Verenigd Koninkrijk Pharmachemie B. V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nederland TEVA SantÃ© SA Rue Bellocier 89107 Sens 42 Frankrijk Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. 43 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Myfenax 500 mg filmomhulde tabletten mycofenolaatmofetil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Myfenax en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Myfenax inneemt 3. Hoe wordt Myfenax ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Myfenax 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MYFENAX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Mycofenolaatmofetil behoort tot de groep van geneesmiddelen die bekend staan als immunosuppressieve middelen. Myfenax capsules worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam. Myfenax wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, die eenzelfde functie hebben (bijvoorbeeld ciclosporine en corticosteroÃ¯den). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MYFENAX INNEEMT Neem Myfenax niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat-mofetil, mycofenolzuur of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Myfenax. - als u borstvoeding geeft. Wees extra voorzichtig met Myfenax U dient direct uw arts te raadplegen: - bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/ of bloedingen - indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren. Myfenax onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam. Daardoor is er een verhoogd risico op huidkanker. Daarom dient u blootstelling aan zonlicht en ultraviolet (UV)-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrÃ¨me met een hoge beschermingsfactor. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. 44 Als het antwoord op Ã©Ã©n van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u Myfenax inneemt: - gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere stoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is? - Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)? De arts vertelt u wat voor u geschikt is. Inname van Myfenax met voedsel en drank Inname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met Myfenax. Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Myfenax niet als u borstvoeding geeft. Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van Myfenax, tijdens het gebruik van Myfenax en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van Myfenax. Dit omdat Myfenax een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.. Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet aangetoond dat Myfenax de rijvaardigheid of het bedienen van machines beÃ¯nvloedt. 3. HOE WORDT MYFENAX INGENOMEN Volg bij inname van Myfenax nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is: Niertransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 4 tabletten (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 2 tabletten inneemt en 's avonds 2 tabletten. Kinderen en adolescenten: De toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind. Uw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht). De aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/ mÂ². Harttransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten. Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van Myfenax aan te bevelen bij kinderen en adolescenten die een harttransplantatie hebben gehad. 45 Levertransplantatie Volwassenen: De eerste orale dosis Myfenax zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen. De aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten. Kinderen en adolescenten: Er zijn geen gegevens om het gebruik van Myfenax aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad. De wijze van innemen Neem de tabletten in hun geheel in met een glas water. Breek de tabletten niet en maak ze niet fijn. De behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen. Wat u moet doen als u meer van Myfenax heeft ingenomen dan u zou mogen Het is belangrijk dat u niet teveel tabletten inneemt. Als u meer tabletten hebt ingenomen dan voorgeschreven is of als u denkt dat een kind een tablet heeft ingeslikt, dient u de dichtstbijzijnde Spoedeisende Hulp van het ziekenhuis of uw arts te raadplegen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Myfenax in te nemen Indien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen. Neem geen dubbele dosis om zo een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van Myfenax Stop niet met het innemen van Myfenax omdat u zich beter voelt. Het is belangrijk dat u het geneesmiddel zo lang blijft gebruiken als uw arts u heeft verteld. Het stoppen van de behandeling met Myfenax kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen. Stop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Myfenax bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen: - Diarree, overgeven, misselijkheid - Daling van het normale aantal verschillende bloedcellen, wat kan leiden tot een verhoogd risico op infecties, blauwe plekken, bloeding, ademnood en zwakte - BacteriÃ«le, schimmel- en virusinfecties van het spijsverterings- en urinestelsel, koortsuitslag, gordelroos Vaak voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 personen: - Veranderingen in verschillende laboratoriumwaarden, waaronder leverenzymen, nierwaarden zoals creatinine, kalium, bloedsuiker, bloedlipiden, cholesterol, fosfaten, magnesium, calcium en urinezuur - Nierproblemen met verhoogde ureumspiegels - Stoornissen in het spijsverteringssysteem zoals verstopping, indigestie, winderigheid, ontsteking van mond, slokdarm, maag, darmen, lever of alvleesklier en bloeding van het maagdarmkanaal - Stuipen, verhoogde spierspanning, trillen en spierzwakte, gewrichtspijn 46 - Slapeloosheid, duizeligheid en hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid, smaakveranderingen, verlies van eetlust, gewichtsverlies - Ontsteking en infecties van het ademhalings- en maagdarmkanaal, keelpijn, ontsteking van de neusholtes, loopneus en jeukende neus - Huidkanker of niet-kwaadaardige huidgroei en schimmelinfecties van huid en vagina - Veranderingen in bloeddruk, snellere hartslag, verwijding van bloedvaten - Vocht vasthouden in het lichaam, koorts, onbehaaglijk gevoel, slaapzucht en zwakte - Leverontsteking, gele verkleuring van de huid en van het oogwit. Soms voorkomende bijwerkingen, die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1000 personen: - Woekering van lymfatisch weefsel, waaronder kwaadaardige tumoren - Ontsteking of infecties van het hart en de hartkleppen en van het hersen- en ruggenmergvlies Overige gemelde bijwerkingen waarvan de frequentie niet is vastgesteld: - Overgevoeligheidsreacties (allergie) Stop niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MYFENAX Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Naam niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de omdoos en blisterverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Myfenax - Het werkzame bestanddeel is 500 mg mycofenolaat-mofetil - De andere bestanddelen zijn: Kern van de tablet: microkristallijne cellulose povidon K-30 magnesiumstearaat croscarmellosenatrium Filmomhulling: hypromellose (HPMC 2910) titaniumdioxide (E171) macrogol (PEG 400) talk indigotine (E132) zwart ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) 47 Hoe ziet Myfenax er uit en de inhoud van de verpakking Filmomhulde tabletten: Matte paarsgekleurde, ovale filmomhulde tabletten, met de opdruk â M500â aan de ene zijde en glad aan de andere zijde. Myfenax 500 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in PVC/ PVdC-aluminium blisterverpakkingen met 50 of 150 tabletten per verpakking. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder Teva Pharma B. V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nederland Fabrikanten Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi Ãºt, 13 Debrecen, H-4042 Hongarije TEVA Pharmaceuticals Works Private Limited Company H-2100 GÃ¶dÃ¶llÅ TÃ¡ncsics MihÃ¡ly Ãºt 82 Hongarije TEVA UK Ltd Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Verenigd Koninkrijk Pharmachemie B. V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nederland TEVA SantÃ© SA Rue Bellocier 89107 Sens Frankrijk Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. 48	human medication	myfenax
European Medicines Agency Londen, 24 januari 2008 Doc. Ref. EMEA/186680/2008 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van MYLOTARG Algemene Internationale Benaming (INN): gemtuzumab ozogamicine Op 20 september 2007 bracht het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit, met een aanbeveling tot weigering van de vergunning voor het in de handel brengen van het voor de behandeling van acute myeloÃ¯de leukemie bedoelde geneesmiddel Mylotarg 5 mg poeder voor oplossing voor infusie. De firma die de aanvraag indiende, is Wyeth Europa Ltd. De aanvrager vroeg om een heronderzoek van het advies. Na de redenen voor dit verzoek te hebben overwogen, onderzocht het CHMP het oorspronkelijke advies opnieuw en bevestigde het op 24 januari 2008 de aanbeveling tot weigering van de handelsvergunning. Wat is Mylotarg? Mylotarg is een poeder voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader). Het bevat de werkzame stof gemtuzumab ozogamicine. Voor welke behandeling was Mylotarg bedoeld? Mylotarg was bedoeld voor de behandeling van acute myeloÃ¯de leukemie, een vorm van kanker van de witte bloedcellen. Mylotarg zou worden gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten bij wie de ziekte na Ã©Ã©n eerdere behandelkuur was teruggekomen en die niet in aanmerking kwamen voor andere vormen van intensieve chemotherapie, zoals hooggedoseerde cytarabine (een ander geneesmiddel tegen kanker). Het middel zou worden toegepast bij patiÃ«nten die 'CD33-positief' waren, wat wil zeggen dat op het oppervlak van hun kwaadaardige witte bloedcellen het eiwit CD33 voorkomt. Mylotarg werd op 18 oktober 2000 aangewezen als weesgeneesmiddel voor acute myeloÃ¯de leukemie. Hoe wordt verwacht dat Mylotarg gaat werken? De werkzame stof in Mylotarg, gemtuzumab ozogamicine, is een cytotoxische (celdodende) stof die is gekoppeld aan een monoklonaal antilichaam. Een monoklonaal antilichaam is een antilichaam (een type eiwit) dat dankzij zijn speciale vorm een specifieke structuur op bepaalde cellen in het lichaam (antigeen genaamd) herkent en zich hieraan bindt. Het deel van de werkzame stof dat bestaat uit het monoklonale antilichaam (gemtuzumab), bindt zich dankzij zijn speciale structuur aan CD33, een antigeen dat bij ongeveer 80% van de patiÃ«nten op het oppervlak van de acutemyeloÃ¯deleukemiecellen voorkomt. Wanneer het antilichaam zich aan CD33 hecht, nemen de cellen zowel het antilichaam als de hieraan gekoppelde cytotoxische stof op. In de cellen wordt dan de cytotoxische stof calicheamicine vrijgegeven. Calicheamicine laat vervolgens het DNA van de leukemiecellen uiteenvallen, waardoor de cellen uiteindelijk afsterven. Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend om de aanvraag te ondersteunen? De werking van Mylotarg werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. De werking van Mylotarg werd onderzocht in drie belangrijke onderzoeken waaraan in totaal 277 patiÃ«nten met CD33-positieve acute myeloÃ¯de leukemie deelnamen en bij wie de ziekte na Ã©Ã©n eerdere behandelkuur was teruggekomen. In alle drie onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het percentage patiÃ«nten dat na een behandelkuur van zeven maanden 'volledige remissie' bereikte. Men spreekt van volledige remissie wanneer de leukemiecellen niet meer in het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. bloed kunnen worden aangetoond en slechts in zeer kleine aantallen in het beenmerg voorkomen. In geen van de onderzoeken werd Mylotarg met een andere behandeling vergeleken. Wat waren de grootste problemen die geleid hebben tot weigering van de handelsvergunning? De bedenkingen van het CHMP betroffen het feit dat de onderzoeken van Mylotarg geen voordeel van het geneesmiddel hadden aangetoond, als gevolg van de manier waarop deze onderzoeken waren opgezet. Een klein percentage van de patiÃ«nten bij wie de ziekte na Ã©Ã©n eerdere behandelkuur was teruggekomen, bereikte volledige remissie. De werkzaamheid van Mylotarg wat betreft de duur van de remissie, hoe lang het zou duren voordat de ziekte verergerde of wat de effecten van het geneesmiddel op de overleving zouden zijn, was echter moeilijk te vergelijken met die van andere behandelingen. Het CHMP merkte op dat het gebruik van Mylotarg gepaard ging met bijwerkingen. Deze omvatten onder meer ernstige en langdurige beenmergsuppressie resulterend in lage aantallen witte bloedcellen en bloedplaatjes, leverproblemen, en met de infusie samenhangende bijwerkingen, zoals koude rillingen, koorts en lage bloeddruk. Op dat moment was het CHMP van mening dat er onvoldoende bewijs was om de werkzaamheid van Mylotarg bij de behandeling van acute myeloÃ¯de leukemie vast te stellen en dat de voordelen van het geneesmiddel daarom niet opwogen tegen de risicoâ s. Daarom gaf het CHMP het advies de vergunning voor het in de handel brengen van Mylotarg te weigeren. De weigering van het CHMP werd na heronderzoek bevestigd. Welke gevolgen heeft de weigering voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische proeven met Mylotarg of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend? De firma heeft het CHMP laten weten dat Mylotarg geleverd zal blijven worden aan patiÃ«nten die het geneesmiddel met speciale toestemming toegediend krijgen tot ze hun behandelkuur hebben voltooid. De firma heeft ook verklaard Mylotarg te blijven leveren voor toepassing in bestaande, lopende klinische onderzoeken. Indien u deelneemt aan een klinisch onderzoek of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts. Blz. 2/2	human medication	mylotarg
European Medicines Agency EMEA/H/C/297 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MYOCET EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Myocet? Myocet is een poeder met oplosmiddelen waarvan een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt. Het geneesmiddel bevat de werkzame stof doxorubicinehydrochloride. Wanneer wordt Myocet voorgeschreven? Myocet wordt in combinatie met cyclofosfamide (een middel tegen kanker) gebruikt voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker bij vrouwen. â Gemetastaseerdâ betekent dat de kanker is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Myocet gebruikt? Myocet mag alleen worden gebruikt op afdelingen die zijn gespecialiseerd in het geven van cytotoxische chemotherapie (celdodende behandeling van kanker) en mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapie. Myocet moet vÃ³Ã³r gebruik worden klaargemaakt door de afzonderlijke bestanddelen in de verpakking samen te voegen en te verwarmen met behulp van een speciaal verwarmingstoestel of een waterbad. De aanbevolen aanvangsdosis Myocet is 60 tot 75 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van het gewicht en de lengte van de patiÃ«nt). Het geneesmiddel wordt eenmaal per drie weken gedurende een uur toegediend door middel van infusie in een ader. De lever en het beenmerg van de patiÃ«nt moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd door middel van bloedonderzoek. De behandeling moet worden gestaakt of de dosis verlaagd als zich tekenen van leverproblemen of bepaalde bijwerkingen voordoen. Hoe werkt Myocet? De werkzame stof in Myocet, doxorubicinehydrochloride, is een cytotoxisch (celdodend) geneesmiddel dat behoort tot de groep â antracyclinenâ. Het middel werkt in op het DNA dat in cellen aanwezig is en voorkomt zo dat de cellen het DNA kopiÃ«ren en eiwitten aanmaken. Dit betekent dat kankercellen zich niet kunnen delen en uiteindelijk afsterven. Myocet hoopt zich op in tumoren, zodat de werking ervan zich daar concentreert. Doxorubicinehydrochloride is sinds de jaren zestig van de vorige eeuw verkrijgbaar. In Myocet is doxorubicinehydrochloride ingekapseld in microscopisch kleine vetbolletjes genaamd â liposomenâ. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hierdoor worden de negatieve effecten ervan op het hart en de ingewanden verkleind en wordt de kans op bijwerkingen beperkt. Hoe is Myocet onderzocht? Myocet is beoordeeld in drie hoofdonderzoeken, waaraan in totaal 681 vrouwen met gemetastaseerde borstkanker deelnamen. In het eerste onderzoek werd Myocet bij 297 vrouwen vergeleken met standaard (niet-liposomale) doxorubicine, beide toegediend in combinatie met cyclofosfamide. In het tweede onderzoek werd bij 224 vrouwen het gebruik van alleen Myocet vergeleken met dat van alleen standaard doxorubicine. In het derde onderzoek werd de werkzaamheid van Myocet bij 160 vrouwen vergeleken met die van epirubicine (een ander middel tegen kanker uit de antracyclinegroep), beide toegediend in combinatie met cyclofosfamide. In alle drie onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het percentage patiÃ«nten dat na zes weken op de behandeling reageerde. Welke voordelen bleek Myocet tijdens de studies te hebben? Myocet was in alle drie de onderzoeken even werkzaam als de vergelijkingsgeneesmiddelen. In het eerste onderzoek reageerde 43% van de patiÃ«nten die Myocet of standaard doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide kregen toegediend, op de behandeling, terwijl in het onderzoek waarin alleen Myocet of standaard doxorubicine werd toegediend, 26% van iedere groep op de behandeling reageerde. In het derde onderzoek reageerde 46% van de patiÃ«nten die Myocet in combinatie met cyclofosfamide gebruikten, op de behandeling, tegen 39% van de patiÃ«nten die epirubicine in combinatie met cyclofosfamide kregen toegediend. De patiÃ«nten die Myocet kregen toegediend, hadden een kleinere kans op hartproblemen dan de patiÃ«nten die standaard doxorubicine gebruikten. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Myocet in? De meest voorkomende bijwerkingen van Myocet (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn ontstekingen, neutropenische koorts (koorts die optreedt bij een laag aantal witte bloedcellen), neutropenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (vermindering van het aantal bloedplaatjes), anemie (vermindering van het aantal rode bloedcellen), nausea (misselijkheid) of braken, stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies) of mucositis (ontsteking van de mond en keel), diarree, alopecie (haaruitval), huidreacties zoals uitslag en droge huid, en vermoeidheid, malaise (gevoel van onbehagen) of asthenie (zwakte). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Myocet. Myocet mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor doxorubicine of voor een van de andere bestanddelen van het middel. Waarom is Myocet goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat Myocet een lager risico op hartproblemen met zich meebrengt dan conventionele doxorubicine, terwijl de werkzaamheid van de twee geneesmiddelen vergelijkbaar is. Het ComitÃ© heeft dan ook geconcludeerd dat de voordelen van Myocet, toegediend in combinatie met cyclofosfamide, groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde borstkanker bij vrouwen. Het ComitÃ© heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Myocet. Overige informatie over Myocet: De Europese Commissie heeft op 13 juli 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Myocet verleend. De handelsvergunning werd hernieuwd op 13 juli 2005. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Cephalon Europe. Klik hier voor het volledige EPAR voor Myocet. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/00/141/001 Myocet 50 mg Poeder en toe te Intraveneus Poeder: Injectieflacon 2 sets van 3 flacons voegenstoffen voor gebruik concentraat voor liposomale dispersie voor infusie (glas) toe te voegenstoffen: Injectieflacon (glas) + Injectieflacon (glas) 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING In liposomen ingekapseld doxorubicine-citraatcomplex, hetgeen overeenkomt met 50 mg doxorubicine HCl. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Myocet wordt geleverd in de vorm van drie injectieflacons: Myocet doxorubicine HCl (een rood, gevriesdroogd poeder), Myocet liposomen (een witte tot gebroken witte, ondoorzichtige, homogene oplossing), Myocet buffer (een heldere, kleurloze vloeistof). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Myocet, samen met cyclofosfamide, is geÃ¯ndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom bij vrouwen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Myocet mag alleen worden gebruikt op afdelingen gespecialiseerd in het geven van cytotoxische chemotherapie, en mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in chemotherapie. Dosering Als Myocet wordt toegediend samen met cyclofosfamide (600 mg/m2), is de aanbevolen aanvangsdosis van Myocet 60-75 mg/m2 om de drie weken. Toediening Myocet moet vÃ³Ã³r toediening opnieuw worden samengesteld en verder verdund (zie rubriek 6.6). Een uiteindelijke concentratie van tussen 0,4 en 1,2 mg/ml doxorubicine HCl is noodzakelijk. Myocet wordt in 1 uur toegediend door middel van intraveneuze infusie. Myocet mag niet intramusculair of subcutaan of als een bolusinjectie worden toegediend. Pediatrische patiÃ«nten De veiligheid en werkzaamheid van Myocet voor pediatrische patiÃ«nten (onder 18 jaar) zijn nog niet vastgesteld. Ouderen De veiligheid en werkzaamheid van Myocet zijn beoordeeld bij 61 patiÃ«nten met gemetastaseerd mammacarcinoom, van 65 jaar en ouder. Gegevens van gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken laten zien dat de werkzaamheid en cardiale veiligheid van Myocet bij deze populatie vergelijkbaar waren met die welke zijn waargenomen bij patiÃ«nten jonger dan 65. 2 Gebruik bij patiÃ«nten met leverfunctiestoornissen Omdat metabolisme en uitscheiding van doxorubicine voornamelijk via de lever en gal plaatsvinden, dient zowel vÃ³Ã³r als tijdens de behandeling met Myocet de hepatobiliaire functie te worden beoordeeld. Op basis van beperkte gegevens bij patiÃ«nten met levermetastase verdient het aanbeveling de aanvangsdosis van Myocet volgens onderstaande tabel te verlagen: Leverfunctietests Dosis Bilirubine < ULN en normale AST Standaarddosis van 60 â 75 mg/m2 Bilirubine < ULN en verhoogde AST Bilirubine > ULN maar < 50 Âµmol/l Bilirubine > 50 Âµmol/l 25% reductie van de dosis overwegen 50% reductie van de dosis 75% reductie van de dosis Zo mogelijk, moet het gebruik van Myocet bij patiÃ«nten met bilirubine > 50Âµmol/l worden vermeden, omdat de aanbeveling voornamelijk op extrapolaties is gebaseerd. Zie rubriek 4.4 voor verlaging van de dosis wegens andere toxiciteit. Gebruik bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen Aangezien doxorubicine grotendeels gemetaboliseerd wordt door de lever en uitgescheiden wordt met de gal, is het aanpassen van de dosis niet vereist bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor de toe te voegen stoffen of een van de andere hulpstoffen.. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Myelosuppressie Behandeling met Myocet veroorzaakt myelosuppressie. Myocet mag niet worden toegediend aan personen met een absoluut neutrofielenaantal onder 1500 cellen /Î¼ l of een trombocytenaantal onder 100.000 /Î¼ l voorafgaand aan de volgende cyclus. Tijdens behandeling met Myocet dient nauwgezette hematologische controle plaats te vinden (inclusief leukocyten- en trombocytentellingen en hemoglobine). Vanwege zowel hematologische als andere toxiciteit kan dosisverlaging of uitstel van dosering nodig zijn. Tijdens behandeling worden de volgende aanpassingen van de dosering aanbevolen, die parallel moeten worden uitgevoerd voor zowel Myocet als cyclofosfamide. Dosering na een dosisverlaging wordt overgelaten aan het oordeel van de arts die voor de patiÃ«nt verantwoordelijk is. Hematologische Toxiciteit Graad Nadir ANC (cellen /Î¼ l) Nadir Trombocytenaantal (cellen /Î¼ l)) Aanpassing 1 2 1500 - 1900 1000 â Minder dan 1500 75.000 â 150.000 50.000 â Minder dan 75.000 Geen Geen 3 500 â 999 25.000 â Minder dan 50.000 Wacht tot ANC 1500 of meer en/of trombocyten 100.000 of meer zijn, dan herdoseren met 25% reductie van dosis. 4 Minder dan 500 Minder dan 25.000 Wacht tot ANC 1500 en/of trombocyten 100.000 of meer zijn, dan herdoseren met 50% reductie van dosis 3 Wanneer de behandeling langer dan 35 dagen na de eerste dosis van de vorige cyclus wordt uitgesteld als gevolg van myelotoxiciteit, dan dient men te overwegen de behandeling te stoppen Mucositis Graad Symptomen Aanpassing 1 Pijnloze zweren, erythema of lichte pijnlijkheid. Geen 2 Pijnlijke erythema, oedemen of zweren, maar kan eten. Wacht een week en als de symptomen verbeteren, herdoseren op 100% van de dosis. 3 Pijnlijke erythema, oedemen of zweren en kan niet eten Wacht een week en als de symptomen verbeteren, herdoseren met 25% reductie van dosis. 4 Heeft parenterale of enterale ondersteuning nodig Wacht een week en als de symptomen verbeteren, herdoseren met 50% reductie van dosis. Zie rubriek 4.2 voor dosisverlaging van Myocet in verband met leverfunctiestoornissen Cardiotoxiciteit Doxorubicine en andere antracyclinen kunnen cardiotoxiciteit veroorzaken. Het risico van toxiciteit neemt toe met hogere cumulatieve doses van die geneesmiddelen en is hoger bij mensen met cardiomyopathie of mediastinumbestraling in de anamnese of een reeds bestaande hartaandoening. Bij analyses van cardiotoxiciteit bij klinische onderzoeken is een statistisch significante afname van cardiale gebeurtenissen waargenomen bij met Myocet behandelde patiÃ«nten vergeleken met patiÃ«nten die met conventionele doxorubicine werden behandeld, met dezelfde dosis in mg. De volledige klinische relevantie van deze bevindingen is op dit moment nog onduidelijk. Bij een fase III-onderzoek in combinatie met cyclofosfamide (CPA), waarbij men Myocet (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) vergeleek met doxorubicine (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) trad respectievelijk bij 6% versus 21% van de patiÃ«nten een aanzienlijke afname in linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF) op. In een fase III-onderzoek waarbij men Myocet (75 mg/m2) monotherapie vergeleek met doxorubicine (75 mg/m2) monotherapie, trad bij 12% versus 27% van de patiÃ«nten respectievelijk een aanzienlijke afname in LVEF op. De corresponderende cijfers voor congestief hartfalen (CHF), dat minder accuraat werd beoordeeld, waren 0% voor Myocet + CPA versus 3% voor doxorubicine + CPA en 2% voor Myocet versus 8% voor doxorubicine. De gemiddelde cumulatieve dosis Myocet in combinatie met CPA voor de hele levensduur tot een hartaanval was > 1260 mg/mÂ², vergeleken met 480 mg/mÂ² voor doxorubicine in combinatie met CPA Men heeft geen ervaring met Myocet bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen, bijv. hartinfarct minder dan 6 maanden voor aanvang van de behandeling. Extra voorzichtigheid is daarom geboden bij patiÃ«nten met een gestoorde hartfunctie. De hartfunctie van patiÃ«nten die gelijktijdig met Myocet en tratuzumab behandeld worden, dient nauwlettend gecontroleerd te worden zoals hieronder beschreven. De totale dosis Myocet moet ook rekening houden met vroegere of gelijktijdige therapie met andere cardiotoxische verbindingen, inclusief antracyclinen en antrachinonen VÃ³Ã³r aanvang van de Myocet-therapie wordt gewoonlijk meting van de linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF) aanbevolen, hetzij door "Multiple Gated Acquisition" (MUGA), hetzij door echocardiografie. Deze methoden dienen tijdens de behandeling met Myocet regelmatig te worden herhaald. Beoordeling van de linkerventrikelfunctie wordt dwingend geacht vÃ³Ã³r iedere additionele toediening van Myocet, zodra bij een patiÃ«nt een cumulatieve antracyclinendosis van 550 mg/m2 is overschreden of wanneer cardiomyopathie wordt vermoed. Als de linkerventriculaire ejectiefractie 4 aanzienlijk is afgenomen vanaf de basislijn b.v. met > 20 punten tot een eindwaarde > 50% of met > 10 punten tot een eindwaarde van < 50% moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico van irreversibele cardiale beschadiging. De duidelijkste test voor antracycline-myocardbeschadiging, namelijk een endomyocardiale biopsie, moet echter worden overwogen. Bij alle patiÃ«nten die Myocet ontvangen, moet regelmatig een ECG worden gemaakt. Tijdelijke veranderingen in het ECG, zoals afvlakken van de T-golf, depressie van het S-T-segment en benigne aritmieÃ«n, worden niet gezien als dwingende reden om de Myocet-therapie te beÃ«indigen. Echter, een verlaging van het QRS complex wordt beschouwd als indicatief voor de cardiale toxiciteit. Congestief hartfalen ten gevolge van cardiomyopathie kan plotseling optreden en kan ook na het stoppen met de therapie optreden. Reacties op de injectieplaats Myocet moet worden beschouwd als een irriterend middel en voorzorgen moeten worden genomen om extravasatie te voorkomen. Als extravasatie optreedt, moet de infusie onmiddellijk worden gestopt. IJs kan gedurende ongeveer 30 minuten op de aangetaste plaats worden gelegd. Vervolgens dient de Myocet-infusie te worden voortgezet in een andere vene dan die waarin de extravasatie heeft plaatsgehad. Merk op dat Myocet mag worden toegediend via een centrale of perifere vene. Tijdens het klinische programma waren er negen gevallen van accidentele extravasatie van Myocet die geen van alle in verband zijn gebracht met ernstige huidbeschadiging, ulceratie of necrose. Met infusie in verband gebrachte reacties Acute reacties in verband met snel geÃ¯nfuseerde liposomale infusies zijn gemeld. De beschreven symptomen omvatten flushing, dyspnoe, koorts, zwelling van het gezicht, hoofdpijn, rugpijn, koude rillingen, een beklemd gevoel op de borst en keel en/of hypotensie. Deze acute verschijnselen kunnen worden voorkomen door een infusietijd van 1 uur aan te houden. Andere Voor voorzorgsmaatregelen met betrekking tot het gebruik van Myocet met andere geneesmiddelen, zie rubriek 4.5. Werkzaamheid en veiligheid van Myocet bij de adjuvante therapie van borstkanker zijn niet vastgesteld. Het is niet opgehelderd hoe belangrijk de schijnbare verschillen in weefseldistributie tussen Myocet en conventionele doxorubicine zijn wat betreft de werkzaamheid tegen tumoren op de lange termijn. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd met betrekking tot de interactie van Myocet met andere geneesmiddelen. Myocet vertoont waarschijnlijk interactie met stoffen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met conventionele doxorubicine. Plasmaconcentraties van doxorubicine en zijn metaboliet, doxorubicinol kunnen verhoogd worden wanneer doxorubicine toegediend wordt met ciclosporine, verapamil, paclitaxel of andere middelen die P-glycoproteÃ¯ne (P-gP) remmen. Er zijn ook interacties met doxorubicine vermeld voor streptozocine, fenobarbital, fenytoÃ¯ne en warfarine. Onderzoeken naar het effect van Myocet op andere stoffen ontbreken ook. Echter, doxorubicine kan de toxiciteit van andere oncolytica versterken. Gelijktijdige behandeling met andere stoffen die als cardiotoxisch vermeld zijn of met cardiologisch werkzame stoffen (bijv. calciumantagonisten) kan het risico van cardiotoxiciteit verhogen. Gelijktijdige behandeling met andere liposomale geneesmiddelen, geneesmiddelen die met lipiden een complex vormen, of intraveneuze vetemulsies zouden het farmacokinetische profiel van Myocet kunnen wijzigen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Vanwege de bekende cytotoxische, mutagene en embryotoxische eigenschappen van doxorubicine mag Myocet niet worden gebruikt tijdens zwangerschap, tenzij het duidelijk noodzakelijk is. Vruchtbare vrouwen moeten een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens behandeling met 5 Myocet en tot zes maanden volgend op het beÃ«indigen van de behandeling. Vrouwen die Myocet krijgen mogen geen borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Van Myocet is beschreven dat het duizeligheid veroorzaakt. PatiÃ«nten die hieraan lijden, mogen niet autorijden en geen machines bedienen. 4.8 Bijwerkingen Klinisch Programma Van 323 patiÃ«nten met gemetastaseerd mammacarcinoom werden gegevens betreffende de bijwerkingen (ADR) verkregen in drie gerandomiseerde fase III-onderzoeken met Myocet als enig middel en gecombineerd met cyclofosfamide (CPA). De resultaten zijn in de vorm van gegroepeerde gegevens vermeld in Tabel 1. Bij alle onderzoeken vonden de behandelingscycli om de drie weken plaats en in 38-56% van de cycli werd G-CSF gebruikt. Tabel 1: Bijwerkingen zoals verzameld uit de gegroepeerde resultaten van drie gerandomiseerde fase III klinische onderzoeken met Myocet als enig middel en in combinatie met cyclofosfamide (CPA). (n=323) Systeemorgaanklasse Frequentie (als percentage) Bijwerkingen1,2 Infecties en Infestaties 40 8 Infectie (Alle graden) (Graad â¥ 3) Febriele neutropenie3 Stoornissen in het bloed- en 11 9 ANC < 500 & koorts > 38Ë C 3,4 ANC > 500 & koorts > 38Ë C 3,4 Neutropenie lymfe-systeem 94 64 6 < 2000 / Âµl < 500 / Âµl < 500 / Âµl gedurende â¥ 7 dagen Trombocytopenie 62 7 < 100.000 / Âµl < 20.000 / Âµl Anemie Stoornissen in het 89 23 < 11 g/dl < 8 g/dl Nausea/Braken maagdarmkanaal 85 15 (Alle graden) (Graad â¥ 3) Stomatitis/mucositis 44 6 (Alle graden) (Graad â¥ 3) Diarree 26 2 (Alle graden) (Graad â¥ 3) Aandoeningen van de huid en subcutaan weefsel 86 Alopecia â Sterk Toxiciteitsreactie van de huid (b.v. uitslag, droge huid) 11 (Alle Graden) 6 Systeemorgaanklasse Frequentie (als percentage) Bijwerkingen1,2 Stoornissen in de algehele conditie en op de injectieplaats 0 49 (Graad â¥ 3) Vermoeidheid/malaise / asthenie (Alle graden) 7 (Graad â¥ 3) Toxiciteit op injectieplaats 1 7 0 (Alle graden) (Graad â¥ 3) Incidentie van de bijwerking werd door de onderzoeker als ten minste mogelijkerwijs gerelateerd beschouwd, op basis van gegroepeerd klinisch onderzoek met 323 patiÃ«nten die het geneesmiddel gebruikten. 2 alle bijwerkingen zijn gerangschikt volgens de frequentie binnen elke systeemorgaanklasse. 3 met IV antibiotica en/of ziekenhuisopname. 4 absoluut neutrofielenaantal (ANC) De volgende klinisch relevante bijwerkingen (graad 3/4) met een incidentie van < 5% werden waargenomen bij klinisch onderzoek van 948 patiÃ«nten met solide tumoren. Hiertoe behoorden geen AIDS patiÃ«nten met een Kaposi-sarcoom. Incidentie lager dan 5% (graad 3 of 4, mogelijk, waarschijnlijk of beslist gerelateerd): Infecties en infestaties: koorts, herpes zoster, infectie van de injectieplaats, sepsis Stoornissen in het bloed- en lymfesysteem: leukopenie, lymfopenie, neutropenische sepsis, purpura Stoornissen in metabolisme/voeding: anorexia, dehydratie, hypokaliÃ«mie, hyperglycemie Psychiatrische stoornissen: agitatie Stoornissen in het zenuwstelsel: abnormale gang, dysfonie, insomnia, slaperigheid Cardiale stoornissen: aritmie, cardiomyopathie, congestief hartfalen, pericardeffusie Vasculaire stoornissen: opvliegingen, hypotensie Stoornissen in de luchtwegen, de thorax en het mediastinum: pijn op de borst, dyspnoea, epistaxis, hemoptysis, faryngitis, pleurale effusie, pneumonitis Stoornissen in het maagdarmkanaal: constipatie, maagzweer, oesofagitis Stoornissen in het hepatobiliaire systeem: verhoogde hepatische transaminasen, verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd serumbilirubine, geelzucht Stoornissen in de skeletmusculatuur, bindweefsel en botten: rugpijn, spierzwakte, myalgie Aandoeningen van de huid en het subcutane weefsel: folliculitis, nagelaandoeningen, pruritus Stoornissen aan de nieren en urinewegen: hemorragische cystitis, oligurie 7 Stoornissen in de algehele conditie en de plaats van toediening: duizeligheid, hoofdpijn, reactie van de injectieplaats, pijn, rillingen, gewichtsverlies Onderzoek na toelating op de markt Relevante bijwerkingen die zijn gerapporteerd in een bewakingsonderzoek na toelating op de geneesmiddelenmarkt zijn vermeld in Tabel 2. Tabel 2: Bijwerkingen gerapporteerd in een bewakingsonderzoek na toelating op de markt (gedurende 4,5 jaar) Systeemorgaanklasse Stoornissen in het bloed- en lymfesysteem Bijwerkingen Pancytopenie 4.9 Overdosering Acute overdosis met Myocet zal de toxische bijwerkingen verergeren. De behandeling van een acute overdosis zou zich moeten richten op ondersteunende zorg voor verwachte toxiciteit en zou ziekenhuisopname, antibiotica, transfusies van bloedplaatjes en granulocyten en symptomatische behandeling van mucositis kunnen omvatten. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Cytotoxica (antracyclinen en verwante stoffen), ATC-code: L01DB01 De werkzame stof van Myocet is doxorubicine HCl. Doxorubicine kan zijn antitumorale en toxische effecten uitoefenen door een aantal mechanismen waaronder remming van topo-isomerase II, intercalatie met DNA- en RNA-polymerasen, de vorming van vrije radicalen en binding aan membranen. Liposomale ingekapselde doxorubicine, bleek in vergelijking met conventionele doxorubicine niet actiever te zijn in voor doxorubicine ongevoelige cellijnen in vitro. Bij dieren verlaagde liposomale ingekapselde doxorubicine de distributie naar het hart en gastro-intestinale slijmvliezen, in vergelijking met conventionele doxorubicine, terwijl effectiviteit tegen tumoren in experimentele tumoren werd gehandhaafd. Myocet (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) werd vergeleken met conventionele doxorubicine + CPA (in dezelfde doses) en Myocet (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) werd vergeleken met epirubicine + CPA (in dezelfde doses). In een derde onderzoek werd monotherapie Myocet (75 mg/m2) vergeleken met enkelvoudige therapie met conventionele doxorubicine (in dezelfde dosis). In Tabel 3 staan gegevens vermeld met betrekking tot het responspercentage en progressie-vrije overleving. 8 Tabel 3 Samenvatting voor onderzoeken naar werkzaamheid tegen tumoren van stoffen in combinatie en enkelvoudig stoffen Myocet/CPA Dox 60/CPA Myocet/CPA (60/600 (60/600 (75/600 2 2 Epi/CPA (75/600 Myocet (75 mg/m2) (75 Dox mg/m2) mg/m) mg/m) mg/m2) mg/m2) (n=108) (n=116) (n=142) (n=155) (n=80) (n=80) Response-percentage van tumor 43% 43% 46% 39% 26% 26% Relatief Risico 1,01 1,19 1,00 (95% C.I.) (0,78-1,31) (0,83-1,72) (0,64-1,56) Gemiddelde PVO (maanden)a 5,1 5,5 7,7 5,6 2,9 3,2 Risicoverhouding 1,03 1,52 0,87 (95% C.I.) (0,80-1,34) (1,06-2,20) (0,66-1,16) Afkortingen: PVO, progressie-vrije overleving; Dox, doxorubicine; Epi, epirubicine; Relatief Risico, vergelijkend middel als referentie genomen; Risicoverhouding, Myocet als referentie genomen a Secundair eindpunt 5.2 Farmacokinetische gegevens De plasmafarmacokinetiek van totaal doxorubicine bij patiÃ«nten die Myocet ontvangen, vertoont grote veranderlijkheid tussen patiÃ«nten onderling. In het algemeen zijn de plasmaspiegels van totaal doxorubicine echter aanzienlijk hoger bij Myocet dan bij conventionele doxorubicine, terwijl de gegevens aanduiden dat piekplasmaspiegels van vrije (niet in liposomen ingekapselde) doxorubicine lager zijn met Myocet dan met conventionele doxorubicine. Op grond van de beschikbare farmacokinetische gegevens kunnen geen conclusies worden getrokken wat betreft de verhouding tussen plasmaspiegels van totaal/vrij doxorubicine en zijn invloed op de werkzaamheid / veiligheid van Myocet. De klaring van totaal doxorubicine was 5,1 Â± 4,8 l/u en het distributievolume bij dynamisch evenwicht (Vd) was 56,6 Â± 61,5 l, terwijl na conventionele doxorubicine klaring en Vd respectievelijk 46,7 Â± 9,6 l/u en 1,451 Â± 258 l waren. De belangrijkste circulerende metaboliet van doxorubicine, doxorubicinol wordt gevormd via aldo-keto-reductase. De piekniveaus van doxorubicinol in het plasma treden bij Myocet later op dan bij conventionele doxorubicine. De farmacokinetiek van Myocet is niet specifiek onderzocht bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie. Van doxorubicine is bekend dat het grotendeels via de lever wordt uitgescheiden. Het is gebleken dat een verlaging van de Myocet-dosis op zijn plaats is bij patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie (zie rubriek 4.2 voor aanbevolen doseringen). Het is aangetoond dat stoffen die P-glycoproteÃ¯ne (P-gP) remmen de verdeling van doxorubicine en doxorubicinol veranderen. (zie ook rubriek 4.5) 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er zijn geen onderzoeken naar de genotoxiciteit, carcinogeniciteit en reproductieve toxiciteit uitgevoerd, maar van doxorubicine is bekend dat deze zowel mutageen als carcinogeen is en toxiciteit t.a.v. reproductie zou kunnen veroorzaken. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Myocet doxorubicine HCl â¢ lactose 9 Myocet liposomen â¢ ei-fosfatidylcholine â¢ cholesterol â¢ citroenzuur â¢ natriumhydroxide â¢ water voor injectie Myocet buffer â¢ natriumcarbonaat â¢ water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, behalve met de in rubriek 6.6 genoemde middelen. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden. Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik na samenvoeging is aangetoond gedurende maximaal 8 uur bij 25ÂºC en bij 2Â°C - 8Î¿ C gedurende maximaal 5 dagen. Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartermijnen tijdens gebruik en de condities vÃ³Ã³r gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaarduur is gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2-8Î¿ C, tenzij samenvoeging en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren In een koelkast bewaren (2Â°C - 8Â°C). 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Myocet is verkrijgbaar in kartonnen dozen die 2 sets van de drie bestanddelen bevatten. Natriumchloride 0,9% voor injectie, die nodig is om doxorubicine HCl op te lossen, zit niet bij de verpakking in. Myocet doxorubicine HCl Type I glazen injectieflacons, die 50 mg doxorubicine HCl gevriesdroogd poeder bevatten, afgesloten met stoppen van grijs butylrubber en oranje, afneembare, aluminium kapjes. Myocet liposomen Type I injectieflacons in de vorm van buisjes van flintglas met minimaal 1,9 ml liposomen, afgesloten met grijze stoppen, waaraan siliconen zijn toegevoegd, en groene, afneembare, aluminium kapjes. Myocet buffer Glazen injectieflacons met minimaal 3 ml buffer, afgesloten met grijze stoppen waaraan siliconen zijn toegevoegd, en blauwe, afneembare, aluminium kapjes. 10 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Bereiding van Myocet BIJ HET HANTEREN VAN MYOCET MOET DE STERILITEIT WORDEN GEGARANDEERD, OMDAT MYOCET GEEN CONSERVEERMIDDEL BEVAT. Bij het hanteren en bereiden van Myocet moet voorzichtigheid in acht worden genomen. Het gebruik van handschoenen is vereist. Stap 1. Voorbereiding Verwarming kan plaatsvinden met een Techne DB-3 Dri Block-verwarmingstoestel of een waterbad â¢ Zet het Techne DB-3 Dri Block verwarmingsblok aan en stel de regeling in op 75-76Â°C. Controleer de ingestelde temperatuur door de thermometer(s) op elk element van het verwarmingsblok af te lezen. â¢ Als u een waterbad gebruikt, zet het waterbad dan aan en geef het de tijd om op 58Â°C (55-60Â°C) te komen. Controleer de ingestelde temperatuur door de thermometer af te lezen. (Hoewel de temperatuurregelingen van het waterbad en het verwarmingsblok verschillend zijn ingesteld, zal de temperatuur van de inhoud van de injectieflacon in hetzelfde gebied liggen (55- 60Â°C)). â¢ Neem de doos met Myocet-componenten uit de koelkast. Stap 2. Reconstitueer de doxorubicine (hydrochloride) â¢ Zuig 20 ml natriumchloride voor injectie (0,9%) op, vrij van conserveringsmiddelen, (niet in de verpakking meegeleverd), en injecteer in elke injectieflacon voor bereiding bedoelde Myocet doxorubicine (hydrochloride). â¢ Keer de injectieflacon om en schud goed om te waarborgen dat de doxorubicine volledig is opgelost. Stap 3. Opwarmen in een waterbad of droog verwarmingstoestel. â¢ Verwarm de injectieflacon met gereconstitueerde Myocet doxorubicine (hydrochloride) gedurende 10 minuten (niet langer dan 15 minuten) in het Techne DB-3 Dri Block verwarmingsblok, waarbij de thermometer in het blok 75-76Â°C moet aangeven. â¢ Bij gebruik van het waterbad de injectieflacon met Myocet doxorubicine (hydrochloride) gedurende 10 minuten (niet langer dan 15 minuten) verwarmen, waarbij de thermometer 55-60Â°C moet aangeven. â¢ Ga tijdens het verwarmen verder met stap 4. Stap 4: Regel de pH van de liposomen. â¢ Zuig 1,9 ml Myocet liposomen op. Injecteer het in de injectieflacon met Myocet-buffer om de pH van de liposomen te regelen. Vanwege de drukverhoging kan ontluchting nodig zijn. â¢ Goed schudden. Stap 5. Voeg de liposomen met aangepaste pH toe aan de doxorubicine â¢ Zuig met een injectiespuit de volledige inhoud bestaande uit liposomen met aangepaste pH uit de Myocet buffer-injectieflacon. â¢ Haal de injectieflacon met de samengevoegde Myocet doxorubicine HCl uit het waterbad of het droge warmteblok. SCHUD KRACHTIG. Breng voorzichtig een ontluchtingshulpmiddel uitgerust met een hydrofoob filter in de injectieflacon. Injecteer daarna DIRECT (binnen 2 minuten) de liposomen met aangepaste pH in de injectieflacon met de verwarmde 50 mg samengevoegde Myocet doxorubicine HC1. Verwijder het ontluchtingshulpmiddel. â¢ SCHUD KRACHTIG. â¢ WACHT MINIMAAL 10 MINUTEN ALVORENS HET TE GEBRUIKEN, WAARBIJ HET GENEESMIDDEL OP KAMERTEMPERATUUR WORDT GEHOUDEN. 11 De Techne DB-3 Dri Block Heater is geheel gevalideerd voor gebruik bij de bereiding van Myocet. Drie inzetstukken, elk met twee openingen van 43,7 mm, moeten daarbij worden gebruikt. Om juiste temperatuurregeling te garanderen verdient het aanbeveling een dompelthermometer van 35 mm te gebruiken. Het resulterende samengestelde Myocet-preparaat bevat 50 mg doxorubicine HCl/25 ml liposomale dispersie (2 mg/ml). Na het samenvoegen moet het eindproduct verder worden verdund in 0,9% (g/v) natriumchloride voor injectie, of 5% (g/v) glucose voor injectie tot een uiteindelijk volume van 40 tot 120 ml per 50 mg samengevoegde Myocet, zodat een uiteindelijke concentratie van 0,4 - 1,2 mg/ml doxorubicine wordt verkregen. Samengesteld hoort de liposomale dispersie voor infusie die in liposomen ingekapselde doxorubicine bevat, te bestaan uit een roodoranje, ondoorzichtig, homogene dispersie. Zoals met alle parenteraal toegediende oplossingen moet de oplossing vÃ³Ã³r het toedienen visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van vaste deeltjes en verkleuring. Gebruik het preparaat niet, als het vreemde deeltjes bevat. Procedure voor juiste verwijdering Elk ongebruikt product of afvalmateriaal moet in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften worden verwijderd. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Frankrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/141/001 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 13-07-2000/13-07-2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 12 BIJLAGE II A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte St Maryâ s Pharmaceutical Unit Quadrant Centre Cardiff Business Park Llanishan Cardiff Wales CF14 5RA Verenigd Koninkrijk GP-Pharm PolÃgon Industrial Els Vinyets - Els Fogars, Sector 2, Carretera Comarcal C244, km 22 08777 Sant QuintÃ de Mediona (Barcelona) Spanje In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel. Na de hernieuwing van de vergunning voor het in de handel brengen, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen jaarlijks een â Periodic Safety Update Reportâ (PSUR) (periodiek veiligheidsevaluatierapport) indienen, tenzij de CHMP anders wenst. 14 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 15 A. ETIKETTERING 16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING DOOS MET DAARIN 2 SETS VAN 3 FLACONS 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Liposomale doxorubicine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 50 mg doxorubicine HCl 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: Myocet doxorubicine HCl lactose Myocet liposomen ei-fosfatidylcholine, cholesterol, citroenzuur, natriumhydroxide, water voor injectie Myocet buffer natriumcarbonaat, water voor injectie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat liposomale dispersie voor infusie Inhoud van doos: 2 sets die elk bevatten: 1 injectieflacon Myocet doxorubicine HCl 1 injectieflacon Myocet liposomen 1 injectieflacon Myocet buffer 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na het samenvoegen en verdunnen Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Uitsluitend voor eenmalig gebruik 17 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {maand/jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING In een koelkast bewaren. 10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Cytotoxisch. Elk ongebruikt product of afvalstoffen moeten in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften worden verwijderd. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/141/001 13. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 18 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Liposomale doxorubicine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 50 mg doxorubicine HCl 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: Myocet doxorubicine HCl lactose Myocet liposomen ei-fosfatidylcholine, cholesterol, citroenzuur, natriumhydroxide, water voor injectie Myocet buffer natriumcarbonaat, water voor injectie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Inhoud van doos: 1 injectieflacon Myocet doxorubicine HCl 1 injectieflacon Myocet liposomen 1 injectieflacon Myocet buffer 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na samenvoegen en verdunnen. Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Uitsluitend voor eenmalig gebruik. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 19 EXP: {maand/jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING In een koelkast bewaren. 10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Cytotoxisch. Elk ongebruikt product of afvalstoffen moeten in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften worden verwijderd. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Frankrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/141/001 13. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MYOCET DOXORUBICINE HCL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, TOEDIENINGSWEG(EN) Myocet doxorubicine HCl I.V. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {maand/jaar} 4. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 50 mg 21 STICKER/SCHEURSECTIE VAN ETIKET VOOR HET OPNIEUW ETIKETTEREN VAN DE INJECTIEFLACON MET MYOCET DOXORUBICINE HCL DIE SAMENGEVOEGD EINDCONCENTRAAT VOOR DISPERSIE VOOR INFUSIE BEVAT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) Myocet 50 mg concentraat voor dispersie voor infusie Liposomale doxorubicine 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. Datum van bereiding: ______________ Tijd van bereiding: _____________ Bereid door: __________________ 22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD MYOCET LIPOSOMEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) Myocet liposomen 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {maand/jaar} 4. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1,9 ml 23 GEGEVENS DIE MINIMAAL OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD MYOCET BUFFER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) Myocet buffer 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {maand/jaar} 4. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 24 B. BIJSLUITER 25 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Doxorubicine HCl Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. - Raadpleeg uw arts of de apotheker van het ziekenhuis, als u aanvullende vragen heeft. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. In deze bijsluiter: 1. Wat is Myocet en waarvoor wordt het gebruikt?. 2. Wat moet u weten voordat u Myocet gebruikt? 3. Hoe wordt Myocet gebruikt? 4. Mogelijke bijwerkingen. 5. Hoe bewaart u Myocet? 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MYOCET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT? Myocet bestaat uit een poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie en wordt geleverd in de vorm van drie injectieflacons: Myocet doxorubicine HCl, Myocet liposomen en Myocet buffer. De werkzame stof wordt als een gevriesdroogd poeder geleverd voor eenmalig gebruik. Na het mengen van de inhoud van de injectieflacons is een oranjerode, ondoorzichtige liposomale dispersie ontstaan. Myocet is verkrijgbaar in kartonnen dozen die 2 sets met de drie bestanddelen bevatten. Myocet is een preparaat van een tegen tumoren gericht middel, doxorubicine, dat is ingekapseld in microscopisch kleine vetbolletjes die bekendstaan als liposomen. Doxorubicine behoort tot de groep geneesmiddelen tegen tumoren, genaamd antracyclinen. Het brengt schade toe aan tumorcellen. Myocet, samen met cyclofosfamide, wordt gebruikt voor de eerstelijnsbehandeling van uitgezaaide borstkanker bij vrouwen. 2. WAT MOET U WETEN VOORDAT U MYOCET GEBRUIKT? U moet uw arts inlichten, als: â¢ u allergisch bent voor doxorubicine of een van de bestanddelen die in Myocet zitten. â¢ u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, of als u borstvoeding geeft. â¢ u een voorgeschiedenis van hart- en vaataandoeningen heeft (bijvoorbeeld hartaanvallen, hartfalen of een langdurige hoge bloeddruk) â¢ u problemen met uw lever hebt. Gebruik Myocet niet als: â¢ u allergisch bent voor doxorubicine of een van de andere bestanddelen die in Myocet zitten. Wees extra voorzichtig met Myocet 26 Doxorubicine kan bloedafwijkingen en hartaandoeningen veroorzaken; daarom zal er zorgvuldig worden gecontroleerd. Doxorubicine is een irriterend middel en bij de infusie van Myocet moeten daarom speciale voorzorgen worden genomen. Als Myocet uit de plaats van infusie in de huid en de omringende weefsels lekt, moet de infusie onmiddellijk worden gestopt en moet 30 minuten lang ijs op de aangetaste plaats worden gelegd. Daarna zal de infusie van Myocet worden voortgezet in een andere ader. Myocet kan met infusie samenhangende bijwerkingen veroorzaken, zoals roodheid in het gezicht, koorts, koude rillingen, hoofdpijn en rugpijn. Deze kunnen worden voorkomen door de tijdsduur van de infusie te verlengen. Het gebruik van Myocet met eten en drinken Er zijn geen interacties bekend met eten en drinken. Zwangerschap en borstvoeding Licht uw arts of apotheker in, als u zwanger bent of zwanger denkt te zijn, of als u borstvoeding geeft, voordat u met dit geneesmiddel wordt behandeld. Myocet kan tijdens zwangerschap niet worden gebruikt en vrouwen die Myocet krijgen mogen geen borstvoeding geven. Vruchtbare vrouwen moeten een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens en tot zes maanden na behandeling met Myocet. Autorijden en machines bedienen: Er is beschreven dat Myocet duizeligheid veroorzaakt. Indien u zich duizelig voelt of onzeker van uzelf bent, moet u niet autorijden of geen machines bedienen. Gebruiken van andere geneesmiddelen: Licht uw arts of apotheker in, als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was. Myocet kan interactie vertonen met stoffen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met doxorubicine. Dergelijke stoffen omvatten ciclosporine, fenobarbital, streptozocine, fenytoÃ¯ne en warfarine 3. HOE WORDT MYOCET GEBRUIKT? De dosis Myocet zal worden berekend op grond van uw lichaamsoppervlak. Als Myocet samen met cyclofosfamide wordt toegediend, wordt gewoonlijk een dosis van 60 â 75 mg/m2 aanbevolen. Uw arts rekent precies uit hoeveel u nodig heeft op grond van uw individuele omstandigheden, en kan er voor kiezen de dosis te verlagen. Myocet wordt toegediend door een werker in de gezondheidszorg als intraveneuze infusie na het samenvoegen van de afzonderlijke injectieflacons en verdunning. De infusie zal worden uitgevoerd op Ã©Ã©n dag, om de 3 weken. Het aantal infusies is afhankelijk van de aard van uw ziekte of hoe u op het geneesmiddel reageert. Herhaalde behandelingen met Myocet zijn mogelijk. Behandeling duurt gewoonlijk ongeveer 3-6 maanden. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN â¢ Zoals alle geneesmiddelen kan Myocet bijwerkingen hebben. 27 â¢ De zeer gebruikelijke bijwerkingen zijn bloedafwijkingen, waarbij verlaagde concentraties van bepaalde bloedcellen kunnen leiden tot: â¢ minder weerstand tegen infecties of koorts, â¢ pijnlijke mond of keel en mondzweren, â¢ meer blauwe plekken of bloedingen, â¢ vermoeidheid, lusteloosheid, duizeligheid. â¢ Uw arts zal uw bloed regelmatig op deze effecten controleren en zal bepalen of een bepaalde behandeling nodig is. â¢ Andere zeer gebruikelijke bijwerkingen zijn: â¢ diarree, braken en misselijkheid, â¢ haarverlies. Andere minder gebruikelijke bijwerkingen kunnen zijn: â¢ kortademigheid en gezwollen enkels door hartfalen, hartritmestoornissen, laag kaliumgehalte van het bloed (dat merkbaar wordt als zwakte en krampen), â¢ benauwdheid, hoesten, pijn op de borst en flauwvallen, bloed ophoesten, â¢ zwelling, roodheid en blaarvorming van de huid rond de injectieplaats, â¢ maagpijn door een open plek op de maagwand, ook wel maagzweer genoemd, en pijn en zwelling van de slokdarm, â¢ koorts en koude rillingen (pneumonitis, plus benauwdheid en hoesten), spierzwakte en â pijn, â¢ gele huid en/of ogen, ook wel geelzucht genoemd, â¢ minder vaak of vaker plassen, pijnlijk plassen en bloed in de urine, â¢ constipatie, dorst en verlies van eetlust, â¢ huidproblemen zoals jeuk, pijnlijke en gezwollen plekken rond de haarwortels en nagelaandoeningen, â¢ een abnormale gang, â¢ spraakstoornissen, â¢ rugpijn, â¢ neusbloedingen, â¢ opwinding, â¢ slaperigheid of sufheid, maar soms ook slapeloosheid. Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen allergische reacties optreden, gekenmerkt door een van de volgende symptomen: â¢ â¢ kortademigheid, een beklemd gevoel op de borst en keel, â¢ â¢ â¢ lichtheid in het hoofd, vermoeidheid, hoofdpijn, â¢ â¢ â¢ koorts en koude rillingen, zwelling van het gezicht, duizeligheid, â¢ â¢ rugpijn, roodheid in het gezicht. Als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter zijn genoemd, licht dan uw arts of apotheker in. 5. HOE BEWAART U MYOCET? Buiten bereik en zicht van kinderen houden. In een koelkast bewaren (2 - 8Â°C) 28 Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartermijnen tijdens gebruik en de condities vÃ³Ã³r gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaarduur is gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2-8Î¿ C, tenzij samenvoeging en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum, die op het etiket en op de doos vermeld staat. Gebruik Myocet niet als u ziet dat het verkleuring vertoont, of een neerslag of andere vreemde deeltjes bevat. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Myocet: Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Liposomale doxorubicine - Het werkzame bestanddeel is doxorubicine HCl, 50 mg. - De andere bestanddelen zijn lactose (injectieflacon Myocet doxorubicine HCl), ei- fosfatidylcholine, cholesterol, citroenzuur, natriumhydroxide en water voor injectie (injectieflacon Myocet liposomen) en natriumcarbonaat en water voor injectie (injectieflacon Myocet buffer). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is: Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Frankrijk De fabrikant is: St Maryâ s Pharmaceutical Unit Quadrant Centre Cardiff Business Park Llanishan Cardiff Wales CF14 5RA Verenigd Koninkrijk. GP-Pharm PolÃgon Industrial Els Vinyets - Els Fogars, Sector 2, Carretera Comarcal C244, km 22 08777 Sant QuintÃ de Mediona (Barcelona) Spanje Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op: 29 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De navolgende informatie is alleen bedoeld voor werkers in de gezondheidszorg: BEREIDINGSHANDLEIDING Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Liposomale doxorubicine. Het is belangrijk deze handleiding geheel door te lezen alvorens dit geneesmiddel te bereiden. 1. PRESENTATIE Myocet wordt geleverd in de vorm van drie injectieflacons: (1) Myocet doxorubicine HCl, (2) Myocet liposomen en (3) Myocet buffer. Naast deze drie bestanddelen is 0,9% (g/v) natriumchloride voor injectie nodig voor het samenvoegen van de doxorubicine HCl. Myocet moet vÃ³Ã³r toediening worden samengevoegd. 2. AANBEVELINGEN VOOR VEILIGE HANTERING De gebruikelijke procedures voor het correct hanteren en afvoeren van oncolytica moeten worden gevolgd, namelijk: â¢ Het personeel moet worden getraind in het samenvoegen van het geneesmiddel. â¢ Zwanger personeel mag het geneesmiddel niet hanteren. â¢ Het personeel dat dit geneesmiddel tijdens het samenvoegen hanteert, moet beschermende kleding dragen, inclusief een masker, veiligheidsbril en handschoenen. â¢ Alle voor toediening of reiniging gebruikte artikelen, inclusief handschoenen, moeten in een afvalzak voor zeer gevaarlijk afval worden gedaan, die bij een hoge temperatuur zal worden verbrand. Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld. â¢ Onverhoopte aanraking van de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te worden behandeld. 3. BEREIDING VOOR INTRAVENEUZE TOEDIENING Bij het hanteren van Myocet moet de steriliteit worden gegarandeerd, omdat Myocet geen conserveermiddel bevat. 3.1 Bereiding van Myocet Stap 1. Voorbereiding Verwarming kan plaatsvinden met een Techne DB-3 Dri Block-verwarmingstoestel of een waterbad â¢ Zet het Techne DB-3 Dri Block verwarmingsblok aan en stel de regeling in op 75-76Â°C. Controleer de ingestelde temperatuur door de thermometer(s) op elk element van het verwarmingsblok af te lezen. â¢ Als u een waterbad gebruikt, zet het waterbad dan aan en geef het de tijd om op 58Â°C (55-60Â°C) te komen. Controleer de ingestelde temperatuur door de thermometer af te lezen. (Hoewel de temperatuur regelingen van het waterbad en het verwarmingsblok verschillend zijn ingesteld, zal de temperatuur van de inhoud van de injectieflacon in hetzelfde gebied liggen (55- 60Â°C)). â¢ Neem de doos met Myocet-componenten uit de koelkast. 30 Stap 2. Reconstitueer de doxorubicine (hydrochloride) â¢ Zuig 20 ml natriumchloride voor injectie (0,9%) op, vrij van conserveringsmiddelen, (niet in de verpakking meegeleverd), en injecteer in elke injectieflacon voor bereiding bedoelde Myocet doxorubicine (hydrochloride). â¢ Keer de injectieflacon om en schud goed om te waarborgen dat de doxorubicine volledig is opgelost. Stap 3. Opwarmen in een waterbad of droog verwarmingstoestel. â¢ Verwarm de injectieflacon met gereconstitueerde Myocet doxorubicine (hydrochloride) gedurende 10 minuten (niet langer dan 15 minuten) in het Techne DB-3 Dri Block verwarmingsblok, waarbij de thermometer in het blok 75-76Â°C moet aangeven. â¢ Bij gebruik van het waterbad de injectieflacon met Myocet doxorubicine (hydrochloride) gedurende 10 minuten (niet langer dan 15 minuten) verwarmen, waarbij de thermometer 55-60Â°C moet aangeven. â¢ Ga tijdens het verwarmen verder met stap 4. Stap 4: Regel de pH van de liposomen. â¢ Zuig 1,9 ml Myocet liposomen op. Injecteer het in de injectieflacon met Myocet-buffer om de pH van de liposomen te regelen. Vanwege de drukverhoging kan ontluchting nodig zijn. â¢ Goed schudden. Stap 5. Voeg de liposomen met aangepaste pH toe aan de doxorubicine â¢ Zuig met een injectiespuit de volledige inhoud bestaande uit liposomen met aangepaste pH uit de Myocet buffer-injectieflacon. â¢ Haal de injectieflacon met de samengevoegde Myocet doxorubicine HCl uit het waterbad of het droge warmteblok. SCHUD KRACHTIG. Breng voorzichtig een ontluchtingshulpmiddel uitgerust met een hydrofoob filter in de injectieflacon. Injecteer daarna DIRECT (binnen 2 minuten) de liposomen met aangepaste pH in de injectieflacon met de verwarmde 50 mg samengevoegde Myocet doxorubicine HC1. Verwijder het ontluchtingshulpmiddel. â¢ SCHUD KRACHTIG. â¢ WACHT MINIMAAL 10 MINUTEN ALVORENS HET TE GEBRUIKEN, WAARBIJ HET GENEESMIDDEL OP KAMERTEMPERATUUR WORDT GEHOUDEN. De Techne DB-3 Dri Block Heater is geheel gevalideerd voor gebruik bij de bereiding van Myocet. Drie inzetstukken, elk met twee openingen van 43,7 mm, moeten daarbij worden gebruikt. Om juiste temperatuurregeling te garanderen verdient het aanbeveling een dompelthermometer van 35 mm te gebruiken. Het resulterende samengestelde Myocet-preparaat bevat 50 mg doxorubicine HCl/25 ml liposomale dispersie (2 mg/ml). Na het samenvoegen moet het eindproduct verder worden verdund in 0,9% (g/v) natriumchloride voor injectie, of 5% (g/v) glucose voor injectie tot een uiteindelijk volume van 40 tot 120 ml per 50 mg samengevoegde Myocet, zodat een uiteindelijke concentratie van 0,4 - 1,2 mg/ml doxorubicine wordt verkregen. Samengesteld hoort de liposomale dispersie voor infusie die in liposomen ingekapselde doxorubicine bevat, te bestaan uit een roodoranje, ondoorzichtige, homogene dispersie. Zoals met alle parenteraal toegediende oplossingen moet de oplossing vÃ³Ã³r het toedienen visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van vaste deeltjes en verkleuring. Gebruik het preparaat niet, als het vreemde deeltjes bevat. Er is aangetoond dat Myocet in samengestelde vorm bij het gebruik in chemisch en fysisch opzicht stabiel is bij kamertemperatuur gedurende maximaal 8 uur en in een koelkast (2-8Î¿ C) gedurende maximaal 5 dagen. 31 Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartermijnen tijdens gebruik en de condities vÃ³Ã³r gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaarduur is gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2-8Î¿ C, tenzij samenvoeging en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Myocet dient in 1 uur te worden toegediend door middel van intraveneuze infusie. Waarschuwing: Myocet mag niet intramusculair of subcutaan of als bolusinjectie worden toegediend. 4. VERWIJDERING Elk ongebruikt product of afvalmateriaal moet in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften worden verwijderd. 32	human medication	Myocet
European Medicines Agency EMEA/H/C/636 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) MYOZYME EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Myozyme? Myozyme is een poeder waarvan een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt. Het bevat de werkzame stof alglucosidase alfa. Wanneer wordt Myozyme voorgeschreven? Myozyme wordt gebruikt voor het behandelen van patiÃ«nten met de ziekte van Pompe, een zeldzame erfelijke aandoening. Mensen die aan deze ziekte lijden hebben een tekort aan het enzym alfa- glucosidase. Dit enzym zet gewoonlijk glycogeen (een koolhydraat) om in glucose. Als dit enzym ontbreekt, hoopt glycogeen zich op in bepaalde weefsels, in het bijzonder het hart- en spierweefsel, waaronder het diafragma, de belangrijkste ademhalingsspier onder de longen. De gestage opeenhoping van glycogeen veroorzaakt een groot aantal klachten en symptomen van uiteenlopende aard, zoals een vergroot hart, ademhalingsmoeilijkheden en spierzwakte. De ziekte kan zich bij de geboorte manifesteren, maar ook later in het leven. Voor deze laat-verworven vorm van de ziekte zijn de voordelen van Myozyme niet aangetoond. Aangezien het aantal patiÃ«nten met de ziekte van Pompe klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd, en Myozyme werd op 14 februari 2001 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Myozyme gebruikt? Een behandeling met Myozyme moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met de ziekte van Pompe of andere erfelijke ziekten van hetzelfde type. Myozyme wordt eenmaal in de twee weken toegediend als een infusie van 20 mg/kg lichaamsgewicht. Het verdient aanbeveling de infusie te starten met een snelheid van 1 mg/kg/uur en deze geleidelijk aan iedere 30 minuten te verhogen met 2 mg/kg/uur, tot een maximumsnelheid van 7 mg/kg/uur is bereikt. Myozyme kan aan kinderen, adolescenten, volwassenen of ouderen worden gegeven. Hoe werkt Myozyme? Myozyme is een enzym-substitutietherapie, dat wil zeggen dat patiÃ«nten het hun ontbrekende enzym krijgen toegediend. Myozyme is bedoeld om het humane enzym alfa-glucosidase â dat ontbreekt bij mensen met de ziekte van Pompe â te vervangen. Alglucosidase alfa, de werkzame stof van Myozyme, is een kopie van het humane enzym en wordt vervaardigd volgens de zogeheten â recombinante DNA- 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. technologie, en wel door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat het desbetreffende enzym kan worden aangemaakt. Het vervangingsenzym helpt glycogeen af te breken en houdt de stapeling hiervan in de cellen tegen. Hoe is Myozyme onderzocht? Myozyme is in twee hoofdstudies onderzocht, waarbij in totaal 39 zuigelingen en peuters met de ziekte van Pompe betrokken waren. Deze patiÃ«ntjes werden vergeleken met een â historische vergelijkingsgroepâ van patiÃ«nten met de ziekte van Pompe die geen behandeling hadden gekregen en niet aan de studies deelnamen. De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren het aantal patiÃ«nten dat in leven bleef en het aantal dat geen beademing nodig had. In aanvullende studies werd gekeken naar de werkzaamheid van Myozyme bij 15 patiÃ«nten met de laat-verworven vorm van de ziekte. Welke voordelen bleek Myozyme tijdens de studies te hebben? In het eerste hoofdonderzoek met zuigelingen tot zes maanden oud waren alle 18 met Myozyme behandelde patiÃ«ntjes met 18 maanden nog in leven en 15 van hen hadden geen beademing nodig. Daarentegen was van de 42 patiÃ«nten in de historische vergelijkingsgroep nog maar Ã©Ã©n kind op de leeftijd van 18 maanden nog in leven. De resultaten werden in de tweede studie bevestigd; daarbij waren kinderen van zes maanden tot drieÃ«nhalf jaar betrokken. Bij patiÃ«nten met de laat-verworven vorm van de ziekte was de werkzaamheid van Myozyme wisselend en lastiger te meten. In de studies kon hiervoor geen duidelijk voordeel worden aangetoond. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Myozyme in? In de studies waren de meest voorkomende bijwerkingen van Myozyme (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) tachycardie (snelle hartslag), blozen, hoesten, tachypnoe (versnelde ademhaling), braken, urticaria (galbulten), jeuk, koorts en verminderde zuurstofverzadiging (laag zuurstofgehalte in het bloed). Vrijwel alle bijwerkingen deden zich voor tijdens of direct na de infusie. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Myozyme. PatiÃ«nten die Myozyme krijgen toegediend kunnen antilichamen ontwikkelen (eiwitten die worden geproduceerd als reactie op Myozyme). Het effect hiervan op de veiligheid en werkzaamheid van Myozyme is nog niet duidelijk. Myozyme mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor alglucosidase alfa of enig ander bestanddeel van het middel. Waarom is Myozyme goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Myozyme groter zijn dan de risicoâ s voor wat betreft een langdurige enzym- substitutiebehandeling van patiÃ«nten bij wie de diagnose van ziekte van Pompe (zure Î± -glucosidase defect) is bevestigd. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Myozyme. Welke informatie wordt nog verwacht voor Myozyme? De firma zet de studie van de werkzaamheid van Myozyme bij patiÃ«nten met de laat-verworven vorm van de ziekte voort. Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Myozyme te waarborgen? De firma die Myozyme vervaardigt treft momenteel maatregelen om ervoor te zorgen dat Myozyme veilig wordt gebruikt, hoofdzakelijk door nauwlettend te volgen op welke wijze patiÃ«nten die Myozyme toegediend krijgen antilichamen zouden kunnen ontwikkelen, door een register aan te leggen van alle â Pompe-patiÃ«ntenâ en door te waarborgen dat artsen op de hoogte zijn van de infusiereacties. Overige informatie over Myozyme: De Europese Commissie heeft op 29 maart 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Myozyme verleend aan Genzyme Europe B.V. Klik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Myozyme als weesgeneesmiddel. 2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Myozyme. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (Concentratie) Verpakkings- grootte EU/1/06/333/001 Myozyme 50 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Flacon (glas) 20 ml 1 flacon EU/1/06/333/002 Myozyme 50 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Flacon (glas) 20 ml 10 flacons EU/1/06/333/003 Myozyme 50 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Flacon (glas) 20 ml 25 flacons 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myozyme 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een flacon bevat 50 mg alglucosidase alfa. Na reconstitutie bevat de oplossing 5 mg alglucosidase alfa/ml en na verdunning varieert de concentratie van 0,5 mg tot 4 mg/ml. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Wit tot gebroken wit poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Myozyme is geÃ¯ndiceerd voor langdurige enzymvervangingstherapie (ERT = Enzyme Replacement Therapy) bij patiÃ«nten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Pompe (zure Î± - glucosidase - deficiÃ«ntie). De voordelen van Myozyme voor patiÃ«nten met de laat-verworven ziekte van Pompe zijn nog niet vastgesteld (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Een behandeling met Myozyme dient onder toezicht van een arts te staan die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met de ziekte van Pompe of andere aangeboren stofwisselings- of neuromusculaire ziekten. De aanbevolen dosering van alglucosidase alfa is 20 mg/kg lichaamsgewicht, eens in de 2 weken als een intraveneus infuus toegediend. Infusies dienen stapsgewijs te worden toegediend. Het verdient aanbeveling het infuus te starten op een snelheid van 1 mg/kg/uur en geleidelijk iedere 30 minuten te verhogen met 2 mg/kg/uur als er geen tekenen zijn van infusiegerelateerde bijwerkingen (IARâ s), tot een maximumsnelheid van 7 mg/kg/uur is bereikt. IARâs worden in rubriek 4.8 beschreven. Dosering voor kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen: De veiligheid en werkzaamheid van Myozyme is voornamelijk geÃ«valueerd bij kinderen die in leeftijd varieerden van zuigeling tot adolescenten. Er zijn geen aanwijzingen dat speciale aandacht gegeven moet worden wanneer Myozyme wordt toegediend aan kinderen, adolescenten, volwassenen of ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van Myozyme zijn niet geÃ«valueerd bij patiÃ«nten met nier- of leverinsufficiÃ«ntie en er bestaan geen specifieke doseringsaanbevelingen voor deze patiÃ«nten. 2 De reactie van de patiÃ«nt op de behandeling dient regelmatig te worden geÃ«valueerd op basis van een uitgebreide evaluatie van alle klinische manifestaties van de ziekte. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid (anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij patiÃ«nten met de infantiel-verworven en de laat-verworven ziekte van Pompe zijn tijdens de infusie met Myozyme levensbedreigende anafylactische reacties, zoals anafylactische shock, waargenomen (zie rubriek 4.8). Aangezien zich ernstige infusie-gerelateerde reacties kunnen voordoen, dienen geschikte medisch ondersteunende maatregelen direct beschikbaar te zijn wanneer Myozyme wordt toegediend. Als zich ernstige of anafylactische reacties voordoen, dient de onmiddellijke beÃ«indiging van de infusie met Myozyme overwogen te worden en dient een geschikte medische behandeling ingezet te worden. De huidige medische normen voor een spoedeisende behandeling van anafylactische reacties dienen in acht genomen te worden. Bij ongeveer de helft van de patiÃ«nten die deelnamen aan klinisch onderzoek naar de infantiel- verworven ziekte van Pompe die met Myozyme werden behandeld, traden infusiegerelateerde bijwerkingen op, gedefinieerd als elke bijwerking die tijdens de infusie of in de uren na de infusie optreedt. Sommige reacties waren ernstig van aard (zie rubriek 4.8). Er werd een trend waargenomen bij patiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe die met een hogere dosis (40 mg/kg) behandeld werden, dat deze meer symptomen van infusiegerelateerde bijwerkingen ontwikkelden. PatiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe die hoge antilichaamtiters ontwikkelen, lijken een grotere kans te hebben op het optreden van meer frequente infusiegerelateerde bijwerkingen. PatiÃ«n ten die ten tijde van de Myozyme-infusie een acute ziekte (bv. pneumonie) hebben, lijken een grotere kans te hebben op infusiegerelateerde bijwerkingen. Voorafgaand aan de toediening van Myozyme dient de klinische toestand van de patiÃ«nt zorgvuldig beoordeeld te worden. PatiÃ«nten dienen zorgvuldig te worden geobserveerd en alle infusiegerelateerde bijwerkingen, vertraagde reacties en eventuele immunologische reacties dienen te worden gerapporteerd. PatiÃ«nten die infusiegerelateerde bijwerkingen hebben ondervonden dienen behoedzaam behandeld te worden wanneer Myozyme opnieuw toegediend wordt (zie rubriek 4.3 en 4.8). Milde bijwerkingen van voorbijgaande aard vereisen geen medische behandeling of beÃ«indiging van de infusie. De meeste bijwerkingen kunnen effectief bestreden worden door de infusiesnelheid te verlagen, de infusie tijdelijk te onderbreken of een voorbehandeling die gewoonlijk bestaat uit een oraal antihistaminicum en/of antipyretica en/of corticosteroÃ¯den. Infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen te allen tijde tijdens de Myozyme-infusie optreden of tot 2 uur daarna en doen zich vaker voor bij hogere infusiesnelheden. Bij patiÃ«nten in de late fase van de ziekte van Pompe kan de hart- en ademhalingsfunctie gecompromitteerd zijn, waardoor ze een hoger risico lopen op ernstige complicaties van infusiegerelateerde reacties. Deze patiÃ«nten dienen derhalve tijdens de toediening van Myozyme nauwkeurig gevolgd te worden. In klinisch onderzoek ontwikkelde een meerderheid van de patiÃ«nten IgG-antilichamen tegen rhGAA, meestal binnen 3 maanden na start van de behandeling. Het is dus te verwachten dat bij de meeste patiÃ«nten die met Myozyme behandeld worden seroconversie optreedt. PatiÃ«nten die met een hogere dosis (40 mg/kg) behandeld werden, vertoonden de tendens hogere titers van antilichamen te ontwikkelen. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen het begin van infusiegerelateerde bijwerkingen en het tijdstip waarop antilichamen gevormd worden. Enkele van de IgG-positieve patiÃ«nten testten positief voor inhiberende effecten bij in vitro testen. Door de zeldzaamheid van de aandoening en de beperkte ervaring tot op heden, is het effect van de vorming van antilichamen op de veiligheid en de werkzaamheid op dit moment niet volledig vastgesteld. De kans op een minder goed resultaat en het 3 optreden van blijvend hoge antilichaamtiters lijkt groter bij CRIM-negatieve patiÃ«nten (kruisreactief immunologisch materiaal; patiÃ«nten bij wie op basis van western blotting geen endogeen GAA kon worden aangetoond) dan bij CRIM-positieve patiÃ«nten (patiÃ«nten bij wie op basis van western blotting wel endogeen GAA kon worden aangetoond). Bij enkele CRIM-positieve patiÃ«nten was echter ook sprake van blijvend hoge antilichaamtiters. Er wordt aangenomen dat een combinatie van meerdere factoren een minder goed klinisch resultaat en het ontstaan van blijvend hoge antilichaamtiters kan geven. Antilichaamtiters dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Bij Ã©Ã©n patiÃ«nt met de infantiel-verworven ziekte van Pompe, die over een langere periode zeer regelmatige doses rhGAA ontving (10 mg/kg 5 keer per week), werd tijdelijk nefrotisch syndroom geconstateerd dat na tijdelijke onderbreking van de ERT verdween. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen formele geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met alglucosidase alfa. Aangezien alglucosidase alfa een recombinant humaan eiwit is, is het een onwaarschijnlijke kandidaat voor cytochroom P450 gemedieerde geneesmiddeleninteracties. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Myozyme mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Alglucosidase alfa kan in de moedermelk uitgescheiden worden. Aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over de effecten van alglucosidase alfa op pasgeboren babyâ s via de moedermelk, wordt aanbevolen de borstvoeding tijdens het gebruik van Myozyme te staken. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Bij klinisch onderzoek zijn 39 patiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe ruim drie jaar (168 weken, met een mediaan van 121 weken, zie rubriek 5.1) met Myozyme behandeld. De meeste bijwerkingen die bij deze 39 patiÃ«nten werden gerapporteerd waren consistent met de symptomen van de ziekte van Pompe en waren niet gerelateerd aan de toediening van Myozyme. Bijwerkingen staan per orgaancategorie vermeld in Tabel 1. De bijwerkingen zijn gerapporteerd bij meer dan 1 patiÃ«nt en worden vermeld als het percentage patiÃ«nten dat de bijwerking heeft ervaren, waarbij het absolute aantal patiÃ«nten tussen haakjes staat. De bijwerkingen waren meestal licht tot matig van aard en deden zich in bijna alle gevallen tijdens de infusie of binnen 2 uur na de infusie voor (infusiegerelateerde bijwerkingen). Ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen waaronder urticaria, rhonchi, tachycardie, verlaagde zuurstofsaturatie, bronchospasmen, tachypneu, periorbitaal oedeem en hypertensie zijn gerapporteerd. 4 Tabel 1. Bijwerkingen volgens systeem/orgaanklasse, opgetreden bij meer dan Ã©Ã©n patiÃ«nt Orgaancategorie Voorkeursterm Frequentie (aantal patiÃ«nten) N = 39 Psychische stoornissen Aandoeningen van het zenuwstelsel Hartaandoeningen Agitatie Tremor Tachycardie Cyanose 5% (2 ptn) 5% (2 ptn) 10% (4 ptn) 5% (2 ptn) Bloedvataandoeningen Rood worden in het gezicht Hypertensie Bleekheid 13% (5 ptn) 8% (3 ptn) 5% (2 ptn) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Aandoeningen van het maag- darmkanaal Hoesten Tachypnoe Braken Kokhalzen Misselijkheid 13% (5 ptn) 13% (5 ptn) 10% (4 ptn) 5% (2 ptn) 5% (2 ptn) Huid- en onderhuids weefselaandoeningen Urticaria Uitslag Eruptio macularis Erytheem Maculopapulaire uitslag Eruptio papularis Pruritis 18% (7 ptn) 15% (6 ptn) 5% (2 ptn) 8% (3 ptn) 8% (3 ptn) 5% (2 ptn) 5% (2 ptn) Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Onderzoeken Koorts Prikkelbaarheid Koude rillingen Verlaagde zuurstofsaturatie Verhoogde bloeddruk Verhoogde lichaamstemperatuur Verhoogde hartslag 28% (11ptn) 5% (2 ptn) 5% (2 ptn) 18% (7 ptn) 5% (2 ptn) 5% (2ptn) 5% (2 ptn) Een beperkt aantal patiÃ«nten met de laat-verworven ziekte van Pompe (zie rubriek 5.1) zijn met Myozyme behandeld. Bijwerkingen die in 3 verschillende onderzoeken gerapporteerd werden bij 2 van 9 patiÃ«nten met de laat-verworven ziekte van Pompe die met Myozyme behandeld werden, waren een verhoogde hartslag, hypertensie, hoofdpijn, perifere koudheid, paresthesie, rood worden, pijn op de plaats van de infusie, reactie op de plaats van de infusie, verhoogde bloeddruk en duizeligheid. De 2 patiÃ«nten met de laat-verworven ziekte van Pompe hadden niet dezelfde bijwerkingen. De bijwerkingen waren mild van aard en werden beoordeeld als een infusiegerelateerde bijwerking. Infusiegerelateerde bijwerkingen die zijn gemeld bij meer dan 1 patiÃ«nt, die in klinische onderzoeken of speciale programmaâ s met Myozyme behandeld werden, zijn: uitslag, blozen, urticaria, koorts, hoest, tachycardie, verlaagde zuurstofverzadiging, overgeven, tachypneu, agitatie, verhoogde bloeddruk, cyanose, hypertensie, prikkelbaarheid, bleekheid, pruritus, kokhalzen, koude rillingen, tremor, hypotensie, verhoogde hartslag, bronchospasmen, erytheem, gezichtsoedeem, warm gevoel, hoofdpijn, hyperhidrose, toegenomen tranenvloed, livedo reticularis, misselijkheid, periorbitaal oedeem, rusteloosheid en piepende ademhaling. Infusiegerelateerde bijwerkingen die door meer dan 1 patiÃ«nt als ernstig werden gerapporteerd waren koorts, verlaagde zuurstofverzadiging, tachycardie, cyanose en hypotensie. Er was Ã©Ã©n melding van angioneurotisch oedeem dat van ernstige aard was. Bij enkele patiÃ«nten (< 1%) die deelnamen aan klinisch onderzoek of die het geneesmiddel op recept kregen voorgeschreven, trad een anafylactische shock en/of een hartstilstand op tijdens de infusie met Myozyme. In deze gevallen moesten levensreddende maatregelen worden getroffen. Meestal traden dergelijke reacties kort na het begin van de infusie op. De patiÃ«nten hadden een constellatie van een aantal specifieke verschijnselen en symptomen die voornamelijk van respiratoire, cardiovasculaire, 5 oedemateuze en/of cutaneuze aard waren (zie rubriek 4.4). PatiÃ«nten met matige tot ernstige of terugkerende infusiegerelateerde bijwerkingen zijn geÃ«valueerd op de aanwezigheid van voor Myozyme specifieke IgE-antilichamen; enkele patiÃ«nten testten positief, waaronder Ã©Ã©n patiÃ«nt met een anafylactische reactie. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. In klinische onderzoeken zijn doses tot 40 mg/kg lichaamsgewicht gebruikt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Spijsverteringskanaal en stofwisselingsproducten â enzymen. ATC-code: A16AB07 alglucosidase alfa. Alglucosidase alfa is een recombinante vorm van humaan zure Î± -glucosidase en wordt geproduceerd met behulp van recombinante DNA-technologie met een Chinese hamster ovarium (CHO) - cellijn. Ziekte van Pompe De ziekte van Pompe is een zeldzame, progressieve en fatale metabole myopathie met een geschatte wereldwijde incidentie van 1 op de 40.000 geboorten. Andere namen voor de ziekte van Pompe zijn glycogeenstapelingsziekte type II (GSD-II), zure maltasedeficiÃ«ntie (AMD) en glycogenose type II. De ziekte van Pompe behoort tot de lysosomale stapelingsziekten, omdat de ziekte veroorzaakt wordt door een tekort aan natuurlijk voorkomend lysosomale hydrolase, zure Î± -glucosidase (GAA) dat lysosomaal glycogeen afbreekt tot glucose. Een tekort aan dit enzym leidt tot de opeenhoping van glycogeen in verschillende weefsels, met name hart-, ademhalings- en skeletspieren; dit heeft de ontwikkeling van hypertrofe cardiomyopathie en progressieve spierzwakte, inclusief belemmering van de ademhalingsfunctie, tot gevolg. De klinische presentatie van de ziekte van Pompe kan beschreven worden als een spectrum dat varieert van een snel voortschrijdende infantiel-verworven vorm (de symptomen van de ziekte van Pompe manifesteren zich meestal in het eerste levensjaar en een zeer korte levensverwachting) tot een minder snel voortschrijdende laat-verworven vorm. De infantiel-verworven vorm van de ziekte van Pompe wordt gekarakteriseerd door een omvangrijke afzetting van glycogeen in de hart- en skeletspieren, die altijd resulteert in een snel voortschrijdende cardiomyopathie, algemene spierzwakte en hypotonie. De motorische ontwikkeling komt in de meeste gevallen volledig tot stilstand; als er al motorische mijlpalen bereikt zijn, raken deze vervolgens weer verloren. Overlijden is meestal het gevolg van hartfalen en/of ademhalingsinsufficiÃ«ntie voor de leeftijd van Ã©Ã©n jaar bereikt is. In een retrospectief onderzoek van het natuurlijk beloop bij patiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe (n=168), manifesteerden de eerste symptomen zich op de mediane leeftijd van 2,0 maanden; de mediane leeftijd bij overlijden was 9,0 maanden. Kaplan-Meier overlevingsfrequenties na 12, 24 en 36 maanden waren respectievelijk 26%, 9% en 7%. Er is een atypische vorm van de infantiel-verworven ziekte van Pompe beschreven, die zich langzamer ontwikkelt, en die gekarakteriseerd wordt door minder ernstige cardiomyopathie en dientengevolge een langere overleving. De laat-verworven vorm van de ziekte van Pompe manifesteert zich bij zuigelingen, jongeren, adolescenten of zelfs volwassenen en schrijdt aanzienlijk minder snel voort dan de infantiel-verworven vorm. De laat-verworven vorm wordt gewoonlijk gekarakteriseerd door de aanwezigheid van voldoende residuele GAA-activiteit om de ontwikkeling van cardiomyopathie te voorkomen, hoewel 6 bij ongeveer 4% van de patienten met de laat-verworven ziekte van Pompe melding is gemaakt van enige hartaandoeningen. PatiÃ«nten met de laat-verworven ziekte van Pompe vertonen progressieve myopathie, hoofdzakelijk van de proximale spieren in de bekken- en schoudergordel met wisselende betrokkenheid van de ademhaling, die uiteindelijk tot verregaande invaliditeit en/of beademing leidt. Het verloop van de voortschrijding van de ziekte is uiterst variabel en niet voorspelbaar; sommige patiÃ«nten vertonen een snelle achteruitgang van de functie van de skelet- en ademhalingsspieren die tot bewegingsverlies of respiratoire insufficiÃ«ntie leidt, terwijl anderen minder snel achteruit gaan en bij weer anderen houdt de progressie van de betrokkenheid van de skelet- en de ademhalingsspieren ongelijke tred. Het wordt voorondersteld dat Myozyme de lysosomale GAA-activiteit herstelt, waardoor de functie van hart- en skeletspieren gestabiliseerd of hersteld wordt (inclusief de ademhalingsspieren). Door de bloed-hersenbarriÃ¨re en de afmeting van het enzym is het onwaarschijnlijk dat alglucosidase alfa opgenomen wordt in het centrale zenuwstelsel. Infantiel-verworven ziekte van Pompe; klinisch onderzoek bij patiÃ«nten van 6 maanden of jonger De veiligheid en werkzaamheid van Myozyme is geÃ«valueerd in een gerandomiseerd, open label, pivotal onderzoek met 18 niet-beademde patiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe die bij het begin van de behandeling 6 maanden of jonger waren, vergeleken met een historische controlegroep. Het onbehandelde historische cohort kwam overeen met de populatie van het pivotal onderzoek en was afgeleid van een retrospectieve studie naar het natuurlijk beloop (n = 42) bij patiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe. PatiÃ«nten werden gerandomiseerd en kregen gedurende een periode van 52 weken om de 2 weken 20 mg/kg of 40 mg/kg. Na een behandelingsperiode van ten minste 52 weken werden 16 van deze 18 patiÃ«nten opgenomen in een vervolgonderzoek, waarbij de behandeling met dezelfde dosis gedurende een periode van maximaal drie jaar (150 weken) werd voortgezet. Het primaire eindpunt was het aantal patiÃ«nten dat in leven was en geen invasieve beademing behoefde. In het onbehandelde historische cohort werd de overleving zonder invasieve beademing echter niet gedocumenteerd; het is dan ook niet mogelijk de resultaten voor dit eindpunt te vergelijken. Na een behandeling van 52 weken waren alle 18 patiÃ«nten die met Myozyme behandeld werden in leven en 15 van de 18 patiÃ«nten waren in leven zonder invasieve beademing, terwijl slechts 1 van de 42 patiÃ«nten in het onbehandelde historische cohort in leven was op een leeftijd van 18 maanden. Twee patiÃ«nten overleden en namen niet deel aan het vervolgonderzoek. Na een behandeling van 104 weken waren alle 16 patiÃ«nten die deelnamen aan het vervolgonderzoek in leven en 10 van deze 16 patiÃ«nten behoefden geen invasieve beademing. Aan het eind van het onderzoek (waarbij de duur van de behandeling per patiÃ«nt varieerde van 60 tot 150 weken met een gemiddelde nacontroleperiode van 119 weken) waren 14 van de 16 patiÃ«nten in leven en 9 van de 16 patiÃ«nten waren in leven en behoefden geen invasieve beademing. Er overleed nog een patiÃ«nt na beÃ«indiging van het onderzoek en een tweede patiÃ«nt overleed na terugtrekking uit het onderzoek. Op basis van een Cox-regressieanalyse van de proportionele risicoâ s werden de overlevingscurven vanaf het tijdstip waarop de ziekte werd vastgesteld vergeleken met het onbehandelde historische cohort. PatiÃ«nten die met Myozyme waren behandeld bleken langer te overleven dan de patiÃ«nten in een onbehandeld historisch cohort (zie tabel 2). 7 Tabel 2: Resultaten voor onderzoekseindpunt â overlevingâ volgens het Cox-regressiemodel 95% Behandelde Historische Risicoverhouding betrouwbaarheids- p- patiÃ«nten referentiegroep Eindpunt behandelingseffect interval waarde N=18 N=42 Overleving 0,05 (0,015; 0,147) < 0,0001 Opmerking: de resultaten zijn gebaseerd op een Cox-regressieanalyse van de proportionele risicoâ s, waarbij de behandeling als een over tijd variÃ«rend covariaat meegenomen werd; de analyse bevat tevens de leeftijd ten tijde van de diagnose en de leeftijd op het moment dat de symptomen zich manifesteerden. PatiÃ«nten waren 6 maanden of jonger op het moment dat de behandeling werd gestart. PatiÃ«nten in het onbehandelde historische cohort waren in 1993 of later geboren. Echocardiografische indices voor cardiomyopathie verbeterden zoals gemeten in een afname van linker ventrikelmassa (LVM). Na een behandeling van 52 weken was er bij alle 14 patiÃ«nten van wie gegevens beschikbaar waren sprake van een afname van LVM ten opzichte van de uitgangswaarde en bij 3 van de 14 patiÃ«nten lag de LVM binnen de normaalwaarden. Na het eerste jaar (64 tot 130 weken) van de behandeling nam de LVM verder af bij 8 patiÃ«nten. Na een behandeling van 104 weken waren er van 8 patiÃ«nten LVM-gegevens beschikbaar en bij 5 van deze patiÃ«nten was de LVM afgenomen en binnen de normaalwaarden. Bij 7 van de 18 patiÃ«nten trad tijdens het onderzoek een verbetering op van de motorische functies, gemeten aan de hand van leeftijd-equivalente motorfunctiescores op de Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Deze patiÃ«nten konden tijdens de laatste test in het kader van het onderzoek zelfstandig lopen (de duur van de behandeling varieerde per patiÃ«nt van 52 tot 130 weken met een gemiddelde nacontroleperiode van 94 weken). Ook bij 4 andere patiÃ«nten trad tijdens het onderzoek een verbetering op van de motorische functies. Zij konden bij de laatste test in het kader van het onderzoek zelfstandig zitten (de duur van de behandeling varieerde per patiÃ«nt van 78 tot 130 weken met een gemiddelde nacontroleperiode van 110 weken), hoewel zij hun benen niet goed konden gebruiken. Bij de overige 7 patiÃ«nten was geen sprake van een klinisch significante verbetering van de motorische functies of hielden de verbeteringen niet aan. Tijdens de laatste test in het kader van het onderzoek bleken zij slechts over een zeer beperkte motoriek te beschikken (de duur van de behandeling varieerde per patiÃ«nt van 52 tot 142 weken met een gemiddelde nacontroleperiode van 103 weken). Na een behandeling van 52 weken bleek bij 14 van de 18 patiÃ«nten (77,8%) sprake te zijn van een handhaving of verbetering van het percentiel voor gewicht ten opzichte van leeftijd (boven het derde percentiel), bij 14 van de 15 patiÃ«nten (93,3%) lag de lengte boven het derde percentiel en bij 12 van de 15 patiÃ«nten (80,0%) lag de hoofdomtrek boven het derde percentiel. In het tweede jaar van de behandeling was er bij 15 van de 17 patiÃ«nten sprake van een verdere verbetering van het percentiel voor gewicht ten opzichte van leeftijd (de duur van de behandeling varieerde per patiÃ«nt van 78 tot 142 weken met een gemiddelde nacontroleperiode van 111 weken), bij 10 van de 16 patiÃ«nten was het percentiel voor lengte ten opzichte van leeftijd verder verbeterd (de duur van de behandeling varieerde van 90 tot 130 weken met een gemiddelde nacontroleperiode van 113 weken) en bij 11 van de 15 patiÃ«nten was het percentiel voor de hoofdomtrek ten opzichte van leeftijd verder verbeterd (de duur van de behandeling varieerde van 90 tot 130 weken met een gemiddelde nacontroleperiode van 110 weken). Na een behandeling van 104 weken, was er bij alle 13 patiÃ«nten van wie gegevens beschikbaar waren sprake van een handhaving of verbetering van het percentiel voor gewicht ten opzichte van leeftijd (boven het derde percentiel) en bij alle 12 patiÃ«nten van wie gegevens beschikbaar waren lag de lengte boven het derde percentiel en bij alle 12 patiÃ«nten van wie gegevens beschikbaar waren lag de hoofdomtrek boven het derde percentiel. Een analyse van de werkzaamheid vertoonde geen significant verschil tussen de 2 doseringsgroepen met betrekking tot overleving, overleving zonder invasieve beademing, overleving zonder enige vorm van beademing, afname in LVM, winst in groeiparameters en verwerving van motorische mijlpalen. Op basis van deze resultaten wordt een dosis van 20 mg/kg eenmaal per twee weken aanbevolen. 8 Infantiel-verworven ziekte van Pompe; klinisch onderzoek bij patiÃ«nten van 6 maanden tot 3,5 jaar oud In een tweede open-label klinisch onderzoek werd de veiligheid en werkzaamheid van Myozyme geÃ«valueerd bij 21 patiÃ«nten met een voornamelijk atypische vorm van de infantiel-verworven ziekte van Pompe, die bij aanvang van de behandeling in leeftijd varieerden van 6 maanden tot 3,5 jaar. PatiÃ«nten kregen gedurende 52 weken om de 2 weken 20 mg/kg Myozyme, met uitzondering van 8 patiÃ«nten die 40 mg/kg kregen toegediend na een behandeling van ten minste 26 weken. Na 52 weken werd de behandeling bij alle patiÃ«nten voortgezet gedurende ruim 3 jaar (168 weken met een mediaan van 121 weken). Het primaire eindpunt van het hoofdonderzoek was het aantal patiÃ«nten dat nog in leven was. Na een behandeling van 52 weken, waren 16 van de 21 patiÃ«nten (76,2%) die met Myozyme waren behandeld nog in leven. Na een behandeling van 104 weken waren 14 van de 21 patiÃ«nten (66,7%) nog in leven en Ã©Ã©n patiÃ«nt was nog in leven, maar had zich uit het onderzoek teruggetrokken. Deze percentages bleven gehandhaafd tot het eind van het onderzoek (de duur van de behandeling varieerde per patiÃ«nt van 1 tot 168 weken met een gemiddelde nacontroleperiode van 109 weken). In het onbehandelde historische cohort waren 5 van de 47 patiÃ«nten (10,6%) van wie gegevens beschikbaar waren nog in leven op de leeftijd van 30 maanden (2,5 jaar). De overleving bij de behandelde patiÃ«nten werd met behulp van een Cox-regressieanalyse van de proportionele risicoâ s vergeleken met een soortgelijk historisch cohort van onbehandelde patiÃ«nten (zie Tabel 3). Tabel 3: Resultaten voor onderzoekseindpunt â overlevingâ volgens het Cox-regressiemodel 95% Behandelde Historische Risicoverhouding betrouwbaarheids- patiÃ«nten referentiegroep Eindpunt behandelingseffect interval p-waarde Overle- N=21 N=48 ving 0,301 (0,112; 0,804) 0,0166 Opmerking: de resultaten zijn gebaseerd op een Cox-regressieanalyse van de proportionele risicoâ s, waarbij de behandeling als een over tijd variÃ«rend covariaat meegenomen werd; de analyse bevat tevens de leeftijd ten tijde van de diagnose en de leeftijd op het moment dat de symptomen zich manifesteerden. De leeftijd van de patiÃ«nten varieerde bij aanvang van de behandeling van 6 maanden tot 3,5 jaar. PatiÃ«nten in het onbehandelde historische cohort waren in 1995 of later geboren. Uit aanvullende werkzaamheidsgegevens bleek dat bij 7 van de 16 patiÃ«nten die bij baseline geen invasieve beademingsondersteuning behoefden, dit ook na 104 behandelingsweken niet nodig was. De overige 9 patiÃ«nten overleden (5 patiÃ«nten) of raakten afhankelijke van invasieve beademing (4 patiÃ«nten). Alle 5 patiÃ«nten die bij baseline invasieve beademing kregen, moesten gedurende het hele onderzoek invasief worden beademd (4 patiÃ«nten waren na week 104 nog in leven en Ã©Ã©n patiÃ«nt overleed). Na een behandeling van 52 weken nam de LVM bij alle 12 patiÃ«nten met beschikbare gegevens af ten opzichte van de uitgangswaarden en lag bij 6 van de 12 patiÃ«nten binnen de normaalwaarden. Na het eerste jaar van de behandeling (58 tot maximaal 168 weken) nam de LVM bij 9 van de 12 patiÃ«nten met beschikbare gegevens nog verder af. Na een behandeling van 104 weken werd de LVM bij 10 patiÃ«nten onderzocht en in 9 gevallen lag de LVM weer binnen de normaalwaarden. Na een behandeling van 52 weken was er bij 3 van de 8 patiÃ«nten van wie gegevens beschikbaar waren sprake van een verbetering van de motorische functies ten opzichte van de uitgangswaarden, gemeten aan de hand van ruwe scores en leeftijd-equivalente scores ten opzichte van de uitgangswaarden op de AIMS. Bij 6 van de 11 patiÃ«nten van wie gegevens beschikbaar waren was er 9 na week 52 nog sprake van verdere verbetering van de motorische functies (de duur van de behandeling varieerde per patiÃ«nt van 58 tot 168 weken met een gemiddelde nacontroleperiode van121 weken), waaronder 3 ambulante patiÃ«nten en 3 patiÃ«nten die bij de laatste test in het kader van het onderzoek alleen maar konden zitten. Bij de overige 5 patiÃ«nten trad geen significante verandering in de motorische ontwikkeling op na week 52 (de duur van de behandeling varieerde per patiÃ«nt van 104 tot 168 weken met een gemiddelde nacontroleperiode van 140 weken), waaronder 4 patiÃ«nten die over geen enkele motorische functie beschikten in de onderzochte posities en Ã©Ã©n patiÃ«nt die tijdens de laatste test in het kader van het onderzoek alleen in staat was om te zitten. Het overgrote deel van de patiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe, die met Myozyme behandeld werden, vertonen een verbetering in de hartfunctie en een stabilisering of verbetering in groeiparameters. De motorische en respiratoire respons op behandeling vertoont echter meer variatie. PatiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe, die motorische vooruitgang vertoonden, behielden hun motorische functie beter en hadden bij baseline lagere glycogeenspiegels in de quadriceps. Het is opmerkelijk dat een groter percentage patiÃ«nten met een beter motorisch resultaat, stabiliteit of verbetering vertoont in groeiparameters (gewicht), terwijl het overgrote merendeel van de patiÃ«nten, ongeacht hun motorisch resultaat of hun vermogens bij baseline, verbetering van de cardiomyopathie vertonen uitgedrukt als verandering in de Z-score van de LVM-index. De gezamenlijke gegevens suggereren dat vroege diagnose en behandeling in een vroeg stadium van de ziekte van cruciaal belang zijn voor de beste uitkomst bij deze patiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe. Laat-verworven ziekte van Pompe In een open-label klinisch onderzoek werd de veiligheid en werkzaamheid van Myozyme geÃ«valueerd bij 5 patiÃ«nten met de laat-verworven ziekte van Pompe, die bij aanvang van de behandeling in leeftijd varieerden van 5 tot 15 jaar. PatiÃ«nten kregen gedurende 26 weken om de 2 weken 20 mg/kg Myozyme. Alle patiÃ«nten waren ambulant en met uitzondering van Ã©Ã©n patiÃ«nt had geen van de patiÃ«nten enige vorm van beademingsondersteuning nodig (1 patiÃ«nt had â s nachts niet-invasieve beademing nodig). Van de 3 patiÃ«nten met een significante pulmonale component bij de screening/baseline(het percentage voorspelde geforceerde vitale capaciteit (FVC) in zittende positie varieerde van 58-67%), vertoonden twee na 26 weken een klinisch betekenisvolle verbetering in FVC in zittende positie (+11,5 en +16,0%). De evaluatie van de motorische functie leverde disparate resultaten op. Tien patiÃ«nten met de vergevorderde laat-verworven ziekte van Pompe (d.w.z. rolstoelgebonden voor 10/10 en afhankelijk van beademing voor 9/10) in de leeftijd van 9 tot 54 jaar, werden om de twee weken met 20-40 mg/kg alglucosidase alfa behandeld gedurende een periode die varieerde van 6 maanden tot 2,5 jaar, via een speciaal programma om patiÃ«nten vroegtijdig toegang tot behandeling te geven. Tot de pulmonale voordelen die bij patiÃ«nten waargenomen zijn behoorden een klinisch betekenisvolle verbetering in FVC van 35% in Ã©Ã©n patiÃ«nt en een significante afname in het aantal uren dat beademingsondersteuning nodig was bij 2 patiÃ«nten. Voordelen van de behandeling met betrekking tot het motorisch functioneren, inclusief het herwinnen van verloren gegane motorische vaardigheden, werden bij enkele patiÃ«nten waargenomen. Slechts Ã©Ã©n patiÃ«nt kon van verder gebruik van de rolstoel afzien. In deze groep patiÃ«nten werd tevens een variabele respons waargenomen met betrekking tot het motorisch functioneren. Pompe registry Medische beroepsbeoefenaars worden aangemoedigd patiÃ«nten bij wie de ziekte van Pompe gediagnosticeerd is, te registreren op www.PompeRegistry.com. PatiÃ«ntengegevens worden anoniem verzameld in de Registry. De doelstellingen van de Pompe Registry zijn het verbeteren van het begrip van de ziekte van Pompe en toezicht houden op de patiÃ«nten en hun respons op de enzymvervangingstherapie gedurende de tijd, met als uiteindelijk doel de klinische uitkomst voor deze patiÃ«nten te verbeteren. 10 5.2 Farmacokinetische eigenschappen In een pivotal onderzoek met 18 patiÃ«nten werden de farmacokinetische eigenschappen van Myozyme geÃ«valueerd bij 15 patiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe (allen jonger dan 6 maanden bij de aanvang van de behandeling) die respectievelijk 20 mg/kg of 40 mg/kg alglucosidase alfa kregen als een infusie van ongeveer 4 tot 6,5 uur. De farmacokinetische eigenschappen waren dosisafhankelijk en veranderden niet met de tijd. Na de eerste en de zesde infusie met Myozyme varieerde de gemiddelde maximum plasmaconcentratie (Cmax) respectievelijk van 178,2 tot 263,7 Î¼ g/ml voor de 20 mg/kg en de 40 mg/kg doseringsgroepen. De gemiddelde oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUCâ) varieerde van 977,5 tot 1.872,5 Î¼ gâ¢ uur/ml voor de 20 mg/kg en de 40 mg/kg doseringsgroepen. De gemiddelde klaring uit het plasma (CL) was 21,9 ml/uur/kg en het gemiddelde steady-state verdelingsvolume (Vss) was 66,2 ml/kg voor beide doseringsgroepen met een kleine tussen-proefpersoon variantie van respectievelijk 15% en 11%. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) was 2,75 uur voor de twee doseringsgroepen. De farmacokinetische eigenschappen van Myozyme werden eveneens geÃ«valueerd in een afzonderlijk onderzoek bij 21 patiÃ«nten met de infantiel-verworven ziekte van Pompe (allen tussen de 6 maanden en 3,5 jaar oud bij de aanvang van de behandeling) die een dosis van 20 mg/kg alglucosidase alfa kregen. Voor de 12 patiÃ«nten met beschikbare waarden waren de AUCâ - en Cmax-waarden ongeveer equivalent aan de geobserveerde waarden van de 20 mg/kg doseringsgroep in het pivot-onderzoek. De tÂ½ van ongeveer 2-3 uur was eveneens vergelijkbaar met deze groep patiÃ«nten. De farmacokinetische eigenschappen van alglucosidase alfa werden geÃ«valueerd in een onderzoek bij 5 patiÃ«nten met de laat-verworven ziekte van Pompe in de leeftijd van 6 tot 15 jaar die om de week 20 mg/kg Myozyme kregen. Vergeleken met de infantiel-verworven patiÃ«nten was er geen verschil in het farmacokinetische profiel van Myozyme van patiÃ«nten met de laat-verworven ziekte. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische data brengen geen speciale risicoâ s voor mensen aan het licht; deze data zijn afkomstig van farmacologisch veiligheidsonderzoek, onderzoek naar de toxiciteit van enkelvoudige en herhalingsdoseringen. Er werden geen significante bijwerkingen waargenomen in een embryofoetaal onderzoek bij muizen. Gegevens van een vruchtbaarheidsonderzoek en een onderzoek naar de vroege embryonische ontwikkeling waren niet beslissend. De mogelijke effecten op de reproductie en de ontwikkeling zijn niet volledig gekarakteriseerd. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 80 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet samen met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie worden gemengd. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden. 11 Na verdunning wordt onmiddellijk gebruik aanbevolen, hoewel chemische en fysische stabiliteit is aangetoond gedurende 24 uur bij 2 tot 8Â°C indien het product van licht is afgeschermd. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in een koelkast (2Â°C-8Â°C). 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 50 mg poeder in een flacon (doorzichtige glazen flacons type 1), met een stopper (gesiliconiseerd butyl), een verzegeling (aluminium) en een flip-off dop (plastic). Verpakkingen van 1, 10 of 25 flacons. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Myozyme moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, vervolgens worden verdund met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing en door middel van intraveneuze infusie worden toegediend. Reconstitutie en verdunning dienen in overeenstemming met goede klinische praktijkregels te worden uitgevoerd, met name met betrekking tot de aseptiek. Door de proteÃ¯neachtige aard van het product, kunnen zich deeltjes vormen in de gereconstitueerde oplossing en de uiteindelijke infuuszakken. U dient derhalve een 0,2 micron laag eiwitbindende in-line filter te gebruiken voor de toediening. Het is aangetoond dat het gebruik van een 0,2 micron in-line filter zichtbare deeltjes verwijdert en niet leidt tot een duidelijk verlies aan eiwit of activiteit. Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van de dosering (mg/kg) van de individuele patiÃ«nt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen (ongeveer 30 minuten). Aangezien Myozyme geen conserveringsmiddel bevat, is elke flacon Myozyme uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gebruik een aseptische techniek Reconstitutie Reconstitueer elke 50 mg flacon Myozyme met 10,3 ml water voor injecties. Voeg het water voor injectie druppelsgewijs toe langs de zijkant van de flacon en niet rechtstreeks op de gevriesdroogde cake. Iedere flacon voorzichtig kantelen en rollen. De flacon niet omdraaien, draaien of schudden. Het gereconstitueerde volume is 10,5 ml, dat 5 mg enzym/ml bevat, en ziet eruit als een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing die deeltjes kan bevatten in de vorm van dunne witte draden of doorzichtige vezels. Inspecteer de gereconstitueerde oplossing in elke flacon onmiddellijk op vaste deeltjes en verkleuring. Gebruik geen flacons die bij inspectie andere vreemde deeltjes bevatten dan die hierboven beschreven zijn of oplossingen die verkleuring vertonen. De pH van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 6,2. Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen (zie hieronder). Verdunning Na reconstitutie zoals hierboven beschreven bevat de gereconstitueerde oplossing in de flacon 5 mg alglucosidase alfa per ml. Het gereconstitueerde volume maakt het mogelijk om 10,0 ml (gelijk aan 50 mg) uit elke flacon op te zuigen. Dit dient vervolgens als volgt te worden verdund: Zuig langzaam de gereconstitueerde oplossing uit elke flacon op tot het volume voor de dosis van de patiÃ«nt verkregen is. De aanbevolen uiteindelijke concentratie alglucosidase in de infuuszak varieert van 0,5 mg/ml tot 4 mg/ml. Verwijder de lucht uit de infuuszak. Verwijder ook een gelijk volume aan 12 0,9% natriumchloride dat vervangen wordt met gereconstitueerd Myozyme. De gereconstitueerde Myozyme langzaam rechtstreeks in de 0,9% natriumchlorideoplossing injecteren. De infuuszak voorzichtig omdraaien of masseren om de verdunde oplossing te mengen. De infuuszak niet schudden of excessief agiteren. De uiteindelijke infusieoplossing dient zo snel mogelijk na de bereidingstijd toegediend te worden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland. 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/333/001-003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 29/03/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 13 BIJLAGE II A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 14 A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel Genzyme Corp., 500 Soldiers Field Road, Allston, MA 02134, VS Genzyme Corp. 45, 51, 76 and 80 New York Avenue, Framingham, MA 01701, VS Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem zoals omschreven in de versie van 14 april 2008 van Module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, operationeel is en naar behoren functioneert voordat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht en voor zolang het geneesmiddel op de markt verkrijgbaar is. Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het (doen) uitvoeren van alle studies en aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten die staan vermeld in het geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie 1 van het risicobeheersingsplan (RMP) dat deel uitmaakt van Module 1.8.2. van de vergunningsaanvraag en eventuele daaropvolgende bijgewerkte versies van het RMP die zijn goedgekeurd door het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use). Op grond van de CHMP-richtlijn voor risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient een bijgewerkt risicobeheersingsplan op hetzelfde moment te worden ingediend als het eerstvolgende periodieke rapport m.b.t. de veiligheid van geneesmiddelen. Daarnaast dient een bijgewerkt risicobeheersingsplan te worden ingediend â¢ Wanneer er nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige activiteiten m.b.t. veiligheidsspecificaties, geneesmiddelenbewakingsplannen of risicominimalisatie â¢ Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal op het gebied van geneesmiddelenbewaking of risicominimalisatie â¢ Op verzoek van de EMEA 15 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 16 A. ETIKETTERING 17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myozyme 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Alglucosidase alfa 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Iedere flacon bevat 50 mg alglucosidase alfa. Na reconstitutie bevat de oplossing 5 mg alglucosidase alfa/ml en na verdunning varieert de concentratie van 0,5 mg tot 4 mg/ml. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 80 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. 10 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. 25 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. Uitsluitend voor eenmalig gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ) 18 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bij 2Â°C-8 Â° C bewaren (in koelkast). 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Alle ongebruikte oplossing dient weggegooid te worden. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/333/001-003 13. PARTIJNUMMER Partij: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN Myozyme 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Alglucosidase alfa 2. WIJZE VAN TOEDIENING Intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: (MM/JJJJ) 4. PARTIJMUMMER Partij: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 50 mg per flacon. 6. OVERIGE Bij 2Â°C-8 Â° C bewaren (in koelkast). Genzyme Europe B.V.-NL 20 B. BIJSLUITER 21 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Myozyme 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Alglucosidase alfa Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Myozyme en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Myozyme gebruikt 3. Hoe wordt Myozyme gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Myozyme 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS MYOZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Myozyme wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Pompe. Personen met de ziekte van Pompe hebben een lage concentratie van het enzym Î± -glucosidase. Dit enzym helpt het lichaam de hoeveelheid glycogeen (een soort koolhydraat) onder controle te brengen. Glycogeen geeft het lichaam energie, maar bij mensen met de ziekte van Pompe kan het gehalte te hoog worden. Myozyme is een kunstmatig enzym dat alglucosidase alfa wordt genoemd en kan het natuurlijke enzym vervangen dat ontbreekt bij mensen met de ziekte van Pompe. De voordelen van Myozyme voor patiÃ«nten met de laat-verworven ziekte van Pompe zijn nog niet bekend. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U MYOZYME GEBRUIKT Gebruik Myozyme niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor alglucosidase alfa of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Myozyme. Wees extra voorzichtig met Myozyme Als u met Myozyme behandeld wordt, kunt u bijwerkingen ondervinden bij de toediening van het geneesmiddel of in de twee uur na de toediening. Dit worden infusiegerelateerde bijwerkingen genoemd en deze kunnen soms zeer ernstig van aard zijn. Als u een dergelijke bijwerking ondervindt, moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen. Het kan noodzakelijk zijn u aanvullende medicatie te geven om een allergische reactie te voorkomen (bijv. antihistaminica en/of corticosteroÃ¯den) of anti koortsmiddelen. 22 Verschillende groepen patiÃ«nten die Myozyme gebruiken De informatie in deze bijsluiter is van toepassing op alle patiÃ«ntengroepen, zoals kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Er is geen ervaring met het gebruik van Myozyme bij zwangere vrouwen. Myozyme mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT MYOZYME GEBRUIKT Instructies voor een correct gebruik Myozyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (intraveneuze infusie). Het wordt geleverd in de vorm van een poeder, dat wordt verdund met steriel water voordat het wordt toegediend. Myozyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Pompe. De aanbevolen dosering van Myozyme is 20 mg/kg lichaamsgewicht en deze wordt eens in de 2 weken toegediend. Wat u moet doen als u meer Myozyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Myozyme te gebruiken Als u een infusie heeft overgeslagen, dient u contact op te nemen met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Myozyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen bij patiÃ«nten deden zich met name voor tijdens de toediening van het geneesmiddel of kort daarna (â infusiegerelateerde bijwerkingenâ). Sommige van deze infusiegerelateerde bijwerkingen waren ernstig. Als u een dergelijke bijwerking ondervindt, moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen. Het kan noodzakelijk zijn u aanvullende medicatie te geven om een allergische reactie te voorkomen (bijv. antihistaminica en/of corticosteroÃ¯den) of antikoortsmiddelen. â¢ Galbulten â¢ Uitslag â¢ Bleekheid â¢ Roodheid van de huid â¢ Rood worden (in het gezicht) â¢ Verhoogde of hoge bloeddruk â¢ Blauwe verkleuring van de huid â¢ Koorts of verhoging van de lichaamstemperatuur â¢ Koude rillingen â¢ Hoesten 23 â¢ Versnelde ademhaling â¢ Versnelde of vertraagde hartslag â¢ Braken â¢ Agitatie â¢ Tremor â¢ Gezwollenheid rond de ogen â¢ Abnormale ademhalingsgeluiden â¢ Ademhalingsmoeilijkheden â¢ Hoofdpijn â¢ Koude ledematen (bijv. handen, voeten) â¢ Tintelend gevoel â¢ Pijn of plaatselijke reactie op de infusieplaats â¢ Duizeligheid â¢ Prikkelbaarheid â¢ Jeukende huid â¢ Kokhalzen â¢ Lage bloeddruk â¢ Bronchospasmen â¢ Laag zuurstofgehalte in het bloed â¢ Zwelling van het gezicht, zwelling van de keel of een combinatie van zwelling van het gezicht, de keel en de tong als gevolg van een ernstige allergische reactie â¢ Zwelling van de armen en benen â¢ Het warm hebben â¢ Overmatig transpireren â¢ Tranende ogen â¢ Vlekkerige huid â¢ Misselijkheid â¢ Rusteloosheid â¢ Piepende ademhaling â¢ Hartstilstand Bij sommige patiÃ«nten zijn levensbedreigende bijwerkingen gerapporteerd, waaronder zeer ernstige allergische reacties over het gehele lichaam en een anafylactische shock. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U MYOZYME Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. In een koelkast bewaren (2Â°Câ 8Â°C). Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na de letters â EXPâ. Het wordt aanbevolen om Myozyme onmiddellijk te gebruiken nadat het is verdund met steriel water. Het product kan maximaal 24 uur worden bewaard, mits het op een koele (2Â°C â 8Â°C) en donkere plaats wordt bewaard. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 24 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Myozyme - Het werkzame bestanddeel is 50 mg alglucosidase alfa. Een flacon bevat 50 mg alglucosidase alfa. Na reconstitutie bevat de oplossing 5 mg alglucosidase alfa/ml en na verdunning varieert de concentratie van 0,5 mg tot 4 mg/ml. - De andere bestanddelen zijn: - - - - mannitol monobasisch natriumfosfaat, monohydraat dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat polysorbaat 80. Hoe ziet Myozyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Myozyme 50 mg wordt geleverd als een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (in een verpakking met 1, 10 of 25 flacons). Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen in de handel worden gebracht. Myozyme wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder. Na reconstitutie is het een heldere kleurloze tot lichtgele oplossing, die deeltjes kan bevatten. De gereconstitueerde oplossing dient verder te worden verdund. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland. Fabrikant Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), TÃ©l/Tel: + 32 2 714 17 11 Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° Genzyme CEE GmbH Ð¢ÐµÐ». +359 2 971 1001 MagyarorszÃ¡g Genzyme Europe B.V. KÃ©pviselet, Tel: +36 1 310 7440 Ä eskÃ¡ republika/SlovenskÃ¡ Republika Slovenija Genzyme Europe B.V. organizaÄ nÃ sloÅ¾ ka (Ä eskÃ¡ republika, Ä eÅ¡ ka, Republika Ä eÅ¡ ka), Tel: +420 227 133 665 Nederland Genzyme Europe B.V., Tel: +31 35 6991200 Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/DanmÃ¶rk), Tlf/Puh. / SÃmi: + 45 32712600 Ãsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38 25 Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740 Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o.o. (Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î±/ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd. (ÎÎ»Î»Î¬Î´Î±), Î¤Î·Î»: +30 210 9949270 Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100 EspaÃ±a Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670 RomÃ¢nia Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243 4228 France Genzyme S.A.S, TÃ©l: + 33 (0) 825 825 863 United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen. < ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsoefenaren in de gezondheidszorg: Instructies voor gebruik â reconstitutie, verdunning en toediening Myozyme moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, vervolgens worden verdund met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing en door middel van intraveneuze infusie worden toegediend. Reconstitutie en verdunning dienen in overeenstemming met geldende richtlijnen te worden uitgevoerd, met name met betrekking tot de aseptiek. Door de proteÃ¯neachtige aard van het product, kunnen zich deeltjes vormen in de gereconstitueerde oplossing en de uiteindelijke infuuszakken. U dient derhalve een 0,2 micron laag eiwitbindende in-line filter te gebruiken voor de toediening. Het is aangetoond dat het gebruik van een 0,2 micron in-line filter zichtbare deeltjes verwijdert en niet leidt tot een duidelijk verlies aan eiwit of activiteit. Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van de dosering (mg/kg) van de individuele patiÃ«nt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen (ongeveer 30 minuten). Aangezien Myozyme geen conserveringsmiddel bevat, is elke flacon Myozyme uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gebruik een aseptische techniek â¢ Reconstitutie Reconstitueer elke 50 mg flacon Myozyme met 10,3 ml water voor injecties. Voeg het water voor injecties druppelsgewijs toe langs de zijkant van de flacon en niet rechtstreeks op de gevriesdroogde cake. Iedere flacon voorzichtig kantelen en rollen. De flacon niet omdraaien, draaien of schudden. Het gereconstitueerde volume is 10,5 ml, dat 5 mg enzym/ml bevat, en ziet eruit als een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing die deeltjes kan bevatten in de vorm van dunne witte draden of doorzichtige vezels. Inspecteer de gereconstitueerde oplossing in elke flacon onmiddellijk op vaste deeltjes en verkleuring. Gebruik geen 26 flacons die bij inspectie vreemde deeltjes bevatten anders dan die hierboven beschreven zijn, of oplossingen die verkleuring vertonen. De pH van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 6,2. Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen (zie hieronder). â¢ Verdunning Wanneer de oplossing gereconstitueerd wordt zoals hierboven beschreven, bevat de gereconstitueerde oplossing in de flacon 5 mg alglucosidase alfa per ml. Het gereconstitueerde volume maakt het mogelijk om 10,0 ml (gelijk aan 50 mg) uit elke flacon op te zuigen. Dit dient vervolgens als volgt te verder te worden verdund: zuig langzaam de gereconstitueerde oplossing uit elke flacon op tot het volume voor de dosis van de patiÃ«nt verkregen is. De aanbevolen uiteindelijke concentratie alglucosidase in de infuuszak varieert van 0,5 mg/ml tot 4 mg/ml. Verwijder de lucht uit de infuuszak. Verwijder ook een gelijk volume aan 0,9% natriumchloride dat vervangen wordt met gereconstitueerd Myozyme. De gereconstitueerde Myozyme langzaam rechtstreeks in de 0,9% natriumchlorideoplossing injecteren. De infuuszak voorzichtig omdraaien of masseren om de verdunde oplossing te mengen. De infuuszak niet schudden of excessief agiteren. De uiteindelijke infusieoplossing dient zo snel mogelijk na de bereidingstijd toegediend te worden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. â¢ Toediening Het verdient aanbeveling binnen drie uur met de toediening van de verdunde oplossing te beginnen. De totale duur tussen reconstitutie en voltooiing van de infusie mag niet langer zijn dan 24 uur. De aanbevolen dosering van Myozyme is 20 mg/kg lichaamsgewicht, eens in de 2 weken als een intraveneus infuus toegediend. Infusies dienen stapsgewijs te worden toegediend. Het verdient aanbeveling het infuus te starten op een snelheid van 1 mg/kg/uur en, als er geen tekenen zijn van infusiegerelateerde reacties, geleidelijk iedere 30 minuten te verhogen met 2 mg/kg/uur tot een maximumsnelheid van 7 mg/kg/uur is bereikt. 27	human medication	myozyme
European Medicines Agency EMEA/H/C/640 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NAGLAZYME EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Naglazyme? Naglazyme is een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader). Het bevat de werkzame stof galsulfase. Wanneer wordt Naglazyme voorgeschreven? Naglazyme wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met mucopolysacharidose VI (MPS VI of syndroom van Maroteaux-Lamy). Deze ziekte ontstaat door een gebrek aan het enzym arylsulfatase B, dat nodig is voor het afbreken van bepaalde stoffen in het lichaam (glycosaminoglycanen (GAGâ s)). Als het enzym niet aanwezig is, kunnen GAGâ s niet worden afgebroken en dan stapelen ze zich op in de cellen. Dit veroorzaakt de tekenen van de aandoening; de meest waarneembare zijn een kort lichaam, groot hoofd, en moeilijkheden met de bewegingen. De diagnose voor deze aandoening wordt gewoonlijk gesteld bij kinderen tussen 1 en 5 jaar oud. Omdat het aantal patiÃ«nten met MPS VI klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd en werd Naglazyme op 14 februari 2001 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten). Hoe wordt Naglazyme gebruikt? Op een behandeling met Naglazyme moet toezicht worden gehouden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met MPS VI of soortgelijke ziekten. Naglazyme dient te worden toegediend op een plaats waar in geval van nood reanimatieapparatuur binnen handbereik is. Naglazyme wordt eenmaal per week toegediend per infusie van 4 uur. VÃ³Ã³r elke infusie moeten patiÃ«nten een antihistaminicum krijgen om mogelijke allergische reacties te temperen. PatiÃ«nten kunnen ook een koortswerend middel krijgen. Hoewel aan het hoofdonderzoek van Naglazyme geen patiÃ«nten jonger dan 5 jaar deelnamen, is het belangrijk dat ze worden behandeld in het geval van een ernstige vorm van MPS VI. Hoe werkt Naglazyme? Naglazyme is een enzymsubstitutietherapie, dat wil zeggen dat patiÃ«nten het hun ontbrekende enzym krijgen toegediend. De werkzame stof in Naglazyme, galsulfase, is een kopie van het menselijke enzym arylsulfatase B. Naglazyme helpt de GAGâ s af te breken en houdt ophoping ervan in de cellen 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 13 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged tegen. Hierdoor kunnen de symptomen van MPS VI verbeteren, met inbegrip van de afstand die mensen met deze zieke kunnen afleggen. Galsulfase wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant-DNA- techniekâ. het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt om het enzym te produceren. Hoe is Naglazyme onderzocht? Naglazyme is vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) in een hoofdonderzoek waaraan 39 patiÃ«nten met MPS VI tussen de 5 en 29 jaar deelnamen. De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de afstand die patiÃ«nten konden afleggen na 24 weken behandeling. Welke voordelen bleek Naglazyme tijdens de studies te hebben? Naglazyme was werkzamer dan placebo. Na 24 weken behandeling liepen patiÃ«nten behandeld met Naglazyme in 12 minuten gemiddeld 109 meter verder; patiÃ«nten die placebo hadden gekregen, liepen gemiddeld maar 18 meter verder. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Naglazyme in? De meest voorkomende bijwerkingen van Naglazyme (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn oorpijn, dyspneu (ademhalingsproblemen), buikpijn, algemene pijn en infusiegerelateerde reacties (zoals koorts, koude rillingen, huiduitslag en netelroos). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Naglazyme. Naglazyme mag niet gebruikt worden bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor galsulfase of voor enig ander bestanddeel van het middel. Waarom is Naglazyme goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat een behandeling met Naglazyme voordelen biedt voor patiÃ«nten met MPS VI, zoals een betere mobiliteit, vergeleken met patiÃ«nten die placebo krijgen. Naglazyme verbetert de symptomen van MPS VI slechts weinig, maar daar deze aandoening ernstig is en er nog geen vergelijkbare behandeling voor patiÃ«nten met deze ziekte is, heeft het ComitÃ© geconcludeerd dat de voordelen van Naglazyme groter zijn dan de risicoâ s ervan bij een langdurige enzymvervangende behandeling van patiÃ«nten bij wie MPS VI is vastgesteld. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Naglazyme. Naglazyme is goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over Naglazyme te krijgen, daar de ziekte weinig voorkomt. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuwe beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken. Welke informatie wordt nog verwacht voor Naglazyme? Het bedrijf dat Naglazyme produceert, moet onderzeken uitvoeren om het gebruik op lange termijn te bestuderen van Naglazyme bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en bij kinderen jonger dan 5 jaar om te controleren of patiÃ«nten er antilichamen tegen produceren (dit zijn eiwitten die het lichaam produceert als reactie op Naglazyme die de respons op de behandeling kunnen beÃ¯nvloeden), en om de bijwerkingen te bestuderen. Het zal ook onderzoeken uitvoeren om de optimale dosis vast te stellen voor een regelmatige langetermijnbehandeling van patiÃ«nten. Welke maatregelen moeten worden genomen om de aan het gebruik van Naglazyme verbonden risicoâ s tot een minimum te beperken? Het bedrijf dat Naglazyme produceert heeft een plan opgesteld om de veiligheid op lange termijn en de werkzaamheid van het geneesmiddel nauwgezet te volgen en alle noodzakelijke gegevens te verzamelen van patiÃ«nten die worden behandeld met het geneesmiddel. Overige informatie over Naglazyme: De Europese Commissie heeft op 24 januari 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Naglazyme verleend aan BioMarin Europe Limited. Klik hier voor de samenvatting van het advies van het ComitÃ© voor weesgeneesmiddelen over Naglazyme. Klik hier voor het volledige EPAR voor Naglazyme. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009. EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootte EU/1/05/324/001 Naglazyme 1 mg/ml Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 5 ml (1mg/ml) 1 Injectieflacon EU/1/05/324/002 Naglazyme 1 mg/ml Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 5 ml (1mg/ml) 6 Injectieflacons 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Naglazyme 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml oplossing bevat 1 mg galsulfase. ÃÃ©n injectieflacon van 5 ml bevat 5 mg galsulfase. Galsulfase is een recombinante vorm van humaan N-acetylgalactosamine 4-sulfatase en wordt geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie met gebruikmaking van celkweken van CHO-cellen (ovariumcellen van Chinese hamsters). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. Een heldere tot licht opaalachtige, en kleurloze tot lichtgele oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Naglazyme is geÃ¯ndiceerd voor langdurige enzymvervangende therapie bij patiÃ«nten met een bevestigde diagnose van mucopolysacharidose VI (MPS VI, N-acetylgalactosamine 4-sulfatase- deficiÃ«ntie, Maroteaux-Lamy-syndroom) (zie rubriek 5.1). Zoals bij alle lysosomale genetische aandoeningen is het van het grootste belang, vooral bij ernstige vormen, om de behandeling zo vroeg mogelijk in te stellen vÃ³Ã³r het optreden van niet-reversibele klinische manifestaties van de ziekte. Een essentieel punt is de behandeling van jonge patiÃ«nten < 5 jaar met een ernstige vorm van de ziekte, hoewel patiÃ«nten < 5 jaar niet in het fase-3-kernonderzoek waren opgenomen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met Naglazyme moet worden gecontroleerd door een arts met ervaring op het gebied van behandeling van patiÃ«nten met MPS VI of andere erfelijke stofwisselingsziekten. Toediening van Naglazyme moet geschieden in een geschikte klinische setting waar reanimatieapparatuur voor ingrijpen in medische noodsituaties voorhanden is. Het aanbevolen doseringsschema voor galsulfase is 1 mg/kg lichaamsgewicht eens per week toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 4 uur. De initiÃ«le infusiesnelheid wordt zo ingesteld dat ongeveer 2,5% van de totale oplossing tijdens het eerste uur wordt geÃ¯nfundeerd, met infusie van de resterende hoeveelheid (ongeveer 97,5%) in de daaropvolgende 3 uur. Voor informatie over voorbehandeling zie rubriek 4.4 en voor verdere instructies zie rubriek 6.6. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 2 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiÃ«nten met gecompromitteerde luchtwegen door beperking of nauwlettende controle van het gebruik van een antihistaminicum en andere sederende medicatie. Instelling van positieve luchtwegdruk tijdens de slaap evenals mogelijke tracheostomie in klinisch toepasselijke situaties dienen eveneens te worden overwogen. Overweeg uitstel van Naglazyme-infusies bij patiÃ«nten die zich presenteren met een acute febriele of respiratoire medische klacht. De veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme bij kinderen jonger dan 5 jaar en bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme bij patiÃ«nten met nier- of leverinsufficiÃ«ntie zijn niet beoordeeld (zie rubriek 5.2). Bij met Naglazyme behandelde patiÃ«nten hebben zich infusiegerelateerde reacties (infusion-associated reactions, IARâ s) ontwikkeld, gedefinieerd als elk geneesmiddelgerelateerd ongewenst voorval dat optrad tijdens de infusie of tot het einde van de infusiedag (zie rubriek 4.8). Op grond van gegevens verkregen tijdens klinische onderzoeken van Naglazyme wordt verwacht dat de meeste patiÃ«nten binnen 4â 8 weken na instelling van de behandeling IgG-antilichamen tegen galsulfase ontwikkelen. In de klinische onderzoeken van Naglazyme waren IARâ s doorgaans behandelbaar door de infusie te onderbreken of de inloopsnelheid te verlagen en door de patiÃ«nt (vooraf) te behandelen met antihistaminica en/of antipyretica (paracetamol) zodat de behandeling van de patiÃ«nt kon worden voortgezet. Daar er weinig ervaring is met hervatting van de behandeling na langdurige onderbreking, is voorzichtigheid geboden in verband met het theoretische verhoogde risico van een overgevoeligheidsreactie. Bij toediening van Naglazyme wordt toediening van voorbehandelingsmedicatie (antihistaminica met of zonder antipyretica) ongeveer 30â 60 minuten voor aanvang van de infusie aanbevolen, om het potentiÃ«le optreden van IARâ s zo veel mogelijk te beperken. In geval van een lichte of matige IAR moet behandeling met antihistaminica en paracetamol en/of een verlaging van de infusiesnelheid worden overwogen tot de helft van de snelheid waarbij de reactie optrad. In geval van een enkele ernstige IAR dient de infusie te worden gestopt tot de verschijnselen zijn verdwenen en moet behandeling met antihistaminica en paracetamol worden overwogen. De infusie kan opnieuw worden gestart met een verlaging van de infusiesnelheid tot 50% - 25% van de snelheid waarbij de reactie optrad. In geval van een recidiverende matige IAR of een nieuwe provocatie na een enkele ernstige IAR moet voorbehandeling (antihistaminica en paracetamol en/of corticosteroÃ¯den) worden overwogen, evenals een verlaging van de infusiesnelheid tot 50% - 25% van de snelheid waarbij de eerdere reactie optrad. Zoals bij elk intraveneus toegediend eiwitproduct zijn ernstige allergieachtige overgevoeligheidsreacties mogelijk. Als deze reacties optreden, wordt onmiddellijke stopzetting van Naglazyme aanbevolen en moet de juiste medische behandeling worden ingesteld. De huidige medische standaards voor spoedbehandeling moeten worden nageleefd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. 3 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor Naglazyme geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap of de ontwikkeling van het embryo/de foetus (zie rubriek 5.3). Naglazyme dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Het is niet bekend of galsulfase overgaat in de moedermelk; daarom dient de borstvoeding te worden gestopt tijdens behandeling met Naglazyme. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Bij alle patiÃ«nten in het klinische fase-3-onderzoek deden zich bijwerkingen voor, ongeacht of ze Naglazyme of placebo ontvingen. In de onderstaande tabel staan tijdens het fase-3-onderzoek gemelde bijwerkingen bij 39 patiÃ«nten die tot 6 maanden werden behandeld, naar orgaansysteem gerangschikt. De bijwerkingen zijn vermeld in overeenstemming met de aanbevolen frequentieafspraken. Zeer vaak optredende ongewenste voorvallen zijn voorvallen met een frequentie van meer dan 1 op de 10. Vaak optredende voorvallen hebben een frequentie van meer dan 1 op de 100. Tijdens dit onderzoek deed zich Ã©Ã©n geval van slaapapneu voor. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 4 Tabel 1: Aantal en percentage patiÃ«nten met geselecteerde ongewenste voorvallen tijdens het placebo-gecontroleerde onderzoek MedDRA MedDRA Naglazyme Placebo% Systeem/orgaanklasse voorkeursterm Frequentie% (ptn) (ptn) Infecties en parasitaire aandoeningen Faryngitis Vaak 16 (3) 5 (1) Gastro-enteritis Vaak 11 (2) 0 (0) Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Areflexie Conjunctivitis Vaak Vaak 11 (2) 21 (4) 0 (0) 0 (0) Corneatroebeling Vaak 11 (2) 0 (0) Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Oorpijn Zeer vaak 42 (8) 20 (4) Bloedvataandoeningen Hypertensie Vaak 11 (2) 0 (0) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Dyspneu Apneu Zeer vaak Vaak 21 (4) 5 (1) 10 (2) 0 (0) Neusverstopping Vaak 11 (2) 0 (0) Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn Zeer vaak Navelbreuk Vaak 42 (8) 11 (2) 30 (6) 0 (0) Huid- en onderhuidaandoeningen Algemene aandoeningen en Gezichtsoedeem Vaak 11 (2) 0 (0) toedieningsplaatsstoornissen Pijn Zeer vaak 26 (5) 5 (1) Pijn op de borst Rigors Vaak Vaak 16 (3) 21 (4) 5 (1) 0 (0) Malaise Vaak 11 (2) 0 (0) Infusiereacties, gekenmerkt door een terugkerend patroon van verschijnselen tijdens infusie van Naglazyme, werden waargenomen bij 30 (56%) van de 54 patiÃ«nten die verspeid over alle klinische onderzoeken met Naglazyme werden behandeld. Reacties begonnen op zijn vroegst in week 6 en op zijn laatst in week 55 van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; ze deden zich voor tijdens meerdere infusies maar niet altijd in opeenvolgende weken. De meest voorkomende verschijnselen van deze infusiereacties waren onder meer koorts, koude rillingen/rigors, uitslag en urticaria, al werden hypotensie, misselijkheid, braken, dyspneu, bronchospasme, retrosternale pijn, buikpijn, hoofdpijn, malaise, respiratoire stress, angioneurotisch oedeem en gewrichtspijn ook gemeld. 52/54 (96%) in de verschillende onderzoeken met Naglazyme behandelde patiÃ«nten waren positief voor antilichamen tegen galsulfase. De klinische betekenis van antilichamen tegen galsulfase is niet bekend. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd met Naglazyme. Een aantal patiÃ«nten had de totale dosis Naglazyme bij ongeveer twee maal de aanbevolen infusiesnelheid toegediend gekregen zonder duidelijke ongewenste voorvallen. 5 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: spijsverteringskanaal- en stofwisselingsproducten â enzymen. ATC- code: A16AB Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over de baten en risicoâ s van dit geneesmiddelen te verkrijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast Mucopolysacharide-stapelingsziekten worden veroorzaakt door de deficiÃ«ntie van specifieke lysosomale enzymen die nodig zijn voor het katabolisme van glycosaminoglycanen (GAGâ s). MPS VI is een heterogene en multisystemische aandoening die wordt gekenmerkt door de deficiÃ«ntie van N-acetylgalactosamine 4-sulfatase, een lysosomaal hydrolase dat de hydrolyse van het sulfaatgedeelte van het glycosaminoglycaan dermataansulfaat katalyseert. Verminderde of ontbrekende activiteit van N-acetylgalactosamine 4-sulfatase leidt tot de stapeling van dermataansulfaat in een groot aantal celtypen en weefsels. De grondgedachte voor enzymsubstitutietherapie is het herstel van een mate van enzymactiviteit die voldoende is om het gestapelde substraat te hydrolyseren en verdere stapeling te voorkomen. Gezuiverde galsulfase, een recombinante vorm van humaan N-acetylgalactosamine 4-sulfatase, is een glycoproteÃ¯ne met een molecuulgewicht van ongeveer 56 kD. Galsulfase bestaat uit 495 aminozuren na splitsing van het N-uiteinde. De molecuul bevat 6 N-gebonden sites voor oligosacharidemodificatie. Na intraveneuze infusie wordt galsulfase snel verwijderd uit de circulatie en door cellen opgenomen in lysosomen, hoogstwaarschijnlijk via mannose-6-fosfaatreceptoren. De drie klinische onderzoeken naar Naglazyme richtten zich op beoordeling van de systemische manifestaties van MPS VI als uithoudingsvermogen, gewrichtsmobiliteit, gewrichtspijn en -stijfheid, obstructie van de bovenste luchtwegen, handvaardigheid en gezichtsscherpte. De veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme werden beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase-3-onderzoek met 39 MPS-VI-patiÃ«nten in de leeftijd van 5 tot 29 jaar. Het merendeel van de patiÃ«nten presenteerde zich met een kleine gestalte, een verstoord uithoudingsvermogen en verschijnselen met betrekking tot het bewegingsapparaat. PatiÃ«nten die bij baseline meer dan 5 meter (m) maar minder dan 250 m in 6 minuten van een 12-minuten-looptest konden afleggen of minder dan 400 m op het 12-minuten-tijdpunt werden in het onderzoek opgenomen. De patiÃ«nten ontvingen wekelijks ofwel 1 mg/kg galsulfase of placebo gedurende in totaal 24 weken. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het aantal in 12 minuten gelopen meters bij week 24 in vergelijking met het aantal gelopen meters bij baseline. De secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren het aantal in drie minuten beklommen traptreden en de uitscheiding van glycosaminoglycaan in de urine bij behandelde patiÃ«nten in vergelijking met placebo bij week 24. Achtendertig patiÃ«nten werden vervolgens opgenomen in een open-label verlengingsfase van het onderzoek waarin ze wekelijks 1 mg/kg galsulfase kregen toegediend. Na 24 weken behandeling vertoonden met Naglazyme behandelde patiÃ«nten een verbetering van 92 Â± 40 m van de in 12 minuten gewandelde afstand in vergelijking met patiÃ«nten behandeld met placebo (p = 0,025). Behandelde patiÃ«nten vertoonden een verbetering van 5,7 treden per minuut in de 3-minuten-traplooptest in vergelijking met patiÃ«nten behandeld met placebo. Behandelde patiÃ«nten vertoonden ook een gemiddelde afname in de uitscheiding van glycosaminoglycaan in de urine van 238 Â± 17,8 Âµg/mg creatinine Â± SE na 24 weken behandeling in vergelijking met patiÃ«nten behandeld 6 met placebo. GAG-resultaten benaderden de normale spreiding voor de leeftijd in de met Naglazyme behandelde groep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van galsulfase werd beoordeeld bij 13 patiÃ«nten met MPS VI die 1 mg/kg galsulfase kregen toegediend als een 4 uur durende infusie. Na 24 weken behandeling bedroeg de gemiddelde (Â± standaard deviatie [SD]) maximum plasmaconcentratie (Cmax) 2.357 (Â± 1.560) ng/ml en de gemiddelde (Â± SD) oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC0-t) bedroeg 5.860 (Â± 4.184) uur Ã ng/ml. Het gemiddelde (Â± SD) verdelingsvolume (Vz) bedroeg 316 (Â± 752) ml/kg en de gemiddelde (Â± SD) plasmaklaring (CL) bedroeg 7,9 (Â± 14,7) ml/min/kg. De gemiddelde (Â± SD) eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) was 22,8 (Â± 10,7) minuten bij week 24. De farmacokinetische parameters bij fase-1-patiÃ«nten bleven langdurig stabiel (tot ten minste 194 weken). Galsulfase is een eiwit en wordt waarschijnlijk gemetaboliseerd door middel van peptidehydrolyse. Een leverfunctiestoornis is waarschijnlijk dan ook niet op klinisch significante wijze van invloed op de farmacokinetiek van galsulfase. Renale eliminatie van galsulfase wordt beschouwd als een onbelangrijke route voor klaring (zie rubriek 4.2). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering, toxiciteit bij herhaalde dosering of van algehele reproductietoxiciteit of de ontwikkeling van het embryo/de foetus bij ratten of konijnen. Peri- en postnatale toxiciteit is niet onderzocht. Genotoxisch en carcinogeen potentieel worden niet verwacht. De oorzaak van de klinische relevantie van de hepatoxiciteit (galganghyperplasie / periportale ontsteking) die werd waargenomen bij toxiciteitsonderzoek met klinisch relevante doses bij herhaalde toediening met apen is onbekend. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumchloride Monobasisch natriumfosfaatmonohydraat Dibasisch natriumfosfaatheptahydraat Polysorbaat 80 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3 Houdbaarheid Ongeopende injectieflacons: 36 maanden. Verdunde oplossingen: Chemische en fysische â in useâ -stabiliteit is aangetoond gedurende maximaal 4 dagen bij kamertemperatuur (23 Â° C - 27 Â° C). 7 Vanuit microbiologisch veiligheidsoogpunt dient Naglazyme onmiddellijk te worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt vallen opslagtijden en -omstandigheden onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaal de 24 uur bij 2 Â° C - 8 Â° C gevolgd door maximaal 24 uur bij kamertemperatuur (23 Â° C - 27 Â° C) tijdens toediening niet overschrijden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â° C - 8 Â° C). Niet in de vriezer bewaren. Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon (glas type I) met een stop (gesiliconiseerd chloorbutylrubber) en een verzegeling (aluminium) met een â flip-offâ -dop (polypropyleen). Verpakkingsgrootten: 1 en 6 flacons. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Elke injectieflacon Naglazyme is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie moet op steriele wijze worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) -oplossing voor intraveneuze infusie. Het wordt aanbevolen de verdunde Naglazyme- oplossing aan patiÃ«nten toe te dienen met behulp van een infusieset voorzien van een 0,2 Âµm-inline filter. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 6.7 Voorbereiding van de Naglazyme-infusie (de steriele techniek dient te worden toegepast) Het aantal te verdunnen injectieflacons moet op grond van het gewicht van de individuele patiÃ«nt worden bepaald en deze flacons moeten ongeveer 20 minuten van tevoren uit de koelkast worden gehaald om op kamertemperatuur te kunnen komen. VÃ³Ã³r verdunning moet elke injectieflacon worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring. De heldere tot licht opaalachtige, en kleurloze tot lichtgele oplossing mag geen zichtbare deeltjes bevatten. Uit een 250 ml-infusiezak moet een hoeveelheid natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor intraveneuze infusie die gelijk is aan het totale volume toe te voegen Naglazyme worden afgenomen en weggegooid. Voor patiÃ«nten die gevoelig zijn voor overvulling en die minder wegen dan 20 kg moeten infusiezakken van 100 ml worden overwogen; in dit geval dient de infusiesnelheid (ml/min) te worden verminderd zodat de totale duur niet korter is dan 4 uur. Als infusiezakken van 100 ml worden gebruikt, kan het volume Naglazyme direct aan de infusiezak worden toegevoegd. De hoeveelheid Naglazyme moet langzaam worden toegevoegd aan de 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie. De oplossing moet voor infusie voorzichtig worden gemengd. De oplossing moet voor gebruik visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes. Er mogen uitsluitend heldere en kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes worden gebruikt. 8 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BioMarin Europe Limited, 164 Shaftesbury Avenue London, WC2H 8HL Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/324/001 EU/1/05/324/002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 24 januari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 9 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN 10 A FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel BioMarin Pharmaceutical Inc., 46 Galli Drive, Novato, CA 94949 Verenigde Staten Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Catalent UK Packaging Ltd Wingates Industrial Park, Westhoughton, Bolton, Lancs, BL5 3XX Verenigd Koninkrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2) â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich zorg te dragen voor de onderzoeken en aanvullende activiteiten ten aanzien van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in het Pharmacovigilance Plan. Een bijgewerkt risicomanagementplan moet aangeleverd worden overeenkomstig de CHMP-richtlijn over risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik. C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding. 11 Specifieke verplichtingen: Beschrijving: Geplande datum Module 5 â klinisch SO2 001.3 Ter beoordeling van de gegevens over behandeling met Naglazyme betreffende langetermijnveiligheid en -werkzaamheid zal een programma voor klinische surveillance (Clinical Surveillance Program, CSP) worden Tussentijdse resultaten worden verstrekt in de CSP-jaarrapporten uitgevoerd. Binnen het CSP worden subonderzoeken uitgevoerd die: 1. het effect van Naglazyme op zwangerschap en borstvoeding beoordelen 2. de veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme beoordelen bij 10 kinderen jonger dan 5 jaar die gedurende ten minste Ã©Ã©n jaar zijn behandeld met de dosis van 1 mg/kg. Er wordt ook informatie verzameld over klinische toestand, ongewenste voorvallen, potentiÃ«le effecten op de vorming van antilichamen en er vindt beoordeling van de immunogeniciteit plaats. De CSP-gegevens worden met intervallen van een jaar geanalyseerd en de resultaten worden als jaarrapporten ingediend. Gedetailleerde informatie over de klinische toestand wordt verzameld bij opname in het onderzoek en jaarlijks gedurende ten minste 15 jaar. Overige graadmeters (GAG-waarden in urine, antilichamen) worden frequenter beoordeeld. Hevige en ernstige levertoxiciteiten worden door middel van de PSUR (periodieke veiligheidsupdate) beoordeeld maar ook door analyse van deze voorvallen in de CSP-databank. Bij in het programma opgenomen proefpersonen worden standaard monsters verzameld voor meting van IgG-antilichamen en van glycosaminoglycaan in urine zoals gespecificeerd in het onderzoeksdraaiboek. Hogere antilichaamspiegels (> 10 OD/ul) worden vergeleken met de GAG-waarden in urine van de proefpersoon met de bedoeling de potentiÃ«le gevolgen voor de werkzaamheid te beoordelen. Van proefpersonen met een consistente toename van GAG-waarden in urine en met hoge antilichaamspiegels worden de antilichaammonsters beoordeeld op aanwijzingen voor neutraliserende activiteiten. Monsters voor IgG-antilichaambepaling worden met specifieke intervallen verzameld. Als een arts een IgE-gemedieerde reactie vermoedt, adviseert het protocol hem/haar de houder van de vergunning voor het in de handel brengen te verzoeken onderzoek te verrichten naar de aanwezigheid van IgE-antilichamen. De aanzet tot dit protocol is in de Verenigde Staten gegeven en wordt voorgelegd aan medisch-ethische toetsingscommissies in verscheidene EU-landen (Verenigd Koninkrijk, Duitsland, Frankrijk, Portugal, ItaliÃ«) waar eind september 2005 MPS-VI-patiÃ«nten bekend waren. Het laatste onderzoeksrapport onder dit CSP wordt 31 juli 2020 ingediend. Als onderdeel van de jaarlijkse herbeoordelingen wordt een korte bijgewerkte versie ingediend. 12 SOB 002 Ter beoordeling van de gegevens over behandeling met Naglazyme betreffende langetermijnveiligheid en werkzaamheid zal een programma voor klinische surveillance (Clinical Surveillance Program, CSP) worden uitgevoerd. Binnen het CSP worden subonderzoeken uitgevoerd die: 1. het effect van Naglazyme op zwangerschap en borstvoeding beoordelen 2. de veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme beoordelen bij 10 kinderen jonger dan 5 jaar die gedurende ten minste Ã©Ã©n jaar zijn behandeld met de dosis van 1 mg/kg. Er wordt ook informatie verzameld over klinische toestand, ongewenste voorvallen, potentiÃ«le effecten op de vorming van antilichamen en er vindt beoordeling van de immunogeniciteit plaats. De CSP-gegevens worden met intervallen van een jaar geanalyseerd en de resultaten worden als jaarrapporten ingediend. Gedetailleerde informatie over de klinische toestand wordt verzameld bij opname in het onderzoek en jaarlijks gedurende ten minste 15 jaar. Overige graadmeters (GAG-waarden in urine, antilichamen) worden frequenter beoordeeld. Hevige en ernstige levertoxiciteiten worden door middel van de PSUR (periodieke veiligheidsupdate) beoordeeld maar ook door analyse van deze voorvallen in de CSP-databank. Bij in het programma opgenomen proefpersonen worden standaard monsters verzameld voor meting van IgG-antilichamen en van glycosaminoglycaan in urine zoals gespecificeerd in het onderzoeksdraaiboek. Hogere antilichaamspiegels (> 10OD/uL) worden vergeleken met de GAG-waarden in urine van de proefpersoon met de bedoeling de potentiÃ«le gevolgen voor de werkzaamheid te beoordelen. Van proefpersonen met een consistente toename van GAG-waarden in urine en met hoge antilichaamspiegels worden de antilichaammonsters beoordeeld op aanwijzingen voor neutraliserende activiteiten. Monsters voor IgG-antilichaambepaling worden met specifieke intervallen verzameld. Als een arts een IgE-gemedieerde reactie vermoedt, adviseert het protocol hem/haar de houder van de vergunning voor het in de handel brengen te verzoeken onderzoek te verrichten naar de aanwezigheid van IgE-antilichamen. De aanzet tot dit protocol is in de Verenigde Staten gegeven en wordt voorgelegd aan medisch-ethische toetsingscommissies in verscheidene EU-landen (Verenigd Koninkrijk, Duitsland, Frankrijk, Portugal, ItaliÃ«) waar eind september 2005 MPS-VI-patiÃ«nten bekend waren. Het laatste onderzoeksrapport onder dit CSP wordt 31 juli 2020 ingediend. Laatste CSP- onderzoeksrapport: 31 juli 2020 SO2 003.2 Er wordt een aantal maatregelen geÃ¯mplementeerd ter beoordeling van de Naglazyme-dosis. De in de postmarketingfase verzamelde gegevens worden ook onderzocht om te bepalen of een geschikte onderhoudsdosis Naglazyme kan worden aanbevolen met betrekking tot de in de klinische onderzoeken gebruikte eindpunten voor de werkzaamheid. Tussentijdse resultaten worden verstrekt in de jaarlijkse herbeoordelingsrapporten SO2 004.2 Alle aan de klinische onderzoeken deelnemende patiÃ«nten krijgen op dit moment het product zoals dat op commerciÃ«le basis wordt gefabriceerd. GAG- en antilichaammonsters blijven verzameld worden met in het protocol aangegeven intervallen. De registratiehouder neemt het op zich de gegevens afkomstig van patiÃ«nten die het klinische product en vervolgens het op commerciÃ«le basis vervaardigde product hebben 31 mei 2008 13 ontvangen te analyseren om te bepalen of er enige verandering is opgetreden ten aanzien van de veiligheids- (vorming van antilichamen) of werkzaamheidsparameters als gevolg van de overschakeling op het commerciÃ«le materiaal en vermeldt deze analyse in de verslagen van elk van de klinische onderzoeken van na voltooiing ervan. 14 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 15 A. ETIKETTERING 16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING (DOOS) MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Naglazyme 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie galsulfase 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke ml oplossing bevat 1 mg galsulfase. ÃÃ©n injectieflacon van 5 ml bevat 5 mg galsulfase. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumchloride Monobasisch natriumfosfaatmonohydraat Dibasisch natriumfosfaatheptahydraat Polysorbaat 80 Water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie 6 injectieflacons concentraat voor oplossing voor infusie 5 mg/5 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP MM/YYYY 17 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Uitsluitend voor eenmalig gebruik Alle niet-gebruikte oplossing moet worden weggegooid 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BioMarin Europe Limited, 164 Shaftesbury Avenue London, WC2H 8HL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/324/001 1 injectieflacon EU/1/05/324/002 6 injectieflacons 13. PARTIJNUMMER 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD (1,5ml-INJECTIEFLACON, helder type) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Naglazyme, 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: MM/YYYY 4. PARTIJNUMMER 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 ml 6. OVERIGE Bewaren in de koelkast 19 B. BIJSLUITER 20 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Naglazyme, 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Galsulfase Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. In deze bijsluiter: 1. Wat is Naglazyme en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Naglazyme gebruikt 3. Hoe wordt Naglazyme gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Naglazyme 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NAGLAZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Galsulfase is een vorm van het humane enzym N-acetylgalactosamine 4-sulfatase en wordt geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-technologie. Het wordt gebruikt als enzymsubstitutietherapie bij mucopolysacharidose VI (MPS VI; Maroteaux-Lamy-syndroom), een stapelingsziekte waarbij sprake is van geen of een lagere activiteit van het enzym N-acetylgalactosamine 4-sulfatase dan normaal. Als u lijdt aan de stapelingsziekte MPS VI, leidt de verminderde of afwezige activiteit van N-acetylgalactosamine 4-sulfatase tot de ophoping van substraten in de meeste celtypen en weefsels. Naglazyme is geÃ¯ndiceerd voor langdurige enzymvervangende therapie bij patiÃ«nten met een bevestigde diagnose van mucopolysacharidose VI (MPS VI, N-acetylgalactosamine 4-sulfatase- deficiÃ«ntie) 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NAGLAZYME GEBRUIKT Gebruik Naglazyme niet: - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor galsulfase of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Naglazyme. Wees extra voorzichtig met Naglazyme: - Als u een infusiegerelateerde reactie krijgt tijdens behandeling met Naglazyme dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie rubriek 4). - Als u koorts of ademhalingproblemen heeft, overleg dan met uw arts over uitstel van uw Naglazyme-infusie. - Zoals bij elk intraveneus toegediend eiwitproduct zijn allergische reacties mogelijk. Als zich ernstige allergische of anafylactische reacties voordoen, kan onmiddellijk staken van de toediening van Naglazyme worden overwogen en er zal een gepaste behandeling moeten worden ingesteld door uw arts. De veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme bij kinderen jonger dan 5 jaar en bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. Nier- en leverinsufficiÃ«ntie: 21 De veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme bij patiÃ«nten met nier- of leverinsufficiÃ«ntie zijn niet beoordeeld. Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen bekende interacties met andere geneesmiddelen. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Gebruik van Naglazyme met voedsel en drank Naglazyme wordt toegediend door middel van intraveneuze infusie, daarom wordt er geen interactie met voedsel en drank verwacht. Zwangerschap Naglazyme dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Borstvoeding Het is niet bekend of galsulfase overgaat in de moedermelk, daarom dient de borstvoeding te worden gestopt tijdens behandeling met Naglazyme. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken. 3. HOE WORDT NAGLAZYME GEBRUIKT Het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie moet voor toediening via intraveneuze infusie worden verdund. Dosering Het aanbevolen doseringsschema van galsulfase is 1 mg/kg lichaamsgewicht eens per week toegediend als een intraveneuze infusie. De initiÃ«le infusiesnelheid wordt zo ingesteld dat ongeveer 2,5% van de totale oplossing tijdens het eerste uur wordt geÃ¯nfundeerd, met infusie van de resterende hoeveelheid (ongeveer 97,5%) in de daaropvolgende 3 uur. Wat u moet doen als u meer van Naglazyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd met Naglazyme. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Naglazyme te gebruiken Raadpleeg uw arts als u Naglazyme vergeet te gebruiken. Als een dosis gedeeltelijk wordt toegediend of overgeslagen, dient de volgende dosis niet te worden verhoogd om dit te compenseren. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts. 22 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Naglazyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De volgende bijwerkingen werden gemeld met betrekking tot Naglazyme: Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten): buikpijn, oorpijn, pijn, rode ogen, kortademigheid, koude rillingen, pijn op de borst, keelpijn, maagpijn, slechte reflexen, wazig zien, opgezet gezicht, maag- darmontsteking, hoge bloeddruk, malaise, neusverstopping, uitpuilende navel, koorts, hoofdpijn, uitslag, misselijkheid, braken en gewrichtspijn. Vaak (meer dan 1 op de 100 patiÃ«nten): netelroos/galbulten, zwelling van tong en keel, lage bloeddruk, ademhalingproblemen en apneu. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 5. HOE BEWAART U NAGLAZYME Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Naglazyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Ongeopende injectieflacons: Bewaren in de koelkast (2 Â° C - 8 Â° C). Niet in de vriezer bewaren. Niet gebruiken na de op het etiket achter de letters EXP vermelde uiterste vervaldatum. Verdunde oplossingen: Chemische en fysische â in useâ -stabiliteit is aangetoond gedurende maximaal 4 dagen bij kamertemperatuur (23 Â° C - 27 Â° C). Vanuit microbiologisch veiligheidsoogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt vallen opslagtijden en -omstandigheden onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaal de 24 uur bij 2 Â° C - 8 Â° C gevolgd door maximaal 24 uur bij kamertemperatuur (23 Â° C - 27 Â° C) tijdens toediening niet overschrijden. Gebruik Naglazyme niet als u merkt dat het zichtbare deeltjes bevat. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 23 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Naglazyme - Het werkzame bestanddeel is galsulfase. ÃÃ©n ml Naglazyme bevat 1 mg galsulfase. ÃÃ©n injectieflacon van 5 ml bevat 5 mg galsulfase. Galsulfase is recombinant humaan N-acetylgalactosamine 4-sulfatase geproduceerd door genetisch gemanipuleerde CHO-cellen (ovariumcellen van Chinese hamsters). - De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, monobasisch natriumfosfaatmonohydraat, dibasisch natriumfosfaatheptahydraat, polysorbaat 80, water voor injecties. Hoe ziet Naglazyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Naglazyme wordt geleverd als concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. Het heldere tot licht opaalachtige, en kleurloze tot lichtgele concentraat mag geen zichtbare deeltjes bevatten. De oplossing moet verder worden verdund voor deze kan worden geÃ¯nfundeerd. Verpakkingsgrootten: 1 en 6 flacons. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen BioMarin Europe Limited, 164 Shaftesbury Avenue London, WC2H 8HL Verenigd Koninkrijk Fabrikant Catalent UK Packaging Ltd., Wingates Industrial Park, Westhoughton, Bolton, Lancs, BL5 3XX Verenigd Koninkrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien BioMarin Europe Limited TÃ©l/Tel: 00 800 2466 2746 [email protected] Luxembourg/Luxemburg BioMarin Europe Limited TÃ©l/Tel: 00 800 2466 2746 [email protected] ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BioMarin Europe Limited TeÐ».: 00 359 2 827 23 87 [email protected] MagyarorszÃ¡g BioMarin Europe Limited [email protected] Ä eskÃ¡ republika BioMarin Europe Limited [email protected] Malta BioMarin Europe Limited [email protected] Danmark BioMarin Europe Limited Tlf: 00 800 2466 2746 [email protected] Nederland BioMarin Europe Limited Tel: 00 800 2466 2746 [email protected] 24 Deutschland BioMarin Europe Limited Tel: 00 800 2466 2746 [email protected] Norge BioMarin Europe Limited [email protected] Eesti BioMarin Europe Limited [email protected] Ãsterreich BioMarin Europe Limited Tel: 00 800 2466 2746 [email protected] ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BioMarin Europe Limited [email protected] Polska BioMarin Europe Limited [email protected] EspaÃ±a BioMarin Europe Limited Tel: 00 34 800808508 [email protected] Portugal BioMarin Europe Limited Tel: 00 351 21 726 60 53 [email protected] France BioMarin Europe Limited TÃ©l: 00 800 2466 2746 [email protected] RomÃ¢nia BioMarin Europe Limited [email protected] Ireland BioMarin Europe Limited Tel: 00 800 2466 2746 [email protected] Slovenija BioMarin Europe Limited [email protected] Ãsland BioMarin Europe Limited [email protected] SlovenskÃ¡ republika BioMarin Europe Limited [email protected] Italia BioMarin Europe Limited Tel: 00 800 2466 2746 [email protected] Suomi/Finland BioMarin Europe Limited Puh/Tel: 00 800 2466 2746 [email protected] ÎÏÏÏÎ¿Ï BioMarin Europe Limited [email protected] Sverige BioMarin Europe Limited Tel: 00 800 2466 2746 [email protected] Latvija BioMarin Europe Limited [email protected] United Kingdom BioMarin Europe Limited Tel: 00 800 2466 2746 [email protected] Lietuva BioMarin Europe Limited [email protected] Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. 25 Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter zal worden aangepast.. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen. < ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Naglazyme mag in dezelfde infusie niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, met uitzondering van de hieronder genoemde middelen. Elke injectieflacon Naglazyme is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie moet op steriele wijze worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) -oplossing voor intraveneuze infusie. Het wordt aanbevolen de verdunde Naglazyme- oplossing aan patiÃ«nten toe te dienen met behulp van een infusieset voorzien van een 0,2 Âµm-inline filter. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Voorbereiding van de infusie met Naglazyme (pas de steriele techniek toe) Het aantal te verdunnen injectieflacons moet op grond van het gewicht van de individuele patiÃ«nt worden bepaald en deze flacons moeten ongeveer 20 minuten van tevoren uit de koelkast worden gehaald om op kamertemperatuur te kunnen komen. Voor verdunning moet elke injectieflacon worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring. De heldere tot licht opaalachtige, en kleurloze tot lichtgele oplossing mag geen zichtbare deeltjes bevatten. Uit een 250 ml-infusiezak moet een hoeveelheid natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor intraveneuze infusie die gelijk is aan het totale volume toe te voegen Naglazyme worden afgenomen en weggegooid. Voor patiÃ«nten die gevoelig zijn voor overvulling en die minder wegen dan 20 kg moeten infusiezakken van 100 ml worden overwogen; in dit geval dient de infusiesnelheid (ml/min) te worden verminderd zodat de totale duur niet korter is dan 4 uur. Als infusiezakken van 100 ml worden gebruikt, kan het volume Naglazyme direct aan de infusiezak worden toegevoegd. De hoeveelheid Naglazyme moet langzaam worden toegevoegd aan de 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie. De oplossing moet voor infusie voorzichtig worden gemengd. De oplossing moet voor gebruik visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes. Er mogen uitsluitend heldere en kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes worden gebruikt. 26	human medication	naglazyme
European Medicines Agency Londen, 15 november 2007 Doc. ref. EMEA/560499/2007 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NATALIZUMAB ELAN PHARMA Algemene internationale benaming (INN): natalizumab Op 19 juli 2007 bracht het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit en gaf het de aanbeveling de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Natalizumab Elan Pharma, concentraat voor oplossing voor infusie, bedoeld voor de behandeling van de ziekte van Crohn, te weigeren. De firma die de vergunning had aangevraagd, is Elan Pharma International Ltd. De aanvrager verzocht om een herziening van het advies. Na de redenen voor dit verzoek te hebben onderzocht, herbekeek het CHMP het negatieve advies en bevestigde het op 15 november 2007 zijn aanbeveling tot weigering van de vergunning voor het in de handel brengen. Wat is Natalizumab Elan Pharma? Natalizumab Elan Pharma is een geconcentreerde oplossing die verdund is tot een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader). Het bevat de werkzame stof natalizumab. Voor welke behandeling was Natalizumab Elan Pharma bedoeld? Natalizumab Elan Pharma was bedoeld voor de behandeling van een matige tot ernstige actieve vorm van de ziekte van Crohn, een ontstekingsziekte van het darmkanaal. Het was bestemd voor patiÃ«nten die geen conventionele behandelingen van de ziekte konden verdragen of er onvoldoende op reageerden, en die tekenen van actieve ontsteking vertoonden. Het was bedoeld om te worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met andere geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn. Hoe werd verwacht dat Natalizumab Elan Pharma zou werken? De werkzame stof in Natalizumab Elan Pharma, natalizumab, is een monoklonaal antilichaam. Een monoklonaal antilichaam is een antilichaam (een soort eiwit) dat een specifieke structuur (een antigen genaamd) die wordt aangetroffen in bepaalde cellen in het lichaam herkent en zich daaraan bindt. Natalizumab is ontworpen om zich te binden aan specifieke integrines (Î± 4Î² 1 en Î± 4Î² 7). Dit zijn eiwitten die voorkomen op het oppervlak van de meeste leukocyten (de witte bloedcellen die betrokken zijn bij het ontstekingsproces). Er werd verwacht dat natalizumab, door het Î± 4Î² 7-integrine te blokkeren, zou verhinderen dat de leukocyten zich binden aan het oppervlak van cellen in het darmkanaal. Aldus zou worden voorkomen dat ze vanuit de bloedstroom terechtkomen in de wand van het darmkanaal, waardoor de ontsteking in het darmkanaal zou afnemen en de symptomen van de ziekte van Crohn zouden verbeteren. De werkzame stof in Natalizumab Elan Pharma, natalizumab, is sinds 2006 onder de naam TYSABRI in de Europese Unie verkrijgbaar voor de behandeling van multiple sclerose. Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag? De werking van Natalizumab Elan Pharma werd eerst getest in experimentele modellen, voordat ze bij mensen werd onderzocht. De werking van Natalizumab Elan Pharma werd onderzocht in twee hoofdstudies waaraan in totaal 905 patiÃ«nten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Crohn deelnamen. In de eerste studie werd de werking van een beginbehandeling met Natalizumab Elan Pharma vergeleken met die van een 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged placebo (schijnbehandeling) bij alle patiÃ«nten. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal patiÃ«nten bij wie de symptomen na 10 weken verbeterden. De 354 patiÃ«nten die reageerden op de behandeling met Natalizumab Elan Pharma namen vervolgens deel aan de tweede studie, waarbij de werkzaamheid van Natalizumab Elan Pharma voor het handhaven van de reactie op de behandeling werd vergeleken met die van een placebo. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal patiÃ«nten dat bleef reageren tijdens een bijkomende behandeling van negen maanden. Wat waren de grootste problemen die geleid hebben tot de aanbeveling tot weigering van de vergunning voor het in de handel brengen? In juli 2007 betwijfelde het CHMP of er voldoende bewijzen waren om de werkzaamheid van Natalizumab Elan Pharma aan te tonen. In de studie van patiÃ«nten bij wie een behandeling met Natalizumab Elan Pharma werd begonnen, had het geneesmiddel slechts een bescheiden werking. Ook waren er onvoldoende bewijzen voor een blijvende werking van het geneesmiddel. Het CHMP had ook bedenkingen over de veiligheid van Natalizumab Elan Pharma bij patiÃ«nten met de ziekte van Crohn, wegens het risico op ernstige infecties, zoals de herseninfectie progressieve multifocale leukencefalopathie (PML). In november 2007 liet het CHMP, na de herziening, zijn bedenkingen omtrent de werkzaamheid van het geneesmiddel bij patiÃ«nten die met de behandeling beginnen, vallen. Het handhaafde evenwel alle andere bedenkingen. Daarom was het CHMP op dat tijdstip van mening dat de voordelen van Natalizumab Elan Pharma voor de behandeling van de ziekte van Crohn niet opwogen tegen de risico's ervan. Derhalve gaf het CHMP de aanbeveling om de vergunning voor het in de handel brengen van Natalizumab Elan Pharma te weigeren. Welke gevolgen heeft de weigering voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische proeven of programma's voor schrijnende gevallen waarbij Natalizumab Elan Pharma wordt gebruikt? De firma heeft het CHMP meegedeeld dat er op dit moment in de Europese Unie geen klinische proeven of programma's voor schrijnende gevallen met Natalizumab Elan Pharma lopen voor de behandeling van de ziekte van Crohn. Wat houdt dit in voor het gebruik van TYSABRI voor de behandeling van multiple sclerose? Dit advies heeft geen gevolgen voor het gebruik van TYSABRI, dat ook natalizumab bevat, in zijn goedgekeurde indicatie. De baten-risicoverhouding voor TYSABRI blijft ongewijzigd. Â©EMEA 2007 Blz. 2/2	human medication	natalizumab
European Medicines Agency EMEA/H/C/314 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NEOCLARITYN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Neoclarityn? Neoclarityn is een geneesmiddel dat de werkzame stof desloratadine bevat. Het is verkrijgbaar als tablet van 5 mg, als oraal lyofilisaat (dispergeerbare tablet) van 5 mg, als orodispergeerbare tabletten (tabletten die smelten op de tong) van 2,5 mg en 5 mg, als siroop van 0,5 mg/ml en als orale oplossing van 0,5 mg/ml. Waarvoor wordt Neoclarityn gebruikt? Neoclarityn wordt gebruikt voor de verlichting van de symptomen van allergische rhinitis (ontsteking van de neusholten veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of een allergie voor stofmijt) of urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie, met symptomen zoals jeuk en netelroos). Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Neoclarityn gebruikt? De aanbevolen dosis voor volwassenen en adolescenten (twaalf jaar en ouder) is 5 mg eenmaal daags. Bij kinderen is de dosis afhankelijk van hun leeftijd. Voor kinderen van 1 t/m 5 jaar is de dosis 1,25 mg eenmaal daags, toegediend als siroop of orale oplossing van 2,5 ml. Voor kinderen van 6 t/m 11 jaar is de dosis 2,5 mg eenmaal daags, in de vorm van 5 ml siroop of orale oplossing, of als Ã©Ã©n smelttablet van 2,5 mg. Bij volwassenen en adolescenten mag iedere vorm van het geneesmiddel worden gebruikt. Neoclarityn kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Hoe werkt Neoclarityn? De werkzame stof in Neoclarityn, desloratadine, is een antihistaminicum. Het blokkeert de receptoren waaraan histamine, een stof in het lichaam die allergische symptomen veroorzaakt, zich normaal vasthecht. Wanneer de receptoren geblokkeerd worden, heeft histamine dit effect niet meer, wat leidt tot een vermindering van de symptomen van de allergie. Hoe is Neoclarityn onderzocht? Neoclarityn is onderzocht in acht studies waarbij ongeveer 4 800 volwassen en adolescente patiÃ«nten met allergische rhinitis betrokken waren (waaronder vier studies naar seizoensgebonden allergische 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. rhinitis en twee studies onder patiÃ«nten die ook astma hadden). De werkzaamheid van Neoclarityn werd gemeten door te kijken naar de verandering van de symptomen (loopneus, jeuk, niezen en verstopping) vÃ³Ã³r en na een behandeling van twee of vier weken. Neoclarityn is ook onderzocht bij 416 patiÃ«nten met urticaria. De werkzaamheid werd gemeten door te kijken naar de verandering van de symptomen (jeuk, aantal plekken met netelroos en de grootte ervan, slaap- en dagritmestoornissen) voorafgaand aan en volgend op zes weken behandeling. In alle studies werd de werkzaamheid van Neoclarityn vergeleken met die van een placebo. Aanvullende studies werden gepresenteerd om aan te tonen dat de siroop, orale oplossing en smelttabletten op dezelfde manier door het lichaam werden behandeld als de tabletten en om aan te tonen dat deze veilig bij kinderen kunnen worden gebruikt. Welke voordelen bleek Neoclarityn tijdens de studies te hebben? Uit de gecombineerde resultaten van alle onderzoeken naar allergische rhinitis bleek dat de symptoomscore na twee weken behandeling met 5 mg Neoclarityn gemiddeld met 25 tot 32% was gedaald, ten opzichte van 12 tot 26% bij placebobehandeling. In de twee onderzoeken naar urticaria was de daling van de symptoomscore na zes weken behandeling met Neoclarityn 58% en 67%, tegenover 40% en 33% bij placebobehandeling. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Neoclarityn in? De meest voorkomende bijwerkingen bij volwassenen en adolescenten zijn vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%). Bij kinderen zijn de bijwerkingen vergelijkbaar. Bij kinderen jonger dan twee jaar zijn de meest voorkomende bijwerkingen diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Neoclarityn. Neoclarityn mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor desloratadine, loratadine of enig ander bestanddeel van het middel. Waarom is Neoclarityn goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Neoclarityn groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de verlichting van de symptomen in verband met allergische rhinitis of urticaria. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Neoclarityn. Overige informatie over Neoclarityn: De Europese Commissie heeft op 15 januari 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Neoclarityn verleend aan de firma SP Europe. De handelsvergunning werd op 15 januari 2006 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Neoclarityn. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008. 2/2 EU-nummer EU/1/00/161/001 Fantasienaam Neoclarityn Sterkte 5 mg Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Toedieningsweg Oraal gebruik Verpakking blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) Inhoud Verpakkings-grootte 1 tablet EU/1/00/161/002 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 2 tabletten EU/1/00/161/003 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 3 tabletten EU/1/00/161/004 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 5 tabletten EU/1/00/161/005 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 7 tabletten EU/1/00/161/006 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 10 tabletten EU/1/00/161/007 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 14 tabletten EU/1/00/161/008 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 15 tabletten EU/1/00/161/009 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 20 tabletten EU/1/00/161/010 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 21 tabletten EU/1/00/161/011 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 30 tabletten EU/1/00/161/012 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 50 tabletten EU/1/00/161/013 Neoclarityn 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (Aclar/PVC, alu) 100 tabletten EU/1/00/161/014 EU/1/00/161/015 EU/1/00/161/016 EU/1/00/161/017 EU/1/00/161/018 EU/1/00/161/019 EU/1/00/161/020 Neoclarityn Neoclarityn Neoclarityn Neoclarityn Neoclarityn Neoclarityn Neoclarityn 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml Stroop Stroop Stroop Stroop Stroop Stroop Stroop Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik fles (glazen) fles (glazen) fles (glazen) fles (glazen) fles (glazen) fles (glazen) fles (glazen) 30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 225 ml 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1 fles met 1 lepel 1/4 EU/1/00/161/021 EU/1/00/161/022 Neoclarityn Neoclarityn 0,5 mg/ml 5 mg Stroop Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik fles (glazen) blisterverpakking (PVC/Alu) 300 ml 1 fles met 1 lepel 1 EU/1/00/161/023 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 2 EU/1/00/161/024 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 3 EU/1/00/161/025 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 5 EU/1/00/161/026 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 7 EU/1/00/161/027 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 10 EU/1/00/161/028 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 14 EU/1/00/161/029 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 15 EU/1/00/161/030 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 20 EU/1/00/161/031 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 21 EU/1/00/161/032 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 30 EU/1/00/161/033 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 50 EU/1/00/161/034 Neoclarityn 5 mg Lyophilisaat voor oraal gebruik Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/Alu) 100 EU/1/00/161/035 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 5 tabletten EU/1/00/161/036 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 6 tabletten EU/1/00/161/037 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 10 tabletten 2/4 EU/1/00/161/038 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 12 tabletten EU/1/00/161/039 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 15 tabletten EU/1/00/161/040 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 18 tabletten EU/1/00/161/041 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 20 tabletten EU/1/00/161/042 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 30 tabletten EU/1/00/161/043 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 50 tabletten EU/1/00/161/044 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 60 tabletten EU/1/00/161/045 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 90 tabletten EU/1/00/161/046 Neoclarityn 2,5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 100 tabletten EU/1/00/161/047 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 5 tabletten EU/1/00/161/048 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 6 tabletten EU/1/00/161/049 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 10 tabletten EU/1/00/161/050 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 12 tabletten EU/1/00/161/051 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 15 tabletten EU/1/00/161/052 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 18 tabletten EU/1/00/161/053 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 20 tabletten EU/1/00/161/054 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 30 tabletten 3/4 EU/1/00/161/055 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 50 tabletten EU/1/00/161/056 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 60 tabletten EU/1/00/161/057 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 90 tabletten EU/1/00/161/058 Neoclarityn 5 mg Orodispergeerbare tablet Oraal gebruik blisterverpakking (PVC/OPA/alu) 100 tabletten EU/1/00/161/059 Neoclarityn 0,5 mg/ml Drank Oraal gebruik fles (glazen) + lepel (plastic) 30 ml 1 fles EU/1/00/161/060 Neoclarityn 0,5 mg/ml Drank Oraal gebruik fles (glazen) + lepel (plastic) 50 ml 1 fles EU/1/00/161/061 Neoclarityn 0,5 mg/ml Drank Oraal gebruik fles (glazen) + lepel (plastic) 60 ml 1 fles EU/1/00/161/062 Neoclarityn 0,5 mg/ml Drank Oraal gebruik fles (glazen) + lepel (plastic) 100 ml 1 fles EU/1/00/161/063 Neoclarityn 0,5 mg/ml Drank Oraal gebruik fles (glazen) + lepel (plastic) 120 ml 1 fles EU/1/00/161/064 Neoclarityn 0,5 mg/ml Drank Oraal gebruik fles (glazen) + lepel (plastic) 150 ml 1 fles EU/1/00/161/065 Neoclarityn 0,5 mg/ml Drank Oraal gebruik fles (glazen) + spuit (plastic) 150 ml 1 fles EU/1/00/161/066 Neoclarityn 0,5 mg/ml Drank Oraal gebruik fles (glazen) + lepel (plastic) 225 ml 1 fles EU/1/00/161/067 Neoclarityn 0,5 mg/ml Drank Oraal gebruik fles (glazen) + lepel (plastic) 300 ml 1 fles 4/4 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 5 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 5 mg desloratadine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neoclarityn is geÃ¯ndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met: - allergische rhinitis (zie rubriek 5.1) - urticaria (zie rubriek 5.1) 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): Ã©Ã©n tablet, eenmaal per dag, wel of niet bij de maaltijd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1). Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiÃ«nt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren. Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiÃ«nt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor loratadine. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De werkzaamheid en de veiligheid van Neoclarityn tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar werden nog niet vastgesteld. Bij ernstige nierinsufficiÃ«ntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2). PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 2 Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met desloratadinetabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1). In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven. De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen. Daarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen. Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiÃ«nten die desloratadine kregen. PatiÃ«nten dienen echter geÃ¯nformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beÃ¯nvloeden. 4.8 Bijwerkingen In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiÃ«nten die behandeld werden met Neoclarityn dan bij degenen behandeld met placebo. De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%). In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiÃ«nten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiÃ«nten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiÃ«nten die placebo kregen. Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Psychische stoornissen Hallucinaties Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Tachycardie, palpitaties Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Lever- en galaandoeningen Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Myalgie Algemene aandoeningen Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria) 4.9 Overdosering 3 Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren. Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen. Desloratadine wordt niet door hemodialyse geÃ«limineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code: R06A X27 Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit. Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt. Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft. Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen. De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen. In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen. Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine. Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel. In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo. Toediening van Ã©Ã©n dosis van 7,5 mg Neoclarityn per dag beÃ¯nvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet. Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardmetingen van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beÃ¯nvloedde. In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de door alcohol geÃ¯nduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd. Bij patiÃ«nten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum. Neoclarityn hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur. De werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiÃ«nten van 12 tot 17 jaar. Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen. Intermitterende allergische 4 rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken. Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken. Neoclarityn verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft. De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen. Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariÃ«le aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiÃ«nten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd. Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariÃ«le ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariÃ«le aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen. In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiÃ«nten met chronische idiopathische urticaria bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen. In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval. Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiÃ«nten geÃ¯dentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten. Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiÃ«nten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. De behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening. Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur. De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag. De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg. In een farmacokinetisch onderzoek waarbij de demografie van de patiÃ«nten vergelijkbaar was met die van de algemene seizoengebonden allergische rhinitis-populatie, werd een hogere concentratie desloratadine bereikt bij 4% van de patiÃ«nten. Dit percentage kan variÃ«ren in functie van de etnische achtergrond. De maximale desloratadineconcentratie was ongeveer 3 maal hoger na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur. Het veiligheidsprofiel van deze patiÃ«nten verschilde niet van dat van de algemene populatie. Desloratadine bindt matig aan plasmaproteÃ¯nen (83% - 87%). Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na Ã©Ã©n dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen. Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geÃ¯dentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden. Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteÃ¯ne is. In een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine. Uit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap (pompelmoessap) geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine. 5 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine. Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: calciumwaterstoffosfaat dihydraat, microkristallijne cellulose, maÃ¯szetmeel, talk. Tabletomhulling: filmomhulling (bevat lactose monohydraat, hypromellose, titaniumdioxide, macrogol 400, indigotine (E 132)), heldere omhulling (bevat hypromellose, macrogol 400), carnauba was, witte was. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Neoclarityn wordt geleverd in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis, van laminaat blisterfolie met een foliedichting. De blisterverpakking bestaat uit een polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) / Polyvinylchloride (PVC) film (zijde waarmee het product in contact komt) en een aluminium foliedichting bedekt met een vinyllaag die er door middel van warmte op werd aangebracht (zijde waarmee het product in contact komt); ze worden door middel van warmte aan elkaar gelast. Verpakkingen van 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50 en 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles 6 BelgiÃ« 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/001-013 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing: 15 januari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 7 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 0,5 mg/ml stroop 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml stroop bevat 0,5 mg desloratadine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Stroop 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neoclarityn is geÃ¯ndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met: - allergische rhinitis (zie rubriek 5.1) - urticaria (zie rubriek 5.1) 4.2 Dosering en wijze van toediening Neoclarityn kan wel of niet bij de maaltijd genomen worden voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1). De voorschrijver dient zich ervan bewust te zijn dat de meeste gevallen van rhinitis bij kinderen jonger dan 2 jaar infectieus van oorsprong zijn (zie rubriek 4.4) en dat er geen gegevens beschikbaar zijn die de behandeling van infectieuze rhinitis met Neoclarityn ondersteunen. Kinderen van 1 tot en met 5 jaar: 2,5 ml (1,25 mg) Neoclarityn stroop eenmaal per dag. Kinderen van 6 tot en met 11 jaar: 5 ml (2,5 mg) Neoclarityn stroop eenmaal per dag. Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): 10 ml (5 mg) Neoclarityn stroop eenmaal per dag. Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiÃ«nt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren. Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiÃ«nt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor loratadine. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik 8 De werkzaamheid en de veiligheid van Neoclarityn stroop bij kinderen jonger dan 1 jaar werden nog niet vastgesteld. Bij kinderen jonger dan 2 jaar is de diagnose van allergische rhinitis bijzonder moeilijk te onderscheiden van andere vormen van rhinitis. De afwezigheid van een bovenste luchtweginfectie of structurele abnormaliteiten, alsook de voorgeschiedenis van de patiÃ«nt, lichamelijke onderzoeken en geschikte laboratorium- en huidtesten moeten overwogen worden. Ongeveer 6% van de volwassenen en kinderen van 2 tot 11 jaar zijn wat fenotype betreft trage metaboliseerders van desloratadine en vertonen een hogere blootstelling (zie rubriek 5.2). De veiligheid van Neoclarityn stroop bij kinderen van 2 tot 11 jaar die trage metaboliseerders zijn is dezelfde als bij kinderen die normale metaboliseerders zijn. De effecten van Neoclarityn stroop bij trage metaboliseerders < 2 jaar werden niet bestudeerd. Bij ernstige nierinsufficiÃ«ntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2). Dit geneesmiddel bevat sucrose en sorbitol; patiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiÃ«ntie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken. Dit geneesmiddel bevat de kleurstof E 110 die allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Neoclarityn tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1). In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven. De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen. Daarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen. Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiÃ«nten die desloratadine kregen. PatiÃ«nten dienen echter geÃ¯nformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beÃ¯nvloeden. 4.8 Bijwerkingen In klinische onderzoeken met een pediatrische populatie werd Neoclarityn stroop aan een totaal van 246 kinderen van 6 maanden tot en met 11 jaar toegediend. De totale incidentie van bijwerkingen bij kinderen van 2 tot 11 jaar was dezelfde voor de groepen die Neoclarityn stroop of placebo kregen. Bij zuigelingen en peuters van 6 tot 23 maanden waren de meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan bij placebo diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%). In klinische onderzoeken met volwassenen en adolescenten met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria, werden er bij de aanbevolen dosis 9 bijwerkingen gemeld bij 3% meer patiÃ«nten die behandeld werden met Neoclarityn dan bij degenen behandeld met placebo. De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%). Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Tachycardie, palpitaties Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Lever- en galaandoeningen Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria) 4.9 Overdosering Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren. Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarbij tot 45 mg desloratadine aan volwassenen en adolescenten werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen. Desloratadine wordt niet door hemodialyse geÃ«limineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code: R06A X27 Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit. Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt. Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft. Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen. De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden. De werkzaamheid van Neoclarityn stroop is niet onderzocht in afzonderlijke pediatrische onderzoeken. De veiligheid van Neoclarityn stroop werd aangetoond in drie pediatrische onderzoeken. Kinderen van 1 - 11 jaar die kandidaat waren voor een therapie met antihistaminica kregen een dagdosis van 1,25 mg (1 tot en met 5 jaar) of 2,5 mg (6 tot en met 11 jaar) desloratadine. De behandeling werd goed verdragen, wat bleek uit klinische laboratoriumtesten, vitale functies en ECG- intervalgegevens, waaronder QTc. Bij de aanbevolen doses waren de plasmaconcentraties van desloratadine (zie rubriek 5.2) vergelijkbaar bij de pediatrische en de volwassenenpopulatie. 10 Aangezien het verloop van allergische rhinitis/chronische idiopathische urticaria en het profiel van desloratadine vergelijkbaar zijn bij volwassen en pediatrische patiÃ«nten, kunnen de gegevens over de werkzaamheid van desloratadine voor de pediatrische populatie geÃ«xtrapoleerd worden. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks aan volwassenen en adolescenten werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen. In een klinisch farmacologisch onderzoek met volwassenen en adolescenten waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (9 keer de klinische dosis) aan volwassenen werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen. Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel. In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag voor volwassenen en adolescenten was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo. Toediening van Ã©Ã©n dosis van 7,5 mg Neoclarityn tabletten per dag aan volwassenen en adolescenten beÃ¯nvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet. Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beÃ¯nvloedde. In klinische farmacologische onderzoeken met volwassenen potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geÃ¯nduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd. Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine. De werkzaamheid van Neoclarityn stroop is niet bestudeerd in pediatrische onderzoeken bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bij volwassenen en adolescenten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum. Neoclarityn hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur. De werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiÃ«nten van 12 tot 17 jaar. Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen. Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken. Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken. Neoclarityn tabletten verlichtten doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjuncitivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft. De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen. Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariÃ«le aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiÃ«nten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd. Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariÃ«le ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariÃ«le aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen. 11 In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met chronische idiopathische urticaria- patiÃ«nten bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen. In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval. Zoals in andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiÃ«nten geÃ¯dentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten. Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiÃ«nten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. De behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening van desloratadine aan volwassenen en adolescenten. Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur. De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag. De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg. In een reeks farmacokinetische en klinische studies bereikte 6% van de patiÃ«nten een hogere desloratadineconcentratie. De prevalentie van deze fenotypisch trage metaboliseerder was vergelijkbaar voor volwassenen (6%) en pediatrische patiÃ«nten van 2 tot 11 jaar oud (6%), en groter bij de zwarte populatie (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij de blanke populatie (2% volwassenen, 3% kinderen) voor beide patiÃ«ntengroepen. In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiÃ«nten, bleken vier patiÃ«nten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn. Deze patiÃ«nten hadden een Cmax-concentratie die 3 keer hoger was na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur. Gelijkaardige farmacokinetische parameters werden waargenomen in een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de stroopformulering werd toegediend aan pediatrische trage metaboliseerders van 2 tot 11 jaar oud, bij wie de diagnose van allergische rhinitis werd gesteld. De blootstelling (AUC) aan desloratadine was ongeveer 6 keer hoger en de Cmax was ongeveer 3 tot 4 keer hoger na 3-6 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 120 uur. Blootstelling was dezelfde bij volwassen en pediatrische trage metaboliseerders indien ze behandeld werden met doses aangepast aan de leeftijd. Het totale veiligheidsprofiel van deze patiÃ«nten verschilde niet van dat van de algemene populatie. De effecten van Neoclarityn stroop bij trage metaboliseerders < 2 jaar werd niet bestudeerd. Desloratadine bindt matig aan plasmaproteÃ¯nen (83% - 87%). Er is geen bewijs van klinisch significante accumulatie van het actief bestanddeel na toediening van Ã©Ã©n dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag aan volwassenen en adolescenten gedurende 14 dagen. In een cross-over-onderzoek met eenmalige dosis desloratadine bleken de tablet- en de stroopformulering bio-equivalent te zijn. In afzonderlijke onderzoeken met eenmalige dosis hadden pediatrische patiÃ«nten bij de aanbevolen doses AUC- en Cmax-waarden voor desloratadine die vergelijkbaar waren met die van volwassenen die een dosis van 5 mg desloratadinestroop kregen. Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geÃ¯dentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden. Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteÃ¯ne is. 12 In een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine. Uit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine. Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Propyleenglycol, sorbitol, watervrij citroenzuur, natriumcitraat, natriumbenzoaat, dinatriumedetaat, gezuiverd water, sucrose, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaakstof), oranje kleurstof E110. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Neoclarityn stroop wordt geleverd in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml in type III amberkleurige glazen flessen met een kinderveilige polypropyleen dop. De dop is afgedicht met polyethyleen met een lage densiteit (LDPE), polyethyleenschuim, ethyleenvinylacetaat (EVA) en polyvinylideenchloride (PvDC). De zijde waarmee het product in contact komt is LDPE. Neoclarityn stroop wordt geleverd met een hard, doorzichtig, polystyreen maatlepeltje, voorzien van een dosisaanduiding van 2,5 ml en 5 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen 13 Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles BelgiÃ« 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/014-021 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing: 15 januari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 14 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n dosis Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik bevat 5 mg desloratadine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Lyophilisaat voor oraal gebruik 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neoclarityn is geÃ¯ndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met: - allergische rhinitis (zie rubriek 5.1) - urticaria (zie rubriek 5.1) 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag Ã©Ã©n dosis Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik op de tong leggen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1). Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik valt onmiddellijk uiteen en water of een andere vloeistof is niet nodig. De dosis kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden. Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiÃ«nt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren. Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiÃ«nt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen. De blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en het lyophilisaat voor oraal gebruik moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen. Het lyophilisaat voor oraal gebruik wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen. Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken. De dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor loratadine. 15 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De werkzaamheid en de veiligheid van Neoclarityn tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar werden nog niet vastgesteld. Bij ernstige nierinsufficiÃ«ntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt. Dit product bevat 1,75 mg aspartaam per dosis. Aspartaam bevat fenylalanine, die schadelijk kan zijn voor personen met fenylketonurie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Neoclarityn tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1). In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven. De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen. Daarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen. Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiÃ«nten die desloratadine kregen. PatiÃ«nten dienen echter geÃ¯nformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beÃ¯nvloeden. 4.8 Bijwerkingen In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiÃ«nten die behandeld werden met Neoclarityn tabletten dan bij degenen behandeld met placebo. De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%). In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiÃ«nten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiÃ«nten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiÃ«nten die placebo kregen. Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel. 16 Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Tachycardie, palpitaties Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Lever- en galaandoeningen Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Zeer zelden: Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria) 4.9 Overdosering Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren. Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen. Desloratadine wordt niet door hemodialyse geÃ«limineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code: R06A X27 Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit. Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt. Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft. Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen. De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden. In twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen. Bij de aanbevolen dosis bleek Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik bio-equivalent te zijn met de klassieke tabletformuleringen van desloratadine. Daarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik overeenkomt met die van de tabletformulering van Neoclarityn. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen. In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen. Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine. 17 Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel. In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo. Toediening van Ã©Ã©n dosis van 7,5 mg Neoclarityn tabletten per dag beÃ¯nvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet. Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beÃ¯nvloedde. In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geÃ¯nduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd. Bij patiÃ«nten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum. Neoclarityn tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur. De werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiÃ«nten van 12 tot 17 jaar. Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen. Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken. Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken. Neoclarityn verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft. De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen. Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariÃ«le aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiÃ«nten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd. Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariÃ«le ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariÃ«le aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen. In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiÃ«nten met chronische idiopathische urticaria bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen. In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval. Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiÃ«nten geÃ¯dentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten. Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiÃ«nten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. De behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen. 18 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening. Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur. De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag. De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg. In een farmacokinetisch onderzoek waarbij de demografie van de patiÃ«nten vergelijkbaar was met die van de algemene seizoengebonden allergische rhinitis-populatie, werd een hogere concentratie desloratadine bereikt bij 4% van de patiÃ«nten. Dit percentage kan variÃ«ren in functie van de etnische achtergrond. De maximale desloratadineconcentratie was ongeveer 3 maal hoger na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur. Het veiligheidsprofiel van deze patiÃ«nten verschilde niet van dat van de algemene populatie. Desloratadine bindt matig aan plasmaproteÃ¯nen (83% - 87%). Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na Ã©Ã©n dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen. Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geÃ¯dentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden. Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteÃ¯ne is. In cross-over-onderzoeken met eenmalige dosis Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik en Neoclarityn tabletten bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn. De aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur. Uit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine. Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Een onderzoek bij hamsters naar slijmvlieslaagirritatie in de wangzak met de snel oplossende vorm wees geen significant lokaal irriterend effect uit. Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine. 19 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen gelatine mannitol aspartaam (E951) kaliumpolacriline Dye Opatint Red (bevat rood ijzeroxide (E172) en hypromellose (E464)) tuttifrutti-aroma watervrij citroenzuur 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik wordt geleverd in blisterverpakkingen met enkelvoudige dosis, van laminaat blisterfolie met een foliedichting. De blisterverpakking bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film (zijde waarmee het product in contact komt) en een samengesmolten aluminium foliedichting bedekt met een vinyllaag die er door middel van warmte op werd aangebracht (zijde waarmee het product in contact komt); ze worden door middel van warmte aan elkaar gelast. Verpakkingen met 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles BelgiÃ« 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/022-034 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 20 Datum van eerste vergunning: 15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing: 15 januari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 21 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere dosis Neoclarityn orodispergeerbare tablet bevat 2,5 mg desloratadine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Orodispergeerbare tablet Lichtrode, vlakke, ronde, gespikkelde tabletten, met aan Ã©Ã©n zijde de inscriptie âKâ. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neoclarityn is geÃ¯ndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met: - allergische rhinitis (zie rubriek 5.1) - urticaria (zie rubriek 5.1) 4.2 Dosering en wijze van toediening Kinderen van 6 tot 11 jaar: eenmaal per dag Ã©Ã©n 2,5 mg Neoclarityn orodispergeerbare tablet in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1). Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag twee 2,5 mg Neoclarityn orodispergeerbare tabletten in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1). De dosis kan onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden. Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiÃ«nt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren. Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiÃ«nt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen. De blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en de orodispergeerbare tablet moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen. De orodispergeerbare tablet wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen. Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken. De dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen. 22 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor loratadine. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De werkzaamheid en veiligheid van Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten bij kinderen jonger dan 6 jaar zijn nog niet vastgesteld. Bij ernstige nierinsufficiÃ«ntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt. Dit product bevat 1,4 mg fenylalanine per 2,5 mg dosis Neoclarityn orodispergeerbare tablet. Fenylalanine kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Neoclarityn tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1). In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven. De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen. Daarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen. Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiÃ«nten die desloratadine kregen. PatiÃ«nten dienen echter geÃ¯nformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beÃ¯nvloeden. 4.8 Bijwerkingen In klinische onderzoeken werd desloratadine in de stroopformulering toegediend aan een pediatrische populatie.De totale incidentie van bijwerkingen was gelijk bij de desloratadine stroop-groep en de placebogroep en verschilde niet significant van het veiligheidsprofiel dat bij volwassen patiÃ«nten werd waargenomen. In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiÃ«nten die behandeld werden met Neoclarityn tabletten dan bij degenen behandeld met placebo. De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%). In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiÃ«nten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiÃ«nten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiÃ«nten die placebo kregen. Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, 23 psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen Tachycardie, palpitaties Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Zeer zelden: Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria) 4.9 Overdosering Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren. Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen. Desloratadine wordt niet door hemodialyse geÃ«limineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code: R06A X27 Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit. Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt. Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft. Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen. De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden. In twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen. Bovendien werden Neoclarityn orodispergeerbare tabletten goed verdragen in een onderzoek met meervoudige doses. Bij de aanbevolen dosis bleek Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet bio-equivalent te zijn met de conventionele Neoclarityn 5 mg tabletformulering en de formulering van Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik van desloratadine. Daarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Neoclarityn orodispergeerbare tablet overeenkomt met die van de tabletformulering van Neoclarityn. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen. In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen. Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine. 24 Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel. In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo. Toediening van Ã©Ã©n dosis van 7,5 mg Neoclarityn tabletten per dag beÃ¯nvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet. Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beÃ¯nvloedde. In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geÃ¯nduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd. Bij patiÃ«nten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum. Neoclarityn tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur. De werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiÃ«nten van 12 tot 17 jaar. Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen. Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken. Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken. Neoclarityn verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft. De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen. Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariÃ«le aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiÃ«nten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd. Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariÃ«le ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariÃ«le aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen. In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiÃ«nten met chronische idiopathische urticaria bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen. In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval. Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiÃ«nten geÃ¯dentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten. Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiÃ«nten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. De behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen. 25 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening. Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur. De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag. De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg. In een reeks farmacokinetische en klinische onderzoeken bereikte 6% van de patiÃ«nten een hogere desloratadineconcentratie. De prevalentie van dit fenotype van trage metaboliseerders was vergelijkbaar voor volwassen (6%) en pediatrische patiÃ«nten van 2 tot 11 jaar (6%), en groter bij zwarte personen (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij blanke personen (2% volwassenen, 3% kinderen), hoewel voor beide populaties het veiligheidsprofiel van deze patiÃ«nten niet verschilde van dat van de algemene populatie. In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiÃ«nten, bleken vier patiÃ«nten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn. Deze patiÃ«nten hadden een Cmax concentratie die na ongeveer 7 uur ongeveer 3 maal hoger lag met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur. Desloratadine bindt matig aan plasmaproteÃ¯nen (83% - 87%). Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na Ã©Ã©n dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen. Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geÃ¯dentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden. Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteÃ¯ne is. In cross-over-onderzoeken met Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten en Neoclarityn 5 mg conventionele tabletten of Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn. Neoclarityn 2,5 mg tabletten is niet geÃ«valueerd bij pediatrische patiÃ«nten. De farmacokinetische gegevens voor Neoclarityn orodispergeerbare tabletten samen met de dosisstudies bij pediatrische patiÃ«nten ondersteunen echter het gebruik van de 2,5 mg dosis bij pediatrische patiÃ«nten van 6 tot 11 jaar. De aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur. Uit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine. Water had geen effect op de biologische beschikbaarheid van Neoclarityn orodispergeerbare tabletten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine. Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine. Niet-klinische met desloratadine gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. De collectieve analyse van preklinische en klinische studies op het gebied van irritatie tonen voor de orodispergeerbare tablet aan dat deze formulering waarschijnlijk geen risico vormt voor lokale irritatie tijdens klinisch gebruik. Het 26 ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen microkristallijne cellulose gepregelatineerd zetmeel natriumzetmeelglycolaat magnesiumstearaat copolymeer van gebutyleerd methacrylaat crospovidon natriumhydrogeencarbonaat citroenzuur colloÃ¯daal silicium dioxide ijzeroxide mannitol aspartaam (E951) tuttifruttismaak 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Neoclarityn orodispergeerbare tabletten worden geleverd in unit-dose blisterverpakkingen, van laminaat blisterfolie met een foliedichting. De blisterverpakking bestaat uit een aluminiumfolie laminaat koude vorm blister film van vier lagen en een film van paperback gelamineerde aluminiumfolie dichting. De koude blister film bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film, een geÃ¶rienteerd polyamide (OPA) film, aluminiumfolie en een polyvinylchloride (PVC) film die door lamineren aan elkaar zijn vastgehecht. Verpakkingen met 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 orodispergeerbare tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 27 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles BelgiÃ« 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/037-046 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing: 15 januari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 28 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere dosis Neoclarityn orodispergeerbare tablet bevat 5 mg desloratadine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Orodispergeerbare tablet Lichtrode, vlakke, ronde, gespikkelde tabletten, met aan Ã©Ã©n zijde de inscriptie âAâ. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neoclarityn is geÃ¯ndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met: - allergische rhinitis (zie rubriek 5.1) - urticaria (zie rubriek 5.1) 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): eenmaal per dag Ã©Ã©n 5 mg Neoclarityn orodispergeerbare tablet in de mond nemen voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1). De dosis kan onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden. Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiÃ«nt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren. Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiÃ«nt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen. De blisterverpakking dient vlak voor gebruik voorzichtig te worden opengetrokken en de orodispergeerbare tablet moet eruit worden gehaald zonder deze te beschadigen. De orodispergeerbare tablet wordt op de tong gelegd, waar deze direct uiteen zal vallen. Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken. De dosis dient onmiddelijk na opening van de blisterverpakking te worden ingenomen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor loratadine. 29 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De werkzaamheid en veiligheid van Neoclarityn orodispergeerbare tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Bij ernstige nierinsufficiÃ«ntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt. Dit product bevat 2,9 mg fenylalanine per 5 mg dosis Neoclarityn orodispergeerbare tablet. Fenylalanine kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Neoclarityn tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1). In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven. De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen. Daarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen. Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiÃ«nten die desloratadine kregen. PatiÃ«nten dienen echter geÃ¯nformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beÃ¯nvloeden. 4.8 Bijwerkingen In klinische onderzoeken met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria werden er bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag bijwerkingen waargenomen bij 3% meer patiÃ«nten die behandeld werden met Neoclarityn tabletten dan bij degenen behandeld met placebo. De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%). In een klinisch onderzoek met 578 adolescente patiÃ«nten van 12 tot 17 jaar was hoofdpijn de meest voorkomende bijwerking; dit kwam voor bij 5,9% van de patiÃ«nten die met desloratadine behandeld werden en bij 6,9% van de patiÃ«nten die placebo kregen. Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel. 30 Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen Tachycardie, palpitaties Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Zeer zelden: Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria) 4.9 Overdosering Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzaam bestanddeel te elimineren. Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis, waarbij tot 45 mg desloratadine werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen. Desloratadine wordt niet door hemodialyse geÃ«limineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code: R06A X27 Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit. Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt. Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft. Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen. De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden. In twee onderzoeken met eenmalige dosis werd Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik goed verdragen, zoals blijkt uit klinische laboratoriumbevindingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en gegevens over de ECG-intervallen. Bovendien werden Neoclarityn orodispergeerbare tabletten goed verdragen in een onderzoek met meervoudige doses. Bij de aanbevolen dosis bleek Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet bio-equivalent te zijn met de conventionele Neoclarityn 5 mg tabletformulering en de formulering van Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik van desloratadine. Daarom wordt er verwacht dat de werkzaamheid van Neoclarityn orodispergeerbare tablet overeenkomt met die van de tabletformulering van Neoclarityn. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen. In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (negen keer de klinische dosis) werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen. 31 Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine. Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel. In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo. Toediening van Ã©Ã©n dosis van 7,5 mg Neoclarityn tabletten per dag beÃ¯nvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet. Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beÃ¯nvloedde. In klinische farmacologische onderzoeken potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geÃ¯nduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd. Bij patiÃ«nten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum. Neoclarityn tabletten hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur. De werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiÃ«nten van 12 tot 17 jaar. Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen. Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken. Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken. Neoclarityn verlichtte doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjunctivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft. De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen. Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariÃ«le aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiÃ«nten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd. Aangezien de afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariÃ«le ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariÃ«le aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen. In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met patiÃ«nten met chronische idiopathische urticaria bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen. In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval. Zoals voor andere onderzoeken met antihistaminica in chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiÃ«nten geÃ¯dentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten. Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiÃ«nten behandeld met desloratadine, in vergelijking met 19% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. De behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen. 32 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening. Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur. De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag. De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg. In een reeks farmacokinetische en klinische onderzoeken bereikte 6% van de patiÃ«nten een hogere desloratadineconcentratie. De prevalentie van dit fenotype van trage metaboliseerders was groter bij zwarte volwassenen dan bij blanke volwassenen (18% vs 2%), hoewel het veiligheidsprofiel van deze patiÃ«nten niet verschilde van dat van de algemene populatie. In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiÃ«nten, bleken vier patiÃ«nten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn. Deze patiÃ«nten hadden een Cmax concentratie die na ongeveer 7 uur ongeveer 3 maal hoger lag met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur. Desloratadine bindt matig aan plasmaproteÃ¯nen (83% - 87%). Er is geen bewijs van klinisch significante geneesmiddelaccumulatie na Ã©Ã©n dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag gedurende 14 dagen. Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geÃ¯dentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden. Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteÃ¯ne is. In cross-over-onderzoeken met eenmalige dosis Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten en Neoclarityn 5 mg conventionele tabletten of Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik bleken de formuleringen bio-equivalent te zijn. De aanwezigheid van voedsel heeft geen significant effect op de AUC en Cmax van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik, hoewel de aanwezigheid van voedsel de Tmax van desloratadine verlengt van 2,5 tot 4 uur en de Tmax van 3-OH-desloratadine van 4 tot 6 uur. Uit een afzonderlijk onderzoek is gebleken dat pompelmoessap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine. Water had geen effect op de biologische beschikbaarheid van Neoclarityn orodispergeerbare tabletten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine. Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. De collectieve analyse van preklinische en klinische studies op het gebied van irritatie tonen voor de orodispergeerbare tablet aan dat deze formulering waarschijnlijk geen risico vormt voor lokale irritatie tijdens klinisch gebruik. Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine. 33 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen microkristallijne cellulose gepregelatineerd zetmeel natriumzetmeelglycolaat magnesiumstearaat copolymeer van gebutyleerd methacrylaat crospovidon natriumhydrogeencarbonaat citroenzuur colloÃ¯daal silicium dioxide ijzeroxide mannitol aspartaam (E951) tuttifruttismaak 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Neoclarityn orodispergeerbare tabletten worden geleverd in unit-dose blisterverpakkingen, van laminaat blisterfolie met een foliedichting. De blisterverpakking bestaat uit een aluminiumfolie laminaat koude vorm blister film van vier lagen en een film van paperback gelamineerde aluminiumfolie dichting. De koude blister film bestaat uit een polyvinylchloride (PVC) film, een geÃ¶rienteerd polyamide (OPA) film, aluminiumfolie en een polyvinylchloride (PVC) film die door lamineren aan elkaar zijn vastgehecht. Verpakkingen met 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 orodispergeerbare tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles BelgiÃ« 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 34 EU/1/00/161/047-058 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing: 15 januari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 35 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 0,5 mg/ml drank 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml drank bevat 0,5 mg desloratadine. Dit geneesmiddel bevat 150 mg/ml sorbitol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Drank 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neoclarityn is geÃ¯ndiceerd voor de verlichting van symptomen geassocieerd met: - allergische rhinitis (zie rubriek 5.1) - urticaria (zie rubriek 5.1) 4.2 Dosering en wijze van toediening Neoclarityn kan wel of niet bij de maaltijd genomen worden voor de verlichting van symptomen geassocieerd met allergische rhinitis (waaronder intermitterende en persistente allergische rhinitis) en urticaria (zie rubriek 5.1). De voorschrijver dient zich ervan bewust te zijn dat de meeste gevallen van rhinitis bij kinderen jonger dan 2 jaar infectieus van oorsprong zijn (zie rubriek 4.4) en dat er geen gegevens beschikbaar zijn die de behandeling van infectieuze rhinitis met Neoclarityn ondersteunen. Kinderen van 1 tot en met 5 jaar: 2,5 ml (1,25 mg) Neoclarityn drank eenmaal per dag. Kinderen van 6 tot en met 11 jaar: 5 ml (2,5 mg) Neoclarityn drank eenmaal per dag. Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): 10 ml (5 mg) Neoclarityn drank eenmaal per dag. Er is beperkte ervaring, wat betreft de werkzaamheid in klinische studies, met het gebruik van desloratadine bij adolescenten van 12 tot 17 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Intermitterende allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken) moet worden behandeld naargelang van de ziektegeschiedenis van de patiÃ«nt, en de behandeling kan worden stopgezet na het verdwijnen van de symptomen en opnieuw worden opgestart wanneer de symptomen terugkeren. Bij persistente allergische rhinitis (symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken) kan voortgezette behandeling worden voorgesteld aan de patiÃ«nt tijdens de perioden van blootstelling aan allergenen. 36 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor loratadine. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De werkzaamheid en de veiligheid van Neoclarityn drank bij kinderen jonger dan 1 jaar werden nog niet vastgesteld. Bij kinderen jonger dan 2 jaar is de diagnose van allergische rhinitis bijzonder moeilijk te onderscheiden van andere vormen van rhinitis. De afwezigheid van een bovenste luchtweginfectie of structurele abnormaliteiten, alsook de voorgeschiedenis van de patiÃ«nt, lichamelijke onderzoeken en geschikte laboratorium- en huidtesten moeten overwogen worden. Ongeveer 6% van de volwassenen en kinderen van 2 tot 11 jaar zijn wat fenotype betreft trage metaboliseerders van desloratadine en vertonen een hogere blootstelling (zie rubriek 5.2). De veiligheid van desloratadine bij kinderen van 2 tot 11 jaar die trage metaboliseerders zijn is dezelfde als bij kinderen die normale metaboliseerders zijn. De effecten van desloratadine bij trage metaboliseerders < 2 jaar werden niet bestudeerd. Bij ernstige nierinsufficiÃ«ntie moet Neoclarityn met omzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2). Dit geneesmiddel bevat sorbitol; patiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiÃ«ntie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen in klinische onderzoeken met Neoclarityn tabletten waarbij tegelijkertijd erythromycine of ketoconazol werd toegediend (zie rubriek 5.1). In een klinisch farmacologisch onderzoek potentieerde Neoclarityn tabletten gelijktijdig ingenomen met alcohol de negatieve effecten van alcohol op de prestatie niet (zie rubriek 5.1). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Desloratadine vertoonde geen teratogeen vermogen in dierproeven. De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd niet bewezen. Daarom wordt het gebruik van Neoclarityn tijdens de zwangerschap niet aanbevolen. Desloratadine wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom wordt het gebruik van Neoclarityn niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen In klinische studies naar de rijvaardigheid deed zich geen stoornis voor bij patiÃ«nten die desloratadine kregen. PatiÃ«nten dienen echter geÃ¯nformeerd te worden dat sommigen in zeer zeldzame gevallen slaperigheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid en hun vermogen om machines te bedienen kan beÃ¯nvloeden. 4.8 Bijwerkingen In klinische onderzoeken met een pediatrische populatie werd de desloratadine stroopformulering aan een totaal van 246 kinderen van 6 maanden tot en met 11 jaar toegediend. De totale incidentie van bijwerkingen bij kinderen van 2 tot 11 jaar was dezelfde voor de groepen die desloratadine of placebo kregen. Bij zuigelingen en peuters van 6 tot 23 maanden waren de meest frequente bijwerkingen die 37 vaker gemeld werden dan bij placebo diarree (3,7%), koorts (2,3%) en slapeloosheid (2,3%). In een bijkomende studie werden geen bijwerkingen waargenomen bij patiÃ«nten tussen 6 en 11 jaar na een enkelvoudige dosis van 2,5 mg desloratadine drank. In klinische onderzoeken met volwassenen en adolescenten met een reeks indicaties waaronder allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria, werden er bij de aanbevolen dosis bijwerkingen gemeld bij 3% meer patiÃ«nten die behandeld werden met Neoclarityn dan bij degenen behandeld met placebo. De meest frequente bijwerkingen die vaker gemeld werden dan met placebo waren vermoeidheid (1,2%), droge mond (0,8%) en hoofdpijn (0,6%). Andere bijwerkingen die zeer zelden gemeld werden na het in de handel brengen, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Hallucinaties Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit, aanvallen Hartaandoeningen Tachycardie, palpitaties Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn, nausea, braken, dyspepsie, diarree Lever- en galaandoeningen Verhoging van de leverenzymen, verhoogde bilirubine, hepatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen Myalgie Overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie, angio- oedeem, dyspnoe, pruritus, rash en urticaria) 4.9 Overdosering Overweeg in geval van overdosering standaardmaatregelen om het niet-geabsorbeerde werkzame bestanddeel te elimineren. Een symptomatische en ondersteunende behandeling wordt aanbevolen. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarbij tot 45 mg desloratadine aan volwassenen en adolescenten werd toegediend (negen keer de klinische dosis), werden er geen klinisch relevante effecten waargenomen. Desloratadine wordt niet door hemodialyse geÃ«limineerd; het is niet bekend of peritoneale dialyse desloratadine kan elimineren. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antihistaminica â H1-antagonist, ATC-code: R06A X27 Desloratadine is een lang werkende, niet-sederende histamineantagonist met een selectieve perifere H1-receptor-antagonistische activiteit. Na orale toediening blokkeert desloratadine de perifere histamine-H1-receptoren op een selectieve manier, omdat de stof niet tot het centraal zenuwstelsel doordringt. Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat desloratadine anti-allergische eigenschappen heeft. Dit omvat de inhibitie van de vrijgave van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-6, IL-8 en IL-13 van menselijke mestcellen/basofielen alsook de inhibitie van de expressie van het adhesiemolecuul P- selectine op endotheelcellen. De klinische relevantie van deze observaties moet nog bevestigd worden. De werkzaamheid van Neoclarityn drank is niet onderzocht in afzonderlijke pediatrische onderzoeken. De veiligheid van Neoclarityn stroop, die dezelfde concentratie desloratadine bevat, werd echter aangetoond in drie pediatrische onderzoeken. Kinderen van 1 - 11 jaar die kandidaat waren voor een therapie met antihistaminica kregen een dagdosis van 1,25 mg (1 tot en met 5 jaar) of 2,5 mg (6 tot en 38 met 11 jaar) desloratadine. De behandeling werd goed verdragen, wat bleek uit klinische laboratoriumtesten, vitale functies en ECG-intervalgegevens, waaronder QTc. Bij de aanbevolen doses waren de plasmaconcentraties van desloratadine (zie rubriek 5.2) vergelijkbaar bij de pediatrische en de volwassenenpopulatie. Aangezien het verloop van allergische rhinitis/chronische idiopathische urticaria en het profiel van desloratadine vergelijkbaar zijn bij volwassen en pediatrische patiÃ«nten, kunnen de gegevens over de werkzaamheid van desloratadine voor de pediatrische populatie geÃ«xtrapoleerd worden. In een klinisch onderzoek met meervoudige dosis waarin tot 20 mg desloratadine dagelijks aan volwassenen en adolescenten werd toegediend gedurende 14 dagen, werden er geen statistisch of klinisch relevante cardiovasculaire effecten waargenomen. In een klinisch farmacologisch onderzoek met volwassenen en adolescenten waarin een dosis van 45 mg desloratadine per dag (9 keer de klinische dosis) aan volwassenen werd toegediend gedurende tien dagen, werd er geen verlenging van het QTc-interval waargenomen. Desloratadine dringt moeilijk door in het centraal zenuwstelsel. In gecontroleerde klinische studies bij de aanbevolen dosis van 5 mg per dag voor volwassenen en adolescenten was er geen overmatige incidentie van slaperigheid in vergelijking met placebo. Toediening van Ã©Ã©n dosis van 7,5 mg Neoclarityn tabletten per dag aan volwassenen en adolescenten beÃ¯nvloedde de psychomotorische prestatie in klinische onderzoeken niet. Uit een onderzoek met eenmalige dosis bij volwassenen is gebleken dat 5 mg desloratadine de standaardparameters van vliegprestaties, waaronder de subjectieve beoordeling van de toename van slaperigheid of taken i.v.m. het besturen van een vliegtuig, niet beÃ¯nvloedde. In klinische farmacologische onderzoeken met volwassenen potentieerde de gelijktijdige toediening met alcohol noch de alcohol-geÃ¯nduceerde verslechtering van de prestatie, noch slaperigheid. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de resultaten van de psychomotorische test bij desloratadine- en placebogroepen, ongeacht of het alleen of met alcohol toegediend werd. Er werden geen klinisch relevante wijzigingen van de desloratadineconcentraties in het plasma waargenomen in onderzoeken naar interactie met meervoudige dosis ketoconazol en erythromycine. De werkzaamheid van Neoclarityn stroop is niet bestudeerd in pediatrische onderzoeken bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bij volwassenen en adolescenten met allergische rhinitis verlichtte Neoclarityn tabletten doeltreffend symptomen zoals niezen, loopneus en jeukende neus, alsook jeukende, tranende en rode ogen en jeuk aan het palatum. Neoclarityn hield deze symptomen doeltreffend onder controle gedurende 24 uur. De werkzaamheid van Neoclarityn tabletten is niet duidelijk aangetoond in onderzoeken met adolescente patiÃ«nten van 12 tot 17 jaar. Naast de gevestigde classificatie van seizoengebonden en niet-seizoengebonden kan allergische rhinitis op een andere manier geclassifieerd worden als intermitterende allergische rhinitis en persistente allergische rhinitis naargelang van de duur van de symptomen. Intermitterende allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende minder dan 4 dagen per week of gedurende minder dan 4 weken. Persistente allergische rhinitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken. Neoclarityn tabletten verlichtten doeltreffend de ongemakken van seizoengebonden allergische rhinitis zoals de totale score van de rhinoconjuncitivitis kwaliteit-van-leven-vragenlijst weergeeft. De grootste verbetering werd waargenomen op het gebied van praktische problemen en activiteiten van het dagelijks leven die beperkt worden door de symptomen. Chronische idiopathische urticaria werd onderzocht als een klinisch model voor urticariÃ«le aandoeningen, aangezien de onderliggende pathofysiologie vergelijkbaar is, ongeacht de etiologie, en aangezien chronische patiÃ«nten gemakkelijker prospectief kunnen worden gerekruteerd. Aangezien de 39 afgifte van histamine een causale factor is bij alle urticariÃ«le ziektes, is desloratadine naar verwachting werkzaam bij de symptomatische verlichting van andere urticariÃ«le aandoeningen naast chronische idiopathische urticaria, zoals geadviseerd in klinische richtlijnen. In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken van zes weken met chronische idiopathische urticaria- patiÃ«nten bleek Neoclarityn aan het einde van het eerste dosisinterval verlichting te bieden voor pruritus en het aantal en de grootte van de urticae te verminderen. In beide onderzoeken werden de effecten behouden gedurende het 24 uur durende dosisinterval. Zoals in andere onderzoeken met antihistaminica voor chronische idiopathische urticaria, werd de minderheid van patiÃ«nten geÃ¯dentificeerd als niet reagerend op antihistaminica uitgesloten. Een verbetering van de pruritus met meer dan 50% werd waargenomen bij 55% van de patiÃ«nten behandeld met desloratadine, vergeleken met 19% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. De behandeling met Neoclarityn verminderde eveneens significant de verstoring van de slaapfunctie en het functioneren overdag, wat gemeten werd door middel van een vierpuntenschaal die gebruikt werd om die variabelen te bepalen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Desloratadineconcentraties in het plasma kunnen worden opgespoord binnen 30 minuten na toediening van desloratadine aan volwassenen en adolescenten. Desloratadine wordt goed geabsorbeerd en de maximale concentratie wordt na ongeveer 3 uur bereikt; de halfwaardetijd tijdens de terminale fase bedraagt ongeveer 27 uur. De mate van accumulatie van desloratadine was consistent met de halfwaardetijd (ongeveer 27 uur) en met een dosisfrequentie van eenmaal per dag. De biologische beschikbaarheid van desloratadine was evenredig met de dosis binnen het bereik van 5 mg tot 20 mg. In een reeks farmacokinetische en klinische studies bereikte 6% van de patiÃ«nten een hogere desloratadineconcentratie. De prevalentie van deze fenotypisch trage metaboliseerder was vergelijkbaar voor volwassenen (6%) en pediatrische patiÃ«nten van 2 tot 11 jaar oud (6%), en groter bij de zwarte populatie (18% volwassenen, 16% kinderen) dan bij de blanke populatie (2% volwassenen, 3% kinderen) voor beide patiÃ«ntengroepen. In een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de tabletformulering werd toegediend aan gezonde volwassen patiÃ«nten, bleken vier patiÃ«nten trage metaboliseerders van desloratadine te zijn. Deze patiÃ«nten hadden een Cmax-concentratie die 3 keer hoger was na ongeveer 7 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 89 uur. Gelijkaardige farmacokinetische parameters werden waargenomen in een farmacokinetische studie met meervoudige doses waarbij de stroopformulering werd toegediend aan pediatrische trage metaboliseerders van 2 tot 11 jaar oud, bij wie de diagnose van allergische rhinitis werd gesteld. De blootstelling (AUC) aan desloratadine was ongeveer 6 keer hoger en de Cmax was ongeveer 3 tot 4 keer hoger na 3-6 uur met een halfwaardetijd tijdens de terminale fase van ongeveer 120 uur. Blootstelling was dezelfde bij volwassen en pediatrische trage metaboliseerders indien ze behandeld werden met doses aangepast aan de leeftijd. Het totale veiligheidsprofiel van deze patiÃ«nten verschilde niet van dat van de algemene populatie. De effecten van desloratadine bij trage metaboliseerders < 2 jaar werd niet bestudeerd. Desloratadine bindt matig aan plasmaproteÃ¯nen (83% - 87%). Er is geen bewijs van klinisch significante accumulatie van het actief bestanddeel na toediening van Ã©Ã©n dosis desloratadine (5 mg tot 20 mg) per dag aan volwassenen en adolescenten gedurende 14 dagen. In een cross-over-onderzoek met eenmalige dosis desloratadine bleken de tablet- en de stroopformulering bio-equivalent te zijn. Aangezien Neoclarityn drank dezelfde concentratie desloratadine bevat, was een bio-equivalentiestudie niet nodig en wordt verwacht dat die concentratie equivalent is aan die van stroop en tablet. 40 In afzonderlijke onderzoeken met eenmalige dosis hadden pediatrische patiÃ«nten bij de aanbevolen doses AUC- en Cmax-waarden voor desloratadine die vergelijkbaar waren met die van volwassenen die een dosis van 5 mg desloratadinestroop kregen. Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van desloratadine is nog niet geÃ¯dentificeerd en daarom kunnen sommige interacties met andere geneesmiddelen niet volledig uitgesloten worden. Desloratadine inhibeert CYP3A4 in vivo niet en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat het geneesmiddel CYP2D6 niet inhibeert en dat het geen substraat of remmer van P-glycoproteÃ¯ne is. In een onderzoek met eenmalige dosis waarbij de dosis desloratadine 7,5 mg bedroeg, bleek voedsel (vetrijk, calorierijk ontbijt) geen effect te hebben op de beschikbaarheid van desloratadine. Uit een ander onderzoek is gebleken dat grapefruitsap geen effect heeft op de beschikbaarheid van desloratadine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Desloratadine is de primaire actieve metaboliet van loratadine. Niet-klinische onderzoeken met desloratadine en loratadine hebben aangetoond dat er geen kwalitatieve of kwantitatieve verschillen zijn in het toxiciteitsprofiel van desloratadine en loratadine bij vergelijkbare niveaus van blootstelling aan desloratadine. Niet-klinische gegevens met desloratadine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Het ontbreken van carcinogeen vermogen werd aangetoond in onderzoeken met desloratadine en loratadine. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Sorbitol, propyleenglycol, sucralose E 955, hypromellose 2910, natriumcitraatdihydraat, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaak), watervrij citroenzuur, dinatriumedetaat, gezuiverd water. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 41 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Neoclarityn drank wordt geleverd in type III amberkleurige glazen flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een plastic kinderveilige schroefdop (C/R) die afgedicht is met multipel polyethyleen. Alle verpakkingen behalve de 150 ml verpakking worden geleverd met een maatlepeltje met dosisaanduidingen van 2,5 ml en 5 ml. Bij de 150 ml verpakking wordt een maatlepeltje of doseerspuit voor orale toediening geleverd, met dosisaanduidingen van 2,5 ml en 5 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles BelgiÃ« 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/059-067 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 15 januari 2001 Datum van laatste hernieuwing: 15 januari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 42 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 43 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor filmomhulde tabletten SP Labo N.V. Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg BelgiÃ« Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor lyophilisaat voor oraal gebruik SP Labo N.V. Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg BelgiÃ« Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte voor stroop SP Labo N.V. Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg BelgiÃ« Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte voor orodispergeerbare tabletten SP Labo N.V. Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg BelgiÃ« Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte voor drank SP Labo N.V. Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg BelgiÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 44 â¢ ANDERE VOORWAARDEN Na de hernieuwing van de vergunning voor het in de handel brengen, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen tweejaarlijks periodieke veiligheidsupdates indienen, tenzij anders beslist door het CHMP. 45 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 46 A. ETIKETTERING 47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 5 mg filmomhulde tabletten desloratadine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Iedere tablet bevat 5 mg desloratadine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: Lactose Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 filmomhulde tablet 2 filmomhulde tabletten 3 filmomhulde tabletten 5 filmomhulde tabletten 7 filmomhulde tabletten 10 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 15 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 21 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Slik de gehele tablet met water in. Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 48 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/001 EU/1/00/161/002 EU/1/00/161/003 EU/1/00/161/004 EU/1/00/161/005 EU/1/00/161/006 EU/1/00/161/007 EU/1/00/161/008 EU/1/00/161/009 EU/1/00/161/010 EU/1/00/161/011 EU/1/00/161/012 EU/1/00/161/013 1 tablet 2 tabletten 3 tabletten 5 tabletten 7 tabletten 10 tabletten 14 tabletten 15 tabletten 20 tabletten 21 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 100 tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 49 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neoclarityn 50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 5 mg tabletten desloratadine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 0,5 mg/ml stroop desloratadine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EÃ©n ml stroop bevat 0,5 mg desloratadine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: Propyleenglycol, sorbitol, sucrose, oranje kleurstof E110. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD stroop 30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 52 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/014 EU/1/00/161/015 EU/1/00/161/016 EU/1/00/161/017 EU/1/00/161/018 EU/1/00/161/019 EU/1/00/161/020 EU/1/00/161/021 30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neoclarityn 53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Neoclarityn 0,5 mg/ml stroop desloratadine 2. WIJZE VAN TOEDIENING Oraal gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 225 ml 300 ml 6. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: Propyleenglycol, sorbitol, sucrose, oranje kleurstof E110. Zie bijsluiter voor meer informatie. 7. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, BelgiÃ« 54 8. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 DOSES LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EÃ©n dosis lyophilisaat voor oraal gebruik bevat 5 mg desloratadine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat mannitol en aspartaam. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 dosis lyophilisaat voor oraal gebruik 2 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 3 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 5 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 7 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 10 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 14 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 15 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 20 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 21 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 30 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 50 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 56 EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/022 EU/1/00/161/023 EU/1/00/161/024 EU/1/00/161/025 EU/1/00/161/026 EU/1/00/161/027 EU/1/00/161/028 EU/1/00/161/029 EU/1/00/161/030 EU/1/00/161/031 EU/1/00/161/032 EU/1/00/161/033 EU/1/00/161/034 1 dosis lyophilisaat voor oraal gebruik 2 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 3 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 5 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 7 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 10 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 14 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 15 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 20 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 21 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 30 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 50 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 100 doses lyophilisaat voor oraal gebruik 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 57 Neoclarityn 58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 100 DOSES LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ORODISPERGEERBARE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Iedere dosis orodispergeerbare tablet bevat 2,5 mg desloratadine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat mannitol en aspartaam. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 60 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/035 EU/1/00/161/036 EU/1/00/161/037 EU/1/00/161/038 EU/1/00/161/039 EU/1/00/161/040 EU/1/00/161/041 EU/1/00/161/042 EU/1/00/161/043 EU/1/00/161/044 EU/1/00/161/045 EU/1/00/161/046 5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 61 Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tablet 62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ORODISPERGEERBARE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Iedere dosis orodispergeerbare tablet bevat 5 mg desloratadine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat mannitol en aspartaam. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 64 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/047 EU/1/00/161/048 EU/1/00/161/049 EU/1/00/161/050 EU/1/00/161/051 EU/1/00/161/052 EU/1/00/161/053 EU/1/00/161/054 EU/1/00/161/055 EU/1/00/161/056 EU/1/00/161/057 EU/1/00/161/058 5 orodispergeerbare tabletten 6 orodispergeerbare tabletten 10 orodispergeerbare tabletten 12 orodispergeerbare tabletten 15 orodispergeerbare tabletten 18 orodispergeerbare tabletten 20 orodispergeerbare tabletten 30 orodispergeerbare tabletten 50 orodispergeerbare tabletten 60 orodispergeerbare tabletten 90 orodispergeerbare tabletten 100 orodispergeerbare tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 65 Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet 66 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. OVERIGE 67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neoclarityn 0,5 mg/ml drank desloratadine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EÃ©n ml drank bevat 0,5 mg desloratadine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: Propyleenglycol, sorbitol. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD drank 30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 150 ml met 1 doseerspuit voor orale toediening 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 68 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/161/059 EU/1/00/161/060 EU/1/00/161/061 EU/1/00/161/062 EU/1/00/161/063 EU/1/00/161/064 EU/1/00/161/067 EU/1/00/161/065 EU/1/00/161/066 30 ml met 1 lepel 50 ml met 1 lepel 60 ml met 1 lepel 100 ml met 1 lepel 120 ml met 1 lepel 150 ml met 1 lepel 150 ml met 1 doseerspuit voor orale toediening 225 ml met 1 lepel 300 ml met 1 lepel 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neoclarityn GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 69 FLES VAN 30 ML, 50 ML, 60 ML, 100 ML, 120 ML, 150 ML, 225 ML, 300 ML 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Neoclarityn 0,5 mg/ml drank desloratadine 2. WIJZE VAN TOEDIENING Oraal gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 30 ml 50 ml 60 ml 100 ml 120 ml 150 ml 225 ml 300 ml 6. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: Propyleenglycol, sorbitol. Zie bijsluiter voor meer informatie. 7. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, BelgiÃ« 8. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN 70 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 71 B. BIJSLUITER 72 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neoclarityn 5 mg filmomhulde tabletten desloratadine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neoclarityn en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neoclarityn inneemt 3. Hoe wordt Neoclarityn ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neoclarityn 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEOCLARITYN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neoclarityn is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt. Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden. Neoclarityn verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten). Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen. Neoclarityn wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten. Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos. De verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN INNEEMT Neem Neoclarityn niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neoclarityn of voor loratadine. Neoclarityn is aangewezen voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder). Wees extra voorzichtig met Neoclarityn - als u een zwakke nierfunctie heeft. Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt. 73 Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend. Inname van Neoclarityn met voedsel en drank Neoclarityn kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft. Het gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent. In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiÃ«nten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beÃ¯nvloeden. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn Neoclarityn tabletten bevatten lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT NEOCLARITYN INGENOMEN Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem Ã©Ã©n keer per dag Ã©Ã©n tablet in. Slik de gehele tablet met water in, wel of niet bij de maaltijd. Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn moet innemen. Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis. Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen. Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiÃ«nt tot patiÃ«nt verschillen. Volg daarom de instructies van uw arts op. Wat u moet doen als u meer van Neoclarityn heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn alleen in zoals het aan u voorgeschreven is. Er worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis. Als u echter meer Neoclarityn inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet. Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet. Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking. 74 Sinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld. Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEOCLARITYN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Gebruik Neoclarityn niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van de tabletten. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neoclarityn - Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 5 mg. - De andere bestanddelen van de tabletten zijn calciumwaterstoffosfaat dihydraat, microkristallijne cellulose, maÃ¯szetmeel, talk. Tabletomhulling: filmomhulling (bevat lactose monohydraat, hypromellose, titaniumdioxide, macrogol 400, indigotine (E132)), heldere omhulling (bevat hypromellose, macrogol 400), carnauba was, witte was. Hoe ziet Neoclarityn er uit en de inhoud van de verpakking Neoclarityn 5 mg filmomhulde tabletten worden verpakt in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis van 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50 of 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, BelgiÃ«. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: 75 BelgiÃ«/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/BrÃ¼ssel TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/BrÃ¼ssel Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ». âÐ .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²â 53Ð, ÐµÑ. 2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030 MagyarorszÃ¡g AlkotÃ¡s u. 53. H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500 Ä eskÃ¡ republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250 Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75 Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00 Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000 Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 MÃ¼nchen Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected] Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50 Eesti JÃ¤rvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86 Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ·Î¼Î·ÏÏÎ¯Î¿Ï 63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï TÎ·Î».: + 30-210 98 97 300 Polska Ul. TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50 76 EspaÃ±a C/Cantabria, 2 â Edificio Amura E-28108 Alcobendas (Madrid) Tel: +34-91 567 30 00 Portugal Rua Agualva dos AÃ§ores 16 P-2735-557 Agualva-CacÃ©m Tel: +351-21 433 93 00 France 34 avenue LÃ©onard de Vinci F-92400 Courbevoie TÃ©l: + 33-(0)1 80 46 40 40 RomÃ¢nia Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr. 17-21, BÄ neasa Center, et. 8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636 Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070 Ãsland HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: + 354 535 70 00 SlovenskÃ¡ republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1 Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ´ÏÏ ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï, 8 CY-1055 ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357-22 757188 Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500 Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25 United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636 Lietuva KÄ stuÄ io g. 65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 77 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neoclarityn 0,5 mg/ml stroop desloratadine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neoclarityn en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neoclarityn inneemt 3. Hoe wordt Neoclarityn ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neoclarityn 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEOCLARITYN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neoclarityn stroop is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt. Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden. Neoclarityn stroop verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten). Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen. Neoclarityn stroop wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten. Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos. De verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN INNEEMT Neem Neoclarityn niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor loratadine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neoclarityn, in het bijzonder de kleurstof E110. Neoclarityn stroop is aangewezen voor kinderen van 1 tot en met 11 jaar, adolescenten (12 jaar en ouder) en volwassenen, inclusief bejaarden. Wees extra voorzichtig met Neoclarityn - als u een zwakke nierfunctie heeft. Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt. Gebruik met andere geneesmiddelen 78 Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend. Inname van Neoclarityn met voedsel en drank Neoclarityn kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft. Het gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent. In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiÃ«nten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beÃ¯nvloeden. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn U mag Neoclarityn stroop niet gebruiken als u allergisch bent voor de kleurstof E110. Neoclarityn stroop bevat sucrose en sorbitol. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT NEOCLARITYN INGENOMEN Kinderen van 1 tot en met 5 jaar: neem Ã©Ã©n keer per dag 2,5 ml (Â½ lepel van 5 ml) stroop. Kinderen van 6 tot en met 11 jaar: neem Ã©Ã©n keer per dag 5 ml (Ã©Ã©n lepel van 5 ml) stroop. Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem Ã©Ã©n keer per dag 10 ml (twee lepels van 5 ml) stroop. Ingeval een doseerspuit voor orale toediening wordt geleverd bij de fles met stroop, kan u dit als alternatief gebruiken om de juiste hoeveelheid stroop in te nemen. Slik de dosis stroop door en drink daarna een beetje water. U kunt dit geneesmiddel wel of niet bij de maaltijd innemen. Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn stroop moet innemen. Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis. Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen. Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiÃ«nt tot patiÃ«nt verschillen. Volg daarom de instructies van uw arts op. Wat u moet doen als u meer van Neoclarityn heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn stroop alleen in zoals het aan u voorgeschreven is. Er worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis. Als u echter meer Neoclarityn stroop inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 79 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn stroop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij de meeste kinderen en volwassenen waren de bijwerkingen van Neoclarityn ongeveer dezelfde als met een namaaktablet of -oplossing. Vaak voorkomende bijwerkingen bij kinderen jonger dan 2 jaar waren echter diarree, koorts en slapeloosheid, terwijl bij volwassenen vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn vaker gemeld werden dan met een namaaktablet. Sinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld. Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEOCLARITYN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Gebruik Neoclarityn niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van de stroop. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neoclarityn - Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 0,5 mg/ml. - De andere bestanddelen van de stroop zijn propyleenglycol, sorbitol, watervrij citroenzuur, natriumcitraat, natriumbenzoaat, dinatriumedetaat, gezuiverd water, sucrose, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaakstof) en oranje kleurstof E110. Hoe ziet Neoclarityn er uit en de inhoud van de verpakking Neoclarityn stroop is verkrijgbaar in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een kinderveilige dop. Een maatlepeltje met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml is in de verpakking ingesloten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 80 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, BelgiÃ«. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/BrÃ¼ssel TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/BrÃ¼ssel Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ». âÐ .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²â 53Ð, ÐµÑ. 2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030 MagyarorszÃ¡g AlkotÃ¡s u. 53. H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500 Ä eskÃ¡ republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250 Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75 Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00 Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000 Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 MÃ¼nchen Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected] Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50 Eesti JÃ¤rvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86 Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ·Î¼Î·ÏÏÎ¯Î¿Ï 63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï TÎ·Î».: + 30-210 98 97 300 Polska Ul. TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50 81 EspaÃ±a C/Cantabria, 2 â Edificio Amura E-28108 Alcobendas (Madrid) Tel: +34-91 567 30 00 Portugal Rua Agualva dos AÃ§ores 16 P-2735-557 Agualva-CacÃ©m Tel: +351-21 433 93 00 France 34 avenue LÃ©onard de Vinci F-92400 Courbevoie TÃ©l: + 33-(0)1 80 46 40 40 RomÃ¢nia Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr. 17-21, BÄ neasa Center, et. 8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636 Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070 Ãsland HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: + 354 535 70 00 SlovenskÃ¡ republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1 Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ´ÏÏ ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï, 8 CY-1055 ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357-22 757188 Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500 Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25 United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636 Lietuva KÄ stuÄ io g. 65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 82 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neoclarityn 5 mg lyophilisaat voor oraal gebruik desloratadine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik inneemt 3. Hoe wordt Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEOCLARITYN LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt. Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden. Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten). Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen. Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten. Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos. De verlichting van de symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en goed kunt slapen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK INNEEMT Neem Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik of voor loratadine. Neoclarityn lyophil isaat voor oraal gebruik is aangewezen voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder). Wees extra voorzichtig met Neoclarityn - als u een zwakke nierfunctie heeft. 83 Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt. Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend. Inname van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik met voedsel en drank Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof. Bovendien kan Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft. Het gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent. In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiÃ«nten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beÃ¯nvloeden. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik Dit product bevat 1,75 mg aspartaam/dosis. Aspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie. 3. HOE WORDT NEOCLARITYN LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK INGENOMEN Trek vÃ³Ã³r gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal het lyophilisaat voor oraal gebruik eruit zonder deze te beschadigen. Leg het lyophilisaat op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen. Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken. Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem Ã©Ã©n keer per dag Ã©Ã©n dosis Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik in. Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen. Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn moet innemen. Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis. Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen. Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiÃ«nt tot patiÃ«nt verschillen. Volg daarom de instructies van uw arts op. Wat u moet doen als u meer van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik alleen in zoals het aan u voorgeschreven is. Er worden geen ernstige problemen verwacht met een toevallige overdosis. Als u echter meer Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik in te nemen 84 Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet. Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet. Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking. Sinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld. Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEOCLARITYN LYOPHILISAAT VOOR ORAAL GEBRUIK Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Gebruik Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik - Het werkzaam bestanddeel is desloratadine 5 mg - De andere bestanddelen zijn gelatine, mannitol, aspartaam (E951), kaliumpolacriline, Dye Opatint Red (bevat rood ijzeroxide (E172) en hypromellose (E464)), tuttifrutti-aroma en watervrij citroenzuur. Hoe ziet Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik er uit en de inhoud van de verpakking Neoclarityn lyophilisaat voor oraal gebruik wordt verpakt in een blisterverpakking met enkelvoudige dosis in een verpakking met 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50 en 100 dosissen lyophilisaat voor oraal gebruik. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant 85 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, BelgiÃ«. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/BrÃ¼ssel TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/BrÃ¼ssel Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ». âÐ .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²â 53Ð, ÐµÑ. 2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030 MagyarorszÃ¡g AlkotÃ¡s u. 53. H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500 Ä eskÃ¡ republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250 Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75 Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00 Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000 Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 MÃ¼nchen Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected] Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50 Eesti JÃ¤rvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86 Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ·Î¼Î·ÏÏÎ¯Î¿Ï 63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï TÎ·Î».: + 30-210 98 97 300 Polska Ul. TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50 86 EspaÃ±a Km. 36, Ctra. Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00 Portugal Rua Agualva dos AÃ§ores 16 P-2735-557 Agualva-CacÃ©m Tel: +351-21 433 93 00 France 34 avenue LÃ©onard de Vinci F-92400 Courbevoie TÃ©l: + 33-(0)1 80 46 40 40 RomÃ¢nia Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr. 17-21, BÄ neasa Center, et. 8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636 Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070 Ãsland HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: + 354 535 70 00 SlovenskÃ¡ republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1 Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ´ÏÏ ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï, 8 CY-1055 ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357-22 757188 Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500 Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25 United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636 Lietuva KÄ stuÄ io g. 65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 87 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neoclarityn orodispergeerbare tablet en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neoclarityn orodispergeerbare tablet inneemt 3. Hoe wordt Neoclarityn orodispergeerbare tablet ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neoclarityn orodispergeerbare tablet 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neoclarityn orodispergeerbare tablet is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt. Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden. Neoclarityn orodispergeerbare tablet verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten). Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen. Neoclarityn orodispergeerbare tablet wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten. Deze symptomen zijn onder andere jeuk en netelroos. Verlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET INNEEMT Neem Neoclarityn orodispergeerbare tablet niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neoclarityn orodispergeerbare tablet of voor loratadine. Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tablet is geschikt voor volwassenen en kinderen (6 jaar en ouder). Wees extra voorzichtig met Neoclarityn orodispergeerbare tablet - als u een zwakke nierfunctie heeft. Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt. 88 Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend. Inname van Neoclarityn orodispergeerbare tablet met voedsel en drank Neoclarityn orodispergeerbare tablet hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof. Bovendien kan Neoclarityn orodispergeerbare tablet wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft. Het gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent. In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiÃ«nten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beÃ¯nvloeden. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn orodispergeerbare tablet Dit product bevat aspartaam. Aspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie. 3. HOE WORDT NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET INGENOMEN Trek vÃ³Ã³r gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal de orodispergeerbare tablet eruit zonder deze te beschadigen. Leg de orodispergeerbare tablet op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen. Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken. Kinderen van 6 tot 11 jaar: neem Ã©Ã©n keer per dag Ã©Ã©n Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tablet in. Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen. Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem Ã©Ã©n keer per dag twee Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tabletten in. Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen. Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn orodispergeerbare tablet moet innemen. Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis. Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen. Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiÃ«nt tot patiÃ«nt verschillen. Volg daarom de instructies van uw arts op. Wat u moet doen als u meer van Neoclarityn orodispergeerbare tablet heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn orodispergeerbare tablet alleen in zoals het aan u voorgeschreven is. Er worden geen ernstige problemen verwacht met een Ã©Ã©nmalige overdosis. Als u echter meer Neoclarityn orodispergeerbare tablet inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn orodispergeerbare tablet in te nemen 89 Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema. Neem geen dubbele dosis om vergeten individuele doses in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet. Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet. Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking. Sinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld. Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Gebruik Neoclarityn orodispergeerbare tablet niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Neoclarityn orodispergeerbare tablet. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neoclarityn orodispergeerbare tablet - Het werkzame bestanddeel is desloratadine 2,5 mg - De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, copolymeer van gebutyleerd methacrylaat, crospovidon, natriumhydrogeencarbonaat, citroenzuur, colloÃ¯daal silicium dioxide, ijzeroxide, mannitol, aspartaam (E951) en tuttifruttismaak. Hoe ziet Neoclarityn orodispergeerbare tablet er uit en wat is de inhoud van de verpakking Neoclarityn 2,5 mg orodispergeerbare tablet is lichtrood, bespikkeld en rond met de inscriptie â Kâ aan Ã©Ã©n zijde. Neoclarityn orodispergeerbare tablet is verpakt in unit-dose blisters in verpakkingen van 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 doses orodispergeerbare tablet. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 90 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, BelgiÃ«. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/BrÃ¼ssel TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/BrÃ¼ssel Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ». âÐ .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²â 53Ð, ÐµÑ. 2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030 MagyarorszÃ¡g AlkotÃ¡s u. 53. H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500 Ä eskÃ¡ republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250 Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75 Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00 Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000 Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 MÃ¼nchen Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected] Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50 Eesti JÃ¤rvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86 Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31 91 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ·Î¼Î·ÏÏÎ¯Î¿Ï 63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï TÎ·Î».: + 30-210 98 97 300 Polska Ul. TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50 EspaÃ±a Km. 36, Ctra. Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00 Portugal Rua Agualva dos AÃ§ores 16 P-2735-557 Agualva-CacÃ©m Tel: +351-21 433 93 00 France 34 avenue LÃ©onard de Vinci F-92400 Courbevoie TÃ©l: + 33-(0)1 80 46 40 40 RomÃ¢nia Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr. 17-21, BÄ neasa Center, et. 8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636 Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070 Ãsland HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: + 354 535 70 00 SlovenskÃ¡ republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1 Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ´ÏÏ ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï, 8 CY-1055 ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357-22 757188 Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500 Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25 United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636 Lietuva KÄ stuÄ io g. 65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 92 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tabletten desloratadine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neoclarityn orodispergeerbare tablet en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neoclarityn orodispergeerbare tablet inneemt 3. Hoe wordt Neoclarityn orodispergeerbare tablet ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neoclarityn orodispergeerbare tablet 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neoclarityn orodispergeerbare tablet is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt. Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden. Neoclarityn orodispergeerbare tablet verlicht de symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten). Deze symptomen zijn onder andere niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen. Neoclarityn orodispergeerbare tablet wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten. Deze symptomen zijn onder andere jeuk en rode huiduitslag. Verlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET INNEEMT Neem Neoclarityn orodispergeerbare tablet niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neoclarityn orodispergeerbare tablet of voor loratadine. Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet is geschikt voor volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder). Wees extra voorzichtig met Neoclarityn orodispergeerbare tablet - als u een zwakke nierfunctie heeft. 93 Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt. Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend. Inname van Neoclarityn orodispergeerbare tablet met voedsel en drank Neoclarityn orodispergeerbare tablet hoeft niet ingenomen te worden met water of een andere vloeistof. Bovendien kan Neoclarityn orodispergeerbare tablet wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft. Het gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent. In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiÃ«nten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beÃ¯nvloeden. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn orodispergeerbare tablet Dit product bevat aspartaam. Aspartaam bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie. 3. HOE WORDT NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET INGENOMEN Trek vÃ³Ã³r gebruik de blisterverpakking voorzichtig open en haal de orodispergeerbare tablet eruit zonder deze te beschadigen. Leg de orodispergeerbare tablet op uw tong, waar deze direct uiteen zal vallen. Water of een andere vloeistof is niet nodig om de dosis door te slikken. Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem Ã©Ã©n keer per dag Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet in. Neem de dosis onmiddellijk in nadat u die uit de blisterverpakking heeft genomen. Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn orodispergeerbare tablet moet innemen. Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis. Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen. Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiÃ«nt tot patiÃ«nt verschillen. Volg daarom de instructies van uw arts op. Wat u moet doen als u meer van Neoclarityn orodispergeerbare tablet heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn orodispergeerbare tablet alleen in zoals het aan u voorgeschreven is. Er worden geen ernstige problemen verwacht met een Ã©Ã©nmalige overdosis. Als u echter meer Neoclarityn orodispergeerbare tablet inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker. 94 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn orodispergeerbare tablet in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema. Neem geen dubbele dosis om vergeten individuele doses in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij volwassenen waren de bijwerkingen ongeveer dezelfde als met een namaaktablet. Echter, vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn werden vaker gemeld dan met een namaaktablet. Bij adolescenten was hoofdpijn de meest gemelde bijwerking. Sinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld. Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEOCLARITYN ORODISPERGEERBARE TABLET Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Gebruik Neoclarityn orodispergeerbare tablet niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uitzicht van Neoclarityn orodispergeerbare tablet. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neoclarityn orodispergeerbare tablet - Het werkzame bestanddeel is desloratadine 5 mg - De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, copolymeer van gebutyleerd methacrylaat, crospovidon, natriumhydrogeencarbonaat, citroenzuur, colloÃ¯daal silicium dioxide, ijzeroxide, mannitol, aspartaam (E951) en tuttifruttismaak. Hoe ziet Neoclarityn orodispergeerbare tablet er uit en wat is de inhoud van de verpakking Neoclarityn 5 mg orodispergeerbare tablet is lichtrood, bespikkeld en rond met de inscriptie â Aâ aan Ã©Ã©n zijde. Neoclarityn orodispergeerbare tablet is verpakt in unit-dose blisters in verpakkingen van 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 en 100 doses orodispergeerbare tablet. 95 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, BelgiÃ«. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/BrÃ¼ssel TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/BrÃ¼ssel Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ». âÐ .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²â 53Ð, ÐµÑ. 2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030 MagyarorszÃ¡g AlkotÃ¡s u. 53. H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500 Ä eskÃ¡ republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250 Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75 Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00 Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000 Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 MÃ¼nchen Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected] Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50 Eesti JÃ¤rvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86 Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31 96 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ·Î¼Î·ÏÏÎ¯Î¿Ï 63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï TÎ·Î».: + 30-210 98 97 300 Polska Ul. TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50 EspaÃ±a Km. 36, Ctra. Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00 Portugal Rua Agualva dos AÃ§ores 16 P-2735-557 Agualva-CacÃ©m Tel: +351-21 433 93 00 France 34 avenue LÃ©onard de Vinci F-92400 Courbevoie TÃ©l: + 33-(0)1 80 46 40 40 RomÃ¢nia Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr. 17-21, BÄ neasa Center, et. 8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636 Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070 Ãsland HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: + 354 535 70 00 SlovenskÃ¡ republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1 Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ´ÏÏ ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï, 8 CY-1055 ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357-22 757188 Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500 Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25 United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636 Lietuva KÄ stuÄ io g. 65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 97 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neoclarityn 0,5 mg/ml drank desloratadine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neoclarityn en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neoclarityn inneemt 3. Hoe wordt Neoclarityn ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neoclarityn 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEOCLARITYN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neoclarityn drank is een geneesmiddel tegen allergie waarvan u niet slaperig wordt. Het helpt uw allergische reactie en de symptomen onder controle te houden. Neoclarityn drank verlicht symptomen die gepaard gaan met allergische rhinitis (ontsteking van de neusgangen veroorzaakt door een allergie, bijvoorbeeld hooikoorts of allergie voor huisstofmijten). Deze symptomen zijn niezen, loopneus of jeukende neus, jeuk aan het gehemelte en jeukende, rode of waterige ogen. Neoclarityn drank wordt ook gebruikt om de symptomen die gepaard gaan met urticaria (een huidaandoening veroorzaakt door een allergie) te verlichten. Deze symptomen zijn bijvoorbeeld jeuk en netelroos. Verlichting van deze symptomen houdt de hele dag aan waardoor u uw normale dagelijkse bezigheden weer kunt opnemen en kunt doorslapen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEOCLARITYN INNEEMT Neem Neoclarityn niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor desloratadine, voor loratadine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neoclarityn. Neoclarityn drank is aangewezen voor kinderen van 1 tot en met 11 jaar, adolescenten (12 jaar en ouder) en volwassenen, inclusief bejaarden. Wees extra voorzichtig met Neoclarityn - als u een zwakke nierfunctie heeft. Als dit op u van toepassing is of als u dit niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts voordat u Neoclarityn inneemt. Gebruik met andere geneesmiddelen 98 Er zijn geen interacties tussen Neoclarityn en andere geneesmiddelen bekend. Inname van Neoclarityn met voedsel en drank Neoclarityn kan wel of niet bij de maaltijd ingenomen worden. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft. Het gebruik van Neoclarityn wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bij de aanbevolen dosis Neoclarityn wordt niet verwacht dat u slaperig of minder waakzaam bent. In zeer zeldzame gevallen kunnen sommige patiÃ«nten echter duizeligheid ondervinden, hetgeen hun rijvaardigheid of bekwaamheid om machines te besturen kan beÃ¯nvloeden. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Neoclarityn Neoclarityn drank bevat sorbitol. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT NEOCLARITYN INGENOMEN Kinderen van 1 tot en met 5 jaar: neem Ã©Ã©n keer per dag 2,5 ml (Â½ lepel van 5 ml) drank. Kinderen van 6 tot en met 11 jaar: neem Ã©Ã©n keer per dag 5 ml (Ã©Ã©n lepel van 5 ml) drank. Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder): neem Ã©Ã©n keer per dag 10 ml (twee lepels van 5 ml) drank. Indien een doseerspuit voor orale toediening wordt geleverd bij de fles met drank, kan u dit als alternatief gebruiken om de juiste hoeveelheid drank in te nemen. Slik de dosis drank door en drink daarna een beetje water. U kunt dit geneesmiddel wel of niet bij de maaltijd innemen. Wat de duur van de behandeling betreft, zal uw arts vaststellen welk type allergische rhinitis u heeft en hoe lang u Neoclarityn drank moet innemen. Als uw allergische rhinitis intermitterend is (de symptomen zijn aanwezig gedurende minder dan 4 dagen per week of minder dan 4 weken), zal uw arts u een behandelingsschema aanbevelen naargelang uw ziektegeschiedenis. Als uw allergische rhinitis persistent is (de symptomen zijn aanwezig gedurende 4 dagen of meer per week en gedurende meer dan 4 weken), mag uw arts u een behandeling van langere duur aanbevelen. Voor urticaria kan de duur van de behandeling van patiÃ«nt tot patiÃ«nt verschillen. Volg daarom de instructies van uw arts op. Wat u moet doen als u meer van Neoclarityn heeft ingenomen dan u zou mogen Neem Neoclarityn drank alleen in zoals het aan u voorgeschreven is. Er worden geen ernstige problemen verwacht met een Ã©Ã©nmalige overdosis. Als u echter meer Neoclarityn drank inneemt dan u voorgeschreven werd, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neoclarityn in te nemen Als u vergeet uw dosis op tijd in te nemen, neem die dan zo vlug mogelijk in en vervolg uw gewone doseringsschema. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 99 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neoclarityn drank bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij de meeste kinderen en volwassenen waren de bijwerkingen van Neoclarityn ongeveer dezelfde als met een namaaktablet of -oplossing. Vaak voorkomende bijwerkingen bij kinderen jonger dan 2 jaar waren echter diarree, koorts en slapeloosheid, terwijl bij volwassenen vermoeidheid, droge mond en hoofdpijn vaker gemeld werden dan met een namaaktablet. Sinds Neoclarityn in de handel is gebracht, werden zeer zelden gevallen van ernstige allergische reacties (ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, jeuk, netelroos en zwelling) en huiduitslag gemeld. Gevallen van palpitaties, snelle hartslag, maagpijn, nausea (zich misselijk voelen), braken, last van de maag, diarree, duizeligheid, slaperigheid, niet kunnen slapen, spierpijn, hallucinaties, aanvallen, rusteloosheid met verhoogde lichaamsbeweging, leverontsteking en abnormale leverfunctietesten werden eveneens zeer zelden gemeld. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEOCLARITYN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Gebruik Neoclarityn niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Licht uw apotheker in als u een verandering opmerkt aan het uiterlijk van de drank. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neoclarityn - Het werkzame bestanddeel is desloratadine 0,5 mg/ml. - De andere bestanddelen van de drank zijn sorbitol, propyleenglycol, sucralose E 955, hypromellose 2910, natriumcitraatdihydraat, natuurlijke en kunstmatige smaakstof (kauwgomsmaak), watervrij citroenzuur, dinatriumedetaat en gezuiverd water. Hoe ziet Neoclarityn er uit en wat is de inhoud van de verpakking Neoclarityn drank is verkrijgbaar in flessen van 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 en 300 ml met een kinderveilige dop. Bij alle verpakkingen, behalve die van de 150 ml fles, wordt een maatlepeltje met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml meegeleverd. Bij de 150 ml verpakking wordt een maatlepeltje of doseerspuit voor orale toediening met schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml meegeleverd. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 100 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, BelgiÃ«. Fabrikant: SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, BelgiÃ«. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/BrÃ¼ssel TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/BrÃ¼ssel Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ». âÐ .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²â 53Ð, ÐµÑ. 2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030 MagyarorszÃ¡g AlkotÃ¡s u. 53. H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500 Ä eskÃ¡ republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250 Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75 Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00 Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000 Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 MÃ¼nchen Tel: + 49-(0)89 627 31-0 [email protected] Norge Pb.398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50 Eesti JÃ¤rvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86 Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ·Î¼Î·ÏÏÎ¯Î¿Ï 63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï TÎ·Î».: + 30-210 98 97 300 Polska Ul. TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50 101 EspaÃ±a Km. 36, Ctra. Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00 Portugal Rua Agualva dos AÃ§ores 16 P-2735-557 Agualva-CacÃ©m Tel: +351-21 433 93 00 France 34 avenue LÃ©onard de Vinci F-92400 Courbevoie TÃ©l: + 33-(0)1 80 46 40 40 RomÃ¢nia Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr. 17-21, BÄ neasa Center, et. 8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636 Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070 Ãsland HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: + 354 535 70 00 SlovenskÃ¡ republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1 Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ´ÏÏ ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï, 8 CY-1055 ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357-22 757188 Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500 Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25 United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636 Lietuva KÄ stuÄ io g. 65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 102	human medication	neoclarityn
European Medicines Agency EMEA/H/C/116 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NEORECORMON EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is NeoRecormon? NeoRecormon is een wit poeder en oplosmiddel in een flacon, waaruit een oplossing voor injectie wordt bereid. NeoRecormon is ook verkrijgbaar in een patroon en een voorgevulde spuit. NeoRecormon bestaat in verscheidene concentraties, van 1000 IE/ml tot 60 000 IE/ml (zie de bijsluiter voor meer details). NeoRecormon bevat de werkzame stof epoÃ«tine-bÃ¨ta. Wanneer wordt NeoRecormon voorgeschreven? NeoRecormon wordt voorgeschreven voor het voorkomen of behandelen van anemie (minder rode bloedcellen in het bloed dan normaal) die het gevolg is van uiteenlopende oorzaken. Het middel mag worden gebruikt bij babyâ s, kinderen en volwassenen, afhankelijk van de oorzaak van de anemie: â¢ Behandeling van anemie als gevolg van langdurig nierfalen, als het lichaam te weinig erytropoÃ«tine, een natuurlijk hormoon, aanmaakt â¢ Het voorkomen van anemie bij te vroeg geboren babyâ s â¢ Behandeling van anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten die chemotherapie krijgen (geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van kanker), als het beenmerg onder invloed van de chemotherapie niet meer voldoende bloedcellen aanmaakt. Het kan ook worden toegediend aan patiÃ«nten die hun eigen bloed doneren vÃ³Ã³r een operatie (autologe bloedtransfusie) om de hoeveelheid bloed die kan worden afgenomen te vergroten. Zie de bijsluiter voor meer details. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt NeoRecormon gebruikt? NeoRecormon wordt intraveneus (injectie in een ader) of subcutaan (injectie onder de huid) toegediend. De behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met patiÃ«nten met deze soorten anemie. De doses en doseringsschemaâ s (hoe vaak NeoRecormon geÃ¯njecteerd wordt, en voor hoe lang) variÃ«ren naargelang de reden voor het toedienen van NeoRecormon, en worden aangepast overeenkomstig de respons van de patiÃ«nt. Zie de bijsluiter voor meer details. Hoe werkt NeoRecormon? Het hormoon erytropoÃ«tine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg. EpoÃ«tine- bÃ¨ta, de werkzame stof in NeoRecormon, is een kopie van de erytropoÃ«tine die in het lichaam wordt aangetroffen. EpoÃ«tine-bÃ¨ta wordt geproduceerd door middel van de zogenaamde â recombinant DNA- technologieâ: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged staat stelt de stof te produceren. Bij patiÃ«nten die chemotherapie krijgen of bij patiÃ«nten met langdurig nierfalen en andere aandoeningen, kan anemie veroorzaakt worden door een tekort aan erytropoÃ«tine, of doordat het lichaam onvoldoende reageert op de natuurlijk aanwezige erytropoÃ«tine. NeoRecormon bevordert de aanmaak van rode bloedcellen op dezelfde wijze als erytropoÃ«tine. Hoe is NeoRecormon onderzocht? De werkzaamheid van NeoRecormon voor de behandeling of het voorkomen van anemie, werd onderzocht in talrijke studies, waaronder anemie bij chronisch nierfalen (1663 patiÃ«nten, met inbegrip van enkele vergelijkende studies met placebo), autologe bloedtransfusie (419 patiÃ«nten, vergelijking met placebo), anemie bij te vroeg geboren babyâ s (177 babyâ s, vergelijking met babyâ s die niet behandeld werden), en bij kankerpatiÃ«nten (1204 patiÃ«nten met verschillende types kanker, vergelijking met placebo). De voornaamste maat voor de werkzaamheid in de meeste klinische studies was of NeoRecormon het aantal rode bloedcellen in het bloed deed toenemen (door meting van de hemoglobinewaarden, de proteÃ¯ne in rode bloedcellen die zuurstof door het lichaam vervoert, of het volume van rode bloedcellen), of dat het middel de noodzaak van bloedtransfusies deed afnemen. Welke voordelen bleek NeoRecormon tijdens de studies te hebben? NeoRecormon was duidelijk doeltreffender dan een placebo voor het verhogen van de hemoglobinewaarden bij patiÃ«nten die aan allerlei types anemie leden, met inbegrip van patiÃ«nten met een nieraandoening. NeoRecormon verhoogde de hoeveelheid bloed die vÃ³Ã³r een operatie bij patiÃ«nten kon worden afgenomen voor een autologe bloedtransfusie. Het vermindert de noodzaak voor een transfusie bij te vroeg geboren babyâ s en bij kankerpatiÃ«nten die chemotherapie krijgen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van NeoRecormon in? De meeste bijwerkingen treden op bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen of kanker. De meest voorkomende bijwerkingen zijn een verhoogde bloeddruk of het verergeren van een bestaande hoofdpijn of hoge bloeddruk. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NeoRecormon. NeoRecormon mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor epoÃ«tine-bÃ¨ta of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen en bij patiÃ«nten met een moeilijk onder controle te krijgen hoge bloeddruk. Waarom is NeoRecormon goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van NeoRecormon groter waren dan de risicoâ s voor het behandelen en voorkomen van allerlei soorten anemie. Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van NeoRecormon. Overige inlichtingen over NeoRecormon: De Europese Commissie heeft op 17 juli 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NeoRecormon verleend aan Roche Registration Limited. De handelsvergunning werd verlengd op 17 juli 2002. Klik hier voor het volledige EPAR voor NeoRecormon. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in januari 2006. Â©EMEA 2006 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings- grootte EU/1/97/031/019 NeoRecormon 50000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik poeder: multidose injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas) oplosmiddel: 10 ml (gereconst. oplossing 5000 IE/ml) 1 injectieflacon + 1 ampul EU/1/97/031/020 NeoRecormon 100000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik poeder: multidose injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas) oplosmiddel: 5 ml (gereconst. oplossing 20000 IE/ml) 1 injectieflacon + 1 ampul EU/1/97/031/021 NeoRecormon 10000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas) oplosmiddel: 1 ml (gereconst. oplossing 10000 IE/ml) 1 patroon EU/1/97/031/022 NeoRecormon 10000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas) oplosmiddel: 1 ml (gereconst. oplossing 10000 IE/ml) 3 patronen EU/1/97/031/023 NeoRecormon 20000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas) oplosmiddel: 1 ml (gereconst. oplossing 20000 IE/ml) 1 patroon EU/1/97/031/024 NeoRecormon 20000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas) oplosmiddel: 1 ml (gereconst. oplossing 20000 IE/ml) 3 patronen EU/1/97/031/025 NeoRecormon 500 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (1667 IE/ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/97/031/026 NeoRecormon 500 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (1667 IE/ml) 6 voorgevulde spuiten EU/1/97/031/027 NeoRecormon 1000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (3333 IE/ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/97/031/028 NeoRecormon 1000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (3333 IE/ml) 6 voorgevulde spuiten EU/1/97/031/029 NeoRecormon 2000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (6667 IE/ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/97/031/030 NeoRecormon 2000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas)) 0,3 ml (6667 IE/ml) 6 voorgevulde spuiten EU/1/97/031/031 NeoRecormon 3000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (10000 IE/ml) 1 voorgevulde spuit 1/2 EU/1/97/031/032 NeoRecormon 3000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (10000 IE/ml) 6 voorgevulde spuiten EU/1/97/031/033 NeoRecormon 5000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (16667 IE/ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/97/031/034 NeoRecormon 5000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (16667 IE/ml) 6 voorgevulde spuiten EU/1/97/031/035 NeoRecormon 10000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,6 ml (16667 IE/ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/97/031/036 NeoRecormon 10000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,6 ml (16667 IE/ml) 6 voorgevulde spuiten EU/1/97/031/037 NeoRecormon 20000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,6 ml (33333 IE/ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/97/031/038 NeoRecormon 20000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,6 ml (33333 IE/ml) 6 voorgevulde spuiten EU/1/97/031/039 NeoRecormon 60000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas) oplosmiddel: 1 ml (gereconst. oplossing 60000 IE/ml) 1 patroon EU/1/97/031/040 NeoRecormon 60000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas) oplosmiddel: 1 ml (gereconst. oplossing 60000 IE/ml) 3 patronen EU/1/97/031/041 NeoRecormon 4000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (13333 IE/ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/97/031/042 NeoRecormon 4000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (13333 IE/ml) 6 voorgevulde spuiten EU/1/97/031/043 NeoRecormon 6000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (20000 IE/ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/97/031/044 NeoRecormon 6000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,3 ml (20000 IE/ml) 6 voorgevulde spuiten EU/1/97/031/045 NeoRecormon 30000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,6 ml (50000 IE/ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/97/031/046 NeoRecormon 30000 IE Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,6 ml (50000 IE/ml) 4 voorgevulde spuiten 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (5000 IE/ml) 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n flacon bevat 50.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 415 microgram epoÃ«tine beta * (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ampul bevat 10 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als hulpstoffen). EÃ©n ml van de bereide oplossing bevat 5000 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 5,0 mg/injectieflacon) Natrium (minder dan 1 mmol per dosering) Benzylalcohol (tot 40 mg per ampul multidose oplosmiddel Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon Multidose kan gebruikt worden voor meerdere patiÃ«nten. Om het risico van kruisinfecties te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden gebruikt, steriele wegwerpspuiten en naalden voor iedere toediening. Controleer dat op ieder tijdstip slechts Ã©Ã©n flacon van NeoRecormon Multidose (d.w.z. gereconstitueerd) in gebruik is. 2 Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing. Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6. Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.5 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7, 5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7.5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0.25 g/dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/kg lichaamsgewicht per week. De dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). 3 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. 4 PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De bereide oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week. 5 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend bij zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. 6 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen,, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. 7 Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon Multidose bevat tot maximaal 5,0 mg fenylalanine/ flacon als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. NeoRecormon in gereconstitueerde multidose oplossing bevat benzylalcohol, welke toxische reacties kan veroorzaken en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een 8 normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). 9 De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in 10 algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n =2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23-42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lyofilisaat: 11 Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Oplosmiddel: Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6 (inhoud van de bijgeleverde ampul met oplosmiddel). 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van Ã©Ã©n maand bij 2Â°C - 8Â°C. Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal Ã©Ã©n maand bewaard worden bij 2Â°C - 8Â°C. Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De flacon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product vÃ³Ã³r bereiding van de oplossing, uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen. Het buiten de koelkast laten staan van de bereide oplossing dient te worden beperkt tot de tijd die nodig is voor het klaarmaken van de injecties. Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Lyofilisaat (50 000 IE) voor oplossing voor injectie in een flacon (glas type I) met een stop (getefloniseerd rubber) en 10 ml oplosmiddel in een flacon (glas type I), met een oplossings- en opzuigapparaatje met Ã©Ã©n naald (21G2), en een wegwerpspuit polypropyleen en polyethyleen (10 ml). 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies NeoRecormon Multidose is verkrijgbaar als lyofilisaat voor oplossing voor injectie in flacons. Het lyofilisaat wordt opgelost met de inhoud van de bijbehorende ampul en reconstitutiepin overeenkomstig onderstaande instructies. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos 12 en nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Geen glas maar alleen plastic materiaal gebruiken voor de injectie. Dit is een multidoseringspreparaat waaruit, gedurende de periode van 1 maand na oplossen, verschillende doses kunnen worden opgezogen. Om het gevaar van contaminatie van de inhoud te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden toegepast (d. w. z. gebruik van steriele wegwerpspuiten en naalden bij toedienen van iedere dosis) en dienen de onderstaande instructies voor gebruik nauwkeurig te worden gevolgd. Voor opzuigen van iedere dosis dient het rubberzegel van het opzuigapparaatje met alcohol te worden gedesinfecteerd om contaminatie van de inhoud door herhaaldelijk aanprikken te voorkomen. Bereiden van de NeoRecormon Multidose oplossing (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking. Noteer de datum van oplossen en vervaldatum op het label (vervaldatum is 1 maand na oplossen). (2) Verwijder het plastic kapje van de flacon. (3) Desinfecteer het rubberzegel met alcohol. (4) Neem de reconstitutiepin en opzuigapparaatje (dit zorgt voor steriele uitwisseling van lucht) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin. (5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt. (6) Plaats de groene naald op de bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald. (7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven. Schud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen. Houd de steel vast en breek het van u weg van de ampul af. Zuig alle vloeistof op in de spuit. Maak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol. (8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon. Verwijder de spuit en de naald van het apparaatje. (9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost. Niet schudden. Controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes. Plaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje. (10) VÃ³Ã³r en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij +2Â°C â +8Â°C (koelkast). Klaarmaken van een injectie (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vÃ³Ã³r het opnemen van iedere dosis. (2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max. 1 ml). (3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje. Zuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid. Verwijder de spuit met naald van het apparaatje. (4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben). (5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen totdat een druppel vloeistof verschijnt op de punt van de naald. Voor subcutane injectie reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging. Injecteer de NeoRecormon oplossing. Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 13 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 019 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 14 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon Multidose 100.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (20.000 IE/ml) 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n flacon bevat 100.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 830 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ampul bevat 5 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als hulpstoffen). EÃ©n ml van de bereide oplossing bevat 20.000 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 5,0 mg/ injectieflacon) Natrium (minder dan 1 mmol/ flacon) Benzylalcohol (tot 20 mg per ampul multidose oplossing) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 â 13 g/ dl [6.21 â 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon Multidose kan gebruikt worden voor meerdere patiÃ«nten. Om het risico van kruisinfecties te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden gebruikt, steriele wegwerpspuiten en naalden voor iedere toediening. Controleer dat op ieder tijdstip slechts Ã©Ã©n flacon van NeoRecormon Multidose (d. w. z. gereconstitueerd) in gebruik is. 15 Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6. Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0.25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 16 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. 17 Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De bereide oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] 18 De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De ma ximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening 19 en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. 20 Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon Multidose bevat tot maximaal 5,0 mg fenylalanine/ flacon als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. NeoRecormon in gereconstitueerde multidose oplossing bevat benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties kan veroorzaken bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, d.w.z is in wezen ânatriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. 21 - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. 22 In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur â en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Er is onvoldoende informatie om vast te stellen of het gebruik van epoÃ«tineproducten een negatief effect heeft op de tijd tot tumorprogressie of de progressie-vrije overleving. 23 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 â 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 â 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23-42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 24 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lyofilisaat: Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Oplosmiddel: Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6 (inhoud van de bijgeleverde ampul met oplosmiddel). 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van Ã©Ã©n maand bij 2Â°C - 8Â°C. Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal Ã©Ã©n maand bewaard worden bij 2Â°C - 8Â°C. Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product vÃ³Ã³r bereiding van de oplossing, uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen. Het buiten de koelkast laten staan van de bereide oplossing dient te worden beperkt tot de tijd die nodig is voor het klaarmaken van de injecties. Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Lyofilisaat (100 000 IE) voor oplossing voor injectie in een flacon (glas type I) met een stop (getefloniseerd rubber) en 5 ml oplosmiddel in een flacon (glas type I), met een oplossings- en opzuigapparaatje met Ã©Ã©n naald (21G2), en een wegwerpspuit polypropyleen en polyethyleen (10 ml) 25 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies NeoRecormon Multidose is verkrijgbaar als lyofilisaat voor oplossing voor injectie in flacons. Het lyofilisaat wordt opgelost met de inhoud van de bijbehorende ampul en reconstitutiepin overeenkomstig onderstaande instructies. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Geen glas maar alleen plastic materiaal gebruiken voor de injectie. Dit is een multidoseringspreparaat waaruit, gedurende de periode van 1 maand na oplossen, verschillende doses kunnen worden opgezogen. Om het gevaar van contaminatie van de inhoud te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden toegepast (d. w. z. gebruik van steriele wegwerpspuiten en naalden bij toedienen van iedere dosis) en dienen de onderstaande instructies voor gebruik nauwkeurig te worden gevolgd. Voor opzuigen van iedere dosis dient het rubberzegel van het opzuigapparaatje met alcohol te worden gedesinfecteerd om contaminatie van de inhoud door herhaaldelijk aanprikken te voorkomen. Bereiden van de NeoRecormon Multidose oplossing (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking. Noteer de datum van oplossen en vervaldatum op het label (vervaldatum is 1 maand na oplossen). (2) Verwijder het plastic kapje van de flacon. (3) Desinfecteer het rubberzegel met alcohol. (4) Neem de reconstitutiepin en opzuigapparaatje (dit zorgt voor steriele uitwisseling van lucht) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin. (5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt. (6) Plaats de groene naald op de bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald. (7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven. Schud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen. Houd de steel vast en breek het van u weg van de ampul af. Zuig alle vloeistof op in de spuit. Maak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol. (8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon. Verwijder de spuit en de naald van het apparaatje. (9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost. Niet schudden. Controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes. Plaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje. (10) VÃ³Ã³r en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij +2Â°C â +8Â°C (koelkast). Klaarmaken van een injectie (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vÃ³Ã³r het opnemen van iedere dosis. (2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max. 1 ml). (3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje. Zuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid. Verwijder de spuit met naald van het apparaatje. (4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben). (5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen totdat een druppel vloeistof verschijnt op de punt van de naald. Voor subcutane injectie reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging. Injecteer de NeoRecormon oplossing. Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje. 26 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 020 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 27 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (10.000 IE/ ml). 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n patroon bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 83 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine) en 1 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als conserveringsmiddelen). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 10.000 IE epoÃ«tine beta. geproduceerd door recombinant DNA technologie in CHO cellijn Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,5 mg/ patroon) Natrium (minder dan 1 mmol/ patroon) Benzylalcohol (tot 4 mg/ patroon) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing. Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6. De bereide oplossing wordt subcutaan toegediend. 28 Behandeling symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de hematocriet en de maximale hematocriet op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0.25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. De maximale dosis dient niet hoger te zijn dan 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). De wekelijkse dosis kan gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het 29 doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. 30 De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe tran sfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bedraagt 1200 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 31 NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en mag daarom niet worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. 32. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. 33 Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel. Van benzylalcohol is gemeld dat het geassocieerd wordt met een verhoogde incidentie van complicaties bij neonaten, soms met fatale afloop. NeoRecormon in patroon bevat tot maximaal 0,5 mg fenylalanine/ patroon als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. NeoRecormon in patroon bevat tot 4 mg benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon, d.w.z is in wezen ânatriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). 34 In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn 35 epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. 36 Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4 - 12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1 - 2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lyofilisaat: Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine 37 L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Oplosmiddel: Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid NeoRecormon in patroon dient alleen te worden gebruikt in combinatie met de Reco-Pen. In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van Ã©Ã©n maand bij 2Â°C - 8Â°C. Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal Ã©Ã©n maand bewaard worden bij 2Â°C - 8Â°C. Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De patroon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt een patroon die nog niet aangebracht is in de Reco-Pen uit de koelkast verwijderen en deze op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen. Na aanbrengen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden voor toedienen van het product. Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Lyofilisaat (10.000 IE) en oplosmiddel (1 ml) voor oplossing voor injectie in een twee-kamer patroon voor de Reco-Pen (glas type I) met een voorste plaatje gemaakt van rubber van farmaceutische kwaliteit en stoppen (getefloniseerd rubber). Verpakkingsgroottes van 1 of 3 stuks. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Deze NeoRecormon vorm is een twee-kamer patroon, die zowel het lyofilisaat voor injectie vloeistof bevat als de geconserveerde oplossing. De oplossing, klaar voor gebruik, komt tot stand door de patroon in de Reco-Pen in te brengen. U dient echter eerst een naaldje te plaatsen op de Reco-Pen, alvorens u de patroon inbrengt. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Volg nauwkeurig de instructies zoals bijgeleverd bij de Reco-Pen. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 38 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 021 - 022 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 39 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (20.000 IE/ ml). 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n patroon bevat 20.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 166 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine) en 1 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als conserveringsmiddelen). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 20.000 IE epoÃ«tine beta. Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,5 mg/ patroon) Natrium (minder dan 1 mmol/ patroon) Benzylalcohol (tot 4 mg/ fpatroon) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing. Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6. De bereide oplossing wordt subcutaan toegediend. 40 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de hematocriet en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale Hb lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. De maximale dosis dient niet hoger te zijn dan 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). De wekelijkse dosis kan gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. 41 De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. 42 De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bedraagt 1200 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 43 NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren maligniteiten zouden 44 kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behanded en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. 45 Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in patroon bevat tot maximaal 0,5 mg fenylalanine/ patroon als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. NeoRecormon in patroon bevat tot 4 mg benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is 46 gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. 47 Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van 48 de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4 - 12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1 - 2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lyofilisaat: Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. 49 Oplosmiddel: Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid NeoRecormon in patroon dient alleen te worden gebruikt in combinatie met de Reco-Pen. In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van Ã©Ã©n maand bij 2Â°C - 8Â°C. Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal Ã©Ã©n maand bewaard worden bij 2Â°C - 8Â°C. Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De patroon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt een patroon die nog niet aangebracht is in de Reco-Pen uit de koelkast verwijderen en deze op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen. Na aanbrengen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden voor toedienen van het product. Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Lyofilisaat (20.000 IE) en oplosmiddel (1 ml) voor oplossing voor injectie in een twee-kamer patroon voor de Reco-Pen (glas type I) met een voorste plaatje gemaakt van rubber van farmaceutische kwaliteit en stoppen (getefloniseerd rubber). Verpakkingsgroottes van 1 of 3 stuks. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Deze NeoRecormon vorm is een twee-kamer patroon, die zowel het lyofilisaat voor injectie vloeistof bevat als de geconserveerde oplossing. De oplossing, klaar voor gebruik, komt tot stand door de patroon in de Reco-Pen in te brengen. U dient echter eerst een naaldje te plaatsen op de Reco-Pen, alvorens u de patroon inbrengt. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Volg nauwkeurig de instructies zoals bijgeleverd bij de Reco-Pen. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 50 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 023 - 024 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 51 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (60.000 IE/ ml). 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n patroon bevat 60.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 498 microgram epoÃ«tine beta (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine) en 1 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als conserveringsmiddelen). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 60.000 IE epoÃ«tine beta. Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,5 mg/ patroon) Natrium (minder dan 1 mmol/ patroon) Benzylalcohol (tot 4 mg/ patroon) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische verschijnselen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing. Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6. De bereide oplossing wordt subcutaan toegediend. 52 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. De maximale dosis dient niet hoger te zijn dan 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). De wekelijkse dosis kan gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. 53 De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. I Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. 54 De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De ma ximale dosis bedraagt 1200 IE/kg lichaamsgewicht per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 55 NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. 56 In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. 57 Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in patroon bevat tot maximaal 0,5 mg fenylalanine/ patroon. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie NeoRecormon in patroon bevat tot 4 mg benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon, d.w.z is in wezen ânatriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is 58 gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. 59 Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van 60 de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4 - 12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1 - 2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lyofilisaat: Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. 61 Oplosmiddel: Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid NeoRecormon in patroon dient alleen te worden gebruikt in combinatie met de Reco-Pen. In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van Ã©Ã©n maand bij 2Â°C - 8Â°C. Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal Ã©Ã©n maand bewaard worden bij 2Â°C - 8Â°C. Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De patroon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt een patroon die nog niet aangebracht is in de Reco-Pen uit de koelkast verwijderen en deze op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen. Na aanbrengen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden voor toedienen van het product. Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Lyofilisaat (60.000 IE) en oplosmiddel (1 ml) voor oplossing voor injectie in een twee-kamer patroon voor de Reco-Pen (glas type I) met een voorste plaatje gemaakt van rubber van farmaceutische kwaliteit en stoppen (getefloniseerd rubber). Verpakkingsgroottes van 1 of 3 stuks Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Deze NeoRecormon vorm is een twee-kamer patroon, die zowel het lyofilisaat voor injectie vloeistof bevat als de geconserveerde oplossing. De oplossing, klaar voor gebruik, komt tot stand door de patroon in de Reco-Pen in te brengen. U dient echter eerst een naaldje te plaatsen op de Reco-Pen, alvorens u de patroon inbrengt. De bereide oplossing heeft een houdbaarheid van 1 maand. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Volg nauwkeurig de instructies zoals bijgeleverd bij de Reco-Pen. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 62 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 039 - 040 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 63 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 500 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 4,15 microgram epoÃ«tine beta (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 1667 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. 64 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). 65 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vÃ³Ã³r dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vÃ³Ã³r de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het 66 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed 67 Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). 68 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). 69 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 70 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen 71 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. 72 De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 73 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 74 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 30G1/ 2. Verpakkingsgroottesvan 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Was altijd eerst de handen! 1. Haal Ã©Ã©n spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal Ã©Ã©n naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 025 - 026 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 75 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 8,3 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 3333 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. 76 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). 77 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vÃ³Ã³r dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vÃ³Ã³r de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het 78 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed 79 Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). 80 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). 81 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten 82 uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. 83 De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische 84 muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. 85 Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/2. Verpakkingsgroottes van 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 86 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Was altijd eerst de handen! 1. Haal Ã©Ã©n spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal Ã©Ã©n naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 027 - 028 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 87 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,6 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 6667 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. 88 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van 89 Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vÃ³Ã³r dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vÃ³Ã³r de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met 90 een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed 91 Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). 92 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). 93 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 94 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten licht of matig-ernstigEpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen 95 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. 96 De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen 97 Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 98 0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2. Verpakkingsgroottes van 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Was altijd eerst de handen! 1. Haal Ã©Ã©n spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal Ã©Ã©n naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 029 - 030 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 99 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 24,9 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 10.000 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen - Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. 100 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25% per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). 101 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vÃ³Ã³r dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vÃ³Ã³r de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het 102 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed 103 Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsv inden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). 104 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebasserd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). 105 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 106 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen 107 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. 108 De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 109 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 110 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2. Verpakkingsgroottes van 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Was altijd eerst de handen! 1. Haal Ã©Ã©n spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal Ã©Ã©n naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 031 - 032 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 111 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 33,2 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 13.333 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. 112 Behandeling symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. 113 Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vÃ³Ã³r dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vÃ³Ã³r de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. 114 Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] 115 De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. 116 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. 117 Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten 118 met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). 119 De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde 120 studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 121 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2. Verpakkingsgroottes van 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Was altijd eerst de handen! 1. Haal Ã©Ã©n spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal Ã©Ã©n naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. 122 Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Elk ongebruikt product of restmateriaal dient opgeruimd te worden volgens de lokale richtlijnen 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 041 - 042 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 123 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 41,5 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 16.667 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).. Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen - Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. 124 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). 125 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vÃ³Ã³r dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vÃ³Ã³r de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het 126 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed 127 Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). 128 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinat erythropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). 129 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 130 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen 131 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. 132 De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 133 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. 134 Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2. Verpakkingsgroottesvan 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Was altijd eerst de handen! 1. Haal Ã©Ã©n spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal Ã©Ã©n naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 033 - 034 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 135 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 49,8 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 20.000 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassen en pediatrische patiÃ«nten - Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. 136 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dlper week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). 137 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vÃ³Ã³r dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vÃ³Ã³r de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het 138 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed 139 Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). 140 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behanded en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). 141 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 142 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen 143 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. 144 De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 145 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 146 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2. Verpakkingsgroottes van 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Was altijd eerst de handen! 1. Haal Ã©Ã©n spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal Ã©Ã©n naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 043 - 044 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 147 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 83 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 16.667 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische verschijnselen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. 148 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). 149 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vÃ³Ã³r dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vÃ³Ã³r de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het 150 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed 151 Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). 152 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erythropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). 153 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 154 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen 155 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. 156 De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 157 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 158 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,6 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2. Verpakkingsgroottes van 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Was altijd eerst de handen! 1. Haal Ã©Ã©n spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal Ã©Ã©n naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 035 - 036 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 159 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 20.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 166 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 33.333 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. 160 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). 161 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vÃ³Ã³r dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vÃ³Ã³r de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het 162 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed 163 Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). 164 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). 165 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 166 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen 167 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur â en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. 168 De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 169 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 â 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 â 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 â 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. 170 Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,6 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2. Verpakkingsgroottes van 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Was altijd eerst de handen! 1. Haal Ã©Ã©n spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal Ã©Ã©n naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 037 - 038 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 1997 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 171 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 30.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 250 microgram epoÃ«tine beta* (recombinant-humaan-erytropoÃ«tine). EÃ©n ml oplossing voor injectie bevat 50.000 IE epoÃ«tine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen - Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken - Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie - Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiÃ«nten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiÃ«nten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoÃ¯de reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. 172 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiÃ«nten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiÃ«nten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiÃ«nten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiÃ«nt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. Bij sommige patiÃ«nten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. Correctiefase - Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. - Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week. 2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiÃ«nt met intervallen van Ã©Ã©n of twee weken (onderhoudsdosis). Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. PatiÃ«nten die stabiel zijn op een doseringsschema van 173 Ã©Ã©nmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vÃ³Ã³r dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vÃ³Ã³r de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij kankerpatiÃ«nten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variÃ«ren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiÃ«nt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als Ã©Ã©n injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiÃ«nt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiÃ«nten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiÃ«nt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met 174 een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden. PatiÃ«nten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiÃ«nt bloeddonatie toestaat (Ht â¥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiÃ«nt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiÃ«nt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij Ã©Ã©n eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiÃ«nt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: Man: bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg) De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiÃ«nt Mannelijke patiÃ«nt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed Benodigde aantal eenheden autoloog bloed 175 Endogene rode bloedcelreserve [ml] Endogene rode bloedcelreserve [ml] De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiÃ«ntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Om zeker te zijn van een effectieve erytropoÃ«se, dient het ijzergehalte voor alle patiÃ«nten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiÃ«nten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is in associatie met erytropoÃ«tine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoÃ«tine-eiwitten. PatiÃ«nten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoÃ«tine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). 176 Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoÃ«tinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 â 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei EpoÃ«tinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoÃ«tinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoÃ«tinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoÃ«tine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: - verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l). - verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiÃ«nten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l). - toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patiÃ«nten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geÃ¯ndiceerd om te gebruiken in deze patiÃ«ntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiÃ«nten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoÃ«tine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiÃ«nt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1). 177 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiÃ«nten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiÃ«nten. Bij patiÃ«nten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste Ã©Ã©nmaal per week bij deze patiÃ«nten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiÃ«nten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiÃ«le richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: - alleen patiÃ«nten met een hematocriet â¥ 33% (hemoglobine â¥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen doneren. - speciale aandacht moet gegeven worden aan patiÃ«nten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. - bloedafname per donatie dient de ca. 12% van het berekende bloedvolume van de patiÃ«nt niet te overschrijden. Behandeling dient te worden beperkt tot die patiÃ«nten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiÃ«nten met ernstige vormen van fenylketonurie. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen â natriumvrijâ. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoÃ«tine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 178 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor epoÃ«tine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiÃ«nten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiÃ«nten bijwerkingen ervaren. - Anemische patiÃ«nten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiÃ«nten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiÃ«nten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen â zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiÃ«nten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoÃ«tine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiÃ«nten niet behandeld te worden met een ander erytropoÃ«tine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%) - KankerpatiÃ«nten EpoÃ«itine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiÃ«nten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiÃ«nten of met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met NeoRecormon werden behandeld, komen 179 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%) Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak (> 1%, < 10%) - PatiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiÃ«nten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Bijwerking Hoofdpijn Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) - Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4) - Alle indicaties Zelden (â¥ 1/ 10.000 tot â¤ 1/ 1.000), kunnen epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde anafylactoÃ¯de reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (â¤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoÃ«tine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. 4.9 Overdosering De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA EpoÃ«tine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoÃ«tine geÃ¯soleerd uit urine van anemische patiÃ«nten. ErytropoÃ«tine is een glycoproteÃ¯ne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. 180 De biologische werkzaamheid van epoÃ«tine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoÃ«tine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geÃ¯ncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroÃ¯de kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoÃ«tine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoÃ«tine beta specifiek de erytropoÃ«se stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoÃ«se. Een cytotoxische werking van epoÃ«tine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoÃ«tine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. ErytropoÃ«tine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was Ã©Ã©n open label studie. Bij twee van de studies werden patiÃ«nten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoÃ«tine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiÃ«nten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiÃ«nten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI: 0,87, 1,46). Bij patiÃ«nten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten in 57 klinische studies. Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiÃ«nten). Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiÃ«nten) werd waargenomen bij patiÃ«nten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine. Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoÃ«tine bij kankerpatiÃ«nten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiÃ«nten met deze eigenschappen zijn geÃ¯ncludeerd in de beoordeelde gegevens. In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 181 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiÃ«nten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoÃ«tine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoÃ«tine beta aan uremische patiÃ«nten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoÃ«tine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoÃ«tine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiÃ«nt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25Â°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 182 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,6 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2. Verpakkingsgroottes van 1 of 4. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Was altijd eerst de handen! 1. Haal Ã©Ã©n spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal Ã©Ã©n naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 045 - 046 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 juli 1997 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ 183 BIJLAGE II A. FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 184 A. FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)mâ¬ bestandde(e)l(en) Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Duitsland Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN De registratiehouder zal jaarlijkse PSURS blijven indienen, mits niet anders is aangegeven door de CHMP. 185 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 186 A. ETIKETTERING 187 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (5000 IE/ ml) EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 flacon bevat 50.000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 flacon bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine. 1 ampul bevat oplosmiddel (benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties). Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium en het oplosmiddel bevat benzylalcohol, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 injectieflacon met lyofilisaat (50.000 IE) voor oplossing voor injectie, 1 ampul met geconserveerd oplosmiddel (10 ml), 1 oplossings- en opzuigapparaatje, 1 wegwerpspuit (10 ml), 1 naald 21G2 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik na reconstitutie volgens voorschrift. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP De bereide oplossing is stabiel gedurende 1 maand indien bewaard in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) 188 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 97/ 031/ 019 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK (Labelling cover inside) Instructies voor gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 189 Labelling of the stand NeoRecormon Multidose 50.000 IE 5000 IE/ ml Bewaren bij 2Â°C â 8Â°C Gebruik altijd een aseptische techniek Gebruik steriele wegwerpnaalden en â spuiten voor elke dosis 5000 IE/ ml 500 IE 1000 IE 1500 IE 2000 IE 2500 IE 3000 IE 3500 IE 4000 IE 4500 IE 0.1 ml 0.2 ml 0.3 ml 0.4 ml 0.5 ml 0.6 ml 0.7 ml 0.8 ml 0.9 ml 5000 IE 1.0 ml 16. INFORMATIE IN BRAILLE 190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN/ INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat voor injectievloeistof (5000 IE/ ml) i. v. / s. c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Datum van oplossen EXP â â â â â â â â â â â 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5000 IE/ml 6. OVERIGE 191 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN/AMPUL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) 10 ml oplosmiddel voor NeoRecormon Multidose 50.000 IE (Water voor injectie, benzylalcohol en benzalkoniumchloride) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 192 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon Multidose 100.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (20.000 IE/ml) EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 flacon bevat 100.000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 flacon bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine. 1 ampul bevat oplosmiddel (benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties). Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium en oplosmiddel bevat benzylalcohol, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 flacon lyofilisaat (100.000 IE)voor oplossing voor injectie, 1 ampul met geconserveerd oplosmiddel (5 ml), 1 oplossings- en opzuigapparaatje, 1 wegwerpspuit (5 ml), 1 naald 21G2 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik na reconstitutie volgens voorschrift. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP De bereide oplossing is stabiel gedurende 1 maand indien bewaard in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) 193 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/020 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK (Labelling cover inside) Instructies voor gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 194 Labelling of the stand NeoRecormon Multidose 100.000 IE 20.000 IE/ml Bewaren bij 2Â°C â 8Â°C Gebruik altijd een aseptische techniek Gebruik steriele wegwerpnaalden en âspuiten voor elke dosis 20.000 IE/ml 2000 IE 4000 IE 6000 IE 8000 IE 10.000 IE 12.000 IE 14.000 IE 16.000 IE 18.000 IE 20.000 IE 0.1 ml 0.2 ml 0.3 ml 0.4 ml 0.5 ml 0.6 ml 0.7 ml 0.8 ml 0.9 ml 1.0 ml 16. INFORMATIE IN BRAILLE 195 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN/INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon Multidose 100.000 IE lyofilisaat voor injectievloeistof (20.000 IE/ml) i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Datum van oplossen EXP â â â â â â â â â â â Na openen, dient het gereconstitueerde product maximaal gedurende 1 maand te worden bewaard bij een temperatuur van 2Â°C - 8Â°C. 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 20.000 IE/ml 6. OVERIGE 196 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN/AMPUL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) 5 ml Oplosmiddel voor NeoRecormon Multidose 100.000 IE (Water voor injectie, benzylalcohol en benzalkoniumchloride) 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 197 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (10.000 IE/ml) EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 twee-kamerpatroon bevat 10.000 IE epoÃ«tine beta in het lyofilisaat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 flacon bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine. Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalaninie, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Lyofilisaat (10.000 IE) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 twee-kamerpatroon voor Reco-Pen (1 ml) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen: 1 maand 198 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/021 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK (Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 10.000 IE 199 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (10.000 IE/ml) EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 twee-kamerpatroon bevat 10.000 IE epoÃ«tine beta in het lyofilisaat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 flacon bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine. Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 3 twee-kamerpatronen voor Reco-Pen (1 ml) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen: 1 maand 200 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/022 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK (Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 10.000 IE 201 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor injectievloeistof (10.000 IE/ml) 1 ml oplosmiddel s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 202 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (20.000 IE/ml) EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 twee-kamerpatroon bevat 20.000 IE epoÃ«tine beta in het lyofilisaat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 flacon bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine. Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Lyofilisaat (20.000 IE/ml) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 twee-kamerpatroon voor Reco-Pen (1 ml) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen: 1 maand 203 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/023 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK (Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 20.000 IE 204 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (20.000 IE/ml) EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 twee-kamerpatroon bevat 20.000 IE epoÃ«tine beta in het lyofilisaat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 flacon bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.. Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 3 twee-kamerpatronen voor Reco-Pen (1 ml) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen: 1 maand 205 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/024 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK (Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 20.000 IE 206 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor injectievloeistof (20.000 IE/ml) 1 ml oplosmiddel s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 207 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (60.000 IE/ml) EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 twee-kamerpatroon bevat 60.000 IE epoÃ«tine beta in het lyofilisaat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 flacon bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine. Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Lyofilisaat (60.000 IE/ml) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 twee-kamerpatroon voor Reco-Pen (1 ml) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen: 1 maand 208 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/039 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK (Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 60.000 IE 209 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (60.000 IE/ml) EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 twee-kamerpatroon bevat 60.000 IE epoÃ«tine beta in het lyofilisaat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 flacon bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine. Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Lyofilisaat (60.000 IE) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 3 twee-kamerpatronen voor Reco-Pen (1 ml) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen: 1 maand 210 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/040 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK (Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 60.000 IE 211 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor injectievloeistof (60.000 IE/ml) 1 ml oplosmiddel s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 212 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 500 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (30G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 213 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/025 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 500 IE 214 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 500 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (30G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 215 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/026 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 500 IE 216 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 217 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 500 IE injectiev loeistof i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE 218 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 1000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 219 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/027 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 1000 IE 220 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 1000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 221 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/028 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 1000 IE 222 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 223 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 1000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE 224 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 2000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 225 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/029 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 2000 IE 226 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 2000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 227 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/030 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 2000 IE 228 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 229 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectievloeistof i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE 230 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 3000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 231 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/031 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 3000 IE 232 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 3000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 233 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/032 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 3000 IE 234 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 235 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 3000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE 236 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 4000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 237 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/041 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 4000 IE 238 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 4000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 239 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/042 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 4000 IE 240 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 241 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 4000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE 242 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 5000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 243 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/033 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 5000 IE 244 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 5000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 245 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/034 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 5000 IE 246 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 247 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 5000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE 248 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 6000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 249 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/043 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 6000 IE 250 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 6000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20 natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 251 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/044 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 6000 IE 252 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 253 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 6000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE 254 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 10.000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,6 ml) en 1 naald (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 255 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/035 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 10.000 IE 256 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 10.000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,6 ml) en 6 naalden (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 257 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/036 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 10.000 IE 258 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 259 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 10.000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,6 ml 6. OVERIGE 260 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 20.000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,6 ml) en 1 naald (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 261 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/037 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 20.000 IE 262 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 20.000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,6 ml) en 6 naalden (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 263 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/038 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 20.000 IE 264 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 265 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 20.000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,6 ml 6. OVERIGE 266 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 30.000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,6 ml) en 1 naald (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 267 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/045 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 30.000 IE 268 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 voorgevulde spuit bevat 30.000 IE epoÃ«tine beta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 4 voorgevulde spuiten (0,6 ml) en 4 naalden (27G1/2) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 269 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/97/031/046 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE neorecormon 30.000 IE 270 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 271 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) NeoRecormon 30.000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,6 ml 6. OVERIGE 272 B. BIJSLUITER 273 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeoRecormon Multidose 50.000 IE NeoRecormon Multidose 100.000 IE Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie EpoÃ«tine beta Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3. Hoe wordt NeoRecormon gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NeoRecormon 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Deze NeoRecormon formulering bevat wit lyofilisaat en oplosmiddel. Na oplossing wordt NeoRecormon onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus) geÃ¯njecteerd. Het bevat een hormoon dat epoÃ«tine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. EpoÃ«tine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine. NeoRecormon injecties worden gebruikt voor: â¢ Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiÃ«nten of patiÃ«nten die nog niet gedialyseerd worden. â¢ Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiÃ«nten die behandeld worden met chemotherapie. â¢ Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vÃ³Ã³r een operatie. De injecties met epoÃ«tine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vÃ³Ã³r de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT Gebr uik NeoRecormon niet: â¢ wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoÃ«tine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon of benzoÃ¯nezuur, een metaboliet van benzylalcohol â¢ wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn â¢ wanneer u uw eigen bloed vÃ³Ã³r een operatie doneert en: - u heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad - u heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst 274 - u heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) â bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad â¢ bij babyâs of jonge kinderen beneden de 3 jaar, aangezien NeoRecormon Multidose oplosmiddel benzylalcohol als conserveringsmiddel bevat. Informeer uw arts onmiddellijk wanneer Ã©Ã©n van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn. Wees extra voorzichtig met NeoRecormon: â¢ wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoÃ«tine â¢ wanneer u een laag gehalte van bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur en vitamine B12) â¢ wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is â¢ wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is â¢ wanneer u een chronische leverziekte heeft â¢ wanneer u aan epilepsie lijdt â¢ wanneer u anti-erytropoÃ«tine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoÃ«tine stof. In dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon. Informeer uw arts onmiddellijk wanneer Ã©Ã©n van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is. Wanneer u een patiÃ«nt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker. Afhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben. Bespreek dit met uw arts. Wanneer u een patiÃ«nt bent met chronische nierziekte, zal uw arts controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan het hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen. Wanneer u een patiÃ«nt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling voor u goed is. Dit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert. Uw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: â¢ uw kaliumspiegel. Wanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen â¢ uw aantal bloedplaatjes. Het aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoÃ«tinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling. Wanneer u als nierpatiÃ«nt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpass en. Dit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen. Wanneer u als nierpatiÃ«nt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). Uw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen. Wanneer u uw eigen bloed gaat doneren vÃ³Ã³r de operatie, moet uw arts controleren: â¢ of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer uw gewicht minder dan 50 kg is â¢ of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) â¢ dat slechts 12% van uw bloed in Ã©Ã©n keer gedoneerd wordt. Misbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed. Dit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten. 275 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. Vraag uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine. Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiÃ«nten met fenylketonurie. Wanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon. NeoRecormon is vrijwel natriumvrij. 3. HOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT Behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie. Omdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend. NeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige. De multidoseringsvorm kan gebruikt worden voor meerdere patiÃ«nten gedurende een periode van 1 maand na reconstitutie. Om het risico van kruisverontreiniging te vermijden, moet u altijd aseptische technieken gebruiken en steriele wegwerpspuiten en naalden gebruiken bij het toedienen van iedere dosis. Controleer dat op ieder moment slechts Ã©Ã©n flacon NeoRecormon Multidose in gebruik is (d.w.z. opgelost). Meng NeoRecormon niet met andere injectie- of infusie-oplossingen. Gebruik alleen plastic materialen voor injectie. Instructies voor gebruik Was eerst uw handen! Klaarmaken van NeoRecormon Multidose oplossing (medisch personeel) (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking. Noteer de datum van oplossen en vervaldatum op het etiket (vervaldatum is 1 maand na oplossen). (2) Verwijder het plastic kapje van de flacon. (3) Desinfecteer de rubber stop met alcohol. (4) Neem het reconstitutie- en opzuigapparaatje (waarmee steriele luchtuitwisseling mogelijk is) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin. (5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt. (6) Zet de groene naald op de in de verpakking bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald. (7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven. Schud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen. Houd de steel vast en breek het van u weg van de ampul af. Zuig alle vloeistof op in de spuit. Maak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol. (8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon. Verwijder de spuit (met de naald) van het apparaatje. (9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost. Niet schudden. Controleer of de oplossing helder, 276 kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes. Als dit niet het geval is, injecteer dan niet. Plaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje. (10) VÃ³Ã³r en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij + 2 Â°C - +8 Â°C. Klaarmaken van een injectie (medisch personeel) (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vÃ³Ã³r het opnemen van iedere dosis. (2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max. 1 ml). (3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje. Zuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid. Verwijder de spuit (met naald) van het apparaatje. (4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben). (5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen. Voor subcutane injectie: reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging. Injecteer de NeoRecormon-oplossing. Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje. NeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid of in een ader) en van uw lichaamsgewicht. Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen. â¢ Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen Injecties worden onder de huid of in een ader toegediend. Wanneer de oplossing in uw ader wordt gegeven, moet het gedurende 2 minuten geÃ¯njecteerd worden, bijv. personen die hemodialyse krijgen, zullen de injectie via de arterio-veneuze fistula aan het eind van de dialyse krijgen. Personen die niet gedi alyseerd worden, zullen gewoonlijk injecties onder de huid krijgen. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: a) Correctie van anemie De begindosis voor injecties onder de huid is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven. Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven. Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt. De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. De begindosis voor injecties in een ader is 40 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht driemaal per week gegeven. Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 80 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven. Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt. Voor deze beide typen injecties geldt dat de maximale dosis niet hoger mag zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht. b) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren. De wekelijkse dosis kan Ã©Ã©nmaal per week gegeven worden of verdeeld over drie of zeven doses per week. Wanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal 277 per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Iedere Ã©Ã©n of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden. Kinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen. In klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis). Behandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling. Wanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden. â¢ Volwassen kankerpatiÃ«nten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie Injecties worden onder de huid toegediend. Uw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is. Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden. De wekelijkse startdosis is 30.000 IE. Dit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden. Uw arts zal regelmatig bloed afnemen. Hij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken. De hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl. De behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn. â¢ Personen die hun eigen bloed doneren vÃ³Ã³r een operatie Injecties worden in een ader gedurende 2 minuten of onder de huid toegediend. De dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, hoeveelheid rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vÃ³Ã³r de operatie. De dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken. Wanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend. De maximale dosis mag niet meer zijn dan â¢ Voor injecties in de aderen: 1600 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week â¢ Voor injecties onder de huid: 1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week. Als u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet. Als u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts. Het is onwaarschijnlijk dat het ernstig is. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden werden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen. Als u vergeet NeoRecormon te gebruiken Wanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geÃ¯njecteerd hebt, informeer dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 278 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die zich bij elke patiÃ«nt kunnen voordoen â¢ De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed. Bijna alle patiÃ«nten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. â¢ Zelden treden allergieÃ«n of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. â¢ Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie. Het dient onmiddellijk behandeld te worden. Wanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. â¢ Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling. Deze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen. Deze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. Additionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) â¢ Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Uw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren, vooral bij het begin van de behandeling. Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. â¢ Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval. Dit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk (hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is. Het moet onmiddellijk behandeld worden. â¢ Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). â¢ Zeer zelden hebben patiÃ«nten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed. Dit kan behandeld worden door uw arts. â¢ Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoÃ«tine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon. PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert. Dit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie. Indien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden. Additionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiÃ«nten die chemotherapie krijgen â¢ Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden. Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. â¢ Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen. Additionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vÃ³Ã³r een operatie â¢ Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 279 5. HOE BEWAART U NEORECORMON â¢ Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. â¢ Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. â¢ Bewaren in de koelkast (2 Â°C - 8 Â°C). â¢ De flacon kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 5 dagen bij kamertemperatuur (niet boven 25 Â°C). â¢ De bereide oplossing kan gedurende 1 maand worden bewaard in de koelkast (2 Â°C - 8 Â°C). â¢ Bewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. â¢ Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NeoRecormon - Het werkzame bestanddeel is epoÃ«tine beta. EÃ©n injectieflacon bevat 50.000 IE of 100.000 IE(internationale eenheden) epoÃ«tine beta. - De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat, dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-isoleucine, l-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine. - Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride als conserveringsmiddelen in 10 ml (voor de NeoRecormon Multidose 50.000 IE) of 5 ml (voor de NeoRecormon Multidose 100.000 IE) water voor injecties. Hoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking Wit lyofilisaat (gelyofiliseerd) en helder, kleurloos oplosmiddel.. NeoRecormon Multidose wordt geleverd als een flacon met lyofilisaat en een flacon oplosmiddel voor injectie. Verpakkingsgrootte van 1. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengenRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Fabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str. 116 68305 Mannheim Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. TÃ©l/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) 280 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44 MagyarorszÃ¡g Roche (MagyarorszÃ¡g) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 ÄeskÃ¡ republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Malta (See United Kingdom) Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Eesti Ãsterreich Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380 Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Roche (Hellas) A.E. Î¤Î·Î»: +30 210 61 66 100 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 EspaÃ±a Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Portugal Roche FarmacÃªutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 France Roche TÃ©l: +33 (0) 1 46 40 50 00 RomÃ¢nia Roche RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Slovenija Roche farmacevtska druÅ¾ba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.Î£ÏÎ±Î¼Î¬ÏÎ·Ï & Î£Î¹Î± ÎÏÎ´. Î¤Î·Î»: +357 - 22 76 62 76 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Lietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799 281 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. 282 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeoRecormon 10.000 IE NeoRecormon 20.000 IE NeoRecormon 60.000 IE Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon EpoÃ«tine beta Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3. Hoe wordt NeoRecormon gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NeoRecormon 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT De NeoRecormon patroon is een twee-kamer patroon en bevat wit lyofilisaat en oplosmiddel. Na oplossing wordt NeoRecormon onder de huid (subcutaan) geÃ¯njecteerd. Het bevat een hormoon dat epoÃ«tine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. EpoÃ«tine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine. NeoRecormon injecties worden gebruikt voor: â¢ Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiÃ«nten of patiÃ«nten die nog niet gedialyseerd worden. â¢ Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiÃ«nten die behandeld worden met chemotherapie. â¢ Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vÃ³Ã³r een operatie. De injecties met epoÃ«tine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vÃ³Ã³r de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT Gebr uik NeoRecormon niet: â¢ wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoÃ«tine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon of benzoÃ¯nezuur, een metaboliet van benzylalcohol â¢ wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn â¢ wanneer u uw eigen bloed vÃ³Ã³r een operatie doneert en: - u heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad - u heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst 283 - u heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) â bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad â¢ bij babyâs of jonge kinderen beneden de 3 jaar, aangezien NeoRecormon in patroon benzylalcohol als conserveringsmiddel bevat. Informeer uw arts onmiddellijk wanneer Ã©Ã©n van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn. Wees extra voorzichtig met NeoRecormon: â¢ wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoÃ«tine â¢ wanneer u een laag gehalte van bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur en vitamine B12) â¢ wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is â¢ wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is â¢ wanneer u een chronische leverziekte heeft â¢ wanneer u aan epilepsie lijdt â¢ wanneer u anti-erytropoÃ«tine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoÃ«tine stof. In dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon. Informeer uw arts onmiddellijk wanneer Ã©Ã©n van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is. Wanneer u een patiÃ«nt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker. Afhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben. Bespreek dit met uw arts. Wanneer u een patiÃ«nt bent met chronische nierziekte, zal uw arts controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan het hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen. Wanneer u een patiÃ«nt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling goed voor u is. Dit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert. Uw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: â¢ uw kaliumspiegel. Wanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen â¢ uw aantal bloedplaatjes. Het aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoÃ«tinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling. Wanneer u als nierpatiÃ«nt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpass en. Dit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen. Wanneer u als nierpatiÃ«nt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). Uw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen. Wanneer u uw eigen bloed gaat doneren vÃ³Ã³r de operatie, moet uw arts controleren: â¢ of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer uw gewicht minder dan 50 kg is â¢ of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) â¢ dat slechts 12% van uw bloed in Ã©Ã©n keer gedoneerd wordt. Misbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed. Dit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten. 284 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine. Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiÃ«nten met fenylketonurie. Wanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon. NeoRecormon is vrijwel natriumvrij. 3. HOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT Behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie. Omdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend. NeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige. Wanneer u Ã©Ã©nmaal is voorgedaan hoe het moet, kunt u ook zelf de oplossing injecteren. NeoRecormon patroon kan alleen gebruikt worden met de Reco-Pen. Injecties worden onder de huid gegeven. Instructies voor gebruik Was eerst uw handen! 1. Verwijder Ã©Ã©n patroon uit de verpakking. 2. Verwijder een naald uit de verpakking en bevestig deze stevig op de Reco-Pen. 3. Plaats de patroon in de Reco-Pen. 4. Druk op de patroon om het lyofilisaat in het oplosmiddel op te lossen. Controleer de oplossing in de patroon: â¢ â¢ â¢ Is het helder? Is het kleurloos? Is het vrij van deeltjes? Wanneer het antwoord NEE is op Ã©Ã©n van deze vragen, dien dan de injectie niet toe. Gooi het weg en begin opnieuw met een andere patroon. Is uw antwoord ja op alle drie de vragen, verwijder dan het dopje van de Reco-Pen en ga naar stap 5. 5. Verwijder lucht uit de patroon en naald. Doe dit door licht te tikken op de bovenhelft van de Reco-Pen. Hierdoor komen eventuele luchtbelletjes naar boven. Houd dan de Reco-Pen verticaal en de naald omhoog en druk voorzichtig de zuiger omhoog. Druk de zuiger door tot de voorgeschreven hoeveelheid NeoRecormon in de Reco-Pen bereikt is. 6. Reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. 285 7. Houd de Reco-Pen vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging. Injecteer de NeoRecormon-oplossing. Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje. NeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid) en van uw lichaamsgewicht. Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen. â¢ Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: a) Correctie van anemie De begindosis is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven. Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven. Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt. De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. De maximale dosis mag niet hoger zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht. b) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren. De wekelijkse dosis kan Ã©Ã©nmaal per week gegeven worden of verdeeld over drie of zeven doses per week. Wanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Iedere Ã©Ã©n of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden. Kinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen. In klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis). Behandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling. Wanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden. â¢ Volwassen kankerpatiÃ«nten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie Injecties worden onder de huid toegediend. Uw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is. Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden. De wekelijkse startdosis is 30.000 IE. Dit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden. Uw arts zal regelmatig bloed afnemen. Hij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken. De hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl. De behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn. â¢ Personen die hun eigen bloed doneren vÃ³Ã³r een operatie 286 De dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, gehalte rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vÃ³Ã³r de operatie. De dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken. Wanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week. Als u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet. Als u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts. Het is onwaarschijnlijk dat het ernstig is. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen. Als u vergeet NeoRecormon te gebruiken Wanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geÃ¯njecteerd hebt, informeer dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die zich bij elke patiÃ«nt kunnen voordoen â¢ De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed. Bijna alle patiÃ«nten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. â¢ Zelden treden allergieÃ«n of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. â¢ Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie. Het dient onmiddellijk behandeld te worden. Wanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. â¢ Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling. Deze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen. Deze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. Additionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) â¢ Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Uw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren, vooral bij het begin van de behandeling. Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. â¢ Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval. Dit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk(hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is. Het moet onmiddellijk behandeld worden. â¢ Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). â¢ Zeer zelden hebben patiÃ«nten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed. Dit kan behandeld worden door uw arts. 287 â¢ Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoÃ«tine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon. PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert. Dit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie. Indien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden. Additionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiÃ«nten die chemotherapie krijgen â¢ Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden. Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. â¢ Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen. Additionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vÃ³Ã³r een operatie â¢ Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEORECORMON â¢ Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. â¢ Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. â¢ Bewaar de patroon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht. â¢ Bewaren in de koelkast (2 Â°C - 8 Â°C). â¢ De patroon, nog niet geplaatst in de Reco-Pen, kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 5 dagen bij kamertemperatuur (niet boven 25 Â°C). â¢ Na het plaatsen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden om het product te injecteren. â¢ De bereide oplossing kan gedurende 1 maand worden bewaard in de koelkast bij 2 Â°C - 8 Â°C. â¢ Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE - Het werkzame bestanddeel is epoÃ«tine beta. EÃ©n patroon bevat 10.000 IE, 20.000 IE of 60.000 IE (internationale eenheden) epoÃ«tine beta. - De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdi waterstoffosfaat, dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-isoleucine, l-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine. - Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride als conserveringsmiddelen in 1 ml water voor injecties. Hoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel. NeoRecormon wordt geleverd als lyyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon. Verpakkingsgrootte avn 1 of 3. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 288 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Fabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str. 116 68305 Mannheim Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. TÃ©l/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44 MagyarorszÃ¡g Roche (MagyarorszÃ¡g) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 ÄeskÃ¡ republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Malta (See United Kingdom) Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 17 380 Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Roche (Hellas) A.E. Î¤Î·Î»: +30 210 61 66 100 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 EspaÃ±a Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Portugal Roche FarmacÃªutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 France Roche TÃ©l: +33 (0) 1 46 40 50 00 RomÃ¢nia Roche RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 289 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Slovenija Roche farmacevtska druÅ¾ba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.Î£ÏÎ±Î¼Î¬ÏÎ·Ï & Î£Î¹Î± ÎÏÎ´. Î¤Î·Î»: +357 - 22 76 62 76 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Lietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.eu.int/. 290 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeoRecormon 500 IE NeoRecormon 1.000 IE NeoRecormon 2.000 IE NeoRecormon 3.000 IE NeoRecormon 4.000 IE NeoRecormon 5.000 IE NeoRecormon 6.000 IE NeoRecormon 10.000 IE NeoRecormon 20.000 IE NeoRecormon 30.000 IE Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit EpoÃ«tine beta Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3. Hoe wordt NeoRecormon gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NeoRecormon 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NeoRecormon is een heldere kleurloze oplossing voor injectie onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus). Het bevat een hormoon dat epoÃ«tine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. EpoÃ«tine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoÃ«tine. NeoRecormon injecties worden gebruikt voor: â¢ Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiÃ«nten of patiÃ«nten die nog niet gedialyseerd worden â¢ Het voorkomen van anemie bij te vroeg geboren babyâs (die 750 tot 1500 gram wegen en vÃ³Ã³r de 34ste week zijn geboren). â¢ Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiÃ«nten die behandeld worden met chemotherapie. â¢ Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vÃ³Ã³r een operatie. De injecties met epoÃ«tine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vÃ³Ã³r de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT Gebr uik NeoRecormon niet: 291 â¢ wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoÃ«tine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon â¢ wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn â¢ wanneer u uw eigen bloed vÃ³Ã³r een operatie doneert en: - u heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad - - u heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst u heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) - bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad Informeer uw arts onmiddellijk wanneer Ã©Ã©n van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn. Wees extra voorzichtig met NeoRecormon: â¢ wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoÃ«tine â¢ wanneer u een tekort aan bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur of vitamine B12) â¢ wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is â¢ wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is â¢ wanneer u een chronische leverziekte heeft â¢ wanneer u aan epilepsie lijdt â¢ wanneer u anti-erytropoÃ«tine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoÃ«tine stof. In dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon. Informeer uw arts onmiddellijk wanneer Ã©Ã©n van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is. Wanneer u een patiÃ«nt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker. Afhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben. Bespreek dit met uw arts. Wanneer u een patiÃ«nt bent met chronische nierziekte, zal uw arts controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan het hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen Wanneer u een patiÃ«nt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling goed voor u is. Dit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert. Uw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: â¢ uw kaliumspiegel. Wanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen â¢ uw aantal bloedplaatjes. Het aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoÃ«tinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling. Wanneer u als nierpatiÃ«nt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpassen. Dit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen. Wanneer u als nierpatiÃ«nt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). Uw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen. Wanneer u uw eigen bloed gaat doneren vÃ³Ã³r de operatie, moet uw arts controleren: â¢ of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer u minder weegt dan 50 kg â¢ of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) â¢ dat slechts 12% van uw bloed in Ã©Ã©n keer gedoneerd wordt. 292 Misbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed. Dit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine. Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiÃ«nten met fenylketonurie. Wanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon. NeoRecormon is vrijwel natriumvrij. 3. HOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT Behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie. Omdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend. NeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige. Wanneer u Ã©Ã©nmaal is voorgedaan hoe het moet, kunt u ook zelf de oplossing injecteren. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Iedere spuit mag slechts voor Ã©Ã©n enkele injectie worden gebruikt. Meng NeoRecormon niet met andere injecties of oplossingen voor infusie. Instructies voor gebruik Was eerst uw handen! 1. Verwijder Ã©Ã©n spuit uit de verpakking. Controleer de oplossing in de spuit: â¢ â¢ â¢ Is het helder? Is het kleurloos? Is het vrij van deeltjes? Wanneer het antwoord NEE is op Ã©Ã©n van deze vragen, dien dan de injectie niet toe. Gooi het weg en begin opnieuw met een andere spuit. Is uw antwoord ja op alle drie de vragen, verwijder dan het dopje van de spuit en ga naar stap 2. 2. Verwijder een naald uit de verpakking en bevestig deze stevig op de spuit en verwijder de beschermdop van de naald. 3. Verwijder lucht uit de spuit en naald. Doe dit door licht te tikken op de bovenhelft van de spuit. Hierdoor komen eventuele luchtbelletjes naar boven. Houd dan de spuit verticaal en de naald omhoog en druk voorzichtig de zuiger omhoog. Druk de zuiger door tot de voorgeschreven hoeveelheid NeoRecormon in de spuit bereikt is. 293 4. Reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. 5. Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging. Injecteer de NeoRecormon-oplossing. Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje. NeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid of in een ader) en van uw lichaamsgewicht. Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen. â¢ Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen Injecties worden onder de huid of in een ader toegediend. Wanneer de oplossing in uw ader wordt gegeven, moet het gedurende 2 minuten geÃ¯njecteerd worden, bijv. personen die hemodialyse krijgen, zullen de injectie via de arterio-veneuze fistula aan het eind van de dialyse krijgen. Personen die niet gedialyseerd worden, zullen gewoonlijk injecties onder de huid krijgen. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: a) Correctie van anemie De begindosis voor injecties onder de huid is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven. Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven. Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt. De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. De begindosis voor injecties in een ader is 40 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht driemaal per week gegeven. Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 80 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven. Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt. Voor deze beide typen injecties geldt dat de maximale dosis niet hoger mag zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht. b) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren. De wekelijkse dosis kan Ã©Ã©nmaal per week gegeven worden, of verdeeld over drie of zeven doses per week. Wanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van Ã©Ã©nmaal per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening Ã©Ã©nmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Iedere Ã©Ã©n of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden. Kinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen. In klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis). Behandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling. Wanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden. â¢ Anemie bij te vroeg geboren babyâs De injecties worden onder de huid gegeven. De begindosis is 250 IE per injectie voor iedere kg die de baby weegt, driemaal per week gegeven. 294 Behandeling met NeoRecormon moet zo vroeg mogelijk starten, bij voorkeur op de derde levensdag van de baby. Premature babyâs die een transfusie hebben gekregen voor de start van de behandeling met NeoRecormon zullen waarschijnlijk minder voordeel hebben van de behandeling dan kinderen die geen transfusie hebben gekregen. De behandeling moet 6 weken duren. â¢ Volwassen kankerpatiÃ«nten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie Injecties worden onder de huid toegediend. Uw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is. Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden. De wekelijkse startdosis is 30.000 IE. Dit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden. Uw arts zal regelmatig bloed afnemen. Hij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken. De hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl. De behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn. â¢ Personen die hun eigen bloed doneren vÃ³Ã³r een operatie Injecties worden in een ader gedurende 2 minuten of onder de huid toegediend. De dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, hoeveelheid rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vÃ³Ã³r de operatie. De dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken. Wanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend. De maximale dosis mag niet meer zijn dan â¢ Voor injecties in de aderen: 1600 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week. â¢ Voor injecties onder de huid: 1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week. Als u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet. Als u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts. Het is onwaarschijnlijk dat het ernstig is. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden werden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen. Als u vergeet NeoRecormon te gebruiken: Wanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geÃ¯njecteerd hebt, informeer dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. 295 Bijwerkingen die zich bij elke patiÃ«nt kunnen voordoen â¢ De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed. Bijna alle patiÃ«nten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. â¢ Zelden treden allergieÃ«n of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. â¢ Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie. Het dient onmiddellijk behandeld te worden. Wanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. â¢ Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling. Deze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen. Deze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. Additionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) â¢ Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Uw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren vooral bij het begin van de behandeling. Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. â¢ Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval. Dit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk (hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is. Het moet onmiddellijk behandeld worden. â¢ Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). â¢ Zeer zelden hebben patiÃ«nten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed. Dit kan behandeld worden door uw arts. â¢ Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoÃ«tine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon. PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert. Dit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie. Indien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden. Additionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiÃ«nten die chemotherapie krijgen â¢ Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden. Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. â¢ Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen. Additionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vÃ³Ã³r een operatie â¢ Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEORECORMON â¢ Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. â¢ Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. â¢ De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. â¢ Bewaren in de koelkast (2 Â°C - 8 Â°C). 296 â¢ De spuit kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 3 dagen bij kamertemperatuur (maar niet boven 25 Â°C). â¢ Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NeoRecormon - Het werkzame bestanddeel is epoÃ«tine beta. EÃ©n voorgevulde spuit bevat 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 10.000, 20.000 of 30.000 IE (internationale eenheden) epoÃ«tine beta in 0,3 ml of 0,6 ml water voor injecties. - De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L- Leucine, L-isoleucine, l-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine. Hoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. NeoRecormon wordt geleverd als oplossing voor injectie in 1, 4 of 6 voorgevulde spuiten met 1,4 of 6 naalden. Verpakkingsgroottes van 1, 4 of 6. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Fabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str. 116 68305 Mannheim Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. TÃ©l/ Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44 MagyarorszÃ¡g Roche (MagyarorszÃ¡g) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 297 ÄeskÃ¡ republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Malta (See United Kingdom) Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380 Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Roche (Hellas) A.E. Î¤Î·Î»: +30 210 61 66 100 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 EspaÃ±a Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Portugal Roche FarmacÃªutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 France Roche TÃ©l: +33 (0) 1 46 40 50 00 RomÃ¢nia Roche RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Slovenija Roche farmacevtska druÅ¾ba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000 SlovenskÃ¡ republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.Î£ÏÎ±Î¼Î¬ÏÎ·Ï & Î£Î¹Î± ÎÏÎ´. Î¤Î·Î»: +357 - 22 76 62 76 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Lietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum} 298 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. 299	human medication	Neorecormon
European Medicines Agency EMEA/H/C/263 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NEOSPECT EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is NeoSpect? NeoSpect is een kit voor het bereiden van een radioactief gemerkt geneesmiddel. NeoSpect omvat een wit poeder voor oplossing voor injectie, dat de werkzame stof depreotide bevat. Wanneer wordt NeoSpect voorgeschreven? NeoSpect wordt niet als dusdanig gebruikt, maar moet voor gebruik radioactief worden gemerkt. Radioactief merken is een techniek waarbij een stof wordt gelabeld (gemerkt) met een radioactieve stof. NeoSpect wordt radioactief gemerkt door het te mengen met een oplossing van radioactief technetium (99mTc). Het radioactief gemerkte geneesmiddel is bestemd voor diagnostisch gebruik. NeoSpect wordt gebruikt bij patiÃ«nten waarbij een solitaire pulmonale nodulus (klein, rond letsel in de longen) is gedetecteerd door een thoraxradiografie of computertomografie (CT-scan), om vast te stellen of de nodulus kwaadaardig (kankerachtig) is. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt NeoSpect gebruikt? NeoSpect wordt alleen gehanteerd en toegediend door gespecialiseerd personeel dat ervaring heeft met het veilig omgaan met radioactief materiaal. Nadat er een radioactief gemerkte oplossing van is gemaakt, wordt NeoSpect toegediend door intraveneuze injectie (in een ader); twee tot vier uur na de injectie wordt een scan genomen. Het wordt in principe niet meer dan Ã©Ã©n keer toegediend bij dezelfde patiÃ«nt. Hoe werkt NeoSpect? De werkzame stof in NeoSpect, depreotide, is een somatostatine-analogon. Dat betekent dat het zich gedraagt als somatostatine en zich in het lichaam bindt aan dezelfde receptoren als somatostatine. Deze receptoren zijn in groten getale aanwezig in sommige kwaadaardige tumoren zoals longtumoren. Wanneer NeoSpect radioactief wordt gemerkt, hecht het radioactieve element technetium-99m (99mTc) zich aan depreotide. Terwijl depreotide zich bindt aan de receptoren, draagt het de radioactiviteit met zich mee, en die kan worden gedetecteerd met speciale beeldvormingstechnieken zoals scintigrafie of SPECT (computertomografie met behulp van uitstraling van enkelvoudige fotonen). Als de solitaire pulmonale nodulus wordt gemerkt met NeoSpect, is hij waarschijnlijk kwaadaardig. Als hij niet wordt gemerkt, is hij waarschijnlijk goedaardig (niet kwaadaardig). 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is NeoSpect onderzocht? NeoSpect is onderzocht in twee hoofdstudies waaraan 258 patiÃ«nten met vermoede longkanker deelnamen. De patiÃ«nten ondergingen een thoraxradiografie of een CT-scan en een SPECT-scan met radioactief gemerkt NeoSpect. Het resultaat van de NeoSpect-scan werd vergeleken met de diagnose op basis van de histologie van de nodulus (waarbij het weefsel van de nodulus onder de microscoop wordt geanalyseerd nadat het operatief is verwijderd). De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de nauwkeurigheid waarmee een kwaadaardige tumor (positief) of een goedaardige tumor (negatief) kon worden gediagnosticeerd. Welke voordelen bleek NeoSpect tijdens de studies te hebben? In 80 tot 90% van de gevallen stemde het resultaat van de NeoSpect-scan overeen met het door histologie verkregen resultaat. Het toevoegen van een NeoSpect-scan aan een CT-scan verhoogde de specificiteit van de scan en maakte het gemakkelijker voor de arts om vast te stellen of een nodulus kwaadaardig was. Welke risicoâ s houdt het gebruik van NeoSpect in? NeoSpect heeft zelden bijwerkingen, maar de meest voorkomende (waargenomen bij tussen de 1 en 10 op de 1000 patiÃ«nten) zijn hoofdpijn, misselijkheid (zich onwel voelen), braken, diarree, abdominale pijn (buikpijn), duizeligheid, blozen en vermoeidheid. NeoSpect mag niet worden toegediend aan patiÃ«nten die overgevoelig (allergisch) zijn voor depreotide, natriumpertechnetaat of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen. NeoSpect mag niet worden toegediend aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Waarom is NeoSpect goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van NeoSpect groter zijn dan de risicoâ s voor het scintigrafisch onderzoek van vermoedelijk kwaadaardige tumoren in de long na initiÃ«le detectie met een CT-scan of thoraxradiografie, bij patiÃ«nten met solitaire pulmonale noduli. Het heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van NeoSpect te verlenen. Overige informatie over NeoSpect: De Europese Commissie heeft op 29 november 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NeoSpect verleend. De vergunning werd hernieuwd op 29 november 2005. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is CIS bio international. Klik hier voor het volledige EPAR voor NeoSpect. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/00/154/001 NeoSpect 47 microgram Kit voor radiofarmaceutisch preparaat Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 1 injectieflacon EU/1/00/154/002 NeoSpect 47 microgram Kit voor radiofarmaceutisch preparaat Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 5 injectieflacons 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeoSpect 47 microgram kit voor radiofarmaceutisch preparaat. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke injectieflacon bevat 47 microgram depreotide als depreotide-trifluoroacetaat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. Dient gereconstitueerd te worden met natrium-pertechnetaat (99mTc) oplossing voor injectie (niet in deze kit bijgevoegd) 3. FARMACEUTISCHE VORM Kit voor radiofarmaceutisch preparaat. Wit poeder voor oplossing voor injectie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. Voor scintigrafisch onderzoek van vermoedelijk kwaadaardige tumoren in de long na initiÃ«le detectie met CT-scan of RX-thorax, bij patiÃ«nten met solitaire pulmonaire nodules. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het geneesmiddel is enkel bestemd voor gebruik in een ziekenhuis of in erkende Diensten voor Nucleaire Geneeskunde door personen die ervaring hebben met radioisotope diagnostische beeldvorming. Instructies voor de reconstitutie, verwerking en vernietiging zijn weergegeven in rubriek 12. Na reconstitutie met natrium-pertechnetaat (99mTc) oplossing voor injectie, wordt 99mTc-depreotide gevormd. 99m Tc-depreotide wordt intraveneus in Ã©Ã©n enkele keer toegediend. De oplossing mag verdund worden met natriumchloride 0,9% m/v oplossing voor injectie om de injectie te vergemakkelijken. SPECT beelden (Single Photon Emission Computed Tomography) verkregen tussen 2 en 4 uur na de toediening van 99m Tc-depreotide-oplossing voor injectie zijn noodzakelijk voor een optimale beeldinterpretatie. Dosering voor volwassenen De aanbevolen dosering bedraagt ongeveer 47 microgram depreotide (Ã©Ã©n injectieflacon) gemerkt met 555-740 MBq technetium-99m. Dosering voor ouderen (> 65 jaar) Uit de ervaring in klinische studies blijkt dat er geen dosisaanpassing vereist is. Dosering voor kinderen Het gebruik van 99mTc-depreotide is niet aanbevolen bij patiÃ«nten jonger dan 18 jaar, daar er nog geen gegevens beschikbaar zijn voor deze leeftijdsgroep. NierinsufficiÃ«ntie Dosisaanpassing is niet noodzakelijk. Zie rubriek 4.4 2 Herhaalde toediening 99m Tc-depreotide is bedoeld voor Ã©Ã©nmalig gebruik. Herhaaldelijke toediening dient vermeden te worden. 4.3 Contra-indicaties Gekende overgevoeligheid voor depreotide, voor een van de hulpstoffen van NeoSpect of voor natrium-pertechnetaat (99mTc) oplossing voor injectie. Zwangerschap en borstvoeding. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De inhoud van NeoSpect is uitsluitend bestemd voor de bereiding van 99mTc-depreotide oplossing voor injectie (zie rubriek 12). Ongemerkte NeoSpect mag niet rechtstreeks toegediend worden aan de patiÃ«nt. Zoals bij alle injecteerbare geneesmiddelen, kunnen anafylactische of anafylactoÃ¯de reacties optreden na toediening. Een grondige kennis van de toepassing en de techniek van de reanimatie en de behandeling van anafylaxie is essentieel. Adequate medicatie en infrastructuur moeten beschikbaar zijn. Omwille van verminderde renale excretie en waarschijnlijk verhoogde radioactiviteitsblootstelling is voorzichtigheid aangeraden bij patiÃ«nten met nierfunctiestoornissen. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verminderde leverfunctie. Dit radioactief geneesmiddel mag alleen gebruikt worden door bevoegde personen in erkende ziekenhuizen. Ontvangst, opslag, gebruik, vervoer en vernietiging zijn onderworpen aan de wettelijke bepalingen en/of specifieke vergunningen van de lokaal bevoegde officiÃ«le instanties. Radioactieve geneesmiddelen moeten bereid worden in overeenstemming met de stralingsveiligheid en de farmaceutische kwaliteitsvereisten. Aangepaste aseptische maatregelen moeten genomen worden, volgens de vereisten van de Good Manufacturing Practice (GMP) voor geneesmiddelen. 99m Tc-depreotide moet zorgvuldig behandeld worden, en aangepaste veiligheidsmaatregelen moeten genomen worden om de blootstelling van het klinisch personeel aan de straling tot een minimum te beperken. Men moet er ook op letten dat de blootstelling van de patiÃ«nt aan de straling minimaal is, maar toch voldoende om de patiÃ«nt correct te behandelen. Om de stralingsdosis die geabsorbeerd wordt door de blaas tot een minimum te beperken, wordt een adequate hydratatie aanbevolen om een frequente blaaslediging mogelijk te maken tijdens de eerste uren na de injectie. Therapie met octreotide-acetaat kan leiden tot ernstige hypoglycemie bij patiÃ«nten met insulinomen en het is bekend dat andere somatostatine-analogen de glucosetolerantie verminderen. Aangezien depreotide zich ook bindt aan somatostatine-receptoren dient voorzichtig omgesprongen te worden met dit geneesmiddel als het toegediend wordt aan patiÃ«nten met insulinomen of met diabetes mellitus. Het gebruik van NeoSpect is niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 18 jaar aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn voor deze leeftijdsgroep. Herhaald toedienen: Klinische gegevens in verband met de veiligheid en de werkzaamheid van meervoudige injecties zijn alleen beschikbaar van 13 patiÃ«nten. Herhaaldelijke toediening moet vermeden worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er werden geen specifieke interactiestudies met andere geneesmiddelen uitgevoerd, en over dergelijke 3 interacties zijn weinig gegevens beschikbaar. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap RadionucleÃ¯de-procedures uitgevoerd bij zwangere vrouwen, impliceren ook de toediening van stralingsdoses aan de foetus. Daarom is 99mTc-depreotide gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (Zie rubriek 4.3). Wanneer het noodzakelijk is om radioactieve geneesmiddelen toe te dienen aan vruchtbare vrouwen, moet men zich steeds informeren over een zwangerschap. Men moet aannemen dat elke vrouw die een cyclus heeft overgeslagen, zwanger is tenzij het tegendeel bewezen is. Alternatieve technieken zonder tussenkomst van ioniserende straling moeten overwogen worden. Borstvoeding Het is onbekend of 99mTc-depreotide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mag 99mTc- depreotide niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken. 4.8 Bijwerkingen De meest gerapporteerde nevenwerkingen waren voorbijgaand en mild. Allen waren niet frequent (0,1% - 1%). Meest frequent werden hoofdpijn, nausea, braken, diarrhea, abdominale pijn, duizeligheid, flushing en vermoeidheid gerapporteerd. Voor elke patiÃ«nt moet de blootstelling aan de ioniserende straling kunnen verantwoord worden op basis van de waarschijnlijke voordelen. De toegediende activiteit moet zodanig zijn dat de uiteindelijke stralingsdosis zo laag mogelijk is rekening houdend met het diagnostisch resultaat dat verkregen dient te worden. Blootstelling aan ioniserende straling wordt in verband gebracht met inductie van tumoren en de mogelijke ontwikkeling van aangeboren afwijkingen. Voor wat betreft de diagnosestelling in de nucleaire geneeskunde, lijkt het huidig bewijsmateriaal erop te wijzen dat deze bijwerkingen weinig frequent zullen optreden omwille van de blootstelling aan lage stralingsdoses. Bij de meeste diagnostische onderzoeken waarbij een procedure uit de nucleaire geneeskunde wordt gebruikt, ligt de vrijgestelde stralingsdosis (equivalente effectieve dosis) lager dan 20 mSv. Hogere doses kunnen gerechtvaardigd zijn in bepaalde klinische omstandigheden. Volgende veranderingen van laboratoriumwaarden worden waargenomen: stijging aantal WBC, basofielen, eosinofielen, monocyten en neutrofielen, AST, ALT, LDH, totale bilirubine en totale proteÃ¯ne; daling van het aantal RBC en het totale proteÃ¯ne. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Behandeling van overdosering dient te bestaan uit het ondersteunen van de vitale functies. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Diagnostisch radioactief geneesmiddel voor het detecteren van tumoren 4 ATC-Code: V09I A05 Technetium (99mTc) - depreotide oplossing voor injectie is een diagnostisch radioactief geneesmiddel op basis van een synthetisch peptide dat bindt aan somatostatine-receptoren. Uit in vitro gegevens en dierstudies blijkt dat 99mTc-depreotide met hoge affiniteit bindt op de somatostatine receptoren (SSTR) subtype 2, 3 en 5. Deze receptoren vertonen overexpressie bij kwaadaardige tumoren. De bindingsaffiniteit van 99mTc-depreotide op SSTR werd aangetoond in studies met pancreas-tumoren bij Lewis-ratten en in vitro op humane tumorale membranen. De gegevens tonen aan dat 99mTc-depreotide met hoge affiniteit bindt aan somatostatine-receptoren. De peptide heeft zelf een lagere affiniteit voor deze receptoren. In een klinische studie die de farmacodynamische effecten van de aanbevolen dosis peptide bij menselijke vrijwilligers bij orale GTT (Glucose Tolerantie Test) bestudeerde, werden geen andere effecten waargenomen dan de normale fysiologische respons bij de orale glucose-test. In de belangrijkste studies was de negatieve voorspellende waarde van NeoSpect in associatie met CT voor solitaire pulmonaire nodules (SPNs) 90-96% bij een ziekteprevalentie van 30-50%. In hetzelfde prevalentie-gebied varieerde de positieve voorspellende waarde tussen 52-72%. De overeenkomende negatieve voorspellende en positieve voorspellende voor NeoSpect in associatie met RX-Thorax waren respectievelijk 96-98% en 61-78%. In een recente klinische studie met een prevalentie van maligniteiten van 49% was de positieve voorspellende voor NeoSpect in associatie met CT/RX-thorax 84% (CI 63,1-94,7%) voor alle SPNs en 81,8% voor laesies gelijk aan of kleiner dan 3 cm. De negatieve voorspellende waarde was 87,5% (CI 66,5-96,7%) voor alle laesies en 87,5% voor laesies gelijk aan of kleiner dan 3 cm. Echter, bij 5 op 49 patiÃ«nten met open thoracotomie werd de histologie overwegend verkregen door fijne naald aspiratie (FNA). Gezien de vals-negatieve waarden van FNA (5-8% vals-negatieve waarden werden gerapporteerd) word thoracotomie beschouwd als e gouden standaard. PatiÃ«nten met een negatieve FNA moeten klinisch gevolgd worden aangezien sommige FNA-biopsies vals-negatieve waarden kunnen geven. De stralingsdosis met 18FDG-PET (fluorodeoxyglucose â positron emissie tomografie) is lager dan met NeoSpect terwijl nog steeds een hoge gevoeligheid en specificiteit wordt bereikt. Nochtans is PET niet overal beschikbaar in Europa. 5.2 Farmacokinetische gegevens Studies bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat merkstof een drie-compartimenteel farmacokinetisch profiel volgt met een distributie-halfwaardetijd van minder dan 5 minuten en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 20 uur, en een steady-state distributievolume van 1,5 tot 3 l/kg. De gemiddelde totale klaring bedraagt gemiddeld 2 tot 4 ml/min/kg. De renale klaring bedraagt gemiddeld ongeveer 0,3 ml/min/kg. Externe gamma scintigrafie voor het gehele lichaam toonde aan dat de hoogste radioactiviteit gelokaliseerd is in het abdomen. Vier uur na de injectie was 1 tot 18% van de geÃ¯njecteerde radioactiviteitsdosis in de urine terug te vinden. De plasmaradioactiviteit is hoofdzakelijk (> 90%) afkomstig van de onveranderde stof, d.w.z. als 99m Tc-depreotide. Het merendeel van de in de urine uitgescheiden radioactiviteit is afkomstig van de onveranderde stof. Bij patiÃ«nten en gezonde vrijwilligers bindt 99mTc-depreotide zich voor ongeveer 12% aan de plasmaproteÃ¯nen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 99m Tc-depreotide was niet mutageen in vitro in de Ames-test of de muis-lymfoomtest, en het was niet clastogeen in vivo bij de muis-micronucleus test. Men neemt aan dat de toxische effecten waargenomen in de dierstudies, niet relevant zijn voor het klinisch gebruik bij de mens. Er werden 5 geen studies uitgevoerd om het carcinogeen vermogen of de effecten op de vruchtbaarheid te evalueren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tinchloridedihydraat 50 microgram (belangrijkste hulpstof) Natrium Î± -D-glucoheptonaatdihydraat Dinatriumedetaat Zoutzuur en/of natriumhydroxide (pH-aanpassing). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag 99mTc-depreotide niet gemengd worden met andere geneesmiddelen. Er moet een afzonderlijke canule gebruikt worden. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden. Na reconstitutie en radioactieve labeling, moet het materiaal binnen 5 uur gebruikt worden aangezien de radiochemische zuiverheid en stabiliteit aangetoond werd voor 5 uur bij 25Â°C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren In de vriezer bewaren bij of beneden -10 Â° C. Bewaar de gereconstitueerde oplossing voor injectie niet langer dan 5 uur bij 15 Â° C â 25 Â° C en gebruik een adequate stralingsprotectie. Bewaring van radiofarmaca dient te gebeuren overeenkomstig met de nationale wetgeving op radioactief materiaal. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Het product is gevuld in 5 ml type I glazen injectieflacons. De verpakking is afgesloten met een butyl- rubber stop en verzegeld met een aluminiumcapsule. NeoSpect wordt afgeleverd in verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons, die elk 47 microgram depreotide bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Zie rubriek 12 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN CIS bio international B.P. 32 91192 GIF sur YVETTE cedex FRANKRIJK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/154/001 EU/1/00/154/002 6 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 29.11.2000 / 31.01.2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11. DOSIMETRIE Technetium-99m desintegreert door isomere overgang met emissie van gammastraling met een energie van 140 keV en een halfwaardetijd van 6 uur in Technetium-99 wat als quasi-stabiel kan beschouwd worden. Voor dit product bedraagt de effectieve dosis, die resulteert uit een toegediende straling van 555-740 MBq, 8,88-11,84 mSv voor een persoon van 70 kg. Op basis van gegevens bij de mens zijn de stralingsdoses die geabsorbeerd worden door de individuele organen van een gemiddelde volwassene (70 kg) na een intraveneuze injectie van het agens in de onderstaande tabel weergegeven. De waarden zijn weergegeven in dalende volgorde als mGy/MBq en aangenomen wordt dat de blaas geledigd is na 4,8 uur. Geschatte geabsorbeerde stralingsdosis Doelorgaan Nieren Milt Testes Schildklier Beenmerg Lever Botoppervlak Hartwand Longen Bijnier Pancreas Urineblaas Uterus Dunne darm Bovenste deel van de dikke darm Ovarium Onderste deel van de dikke darm mGy/MBq 0,090 0,042 0,031 0,024 0,021 0,021 0,015 0,014 0,014 0,012 0,010 0,0089 0,0084 0,0050 0,0050 0,0042 0,0038 De dosisberekeningen werden uitgevoerd op basis van de standaard MIRD methode (MIRD Pamphlet No. 1 rev., Soc. Nucl. Med., 1976). De effectieve dosis (ED) werd berekend in overeenstemming met de ICRP Publikatie 60 (Pergamon Press, 1991), en gaf een waarde van 0,016 mSv/MBq overeenkomend met 11,84 mSv na toediening van 740 MBq. Door de korte halfwaardetijd van 6 uur van technetium-99m blijft er 60 uur na de toediening minder dan 0,1% van de radioactiviteit over. 7 12. INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN Na gebruik moet de container en elk ongebruikt materiaal behandeld worden als radioactief afval overeenkomstig de lokale voorschriften. NeoSpect wordt gebruikt voor de bereiding van technetium (99mTc) - depreotide oplossing voor injectie. Voor de reconstitutie wordt natrium-pertechnetaat (99mTc) oplossing voor injectie (Ph.Eur.) gebruikt. Instructies voor de bereiding van 99mTc-depreotide: Bij de toediening van radiofarmaca bestaat voor andere personen het risico op externe radiatie of contaminatie door urine, braaksel, etc. De lokale wetgeving voor radioactief materiaal moet gevolgd worden voor de beschermende maatregelen tegen bestraling en afvalverwerking. Werk steeds aseptisch. De gebruiker moet waterdichte handschoenen dragen en steeds beschermd zijn wanneer de gereconstitueerdeinjectieflacon of injectiespuiten met het radioactief geneesmiddel gehanteerd worden. De activiteit van 99mTc-depreotide toegediend aan de patiÃ«nt, moet onmiddellijk voor toediening aan de patiÃ«nt afgemeten worden met een geschikte, gekalibreerde calibrator. 1. Bereid een kokend waterbad waarin een loden injectieflaconmantel wordt geplaatst en die geÃ«quilibreerd word met het kokend waterbad. 2. Laat de injectieflacon van de kit opwarmen tot 15 Â° C - 30 Â° C en plaats hem in een geschikte stralingscontainer en reinig de rubberen dop met een desinfecterend doekje gedrenkt in alcohol. 3. Gebruik een afgeschermde spuit en injecteer de vereiste activiteit tot 1,8 GBq natrium- pertechnetaat (99mTc) - oplossing voor injectie (adequaat verdund met natriumchloride 0,9% m/v oplossing voor injectie tot een totaal volume van 1 ml) in de afgescherme injectieflacon. Zie bijzondere opmerkingen 1 en 2 hieronder. Vooraleer de spuit uit de injectieflacon te verwijderen, zuig een volume gas boven de oplossing weg, gelijk aan het volume pertechnetaat dat toegevoegd werd, om de druk in de injectieflacon te normaliseren. Schud zachtjes gedurende 10 seconden om zeker te zijn dat het poeder volledig opgelost is. 4. Breng de reactie-injectieflacon onmiddellijk over in de loden injectieflaconmantel in het bad met kokend water; de injectieflacon steeds rechtop houden. Gedurende 10 minuten in deze stand incuberen. Laat de injectieflacon ongeveer 15 minuten afkoelen tot lichaamstemperatuur bij kamertemperatuur alvorens verder te gaan. De injectieflacon mag niet gekoeld worden onder stromend water aangezien dit de labeling kan verstoren. 5. Meet de totale radioactiviteit, vul het stralingslabel voor de gebruiker in en hecht dit aan de loden injectieflaconmantel. 6. Parenterale geneesmiddelen moeten visueel onderzocht worden op aanwezigheid van partikels en verkleuring vÃ³Ã³r toediening, indien de oplossing en de injectieflacon dit toelaten: inspecteer visueel de gereconstitueerde vloeistof doorheen het loodglas van op een veilige afstand. Niet gebruiken indien de oplossing niet helder is of zichtbare partikels bevat. 7. Bewaar de gereconstitueerde oplossing voor injectie rechtop bij 15 Â° C - 25 Â° C en gebruik binnen 5 uur na bereiding. Bijzondere opmerkingen 1. Het volume verdund natrium-pertechnetaat (99mTc) - oplossing voor injectie, toegevoegd aan de injectieflacon moet 1 ml bedragen. 2. De concentratie radioactiviteit van het verdunde generatoreluaat mag niet hoger zijn dan 1,8 GBq wanneer deze aan de injectieflacon wordt toegevoegd. De hoeveelheid radioactiviteit wordt berekend in overeenkomst met het geplande tijdstip van injectie bij de patiÃ«nt, om van een volledig gereconstitueerd injectieflesje Ã©Ã©n enkele patiÃ«ntendosis van 555-740 MBq te verkrijgen. 8 3. De veiligheid en werkzaamheid van 99mTc-depreotide werden vastgesteld met onderzoeksmateriaal waarvan voorafgaand aan de toediening aan patiÃ«nten in klinische studies aangetoond werd met ITLC dat het een radiochemische zuiverheid had van minstens 90%. 4. De inhoud van de NeoSpect injectieflacon is niet radioactief. Echter, na toediening van natrium- pertechnetaat (99mTc) - oplossing voor injectie, moet het eindproduct steeds adequaat afgeschermd worden. 5. De labeling reactie betrokken bij de bereiding van het 99mTc-depreotide is afhankelijk van het behoud van tin in de divalente (gereduceerde) toestand. Elke aanwezige oxydans in de natrium- pertechnetaat (99mTc) - oplossing voor injectie kan de kwaliteit van de bereiding negatief beÃ¯nvloeden. Natrium-pertechnetaat (99mTc) - oplossing voor injectie die oxydantia bevat, mag niet gebruikt worden voor de bereiding van het gemerkte product. 6. Natriumchloride 0,9% m/v oplossing voor injectie moet als oplosmiddel gebruikt worden. Gebruik geen bacteriostatisch natriumchloride-oplossing voor injectie als oplosmiddel voor pertechnetaat, aangezien dit de radiochemische zuiverheid, en bijgevolg de biologische distributie van de tracer, negatief kan beÃ¯nvloeden. 7. De inhoud van de NeoSpect injectieflacon is steriel. De injectieflacon bevat geen bacteriostatisch conserveermiddel. Het is belangrijk dat de gebruiker de richtlijnen zorgvuldig opvolgt en de aseptische richtlijnen strikt volgt tijdens de bereiding van het radioactief geneesmiddel. Kwaliteitscontrole De radiochemische zuiverheid van de bereide oplossing kan getest worden met de volgende chromatografische procedures. Uitrusting en materialen 1. Twee Gelman ITLC-SG strips (2 cm x 10 cm) 2. Twee ontwikkelingscontainers met deksel 3. Verzadigde natriumchloride oplossing (VNCO) 1 (1 zie punt 1.) hieronder) 4. 1:1 (v/v) methanol / 1M ammoniumacetaat (MAM) 2 (2 zie punt 2.) hieronder) 5. Een injectiespuit van 1 ml met een 21-gauge naald 6. Geschikte telapparatuur 1) Verzadigde natriumchloride oplossing (VNCO) Kan bereid worden door ongeveer vijf gram natrium-chloride op de bodem van Ã©Ã©n chromatografische container te brengen; voeg ongeveer 10 milliliter gedestilleerd water toe aan het vaste natriumchloride en schud regelmatig gedurende 10 tot 15 minuten. Er dient vast natriumchloride op de bodem van de container behouden te worden; indien er geen residu is, voeg meer vast natriumchloride toe en schud opnieuw gedurende 10 tot 15 minuten.Herhaal totdat een vast residu onopgelost blijft. (De verzadigde natriumchloride-oplossing kan opnieuw gebruikt worden. Voeg zoveel gedestilleerd water of natriumchloride toe als nodig voor later gebruik, rekening houdend met het feit dat altijd enige onopgeloste natriumchloride zich op de bodem van de container dient te bevinden.) 2.) 1:1 Methanol / 1M Ammoniumacetaat (MAM) 1 M Ammoniumacetaat. Breng 3,9 + 0,1 gram vast ammoniumacetaat in een maatkolf van 50 ml. Breng ongeveer 15 ml gedestilleerd water in de kolf en sluit af met de stop. Meng totdat de vaste stof opgelost is. Voeg gedestilleerd water toe tot de volumestreep van 50 ml. Meng krachtig. De ammoniumacetaat-oplossing kan gebruikt worden gedurende 1 maand. Etiketteer de oplossing met een vervaldatum van Ã©Ã©n maand. 1:1 Methanol / 1 M Ammoniumacetaat (MAM). Meng zorgvuldig Ã©Ã©n deel methanol met Ã©Ã©n deel 1M ammoniumacetaat. De MAM dient dagelijks opnieuw bereid te worden. METHODE 1. Giet de MAM en VNCO in de afzonderlijke ontwikkelingscontainer tot een hoogte van 0,5 cm. Bedek de containers en laat in evenwicht komen met de dampen van het oplosmiddel. 9 2. Merk twee Gelman ITLC-SG strips met een licht potlood op 1 cm van de onderkant. 3. Breng met de hypodermale naald Ã©Ã©n spot (ongeveer 5-10 microliter) 99mTc-depreotide aan bij het startpunt van elke strip. Laat de spots niet opdrogen. OPGELET: De naald mag de strip niet raken. 4. Plaats de ontwikkelingscontainers achter een loden scherm. 5. Plaats een ITLC-SG strip in het MAM loopmiddel. Plaats de tweede ITLC-SG strip in het VNCO loopmiddel. Plaats de strips rechtop in de respectievelijke ontwikkelvloeistof zodat de druppel boven het oppervlak van het loopmiddel ligt en de top van elke strip tegen de wand van de container leunt. OPGELET: laat de zijden van de strip niet tegen de zijkant van de container komen. Dek de ontwikkelingscontainers af. 6. Laat het loopmiddel naar de top van de strip stijgen. 7. Verwijder de strip uit de container en laat de strip achter een loden scherm opdrogen. 8. Knip de strips zoals hieronder beschreven: ITLC-SG MAM: knip de strip af op Rf 0,40 (40% van de afstand vanaf het startpunt tot het front van het loopmiddel). ITLC-SG VNCO: knip de strip af op Rf 0,75 (75% van de afstand vanaf het startpunt tot het front van het loopmiddel). 9. Tel elk deel van de strip in een dosiscalibrator en interpreteer de resultaten als volgt: Percent niet-mobiel materiaal van technetium-99m = A Radioactiviteit in het onderste deel van ITLC-SG MAM strip (Rf 0 - 0,40) A= 100 x --------------------------------------------------------------------------------------- -------- Totale radioactiviteit in beide delen van de ITLC-SG MAM strip Percent technetium (99mTc) pertechnetaat, technetium-99m gemerkt glucoheptonaat en technetium-99m gemerkt edetaat = B Radioactiviteit in het bovenste deel van ITLC-SG VNCO strip (Rf 0,75 - 1,0) B= 100 x ------------------------------------------------------------------------------------------- ------ Totale radioactiviteit in beide delen van de ITLC-SG VNCO strip 10. Het percentage 99mTc-depreotide: 100- (A+B). Een waarde van tenminste 90% dient in een goed preparaat te worden verkregen. Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 10 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 11 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte CIS bio international B.P. 32 91192 GIF sur YVETTE cedex FRANKRIJK B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 12 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 13 A. ETIKETTERING 14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL NeoSpect 47 microgram kit voor radiofarmaceutisch preparaat Depreotide 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke injectieflacon bevat: 47 microgram depreotide als depreotide-trifluoroacetaat 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natrium Î± -D-glucoheptonaatdihydraat, tinchloridedihydraat, dinatriumedetaat, zoutzuur en/of natriumhydroxide q.s. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon 5 injectieflacons 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Diagnosticum voor scintigrafisch onderzoek. Reconstitueer met natrium-pertechnetaat (99mTc) injectievloeistof. Intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING In de vriezer bewaren bij of beneden â 10Â°C. Na reconstitutie, bewaren bij 15Â°C â 25Â°C en gebruiken binnen 5 uur. 15 10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Na gebruik behandelen als radioactief afval. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN CIS bio international B.P. 32 91192 GIF sur YVETTE cedex FRANKRIJK 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/154/0011 injectieflacon EU/1/oo/154/002 5 injectieflacons 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE 16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) NeoSpect 47 microgram kit voor radiofarmaceutisch preparaat Depreotide Intraveneus gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Reconstitueer met natrium-pertechnetaat (99mTc) injectievloeistof 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE Zelfklevend etiket dat aangebracht dient te worden na reconstitutie: 99m Tc NeoSpect MBq ml 99m tijdstip/datum Tc 17 B. BIJSLUITER 18 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKSTER NeoSpect 47 microgram. Kit voor radiofarmaceutisch preparaat Depreotide Lees de hele bijsluiter aandachtig. Het vertelt u meer over uw geneesmiddel. â¢ Bewaar deze bijsluiter,, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. â¢ Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. â¢ Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. In deze bijsluiter: 1. Wat is NeoSpect en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NeoSpect gebruikt 3. Hoe wordt NeoSpect gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NeoSpect 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NeoSpect EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Type product NeoSpect is een radioactief geneesmiddel voor diagnostiche doeleinden. Een diagnostisch radioactief geneesmiddel is een product dat, bij injectie, tijdelijk gestapeld wordt in een bepaald deel van het lichaam (bijvoorbeeld een tumor). Omdat het product een kleine hoeveelheid radioactiviteit bevat, kan het buiten het lichaam waargenomen worden door gebruik te maken van speciale cameraâ s, en een beeld, gekend als een scan, kan genomen worden. Deze scan zal nauwkeurig de verdeling van de radioactiviteit in het lichaam weergeven. Dit kan waardevolle informatie opleveren voor de arts zoals de locatie van kankerweefsel. Waarvoor wordt NeoSpect gebruikt? NeoSpect is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. NeoSpect wordt gebruikt om beelden op te leveren die de plaats van het verdacht kwaadaardig kankerweefsel (een tumor) in de long aantonen. Bij injectie bindt de radioactief gemerkte stof zich aan het kwaadaardig kankerweefsel. Uw arts zal dan een beeld (scan) nemen van uw longen door gebruik te maken van een speciale camera. Het gebied waar de radioactieve stof zich heeft verzameld, zal op het beeld oplichten en informatie leveren over de plaats van de tumor. De evaluatie omvat ook de onderzoeken met CT-scan of RÃ¶ntgen-stralen van de borst. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NeoSpect GEBRUIKT NeoSpect niet gebruiken â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor depreotide of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van NeoSpect of op het radioactif technetium. â¢ als het mogelijk is dat u zwanger bent. â¢ als u borstvoeding geeft. Pas goed op met NeoSpect â¢ als u lijdt aan diabetes of andere verwante aandoeningen. â¢ als u een nierziekte heeft. â¢ als u lijdt aan een leverziekte. 19 Indien Ã©Ã©n van de hierboven vermelde situaties voor u van toepassing is, moet u uw arts hiervan op de hoogte stellen. Het gebruik van NeoSpect is niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 18 jaar daar er geen gegevens beschikbaar zijn voor deze leeftijdsgroep. Het gebruik van radioactief gemerkt NeoSpect gaat gepaard met blootstelling aan kleine hoeveelheden radioactiviteit, maar uw arts zal altijd de mogelijke risicoâ s en voordelen afwegen als hij/ zij het gebruik van dit product overweegt. Om de stralingsdosis die geabsorbeerd wordt door de blaas tot een minimum te beperken, moet men meer vocht innemen tijdens de eerste uren na de injectie om een frequente blaaslediging mogelijk te maken. Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Er zijn alleen beperkte gegevens beschikbaar over de interactie met andere producten. Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen recept noodzakelijk is. Zwangerschap en borstvoeding â¢ U dient uw arts op de hoogte te brengen indien er een kans bestaat dat u zwanger bent of als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en bediening van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken. Het is echter niet te verwachten dat Neospect van invloed is op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. 3. HOE WORDT NeoSpect GEBRUIKT Dosering en wijze van gebruik NeoSpect is bestemd voor gebruik bij patiÃ«nten ouder dan 18 jaar. De aanbevolen dosering is 1 injectieflacon (ongeveer 47 microgram depreotide) gemerkt met 555-740 MBq Technetium-99m. Radioactief gemerkt NeoSpect wordt toegediend als een Ã©Ã©nmalige injectie in een ader. Na het merken met radioactief natrium-pertechnetaat (99mTc) oplossing voor injectie, wordt het radioactief gemerkt NeoSpect ingespoten voor de scan genomen wordt. 2 tot 4 uur na de inspuiting van NeoSpect kan het scannen beginnen. Alle 99mTc-depreotide die in uw lichaam achterblijft, zal op natuurlijke wijze zijn radioactiviteit verliezen binnen de 2 tot 3 dagen. Door de strikte wetgeving inzake het gebruik, de verwerking en de vernietiging van radioactiviteit, zal NeoSpect altijd in een ziekenhuis or een soortgelijke instelling gebruikt worden. Het mag alleen verwerkt en toegediend worden door mensen die opgeleid en erkend zijn op het vlak van het veilig omgaan van radioactief materiaal. Overdosering Bij vermoeden van overdosering dient een symptomatische behandeling ingesteld te worden. Uw arts kan aanbevelen om veel te drinken om de uitscheiding van het resterende radioactief geneesmiddel uit 20 uw lichaam te versnellen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NeoSpect bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. De meeste van de gerapporteerde bijwerkingen waren voorbijgaand en van milde aard. Meest frequent werden gerapporteerd: * * * * hoofdpijn buikpijn blozen braken * misselijkheid * duizeligheid * vermoeidheid * diarree Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 5. HOE BEWAARDT U NeoSpect Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. De etiket van het product vermeld de geschikte bewaarcondities en de gebruiksdatum van het product. Niet gebruiken na de uiterste op het etiket vermelde gebruiksdatum. Getraind ziekenhuispersoneel zal de correcte bewaring van NeoSpect verzekeren. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NeoSpect â¢ De werkzame stof is 47 microgram depreotide als depreotide-trifluoroacetaat. â¢ De andere bestanddelen zijn natriumglucoheptonaatdihydraat, tinchloridedihydraat, dinatriumedetaat en zoutzuur en/ of natriumhydroxide voor de het aanpassen van de zuurtegraad. Hoe ziet NeoSpect er uit en de inhoud van de verpakking Het product is een radiofarmaceutische kit. NeoSpect is een poeder voor oplossing voor injectie dat voor gebruik opgelost en gemerkt moet worden met radioactief technetium. Wanneer een oplossing met radioactieve stof natrium- pertechnetaat (99mTc) aan de injectieflacon wordt toegevoegd, wordt 99mTc-depreotide gevormd. Deze oplossing is gebruiksklaar voor injectie in een ader. Verpakkingen 1 injectieflacon bevat 47 microgram depreotide. 5 injectieflacons, elke injectieflacon bevat 47 microgram depreotide. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Registratiehouder: CIS bio international B. P. 32 91192 GIF sur YVETTE cedex FRANKRIJK 21 Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte van de partijen: CIS bio international B. P. 32 91192 GIF sur YVETTE cedex FRANKRIJK Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op 22	human medication	Neospect
European Medicines Agency EMEA/H/C/333 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NESPO d EPAR-samenvatting voor het publiek er tre Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor is geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. eg Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR er opgenomen. Wat is Nespo? ge rg Nespo is een oplossing voor injectie in een flacon, een voorgevulde spuit of een voorgevulde pen. Het bevat de werkzame stof darbepoetin alfa. Nespo bestaat in verschillende concentraties van 10 tot 500 microgram per milliliter. Zie de bijsluiter voor meer informatie. n la Wanneer wordt Nespo voorgeschreven? Nespo wordt voorgeschreven voor de behandeling van anemie (minder rode bloedcellen in het bloed t dan normaal) bij twee groepen patiÃ«nten: ie â¢ bij volwassenen en kinderen ouder dan Ã©Ã©n jaar met anemie als gevolg van langdurig nierfalen, ln wanneer het lichaam te weinig erytropoÃ«tine, een natuurlijk hormoon, aanmaakt; â¢ bij volwassen patiÃ«nten met bepaalde vormen van kanker die chemotherapie (geneesmiddelen voor de behandeling van kanker) toegediend krijgen, als de chemotherapie ertoe leidt dat het de beenmerg niet meer voldoende bloedcellen aanmaakt. De vormen van kanker waarbij Nespo kan worden gebruikt, zijn niet-myeloÃ¯de (d.w.z. tasten het beenmerg niet aan). id Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. sm Hoe wordt Nespo gebruikt? De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft in het behandelen van elk van de bovengenoemde vormen van anemie. Nespo wordt intraveneus (in een ader) of ee subcutaan (onder de huid) ingespoten. De toegediende dosis varieert, afhankelijk van de reden waarom Nespo wordt gebruikt, van 0,45 microgram per kilogram wekelijks (of 0,75 microgram/kg om de twee en weken) bij volwassenen en kinderen van 11 jaar of ouder met nierinfalen, tot 6,75 microgram/kg om de drie weken bij kankerpatiÃ«nten. Een lagere dosering kan noodzakelijk zijn voor kinderen met nierfalen die jonger zijn 10. In ieder geval moet de dosis worden aangepast om een G hemoglobinespiegel te verkrijgen die binnen de aanbevolen marge blijft. Hemoglobine is het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof in het lichaam transporteert. De doses en frequentie (aantal keren dat Nespo wordt toegediend) worden aangepast aan de respons op de behandeling. Nespo is in gebruiksklare vorm verkrijgbaar in een voorgevulde injectiespuit of een voorgevulde pen, die door de patiÃ«nt of de zorgverlener kan worden gebruikt. Zie de bijsluiter voor de gedetailleerde gebruiksinstructies. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Nespo? Het hormoon erytropoÃ«tine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg. Darbepoetin alfa, de werkzame stof van Nespo, werkt op precies dezelfde manier als de door het lichaam aangemaakte natuurlijke erytropoÃ«tine, maar heeft een iets andere structuur, waardoor darbepoetin alfa langer werkzaam is en minder vaak hoeft te worden toegediend dan natuurlijke erytropoÃ«tine. DarbepoÃ«tine alfa wordt verkregen door middel van de zgn. â DNA- recombinanttechnologieâ: in een cel wordt een gen ingebracht (DNA), waarna de cel darbepoetin alfa kan produceren. Bij patiÃ«nten met langdurig nierfalen is een tekort aan natuurlijke erytropoÃ«tine de belangrijkste oorzaak van hun anemie. Een tekort aan natuurlijke erytropoÃ«tine is ook een van de oorzaken van anemie bij patiÃ«nten die chemotherapie ondergaan. Nespo bevordert de aanmaak van d rode bloedcellen op dezelfde manier als natuurlijke erytropoÃ«tine. er Hoe is Nespo onderzocht? tre De werkzaamheid van Nespo is onderzocht bij patiÃ«nten met een chronische nierziekte, waarbij het geneesmiddel in vier studies (met meer dan 1200 patiÃ«nten) werd vergeleken met recombinante menselijke erytropoÃ«tine, en bij patiÃ«nten die een chemotherapie ondergingen voor bv. longkanker, is myeloom of lymfoom, waarbij het geneesmiddel in twee studies (669 patiÃ«nten) werd vergeleken met een placebo. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid bij patiÃ«nten met een nierziekte was de eg toename van hemoglobine. Bij patiÃ«nten die chemotherapie toegediend kregen, was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het geringere aantal patiÃ«nten dat een bloedtransfusie nodig had. er Nespo is ook onderzocht bij 124 kinderen met een chronische nierziekte om te controleren dat het middel op dezelfde manier wordt opgenomen als bij volwassenen. Welke voordelen bleek Nespo tijdens de studies te hebben? rg Nespo was even doeltreffend als recombinante menselijke erytropoÃ«tine voor het verhogen van het ge hemoglobinegehalte bij nierpatiÃ«nten, en voor het handhaven van dit peil na de verbetering, en dit zowel bij intraveneuze als subcutane toediening. Bij kankerpatiÃ«nten die chemotherapie kregen, n hadden minder patiÃ«nten die met Nespo werden behandeld een bloedtransfusie nodig dan patiÃ«nten die la een placebo kregen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Nespo in? t ie De meest voorkomende bijwerkingen met Nespo (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten zijn hoofdpijn, hoge bloeddruk, trombose (bloedstolsels), pijn op de injectieplaats, gewrichtspijnen en ln perifeer oedeem (vasthouden van vocht). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Nespo. de Nespo mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor darbepoetin alfa of de andere bestanddelen van het product, noch bij patiÃ«nten die een moeilijk onder controle te houden hoge bloeddruk hebben. id Waarom is Nespo goedgekeurd? sm Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Nespo groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van anemie geassocieerd met chronisch nierfalen bij volwassenen en pediatrische patiÃ«nten, alsmede voor de behandeling van ee symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de kwaadaardige tumoren, die chemotherapie krijgen. Het ComitÃ© heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het en in de handel brengen van Nespo. Overige informatie over Nespo: G De Europese Commissie heeft op 8 juni 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Nespo verleend aan de firma DompÃ© Biotec S.p.A. De handelsvergunning werd verlengd op 8 juni 2006. Klik hier voor het volledige EPAR voor Nespo. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007. Â©EMEA 2007 2/2 erd e EU Nummer Naam van het Dosis Farmaceutische Wijze van Aard van de Inhoud Verpakkingsgrootte tr geneesmiddel Vorm Toediening verpakking is EU/1/01/184/001 Nespo 10 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.4 ml (25 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit g EU/1/01/184/002 Nespo 10 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.4 ml (25 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten e injectie intraveneus gebruik (glas) r EU/1/01/184/003 Nespo 15 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.375 ml (40 1 voorgevulde spuit e injectie intraveneus gebruik (glas) Âµg/ml) g EU/1/01/184/004 Nespo 15 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.375 ml (40 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten r EU/1/01/184/005 Nespo 20 Âµg Solution7 for Subcutaan of voorgevulde spuit 0.5 ml (40 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit ge injection intraveneus gebruik (glas) EU/1/01/184/006 Nespo 20 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.5 ml (40 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten n injectie intraveneus gebruik (glas) EU/1/01/184/007 Nespo 30 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.3 ml (100 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit la injectie intraveneus gebruik (glas) t EU/1/01/184/008 Nespo 30 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (100 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten ie EU/1/01/184/009 Nespo 40 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.4 ml (100 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit n injectie intraveneus gebruik (glas) EU/1/01/184/010 Nespo 40 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.4 ml (100 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten l injectie intraveneus gebruik (glas) e EU/1/01/184/011 Nespo 50 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.5 ml (100 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit dd injectie intraveneus gebruik (glas) EU/1/01/184/012 Nespo 50 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.5 ml (100 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten i injectie intraveneus gebruik (glas) EU/1/01/184/013 Nespo 60 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.3 ml (200 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit sm injectie intraveneus gebruik (glas) EU/1/01/184/014 Nespo 60 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.3 ml (200 Âµg/ml) 4 pre-filled syringe e injectie intraveneus gebruik (glas) e EU/1/01/184/015 Nespo 80 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.4 ml (200 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit n injectie intraveneus gebruik (glas) EU/1/01/184/016 Nespo 80 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.4 ml (200 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten e injectie intraveneus gebruik (glas) G erd e EU Nummer Naam van het Dosis Farmaceutische Wijze van Aard van de Inhoud Verpakkingsgrootte tr geneesmiddel Vorm Toediening verpakking is EU/1/01/184/017 Nespo 100 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.5 ml (200 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit g EU/1/01/184/018 Nespo 100 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.5 ml (200 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten e injectie intraveneus gebruik (glas) r EU/1/01/184/019 Nespo 150 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.3 ml (500 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit e injectie intraveneus gebruik (glas) g EU/1/01/184/020 Nespo 150 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (500 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten r EU/1/01/184/021 Nespo 300 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.6 ml (500 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit ge injectie intraveneus gebruik (glas) EU/1/01/184/022 Nespo 300 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.6 ml (500 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten n injectie intraveneus gebruik (glas) EU/1/01/184/023 Nespo 15 Âµg Oplossing voor Subcutaan of flacon (glas) 1 ml (15 Âµg/ml) 1 flacon la injectie intraveneus gebruik t EU/1/01/184/024 Nespo 15 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik flacon (glas) 1 ml (15 Âµg/ml) 4 flacons ie EU/1/01/184/025 Nespo 25 Âµg Oplossing voor Subcutaan of flacon (glas) 1 ml (25 Âµg/ml) 1 flacon n injectie intraveneus gebruik EU/1/01/184/026 Nespo 25 Âµg Oplossing voor Subcutaan of flacon (glas) 1 ml (25 Âµg/ml) 4 flacons l injectie intraveneus gebruik e EU/1/01/184/027 Nespo 40 Âµg Oplossing voor Subcutaan of flacon (glas) 1 ml (40 Âµg/ml) 1 flacon dd injectie intraveneus gebruik EU/1/01/184/028 Nespo 40 Âµg Oplossing voor Subcutaan of flacon (glas) 1 ml (40 Âµg/ml) 4 flacons i injectie intraveneus gebruik EU/1/01/184/029 Nespo 60 Âµg Oplossing voor Subcutaan of flacon (glas) 1 ml (60 Âµg/ml) 1 flacon sm injectie intraveneus gebruik EU/1/01/184/030 Nespo 60 Âµg Oplossing voor Subcutaan of flacon (glas) 1 ml (60 Âµg/ml) 4 flacons e injectie intraveneus gebruik e EU/1/01/184/031 Nespo 500 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 1 ml (500 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit n injectie intraveneus gebruik (glas) EU/1/01/184/032 Nespo 500 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 1 ml (500 Âµg/ml) 4 voorgevulde spuiten e injectie intraveneus gebruik (glas) G erd e EU Nummer Naam van het Dosis Farmaceutische Wijze van Aard van de Inhoud Verpakkingsgrootte tr geneesmiddel Vorm Toediening verpakking is EU/1/01/184/033 Nespo 10 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.4 ml (25 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd) g EU/1/01/184/034 Nespo 15 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.375 ml (40 1 voorgevulde spuit e injectie intraveneus gebruik (glas) Âµg/ml) (niet-geblisterd) r EU/1/01/184/035 Nespo 20 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.5 ml (40 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit e injectie intraveneus gebruik (glas) (niet-geblisterd) g EU/1/01/184/036 Nespo 30 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.3 ml (100 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd) r EU/1/01/184/037 Nespo 40 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.4 ml (100 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit ge injectie intraveneus gebruik (glas) (niet-geblisterd) EU/1/01/184/038 Nespo 50 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.5 ml (100 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit n injectie intraveneus gebruik (glas) (niet-geblisterd) EU/1/01/184/039 Nespo 60 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.3 ml (200 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit la injectie intraveneus gebruik (glas) (niet-geblisterd) t EU/1/01/184/040 Nespo 80 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.4 ml (200 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd) ie EU/1/01/184/041 Nespo 100 Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.5 ml (200 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit n Âµg injectie intraveneus gebruik (glas) (niet-geblisterd) EU/1/01/184/042 Nespo 150 Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.3 ml (500 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit l Âµg injectie intraveneus gebruik (glas) (niet-geblisterd) e EU/1/01/184/043 Nespo 300 Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.6 ml (500 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit dd Âµg injectie intraveneus gebruik (glas) (niet-geblisterd) EU/1/01/184/044 Nespo 500 Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 1 ml (500 Âµg/ml) 1 voorgevulde spuit i Âµg injectie intraveneus gebruik (glas) (niet-geblisterd) EU/1/01/184/045 Nespo 10 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.4 ml (25 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen sm injectie (SureClick) EU/1/01/184/046 Nespo 15 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.375 ml (40 1 voorgevulde pen e injectie (SureClick) Âµg/ml) e EU/1/01/184/047 Nespo 20 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.5 ml (40 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen n injectie (SureClick) EU/1/01/184/048 Nespo 30 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.3 ml (100 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen e injectie (SureClick) G erd e EU Nummer Naam van het Dosis Farmaceutische Wijze van Aard van de Inhoud Verpakkingsgrootte tr geneesmiddel Vorm Toediening verpakking is EU/1/01/184/049 Nespo 40 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) (SureClick) 0.4 ml (100 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen g EU/1/01/184/050 Nespo 50 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.5 ml (100 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen e injectie (SureClick) r EU/1/01/184/051 Nespo 60 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.3 ml (200 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen e injectie (SureClick) g EU/1/01/184/052 Nespo 80 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) (SureClick) 0.4 ml (200 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen r EU/1/01/184/053 Nespo 100 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.5 ml (200 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen ge injectie (SureClick) EU/1/01/184/054 Nespo 150 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.3 ml (500 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen n injectie (SureClick) EU/1/01/184/055 Nespo 300 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.6 ml (500 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen la injectie (SureClick) t EU/1/01/184/056 Nespo 500 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) (SureClick) 1 ml (500 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen ie EU/1/01/184/057 Nespo 10 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.4 ml (25 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen n injectie (SureClick) EU/1/01/184/058 Nespo 15 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.375 ml (40 4 voorgevulde pennen l injectie (SureClick) Âµg/ml) e EU/1/01/184/059 Nespo 20 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.5 ml (40 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen dd injectie (SureClick) EU/1/01/184/060 Nespo 30 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.3 ml (100 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen i injectie (SureClick) EU/1/01/184/061 Nespo 40 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.4 ml (100 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen sm injectie (SureClick) EU/1/01/184/062 Nespo 50 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.5 ml (100 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen e injectie (SureClick) e EU/1/01/184/063 Nespo 60 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.3 ml (200 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen n injectie (SureClick) EU/1/01/184/064 Nespo 80 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.4 ml (200 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen e injectie (SureClick) G erd e EU Nummer Naam van het Dosis Farmaceutische Wijze van Aard van de Inhoud Verpakkingsgrootte tr geneesmiddel Vorm Toediening verpakking is EU/1/01/184/065 Nespo 100 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) (SureClick) 0.5 ml (200 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen g EU/1/01/184/066 Nespo 150 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.3 ml (500 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen e injectie (SureClick) r EU/1/01/184/067 Nespo 300 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.6 ml (500 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen e injectie (SureClick) g EU/1/01/184/068 Nespo 500 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) (SureClick) 1 ml (500 Âµg/ml) 4 voorgevulde pennen r EU/1/01/184/069 Nespo 130 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.65 ml 1 voorgevulde spuit ge injectie intraveneus gebruik (glas) (200 Âµg/ml) EU/1/01/184/070 Nespo 130 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.65 ml 4 voorgevulde spuiten n injectie intraveneus gebruik (glas) (200 Âµg/ml) EU/1/01/184/071 Nespo 130 Âµg Oplossing voor Subcutaan of voorgevulde spuit 0.65 ml 1 voorgevulde spuit la injectie intraveneus gebruik (glas) (200 Âµg/ml) (niet-geblisterd) t EU/1/01/184/072 Nespo 130 Âµg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) (SureClick) 0.65 ml (200 Âµg/ml) 1 voorgevulde pen ie EU/1/01/184/073 Nespo 130 Âµg Oplossing voor Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) 0.65 ml 4 voorgevulde pennen n injectie (SureClick) (200 Âµg/ml) e l i dd e sm n e G e d er tre is eg er rg BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN n ge t la ie ln de id sm ee en G 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 Âµg/ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van 2 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele er injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij tre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan is Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan er 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na rg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la Onderhoudsfase t ie Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ln per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine de met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een G hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. 3 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee er weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van tre Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie is tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd eg te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. er Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg Correctiefase Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/kg ge lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele n injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen la mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. t Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken ie dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ln een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis de tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele sm waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. ee Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. en Onderhoudsfase Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie G eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en 4 dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te er handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. tre Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een is hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te eg worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie er opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. rg PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. ge Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan n eens per twee weken gewijzigd worden. la Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de t gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde ie te houden. ln Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met de kanker Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. id hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, sm geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. ee Wegens variaties tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie en worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl G (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 Âµg/kg lichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. 5 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/dl (8,1 mmol/l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager. d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen 4 er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. tre 4.3 Contra-indicaties is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. eg Slecht gecontroleerde hypertensie. er 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rg Algemeen De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- id respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is ee gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden en behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). G Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. 6 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg d waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l). er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn is aan de toediening van epoÃ«tines. eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. er PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/dl (7,5 mmol/l) nagestreefd te worden, la tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een ie stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel ln er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker id Effect op tumorgroei sm ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoÃ«tines de en algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. G Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. 7 â¢ een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/dl (7,5 â 8,7 mmol/l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de tre risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt is behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. eg Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/dl (7,5 mmol/l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te rg worden gecontroleerd. ge 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n stoffen. Echter, er bestaat een mogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie hemoglobineconcentratie stijgt. ln 4.6 Zwangerschap en borstvoeding de Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo en absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. G 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen 8 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, er werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor tre na de eerste injectie. is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: eg MedDRA systeem/orgaanklassen Incidentie Bijwerkingen er Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/10) Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Hypertensie Huiduitslag, erytheem rg Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen PatiÃ«nten met kanker Soms (â¥ 1/1.000, < 1/100) Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) ge n la Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b.v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de t ie maligniteiten (b.v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de MEDdra systeem/orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id Incidentie Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen sm Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en ee Zeer vaak (â¥ 1/10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Pijn op de injectieplaats en Postmarketing ervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G gebracht: â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 9 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen d Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. er Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de tre erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische is nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die eg chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine er dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. rg Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's ge zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO n resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt la darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen t ie In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ln 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). de Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, id zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. sm De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd ee uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens en per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/kg in de groep met toediening eens per week) wanneer G de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, 10 was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzocht. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde d onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de er hemoglobineconcentratie > 13 g/dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen tre patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 is en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met eg verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet er voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. rg Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ge de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). n Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op la trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van t kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen ie optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant ln erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. de 5.2 Farmacokinetische eigenschappen id Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer sm boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. ee PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van G darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/uur/kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. 11 Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetische profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische d nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van er darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig tre (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na is subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische eg nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen er Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd rg gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal ge per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie n doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie la geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In dit onderzoek t ie was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. ln 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek de In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses id werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie sm als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. ee Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitonderzoeken werden in geen en enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. G Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 12 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 d Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. is 6.3 Houdbaarheid eg 2 jaar. er 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. ge rg Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit la de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ln Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 10 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 Âµg/ ml). de De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id (uitsluitend per stuk). sm De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. ee Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig G resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. 13 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« d er 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN tre EU/ 1/ 01/ 184/ 001 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 002 Doos met 4 spuiten is EU/ 1/ 01/ 184/ 033 Blisterverpakking met 1 spuit eg 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN er DE VERGUNNING rg Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 ge 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST la n Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G 14 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 15 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele er injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij tre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan is Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan er 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na rg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la Onderhoudsfase t ie Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ln per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine de met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een G hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 16 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 17 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens intra-patiÃ«nt variabiliteit, variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder ee controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue en hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een doseringdosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 18 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 19 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 n mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 20 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er rg 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa n samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ln Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo ee absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen G Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 21 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 22 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. d er 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN tre 5.1 Farmacodynamische eigenschappen is Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. eg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen er in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische rg nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan ge erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. n la Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's t ie zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO ln resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een sm significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, ee wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd G onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit 23 onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. d ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. er ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij is in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzocht. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken eg includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze er 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. rg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met ge anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de n onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de la controlegroep. t Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen ie aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ln de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). de Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) id waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen sm optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data ee weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. en 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer G boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van 24 darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische d onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane er wekelijks toegediende dosis. tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze is dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van eg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig er (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) rg vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. n ge PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen la Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml t ie (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet ln bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie de doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige id karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm 5.3 ee Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen en overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde G weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. 25 Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen d Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat er Natriumchloride Polysorbaat 80 tre Water voor injectie is 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid eg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. er 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. ge rg 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren n Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. la Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. t Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige ie periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit ln de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de 6.5 Aard en inhoud van de verpakking id Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 15 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,375 ml (40 Âµg/ ml). sm De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). ee De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer en van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. G 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. 26 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. d Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« tre 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is EU/ 1/ 01/ 184/ 003 Doos met 1 spuit eg EU/ 1/ 01/ 184/ 004 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 034 Blisterverpakking met 1 spuit er rg 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge Datum Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 van hernieuwing: 19 mei 2006 n la 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE ln TEKST t ie Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G 27 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 28 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. 29 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee weken De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/week) kan bepaald worden door de totale er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ie een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een G toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo 30 Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden is overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De la hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t te houden. ie ln Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker de Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en sm de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele ee hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. 31 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. tre 4.3 Contra-indicaties is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. eg Slecht gecontroleerde hypertensie. er 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rg Algemeen De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- id respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is ee gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden en behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). G Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle on derzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. 32 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg d waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn is aan de toediening van epoÃ«tines. eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. er PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 la mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een ie stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel ln er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker id Effect op tumorgroei sm ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. G In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. 33 â¢ een verkorte algehele overleving en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de tre risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt is behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. eg Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te rg worden gecontroleerd. ge 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere la stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze t ie geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. ln 4.6 Zwangerschap en borstvoeding de Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de sm embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te en worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. G 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen 34 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, er werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor tre na de eerste injectie. is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: eg MedDRA systeem/ orgaanklassen Incidentie Bijwerkingen er Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Hypertensie Huiduitslag, erytheem rg Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen PatiÃ«nten met kanker Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de t ie maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen sm Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en ee Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats en Postmarketing ervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G gebracht: â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 35 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. d er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. tre 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN is eg 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. er Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de rg erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische ge nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die n chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan la erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. t ie Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en ln recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO de resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. id PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen sm In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een ee significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. G De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer 36 de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de d hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. er ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. tre ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. is Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij eg in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken er includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze rg 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele ge overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij n patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving la tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine t kregen en de controlegroep. ie ln Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 de onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). id Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) sm waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant ee erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data en weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. G 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. 37 PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan d subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. tre Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie is op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze rg dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chron ische nierinsufficiÃ«ntie. t ie PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie to egediend krijgen ln Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd de gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet id bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ee subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en G 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. 38 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. d er 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS tre 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride eg Polysorbaat 80 Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge 6.3 Houdbaarheid n 2 jaar. la 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). ln Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit id de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm 6.5 ee Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 20 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (40 Âµg/ ml). en De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). G De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. 39 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. er tre 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 eg I-20122 Milan ItaliÃ« er rg 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 184/ 005 Doos met 1 spuit ge EU/ 1/ 01/ 184/ 006 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 035 Blisterverpakking met 1 spuit n la 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 ln Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 de 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G 40 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 41 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is B Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 42 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 43 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. rg Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 44 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 45 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâs) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 n mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 46 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er rg 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa n samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ln Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo ee absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen G Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 47 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 48 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien d klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. er tre 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen is Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. eg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de er erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren rg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die ge chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine n dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. la Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en t ie recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere ln koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij sm 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). ee Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per en week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode G bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de 49 groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. d ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. er ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij is in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken eg includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze er 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. rg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij ge patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving n tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine la kregen en de controlegroep. t Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen ie aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ln de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). de Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) id waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen sm optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data ee weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. ef effect heeft op tumorprogressie. en G 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van 50 darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼g/kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. d Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie er op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische is nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze eg dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van er darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig rg (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na ge subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. n la PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd t ie gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal ln per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken id subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek sm was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. ee 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de en hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses G werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waa rgenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. 51 Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen d Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat er Natriumchloride Polysorbaat 80 tre Water voor injectie is 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid eg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. er 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. ge rg 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren n Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. la Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. t Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige ie periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit ln de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de 6.5 Aard en inhoud van de verpakking id Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 30 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (100 Âµg/ ml). sm De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). ee De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer en van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. G 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. 52 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. d Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« tre 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is EU/ 1/ 01/ 184/ 007 Doos met 1 spuit eg EU/ 1/ 01/ 184/ 008 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 036 Blisterverpakking met 1 spuit er rg 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge Datum Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 van hernieuwing: 19 mei 2006 n la 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST t ie Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ln Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G 53 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 54 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 55 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken la dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden t overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ie worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis ln tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten id worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. sm Onderhoudsfase ee Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een en toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen G dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de 56 individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. d Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een er hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te tre worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie is opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. eg PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. er Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan rg eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De ge hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde n te houden. la Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker t ie Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. ln hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. id Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie sm worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl ee (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. en De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de G klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. 57 PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. 4.3 Contra-indicaties d Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. er Slecht gecontroleerde hypertensie. tre 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik is Algemeen eg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling er met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de rg dosis Nespo (zie rubriek 4.2). De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- id respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is ee gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden en behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). G Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. 58 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg d waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn is aan de toediening van epoÃ«tines. eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. er PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 la mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een ie stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel ln er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker id Effect op tumorgroei sm ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. G In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. 59 â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de tre risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt is behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. eg Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te rg worden gecontroleerd. ge 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie hemoglobineconcentratie stijgt. ln 4.6 Zwangerschap en borstvoeding de Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo en absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. G 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen 60 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, er werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor tre na de eerste injectie. is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: eg MedDRA systeem/ orgaanklassen Incidentie Bijwerkingen er Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Hypertensie Huiduitslag, erytheem rg Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen PatiÃ«nten met kanker Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de t ie maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen sm Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en ee Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats en Postmarketing ervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G gebracht: â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 61 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen d symptomen van overdosis waargenomen. er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. is 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN eg 5.1 Farmacodynamische eigenschappen er Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. rg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van n de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die la chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. t ie Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere de koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. sm PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met 62 toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij d 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de er hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. tre ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. is ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij er in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken rg includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele ge overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele n overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij la patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving t tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van ie trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ln kregen en de controlegroep. Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen de aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 id onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). sm Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van ee kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant en erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. G 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. 63 PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan d subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. tre Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie is op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze rg dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. t ie PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd de gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet id bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼g/kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ee subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toege laten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en G 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. 64 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. d er 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS tre 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride eg Polysorbaat 80 Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge 6.3 Houdbaarheid n 2 jaar. la 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). ln Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit id de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm 6.5 ee Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 40 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (100 Âµg/ ml). en De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). G De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. 65 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale er voorschriften. tre 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is DompÃ© Biotec S. p. A. eg Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« 8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 009 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 010 Doos met 4 spuiten n EU/ 1/ 01/ 184/ 037 Blisterverpakking met 1 spuit la 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t DE VERGUNNING ln Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 de 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G 66 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 67 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 68 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 69 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 70 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 71 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâs) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 72 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er rg 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa n samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ln Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo ee absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen G Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 73 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 74 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien d klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. er tre 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen is Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. eg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de er erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren rg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die ge chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine n dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. la Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en t ie recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere ln koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij sm 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). ee Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per en week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode G bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de 75 groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. d ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. er ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij is in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken eg includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze er 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. rg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij ge patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving n tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine la kregen en de controlegroep. t Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen ie aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ln de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). de Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) id waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen sm optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data ee weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. en 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer G boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van 76 darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische d onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane er wekelijks toegediende dosis. tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor is periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische eg nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd er tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige rg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische ge nierinsufficiÃ«ntie. n PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen la Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml t ie (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet ln bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie de doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige id karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm 5.3 ee Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen en overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde G weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. 77 Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen d Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat er Natriumchloride Polysorbaat 80 tre Water voor injectie is 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid eg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. er 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. ge rg 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren n Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. la Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. t Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige ie periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit ln de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de 6.5 Aard en inhoud van de verpakking id Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 50 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (100 Âµg/ ml). sm De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). ee De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer en van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. G 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. 78 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. d Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« tre 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is EU/ 1/ 01/ 184/ 011 Doos met 1 spuit eg EU/ 1/ 01/ 184/ 012 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 038 Blisterverpakking met 1 spuit er rg 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge Datum Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 van hernieuwing: 19 mei 2006 n la 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE ln TEKST t ie Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/. de id sm ee en G 79 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 80 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. 81 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten d ie r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ie een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een G toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo 82 Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden is overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De la hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t te houden. ie ln Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker de Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en sm de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele ee hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. 83 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. BehandelingDe behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of d lager. er Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. tre 4.3 Contra-indicaties is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. eg Slecht gecontroleerde hypertensie. er 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen rg ge De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te n krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle t patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. ie ln Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire de of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het id aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te sm worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. ee Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit en werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben G ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. 84 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, d ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met er streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). tre Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben is gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoÃ«tines. eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn er gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. rg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een ge transferrinesaturatie beneden 20%. n Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te la worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t ie De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een ln stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels de genormaliseerd zijn. id PatiÃ«nten met kanker sm Effect op tumorgroei ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. G In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. 85 â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de tre risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt is behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. eg Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te rg worden gecontroleerd. ge 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere la stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze t ie geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. ln 4.6 Zwangerschap en borstvoeding de Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de sm embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te en worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. G 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen 86 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, er werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor tre na de eerste injectie. is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: eg MedDRA systeem/ orgaanklassen Incidentie Bijwerkingen er Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Hypertensie Huiduitslag, erytheem rg Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen PatiÃ«nten met kanker Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de t ie maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen sm Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en ee Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats en Postmarketing ervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G gebracht: â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 87 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen d symptomen van overdosis waargenomen. er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. is 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN eg 5.1 Farmacodynamische eigenschappen er Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. rg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van n de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die la chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. t ie Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere de koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. sm PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met 88 toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional er assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. tre ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten is tumorcellen. eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde er placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks n hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ie kregen en de controlegroep. ln Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). id Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op sm trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen ee optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. G 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. 89 PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan d subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. tre Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie is op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze rg dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. t ie PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd de gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet id bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en G 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. 90 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. d er 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS tre 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride eg Polysorbaat 80 Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge 6.3 Houdbaarheid n 2 jaar. la 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). ln Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit id de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm 6.5 ee Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 60 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (200 Âµg/ ml). en De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). G De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. 91 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale er voorschriften. tre 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is DompÃ© Biotec S. p. A. eg Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« 8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 013 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 014 Doos met 4 spuiten n EU/ 1/ 01/ 184/ 039 Blisterverpakking met 1 spuit la 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t DE VERGUNNING ln Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 de 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G 92 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 93 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. 94 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ie een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een G toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo 95 Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden is overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De la hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t te houden. ie ln Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker de Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en sm de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele ee hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. 96 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. tre 4.3 Contra-indicaties is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. eg Slecht gecontroleerde hypertensie. er 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rg Algemeen De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- id respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is ee gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden en behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). G Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. 97 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg d waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn is aan de toediening van epoÃ«tines. eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. er PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een ie stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel ln er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker id Effect op tumorgroei sm ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. G In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. 98 â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de tre risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt is behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. eg Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te rg worden gecontroleerd. ge 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie hemoglobineconcentratie stijgt. ln 4.6 Zwangerschap en borstvoeding de Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo en absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. G 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen 99 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, er werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor tre na de eerste injectie. is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: eg MedDRA systeem/ orgaanklassen Incidentie Bijwerkingen er Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Hypertensie Huiduitslag, erytheem rg Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen PatiÃ«nten met kanker Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de t ie maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen sm Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en ee Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats en Postmarketing ervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G gebracht: â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 100 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen d symptomen van overdosis waargenomen. er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. is 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN eg 5.1 Farmacodynamische eigenschappen er Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. rg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van n de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die la chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. t ie Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere de koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. sm PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met 101 toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional er assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. tre ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten is tumorcellen. eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde er placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks n hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ie kregen en de controlegroep. ln Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). id Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op sm trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen ee optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. G 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. 102 PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan d subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. tre Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie is op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze rg dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. t ie PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd de gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet id bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en G 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. 103 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. d er 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS tre 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchlor ide eg Polysorbaat 80 Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge 6.3 Houdbaarheid n 2 jaar. la 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). ln Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit id de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm 6.5 ee Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 80 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (200 Âµg/ ml). en De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). G De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. 104 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale er voorschriften. tre 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is DompÃ© Biotec S. p. A. eg Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« 8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 015 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 016 Doos met 4 spuiten n EU/ 1/ 01/ 184/ 040 Blisterverpakking met 1 spuit la 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t DE VERGUNNING ln Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 de 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G 105 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 106 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 107 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 108 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 109 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 110 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 111 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la hemoglobineconcentratie stijgt. t 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ie Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 112 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 113 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. d er 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN tre 5.1 Farmacodynamische eigenschappen is Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. eg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen er in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische rg nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan ge erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. n la Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's t ie zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO ln resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een sm significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, ee wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd G onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit 114 onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. d ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten er tumorcellen. tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde is placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de eg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele er overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele rg overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant ge humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van n trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. la Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen t aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ie de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 ln onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op de trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van id kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant sm erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. ee en 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de G equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het 115 plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie d op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. er tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze is dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van eg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig er (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) rg vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. ge PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n la Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal t ie per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de ln steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie de geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek id was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses en werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie G als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de 116 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat d Natriumchloride Polysorbaat 80 er Water voor injectie tre 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. eg 6.3 Houdbaarheid er 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge rg Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. n Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit t de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln 6.5 Aard en inhoud van de verpakking de Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 100 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (200 Âµg/ ml). id De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking sm (uitsluitend per stuk). De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer ee van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. en Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. G 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. 117 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan d ItaliÃ« er tre 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 184/ 017 Doos met 1 spuit is EU/ 1/ 01/ 184/ 018 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 041 Blisterverpakking met 1 spuit eg er 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 van hernieuwing: 19 mei 2006 rg n ge 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST t la Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ie Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ln de id sm ee en G 118 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 119 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zo als beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 120 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 121 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 122 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of b eenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 123 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 124 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la hemoglobineconcentratie stijgt. t 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ie Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 125 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 126 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. d er 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN tre 5.1 Farmacodynamische eigenschappen is Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. eg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen er in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische rg nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan ge erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. n la Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's t ie zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO ln resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een sm significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, ee wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd G onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit 127 onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. d ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten er tumorcellen. Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde tre placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de is streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele eg overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele er overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij rg patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van ge trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. n Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen la aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 t onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). ie ln Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van de kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant id erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data sm weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. 5.2 ee Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer en boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. G PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de 128 eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor tre periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van is darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig eg (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) er vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische rg nierinsufficiÃ«ntie. ge PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd n gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml la (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de t ie steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie ln geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige de karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek sm In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses ee werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie en als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. G Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 129 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 d Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. is 6.3 Houdbaarheid eg 2 jaar. er 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. ge rg Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit la de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ln Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 130 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,65 ml (200 Âµg/ ml). de De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id (uitsluitend per stuk). sm De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. ee Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig G resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. 130 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« d er 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN tre EU/ 1/ 01/ 184/ 069 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 070 Doos met 4 spuiten is EU/ 1/ 01/ 184/ 071 Blisterverpakking met 1 spuit eg 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN er DE VERGUNNING rg Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 ge 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST la n Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G 131 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 132 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 133 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 134 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 135 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 136 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 137 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la hemoglobineconcentratie stijgt. t 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ie Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 138 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 139 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN d er 5.1 Farmacodynamische eigenschappen tre Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de is erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan rg erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's la zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. ln PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens G per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. 140 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij er in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken tre includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze is 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant rg humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ge kregen en de controlegroep. n Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). t ie Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op ln trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen de optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. sm 5.2 ee Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de en equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. G PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij 141 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze tre dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal la per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek de was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en effect op het QT interval geobserveerd. G Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 142 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 d Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. is 6.3 Houdbaarheid eg 2 jaar. er 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. ge rg Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit la de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ln Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 150 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (500 Âµg/ ml). de De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id (uitsluitend per stuk). sm De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. ee Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig G resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. 143 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« d er 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN tre EU/ 1/ 01/ 184/ 019 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 020 Doos met 4 spuiten is EU/ 1/ 01/ 184/ 042 Blisterverpakking met 1 spuit eg 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN er DE VERGUNNING rg Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 ge 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST la n Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G 144 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 145 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 146 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 147 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 148 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 149 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten sm tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met ee anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 150 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la hemoglobineconcentratie stijgt. t 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ie Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 151 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 152 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN d er 5.1 Farmacodynamische eigenschappen tre Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de is erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan rg erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's la zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. ln PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens G per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. 153 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij er in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken tre includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze is 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant rg humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ge kregen en de controlegroep. n Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). t ie Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op ln trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen de optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. sm 5.2 ee Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de en equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. G PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij 154 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze tre dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal la per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek de was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en effect op het QT interval geobserveerd. G Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 155 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 d Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. is 6.3 Houdbaarheid eg 2 jaar. er 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. ge rg Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit la de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ln Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 300 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,6 ml (500 Âµg/ ml). de De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id (uitsluitend per stuk). sm De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. ee Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig G resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. 156 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« d er 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN tre EU/ 1/ 01/ 184/ 021 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 022 Doos met 4 spuiten is EU/ 1/ 01/ 184/ 043 Blisterverpakking met 1 spuit eg 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN er DE VERGUNNING rg Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 ge 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST la n Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G 157 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (500 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De bBehandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de ln hierboven vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit. De speciale voorzorgsmaatregelen de voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 158 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele er injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij tre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan is Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan er 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na rg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la Onderhoudsfase t ie Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ln per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine de met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een G hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 159 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 160 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 161 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 162 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 163 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la hemoglobineconcentratie stijgt. t 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ie Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 164 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 165 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN d er 5.1 Farmacodynamische eigenschappen tre Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de is erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan rg erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's la zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. ln PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens G per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. 166 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij er in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken tre includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze is 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant rg humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ge kregen en de controlegroep. n Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). t ie Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op ln trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen de optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. sm 5.2 ee Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de en equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. G PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij 167 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze tre dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal la per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek de was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en effect op het QT interval geobserveerd. G Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 168 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 d Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. is 6.3 Houdbaarheid eg 2 jaar. er 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. ge rg Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit la de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ln Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde spuit(en) van een 500 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (500 Âµg/ ml). de De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id (uitsluitend per stuk). sm De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. ee Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per spuit toe. Enig G resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. 169 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« d er 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN tre EU/ 1/ 01/ 184/ 031 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 032 Doos met 4 spuiten is EU/ 1/ 01/ 184/ 044 Blisterverpakking met 1 spuit eg 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN er DE VERGUNNING rg Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 ge 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST la n Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G 170 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een flacon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke flacon bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (15 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het de verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 171 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per 2 weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. 172 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ie een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 173 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 174 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 175 Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben d gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoÃ«tines. er Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn tre gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. is PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie eg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. er Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten rg of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. ge De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een n stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt la waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. t ie PatiÃ«nten met kanker ln Effect op tumorgroei de ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten id tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat sm epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. ee In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: en â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een G hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. 176 â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de d tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt er behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. tre Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te is minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te eg worden gecontroleerd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie er De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere rg stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze ge geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. n la 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld t ie zijn aan Nespo. ln Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. de Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. id Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo sm absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen en Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 177 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 178 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. d er 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN tre 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. is Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de eg erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. n Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere t ie koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd G uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens 179 per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. d ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. er Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij tre in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken is includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze eg 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. er Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks rg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine n kregen en de controlegroep. la Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 ie onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). ln Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) de waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen id optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. ee en 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G worden om dezelfde biologische respons te bereiken. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na 180 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane d wekelijks toegediende dosis. er De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische tre nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische is nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van eg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige er bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na rg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. ge PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd la gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal t per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet ie bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G effect op het QT interval geobserveerd. Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de 181 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat d Natriumchloride Polysorbaat 80 er Water voor injectie tre 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. eg 6.3 Houdbaarheid er 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge rg Bewaren in de koelkast (2 Â°C - 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. n Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een flacon eenmaal uit t de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze hetzij binnen zeven ie dagen te worden gebruikt hetzij te worden vernietigd. ln 6.5 Aard en inhoud van de verpakking de Verpakking met Ã©Ã©n of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 15 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (15 Âµg/ ml). id De flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per flacon toe. Enig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid. G VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 182 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 023 Doos met 1 flacon er EU/ 1/ 01/ 184/ 024 Doos met 4 flacons tre 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN is DE VERGUNNING eg Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 er rg 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST ge Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese n Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G ee sm id de ln ie t la 183 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke flacon bevat 25 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (25 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het de verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 184 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per 2 weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. 185 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ie een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een G toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo 186 Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden is overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee ge weken gewijzigd worden. n Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de la gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met ln kanker Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. de hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, id geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie ee worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen en 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 187 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 188 Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben d gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoÃ«tines. er Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn tre gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. is PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie eg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. er rg Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, ge tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. n De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel la er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels t genormaliseerd zijn. ie ln PatiÃ«nten met kanker de Effect op tumorgroei ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. id ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van sm tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. ee In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se en stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die G radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. 189 â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de d tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt er behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. tre Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te is minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te eg worden gecontroleerd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie er De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere rg stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze ge geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. n la 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld t ie zijn aan Nespo. ln Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. de Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. id Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo sm absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen en Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 190 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 191 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. d er 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN tre 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. is Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de eg erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. n Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere t ie koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd G uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens 192 per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. d ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. er Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij tre in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken is includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze eg 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. er Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks rg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine n kregen en de controlegroep. la Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 ie onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). ln Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) de waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen id optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. ee en 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G worden om dezelfde biologische respons te bereiken. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na 193 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane d wekelijks toegediende dosis. er De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische tre nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische is nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van eg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige er bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na rg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. ge PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd la gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal t per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet ie bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G effect op het QT interval geobserveerd. Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de 194 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat d Natriumchloride Polysorbaat 80 er Water voor injectie tre 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. eg 6.3 Houdbaarheid er 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge rg Bewaren bij 2 Â°C - 8 Â°C (in de koelkast). Niet in de vriezer bewaren. n Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit t de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln 6.5 Aard en inhoud van de verpakking de Verpakking met Ã©Ã©n of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 25 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (25 Âµg/ ml). id De flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per flacon toe. Enig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid. G VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 195 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 025 Doos met 1 flacon er EU/ 1/ 01/ 184/ 026 Doos met 4 flacons tre 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN is DE VERGUNNING eg Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 er rg 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST ge Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese n Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G ee sm id de ln ie t la 196 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke flacon bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (40 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het de verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 197 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele er injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per 2 weken. Bij tre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan is Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan er 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na rg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la Onderhoudsfase t ie Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ln per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine de met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een G hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 198 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 199 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 200 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 201 Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben d gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoÃ«tines. er Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn tre gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. is PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie eg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. er Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten rg of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. ge De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een n stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt la waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. t ie PatiÃ«nten met kanker ln Effect op tumorgroei de ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten id tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat sm epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. ee In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: en â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een G hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. 202 â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de d tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt er behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. tre Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te is minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te eg worden gecontroleerd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie er De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere rg stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze ge geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. n la 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld t ie zijn aan Nespo. ln Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. de Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. id Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo sm absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen en Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 203 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 204 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. d er 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN tre 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. is Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de eg erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. n Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere t ie koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd G uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens 205 per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. d ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. er Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij tre in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken is includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze eg 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. er Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks rg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine n kregen en de controlegroep. la Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 ie onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). ln Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) de waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen id optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. ee en 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G worden om dezelfde biologische respons te bereiken. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na 206 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane d wekelijks toegediende dosis. er De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische tre nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische is nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van eg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige er bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na rg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. ge PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd la gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal t per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet ie bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G effect op het QT interval geobserveerd. Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de 207 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat d Natriumchloride Polysorbaat 80 er Water voor injectie tre 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. eg 6.3 Houdbaarheid er 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge rg Bewaren bij 2 Â°C - 8 Â°C (in de koelkast). Niet in de vriezer bewaren. n Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit t de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln 6.5 Aard en inhoud van de verpakking de Verpakking met Ã©Ã©n of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 40 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (40 Âµg/ ml). id De flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per flacon toe. Enig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid. G VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 208 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 027 Doos met 1 flacon er EU/ 1/ 01/ 184/ 028 Doos met 4 flacons tre 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN is DE VERGUNNING eg Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 er rg 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST ge Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese n Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G ee sm id de ln ie t la 209 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke flacon bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (60 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon. eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het de verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 210 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per 2 weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 211 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 212 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 213 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 214 Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben d gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoÃ«tines. er Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn tre gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een eg transferrinesaturatie beneden 20%. er Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te rg worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. ge De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel n er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels la genormaliseerd zijn. t ie PatiÃ«nten met kanker ln Effect op tumorgroei ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. de ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van id tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met sm anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se ee stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: en â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd G voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit 215 die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. d er Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 tre nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. is eg 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere er stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa rg samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. ge 4.6 Zwangerschap en borstvoeding la n Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. t ie Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. ln Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. de Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo id absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. sm 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn ee met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. en G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 216 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 217 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. d er 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN tre 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. is Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de eg erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. n Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere t ie koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd G uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens 218 per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. d ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten er tumorcellen. tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde is placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de eg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele er overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele rg overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant ge humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van n trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen en de controlegroep. la Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen t aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ie de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 ln onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op de trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van id kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant sm erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. ee en 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de G equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het 219 plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie d op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane er wekelijks toegediende dosis. tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze is dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische eg nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig er (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) rg vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische ge nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n la Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml t (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal ie per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de ln steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie de geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek id was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm 5.3 ee Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses en werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie G als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de 220 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat d Natriumchloride Polysorbaat 80 er Water voor injectie tre 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. eg 6.3 Houdbaarheid er 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge rg Bewaren bij 2 Â°C - 8 Â°C (in de koelkast). Niet in de vriezer bewaren. n Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit t de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln 6.5 Aard en inhoud van de verpakking de Verpakking met Ã©Ã©n of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 60 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (60 Âµg/ ml). id De flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per flacon toe. Enig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid. G VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 221 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« d 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN er EU/ 1/ 01/ 184/ 029 Doos met 1 flacon EU/ 1/ 01/ 184/ 030 Doos met 4 flacons tre is 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING eg Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 er Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST rg n ge Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G ee sm id de ln ie t la 222 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 223 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 224 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 225 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 226 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 227 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn de gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die Nespo kregen. id PatiÃ«nten met kanker sm Effect op tumorgroei ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ee ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van en tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. G In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. 228 â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de tre risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt is behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. eg Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te rg worden gecontroleerd. ge 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie hemoglobineconcentratie stijgt. ln 4.6 Zwangerschap en borstvoeding de Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo en absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. G 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen 229 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, er werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor tre na de eerste injectie. is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: eg MedDRA systeem/ orgaanklassen Incidentie Bijwerkingen er Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Hypertensie Huiduitslag, erytheem rg Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen PatiÃ«nten met kanker Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de t ie maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen sm Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en ee Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats en Postmarketing ervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G gebracht: â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 230 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen d symptomen van overdosis waargenomen. er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. is 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN eg 5.1 Farmacodynamische eigenschappen er Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. rg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van n de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die la chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. t ie Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere de koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. sm PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met 231 toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional er assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. tre ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten is tumorcellen. eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde er placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks n hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ie kregen en de controlegroep. ln Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). id Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op sm trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen ee optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. G 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. 232 PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan d subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. tre Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie is op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze rg dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. t ie PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd de gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet id bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en G 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. 233 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. d er 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS tre 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride eg Polysorbaat 80 Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge 6.3 Houdbaarheid n 2 jaar. la 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). ln Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een voorgevulde pen id eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm 6.5 ee Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 10 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 Âµg/ ml) en De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. 234 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale er voorschriften. tre 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is DompÃ© Biotec S. p. A. eg Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« 8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 045 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 057 Doos met 4 pennen n la 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 ln Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 de 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G 235 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden de vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie sm De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen en hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 236 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: d Correctiefase er De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een tre startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), is dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken er dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de rg hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden ge geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. n De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten la worden. t ie Onderhoudsfase ln Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die de gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, id eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te en handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken G dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. 237 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee er weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van tre Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie is tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd eg te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. er Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg Correctiefase Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg ge lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele n injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen la mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. t Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken ie dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ln een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis de tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele sm waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. ee Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. en Onderhoudsfase Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie G eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en 238 dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te er handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. tre Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een is hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te eg worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie er opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. rg PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken ge gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De la hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t te houden. ie ln Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker de Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en sm de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele ee hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. 239 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. tre 4.3 Contra-indicaties is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. eg Slecht gecontroleerde hypertensie. er 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rg Algemeen De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- id respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is ee gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden en behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). G Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. 240 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg d waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn is aan de toediening van epoÃ«tines. eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. er PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te n worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een t stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel ie er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ln waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker id Effect op tumorgroei sm ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van ee tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met en anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se G stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie 241 ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met d recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de er risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tre tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. is Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte eg boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te er worden gecontroleerd. rg 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa n samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ln Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo ee absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen G Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 242 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 243 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. d er 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN tre 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. is Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de eg erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. n Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere t ie koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd G uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens 244 per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. d ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. er Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij tre in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken is includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze eg 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. er Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks rg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine n kregen en de controlegroep. la Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 ie onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). ln Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) de waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen id optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. ee en 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G worden om dezelfde biologische respons te bereiken. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na 245 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane d wekelijks toegediende dosis. er De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische tre nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische is nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd eg tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige er bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na rg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. ge PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd la gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet t ie bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen ee overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G effect op het QT interval geobserveerd. Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de 246 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat d Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride er Polysorbaat 80 Water voor injectie tre 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of eg tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. er 6.3 Houdbaarheid rg 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). n Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige t periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit ie de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ln dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 15 Âµg Nespo oplossing voor injectie in id 0,375 ml (40 Âµg/ ml) sm De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. ee Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. en G 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. 247 VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. d 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN er DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 tre I-20122 Milan ItaliÃ« is eg 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN er EU/ 1/ 01/ 184/ 046 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 058 Doos met 4 pennen rg ge 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING n Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 la Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 t ie 10. DATUM VAN HERZIENING de VAN DE TEKST ln Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. id sm ee en G 248 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 249 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 250 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 251 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 252 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 253 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 254 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er rg 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa n samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ln Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo ee absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen G Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 255 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 256 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN d er 5.1 Farmacodynamische eigenschappen tre Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de is erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan rg erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's la zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. ln PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens G per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. 257 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij er in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken tre includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze is 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant rg humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ge kregen en de controlegroep. n Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). t ie Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op ln trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen de optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. sm 5.2 ee Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de en equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. G PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij 258 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze tre dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal la per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek de was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en effect op het QT interval geobserveerd. G Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 259 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 d Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. is 6.3 Houdbaarheid eg 2 jaar. er 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. ge rg Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit la de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ln Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 20 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (40 Âµg/ ml) de De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. sm Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. G Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. 260 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. d Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« tre 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is EU/ 1/ 01/ 184/ 047 Doos met 1 pen eg EU/ 1/ 01/ 184/ 059 Doos met 4 pennen er 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN rg DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 ge Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 n la 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST t ie Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ln Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G 261 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 262 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 263 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 264 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 265 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 266 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 267 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la hemoglobineconcentratie stijgt. t 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ie Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 268 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 269 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN d er 5.1 Farmacodynamische eigenschappen tre Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de is erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan rg erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's la zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. ln PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens G per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. 270 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij er in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken tre includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze is 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant rg humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ge kregen en de controlegroep. n Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). t ie Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op ln trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen de optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. sm 5.2 ee Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de en equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. G PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij 271 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze tre dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal la per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek de was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en effect op het QT interval geobserveerd. G Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 272 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 d Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. is 6.3 Houdbaarheid eg 2 jaar. er 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. ge rg Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit la de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ln Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 30 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (100 Âµg/ ml) de De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. sm Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. G Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. 273 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 er I-20122 Milan ItaliÃ« tre is 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN eg EU/ 1/ 01/ 184/ 048 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 060 Doos met 4 pennen 9. rg DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 n Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 la 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE ln TEKST t ie Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G 274 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 275 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. 276 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ie een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een G toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo 277 Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden is overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee ge weken gewijzigd worden. n Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de la gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met ln kanker Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. de hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, id geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie ee worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen en 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 278 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 279 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 280 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er rg 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa n samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ln Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo ee absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen G Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 281 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 282 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien d klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. er tre 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen is Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. eg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de er erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren rg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die ge chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine n dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. la Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en t ie recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere ln koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij sm 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). ee Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per en week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode G bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de 283 groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. d ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. er ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. tre 5.2 Farmacokinetische eigenschappen is Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer eg boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend er worden om dezelfde biologische respons te bereiken. rg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische ge nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van n darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na la subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij t subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan ie subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen ln bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. de Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie id op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. sm De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor ee periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische en nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig G (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. 284 PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie d geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige er karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. tre 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek is In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de eg hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses er werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie rg als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. ge Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen n enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. la Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor t schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de ie bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering ln van fertiliteit werd waargenomen. de 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS id 6.1 Lijst van hulpstoffen sm Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride ee Polysorbaat 80 Water voor injectie en G 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 285 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. d er 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 40 Âµg Nespo oplossing voor injectie in tre 0,4 ml (100 Âµg/ ml) is De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van eg latex). Zie rubriek 4.4. er Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. rg 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. ge De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. n Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke la pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. t ie VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen ln oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. de Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. id Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. sm 7. ee HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. en Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« G 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 184/ 049 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 061 Doos met 4 pennen 286 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 van hernieuwing: 19 mei 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST d Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese er Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. tre is eg er rg en G ee sm id de ln ie t la n ge 287 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 288 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 289 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 290 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 291 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 292 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker id Effect op tumorgroei sm ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van ee tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met en anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se G stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie 293 ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met d recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de er risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tre tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. is Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte eg boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te er worden gecontroleerd. rg 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa n samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ln Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo ee absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen G Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 294 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 295 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. d er 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN tre 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. is Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de eg erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. n Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere t ie koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd G uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens 296 per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. d ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. er Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij tre in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken is includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze eg 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. er Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks rg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine n kregen en de controlegroep. la Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 ie onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). ln Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) de waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen id optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. ee en 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G worden om dezelfde biologische respons te bereiken. PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na 297 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane d wekelijks toegediende dosis. er De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische tre nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische is nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd eg tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige er bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na rg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. ge PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd la gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet t ie bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen ee overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G effect op het QT interval geobserveerd. Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de 298 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat d Natriumchloride Polysorbaat 80 er Water voor injectie tre 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. eg 6.3 Houdbaarheid er 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge rg Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. n Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit t de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln 6.5 Aard en inhoud van de verpakking de Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 50 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (100 Âµg/ ml) id De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge sm naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. ee Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. G De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. 299 VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. d 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN er DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 tre I-20122 Milan ItaliÃ« is eg 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN er EU/ 1/ 01/ 184/ 050 Doos met 1 pen rg EU/ 1/ 01/ 184/ 062 Doos met 4 pennen ge 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING n Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 la Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 t ie 10. DATUM VAN HERZIENING de VAN DE TEKST ln Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. id sm ee en G 300 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 301 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele er injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij tre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan is Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan er 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na rg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la Onderhoudsfase t ie Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ln per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine de met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een G hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 302 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. Onderhoudsfase ee Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie en eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor G het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 303 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. d Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken er dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden tre overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis is tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. eg PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt er gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken rg gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de n gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. la Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met t ie kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, de geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. id Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele sm hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen ee 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de en hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een G dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. 304 PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. d 4.3 Contra-indicaties er Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. tre Slecht gecontroleerde hypertensie. is 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik eg Algemeen er De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te rg krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Nespo (zie rubriek 4.2). ge Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. n Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden la gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire t of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende ie hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het ln aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden de getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. id Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit sm werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ee ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). en Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met G voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 305 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben er gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoÃ«tines. tre Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn is gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. rg Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te ge worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. n De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een la stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt t waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ie genormaliseerd zijn. ln de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten sm tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met ee anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 306 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la hemoglobineconcentratie stijgt. t 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ie Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 307 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 308 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN d er 5.1 Farmacodynamische eigenschappen tre Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de is erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan rg erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's la zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. ln PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens G per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. 309 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij er in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken tre includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze is 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant rg humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ge kregen en de controlegroep. n Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). t ie Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op ln trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen de optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. sm 5.2 ee Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de en equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. G PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij 310 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze tre dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal la per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek de was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en effect op het QT interval geobserveerd. G Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 311 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 d Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. is 6.3 Houdbaarheid eg 2 jaar. er 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. ge rg Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit la de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ln Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 60 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (200 Âµg/ ml) de De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. sm Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. G Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. 312 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 er I-20122 Milan ItaliÃ« tre is 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN eg EU/ 1/ 01/ 184/ 051 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 063 Doos met 4 pennen 9. rg DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 n Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 la 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE ln TEKST t ie Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G 313 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 314 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 315 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken la dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden t overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ie worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis ln tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten id worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. sm Onderhoudsfase ee Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een en toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen G dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de 316 individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. d Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een er hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te tre worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie is opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. eg PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. er Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of rg per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de n gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. la Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met t ie kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, de geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. id Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele sm hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen ee 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de en hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een G dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. 317 PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. d 4.3 Contra-indicaties er Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. tre Slecht gecontroleerde hypertensie. is 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik eg Algemeen er De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te rg krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Nespo (zie rubriek 4.2). ge Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. n Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden la gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire t of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende ie hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het ln aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden de getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. id Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit sm werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ee ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). en Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met G voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 318 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben er gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoÃ«tines. tre Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn is gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. rg Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te ge worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. n De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een la stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt t waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ie genormaliseerd zijn. ln PatiÃ«nten met kanker de Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten sm tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met ee anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 319 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la hemoglobineconcentratie stijgt. t 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ie Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 320 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 321 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN d er 5.1 Farmacodynamische eigenschappen tre Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de is erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan rg erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's la zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. ln PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens G per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. 322 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij er in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken tre includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze is 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant rg humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ge kregen en de controlegroep. n Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). t ie Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op ln trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen de optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. sm 5.2 ee Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de en equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. G PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij 323 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze tre dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal la per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek de was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en effect op het QT interval geobserveerd. G Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 324 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie d er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tre tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. is 6.3 Houdbaarheid eg 2 jaar. er 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren rg Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. ge Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige n periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven la dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ln Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 80 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (200 Âµg/ ml) de De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van id latex). Zie rubriek 4.4. sm Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. 6.6 ee Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. en De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. G Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. 325 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan d ItaliÃ« er tre 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 01/ 184/ 052 Doos met 1 pen is EU/ 1/ 01/ 184/ 064 Doos met 4 pennen eg 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN er DE VERGUNNING rg Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 ge 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST la n Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G 326 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 327 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. ndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken 328 gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van er Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele ge injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen n mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij t een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen 329 (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te is worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie eg opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De n hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la te houden. t ie Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker ln Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en id de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. sm Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. G De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een 330 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. er 4.3 Contra-indicaties tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. is Slecht gecontroleerde hypertensie. eg 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik er Algemeen rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire ln of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- de respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. sm Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden ee behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. 331 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn tre aan de toediening van epoÃ«tines. is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. eg PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een rg transferrinesaturatie beneden 20%. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel t er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker Effect op tumorgroei id ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: G â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 332 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de d risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt tre behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd. er 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la hemoglobineconcentratie stijgt. t 4.6 Zwangerschap en borstvoeding ie Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln zijn aan Nespo. de Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee en 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. G 4.8 Bijwerkingen Algemeen Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. 333 Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie. er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: is MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Incidentie Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Bijwerkingen Hypertensie eg Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen er Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats PatiÃ«nten met kanker rg ge Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, n placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de la maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen id Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en sm Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats Postmarketing ervaring ee De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine G antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. 334 â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen. In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. d er 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN tre 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. is Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de eg erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. n Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere t ie koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. de PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd G uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens 335 per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. d ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken er onderzocht waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken tre includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze is 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant rg humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ge kregen en de controlegroep. n Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). t ie Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op ln trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen de optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. sm 5.2 ee Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de en equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. G PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij 336 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze tre dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal la per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek de was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en effect op het QT interval geobserveerd. G Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. 337 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 d Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. is 6.3 Houdbaarheid eg 2 jaar. er 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. ge rg Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit la de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ln Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 100 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (200 Âµg/ ml) de De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. sm Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. G Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. 338 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 d I-20122 Milan ItaliÃ« er tre 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is EU/ 1/ 01/ 184/ 053 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 065 Doos met 4 pennen eg er 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 van hernieuwing: 19 mei 2006 rg n ge 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST t la Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ie Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ln de id sm ee en G 339 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 340 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.. 341 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ie een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een G toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo 342 Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden is overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De la hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t te houden. ie ln Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker de Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en sm de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele ee hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. 343 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. tre 4.3 Contra-indicaties is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. eg Slecht gecontroleerde hypertensie. er 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rg Algemeen De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- id respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is ee gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden en behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). G Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. 344 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg d waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn is aan de toediening van epoÃ«tines. eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. er PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een ie stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel ln er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker id Effect op tumorgroei sm ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. G In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. 345 â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de tre risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt is behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. eg Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te rg worden gecontroleerd. ge 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie hemoglobineconcentratie stijgt. ln 4.6 Zwangerschap en borstvoeding de Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo en absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. G 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen 346 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, er werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor tre na de eerste injectie. is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: eg MedDRA systeem/ orgaanklassen Incidentie Bijwerkingen er Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Hypertensie Huiduitslag, erytheem rg Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen PatiÃ«nten met kanker Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de t ie maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen sm Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en ee Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats en Postmarketing ervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G gebracht: â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 347 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen d symptomen van overdosis waargenomen. er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. is 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN eg 5.1 Farmacodynamische eigenschappen er Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. rg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van n de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die la chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. t ie Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere de koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. sm PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met 348 toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional er assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. tre ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten is tumorcellen. eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde er placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks n hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ie kregen en de controlegroep. ln Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). id Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op sm trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen ee optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. G 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. 349 PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan d subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. tre Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie is op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze rg dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. t ie PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd de gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet id bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In dit onderzoekDit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en G 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. 350 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. d er 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS tre 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride eg Polysorbaat 80 Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge 6.3 Houdbaarheid n 2 jaar. la 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). ln Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit id de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm 6.5 ee Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 130 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,65 ml (200 Âµg/ ml) en De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. 351 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale er voorschriften. tre 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is DompÃ© Biotec S. p. A. eg Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« 8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 072 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 073 Doos met 4 pennen n la 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 ln Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 de 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G 352 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 353 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.. 354 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ie een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een G toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo 355 Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden is overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De la hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t te houden. ie ln Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker de Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en sm de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele ee hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. 356 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. tre 4.3 Contra-indicaties is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. eg Slecht gecontroleerde hypertensie. er 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rg Algemeen De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- id respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is ee gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden en behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). G Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. 357 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg d waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn is aan de toediening van epoÃ«tines. eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. er PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een ie stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel ln er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker id Effect op tumorgroei sm ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. G In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. 358 â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de tre risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt is behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. eg Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te rg worden gecontroleerd. ge 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie hemoglobineconcentratie stijgt. ln 4.6 Zwangerschap en borstvoeding de Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo en absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. G 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen 359 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, er werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor tre na de eerste injectie. is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: eg MedDRA systeem/ orgaanklassen Incidentie Bijwerkingen er Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Hypertensie Huiduitslag, erytheem rg Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen PatiÃ«nten met kanker Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de t ie maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen sm Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en ee Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats en Postmarketing ervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G gebracht: â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 360 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen d symptomen van overdosis waargenomen. er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. is 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN eg 5.1 Farmacodynamische eigenschappen er Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. rg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van n de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die la chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. t ie Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere de koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. sm PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek ee uitgevoerd bij 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoekonderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met 361 toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoekonderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie d toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de er â functional assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. tre ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. is ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij er in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken rg includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. In de het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele ge overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele n overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij la patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving t tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van ie trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ln kregen en de controlegroep. Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen de aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 id onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). sm Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van ee kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant en erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. G 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. 362 PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan d subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. tre Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie is op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze rg dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. t ie PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd de gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet id bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In dit onderzoekonderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en G 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. 363 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. d er 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS tre 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride eg Polysorbaat 80 Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge 6.3 Houdbaarheid n 2 jaar. la 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). ln Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit id de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm 6.5 ee Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 150 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,3ml (500 Âµg/ ml) en De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. 364 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale er voorschriften. tre 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is DompÃ© Biotec S. p. A. eg Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« 8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 054 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 066 Doos met 4 pennen n la 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 ln Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 de 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G 365 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij of ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 366 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.. 367 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ie een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een G toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo 368 Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden is overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De la hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t te houden. ie ln Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker de Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en sm de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele ee hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. 369 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. tre 4.3 Contra-indicaties is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. eg Slecht gecontroleerde hypertensie. er 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rg Algemeen De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- id respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is ee gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden en behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). G Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. 370 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg d waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn is aan de toediening van epoÃ«tines. eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. er PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een ie stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel ln er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker id Effect op tumorgroei sm ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. G In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. 371 â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de tre risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt is behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. eg Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te rg worden gecontroleerd. ge 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie hemoglobineconcentratie stijgt. ln 4.6 Zwangerschap en borstvoeding de Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo en absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. G 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen 372 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, er werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor tre na de eerste injectie. is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: eg MedDRA systeem/ orgaanklassen Incidentie Bijwerkingen er Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Hypertensie Huiduitslag, erytheem rg Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen PatiÃ«nten met kanker Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de t ie maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen sm Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en ee Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats en Postmarketing ervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G gebracht: â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 373 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen d symptomen van overdosis waargenomen. er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. is 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN eg 5.1 Farmacodynamische eigenschappen er Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. rg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van n de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die la chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. t ie Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere de koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. sm PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek ee uitgevoerd bij 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met 374 toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional er assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. tre ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten is tumorcellen. eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde er placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks n hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ie kregen en de controlegroep. ln Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). id Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op sm trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen ee optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. G 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. 375 PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan d subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. tre Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie is op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze rg dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. t ie PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd de gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet id bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en G 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. 376 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. d er 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS tre 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride eg Polysorbaat 80 Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge 6.3 Houdbaarheid n 2 jaar. la 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). ln Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit id de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm 6.5 ee Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 300 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 0,6 ml (500 Âµg/ ml) en De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. 377 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale er voorschriften. tre 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is DompÃ© Biotec S. p. A. eg Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« 8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 055 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 067 Doos met 4 pennen n la 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 ln Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 de 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G 378 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (500 Âµg/ ml). Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster d (CHO-K1). er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. tre 3. FARMACEUTISCHE VORM is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). eg er 4. KLINISCHE GEGEVENS rg 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la 4.2 Dosering en wijze van toediening t ie De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln vermelde indicatiegebieden. Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen. De voorgevulde pen mag de enkel subcutaan worden toegediend. De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm nierinsufficiÃ«ntie De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Bij patiÃ«nten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden. G Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van 379 vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven. Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen. De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd: Volwassen patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Correctiefase d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een er startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n worden. la Onderhoudsfase t Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens ie per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een toediening met Nespo ln eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, de eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm streefwaarde te houden. Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.. 380 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiÃ«nten die r-HuEPO Ã©Ã©n, twee- of driemaal per d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200. De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (Âµg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r- is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. eg Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie er Correctiefase rg Bij patiÃ«nten â¥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 Âµg/ kg lichaamsgewicht, als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week. Aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 Âµg/ kg subcutaan worden toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan Ã©Ã©nmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij ie een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm worden. Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee Onderhoudsfase en Bij kinderen â¥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als Ã©Ã©nmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet. DialysepatiÃ«nten die converteren van een G toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande Ã©Ã©nwekelijkse dosis. Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiÃ«nten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo Ã©Ã©nmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO Ã©Ã©nmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo 381 Ã©Ã©nmaal per twee weken. De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (Âµg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiÃ«nt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden. De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden is overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. er PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De la hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t te houden. ie ln Behandeling van symptomatische door chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie bij patiÃ«nten met kanker de Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiÃ«nten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie â¤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variÃ«ren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en sm de conditie van de individuele patiÃ«nt door een arts is noodzakelijk. Wegens variatie tussen patiÃ«nten kunnen bij een patiÃ«nt incidentele individuele ee hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. De aanbevolen aanvangsdosering is 500 Âµg (6,75 Âµg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 Âµg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiÃ«nt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is. De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beÃ«indigd. 382 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiÃ«nt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 Âµg, 300 Âµg en 150 Âµg dient te worden overwogen. PatiÃ«nten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geÃ¯nitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager. d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. tre 4.3 Contra-indicaties is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. eg Slecht gecontroleerde hypertensie. er 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rg Algemeen De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiÃ«nten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la Om een effectieve erytropoÃ«se te verzekeren, dient de ijzerstatus geÃ«valueerd te worden bij alle patiÃ«nten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie Indien de patiÃ«nt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoÃ«se stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoÃ«tische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non- id respons werden uitgesloten en de patiÃ«nt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm getest op de aanwezigheid van anti-erytropoÃ«tine antilichamen. Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen is ee gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoÃ«tische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden en behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoÃ«tische eiwitten. PatiÃ«nten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoÃ«tine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). G Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie of epilepsie. 383 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg d waargenomen wanneer erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l). er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn is aan de toediening van epoÃ«tines. eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiÃ«nten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die Nespo kregen. er PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiÃ«nten met een serumferritinespiegel beneden 100 Âµg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden. Bij deze patiÃ«nten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo. Een ie stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiÃ«nten die Nespo kregen, hoewel ln er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de PatiÃ«nten met kanker id Effect op tumorgroei sm ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoÃ«tines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en epoÃ«tines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiÃ«nten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. G In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoÃ«se stimulerende agentia (ESAâ s) aangetoond: â¢ een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiÃ«nten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. 384 â¢ een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiÃ«nten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 â 8,7 mmol/ l) te bereiken. â¢ een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiÃ«nten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESAâ s zijn niet geÃ¯ndiceerd voor gebruik in deze patiÃ«ntengroep. d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiÃ«nten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoÃ«tines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de tre risicoâ s in overleg met de patiÃ«nt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiÃ«nt wordt is behandeld en de voorkeur van de patiÃ«nt (zie rubriek 5.1) te omvatten. eg Als bij patiÃ«nten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiÃ«le risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te rg worden gecontroleerd. ge 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n stoffen. Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie hemoglobineconcentratie stijgt. ln 4.6 Zwangerschap en borstvoeding de Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Wanneer de behandeling met Nespo en absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. G 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemeen 385 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa. Ervaring in klinisch onderzoek PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiÃ«nten, 766 die Nespo kregen en 591 patiÃ«nten die r-HuEPO kregen. In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, er werd toegeschreven aan de behandeling. Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO. Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor tre na de eerste injectie. is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: eg MedDRA systeem/ orgaanklassen Incidentie Bijwerkingen er Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Hypertensie Huiduitslag, erytheem rg Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen PatiÃ«nten met kanker Soms (â¥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiÃ«nten (Nespo 1200, placebo 912). PatiÃ«nten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoÃ¯de t ie maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id Incidentie Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Bloedvataandoeningen sm Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme Algemene aandoeningen en ee Zeer vaak (â¥ 1/ 10) Oedeem toedieningsplaatsstoornissen Vaak (â¥ 1/ 100, < 1/ 10) Pijn op de injectieplaats en Postmarketing ervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G gebracht: â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA). In geÃ¯soleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoÃ«tine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die subcutaan werden behandeld. In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiÃ«nten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoÃ«tisch eiwit (zie rubriek 4.4). 386 â¢ Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria. â¢ Convulsies. 4.9 Overdosering De therapeutische marge van Nespo is zeer breed. Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen d symptomen van overdosis waargenomen. er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd. is 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN eg 5.1 Farmacodynamische eigenschappen er Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code: B03XA02. rg Humaan erytropoÃ«tine is een endogeen glycoproteÃ¯ne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoÃ«se via een specifieke interactie met de erytropoÃ«tinereceptor op de erytroÃ¯de voorlopercellen in het beenmerg. ErytropoÃ«tine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie is de productie van endogeen erytropoÃ«tine verminderd en de primaire oorzaak van n de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoÃ«tine. Bij patiÃ«nten met kanker die la chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoÃ«tine en een afgenomen respons van erytroÃ¯de voorlopercellen op endogeen erytropoÃ«tine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiÃ«nten. t ie Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoÃ«se via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoÃ«tine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere de koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoÃ«tinereceptor. sm PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee 314 patiÃ«nten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, G zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiÃ«nten met niet-myeloÃ¯de maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiÃ«nten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 Âµg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 Âµg/ kg eens per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 Âµg in de groep met 387 toediening eens per drie weken en tot 1,35 Âµg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiÃ«nten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 Âµg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiÃ«nten die minstens Ã©Ã©n rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen. In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiÃ«nten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de â functional er assessment of cancer therapy-fatigueâ (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen. tre ErytropoÃ«tine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ErythropoÃ«tinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten is tumorcellen. eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiÃ«nten betrokken waren, onderzoek. Het betreft vier dubbelblinde er placebogecontroleerde onderzoeken en Ã©Ã©n open-label studieonderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiÃ«nten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl. Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratioâ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studiesDit onderzoeks n hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiÃ«nten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la humaan erytropoÃ«tine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiÃ«nten die recombinant humaan erytropoÃ«tine ie kregen en de controlegroep. ln Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiÃ«nten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiÃ«nten). id Bij patiÃ«nten behandeld met recombinant humaan erytropoÃ«tine werd een verhoogd relatief risico op sm trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiÃ«nten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiÃ«nten met recombinant humaan erytropoÃ«tine significante schadelijke effecten kunnen ee optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoÃ«tine aan patiÃ«nten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiÃ«nten met deze kenmerken geÃ¯ncludeerd waren. G 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoÃ«se te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. 388 PatiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 Î¼ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan d subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. tre Gegevens van 809 patiÃ«nten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie is op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische er nierinsufficiÃ«ntie die al dan niet dialyse ondergingen. Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze rg dosis. Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiÃ«ntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen. Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie. t ie PatiÃ«nten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln Na subcutane toediening van 2,25 Âµg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiÃ«nten met kanker, werd de gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per week en 3 tot 9 Âµg/ kg Ã©Ã©nmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet id bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiÃ«nten met een chemotherapie geÃ¯nduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 Î¼ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten. In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en G 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. 389 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geÃ«valueerd in lange-termijn dieronderzoeken. Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen. d er 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS tre 6.1 Lijst van hulpstoffen Monobasisch natriumfosfaat is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride eg Polysorbaat 80 Water voor injectie er 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge 6.3 Houdbaarheid n 2 jaar. la 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). ln Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de Voor ambulant gebruik mag Nespo Ã©Ã©nmaal uit de koelkast gehaald worden voor een Ã©Ã©nmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25Â°C). Wanneer een spuit eenmaal uit id de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25Â°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm 6.5 ee Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met Ã©Ã©n of vier voorgevulde pen(nen) van een 500 Âµg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (500 Âµg/ ml) en De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G latex). Zie rubriek 4.4. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. 390 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan Ã©Ã©n dosis per pen toe. Elke pen dient Ã©Ã©nmalig gebruikt te worden. Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. VÃ³Ã³r toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geÃ¯njecteerd worden. Niet schudden. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale er voorschriften. tre 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN is DompÃ© Biotec S. p. A. eg Via San Martino 12 I-20122 Milan er ItaliÃ« 8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 056 Doos met 1 pen n EU/ 1/ 01/ 184/ 068 Doos met 4 pennen la 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t DE VERGUNNING ln Datum van eersteverlenging van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van hernieuwing: 19 mei 2006 de 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G 391 d er tre is eg er BIJLAGE II n ge rg A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME la BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK t VOOR VRIJGIFTE ie ln B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN de id sm ee en G 392 A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel Amgen Manufacturing Limited PO Box 4060, Road 31 km 24.6 Juncos, PR 00777-4060 Puerto Rico d er Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte tre Amgen Europe B. V. Amgen European Logistics Center (ELC) Minervum 7061 is 4817 ZK Breda eg Nederland er B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ rg VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE ge VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK n Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de la productkenmerken, rubriek 4.2). t â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN ie DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ln Niet van toepassing. de â¢ ANDERE VOORWAARDEN id Farmacovigilantiesysteem sm De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals dat in versie 3.0 wordt beschreven in Module 1.8.1. van de ee Marketing Authorisation Application, aanwezig en functionerend is voordat en terwijl het product op de markt is. en Risicomanagementprogramma (Risk Management Plan) G De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt er zich toe de onderzoeken en bijkomende farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1 (20 april 2007) van het Risicomanagementprogramma in Module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP. Zoals vereist volgens de "CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use", dient de aangepaste RMP te worden ingediend tegelijkertijd met de indiening van het volgende periodiek veiligheidsverslag (PSUR). 393 Bovendien dient een aangepaste RMP te worden ingediend - Wanneer nieuwe gegevens beschikbaar zijn die een impact kunnen hebben op de huidige veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of de risico reducerende maatregelen - Binnen de 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico reductie) - mijlpaal op verzoek van de EMEA. PSURs Gedurende de eerste twee jaar na goedkeuring van de uitbreiding van indicatie van Nespo bij d kinderen in chronische nierinsufficiÃ«ntie dienen om de 6 maanden pediatrie-specifieke PSURs bij de autoriteiten worden ingediend. er tre is eg er rg en G ee sm id de ln ie t la n ge 394 d er tre is eg er BIJLAGE III rg ge ETIKETTERING EN BIJSLUITER n t la ie ln de id sm ee en G 395 G en ee sm id de ln ie t la n ge rg A. ETIKETTERING er eg is tre 396 er d GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa (25 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 397 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 001 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 002 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD t ie BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de Nespo 10 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm BRENGEN DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,4ml 398 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 10 Î¼ g Darbepoetin alfa d IV/ SC er tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM eg EXP.: er 4. PARTIJNUMMER Lot: ge rg 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n 0,4 ml la 6. OVERIGE ie t DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 399 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa (25 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 400 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 033 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. 16 INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE ge n la GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 10 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,4 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 401 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d er 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) tre Elke 0,375 ml voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml). is 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik n ge rg 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ln BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm 8. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 402 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 003 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 004 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16. INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de Nespo 15 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm BRENGEN DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,375 ml 403 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 15 Î¼ g d Darbepoetin alfa er IV/ SC tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is eg 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: er rg 4. PARTIJNUMMER Lot: ge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la 0,375 ml t 6. OVERIGE ie DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 404 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,375 ml voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 405 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 034 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE ge n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 15 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,375 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 406 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n ge rg Voor intraveneus of subcutaan gebruik la Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE sm SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 407 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 005 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 006 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de Nespo 20 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm BRENGEN DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,5ml 408 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 20 Î¼ g d Darbepoetin alfa er IV/ SC tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is eg 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: er rg 4. PARTIJNUMMER Lot: ge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la 0,5 ml t 6. OVERIGE ie DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 409 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 410 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 035 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE ge n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 20 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,5 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 411 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n ge rg Voor intraveneus of subcutaan gebruik la Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE sm SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 412 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 007 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 008 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de Nespo 30 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm BRENGEN DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,3ml 413 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 30 Î¼ g d Darbepoetin alfa er IV/ SC tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is eg 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: er rg 4. PARTIJNUMMER Lot: ge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la 0,3 ml t 6. OVERIGE ie DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 414 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 415 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 036 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE ge n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 30 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en 4. PARTIJNUMMER Lot: G 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 416 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n ge rg Voor intraveneus of subcutaan gebruik la Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE sm SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 417 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 009 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 010 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ln Nespo 40 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,4ml 418 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 40 Î¼ g Darbepoetin alfa d IV/ SC er tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM eg EXP.: er 4. PARTIJNUMMER Lot: ge rg 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n 0,4 ml la 6. OVERIGE ie t DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 419 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 420 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 037 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. 16 INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE ge n la GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 40 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,4 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 421 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n ge rg Voor intraveneus of subcutaan gebruik la Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE sm SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 422 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 011 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 012 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de Nespo 50 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm BRENGEN DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,5 ml 423 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 50 Î¼ g d Darbepoetin alfa er IV/ SC tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is eg 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: er rg 4. PARTIJNUMMER Lot: ge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la 0,5 ml t 6. OVERIGE ie DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 424 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 425 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 038 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE ge n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 50 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,5 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 426 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiiten voor eenmalig gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n ge rg Voor intraveneus of subcutaan gebruik la Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE sm SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 427 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 013 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 014 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD t ie BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de Nespo 60 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm BRENGEN DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,3 ml 428 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 60 Î¼ g d Darbepoetin alfa er IV/ SC tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is eg 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: er rg 4. PARTIJNUMMER Lot: ge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la 0,3 ml t 6. OVERIGE ie DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 429 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 430 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 039 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE ge n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 60 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 431 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n ge rg Voor intraveneus of subcutaan gebruik la Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE sm SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 432 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 015 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 016 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de Nespo 80 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm BRENGEN DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,4 ml 433 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 80 Î¼ g Darbepoetin alfa d IV/ SC er tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM eg EXP.: er 4. PARTIJNUMMER Lot: ge rg 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n 0,4 ml la 6. OVERIGE ie t DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 434 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml) tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 435 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 040 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. 16 INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE ge n la GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 80 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,4 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 436 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d er 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) tre Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). is 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik n ge rg 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ln BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm 8. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 437 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 017 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 018 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. 16 INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE ge n la GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ln Nespo 100 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,5 ml 438 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 100 Î¼ g Darbepoetin alfa IV/ SC d er 2. WIJZE VAN TOEDIENING tre 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM is eg EXP.: er 4. PARTIJNUMMER rg Lot: 5. 0,5 ml INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID ge n la 6. OVERIGE t DompÃ© Biotec S. p. A. ie ln de id sm ee en G 439 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 440 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 041 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE ge n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 100 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,5 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 441 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,65 ml voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 442 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 069 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 070 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de Nespo 130 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm BRENGEN DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,65 ml 443 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 130 Î¼ g Darbepoetin alfa d IV/ SC er tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM eg EXP.: er 4. PARTIJNUMMER Lot: ge rg 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n 0,65 ml la 6. OVERIGE ie t DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 444 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,65 ml voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 445 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 071 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE ge n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 130 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,65 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 446 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n ge rg Voor intraveneus of subcutaan gebruik la Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE sm SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 447 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 019 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 020 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de Nespo 150 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm BRENGEN DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,3 ml 448 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 150 Î¼ g Darbepoetin alfa d IV/ SC er tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM eg EXP.: er 4. PARTIJNUMMER Lot: ge rg 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n 0,3 ml la 6. OVERIGE ie t DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 449 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 450 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 042 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE ge n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 150 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 451 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,6 ml voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 452 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 021 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 022 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT (300 Î¼ g) t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ln Nespo 300 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 0,6 ml 453 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 300 Î¼ g d Darbepoetin alfa er IV/ SC tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is eg 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: er rg 4. PARTIJNUMMER Lot: ge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la 0,6 ml t 6. OVERIGE ie DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 454 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,6 ml voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 455 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 043 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. 16 INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE ge n la GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 300 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,6 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 456 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n ge rg Voor intraveneus of subcutaan gebruik la Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE sm SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 457 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 031 doos met 1 spuit er EU/ 1/ 01/ 184/ 032 doos met 4 spuiten tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD t ie BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de Nespo 500 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm BRENGEN DompÃ© ee en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE IV/ SC 1 ml 458 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nespo 500 Î¼ g Darbepoetin alfa d IV/ SC er tre 2. WIJZE VAN TOEDIENING is 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM eg EXP.: er 4. PARTIJNUMMER Lot: ge rg 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n 1 ml la 6. OVERIGE ie t DompÃ© Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G 459 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING (500 Î¼ g) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 460 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 044 er tre 13. PARTIJNUMMER Lot: is eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. er rg 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE ge n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 500 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 461 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een flacon Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 1 ml flacon bevat 15 microgram darbepoetin alfa. tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er 1 flacon voor eenmalig gebruik 4 flacons voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 462 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 023 doos met 1 flacon er EU/ 1/ 01/ 184/ 024 doos met 4 flacons tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL FLACON t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 15 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 463 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 1 ml flacon bevat 25 microgram darbepoetin alfa. tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 flacon voor eenmalig gebruik 4 flacons voor eenmalig gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n ge rg Voor intraveneus of subcutaan gebruik la Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE sm SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 464 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 025 doos met 1 flacon er EU/ 1/ 01/ 184/ 026 doos met 4 flacons tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD t ie LABEL FLACON ln 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) de Nespo 25 Î¼ g injectievloeistof id Darbepoetin alfa IV/ SC sm 2. ee WIJZE VAN TOEDIENING en 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 465 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL d Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon er Darbepoetin alfa tre 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) is Elke 1 ml flacon bevat 40 microgram darbepoetin alfa. eg 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN er Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD ge rg 1 flacon voor eenmalig gebruik n 4 flacons voor eenmalig gebruik la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t ie Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN id Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. sm 7. ee ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 466 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 027 doos met 1 flacon er EU/ 1/ 01/ 184/ 028 doos met 4 flacons tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL FLACON t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 40 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 467 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 1 ml flacon bevat 60 microgram darbepoetin alfa. tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er 1 flacon voor eenmalig gebruik 4 flacons voor eenmalig gebruik rg ge 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm EXP.: ee en 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. G 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 468 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 029 doos met 1 flacon er EU/ 1/ 01/ 184/ 030 doos met 4 flacons tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL FLACON t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 60 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa IV/ SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 469 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t Voor subcutaan gebruik ie Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm 7. ee ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 470 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 045 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 057 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 10 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,4 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 471 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,375 ml voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t Voor subcutaan gebruik ie Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm 7. ee ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 472 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 046 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 058 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 15 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,375 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 473 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik ge rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t ie Voor subcutaan gebruik ln Voor gebruik de bijsluiter lezen. de 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN id Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. sm 7. ee ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 474 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 047 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 059 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 20 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 4. PARTIJNUMMER Lot: G 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,5 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 475 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik ge rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t ie Voor subcutaan gebruik ln Voor gebruik de bijsluiter lezen. de 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN id Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. sm 7. ee ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 476 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 048 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 060 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 30 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 4. PARTIJNUMMER Lot: G 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 477 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t Voor subcutaan gebruik ie Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm 7. ee ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 478 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 049 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 061 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 40 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 4. PARTIJNUMMER Lot: G 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,4 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 479 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t Voor subcutaan gebruik ie Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm 7. ee ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 480 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 050 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 062 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 50 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 4. PARTIJNUMMER Lot: G 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,5 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 481 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er SureClick x 1 rg 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruikDeze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la Voor subcutaan gebruik t Voor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm 8. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 482 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 051 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 063 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 60 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 483 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik ge rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t Voor subcutaan gebruik ie Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm 7. ee ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 484 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 052 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 064 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 80 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 4. PARTIJNUMMER Lot: G 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,4 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 485 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la Voor subcutaan gebruik t Voor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm 8. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 486 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d er EU/ 1/ 01/ 184/ 053 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 065 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE la n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 100 Î¼ g injectievloeistof de Darbepoetin alfa SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,5 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 487 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,65 ml voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik ge rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t Voor subcutaan gebruik ie Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm 7. ee ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 488 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 072 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 073 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 130 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 4. PARTIJNUMMER Lot: G 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,65 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 489 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la Voor subcutaan gebruik t Voor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm 8. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 490 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 054 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 066 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 150 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 4. PARTIJNUMMER Lot: G 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,3 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 491 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 0,6 ml voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie. er 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik ge rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t Voor subcutaan gebruik ie Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm 7. ee ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 492 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 055 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 067 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 300 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 4. PARTIJNUMMER Lot: G 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,6 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 493 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa d 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) er Elke 1 ml voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml). tre 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, eg water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la Voor subcutaan gebruik t Voor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm 8. ee UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: en G 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 494 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S. p. A. Via San Martino 12 I-20122 Milan ItaliÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d EU/ 1/ 01/ 184/ 056 Doos met 1 pen er EU/ 1/ 01/ 184/ 068 Doos met 4 pennen tre 13. PARTIJNUMMER is Lot: eg 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK rg ge 16 INFORMATIE IN BRAILLE n GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln Nespo 500 Î¼ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de SC id 2. WIJZE VAN TOEDIENING sm 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: ee en 4. PARTIJNUMMER Lot: G 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml 6. OVERIGE DompÃ© Biotec S. p. A. 495 G en ee sm id de ln ie t la n ge B. BIJSLUITER rg er eg is tre 496 er d BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit d Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit er Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit tre Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit darbepoetin alfa is eg Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. er Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. rg Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. ge Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. n Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze la bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. t ie In deze bijsluiter: ln 1. 2. 3. Wat is Nespo en waarvoor wordt het gebruikt Wat u moet weten voordat u Nespo gebruikt Hoe wordt Nespo gebruikt de 4. 5. Mogelijke bijwerkingen Hoe bewaart u Nespo id 6. 7. Aanvullende informatie Instructies voor injectie met de Nespo voorgevulde spuit sm 1. ee WAT IS NESPO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Uw arts heeft u Nespo (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw en bloedarmoede te behandelen. Men spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn. G Nespo werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoÃ«tine. ErytropoÃ«tine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren. Het werkzame bestanddeel van Nespo is darbepoetin alfa, geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster(CHO-K1). 497 Indien u chronisch nierfalen heeft Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen. In geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoÃ«tine wat vaak anemie kan veroorzaken. Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt. De normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Nespo om de anemie te behandelen. d Indien u chemotherapie toegediend krijgt er Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. tre EÃ©n van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om is voldoende bloedcellen te produceren. In het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft. Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben. Tegen het einde van de kuur eg met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode bloedcellen afnemen waardoor u anemisch wordt. er rg 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NESPO GEBRUIKT Gebruik Nespo niet: ge â¢ als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere n geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of la â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor Nespo (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Nespo. t ie Wees extra voorzichtig met Nespo ln Informeer uw arts indien u lijdt of heeft geleden aan: de â¢ hoge bloeddruk die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; id â¢ sikkelcelanemie; sm â¢ epileptische aanvallen (toevallen); â¢ ee convulsies (toevallen of stuipen); â¢ leveraandoeningen; en â¢ duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie of G â¢ een allergie voor latex (de naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex). Bijzondere waarschuwingen â¢ Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u eerytrocytaire aplasie (PRCA) heeft. Dat werd gerapporteerd bij patiÃ«nten. PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd 498 wat ernstige anemie veroorzaakt. Indien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen. Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl proberen te houden. â¢ Indien u chronische nierinsufficiÃ«ntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden. â¢ Indien u een patiÃ«nt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Nespo kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan d hebben op uw kanker. Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie er verkieslijk zijn. Overleg dit met uw arts. tre â¢ Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken. is Gebruik met andere geneesmiddelen eg Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en tacrolimus. Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt. er Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor rg geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. ge Gebruik van Nespo met voedsel en drank Voedsel en drank hebben geen invloed op Nespo. n la Zwangerschap en borstvoeding Nespo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt t ie als u: ln â¢ zwanger bent; de â¢ denkt dat u zwanger bent; of â¢ van plan bent om zwanger te worden. id sm Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk. U moet stoppen met borstvoeding indien u Nespo gebruikt. ee Rijvaardigheid en het gebruik van machines Nespo zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. en G 3. HOE WORDT NESPO GEBRUIKT Op basis van een bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Nespo nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/ dl of lager is. Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Nespo dient te gebruiken om een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl te houden. Dit kan verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent. 499 Zelf Nespo injecteren Uw arts kan beslissen dat het voor u het beste is om Nespo zelf of door een verzorger te (laten) injecteren. Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde spuit. Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft. Injecteer Nespo nooit zelf in een ader. Indien u chronisch nierfalen heeft Nespo wordt toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie, Ã©Ã©nmaal per week, Ã©Ã©nmaal per 2 weken of Ã©Ã©nmaal d per maand ofwel onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus). er Om uw anemie te corrigeren, zal uw aanvangsdosering Nespo per kilogram lichaamsgewicht zijn: â¢ 0,75 microgram Ã©Ã©nmaal per 2 weken, of tre â¢ 0,45 microgram Ã©Ã©nmaal per week. Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien is nodig, iedere vier weken uw dosis aanpassen. eg Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts regelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden. Uw er arts zal u informeren over eventuele dosiswijzigingen. rg Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begvan uw behandeling. In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. ge Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (hetzij onder de huid, of n in een ader). Indien dit wijzigt, zal u met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonsters nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct la behandeld wordt. t Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoÃ«tine geproduceerd door ie gentechnologie) in Nespo te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of ln tweewekelijkse toediening van Nespo. De toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO maar uw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken en wanneer. Indien nodig zal de dosis aangepast worden. de Indien u chemotherapie toegediend krijgt id Nespo wordt toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per 3 weken onder de sm huid. Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering ee en â¢ â¢ 500 microgram Ã©Ã©nmaal per 3 weken (6,75 microgram Nespo per kilogram lichaamsgewicht), of 2,25 microgram (Ã©Ã©nmaal per week) Nespo per kilogram lichaamsgewicht. Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis indien nodig aanpassen. De behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet. Uw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Nespo. G In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. Wat u moet doen als u meer van Nespo heeft gebruikt dan u zou mogen U zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Nespo gebruikt dan nodig. Toch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt. Neem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt. 500 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nespo te gebruiken Neem contact op met uw arts als u een dosis Nespo vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmi ddelen kan Nespo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. d De volgende bijw erkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Nespo gebruikten: er tre Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen) â¢ Hoge bloeddruk (hypertensie) is â¢ Vochtophoping (oedeem) eg Vaak (waargenomen bij me er dan 1 op de 100 personen) er â¢ Bloedstolsels (trombose) â¢ Pijn rond de injectieplaats rg â¢ Uitslag en/of roodheid van de huid ge Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen) Ernstige allergische reacties waaronder: n â¢ Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) la â¢ Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of adem te halen (angioedeem) â¢ Kortademigheid (dyspnoe) t ie â¢ Huiduitslag â¢ Galbulten, netelroos (urticaria) ln Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen) de â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA) â (anemie, ongewone vermoeidheid, gebrek aan energie) id Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die behandeld werden met Nespo. sm Wanneer er bij u Ã©Ã©n van deze bijwerkingen optreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. ee en 5. HOE BEWAART U NESPO G Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Gebruik Nespo niet als u denkt dat het ingevroren is geweest. Wanneer uw spuit uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden weggegooid. 501 Gebruik Nespo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE d er Wat bevat Nespo Nespo is beschikbaar in een voorgevulde spuit die 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 of tre 500 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat. is De andere bestanddelen zijn monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie. eg Hoe ziet Nespo er uit en wat is de inhoud van de verpakking er Nespo is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof. Indien het troebel is of deeltjes bevat, rg dient u het niet te gebruiken. Nespo is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 of 4 voorgevulde spuiten (mogelijk worden niet alle ge verpakkingsgrootten in de handel gebracht). De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). n la Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: DompÃ© Biotec S.p.A. Via San Martino 12 t I-20122 Milan ie ItaliÃ« ln Fabrikant: Amgen Europe B.V. de Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda id Nederland sm Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Februari 2008.Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/. ee -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- en G 7. INSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE NESPO VOORGEVULDE SPUIT Deze rubriek bevat informatie over hoe uzelf een injectieinjectie Nespo toe te dienen. Het is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd. Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. 502 Hoe gebruikt uu of de persoon die uu injecteert de Nespo voorgevulde spuit? Uw arts heeft u een Nespo voorgevulde spuit voor injectie in het weefsel net onder de huid voorgeschreven. Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u vertellen hoeveel Nespo u nodig heeft en hoe frequent het moet worden toegediend. Benodigdheden: Om uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig: d â¢ een nieuwe Nespo voorgevulde spuit; en er â¢ alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars. tre Wat moet ik doen voordat ik mezelf onder de huid een injectie met Nespo kan toedienen? is 1. Haal de voorgevulde spuit Nespo uit de koelkast. Leg de voorgevulde spuit ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur. Dit zorgt voor een comfortabelere injectie. Warm Nespo op geen eg enkele andere manier op (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water). Stel v erder de spuit niet bloot aan direct zonlicht. er 2. De voorgevulde spuit niet schudden. 3. rg Verwijder het omhulsel van de spuit niet voordat u klaar bent om te injecteren. ge 4. Ga na of het de juiste dosis is die uw arts heeft voorgeschreven. n 5. Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP:). Niet la gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand. 6. Controleer hoe Nespo er uitziet. ie Het moet een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof t zijn. Indien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken. 7Uw handen goed wassen. ln 8. Een comfortabele, goed verlichte schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik houden. de Hoe bereid ik mijn Nespo-injectie voor? id Voordat u Nespo injecteert, moet u het volgende doen: sm 1. ee Trek voorzichtig het omhulsel van de naald zonder te draai en om te voorkomen dat de naald buigt, zoals getoond in figuur 1 en 2. en 2. De naald niet aanraken en de zuiger niet induwen. G 3. U kan een kleine luchtbel waarnemen in de voorgevulde spuit. U hoeft deze luchtbel niet te verwijderen voor het injecteren. Het is ongevaarlijk de oplossing met de luchtbelin te spuiten. 4. De voorgevulde spuit is nu klaar voor gebruik. Waar moet ik de injectie toedienen? De beste plaatsen om uzelf te injecteren, zijnhet bovendeel van de dijen en de onderbuik. Als u door iemand anders wordt geÃ¯njecteerd, kan ook de achterzijde van uw bovenarmen gebruikt worden. 503 Indien u bemerkt dat het gebied rood of gezwollen is, kunt u vanvan injectieplaats veranderen Hoe dien ik mijn injectie toe? 1. Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid (zonder erin te knijpen) tussen duim en wijsvinger. 2. Breng de naald volledig in de huid zoals gedemonstreerd door de verpleegkundige of de arts. d 3. Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt. Als u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit t erugtrekken en op een andere plaats opnieuw inbrengen. er 4. Druk op de zuiger met een langzame constante druk, waarbij u de huid vasthoudt, totdat de spuit tre leeg is. is 5. Verwijder de spuit en laat de huid los. eg 6. Indien u een druppel bloed opmerkt, kunt u deze voorzichtig wegdeppen met een watje of een tissue. Wrijf niet over de injectieplaats. Indien nodig, kunt u de injectieplaats met een pleist er er bedekken. rg 7. Gebruik elke spuit slechts voor Ã©Ã©n enkele injectie. De resterende vloeistof Nespo in de spuit mag niet worden gebruikt ge Denk eraan n Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige. la Verwijdering van de gebruikte spuiten t â¢ ie Plaats het omhulsel niet terug op de gebruikte naalden omdat u zichzelf daarbij per ongeluk kunt prikken. ln â¢ Gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale de wetgeving. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. id sm ee en G 504 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een flacon Nespo 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon darbepoetin alfa Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. d Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. er Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. tre Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u is het geneesmiddel heeft gekr egen. eg Wanne er Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. er In deze bijsluiter: 1. 2. Wat is Nespo en waarvoor wordt het gebr uikt Wat u moet weten voordat u Nespo gebruikt ge rg 3. 4. Hoe wordt Nespo gebruikt Mogelijke bijwerkingen n 5. 6. Hoe bewaart u Nespo Aanvullende informatie t la ie 1. WAT IS NESPO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT ln Uw arts heeft u Nespo (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw bloedarmoede te behandelen. Men spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn. de Nespo werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoÃ«tine. id ErytropoÃ«tine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren. Het werkzame bestanddeel van Nespo is darbepoetin alfa, geproduceerd door sm gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster(CHO-K1). Indien u chronisch nierfalen heeft ee Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiÃ«ntie en (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen. In geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoÃ«tine wat vaak anemie kan veroorzaken. G Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt. De normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Nespo om de anemie te behandelen. Indien u chemotherapie toegediend krijgt Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. 505 Een van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om voldoende bloedcellen te produceren. In het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft. Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben. Tegen het einde van de kuur met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode bloedcellen afnemen waardoor u anemisch wordt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NESPO GEBRUIKT Gebruik Nespo niet: d â¢ er als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of tre â¢ als u allerg isch (overgevoelig) bent voor Nespo (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Nespo. is eg Wees extra voorzichtig met Nespo Informe er uw arts indien u lijdt of heeft geledenaan: er â¢ hoge bloeddruk heeft die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; â¢ sikkelcelanemie; rg ge â¢ epileptische aanvallen (toevallen); n â¢ convulsies (toevallen of stuipen); la â¢ leveraandoeningen; of t ie â¢ duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie. ln Bijzondere waarschuwingen de â¢ Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u erytrocytaire aplasie (PRCA) heeft. Dat werd gerapporteerd bij patiÃ«nten. PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd id wat ernstige anemie veroorzaakt. Indien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen sm met uw arts te contacteren die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen. ee â¢ Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl proberen te houden. â¢ Indien u chronische nierinsufficiÃ«ntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige en problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden. G â¢ Indien u een patiÃ«nt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Nespo kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan hebben op uw kanker. Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie verkieslijk zijn. Overleg dit met uw arts. â¢ Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken. 506 Gebruik met andere geneesmiddelen Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan echter effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en tacrolimus. Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit gel dt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. d Gebruik van Nespo met voedsel en drank er Voedsel en drank hebben geen invloed op Nespo. tre Zwangerschap en borstvoeding is Nespo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: eg â¢ zwang er bent; er â¢ denkt dat u zwanger bent; of â¢ van plan bent om zwanger te worden. rg ge Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk. U moet stoppen met borstvoeding indien u Nespo gebruikt. n la Rijvaardigheid en het gebruik van machines Nespo zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. t ie ln 3. HOE WORDT NESPO GEBRUIKT de Op basis van bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Nespo nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/dl of lager is. Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Nespo dient te gebruiken om een hemoblobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl te houden. DDit kan id verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent. sm Zelf Nespo injecteren Uw arts kan beslissen dat het voor u het beste is om Nespo zelf of door een verzorger te (laten) ee injecteren. Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde spuit. Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft. Injecteer Nespo nooit en zelf in een ader. G Indien u chronisch nierfalen heeft Nespo wordt toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie, Ã©Ã©nmaal per week, Ã©Ã©nmaal per 2 weken of Ã©Ã©nmaal per maand ofwel onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus). Om uw anemie te corrigeren, zal uw aanvangsdosering Nespo per kilogram lichaamsgewicht zijn: â¢ 0,75 microgram Ã©Ã©nmaal per 2 weken, of â¢ 0,45 microgram Ã©Ã©nmaal per week. Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien nodig, iedere vier weken uw dosis aanpassen. 507 Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts regelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden. Uw arts zal u informeren over eventuele dosiswijzigingen. Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begvan uw behandeling. In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (hetzij onder de huid, of d in een ader). Indien dit wijzigt, zal u de met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonst ers nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct er behandeld wordt. tre Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoÃ«tine geproduceerd door gentechnologie) in Nespo te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of is tweewekelijkse toediening van Nespo. De toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO, maar uw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken, en wanneer. Indien nodig zal de dosis aangepast eg worden. er Indien u chemotherapie toegediend krijgt rg Nespo wordt toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per 3 weken onder de huid. ge Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering â¢ 500 microgram Ã©Ã©nmaal per 3weken (6,75 microgram Nespo per kilogram lichaamsgewicht, of n â¢ 2,25 microgram Ã©Ã©nmaal per week Nespo per kilogram lichaamsgewicht. Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis la indien nodig aanpassen. De behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet. Uw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Nespo. t In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. ie ln Wat u moet doen als u meer van Nespo heeft gebruikt dan u zou mogen U zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Nespo gebruikt dan nodig. Toch moet u de contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt. Neem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt. id Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nespo te gebruiken sm Neem contact op met uw arts als u een dosis Nespo vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren. ee en 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Nespo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze G bijwerkingen krijgt. De volgende bijwerkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Nespo gebruikten: Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen) â¢ Hoge bloeddruk (hypertensie) â¢ Vochtophoping (oedeem) 508 Vaak (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen) â¢ Bloedstolsels (trombose) â¢ Pijn rond de injectieplaats â¢ Uitslag en/of roodheid van de huid Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen) Ernstige allergische reacties waaron der: â¢ Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) d â¢ Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of er adem te halen (angioedeem) â¢ Kortademigheid (dyspnoe) tre â¢ Huiduitslag â¢ Galbulten, netelroos (urticaria) is Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen) eg â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA) â (anemie, ongewone v ermoeidheid, gebrek aan energie) er Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die behandeld werden met Nespo. rg Wanneer er bij u Ã©Ã©n van deze bijwerkingen optreedtoptreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. ge 5. HOE BEWAART U NESPO la n Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. t ie Bewaren in de koelkast (2 Â°C - 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. ln Wanneer uw flacon uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden de weggegooid. Gebruik Nespo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP. De id vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. sm Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen ee zullen helpen bij de bescherming van het milieu. en G 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Nespo Nespo is beschikbaar in een flacon (klein flesje) die 15, 25, 40 of 60 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat. De andere bestanddelen van Nespo zijn monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie. Hoe ziet Nespo eruit en wat is de inhoud van de verpakking 509 Nespo is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof. Indien het troebel is of deeltjes bevat, dient u het niet te gebruiken. Nespo is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 of 4 flacons (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: DompÃ© Biotec S.p.A. Via San Martino 12 I-20122 Milan d ItaliÃ« er Fabrikant: Amgen Europe B.V. tre Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda is Nederland eg Deze bijsluit er is voor de laatste keer goedgekeurd in Februari 2008. er Gedetailleerde informatie over de geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/. rg en G ee sm id de ln ie t la n ge 510 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevul de pen (SureClick) Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) d Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) er Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) tre Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) darbepoetin alfa is Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. eg Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. er Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. rg Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u ge het geneesmiddel heeft gekregen. n Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. la In deze bijsluiter t ie 1. Wat is Nespo en waarvoor wordt het gebruikt ln 2. 3. 4. Wat u moet weten voordat u Nespo gebruikt Hoe wordt Nespo gebruikt Mogelijke bijwerkingen de 5. 6. Hoe bewaart u Nespo Aanvullende informatie id 7. Instructies voor injecte met de Nespo voorgevulde pen sm 1. ee WAT IS NESPO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Uw arts heeft u Nespo (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw bloedarmoede te behandelen. Men spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende en rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn. Nespo werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoÃ«tine. G ErytropoÃ«tine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren. Het werkzame bestanddeel van Nespo is darbepoetin alfa, geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster(CHO-K1). Indien u chronisch nierfalen heeft Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge vanchronische nierinsufficiÃ«ntie (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen. In geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoÃ«tine wat vaak anemie kan veroorzaken. 511 Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt. De normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Nespo om de anemie te behandelen. Indien u chemotherapie toegediend krijgt Nespo wor dt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiÃ«nten met non-myeloÃ¯de maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. d Een van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om voldoende bloedcellen te produceren. In het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft. er Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben. Tegen het einde van de kuur met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode tre bloedcellen afnemen waardoor u anem isch wordt. is 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NESPO GEBRUIKT eg Gebruik Nespo niet: er â¢ als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere rg geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor Nespo (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor Ã©Ã©n van de ge andere bestanddelen van Nespo. n Wees extra voorzichtig met Nespo la Informeer uw arts indien u lijdt of heeft geledenaan: t ie â¢ hoge bloeddruk die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; ln â¢ sikkelcelanemie; de â¢ epileptische aanvallen (toevallen); â¢ convulsies (toevallen of stuipen): id â¢ sm leveraandoeningen; â¢ duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie of ee â¢ een allergie voor latex (de naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat een derivaat van latex). en Bijzondere waarschuwingen G â¢ Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u erytrocytaire aplasie (PRCA) heeft. Dat werd gerapporteerd bij patiÃ«nten. PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd wat ernstige anemie veroorzaakt. Indien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts te contacteren die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen. 512 â¢ Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl proberen te houden. â¢ Indien u chronische nierinsufficiÃ«ntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden. â¢ Indien u een patiÃ«nt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Nespo kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan hebben op uw kanker. Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie verkieslijk zijn. Overleg dit met uw arts. d er â¢ Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken. tre Gebruik met andere geneesmiddelen is Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en eg tacrolimus. Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor er geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. rg Gebruik van Nespo met voedsel en drank Voedsel en drank hebben geen invloed op Nespo. ge Zwangerschap en borstvoeding n la Nespo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: t ie â¢ zwanger bent; ln â¢ denkt dat u zwanger bent; of de â¢ van plan bent om zwanger te worden. Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk. U moet stoppen met borstvoeding id indien u Nespo gebruikt. sm Rijvaardigheid en het gebruik van machines ee Nespo zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. en G 3. HOE WORDT DE NESPO VOORGEVULDE PEN (SURECLICK) GEBRUIKT Op basis van bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Nespo nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/dl of lager is. Uw injectie wordt onder de huid (subcutaan) toegediend, en daardoor kunt u de Nespo voorgevulde pen gebruiken.Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Nespo dient te gebruiken om een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl te houden. DDit kan verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent. Zelf Nespo injecteren Uw arts heeft besloten dat de Nespo voorgevulde pen voor u de beste wijze is om zelf, door een verpleegkundige of door een verzorger te (laten) injecteren. Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal 513 u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde pen. Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft. Injecteer Nespo nooit zelf in een ader. De voorgevulde pen is uitsluitend ontwikkeld voor injectie onder de huid. Voor richtlijnen hoe u zelf te injecteren met de voorgevulde pen kunt u de instructies aan het eind van deze bijsluiter lezen. Indien u chronisch nierfalen heeft Nespo in een voorgevul de pen wordt toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie, Ã©Ã©nmaal per week, Ã©Ã©nmaal per 2 weken of Ã©Ã©nmaal per maand. d Om uw anemie te corrig eren, zal uw aanvangsdosering Nespo per kilogram lichaamsgewicht zijn: er â¢ 0,75 microgram Ã©Ã©nmaal per 2 weken, of â¢ 0,45 microgram (Ã©Ã©nmaal per week). tre Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien nodig, iedere vier weken uw dos is aanpassen. is Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts r egelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw eg dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden. Uw arts zal u inform eren over eventuele dosiswijzigingen. er Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begvan uw behandeling. rg In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. ge Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (van een injectie onder de huid naar injectie in een ader). Indien dit wijzigtzal u met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds n toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonsters nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct behandeld wordt. la Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoÃ«tine geproduceerd door t gentechnologie) in Nespo te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of ie tweewekelijkse toediening van Nespo. De toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO, ln maaruw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken, en wanneer. Indien nodig zal de dosis aangepast worden. de Indien u chemotherapie toegediend krijgt id Nespo wordt toegediend als Ã©Ã©n enkele injectie Ã©Ã©nmaal per week of Ã©Ã©nmaal per 3 weken onder de huid gegeven. sm Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering â¢ 500 microgram Ã©Ã©nmaal per 3 weken (6,75 microgram Nespo per kilogram lichaamsgewicht), ee of en â¢ 2,25 microgram Ã©Ã©nmaal per week Nespo per kilogram lichaamsgewicht. Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis indien nodig aanpassen. De behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet. Uw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Nespo. G In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. Wat u moet doen als u meer van Nespo heeft gebruikt dan u zou mogen U zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Nespo gebruikt dan nodig. Toch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt. Neem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt. 514 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nespo te gebruiken Neem contact op met uw arts als u een dosis Nespo vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Nespo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. d De volgende bijwerkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Nespo gebruikten: er tre Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen) â¢ Hoge bloeddruk (hyp ertensie) is â¢ Vochtophoping (oedeem) eg Vaak (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen) er â¢ Bloedstolsels (trombose) â¢ Pijn rond de injectieplaats rg â¢ Uitslag en/of roodheid van de huid ge Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen) Ernstige allergische reacties waaronder: n â¢ Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) la â¢ Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of adem te halen (angioedeem) â¢ Kortademigheid (dyspnoe) t ie â¢ Huiduitslag â¢ Galbulten, netelroos (urticaria) ln Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen) de â¢ Erytrocytaire aplasie (PRCA) â (anemie, ongewone vermoeidheid, gebrek aan energie) id Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiÃ«nten die behandeld werden met Nespo. sm Wanneer er bij u Ã©Ã©n van deze bijwerkingen optreedtoptreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. ee en 5. HOE BEWAART U NESPO? G Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Bewaar de voorgevulde pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Bewaren in de koelkast (2 Â°C â 8 Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Gebruik Nespo niet als u denkt dat het ingevroren is geweest. Wanneer uw voorgevulde pen uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden weggegooiddeze 515 Gebruik Nespo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE d Wat bevat Nespo er Nespo (SureClick) is beschikbaar in een voorgevulde pen die 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 of 500 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat. tre De and ere bestanddelen van Nespo zijn monobas isch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, is natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie. eg Hoe ziet Nespo er uit en wat is de inhoud van de verpakking er Nespo is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof. Indien het troebel is of deeltjes bevat, dient u het niet te gebruiken. rg Nespo (SureClick) is verkrijgbaar in een verpakking met 1 of 4 voorgevulde pennen (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht). ge Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: n DompÃ© Biotec S.p.A. Via San Martino 12 la I-20122 Milan ItaliÃ« t ie Fabrikant: ln Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda de Nederland id Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Februari 2008. sm Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/. ee ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- en G 7. INSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE NESPO VOORGEVULDE SPUIT Deze rubriek bevat informatie over een juiste toediening van de Nespo voorgevulde pen. Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Hoe gebruik ik of de persoon die mij injecteert de Nespo voorgevulde pen (SureClick)? Uw arts heeft u een Nespo voorgevulde pen voor injectie in het weefsel net onder de huidvoorgeschreven. Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u vertellen hoeveel Nespo u nodig 516 heeft en hoe frequent het moet worden toegediend. Gebruik elke voorgevulde pen uitsluitend voor Ã©Ã©n injectie. Benodigdheden: Om uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig: â¢ een nieuwe Nespo voorgevulde pen; en â¢ alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars. d er Voorbereiding voor een injectie met Nespo? tre 1. Haal de voorgevulde pen uit de koelkast. Leg de pen ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur. Dit zorgt voor een comfortabelere injectie. Nespo op geen enkele andere manier opwarmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water). Stel verder is de spuit niet bloot aan zonlicht. eg 2. De voorgevulde pen niet schudden. er 3. Verwijder de grijze naalddop van de voorgevulde pen niet voordat u klaar bent om te injecteren. rg 4. Ga na of dit de juiste dosis is die uw arts heeft voorgeschreven. 5. Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde pen (EXP:). Niet ge gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand. n 6. Controleer hoe Nespo er uitziet door het controlevenster van de voorgevulde pen. Nespo moet la een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof zijn. Indien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken. t ie 7. Uw handen goed wassen ln 8. Een comfortabele, goed verlichte, schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik plaatsen. de id sm en ee Grijze naalddop Rode knop Controlevenster G 517 7a. Kiezen en voorbereiden van de injectieplaats 1. Kies een injectieplaats Om ervoor te zorgen dat de pen goed werkt, is een stevige injectieplaats noodzakelijk. Het bovenbeen is de meest geschikte plaats voor gebruik van de Nespo voorgevulde pen. Regelmatig veranderen van injectieplaats: d U kunt bij elke injectie van injectieplaats veranderen om irritatie op Ã©Ã©n plaats te vermijden. er Injecteer niet op plaatsen waar de huid gevoelig, gekneusd, rood of hard is. Vermijd plaatsen met tre littekens of striemen. 2a. Instructies voor de meest geschikte injectiep laats is eg er Het bove nbeen is de meest geschikte rg injectieplaats. la n ge 2b. Instructies voor alternatieve injectieplaatsen Voor een succesvolle injectie op een alternatieve injectieplaats is het vooral belangrijk voldoende druk t ie op deze plaats te creÃ«ren. ln Oprektechniek (stretch) de Oprekken id Zorg ervoor dat de huid onder en rond de voorgevulde pen stevig en strak is om voldoende stevigheid te creÃ«ren zodat de gele beschermring volledig ingedrukt wordt. Hierdoor wordt de pen ontgrendeld. sm ee en U kunt de buik gebruiken, behalve het gebied van 5 cm rond de navel. G Voor de buik wordt aang eraden om op uw rug te gaan liggen en de huid van de injectieplaats op te rekken om een stevig en vast oppervlak te creÃ«ren. 518 Als de injectie door iemand anders aan u wordt toegediend, kan ook de achterkant van de bovenarmen gebruikt worden. Voor de bovenarmen wordt het aangeraden om de huid van de injectieplaats op te rekken om een stevig en vast oppervlak te creÃ«ren. d er 3. Voorbereiden van de injectieplaats tre Om de plaats van de huid waar Nespo wordt to egediend voor te bereiden, dient de injectieplaats schoon te worden gemaakt met een alcoholdoekje. Raak deze plaats niet meer aan voordat de is injectie wordt toegediend. eg 7a. Injecteren van Nespo met behulp van de voorgevulde pen er 1. Verwijder de grijze naalddop. rg ge Verwijder de grijze naalddop n la â Draai de grijze naaldd op niet. t â Probeer niet om de naalddop weer terug ie op de pen te plaatsen. ln de Verwijder de grijze id Gele beschermring naalddop door deze recht naar achteren te trekken. sm ee en G 519 2. Raak de rode knop niet aan. Druk de voorgevulde pen op de huid zodat de gele beschermring wordt ontgrendeld. Vergrendeld door middel van d uitgestoken gele beschermring er tre is eg Ontgrendeld met een volledig teruggetrokken beschermring er rg ge â Druk niet op de rode knop voordat de gele beschermring volledig is teruggetrokken. n la Houd voldoende neerwaartse druk zodat de gele beschermring volledig terugtrekt en de rode knop ontgrendelt. t Houd de voorgevulde pen in een rechte hoek (90Âº) op de injectieplaats. ie ln de id sm ee en G 520 3. Druk de rode knop kort in en laat direct los. Laat de k nop los KLIK d er tre is Houd druk op de huid eg gedurende de injectie er rg n ge 4. ee Tel langzaam 15 seconden tot einde van de injectie. t la ie ln de id sm Geneesmiddel wordt automatisch geÃ¯njecteerd en â Verwijder gedurende de injectie de voorgevulde pen niet. G Wacht totdat de injectie klaar is voordat de druk wordt opgeheven. U kunt een twee de klik horen wanneer de rode knop weer omhoog komt. 521 5. Controleer het venster om te bevestigen dat de volledige dos is is to egediend. Co ntroleer of het d controlevenster geel is geworden.Neem contact op met er uw arts, verpleegkundige of apotheker indien het tre controlevenster niet geel is. is eg er Naaldbeschermhuls neer na gebruik. rg n ge De injectieplaats kan een beetje bloeden. U kunt een watje of gaasje op de injectieplaats houden. la Niet wrijven over de injectieplaats. Indien nodig, kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister. t ie Onthoud ln Indien u problemen ondervindt, wees dan niet bang uw arts of verpleegkundige om hulp en advies te vragen. de Verwijdering van de gebruikte voorgevulde pennen id â¢ De Nespo voorgevulde pennen mogen NOOIT hergebruikt worden. â¢ Plaats de grijze naaldhuls NOOIT terug op de gebruikte voorgevulde pen. sm â¢ De voorgevulde pen dient weggegooid te worden in overeenstemming met lokale wetgeving. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. ee en G 522 Optionele afzonderlijke bijlage FRONT- Nespo getting started guide: Nespo SureClick Pre-filled pen â Voor gebruik de bijsluiter lezen NEDERLANDS Meest geschikte Alternatieve Op alternatieve Zie keerzij de voor injectieplaats is het bovenbeen injectieplaatsen zijn de buik of de achterkant van de bovenarmen injectieplaatsen de huid oprekken injectiestappen d Oprekken (stretch) er Injectieplaats dient stevig en strak te zijn tre BACK- Nespo getting started guide: is (1) Verwijder de (2) Raak de rode (3) Druk de rode (4) Tel langzaam (5) Controleer eg grijze naalddop knop niet aan. Druk de pen op knop kort in en laat direct los. tot 15 voor einde van de injectie. het venster er de huid zodat de gele NEDERLANDS rg beschermring wordt ontgrendeld. ge â Draai de X Vergrendeld Klik Volledig grijze n indien geel naalddop niet la Ontgrendeld t Houd ontgrendeld tegen de huid ie ln de id sm ee en G 523	human medication	nespo
European Medicines Agency EMEA/H/C/420 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NEULASTA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Neulasta? Neulasta is een oplossing voor injectie die de werkzame stof pegfilgrastim bevat. Het is verkrijgbaar in een voorgevulde spuit en een voorgevulde pen (SureClick), elk met 6 mg pegfilgrastim. Wanneer wordt Neulasta voorgeschreven? Neulasta wordt gebruikt om bij patiÃ«nten met kanker enkele bijwerkingen als gevolg van de behandeling te verminderen. Chemotherapie (behandeling van kanker) die cytotoxisch is (celdodend) doodt tevens witte bloedcellen, hetgeen tot neutropenie (vermindering aantal witte bloedcellen) kan leiden en tot infecties. Neulasta wordt gebruikt om de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie (neutropenie met koorts) te verminderen. Neulasta kan voor veel vormen van kanker worden gebruikt, behalve voor chronische myeloÃ¯de leukemie (een kanker van de witte bloedcellen). Het middel kan ook niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met myelodysplastisch syndroom, een ziekte waarbij te veel witte bloedcellen worden geproduceerd en die zich tot leukemie kan ontwikkelen. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Neulasta gebruikt? De behandeling met Neulasta moet worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van kanker of bloedaandoeningen. Neulasta wordt ongeveer 24 uur na afsluiting van iedere chemotherapiecyclus onderhuids als eenmalige injectie van 6 mg toegediend. PatiÃ«nten kunnen zichzelf injecteren, indien hun dit is geleerd. Neulasta wordt niet aanbevolen bij kinderen, daar er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze groep beschikbaar is. Hoe werkt Neulasta? De werkzame stof in Neulasta, pegfilgrastim, is een immunostimulant die tot de groep â kolonie- stimulerende factorenâ behoort. Het bestaat uit filgrastim, een kopie van het menselijke eiwit granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) dat is gepegyleerdâ (omhuld met de chemische stof polyethyleenglycol). Filgrastim stimuleert het beenmerg tot het aanmaken van meer witte bloedcellen, waardoor het aantal witte bloedcellen stijgt en de neutropenie wordt behandeld. Filgrastim is al een aantal jaren beschikbaar in andere geneesmiddelen in de Europese Unie (EU). Omdat het middel gepegyleerd is in 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. pegfilgrastim, wordt de snelheid waarmee het geneesmiddel door het lichaam wordt afgebroken verlaagd, zodat het middel minder vaak hoeft te worden toegediend. De filgrastim in Neulasta wordt geproduceerd met behulp van de zogenaamde â recombinant-DNA- technologieâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat filgrastim kan worden aangemaakt. De vervangende stof werkt op dezelfde manier als het van nature geproduceerde G-CSF. Hoe is Neulasta onderzocht? Neulasta werd onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij in totaal 467 patiÃ«nten met borstkanker waren betrokken die werden behandeld met cytotoxische chemotherapie. In beide studies werd de werkzaamheid van een eenmalige injectie met Neulasta vergeleken met meerdere dagelijkse injecties met filgrastim tijdens alle vier chemotherapiecyclussen. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de duur van ernstige neutropenie tijdens de eerste chemotherapiecyclus. Welke voordelen bleek Neulasta tijdens de studies te hebben? Neulasta was even werkzaam als filgrastim in het verminderen van de duur van ernstige neutropenie. In beide studies hadden de patiÃ«nten ernstige neutropenie gedurende 1,7 dag tijdens de eerste chemotherapiecyclus. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Neulasta in? De meeste bijwerkingen die optraden bij patiÃ«nten die Neulasta gebruikten werden veroorzaakt door de eigenlijke ziekte of door chemotherapie. De meest voorkomende bijwerkingen van Neulasta (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn botpijn en verhoogde spiegels lactaatdehydrogenase (een teken van de afbraak van rode bloedcellen). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Neulasta. Neulasta mag niet worden toegediend aan patiÃ«nten die overgevoelig (allergisch) zijn voor pegfilgrastim of een van de andere bestanddelen. Waarom is Neulasta goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Neulasta groter zijn dan de risicoâ s voor het verminderen van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiÃ«nten die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld voor maligniteiten. Het ComitÃ© heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Neulasta. Overige informatie over Neulasta: De Europese Commissie heeft op 22 augustus 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Neulasta verleend aan de firma Amgen Europe B.V. De handelsvergunning werd verlengd op 22 augustus 2007. Klik hier voor het volledige EPAR voor Neulasta. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008. 2/2 EU Nummer EU/1/02/227/001 EU/1/02/227/002 Fantasienaam Neulasta Neulasta Sterkte 6 mg 6 mg Farmaceutische Vorm Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie Toedieningsweg Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Verpakking voorgevulde spuit (glas) voorgevulde spuit (glas) Inhoud 0.6 ml (10 mg/ml) 0.6 ml (10 mg/ml) Verpakkingsgrootte 1 voorgevulde spuit 1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd) EU/1/02/227/003 Neulasta 6 mg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) (SureClick) 0.6 ml (10 mg/ml) 1 voorgevulde pen EU/1/02/227/004 Neulasta 6 mg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde spuit (glas) met naaldbeschermer 0.6 ml (10 mg/ml) 1 voorgevulde spuit met naaldbeschermer 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neulasta 6 mg oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim * in 0,6 ml oplossing voor injectie. De concentratie is 10 mg/ml gebaseerd op eiwit alleen * . Geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinante DNA-technologie gevolgd door conjugatie met polyethyleenglycol (PEG). * * De concentratie is 20 mg/ml wanneer het PEG aandeel is meegerekend. De potentie van dit product dient niet te worden vergeleken met de potentie van een ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse. Zie rubriek 5.1 voor meer informatie. Hulpstoffen: Hulpstoffen met een algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat (zie rubriek 4.4). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere, kleurloze oplossing voor injectie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Verminderen van de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiÃ«nten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloÃ¯de leukemie en myelodysplastisch syndroom). 4.2 Dosering en wijze van toediening Therapie met Neulasta dient te worden geÃ¯nitieerd door en plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaren zijn in de oncologie en/of hematologie. De aanbevolen dosering Neulasta is Ã©Ã©n dosis van 6 mg (Ã©Ã©n enkele voorgevulde spuit) per chemotherapiecyclus, toe te dienen als een subcutane injectie ongeveer 24 uur na de cytotoxische chemotherapie. Neulasta wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Nierstoornis: Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiÃ«nten met nierstoornissen, waaronder patiÃ«nten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 2 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Beperkte klinische data suggereren een vergelijkbaar effect voor pegfilgrastim en filgrastim op de tijd tot herstel van ernstige neutropenie bij patiÃ«nten met de novo acute myeloÃ¯de leukemie (zie rubriek 5.1). Echter, de langetermijneffecten van Neulasta bij acute myeloÃ¯de leukemie zijn nog niet vastgesteld; daarom dient Neulasta met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiÃ«ntengroep. Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan in vitro de groei bevorderen van myeloÃ¯de cellen en vergelijkbare effecten zouden in vitro kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloÃ¯de cellen. De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta zijn niet onderzocht bij patiÃ«nten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloÃ¯de leukemie noch bij patiÃ«nten met secundaire acute myeloÃ¯de leukemie (AML), daarom dient Neulasta niet te worden gebruikt bij deze patiÃ«nten. Bijzondere aandacht dient te worden gegeven aan het onderscheiden van de diagnose blasttransformatie bij chronische myeloÃ¯de leukemie van acute myeloÃ¯de leukemie. De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta toediening bij de novo AML patiÃ«nten met een leeftijd < 55 jaar met cytogenese t(15; 17) zijn niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta zijn niet onderzocht bij patiÃ«nten die behandeld werden met hoge doses chemotherapie. Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder diffuse longfibrose, gerapporteerd. Een hoger risico lopen patiÃ«nten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie. Het ontstaan van pulmonale symptomen, zoals hoest, koorts en kortademigheid, die gepaard gaan met radiologische kenmerken van longinfiltratie, en verslechtering van de longfunctie samen met een stijging van het aantal neutrofielen, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS). In dergelijke omstandigheden dient de arts te beoordelen of de toediening van Neulasta stopgezet dient te worden en dient een gepaste behandeling te worden gegeven. Er zijn vaak voorkomende (â¥ 1/100 tot < 1/10), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim. Daarom dient de grootte van de milt nauwkeurig te worden gecontroleerd (bv. door klinisch onderzoek, echografie). Een diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiÃ«nten die pijn rapporteren links boven in de buik of ter hoogte van de schouder. Behandeling met Neulasta alleen sluit trombocytopenie en anemie niet uit omdat het toedienen van volledige doses myelosuppressieve chemotherapie wordt gehandhaafd volgens het voorgeschreven schema. Regelmatige controle van het aantal trombocyten en de hematocriet wordt aanbevolen. Neulasta dient niet te worden gebruikt om de dosis van cytotoxische chemotherapie boven het vastgestelde doseringsschema te verhogen. Sikkelcelcrisissen zijn in verband gebracht met toediening van pegfilgrastim aan patiÃ«nten met sikkelcelanemie. Daarom dienen artsen voorzichtig te zijn als ze Neulasta toedienen aan patiÃ«nten met sikkelcelanemie; dienen ze de gepaste klinische parameters en laboratoriumgegevens te volgen en attent te zijn op een mogelijke associatie van Neulasta met miltvergroting en vaso-occlusieve crisis. Leukocytenaantallen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 1% van de patiÃ«nten behandeld met Neulasta. Er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose. Een dergelijke verhoging van het leukocytenaantal is van voorbijgaande aard, treedt met name op 24 tot 48 uur na toediening en is consistent met de farmacodynamische eigenschappen van Neulasta. 3 De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta voor de mobilisatie van bloedvoorlopercellen bij patiÃ«nten of gezonde donoren is onvoldoende onderzocht. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Een verhoogde hematopoÃ«tische activiteit van het beenmerg als reactie op de therapie met een groeifactor is geassocieerd met positieve bevindingen bij bot beeldvormende technieken welke van voorbijgaande aard zijn. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij het interpreteren van de resultaten van de bot beeldvormende technieken. Neulasta bevat sorbitol. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Neulasta bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 6 mg dosis. Dit is in wezen natriumvrij. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Vanwege de mogelijke gevoeligheid van sneldelende myeloÃ¯de cellen voor cytotoxische chemotherapie, dient Neulasta ongeveer 24 uur na de toediening van de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend. In klinische studies is Neulasta veilig toegediend 14 dagen voorafgaand aan chemotherapie. Het gelijktijdig gebruik van Neulasta met om het even welke chemotherapie is niet bestudeerd bij patiÃ«nten. In diermodellen bleek het gelijktijdig gebruik van Neulasta en 5-fluorouracil (5-FU) of andere antimetabolieten de myelosuppressieve werking te versterken. Mogelijke interacties met andere hematopoÃ«tische groeifactoren en cytokines zijn niet specifiek onderzocht in klinische studies. De mogelijkheid voor interactie met lithium, dat eveneens het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is niet specifiek onderzocht. Er zijn geen aanwijzigen dat een dergelijke interactie schadelijk zou zijn. De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta is niet onderzocht bij patiÃ«nten die chemotherapie krijgen die een laat optredende myelosuppressie veroorzaakt, bijvoorbeeld nitroureas. Er zijn geen specifieke interactiestudies of studies over het metabolisme uitgevoerd, klinische studies geven echter geen aanwijzingen van interacties van Neulasta met andere geneesmiddelen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van pegfilgrastim bij zwangere vrouwen. In dierstudies is reproductieve toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is onbekend. Tijdens de zwangerschap dient Neulasta niet gebruikt te worden, tenzij er een duidelijke noodzaak is. Er is geen klinische ervaring bij vrouwen die borstvoeding geven; daarom dient Neulasta niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4 4.8 Bijwerkingen In gerandomiseerde klinische studies bij patiÃ«nten met maligniteiten die Neulasta kregen na cytotoxische chemotherapie, werden de meeste bijwerkingen veroorzaakt door de onderliggende maligniteit of door de cytotoxische chemotherapie. De meest frequent gerapporteerde en zeer vaak voorkomende bijwerking toe te schrijven aan het geneesmiddel in onderzoek was botpijn. Botpijn was gewoonlijk licht tot matig en van voorbijgaande aard en kon bij de meeste patiÃ«nten met standaard analgetica onder controle gehouden worden. Allergie-achtige reacties inclusief anaphylaxie, huiduitslag, urticaria, angioedeem, kortademigheid, hypotensie, reacties op de injectieplaats, erytheem en overmatig blozen die optreden bij de initiÃ«le of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd met Neulasta. In sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd. Wanneer een ernstige allergische reactie optreedt, dient een geschikte behandeling toegediend te worden, waarbij de patiÃ«nt nauwgezet wordt gemonitord gedurende een aantal dagen. Toediening van pegfilgrastim dient permanent beÃ«indigd te worden bij patiÃ«nten die een ernstige allergische reactie ervaren. Een reversibele, lichte tot matige stijging van urinezuur en alkalische fosfatase, zonder geassocieerde klinische effecten, kwam vaak voor (â¥ 1/100 tot < 1/10); reversibele, milde tot matige stijging in lactaatdehydrogenase, zonder geassocieerde klinische effecten kwam zeer vaak voor (â¥ 1/10) bij patiÃ«nten die na cytotoxische chemotherapie behandeld werden met Neulasta. Misselijkheid werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten die chemotherapie ontvingen. Er zijn vaak voorkomende (â¥ 1/100 tot < 1/10) maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim (zie rubriek 4.4). Andere gerapporteerde vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn, pijn ter hoogte van de injectieplaats, pijn op de borst (niet-cardiaal), hoofdpijn, gewrichtspijn, spierpijn, rugpijn, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn en nekpijn. Zeldzame (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, zoals diffuse longfibrose, pulmonaal oedeem, longinfiltraten en pulmonale fibrose zijn gerapporteerd. Sommige van de gerapporteerde gevallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4). Zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) van trombocytopenie en leukocytose werden gerapporteerd. Zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) van het Sweetâ s syndroom werden gerapporteerd, hoewel in sommige gevallen onderliggende hematologische aandoeningen een rol kunnen spelen. Zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van cutane vasculitis werden waargenomen bij patiÃ«nten behandeld met Neulasta. Het mechanisme van vasculitis bij patiÃ«nten die met Neulasta behandeld worden, is niet bekend. Zeer zeldzame (< 1/10.000) gevallen van verhogingen bij leverfunctietesten (LFTs) voor ALAT (alanine-aminotransferase) of ASAT (aspartaat-aminotransferase) zijn waargenomen bij patiÃ«nten die pegfilgrastim kregen na cytotoxische chemotherapie. Deze verhogingen zijn van voorbijgaande aard en keren terug naar de beginwaarde. Bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie werden geÃ¯soleerde gevallen van sikkelcelcrisissen gerapporteerd (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Er is geen ervaring met overdosering van Neulasta bij de mens. 5 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Cytokinen, ATC-code: L03AA13 Humaan granulocyt-kolonie stimulerende factor (G-CSF) is een glycoproteÃ¯ne, dat de productie en het vrijkomen van neutrofielen uit het beenmerg reguleert. Pegfilgrastim is een covalent conjugaat van recombinant humaan G-CSF (r-metHuG-CSF) met Ã©Ã©n enkel molecuul polyethyleenglycol (PEG) van 20 kd. Pegfilgrastim is een vorm van filgrastim met een verlengde werkingsduur als gevolg van een verminderde renale klaring. Van pegfilgrastim en filgrastim is aangetoond dat zij een identiek werkingsmechanisme hebben dat binnen 24 uur een duidelijke verhoging van het aantal neutrofielen in het perifere bloed veroorzaakt, met een geringe stijging van het aantal monocyten en/of lymfocyten. Net zoals bij filgrastim is de functie van de neutrofielen, geproduceerd in respons op pegfilgrastim normaal of versterkt, hetgeen aangetoond is met behulp van chemotaxis- en fagocytosefunctietesten. Net als bij andere hematopoÃ«tische groeifactoren vertoont G-CSF in-vitro stimulerende eigenschappen op humane endotheelcellen. G-CSF kan in vitro de groei van myeloÃ¯de cellen, inclusief maligne cellen, bevorderen en vergelijkbare effecten in vitro kunnen worden waargenomen bij sommige niet-myeloÃ¯de cellen. In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, pivotal studies bij patiÃ«nten met een hoog risico in stadium II- IV borstkanker die myelosuppressieve chemotherapie ondergingen, bestaande uit doxorubicine en docetaxel, verminderde een enkele dosis pegfilgrastim, eenmalig per cyclus toegediend, de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie in dezelfde mate als waargenomen bij dagelijkse toediening van filgrastim (met een mediaan van 11 dagelijkse toedieningen). In afwezigheid van ondersteuning met groeifactoren, wordt beschreven dat toediening van dit schema leidt tot een gemiddelde duur van graad 4 neutropenie van 5 tot 7 dagen en een incidentie van febriele neutropenie van 30-40%. In een studie (n=157), waarbij een vaste dosis van 6 mg pegfilgrastim werd gebruikt was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie voor de pegfilgrastim groep 1,8 dagen vergeleken met 1,6 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,23 dagen, 95% CI â 0,15; 0,63). Over de gehele studie was het percentage febriele neutropenie 13% bij de patiÃ«nten behandeld met pegfilgrastim vergeleken met 20% bij de patiÃ«nten behandeld met filgrastim (verschil 7%; 95% CI â 19%; 5%). In een tweede studie (n=310) waarin een op het lichaamsgewicht afgestemde dosering (100 microgram/kg) werd gebruikt, was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie in de pegfilgrastim groep 1,7 dagen vergeleken met 1,8 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,03 dagen; 95% CI â 0,36; 0,30). Het totale percentage febriele neutropenie was 9% bij de patiÃ«nten behandeld met pegfilgrastim en 18% bij de patiÃ«nten behandeld met filgrastim (verschil 9%; 95% CI â 16,8%; -1,1%). In een placebo-gecontrolleerde, dubbelblinde studie bij patiÃ«nten met borstkanker werd het effect van pegfilgrastim op de incidentie van febriele neutropenie geÃ«valueerd, gevolgd door de toediening van een chemotherapie schema geassocieerd met een febriele neutropenie ratio van 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 eens per 3 weken gedurende 4 cycli). 928 patiÃ«nten werden gerandomiseerd en kregen ofwel Ã©Ã©n enkele injectie pegfilgrastim toegediend ofwel placebo ongeveer 24 uur (dag 2) na de chemotherapie in elke cyclus. De incidentie van de febriele neutropenie was lager bij patiÃ«nten die pegfilgrastim toegediend kregen, vergeleken met de placebo groep (1% versus 17%, p < 0,001). De incidentie van ziekenhuisopname en IV anti-infectieus gebruik geassocieerd met een klinische diagnose van febriele neutropenie was lager in de pegfilgrastim groep vergeleken met de placebo groep (1% versus 14%, p < 0,001; en 2% versus 10%, p < 0,001). Een kleine (n=83), fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij patiÃ«nten die chemotherapie ontvingen voor de novo acute myeloÃ¯de leukemie vergeleek pegfilgrastim (enkelvoudige dosis van 6 mg) met filgrastim, toegediend gedurende inductie chemotherapie. De mediane tijd tot herstel van ernstige neutropenie werd geschat op 22 dagen in beide behandelde groepen. Langetermijnresultaat werd niet bestudeerd (zie rubriek 4.4). 6 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na Ã©Ã©n enkele subcutane dosis pegfilgrastim, wordt de maximale serumconcentratie van pegfilgrastim 16 tot 120 uur na toediening bereikt; na myelosuppressieve therapie blijft de serumconcentratie van pegfilgrastim gehandhaafd tijdens de periode van neutropenie. Er is geen lineair verband tussen de eliminatie en de dosis van pegfilgrastim; de serumklaring van pegfilgrastim neemt af bij toenemende dosis. Pegfilgrastim lijkt voornamelijk te worden geÃ«limineerd door neutrofiel gemedieerde klaring, die verzadigd raakt bij hogere dosering. Consistent met een zelfregulerend klaringsmechanisme neemt de serumconcentratie van pegfilgrastim snel af zodra het aantal neutrofielen begint te herstellen (zie Figuur 1). Figuur 1. Profiel van de mediane serumconcentratie van pegfilgrastim en absolute neutrofiel aantallen (ANC) bij patiÃ«nten behandeld met chemotherapie na Ã©Ã©n enkele injectie van 6 mg Mediane Absolute Neutrofiel Aantallen [ANC] (cellen x 10 /l) 9 Mediane Serum Pegfilgrastim Conc. (ng/ml) 1000 100 Pegfilgrastim Conc. ANC 100 10 10 1 1 0.1 0.1 3 6 9 12 15 18 21 Studiedag Vanwege het neutrofiel-gemedieerde klaringsmechanisme wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim beÃ¯nvloed wordt door lever- of nierfunctiestoornissen. In een open label single dose studie (n=31) hadden diverse stadia van nierstoornis, met inbegrip van ernstig nierfalen, geen invloed op de farmacokinetiek van pegfilgrastim. Beperkte gegevens tonen aan dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim bij oudere personen (> 65 jaar) vergelijkbaar is met die bij volwassenen jonger dan 65 jaar. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens van conventionele studies naar de toxiciteit na herhaalde doses toonden verwachte farmacologische effecten aan zoals toename van het aantal leukocyten, myeloÃ¯de hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoÃ«se en miltvergroting. Er zijn geen bijwerkingen waargenomen bij nakomelingen van ratten die, tijdens de zwangerschap, pegfilgrastim subcutaan toegediend kregen. Bij konijnen is echter aangetoond dat pegfilgrastim bij lage doses, subcutaan toegediend, embryonale/foetale toxiciteit (embryoverlies) veroorzaakt. In studies bij ratten is aangetoond dat pegfilgrastim de placenta kan passeren. De relevantie van deze resultaten voor mensen is niet bekend. 7 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumacetaat * Sorbitol (E420) Polysorbaat 20 Water voor injectie * Natriumacetaat wordt gevormd door titratie van ijsazijn met natriumhydroxide. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, in het bijzonder oplossingen van natriumchloride. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Neulasta mag eenmalig, tot maximaal 72 uur, blootgesteld worden aan kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C). Neulasta, langer dan 72 uur bewaard bij kamertemperatuur, dient te worden vernietigd. Niet in de vriezer bewaren. Een accidentele blootstelling aan temperaturen onder het vriespunt gedurende een enkele periode van minder dan 24 uur, heeft geen negatieve invloed op de stabiliteit van Neulasta. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (Type I glas), met een rubberen stop, en een roestvrijstalen naald. Verpakking per stuk, in blisterverpakking, met of zonder een automatische naaldbeschermer of in niet-geblisterde verpakking. Uitsluitend voor Ã©Ã©nmalig gebruik. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex) (zie rubriek 4.4). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Voorafgaand aan de toediening dient de oplossing met Neulasta visueel onderzocht te worden op deeltjes. Alleen heldere en kleurloze oplossingen mogen geÃ¯njecteerd worden. Door krachtig schudden kan pegfilgrastim neerslaan, waardoor het biologisch inactief wordt. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 8 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN EU/1/02/227/001 Blisterverpakking met 1 spuit EU/1/02/227/002 Verpakking met 1 ongeblisterde spuitEU/1/02/227/004 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening: 22 augustus 2002 Datum van hernieuwing: 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 9 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neulasta 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim * in 0,6 ml oplossing voor injectie. De concentratie is 10 mg/ml gebaseerd op eiwit alleen * . Geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinante DNA-technologie gevolgd door conjugatie met polyethyleenglycol (PEG). * * De concentratie is 20 mg/ml wanneer het PEG aandeel is meegerekend. De potentie van dit product dient niet te worden vergeleken met de potentie van een ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse. Zie rubriek 5.1 voor meer informatie. Hulpstoffen: Hulpstoffen met een algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat (zie rubriek 4.4). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick). Heldere, kleurloze oplossing voor injectie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Verminderen van de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiÃ«nten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloÃ¯de leukemie en myelodysplastisch syndroom). 4.2 Dosering en wijze van toediening Therapie met Neulasta dient te worden geÃ¯nitieerd door en plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaren zijn in de oncologie en/of hematologie. De aanbevolen dosering Neulasta (SureClick) is Ã©Ã©n dosis van 6 mg (Ã©Ã©n enkele voorgevulde pen) per chemotherapiecyclus, toe te dienen als een subcutane injectie ongeveer 24 uur na de cytotoxische chemotherapie. Neulasta wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Nierstoornis: Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiÃ«nten met nierstoornissen, waaronder patiÃ«nten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 10 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Beperkte klinische data suggereren een vergelijkbaar effect voor pegfilgrastim en filgrastim op de tijd tot herstel van ernstige neutropenie bij patiÃ«nten met de novo acute myeloÃ¯de leukemie (zie rubriek 5.1). Echter, de langetermijneffecten van Neulasta bij acute myeloÃ¯de leukemie zijn nog niet vastgesteld; daarom dient Neulasta met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiÃ«ntengroep. Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan in vitro de groei bevorderen van myeloÃ¯de cellen en vergelijkbare effecten zouden in vitro kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloÃ¯de cellen. De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta zijn niet onderzocht bij patiÃ«nten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloÃ¯de leukemie noch bij patiÃ«nten met secundaire acute myeloÃ¯de leukemie (AML), daarom dient Neulasta niet te worden gebruikt bij deze patiÃ«nten. Bijzondere aandacht dient te worden gegeven aan het onderscheiden van de diagnose blasttransformatie bij chronische myeloÃ¯de leukemie van acute myeloÃ¯de leukemie. De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta toediening bij de novo AML patiÃ«nten met een leeftijd < 55 jaar met cytogenese t(15; 17) zijn niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta zijn niet onderzocht bij patiÃ«nten die behandeld werden met hoge doses chemotherapie. Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder diffuse longfibrose, gerapporteerd. Een hoger risico lopen patiÃ«nten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie. Het ontstaan van pulmonale symptomen, zoals hoest, koorts en kortademigheid, die gepaard gaan met radiologische kenmerken van longinfiltratie, en verslechtering van de longfunctie samen met een stijging van het aantal neutrofielen, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS). In dergelijke omstandigheden dient de arts te beoordelen of de toediening van Neulasta stopgezet dient te worden en dient een gepaste behandeling te worden gegeven. Er zijn vaak voorkomende (â¥ 1/100 tot < 1/10), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim. Daarom dient de grootte van de milt nauwkeurig te worden gecontroleerd (bv. door klinisch onderzoek, echografie). Een diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiÃ«nten die pijn rapporteren links boven in de buik of ter hoogte van de schouder. Behandeling met Neulasta alleen sluit trombocytopenie en anemie niet uit omdat het toedienen van volledige doses myelosuppressieve chemotherapie wordt gehandhaafd volgens het voorgeschreven schema. Regelmatige controle van het aantal trombocyten en de hematocriet wordt aanbevolen. Neulasta dient niet te worden gebruikt om de dosis van cytotoxische chemotherapie boven het vastgestelde doseringsschema te verhogen. Sikkelcelcrisissen zijn in verband gebracht met toediening van pegfilgrastim aan patiÃ«nten met sikkelcelanemie. Daarom dienen artsen voorzichtig te zijn als ze Neulasta toedienen aan patiÃ«nten met sikkelcelanemie; dienen ze de gepaste klinische parameters en laboratoriumgegevens te volgen en attent te zijn op een mogelijke associatie van Neulasta met miltvergroting en vaso-occlusieve crisis. Leukocytenaantallen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 1% van de patiÃ«nten behandeld met Neulasta. Er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose. Een dergelijke verhoging van het leukocytenaantal is van voorbijgaande aard, treedt met name op 24 tot 48 uur na toediening en is consistent met de farmacodynamische eigenschappen van Neulasta. 11 De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta voor de mobilisatie van bloedvoorlopercellen bij patiÃ«nten of gezonde donoren is onvoldoende onderzocht. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Een verhoogde hematopoÃ«tische activiteit van het beenmerg als reactie op de therapie met een groeifactor is geassocieerd met positieve bevindingen bij bot beeldvormende technieken welke van voorbijgaande aard zijn. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij het interpreteren van de resultaten van de bot beeldvormende technieken. Neulasta bevat sorbitol. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Neulasta bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 6 mg dosis. Dit is in wezen natriumvrij. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Vanwege de mogelijke gevoeligheid van sneldelende myeloÃ¯de cellen voor cytotoxische chemotherapie, dient Neulasta ongeveer 24 uur na de toediening van de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend. In klinische studies is Neulasta veilig toegediend 14 dagen voorafgaand aan chemotherapie. Het gelijktijdig gebruik van Neulasta met om het even welke chemotherapie is niet bestudeerd bij patiÃ«nten. In diermodellen bleek het gelijktijdig gebruik van Neulasta en 5-fluorouracil (5-FU) of andere antimetabolieten de myelosuppressieve werking te versterken. Mogelijke interacties met andere hematopoÃ«tische groeifactoren en cytokines zijn niet specifiek onderzocht in klinische studies. De mogelijkheid voor interactie met lithium, dat eveneens het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is niet specifiek onderzocht. Er zijn geen aanwijzigen dat een dergelijke interactie schadelijk zou zijn. De veiligheid en werkzaamheid van Neulasta is niet onderzocht bij patiÃ«nten die chemotherapie krijgen die een laat optredende myelosuppressie veroorzaakt, bijvoorbeeld nitroureas. Er zijn geen specifieke interactiestudies of studies over het metabolisme uitgevoerd, klinische studies geven echter geen aanwijzingen van interacties van Neulasta met andere geneesmiddelen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van pegfilgrastim bij zwangere vrouwen. In dierstudies is reproductieve toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is onbekend. Tijdens de zwangerschap dient Neulasta niet gebruikt te worden, tenzij er een duidelijke noodzaak is. Er is geen klinische ervaring bij vrouwen die borstvoeding geven; daarom dient Neulasta niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 12 4.8 Bijwerkingen In gerandomiseerde klinische studies bij patiÃ«nten met maligniteiten die Neulasta kregen na cytotoxische chemotherapie, werden de meeste bijwerkingen veroorzaakt door de onderliggende maligniteit of door de cytotoxische chemotherapie. De meest frequent gerapporteerde en zeer vaak voorkomende bijwerking toe te schrijven aan het geneesmiddel in onderzoek was botpijn. Botpijn was gewoonlijk licht tot matig en van voorbijgaande aard en kon bij de meeste patiÃ«nten met standaard analgetica onder controle gehouden worden. Allergie-achtige reacties inclusief anaphylaxie, huiduitslag, urticaria, angioedeem, kortademigheid, hypotensie, reacties op de injectieplaats, erytheem en overmatig blozen die optreden bij de initiÃ«le of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd met Neulasta. In sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd. Wanneer een ernstige allergische reactie optreedt, dient een geschikte behandeling toegediend te worden, waarbij de patiÃ«nt nauwgezet wordt gemonitord gedurende een aantal dagen. Toediening van pegfilgrastim dient permanent beÃ«indigd te worden bij patiÃ«nten die een ernstige allergische reactie ervaren. Een reversibele, lichte tot matige stijging van urinezuur en alkalische fosfatase, zonder geassocieerde klinische effecten, kwam vaak voor (â¥ 1/100 tot < 1/10); reversibele, milde tot matige stijging in lactaatdehydrogenase, zonder geassocieerde klinische effecten kwam zeer vaak voor (â¥ 1/10) bij patiÃ«nten die na cytotoxische chemotherapie behandeld werden met Neulasta. Misselijkheid werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten die chemotherapie ontvingen. Er zijn vaak voorkomende (â¥ 1/100 tot < 1/10)), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim (zie rubriek 4.4). Andere gerapporteerde vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn, pijn ter hoogte van de injectieplaats, pijn op de borst (niet-cardiaal), hoofdpijn, gewrichtspijn, spierpijn, rugpijn, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn en nekpijn. Zeldzame (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, zoals diffuse longfibrose, pulmonaal oedeem, longinfiltraten en pulmonale fibrose zijn gerapporteerd. Sommige van de gerapporteerde gevallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4). Zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) van trombocytopenie en leukocytose werden gerapporteerd. Zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) van het Sweetâ s syndroom werden gerapporteerd, hoewel in sommige gevallen onderliggende hematologische aandoeningen een rol kunnen spelen. Zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van cutane vasculitis werden waargenomen bij patiÃ«nten behandeld met Neulasta. Het mechanisme van vasculitis bij patiÃ«nten die met Neulasta behandeld worden, is niet bekend. Zeer zeldzame (< 1/10.000) gevallen van verhogingen bij leverfunctietesten (LFTs) voor ALAT (alanine-aminotransferase) of ASAT (aspartaat-aminotransferase) zijn waargenomen bij patiÃ«nten die pegfilgrastim kregen na cytotoxische chemotherapie. Deze verhogingen zijn van voorbijgaande aard en keren terug naar de beginwaarde. Bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie werden geÃ¯soleerde gevallen van sikkelcelcrisissen gerapporteerd (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Er is geen ervaring met overdosering van Neulasta bij de mens. 13 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Cytokines, ATC-code: L03AA13 Humaan granulocyt-kolonie stimulerende factor (G-CSF) is een glycoproteÃ¯ne, dat de productie en het vrijkomen van neutrofielen uit het beenmerg reguleert. Pegfilgrastim is een covalent conjugaat van recombinant humaan G-CSF (r-metHuG-CSF) met Ã©Ã©n enkel molecuul polyethyleenglycol (PEG) van 20 kd. Pegfilgrastim is een vorm van filgrastim met een verlengde werkingsduur als gevolg van een verminderde renale klaring. Van pegfilgrastim en filgrastim is aangetoond dat zij een identiek werkingsmechanisme hebben dat binnen 24 uur een duidelijke verhoging van het aantal neutrofielen in het perifere bloed veroorzaakt, met een geringe stijging van het aantal monocyten en/of lymfocyten. Net zoals bij filgrastim is de functie van de neutrofielen, geproduceerd in respons op pegfilgrastim normaal of versterkt, hetgeen aangetoond is met behulp van chemotaxis- en fagocytosefunctietesten. Net als bij andere hematopoÃ«tische groeifactoren vertoont G-CSF in-vitro stimulerende eigenschappen op humane endotheelcellen. G-CSF kan in vitro de groei van myeloÃ¯de cellen, inclusief maligne cellen, bevorderen en vergelijkbare effecten in vitro kunnen worden waargenomen bij sommige niet-myeloÃ¯de cellen. In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, pivotal studies bij patiÃ«nten met een hoog risico in stadium II- IV borstkanker die myelosuppressieve chemotherapie ondergingen, bestaande uit doxorubicine en docetaxel, verminderde een enkele dosis pegfilgrastim, eenmalig per cyclus toegediend, de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie in dezelfde mate als waargenomen bij dagelijkse toediening van filgrastim (met een mediaan van 11 dagelijkse toedieningen). In afwezigheid van ondersteuning met groeifactoren, wordt beschreven dat toediening van dit schema leidt tot een gemiddelde duur van graad 4 neutropenie van 5 tot 7 dagen en een incidentie van febriele neutropenie van 30-40%. In een studie (n=157), waarbij een vaste dosis van 6 mg pegfilgrastim werd gebruikt was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie voor de pegfilgrastim groep 1,8 dagen vergeleken met 1,6 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,23 dagen, 95% CI â 0,15; 0,63). Over de gehele studie was het percentage febriele neutropenie 13% bij de patiÃ«nten behandeld met pegfilgrastim vergeleken met 20% bij de patiÃ«nten behandeld met filgrastim (verschil 7%; 95% CI â 19%; 5%). In een tweede studie (n=310) waarin een op het lichaamsgewicht afgestemde dosering (100 microgram/kg) werd gebruikt, was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie in de pegfilgrastim groep 1,7 dagen vergeleken met 1,8 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,03 dagen; 95% CI â 0,36; 0,30). Het totale percentage febriele neutropenie was 9% bij de patiÃ«nten behandeld met pegfilgrastim en 18% bij de patiÃ«nten behandeld met filgrastim (verschil 9%; 95% CI â 16,8%; -1,1%). In een placebo-gecontrolleerde, dubbelblinde studie bij patiÃ«nten met borstkanker werd het effect van pegfilgrastim op de incidentie van febriele neutropenie geÃ«valueerd, gevolgd door de toediening van een chemotherapie schema geassocieerd met een febriele neutropenie ratio van 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 eens per 3 weken gedurende 4 cycli). 928 patiÃ«nten werden gerandomiseerd en kregen ofwel Ã©Ã©n enkele injectie pegfilgrastim toegediend ofwel placebo ongeveer 24 uur (dag 2) na de chemotherapie in elke cyclus. De incidentie van de febriele neutropenie was lager bij patiÃ«nten die pegfilgrastim toegediend kregen, vergeleken met de placebo groep (1% versus 17%, p < 0,001). De incidentie van ziekenhuisopname en IV anti-infectieus gebruik geassocieerd met een klinische diagnose van febriele neutropenie was lager in de pegfilgrastim groep vergeleken met de placebo groep (1% versus 14%, p < 0,001; en 2% versus 10%, p < 0,001). Een kleine (n=83), fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij patiÃ«nten die chemotherapie ontvingen voor de novo acute myeloÃ¯de leukemie vergeleek pegfilgrastim (enkelvoudige dosis van 6 mg) met filgrastim, toegediend gedurende inductie chemotherapie. De mediane tijd tot herstel van ernstige neutropenie werd geschat op 22 dagen in beide behandelde groepen. Langetermijnresultaat werd niet bestudeerd (zie rubriek 4.4). 14 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na Ã©Ã©n enkele subcutane dosis pegfilgrastim, wordt de maximale serumconcentratie van pegfilgrastim 16 tot 120 uur na toediening bereikt; na myelosuppressieve therapie blijft de serumconcentratie van pegfilgrastim gehandhaafd tijdens de periode van neutropenie. Er is geen lineair verband tussen de eliminatie en de dosis van pegfilgrastim; de serumklaring van pegfilgrastim neemt af bij toenemende dosis. Pegfilgrastim lijkt voornamelijk te worden geÃ«limineerd door neutrofiel gemedieerde klaring, die verzadigd raakt bij hogere dosering. Consistent met een zelfregulerend klaringsmechanisme neemt de serumconcentratie van pegfilgrastim snel af zodra het aantal neutrofielen begint te herstellen (zie Figuur 1). Figuur 1. Profiel van de mediane serumconcentratie van pegfilgrastim en absolute neutrofiel aantallen (ANC) bij patiÃ«nten behandeld met chemotherapie na Ã©Ã©n enkele injectie van 6 mg Mediane Absolute Neutrofiel Aantallen [ANC] (cellen x 10 /l) 9 Mediane Serum Pegfilgrastim Conc. (ng/ml) 1000 100 Pegfilgrastim Conc. ANC 100 10 10 1 1 0.1 0.1 3 6 9 Studiedag 12 15 18 21 Vanwege het neutrofiel-gemedieerde klaringsmechanisme wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim beÃ¯nvloed wordt door lever- of nierfunctiestoornissen. In een open label single dose studie (n=31) hadden diverse stadia van nierstoornis, met inbegrip van ernstig nierfalen, geen invloed op de farmacokinetiek van pegfilgrastim. Beperkte gegevens tonen aan dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim bij oudere personen (> 65 jaar) vergelijkbaar is met die bij volwassenen jonger dan 65 jaar. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens van conventionele studies naar de toxiciteit na herhaalde doses toonden verwachte farmacologische effecten aan zoals toename van het aantal leukocyten, myeloÃ¯de hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoÃ«se en miltvergroting. Er zijn geen bijwerkingen waargenomen bij nakomelingen van ratten die, tijdens de zwangerschap, pegfilgrastim subcutaan toegediend kregen. Bij konijnen is echter aangetoond dat pegfilgrastim bij lage doses, subcutaan toegediend, embryonale/foetale toxiciteit (embryoverlies) veroorzaakt. In studies bij ratten is aangetoond dat pegfilgrastim de placenta kan passeren. De relevantie van deze resultaten voor mensen is niet bekend. 15 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumacetaat * Sorbitol (E420) Polysorbaat 20 Water voor injectie * Natriumacetaat wordt gevormd door titratie van ijsazijn met natriumhydroxide. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, in het bijzonder oplossingen van natriumchloride. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Neulasta mag eenmalig, tot maximaal 72 uur, blootgesteld worden aan kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C). Neulasta, langer dan 72 uur bewaard bij kamertemperatuur, dient te worden vernietigd. Niet in de vriezer bewaren. Een accidentele blootstelling aan temperaturen onder het vriespunt gedurende een enkele periode van minder dan 24 uur, heeft geen negatieve invloed op de stabiliteit van Neulasta. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De spuit die zich in de pen bevindt is gemaakt van type I glas met een rubberen stop en een roestvrijstalen naald: het bevat 0,6 ml oplossing voor injectie. Verpakking per stuk, voor Ã©Ã©nmalig gebruik. De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De verpakking bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en verwerking. Voorafgaand aan de toediening dient de oplossing met Neulasta visueel onderzocht te worden op deeltjes. Alleen heldere en kleurloze oplossingen mogen geÃ¯njecteerd worden. Elke pen kan slechts Ã©Ã©nmalig gebruikt worden. Door krachtig schudden kan pegfilgrastim neerslaan, waardoor het biologisch inactief wordt. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 16 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN EU/1/02/227/003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening: 22 Augustus 2002 Datum van hernieuwing: 16 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 17 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 18 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks CA 91320 Verenigde Staten Amgen Manufacturing Limited P.O. Box 4060 Road 31 km. 24.6 Juncos Puerto Rico 00777-4060 Verenigde Staten Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Amgen Europe BV Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 19 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 20 A. ETIKETTERING 21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKING MET GEBLISTERDE SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neulasta 6 mg oplossing voor injectie Pegfilgrastim 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie. Hulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat. Zie bijsluiter voor bijkomende informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik (0,6 ml). Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit met automatische naaldbeschermer voor eenmalig gebruik (0,6 ml). 1 stuks verpakking. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Vermijd krachtig schudden. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 22 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijk verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/227/001 1 verpakking EU/1/02/227/004 1 verpakking met naaldbeschermer 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Neulasta 23 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neulasta 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE 24 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neulasta 6 mg Pegfilgrastim SC 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,6 ml 6. OVERIGE Amgen Europe B.V. 25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING SPUIT ZONDER BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neulasta 6 mg oplossing voor injectie Pegfilgrastim 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie. Hulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat. Zie bijsluiter voor bijkomende informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor Ã©Ã©nmalig gebruik (0,6 ml). 1-stuks verpakking. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Vermijd krachtig schudden. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 26 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/227/002 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Neulasta 27 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SPUIT ZONDER BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neulasta 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim SC 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,6 ml 6. OVERIGE Amgen Europe B.V. 28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neulasta 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Pegfilgrastim 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Elke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie. Hulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat. Zie bijsluiter voor bijkomende informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen voor Ã©Ã©nmalig gebruik (0,6 ml). 1-stuks verpakking. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Vermijd krachtig schudden. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 29 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/227/003 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Neulasta 30 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neulasta 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim SC 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,6 ml 6. OVERIGE Amgen Europe B.V. 31 B. BIJSLUITER 32 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neulasta 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit pegfilgrastim Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neulasta en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neulasta gebruikt 3. Hoe wordt Neulasta gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neulasta 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEULASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neulasta wordt gebruikt om de duur van de neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en het voorkomen van febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts) te verminderen. Deze kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van cytotoxische chemotherapie (geneesmiddelen die snel groeiende cellen vernietigen). De witte bloedcellen zijn belangrijk omdat zij uw lichaam helpen infecties te bestrijden. Deze cellen zijn zeer gevoelig voor de effecten van chemotherapie waardoor het aantal van deze cellen in uw lichaam kan verminderen. Indien het aantal witte bloedcellen daalt tot een laag niveau kan het zijn dat er onvoldoende zijn om in uw lichaam de bacteriÃ«n te bestrijden en kunt u een hoger risico op infectie hebben. Uw arts gaf u Neulasta om uw beenmerg (het deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer witte bloedcellen aan te maken die uw lichaam helpen om infecties te bestrijden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEULASTA GEBRUIKT Gebruik Neulasta niet â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor pegfilgrastim, voor filgrastim, voor eiwitten afkomstig van E. coli of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neulasta. Wees extra voorzichtig met Neulasta Informeer uw arts: â¢ als u hoest, koorts en kortademigheid ondervindt; â¢ als u lijdt aan sikkelcelanemie; â¢ als u pijn krijgt in het linker bovendeel van de buik of pijn aan de schouder; 33 â¢ als u allergisch bent voor latex. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex en kan ernstige allergische reacties veroorzaken. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Neulasta werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: â¢ zwanger bent; â¢ denkt dat u zwanger bent; of â¢ van plan bent om zwanger te worden. U moet stoppen met borstvoeding als u Neulasta gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines De invloed van Neulasta op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend. Belangrijke informatie over Ã©Ã©n van de bestanddelen van Neulasta Neulasta bevat sorbitol (een type suiker). Indien uw arts u heeft geÃ¯nformeerd dat u sommige suikers niet kunt verdragen, moet u contact opnemen met uw arts voordat u Neulasta gebruikt. Neulasta is in wezen natriumvrij. 3. HOE WORDT NEULASTA GEBRUIKT Neulasta is bestemd voor gebruik bij volwassen van 18 jaar en ouder. Volg bij gebruik van Neulasta nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n subcutane injectie (injectie onder de huid) van 6 mg toegediend door middel van een voorgevulde spuit ongeveer 24 uur na de laatste dosis chemotherapie aan het einde van elke chemotherapiecyclus. Neulasta niet krachtig schudden, omdat dit de werking kan beÃ¯nvloeden. Zelf Neulasta toedienen Uw arts kan beslissen dat het voor u handiger is als u Neulasta zelf injecteert. Uw arts of verpleegkundige zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren. Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd is. Lees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor de verdere richtlijnen hoe u zelf te injecteren met Neulasta. 34 Wat u moet doen als u meer van Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen dient u contact op te nemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neulasta te gebruiken Raadpleeg uw arts als u een injectie van Neulasta vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis dient te injecteren. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neulasta bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Een zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is botpijn. Uw arts zal u zeggen wat u kan nemen om de botpijn te verlichten. Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn onder meer: pijn en roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, en algemene pijn en pijn in gewrichten, spieren, borst, ledematen, nek of rug. Een soms voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten) is misselijkheid. Allergie-achtige reacties met Neulasta, inclusief roodheid, overmatig blozen, huiduitslag, gezwollen delen op de huid die jeuken en anaphylaxie (algemeen gevoel van zwakte, daling van de bloeddruk, bemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht) zijn zelden (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) gerapporteerd. Miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) van miltruptuur werden gerapporteerd na toediening van Neulasta. Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal. Het is belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts wanneer u pijn voelt in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een probleem met uw milt. Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) ademhalingsproblemen gerapporteerd. Informeer uw arts indien u verkouden bent, koorts en ademhalingsmoeilijkheden heeft. Er kunnen veranderingen voorkomen in uw bloed, maar deze kunnen gedetecteerd worden door middel van routine bloedonderzoeken. Uw aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan resulteren in kneuzingen. Het Sweetâ s syndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke letsels ter hoogte van de ledematen en soms ter hoogte van het aangezicht en de hals met koorts) is zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 patiÃ«nten) maar andere factoren kunnen ook een rol spelen. Cutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid) is zeer zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) bij patiÃ«nten die Neulasta toegediend kregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 35 5. HOE BEWAART U NEULASTA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Neulasta niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de spuit (EXP). De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2 Â° C â 8 Â° C). U mag Neulasta uit de koelkast nemen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C) gedurende een periode van maximaal 3 dagen. Wanneer de spuit uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C) heeft bereikt, moet ze ofwel binnen de 3 dagen gebruikt worden ofwel verwijderd worden. Niet in de vriezer bewaren. Indien Neulasta per ongeluk gedurende een enkele periode van maximaal 24 uur ingevroren is geweest, mag het nog worden gebruikt. De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Gebruik Neulasta niet als u constateert dat de vloeistof troebel is of deeltjes bevat. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neulasta Neulasta bevat de werkzame stof pegfilgrastim. Pegfilgrastim is een eiwit dat door middel van biotechnologie geproduceerd wordt in bacteriÃ«n genaamd E. coli. Het behoort tot een groep eiwitten die cytokines genoemd wordt en het lijkt zeer sterk op een natuurlijk eiwit (granulocyt-kolonie stimulerende factor) dat door uw eigen lichaam gemaakt wordt. Het werkzame bestanddeel is pegfilgrastim. Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in een oplossing van 0,6 ml. De andere bestanddelen zijn natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20 en water voor injectie. Hoe ziet Neulasta er uit en wat is de inhoud van de verpakking Neulasta is een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (6 mg/0,6 ml). Elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit. De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking of in niet-geblisterde verpakking. Het is een heldere, kleurloze oplossing. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/TÃ©l: +32 (0)2 7752711 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/TÃ©l: +32 (0)2 7752711 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑÐ°ÑÐ½ ÐÐµÐ´Ð¸ÐºÐ°Ð» ÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359(2) 8080711 MagyarorszÃ¡g Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Ä eskÃ¡ republika Amgen s.r.o Tel: +420 2 21 773 500 Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0) 76 5732500 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500 Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0) 76 5732500 Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960 Norge Amgen AB Tel: +47 23308000 Eesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: +372 5125 501 Ãsterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Genesis Pharma S.A. Î¤Î·Î».: +30 210 8771500 Polska Amgen Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 EspaÃ±a Amgen S.A. Tel: +34 93 600 19 00 Portugal AMGEN BiofarmacÃªutica, Lda. Tel: +351 21 4220550 France Amgen S.A.S TÃ©l: +33 (0)1 40 88 27 00 RomÃ¢nia Mediplus Exim SRL Tel.: +4021 301 74 74 Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456 Italia Amgen DompÃ© S.p.A. Tel: +39 02 6241121 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 1 585 1767 37 KÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Î¤Î·Î».: +357 22 76 99 46 Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 Latvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: +371 29284 807 United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 6983 6600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Instructies voor het injecteren met de met Neulasta voorgevulde spuit Deze rubriek bevat informatie over hoe u zelf Neulasta kan injecteren. Het is belangrijk dat u niet probeert om uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd. Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Hoe gebruikt u of de persoon die u injecteert de met Neulasta voorgevulde spuit? U zal uzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid. Dit noemt men een subcutane injectie. Benodigdheden waarover u moet beschikken Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig: â¢ een voorgevulde spuit Neulasta; en â¢ alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars. Wat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Neulasta kan toedienen? 1. Neem de voorgevulde spuit Neulasta uit de koelkast. 2. De voorgevulde spuit niet schudden. 3. Verwijder de huls niet eerder van de naald dan u gereed bent om te injecteren. 4. Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de spuit (EXP.). Gebruik het niet na de laatste dag van de aangeduide maand. 5. Controleer hoe Neulasta eruit ziet. Het moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn. Als het deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken. 6. Voor een comfortabelere injectie, laat u de voorgevulde spuit 30 minuten liggen om op kamertemperatuur te komen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden. Op geen enkele andere manier Neulasta opwarmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water). 38 7. Was grondig uw handen. 8. Een comfortabele, goed verlichte plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik houden. Hoe bereid ik mijn injectie met Neulasta voor? Voor u Neulasta injecteert, moet u het volgende doen: 1. Houd de cylinder van de spuit vast en verwijder voorzichtig zonder draaien de huls van de naald. Trek recht zoals aangeduid in figuur 1 en 2. Raak de naald niet aan en duw de zuiger niet in. 2. Het kan voorkomen dat er een luchtbel in de voorgevulde spuit aanwezig is. U hoeft deze niet te verwijderen voor injectie. Injecteren van de oplossing met luchtbel is ongevaarlijk. 3. De voorgevulde spuit is nu klaar voor gebruik. Waar moet ik de injectie toedienen? De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren zijn: â¢ â¢ het bovendeel van de dijen; en de buik, met uitzondering van de zone rond de navel. Als u door iemand anders wordt geÃ¯njecteerd, kan ook de achterzijde van uw bovenarmen gebruikt worden. Hoe dien ik mijn injectie toe? 1. Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder erin te knijpen. 2. Breng de naald volledig in de huid zoals uw verpleegkundige of arts het heeft laten zien. 3. Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt. Als u bloed ziet in de spuit, trek de spuit dan terug en breng deze dan op een andere plaats in. 4. Injecteer de vloeistof langzaam en gelijkmatig en houd hierbij nog steeds de huid vast. 5. Trek, nadat de vloeistof is geÃ¯njecteerd, de spuit terug en laat de huid los. 6. Indien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue. Niet wrijven over de injectieplaats. Indien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister. 7. Gebruik elke voorgevulde spuit maar voor Ã©Ã©n injectie. Gebruik de hoeveelheid Neulasta die nog in de spuit achterblijft niet meer. Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige. Verwijdering van de gebruikte spuiten â¢ Plaats de huls niet terug op de gebruikte naalden. 39 â¢ Gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 40 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neulasta 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen pegfilgrastim Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neulasta en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neulasta gebruikt 3. Hoe wordt Neulasta gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neulasta 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEULASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neulasta wordt gebruikt om de duur van de neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en het voorkomen van febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts) te verminderen. Deze kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van cytotoxische chemotherapie (geneesmiddelen die snel groeiende cellen vernietigen). De witte bloedcellen zijn belangrijk omdat zij uw lichaam helpen infecties te bestrijden. Deze cellen zijn zeer gevoelig voor de effecten van chemotherapie waardoor het aantal van deze cellen in uw lichaam kan verminderen. Indien het aantal witte bloedcellen daalt tot een laag niveau kan het zijn dat er onvoldoende zijn om in uw lichaam de bacteriÃ«n te bestrijden en kunt u een hoger risico op infectie hebben. Uw arts gaf u Neulasta om uw beenmerg (het deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer witte bloedcellen aan te maken die uw lichaam helpen om infecties te bestrijden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEULASTA GEBRUIKT Gebruik Neulasta niet â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor pegfilgrastim, voor filgrastim, voor eiwitten afkomstig van E. coli of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neulasta. Wees extra voorzichtig met Neulasta Informeer uw arts: â¢ als u hoest, koorts en kortademigheid ondervindt; â¢ als u lijdt aan sikkelcelanemie; 41 â¢ als u pijn krijgt in het linker bovendeel van de buik of pijn aan de schouder; â¢ als u allergisch bent voor latex. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex en kan ernstige allergische reacties veroorzaken. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Neulasta werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: â¢ zwanger bent; â¢ denkt dat u zwanger bent; of â¢ van plan bent om zwanger te worden. U moet stoppen met borstvoeding als u Neulasta gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines De invloed van Neulasta op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend. Belangrijke informatie over Ã©Ã©n van de bestanddelen van Neulasta Neulasta bevat sorbitol (een type suiker). Indien uw arts u heeft geÃ¯nformeerd dat u sommige suikers niet kunt verdragen, moet u contact opnemen met uw arts voordat u Neulasta gebruikt. Neulasta is in wezen natriumvrij. 3. HOE WORDT NEULASTA (SURECLICK) GEBRUIKT Neulasta is bestemd voor gebruik bij volwassenen van 18 jaar en ouder. Volg bij gebruik van Neulasta nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n subcutane injectie (injectie onder de huid) van 6 mg toegediend door middel van een voorgevulde pen ongeveer 24 uur na de laatste dosis chemotherapie aan het einde van elke chemotherapiecyclus. Neulasta niet krachtig schudden, omdat dit de werking kan beÃ¯nvloeden. Zelf Neulasta toedienen Uw arts heeft besloten dat het voor u het beste is als u Neulasta zelf injecteert. Uw arts of verpleegkundige zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren. Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd is. Lees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor de verdere richtlijnen hoe uzelf te injecteren met Neulasta. 42 Wat u moet doen als u meer van Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen, dient u contact op te nemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neulasta te gebruiken Raadpleeg uw arts als u een injectie van Neulasta vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis dient te injecteren. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neulasta bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Een zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is botpijn. Uw arts zal u zeggen wat u kan nemen om de botpijn te verlichten. Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn onder meer: pijn en roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, en algemene pijn en pijn in gewrichten, spieren, borst, ledematen, nek of rug. Een soms voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten) is misselijkheid. Allergie-achtige reacties met Neulasta, inclusief roodheid, overmatig blozen, huiduitslag, gezwollen delen op de huid die jeuken en anaphylaxie (algemeen gevoel van zwakte, daling van de bloeddruk, bemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht) zijn zelden (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) gerapporteerd. Miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) van miltruptuur werden gerapporteerd na toediening van Neulasta. Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal. Het is belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts wanneer u pijn voelt in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een probleem met uw milt. Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) ademhalingsproblemen gerapporteerd. Informeer uw arts indien u verkouden bent, koorts en ademhalingsmoeilijkheden heeft. Er kunnen veranderingen voorkomen in uw bloed, maar deze kunnen gedetecteerd worden door middel van routine bloedonderzoeken. Uw aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan resulteren in kneuzingen. Het Sweetâ s syndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke letsels ter hoogte van de ledematen en soms ter hoogte van het aangezicht en de hals met koorts) is zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 patiÃ«nten) maar andere factoren kunnen ook een rol spelen. Cutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid) is zeer zelden (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) voorgevallen bij patiÃ«nten die Neulasta toegediend kregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 43 5. HOE BEWAART U NEULASTA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Neulasta niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de pen (EXP). De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2 Â° C â 8 Â° C). U mag Neulasta uit de koelkast nemen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C) gedurende een periode van maximaal 3 dagen. Wanneer een voorgevulde pen uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C) heeft bereikt, moet deze ofwel binnen de 3 dagen gebruikt worden ofwel verwijderd worden. Niet in de vriezer bewaren. Indien Neulasta per ongeluk gedurende een enkele periode van maximaal 24 uur ingevroren is geweest, mag het nog worden gebruikt. Bewaar container in de originele verpakking ter bescherming tegen licht. Gebruik Neulasta niet als u constateert dat de vloeistof troebel is of deeltjes bevat. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neulasta Neulasta bevat de werkzame stof pegfilgrastim. Pegfilgrastim is een eiwit dat door middel van biotechnologie geproduceerd wordt in bacteriÃ«n genaamd E. coli. Het behoort tot een groep eiwitten die cytokines genoemd wordt en het lijkt zeer sterk op een natuurlijk eiwit (granulocyt-kolonie stimulerende factor) dat door uw eigen lichaam gemaakt wordt. Het werkzame bestanddeel is pegfilgrastim. Elke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim in een oplossing van 0,6 ml. De andere bestanddelen zijn natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20 en water voor injectie. Hoe ziet Neulasta er uit en wat is de inhoud van de verpakking Neulasta is een oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (6 mg/0,6 ml). Elke verpakking bevat 1 voorgevulde pen. Het is een heldere, kleurloze oplossing. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: 44 BelgiÃ«/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/TÃ©l: +32 (0)2 7752711 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/TÃ©l: +32 (0)2 7752711 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑÐ°ÑÐ½ ÐÐµÐ´Ð¸ÐºÐ°Ð» ÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359(2) 8080711 MagyarorszÃ¡g Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Ä eskÃ¡ republika Amgen s.r.o Tel: +420 2 21 773 500 Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0) 76 5732500 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500 Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0) 76 5732500 Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960 Norge Amgen AB Tel: +47 23308000 Eesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: +372 5125 501 Ãsterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Genesis Pharma S.A. Î¤Î·Î».: +30 210 8771500 Polska Amgen Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 EspaÃ±a Amgen S.A. Tel: +34 93 600 19 00 Portugal AMGEN BiofarmacÃªutica, Lda. Tel: +351 21 4220550 France Amgen S.A.S TÃ©l: +33 (0)1 40 88 27 00 RomÃ¢nia Mediplus Exim SRL Tel.: +4021 301 74 74 Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456 Italia Amgen DompÃ© S.p.A. Tel: +39 02 6241121 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 1 585 1767 KÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Î¤Î·Î».: +357 22 76 99 46 Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 45 Latvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: +371 29284 807 United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 6983 6600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Instructies voor het injecteren met Neulasta voorgevulde pen (Sureclick) Deze rubriek bevat informatie over een juiste toediening van Neulasta voorgevulde pen. Het is belangrijk dat u niet probeert om uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd. Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Hoe gebruikt u of de persoon die u injecteert de met Neulasta voorgevulde pen (Sureclick)? U zal uzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid. Dit noemt men een subcutane injectie. Benodigdheden waarover u moet beschikken Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig: â¢ een nieuwe voorgevulde pen Neulasta; â¢ alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars. Wat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Neulasta kan toedienen? 1. Neem de voorgevulde pen Neulasta uit de koelkast. 2. De voorgevulde pen niet schudden. 3. Verwijder de grijze naaldbeschermer die om de naald van de voorgevulde pen zit niet eerder dan u gereed bent om te injecteren. 4. Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde pen (EXP.). Gebruik deze niet na de laatste dag van de aangeduide maand. 5. Controleer door het controlevenster van de voorgevulde pen hoe Neulasta eruit ziet. Het moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn. Als het deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken. 6. Laat, voor een comfortabelere injectie, de voorgevulde pen 30 minuten liggen om op kamertemperatuur te komen. U dient Neulasta op geen enkele andere manier op te warmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water). 7. Was grondig uw handen. 8. Kies een comfortabele, goed verlichte plaats en houd alles wat u nodig heeft, binnen handbereik 46 Voor gebruik (met grijze naaldbeschermer) Voor gebruik (zonder grijze naaldbeschermer) Na gebruik (naald beschermd door naaldbeschermhuls) Waar moet ik de injectie toedienen? Om een succesvolle injectie uit te voeren is een stevige injectieplaats nodig. 1. De meest geschikte plaatsen voor injectie met de voorgevulde pen zijn: de bovenbenen en als u door iemand anders wordt geÃ¯njecteerd de achterzijde van de bovenarmen (zie afbeelding 1). Wanneer de bovenbenen en de achterzijde van de bovenarmen niet geschikt worden bevonden door de arts of verpleegkundige kan worden overwogen om in de buik te injecteren. Hoe dient u een injectie toe in de bovenbenen of achterzijde van de armen? â¢ Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje. 2. â¢ Verwijder de grijze naadlbeschermer (zie afbeelding 2) De voorgevulde pen heeft een naaldbeschermhuls die u beschermt tegen prikken aan de naald of verlies van het geneesmiddel door per ongeluk aanraken of stoten. 3. Belangrijke informatie voor stap A van het injectieproces. Druk de voorgevulde pen zo stevig tegen de huid dat de naaldbeschermhuls volledig is ingetrokken (zie afbeelding 3). Naaldbescher mhuls uit Naalbeschermh uls ingetrokken 47 A. Plaats de voorgevulde pen loodrecht (90 graden) en stevig op de injectieplaats. Naar beneden houden. (zie afbeelding). Duim niet bij de groene knop houden bij aanvang. A 2 loslaten B. Druk (1) met de duim op de groene startknop en laat deze direct weer 1 drukken los (2). U hoort een â klikâ. Houd de voorgevulde pen in deze positie. B C. Na de tweede â klikâ (of 15 seconden) kunt u de voorgevulde pen van de injectieplaats weghalen. C Verander van injectieplaats indien u moeilijkheden ondervindt. De naaldbeschermhuls schuift over de naald weer terug op zijn plaats. Het controlevenster wordt groen. Dit betekent dat de injectie is voltooid. Indien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue. Niet wrijven over de injectieplaats. Indien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister. Gebruik slechts Ã©Ã©n met Neulasta voorgevulde pen per injectie. 4. Hoe te injecteren in de buik? 48 Belangrijke huidknijptechniek 5. Het doel van de huidknijptechniek is het creÃ«ren van een stevige injectieplaats. Kies een plaats die tenminste 5 cm van de navel is verwijderd (zie afbeelding 4). Pak de huid van de buik stevig beet tussen duim en vingers, zodat een huidplooi van tenminste 3 cm dik ontstaat (tweemaal de breedte van de bovenkant van de voorgevulde pen). Houd de huid stevig vast gedurende de hele procedure (zie afbeelding 5). 6. Belangrijke informatie voor stap A van het injectieproces. Druk de voorgevulde pen zo stevig tegen de huid dat de naaldbeschermhuls volledig is ingetrokken (zie afbeelding 6). De voorgevulde pen heeft een naaldbeschermhuls die u beschermt tegen prikken aan de naald of verlies van het geneesmiddel door per ongeluk aanraken of stoten. Safety cover Safety cover out fully retracted A. Duim niet bij de groene A. Plaats de voorgevulde pen loodrecht (90 graden) en stevig op de knop houden bij aanvang injectieplaats zodat de naaldbeschermhuls wordt ingedrukt. Naar beneden houden. Lostlaten B. Houd de huidplooi stevig vast en druk (1) en laat de groene knop B. D B. Houd de huidplooi stevig vast en druk (1) en laat de groene knop B. Drukken bovenop weer los (2). U hoort een â klikâ. Houd de voorgevulde pen in deze positie. C. Na de tweede â klikâ (of 15 seconden) kunt u de voorgevulde pen van de injectieplaats weghalen. C. Verander van injectieplaats indien u moeilijkheden ondervindt. De naaldbeschermhuls schuift over de naald weer terug op zijn plaats. Het controlevenster wordt groen. Dit betekent dat de injectie is voltooid. Indien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue. Niet wrijven over de injectieplaats. Indien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister. Gebruik slechts Ã©Ã©n met Neulasta voorgevulde pen per injectie. 49 Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige. Verwijdering van de gebruikte voorgevulde pennen â¢ Omwille van de beschermhuls, wordt het niet aangeraden om de grijze naadlbeschermer na gebruik terug te plaatsen op de voorgevulde pen. â¢ Gebruikte pennen buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ De gebruikte voorgevulde pen dient weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 50 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neulasta 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit pegfilgrastim Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neulasta en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neulasta gebruikt 3. Hoe wordt Neulasta gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neulasta 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEULASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neulasta wordt gebruikt om de duur van de neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en het voorkomen van febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts) te verminderen. Deze kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van cytotoxische chemotherapie (geneesmiddelen die snel groeiende cellen vernietigen). De witte bloedcellen zijn belangrijk omdat zij uw lichaam helpen infecties te bestrijden. Deze cellen zijn zeer gevoelig voor de effecten van chemotherapie waardoor het aantal van deze cellen in uw lichaam kan verminderen. Indien het aantal witte bloedcellen daalt tot een laag niveau kan het zijn dat er onvoldoende zijn om in uw lichaam de bacteriÃ«n te bestrijden en kunt u een hoger risico op infectie hebben. Uw arts gaf u Neulasta om uw beenmerg (het deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer witte bloedcellen aan te maken die uw lichaam helpen om infecties te bestrijden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEULASTA GEBRUIKT Gebruik Neulasta niet â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor pegfilgrastim, voor filgrastim, voor eiwitten afkomstig van E. coli of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neulasta. Wees extra voorzichtig met Neulasta Informeer uw arts: â¢ als u hoest, koorts en kortademigheid ondervindt; â¢ als u lijdt aan sikkelcelanemie; â¢ als u pijn krijgt in het linker bovendeel van de buik of pijn aan de schouder; 51 â¢ als u allergisch bent voor latex. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex en kan ernstige allergische reacties veroorzaken. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Neulasta werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: â¢ zwanger bent; â¢ denkt dat u zwanger bent; of â¢ van plan bent om zwanger te worden. U moet stoppen met borstvoeding als u Neulasta gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines De invloed van Neulasta op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend. Belangrijke informatie over Ã©Ã©n van de bestanddelen van Neulasta Neulasta bevat sorbitol (een type suiker). Indien uw arts u heeft geÃ¯nformeerd dat u sommige suikers niet kunt verdragen, moet u contact opnemen met uw arts voordat u Neulasta gebruikt. Neulasta is in wezen natriumvrij. 3. HOE WORDT NEULASTA GEBRUIKT Neulasta is bestemd voor gebruik bij volwassen van 18 jaar en ouder. Volg bij gebruik van Neulasta nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n subcutane injectie (injectie onder de huid) van 6 mg toegediend door middel van een voorgevulde spuit ongeveer 24 uur na de laatste dosis chemotherapie aan het einde van elke chemotherapiecyclus. Neulasta niet krachtig schudden, omdat dit de werking kan beÃ¯nvloeden. Zelf Neulasta toedienen Uw arts kan beslissen dat het voor u handiger is als u Neulasta zelf injecteert. Uw arts of verpleegkundige zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren. Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd is. Lees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor de verdere richtlijnen hoe u zelf te injecteren met Neulasta. 52 Wat u moet doen als u meer van Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Neulasta heeft gebruikt dan u zou mogen dient u contact op te nemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neulasta te gebruiken Raadpleeg uw arts als u een injectie van Neulasta vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis dient te injecteren. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neulasta bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Een zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is botpijn. Uw arts zal u zeggen wat u kan nemen om de botpijn te verlichten. Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn onder meer: pijn en roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, en algemene pijn en pijn in gewrichten, spieren, borst, ledematen, nek of rug. Een soms voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten) is misselijkheid. Allergie-achtige reacties met Neulasta, inclusief roodheid, overmatig blozen, huiduitslag, gezwollen delen op de huid die jeuken en anaphylaxie (algemeen gevoel van zwakte, daling van de bloeddruk, bemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht) zijn zelden (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) gerapporteerd. Miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) van miltruptuur werden gerapporteerd na toediening van Neulasta. Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal. Het is belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts wanneer u pijn voelt in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een probleem met uw milt. Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) ademhalingsproblemen gerapporteerd. Informeer uw arts indien u verkouden bent, koorts en ademhalingsmoeilijkheden heeft. Er kunnen veranderingen voorkomen in uw bloed, maar deze kunnen gedetecteerd worden door middel van routine bloedonderzoeken. Uw aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan resulteren in kneuzingen. Het Sweetâ s syndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke letsels ter hoogte van de ledematen en soms ter hoogte van het aangezicht en de hals met koorts) is zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 patiÃ«nten) maar andere factoren kunnen ook een rol spelen. Cutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid) is zeer zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) bij patiÃ«nten die Neulasta toegediend kregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 53 5. HOE BEWAART U NEULASTA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Neulasta niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de spuit (EXP). De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2 Â° C â 8 Â° C). U mag Neulasta uit de koelkast nemen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C) gedurende een periode van maximaal 3 dagen. Wanneer de spuit uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C) heeft bereikt, moet ze ofwel binnen de 3 dagen gebruikt worden ofwel verwijderd worden. Niet in de vriezer bewaren. Indien Neulasta per ongeluk gedurende een enkele periode van maximaal 24 uur ingevroren is geweest, mag het nog worden gebruikt. De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Gebruik Neulasta niet als u constateert dat de vloeistof troebel is of deeltjes bevat. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neulasta Neulasta bevat de werkzame stof pegfilgrastim. Pegfilgrastim is een eiwit dat door middel van biotechnologie geproduceerd wordt in bacteriÃ«n genaamd E. coli. Het behoort tot een groep eiwitten die cytokines genoemd wordt en het lijkt zeer sterk op een natuurlijk eiwit (granulocyt-kolonie stimulerende factor) dat door uw eigen lichaam gemaakt wordt. Het werkzame bestanddeel is pegfilgrastim. Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in een oplossing van 0,6 ml. De andere bestanddelen zijn natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20 en water voor injectie. Hoe ziet Neulasta er uit en wat is de inhoud van de verpakking Neulasta is een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (6 mg/0,6 ml). Elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit. De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking, met of zonder een automatische naaldbeschermer of in niet-geblisterde verpakking. Het is een heldere, kleurloze oplossing. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 54 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/TÃ©l: +32 (0)2 7752711 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/TÃ©l: +32 (0)2 7752711 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑÐ°ÑÐ½ ÐÐµÐ´Ð¸ÐºÐ°Ð» ÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359(2) 8080711 MagyarorszÃ¡g Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Ä eskÃ¡ republika Amgen s.r.o Tel: +420 2 21 773 500 Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0) 76 5732500 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500 Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0) 76 5732500 Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960 Norge Amgen AB Tel: +47 23308000 Eesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: +372 5125 501 Ãsterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Genesis Pharma S.A. Î¤Î·Î».: +30 210 8771500 Polska Amgen Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 EspaÃ±a Amgen S.A. Tel: +34 93 600 19 00 Portugal AMGEN BiofarmacÃªutica, Lda. Tel: +351 21 4220550 France Amgen S.A.S TÃ©l: +33 (0)1 40 88 27 00 RomÃ¢nia Mediplus Exim SRL Tel.: +4021 301 74 74 Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456 Italia Amgen DompÃ© S.p.A. Tel: +39 02 6241121 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 1 585 1767 55 KÏÏÏÎ¿Ï Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Î¤Î·Î».: +357 22 76 99 46 Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 Latvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: +371 29284 807 United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 6983 6600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 7. INSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE NEULASTA VOORGEVULDE SPUIT Deze rubriek bevat informatie over hoe u, of de persoon die u injecteert, de Neulasta voorgevulde spuit gebruikt. Het is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd. Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raapleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Voordat u begint Lees grondig alle instructies alvorens de voorgevulde spuit te gebruiken. Om het risico op prikaccidenten bij gebruikers te verminderen, is elke voorgevulde spuit uitgerust met een naaldbeschermingsmechanisme dat automatisch wordt geactiveerd om de naald te beschermen na volledige aflevering van de inhoud van de voorgevulde spuit. Probeer NIET om de voorgevulde spuit voor injectie open te maken. Gebruik de voorgevulde spuit NIET als de naaldbeschermer is verwijderd, of als de naaldbeschermer is geactiveerd (waarbij de naald wordt bedekt). Hoe gebruik ik de Neulasta voorgevulde spuit? Uw arts heeft een Neulasta voorgevulde spuit voor injectie in het weefsel net onder de huid voorgeschreven. Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u informeren hoeveel Neulasta u nodig heeft en hoe vaak het dient te worden geÃ¯njecteerd. Benodigdheden: Om uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig: â¢ een nieuwe Neulasta voorgevulde spuit; en â¢ alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars. Wat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Neulasta kan toedienen? 1. Haal de Neulasta voorgevulde spuit uit de koelkast. Pak de voorgevulde spuit niet vast bij de zuiger of de naaldbeschermer. Dit kan de automatische naaldbeschermer beschadigen. 56 2. Leg de voorgevulde spuit ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur. Dit zorgt voor een comfortabelere injectie. Warm Neulasta op geen enkele andere manier op (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water). Stel de spuit niet bloot aan direct zonlicht. 3. De voorgevulde spuit niet schudden. 4. Verwijder het omhulsel van de voorgevulde spuit niet voordat u klaar ben om te injecteren. 5. Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP:). Niet gebruiken na de laatste dag van de vermelde maand. 6. Controleer hoe Neulasta er uitziet. Het moet een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof zijn. Indien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken. 7. Was uw handen grondig. 8. Kies een comfortabele, goed verlichte schone plaats en plaats alles wat u nodig heeft binnen handbereik. Waar moet ik de injectie toedienen? De beste plaatsen om uzelf te injecteren zijn het bovendeel van de dijen en de onderbuik. Als u door iemand anders wordt geÃ¯njecteerd, kan ook de achterzijde van uw bovenarmen worden gebruikt. Verander van injectieplaats indien u merkt dat de injectieplaats rood of gezwollen is. Hoe dien ik mijn injectie toe? 1. Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje. 2. Om te vermijden dat de naald buigt, het omhulsel voorzichtig zonder te draaien recht van de naald trekken (zoals getoond). Raak de naald niet aan en duw de zuiger niet in. 3. U kunt een kleine luchtbel in de voorgevulde spuit waarnemen. U hoeft deze luchtbel voor injectie niet te verwijderen. Het is ongevaarlijk de oplossing met de luchtbel in te spuiten. 4. Neem de huid (zonder knijpen) tussen duim en wijsvinger. Breng de naald volledig in de huid zoals getoond door uw verpleegkundige of arts. 5. Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt. Indien u bloed ziet in de spuit, moet u de naald eruit trekken en op een andere plaats, na het desinfecteren van de huid, opnieuw inbrengen. 57 6. Druk op de zuiger met een langzame constante druk, waarbij u uw huid blijft vasthouden. Druk de zuiger zover mogelijk in om alle vloeistof te injecteren. De naaldbeschermer zal niet geactiveerd worden tenzij u de voorgevulde spuit leeg spuit. 7. Met de zuiger nog helemaal ingedrukt, de naald uit de huid terugtrekken, daarna de zuiger loslaten en de spuit van de huid afhalen totdat de hele naald omhuld wordt door de naaldbeschermer. Als de naaldbeschermer niet wordt geactiveerd, kan een onvolledige injectie voorgekomen zijn. Neem contact op met uw arts als u denkt dat u niet de volledige dosis hebt ontvangen. Plaats het omhulsel NIET terug op de naald. 8. Indien u een druppel bloed opmerkt, kunt u deze voorzichtig wegdeppen met een watje of een tissue. Wrijf niet over de injectieplaats. Indien nodig, kunt u de injectieplaats met een pleister bedekken. 9. Gebruik elke voorgevulde spuit slechts voor Ã©Ã©n injectie. Gebruik de resterende vloeistof Neulasta die in de voorgevulde spuit is achtergebleven niet. Denk eraan: Indien u problemen ondervindt, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige. Verwijdering van de gebruikte spuiten â¢ Plaats het omhulsel niet terug op de gebruikte naalden. â¢ Houd gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen. â¢ De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 58	human medication	neulasta
European Medicines Agency EMEA/H/C/422 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NEUPOPEG EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) d bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor er gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als tre u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke is discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. eg Wat is Neupopeg? er rg Neupopeg is een oplossing voor injectie die de werkzame stof pegfilgrastim bevat. Het is verkrijgbaar ge in een voorgevulde spuit en een voorgevulde pen (SureClick), elk met 6 mg pegfilgrastim. an Wanneer wordt Neupopeg voorgeschreven? Neupopeg wordt gebruikt om bij patiÃ«nten met kanker enkele bijwerkingen als gevolg van de tl behandeling te verminderen. Chemotherapie (behandeling van kanker) die cytotoxisch is (celdodend) ie doodt tevens witte bloedcellen, hetgeen tot neutropenie (vermindering aantal witte bloedcellen) kan ln leiden en tot infecties. Neupopeg wordt gebruikt om de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie (neutropenie met koorts) te verminderen. de Neupopeg kan voor veel vormen van kanker worden gebruikt, behalve voor chronische myeloÃ¯de leukemie (een kanker van de witte bloedcellen). Het middel kan ook niet worden gebruikt bij patiÃ«nten id met myelodysplastisch syndroom, een ziekte waarbij te veel witte bloedcellen worden geproduceerd sm en die zich tot leukemie kan ontwikkelen. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. ee Hoe wordt Neupopeg gebruikt? en De behandeling met Neupopeg moet worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van kanker of bloedaandoeningen. Neupopeg wordt ongeveer 24 uur na afsluiting van G iedere chemotherapiecyclus onderhuids als eenmalige injectie van 6 mg toegediend. PatiÃ«nten kunnen zichzelf injecteren, indien hun dit is geleerd. Neupopeg wordt niet aanbevolen bij kinderen, daar er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze groep beschikbaar is. Hoe werkt Neupopeg? De werkzame stof in Neupopeg, pegfilgrastim, is een immunostimulant die tot de groep â kolonie- stimulerende factorenâ behoort. Het bestaat uit filgrastim, een kopie van het menselijke eiwit granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) dat is gepegyleerdâ (omhuld met de chemische stof polyethyleenglycol). Filgrastim stimuleert het beenmerg tot het aanmaken van meer witte bloedcellen, waardoor het aantal witte bloedcellen stijgt en de neutropenie wordt behandeld. Filgrastim is al een aantal jaren beschikbaar in andere geneesmiddelen in de Europese Unie (EU). Omdat het middel 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. gepegyleerd is in pegfilgrastim, wordt de snelheid waarmee het geneesmiddel door het lichaam wordt afgebroken verlaagd, zodat het middel minder vaak hoeft te worden toegediend. De filgrastim in Neupopeg wordt geproduceerd met behulp van de zogenaamde â recombinant-DNA- technologieâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat filgrastim kan worden aangemaakt. De vervangende stof werkt op dezelfde manier als het van nature geproduceerde G-CSF. Hoe is Neupopeg onderzocht? Neupopeg werd onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij in totaal 467 patiÃ«nten met borstkanker waren betrokken die werden behandeld met cytotoxische chemotherapie. In beide studies werd de werkzaamheid van een eenmalige injectie met Neupopeg vergeleken met meerdere dagelijkse injecties met filgrastim tijdens alle vier chemotherapiecyclussen. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de duur van ernstige neutropenie tijdens de eerste chemotherapiecyclus. Welke voordelen bleek Neupopeg tijdens de studies te hebben? Neupopeg was even werkzaam als filgrastim in het verminderen van de duur van ernstige neutropenie. d In beide studies hadden de patiÃ«nten ernstige neutropenie gedurende 1,7 dag tijdens de eerste er chemotherapiecyclus. tre Welke risicoâ s houdt het gebruik van Neupopeg in? is De meeste bijwerkingen die optraden bij patiÃ«nten die Neupopeg gebruikten werden veroorzaakt door eg de eigenlijke ziekte of door chemotherapie. De meest voorkomende bijwerkingen van Neupopeg (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn botpijn en verhoogde spiegels er lactaatdehydrogenase (een teken van de afbraak van rode bloedcellen). Zie de bijsluiter voor de rg volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Neupopeg. Neupopeg mag niet worden toegediend aan patiÃ«nten die overgevoelig (allergisch) zijn voor ge pegfilgrastim of een van de andere bestanddelen. an Waarom is Neupopeg goedgekeurd? tl Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Neupopeg groter zijn dan de risicoâ s voor het verminderen van de duur van neutropenie ie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiÃ«nten die met cytotoxische chemotherapie worden ln behandeld voor maligniteiten. Het ComitÃ© heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Neupopeg. de id Overige informatie over Neupopeg: De Europese Commissie heeft op 22 augustus 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning sm voor het in de handel brengen van Neupopeg verleend aan de firma DompÃ© Biotec S.p.A.. De handelsvergunning werd verlengd op 22 augustus 2007. ee en Klik hier voor het volledige EPAR voor Neupopeg. G Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008. 2/2 rd EU Nummer Naam van het Dosis Farmaceutische Wijze van Aard van de Inhoud Verpakkingsgrootte e geneesmiddel Vorm Toediening verpakking tre EU/1/02/228/001 Neupopeg 6 mg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.6 ml (10 mg/ml) 1 voorgevulde spuit is EU/1/02/228/002 Neupopeg 6 mg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde spuit (glas) 0.6 ml (10 mg/ml) 1 voorgevulde spuit g niet-geblisterd re EU/1/02/228/003 Neupopeg 6 mg Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik voorgevulde pen (glas) (SureClick) 0.6 ml (10 mg/ml) 1 voorgevulde pen e rg n ge t la n ie el i dd e sm e ne G d er re st gi re ge BIJLAGE I er SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN ng la et ni l de id sm ee en G 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupopeg 6 mg oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim * in 0,6 ml oplossing voor injectie. De concentratie is 10 mg/ml gebaseerd op eiwit alleen * . Geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinante DNA-technologie gevolgd door conjugatie met polyethyleenglycol (PEG). d ** De concentratie is 20 mg/ml wanneer het PEG aandeel is meegerekend. er De potentie van dit product dient niet te worden vergeleken met de potentie van een ander gepegyleerd re of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse. Zie rubriek 5.1 voor meer informatie. st Hulpstoffen: gi Hulpstoffen met een algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat (zie rubriek 4.4). re Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. ge er 3. FARMACEUTISCHE VORM ng Oplossing voor injectie. Heldere, kleurloze oplossing voor injectie. la et 4. KLINISCHE GEGEVENS ni 4.1 Therapeutische indicaties l de Verminderen van de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiÃ«nten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van id chronische myeloÃ¯de leukemie en myelodysplastisch syndroom). sm 4.2 Dosering en wijze van toediening ee Therapie met Neupopeg dient te worden geÃ¯nitieerd door en plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaren zijn in de oncologie en/of hematologie. en De aanbevolen dosering Neupopeg is Ã©Ã©n dosis van 6 mg (Ã©Ã©n enkele voorgevulde spuit) per chemotherapiecyclus, toe te dienen als een subcutane injectie ongeveer 24 uur na de cytotoxische G chemotherapie. Neupopeg wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Nierstoornis: Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiÃ«nten met nierstoornissen, waaronder patiÃ«nten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 2 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Beperkte klinische data suggereren een vergelijkbaar effect voor pegfilgrastim en filgrastim op de tijd tot herstel van ernstige neutropenie bij patiÃ«nten met de novo acute myeloÃ¯de leukemie (zie rubriek 5.1). Echter, de langetermijneffecten van Neupopeg bij acute myeloÃ¯de leukemie zijn nog niet vastgesteld; daarom dient Neupopeg met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiÃ«ntengroep. Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan in vitro de groei bevorderen van myeloÃ¯de cellen en vergelijkbare effecten zouden in vitro kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloÃ¯de cellen. De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg zijn niet onderzocht bij patiÃ«nten met d myelodysplastisch syndroom of chronische myeloÃ¯de leukemie noch bij patiÃ«nten met secundaire acute er myeloÃ¯de leukemie (AML), daarom dient Neupopeg niet te worden gebruikt bij deze patiÃ«nten. Bijzondere aandacht dient te worden gegeven aan het onderscheiden van de diagnose re blasttransformatie bij chronische myeloÃ¯de leukemie van acute myeloÃ¯de leukemie. st De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg toediening bij de novo AML patiÃ«nten met een leeftijd gi < 55 jaar met cytogenese t(15; 17) zijn niet vastgesteld. re De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg zijn niet onderzocht bij patiÃ«nten die behandeld werden met hoge doses chemotherapie. ge Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder diffuse longfibrose, gerapporteerd. Een hoger risico lopen patiÃ«nten met een er recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie. ng Het ontstaan van pulmonale symptomen, zoals hoest, koorts en kortademigheid, die gepaard gaan met radiologische kenmerken van longinfiltratie, en verslechtering van de longfunctie samen met een la stijging van het aantal neutrofielen, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS). In dergelijke omstandigheden dient de arts te beoordelen of de toediening van et Neupopeg stopgezet dient te worden en dient een gepaste behandeling te worden gegeven. ni Er zijn vaak voorkomende (â¥ 1/100 tot < 1/10), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, l de opgetreden na toediening van pegfilgrastim. Daarom dient de grootte van de milt nauwkeurig te worden gecontroleerd (bv. door klinisch onderzoek, echografie). Een diagnose van miltruptuur dient te id worden overwogen bij donoren en/of patiÃ«nten die pijn rapporteren links boven in de buik of ter hoogte van de schouder. sm Behandeling met Neupopeg alleen sluit trombocytopenie en anemie niet uit omdat het toedienen van ee volledige doses myelosuppressieve chemotherapie wordt gehandhaafd volgens het voorgeschreven schema. Regelmatige controle van het aantal trombocyten en de hematocriet wordt aanbevolen. en Neupopeg dient niet te worden gebruikt om de dosis van cytotoxische chemotherapie boven het vastgestelde doseringsschema te verhogen. G Sikkelcelcrisissen zijn in verband gebracht met toediening van pegfilgrastim aan patiÃ«nten met sikkelcelanemie. Daarom dienen artsen voorzichtig te zijn als ze Neupopeg toedienen aan patiÃ«nten met sikkelcelanemie; dienen ze de gepaste klinische parameters en laboratoriumgegevens te volgen en attent te zijn op een mogelijke associatie van Neupopeg met miltvergroting en vaso-occlusieve crisis. Leukocytenaantallen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 1% van de patiÃ«nten behandeld met Neupopeg. Er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose. Een dergelijke verhoging van het leukocytenaantal is van voorbijgaande aard, treedt met name op 24 tot 48 uur na toediening en is consistent met de farmacodynamische eigenschappen van Neupopeg. 3 De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg voor de mobilisatie van bloedvoorlopercellen bij patiÃ«nten of gezonde donoren is onvoldoende onderzocht. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Een verhoogde hematopoÃ«tische activiteit van het beenmerg als reactie op de therapie met een groeifactor is geassocieerd met positieve bevindingen bij bot beeldvormende technieken welke van voorbijgaande aard zijn. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij het interpreteren van de resultaten van de bot beeldvormende technieken. d Neupopeg bevat sorbitol. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit er geneesmiddel niet te gebruiken. re Neupopeg bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 6 mg dosis. Dit is in wezen natriumvrij. st 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie gi Vanwege de mogelijke gevoeligheid van sneldelende myeloÃ¯de cellen voor cytotoxische re chemotherapie, dient Neupopeg ongeveer 24 uur na de toediening van de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend. In klinische studies is Neupopeg veilig toegediend 14 dagen voorafgaand aan ge chemotherapie. Het gelijktijdig gebruik van Neupopeg met om het even welke chemotherapie is niet bestudeerd bij patiÃ«nten. In diermodellen bleek het gelijktijdig gebruik van Neupopeg en 5- fluorouracil (5-FU) of andere antimetabolieten de myelosuppressieve werking te versterken. er ng Mogelijke interacties met andere hematopoÃ«tische groeifactoren en cytokines zijn niet specifiek onderzocht in klinische studies. la De mogelijkheid voor interactie met lithium, dat eveneens het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is niet specifiek onderzocht. Er zijn geen aanwijzigen dat een dergelijke interactie schadelijk zou zijn. et ni De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg is niet onderzocht bij patiÃ«nten die chemotherapie krijgen die een laat optredende myelosuppressie veroorzaakt, bijvoorbeeld nitroureas. l de Er zijn geen specifieke interactiestudies of studies over het metabolisme uitgevoerd, klinische studies geven echter geen aanwijzingen van interacties van Neupopeg met andere geneesmiddelen. id 4.6 Zwangerschap en borstvoeding sm Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van pegfilgrastim bij zwangere vrouwen. In ee dierstudies is reproductieve toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is onbekend. en Tijdens de zwangerschap dient Neupopeg niet gebruikt te worden, tenzij er een duidelijke noodzaak is. G Er is geen klinische ervaring bij vrouwen die borstvoeding geven; daarom dient Neupopeg niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4 4.8 Bijwerkingen In gerandomiseerde klinische studies bij patiÃ«nten met maligniteiten die Neupopeg kregen na cytotoxische chemotherapie, werden de meeste bijwerkingen veroorzaakt door de onderliggende maligniteit of door de cytotoxische chemotherapie. De meest frequent gerapporteerde en zeer vaak voorkomende bijwerking toe te schrijven aan het geneesmiddel in onderzoek was botpijn. Botpijn was gewoonlijk licht tot matig en van voorbijgaande aard en kon bij de meeste patiÃ«nten met standaard analgetica onder controle gehouden worden. Allergie-achtige reacties inclusief anaphylaxie, huiduitslag, urticaria, angioedeem, kortademigheid, hypotensie, reacties op de injectieplaats, erytheem en overmatig blozen die optreden bij de initiÃ«le of d daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd met Neupopeg. In sommige gevallen traden de er symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd. Wanneer een ernstige allergische reactie optreedt, dient een geschikte behandeling toegediend te re worden, waarbij de patiÃ«nt nauwgezet wordt gemonitord gedurende een aantal dagen. Toediening van pegfilgrastim dient permanent beÃ«indigd te worden bij patiÃ«nten die een ernstige allergische reactie st ervaren. gi Een reversibele, lichte tot matige stijging van urinezuur en alkalische fosfatase, zonder geassocieerde re klinische effecten, kwam vaak voor (â¥ 1/100 tot < 1/10); reversibele, milde tot matige stijging in lactaatdehydrogenase, zonder geassocieerde klinische effecten kwam zeer vaak voor (â¥ 1/10) bij ge patiÃ«nten die na cytotoxische chemotherapie behandeld werden met Neupopeg. Misselijkheid werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten die chemotherapie ontvingen. er Er zijn vaak voorkomende (â¥ 1/100 tot < 1/10) maar in het algemeen asymptomatische gevallen van ng miltvergroting en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim (zie rubriek 4.4). Andere gerapporteerde vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn, pijn ter hoogte van de injectieplaats, pijn op de borst (niet-cardiaal), hoofdpijn, la gewrichtspijn, spierpijn, rugpijn, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn en nekpijn. et Zeldzame (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, zoals diffuse longfibrose, ni pulmonaal oedeem, longinfiltraten en pulmonale fibrose zijn gerapporteerd. Sommige van de gerapporteerde gevallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4). l de Zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) van trombocytopenie en leukocytose werden id gerapporteerd. sm Zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) van het Sweetâ s syndroom werden gerapporteerd, hoewel in sommige gevallen onderliggende hematologische aandoeningen een rol kunnen spelen. ee Zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van cutane vasculitis werden waargenomen bij patiÃ«nten behandeld met Neupopeg. Het mechanisme van vasculitis bij patiÃ«nten die met Neupopeg behandeld en worden, is niet bekend. G Zeer zeldzame (< 1/10.000) gevallen van verhogingen bij leverfunctietesten (LFTs) voor ALAT (alanine-aminotransferase) of ASAT (aspartaat-aminotransferase) zijn waargenomen bij patiÃ«nten die pegfilgrastim kregen na cytotoxische chemotherapie. Deze verhogingen zijn van voorbijgaande aard en keren terug naar de beginwaarde. Bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie werden geÃ¯soleerde gevallen van sikkelcelcrisissen gerapporteerd (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Er is geen ervaring met overdosering van Neupopeg bij de mens. 5 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Cytokinen, ATC-code: L03AA13 Humaan granulocyt-kolonie stimulerende factor (G-CSF) is een glycoproteÃ¯ne, dat de productie en het vrijkomen van neutrofielen uit het beenmerg reguleert. Pegfilgrastim is een covalent conjugaat van recombinant humaan G-CSF (r-metHuG-CSF) met Ã©Ã©n enkel molecuul polyethyleenglycol (PEG) van 20 kd. Pegfilgrastim is een vorm van filgrastim met een verlengde werkingsduur als gevolg van een d verminderde renale klaring. Van pegfilgrastim en filgrastim is aangetoond dat zij een identiek er werkingsmechanisme hebben dat binnen 24 uur een duidelijke verhoging van het aantal neutrofielen in het perifere bloed veroorzaakt, met een geringe stijging van het aantal monocyten en/of lymfocyten. re Net zoals bij filgrastim is de functie van de neutrofielen, geproduceerd in respons op pegfilgrastim normaal of versterkt, hetgeen aangetoond is met behulp van chemotaxis- en fagocytosefunctietesten. st Net als bij andere hematopoÃ«tische groeifactoren vertoont G-CSF in-vitro stimulerende eigenschappen gi op humane endotheelcellen. G-CSF kan in vitro de groei van myeloÃ¯de cellen, inclusief maligne cellen, bevorderen en vergelijkbare effecten in vitro kunnen worden waargenomen bij sommige niet-myeloÃ¯de re cellen. ge In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, pivotal studies bij patiÃ«nten met een hoog risico in stadium II- IV borstkanker die myelosuppressieve chemotherapie ondergingen, bestaande uit doxorubicine en docetaxel, verminderde een enkele dosis pegfilgrastim, eenmalig per cyclus toegediend, de duur van er de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie in dezelfde mate als waargenomen bij ng dagelijkse toediening van filgrastim (met een mediaan van 11 dagelijkse toedieningen). In afwezigheid van ondersteuning met groeifactoren, wordt beschreven dat toediening van dit schema leidt tot een gemiddelde duur van graad 4 neutropenie van 5 tot 7 dagen en een incidentie van febriele neutropenie la van 30-40%. In een studie (n=157), waarbij een vaste dosis van 6 mg pegfilgrastim werd gebruikt was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie voor de pegfilgrastim groep 1,8 dagen vergeleken met 1,6 et dagen in de filgrastim groep (verschil 0,23 dagen, 95% CI â 0,15; 0,63). Over de gehele studie was het ni percentage febriele neutropenie 13% bij de patiÃ«nten behandeld met pegfilgrastim vergeleken met 20% bij de patiÃ«nten behandeld met filgrastim (verschil 7%; 95% CI â 19%; 5%). In een tweede studie (n=310) waarin een op het lichaamsgewicht afgestemde dosering (100 microgram/kg) werd gebruikt, l de was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie in de pegfilgrastim groep 1,7 dagen vergeleken met 1,8 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,03 dagen; 95% CI â 0,36; 0,30). Het totale percentage id febriele neutropenie was 9% bij de patiÃ«nten behandeld met pegfilgrastim en 18% bij de patiÃ«nten behandeld met filgrastim (verschil 9%; 95% CI â 16,8%; -1,1%). sm In een placebo-gecontrolleerde, dubbelblinde studie bij patiÃ«nten met borstkanker werd het effect van ee pegfilgrastim op de incidentie van febriele neutropenie geÃ«valueerd, gevolgd door de toediening van een chemotherapie schema geassocieerd met een febriele neutropenie ratio van 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 eens per 3 weken gedurende 4 cycli). 928 patiÃ«nten werden gerandomiseerd en kregen en ofwel Ã©Ã©n enkele injectie pegfilgrastim toegediend ofwel placebo ongeveer 24 uur (dag 2) na de chemotherapie in elke cyclus. De incidentie van de febriele neutropenie was lager bij patiÃ«nten die G pegfilgrastim toegediend kregen, vergeleken met de placebo groep (1% versus 17%, p < 0,001). De incidentie van ziekenhuisopname en IV anti-infectieus gebruik geassocieerd met een klinische diagnose van febriele neutropenie was lager in de pegfilgrastim groep vergeleken met de placebo groep (1% versus 14%, p < 0,001; en 2% versus 10%, p < 0,001). Een kleine (n=83), fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij patiÃ«nten die chemotherapie ontvingen voor de novo acute myeloÃ¯de leukemie vergeleek pegfilgrastim (enkelvoudige dosis van 6 mg) met filgrastim, toegediend gedurende inductie chemotherapie. De mediane tijd tot herstel van ernstige neutropenie werd geschat op 22 dagen in beide behandelde groepen. Langetermijnresultaat werd niet bestudeerd (zie rubriek 4.4). 6 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na Ã©Ã©n enkele subcutane dosis pegfilgrastim, wordt de maximale serumconcentratie van pegfilgrastim 16 tot 120 uur na toediening bereikt; na myelosuppressieve therapie blijft de serumconcentratie van pegfilgrastim gehandhaafd tijdens de periode van neutropenie. Er is geen lineair verband tussen de eliminatie en de dosis van pegfilgrastim; de serumklaring van pegfilgrastim neemt af bij toenemende dosis. Pegfilgrastim lijkt voornamelijk te worden geÃ«limineerd door neutrofiel gemedieerde klaring, die verzadigd raakt bij hogere dosering. Consistent met een zelfregulerend klaringsmechanisme neemt de serumconcentratie van pegfilgrastim snel af zodra het aantal neutrofielen begint te herstellen (zie Figuur 1). Figuur 1. Profiel van de mediane serumconcentratie van pegfilgrastim en absolute neutrofiel d aantallen (ANC) bij patiÃ«nten behandeld met chemotherapie na Ã©Ã©n enkele injectie van 6 mg er Mediane Absolute Neutrofiel Aantallen [ANC] (cellen x 10 /l) re 9 1000 100 st Mediane Serum Pegfilgrastim Conc. (ng/ml) Pegfilgrastim Conc. gi ANC 100 re 10 ge 10 1 la ng er 1 0.1 0.1 3 6 et 9 12 15 18 21 Studiedag ni Vanwege het neutrofiel-gemedieerde klaringsmechanisme wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim beÃ¯nvloed wordt door lever- of nierfunctiestoornissen. In een open label single dose l de studie (n=31) hadden diverse stadia van nierstoornis, met inbegrip van ernstig nierfalen, geen invloed op de farmacokinetiek van pegfilgrastim. id Beperkte gegevens tonen aan dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim bij oudere personen (> 65 jaar) sm vergelijkbaar is met die bij volwassenen jonger dan 65 jaar. ee 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens van conventionele studies naar de toxiciteit na herhaalde doses toonden en verwachte farmacologische effecten aan zoals toename van het aantal leukocyten, myeloÃ¯de hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoÃ«se en miltvergroting. G Er zijn geen bijwerkingen waargenomen bij nakomelingen van ratten die, tijdens de zwangerschap, pegfilgrastim subcutaan toegediend kregen. Bij konijnen is echter aangetoond dat pegfilgrastim bij lage doses, subcutaan toegediend, embryonale/foetale toxiciteit (embryoverlies) veroorzaakt. In studies bij ratten is aangetoond dat pegfilgrastim de placenta kan passeren. De relevantie van deze resultaten voor mensen is niet bekend. 7 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumacetaat , Sorbitol (E420), Polysorbaat 20, Water voor injectie. Natriumacetaat wordt gevormd door titratie van ijsazijn met natriumhydroxide. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid d er Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, in het bijzonder oplossingen van natriumchloride. re 6.3 Houdbaarheid st gi 30 maanden. re 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge Bewaren in de koelkast (2 Â° C â 8 Â° C). Neupopeg mag eenmalig, tot maximaal 72 uur, blootgesteld worden aan kamertemperatuur (niet boven er 30 Â° C). Neupopeg, langer dan 72 uur bewaard bij kamertemperatuur, dient te worden vernietigd. ng Niet in de vriezer bewaren. Een accidentele blootstelling aan temperaturen onder het vriespunt la gedurende een enkele periode van minder dan 24 uur, heeft geen negatieve invloed op de stabiliteit van Neupopeg. et Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. ni 6.5 Aard en inhoud van de verpakking l de 0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (Type I glas), met een rubberen stop, en een roestvrijstalen naald. Verpakking per stuk, in blisterverpakking of in niet-geblisterde verpakking. id Uitsluitend voor Ã©Ã©nmalig gebruik. sm De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex) (zie rubriek 4.4). ee Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. en 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies G Voorafgaand aan de toediening dient de oplossing met Neupopeg visueel onderzocht te worden op deeltjes. Alleen heldere en kleurloze oplossingen mogen geÃ¯njecteerd worden. Door krachtig schudden kan pegfilgrastim neerslaan, waardoor het biologisch inactief wordt. Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 8 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S.p.A. Via San Martino 12 I-20122 Milaan ItaliÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN EU/1/02/228/001-002 d er 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING re Datum van eerste verlening: 22 augustus 2002 st Datum van hernieuwing: 16 juli 2007 gi re 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST ge Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese er Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ng la et en G ee sm id de l ni 9 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupopeg 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim * in 0,6 ml oplossing voor injectie. De concentratie is 10 mg/ml gebaseerd op eiwit alleen * . Geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinante DNA-technologie gevolgd door conjugatie met polyethyleenglycol (PEG). d ** De concentratie is 20 mg/ml wanneer het PEG aandeel is meegerekend. er De potentie van dit product dient niet te worden vergeleken met de potentie van een ander gepegyleerd re of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse. Zie rubriek 5.1 voor meer informatie. st Hulpstoffen: gi Hulpstoffen met een algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat (zie rubriek 4.4). re Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. ge er 3. FARMACEUTISCHE VORM ng Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick). Heldere, kleurloze oplossing voor injectie. la et 4. KLINISCHE GEGEVENS ni 4.1 Therapeutische indicaties l de Verminderen van de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiÃ«nten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van id chronische myeloÃ¯de leukemie en myelodysplastisch syndroom). sm 4.2 Dosering en wijze van toediening ee Therapie met Neupopeg dient te worden geÃ¯nitieerd door en plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaren zijn in de oncologie en/of hematologie. en De aanbevolen dosering Neupopeg (SureClick) is Ã©Ã©n dosis van 6 mg (Ã©Ã©n enkele voorgevulde pen) per chemotherapiecyclus, toe te dienen als een subcutane injectie ongeveer 24 uur na de cytotoxische G chemotherapie. Neupopeg wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Nierstoornis: Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiÃ«nten met nierstoornissen, waaronder patiÃ«nten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 10 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Beperkte klinische data suggereren een vergelijkbaar effect voor pegfilgrastim en filgrastim op de tijd tot herstel van ernstige neutropenie bij patiÃ«nten met de novo acute myeloÃ¯de leukemie (zie rubriek 5.1). Echter, de langetermijneffecten van Neupopeg bij acute myeloÃ¯de leukemie zijn nog niet vastgesteld; daarom dient Neupopeg met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiÃ«ntengroep. Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan in vitro de groei bevorderen van myeloÃ¯de cellen en vergelijkbare effecten zouden in vitro kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloÃ¯de cellen. De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg zijn niet onderzocht bij patiÃ«nten met d myelodysplastisch syndroom of chronische myeloÃ¯de leukemie noch bij patiÃ«nten met secundaire acute er myeloÃ¯de leukemie (AML), daarom dient Neupopeg niet te worden gebruikt bij deze patiÃ«nten. Bijzondere aandacht dient te worden gegeven aan het onderscheiden van de diagnose re blasttransformatie bij chronische myeloÃ¯de leukemie van acute myeloÃ¯de leukemie. st De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg toediening bij de novo AML patiÃ«nten met een leeftijd gi < 55 jaar met cytogenese t(15; 17) zijn niet vastgesteld. re De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg zijn niet onderzocht bij patiÃ«nten die behandeld werden met hoge doses chemotherapie. ge Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder diffuse longfibrose, gerapporteerd. Een hoger risico lopen patiÃ«nten met een er recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie. ng Het ontstaan van pulmonale symptomen, zoals hoest, koorts en kortademigheid, die gepaard gaan met radiologische kenmerken van longinfiltratie, en verslechtering van de longfunctie samen met een la stijging van het aantal neutrofielen, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS). In dergelijke omstandigheden dient de arts te beoordelen of de toediening van et Neupopeg stopgezet dient te worden en dient een gepaste behandeling te worden gegeven. ni Er zijn vaak voorkomende (â¥ 1/100 tot < 1/10), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, l de opgetreden na toediening van pegfilgrastim. Daarom dient de grootte van de milt nauwkeurig te worden gecontroleerd (bv. door klinisch onderzoek, echografie). Een diagnose van miltruptuur dient te id worden overwogen bij donoren en/of patiÃ«nten die pijn rapporteren links boven in de buik of ter hoogte van de schouder. sm Behandeling met Neupopeg alleen sluit trombocytopenie en anemie niet uit omdat het toedienen van ee volledige doses myelosuppressieve chemotherapie wordt gehandhaafd volgens het voorgeschreven schema. Regelmatige controle van het aantal trombocyten en de hematocriet wordt aanbevolen. en Neupopeg dient niet te worden gebruikt om de dosis van cytotoxische chemotherapie boven het vastgestelde doseringsschema te verhogen. G Sikkelcelcrisissen zijn in verband gebracht met toediening van pegfilgrastim aan patiÃ«nten met sikkelcelanemie. Daarom dienen artsen voorzichtig te zijn als ze Neupopeg toedienen aan patiÃ«nten met sikkelcelanemie; dienen ze de gepaste klinische parameters en laboratoriumgegevens te volgen en attent te zijn op een mogelijke associatie van Neupopeg met miltvergroting en vaso-occlusieve crisis. Leukocytenaantallen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 1% van de patiÃ«nten behandeld met Neupopeg. Er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose. Een dergelijke verhoging van het leukocytenaantal is van voorbijgaande aard, treedt met name op 24 tot 48 uur na toediening en is consistent met de farmacodynamische eigenschappen van Neupopeg. 11 De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg voor de mobilisatie van bloedvoorlopercellen bij patiÃ«nten of gezonde donoren is onvoldoende onderzocht. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken. Een verhoogde hematopoÃ«tische activiteit van het beenmerg als reactie op de therapie met een groeifactor is geassocieerd met positieve bevindingen bij bot beeldvormende technieken welke van voorbijgaande aard zijn. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij het interpreteren van de resultaten van de bot beeldvormende technieken. d Neupopeg bevat sorbitol. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit er geneesmiddel niet te gebruiken. re Neupopeg bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 6 mg dosis. Dit is in wezen natriumvrij. st 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie gi Vanwege de mogelijke gevoeligheid van sneldelende myeloÃ¯de cellen voor cytotoxische re chemotherapie, dient Neupopeg ongeveer 24 uur na de toediening van de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend. In klinische studies is Neupopeg veilig toegediend 14 dagen voorafgaand aan ge chemotherapie. Het gelijktijdig gebruik van Neupopeg met om het even welke chemotherapie is niet bestudeerd bij patiÃ«nten. In diermodellen bleek het gelijktijdig gebruik van Neupopeg en 5- fluorouracil (5-FU) of andere antimetabolieten de myelosuppressieve werking te versterken. er ng Mogelijke interacties met andere hematopoÃ«tische groeifactoren en cytokines zijn niet specifiek onderzocht in klinische studies. la De mogelijkheid voor interactie met lithium, dat eveneens het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is niet specifiek onderzocht. Er zijn geen aanwijzigen dat een dergelijke interactie schadelijk zou zijn. et ni De veiligheid en werkzaamheid van Neupopeg is niet onderzocht bij patiÃ«nten die chemotherapie krijgen die een laat optredende myelosuppressie veroorzaakt, bijvoorbeeld nitroureas. l de Er zijn geen specifieke interactiestudies of studies over het metabolisme uitgevoerd, klinische studies geven echter geen aanwijzingen van interacties van Neupopeg met andere geneesmiddelen. id 4.6 Zwangerschap en borstvoeding sm Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van pegfilgrastim bij zwangere vrouwen. In ee dierstudies is reproductieve toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is onbekend. en Tijdens de zwangerschap dient Neupopeg niet gebruikt te worden, tenzij er een duidelijke noodzaak is. G Er is geen klinische ervaring bij vrouwen die borstvoeding geven; daarom dient Neupopeg niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 12 4.8 Bijwerkingen In gerandomiseerde klinische studies bij patiÃ«nten met maligniteiten die Neupopeg kregen na cytotoxische chemotherapie, werden de meeste bijwerkingen veroorzaakt door de onderliggende maligniteit of door de cytotoxische chemotherapie. De meest frequent gerapporteerde en zeer vaak voorkomende bijwerking toe te schrijven aan het geneesmiddel in onderzoek was botpijn. Botpijn was gewoonlijk licht tot matig en van voorbijgaande aard en kon bij de meeste patiÃ«nten met standaard analgetica onder controle gehouden worden. Allergie-achtige reacties inclusief anaphylaxie, huiduitslag, urticaria, angioedeem, kortademigheid, hypotensie, reacties op de injectieplaats, erytheem en overmatig blozen die optreden bij de initiÃ«le of d daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd met Neupopeg. In sommige gevallen traden de er symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd. Wanneer een ernstige allergische reactie optreedt, dient een geschikte behandeling toegediend te re worden, waarbij de patiÃ«nt nauwgezet wordt gemonitord gedurende een aantal dagen. Toediening van pegfilgrastim dient permanent beÃ«indigd te worden bij patiÃ«nten die een ernstige allergische reactie st ervaren. gi Een reversibele, lichte tot matige stijging van urinezuur en alkalische fosfatase, zonder geassocieerde re klinische effecten, kwam vaak voor (â¥ 1/100 tot < 1/10); reversibele, milde tot matige stijging in lactaatdehydrogenase, zonder geassocieerde klinische effecten kwam zeer vaak voor (â¥ 1/10) bij ge patiÃ«nten die na cytotoxische chemotherapie behandeld werden met Neupopeg. Misselijkheid werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers en bij patiÃ«nten die chemotherapie ontvingen. er Er zijn vaak voorkomende (â¥ 1/100 tot < 1/10)), maar in het algemeen asymptomatische gevallen van ng miltvergroting en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim (zie rubriek 4.4). Andere gerapporteerde vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn, pijn ter hoogte van de injectieplaats, pijn op de borst (niet-cardiaal), hoofdpijn, la gewrichtspijn, spierpijn, rugpijn, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn en nekpijn. et Zeldzame (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) pulmonale nadelige effecten, zoals diffuse longfibrose, ni pulmonaal oedeem, longinfiltraten en pulmonale fibrose zijn gerapporteerd. Sommige van de gerapporteerde gevallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4). l de Zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) van trombocytopenie en leukocytose werden id gerapporteerd. sm Zeldzame gevallen (â¥ 1/10.000 tot < 1/1.000) van het Sweetâ s syndroom werden gerapporteerd, hoewel in sommige gevallen onderliggende hematologische aandoeningen een rol kunnen spelen. ee Zeer zeldzame gevallen (< 1/10.000) van cutane vasculitis werden waargenomen bij patiÃ«nten behandeld met Neupopeg. Het mechanisme van vasculitis bij patiÃ«nten die met Neupopeg behandeld en worden, is niet bekend. G Zeer zeldzame (< 1/10.000) gevallen van verhogingen bij leverfunctietesten (LFTs) voor ALAT (alanine-aminotransferase) of ASAT (aspartaat-aminotransferase) zijn waargenomen bij patiÃ«nten die pegfilgrastim kregen na cytotoxische chemotherapie. Deze verhogingen zijn van voorbijgaande aard en keren terug naar de beginwaarde. Bij patiÃ«nten met sikkelcelanemie werden geÃ¯soleerde gevallen van sikkelcelcrisissen gerapporteerd (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Er is geen ervaring met overdosering van Neupopeg bij de mens. 13 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Cytokines, ATC-code: L03AA13 Humaan granulocyt-kolonie stimulerende factor (G-CSF) is een glycoproteÃ¯ne, dat de productie en het vrijkomen van neutrofielen uit het beenmerg reguleert. Pegfilgrastim is een covalent conjugaat van recombinant humaan G-CSF (r-metHuG-CSF) met Ã©Ã©n enkel molecuul polyethyleenglycol (PEG) van 20 kd. Pegfilgrastim is een vorm van filgrastim met een verlengde werkingsduur als gevolg van een d verminderde renale klaring. Van pegfilgrastim en filgrastim is aangetoond dat zij een identiek er werkingsmechanisme hebben dat binnen 24 uur een duidelijke verhoging van het aantal neutrofielen in het perifere bloed veroorzaakt, met een geringe stijging van het aantal monocyten en/of lymfocyten. re Net zoals bij filgrastim is de functie van de neutrofielen, geproduceerd in respons op pegfilgrastim normaal of versterkt, hetgeen aangetoond is met behulp van chemotaxis- en fagocytosefunctietesten. st Net als bij andere hematopoÃ«tische groeifactoren vertoont G-CSF in-vitro stimulerende eigenschappen gi op humane endotheelcellen. G-CSF kan in vitro de groei van myeloÃ¯de cellen, inclusief maligne cellen, bevorderen en vergelijkbare effecten in vitro kunnen worden waargenomen bij sommige niet-myeloÃ¯de re cellen. ge In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, pivotal studies bij patiÃ«nten met een hoog risico in stadium II- IV borstkanker die myelosuppressieve chemotherapie ondergingen, bestaande uit doxorubicine en docetaxel, verminderde een enkele dosis pegfilgrastim, eenmalig per cyclus toegediend, de duur van er de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie in dezelfde mate als waargenomen bij ng dagelijkse toediening van filgrastim (met een mediaan van 11 dagelijkse toedieningen). In afwezigheid van ondersteuning met groeifactoren, wordt beschreven dat toediening van dit schema leidt tot een gemiddelde duur van graad 4 neutropenie van 5 tot 7 dagen en een incidentie van febriele neutropenie la van 30-40%. In een studie (n=157), waarbij een vaste dosis van 6 mg pegfilgrastim werd gebruikt was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie voor de pegfilgrastim groep 1,8 dagen vergeleken met 1,6 et dagen in de filgrastim groep (verschil 0,23 dagen, 95% CI â 0,15; 0,63). Over de gehele studie was het ni percentage febriele neutropenie 13% bij de patiÃ«nten behandeld met pegfilgrastim vergeleken met 20% bij de patiÃ«nten behandeld met filgrastim (verschil 7%; 95% CI â 19%; 5%). In een tweede studie (n=310) waarin een op het lichaamsgewicht afgestemde dosering (100 microgram/kg) werd gebruikt, l de was de gemiddelde duur van graad 4 neutropenie in de pegfilgrastim groep 1,7 dagen vergeleken met 1,8 dagen in de filgrastim groep (verschil 0,03 dagen; 95% CI â 0,36; 0,30). Het totale percentage id febriele neutropenie was 9% bij de patiÃ«nten behandeld met pegfilgrastim en 18% bij de patiÃ«nten behandeld met filgrastim (verschil 9%; 95% CI â 16,8%; -1,1%). sm In een placebo-gecontrolleerde, dubbelblinde studie bij patiÃ«nten met borstkanker werd het effect van ee pegfilgrastim op de incidentie van febriele neutropenie geÃ«valueerd, gevolgd door de toediening van een chemotherapie schema geassocieerd met een febriele neutropenie ratio van 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 eens per 3 weken gedurende 4 cycli). 928 patiÃ«nten werden gerandomiseerd en kregen en ofwel Ã©Ã©n enkele injectie pegfilgrastim toegediend ofwel placebo ongeveer 24 uur (dag 2) na de chemotherapie in elke cyclus. De incidentie van de febriele neutropenie was lager bij patiÃ«nten die G pegfilgrastim toegediend kregen, vergeleken met de placebo groep (1% versus 17%, p < 0,001). De incidentie van ziekenhuisopname en IV anti-infectieus gebruik geassocieerd met een klinische diagnose van febriele neutropenie was lager in de pegfilgrastim groep vergeleken met de placebo groep (1% versus 14%, p < 0,001; en 2% versus 10%, p < 0,001). Een kleine (n=83), fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij patiÃ«nten die chemotherapie ontvingen voor de novo acute myeloÃ¯de leukemie vergeleek pegfilgrastim (enkelvoudige dosis van 6 mg) met filgrastim, toegediend gedurende inductie chemotherapie. De mediane tijd tot herstel van ernstige neutropenie werd geschat op 22 dagen in beide behandelde groepen. Langetermijnresultaat werd niet bestudeerd (zie rubriek 4.4). 14 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na Ã©Ã©n enkele subcutane dosis pegfilgrastim, wordt de maximale serumconcentratie van pegfilgrastim 16 tot 120 uur na toediening bereikt; na myelosuppressieve therapie blijft de serumconcentratie van pegfilgrastim gehandhaafd tijdens de periode van neutropenie. Er is geen lineair verband tussen de eliminatie en de dosis van pegfilgrastim; de serumklaring van pegfilgrastim neemt af bij toenemende dosis. Pegfilgrastim lijkt voornamelijk te worden geÃ«limineerd door neutrofiel gemedieerde klaring, die verzadigd raakt bij hogere dosering. Consistent met een zelfregulerend klaringsmechanisme neemt de serumconcentratie van pegfilgrastim snel af zodra het aantal neutrofielen begint te herstellen (zie Figuur 1). Figuur 1. Profiel van de mediane serumconcentratie van pegfilgrastim en absolute neutrofiel d aantallen (ANC) bij patiÃ«nten behandeld met chemotherapie na Ã©Ã©n enkele injectie van 6 mg er Mediane Absolute Neutrofiel Aantallen [ANC] (cellen x 10 /l) re 9 1000 100 st Mediane Serum Pegfilgrastim Conc. (ng/ml) Pegfilgrastim Conc. gi ANC 100 re 10 ge 10 1 la ng er 1 0.1 0.1 3 6 et 9 12 15 18 21 Studiedag ni Vanwege het neutrofiel-gemedieerde klaringsmechanisme wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim beÃ¯nvloed wordt door lever- of nierfunctiestoornissen. In een open label single dose l de studie (n=31) hadden diverse stadia van nierstoornis, met inbegrip van ernstig nierfalen, geen invloed op de farmacokinetiek van pegfilgrastim. id Beperkte gegevens tonen aan dat de farmacokinetiek van pegfilgrastim bij oudere personen (> 65 jaar) sm vergelijkbaar is met die bij volwassenen jonger dan 65 jaar. ee 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens van conventionele studies naar de toxiciteit na herhaalde doses toonden en verwachte farmacologische effecten aan zoals toename van het aantal leukocyten, myeloÃ¯de hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoÃ«se en miltvergroting. G Er zijn geen bijwerkingen waargenomen bij nakomelingen van ratten die, tijdens de zwangerschap, pegfilgrastim subcutaan toegediend kregen. Bij konijnen is echter aangetoond dat pegfilgrastim bij lage doses, subcutaan toegediend, embryonale/foetale toxiciteit (embryoverlies) veroorzaakt. In studies bij ratten is aangetoond dat pegfilgrastim de placenta kan passeren. De relevantie van deze resultaten voor mensen is niet bekend. 15 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumacetaat , Sorbitol (E420), Polysorbaat 20, Water voor injectie. Natriumacetaat wordt gevormd door titratie van ijsazijn met natriumhydroxide. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid d er Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, in het bijzonder oplossingen van natriumchloride. re 6.3 Houdbaarheid st gi 30 maanden. re 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Neupopeg mag eenmalig, tot maximaal 72 uur, blootgesteld worden aan kamertemperatuur (niet boven er 30 Â° C). Neupopeg, langer dan 72 uur bewaard bij kamertemperatuur, dient te worden vernietigd. ng Niet in de vriezer bewaren. Een accidentele blootstelling aan temperaturen onder het vriespunt la gedurende een enkele periode van minder dan 24 uur, heeft geen negatieve invloed op de stabiliteit van Neupopeg. et Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. ni 6.5 Aard en inhoud van de verpakking l de De spuit die zich in de pen bevindt is gemaakt van type I glas met een rubberen stop en een roestvrijstalen naald: het bevat 0,6 ml oplossing voor injectie. Verpakking per stuk, voor Ã©Ã©nmalig id gebruik. sm De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4. ee 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies en De verpakking bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en verwerking. G Voorafgaand aan de toediening dient de oplossing met Neupopeg visueel onderzocht te worden op deeltjes. Alleen heldere en kleurloze oplossingen mogen geÃ¯njecteerd worden. Elke pen kan slechts Ã©Ã©nmalig gebruikt worden. Door krachtig schudden kan pegfilgrastim neerslaan, waardoor het biologisch inactief wordt. Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 16 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN DompÃ© Biotec S.p.A. Via San Martino 12 I-20122 Milan Italy 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN EU/1/02/228/003 d er 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING re VAN DE VERGUNNING st Datum van eerste verlening: 22 augustus 2002 gi Datum van hernieuwing: 16 juli 2007 re 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST ge er Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese ng Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. la et en G ee sm id de l ni 17 d er re st gi re ge BIJLAGE II er A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME ng BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK la VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING et VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN l ni de id sm ee en G 18 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Amgen Inc. One Amgen Center DriveThousand OaksCA 91320 Verenigde Staten Amgen Manufacturing Limited P.O. Box 4060 d Road 31 km. 24.6 er Juncos Puerto Rico 00777-4060 re Verenigde Staten st Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte gi Amgen Europe BV re Minervum 7061 ge NL-4817 ZK Breda Nederland er B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE ng HANDEL BRENGEN la â¢ AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE et LEVERING EN HET GEBRUIK ni Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). l de â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL id sm Niet van toepassing. ee en G 19 d er re st gi re ge BIJLAGE III er ETIKETTERING EN BIJSLUITER ng la et nil de id sm ee en G 20 G en ee sm id de l ni et 21 la ng A. ETIKETTERING er ge re gi st re er d GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupopeg 6 mg oplossing voor injectie Pegfilgrastim 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL d Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie. er re 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN st gi Hulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie. re Hulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat ge Zie bijsluiter voor bijkomende informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD ng er Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik (0,6 ml). 1 stuks verpakking. la et 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) ni Voor subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. l de 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET id BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN sm Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ee 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en Vermijd krachtig schudden. G 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 22 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijk verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) d er 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN re DompÃ© Biotec S.p.A. st Via San Martino 12 I-20122 Milaan gi ItaliÃ« re ge 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/228/001 er ng 13. PARTIJNUMMER la Lot: et ni 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING l Geneesmiddel op medisch voorschrift. de id 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK sm ee 16 INFORMATIE IN BRAILLE Neupopeg en G 23 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET SPUIT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupopeg 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim d 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN er re DompÃ© Biotec S.p.A. st gi 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM re EXP.: ge 4. PARTIJNUMMER er Lot: ng la 5. OVERIGE et en G ee sm id de l ni 24 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SPUIT IN BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupopeg 6 mg Pegfilgrastim SC d 2. WIJZE VAN TOEDIENING er re 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM st gi EXP.: re 4. PARTIJNUMMER ge Lot: er ng 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la 0,6 ml et 6. OVERIGE ni DompÃ© Biotec S.p.A. l de id sm ee en G 25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING SPUIT ZONDER BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupopeg 6 mg oplossing voor injectie Pegfilgrastim 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL d Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie. er re 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN st gi Hulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie. re Hulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat. ge Zie bijsluiter voor bijkomende informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD ng er Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor Ã©Ã©nmalig gebruik (0,6 ml). 1-stuks verpakking.. la et 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) ni Voor subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. l de 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET id BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN sm Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ee 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en Vermijd krachtig schudden. G 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 26 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) d er 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN re DompÃ© Biotec S.p.A. st Via San Martino 12 I-20122 Milaan gi ItaliÃ« re ge 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/228/002 er ng 13. PARTIJNUMMER la Lot: et ni 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING l Geneesmiddel op medisch voorschrift. de id 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK sm ee 16 INFORMATIE IN BRAILLE Neupopeg en G 27 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SPUIT ZONDER BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupopeg 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim SC d er 2. WIJZE VAN TOEDIENING re st 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM gi EXP.: re ge 4. Lot: PARTIJNUMMER ng er 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la 0,6 ml et ni 6. OVERIGE l de DompÃ© Biotec S.p.A. id sm ee en G 28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupopeg 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Pegfilgrastim 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL d Elke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie. er re 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN st gi Hulpstoffen: natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injectie. re Hulpstoffen met algemeen bekende werking: sorbitol (E420), natriumacetaat. ge Zie bijsluiter voor bijkomende informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD ng er Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen voor Ã©Ã©nmalig gebruik (0,6 ml). 1-stuks verpakking. la et 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) ni Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. l de 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET id BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN sm Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ee 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG en Vermijd krachtig schudden. G 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP.: 29 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) d er 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN re DompÃ© Biotec S.p.A. st Via San Martino 12 I-20122 Milaan gi ItaliÃ« re ge 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/228/003 er ng 13. PARTIJNUMMER la Lot: et ni 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING l Geneesmiddel op medisch voorschrift. de id 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK sm ee 16 INFORMATIE IN BRAILLE Neupopeg en G 30 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET VOORGEVULDE PEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupopeg 6 mg injectievloeistof Pegfilgrastim SC d er re 2. WIJZE VAN TOEDIENING st gi 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM re EXP.: ge 4. PARTIJNUMMER er Lot: ng la 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID et 0,6 ml ni 6. OVERIGE l de DompÃ© Biotec S.p.A. id sm ee en G 31 G en ee sm id de l ni et 32 la B. BIJSLUITER ng er ge re gi st re er d BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neupopeg 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit pegfilgrastim Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn d als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. er - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. re In deze bijsluiter: st gi 1. Wat is Neupopeg en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neupopeg gebruikt re 3. Hoe wordt Neupopeg gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen ge 5. Hoe bewaart u Neupopeg 6. Aanvullende informatie er ng 1. WAT IS NEUPOPEG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neupopeg wordt gebruikt om de duur van de neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en het la voorkomen van febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts) te verminderen. Deze kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van cytotoxische chemotherapie et (geneesmiddelen die snel groeiende cellen vernietigen). De witte bloedcellen zijn belangrijk omdat zij ni uw lichaam helpen infecties te bestrijden. Deze cellen zijn zeer gevoelig voor de effecten van chemotherapie waardoor het aantal van deze cellen in uw lichaam kan verminderen. Indien het aantal witte bloedcellen daalt tot een laag niveau kan het zijn dat er onvoldoende zijn om in uw lichaam de l de bacteriÃ«n te bestrijden en kunt u een hoger risico op infectie hebben. id Uw arts gaf u Neupopeg om uw beenmerg (het deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer witte bloedcellen aan te maken die uw lichaam helpen om infecties te bestrijden. sm ee 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPOPEG GEBRUIKT Gebruik Neupopeg niet en â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor pegfilgrastim, voor filgrastim, voor eiwitten afkomstig G van E. coli of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neupopeg. Wees extra voorzichtig met Neupopeg Informeer uw arts: â¢ als u hoest, koorts en kortademigheid ondervindt; â¢ als u lijdt aan sikkelcelanemie; â¢ als u pijn krijgt in het linker bovendeel van de buik of pijn aan de schouder; 33 â¢ als u allergisch bent voor latex. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex en kan ernstige allergische reacties veroorzaken. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Neupopeg werd niet d onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: er â¢ zwanger bent; re â¢ denkt dat u zwanger bent; of st gi â¢ van plan bent om zwanger te worden. re U moet stoppen met borstvoeding als u Neupopeg gebruikt. ge Rijvaardigheid en het gebruik van machines er De invloed van Neupopeg op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend. ng Belangrijke informatie over Ã©Ã©n van de bestanddelen van Neupopeg la Neupopeg bevat sorbitol (een type suiker). Indien uw arts u heeft geÃ¯nformeerd dat u sommige suikers niet kunt verdragen, moet u contact opnemen met uw arts voordat u Neupopeg gebruikt. Neupopeg is et in wezen natriumvrij. l ni 3. HOE WORDT NEUPOPEG GEBRUIKT de Neupopeg is bestemd voor gebruik bij volwassen van 18 jaar en ouder. id Volg bij gebruik van Neupopeg nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of sm apotheker. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n subcutane injectie (injectie onder de huid) van 6 mg toegediend door middel van een voorgevulde spuit ongeveer 24 uur na de laatste dosis chemotherapie ee aan het einde van elke chemotherapiecyclus. en Neupopeg niet krachtig schudden, omdat dit de werking kan beÃ¯nvloeden. Zelf Neupopeg toedienen G Uw arts kan beslissen dat het voor u handiger is als u Neupopeg zelf injecteert. Uw arts of verpleegkundige zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren. Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd is. Lees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor de verdere richtlijnen hoe u zelf te injecteren met Neupopeg. 34 Wat u moet doen als u meer van Neupopeg heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Neupopeg heeft gebruikt dan u zou mogen dient u contact op te nemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neupopeg te gebruiken Raadpleeg uw arts als u een injectie van Neupopeg vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis dient te injecteren. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN d er Zoals alle geneesmiddelen kan Neupopeg bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. re Een zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is botpijn. st Uw arts zal u zeggen wat u kan nemen om de botpijn te verlichten. gi Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn onder re meer: pijn en roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, en algemene pijn en pijn in gewrichten, spieren, borst, ledematen, nek of rug. Een soms voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij minder dan 1 op ge de 100 patiÃ«nten) is misselijkheid. Allergie-achtige reacties met Neupopeg, inclusief roodheid, overmatig blozen, huiduitslag, gezwollen er delen op de huid die jeuken en anaphylaxie (algemeen gevoel van zwakte, daling van de bloeddruk, ng bemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht) zijn zelden (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) gerapporteerd. la Miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) van miltruptuur werden gerapporteerd na toediening van Neupopeg. Sommige gevallen van et miltruptuur waren fataal. ni Het is belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts wanneer u pijn voelt in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een probleem met uw milt. l de Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 id patiÃ«nten) ademhalingsproblemen gerapporteerd. Informeer uw arts indien u verkouden bent, koorts en ademhalingsmoeilijkheden heeft. sm Er kunnen veranderingen voorkomen in uw bloed, maar deze kunnen gedetecteerd worden door ee middel van routine bloedonderzoeken. Uw aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan resulteren in kneuzingen. en Het Sweetâ s syndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke letsels ter hoogte van de ledematen en soms ter hoogte van het aangezicht en de hals met koorts) is zelden voorgevallen (kan voorkomen bij G minder dan 1 op de 1.000 patiÃ«nten) maar andere factoren kunnen ook een rol spelen. Cutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid) is zeer zelden voorgevallen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) bij patiÃ«nten die Neupopeg toegediend kregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 35 5. HOE BEWAART U NEUPOPEG Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Neupopeg niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de spuit (EXP). De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2 Â° C â 8 Â° C). U mag Neupopeg uit de koelkast nemen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C) gedurende een periode van maximaal 3 dagen. Wanneer de spuit uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C) heeft bereikt, moet ze ofwel binnen de 3 dagen gebruikt worden d ofwel verwijderd worden. er Niet in de vriezer bewaren. Indien Neupopeg per ongeluk gedurende een enkele periode van maximaal re 24 uur ingevroren is geweest, mag het nog worden gebruikt. st De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. gi Gebruik Neupopeg niet als u constateert dat de vloeistof troebel is of deeltjes bevat. re Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. ge Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. er ng 6. AANVULLENDE INFORMATIE la Wat bevat Neupopeg Neupopeg bevat de werkzame stof pegfilgrastim. Pegfilgrastim is een eiwit dat door middel van et biotechnologie geproduceerd wordt in bacteriÃ«n genaamd E. coli. Het behoort tot een groep eiwitten ni die cytokines genoemd wordt en het lijkt zeer sterk op een natuurlijk eiwit (granulocyt-kolonie stimulerende factor) dat door uw eigen lichaam gemaakt wordt. l de Het werkzame bestanddeel is pegfilgrastim. Elke voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in een oplossing van 0,6 ml. id De andere bestanddelen zijn natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20 en water voor injectie. sm Hoe ziet Neupopeg er uit en wat is de inhoud van de verpakking ee Neupopeg is een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (6 mg/0,6 ml). en Elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit. De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking of in niet-geblisterde verpakking. Het is een heldere, kleurloze oplossing. G Fabrikant: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 36 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: DompÃ© Biotec S.p.A. Via San Martino 12 I-20122 Milaan ItaliÃ« Aanvullende informatie: Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. d er Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. re --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- st gi Instructies voor het injecteren met de met Neupopeg voorgevulde spuit re Deze rubriek bevat informatie over hoe u zelf Neupopeg kan injecteren. Het is belangrijk dat u niet probeert om uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd. Als u ge vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. er Hoe gebruikt u of de persoon die u injecteert de met Neupopeg voorgevulde spuit? ng U zal uzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid. Dit noemt men een subcutane injectie. la Benodigdheden waarover u moet beschikken et Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig: ni â¢ een voorgevulde spuit Neupopeg; en l de â¢ alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars. id Wat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Neupopeg kan toedienen? sm 1. Neem de voorgevulde spuit Neupopeg uit de koelkast. ee 2. De voorgevulde spuit niet schudden. 3. Verwijder de huls niet eerder van de naald dan u gereed bent om te injecteren. en 4. Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de spuit (EXP.). Gebruik het niet na de G laatste dag van de aangeduide maand. 5. Controleer hoe Neupopeg eruit ziet. Het moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn. Als het deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken. 6. Voor een comfortabelere injectie, laat u de voorgevulde spuit 30 minuten liggen om op kamertemperatuur te komen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden. Op geen enkele andere manier Neupopeg opwarmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water). 7. Was grondig uw handen. 37 8. Een comfortabele, goed verlichte plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik houden. Hoe bereid ik mijn injectie met Neupopeg voor? Voor u Neupopeg injecteert, moet u het volgende doen: 1. Houd de cylinder van de spuit vast en verwijder voorzichtig zonder draaien de huls van de naald. Trek recht zoals aangeduid in figuur 1 en 2. Raak de naald niet aan en duw de zuiger niet in. d 2. Het kan voorkomen dat er een luchtbel in de voorgevulde spuit er aanwezig is. U hoeft deze niet te verwijderen voor injectie. Injecteren van de oplossing met luchtbel is ongevaarlijk. re 3. De voorgevulde spuit is nu klaar voor gebruik. st gi Waar moet ik de injectie toedienen? re De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren zijn: ge â¢ â¢ het bovendeel van de dijen; en de buik, met uitzondering van de zone rond de navel. er Als u door iemand anders wordt geÃ¯njecteerd, kan ook de achterzijde van uw ng bovenarmen gebruikt worden. la Hoe dien ik mijn injectie toe? 1. Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder et erin te knijpen. ni 2. Breng de naald volledig in de huid zoals uw verpleegkundige of arts het heeft laten zien. l de 3. Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt. Als u bloed ziet in de spuit, trek de spuit dan terug en breng deze dan op een andere plaats in. id 4. Injecteer de vloeistof langzaam en gelijkmatig en houd hierbij nog steeds de huid vast. sm 5. Trek nadat de vloeistof is geÃ¯njecteerd, de spuit terug en laat de huid los. ee 6. Indien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue. Niet wrijven over de injectieplaats. Indien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met en een pleister. G 7. Gebruik elke voorgevulde spuit maar voor Ã©Ã©n injectie. Gebruik de hoeveelheid Neupopeg die nog in de spuit achterblijft niet meer. Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige. Verwijdering van de gebruikte spuiten â¢ Plaats de huls niet terug op de gebruikte naalden. 38 â¢ Gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. d er re st gi re ge er ng la et en G ee sm id de l ni 39 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neupopeg 6 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen pegfilgrastim Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn d als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. er - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. re st In deze bijsluiter: gi 1. Wat is Neupopeg en waarvoor wordt het gebruikt re 2. Wat u moet weten voordat u Neupopeg gebruikt 3. Hoe wordt Neupopeg gebruikt ge 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neupopeg 6. Aanvullende informatie er ng 1. WAT IS NEUPOPEG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT la Neupopeg wordt gebruikt om de duur van de neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en het voorkomen van febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts) te et verminderen. Deze kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van cytotoxische chemotherapie ni (geneesmiddelen die snel groeiende cellen vernietigen). De witte bloedcellen zijn belangrijk omdat zij uw lichaam helpen infecties te bestrijden. Deze cellen zijn zeer gevoelig voor de effecten van chemotherapie waardoor het aantal van deze cellen in uw lichaam kan verminderen. Indien het aantal l de witte bloedcellen daalt tot een laag niveau kan het zijn dat er onvoldoende zijn om in uw lichaam de bacteriÃ«n te bestrijden en kunt u een hoger risico op infectie hebben. id Uw arts gaf u Neupopeg om uw beenmerg (het deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te sm stimuleren om meer witte bloedcellen aan te maken die uw lichaam helpen om infecties te bestrijden. ee 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPOPEG GEBRUIKT en Gebruik Neupopeg niet G â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor pegfilgrastim, voor filgrastim, voor eiwitten afkomstig van E. coli of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neupopeg. Wees extra voorzichtig met Neupopeg Informeer uw arts: â¢ als u hoest, koorts en kortademigheid ondervindt; â¢ als u lijdt aan sikkelcelanemie; 40 â¢ als u pijn krijgt in het linker bovendeel van de buik of pijn aan de schouder; â¢ als u allergisch bent voor latex. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex en kan ernstige allergische reacties veroorzaken. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding d Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Neupopeg werd niet er onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: re â¢ zwanger bent; st â¢ denkt dat u zwanger bent; of gi â¢ van plan bent om zwanger te worden. re ge U moet stoppen met borstvoeding als u Neupopeg gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines er De invloed van Neupopeg op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet ng bekend. la Belangrijke informatie over Ã©Ã©n van de bestanddelen van Neupopeg et Neupopeg bevat sorbitol (een type suiker). Indien uw arts u heeft geÃ¯nformeerd dat u sommige suikers niet kunt verdragen, moet u contact opnemen met uw arts voordat u Neupopeg gebruikt. Neupopeg is ni in wezen natriumvrij. l de 3. HOE WORDT NEUPOPEG (SURECLICK) GEBRUIKT id Neupopeg is bestemd voor gebruik bij volwassenen van 18 jaar en ouder. sm Volg bij gebruik van Neupopeg nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is Ã©Ã©n subcutane injectie (injectie onder de huid) van 6 mg ee toegediend door middel van een voorgevulde pen ongeveer 24 uur na de laatste dosis chemotherapie aan het einde van elke chemotherapiecyclus. en Neupopeg niet krachtig schudden, omdat dit de werking kan beÃ¯nvloeden. G Zelf Neupopeg toedienen Uw arts heeft besloten dat het voor u het beste is als u Neupopeg zelf injecteert. Uw arts of verpleegkundige zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren. Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd is. Lees de rubriek aan het einde van deze bijsluiter voor de verdere richtlijnen hoe uzelf te injecteren met Neupopeg. 41 Wat u moet doen als u meer van Neupopeg heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Neupopeg heeft gebruikt dan u zou mogen, dient u contact op te nemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Neupopeg te gebruiken Raadpleeg uw arts als u een injectie van Neupopeg vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis dient te injecteren. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN d er Zoals alle geneesmiddelen kan Neupopeg bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. re Een zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is botpijn. st Uw arts zal u zeggen wat u kan nemen om de botpijn te verlichten. gi Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn onder re meer: pijn en roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, en algemene pijn en pijn in gewrichten, spieren, borst, ledematen, nek of rug. Een soms voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij minder dan 1 op ge de 100 patiÃ«nten) is misselijkheid. Allergie-achtige reacties met Neupopeg, inclusief roodheid, overmatig blozen, huiduitslag, gezwollen er delen op de huid die jeuken en anaphylaxie (algemeen gevoel van zwakte, daling van de bloeddruk, ng bemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht) zijn zelden (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) gerapporteerd. la Miltvergroting en zeer zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) van miltruptuur werden gerapporteerd na toediening van Neupopeg. Sommige gevallen van et miltruptuur waren fataal. ni Het is belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts wanneer u pijn voelt in de linker bovenbuik of linker schouder, omdat dit kan verwijzen naar een probleem met uw milt. l de Na toediening van G-CSF zijn in zeldzame gevallen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 id patiÃ«nten) ademhalingsproblemen gerapporteerd. Informeer uw arts indien u verkouden bent, koorts en ademhalingsmoeilijkheden heeft. sm Er kunnen veranderingen voorkomen in uw bloed, maar deze kunnen gedetecteerd worden door ee middel van routine bloedonderzoeken. Uw aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan resulteren in kneuzingen. en Het Sweetâ s syndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke letsels ter hoogte van de ledematen en soms ter hoogte van het aangezicht en de hals met koorts) is zelden voorgevallen (kan voorkomen bij G minder dan 1 op de 1.000 patiÃ«nten) maar andere factoren kunnen ook een rol spelen. Cutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid) is zeer zelden (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten) voorgevallen bij patiÃ«nten die Neupopeg toegediend kregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 42 5. HOE BEWAART U NEUPOPEG Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Neupopeg niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de pen (EXP). De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2 Â° C â 8 Â° C). U mag Neupopeg uit de koelkast nemen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C) gedurende een periode van maximaal 3 dagen. Wanneer een voorgevulde pen uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (niet boven 30 Â° C) heeft bereikt, moet deze ofwel binnen de 3 dagen d gebruikt worden ofwel verwijderd worden. er Niet in de vriezer bewaren. Indien Neupopeg per ongeluk gedurende een enkele periode van maximaal re 24 uur ingevroren is geweest, mag het nog worden gebruikt. st Bewaar container in de originele verpakking ter bescherming tegen licht. gi Gebruik Neupopeg niet als u constateert dat de vloeistof troebel is of deeltjes bevat. re Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval. ge Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. er ng 6. AANVULLENDE INFORMATIE la Wat bevat Neupopeg Neupopeg bevat de werkzame stof pegfilgrastim. Pegfilgrastim is een eiwit dat door middel van et biotechnologie geproduceerd wordt in bacteriÃ«n genaamd E. coli. Het behoort tot een groep eiwitten ni die cytokines genoemd wordt en het lijkt zeer sterk op een natuurlijk eiwit (granulocyt-kolonie stimulerende factor) dat door uw eigen lichaam gemaakt wordt. l de Het werkzame bestanddeel is pegfilgrastim. Elke voorgevulde pen bevat 6 mg pegfilgrastim in een oplossing van 0,6 ml. id De andere bestanddelen zijn natriumacetaat, sorbitol (E420), polysorbaat 20 en water voor injectie. sm Hoe ziet Neupopeg er uit en wat is de inhoud van de verpakking ee Neupopeg is een oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (6 mg/0,6 ml). en Elke verpakking bevat 1 voorgevulde pen. Het is een heldere, kleurloze oplossing. G Fabrikant: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: DompÃ© Biotec S.p.A. Via San Martino 12 I-20122 Milaan ItaliÃ« 43 Aanvullende informatie: Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- d er Instructies voor het injecteren met Neupopeg voorgevulde pen (Sureclick) re Deze rubriek bevat informatie over een juiste toediening van Neupopeg voorgevulde pen. Het is belangrijk dat u niet probeert om uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit st heeft geleerd. Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie,, raadpleeg dan uw arts, gi verpleegkundige of apotheker. re Hoe gebruikt u of de persoon die u injecteert de met Neupopeg voorgevulde pen (Sureclick)? ge U zal uzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid. Dit noemt men een subcutane injectie. er Benodigdheden waarover u moet beschikken ng Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig: la â¢ een nieuwe voorgevulde pen Neupopeg; et â¢ alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars. ni Wat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Neupopeg kan toedienen? l de 1. Neem de voorgevulde pen Neupopeg uit de koelkast. id 2. De voorgevulde pen niet schudden. sm 3. Verwijder de grijze naaldbeschermer die om de naald van de voorgevulde pen zit niet eerder dan u gereed bent om te injecteren. ee 4. Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde pen (EXP.). Gebruik deze niet na de laatste dag van de aangeduide maand. en 5. Controleer door het controlevenster van de voorgevulde pen hoe Neupopeg eruit ziet. Het moet G een heldere en kleurloze vloeistof zijn. Als het deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken. 6. Laat, voor een comfortabelere injectie, de voorgevulde pen 30 minuten liggen om op kamertemperatuur te komen. U dient Neupopeg op geen enkele andere manier op te warmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water). 7. Was grondig uw handen. 8. Kies een comfortabele, goed verlichte plaats en houd alles wat u nodig heeft, binnen handbereik 44 d er re Voor gebruik (met grijze Voor gebruik (zonder grijze Na gebruik (naald beschermd door st naaldbeschermer) naaldbeschermer) naaldbeschermhuls) gi re Waar moet ik de injectie toedienen? ge Om een succesvolle injectie uit te voeren is een stevige injectieplaats nodig. er De meest geschikte plaatsen voor injectie met de voorgevulde pen zijn: de bovenbenen en als u door iemand anders wordt geÃ¯njecteerd de ng 1. achterzijde van de bovenarmen (zie afbeelding 1). la Wanneer de bovenbenen en de achterzijde van de bovenarmen niet geschikt worden bevonden door de arts of verpleegkundige kan worden et overwogen om in de buik te injecteren. ni Hoe dient u een injectie toe in de bovenbenen of achterzijde van de armen? l de â¢ Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje. 2. id â¢ Verwijder de grijze naadlbeschermer (zie afbeelding 2) sm ee De voorgevulde pen heeft een naaldbeschermhuls die u beschermt tegen prikken aan de naald of verlies van het geneesmiddel door per ongeluk aanraken of stoten. en 3. Belangrijke informatie voor stap A van het injectieproces. Druk de voorgevulde pen zo stevig tegen de huid dat de naaldbeschermhuls G volledig is ingetrokken (zie afbeelding 3). Naaldbescher mhuls uit Naalbeschermh uls ingetrokken 45 A. Plaats de voorgevulde pen loodrecht (90 graden) en stevig op de injectieplaats. Naar beneden houden. (zie afbeelding). Duim niet bij de groene knop houden bij aanvang. A d er re 2 loslaten B. Druk (1) met de duim op de groene startknop en laat deze direct weer st 1 drukken los (2). U hoort een âklikâ. Houd de voorgevulde pen in deze positie B gi. re ge er ng C. Na de tweede âklikâ (of 15 seconden) kunt u de voorgevulde pen van de injectieplaats weghalen. la et l ni C Verander van injectieplaats indien u moeilijkheden ondervindt. de De naaldbeschermhuls schuift over de naald weer terug op zijn plaats. Het controlevenster wordt id groen. Dit betekent dat de injectie is voltooid. sm Indien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue. Niet wrijven over de injectieplaats. Indien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister. ee Gebruik slechts Ã©Ã©n met Neupopeg voorgevulde pen per injectie. en G 4. Hoe te injecteren in de buik? 46 Belangrijke huidknijptechniek 5. Het doel van de huidknijptechniek is het creÃ«ren van een stevige injectieplaats. Kies een plaats die tenminste 5 cm van de navel is verwijderd (zie afbeelding 4). Pak de huid van de buik stevig beet tussen duim en vingers, zodat een huidplooi van tenminste 3 cm dik ontstaat (tweemaal de breedte van de bovenkant van de voorgevulde pen). Hou d de huid stevig vast gedurende de hele procedure (zie afbeelding 5). d er 6. Belangrijke informatie voor stap A van het injectieproces. re Druk de voorgevulde pen zo stevig tegen de huid dat de naaldbeschermhuls volledig is ingetrokken (zie afbeelding 6). st De voorgevulde pen heeft een naaldbeschermhuls die u beschermt tegen gi prikken aan de naald of verlies van het geneesmiddel door per ongeluk re aanraken of stoten. ge Safety cover Safety cover out fully retracted er A. Duim niet bij de groene A. Plaats de voorgevulde pen loodrecht (90 graden) en stevig op de knop houden bij aanvang ng injectieplaats zodat de naaldbeschermhuls wordt ingedrukt. Naar beneden houden. la et Lostlaten ni B. Houd de huidplooi stevig vast en druk (1) en laat de groene knop B. D B. Houd de huidplooi stevig vast en druk (1) en laat de groene knop B. Drukken bovenop weer los (2). U hoort een âklikâ. Houd de voorgevulde pen l de in deze positie. id sm C. Na de tweede âklikâ (of 15 seconden) kunt u de voorgevulde pen van de injectieplaats weghalen. C. ee Verander van injectieplaats indien u moeilijkheden ondervindt. en De naaldbeschermhuls schuift over de naald weer terug op zijn plaats. Het controlevenster wordt G groen. Dit betekent dat de injectie is voltooid. Indien u een druppel bloed waarneemt op de injectieplaats kunt u dit verwijderen met een watje of tissue. Niet wrijven over de injectieplaats. Indien nodig kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister. Gebruik slechts Ã©Ã©n met Neupopeg voorgevulde pen per injectie. Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige. 47 Verwijdering van de gebruikte voorgevulde pennen â¢ Omwille van de beschermhuls, wordt het niet aangeraden om de grijze naadlbeschermer na gebruik terug te plaatsen op de voorgevulde pen. â¢ Gebruikte pennen buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ De gebruikte voorgevulde pen dient weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de besch erming van het milieu. d er re st gi re ge er ng la et en G ee sm id de l ni 48	human medication	neupopeg
European Medicines Agency EMEA/H/C/626 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NEUPRO EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Neupro? Neupro is een reeks transdermale pleisters (pleisters die een geneesmiddel via de huid afgeven). Elke pleister geeft 1, 2, 3, 4, 6 of 8 mg van de werkzame stof rotigotine per 24 uur af. Wanneer wordt Neupro voorgeschreven? Neupro wordt gebruikt ter behandeling van de symptomen van de onderstaande aandoeningen bij volwassenen: â¢ ziekte van Parkinson. Neupro wordt gebruikt als monotherapie in het vroege stadium van de ziekte of in combinatie met levodopa (een ander geneesmiddel voor de ziekte van Parkinson) in elk stadium van de ziekte, met inbegrip van de latere stadia, wanneer levodopa minder effectief wordt; â¢ matig tot ernstig restlesslegssyndroom, een aandoening waarbij de patiÃ«nt een niet te onderdrukken aandrang heeft om de benen te bewegen om onaangename, pijnlijke of vreemde gewaarwordingen in het lichaam tegen te gaan, doorgaans â s nachts. Neupro wordt gebruikt wanneer er geen specifieke oorzaak van de aandoening kan worden vastgesteld. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Neupro gebruikt? Neupro wordt eenmaal per dag op ongeveer hetzelfde tijdstip toegediend. De pleister wordt aangebracht op een stukje droge, schone, gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm. De pleister blijft gedurende 24 uur op de huid en wordt dan vervangen door een nieuwe pleister op een andere plaats. Op dezelfde plaats mag pas na 14 dagen opnieuw een pleister worden aangebracht. In het vroege stadium van de ziekte van Parkinson is de startdosis 2 mg/24 u. Die dosis wordt elke week met 2 mg/24 u verhoogd tot een werkzame dosis is bereikt of tot maximaal 8 mg/24 u. Bij de meeste patiÃ«nten wordt binnen drie of vier weken een werkzame dosis bereikt. Een speciaal startpakket met pleisters van vier verschillende sterktes is verkrijgbaar voor patiÃ«nten die deze behandeling voor het eerst volgen. PatiÃ«nten die onvoldoende op de behandeling reageren, kunnen baat hebben bij het overstappen op een ander soortgelijk geneesmiddel. In het gevorderde stadium van de ziekte is de startdosis 4 mg/24 u. Die dosis wordt elke week met 2 mg/24 u verhoogd tot een werkzame dosis is bereikt of tot maximaal 16 mg/24 u. Voor sommige doses moeten mogelijk meerdere pleisters worden gebruikt. Bij restlesslegssyndroom is de startdosis 1 mg/24 u. Afhankelijk van de reactie van de patiÃ«nt kan de dosis elke week met 1 mg/24 u worden verhoogd tot een werkzame dosis is bereikt of tot maximaal 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. 3 mg/24 u. Om de zes maanden moet een arts bepalen of het nodig is om met de behandeling door te gaan. Hoe werkt Neupro? Rotigotine, de werkzame stof in Neupro, is een dopamineagonist. Dit betekent dat rotigotine de werking van dopamine nabootst. Dopamine is een boodschapperstof in de delen van de hersenen die beweging en coÃ¶rdinatie aansturen. Bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson beginnen de cellen die dopamine produceren, af te sterven en neemt de hoeveelheid dopamine in de hersenen af. De patiÃ«nten verliezen vervolgens het vermogen om hun bewegingen op betrouwbare wijze te controleren. Neupro brengt via de huid continu een bepaalde hoeveelheid rotigotine in de bloedbaan. Rotigotine stimuleert de hersenen zoals dopamine, zodat de patiÃ«nten hun bewegingen kunnen beheersen en minder tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en trage bewegingen, vertonen. Het is niet geheel duidelijk hoe rotigotine werkt bij het restlesslegssyndroom. Het syndroom zou worden veroorzaakt door problemen in de manier waarop dopamine in de hersenen werkt, wat door rotigotine zou kunnen worden verbeterd. Hoe is Neupro onderzocht? De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium is onderzocht in twee onderzoeken waarbij in totaal 830 patiÃ«nten waren betrokken. Tijdens die onderzoeken werden vÃ³Ã³r en na behandeling scores berekend aan de hand van een standaardvragenlijst, de zogenaamde Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale (UPDRS). Een verbetering van de score met 20% na behandeling werd als maatstaf genomen voor een relevant nut van het middel voor de patiÃ«nten. In het eerste onderzoek werd de werkzaamheid van Neupro vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling), terwijl in het tweede onderzoek zowel met ropinirol (een andere dopamineagonist) als met een placebo werd vergeleken. Voor de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium is Neupro onderzocht in twee onderzoeken waarbij in totaal 842 patiÃ«nten waren betrokken. De maatstaf voor de werkzaamheid was de tijdspanne gedurende de dag die de patiÃ«nten bestempelden als â offâ (d.w.z. dat ze dan te veel symptomen van de ziekte van Parkinson hadden om normaal te kunnen leven). In het eerste onderzoek werd de werkzaamheid van twee verschillende doses Neupro vergeleken met die van een placebo, terwijl in het tweede onderzoek zowel met pramipexol (een andere dopamineagonist) als met een placebo werd vergeleken. Voor het restlesslegssyndroom is Neupro onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij in totaal 963 patiÃ«nten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte waren betrokken. In die onderzoeken werd de werkzaamheid van Neupro in doses tussen 0,5 en 3 mg/24 u vergeleken met die van een placebo. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de symptomen na zes maanden behandeling met een vaste dosis, gemeten aan de hand van twee standaardschalen. Welke voordelen bleek Neupro tijdens de studies te hebben? Neupro was werkzamer dan de placebo voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. In het vroege stadium van de ziekte lieten de met Neupro verkregen UPDRS-scores meer verbetering zien dan de placebo. Een verbetering van de scores met 20% werd vastgesteld bij 48 tot 52% van de patiÃ«nten die Neupro kregen en slechts bij 19 tot 30% van degenen die een placebo kregen. Neupro was minder werkzaam dan ropinirol: bij 68% van degenen die ropinirol kregen werd een verbetering van 20% opgetekend. In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson nam de â offâ -tijd bij patiÃ«nten die Neupro kregen sterker af dan bij degenen die een placebo kregen (een vermindering van 2,1 tot 2,7 u met Neupro en slechts 0,9 u met de placebo). De vermindering met pramipexol bedroeg 2,8 u. Bij het restlesslegssyndroom vertoonden in beide onderzoeken patiÃ«nten die doses Neupro tussen 1 en 3 mg/24 u kregen meer verbetering dan degenen die placebo kregen, wat werd aangetoond op beide symptoomschalen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Neupro in? De meest voorkomende bijwerkingen van Neupro bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid en reacties op de toedieningsplaats zoals irritatie en brandend gevoel van de huid. Bij patiÃ«nten met het restlesslegssyndroom zijn de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) misselijkheid, reacties op de toedieningsplaats, vermoeidheid en hoofdpijn. Om 2/3 huidreacties te voorkomen is het belangrijk dat de pleister wordt gebruikt zoals in de gebruiksaanwijzing is aangegeven. Slaperigheid kan de rijvaardigheid van de patiÃ«nt negatief beÃ¯nvloeden. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Neupro. Neupro mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor rotigotine of een van de andere bestanddelen. De steunlaag van Neupro bevat aluminium. Om brandwonden van de huid te voorkomen moet Neupro worden verwijderd als de patiÃ«nt een MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) of een cardioversie (behandeling om het normale hartritme te herstellen) moet ondergaan. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden. Waarom is Neupro goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Neupro groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopathisch restlesslegssyndroom bij volwassenen en voor de behandeling van de tekenen en symptomen van idiopathische ziekte van Parkinson. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Neupro. Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Neupro te waarborgen? De producent van Neupro onderzoekt een aantal van de bijwerkingen die bij soortgelijke geneesmiddelen zijn waargenomen (slaapaanvallen en ontwikkeling van hard weefsel in de hartkleppen). Overige informatie over Neupro: De Europese Commissie heeft op 15 februari 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Neupro verleend aan Schwarz Pharma Ltd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Neupro. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008. 3/3 EU nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/05/331/001 Neupro 2 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 7 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/002 Neupro 2 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 28 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/003 Neupro 2 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 100 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/004 Neupro 4 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 7 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/005 Neupro 4 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 28 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/006 Neupro 4 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 100 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/007 Neupro 6 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 7 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/008 Neupro 6 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 28 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/009 Neupro 6 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 100 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/010 Neupro 8 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 7 pleisters voor transdermaal gebruik 1/6 EU/1/05/331/011 Neupro 8 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 28 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/012 Neupro 8 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 100 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/013 Neupro -- Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 28 pleisters voor transdermaal gebruik (7x 2mg/24h, 7x 4mg/24h, 7x 6mg/24h, 7x 8mg/24h) EU/1/05/331/014 Neupro 2 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 20 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/015 Neupro 2 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 30 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/016 Neupro 2 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 56 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/017 Neupro 2 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 60 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/018 Neupro 2 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 84 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/019 Neupro 2 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 90 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/020 Neupro 4 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 20 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/021 Neupro 4 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 30 pleisters voor transdermaal gebruik 2/6 EU/1/05/331/022 Neupro 4 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 56 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/023 Neupro 4 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 60 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/024 Neupro 4 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 84 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/025 Neupro 4 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 90 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/026 Neupro 6 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 20 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/027 Neupro 6 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 30 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/028 Neupro 6 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 56 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/029 Neupro 6 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 60 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/030 Neupro 6 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 84 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/031 Neupro 6 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 90 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/032 Neupro 8 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 20 pleisters voor transdermaal gebruik 3/6 EU/1/05/331/033 Neupro 8 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 30 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/034 Neupro 8 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 56 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/035 Neupro 8 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 60 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/036 Neupro 8 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 84 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/037 Neupro 8 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 90 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/038 Neupro 1 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 7 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/039 Neupro 1 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 20 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/040 Neupro 1 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 28 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/041 Neupro 1 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 30 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/042 Neupro Pleister voor transdermaal gebruik 1 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 56 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/043 Neupro 1 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 60 pleisters voor transdermaal gebruik 4/6 EU/1/05/331/044 Neupro 1 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 84 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/045 Neupro 1 mg/24h Transdermal patch Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 90 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/046 Neupro 1 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 100 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/047 Neupro 3 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 7 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/048 Neupro 3 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 20 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/049 Neupro 3 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 28 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/050 Neupro 3 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 30 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/051 Neupro 3 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 56 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/052 Neupro 3 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 60 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/053 Neupro 3 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 84 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/05/331/054 Neupro 3 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 90 pleisters voor transdermaal gebruik 5/6 EU/1/05/331/055 Neupro 3 mg/24h Pleister voor transdermaal gebruik Transdermaal gebruik Sachet (papier/LDPE/aluminium/ET copolymeer PET/aluminium / ET copolymeer/papier) 100 pleisters voor transdermaal gebruik 6/6 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 1 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke pleister geeft 1 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 5 cm2 bevat 2,25 mg rotigotine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik. Dun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen. De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 1 mg/24 h. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neupro is geÃ¯ndiceerd voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom, bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Neupro wordt eenmaal per dag toegediend. De pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht. De pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats. Als de patiÃ«nt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht. Dosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis. De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 1 mg/24 h, die vervolgens afhankelijk van de respons bij de patiÃ«nt, in wekelijkse stappen van 1 mg/24 h verhoogd kan worden tot een dosis van maximaal 3 mg/24 h bereikt is. Iedere 6 maanden dient te worden heroverwogen of de behandeling moet worden voortgezet. BeÃ«indiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beÃ«indigd. De dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 1 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beÃ«indigd (zie rubriek 4.4). Na een geleidelijke beÃ«indiging van de behandeling is geen rebound (toename van de klachten, erger dan de initiÃ«le klachten) waargenomen. Lever- en nierfunctiestoornissen: Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiÃ«nten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiÃ«nten die moeten worden gedialyseerd. Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring. Neupro is niet onderzocht bij deze groep patiÃ«nten. Het kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert. Een onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2). 2 Kinderen en adolescenten: Neupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Wijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm. Men dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht. Neupro mag niet worden aangebracht op rode, geÃ¯rriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4). Gebruik en omgang: Elke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend. De ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt. Daarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd. De plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt. De pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit. In het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval. De pleister dient niet in stukken te worden geknipt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Magnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De steunlaag van Neupro bevat aluminium. Om brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiÃ«nt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan. Het is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie. Deze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Syncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Het verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie. Neupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen. Er zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiÃ«nt zich bewust was van waarschuwingssignalen. De voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiÃ«nten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiÃ«nten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust zijn totdat zij direct daarnaar worden gevraagd. Een verlaging van de dosering of beÃ«indiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen. Pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld. Hoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beÃ«indiging van de dopaminerge therapie. Daarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2). 3 Er zijn hallucinaties gemeld en patiÃ«nten dienen te worden geÃ¯nformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden. Fibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiÃ«nten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloÃ¯den. Hoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats. Hoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken. Neuroleptica gegeven als anti-emeticum dienen niet te worden toegediend aan patiÃ«nten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5). Oftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen. Rapporten vanuit de literatuur duiden bij de behandeling van Restless Legs Syndroom met dopaminerge medicatie op het ontstaan van augmentatie. Augmentatie is het vervroegd intreden van symptomen in de avond (of zelfs in de middag), toename in ernst van de symptomen, en verspreiding van symptomen naar andere extremiteiten. De plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad). Huidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van milde of matige intensiteit. Het wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam). Binnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt. Als er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiÃ«nt tegen elkaar te worden afgewogen. Als er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen. Blootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur. Als er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beÃ«indigd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Omdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen. Gelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden. Vanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiÃ«nten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken. De gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa. De gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine. 4 De gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg / dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers. De gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beÃ¯nvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet. Interacties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Rotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Omdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk. Bij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beÃ«indigd. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Rotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). 4.8 Bijwerkingen Op basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 748 Neupro- en 214 met placebo behandelde patiÃ«nten, meldde 65,0% van de patiÃ«nten met Neupro en 32,7% van de patiÃ«nten met placebo ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Aan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen. Deze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet. Bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiÃ«nten die werden behandeld met een Neupro zijn misselijkheid, reacties op de toedieningsplaats, vermoeidheid en hoofdpijn. Bij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 34.2% van de 745 patiÃ«nten die Neupro hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor. Het merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beÃ«indiging van de behandeling met Neupro bij 7.2% van de patiÃ«nten. De volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiÃ«nten met Restless Legs Syndroom. Binnen elke kolom zijn de bijwerkingen in afnemende ernst weergegeven. 5 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Maagdarmstelsel- aandoeningen misselijkheid braken, dyspepsie Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen reacties op de toedieningsplaatsÂª (waaronder erytheem, pruritus, irritatie, rash, dermatitis, vesicula, pijn, eczeem, ontsteking, zwelling, verkleuring, papulae, excoriatie, urticaria, overgevoeligheid) vermoeidheid prikkelbaarheid Immuunsysteem- aandoeningen overgevoeligheid Zenuwstelsel- aandoeningen hoofdpijn somnolentie Psychische stoornissen slaapaanvallen, stoornis van de geslachtsdriftÂª (waaronder hyperseksualiteit, verhoogd libido), insomnia, slaapstoornissen, abnormale dromen. Stoornis van de impuls controleÂª (waaronder pathologisch gokken, punding) Obsessieve dwangstoornis Huid en onderhuid- aandoeningen pruritus Bloedvat- aandoeningen Âª) High Level Term hypertensie orthostatische hypotensie Neupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen. In geÃ¯soleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden. Zie ook rubriek 4.4 en 4.7. Bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beÃ«indiging van de behandeling meestal reversibel waren. 4.9 Overdosering De meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie. Er is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend. Bij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd. De rotigotinespiegels dalen na 6 verwijdering van de pleister. Voordat de behandeling met rotigotine helemaal beÃ«indigd wordt, zie rubriek 4.2. De patiÃ«nt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk. Omdat rotigotine voor meer dan 90% proteÃ¯negebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht. Bij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Dopamineagonisten; ATC-code: N04BC09 Rotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Men denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen. Rotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson. Klinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro is bepaald in 5 placebo gecontroleerde onderzoeken bij meer dan 1400 patiÃ«nten met idiopathisch Restless Legs Syndroom (RLS). Werkzaamheid is aangetoond in gecontroleerde onderzoeken, waarbij de patiÃ«nten gedurende 29 weken behandeld werden. De werkzaamheid hield gedurende een periode van 6 maanden aan. De veranderingen vergeleken met de uitgangswaarde in de Internationale RLS beoordelingsschaal (IRLS) en CGI-item 1 (ernst van de ziekte) waren de primaire effectiviteitparameters. Voor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de doseringen van 1 mg/24h, 2 mg/24h en 3 mg/24h in vergelijking met placebo. Na een 6 maanden durende onderhoudsbehandeling bij patiÃ«nten met matig-ernstige tot ernstige RLS, verbeterde de uitgangs- IRLS-score van 30.7 tot 20.7 voor placebo en van 30.2 tot 13.8 voor Neupro. Het gecorrigeerd gemiddelde verschil was -6.5 punt (CI 95% -8.7; -4.4, p < 0.0001). In een 7 weken durend placebo gecontroleerd onderzoek, werden polysomnografische parameters onderzocht. Neupro reduceert significant de Periodic limb movement index (PLMI) van 50.9 tot 7.7 versus 37.4 tot 32.7 voor placebo (p < 0.0001) 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid. Steady-state concentraties worden Ã©Ã©n tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks Ã©Ã©n pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen. Rotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1mg/24 h tot 24mg/24 h. Ongeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven. De absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%. Het wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau. Verschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (bovenarm versus zij) tot 46% (schouder versus dij). Er is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten. Distributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteÃ¯nen is ongeveer 92%. 7 Het schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg. Metabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd. Rotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie. In vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine. De belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn. De informatie over metabolieten is onvolledig. Eliminatie Ongeveer 71% van de rotigotine dosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de feces uitgescheiden. De klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur. Omdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maag- darmstelselaandoeningen verwacht. Speciale patiÃ«ntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk. Bij patiÃ«nten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden. Neupro werd niet onderzocht bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis. Plasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis. Het is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactine secretie. Na een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen. Degeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten. De effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten. Aanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd. Tijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen. De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend. In een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie. Maligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen. Deze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd. De effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen. Rotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses. Rotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren. 8 Rotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mÃ©t metabolische activering en geringere effecten zonder metabolische activering. Het mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine. Dit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat. Omdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof. Daarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Zelfhechtende matrixlaag: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î± -tocoferol (E307). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 10 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Peel-off sachet in een kartonnen doos: De ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier. De doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen 9 Na gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen. Na verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen. Alle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/331/038 - 046 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING {DD/MM/JJJJ} 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} 10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 2 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik. Dun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen. De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 2 mg/24 h. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Restless Legs Syndroom Neupro is geÃ¯ndiceerd voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom Ziekte van Parkinson Neupro is geÃ¯ndiceerd als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium of in combinatie met levodopa, d.w.z. gedurende het verloop van de ziekte tot en met de late fasen als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen van het therapeutische effect optreden (aan het einde van een dosisinterval of â on-offâ -schommelingen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Neupro wordt eenmaal per dag toegediend. De pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht. De pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats. Als de patiÃ«nt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht. Dosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis. Restless Legs Syndroom De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 1 mg/24 h, die vervolgens afhankelijk van de respons bij de patiÃ«nt, in wekelijkse stappen van 1 mg/24 h verhoogd kan worden tot een dosis van maximaal 3 mg/24 h bereikt is. Iedere 6 maanden dient te worden heroverwogen of de behandeling moet worden voortgezet. Ziekte van Parkinson Dosering bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium: De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 2 mg/24 h, die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg/24 h is 11 bereikt. 4 mg/24 h kan bij sommige patiÃ«nten reeds een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten wordt de effectieve dosis binnen 3 of 4 weken bereikt met doseringen van 6 mg/24 h respectievelijk 8 mg/24 h. De maximale dosis is 8 mg/24 h. Dosering bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met schommelingen: De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 4 mg/24 h die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg/24 h. 4 mg/24 h of 6 mg/24 h kan bij sommige patiÃ«nten reeds een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten wordt de effectieve dosis binnen 3 tot 7 weken bereikt met doseringen van 8 mg/24 h tot de maximale dosis van 16 mg/24 h. Bij doseringen van meer dan 8 mg/24 h kunnen meerdere pleisters worden gebruikt om de uiteindelijke dosis te bereiken van bijv. 10 mg/24 h met een combinatie van Ã©Ã©n pleister van 6 mg/24 h en Ã©Ã©n pleister van 4 mg/24 h. BeÃ«indiging van de behandeling Restless Legs Syndoorm De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beÃ«indigd. De dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 1 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beÃ«indigd (zie rubriek 4.4). Na een geleidelijke beÃ«indiging van de behandeling is geen rebound (toename van de klachten, erger dan de initiÃ«le klachten) waargenomen. Ziekte van Parkinson De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beÃ«indigd. De dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 2 mg/24h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beÃ«indigd (zie rubriek 4.4). Lever- en nierfunctiestoornissen: Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiÃ«nten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiÃ«nten die moeten worden gedialyseerd. Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring. Neupro is niet onderzocht bij deze groep patiÃ«nten. Het kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert. Een onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2). Kinderen en adolescenten: Neupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Wijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm. Men dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht. Neupro mag niet worden aangebracht op rode, geÃ¯rriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4). Gebruik en omgang: Elke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend. De ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt. Daarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd. De plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt. De pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit. In het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval. 12 De pleister dient niet in stukken te worden geknipt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Magnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Als een patiÃ«nt met de ziekte van Parkinson onvoldoende op de behandeling met rotigotine reageert, kan het overstappen op een andere dopamineagonist een bijkomend voordeel opleveren (zie ook rubriek 5.1). De steunlaag van Neupro bevat aluminium. Om brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiÃ«nt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan. Het is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie. Deze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Syncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Het verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie. Neupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen. Er zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiÃ«nt zich bewust was van waarschuwingssignalen. De voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiÃ«nten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiÃ«nten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust worden totdat zij direct daarnaar worden gevraagd. Een verlaging van de dosering of beÃ«indiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen. Pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld. Hoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beÃ«indiging van de dopaminerge therapie. Daarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2). Er zijn hallucinaties gemeld met name bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, en patiÃ«nten dienen te worden geÃ¯nformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden. Fibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiÃ«nten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloÃ¯den. Hoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats. Hoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken. Neuroleptica gegeven als anti-emeticum dienen niet te worden toegediend aan patiÃ«nten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5). Oftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen. 13 Rapporten vanuit de literatuur duiden bij de behandeling van Restless Legs Syndroom met dopaminerge medicatie op het ontstaan van augmentatie. Augmentatie is het vervroegd intreden van symptomen in de avond (of zelfs in de middag), toename in ernst van de symptomen, en verspreiding van symptomen naar andere extremiteiten. De plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad). Huidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van lichte of matige intensiteit. Het wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam). Binnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt. Als er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiÃ«nt tegen elkaar te worden afgewogen. Als er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen. Blootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur. Als er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beÃ«indigd. Bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson is de incidentie van sommige dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem meestal hoger bij toediening in combinatie met levodopa. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van rotigotine. Tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson was de specifieke frequentie van perifeer oedeem na 6 maanden ongeveer 4%. Dit bleef zo gedurende de gehele observatietijd van maximaal 36 maanden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Omdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen. Gelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden. Vanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiÃ«nten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken. De gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa. De gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine. De gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg/dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers. Neupro kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken en/of de reeds bestaande dyskinesie verergeren, zoals beschreven voor andere dopamineagonisten. De gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beÃ¯nvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet. Interacties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht. 14 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Rotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Omdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk. Bij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beÃ«indigd. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Rotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). 4.8 Bijwerkingen Restless Legs Syndroom Op basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 748 Neupro- en 214 met placebo behandelde patiÃ«nten, meldde 65,0% van de patiÃ«nten met Neupro en 32,7% van de patiÃ«nten met placebo ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Aan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen. Deze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet. Bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiÃ«nten die werden behandeld met een Neupro zijn misselijkheid, reacties op de toedieningsplaats, vermoeidheid en hoofdpijn. Bij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 34.2% van de 745 patiÃ«nten die Neupro hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor. Het merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beÃ«indiging van de behandeling met Neupro bij 7.2% van de patiÃ«nten. De volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiÃ«nten met Restless Legs Syndroom. Binnen elke kolom zijn de bijwerkingen in afnemende ernst weergegeven. Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Maagdarmstelsel- aandoeningen misselijkheid braken, dyspepsie Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen reacties op de toedieningsplaatsÂª (waaronder erytheem, prikkelbaarheid 15 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA pruritus, irritatie, rash, dermatitis, vesicula, pijn, eczeem, ontsteking, zwelling, verkleuring, papulae, excoriatie, urticaria, overgevoeligheid) vermoeidheid Immuunsysteem- aandoeningen overgevoeligheid Zenuwstelsel- aandoeningen hoofdpijn somnolentie Psychische stoornissen slaapaanvallen, stoornis van de geslachtsdriftÂª (waaronder hyperseksualiteit, verhoogd libido), insomnia, slaapstoornissen, abnormale dromen. Stoornis van de impuls controleÂª (waaronder pathologisch gokken, punding) Obsessieve dwangstoornis Huid en onderhuid- aandoeningen pruritus Bloedvat- aandoeningen a) High Level Term hypertensie orthostatische hypotensie Ziekte van Parkinson Op basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 1083 Neupro- en 508 met een placebo behandelde patiÃ«nten, meldde 73,0% van de patiÃ«nten met Neupro en 56,3% van de patiÃ«nten met een placebo ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Aan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen. Deze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet. Bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiÃ«nten die werden behandeld met een Neupro pleister voor transdermaal gebruik zijn misselijkheid, duizeligheid, somnolentie en reacties op de toedieningsplaats. Bij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 35,7% van de 830 patiÃ«nten die de Neupro pleister voor transdermaal gebruik hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor. Het merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beÃ«indiging van de behandeling met Neupro bij slechts 4,3% van alle patiÃ«nten die Neupro kregen toegediend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. 16 De volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Immuunsysteem- aandoeningen overgevoeligheid Voedings- en stofwisselings- stoornissen anorexia, verminderde eetlust Psychische stoornissen waarnemings- stoornissenb (hallucinatiesa, visuele hallucinatiesa, auditieve hallucinaties, illusies), verwardheid, abnormale dromena, insomniaa slaapaanvallena, psychotische stoornissen (waaronder paranoÃ¯de psychose), dwangmatige stoornissen (waaronder pathologisch gokken en punding), verhoogd libido (waaronder hyperseksualiteit), angsten, slaapstoornissena, nachtmerries, desoriÃ«ntatie Zenuwstelsel- aandoeningen somnolentiea, duizeligheida dyskinesiea, posturale duizeligheid, hoofdpijna syncope, vasovagale syncope, dystonie, hypersomnie, lethargie, aan- dachtsstoornissen, geheugenstoor- nissen, paresthesie, dysgeusie, even- wichtsstoornissen, tremoren stuiptrekkingen, bewusteloosheid Oogaandoeningen (zie rubriek 4.4) Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen visuele stoornissen, fotopsie, wazig zien vertigo (incl. positionele) Hartaandoeningen atriumfibrillatie, verhoogde hartslag, hartkloppingen supraventriculaire tachycardie Bloedvat- aandoeningen orthostatische hypotensie (zie rubriek 4.4) hypertensiea, hypotensie Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum- aandoeningen hoesten, hika, dyspnoe 17 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever en galaandoeningen misselijkheida brakena, diarreea, constipatiea, dyspepsiea, droge monda verhoogde leverenzymspiegels (waaronder GGT, ALAT, ASAT) buikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), maagklachten Huid en onderhuid- aandoeningen huiduitslag (waaronder allergische uitslag, maculaire uitslag, exantheem) (zie rubriek 4.4), erytheema, pruritus, hyperhidrosea gegeneraliseerde pruritus, contactdermatitis, huidirritatie Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen gewrichtszwelling Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen erectiele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen reacties op de toedieningsplaatsb (waaronder erytheema, pruritusa, irritatiea, brandend gevoela, dermatitisa, ontsteking, papulae, vesicula, blaren, pijn, overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4) perifeer oedeema, zwaktetoestandenb (waaronder vermoeidheida, asthenie, malaise), gewichtsafname gangstoornissena, abnormaal gevoel, gewichtstoenamea Letsels, intoxicaties en verrichtingen- complicaties a vallen Deze bijwerkingen zijn in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken ten minste 1% vaker gemeld dan bij de met placebo behandelde patiÃ«nten b High-Level-Term Beide indicaties Neupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen. In geÃ¯soleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden. Zie ook rubriek 4.4 en 4.7. Bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beÃ«indiging van de behandeling meestal reversibel waren. 4.9 Overdosering 18 De meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie. Er is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend. Bij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd. De rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister. Voordat de behandeling met rotigotine helemaal beÃ«indigd wordt, zie rubriek 4.2. De patiÃ«nt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk. Omdat rotigotine voor meer dan 90% proteÃ¯negebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht. Bij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Dopamineagonisten; ATC-code: N04BC09 Rotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Men denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen. Rotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson. Klinische onderzoeken Klinische onderzoeken bij Restless Legs Syndroom De werkzaamheid van Neupro is bepaald in 5 placebo gecontroleerde onderzoeken bij meer dan 1400 patiÃ«nten met idiopathisch Restless Legs Syndroom (RLS). Werkzaamheid is aangetoond in gecontroleerde onderzoeken, waarbij de patiÃ«nten gedurende 29 weken behandeld werden. De werkzaamheid hield gedurende een periode van 6 maanden aan. De veranderingen vergeleken met de uitgangswaarde in de Internationale RLS beoordelingsschaal (IRLS) en CGI-item 1 (ernst van de ziekte) waren de primaire effectiviteitparameters. Voor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de doseringen van 1 mg/24h, 2 mg/24h en 3 mg/24h in vergelijking met placebo. Na een 6 maanden durende onderhoudsbehandeling bij patiÃ«nten met matig-ernstige tot ernstige RLS, verbeterde de basislijn IRLS score van 30.7 tot 20.7 voor placebo en van 30.2 tot 13.8 voor Neupro. Het gecorrigeerd gemiddelde verschil was -6.5 punt (CI 95% -8.7; -4.4, p < 0.0001). In een 7 weken durend placebo gecontroleerd onderzoek, werden polysomnografische parameters onderzocht. Neupro reduceert significant de Periodic limb movement index (PLMI) van 50.9 tot 7.7 versus 37.4 tot 32.7 voor placebo (p < 0.0001) Klinische onderzoeken bij de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd geÃ«valueerd in een multinationaal ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen bestaande uit vier centrale, parallelle, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken. Twee onderzoeken waarin de werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd onderzocht, werden uitgevoerd onder patiÃ«nten die niet gelijktijdig dopamineagonisten kregen en die nog niet eerder met levodopa waren behandeld of bij wie de eerdere levodopa-behandeling â¤ 6 maanden duurde. Als primaire variabele werden twee componenten van de Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale 19 (UPDRS): de Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen (ADL) (Deel II) en het Motorisch Onderzoek (Deel III) beoordeeld. De werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiÃ«nt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en van het absolute aantal punten in de waarden van de gecombineerde scores voor ADL en Motorisch Onderzoek (UPDRS Deel II+III). Tijdens dubbelblind onderzoek kregen 177 patiÃ«nten rotigotine en 96 patiÃ«nten een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 6 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis of placebo. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 91% van de patiÃ«nten in de rotigotinegroep de optimale dosis de toegestane maximale dosis, d.w.z. 6 mg/24 h. Een verbetering van 20% werd waargenomen bij 48% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen en bij 19% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Bij de met rotigotine behandelde patiÃ«nten bedroeg de gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) -3,98 punten (basislijn 29,9 punten), terwijl bij de met placebo behandelde groep een verslechtering van 1,31 punten werd waargenomen (basislijn 30,0 punten). Het verschil was 5,28 punten en statistisch significant (p < 0,0001). Tijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 213 patiÃ«nten rotigotine, 227 ropinirol en 117 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis gedurende 4 weken in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis. In de ropinirolgroep werd de dosis gedurende 13 weken getitreerd tot de optimale individuele dosis van maximaal 24 mg/dag. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun respectievelijke doses gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 92% van de patiÃ«nten in de rotigotinegroep de optimumdosis de toegestane maximale dosis, d.w.z. 8 mg/24 h. Een verbetering van 20% werd waargenomen bij 52% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen, 68% van de patiÃ«nten die ropinirol kregen en 30% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, verschil ropinirol versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, verschil ropinirol versus rotigotine 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). De gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) bedroeg 6,83 punten (basislijn 33,2 punten) in de rotigotinegroep, 10,78 punten in de ropinirolgroep (basislijn 32,2 punten) en 2,33 punten in de placebogroep (basislijn 31,3 punten). Alle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant. Het verschil in effect tussen ropinirol en rotigotine was ook statistisch significant ten gunste van ropinirol. Twee aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd onder patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld werden met levodopa. Als primaire variabele werd de verlaging van de â offâ -tijd (in uren) beoordeeld. De werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiÃ«nt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en de absolute verbetering van de â offâ -tijd. Tijdens dubbelblind onderzoek kregen 113 patiÃ«nten rotigotine tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, 109 patiÃ«nten kregen rotigotine tot een maximale dosis van 12 mg/24 h en 119 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, beginnend met 4 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele dosis rotigotine of placebo. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 57% en 55% van de patiÃ«nten die rotigotine 8 mg/24 h respectievelijk 12 mg/24 h kregen en bij 34% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschillen 22% respectievelijk 21%, CI95% 10%; 35% respectievelijk 8%; 33%, p < 0.001 voor beide rotigotinegroepen). Bij de met rotigotine behandelde patiÃ«nten bedroeg de gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd 2,7 respectievelijk 2,1 uur, terwijl bij de met placebo behandelde groep een verlaging van 0,9 uur werd waargenomen. De verschillen waren statistisch significant (p < 0.001 respectievelijk p=0.003). Tijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 201 patiÃ«nten rotigotine, 200 pramipexol en 100 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 4 mg/24 h tot een maximale dosis van 16 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis. In de pramipexolgroep kregen de patiÃ«nten 0,375 mg in de eerste week en 0,75 mg in 20 de tweede week en werd de dosis vervolgens getitreerd tot de individuele optimale dosis in wekelijkse stappen van 0,75 mg tot een maximale dosis van 4,5 mg/dag. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 4 maanden op hun respectievelijke dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 60% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen, bij 67% van de patiÃ«nten die pramipexol kregen en bij 35% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, verschil pramipexol versus placebo 32%, CI95% 21%; 43%, verschil pramipexol versus rotigotine 7%; CI95% -2%; 17%). De gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd bedroeg 2,5 uur in de rotigotinegroep, 2,8 uur in de pramipexolgroep en 0,9 uur in de placebogroep. Alle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid. Steady-state concentraties worden Ã©Ã©n tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks Ã©Ã©n pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen. Rotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1 mg/24 h tot 24 mg/24 h. Ongeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven. De absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%. Het wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau. Verschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (boven arm versus zij) tot 46% (schouder versus dij). Er is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten. Distributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteÃ¯nen is ongeveer 92%. Het schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg. Metabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd. Rotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie. In vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine. De belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn. De informatie over metabolieten is onvolledig. Eliminatie Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de feces uitgescheiden. De klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur. Omdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maagdarmstelselaandoeningen verwacht. Speciale patiÃ«ntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk. Bij patiÃ«nten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden. Neupro werd niet onderzocht bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis. 21 Plasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis. Het is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactinesecretie. Na een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen. Degeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten. De effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten. Aanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd. Tijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen. De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend. In een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie. Maligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen. Deze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd. De effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen. Rotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses. Rotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren. Rotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mÃ©t metabolische activering en geringere effecten zonder metabolische activering. Het mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine. Dit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat. Omdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof. Daarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Zelfhechtende matrixlaag: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î± -tocoferol (E307). Beschermstrook: 22 Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 10 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Peel-off sachet in een kartonnen doos: De ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier. De doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Na gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen. Na verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen. Alle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/331/001 - 003 EU/1/05/331/014 - 019 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 15/02/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} 23 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 3 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke pleister geeft 3 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 15 cm2 bevat 6.75 mg rotigotine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik. Dun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen. De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 3 mg/24 h. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neupro is geÃ¯ndiceerd voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopatisch Restless Legs Syndroom, bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Neupro wordt eenmaal per dag toegediend. De pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht. De pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats. Als de patiÃ«nt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht. Dosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis. De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 1 mg/24 h, die vervolgens afhankelijk van de respons bij de patiÃ«nt, in wekelijkse stappen van 1 mg/24 h verhoogd kan worden tot een dosis van maximaal 3 mg/24 h bereikt is. Iedere 6 maanden dient te worden heroverwogen of de behandeling moet worden voortgezet. BeÃ«indiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beÃ«indigd. De dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 1 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beÃ«indigd (zie rubriek 4.4). Na een geleidelijke beÃ«indiging van de behandeling is geen rebound (toename van de klachten, erger dan de initiÃ«le klachten) waargenomen. Lever- en nierfunctiestoornissen: Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiÃ«nten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiÃ«nten die moeten worden gedialyseerd. Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring. Neupro is niet onderzocht bij deze groep patiÃ«nten. Het kan wellicht noodzakelijk 24 zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert. Een onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2). Kinderen en adolescenten: Neupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Wijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm. Men dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht. Neupro mag niet worden aangebracht op rode, geÃ¯rriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4). Gebruik en omgang: Elke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend. De ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt. Daarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd. De plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt. De pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit. In het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval. De pleister dient niet in stukken te worden geknipt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Magnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De steunlaag van Neupro bevat aluminium. Om brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiÃ«nt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan. Het is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie. Deze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Syncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Het verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie. Neupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen. Er zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiÃ«nt zich bewust was van waarschuwingssignalen. De voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiÃ«nten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiÃ«nten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust zijn totdat zij direct daarnaar worden gevraagd. Een verlaging van de dosering of beÃ«indiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen. Pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld. 25 Hoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beÃ«indiging van de dopaminerge therapie. Daarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2). Er zijn hallucinaties gemeld en patiÃ«nten dienen te worden geÃ¯nformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden. Fibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiÃ«nten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloÃ¯den. Hoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats. Hoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken. Neuroleptica gegeven als anti-emeticum dienen niet te worden toegediend aan patiÃ«nten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5). Oftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen. Rapporten vanuit de literatuur duiden bij de behandeling van Restless Legs Syndroom met dopaminerge medicatie op het ontstaan van augmentatie. Augmentatie is het vervroegd intreden van symptomen in de avond (of zelfs in de middag), toename in ernst van de symptomen, en verspreiding van symptomen naar andere extremiteiten. Vanuit de klinische studies met Neupro is er geen aanwijzing voor het ontstaan van augmentatie De plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad). Huidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van milde of matige intensiteit. Het wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam). Binnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt. Als er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiÃ«nt tegen elkaar te worden afgewogen. Als er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen. Blootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur. Als er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beÃ«indigd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Omdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen. Gelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden. Vanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiÃ«nten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken. 26 De gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa. De gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine. De gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg / dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers. De gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beÃ¯nvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet. Interacties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Rotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Omdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk. Bij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beÃ«indigd. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Rotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). 4.8 Bijwerkingen Op basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 748 Neupro- en 214 met placebo behandelde patiÃ«nten, meldde 65,0% van de patiÃ«nten met Neupro en 32,7% van de patiÃ«nten met placebo ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Aan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen. Deze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet. Bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiÃ«nten die werden behandeld met een Neupro zijn misselijkheid, reacties op de toedieningsplaats, vermoeidheid en hoofdpijn. Bij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 34.2% van de 748 patiÃ«nten die Neupro hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor. Het merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beÃ«indiging van de behandeling met Neupro bij 7.2% van de patiÃ«nten. 27 De volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiÃ«nten met Restless Legs Syndroom. Binnen elke kolom zijn de bijwerkingen in afnemende ernst weergegeven. Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Maagdarmstelsel- aandoeningen misselijkheid braken, dyspepsie Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen reacties op de toedieningsplaatsÂª (waaronder erytheem, pruritus, irritatie, rash, dermatitis, vesicula, pijn, eczeem, ontsteking, zwelling, verkleuring, papulae, excoriatie, urticaria, overgevoeligheid) vermoeidheid prikkelbaarheid Immuunsysteem- aandoeningen overgevoeligheid Zenuwstelsel- aandoeningen hoofdpijn somnolentie Psychische stoornissen slaapaanvallen, stoornis van de geslachtsdriftÂª (waaronder hyperseksualiteit, verhoogd libido), insomnia, slaapstoornissen, abnormale dromen. Stoornis van de impuls controleÂª (waaronder pathologisch gokken, punding) Obsessieve dwangstoornis Huid en onderhuid- aandoeningen pruritus Bloedvat- aandoeningen Âª) High Level Term hypertensie orthostatische hypotensie Neupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen. In geÃ¯soleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden. Zie ook rubriek 4.4 en 4.7. Bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beÃ«indiging van de behandeling meestal reversibel waren. 4.9 Overdosering De meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, 28 ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie. Er is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend. Bij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd. De rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister. Voordat de behandeling met rotigotine helemaal beÃ«indigd wordt, zie rubriek 4.2. De patiÃ«nt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk. Omdat rotigotine voor meer dan 90% proteÃ¯negebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht. Bij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Dopamineagonisten; ATC-code: N04BC09 Rotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Men denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen. Rotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson. Klinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro is bepaald in 5 placebo gecontroleerde onderzoeken bij meer dan 1400 patiÃ«nten met idiopathisch Restless Legs Syndroom (RLS). Werkzaamheid is aangetoond in gecontroleerde onderzoeken, waarbij de patiÃ«nten gedurende 29 weken behandeld werden. De werkzaamheid hield gedurende een periode van 6 maanden aan. De veranderingen vergeleken met de uitgangswaarde in de Internationale RLS beoordelingsschaal (IRLS) en CGI-item 1 (ernst van de ziekte) waren de primaire effectiviteitparameters. Voor beide primaire eindpunten werden statistisch significante verschillen waargenomen voor de doseringen van 1 mg/24h, 2 mg/24h en 3 mg/24h in vergelijking met placebo. Na een 6 maanden durende onderhoudsbehandeling bij patiÃ«nten met matig-ernstige tot ernstige RLS, verbeterde de uitgangs- IRLS-score van 30.7 tot 20.7 voor placebo en van 30.2 tot 13.8 voor Neupro. Het gecorrigeerd gemiddeld verschil was -6.5 punt (CI 95% -8.7; -4.4, p < 0.0001). In een 7 weken durend placebo gecontroleerd onderzoek, werden polysomnografische parameters onderzocht. Neupro reduceert significant de Periodic limb movement index (PLMI) van 50.9 tot 7.7 versus 37.4 tot 32.7 voor placebo (p < 0.0001) 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid. Steady-state concentraties worden Ã©Ã©n tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks Ã©Ã©n pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen. Rotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1mg/24 h tot 24mg/24 h. Ongeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven. De absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%. Het wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau. Verschillen in de biobeschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (bovenarm 29 versus zij) tot 46% (schouder versus dij). Er is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten. Distributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteÃ¯nen is ongeveer 92%. Het schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg. Metabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd. Rotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie. In vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine. De belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn. De informatie over metabolieten is onvolledig. Eliminatie Ongeveer 71% van de rotigotine dosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de feces uitgescheiden. De klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur. Omdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maag- darmstelselaandoeningen verwacht. Speciale patiÃ«ntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk. Bij patiÃ«nten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden. Neupro werd niet onderzocht bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis. Plasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis. Het is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactine secretie. Na een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen. Degeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten. De effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten. Aanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd. Tijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen. De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend. In een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie. Maligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen. Deze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd. De effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen. Rotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen 30 bij maternotoxische doses. Rotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren. Rotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mÃ©t metabolische activering en geringere effecten zonder metabolische activering. Het mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine. Dit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat. Omdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof. Daarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Zelfhechtende matrixlaag: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î± -tocoferol (E307). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 10 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Peel-off sachet in een kartonnen doos: De ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier. De doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 31 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Na gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen. Na verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen. Alle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/331/047 - 055 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING {DD/MM/JJJJ} 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} 32 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 4 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik. Dun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen. De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 4 mg/24 h. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neupro is geÃ¯ndiceerd als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium of in combinatie met levodopa, d.w.z. gedurende het verloop van de ziekte tot en met de late fasen als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen van het therapeutische effect optreden (aan het einde van een dosisinterval of â on-offâ -schommelingen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Neupro wordt eenmaal per dag toegediend. De pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht. De pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats. Als de patiÃ«nt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht. Dosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis. Dosering bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium: De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 2 mg/24 h, die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg/24 h is bereikt. 4 mg/24 h kan bij sommige patiÃ«nten reeds een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten wordt de effectieve dosis binnen 3 of 4 weken bereikt met doseringen van 6 mg/24 h respectievelijk 8 mg/24 h. De maximale dosis is 8 mg/24 h. Dosering bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met schommelingen: De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 4 mg/24 h die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg/24 h. 4 mg/24 h of 6 mg/24 h kan bij sommige patiÃ«nten reeds een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten wordt de effectieve dosis binnen 3 tot 7 weken bereikt met doseringen van 8 mg/24 h tot de maximale dosis van 16 mg/24 h. 33 Bij doseringen van meer dan 8 mg/24 h kunnen meerdere pleisters worden gebruikt om de uiteindelijke dosis te bereiken van bijv. 10 mg/24 h met een combinatie van Ã©Ã©n pleister van 6 mg/24 h en Ã©Ã©n pleister van 4 mg/24 h. BeÃ«indiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beÃ«indigd. De dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 2 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beÃ«indigd (zie rubriek 4.4). Lever- en nierfunctiestoornissen: Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiÃ«nten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiÃ«nten die moeten worden gedialyseerd. Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring. Neupro is niet onderzocht bij deze groep patiÃ«nten. Het kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert. Een onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2). Kinderen en adolescenten: Neupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Wijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm. Men dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht. Neupro mag niet worden aangebracht op rode, geÃ¯rriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4). Gebruik en omgang: Elke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend. De ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt. Daarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd. De plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt. De pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit. In het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval. De pleister dient niet in stukken te worden geknipt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Magnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Als een patiÃ«nt met de ziekte van Parkinson onvoldoende op de behandeling met rotigotine reageert, kan het overstappen op een andere dopamineagonist een bijkomend voordeel opleveren (zie ook rubriek 5.1). De steunlaag van Neupro bevat aluminium. Om brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiÃ«nt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan. 34 Het is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie. Deze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Syncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Het verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie. Neupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen. Er zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiÃ«nt zich bewust was van waarschuwingssignalen. De voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiÃ«nten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiÃ«nten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust worden totdat zij direct daarnaar worden gevraagd. Een verlaging van de dosering of beÃ«indiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen. Pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld. Hoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beÃ«indiging van de dopaminerge therapie. Daarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2). Er zijn hallucinaties gemeld met name bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en patiÃ«nten dienen te worden geÃ¯nformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden. Fibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiÃ«nten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloÃ¯den. Hoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats. Hoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken. Neuroleptica gegeven als anti emeticum dienen niet te worden toegediend aan patiÃ«nten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5). Oftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen. De plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad). Huidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van lichte of matige intensiteit. Het wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam). Binnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt. Als er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiÃ«nt tegen elkaar te worden afgewogen. Als er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen. Blootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur. Als er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beÃ«indigd. 35 De incidentie van sommige dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem is meestal hoger bij toediening in combinatie met levodopa bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van rotigotine. Tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, was de specifieke frequentie van perifeer oedeem na 6 maanden ongeveer 4%. Dit bleef zo gedurende de gehele observatietijd van maximaal 36 maanden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Omdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen. Gelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden. Vanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiÃ«nten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken. De gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa. De gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine. De gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg/dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers. Neupro kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken en/of de reeds bestaande dyskinesie verergeren, zoals beschreven voor andere dopamineagonisten. De gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beÃ¯nvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet. Interacties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Rotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Omdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk. Bij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beÃ«indigd. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Rotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). 36 4.8 Bijwerkingen Op basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 1083 Neupro- en 508 met een placebo behandelde patiÃ«nten, meldde 73,0% van de patiÃ«nten met Neupro en 56,3% van de patiÃ«nten met een placebo ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Aan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen. Deze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet. Bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiÃ«nten die werden behandeld met een Neupro pleister voor transdermaal gebruik zijn misselijkheid, duizeligheid, somnolentie en reacties op de toedieningsplaats. Bij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 35,7% van de 830 patiÃ«nten die de Neupro pleister voor transdermaal gebruik hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor. Het merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beÃ«indiging van de behandeling met Neupro bij slechts 4,3% van alle patiÃ«nten die Neupro kregen toegediend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Immuunsysteem- aandoeningen overgevoeligheid Voedings- en stofwisselings- stoornissen anorexia, verminderde eetlust Psychische stoornissen waarnemings- stoornissenb (hallucinatiesa, visuele hallucinatiesa, auditieve hallucinaties, illusies), verwardheid, abnormale dromena, insomniaa slaapaanvallena, psychotische stoornissen (waaronder paranoÃ¯de psychose), dwangmatige stoornissen (waaronder pathologisch gokken en punding), verhoogd libido (waaronder hyperseksualiteit), angsten, slaapstoornissena, nachtmerries, desoriÃ«ntatie 37 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Zenuwstelsel- aandoeningen somnolentiea, duizeligheida dyskinesiea, posturale duizeligheid, hoofdpijna syncope, vasovagale syncope, dystonie, hypersomnie, lethargie, aan- dachtsstoornissen, geheugenstoor- nissen, paresthesie, dysgeusie, even- wichtsstoornissen, tremoren stuiptrekkingen, bewusteloosheid Oogaandoeningen (zie rubriek 4.4) Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen visuele stoornissen, fotopsie, wazig zien vertigo (incl. positionele) Hartaandoeningen atriumfibrillatie, verhoogde hartslag, hartkloppingen supraventriculaire tachycardie Bloedvat- aandoeningen orthostatische hypotensie (zie rubriek 4.4) hypertensiea, hypotensie Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum- aandoeningen hoesten, hika, dyspnoe Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever en galaandoeningen misselijkheida brakena, diarreea, constipatiea, dyspepsiea, droge monda verhoogde leverenzymspiegels (waaronder GGT, ALAT, ASAT) buikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), maagklachten Huid en onderhuid- aandoeningen huiduitslag (waaronder allergische uitslag, maculaire uitslag, exantheem) (zie rubriek 4.4), erytheema, pruritus, hyperhidrosea gegeneraliseerde pruritus, contactdermatitis, huidirritatie Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen gewrichtszwelling Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen erectiele dysfunctie 38 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen reacties op de toedieningsplaatsb (waaronder erytheema, pruritusa, irritatiea, brandend gevoela, dermatitisa, ontsteking, papulae, vesicula, blaren, pijn, overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4) perifeer oedeema, zwaktetoestandenb (waaronder vermoeidheida, asthenie, malaise), gewichtsafname gangstoornissena, abnormaal gevoel, gewichtstoenamea Letsels, intoxicaties en verrichtingen- complicaties a vallen Deze bijwerkingen zijn in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken ten minste 1% vaker gemeld dan bij de met placebo behandelde patiÃ«nten b High-Level-Term Neupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen. In geÃ¯soleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden. Zie ook rubriek 4.4 en 4.7. Bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beÃ«indiging van de behandeling meestal reversibel waren. 4.9 Overdosering De meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie. Er is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend. Bij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd. De rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister. Voordat de behandeling met rotigotine helemaal beÃ«indigd wordt, zie rubriek 4.2. De patiÃ«nt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk. Omdat rotigotine voor meer dan 90% proteÃ¯negebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht. Bij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Dopamineagonisten; ATC-code: N04BC09 39 Rotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Men denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen. Rotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson. Klinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd geÃ«valueerd in een multinationaal ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen bestaande uit vier centrale, parallelle, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken. Twee onderzoeken waarin de werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd onderzocht, werden uitgevoerd onder patiÃ«nten die niet gelijktijdig dopamineagonisten kregen en die nog niet eerder met levodopa waren behandeld of bij wie de eerdere levodopa-behandeling â¤ 6 maanden duurde. Als primaire variabele werden twee componenten van de Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale (UPDRS): de Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen (ADL) (Deel II) en het Motorisch Onderzoek (Deel III) beoordeeld. De werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiÃ«nt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en van het absolute aantal punten in de waarden van de gecombineerde scores voor ADL en Motorisch Onderzoek (UPDRS Deel II+III). Tijdens dubbelblind onderzoek kregen 177 patiÃ«nten rotigotine en 96 patiÃ«nten een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 6 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis of placebo. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 91% van de patiÃ«nten in de rotigotinegroep de optimale dosis de toegestane maximale dosis, d.w.z. 6 mg/24 h. Een verbetering van 20% werd waargenomen bij 48% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen en bij 19% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Bij de met rotigotine behandelde patiÃ«nten bedroeg de gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) -3,98 punten (basislijn 29,9 punten), terwijl bij de met placebo behandelde groep een verslechtering van 1,31 punten werd waargenomen (basislijn 30,0 punten). Het verschil was 5,28 punten en statistisch significant (p < 0,0001). Tijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 213 patiÃ«nten rotigotine, 227 ropinirol en 117 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis gedurende 4 weken in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis. In de ropinirolgroep werd de dosis gedurende 13 weken getitreerd tot de optimale individuele dosis van maximaal 24 mg/dag. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun respectievelijke doses gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 92% van de patiÃ«nten in de rotigotinegroep de optimumdosis de toegestane maximale dosis, d.w.z. 8 mg/24 h. Een verbetering van 20% werd waargenomen bij 52% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen, 68% van de patiÃ«nten die ropinirol kregen en 30% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, verschil ropinirol versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, verschil ropinirol versus rotigotine 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). De gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) bedroeg 6,83 punten (basislijn 33,2 punten) in de rotigotinegroep, 10,78 punten in de ropinirolgroep (basislijn 32,2 punten) en 2,33 punten in de placebogroep (basislijn 31,3 punten). Alle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant. Het verschil in effect tussen ropinirol en rotigotine was ook statistisch significant ten gunste van ropinirol. Twee aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd onder patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld werden met levodopa. Als primaire variabele werd de verlaging van de â offâ -tijd (in uren) beoordeeld. De werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiÃ«nt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en de absolute verbetering van de â offâ -tijd. Tijdens dubbelblind onderzoek kregen 113 patiÃ«nten rotigotine tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, 109 patiÃ«nten kregen rotigotine tot een maximale dosis van 12 mg/24 h en 119 patiÃ«nten kregen een 40 placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, beginnend met 4 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele dosis rotigotine of placebo. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 57% en 55% van de patiÃ«nten die rotigotine 8 mg/24 h respectievelijk 12 mg/24 h kregen en bij 34% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschillen 22% respectievelijk 21%, CI95% 10%; 35% respectievelijk 8%; 33%, p < 0.001 voor beide rotigotinegroepen). Bij de met rotigotine behandelde patiÃ«nten bedroeg de gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd 2,7 respectievelijk 2,1 uur, terwijl bij de met placebo behandelde groep een verlaging van 0,9 uur werd waargenomen. De verschillen waren statistisch significant (p < 0.001 respectievelijk p=0.003). Tijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 201 patiÃ«nten rotigotine, 200 pramipexol en 100 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 4 mg/24 h tot een maximale dosis van 16 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis. In de pramipexolgroep kregen de patiÃ«nten 0,375 mg in de eerste week en 0,75 mg in de tweede week en werd de dosis vervolgens getitreerd tot de individuele optimale dosis in wekelijkse stappen van 0,75 mg tot een maximale dosis van 4,5 mg/dag. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 4 maanden op hun respectievelijke dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 60% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen, bij 67% van de patiÃ«nten die pramipexol kregen en bij 35% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, verschil pramipexol versus placebo 32%, CI95% 21%; 43%, verschil pramipexol versus rotigotine 7%; CI95% -2%; 17%). De gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd bedroeg 2,5 uur in de rotigotinegroep, 2,8 uur in de pramipexolgroep en 0,9 uur in de placebogroep. Alle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid. Steady-state concentraties worden Ã©Ã©n tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks Ã©Ã©n pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen. Rotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1 mg/24 h tot 24 mg/24 h. Ongeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven. De absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%. Het wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau. Verschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (boven arm versus zij) tot 46% (schouder versus dij). Er is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten. Distributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteÃ¯nen is ongeveer 92%. Het schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg. Metabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd. Rotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie. In vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine. De belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn. De informatie over metabolieten is onvolledig. Eliminatie 41 Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de faeces uitgescheiden. De klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur. Omdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maagdarmstelselaandoeningen verwacht. Speciale patiÃ«ntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk. Bij patiÃ«nten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden. Neupro werd niet onderzocht bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis. Plasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis. Het is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactinesecretie. Na een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen. Degeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten. De effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten. Aanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd. Tijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen. De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend. In een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie. Maligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen. Deze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd. De effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen. Rotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses. Rotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren. Rotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mÃ©t metabolische activering en geringere effecten zÃ³nder metabolische activering. Het mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine. Dit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat. Omdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof. Daarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 42 6.1 Lijst van hulpstoffen Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Zelfhechtende matrixlaag: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î± -tocoferol (E307). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 10 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Peel-off sachet in een kartonnen doos: De ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier. De doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Na gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen. Na verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen. Alle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 43 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/331/004 - 006 EU/1/05/331/020 - 025 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 15/02/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} 44 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 6 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik. Dun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen. De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 6 mg/24 h. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neupro is geÃ¯ndiceerd als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium of in combinatie met levodopa, d.w.z. gedurende het verloop van de ziekte tot en met de late fasen als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen van het therapeutische effect optreden (aan het einde van een dosisinterval of â on-offâ -schommelingen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Neupro wordt eenmaal per dag toegediend. De pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht. De pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats. Als de patiÃ«nt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht. Dosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis. Dosering bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium: De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 2 mg/24 h, die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg/24 h is bereikt. 4 mg/24 h kan bij sommige patiÃ«nten reeds een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten wordt de effectieve dosis binnen 3 of 4 weken bereikt met doseringen van 6 mg/24 h respectievelijk 8 mg/24 h. De maximale dosis is 8 mg/24 h. Dosering bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met schommelingen: De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 4 mg/24 h die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg/24 h. 4 mg/24 h of 6 mg/24 h kan bij sommige patiÃ«nten reeds een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten wordt de effectieve dosis binnen 3 tot 7 weken bereikt met doseringen van 8 mg/24 h tot de maximale dosis van 16 mg/24 h. 45 Bij doseringen van meer dan 8 mg/24 h kunnen meerdere pleisters worden gebruikt om de uiteindelijke dosis te bereiken van bijv. 10 mg/24 h met een combinatie van Ã©Ã©n pleister van 6 mg/24 h en Ã©Ã©n pleister van 4 mg/24 h. BeÃ«indiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beÃ«indigd. De dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 2 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beÃ«indigd (zie rubriek 4.4). Lever- en nierfunctiestoornissen: Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiÃ«nten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiÃ«nten die moeten worden gedialyseerd. Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring. Neupro is niet onderzocht bij deze groep patiÃ«nten. Het kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert. Een onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2). Kinderen en adolescenten: Neupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Wijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm. Men dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht. Neupro mag niet worden aangebracht op rode, geÃ¯rriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4). Gebruik en omgang: Elke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend. De ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt. Daarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd. De plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt. De pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit. In het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval. De pleister dient niet in stukken te worden geknipt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Magnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Als een patiÃ«nt met de ziekte van Parkinson onvoldoende op de behandeling met rotigotine reageert, kan het overstappen op een andere dopamineagonist een bijkomend voordeel opleveren (zie ook rubriek 5.1). De steunlaag van Neupro bevat aluminium. Om brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiÃ«nt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan. 46 Het is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie. Deze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Syncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Het verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie. Neupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen. Er zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiÃ«nt zich bewust was van waarschuwingssignalen. De voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiÃ«nten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiÃ«nten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust worden totdat zij direct daarnaar worden gevraagd. Een verlaging van de dosering of beÃ«indiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen. Pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld. Hoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beÃ«indiging van de dopaminerge therapie. Daarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2). Er zijn hallucinaties gemeld, met name bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en patiÃ«nten dienen te worden geÃ¯nformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden. Fibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiÃ«nten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloÃ¯den. Hoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats. Hoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken. Neuroleptica gegeven als antemeticum dienen niet te worden toegediend aan patiÃ«nten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5). Oftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen. De plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad). Huidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van lichte of matige intensiteit. Het wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam). Binnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt. Als er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiÃ«nt tegen elkaar te worden afgewogen. Als er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen. Blootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur. Als er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beÃ«indigd. 47 De incidentie van sommige dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem is meestal hoger bij toediening in combinatie met levodopa, bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van rotigotine. Tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson was de specifieke frequentie van perifeer oedeem na 6 maanden ongeveer 4%. Dit bleef zo gedurende de gehele observatietijd van maximaal 36 maanden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Omdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen. Gelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden. Vanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiÃ«nten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken. De gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa. De gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine. De gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg/dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers. Neupro kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken en/of de reeds bestaande dyskinesie verergeren, zoals beschreven voor andere dopamineagonisten. De gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beÃ¯nvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet. Interacties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Rotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Omdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk. Bij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beÃ«indigd. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Rotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of 48 levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). 4.8 Bijwerkingen Op basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 1083 Neupro- en 508 met een placebo behandelde patiÃ«nten, meldde 73,0% van de patiÃ«nten met Neupro en 56,3% van de patiÃ«nten met een placebo ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Aan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen. Deze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet. Bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiÃ«nten die werden behandeld met een Neupro pleister voor transdermaal gebruik zijn misselijkheid, duizeligheid, somnolentie en reacties op de toedieningsplaats. Bij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 35,7% van de 830 patiÃ«nten die de Neupro pleister voor transdermaal gebruik hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor. Het merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beÃ«indiging van de behandeling met Neupro bij slechts 4,3% van alle patiÃ«nten die Neupro kregen toegediend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Immuunsysteem- aandoeningen overgevoeligheid Voedings- en stofwisselings- stoornissen anorexia, verminderde eetlust Psychische stoornissen waarnemings- stoornissenb (hallucinatiesa, visuele hallucinatiesa, auditieve hallucinaties, illusies), verwardheid, abnormale dromena, insomniaa slaapaanvallena, psychotische stoornissen (waaronder paranoÃ¯de psychose), dwangmatige stoornissen (waaronder pathologisch gokken en punding), verhoogd libido (waaronder hyperseksualiteit), angsten, slaapstoornissena, nachtmerries, desoriÃ«ntatie 49 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Zenuwstelsel- aandoeningen somnolentiea, duizeligheida dyskinesiea, posturale duizeligheid, hoofdpijna syncope, vasovagale syncope, dystonie, hypersomnie, lethargie, aan- dachtsstoornissen, geheugenstoor- nissen, paresthesie, dysgeusie, even- wichtsstoornissen, tremoren stuiptrekkingen, bewusteloosheid Oogaandoeningen (zie rubriek 4.4) Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen visuele stoornissen, fotopsie, wazig zien vertigo (incl. positionele) Hartaandoeningen atriumfibrillatie, verhoogde hartslag, hartkloppingen supraventriculaire tachycardie Bloedvat- aandoeningen orthostatische hypotensie (zie rubriek 4.4) hypertensiea, hypotensie Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum- aandoeningen hoesten, hika, dyspnoe Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever en galaandoeningen misselijkheida brakena, diarreea, constipatiea, dyspepsiea, droge monda verhoogde leverenzymspiegels (waaronder GGT, ALAT, ASAT) buikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), maagklachten Huid en onderhuid- aandoeningen huiduitslag (waaronder allergische uitslag, maculaire uitslag, exantheem) (zie rubriek 4.4), erytheema, pruritus, hyperhidrosea gegeneraliseerde pruritus, contactdermatitis, huidirritatie Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen gewrichtszwelling Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen erectiele dysfunctie 50 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen reacties op de toedieningsplaatsb (waaronder erytheema, pruritusa, irritatiea, brandend gevoela, dermatitisa, ontsteking, papulae, vesicula, blaren, pijn, overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4) perifeer oedeema, zwaktetoestandenb (waaronder vermoeidheida, asthenie, malaise), gewichtsafname gangstoornissena, abnormaal gevoel, gewichtstoenamea Letsels, intoxicaties en verrichtingen- complicaties a vallen Deze bijwerkingen zijn in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken ten minste 1% vaker gemeld dan bij de met placebo behandelde patiÃ«nten b High-Level-Term Neupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen. In geÃ¯soleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden. Zie ook rubriek 4.4 en 4.7. Bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beÃ«indiging van de behandeling meestal reversibel waren. 4.9 Overdosering De meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie. Er is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend. Bij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd. De rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister. Voordat de behandeling met rotigotine helemaal beÃ«indigd wordt, zie rubriek 4.2. De patiÃ«nt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk. Omdat rotigotine voor meer dan 90% proteÃ¯negebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht. Bij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Dopamineagonisten; ATC-code: N04BC09 Rotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Men denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen. 51 Rotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson. Klinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd geÃ«valueerd in een multinationaal ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen bestaande uit vier centrale, parallelle, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken. Twee onderzoeken waarin de werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd onderzocht, werden uitgevoerd onder patiÃ«nten die niet gelijktijdig dopamineagonisten kregen en die nog niet eerder met levodopa waren behandeld of bij wie de eerdere levodopa-behandeling â¤ 6 maanden duurde. Als primaire variabele werden twee componenten van de Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale (UPDRS): de Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen (ADL) (Deel II) en het Motorisch Onderzoek (Deel III) beoordeeld. De werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiÃ«nt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en van het absolute aantal punten in de waarden van de gecombineerde scores voor ADL en Motorisch Onderzoek (UPDRS Deel II+III). Tijdens dubbelblind onderzoek kregen 177 patiÃ«nten rotigotine en 96 patiÃ«nten een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 6 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis of placebo. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 91% van de patiÃ«nten in de rotigotinegroep de optimale dosis de toegestane maximale dosis, d.w.z. 6 mg/24 h. Een verbetering van 20% werd waargenomen bij 48% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen en bij 19% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Bij de met rotigotine behandelde patiÃ«nten bedroeg de gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) -3,98 punten (basislijn 29,9 punten), terwijl bij de met placebo behandelde groep een verslechtering van 1,31 punten werd waargenomen (basislijn 30,0 punten). Het verschil was 5,28 punten en statistisch significant (p < 0,0001). Tijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 213 patiÃ«nten rotigotine, 227 ropinirol en 117 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis gedurende 4 weken in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis. In de ropinirolgroep werd de dosis gedurende 13 weken getitreerd tot de optimale individuele dosis van maximaal 24 mg/dag. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun respectievelijke doses gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 92% van de patiÃ«nten in de rotigotinegroep de optimumdosis de toegestane maximale dosis, d.w.z. 8 mg/24 h. Een verbetering van 20% werd waargenomen bij 52% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen, 68% van de patiÃ«nten die ropinirol kregen en 30% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, verschil ropinirol versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, verschil ropinirol versus rotigotine 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). De gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) bedroeg 6,83 punten (basislijn 33,2 punten) in de rotigotinegroep, 10,78 punten in de ropinirolgroep (basislijn 32,2 punten) en 2,33 punten in de placebogroep (basislijn 31,3 punten). Alle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant. Het verschil in effect tussen ropinirol en rotigotine was ook statistisch significant ten gunste van ropinirol. Twee aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd onder patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld werden met levodopa. Als primaire variabele werd de verlaging van de â offâ -tijd (in uren) beoordeeld. De werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiÃ«nt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en de absolute verbetering van de â offâ -tijd. Tijdens dubbelblind onderzoek kregen 113 patiÃ«nten rotigotine tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, 109 patiÃ«nten kregen rotigotine tot een maximale dosis van 12 mg/24 h en 119 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, beginnend met 4 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele dosis rotigotine of placebo. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden. Aan het einde 52 van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 57% en 55% van de patiÃ«nten die rotigotine 8 mg/24 h respectievelijk 12 mg/24 h kregen en bij 34% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschillen 22% respectievelijk 21%, CI95% 10%; 35% respectievelijk 8%; 33%, p < 0.001 voor beide rotigotinegroepen). Bij de met rotigotine behandelde patiÃ«nten bedroeg de gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd 2,7 respectievelijk 2,1 uur, terwijl bij de met placebo behandelde groep een verlaging van 0,9 uur werd waargenomen. De verschillen waren statistisch significant (p < 0.001 respectievelijk p=0.003). Tijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 201 patiÃ«nten rotigotine, 200 pramipexol en 100 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 4 mg/24 h tot een maximale dosis van 16 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis. In de pramipexolgroep kregen de patiÃ«nten 0,375 mg in de eerste week en 0,75 mg in de tweede week en werd de dosis vervolgens getitreerd tot de individuele optimale dosis in wekelijkse stappen van 0,75 mg tot een maximale dosis van 4,5 mg/dag. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 4 maanden op hun respectievelijke dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 60% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen, bij 67% van de patiÃ«nten die pramipexol kregen en bij 35% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, verschil pramipexol versus placebo 32%, CI95% 21%; 43%, verschil pramipexol versus rotigotine 7%; CI95% -2%; 17%). De gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd bedroeg 2,5 uur in de rotigotinegroep, 2,8 uur in de pramipexolgroep en 0,9 uur in de placebogroep. Alle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid. Steady-state concentraties worden Ã©Ã©n tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks Ã©Ã©n pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen. Rotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1 mg/24 h tot 24 mg/24 h. Ongeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven. De absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%. Het wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau. Verschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (boven arm versus zij) tot 46% (schouder versus dij). Er is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten. Distributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteÃ¯nen is ongeveer 92%. Het schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg. Metabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd. Rotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie. In vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine. De belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn. De informatie over metabolieten is onvolledig. Eliminatie Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de faeces uitgescheiden. 53 De klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatie- halfwaardetijd is 5 tot 7 uur. Omdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maagdarmstelselaandoeningen verwacht. Speciale patiÃ«ntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk. Bij patiÃ«nten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden. Neupro werd niet onderzocht bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis. Plasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis. Het is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactinesecretie. Na een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen. Degeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten. De effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten. Aanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd. Tijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen. De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend. In een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie. Maligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen. Deze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd. De effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen. Rotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses. Rotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren. Rotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mÃ©t metabolische activering en geringere effecten zÃ³nder metabolische activering. Het mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine. Dit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat. Omdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof. Daarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen 54 Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Zelfhechtende matrixlaag: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î± -tocoferol (E307). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 10 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Peel-off sachet in een kartonnen doos: De ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier. De doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Na gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen. Na verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen. Alle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 55 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/331/007 - 009 EU/1/05/331/026 - 031 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 15/02/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} 56 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 8 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik. Dun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen. De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 8 mg/24 h. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neupro is geÃ¯ndiceerd als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium of in combinatie met levodopa, d.w.z. gedurende het verloop van de ziekte tot en met de late fasen als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen van het therapeutische effect optreden (aan het einde van een dosisinterval of â on-offâ -schommelingen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Neupro wordt eenmaal per dag toegediend. De pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht. De pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats. Als de patiÃ«nt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht. Dosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis. Dosering bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium: De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 2 mg/24 h, die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg/24 h is bereikt. 4 mg/24 h kan bij sommige patiÃ«nten reeds een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten wordt de effectieve dosis binnen 3 of 4 weken bereikt met doseringen van 6 mg/24 h respectievelijk 8 mg/24 h. De maximale dosis is 8 mg/24 h. Dosering bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met schommelingen: De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 4 mg/24 h die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg/24 h. 4 mg/24 h of 6 mg/24 h kan bij sommige patiÃ«nten reeds een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten wordt de effectieve dosis binnen 3 tot 7 weken bereikt met doseringen van 8 mg/24 h tot de maximale dosis van 16 mg/24 h. 57 Bij doseringen van meer dan 8 mg/24 h kunnen meerdere pleisters worden gebruikt om de uiteindelijke dosis te bereiken van bijv. 10 mg/24 h met een combinatie van Ã©Ã©n pleister van 6 mg/24 h en Ã©Ã©n pleister van 4 mg/24 h. BeÃ«indiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beÃ«indigd. De dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 2 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beÃ«indigd (zie rubriek 4.4). Lever- en nierfunctiestoornissen: Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiÃ«nten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiÃ«nten die moeten worden gedialyseerd. Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring. Neupro is niet onderzocht bij deze groep patiÃ«nten. Het kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert. Een onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (zie rubriek 5.2). Kinderen en adolescenten: Neupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Wijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm. Men dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht. Neupro mag niet worden aangebracht op rode, geÃ¯rriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4). Gebruik en omgang: Elke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend. De ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt. Daarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd. De plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt. De pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit. In het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval. De pleister dient niet in stukken te worden geknipt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Magnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Als een patiÃ«nt met de ziekte van Parkinson onvoldoende op de behandeling met rotigotine reageert, kan het overstappen op een andere dopamineagonist een bijkomend voordeel opleveren (zie ook rubriek 5.1). De steunlaag van Neupro bevat aluminium. Om brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiÃ«nt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan. Het is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie. Deze verschijnselen werden ook 58 waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Syncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Het verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie. Neupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen. Er zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiÃ«nt zich bewust was van waarschuwingssignalen. De voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiÃ«nten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiÃ«nten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust worden totdat zij direct daarnaar worden gevraagd. Een verlaging van de dosering of beÃ«indiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen. Pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld. Hoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beÃ«indiging van de dopaminerge therapie. Daarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2). Er zijn hallucinaties gemeld met name bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en patiÃ«nten dienen te worden geÃ¯nformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden. Fibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiÃ«nten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloÃ¯den. Hoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats. Hoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken. Neuroleptica gegeven als anti-emeticum dienen niet te worden toegediend aan patiÃ«nten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5). Oftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen. De plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad). Huidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van lichte of matige intensiteit. Het wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam). Binnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt. Als er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiÃ«nt tegen elkaar te worden afgewogen. Als er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen. Blootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur. Als er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beÃ«indigd. 59 De incidentie van sommige dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem is meestal hoger bij toediening in combinatie met levodopa bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van rotigotine. Tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson was de specifieke frequentie van perifeer oedeem na 6 maanden ongeveer 4%. Dit bleef zo gedurende de gehele observatietijd van maximaal 36 maanden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Omdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen. Gelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden. Vanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiÃ«nten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken. De gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa. De gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine. Neupro kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken en/of de reeds bestaande dyskinesie verergeren, zoals beschreven voor andere dopamineagonisten. De gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg/dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers. De gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beÃ¯nvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet. Interacties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Rotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Omdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk. Bij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beÃ«indigd. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Rotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). 60 4.8 Bijwerkingen Op basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 1083 Neupro- en 508 met een placebo behandelde patiÃ«nten, meldde 73,0% van de patiÃ«nten met Neupro en 56,3% van de patiÃ«nten met een placebo ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Aan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen. Deze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet. Bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiÃ«nten die werden behandeld met een Neupro pleister voor transdermaal gebruik zijn misselijkheid, duizeligheid, somnolentie en reacties op de toedieningsplaats. Bij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 35,7% van de 830 patiÃ«nten die de Neupro pleister voor transdermaal gebruik hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor. Het merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beÃ«indiging van de behandeling met Neupro bij slechts 4,3% van alle patiÃ«nten die Neupro kregen toegediend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Immuunsysteem- aandoeningen overgevoeligheid Voedings- en stofwisselings- stoornissen anorexia, verminderde eetlust Psychische stoornissen waarnemings- stoornissenb (hallucinatiesa, visuele hallucinatiesa, auditieve hallucinaties, illusies), verwardheid, abnormale dromena, insomniaa slaapaanvallena, psychotische stoornissen (waaronder paranoÃ¯de psychose), dwangmatige stoornissen (waaronder pathologisch gokken en punding), verhoogd libido (waaronder hyperseksualiteit), angsten, slaapstoornissena, nachtmerries, desoriÃ«ntatie 61 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Zenuwstelsel- aandoeningen somnolentiea, duizeligheida dyskinesiea, posturale duizeligheid, hoofdpijna syncope, vasovagale syncope, dystonie, hypersomnie, lethargie, aan- dachtsstoornissen, geheugenstoor- nissen, paresthesie, dysgeusie, even- wichtsstoornissen, tremoren stuiptrekkingen, bewusteloosheid Oogaandoeningen (zie rubriek 4.4) Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen visuele stoornissen, fotopsie, wazig zien vertigo (incl. positionele) Hartaandoeningen atriumfibrillatie, verhoogde hartslag, hartkloppingen supraventriculaire tachycardie Bloedvat- aandoeningen orthostatische hypotensie (zie rubriek 4.4) hypertensiea, hypotensie Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum- aandoeningen hoesten, hika, dyspnoe Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever en galaandoeningen misselijkheida brakena, diarreea, constipatiea, dyspepsiea, droge monda verhoogde leverenzymspiegels (waaronder GGT, ALAT, ASAT) buikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), maagklachten Huid en onderhuid- aandoeningen huiduitslag (waaronder allergische uitslag, maculaire uitslag, exantheem) (zie rubriek 4.4), erytheema, pruritus, hyperhidrosea gegeneraliseerde pruritus, contactdermatitis, huidirritatie Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen gewrichtszwelling Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen erectiele dysfunctie 62 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen reacties op de toedieningsplaatsb (waaronder erytheema, pruritusa, irritatiea, brandend gevoela, dermatitisa, ontsteking, papulae, vesicula, blaren, pijn, overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4) perifeer oedeema, zwaktetoestandenb (waaronder vermoeidheida, asthenie, malaise), gewichtsafname gangstoornissena, abnormaal gevoel, gewichtstoenamea Letsels, intoxicaties en verrichtingen- complicaties a vallen Deze bijwerkingen zijn in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken ten minste 1% vaker gemeld dan bij de met placebo behandelde patiÃ«nten b High-Level-Term Neupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen. In geÃ¯soleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden. Zie ook rubriek 4.4 en 4.7. Bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beÃ«indiging van de behandeling meestal reversibel waren. 4.9 Overdosering De meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie. Er is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend. Bij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd. De rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister. Voordat de behandeling met rotigotine helemaal beÃ«indigd wordt, zie rubriek 4.2. De patiÃ«nt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk. Omdat rotigotine voor meer dan 90% proteÃ¯negebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht. Bij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Dopamineagonisten; ATC-code: N04BC09 63 Rotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Men denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen. Rotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson. Klinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd geÃ«valueerd in een multinationaal ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen bestaande uit vier centrale, parallelle, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken. Twee onderzoeken waarin de werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd onderzocht, werden uitgevoerd onder patiÃ«nten die niet gelijktijdig dopamineagonisten kregen en die nog niet eerder met levodopa waren behandeld of bij wie de eerdere levodopa-behandeling â¤ 6 maanden duurde. Als primaire variabele werden twee componenten van de Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale (UPDRS): de Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen (ADL) (Deel II) en het Motorisch Onderzoek (Deel III) beoordeeld. De werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiÃ«nt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en van het absolute aantal punten in de waarden van de gecombineerde scores voor ADL en Motorisch Onderzoek (UPDRS Deel II+III). Tijdens dubbelblind onderzoek kregen 177 patiÃ«nten rotigotine en 96 patiÃ«nten een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 6 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis of placebo. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 91% van de patiÃ«nten in de rotigotinegroep de optimale dosis de toegestane maximale dosis, d.w.z. 6 mg/24 h. Een verbetering van 20% werd waargenomen bij 48% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen en bij 19% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Bij de met rotigotine behandelde patiÃ«nten bedroeg de gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) -3,98 punten (basislijn 29,9 punten), terwijl bij de met placebo behandelde groep een verslechtering van 1,31 punten werd waargenomen (basislijn 30,0 punten). Het verschil was 5,28 punten en statistisch significant (p < 0,0001). Tijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 213 patiÃ«nten rotigotine, 227 ropinirol en 117 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis gedurende 4 weken in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis. In de ropinirolgroep werd de dosis gedurende 13 weken getitreerd tot de optimale individuele dosis van maximaal 24 mg/dag. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun respectievelijke doses gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 92% van de patiÃ«nten in de rotigotinegroep de optimumdosis de toegestane maximale dosis, d.w.z. 8 mg/24 h. Een verbetering van 20% werd waargenomen bij 52% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen, 68% van de patiÃ«nten die ropinirol kregen en 30% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, verschil ropinirol versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, verschil ropinirol versus rotigotine 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). De gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) bedroeg 6,83 punten (basislijn 33,2 punten) in de rotigotinegroep, 10,78 punten in de ropinirolgroep (basislijn 32,2 punten) en 2,33 punten in de placebogroep (basislijn 31,3 punten). Alle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant. Het verschil in effect tussen ropinirol en rotigotine was ook statistisch significant ten gunste van ropinirol. Twee aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd onder patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld werden met levodopa. Als primaire variabele werd de verlaging van de â offâ -tijd (in uren) beoordeeld. De werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiÃ«nt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en de absolute verbetering van de â offâ -tijd. Tijdens dubbelblind onderzoek kregen 113 patiÃ«nten rotigotine tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, 109 patiÃ«nten kregen rotigotine tot een maximale dosis van 12 mg/24 h en 119 patiÃ«nten kregen een 64 placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, beginnend met 4 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele dosis rotigotine of placebo. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 57% en 55% van de patiÃ«nten die rotigotine 8 mg/24 h respectievelijk 12 mg/24 h kregen en bij 34% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschillen 22% respectievelijk 21%, CI95% 10%; 35% respectievelijk 8%; 33%, p < 0.001 voor beide rotigotinegroepen). Bij de met rotigotine behandelde patiÃ«nten bedroeg de gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd 2,7 respectievelijk 2,1 uur, terwijl bij de met placebo behandelde groep een verlaging van 0,9 uur werd waargenomen. De verschillen waren statistisch significant (p < 0.001 respectievelijk p=0.003). Tijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 201 patiÃ«nten rotigotine, 200 pramipexol en 100 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 4 mg/24 h tot een maximale dosis van 16 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis. In de pramipexolgroep kregen de patiÃ«nten 0,375 mg in de eerste week en 0,75 mg in de tweede week en werd de dosis vervolgens getitreerd tot de individuele optimale dosis in wekelijkse stappen van 0,75 mg tot een maximale dosis van 4,5 mg/dag. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 4 maanden op hun respectievelijke dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 60% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen, bij 67% van de patiÃ«nten die pramipexol kregen en bij 35% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, verschil pramipexol versus placebo 32%, CI95% 21%; 43%, verschil pramipexol versus rotigotine 7%; CI95% -2%; 17%). De gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd bedroeg 2,5 uur in de rotigotinegroep, 2,8 uur in de pramipexolgroep en 0,9 uur in de placebogroep. Alle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid. Steady-state concentraties worden Ã©Ã©n tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks Ã©Ã©n pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen. Rotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1 mg/24 h tot 24 mg/24 h. Ongeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven. De absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%. Het wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau. Verschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (boven arm versus zij) tot 46% (schouder versus dij). Er is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten. Distributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteÃ¯nen is ongeveer 92%. Het schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg. Metabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd. Rotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie. In vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine. De belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn. De informatie over metabolieten is onvolledig. Eliminatie 65 Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de faeces uitgescheiden. De klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatie- halfwaardetijd is 5 tot 7 uur. Omdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maagdarmstelselaandoeningen verwacht. Speciale patiÃ«ntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk. Bij patiÃ«nten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden. Neupro werd niet onderzocht bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis. Plasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis. Het is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactinesecretie. Na een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen. Degeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten. De effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten. Aanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd. Tijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen. De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend. In een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie. Maligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen. Deze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd. De effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen. Rotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses. Rotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren. Rotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mÃ©t metabolische activering en geringere effecten zÃ³nder metabolische activering. Het mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine. Dit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat. Omdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof. Daarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 66 6.1 Lijst van hulpstoffen Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Zelfhechtende matrixlaag: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î± -tocoferol (E307). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 10 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Peel-off sachet in een kartonnen doos: De ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier. De doos bevat 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters voor transdermaal gebruik, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Na gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen. Na verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen. Alle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 67 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/331/010 - 012 EU/1/05/331/032 - 037 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 15/02/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} 68 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 2 mg/24 h 4 mg/24 h 6 mg/24 h 8 mg/24 h Pleister voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Neupro 2 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine. Neupro 4 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine. Neupro 6 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine. Neupro 8 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik. Dun, matrixtype, vierkant met afgeronde hoeken, bestaande uit drie lagen. De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h of 8 mg/24 h. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Neupro is geÃ¯ndiceerd als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium of in combinatie met levodopa, d.w.z. gedurende het verloop van de ziekte tot en met de late fasen als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen van het therapeutische effect optreden (aan het einde van een dosisinterval of â on-offâ -schommelingen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Neupro wordt eenmaal per dag toegediend. De pleister moet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden aangebracht. De pleister blijft gedurende 24 uur op de huid zitten en wordt daarna vervangen door een nieuwe pleister op een andere toedieningsplaats. Als de patiÃ«nt de pleister vergeet aan te brengen op het gebruikelijke tijdstip van de dag of als de pleister losraakt, moet een nieuwe pleister voor de rest van de dag worden aangebracht. Dosering De aanbevolen doseringen worden uitgedrukt in nominale dosis. 69 Dosering bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium: De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 2 mg/24 h, die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 8 mg/24 h is bereikt. 4 mg/24 h kan bij sommige patiÃ«nten reeds een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten wordt de effectieve dosis binnen 3 of 4 weken bereikt met doseringen van 6 mg/24 h respectievelijk 8 mg/24 h. De maximale dosis is 8 mg/24 h. Dosering bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium met schommelingen: De behandeling moet starten met een enkele dagelijkse dosis van 4 mg/24 h die vervolgens wordt verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h tot een effectieve dosis van maximaal 16 mg/24 h. 4 mg/24 h of 6 mg/24 h kan bij sommige patiÃ«nten reeds een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten wordt de effectieve dosis binnen 3 tot 7 weken bereikt met doseringen van 8 mg/24 h tot de maximale dosis van 16 mg/24 h. Het Neupro-behandelingsstartpakket bevat 4 verschillende pakketten (Ã©Ã©n voor elke sterkte) met elk 7 pleisters, voor de eerste vier therapieweken. Afhankelijk van de reactie van de patiÃ«nt hoeven niet alle volgende dosisstappen noodzakelijk te zijn of kunnen na week 4 hogere doseringen nodig zijn, waarin dit pakket niet voorziet. Op de eerste behandelingsdag start de patiÃ«nt met Neupro 2 mg/24 h. In de tweede week neemt de patiÃ«nt Neupro 4 mg/24 h. In de derde week neemt hij of zij Neupro 6 mg/24 h en in de vierde week Neupro 8 mg/24 h. De pakketten zijn gekenmerkt met â Week 1 (2, 3 of 4 )â. BeÃ«indiging van de behandeling De behandeling met Neupro moet geleidelijk worden beÃ«indigd. De dagelijkse dosis moet worden verlaagd in stappen van 2 mg/24 h, bij voorkeur om de andere dag, totdat de behandeling met Neupro helemaal is beÃ«indigd (zie rubriek 4.4). Lever- en nierfunctiestoornissen: Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis of bij patiÃ«nten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis waaronder patiÃ«nten die moeten worden gedialyseerd. Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis die kan leiden tot een lagere rotigotineklaring. Neupro is niet onderzocht bij deze groep patiÃ«nten. Het kan wellicht noodzakelijk zijn de dosis te verlagen als de leverfunctie verslechtert. Een onverwachte accumulatie van rotigotine kan ook optreden als de nierfunctie acuut verslechtert (Zie rubriek 5.2). Kinderen en adolescenten: Neupro wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Wijze van toediening De pleister moet worden aangebracht op een stukje schone, droge, onbeschadigde en gezonde huid op de buik, dij, heup, zij, schouder of bovenarm. Men dient te voorkomen dat een volgende pleister binnen 14 dagen op dezelfde plaats wordt aangebracht. Neupro mag niet worden aangebracht op rode, geÃ¯rriteerde of beschadigde huid (zie rubriek 4.4). Gebruik en omgang: Elke pleister is verpakt in een sachet en dient te worden aangebracht direct nadat het sachet is geopend. De ene helft van de beschermstrook dient te worden verwijderd en de plakstrook dient te worden aangebracht en stevig op de huid te worden gedrukt. Daarna wordt de pleister teruggevouwen en wordt het tweede gedeelte van de beschermstrook verwijderd. De plakzijde van de pleister mag niet worden aangeraakt. De pleister dient stevig te worden aangedrukt met de palm van de hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden, zodat deze goed vastzit. In het geval dat een pleister losraakt, moet een nieuwe pleister worden aangebracht voor de rest van het 24-uur-doseringsinterval. 70 De pleister dient niet in stukken te worden geknipt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Magnetic Resonance Imaging (MRI) of cardioversie (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Als een patiÃ«nt met ziekte van Parkinson onvoldoende op de behandeling met rotigotine reageert, kan het overstappen op een andere dopamineagonist een bijkomend voordeel opleveren (zie ook rubriek 5.1). De steunlaag van Neupro bevat aluminium. Om brandwonden van de huid te voorkomen, moet Neupro worden verwijderd als de patiÃ«nt een Magnetic Resonance Imaging (MRI) - scan of cardioversie moet ondergaan. Het is bekend dat dopamineagonisten een negatieve invloed hebben op de systemische regeling van de bloeddruk, wat leidt tot posturale/orthostatische hypotensie. Deze verschijnselen werden ook waargenomen tijdens de behandeling met Neupro, hoewel de incidentie vergelijkbaar was met die bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Syncope werd in combinatie met Neupro waargenomen, echter ook met een vergelijkbaar percentage als bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. Het verdient aanbeveling de bloeddruk te controleren, vooral aan het begin van de behandeling, vanwege het algemene risico van orthostatische hypotensie verbonden met dopaminerge therapie. Neupro is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotselinge slaapaanvallen. Er zijn meldingen geweest van plotselinge slaapaanvallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat de patiÃ«nt zich bewust was van waarschuwingssignalen. De voorschrijvende artsen dienen continu te controleren of hun patiÃ«nten aan sufheid of slaperigheid leiden, omdat patiÃ«nten zich eventueel niet van sufheid of slaperigheid bewust worden totdat zij direct daarnaar worden gevraagd. Een verlaging van de dosering of beÃ«indiging van de therapie dient zorgvuldig te worden overwogen. Pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die met dopamineagonisten, waaronder rotigotine, zijn behandeld. Hoewel dit niet is gemeld bij Neupro, zijn er symptomen geobserveerd die wijzen op het neuroleptisch maligne syndroom bij abrupte beÃ«indiging van de dopaminerge therapie. Daarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.2). Er zijn hallucinaties gemeld met name bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, en patiÃ«nten dienen te worden geÃ¯nformeerd over het feit dat hallucinaties kunnen optreden. Fibrotische complicaties: gevallen van retroperitoneale fibrose, pulmonaire infiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking, pericarditis en cardiale valvulopathie zijn gemeld bij sommige patiÃ«nten die werden behandeld met dopaminerge middelen op basis van ergot-alkaloÃ¯den. Hoewel deze complicaties kunnen verdwijnen als de behandeling wordt gestopt, vindt er niet altijd een complete resolutie plaats. Hoewel men denkt dat deze bijwerkingen gerelateerd zijn aan de ergoline structuur van deze stoffen, is het onbekend of andere, non-ergoline dopamineagonisten deze kunnen veroorzaken. Neuroleptica gegeven als antemeticum dienen niet te worden toegediend aan patiÃ«nten die dopamineagonisten gebruiken (zie ook rubriek 4.5). Oftalmologische controles worden aanbevolen met regelmatige tussenpozen of bij afwijkingen van het gezichtsvermogen. 71 De plaats van de pleister dient niet te worden blootgesteld aan externe warmte (overmatig zonlicht, verwarmingskussens en andere warmtebronnen zoals sauna en een warm bad). Huidreacties op de toedieningsplaats kunnen voorkomen en zijn meestal van lichte of matige intensiteit. Het wordt aanbevolen dagelijks een andere plaats voor het aanbrengen van de pleister te kiezen (bijv. wisseling van de rechter- naar de linkerkant en van het boven- naar het onderlichaam). Binnen 14 dagen dient dezelfde plaats niet weer te worden gebruikt. Als er reacties op de toedieningsplaats ontstaan die langer dan een paar dagen duren of lange tijd aanhouden, als de reactie ernstiger wordt of als de huidreactie zich uitbreidt tot buiten de desbetreffende toedieningsplaats, dienen de baten en risicoâ s voor de individuele patiÃ«nt tegen elkaar te worden afgewogen. Als er sprake is van huiduitslag of irritatie vanuit het transdermale systeem, dient direct zonlicht op de plaats te worden vermeden totdat de huid is genezen. Blootstelling zou kunnen leiden tot veranderingen in de huidskleur. Als er een gegeneraliseerde huidreactie (bijv. allergische huiduitslag, waaronder erythemateuze, maculaire, papulaire huiduitslag of pruritus) wordt waargenomen in samenhang met het gebruik van Neupro, moet de behandeling met Neupro worden beÃ«indigd. De incidentie van sommige dopaminerge bijwerkingen zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem is meestal hoger bij toediening in combinatie met levodopa, bij de ziekte van Parkinson. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van rotigotine. Tijdens klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson was de specifieke frequentie van perifeer oedeem na 6 maanden ongeveer 4%. Dit bleef zo gedurende de gehele observatietijd van maximaal 36 maanden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Omdat rotigotine een dopamineagonist is, wordt aangenomen dat dopamineantagonisten, zoals neuroleptica (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, thioxanthenen) of metoclopramide, de werkzaamheid van Neupro kunnen verminderen. Gelijktijdige toediening dient daarom te worden vermeden. Vanwege de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiÃ«nten sederende geneesmiddelen of andere CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva (bijv. benzodiazepinen, antipsychotica, antidepressiva) of alcohol in combinatie met rotigotine gebruiken. De gelijktijdige toediening van levodopa en carbidopa in combinatie met rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine, en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa. De gelijktijdige toediening van domperidon en rotigotine had geen invloed op de farmacokinetiek van rotigotine. Neupro kan de dopaminerge bijwerking van levodopa versterken en kan dyskinesie veroorzaken en/of de reeds bestaande dyskinesie verergeren, zoals beschreven voor andere dopamineagonisten. De gelijktijdige toediening van omeprazol (remmer van CYP2C19), in doseringen van 40 mg/dag, had geen effect op de farmacokinetiek en het metabolisme van rotigotine bij gezonde vrijwilligers. De gelijktijdige toediening van rotigotine (3 mg/24 h) en orale contraceptiva beÃ¯nvloedde de farmacodynamiek en farmacokinetiek van de orale contraceptiva (0.03mg ethinylestradiol, 0.15mg levonorgestrel) niet. Interacties met andere vormen van hormonale contraceptiva zijn niet onderzocht. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding 72 Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Neupro bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren wees niet op teratogene invloeden bij ratten en konijnen, maar embryotoxiciteit werd waargenomen bij ratten en muizen bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Rotigotine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Omdat rotigotine de secretie van prolactine verlaagt bij mensen, wordt een remmende invloed op de borstvoeding verwacht. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rotigotine en/of zijn metaboliet(en) wordt (worden) uitgescheiden in de moedermelk. Bij afwezigheid van gegevens bij mensen dient de borstvoeding te worden beÃ«indigd. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Rotigotine kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten die worden behandeld met rotigotine en last hebben van somnolentie en/of plotselinge slaapaanvallen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of geen handelingen te verrichten (bijv. het bedienen van machines), waarbij zij zichzelf of anderen door verminderde alertheid in ernstig of levensbedreigend gevaar kunnen brengen, totdat dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). 4.8 Bijwerkingen Op basis van de analyse van gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken bestaande uit in totaal 1083 Neupro- en 508 met een placebo behandelde patiÃ«nten, meldde 73,0% van de patiÃ«nten met Neupro en 56,3% van de patiÃ«nten met een placebo ten minste Ã©Ã©n bijwerking. Aan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen zoals misselijkheid en braken voorkomen. Deze zijn meestal licht of matig qua intensiteit en van voorbijgaande aard, zelfs als de behandeling wordt voortgezet. Bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiÃ«nten die werden behandeld met een Neupro pleister voor transdermaal gebruik zijn misselijkheid, duizeligheid, somnolentie en reacties op de toedieningsplaats. Bij onderzoeken waarbij de toedieningsplaats werd gewisseld zoals aangegeven in de instructies in de samenvatting van productkenmerken (SPC) en de bijsluiter, kwamen bij 35,7% van de 830 patiÃ«nten die de Neupro pleister voor transdermaal gebruik hadden gebruikt, reacties op de toedieningsplaats voor. Het merendeel van deze reacties was licht of matig qua intensiteit, beperkt tot de toedieningsplaats en leidde tot beÃ«indiging van de behandeling met Neupro bij slechts 4,3% van alle patiÃ«nten die Neupro kregen toegediend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende tabel geeft een overzicht van bijwerkingen die zijn opgetreden binnen alle onderzoeken bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Immuunsysteem- aandoeningen overgevoeligheid Voedings- en stofwisselings- stoornissen anorexia, verminderde eetlust Psychische waarnemings- slaapaanvallena, 73 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA stoornissen stoornissenb (hallucinatiesa, visuele hallucinatiesa, auditieve hallucinaties, illusies), verwardheid, abnormale dromena, insomniaa psychotische stoornissen (waaronder paranoÃ¯de psychose), dwangmatige stoornissen (waaronder pathologisch gokken en punding), verhoogd libido (waaronder hyperseksualiteit), angsten, slaapstoornissena, nachtmerries, desoriÃ«ntatie Zenuwstelsel- aandoeningen somnolentiea, duizeligheida dyskinesiea, posturale duizeligheid, hoofdpijna syncope, vasovagale syncope, dystonie, hypersomnie, lethargie, aan- dachtsstoornissen, geheugenstoor- nissen, paresthesie, dysgeusie, even- wichtsstoornissen, tremoren stuiptrekkingen, bewusteloosheid Oogaandoeningen (zie rubriek 4.4) Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen visuele stoornissen, fotopsie, wazig zien vertigo (incl. positionele) Hartaandoeningen atriumfibrillatie, verhoogde hartslag, hartkloppingen supraventriculaire tachycardie Bloedvat- aandoeningen orthostatische hypotensie (zie rubriek 4.4) hypertensiea, hypotensie Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum- aandoeningen hoesten, hika, dyspnoe Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever en galaandoeningen misselijkheida brakena, diarreea, constipatiea, dyspepsiea, droge monda verhoogde leverenzymspiegels (waaronder GGT, ALAT, ASAT) buikpijn (waaronder pijn in de bovenbuik), maagklachten 74 Systeem- / Zeer vaak Vaak Soms Zelden orgaanklassen > 1/10 > 1/100, â¤ 1/10 > 1/1.000, â¤ 1/100 â¤ 1/ 1.000 volgens MedDRA Huid en onderhuid- aandoeningen huiduitslag (waaronder allergische uitslag, maculaire uitslag, exantheem) (zie rubriek 4.4), erytheema, pruritus, hyperhidrosea gegeneraliseerde pruritus, contactdermatitis, huidirritatie Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen gewrichtszwelling Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen erectiele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen reacties op de toedieningsplaatsb (waaronder erytheema, pruritusa, irritatiea, brandend gevoela, dermatitisa, ontsteking, papulae, vesicula, blaren, pijn, overgevoeligheid) (zie rubriek 4.4) perifeer oedeema, zwaktetoestandenb (waaronder vermoeidheida, asthenie, malaise), gewichtsafname gangstoornissena, abnormaal gevoel, gewichtstoenamea Letsels, intoxicaties en verrichtingen- complicaties a vallen Deze bijwerkingen zijn in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken ten minste 1% vaker gemeld dan bij de met placebo behandelde patiÃ«nten b High-Level-Term Neupro werd in verband gebracht met somnolentie, waaronder overmatige somnolentie overdag en episoden van plotselinge slaapaanvallen. In geÃ¯soleerde gevallen viel men â plotseling in slaapâ tijdens het rijden, waardoor ongevallen met motorvoertuigen ontstonden. Zie ook rubriek 4.4 en 4.7. Bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamineagonisten, waaronder Neupro, is melding gemaakt van voortekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, die na dosisverlaging of beÃ«indiging van de behandeling meestal reversibel waren. 4.9 Overdosering De meest waarschijnlijke bijwerkingen zouden die bijwerkingen zijn die in verband staan met het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, waaronder misselijkheid, braken, hypotensie, ongewilde bewegingen, hallucinaties, verwarring, stuiptrekkingen en andere verschijnselen van centrale dopaminerge stimulatie. Er is geen antidotum voor de overdosering van dopamineagonisten bekend. Bij het vermoeden van een overdosering moet(en) de pleister(s) onmiddellijk worden verwijderd. De rotigotinespiegels dalen na verwijdering van de pleister. Voordat de behandeling met rotigotine helemaal beÃ«indigd wordt, zie rubriek 4.2. 75 De patiÃ«nt dient nauwkeurig gecontroleerd te worden, inclusief hartslag, hartritme en bloeddruk. Omdat rotigotine voor meer dan 90% proteÃ¯negebonden is, wordt van een dialyse geen positieve invloed verwacht. Bij de behandeling van de overdosering kunnen algemene ondersteunende maatregelen ter behoud van de vitale tekenen noodzakelijk zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Dopamineagonisten; ATC-code: N04BC09 Rotigotine is een non-ergoline D3/D2/D1-dopamineagonist voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Men denkt dat zijn gunstig effect wordt veroorzaakt door activering van de D3-, D2- en D1- receptoren van het caudate-putamen in de hersenen. Rotigotine verlicht de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson. Klinische onderzoeken De werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd geÃ«valueerd in een multinationaal ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen bestaande uit vier centrale, parallelle, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken. Twee onderzoeken waarin de werkzaamheid van Neupro bij de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson werd onderzocht, werden uitgevoerd onder patiÃ«nten die niet gelijktijdig dopamineagonisten kregen en die nog niet eerder met levodopa waren behandeld of bij wie de eerdere levodopa-behandeling â¤ 6 maanden duurde. Als primaire variabele werden twee componenten van de Unified Parkinsonâ s Disease Rating Scale (UPDRS): de Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen (ADL) (Deel II) en het Motorisch Onderzoek (Deel III) beoordeeld. De werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiÃ«nt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en van het absolute aantal punten in de waarden van de gecombineerde scores voor ADL en Motorisch Onderzoek (UPDRS Deel II+III). Tijdens dubbelblind onderzoek kregen 177 patiÃ«nten rotigotine en 96 patiÃ«nten een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 6 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis of placebo. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 91% van de patiÃ«nten in de rotigotinegroep de optimale dosis de toegestane maximale dosis, d.w.z. 6 mg/24 h. Een verbetering van 20% werd waargenomen bij 48% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen en bij 19% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Bij de met rotigotine behandelde patiÃ«nten bedroeg de gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) -3,98 punten (basislijn 29,9 punten), terwijl bij de met placebo behandelde groep een verslechtering van 1,31 punten werd waargenomen (basislijn 30,0 punten). Het verschil was 5,28 punten en statistisch significant (p < 0,0001). Tijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 213 patiÃ«nten rotigotine, 227 ropinirol en 117 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis gedurende 4 weken in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 2 mg/24 h tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis. In de ropinirolgroep werd de dosis gedurende 13 weken getitreerd tot de optimale individuele dosis van maximaal 24 mg/dag. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun respectievelijke doses gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling was bij 92% van de patiÃ«nten in de rotigotinegroep de optimumdosis de toegestane maximale dosis, d.w.z. 8 mg/24 h. Een verbetering van 20% werd waargenomen bij 52% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen, 68% van de patiÃ«nten die ropinirol kregen en 30% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 21,7%; 76 CI95% 11,1%; 32,4%, verschil ropinirol versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, verschil ropinirol versus rotigotine 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). De gemiddelde verbetering van de UPDRS-score (Deel II+III) bedroeg 6,83 punten (basislijn 33,2 punten) in de rotigotinegroep, 10,78 punten in de ropinirolgroep (basislijn 32,2 punten) en 2,33 punten in de placebogroep (basislijn 31,3 punten). Alle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant. Het verschil in effect tussen ropinirol en rotigotine was ook statistisch significant ten gunste van ropinirol. Twee aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd onder patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld werden met levodopa. Als primaire variabele werd de verlaging van de â offâ -tijd (in uren) beoordeeld. De werkzaamheid werd bepaald door de reactie van de patiÃ«nt op de therapie aan de hand van de verbetering van het percentage responders en de absolute verbetering van de â offâ -tijd. Tijdens dubbelblind onderzoek kregen 113 patiÃ«nten rotigotine tot een maximale dosis van 8 mg/24 h, 109 patiÃ«nten kregen rotigotine tot een maximale dosis van 12 mg/24 h en 119 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, beginnend met 4 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele dosis rotigotine of placebo. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 6 maanden op hun optimale dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 57% en 55% van de patiÃ«nten die rotigotine 8 mg/24 h respectievelijk 12 mg/24 h kregen en bij 34% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschillen 22% respectievelijk 21%, CI95% 10%; 35% respectievelijk 8%; 33%, p < 0.001 voor beide rotigotinegroepen). Bij de met rotigotine behandelde patiÃ«nten bedroeg de gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd 2,7 respectievelijk 2,1 uur, terwijl bij de met placebo behandelde groep een verlaging van 0,9 uur werd waargenomen. De verschillen waren statistisch significant (p < 0.001 respectievelijk p=0.003). Tijdens een tweede dubbelblind onderzoek kregen 201 patiÃ«nten rotigotine, 200 pramipexol en 100 patiÃ«nten kregen een placebo. Daarbij werd de dosis in wekelijkse stappen van 2 mg/24 h, van 4 mg/24 h tot een maximale dosis van 16 mg/24 h, getitreerd tot de optimale individuele rotigotinedosis. In de pramipexolgroep kregen de patiÃ«nten 0,375 mg in de eerste week en 0,75 mg in de tweede week en werd de dosis vervolgens getitreerd tot de individuele optimale dosis in wekelijkse stappen van 0,75 mg tot een maximale dosis van 4,5 mg/dag. De patiÃ«nten in beide behandelingsgroepen werden gedurende 4 maanden op hun respectievelijke dosis gehouden. Aan het einde van de onderhoudsbehandeling werd een verbetering van ten minste 30% waargenomen bij 60% van de patiÃ«nten die rotigotine kregen, bij 67% van de patiÃ«nten die pramipexol kregen en bij 35% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (verschil rotigotine versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, verschil pramipexol versus placebo 32%, CI95% 21%; 43%, verschil pramipexol versus rotigotine 7%; CI95% -2%; 17%). De gemiddelde verlaging van de â offâ -tijd bedroeg 2,5 uur in de rotigotinegroep, 2,8 uur in de pramipexolgroep en 0,9 uur in de placebogroep. Alle verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo waren statistisch significant. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na aanbrengen van de pleister wordt rotigotine continu afgegeven door de pleister voor transdermaal gebruik en geabsorbeerd via de huid. Steady-state concentraties worden Ã©Ã©n tot twee dagen na het aanbrengen van de pleister bereikt en worden op een stabiel niveau gehouden door dagelijks Ã©Ã©n pleister aan te brengen, die gedurende 24 uur wordt gedragen. Rotigotineplasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe binnen een dosisbereik van 1 mg/24 h tot 24 mg/24 h. Ongeveer 45% van het werkzame bestanddeel in de pleister wordt binnen 24 uur aan de huid afgegeven. De absolute biologische beschikbaarheid na transdermaal gebruik is ongeveer 37%. Het wisselen van de plaats waar de pleister wordt aangebracht, kan leiden tot dagelijkse verschillen in plasmaniveau. Verschillen in de biologische beschikbaarheid van rotigotine varieerden van 2% (boven arm versus zij) tot 46% (schouder versus dij). Er is echter geen indicatie dat dit van relevante invloed is op de klinische onderzoeksresultaten. 77 Distributie De in vitro binding van rotigotine aan plasmaproteÃ¯nen is ongeveer 92%. Het schijnbare distributievolume bij mensen is ongeveer 84 l/kg. Metabolisme Rotigotine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd. Rotigotine wordt zowel gemetaboliseerd door N-dealkylatie als door directe en secundaire conjugatie. In vitro resultaten geven aan dat verschillende CYP-isoformen in staat zijn als katalysator te fungeren voor de N-dealkylatie van rotigotine. De belangrijkste metabolieten zijn sulfaten en glucuronideconjugaten van de moederstof evenals N-desalkyl-metabolieten, die biologisch inactief zijn. De informatie over metabolieten is onvolledig. Eliminatie Ongeveer 71% van de rotigotinedosis wordt in de urine uitgescheiden en een kleiner gedeelte van ongeveer 23% wordt via de faeces uitgescheiden. De klaring van rotigotine na transdermale toediening is ongeveer 10 l/min en de eliminatie- halfwaardetijd is 5 tot 7 uur. Omdat de pleister transdermaal wordt gebruikt, wordt geen invloed van voedsel of maagdarmstelselaandoeningen verwacht. Speciale patiÃ«ntengroepen Omdat de therapie met Neupro wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk wordt getitreerd overeenkomstig de klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is een aanpassing van de dosis vanwege geslacht, gewicht of leeftijd niet noodzakelijk. Bij patiÃ«nten met een matige leverfunctiestoornis of een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis werden geen relevante verhogingen van de rotigotineplasmaspiegels gevonden. Neupro werd niet onderzocht bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis. Plasmaspiegels van conjugaten van rotigotine en zijn desalkylmetabolieten nemen toe bij een nierfunctiestoornis. Het is echter onwaarschijnlijk dat deze metabolieten bijdragen aan de klinische effecten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en langetermijn toxiciteit werden de belangrijkste effecten in verband gebracht met de aan de dopamineagonist gerelateerde farmacodynamische effecten en de daaruit voortvloeiende verlaging van de prolactinesecretie. Na een enkele dosis rotigotine was er sprake van een duidelijke binding aan melanine bevattende weefsels (bijv. ogen) in de gepigmenteerde rat en aap, maar dit nam langzaam af gedurende een observatieperiode van 14 dagen. Degeneratie van de retina werd waargenomen met behulp van transmissiemicroscopie bij een dosis equivalent aan 2,8 maal de maximale voor mensen aanbevolen dosis op mg/m2-basis in een 3 maanden durend onderzoek bij albinoratten. De effecten waren duidelijker bij vrouwelijke ratten. Aanvullende onderzoeken ter verdere beoordeling van de specifieke pathologie zijn niet uitgevoerd. Tijdens de routinematige histopathologische beoordeling van de ogen werd degeneratie van de retina in geen van de toxicologische onderzoeken en bij geen van de bij gebruikte diersoorten waargenomen. De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend. In een carcinogeniciteitsonderzoek ontwikkelden mannelijke ratten Leydig-celtumoren en hyperplasie. Maligne tumoren werden voornamelijk gevonden in de uterus van vrouwelijke ratten met gemiddelde en hoge doseringen. Deze veranderingen zijn bekende effecten van dopamineagonisten bij ratten na levenslange therapie en worden als niet relevant voor de mens beschouwd. De effecten van rotigotine op de voortplanting zijn onderzocht bij ratten, konijnen en muizen. Rotigotine was in alle drie diersoorten niet teratogeen, maar was embryotoxisch bij ratten en muizen bij maternotoxische doses. Rotigotine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar verminderde duidelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en muizen, vanwege de effecten op de prolactinespiegels, die met name significant zijn bij knaagdieren. 78 Rotigotine veroorzaakte geen genmutaties bij de Ames-test, maar vertoonde wel effecten bij de in vitro lymfoomtest bij de muis mÃ©t metabolische activering en geringere effecten zÃ³nder metabolische activering. Het mutagene effect zou kunnen worden toegeschreven aan een clastogeen effect van rotigotine. Dit effect werd in vivo niet bevestigd in de micronucleustest bij de muis en de test van de ongeplande DNA-synthese (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) bij de rat. Omdat het min of meer parallel liep aan een verlaagde relatieve totale groei van de cellen, kan het in verband staan met een cytotoxisch effect van de stof. Daarom is de relevantie van de ene positieve in vitro mutageniciteitstest onbekend. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Zelfhechtende matrixlaag: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, Povidon K90, Natriummetabisulfiet (E223), Ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î± -tocoferol (E307). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 10 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Peel-off sachet in een kartonnen doos: De ene zijde bestaat uit een ethyleencopolymeer (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyethyleenfilm van lage dichtheid en papier; de andere zijde bestaat uit polyethyleen (binnenste laag), aluminium, ethyleencopolymeer en papier. Het behandelingsstartpakket bevat 28 pleisters voor transdermaal gebruik in 4 dozen met elk 7 pleisters van 2 mg, 4 mg, 6 mg en 8 mg, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Na gebruik bevat de pleister nog steeds werkzame bestanddelen. Na verwijdering dient de gebruikte pleister dubbel te worden gevouwen, met de hechtkant naar binnen zodat de matrixlaag niet wordt 79 blootgesteld, in het originele sachet te worden geplaatst en daarna te worden verwijderd, buiten het bereik van kinderen. Alle gebruikte of ongebruikte pleisters dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften of te worden teruggebracht naar de apotheek. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/331/013 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 15/02/2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} 80 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 81 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon Industrial Estate, Shannon, Co. Clare Ierland In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem. De Houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat, zoals beschreven in versie 5 (13 maart 2008), weergegeven in Module 1.8.1. van de handelsvergunning, het farmacovigilantiesysteem is opgezet en werkt, voordat het product in de handel wordt gebracht en zolang als het product in de handel is. Risicobeheerplan. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van onderzoeken en aanvullende farmacovigilantie activiteiten beschreven in het Risicobeheerplan en zoals overeengekomen in versie 6 (18 april 2008), weergegeven in Module 1.8.2 van de handelsvergunning en ieder volgend, door de CHMP goedgekeurd, bijgewerkt Risicobeheerplan. Zoals beschreven in de CHMP-richtlijn voor risicobeheersystemen voor medische producten voor menselijk gebruik, moet een bijgewerkt Risicobeheerplan tegelijk met het volgende periodieke veiligheidsrapport (PSUR) worden ingediend. Daarnaast moet een bijgewerkt Risicobeheerplan worden ingediend â¢ wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidspecificaties, het farmacovigilantieplan of risicobeheeractiviteiten â¢ binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeheer) mijlpaal â¢ op verzoek van de EMEA Voor het aanpakken van het kwaliteitsdefect met betrekking tot de kristalvorming in de pleisters verplicht de houder van de vergunning voor het in de handel brengen zich tot: 82 â¢ volledige koude keten (2 tot 8Â°C) opslag, verzending en distributie van alle Neupro pleisters â¢ vervanging van de huidige in de handel gebrachte producten binnen een tijdsbestek van 3 maanden â¢ indiening van variaties in de handelsvergunning met betrekking tot de productspecificaties, houdbaarheid en opslagcondities â¢ voortzetting van een verdere optimalisering van het fabricageproces en indiening van de resultaten en de noodzakelijke variaties voor beoordeling door de CHMP 83 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 84 A. ETIKETTERING 85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET â BLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 1 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA (A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 1 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 5 cm2 bevat 2,25 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E 304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 86 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/331/038 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/040 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/039 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/041 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/042 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/043 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/045 [90 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 1 mg/ 24 h 87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET âBLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 1 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 1 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 5 cm2 bevat 2,25 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K 90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 84 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters. 100 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 88 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 044 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 046 [100pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 1 mg/ 24 h 89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER âBLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 1 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 1 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 5 cm2 bevat 2,25 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 42 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 90 EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/331/044 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/1/05/331/046 [100pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 1 mg/ 24 h 91 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupro 1 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik. 92 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET âBLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 93 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 001 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 002 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 014 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 015 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 016 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 017 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 019 [90 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 2 mg/ 24 h 94 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET â BLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 84 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters. 100 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 95 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 018 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 003 [100 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 2 mg/ 24 h 96 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER â BLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 42 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 97 EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 018 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 003 [100 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 2 mg/ 24 h 98 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik. 99 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET â BLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 3 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 3 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 15 cm2 bevat 6,75 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 100 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 047 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 049 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 048 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 050 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 051 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 052 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 054 [90 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 3 mg/ 24 h 101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET â BLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 3 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 3 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 15 cm2 bevat 6,75 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 84 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters. 100 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 102 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 053 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 055 [100 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 3 mg/ 24 h 103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER â BLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 3 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 3 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 15 cm2 bevat 6,75 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 42 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 104 EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 053 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 055 [100 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 3 mg/ 24 h 105 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupro 3 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik. 106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET â BLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 107 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 004 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 005 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 020 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 021 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 022 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 023 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 025 [90 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 4 mg/ 24 h 108 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET â BLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 84 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters. 100 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 109 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 024 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 006 [100 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 4 mg/ 24 h 110 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER â BLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 42 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 111 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 024 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 006 [100 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 4 mg/ 24 h 112 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik. 113 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET â BLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 114 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 007 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 008 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 026 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 027 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 028 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 029 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 031 [90 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 6 mg/ 24 h 115 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET â BLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 84 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters. 100 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 116 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 030 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 009 [100 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 6 mg/ 24 h 117 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER â BLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 42 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 118 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 030 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 009 [100 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 6 mg/ 24 h 119 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik. 120 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING (MET â BLUE BOXâ) (EXCLUSIEF MULTIVERPAKKINGEN) DOOS VAN 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 pleisters voor transdermaal gebruik 20 pleisters voor transdermaal gebruik 28 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik 56 pleisters voor transdermaal gebruik 60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 121 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 010 [7 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 011 [28 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 032 [20 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 033 [30 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 034 [56 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 035 [60 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 037 [90 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 8 mg/ 24 h 122 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN BUITENETIKET (MET â BLUE BOXâ) DOOS VAN 84 [100] PLEISTERS, BEVAT 2 DOZEN VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 84 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 42 transdermaal pleisters. 100 pleisters voor transdermaal gebruik. Meervoudige verpakking die 2 dozen bevat met ieder 50 transdermaal pleisters. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 123 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 036 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 012 [100 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 8 mg/ 24 h 124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN MIDDELGROTE DOOS (ZONDER â BLUE BOXâ) DOOS VAN 42 [50] PLEISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 42 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 42 transdermaal pleisters bevat 50 pleisters voor transdermaal gebruik. Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 dozen, waarvan ieder 50 transdermaal pleisters bevat 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 125 EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 036 [84 pleisters voor transdermaal gebruik] EU/ 1/ 05/ 331/ 012 [100 pleisters voor transdermaal gebruik] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 8 mg/ 24 h 126 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik. 127 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 28 PLEISTERS â BEHANDELINGSSTARTPAKKET â BEHANDELINGSSCHEMA VOOR 4 WEKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 2 mg/ 24 h 4 mg/ 24 h 6 mg/ 24 h 8 mg/ 24 h Pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Neupro 2 mg/ 24 h Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine. Neupro 4 mg/ 24 h Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine. Neupro 6 mg/ 24 h Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine. Neupro 8 mg/ 24 h Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Dit behandelingsstartpakket met 28 pleisters voor transdermaal gebruik voor een behandelingsschema van 4 weken bevat: 7 pleisters voor transdermaal gebruik met Neupro 2 mg/ 24 h 7 pleisters voor transdermaal gebruik met Neupro 4 mg/ 24 h 7 pleisters voor transdermaal gebruik met Neupro 6 mg/ 24 h 7 pleisters voor transdermaal gebruik met Neupro 8 mg/ 24 h 128 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 013 13. PARTIJNUMMER Lot 129 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 2 mg/ 24 h, 4 mg/ 24 h, 6 mg/ 24 h, 8 mg/ 24 h 130 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 7 PLEISTERS - WEEK 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 pleisters voor transdermaal gebruik Week 1 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 131 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 013 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 2 mg/ 24 h 132 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SACHET - WEEK 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik. Week 1 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik. 133 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 7 PLEISTERS â WEEK 2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 pleisters voor transdermaal gebruik Week 2 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 134 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 013 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 4 mg/ 24 h 135 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SACHET - WEEK 2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupro 4 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik. Week 2 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik. 136 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 7 PLEISTERS â WEEK 3 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 pleisters voor transdermaal gebruik Week 3 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 137 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 013 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 6 mg/ 24 h 138 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SACHET - WEEK 3 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupro 6 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik. Week 3 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik. 139 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 7 PLEISTERS â WEEK 4 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: Poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, E171, E223, E304, E307, fluoropolymeer, polyester, silicone, aluminium, pigmenten (geel95, rood166, rood144, zwart7). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 pleisters voor transdermaal gebruik Week 4 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Transdermaal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 140 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 05/ 331/ 013 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Neupro 8 mg/ 24 h 141 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET SACHET - WEEK 4 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Neupro 8 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Transdermaal gebruik. Week 4 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 pleister voor transdermaal gebruik. 142 B. BIJSLUITER 143 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neupro 1 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3. Hoe wordt Neupro gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neupro 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neupro, behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zogenaamde dopamineagonisten, die bepaalde typen cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen. Neupro wordt gebruikt voor de behandeling van: - de tekenen en symptomen van Restless Legs Syndroom (RLS), een aandoening die zich karakteriseert door een onweerstaanbare dwang de benen te bewegen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPRO GEBRUIKT Gebruik Neupro NIET - als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neupro (zie ook rubriek 6, "Aanvullende Informatie"). - wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en weefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan. U moet de Neupro pleister vÃ³Ã³r â dit soort procedures verwijderen. Na de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen. Wees extra voorzichtig met Neupro - Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beÃ¯nvloeden. Daarom dient dit regelmatig te worden gemeten, vooral aan het begin van de behandeling. - Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt. Neem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt. 144 - Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen. Neem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden. - Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw arts (zie ook rubriek 2, "Rijvaardigheid en het gebruik van machines"). - Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde seksuele drang veroorzaken. Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Neupro kan zorgen voor halucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn). Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Zij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts. Vermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro. Om het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken. - Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Wanneer u neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti-psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken). Sommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (halucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt. Vraag uw arts of het veilig voor u is: - Alcohol te drinken of - Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen of depressie) wanneer u Neupro gebruikt. Gebruik van Neupro met voedsel en drank Omdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel. Vraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt. Zwangerschap en borstvoeding 145 Wanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn. Vertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro. Rotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen. Als u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines. In afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt. 3. HOE WORDT NEUPRO GEBRUIKT Volg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Dosering Neupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling. Zoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is. De behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis. U dient uw Neupro pleister Ã©Ã©n maal per dag te vervangen. Om de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven: 1 mg/ 24 h, 2 mg/ 24 h, 3 mg/ 24h. Behandeling van Restless Legs Syndroom U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 1 mg/ 24 h per dag. Indien nodig kan deze dagdosering wekelijks met 1 mg/ 24 h verhoogd worden totdat de ideale (onderhouds) dosis voor u bereikt is. De maximale dosis is 3 mg per dag. Als u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, â Als u stopt met het gebruik van Neuproâ. VOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT U dient een nieuwe Neupro pleister Ã©Ã©nmaal per dag op de huid aan te brengen. Laat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister. Zorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid. U dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen. Snij de Neupro pleister niet in stukken. Waar u de pleister moet aanbrengen 146 Breng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen: â¢ schouder â¢ bovenarm â¢ buik â¢ dij â¢ heup â¢ zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup). Om het krijgen van huidreacties te vermijden: â¢ Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. â¢ U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. â¢ U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geÃ¯rriteerd is. Wanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen" de aanwijzingen wat u zou moeten doen. Om te voorkomen dat de pleister loslaat â¢ Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. â¢ Gebruik geen crÃ¨mes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. â¢ Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren. Indien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden, verwisel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip. OPMERKING â¢ Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben. Controleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. â¢ U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c. q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. â¢ Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden. Hoe u de pleister gebruikt Elke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet. U dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd. - 1. Om het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast. Trek de folie eraf en open het sachet. 147 2. Haal de pleister uit het sachet. 3. De plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante bescherm- strook. Houd de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe. 4. Buig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent. 5. Haal aan Ã©Ã©n kant de beschermstrook er af. Raak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan. 6. Houd de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid. Druk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats. 7. Vouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook. 148 8. Druk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken. Was uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht. Hoe een gebruikte pleister te vervangen De gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen. Door de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd. U kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen. Gebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken. Kies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies. Wat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen Het gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken. Indien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen Als u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen, vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan.. Als u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt. In beide gevallen - dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Neupro Stop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn. Om deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden. - 1 mg om de andere dag- indien u Neupro voor Restless Legs Syndroom gebruikt 149 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Aan het begin van de behandeling kunt last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken. Deze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan. U dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten. Huid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Deze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts. Wanneer u Neupro gebruikt voor Restless Legs Syndroom kunnen de volgende bijwerkingen optreden: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) â¢ Zich niet lekker voelen (misselijkheid) â¢ Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid en jeuk. â¢ Algehele zwakte (vermoeidheid) â¢ Hoofdpijn Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiÃ«nten) â¢ Braken, brandend maagzuur â¢ Prikkelbaarheid â¢ Allergische reacties â¢ Slaperigheid, plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, inslaap problemen, slaapstoornissen, het hebben van abnormale dromen. â¢ Verhoogde seksuele drang â¢ Jeuk â¢ Verhoogde bloeddruk Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiÃ«nten) â¢ Onvermogen een prikkel te weerstaan een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen. â¢ Duizelig gevoel bij het opstaan vanwege een verlaagde bloeddruk. Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiÃ«nten) â¢ Ongewilde en ongecontroleerde gedachten en gedragingen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEUPRO â¢ Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 150 â¢ Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. â¢ Bewaren in de koelkast. â¢ Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Wat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters Gebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen. Vouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen. Plaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg. U dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek. Spoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neupro â¢ Het werkzame bestanddeel is rotigotine. Elke pleister geeft 1 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 5 cm2 bevat 2,25 mg rotigotine. â¢ De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î± -tocoferol (E307). Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. Hoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking Neupro is een pleister voor transdermaal gebruik. Het is dun en bestaat uit drie lagen. Het is vierkant met afgeronde hoeken. De buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 1 mg/ 24 h. Neupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten: Dozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 151 Ä eskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B. V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Ãsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î .Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o. o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 EspaÃ±a UCB Pharma, S. A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S. A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S. A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d. o. o. Tel: + 3 86 1 5 89 69 00 Ãsland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S. p. A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/ JJJJ} 152 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neupro 2 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3. Hoe wordt Neupro gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neupro 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neupro, behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zogenaamde dopamineagonisten, die bepaalde typen cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen. Neupro wordt gebruikt voor de behandeling van: - de tekenen en symptomen van Restless Legs Syndroom (RLS), een aandoening die zich karakteriseert door een onweerstaanbare dwang de benen te bewegen. - de tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen of in combinatie met het geneesmiddel genaamd levodopa. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPRO GEBRUIKT Gebruik Neupro NIET - als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neupro (zie ook rubriek 6, "Aanvullende Informatie"). - wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en weefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan. U moet de Neupro pleister vÃ³Ã³r â dit soort procedures verwijderen. Na de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen. Wees extra voorzichtig met Neupro - Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beÃ¯nvloeden. Daarom dient dit regelmatig te worden gemeten, vooral aan het begin van de behandeling. 153 - Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt. Neem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt. - Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen. Neem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden. - Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw arts (zie ook rubriek 2, "Rijvaardigheid en het gebruik van machines"). - Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde seksuele drang veroorzaken. Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn). Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Zij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts. Vermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro. Om het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken. - Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Wanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti-psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken). Sommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt. Vraag uw arts of het veilig voor u is: - Alcohol te drinken of - Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt. Gebruik van Neupro met voedsel en drank Omdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel. Vraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt. 154 Zwangerschap en borstvoeding Wanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn. Vertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro. Rotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen. Als u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines. In afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt. 3. HOE WORDT â NEUPRO GEBRUIKT Volg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Dosering Neupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling. Zoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is. De behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis. U dient uw Neupro pleister Ã©Ã©n maal per dag te vervangen. Om de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven: 1 mg/ 24 h, 2 mg/ 24 h, 3 mg/ 24h, 4 mg/ 24h, 6 mg/ 24h en 8 mg/ 24h. Voor hogere doseringen moeten meerdere pleisters worden gebruikt. Een dosis van bijv. 10 mg/ 24 h kan worden bereikt door Ã©Ã©n pleister van 6 mg/ 24 h en Ã©Ã©n pleister van 4 mg/ 24 h te gebruiken. Behandeling van Restless Legs Syndroom U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 1 mg/ 24 h per dag. Indien nodig kan deze dagdosering wekelijks met 1 mg/ 24 h verhoogd worden totdat de ideale (onderhouds) dosis voor u bereikt is. De maximale dosis is 3 mg per dag. Ziekte van Parkinson PatiÃ«nten die geen levodopa gebruiken (vroeg stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 2 mg/ 24 h per dag. Vanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is. Voor de meeste patiÃ«nten zit de ideale dosis tussen 6 mg en 8 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 4 weken). De maximale dosis is 8 mg per dag. PatiÃ«nten die levodopa gebruiken (gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 4 mg/ 24 h per dag. Vanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis 155 bereikt is. Voor de meeste patiÃ«nten zit de ideale dosis tussen 8 mg en 16 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 7 weken). De maximale dosis is 16 mg per dag. Als u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, â Als u stopt met het gebruik van Neuproâ. VOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT U dient een nieuwe Neupro pleister Ã©Ã©nmaal per dag op de huid aan te brengen. Laat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister. Zorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid. U dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen. Snij de Neupro pleister niet in stukken. Waar u de pleister moet aanbrengen Breng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen: â¢ schouder â¢ bovenarm â¢ buik â¢ dij â¢ heup â¢ zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup). Om het krijgen van huidreacties te vermijden: â¢ Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. â¢ U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. â¢ U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geÃ¯rriteerd is. Wanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen" de aanwijzingen wat u zou moeten doen. Om te voorkomen dat de pleister loslaat â¢ Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. â¢ Gebruik geen crÃ¨mes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. â¢ Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren. Indien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden, verwisel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip. OPMERKING â¢ Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben. Controleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. 156 â¢ U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c. q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. â¢ Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden. Hoe u de pleister gebruikt Elke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet. U dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd. - 1. Om het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast. Trek de folie eraf en open het sachet. 2. Haal de pleister uit het sachet. 3. De plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante bescherm- strook. Houd de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe. 4. Buig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent. 5. Haal aan Ã©Ã©n kant de beschermstrook er af. Raak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan. 157 6. Houd de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid. Druk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats. 7. Vouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook. 8. Druk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken. Was uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht. Hoe een gebruikte pleister te vervangen De gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen. Door de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd. U kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen. Gebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken. Kies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies. Wat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen Het gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken. Indien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen 158 Als u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen, vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan.. Als u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt. In beide gevallen - dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Neupro Stop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn. â¢ Om deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden.1 mg om de andere dag- indien u Neupro voor Restless Legs Syndroom gebruikt â¢ 2 mg om de andere dag- indien u Neupro voor de Ziekte van Parkinson gebruikt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Aan het begin van de behandeling kunt last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken. Deze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan. U dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten. Huid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Deze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts. Wanneer u Neupro gebruikt voor Restless Legs Syndroom kunnen de volgende bijwerkingen optreden: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) â¢ Zich niet lekker voelen (misselijkheid) â¢ Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid en jeuk. â¢ Algehele zwakte (vermoeidheid) â¢ Hoofdpijn Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiÃ«nten) â¢ Braken, brandend maagzuur â¢ Prikkelbaarheid â¢ Allergische reacties â¢ Slaperigheid, plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, inslaap problemen, slaapstoornissen, het hebben van abnormale dromen. â¢ Verhoogde seksuele drang â¢ Jeuk â¢ Verhoogde bloeddruk 159 Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiÃ«nten) â¢ Onvermogen een prikkel te weerstaan een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen. â¢ Duizelig gevoel bij het opstaan vanwege een verlaagde bloeddruk. - Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiÃ«nten) â¢ Ongewilde en ongecontroleerde gedachten en gedragingen. Wanneer u Neupro gebruikt voor de ziekte van Parkinson kunnen de volgende bijwerkingen optreden: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) â¢ Slaperigheid, duizeligheid â¢ Zich niet lekker voelen (misselijkheid) â¢ Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid, jeuk Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiÃ«nten) â¢ Het zien of horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), verwardheid, het hebben van abnormale dromen, inslaap problemen â¢ Onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie), duizelig gevoel bij het opstaan door een verlaagde bloeddruk, hoofdpijn â¢ Braken, diarree, constipatie, brandend maagzuur, droge mond â¢ Verhoogde of abnormale resultaten bij leverfunctietesten â¢ Huiduitslag, roodheid, jeuk en overmatige transpiratie â¢ Opzwellen van benen en voeten, gevoel van zwakte en gewichtsverlies. â¢ Vallen Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiÃ«nten) 160 â¢ Allergische reacties â¢ Verlies van eetlust, verminderde eetlust. â¢ Plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, psychische stoornissen waaronder abnormale gedachten over werkelijkheid en abnormaal gedrag (paranoÃ¯de psychose), ongebruikelijke behoefte een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen, verhoogde seksuele drang, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, desoriÃ«ntatie. â¢ Flauwvallen, flauwvallen door een daling van de bloeddruk, trage bewegingen of uitgebreide spasmen in spiergroepen, toegenomen slaperig gevoel, gevoel van vermoeidheid of gebrek aan energie (lethargie), verminderde concentratie, geheugenverlies, verdoofd gevoel of tintelingen, smaakveranderingen bij eten en drinken, evenwichtsstoornissen, beven (tremoren). â¢ Visuele stoornissen zoals kleuren of lichtflikkeringen zien, wazig zien â¢ Gevoel van duizeligheid of draaierigheid (vertigo) â¢ Hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, hartkloppingen (palpitaties) â¢ Hoge bloeddruk, lage bloedruk â¢ Hoesten, hik, kortademigheid â¢ Maagklachten en maagpijn â¢ Gegeneraliseerde jeuk, huiduitslag, huidirritatie â¢ Zwelling van gewrichten â¢ Geen erectie kunnen krijgen of vasthouden â¢ Niet goed kunnen lopen, abnormaal gevoel, gewichtstoename Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiÃ«nten) â¢ Onwillekeurige spierspasmen (convulsies) â¢ Bewustzijnsverlies Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEUPRO â¢ Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. â¢ Bewaren in de koelkast. â¢ Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Wat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters Gebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen. Vouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen. Plaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg. U dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek. Spoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neupro â¢ Het werkzame bestanddeel is rotigotine. 161 Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine. â¢ De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î± -tocoferol (E307). Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. Hoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking Neupro is een pleister voor transdermaal gebruik. Het is dun en bestaat uit drie lagen. Het is vierkant met afgeronde hoeken. De buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 2 mg/ 24 h. Neupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten: Dozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 Ä eskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B. V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Ãsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 162 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î .Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o. o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 EspaÃ±a UCB Pharma, S. A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S. A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S. A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d. o. o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s. r. o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S. p. A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/ JJJJ} 163 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neupro 3 mg/ 24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3. Hoe wordt Neupro gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neupro 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neupro, behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zogenaamde dopamineagonisten, die bepaalde typen cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen. Neupro wordt gebruikt voor de behandeling van: - de tekenen en symptomen van Restless Legs Syndroom (RLS), een aandoening die zich karakteriseert door een onweerstaanbare dwang de benen te bewegen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPRO GEBRUIKT Gebruik Neupro NIET - als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neupro (zie ook rubriek 6, "Aanvullende Informatie"). - wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en weefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan. U moet de Neupro pleister vÃ³Ã³r â dit soort procedures verwijderen. Na de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen. Wees extra voorzichtig met Neupro - Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beÃ¯nvloeden. Daarom dient dit regelmatig te worden gemeten, vooral aan het begin van de behandeling. - Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt. Neem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt. 164 - Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen. Neem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden. - Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw arts (zie ook rubriek 2, "Rijvaardigheid en het gebruik van machines"). - Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde seksuele drang veroorzaken. Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn). Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Zij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts. Vermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro. Om het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken. - Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Wanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti-psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken). Sommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt. Vraag uw arts of het veilig voor u is: - Alcohol te drinken of - Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt. Gebruik van Neupro met voedsel en drank Omdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel. Vraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt. Zwangerschap en borstvoeding 165 Wanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn. Vertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro. Rotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen. Als u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines. In afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt. 3. HOE WORDT â NEUPRO GEBRUIKT Volg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Dosering Neupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling. Zoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is. De behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis. U dient uw Neupro pleister Ã©Ã©n maal per dag te vervangen. Om de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven: 1 mg/ 24 h, 2 mg/ 24 h, 3 mg/ 24h. Behandeling van Restless Legs Syndroom U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 1 mg/ 24 h per dag. Indien nodig kan deze dagdosering wekelijks met 1 mg/ 24 h verhoogd worden totdat de ideale (onderhouds) dosis voor u bereikt is. De maximale dosis is 3 mg per dag. Als u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, â Als u stopt met het gebruik van Neuproâ. VOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT U dient een nieuwe Neupro pleister Ã©Ã©nmaal per dag op de huid aan te brengen. Laat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister. Zorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid. U dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen. Snij de Neupro pleister niet in stukken. Waar u de pleister moet aanbrengen 166 Breng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen: â¢ schouder â¢ bovenarm â¢ buik â¢ dij â¢ heup â¢ zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup). Om het krijgen van huidreacties te vermijden: â¢ Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. â¢ U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. â¢ U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geÃ¯rriteerd is. Wanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen" de aanwijzingen wat u zou moeten doen. Om te voorkomen dat de pleister loslaat â¢ Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. â¢ Gebruik geen crÃ¨mes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. â¢ Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren. Indien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden, verwissel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip. OPMERKING â¢ Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben. Controleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. â¢ U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c. q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. â¢ Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden. Hoe u de pleister gebruikt Elke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet. U dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd. 1. Om het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast. Trek de folie eraf en open het sachet. 167 2. Haal de pleister uit het sachet. 3. De plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante beschermstrook. Houd de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe. 4. Buig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent. 5. Haal aan Ã©Ã©n kant de beschermstrook er af. Raak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan. 6. Houd de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid. Druk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats. 7. Vouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook. 168 8. Druk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken. Was uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht. Hoe een gebruikte pleister te vervangen De gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen. Door de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd. U kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen. Gebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken. Kies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies. Wat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen Het gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken. Indien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen Als u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen, vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan.. Als u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt. In beide gevallen dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Neupro Stop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn. â¢ Om deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden.1 mg om de andere dag- indien u Neupro voor Restless Legs Syndroom gebruikt 169 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Aan het begin van de behandeling kunt last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken. Deze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan. U dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten. Huid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Deze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts. Wanneer u Neupro gebruikt voor Restless Legs Syndroom kunnen de volgende bijwerkingen optreden: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) â¢ Zich niet lekker voelen (misselijkheid) â¢ Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid en jeuk. â¢ Algehele zwakte (vermoeidheid) â¢ Hoofdpijn Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiÃ«nten) â¢ Braken, brandend maagzuur â¢ Prikkelbaarheid â¢ Allergische reacties â¢ Slaperigheid, plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, inslaap problemen, slaapstoornissen, het hebben van abnormale dromen. â¢ Verhoogde seksuele drang â¢ Jeuk â¢ Verhoogde bloeddruk Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiÃ«nten) â¢ Onvermogen een prikkel te weerstaan een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen. â¢ Duizelig gevoel bij het opstaan vanwege een verlaagde bloeddruk. Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiÃ«nten) â¢ Ongewilde en ongecontroleerde gedachten en gedragingen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEUPRO â¢ â¢ â¢ Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. Bewaren in de koelkast. 170 â¢ Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Wat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters Gebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen. Vouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen. Plaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg. U dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek. Spoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neupro â¢ Het werkzame bestanddeel is rotigotine. Elke pleister geeft 3 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 15 cm2 bevat 6,75 mg rotigotine. â¢ De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î±-tocoferol (E307). Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. Hoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking Neupro is een pleister voor transdermaal gebruik. Het is dun en bestaat uit drie lagen. Het is vierkant met afgeronde hoeken. De buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 3 mg/24 h. Neupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten: Dozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien UCB Pharma SA /NV Tel/TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV TÃ©l/Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 171 ÄeskÃ¡ republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Ãsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 EspaÃ±a UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S.A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S.A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ} 172 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neupro 4 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3. Hoe wordt Neupro gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neupro 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neupro behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zogenaamde dopamineagonisten, die bepaalde cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen. Neupro wordt gebruikt voor de behandeling van: â¢ - tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen of in combinatie met het geneesmiddel genaamd levodopa. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U -NEUPRO GEBRUIKT Gebruik Neupro NIET - als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neupro (zie rubriek 6, "Aanvullende Informatie"). - wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en weefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan. U moet de Neupro pleister vÃ³Ã³r dit soort procedures verwijderen. Na de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen. Wees extra voorzichtig met Neupro - Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beÃ¯nvloeden. Daarom dient dit regelmatig te worden gemeten, vooral aan het begin van de behandeling. - Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt. Neem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt. 173 - Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen. Neem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden. - Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw arts (zie ook rubriek 2, "Rijvaardigheid en het gebruik van machines"). - Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde seksuele drang veroorzaken. Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn). Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Zij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts. Vermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro. Om het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken. - Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Wanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti-psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken). Sommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt. Vraag uw arts of het veilig voor u is: - Alcohol te drinken of - Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt. Gebruik van Neupro met voedsel en drank Omdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel. Vraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt. 174 Zwangerschap en borstvoeding Wanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn. Vertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro. Rotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen. Als u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines. In afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt. 3. HOE WORDT NEUPROGEBRUIKT Volg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Dosering Neupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling. Zoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is. De behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis. U dient uw Neupro pleister Ã©Ã©n maal per dag te vervangen. Om de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven: 1 mg/24 h, 2 mg/24 h, 3 mg/24h, 4 mg/24h, 6 mg/24h en 8 mg/24h. Voor hogere doseringen moeten meerdere pleisters worden gebruikt. Een dosis van bijv. 10 mg/24 h kan worden bereikt door Ã©Ã©n pleister van 6 mg/24 h en Ã©Ã©n pleister van 4 mg/24 h te gebruiken. Ziekte van Parkinson PatiÃ«nten die geen levodopa gebruiken (vroeg stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 2 mg/24 h per dag. Vanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is. Voor de meeste patiÃ«nten zit de ideale dosis tussen 6 mg en 8 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 4 weken). De maximale dosis is 8 mg per dag. PatiÃ«nten die levodopa gebruiken (gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 4 mg/24 h per dag. Vanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is. Voor de meeste patiÃ«nten zit de ideale dosis tussen 8 mg en 16 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 7 weken). De maximale dosis is 16 mg per dag. 175 Als u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, âAls u stopt met het gebruik van Neuproâ. VOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT U dient een nieuwe Neupro pleister Ã©Ã©nmaal per dag op de huid aan te brengen. Laat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister. Zorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid. U dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen. Snij de Neupro pleister niet in stukken. Waar u de pleister moet aanbrengen Breng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen: â¢ schouder â¢ bovenarm â¢ buik â¢ dij â¢ heup â¢ zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup). Om het krijgen van huidreacties te vermijden: â¢ Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. â¢ U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. â¢ U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geÃ¯rriteerd is. Wanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen" de aanwijzingen wat u zou moeten doen. Om te voorkomen dat de pleister loslaat â¢ Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. â¢ Gebruik geen crÃ¨mes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. â¢ Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren. Indien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden,verwissel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip. OPMERKING â¢ Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben. Controleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. â¢ U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c.q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. â¢ Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden. 176 Hoe u de pleister gebruikt Elke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet. U dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd. 1. Om het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast. Trek de folie eraf en open het sachet. 2. Haal de pleister uit het sachet. 3. De plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante beschermstrook. Houd de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe. 4. Buig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent. 5. Haal aan Ã©Ã©n kant de beschermstrook er af. Raak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan. 177 6. Houd de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid. Druk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats. 7. Vouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook. 8. Druk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken. Was uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht. Hoe een gebruikte pleister te vervangen De gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen. Door de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd. U kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen. Gebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken. Kies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies. Wat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen Het gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken. Indien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen 178 Als u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen,vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan.. Als u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt. In beide gevallen dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Neupro Stop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn. Om deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden â¢ 2 mg om de andere dag- indien u Neupro voor de Ziekte van Parkinson gebruikt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Aan het begin van de behandeling kunt u last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken. Deze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan. U dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten. Huid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Deze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts. Wanneer u Neupro gebruikt voor de ziekte van Parkinson kunnen de volgende bijwerkingen optreden: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) â¢ Slaperigheid, duizeligheid â¢ Zich niet lekker voelen (misselijkheid) â¢ Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid, jeuk Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiÃ«nten) â¢ Het zien of horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), verwardheid, het hebben van abnormale dromen, inslaap problemen â¢ Onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie), duizelig gevoel bij het opstaan door een verlaagde bloeddruk, hoofdpijn â¢ Braken, diarree, constipatie, brandend maagzuur, droge mond â¢ Verhoogde of abnormale resultaten bij leverfunctietesten â¢ Huiduitslag, roodheid, jeuk en overmatige transpiratie â¢ Opzwellen van benen en voeten, gevoel van zwakte en gewichtsverlies. â¢ Vallen Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiÃ«nten) 179 â¢ Allergische reacties â¢ Verlies van eetlust, verminderde eetlust. â¢ Plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, psychische stoornissen waaronder abnormale gedachten over werkelijkheid en abnormaal gedrag (paranoÃ¯de psychose), ongebruikelijke behoefte een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen, verhoogde seksuele drang, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, desoriÃ«ntatie. â¢ Flauwvallen, flauwvallen door een daling van de bloeddruk, trage bewegingen of uitgebreide spasmen in spiergroepen, toegenomen slaperig gevoel, gevoel van vermoeidheid of gebrek aan energie (lethargie), verminderde concentratie, geheugenverlies, verdoofd gevoel of tintelingen, smaakveranderingen bij eten en drinken, evenwichtsstoornissen, beven (tremoren). â¢ Visuele stoornissen zoals kleuren of lichtflikkeringen zien, wazig zien â¢ Gevoel van duizeligheid of draaierigheid (vertigo) â¢ Hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, hartkloppingen (palpitaties) â¢ Hoge bloeddruk, lage bloeddruk â¢ Hoesten, hik, kortademigheid â¢ Maagklachten en maagpijn â¢ Gegeneraliseerde jeuk, huiduitslag, huidirritatie â¢ Zwelling van gewrichten â¢ Geen erectie kunnen krijgen of vasthouden â¢ Niet goed kunnen lopen, abnormaal gevoel, gewichtstoename Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiÃ«nten) â¢ Onwillekeurige spierspasmen (convulsies) â¢ Bewustzijnsverlies Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEUPRO â¢ Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. â¢ Bewaren in de koelkast. â¢ Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Wat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters Gebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen. Vouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen. Plaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg. U dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek. Spoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neupro â¢ Het werkzame bestanddeel is rotigotine. Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine. 180 â¢ De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î±-tocoferol (E307). Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. Hoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking Neupro is een pleister voor transdermaal gebruik. Het is dun en bestaat uit drie lagen. Het is vierkant met afgeronde hoeken. De buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 4 mg/24 h. Neupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten: Dozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien UCB Pharma SA /NV Tel/TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV TÃ©l/Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 ÄeskÃ¡ republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Ãsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 181 EspaÃ±a UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S.A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S.A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ} 182 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neupro 6 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3. Hoe wordt Neupro gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neupro 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neupro behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zogenaamde dopamineagonisten, die bepaalde cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen. Neupro wordt gebruikt voor de behandeling van: â¢ tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen of in combinatie met het geneesmiddel genaamd levodopa. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUPRO GEBRUIKT Gebruik Neupro NIET - als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neupro (zie rubriek 6, "Aanvullende Informatie"). - wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en weefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan. U moet de Neupro pleister vÃ³Ã³r dit soort procedures verwijderen. Na de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen. Wees extra voorzichtig met Neupro - Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beÃ¯nvloeden. Daarom dient dit regelmatig te worden gemeten, vooral aan het begin van de behandeling. - Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt. Neem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt. 183 - Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen. Neem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden. - Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw arts (zie ook rubriek 2, "Rijvaardigheid en het gebruik van machines"). - Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde seksuele drang veroorzaken. Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn). Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Zij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts. Vermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro. Om het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken. - Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Wanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti-psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken). Sommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt. Vraag uw arts of het veilig voor u is: - Alcohol te drinken of - Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt. Gebruik van Neupro met voedsel en drank Omdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel. Vraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt. 184 Zwangerschap en borstvoeding Wanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn. Vertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro. Rotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen. Als u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines. In afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt. 3. HOE WORDT NEUPRO GEBRUIKT Volg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Dosering Neupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling. Zoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is. De behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis. U dient uw Neupro pleister Ã©Ã©n maal per dag te vervangen. Om de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven: 1 mg/24 h, 2 mg/24 h, 3 mg/24h, 4 mg/24h, 6 mg/24h en 8 mg/24h. Voor hogere doseringen moeten meerdere pleisters worden gebruikt. Een dosis van bijv. 10 mg/24 h kan worden bereikt door Ã©Ã©n pleister van 6 mg/24 h en Ã©Ã©n pleister van 4 mg/24 h te gebruiken. Ziekte van Parkinson PatiÃ«nten die geen levodopa gebruiken (vroeg stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 2 mg/24 h per dag. Vanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is. Voor de meeste patiÃ«nten zit de ideale dosis tussen 6 mg en 8 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 4 weken). De maximale dosis is 8 mg per dag. PatiÃ«nten die levodopa gebruiken (gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 4 mg/24 h per dag. Vanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is. Voor de meeste patiÃ«nten zit de ideale dosis tussen 8 mg en 16 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 7 weken). De maximale dosis is 16 mg per dag. 185 Als u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, âAls u stopt met het gebruik van Neuproâ. VOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT U dient een nieuwe Neupro pleister Ã©Ã©nmaal per dag op de huid aan te brengen. Laat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister. Zorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid. U dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen. Snij de Neupro pleister niet in stukken. Waar u de pleister moet aanbrengen Breng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen: â¢ schouder â¢ bovenarm â¢ buik â¢ dij â¢ heup â¢ zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup). Om het krijgen van huidreacties te vermijden: - Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. - U dient de Neupro ple ister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. - U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geÃ¯rriteerd is. Wanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen" de aanwijzingen wat u zou moeten doen. Om te voorkomen dat de pleister loslaat - Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. - Gebruik geen crÃ¨mes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. - Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren. Indien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden, verwissel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip. OPMERKING â¢ Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben. Controleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. â¢ U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c.q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. â¢ Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden. Hoe u de pleister gebruikt 186 Elke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet. U dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd. 1. Om het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast. Trek de folie eraf en open het sachet. 2. Haal de pleister uit het sachet. 3. De plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante beschermstrook. Houd de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe. 4. Buig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent. 5. Haal aan Ã©Ã©n kant de beschermstrook er af. Raak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan. 6. Houd de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid. Druk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats. 187 7. Vouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook. 8. Druk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken. Was uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht. Hoe een gebruikte pleister te vervangen De gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen. Door de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd. U kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen. Gebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken. Kies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies. Wat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen Het gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken. Indien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen Als u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen,vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan.. Als u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt. In beide gevallen dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Neupro 188 Stop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn. Om deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden â¢ 2 mg om de andere dag- indien u Neupro voor de Ziekte van Parkinson gebruikt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Aan het begin van de behandeling kunt u last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken. Deze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan. U dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten. Huid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Deze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts. Wanneer u Neupro gebruikt voor de ziekte van Parkinson kunnen de volgende bijwerkingen optreden: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) â¢ Slaperigheid, duizeligheid â¢ Zich niet lekker voelen (misselijkheid) â¢ Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid, jeuk Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiÃ«nten) â¢ Het zien of horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), verwardheid, het hebben van abnormale dromen, inslaap problemen â¢ Onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie), duizelig gevoel bij het opstaan door een verlaagde bloeddruk, hoofdpijn â¢ Braken, diarree, constipatie, brandend maagzuur, droge mond â¢ Verhoogde of abnormale resultaten bij leverfunctietesten â¢ Huiduitslag, roodheid, jeuk en overmatige transpiratie â¢ Opzwellen van benen en voeten, gevoel van zwakte en gewichtsverlies. â¢ Vallen Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiÃ«nten) 189 â¢ Allergische reacties â¢ Verlies van eetlust, verminderde eetlust. â¢ Plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, psychische stoornissen waaronder abnormale gedachten over werkelijkheid en abnormaal gedrag (paranoÃ¯de psychose), ongebruikelijke behoefte een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen, verhoogde seksuele drang, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, desoriÃ«ntatie. â¢ Flauwvallen, flauwvallen door een daling van de bloeddruk, trage bewegingen of uitgebreide spasmen in spiergroepen, toegenomen slaperig gevoel, gevoel van vermoeidheid of gebrek aan energie (lethargie), verminderde concentratie, geheugenverlies, verdoofd gevoel of tintelingen, smaakveranderingen bij eten en drinken, evenwichtsstoornissen, beven (tremoren). â¢ Visuele stoornissen zoals kleuren of lichtflikkeringen zien, wazig zien â¢ Gevoel van duizeligheid of draaierigheid (vertigo) â¢ Hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, hartkloppingen (palpitaties) â¢ Hoge bloeddruk, lage bloeddruk â¢ Hoesten, hik, kortademigheid â¢ Maagklachten en maagpijn â¢ Gegeneraliseerde jeuk, huiduitslag, huidirritatie â¢ Zwelling van gewrichten â¢ Geen erectie kunnen krijgen of vasthouden â¢ Niet goed kunnen lopen, abnormaal gevoel, gewichtstoename Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiÃ«nten) â¢ Onwillekeurige spierspasmen (convulsies) â¢ Bewustzijnsverlies Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEUPRO â¢ Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. â¢ Bewaren in de koelkast. â¢ Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Wat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters Gebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen. Vouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen. Plaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg. U dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek. Spoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neupro â¢ Het werkzame bestanddeel is rotigotine. Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine. 190 â¢ De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î±-tocoferol (E307). Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. Hoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking Neupro is een pleister voor transdermaal gebruik. Het is dun en bestaat uit drie lagen. Het is vierkant met afgeronde hoeken. De buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 6 mg/24 h. Neupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten: Dozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien UCB Pharma SA /NV Tel/TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 ÄeskÃ¡ republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Ãsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 191 EspaÃ±a UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S.A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S.A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ} 192 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neupro 8 mg/24 h pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3. Hoe wordt Neupro gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neupro 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neupro behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zo genaamde dopamineagonisten, die bepaalde cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen. Neupro wordt gebruikt voor de behandeling van: - tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen of in combinatie met het geneesmiddel genaamd levodopa. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U -NEUPRO GEBRUIKT Gebruik Neupro NIET - als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neupro (zie rubriek 6, "Aanvullende Informatie"). - wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en weefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan. U moet de Neupro pleister vÃ³Ã³r dit soort procedures verwijderen. Na de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen. Wees extra voorzichtig met Neupro - Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beÃ¯nvloeden. Daarom dient dit regelmatig te worden gemeten, vooral aan het begin van de behandeling. - Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt. Neem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt. 193 - Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen. Neem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden. - Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw arts (zie ook rubriek 2, "Rijvaardigheid en het gebruik van machines"). - Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde seksuele drang veroorzaken. Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn). Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Zij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts. Vermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro. Om het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken. - Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Wanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti -psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken). Sommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt. Vraag uw arts of het veilig voor u is: - Alcohol te drinken of - Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt. Gebruik van Neupro met voedsel en drank Omdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel. Vraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt. 194 Zwangerschap en borstvoeding Wanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn. Vertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro. Rotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen. Als u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines. In afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt. 3. HOE WORDT NEUPROGEBRUIKT Volg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Dosering Neupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling. Zoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is. De behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis. U dient uw Neupro pleister Ã©Ã©n maal per dag te vervangen. Om de juiste dosering te bereiken zijn er verschillende Neupro pleisters beschikbaar, die ieder een andere hoeveelheid werkzame stof per dag vrijgeven: 1 mg/24 h, 2 mg/24 h, 3 mg/24h, 4 mg/24h, 6 mg/24h en 8 mg/24h. Voor hogere doseringen moeten meerdere pleisters worden gebruikt. Een dosis van bijv. 10 mg/24 h kan worden bereikt door Ã©Ã©n pleister van 6 mg/24 h en Ã©Ã©n pleister van 4 mg/24 h te gebruiken. Ziekte van Parkinson PatiÃ«nten die geen levodopa gebruiken (vroeg stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 2 mg/24 h per dag. Vanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is. Voor de meeste patiÃ«nten zit de ideale dosis tussen 6 mg en 8 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 4 weken). De maximale dosis is 8 mg per dag. PatiÃ«nten die levodopa gebruiken (gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson) U start de behandeling met Ã©Ã©n Neupro pleister 4 mg/24 h per dag. Vanaf de tweede week zal de dagdosering wekelijks met 2 mg verhoogd worden, totdat de voor u geschikte (onderhouds) dosis bereikt is. Voor de meeste patiÃ«nten zit de ideale dosis tussen 8 mg en 16 mg per dag (bereikt binnen 3 tot 7 weken). De maximale dosis is 16 mg per dag. 195 Als u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, âAls u stopt met het gebruik van Neuproâ. VOLG DEZE AANWIJZINGEN ALS U NEUPRO GEBRUIKT U dient een nie uwe Neupro pleister Ã©Ã©nmaal per dag op de huid aan te brengen. Laat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister. Zorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid. U dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen. Snij de Neupro pleister niet in stukken. Waar u de pleister moet aanbrengen Breng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen: â¢ schouder â¢ bovenarm â¢ buik â¢ dij â¢ heup â¢ zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup). Om het krijgen van huidreacties te vermijden: â¢ Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. â¢ U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. â¢ U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geÃ¯rriteerd is. Wanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen" de aanwijzingen wat u zou moeten doen. Om te voorkomen dat de pleister loslaat â¢ Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. â¢ Gebruik geen crÃ¨mes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. â¢ Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren. Indien de pleister los laat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden,verwissel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip. OPMERKING â¢ Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben. Controleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. â¢ U dient externe warmte te vermij den (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c.q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. â¢ Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden. 196 Hoe u de pleister gebruikt Elke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet. U dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd. 1. Om het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast. Trek de folie eraf en open het sachet. 2. Haal de pleister uit het sachet. 3. De plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante beschermstrook. Houd de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe. 4. Buig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent. 5. Haal aan Ã©Ã©n kant de beschermstrook er af. Raak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan. 197 6. Houd de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid. Druk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats. 7. Vouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook. 8. Druk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken. Was uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht. Hoe een gebruikte pleister te vervangen De gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen. Door de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd. U kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen. Gebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken. Kies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies. Wat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen Het gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken. Indien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen 198 Als u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen,vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan.. Als u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt. In beide gevallen dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Neupro Stop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn. Om deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden â¢ 2 mg om de andere dag- indien u Neupro voor de Ziekte van Parkinson gebruikt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Aan het begin van de behandeling kunt u last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken. Deze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan. U dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten. Huid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Deze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts. Wanneer u Neupro gebruikt voor de ziekte van Parkinson kunnen de volgende bijwerkingen optreden: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) â¢ Slaperigheid, duizeligheid â¢ Zich niet lekker voelen (misselijkheid) â¢ Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid, jeuk Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiÃ«nten) â¢ Het zien of horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), verwardheid, het hebben van abnormale dromen, inslaap problemen â¢ Onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie), duizelig gevoel bij het opstaan door een verlaagde bloeddruk, hoofdpijn â¢ Braken, diarree, constipatie, brandend maagzuur, droge mond â¢ Verhoogde of abnormale resultaten bij leverfunctietesten â¢ Huiduitslag, roodheid, jeuk en overmatige transpiratie â¢ Opzwellen van benen en voeten, gevoel van zwakte en gewichtsverlies. â¢ Vallen Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiÃ«nten) 199 â¢ Allergische reacties â¢ Verlies van eetlust, verminderde eetlust. â¢ Plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, psychische stoornissen waaronder abnormale gedachten over werkelijkheid en abnormaal gedrag (paranoÃ¯de psychose), ongebruikelijke behoefte een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen, verhoogde seksuele drang, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, desoriÃ«ntatie. â¢ Flauwvallen, flauwvallen door een daling van de bloeddruk, trage bewegingen of uitgebreide spasmen in spiergroepen, toegenomen slaperig gevoel, gevoel van vermoeidheid of gebrek aan energie (lethargie), verminderde concentratie, geheugenverlies, verdoofd gevoel of tintelingen, smaakveranderingen bij eten en drinken, evenwichtsstoornissen, beven (tremoren). â¢ Visuele stoornissen zoals kleuren of lichtflikkeringen zien, wazig zien â¢ Gevoel van duizeligheid of draaierigheid (vertigo) â¢ Hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, hartkloppingen (palpitaties) â¢ Hoge bloeddruk, lage bloeddruk â¢ Hoesten, hik, kortademigheid â¢ Maagklachten en maagpijn â¢ Gegeneraliseerde jeuk, huiduitslag, huidirritatie â¢ Zwelling van gewrichten â¢ Geen erectie kunnen krijgen of vasthouden â¢ Niet goed kunnen lopen, abnormaal gevoel, gewichtstoename Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiÃ«nten) â¢ Onwillekeurige spierspasmen (convulsies) â¢ Bewustzijnsverlies Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEUPRO â¢ Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. â¢ Bewaren in de koelkast. â¢ Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Wat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters Gebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen. Vouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen. Plaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg. U dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek. Spoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neupro â¢ Het werkzame bestanddeel is rotigotine. Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine. 200 â¢ De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î±-tocoferol (E307). Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. Hoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking Neupro is een pleister voor transdermaal gebruik. Het is dun en bestaat uit drie lagen. Het is vierkant met afgeronde hoeken. De buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 8 mg/24 h. Neupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten: Dozen bevatten 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 of 100 pleisters, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien UCB Pharma SA /NV Tel/TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 ÄeskÃ¡ republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Ãsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 201 EspaÃ±a UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S.A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S.A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ} 202 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Neupro 2 mg/24 h Neupro 4 mg/24 h Neupro 6 mg/24 h Neupro 8 mg/24 h Pleister voor transdermaal gebruik Rotigotine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Neupro en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Neupro gebruikt 3. Hoe wordt Neupro gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Neupro 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEUPRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Neupro behoort tot een bepaalde groep geneesmiddelen, de zo genaamde dopamineagonisten, die bepaalde cellen stimuleren die binden aan dopaminereceptoren in de hersenen. Neupro wordt gebruikt voor de behandeling van: - tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen of in combinatie met het geneesmiddel genaamd levodopa. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U -NEUPRO GEBRUIKT Gebruik Neupro NIET - als u allergisch (overgevoelig) bent voor rotigotine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Neupro (zie rubriek 6, "Aanvullende Informatie"). - wanneer u Magnetic Resonance Imaging (MRI, een methode om de interne organen en weefsels van het lichaam te visualiseren) of cardioversie (behandeling van een abnormaal hartritme) moet ondergaan. U moet de Neupro pleister vÃ³Ã³r dit soort procedures verwijderen. Na de procedure kunt u een nieuwe pleister aanbrengen. Wees extra voorzichtig met Neupro - Dit geneesmiddel kan uw bloeddruk beÃ¯nvloeden. Daarom dient dit regelmatig te worden gemeten, vooral aan het begin van de behandeling. 203 - Het wordt aanbevolen uw ogen regelmatig te laten controleren wanneer u Neupro gebruikt. Neem direct contact met uw arts op wanneer u tussentijds problemen met uw zicht krijgt. - Als u ernstige leverproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aan moet passen. Neem meteen contact op met uw arts als gedurende de behandeling uw leverproblemen erger worden. - Als u zich erg suf voelt, of vindt dat u plotseling in slaap valt, neem dan contact op met uw arts (zie ook rubriek 2, "Rijvaardigheid en het gebruik van machines"). - Net als andere geneesmiddelen in deze klasse, kan Neupro excessief gokken en een verhoogde seksuele drang veroorzaken. Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Neupro kan zorgen voor hallucinaties (zien en horen van dingen die niet echt zijn). Neem contact op met uw arts, als u dit effect merkt. - Net zoals elke andere pleister of verband, kan Neupro huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Zij zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en meestal beperkt tot de plaats op de huid waar de pleister is aangebracht. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer duurt dan enkele dagen, ernstig is of de reactie zich uitbreidt tot buiten de plaats waar u de pleister heeft aangebracht, neem dan contact op met uw arts. Vermijd blootstelling aan zonlicht en solarium voor plaatsen op de huid die enige vorm van huidreactie vertonen na het gebruik van Neupro. Om het krijgen van huidreacties te voorkomen dient u dagelijks de pleister op een ander stuk van de huid te plakken en dient u dezlefde plaats op de huid niet binnen 14 dagen weer te gebruiken. - Neupro dient niet gebruikt te worden bij kinderen Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Wanneer u Neupro gebruikt dient u vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid de volgende geneesmiddelen niet te gebruiken: anti -psychotica (gebruikt voor de behandeling van bepaalde psychische stoornissen) of metoclopramide (gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken). Sommige bijwerkingen zoals: het zien en horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie) en opzwellen van voeten en benen kunnen erger worden wanneer u tegelijkertijd met Neupro als Levodopa behandelt wordt. Vraag uw arts of het veilig voor u is: - Alcohol te drinken of - Kalmerende geneesmiddelen te nemen (bijvoorbeeld benzodiazepines, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) wanneer u Neupro gebruikt. Gebruik van Neupro met voedsel en drank Omdat rotigotine via uw huid in de bloedstroom terechtkomt, heeft voedsel of drank geen invloed op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel. Vraag uw arts of het veilig voor u is alcohol te drinken wanneer u Neupro gebruikt. 204 Zwangerschap en borstvoeding Wanneer u zwanger bent dient u Neupro niet te gebruiken omdat de effecten van rotigotine op het ongeboren kind niet bekend zijn. Vertel uw arts of u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende de behandeling met Neupro. Rotigotine kan in de moedermelk worden opgenomen en uw baby beinvloeden, daarnaast is het waarschijnlijk dat rotigotine de hoeveelheid door u geproduceerde moedermelk vermindert. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Neupro kunt u zich zeer suf voelen en u kunt zeer plotseling in slaap vallen. Als u hiervan last heeft, mag u niet rijden of handelingen verrichten waarbij u door niet alert te zijn uzelf of anderen ernstig letsel kunt toebrengen, bijvoorbeeld bij het gebruik van machines. In afzonderlijke gevallen zijn mensen tijdens het rijden in slaap gevallen, waardoor ongevallen zijn veroorzaakt. 3. HOE WORDT NEUPRO GEBRUIKT Volg bij het gebruik van Neupro nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Dosering Neupro wordt over het algemeen gebruikt als een lange termijn behandeling. Zoals door uw arts verteld zal u uw behandeling gewoonlijk starten met een lage dosis en indien nodig zal de dosis wekelijks verhoogd worden, totdat de voor u geschikte dosering bereikt is. De behandeling zal voortgezet worden met deze dosis, de onderhoudsdosis. Het Neupro behandelingsstartpakket bevat 4 verschillende pakketten (Ã©Ã©n voor elke sterkte) met 7 pleisters in elk pakket. Deze pakketten zijn meestal nodig voor de eerste vier therapieweken, maar afhankelijk van de manier waarop u reageert op Neupro, heeft u eventueel niet alle meegeleverde dosisverpakkingen nodig of u heeft na week 4 aanvullende hogere doseringen nodig, waarin dit pakket niet voorziet. Start op de eerste behandelingsdag met Neupro 2 mg (pakket gekenmerkt met âWeek 1â), en gebruik Ã©Ã©n Neupro 2 mg pleister voor transdermaal gebruik per dag. Gebruik Neupro 2 mg gedurende 7 dagen (bijv. als u start op een zondag, gebruik dan de volgende dosering op de daarop volgende zondag). Aan het begin van de tweede week dient u Neupro 4 mg te gebruiken (pakket gekenmerkt met âWeek 2â). Aan het begin van de derde week dient u Neupro 6 mg te gebruiken (pakket gekenmerkt met âWeek 3â). Aan het begin van de vierde week dient u Neupro 8 mg te gebruiken (pakket gekenmerkt met âWeek 4â). De passende dosis voor u hangt af van uw behoefte. 4 mg Neupro per dag kan voor sommige patiÃ«nten een effectieve dosis zijn. Bij de meeste patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium wordt de passende dosis bereikt binnen 3 of 4 weken, bij een dosis van 6 mg per dag respectievelijk 8 mg per dag. De maximale dosis is 8 mg per 205 dag. Bij de meeste patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium wordt de passende dosis bereikt binnen 3 tot 7 weken, bij een dosis van 8 mg per dag tot een maximale dosis van 16 mg per dag. Als u met het gebruik van dit geneesmiddel moet stoppen, zie rubriek 3, âAls u stopt met het gebruik van Neuproâ. Volg deze aanwijzingen als u Neupro gebruikt: U dient een nie uwe Neupro pleister Ã©Ã©nmaal per dag op de huid aan te brengen. Laat de pleister gedurende 24 uur op uw huid zitten, verwijder hem dan en plak een nieuwe pleister. Zorg er voor dat u de oude pleister verwijdert heeft, voordat u een nieuwe pleister plakt, plak de nieuwe pleister op een ander stuk van de huid. U dient uw pleister iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te verwisselen. Snij de Neupro pleister niet in stukken. Waar u de pleister moet aanbrengen Breng de plakzijde van de pleister aan op een stukje schone, droge en gezonde huid op de volgende in bijgevoegd plaatje op de grijs gekleurde plaatsen: â¢ schouder â¢ bovenarm â¢ buik â¢ dij â¢ heup â¢ zij (uw zijkant, tussen uw ribben en uw heup). Om het krijgen van huidreacties te vermijden: â¢ Plak de pleister dagelijks op een andere plaats van de huid, bijvoorbeeld de ene dag aan de rechterkant van het lichaam en de volgende dag aan de linkerkant van het lichaam, de ene dag op het bovenlichaam en de volgende dag op het onderlichaam. â¢ U dient de Neupro pleister niet binnen 14 dagen op dezelfde plaats op de huid aan te brengen. â¢ U dient de Neupro pleister niet plakken op huid die gebarsten, beschadigd, rood of geÃ¯rriteerd is. Wanneer u desondanks vanwege de pleister toch problemen met uw huid krijgt, zie in rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen" de aanwijzingen wat u zou moeten doen. Om te voorkomen dat de pleister loslaat â¢ Plak de pleister niet op een plaats waar het langs nauw zittende kleding schuurt. â¢ Gebruik geen crÃ¨mes, olie, lotions, poeders of andere huidproducten op de plaats waar u de pleister gaat plakken of dichtbij een pleister die u eerder heeft aangebracht. â¢ Als u de pleister op behaarde huid moet aanbrengen, moet u die plaats tenminste drie dagen voordat u de pleister aanbrengt scheren. Indien de pleister loslaat, dient een nieuwe pleister voor de rest van de dag aangebracht te worden,verwissel deze nieuwe pleister weer op het gebruikelijke tijdstip. OPMERKING â¢ Baden, douchen en fitness zouden geen invloed op de werking van Neupro moeten hebben. Controleer desondanks of de pleister er nadien niet is afgevallen. â¢ U dient externe warmte te vermijden (bijvoorbeeld overmatig zonlicht, sauna, hete baden, verwarmingskussens of kruiken c.q. warmwaterzakken) op de plaats waar de pleister is aangebracht. 206 â¢ Als de pleister huidirritatie heeft veroorzaakt, dient u die plaats op de huid te beschermen tegen direct zonlicht, omdat dit tot veranderingen van de huidskleur kan leiden. Hoe u de pleister gebruikt Elke pleister is verpakt in een afzonderlijk sachet. U dient de Neupro pleister op uw huid aan te brengen zodra u het sachet heeft geopend en de beschermstrook heeft verwijderd. 1. Om het sachet te openen, pak de twee kanten van het sachet vast. Trek de folie eraf en open het sachet. 2. Haal de pleister uit het sachet. 3. De plakzijde van de pleister is bedekt met een transparante beschermstrook. Houd de pleister in beide handen met de beschermstrook naar u toe. 4. Buig de pleister in het midden zodat de S-vormige breuklijn in de strook zich opent. 5. Haal aan Ã©Ã©n kant de beschermstrook er af. Raak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan. 207 6. Houd de andere helft van de stevige beschermstrook vast en breng de plakzijde van de pleister aan op uw huid. Druk de plakzijde van de pleister stevig op zijn plaats. 7. Vouw de andere helft van de pleister naar achteren en verwijder de andere kant van de beschermstrook. 8. Druk de pleister met de palm van uw hand gedurende ongeveer 20 tot 30 seconden stevig vast om ervoor te zorgen dat de pleister de huid raakt en de randen goed vastplakken. Was uw handen direct met water en zeep nadat u de pleister heeft aangebracht. Hoe een gebruikte pleister te vervangen De gebruikte pleister langzaam en zorgvuldig verwijderen. Door de plaats op de huid voorzichtig te wassen met warm water en zachte zeep kunt u eventuele lijmresten verwijderen die daar zijn achtergebleven nadat u de pleister heeft verwijderd. U kunt ook een klein beetje babyolie gebruiken om eventuele lijmresten te verwijderen die u er niet af kunt wassen. Gebruik geen alcohol of andere oplosmiddelen zoals nagellakverwijderingsmiddelen omdat deze huidirritatie kunnen veroorzaken. Kies een nieuw stuk van de huid waar u de nieuwe pleister aanbrengt en volg de hierboven vermelde instructies. Wat u moet doen als u meer van Neupro heeft gebruikt dan u zou mogen Het gebruik van een hogere dan de door uw arts voorgeschreven dosis Neurpo kan bijwerkingen zoals misselijkheid (zich niet lekker voelen), braken, het krijgen van een lage bloeddruk, het hebben van hallucinaties (zien of horen van dingen die niet echt zijn), verwardheid of extreme slaperigheid veroorzaken. Indien u meer pleisters geplakt heeft dan uw arts u verteld heeft: verwijder de extra pleisters en neem meteen contact op met uw arts of het ziekenhuis voor onmiddellijk advies. Als u een andere pleister (bijvoorbeeld Neupro 4 mg/24 h in plaats van Neupro 2 mg/24 h) heeft gebruikt dan de pleister die uw arts u heeft voorgeschreven, verwijder dan de verkeerde pleister en breng de juiste pleister aan. 208 Als u onaangename reacties ervaart, neem dan contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten om op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen Als u bent vergeten om op uw gebruikelijke dagelijkse tijdstip de pleister te vervangen,vervang de pleister zodra u daar aan denkt: verwijder de oude pleister en breng een nieuwe pleister aan.. Als u bent vergeten om een nieuwe pleister aan te brengen nadat u de oude heeft verwijderd, breng dan een nieuwe pleister aan zodra u daaraan denkt. In beide gevallen dient u dan de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip een nieuwe pleister aan te brengen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Neupro Stop niet abrupt met het gebruik van Neupro zonder contact te hebben gehad met uw arts, omdat dit kan leiden tot symptomen als: koorts, stijve gewrichten, versnelde hartslag of een verminderd bewustzijn. Om deze symptomen te vermijden dient de dagelijkse dosis Neupro geleidelijk verlaagd te worden â¢ 2 mg om de andere dag- indien u Neupro voor de Ziekte van Parkinson gebruikt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Neupro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Aan het begin van de behandeling kunt u last krijgen van misselijkheid (zich niet lekker voelen) en braken. Deze effecten zijn meestal van lichte of matige ernst en houden slechts een korte tijd aan. U dient contact met uw arts op te nemen wannneer de klachten lang aanhouden of wanneer u zich zorgen maakt over deze klachten. Huid problemen, veroorzaakt door de pleister De pleister kan huidreacties veroorzaken zoals roodheid en jeuk. Deze zijn meestal licht tot matig van ernst en hebben alleen betrekking op het stuk van de huid waar de pleister aangebracht is. Gewoonlijk verdwijnen deze reacties enkele uren nadat u de pleister verwijdert heeft. Indien u een huidreactie heeft die langer aanhoudt dan enkele dagen, ernstigs is of zich uitspreid buiten het stuk van de huid waar de pleister gezeten heeft, dient u contact op te nemen met uw arts. Wanneer u Neupro gebruikt voor de ziekte van Parkinson kunnen de volgende bijwerkingen optreden: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) â¢ Slaperigheid, duizeligheid â¢ Zich niet lekker voelen (misselijkheid) â¢ Huidirritaties onder de pleister zoals roodheid, jeuk 209 Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 10 tot 1 op 100 patiÃ«nten) â¢ Het zien of horen van dingen die niet echt zijn (hallucinaties), verwardheid, het hebben van abnormale dromen, inslaap problemen â¢ Onwillekeurige bewegingen gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (diskinesie), duizelig gevoel bij het opstaan door een verlaagde bloeddruk, hoofdpijn â¢ Braken, diarree, constipatie, brandend maagzuur, droge mond â¢ Verhoogde of abnormale resultaten bij leverfunctietesten â¢ Huiduitslag, roodheid, jeuk en overmatige transpiratie â¢ Opzwellen van benen en voeten, gevoel van zwakte en gewichtsverlies. â¢ Vallen Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 100 tot 1 op 1.000 patiÃ«nten) â¢ Allergische reacties â¢ Verlies van eetlust, verminderde eetlust. â¢ Plots in slaap vallen zonder waarschuwingssignalen, psychische stoornissen waaronder abnormale gedachten over werkelijkheid en abnormaal gedrag (paranoÃ¯de psychose), ongebruikelijke behoefte een bepaalde activiteit te verrichten die nadelige gevolgen kan hebben zoals excessief gokken en herhaald optredende, zinloze handelingen, verhoogde seksuele drang, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, desoriÃ«ntatie. â¢ Flauwvallen, flauwvallen door een daling van de bloeddruk, trage bewegingen of uitgebreide spasmen in spiergroepen, toegenomen slaperig gevoel, gevoel van vermoeidheid of gebrek aan energie (lethargie), verminderde concentratie, geheugenverlies, verdoofd gevoel of tintelingen, smaakveranderingen bij eten en drinken, evenwichtsstoornissen, beven (tremoren). â¢ Visuele stoornissen zoals kleuren of lichtflikkeringen zien, wazig zien â¢ Gevoel van duizeligheid of draaierigheid (vertigo) â¢ Hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, hartkloppingen (palpitaties) â¢ Hoge bloeddruk, lage bloeddruk â¢ Hoesten, hik, kortademigheid â¢ Maagklachten en maagpijn â¢ Gegeneraliseerde jeuk, huiduitslag, huidirritatie â¢ Zwelling van gewrichten â¢ Geen erectie kunnen krijgen of vasthouden â¢ Niet goed kunnen lopen, abnormaal gevoel, gewichtstoename Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op 1.000 tot 1 op 10.000 patiÃ«nten) â¢ Onwillekeurige spierspasmen (convulsies) â¢ Bewustzijnsverlies Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEUPRO â¢ Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. â¢ Gebruik Neupro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. â¢ Bewaren in de koelkast. â¢ Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Wat u moet doen met de gebruikte en ongebruikte pleisters 210 Gebruikte pleisters bevatten nog steeds het werkzame bestanddeel, dat schadelijk kan zijn voor anderen. Vouw de gebruikte pleister met de plakzijde naar binnen. Plaats de pleister in het oorspronkelijke sachet en gooi het dan op een veilige manier, buiten het bereik van kinderen weg. U dient zich te houden aan de plaatselijke richtlijnen voor huishoudelijk afval, als u gebruikte of ongebruikte pleisters weggooit of terugbrengt naar de apotheek. Spoel deze niet weg in het toilet en gooi deze niet in het afvoersysteem voor vloeibaarafval 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Neupro â¢ Het werkzame bestanddeel is rotigotine. Neupro 2 mg/24 h Elke pleister geeft 2 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 10 cm2 bevat 4,5 mg rotigotine. Neupro 4 mg/24 h Elke pleister geeft 4 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 20 cm2 bevat 9,0 mg rotigotine. Neupro 6 mg/24 h Elke pleister geeft 6 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 30 cm2 bevat 13,5 mg rotigotine. Neupro 8 mg/24 h Elke pleister geeft 8 mg rotigotine per 24 uur af. Elke pleister van 40 cm2 bevat 18,0 mg rotigotine. â¢ De andere bestanddelen zijn poly(dimethylsiloxaan, trimethylsilylsilicaat)-copolymerisaat, povidon K90, natriummetabisulfiet (E223), ascorbylpalmitaat (E304) en DL-Î±-tocoferol (E307). Steunlaag: Polyesterfilm, gesiliconiseerd, gealuminiseerd, van een kleurlaag voorzien met een pigmentlaag (titaniumdioxide (E171), pigment geel 95, pigment rood 166) en met een opdruk (pigment rood 144, pigment geel 95, pigment zwart 7). Beschermstrook: Transparante, van een fluoropolymeerlaag voorziene polyesterfilm. Hoe ziet Neupro er uit en de inhoud van de verpakking Neupro is een pleister voor transdermaal gebruik. Het is dun en bestaat uit drie lagen. Het is vierkant met afgeronde hoeken. De buitenkant is beige en heeft de opdruk Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h en 8 mg/24 h. Neupro is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten: EÃ©n behandelingsstartpakket bevat 28 pleisters voor transdermaal gebruik in 4 dozen met elk 7 pleisters van 2 mg, 4 mg, 6 mg en 8 mg, die afzonderlijk in sachets zijn verpakt. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co. Clare, Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: 211 BelgiÃ«/Belgique/Belgien UCB Pharma SA /NV Tel/TÃ©l: +32 / (0)2 559 92 00 Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV TÃ©l/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20 MagyarorszÃ¡g UCB MagyarorszÃ¡g Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 ÄeskÃ¡ republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (0) 221 773 411 Malta Pharmasud Ltd. Tel: +356 / 21 37 64 36 Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00 Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: +31 / (0)76-573 11 40 Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0) 2173 48 4847 Norge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Ãsterreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± UCB Î.Î. Î¤Î·Î»: +30 / 2109974000 Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20 EspaÃ±a UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 Portugal UCB Pharma (Produtos FarmacÃªuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 France UCB Pharma S.A. TÃ©l: + 33 / (0)1 47 29 44 35 RomÃ¢nia UCB S.A. ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00 Ãsland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika UCB s.r.o. Tel: + 42 - (1) 259 202 020 Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791 Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Î¤Î·Î»: + 357 22 34 74 40 Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 212 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100 United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: +44 / (0)1753 534 655 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ} 213	human medication	neupro
European Medicines Agency EMEA/H/C/301 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NEUROBLOC EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. Degenen die willen weten waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, kunnen meer informatie vinden in de eveneens in het EPAR opgenomen wetenschappelijke discussie. Wat is NeuroBloc? NeuroBloc is een oplossing voor injectie die de werkzame stof botulinetoxine type B bevat (5 000 eenheden (E) per milliliter). Wanneer wordt NeuroBloc voorgeschreven? NeuroBloc wordt voorgeschreven voor de behandeling van cervicale dystonie. Cervicale dystonie, ook bekend onder de namen torticollis of scheefhals, is een aandoening waarbij samentrekkingen van de nek- en halsspieren abnormale (draai)bewegingen van de nek en afwijkende standen van het hoofd veroorzaken. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt NeuroBloc gebruikt? NeuroBloc mag alleen worden toegediend door middel van een injectie in een spier die wordt gegeven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van cervicale dystonie en het gebruik van botulinetoxinen. De aanvangsdosis is 10 000 E verdeeld over gelijke injecties in de twee tot vier spieren in de nek en schouders die het meest aangetast zijn. De dosis en het aantal injecties zijn afhankelijk van hoe de patiÃ«nt op het middel reageert. Hoe werkt NeuroBloc? De werkzame stof in NeuroBloc, botulinetoxine type B, is een spierverslapper. Botulinetoxine type B is een giftige stof die wordt aangemaakt door de bacterie Clostridium botulinum. Deze bacterie veroorzaakt botulisme, een vorm van voedselvergiftiging die tot spierslapte en verlamming leidt. De toxine vermindert de afgifte van acetylcholine, een â chemische boodschapperâ die spieren de opdracht geeft samen te trekken. Wanneer NeuroBloc rechtstreeks in een spier wordt gespoten, vermindert of verhindert het de samentrekking van de spieren op de plaats van de injectie. Dit verlicht de symptomen van cervicale dystonie. De werking van een NeuroBloc-injectie neemt na verloop van tijd geleidelijk af. Hoe is NeuroBloc onderzocht? NeuroBloc is in vier onderzoeken waaraan in totaal 392 volwassenen met cervicale dystonie deelnamen, vergeleken met placebo (een schijnbehandeling). Bij drie van deze onderzoeken waren ook patiÃ«nten betrokken die niet meer reageerden op botulinetoxine type A (een ander type 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged botulinetoxine dat ook voor de behandeling van cervicale dystonie gebruikt kan worden) en aan het vierde onderzoek deden uitsluitend patiÃ«nten deel die niet reageerden op botulinetoxine type A. De werkzaamheid werd gemeten aan de hand van waargenomen veranderingen in de symptomen (ernst, pijn en invaliditeit) na vier weken, uitgedrukt in een score op de Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS). Welke voordelen bleek NeuroBloc tijdens de studies te hebben? Na vier weken behandeling gaf NeuroBloc in alle onderzoeken een duidelijk betere verlichting van de symptomen dan placebo. Het geneesmiddel verbeterde de score van zowel de patiÃ«nten die niet op botulinetoxine type A reageerden, als van de patiÃ«nten die hier wel op reageerden. De meeste patiÃ«nten bij wie NeuroBloc binnen vier weken effect had, waren na 12 tot 16 weken na de injectie weer terug bij de uitgangssituatie. Welke risicoâ s houdt het gebruik van NeuroBloc in? De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met NeuroBloc (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn een droge mond, hoofdpijn (bij patiÃ«nten die niet eerder met botulinetoxinen zijn behandeld), dysfagie (moeite met slikken) en reacties op de injectieplaats (bij patiÃ«nten die eerder met botulinetoxinen zijn behandeld). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NeuroBloc. NeuroBloc mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor botulinetoxine of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel. NeuroBloc mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met andere neuromusculaire aandoeningen (aandoeningen van zenuwen en spieren). Waarom is NeuroBloc goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NeuroBloc groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van cervicale dystonie (torticollis). Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van NeuroBloc. De handelsvergunning voor NeuroBloc werd aanvankelijk verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was. Nadat de aanvullende informatie desgevraagd door de firma werd verstrekt, werden de â uitzonderlijke omstandighedenâ op 8 juli 2005 door het CHMP opgeheven. Overige informatie over NeuroBloc: De Europese Commissie heeft op 22 januari 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NeuroBloc verleend. De handelsvergunning is hernieuwd op 22 januari 2006. De houder van de handelsvergunning is de firma Eisai Ltd. Klik hier voor het volledige EPAR voor NeuroBloc. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkingsgrootte EMEA/H/C/301 NeuroBloc 5000 E/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Injectieflacon, glas 0,5 ml 1 injectieflacon EMEA/H/C/301 NeuroBloc 5000 E/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Injectieflacon, glas 1,0 ml 1 injectieflacon EMEA/H/C/301 NeuroBloc 5000 E/ml Oplossing voor injectie Intramusculair gebruik Injectieflacon, glas 2,0 ml 1 injectieflacon 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeuroBloc 5.000 eenheden/ml, oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een ml bevat 5.000 eenheden Botulinetoxine, Type B. NeuroBloc 5000 E/ml bevat minder dan 1 mmol natrium per ml. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere en kleurloze tot bleekgele oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties NeuroBloc is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van cervicale dystonie (torticollis). Zie paragraaf 5.1 voor gegevens over de doeltreffendheid bij patiÃ«nten die reageren op / resistent zijn tegen Botulinetoxine Type A 4.2 Dosering en wijze van toediening NeuroBloc mag alleen worden toegediend door middel van een intramusculaire injectie die wordt gegeven door een arts met ervaring in de behandeling van cervicale dystonie en het gebruik van botulinetoxinen. De doseringseenheden zijn specifiek voor NeuroBloc en zijn niet uitwisselbaar met eenheden die worden gebruikt voor het kwantificeren van de dosis van andere botulinetoxine-producten. De dosis en frequentie van toediening dienen voor elke patiÃ«nt te worden aangepast, afhankelijk van de klinische reactie. De aanvangsdosis is 10.000 E en deze moet worden verdeeld over de twee Ã vier spieren die het meest aangetast zijn. Gegevens uit klinische trials wijzen erop dat de werkzaamheid dosisafhankelijk is, maar omdat deze trials niet op het maken van een vergelijking waren gericht, laten ze geen significant verschil tussen 5.000 E en 10.000 E zien. Daarom mag ook worden overwogen een aanvangsdosis van 5.000 E te geven, maar bij een dosis van 10.000 E is wellicht de kans groter dat de patiÃ«nt er klinisch voordeel bij heeft. Er moet voor worden opgepast dat NeuroBloc niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. NeuroBloc mag worden verdund met natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor injectie. Injecties dienen zo nodig herhaald te worden om een goede werking te behouden en de pijn te minimaliseren. Bij klinische studies was de duur van het effect variabel. Bij de patiÃ«nten die positief op de behandeling reageerden (die welke een verbetering op de TWSTRS [Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale] van meer dan 20% ten opzichte van de uitgangssituatie ondervonden), werd de volgende duur van het effect waargenomen: ten minste 4 weken (40% van de patiÃ«nten), ten minste 8 weken (30%), ten minste 12 weken (16%), 16 weken of langer (14%). 2 Volwassenen (inclusief ouderen â¥ 65 jaar). De aanbevolen dosis voor cervicale dystonie kan toegepast worden voor volwassenen van alle leeftijden, inclusief ouderen. Voor patiÃ«nten met verminderde spiermassa dient de dosis aan de behoefte van de individuele patiÃ«nt te worden aangepast. Kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van NeuroBloc bij kinderen zijn niet aangetoond. NeuroBloc wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten totdat er meer gegevens beschikbaar zijn. Lever- en nierfunctiestoornissen Er zijn geen studies verricht bij patiÃ«nten met lever- of nierfunctiestoornissen. Op grond van de farmacologische eigenschappen is er echter geen noodzaak de dosis aan te passen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Aan patiÃ«nten van wie bekend is dat ze andere neuromusculaire ziekten (bijv. ALS of perifere neuropathie) of stoornissen in neuromusculaire junctiestoornissen hebben (bijv. myasthenia gravis of syndroom van Eaton-Lambert), mag geen NeuroBloc gegeven worden. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik NeuroBloc wordt uitsluitend aanbevolen voor intramusculaire toediening. Er moet in het bijzonder voor worden opgepast dat het niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Na herhaalde toediening van NeuroBloc kan zich een immuunreactie ontwikkelen wegens de productie van neutraliserende antistoffen tegen Botulinetoxine Type B. Tolerantie, die mogelijk te wijten is aan de ontwikkeling van een immuunreactie, kan sporadisch voorkomen. Net als met alle te injecteren geneesmiddelen dient voorzichtigheid te worden betracht bij patiÃ«nten die stollingsstoornissen hebben of anticoagulantia krijgen. Er zijn op afstand van de toedieningsplaats neuromusculaire effecten gemeld gerelateerd aan verspreiding van toxine (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten behandeld met therapeutische doses kunnen verergering van spierzwakte ondervinden. Er zijn spontane meldingen gedaan van dysfagie, aspiratiepneumonie en/of potentieel fatale luchtwegaandoening na behandeling met botulinetoxine type A/B. PatiÃ«nten met onderliggende neuromusculaire aandoeningen, waaronder slikproblemen, hebben een verhoogd risico van deze bijwerkingen. Bij patiÃ«nten met neuromusculaire aandoeningen of een voorgeschiedenis van dysfagie en aspiratie, moeten botulinetoxinen worden gebruikt onder strikte medische supervisie en uitsluitend als het voordeel duidelijk opweegt tegen het risico. Na behandeling met NeuroBloc moeten alle patiÃ«nten en verzorgers worden geÃ¯nstrueerd in geval van ademhalingsproblemen, verstikking of elke nieuw optredende dysfagie of verergering hiervan medische hulp in te roepen. Dysfagie is ook gemeld na injectie op andere plaatsen dan de halsmusculatuur. De aanvangsdosis van 10.000 E (of 5.000 E) is alleen relevant voor NeuroBloc (Botulinetoxine Type B). Deze doseringseenheden zijn uitsluitend specifiek voor NeuroBloc en zijn niet relevant voor 3 preparaten van Botulinetoxine Type A. De doseringsaanbevelingen in eenheden voor Botulinetoxine Type A zijn significant lager dan die voor NeuroBloc en toediening van Botulinetoxine Type A in de voor NeuroBloc aanbevolen dosering in eenheden kan systemische toxiciteit veroorzaken en levensbedreigende klinische gevolgen hebben. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het effect van het gelijktijdig toedienen van verschillende serotypen van botulineneurotoxine is niet bekend. Bij klinische onderzoeken werd NeuroBloc echter 16 weken na het injecteren van Botulinetoxine Type A toegediend. Het samen toedienen van NeuroBloc en aminoglycosiden of werkzame stoffen die inwerken op de neuromusculaire overdracht (bijv. curare-achtige verbindingen) mag slechts met terughoudendheid overwogen worden. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Dierstudies hebben onvoldoende resultaten opgeleverd over de effecten op de zwangerschap en embryonale/foetale ontwikkeling. Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. NeuroBloc mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Het is niet bekend of botulinetoxine Type B wordt uitgescheiden in moedermelk. De uitscheiding van botulinetoxine Type B in melk is nog niet in dieren onderzocht. Bij het nemen van een besluit om door te gaan / te stoppen met het geven van borstvoeding of om door te gaan / te stoppen met het gebruik van NeuroBloc moet rekening worden gehouden met de voordelen van borstvoeding voor de baby en het voordeel van het gebruik van NeuroBloc voor vrouwen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De farmacologische eigenschappen wijzen er niet op dat ze beÃ¯nvloed zouden worden. 4.8 Bijwerkingen Na injectie van NeuroBloc kunnen bijwerkingen optreden, vaak droge mond, dysfagie en wazig zien. De twee tijdens klinisch onderzoek meest gemelde bijwerkingen bij patiÃ«nten die eerder werden blootgesteld aan botulinetoxine type A waren een droge mond en dysfagie, met een frequentie van respectievelijk 41% en 29%. Gegevens uit klinische onderzoeken wijzen op een tendens dat het percentage behandelingen samenhangend met dysfagie toeneemt met injectie van hogere doses in de m. sternocleidomastoideus. Pijn op de injectieplaats werd ook gemeld. De twee tijdens fase IV vergelijkend klinisch onderzoek meest gemelde bijwerkingen bij patiÃ«nten die niet eerder werden behandeld met NeuroBloc 10.000 E tot 15.000 E waren droge mond en dysfagie, wat werd gemeld met een frequentie van respectievelijk 44% en 35%. Bijwerkingen die bij alle klinische onderzoeken werden gezien staan hieronder vermeld, gerangschikt naar MedDRA-systeem/orgaanklassen en dalend in frequentie, die als volgt gedefinieerd wordt: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 tot < 1/10); soms (> 1/1000 tot < 1/100). 4 PatiÃ«nten die eerder aan botulinetoxine type A zijn blootgesteld Systeem/orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak droge mond Vaak torticollis (verslechtering ten opzichte van de uitgangssituatie), smaakverandering Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen stemverandering Maagdarmstelselaandoeningen Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen dysfagie dyspepsie myasthenie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen pijn op de injectieplaats nekpijn PatiÃ«nten die niet eerder met botulinetoxinen werden behandeld Systeem/orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen: Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak droge mond, hoofdpijn Vaak torticollis wazig zien dysfonie Maagdarmstelselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen dysfagie dyspepsie pijn op de injectieplaats Evenals bij Botulinetoxine Type A kunnen in sommige perifere spieren elektrofysiologische zenuwtrekkingen optreden die niet samenhangen met klinische zwakte of andere elektrofysiologische afwijkingen. Ervaring na het in de handel brengen: Er zijn bijwerkingen gemeld op afstand van de toedieningsplaats gerelateerd aan verspreiding van toxine (verergerde spierzwakte, dysfagie, dyspneu, aspiratiepneumonie met in sommige gevallen fatale afloop) (zie rubriek 4.4) Na het op de markt brengen zijn de volgende effecten ook gemeld: abnormale accommodatie, ptose, braken, obstipatie, griepachtige verschijnselen en asthenie. 4.9 Overdosering Gevallen van overdosering (sommige met symptomen van systemische toxiciteit) zijn gerapporteerd. In het geval van overdosering dienen algemene medische ondersteunende maatregelen te worden genomen. Doses tot 15.000 E hebben soms bij volwassenen geleid tot klinisch significante systemische toxiciteit. Bij kinderen (niet-goedgekeurd gebruik) is echter klinisch significante systemische toxiciteit opgetreden bij doses die zijn goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiÃ«nten. Bij een klinisch vermoeden van botulisme kan ziekenhuisopname van de patiÃ«nt nodig zijn voor controle op de ademhalingsfunctie (beginnende ademhalingsstilstand). In het geval van overdosering of een injectie in een spier die gewoonlijk de cervicale dystonie compenseert, is er een kans dat de dystonie erger wordt. Zoals dat ook voor andere botulinetoxinen geldt, zal na verloop van tijd spontaan herstel optreden. 5 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: spierrelaxans, perifeer werkend agens, ATC-code: M03A X 01. NeuroBloc is een neuromusculaire blokkerende stof. Het werkingsmechanisme van NeuroBloc bij het blokkeren van neuromusculaire geleiding vindt plaats in drie stappen: 1. Extracellulair binding van de toxine aan bepaalde acceptoren op motorische zenuwuiteinden 2. Het opnemen en vrijmaken van de toxine in het cytosol van de zenuwuiteinden 3. Remming van het vrijmaken van acetylcholine vanuit zenuwuiteinden op de neuromusculaire junctie Wanneer NeuroBloc rechtstreeks in een spier gespoten wordt, veroorzaakt het een gelokaliseerde verlamming, die geleidelijk aan weer verdwijnt. Het mechanisme waardoor de spierverlamming geleidelijk aan ongedaan gemaakt wordt, is nog steeds onbekend maar zou met de intraneuronale omzetting van de aangetaste proteÃ¯ne en/of het ontstaan van het zenuwuiteinde samen kunnen hangen. Er zijn twee gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken in fase III verricht bij patiÃ«nten met cervicale dystonie. Aan beide onderzoeken namen volwassen patiÃ«nten (â¥ 18 jaar) deel die in het verleden met Botulinetoxine Type A werden behandeld. Aan het eerste onderzoek namen patiÃ«nten deel die klinisch resistent waren tegen type A toxine (niet-reagerend op A), bevestigd door een Frontalis Type A test. Aan het tweede onderzoek namen patiÃ«nten deel die blijvend reageerden op type A toxine (reagerend op A). Aan het begin hadden alle patiÃ«nten een totale score van 20 of meer op de Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) waarbij tenminste twee spieren waren betrokken. Ze hadden geen contracturen van de nek of andere oorzaken van bewegingsbeperking rond de nek en geen voorgeschiedenis van enig andere neuromusculaire aandoening. De TWSTRS bestaat uit drie subschalen die de ernst, pijn en invaliditeit onderzoeken. In het eerste onderzoek kregen de patiÃ«nten die resistent waren tegen type A (niet-reagerend op A) gerandomiseerd placebo of 10.000 E NeuroBloc en in het tweede onderzoek kregen de patiÃ«nten die reageerden op type A toxine (reagerend op A) gerandomiseerd placebo, 5.000 E of 10.000 E toxine. Het onderzoeksgeneesmiddel werd in Ã©Ã©n keer geÃ¯njecteerd in 2 tot 4 van de volgende spieren: m. splenius capitis, m. sternocleidomastoideus, m. levator scapulae, m. trapezius, m. semispinalis capitis en m. scalenus. De totale dosis werd verdeeld over de gekozen spieren en er werden 1 tot 5 injecties per spier toegediend. Er namen 77 proefpersonen deel aan het eerste onderzoek en 109 aan het tweede. Evaluatie van de patiÃ«nten vond gedurende 16 weken na de injectie plaats. De primaire mate van doeltreffendheid voor beide onderzoeken was de totale score van de TWSTRS (gebied van mogelijke scores is 0-87) gedurende week 4. De secundaire eindpunten omvatten de visuele analoge schalen (VAS) om het algemene oordeel over de verandering door de patiÃ«nt en het algemene oordeel over de verandering door de arts te meten, beide vanaf de uitgangssituatie tot week 4. Op deze schalen betekent een score van 50: geen verandering, 0: veel slechter, en 100: veel beter. De resultaten van de vergelijkingen tussen de variabelen van de primaire en de secundaire werkzaamheid zijn samengevat in tabel 1. Een analyse van de subschalen van de TWSTRS liet een significante uitwerking zien op de ernst van de cervicale dystonie en de daarmee geassocieerde pijn en invaliditeit. Onderzoeksanalyses van deze studies lijken aan te geven dat het merendeel van de patiÃ«nten die een gunstige respons hadden tot aan de vierde week, 12 tot 16 weken na de injectie de status van de uitgangssituatie weer bereikten. 6 Tabel 1: Werkzaamheidsresultaten NeuroBloc-onderzoeken fase III ONDERZOEK 1 ONDERZOEK 2 (PatiÃ«nten resistent tegen A) (PatiÃ«nten reagerend op A) Bepalingen TWSTRS Totaal Placebo 10.000 E Placebo n = 38 n = 39 n = 36 5.000 E n = 36 10.000 E n = 37 Gemiddelde bij Uitgangssituatie 51,2 52,8 43,6 46,4 46,9 Gemiddelde bij Week 4 Verandering t.o.v. Uitgangssituatie 49,2 41,8 39,3 -2,0 -11,1 -4,3 37,1 -9,3 35,2 -11,7 P-Waarde * PatiÃ«ntenscore 0,0001 0,0115 0,0004 Gemiddelde bij Week 4 P-Waarde * Artsenscore 39,5 60,2 43,6 0,0001 60,6 0,0010 64,6 0,0001 Gemiddelde bij Week 4 P-waarde * 47,9 60,6 52,0 0,0001 65,3 0,0011 64,2 0,0038 * Analyse van covariantie, tweezijdige testen, Î± = 0,05 Voor een nadere onderzoeksanalyse van de duur van de werking werden gegevens van een onderzoek uit fase II gebruikt naast de beschreven gegevens uit fase III. Bij de patiÃ«nten die op de behandeling reageerden (degenen die volgens de TWSTRS een verbetering van meer dan 20% t.o.v. de uitgangssituatie ondervonden) werd de volgende duur van de werking waargenomen bij doses van 5.000 en 10.000 E. Tabel 2: Duur van de werking bij reagerende patiÃ«nten Dosis Duur van de Werking (% Reagerende PatiÃ«nten) 5.000 E 4 Weken 43 8 Weken 22 12 Weken 16 16 Weken 19 10.000 E Totaal 38 40 34 30 16 16 11 14 Bij open-label onderzoeken zijn doses tot 15.000 E aan patiÃ«nten gegeven met tijdsintervallen van minimaal 12 weken. Het percentage patiÃ«nten dat op deze injecties reageerde, was soortgelijk aan dat van de belangrijke gecontroleerde onderzoeken. Er werd een fase IV, gerandomiseerd dubbelblind onderzoek in meerdere centra verricht om bij patiÃ«nten met cervicale dystonie die niet eerder met een botulinetoxineproduct zijn behandeld de werkzaamheid van NeuroBloc (10.000 E) te vergelijken met die van botulinetoxine type A (150 E). Er is na een enkele injectie in 2 van de 4 in een eerder stadium bepaalde spieren bij alle 93 deelnemende en niet eerder met botuline behandelde patiÃ«nten (46 in de NeuroBloc-groep) een laatste analyse verricht. De primaire werkzaamheidsanalyse toont de non-inferioriteit van NeuroBloc aan ten opzichte van type A toxine, zoals voor de PP-populatie blijkt uit de totale score op de TWSTRS bij sessie 1, week 4. Met uitzondering van instelling 121 waren de gemiddelde scores voor NeuroBloc en type A toxine respectievelijk 32,7 (SD 11,61) en 36,0 (SD 11,71) met een 95% BI van respectievelijk 29,3, 36,2 en 32,6, 39,4. De bovengrens van de 1-zijdige BI in het gemiddelde verschil aan de linkerkant (NeuroBloc - type A toxine) in de totale score op de TWSTRS van week 4 van sessie 1 voor de PP- 7 populatie (met uitzondering van instelling 121) was 0,6, wat ruim binnen het vooraf gedefinieerde criterium voor non-inferioriteit van 4 punten ligt in het gemiddelde verschil tussen de groepen, aangepast voor de uitgangssituatie voor de TWSTRS. Deze bevindingen leidden tot een identieke conclusie nadat instelling 121 werd opgenomen. De robuustheid van deze analyse werd bevestigd door aanvullende analyses waarbij de 1-zijdige 97,5% BI berekend werd, analyses waarbij de onaangepaste scores werden gebruikt en analyses waarbij de ITT en interim CSR PP-populaties werden gebruikt. In dit opzicht wordt de non- inferioriteit van NeuroBloc in vergelijking met botulinetoxine type A ook ondersteund door een responderanalyse waarbij gebruik wordt gemaakt van de ITT-populatie. Daaruit bleek dat een vergelijkbaar percentages proefpersonen een verbetering van de TWSTRS-score liet zien in week 4 van sessie 1 (86% NeuroBloc en 85% Botox), net als bij proefpersonen die minimaal een 20% daling vanaf de uitgangssituatie lieten zien in de TWSTRS-score in week 4 van sessie 1 (51% NeuroBloc, 47% Botox). Ter beoordeling van de veiligheid, immunogeniciteit en het effect van herhaalde doses NeuroBloc bij proefpersonen met cervicale dystonie (CD) die voorheen werden behandeld met botulinetoxine type A is een fase IV open-label onderzoek uitgevoerd. De primaire doelstellingen van het open- label onderzoek waren het beoordelen van de veiligheid, immunogeniciteit en het effect van herhaalde doses NeuroBloc bij proefpersonen met CD die al resistent waren tegen botulinetoxine type A, in vergelijking met proefpersonen die reageerden op botulinetoxine type A. In totaal werden 130 proefpersonen ingeschreven, 67 type-A-resistent en 63 type-A-reagerend. De proefpersonen kregen bij de eerste behandeling een aanvangsdosis van 10.000 eenheden NeuroBloc, waarna vervolgdoses met stapjes van 2.500 of 5.000 eenheden werden aangepast tot maximaal 25.000 eenheden, met een doseringsinterval van minimaal 12 weken. De beoordelingen van de CD-status van proefpersonen 4 weken na de meest recente behandeling waren positief, met ongeveer 68 tot 100% type-A-resistente en type-A-reagerende proefpersonen die tenminste een lichte verbetering meldden. 4 weken na injectie werden gemiddelde VAS- verbeteringsscores van ongeveer 58 tot 68 van een mogelijke 100 gemeld door type-A-resistente en type-A-reagerende proefpersonen. Over het geheel genomen kwamen de responses voor beide types proefpersonen overeen. De NeuroBloc-behandeling werd in verband gebracht met een lage incidentie van de ontwikkeling van neutraliserende antistoffen tegen botulinetoxine type B gedurende het eerste behandeljaar. De aanwezigheid van antistoffen betekent niet noodzakelijkerwijs resistentie tegen de behandeling daar het aantal patiÃ«nten dat echt resistent is waarschijnlijk veel lager is dan de uitslagen aangeven. Daarom kunnen patiÃ«nten die resistent zijn tegen botulinetoxine type A mogelijk baat hebben bij een behandeling met NeuroBloc en de voordelen hiervan gedurende langere tijd ervaren. 5.2 Farmacokinetische gegevens Intramusculair ingespoten NeuroBloc resulteert in gelokaliseerde spierzwakte door chemische denervatie. Na plaatselijke intramusculaire injectie met NeuroBloc werden tijdens de post-marketing- ervaringen bij 12% van de gevallen waarbij bijwerkingen optraden ernstige bijwerkingen waargenomen (inclusief: droge mond, dysfagie en wazig zien), die mogelijk het gevolg zijn van de systemische effecten van botulinetoxine Type B. Er zijn echter geen farmacokinetische onderzoeken of onderzoeken naar Absorptie, Distributie, Metabolisme of Excretie (ADME) uitgevoerd. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Farmacologische onderzoeken met enkelvoudige doses bij cynomolgusapen hebben geen andere effecten aangetoond dan de verwachte dosisafhankelijke verlamming van de geÃ¯njecteerde spieren, samen met enige diffusie van toxine bij grote doses, hetgeen vergelijkbare effecten opleverde in naburige, niet-geÃ¯njecteerde spieren. 8 Er zijn toxicologische onderzoeken verricht met intramusculaire enkelvoudige doses bij cynomolgusapen. Het systemische No Observed Effect Level (NOEL) bleek ongeveer 960 E/kg te zijn. De dosis die de dood tot gevolg had, was 2400 E/kg. Vanwege de aard van het product zijn geen dierproeven verricht om de carcinogene effecten van NeuroBloc vast te stellen. Standaardtests om de mutageniteit van NeuroBloc te onderzoeken werden niet uitgevoerd. In ontwikkelingsonderzoeken bij ratten en konijnen zijn geen aanwijzingen gevonden voor misvormingen van de foetus of veranderingen in vruchtbaarheid. In de ontwikkelingsonderzoeken bedroeg de dosis waarbij geen bijwerking is waargenomen (NOAEL, No Observed Adverse Effect Dose Level) bij de rat 1000 E/kg/dag voor effecten op het moederdier en 3000 E/kg/dag voor effecten op de foetus. Bij konijnen bedroeg de NOAEL 0,1 E/kg/dag voor effecten op het moederdier en 0,3 E/kg/dag voor effecten op de foetus. In vruchtbaarheidsonderzoeken bedroeg de NOAEL 300 E/kg/dag voor algemene toxiciteit bij zowel mannetjes- als vrouwtjesdieren en 1000 E/kg/dag voor vruchtbaarheid en reproductievermogen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Dinatriumsuccinaat, Natriumchloride, Humaan serumalbumine (met natriumcaprylaat en natriumacetyltryptofanaat als hulpstoffen) Zoutzuur voor aanpassing van de pH Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag NeuroBloc niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Uit microbiologisch oogpunt beschouwd dient het product direct te worden gebruikt, tenzij opening/verdunning het risico van bacteriologische besmetting van het product uitsluit. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren bij 2Â°C â 8Â°C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Binnen de houdbaarheidsperiode kan het product gedurende maximaal 3 maanden beneden 25oC worden bewaard, zonder dat het gedurende deze periode opnieuw wordt gekoeld en moet worden verwijderd wanneer het hierna niet wordt gebruikt. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking NeuroBloc wordt geleverd in 3,5 ml injectieflacons van type I-glas met grijze stoppen van butylrubber, verzegeld met aluminium geribbelde doppen. 9 Kartonnen doos die een enkele injectieflacon bevat met daarin 0,5 ml, 1,0 ml of 2,0 ml oplossing. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies NeuroBloc wordt geleverd als een heldere kleurloze tot lichtgele steriele oplossing voor injectie in flacons voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet worden verwijderd (zie instructies hieronder). De flacons moeten visueel worden gecontroleerd voor gebruik. Als de NeuroBloc- oplossing niet helder kleurloos tot lichtgeel is of als de flacon beschadigd lijkt, moet het product worden verwijderd als medisch, biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen. De oplossing in de flacons is klaar voor gebruik. NeuroBloc mag worden verdund met natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor injectie. Niet schudden. Ontsmet elke vlek gemorste oplossing met 10% loogoplossing of chloorbleekloog (bleekwater â 2 ml in 1 liter water (d.w.z. 0,5%)). Draag waterdichte handschoenen en neem de vloeistof op met een geschikt absorbeermiddel. Plaats de geabsorbeerde toxine in een autoclaafzak, sluit hem af en verwerk hem als medisch biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eisai Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/166/001 â 2500 E EU/1/00/166/002 â 5.000 E EU/1/00/166/003 â 10.000 E 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 22 januari 2001 Datum van de laatste hernieuwing: 22 januari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 10 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 11 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel Solstice Neurosciences Inc 701 Gateway Blvd, South San Francisco California 94080 VS Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Eisai Manufacturing Limited European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN Verenigd Koninkrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 12 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 13 A. ETIKETTERING 14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking 0,5 ml injectieflacon 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeuroBloc 5.000 eenheden/ml oplossing voor injectie Botulinetoxine type B 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Samenstelling: Een ml bevat 5.000 eenheden botulinetoxine type B (2500 E per injectieflacon) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dinatriumsuccinaat, natriumchloride, humaan serumalbumine, natriumcaprylaat, natriumacetyltryptofanaat, zoutzuur en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 1 x 0,5 ml injectieflacon, 2500 E 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intramusculair gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Niet schudden. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 15 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik kan het product gedurende Ã©Ã©n enkele periode van maximaal 3 maanden bij een temperatuur van niet hoger dan 25Â°C uit de koelkast worden verwijderd zonder de uiterste gebruiksdatum te overschrijden. Aan het einde van deze periode mag het product niet in de koelkast teruggelegd worden en dient het te worden verwijderd. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Lees de bijsluiter voor speciale voorzorgsmaatregelen in verband met hantering en verwijdering. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Eisai Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/166/001 13. PARTIJNUMMER LOT: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket injectieflacon 0,5 ml injectieflacon 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NeuroBloc 5000 E/ml oplossing voor injectie i.m. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER LOT: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 2500 E 17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking 1,0 ml injectieflacon 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeuroBloc 5.000 E/ml oplossing voor injectie. Botulinetoxine Type B. 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Samenstelling: Een ml bevat 5.000 E botulinetoxine type B (5.000 E per injectieflacon) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dinatriumsuccinaat, natriumchloride, humaan serumalbumine, natriumcaprylaat, natriumacetyltryptofanaat, zoutzuur en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie. 1 x 1,0 ml injectieflacon, 5.000 E 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intramusculair gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Niet schudden. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 18 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik kan het product gedurende Ã©Ã©n enkele periode van maximaal 3 maanden bij een temperatuur van niet hoger dan 25Â°C uit de koelkast worden verwijderd zonder de uiterste gebruiksdatum te overschrijden. Aan het einde van deze periode mag het product niet in de koelkast teruggelegd worden en dient het te worden verwijderd. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Lees de bijsluiter voor speciale voorzorgsmaatregelen in verband met hantering en verwijdering. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Eisai Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/166/002 13. PARTIJNUMMER LOT: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket injectieflacon 1,0 ml injectieflacon 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NeuroBloc 5000 E/ml oplossing voor injectie i.m. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER LOT: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5.000 E 20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking 2,0 ml injectieflacon 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NeuroBloc 5.000 E oplossing voor injectie. Botulinetoxine Type B. 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Samenstelling: Een ml bevat 5.000 eenheden botulinetoxine type B (10.000 E per injectieflacon) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Dinatriumsuccinaat, natriumchloride, humaan serumalbumine, natriumcaprylaat, natriumacetyltryptofanaat, zoutzuur en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie. 1 x 2,0 ml injectieflacon, 10.000 E 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intramusculair gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Niet schudden. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 21 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik kan het product gedurende Ã©Ã©n enkele periode van maximaal 3 maanden bij een temperatuur van niet hoger dan 25Â°C uit de koelkast worden verwijderd zonder de uiterste gebruiksdatum te overschrijden. Aan het einde van deze periode mag het product niet in de koelkast teruggelegd worden en dient het te worden verwijderd. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Lees de bijsluiter voor speciale voorzorgsmaatregelen in verband met hantering en verwijdering. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Eisai Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/166/003 13. PARTIJNUMMER LOT: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket injectieflacon 2,0 ml injectieflacon 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NeuroBloc 5000 E/ml oplossing voor injectie i.m. 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge {nummer} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10.000 E 23 B. BIJSLUITER 24 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeuroBloc 5.000 E/ml, Oplossing voor injectie Botulinetoxine Type B Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. In deze bijsluiter: 1. Wat is NeuroBloc en waarvoor wordt het gebruikt? 2. Wat u moet weten voordat u NeuroBloc krijgt? 3. Hoe wordt NeuroBloc aan u gegeven? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NeuroBloc? 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEUROBLOC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NeuroBloc is een toxine dat door bacteriÃ«n genaamd Clostridium botulinum geproduceerd wordt. NeuroBloc vermindert de afgifte van de â chemische boodschapperâ acetylcholine, die door zenuwen wordt gemaakt en die uw spieren de opdracht geeft samen te trekken. Als wordt voorkomen dat zenuwen deze boodschapper afgeven, worden abnormale spiercontracties mogelijk verminderd of volledig gestopt. NeuroBloc wordt gebruikt om cervicale dystonia (torticollis) te behandelen. Als u cervicale dystonia heeft, heeft u contracties van de nek- en/of schouderspieren die u niet onder controle kunt houden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEUROBLOC KRIJGT U mag niet met NeuroBloc worden behandeld - als u allergisch (overgevoelig) bent voor Ã©Ã©n van de bestanddelen van dit geneesmiddel - als u lijdt aan een zenuw- of spierziekte, vooral als deze spierzwakte veroorzaakt - als u zwanger bent of borstvoeding geeft Licht in deze gevallen uw arts in. Wees extra voorzichtig met NeuroBloc en vertel het aan uw arts - als u aan een bloedingsziekte zoals hemofilie lijdt - als u geneesmiddelen zoals warfarine ontvangt om de stolling van uw bloed tegen te gaan - als u longproblemen heeft - als u voor of na uw NeuroBloc-injectie slikproblemen heeft. In zeldzame gevallen kunnen ernstige slikproblemen leiden tot het inademen van voedsel of vloeistoffen in uw longen en zo longontsteking veroorzaken die dodelijk kan zijn. NeuroBloc is niet goedgekeurd voor toepassing bij kinderen. U mag normaal gesproken geen NeuroBloc krijgen als u onder de 18 jaar bent. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u antibiotica gebruikt tegen een infectie. Als u geopereerd moet worden, vertel uw arts dan dat u NeuroBloc hebt gekregen, daar het de geneesmiddelen die u voor een algehele verdoving zou kunnen krijgen kan beÃ¯nvloeden. 25 Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding U behoort in het algemeen NeuroBloc niet te ontvangen als u zwanger bent of borstvoeding geeft, omdat er niet voldoende informatie is over het gebruik van NeuroBloc bij patiÃ«nten die zwanger zijn en het is niet bekend of de moedermelk van moeders die borstvoeding geven en met dit geneesmiddel zijn behandeld NeuroBloc bevat. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wees bij het rijden of het gebruiken van een machine voorzichtig, als u zich vermoeid voelt, gevoelsverlies ervaart of wazig ziet. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeuroBloc Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 10.000 eenheden NeuroBloc, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is. 3. HOE WORDT NEUROBLOC AAN U GEGEVEN? Uw arts zal beslissen hoeveel NeuroBloc u krijgt. Gewoonlijk is de dosis 10.000 eenheden, maar het kan meer of minder zijn, afhankelijk van de beslissing van uw arts en hoe u op eerdere injecties met NeuroBloc heeft gereageerd. Als u de indruk heeft dat het effect van NeuroBloc te sterk of te zwak is, overleg dan met uw arts. NeuroBloc wordt in uw nek- en/of schouderspieren ingespoten, afhankelijk van welke spieren het probleem veroorzaken. Uw arts zal beslissen in welke spieren NeuroBloc wordt gespoten en hij/zij kan een gedeelte van de dosis op verschillende plaatsen in de spieren spuiten. De effecten van NeuroBloc zullen gewoonlijk na ongeveer 12 tot 16 weken verdwijnen. Uw arts zal beslissen wanneer u een nieuwe injectie nodig heeft en hoeveel gegeven moet worden. U kunt, zolang het de symptomen verlicht, injecties van NeuroBloc blijven krijgen. Nadat u een aantal injecties hebt gekregen, kan het zijn dat uw lichaam antistoffen produceert die de behandeling minder effectief maken. Uw arts weet hiervan en zal op de tekenen ervan letten. Als u meer van NeuroBloc heeft gekregen dan u nodig heeft, kunnen enkele van de spieren die niet geÃ¯njecteerd zijn slap aanvoelen. Als dit gebeurt, moet u onmiddellijk uw arts inlichten. Licht uw arts onmiddellijk in als u problemen heeft met ademen. Als hij/zij niet beschikbaar is, zorg dan dat u spoedbehandeling ontvangt. Wat u moet doen als u vergeet naar uw arts te gaan om een injectie te krijgen: De effecten van NeuroBloc zullen geleidelijk aan verdwijnen en de abnormale spiercontracties kunnen terugkomen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NeuroBloc bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De plaats waar u de injectie hebt gekregen kan pijnlijk zijn, maar dat zou na een paar minuten moeten verminderen. Er kunnen zich effecten voordoen op andere plaatsen dan waar u de injectie toegediend heeft gekregen en deze kunnen zich dagen tot weken na de injectie voordoen. Mogelijk merkt u dat uw mond droog aanvoelt en/of dat slikken moeilijk wordt of krijgt u last van kortademigheid. In zeldzame gevallen 26 kunnen de slikproblemen ernstig van aard zijn, waardoor u zou kunnen stikken. Als u voor het eerst slik-, verstikkings- of ademhalingsproblemen krijgt of deze verergeren als u ze al had, roep dan onmiddellijk medische hulp in. U kunt na de injectie een of meer van de volgende bijwerkingen ondervinden: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) - droge mond - slikproblemen - hoofdpijn Vaak voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) - zwakheid, pijn of spierstijfheid over uw hele lichaam - nekpijn - indigestie - veranderingen in de smaak van uw eten of drinken - veranderingen in uw stemgeluid - wazig zien - omlaag hangen van het bovenste ooglid - overgeven (braken) - verstopping (obstipatie) - griepachtige verschijnselen - verlies van kracht of energie Het is ook mogelijk dat torticollis (draaien van uw hoofd dat u niet onder controle kunt houden) erger wordt nadat u de injectie heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEUROBLOC? Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik NeuroBloc niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik kan het product gedurende Ã©Ã©n enkele periode van maximaal 3 maanden bij een temperatuur van niet hoger dan 25Â°C uit de koelkast worden verwijderd zonder de uiterste gebruiksdatum te overschrijden. Aan het einde van deze periode mag het product niet in de koelkast teruggelegd worden en dient het te worden verwijderd. De datum waarop het product uit de koelkast werd genomen dient op de buitenverpakking te worden vermeld. Niet gebruikte oplossing moet worden weggegooid. Vanwege de speciale aard van NeuroBloc moeten gebruikte injectieflacons, naalden en injectiespuiten worden verwerkt als medisch, biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NeuroBloc 27 - Het werkzame bestanddeel is botulinetoxine, type B. Een ml bevat 5.000 E botulinetoxine type B. - De andere bestanddelen zijn dinatriumsuccinaat, natriumchloride, humaan serumalbumine, (met natriumcaprylaat en natriumacetyltryptofanaat als hulpstoffen), zoutzuur (voor het aanpassen van de pH) en water voor injecties. Hoe ziet NeuroBloc er uit en de inhoud van de verpakking. NeuroBloc is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof die wordt geleverd in een glazen injectieflacon, die 0,5 ml (2500 eenheden), 1,0 ml (5.000 eenheden) of 2,0 ml (10.000 eenheden) oplossing voor injectie bevat. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Eisai Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk Fabrikant: Eisai Manufacturing Limited Mosquito Way Hatfield, Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Eisai Ltd. TÃ©l/Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Royaume-Uni/Verenigd Koninkrijk/Vereinigtes KÃ¶nigreich) Luxembourg/Luxemburg Eisai Ltd. TÃ©l/Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Royaume-uni/Verenigd Koninkrijk) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Eisai Ltd. TeÐ».: + 44 (0) 208 600 1400 (ÐÐµÐ»Ð¸ÐºÐ¾Ð±ÑÐ¸ÑÐ°Ð½Ð¸Ñ (ÐÐ±ÐµÐ´Ð¸Ð½ÐµÐ½Ð¾ÑÐ¾ ÐºÑÐ°Ð»ÑÑÐ²Ð¾) MagyarorszÃ¡g Eisai GmbH Tel.: + 36 1 230 43 20 Ä eskÃ¡ republika Eisai GmbH Tel: + 420 602 311 962 Malta Associated Drug Company Ltd Tel: + 356 212 42751 Danmark Eisai AB Tlf: +46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Nederland Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Verenigd Koninkrijk) 28 Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 696 65 85-0 Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Eesti Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Ãhendkuningriik) Ãsterreich Eisai GmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Eisai Ltd Î¤Î·Î»: + 44 (0) 208 600 1400 (ÎÎ½Ï ÂµÎÎ½Î¿ ÎÎ±ÏÎ¯Î»ÎµÎ¹Î¿) Polska Eisai Ltd. Tel.: + 44 (0) 208 600 1400 (Wielka Brytania) EspaÃ±a Eisai FarmacÃ©utica, S.A. Tel: + 34 91 455 94 55 Portugal EF-Eisai FarmacÃªutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 21 421 7399 France Eisai SAS TÃ©l: + 33 1 47 67 00 05 RomÃ¢nia Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Marea Britanie) Ireland Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (United Kingdom) Slovenija Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Velika Britanija) Ãsland Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (SvÃÃ¾jÃ³Ã°) SlovenskÃ¡ republika Eisai GmbH Tel: + 420 602 311 962 (Ä eskÃ¡ republika) Italia Eisai S.r.l. Tel: + 39 02 5181401 Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi) ÎÏÏÏÎ¿Ï Eisai Ltd. Î¤Î·Î»: + 44 (0) 208 600 1400 (ÎÎ½Ï ÂµÎÎ½Î¿ ÎÎ±ÏÎ¯Î»ÎµÎ¹Î¿) Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 Latvija Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Anglija) United Kingdom Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 Lietuva Eisai Ltd. Tel. + 44 (0) 208 600 1400 (JungtinÄ KaralystÄ) 29 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op 30 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK, HANTERING EN VERWIJDERING De oplossing in de injectieflacons is gebruiksklaar. NeuroBloc wordt geleverd als een heldere kleurloze tot lichtgele steriele oplossing voor injectie in flacons voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing moet worden verwijderd (zie instructies hieronder). De flacons moeten visueel worden gecontroleerd voor gebruik. Als de NeuroBloc- oplossing niet helder kleurloos tot lichtgeel is of als de flacon beschadigd lijkt, moet het product worden verwijderd als medisch, biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen. NeuroBloc mag worden verdund met g/v natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor injectie. Niet schudden Ruim een gemorste oplossing op met 10% loogoplossing of chloorbleekloog (bleekwater â 2 ml in 1 liter water [d.w.z. 0,5%]). Draag waterdichte handschoenen en neem de vloeistof op met een geschikt absorbeermiddel. Breng de geabsorbeerde toxine in een autoclaafzak, sluit deze af en verwerk de zak als medisch, biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen. Vanwege de speciale aard van NeuroBloc moeten gebruikte injectieflacons, naalden en injectiespuiten worden verwerkt als medisch, biologisch gevaarlijk afval conform de plaatselijke eisen. 31	human medication	neurobloc
European Medicines Agency EMEA/H/C/818 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NEVANAC EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is NEVANAC? NEVANAC is een gele suspensie (vaste deeltjes die in een vloeistof zweven) voor toediening als oogdruppels. Het middel bevat de werkzame stof nepafenac. Wanneer wordt NEVANAC voorgeschreven? NEVANAC wordt gebruikt ter voorkoming en behandeling van de pijn en ontsteking die kunnen optreden na een operatie waarbij een cataract (grijze staar) uit het oog is verwijderd. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt NEVANAC gebruikt? Driemaal per dag wordt Ã©Ã©n druppel NEVANAC in het desbetreffende oog gedaan. De behandeling wordt gestart op de dag vÃ³Ã³r de cataractoperatie. De behandeling wordt gedurende twee tot drie weken na de operatie voortgezet. 30 tot 120 minuten vÃ³Ã³r de operatie moet een extra druppel worden toegediend. Wanneer de patiÃ«nt nog andere ooggeneesmiddelen gebruikt, moeten de verschillende geneesmiddelen met een tussenpoos van minimaal 5 minuten worden toegediend. Hoe werkt NEVANAC? De werkzame stof in NEVANAC, nepafenac, is een zogenoemde â prodrugâ (voorstadium van een geneesmiddel) van amfenac. Dat betekent dat het in het oog in amfenac wordt omgezet. Amfenac is een niet-steroÃ¯de ontstekingsremmer (NSAID). Het blokkeert het enzym cyclo-oxygenase, een eiwit dat prostaglandinen produceert, stoffen die betrokken zijn bij ontstekingsprocessen. Door de productie van prostaglandinen in het oog te verlagen kan NEVANAC de ontsteking en pijn veroorzaakt voor de oogoperatie verminderen. Hoe is NEVANAC onderzocht? De werkzaamheid van NEVANAC werd eerst met behulp van experimentele modellen getest, voordat het middel bij mensen werd onderzocht. De werkzaamheid van NEVANAC werd onderzocht in vier hoofdonderzoeken waarbij in totaal 1 201 patiÃ«nten waren betrokken die een cataractoperatie ondergingen. EÃ©n onderzoek vergeleek NEVANAC bij eenmalig, tweemalig en driemalig gebruik per dag met placebo (een schijnbehandeling) bij 220 patiÃ«nten. In de andere drie onderzoeken met in totaal 981 patiÃ«nten werd NEVANAC bij een dosering van driemaal daags vergeleken met placebo, met ketorolac-oogdruppels 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged (een andere NSAID) of met zowel placebo als ketorolac. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de hoeveelheid patiÃ«nten waarbij de behandeling succesvol was (met geen of weinig ontstekingssymptomen in het oog) of de hoeveelheid patiÃ«nten waarbij de behandeling mislukte (met milde tot ernstige ontstekingssymptomen in het oog). De resultaten werden twee weken na de operatie gemeten. Welke voordelen bleek NEVANAC tijdens de studies te hebben? NEVANAC was werkzamer dan placebo en net zo werkzaam als ketorolac voor de vermindering van de ontstekingssymptomen. In het onderzoek waarbij verschillende doseringen met elkaar werden vergeleken, was bij de patiÃ«nten die NEVANAC driemaal daags namen sprake van het laagste mislukkingspercentage. Bij de vergelijking van NEVANAC met placebo traden bij ongeveer 70% van de patiÃ«nten die NEVANAC namen na twee weken geen ontstekingssymptomen op, tegenover 17% tot 59% van de patiÃ«nten die met placebo waren behandeld. In het onderzoek waarbij NEVANAC met ketorolac werd vergeleken, traden bij ongeveer 65% van beide groepen patiÃ«nten geen of slechts weinig ontstekingssymptomen op. Welke risicoâ s houdt het gebruik van NEVANAC in? De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met NEVANAC (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) zijn hoofdpijn, keratitis punctata (kleine ontstekingen op het hoornvlies, het transparante vlies voor de pupil), oogpijn, wazig zicht, pruritis (jeuk) aan het oog, droge ogen, gevoel dat er iets in het oog zit en vorming van korstjes langs de oogleden. Bij patiÃ«nten die placebo of ketorolac-oogdruppels gebruikten, werden soortgelijke bijwerkingen waargenomen. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NEVANAC. NEVANAC mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor nepafenac, enig ander bestanddeel van het geneesmiddel of andere NSAIDâ s. Net als andere NSAIDâ s mag NEVANAC niet worden gebruikt bij patiÃ«nten die eerder een astma-aanval hebben gehad, lijden aan netelroos of bij wie de neusholten ontsteken als zij aspirine of andere NSAIDâ s gebruiken. NEVANAC bevat benzalkoniumchloride, dat zachte contactlenzen kan verkleuren. Er is daarom voorzichtigheid geboden bij patiÃ«nten die zachte contactlenzen dragen. Waarom is NEVANAC goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NEVANAC groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de preventie en behandeling van postoperatieve pijn en ontstekingen veroorzaakt door een cataractoperatie. Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van NEVANAC. Overige informatie over NEVANAC: De Europese Commissie heeft op 11 december 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NEVANAC verleend aan de firma Alcon Laboratories (UK) Ltd. Klik hier voor het volledige EPAR voor NEVANAC. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer Naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootte EU/1/07/433/001 NEVANAC 1 mg/ml Oogdruppels, suspensie Oculair gebruik Flesje (LDPE) 5 ml 1 flesje BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NEVANAC 1 mg/ml oogdruppels, suspensie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml suspensie bevat 1 mg nepafenac. Hulpstof: 0,05 mg benzalkoniumchloride. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oogdruppels, suspensie (oogdruppels) Lichtgele tot donkergele homogene suspensie, pH 7,4 (bij benadering). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Preventie en behandeling van postoperatieve pijn en ontsteking na cataractchirurgie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Gebruik bij volwassenen, inclusief ouderen De dosis is Ã©Ã©n druppel NEVANAC in de conjunctivale zak van het (de) aangedane oog (ogen) driemaal daags. De behandeling wordt gestart de dag vÃ³Ã³r de cataractoperatie en voortgezet op de dag van de operatie en gedurende de eerste twee weken na de operatie. De arts kan beslissen de behandeling te verlengen tot de eerste drie weken na de operatie. 30 tot 120 minuten vÃ³Ã³r de operatie moet een extra druppel worden toegediend. Kinderen Het gebruik van NEVANAC wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid. Gebruik bij lever- en nierfunctiestoornissen NEVANAC is niet onderzocht bij patiÃ«nten met een leveraandoening of nierfunctiestoornis. Nepafenac wordt hoofdzakelijk uitgescheiden door biotransformatie en de systemische blootstelling is zeer laag na topische oculaire toediening. Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij deze patiÃ«nten. Wijze van toediening Voor oculair gebruik. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd het flesje goed te schudden voor gebruik. Indien meer dan Ã©Ã©n topisch oftalmisch geneesmiddel wordt gebruikt, moeten deze geneesmiddelen met een tussenperiode van minimaal 5 minuten worden toegediend. Om besmetting van de druppelaar en de oplossing te voorkomen, mag de druppelaar van het flesje niet in contact komen met de oogleden, de omringende gedeelten of andere oppervlakken. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd het flesje goed gesloten te houden wanneer het niet wordt gebruikt. 2 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor andere niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s). Zoals bij andere NSAIDâ s is NEVANAC ook gecontra-indiceerd bij patiÃ«nten bij wie aanvallen van astma, urticaria of acute rhinitis versneld kunnen optreden door het gebruik van acetylsalicylzuur of andere NSAIDâ s. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Niet injecteren. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd NEVANAC niet in te slikken. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nstrueerd zonlicht te vermijden tijdens een behandeling met NEVANAC. Het gebruik van topische NSAIDâ s kan resulteren in keratitis. Bij sommige hiervoor gevoelige patiÃ«nten kan het blijvend gebruik van topische NSAIDâ s resulteren in afbraak van het epitheel, dunner worden van de cornea, cornea-erosie, corneale ulceratie of corneaperforatie. Deze bijwerkingen kunnen bedreigend zijn voor het gezichtsvermogen. PatiÃ«nten die tekenen van afbraak van het cornea-epitheel vertonen, moeten onmiddellijk stoppen met het gebruik van NEVANAC. De gezondheid van de cornea moet bij deze patiÃ«nten nauwlettend worden gecontroleerd. Topische NSAIDâ s kunnen genezingsprocessen vertragen of uitstellen. Van topische corticosteroÃ¯den is ook bekend dat ze genezingsprocessen kunnen vertragen of uitstellen. Gelijktijdig gebruik van topische NSAIDâ s en topische steroÃ¯den kunnen het risico op problemen bij het genezingsproces vergroten. Postmarketingervaring met topische NSAIDâ s wijst op een mogelijk verhoogd risico op corneale bijwerkingen die een bedreiging voor het gezichtsvermogen kunnen worden bij patiÃ«nten met gecompliceerde oogoperaties, corneale denervatie, beschadigingen aan het cornea-epitheel, diabetes mellitus, ziekten van het oogoppervlak (bijv. het â droge ogenâ -syndroom), reumatoÃ¯de artritis of herhaalde oogoperaties binnen een korte tijd. Bij deze patiÃ«nten moeten topische NSAIDâ s voorzichtig worden gebruikt. Langdurig gebruik van topische NSAIDâ s kan het risico voor de patiÃ«nt op het optreden van corneale bijwerkingen en de ernst ervan verhogen. Er is gemeld dat oftalmische NSAIDâ s in combinatie met oogchirurgie, bloedingen van de oculaire weefsels (waaronder hyfemaâ s) kunnen verergeren. NEVANAC moet voorzichtig worden gebruikt bij patiÃ«nten waarvan bekend is dat ze snel bloeden of die andere geneesmiddelen gebruiken die de bloedingstijd kunnen verlengen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van prostaglandine-analogen en NEVANAC. Vanwege hun werkingsmechanisme wordt het gelijktijdige gebruik van deze geneesmiddelen niet aanbevolen. NEVANAC bevat benzalkoniumchloride dat het oog kan irriteren en waarvan bekend is dat het zachte contactlenzen kan verkleuren. Het wordt bovendien niet aanbevolen contactlenzen te dragen in de periode vlak na een cataractoperatie. Daarom moet men patiÃ«nten aanbevelen om geen contactlenzen te dragen tijdens de behandeling met NEVANAC. Er is gerapporteerd dat benzalkoniumchloride, dat vaak als conserveermiddel in oftalmische producten wordt gebruikt, keratopathia punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie kan veroorzaken. Aangezien NEVANAC benzalkoniumchloride bevat, is nauwlettend toezicht vereist bij frequent of langdurig gebruik. 3 Topisch gebruik van anti-inflammatoire geneesmiddelen kan een acute ooginfectie maskeren. NSAIDâ s hebben geen enkele anti-microbiÃ«le eigenschappen. Er is voorzichtigheid geboden wanneer ze, in geval van een ooginfectie, samen met anti-infectiva worden gebruikt. Kruisovergevoeligheid Er is een risico op kruisovergevoeligheid van nepafenac voor acetylsalicylzuur, derivaten van fenylazijnzuur en andere NSAIDâ s. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie In vitro studies hebben een zeer laag risico op interacties met andere geneesmiddelen en interacties ten aanzien van eiwitbinding aangetoond (zie rubriek 5.2) 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nepafenac bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is onbekend. Aangezien de systemische blootstelling bij niet-zwangere vrouwen na behandeling met NEVANAC verwaarloosbaar is, kan het risico tijdens de zwangerschap als laag worden beschouwd. Omdat de remming van de prostaglandinesynthese echter een negatief effect kan hebben op de zwangerschap en/of de ontwikkeling van het embryo/de foetus en/of de bevalling en/of de postnatale ontwikkeling, wordt NEVANAC niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij het voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico. Borstvoeding Het is niet bekend of nepafenac wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. Dierproeven hebben aangetoond dat nepafenac in de melk van ratten wordt uitgescheiden. Echter, er worden geen gevolgen voor de zogende baby verwacht, aangezien de systemische blootstelling aan nepafenac te verwaarlozen is bij vrouwen die borstvoeding geven. NEVANAC mag gebruikt worden tijdens de borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Zoals bij alle oogdruppels, kunnen tijdelijk wazig zicht of andere visuele stoornissen invloed hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Wanneer wazig zicht optreedt bij indruppeling, moet de patiÃ«nt wachten tot hij/zij weer helder ziet alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen. 4.8 Bijwerkingen In klinische studies met meer dan 800 patiÃ«nten die behandeld werden met NEVANAC-oogdruppels, ondervond ongeveer 5% van de patiÃ«nten bijwerkingen. Deze bijwerkingen leidden bij 0,5% van de patiÃ«nten tot het stoppen van de behandeling, wat minder was dan bij de patiÃ«nten die in dezelfde studie met een placebo werden behandeld (1,3%). Er werden tijdens deze studies geen ernstige NEVANAC-gerelateerde bijwerkingen gemeld. De volgende bijwerkingen werden beoordeeld als gerelateerd aan de behandeling en zijn ingedeeld volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100, < 1/10), soms (â¥ 1/1.000, < 1/100), zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000), of zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn 4 Oogaandoeningen: Vaak: keratitis punctata, oogpijn, wazig zicht, pruritis aan het oog, droog oog, corpus- alienumgevoel in de ogen, korstvorming op de ooglidranden Soms: iritis, keratitis, corneale neerslag, choroÃ¯dale effusie, oogafscheiding, fotofobie, oogirritatie, allergische conjunctivitis, oculair ongemak, ooglidaandoening, verhoogde tranenvloed, conjunctivale hyperemie Maagdarmstelselaandoeningen Soms: misselijkheid, droge mond Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: cutis laxa (dermatochalase) Immuunsysteemaandoeningen: Soms: overgevoeligheid Hieronder staan bijwerkingen genoemd die bij postmarketingervaring zijn vastgesteld en die niet eerder in klinische studies met NEVANAC werden gerapporteerd. De frequentie waarmee deze bijwerkingen optreden is niet bekend en kan niet worden geschat op basis van de beschikbare data. Oogaandoeningen: ulceratieve keratitis, beschadiging/aandoening van het cornea-epitheel, cornea- abrasie, ontsteking van de voorste oogkamer, vertraagde genezing (cornea), verminderde gezichtsscherpte, litteken op de cornea, opaciteit van de cornea PatiÃ«nten die tekenen van afbraak van het cornea-epitheel vertonen, moeten onmiddellijk stoppen met het gebruik van NEVANAC. De gezondheid van de cornea moet bij deze patiÃ«nten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Postmarketingervaring met topische NSAIDâ s wijst op een mogelijk verhoogd risico op corneale bijwerkingen die een bedreiging voor het gezichtsvermogen kunnen worden bij patiÃ«nten met gecompliceerde oogoperaties, corneale denervatie, beschadigingen aan het cornea-epitheel, diabetes mellitus, ziekten van het oogoppervlak (bijv. het â droge ogenâ -syndroom), reumatoÃ¯de artritis of herhaalde oogoperaties binnen een korte tijdspanne. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering bij oculair gebruik gerapporteerd. Het is onwaarschijnlijk dat het toedienen van meer dan Ã©Ã©n druppel per oog tot ongewenste effecten leidt. Er is praktisch geen risico op bijwerkingen door accidentele orale inname. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire geneesmiddelen, ATC-code: S01BC10 Werkingsmechanisme Nepafenac is een niet-steroÃ¯dale anti-inflammatoire en analgetische prodrug. Na topische oculaire toediening, penetreert nepafenac de cornea waar het door hydrolasen van het oogweefsel wordt omgezet in amfenac, een niet-steroÃ¯daal anti-inflammatoir geneesmiddel. Amfenac remt de werking van prostaglandine-H-synthase (cyclo-oxygenase), een enzym dat nodig is voor de productie van prostaglandinen. 5 Secundaire farmacologie Bij konijnen werd aangetoond dat nepafenac de afbraak van de bloed-retinabarriÃ¨re remt en tegelijk de PGE2-synthese onderdrukt. Ex vivo blijkt dat een enkelvoudige topische oculaire dosis nepafenac, de prostaglandinesynthese in de iris/het corpus ciliare (85%-95%) en de retina/choroÃ¯dea (55%) remt gedurende respectievelijk maximaal 6 uur en 4 uur. Farmacodynamische effecten Het merendeel van de hydrolitische conversie vindt plaats in de retina/choroÃ¯dea gevolgd door de iris/het corpus ciliare en de cornea, overeenkomstig de mate van gevasculariseerd weefsel. Resultaten van klinische studies tonen aan dat NEVANAC-oogdruppels geen significant effect hebben op de intraoculaire druk. Klinische effecten Er zijn drie cruciale studies gevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van NEVANAC, driemaal daags toegediend, te vergelijken met placebo en/of ketorolac-trometamol in de preventie en behandeling van postoperatieve pijn en ontstekingen bij patiÃ«nten die een cataractoperatie ondergaan. In deze studies startte de behandeling de dag vÃ³Ã³r de operatie, werd ze voortgezet de dag van de operatie zelf en duurde ze 2 tot 4 weken na de operatie. Daarnaast kregen bijna alle patiÃ«nten een preventieve behandeling met antibiotica overeenkomstig de klinische praktijk van iedere locatie waar de klinische studies werden uitgevoerd. In twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies, hadden patiÃ«nten die behandeld werden met NEVANAC, significant minder ontstekingen (kamerwatercellen en â flareâ) vanaf de vroege postoperatieve periode tot het einde van de behandeling, dan degene die met placebo werden behandeld. In Ã©Ã©n dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo- en werkzaam bestanddeelgecontroleerde studie, hadden patiÃ«nten die behandeld werden met NEVANAC significant minder ontstekingen dan patiÃ«nten behandeld met placebo. Bovendien was NEVANAC niet inferieur aan 5 mg/ml ketorolac in de reductie van ontstekingen en oogpijn en was het enigszins comfortabeler bij instillatie. Een significant hoger percentage patiÃ«nten in de NEVANAC-groep maakte geen melding van oogpijn na een cataractoperatie in vergelijking tot de patiÃ«nten in de placebogroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na driemaal daagse toediening van NEVANAC-oogdruppels in beide ogen, werden lage, maar kwantificeerbare plasmaconcentraties van nepafenac en amfenac geconstateerd bij de meerderheid van de personen, respectievelijk 2 en 3 uur na de toediening. De gemiddelde steady-state Cmax in plasma na oculaire toediening waren voor nepafenac en amfenac respectievelijk 0,310 Â± 0,104 ng/ml en 0,422 Â± 0,121 ng/ml. Distributie Amfenac heeft een grote affiniteit voor serumalbumine-eiwitten. In vitro bedroeg het percentage gebonden aan het albumine van ratten, humaan albumine en humaan serum respectievelijk 98,4%, 95,4% en 99,1%. Studies bij ratten hebben aangetoond dat materiaal gerelateerd aan radioactief gelabeld werkzaam bestanddeel door een groot gedeelte van het lichaam wordt verspreid na enkelvoudige en meervoudige orale doses van 14C-nepafenac. 6 Metabolisme Nepafenac ondergaat een relatief snelle bioactivatie tot amfenac via intraoculaire hydrolasen. Daarna wordt amfenac uigebreid gemetaboliseerd tot meer polaire metabolieten door hydroxylatie van de aromatische ring, wat leidt tot de vorming van glucuronideconjugaat. Uit radiochromatografische analyse vÃ³Ã³r en na Î² -glucuronidasehydrolyse blijkt dat alle metabolieten behalve amfenac, zich in de vorm van glucuronideconjugaat bevonden. Amfenac was de belangrijkste metaboliet in plasma met ongeveer 13% van de totale plasmaradioactivtiteit. De tweede meest prominent aanwezige plasmametaboliet werd geÃ¯dentificeerd als 5-hydroxynepafenac, dat ongeveer 9% van de totale radioactiviteit bij Cmax vertegenwoordigde. Interacties met andere geneesmiddelen: nepafenac, noch amfenac remt in vitro geen enkele van de belangrijkste metabole activiteit van humaan cytochroom P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4) bij concentraties tot maximaal 300 ng/ml.Daarom zijn interacties waarbij een door CYP tot stand gebrachte metabolisatie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen betrokken is onwaarschijnlijk. Interacties tot stand gebracht door eiwitbinding zijn ook onwaarschijnlijk. Excretie/eliminatie Na orale toediening van 14C-nepafenac aan gezonde vrijwilligers, bleek excretie via de urine de belangrijkste excretieroute van radioactief materiaal met ongeveer 85%, terwijl de faecale excretie ongeveer 6% van de dosis uitmaakt. Nepafenac en amfenac waren niet meetbaar in de urine. Na een enkele dosis NEVANAC bij 25 patiÃ«nten die een cataractoperatie hadden ondergaan, werd de concentratie in het kamerwater 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening van de dosis gemeten. De maximale gemiddelde concentratie in het kamerwater werd waargenomen bij de meting na 1 uur (177 ng/ml nepafenac, 44,8 ng/ml amfenac). Deze bevindingen duiden op een snelle penetratie van de cornea. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. Nepafenac werd niet geÃ«valueerd in langdurig carcinogeniciteitsonderzoek. Bij reproductiestudies uitgevoerd met nepafenac bij ratten, werden maternale toxische doses van â¥ 10 mg/kg in verband gebracht met dystokie, toename van postimplantatieverlies, afname van het gewicht en de groei van de foetus en verminderde overlevingskans van de foetus. Bij zwangere konijnen leidde een maternale dosis van 30 mg/kg tot een lichte toxiciteit bij het moederdier en een statistisch significante toename van de incidentie van misvormingen bij de jongen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol (E421) Carbomeer Natriumchloride Tyloxapol Dinatriumedetaat Benzalkoniumchloride Natriumhydroxide en/of zoutzuur (voor het instellen van de pH) Gezuiverd water 7 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Weggooien 4 weken na eerste opening. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Rond flesje van 5 ml uit lage dichtheidspolyethyleen met een druppelaar en witte polypropyleenschroefdop met 5 ml suspensie. Doosje met 1 flesje. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Alcon Laboratories (UK) Ltd. Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/433/001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 8 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte S.A. Alcon-Couvreur N.V. Rijksweg 14 B-2870 Puurs BelgiÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 4.0 van module 1.8.1. van de aanvraag tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en functioneert vÃ³Ã³rdat en terwijl het product op de markt is. Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de studies en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten, zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, en overeengekomen in versie 2.0 van het risicomanagementplan (RMP) van module 1.8.2. van de aanvraag tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, en verdere updates van de RMP zoals overeengekomen door de CHMP uit te voeren. Volgens de CHMP richtlijn betreffende risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet de herziene RMP op hetzelfde tijdstip worden ingediend als het volgende periodieke veiligheidsverslag (PSUR). Bovendien moet een herziene RMP worden ingediend: â¢ Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of op activiteiten die het risico minimaliseren â¢ Binnen 60 dagen vanaf het moment dat een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie- of risico-minimalisering) is bereikt â¢ Op verzoek van de EMEA 10 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 11 A. ETIKETTERING 12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOSJE VAN 1 FLESJE VAN 5 ML 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NEVANAC 1 mg/ml oogdruppels, suspensie Nepafenac 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)LEN 1 ml suspensie bevat 1 mg nepafenac. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Mannitol E421, carbomeer, natriumchloride, tyloxapol, dinatriumedetaat, benzalkoniumchloride, natriumhydroxide en/of zoutzuur (voor het instellen van de pH) en gezuiverd water. Zie de bijsluiter voor verdere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oogdruppels, suspensie 1 x 5 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oculair gebruik. Goed schudden voor gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: Weggooien 4 weken na eerste opening. Geopend: 13 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Alcon Laboratories (UK) Ltd. Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/433/001 1 x 5 ml 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE nevanac 14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET FLESJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NEVANAC 1 mg/ml oogdruppels Nepafenac Oculair gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: Weggooien 4 weken na eerste opening. Geopend: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 ml 6. OVERIGE 15 B. BIJSLUITER 16 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NEVANAC 1 mg/ml oogdruppels, suspensie Nepafenac Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is NEVANAC en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NEVANAC gebruikt 3. Hoe wordt NEVANAC gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NEVANAC 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEVANAC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NEVANAC wordt gebruikt om oogpijn en oogontstekingen te voorkomen en te verlichten na een cataractoperatie. NEVANAC behoort tot de groep van niet-steroÃ¯dale ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAIDâ s). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEVANAC GEBRUIKT Gebruik NEVANAC niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor nepafenac of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van NEVANAC of voor andere niet-steroÃ¯dale ontstekingsremmende geneesmiddelen. als u last heeft van astma, een huidallergie of een zware ontsteking van de neus wanneer u andere NSAIDâ s gebruikt. Voorbeelden van NSAIDâ s zijn: acetylsalicylzuur, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, diclofenac. Wees extra voorzichtig met NEVANAC - Bij kinderen. - Als u snel blauwe plekken heeft of er problemen optreden bij bloedingen, of als dit in het verleden het geval was. - Als u een andere oogaandoening heeft (bijv. een infectie aan uw oog) of als u andere geneesmiddelen voor het oog gebruikt (vooral lokale steroÃ¯den). - Als u diabetes heeft. - Als u reumatoÃ¯de artritis heeft. - Als u in een korte periode herhaalde oogoperaties onderging. - Vermijd zonlicht tijdens een behandeling met NEVANAC. 17 Vertel uw arts indien Ã©Ã©n van de bovenstaande waarschuwingen voor u van toepassing is. U kunt nog steeds NEVANAC gebruiken, maar bespreek dit eerst met uw arts. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, of zwanger zou kunnen worden, bespreek dit dan met uw arts voordat u NEVANAC gaat gebruiken. Als u borstvoeding geeft, kan NEVANAC in uw melk terechtkomen. Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of gebruik geen machines tot u weer helder ziet. Mogelijk ziet u na het gebruik van NEVANAC een tijdje wazig. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen â¢ NEVANAC bevat een conserveermiddel (benzalkoniumchloride) dat zachte contactlenzen kan verkleuren en het oog kan irriteren. Bovendien wordt het dragen van contactlenzen niet aangeraden na een cataractoperatie. Draag daarom geen contactlenzen tijdens het gebruik van NEVANAC. 3. HOE WORDT NEVANAC GEBRUIKT Volg bij het gebruik van NEVANAC nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Gebruik NEVANAC alleen in beide ogen als uw arts u dit gezegd heeft. Gebruik NEVANAC alleen als oogdruppels. De gebruikelijke dosering is Volwassenen: drie keer per dag 1 druppel in het (de) aangedane oog (ogen)-â s ochtends, â s middags en â s avonds. Gebruik het iedere dag op dezelfde tijdstippen. Wanneer te gebruiken en hoe lang Begin 1 dag vÃ³Ã³r de cataractoperatie. Blijf het gebruiken op de dag van de operatie. Gebruik het daarna zolang als uw arts u heeft verteld. Dit kan tot 3 weken na uw operatie zijn. Hoe moet u het gebruiken Was uw handen voordat u start. 18 1 2 â¢ Goed schudden voor gebruik. â¢ Draai de dop van het flesje. â¢ Houd het flesje ondersteboven vast tussen uw duim en vingers. â¢ Houd uw hoofd achterover. â¢ Trek uw ooglid met een schone vinger naar beneden, tot er een 'zakje' tussen het ooglid en uw oog ontstaat. De druppel moet hierin vallen (afbeelding 1). â¢ Breng de punt van het flesje dicht bij uw oog. Gebruik een spiegel als u dat handig vindt. â¢ Zorg ervoor dat de druppelaar niet in contact komt met uw oog of ooglid, het gebied rond het oog of andere oppervlakken. Het zou de druppels in het flesje kunnen besmetten. â¢ Druk licht op de onderkant van het flesje, zodat er Ã©Ã©n druppel NEVANAC per keer uit het flesje komt. â¢ Knijp niet in het flesje. Het is zo ontworpen dat slechts een lichte druk op de onderkant volstaat (afbeelding 2). Als u in beide ogen druppels gebruikt, herhaal deze stappen dan voor het andere oog. Draai onmiddellijk na gebruik de dop weer stevig op het flesje. Draai nu om Hoe moet u het gebruiken: zie ook pagina 1 Als een druppel naast uw oog terechtkomt, probeer het dan nog eens. Wat u moet doen als u meer van NEVANAC heeft gebruikt dan u zou mogen Wanneer u meer van NEVANAC heeft gebruikt dan u zou mogen, spoel uw ogen dan met warm water. Breng geen druppels meer in totdat het tijd is voor uw volgende gebruikelijke dosis. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten NEVANAC te gebruiken Wanneer u vergeten bent NEVANAC te gebruiken, gebruik het dan zodra u eraan denkt. Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over en gebruik de volgende dosis volgens uw normale doseringsschema. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Gebruik niet meer dan 3 x Ã©Ã©n druppel per dag in het (de) aangedane oog (ogen). Als u ook andere oogdruppels gebruikt, wacht dan minstens vijf minuten tussen het gebruik van NEVANAC en de andere druppels. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NEVANAC bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Stop niet met het gebruik van NEVANAC zonder uw arts te raadplegen. Over het algemeen kunt u de druppels blijven gebruiken, tenzij de bijwerkingen ernstig zijn. Als u zich zorgen maakt, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 19 Als uw ogen roder of pijnlijker worden tijdens het gebruik van de druppels: Neem onmiddellijk contact op met uw arts. Vaak voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 gebruikers op de 100). Effecten op het oog: ontsteking van het oogoppervlak met verlies of beschadiging van cellen, oogpijn, wazig zicht, jeukend oog, droog oog, abnormaal gevoel in de ogen, korstvorming op de oogleden Algemene bijwerkingen: hoofdpijn Soms voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 gebruikers op de 1000). Effecten op het oog: ontsteking van het gekleurde deel van het oog (irititis), ontsteking van het oogoppervlak, afzettingen op het oogoppervlak, vloeistof of zwelling aan de achterkant van het oog, oogafscheiding, gevoeligheid voor licht, allergische conjunctivitis (oogallergie), oogirritatie of pijn, aandoening aan het ooglid (zwellen) of afhangen van het ooglid, verhoogde traanproductie, roodheid van het oog Algemene bijwerkingen: allergische symptomen, misselijkheid, droge mond Andere bijwerkingen kunnen ook optreden bij personen die NEVANAC gebruiken, waaronder: Effecten op het oog: litteken of kras op het oog, troebel zicht, ontsteking of infectie, ontsteking in het oog, minder snel genezen van het oog, minder goed kunnen zien. U loopt een groter risico op problemen aan het oogoppervlak die kunnen leiden tot verlies van het gezichtsvermogen als: â¢ u een gecompliceerde oogoperatie onderging â¢ u in een korte periode herhaalde oogoperaties onderging â¢ u heeft geleden aan bepaalde aandoeningen aan het oogoppervlak, zoals een ontsteking of droge ogen â¢ u heeft geleden aan bepaalde algemene ziekten zoals diabetes of rheumatoÃ¯de artritis Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEVANAC Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NEVANAC niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flesje en het doosje na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 30ÂºC. Gooi het flesje 4 weken na eerste opening weg om besmetting te voorkomen. Schrijf de datum waarop u het flesje heeft geopend in de lege ruimte op het etiket en de doos van het flesje. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 20 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NEVANAC - Het werkzame bestanddeel is nepafenac. EÃ©n ml suspensie bevat 1 mg nepafenac. - De andere bestanddelen zijn benzalkoniumchloride, carbomeer, dinatriumedetaat, mannitol, gezuiverd water, natriumchloride en tyloxapol. Kleine hoeveelheden natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd om de zuurgraad (pH-waarde) op peil te houden. Hoe ziet NEVANAC er uit en wat is de inhoud van de verpakking NEVANAC is een vloeistof (lichtgele tot donkergele suspensie) in een plastic flesje van 5 ml met schroefdop dat in een doosje wordt geleverd. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Alcon Laboratories (UK) Ltd. Boundary Way Hemel Hempstead Herts, HP2 7UD Verenigd Koninkrijk Fabrikant: S.A. Alcon â Couvreur N.V. Rijksweg 14 B-2870 Puurs BelgiÃ« 21 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV + 32 (0)3 890 27 11 (BelgiÃ«/Belgique/Belgien) Lietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybÄ + 370 5 2 314 756 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»ÐºÐ¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ + 359 2 950 15 65 MagyarorszÃ¡g Alcon HungÃ¡ria GyÃ³gyszerkereskedelmi Kft. + 36-1-463-9080 Nederland Ä eskÃ¡ republika Alcon Nederland BV Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o. + 31 (0) 183 654321 + 420 225 377 300 Danmark Alcon Danmark A/S + 45 3636 3434 Norge Alcon Norge AS + 47 23 25 25 50 Deutschland Alcon Pharma GmbH + 49 (0)761 1304-0 Ãsterreich Alcon Ophthalmika GmbH + 43 (0)1 596 69 70 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ»ÎºÎ¿Î½ ÎÎ±Î¼ÏÎ¿ÏÎ¬ÏÎ¿ÏÎ¹Ï ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ + 30 210 68 78 300 (ÎÎ»Î»Î¬Î´Î±) Polska Alcon Polska Sp. z o.o. + 48 22 820 3450 Eesti Alcon Eesti + 372 6 313 214 Portugal Alcon Portugal â Produtos e Equipamentos OftalmolÃ³gicos, Lda. + 351 214 400 300 EspaÃ±a Alcon CusÃ, S.A. + 34 93 497 7000 RomÃ¢nia S.C. Alcon Romania S.R.L. + 40 21 203 93 24 France Laboratoires Alcon + 33 (0)1 47 10 47 10 Slovenija Alcon d.o.o. + 386 1 422 5280 Ireland Malta United Kingdom Alcon Laboratories (UK) Ltd. + 44 (0) 1442 34 1234 (United Kingdom) SlovenskÃ¡ Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd â oz + 421 2 5441 0378 Ãsland K. PÃ©tursson ehf. + 354 â 567 3730 Suomi/Finland Alcon Finland Oy + 358 (0)9 8520 2260 Italia Alcon Italia S.p.A. + 39 02 81803.1 Sverige Alcon Sverige AB + 46 (0)8 634 40 00 E-post: [email protected] Latvija Alcon Pharmaceuticals Ltd + 371 7 321 121 22 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 23	human medication	nevanac
Europees Geneesmiddelenbureau EMEA/H/C/690 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NEXAVAR EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Nexavar? Nexavar is een geneesmiddel dat de werkzame stof sorafenib bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van rode, ronde tabletten (200 mg). Wanneer wordt Nexavar voorgeschreven? Nexavar wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met: â¢ hepatocellulair carcinoom, â¢ gevorderd niercelcarcinoom (nierkanker die de cellen van de nierbuisjes kankertherapie met interferon-alfa of interleukine-2 geen resultaat had toegepast. aantast), bij wie een of niet kan worden Omdat slechts weinig patiÃ«nten hepatocellulair carcinoom of niercelcarcinoom ziekten als 'zeldzaam' beschouwd en werd Nexavar op 29 juli 2004 en 11 april 'weesgeneesmiddel' (geneesmiddel voor de behandeling van zeldzame ziekten). Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. hebben, worden deze 2006 aangewezen als Hoe wordt Nexavar gebruikt? Een behandeling met Nexavar dient plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaring hebben met kankertherapieÃ«n. Nexavar wordt toegediend in een dosis van twee tabletten (400 mg) tweemaal daags, zonder voedsel of met een vetarme maaltijd. De behandeling wordt voortgezet zolang de patiÃ«nt er baat bij heeft zonder al te veel bijwerkingen. Hoe werkt Nexavar? De werkzame stof van Nexavar, sorafenib, is een proteÃ¯nekinaseremmer. Dit betekent dat ze een remmende werking heeft op specifieke enzymen, de zgn. proteÃ¯nekinasen. Deze enzymen bevinden zich in bepaalde receptoren op de oppervlakte van kankercellen, waar zij de groei en de verspreiding van kankercellen bevorderen, en in de bloedvaten die de tumoren voeden, waar zij de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten bevorderen. Nexavar vertraagt de groei van kankercellen en snijdt de bloedtoevoer af die de kankercellen doet groeien. Hoe is Nexavar onderzocht? De werkzaamheid van Nexavar voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom werd onderzocht in Ã©Ã©n belangrijke studie met 602 patiÃ«nten, terwijl de werkzaamheid voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom werd onderzocht in Ã©Ã©n belangrijke studie met 903 patiÃ«nten bij wie een 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged eerdere kankertherapie niet meer werkte. In beide studies werd Nexavar vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) op een dubbelblinde manier (de arts noch de patiÃ«nt wisten welke behandeling de patiÃ«nt kreeg). De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid bij hepatocellulair carcinoom was de totale overlevingsduur van de patiÃ«nt. De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid bij gevorderd niercelcarcinoom waren de totale overlevingsduur van de patiÃ«nt en de overlevingsduur zonder progressie van de ziekte. Welke voordelen bleek Nexavar te hebben tijdens de studies? Nexavar was werkzamer dan placebo wat betreft het verlengen van de totale overlevingsduur van de patiÃ«nt. In de studie met hepatocellulair carcinoom overleefden de Nexavar-patiÃ«nten gemiddeld 10,7 maanden en de placebopatiÃ«nten 7,9 maanden. In de studie met niercelcarcinoom overleefden de Nexavar-patiÃ«nten gemiddeld 19,3 maanden en de placebopatiÃ«nten 15,9 maanden (cijfers gebaseerd op gegevens van 903 patiÃ«nten, waarvan er ongeveer 200 op het moment van de analyse waren overgegaan van placebo op Nexavar). Bij Nexavar-patiÃ«nten duurde het langer voordat de ziekte verergerde (167 dagen, ofwel ongeveer 5,5 maanden) dan bij placebopatiÃ«nten (84 dagen, ofwel ongeveer drie maanden) (cijfers gebaseerd op gegevens van 726 patiÃ«nten). Welke risico's houdt het gebruik van Nexavar in? De meest voorkomende bijwerkingen van Nexavar in de klinische studies (vastgesteld bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) waren lymfopenie (laag aantal lymfocyten, een soort witte bloedcel), hypofosfatemie (laag fosfaatgehalte in het bloed), bloedingen, hypertensie (hoge bloeddruk), diarree, misselijkheid, braken, huiduitslag, alopecia (haaruitval), 'hand-voetsyndroom' (uitslag en pijn aan handpalmen en voetzolen), erytheem (roodheid), pruritus (jeuk), vermoeidheid, pijn en een stijging van de amylase- en lipasespiegels (door de alvleesklier aangemaakte enzymen). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Nexavar. Nexavar mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor sorafenib of een van de andere bestanddelen. Voorzichtigheid is geboden wanneer het samen met andere geneesmiddelen wordt gebruikt. Zie de bijsluiter voor de beschrijving van de geneesmiddelen die interacties zouden kunnen hebben met Nexavar. Waarom is Nexavar goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Nexavar groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom en gevorderd niercelcarcinoom bij patiÃ«nten bij wie een eerdere therapie met interferon-alfa of interleukine-2 geen resultaat had of die ongeschikt worden geacht voor een dergelijke therapie. Het ComitÃ© heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Nexavar te verlenen. Overige informatie over Nexavar: De Europese Commissie heeft op 19 juli 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Nexavar verleend aan Bayer HealthCare AG. Klik hier voor de samenvatting van het advies van het ComitÃ© voor weesgeneesmiddelen voor Nexavar. Klik hier voor het volledige EPAR voor Nexavar. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007. Â©EMEA 2006 2/2 EU-nummer Naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/06/342/001 Nexavar 200 mg Filmomhulde tabletten Oraal gebruik Blisterverpakking PP/Al 112 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Rode, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten, waarop het Bayer kruis aan de ene zijde en â 200â aan de andere zijde is weergegeven. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Hepatocellulair carcinoom Nexavar is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom (zie rubriek 5.1). Niercelcarcinoom Nexavar is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van patiÃ«nten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie eerdere therapie gebaseerd op interferon-alfa of interleukine-2 faalde of die ongeschikt geacht worden voor deze therapie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met Nexavar dient te worden begeleid door een arts die ervaren is met het gebruik van therapieÃ«n tegen kanker. De aanbevolen Nexavar dosis bij volwassenen is 400 mg (twee tabletten van 200 mg) tweemaal daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 800 mg). Het wordt aanbevolen Nexavar zonder voedsel toe te dienen of met een maaltijd die weinig of een middelmatige hoeveelheid vet bevat. Wanneer de patiÃ«nt van plan is een vetrijke maaltijd te gebruiken, dienen de sorafenibtabletten ten minste 1 uur vÃ³Ã³r of 2 uur na de maaltijd te worden ingenomen. De tabletten dienen te worden ingenomen met een glas water. De behandeling dient te worden voortgezet zolang er medisch voordeel wordt waargenomen of totdat zich onacceptabele toxiciteit voordoet. Aanpassing in dosering: Behandeling van vermoede bijwerkingen kan vereisen, dat de therapie met Nexavar tijdelijk wordt onderbroken of dat de dosis wordt verlaagd. Wanneer dosisverlaging noodzakelijk is, dient de Nexavar dosis verlaagd te worden tot twee tabletten van 200 mg eenmaal per dag (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiÃ«nten: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en jongeren (â¹ 18 jaar) zijn niet onderzocht. Nexavar wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren omdat er te weinig gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.3). 2 Oudere patiÃ«nten: Bij ouderen hoeft de dosis niet te worden aangepast (patiÃ«nten boven de 65 jaar). Nierfunctiestoornis: Bij patiÃ«nten met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik bij nierdialysepatiÃ«nten (zie rubriek 5.2). Het monitoren van de vocht- en electrolytenbalans bij patiÃ«nten met het risico van nierfunctiestoornis wordt aanbevolen. Leverfunctiestoornis: Bij patiÃ«nten met Child Pugh A en B (lichte tot matig ernstige) leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik bij patiÃ«nten met Child Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Dermatologische toxiciteit: Hand-voethuidreactie (palmar-plantar erythrodysaesthesia) en uitslag zijn de meest algemeen voorkomende bijwerkingen van Nexavar. Uitslag en hand-voethuidreactie zijn gewoonlijk graad 1 of 2 volgens CTC (Common Toxicity Criteria) en treden in het algemeen op gedurende de eerste zes weken van de behandeling met Nexavar. Tot behandeling van dermatologische toxiciteit kan behoren plaatselijke behandeling ter verlichting van de symptomen, tijdelijk onderbreken van de therapie en/of het aanpassen van de Nexavar dosis, of bij ernstige of aanhoudende gevallen permanent stopzetten van de behandeling met Nexavar (zie rubriek 4.8). Hypertensie: Een verhoogde incidentie van arteriÃ«le hypertensie werd waargenomen bij patiÃ«nten die behandeld werden met Nexavar. De hypertensie was gewoonlijk mild tot matig ernstig, trad op vroeg in de behandelperiode en was goed behandelbaar met standaardbehandeling met antihypertensiva. De bloeddruk dient regelmatig gecontroleerd en, indien nodig, behandeld te worden volgens de gangbare medische praktijk. Bij ernstige of aanhoudende hypertensie, of bij hypertensieve crisis ondanks behandeling met antihypertensiva, dient overwogen te worden de behandeling met Nexavar permanent stop te zetten (zie rubriek 4.8). Bloedingen: Na toediening van Nexavar kan de kans op bloedingen verhoogd zijn. Indien wegens bloedingen medisch ingegrijpen noodzakelijk wordt, verdient het aanbeveling om te overwegen de behandeling met Nexavar permanent stop te zetten (zie rubriek 4.8). Myocardischemie en/of -infarct: In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie (studie 1, zie rubriek 5.1) was de incidentie van door behandeling ontstane myocardischemie/-infarct hoger in de Nexavar-groep (2,9%) vergeleken met placebo (0,4%). In studie 3 (zie rubriek 5.1) was de incidentie van door behandeling ontstane myocardischemie/-infarct 2,7% bij Nexavar patiÃ«nten tegen 1,3% in de placebogroep. PatiÃ«nten met instabiele kransslagaderaandoeningen of die pas een myocardinfarct hadden gehad, werden van deze studies uitgesloten. Tijdelijk of permanent stopzetten van de behandeling met Nexavar dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die myocardischemie en/of - infarct ontwikkelen (zie rubriek 4.8). Gastro-intestinale perforatie: Gastro-intestinale perforatie is een soms voorkomende bijwerking die is gemeld bij minder dan 1% van de patiÃ«nten die sorafenib gebruiken. In enkele gevallen werd dit niet geassocieerd met manifeste intra-abdominale tumor. De behandeling met sorafenib dient te worden gestaakt (zie rubriek 4.8). 3 Leverfunctiestoornis: Er zijn geen gegevens bekend bij patiÃ«nten met Child Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis. Omdat sorafenib voornamelijk via de lever wordt uitgescheiden, kan de blootstelling verhoogd zijn bij patiÃ«nten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.5 en 5.2). Gelijktijdige behandeling met warfarine: Bij sommige patiÃ«nten die tijdens behandeling met Nexavar ook behandeld werden met warfarine, zijn zelden bloedingen of verhoging van de International Normalised Ratio (INR) gerapporteerd. PatiÃ«nten die gelijktijdig warfarine of fenprocoumon gebruiken, dienen regelmatig te worden gecontroleerd op veranderingen in protrombinetijd, INR of episodes van klinische bloedingen (zie rubriek 4.5 en 4.8). Complicaties bij wondgenezing: Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van sorafenib op genezing van de wond. Indien patiÃ«nten een ingrijpende operatie zullen ondergaan, wordt voorzichtigheidshalve aanbevolen de behandeling met Nexavar tijdelijk te onderbreken. Er is weinig klinische ervaring met het tijdstip van hervatten van de therapie na een ingrijpende operatie. De beslissing om de behandeling met Nexavar na een ingrijpende operatie te hervatten dient derhalve te zijn gebaseerd op klinische beoordeling van voldoende genezing van de wond. Ouderen: De ervaring met het gebruik van Nexavar bij oudere patiÃ«nten is beperkt. Gevallen van nierfalen zijn gemeld. Controle van nierfunctie dient overwogen te worden. Niercelcarcinoom: PatiÃ«nten met hoog risico volgens de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) indeling in prognostische groepen werden niet in de klinische fase III studie opgenomen bij niercelcarcinoom (zie studie 1 in rubriek 5.1) en risk-benefit bij deze patiÃ«nten is niet beoordeeld. Interacties met andere geneesmiddelen: Het verdient aanbeveling terughoudend te zijn bij toediening van Nexavar samen met stoffen die voornamelijk gemetaboliseerd/geÃ«limineerd worden via de UGT1A1 route (bijv. irinotecan) of de UGT1A9 route (zie rubriek 4.5). Bij gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Inductoren van metabolische enzymen: toediening van rifampicin gedurende 5 dagen vÃ³Ã³r de toediening van een enkelvoudige dosis sorafenib resulteerde in een gemiddelde vermindering van de UAC van sorafenib met 37%. Andere inductoren van CYP3A4-activiteit en/of glucuronidering (bijv. Hypericum perforatum ook bekend als sint-janskruid, fenytoÃ¯ne, carbamazepine, fenobarbital en dexamethason) kunnen eveneens het metabolisme van sorafenib verhogen en aldus de sorafenibconcentratie verlagen. CYP3A4 remmers: Bij toediening van ketoconazol, een krachtige remmer van CYP3A4, eenmaal daags gedurende 7 dagen aan gezonde mannelijke vrijwilligers, veranderde de gemiddelde AUC van een enkelvoudige dosis van 50 mg sorafenib niet. Dit wijst erop dat een klinisch farmacokinetische interactie tussen sorafenib en CYP3A4 remmers onwaarschijnlijk is. CYP2C9 substraten: In vitro remt sorafenib CYP2C9. Het kan niet uitgesloten worden dat sorafenib de concentratie van gelijktijdig toegediende CYP2C9 substraten kan verhogen. Gelijktijdige behandeling met Nexavar en warfarine, een CYP2C9 substraat, resulteerde niet in verandering van de gemiddelde PT-INR ten opzichte van placebo. Echter, patiÃ«nten die warfarine of fenprocoumon gebruiken dienen hun INR regelmatig te laten controleren (zie rubriek 4.4). 4 CYP2B9 en CYP2C8 substraten: In vitro remt sorafenib CYP2B6 en CYP2C8, maar de klinische relevantie van deze remming is niet beoordeeld. Het kan niet worden uitgesloten dat sorafenib de concentraties van gelijktijdig toegediende substraten van CYP2B6 (bijv. bupropion, cyclofosfamide, efavirenz, ifosfamide, methadon) en CYP2C8 (bijv. paclitaxel, amodiaquine, repaglinide) kan verhogen. UGT1A1 en UGT1A9 substraten: In vitro remt sorafenib glucuronidering via UGT1A1 en UGT1A9. De klinische relevantie van deze bevinding is onbekend (zie onderstaand en sectie 4.4). Substraten die selectief zijn voor CYP-isovormen: Gelijktijdige toediening van sorafenib met midazolam, dextrometorfan of omeprazol, die substraten zijn voor respectievelijk cytochroom CYP3A4, CYP2D6 en CYP2C19, veranderde de blootstelling aan deze stoffen niet. Dit duidt erop dat sorafenib noch een remmer noch een inducerende stof is voor deze cytochroom P450-isoenzymen. Daarom zijn klinisch farmacokinetische interacties van sorafenib met substraten van deze enzymen onwaarschijnlijk. In vitro studies met inductie van CYP-enzymen: De activiteit van CYP1A2 en CYP3A4 veranderde niet na behandeling van gekweekte humane hepatocyten met sorafenib. Dit duidt erop dat sorafenib waarschijnlijk geen inducerende werking heeft op CYP1A2 en CYP3A4. P-gp-substraten: In vitro heeft sorafenib laten zien het transporteiwit p-glycoproteÃ¯ne (P-gp) te remmen. Verhoging van plasmaconcentraties van P-gp substraten zoals digoxine kan niet worden uitgesloten bij gelijktijdige behandeling met sorafenib. Combinatie met andere antineoplastische geneesmiddelen: In klinische onderzoeken is Nexavar toegediend met verscheidene andere antineoplastische geneesmiddelen in hun gebruikelijke dosering, zoals gemcitabine, oxaliplatine, doxorubicine en irinotecan. Sorafenib had geen effect op de farmacokinetiek van gemcitabine of oxaliplatine. Gelijktijdige toediening met Nexavar resulteerde in een vergroting met 21% van de AUC van doxorubicine. Indien Nexavar werd toegediend met irinotecan, waarvan de actieve metaboliet SN-38 verder wordt gemetaboliseerd via de UGT1A1 route, was er een vergroting van de AUC van SN-38 van 67 â 120% en een vergroting van de AUC van irinotecan van 26 â 42%. De klinische relevantie van deze gegevens is niet bekend (zie rubriek 4.4). Docetaxel (75 of 100 mg/m2 om de 21 dagen toegediend) in combinatie met sorafenib (200 mg tweemaal daags of 400 mg tweemaal daags toegediend op dag 2 t/m 19 van een 21-daagse cyclus met een doseringsstop van 3 dagen rond de toediening van docetaxel) resulteerde in een toename van 36 %-80% van de AUC van docetaxel en een toename van 16% - 32% van de Cmax van docetaxel. Bij gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen gegevens over het gebruik van sorafenib bij zwangere vrouwen. Dierproeven hebben voorplantingstoxiciteit, waaronder misvormingen, laten zien (zie rubriek 5.3). Bij ratten is aangetoond dat sorafenib en zijn metabolieten de placenta passeren en verwacht wordt dat sorafenib schadelijke effecten bij de foetus veroorzaakt. Nexavar dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap, tenzij het duidelijk noodzakelijk is, en nadat een zorgvuldige afweging is gemaakt van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten afdoende anticonceptie gebruiken tijdens therapie. Resultaten uit dierstudies laten verder zien dat sorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan schaden (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of sorafenib in humane moedermelk wordt uitgescheiden. Bij dieren worden sorafenib en/of zijn metabolieten uitgescheiden in de moedermelk. Aangezien sorafenib de groei en ontwikkeling van het kind kan schaden (zie rubriek 5.3), moeten vrouwen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met sorafenib. 5 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er is geen bewijs dat Nexavar de rijvaardigheid of het bedienen van machines nadelig beÃ¯nvloedt. 4.8 Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree, uitslag, kaalheid en hand-voet-syndroom (komt overeen met â palmar plantar erythrodysaesthesia syndromeâ in MedDRA). Tabel 1: Bijwerkingen die door tenminste 5% van de patiÃ«nten uit Ã©Ã©n van beide behandelingsgroepen van studie 11213 bij niercelcarcinoom gerapporteerd werden (zie studie 1 in rubriek 5.1). Nexavar N=451 Placebo N=451 Systeem / alle alle Voorkeursterm graad 3 graad 4 graad 3 graad 4 orgaanklassen Voedings- en gradaties gradaties stofwisselings- stoornissen Zenuwstelsel- anorexia 9% < 1% 0% 5% < 1% 0% aandoeningen hoofdpijn 6% 0% 0% 3% 0% 0% Bloedvat- aandoeningen hypertensie blozen 1 2% 6% 2% 0% < 1% 0% 1% < 1% 2% 0% 0% 0% Maagdarm- diarree 38% 2% 0% 9% < 1% 0% stelsel- aandoeningen misselijkheid 16% < 1% 0% 12% < 1% 0% braken obstipatie 10% 6% < 1% 0% 0% 0% 6% 3% < 1% 0% 0% 0% Huid- en onderhuid- aandoeningen uitslag kaalheid hand-voet- 28% 25% < 1% < 1% 0% 0% 9% 3% < 1% 0% 0% 0% syndroom * * 19% 4% 0% 3% 0% 0% jeuk erytheem droge huid huidschilfering 17% 15% 11% 7% < 1% 0% 0% < 1% 0% 0% 0% 0% 4% 4% 2% 2% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% Skeletspier- stelsel-, bind- artralgie 6% < 1% 0% 3% 0% 0% weefsel- en bot- pijn in aandoeningen ledematen 6% < 1% 0% 2% 0% 0% Algemene aan- doeningen en vermoeidheid 15% 2% 0% 11% < 1% 0% toedienings- plaatsstoornissen asthenie 9% < 1% 0% 4% < 1% 0% 6 Tabel 2: Bijwerkingen die door tenminste 5% van de patiÃ«nten uit Ã©Ã©n van de behandelingsgroepen van studie 100554 bij hepatocellulair carcinoom gerapporteerd werden (zie studie 3 in rubriek 5.1). Nexavar N= 297 Placebo N= 302 Systeem / Voorkeurs- alle graad 3 graad 4 alle graad 3 graad 4 orgaanklassen Voedings- en term gradaties gradaties stofwisselings- stoornissen anorexia 11% < 1% 0% 3% < 1% 0% Maagdarm- stelsel- aandoeningen diarree misselijkheid 39% 11% 8% < 1% 0% 0% 11% 8% 2% 1% 0% 0% Huid- en buikpijn braken hand-voet- 7% 5% 2% 1% 0% 0% 3% 3% < 1% < 1% 0% 0% onderhuid- syndroom * * 18% 7% 0% 2% 0% 0% aandoeningen kaalheid uitslag 14% 11% 0% < 1% 0% 0% 2% 8% 0% 0% 0% 0% jeuk droge huid 8% 8% 0% 0% 0% 0% 7% 4% < 1% 0% 0% 0% Algemene aandoeningen en toedienings- vermoeidheid 17% 2% < 1% 13% 3% < 1% plaats- stoornissen asthenie 6% 1% < 1% 2% < 1% 0% Onderzoeken gewichts- Ademhalingsstel afname 9% 2% 0% < 1% 0% 0% sel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen heesheid 5% 0% 0% < 1% 0% 0% De bijwerkingen die zijn gerapporteerd in verscheidene klinische studies zijn opgesomd in Tabel 3, geordend op systeem/orgaanklasse (in MedDRA) en frequentie. Frequenties zijn gedefiniÃ«erd als: zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (â¥ 1/100, < 1/10), soms (â¥ 1/1.000, < 1/100). Binnen iedere frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst. 7 Tabel 3: Alle bijwerkingen waargenomen bij patiÃ«nten in verscheidene klinische studies Systeem / Zeer vaak Vaak Soms orgaanklassen â¥ 10% â¥ 1% tot < 10% â¥ 0,1% tot < 1% Infecties en parasitaire aandoeningen haarfollikelontsteking infectie Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen lymfopenie leukopenie neutropenie anemie trombocytopenie Immuunsysteem- aandoeningen overgevoeligheidsreacti es (incl. huidreacties en urticaria) Endocriene aandoeningen hypothyreoÃ¯die Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen hypofosfatemie anorexia depressie hyponatriÃ«mie uitdroging Zenuwstelsel- aandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen perifeer sensorische neuropathie tinnitus reversibele posterieure leuko-encefalopathie * Hartaandoeningen myocardischemie en myocardinfarct * congestief hartfalen * Bloedvataandoeningen Bloedingen (incl. in maagdarmstelsel * en ademhalingsstelsel * en hersenbloedingen ) hypertensie hypertensieve crisis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen heesheid rinorroe Maagdarmstelsel- aandoeningen diarree misselijkheid braken obstipatie stomatitis (inclusief droge mond en glossodynie) dyspepsie dysfagie gastro-oesofagale reflux pancreatitis gastritis maagdarmperforaties * Lever- en gal- aandoeningen verhoogd bilirubine en geelzucht cholecystitis cholangitis Huid- en onderhuid- aandoeningen uitslag alopecia hand-voetsyndroom * * erytheem pruritus droge huid exfoliatieve dermatitis acne schilferende huid eczeem erythema multiforme minor keratoacanthoom / squameus cel carcinoom van de huid 8 Systeem / Zeer vaak Vaak Soms orgaanklassen â¥ 10% â¥ 1% tot < 10% â¥ 0,1% tot < 1% Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en bot- aandoeningen artralgie myalgie Nier- en urinewegaandoeningen nierfalen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen erectiele dysfunctie gynaecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen vermoeidheid pijn (inclusief mond-, buik-, bot-, tumor- en hoofdpijn) astenie koorts influenza-achtige ziekte Onderzoeken verhoogd amylase verhoogd lipase gewichtsafname voorbijgaande verhoging van transaminasen voorbijgaande verhoging van alkalisch fosfatase in het bloed abnormale INR waarden abnormale protrombine- waarden * de bijwerkingen kunnen levensbedreigend of fataal zijn * * hand-voet-syndroom komt overeen met â palmar plantar erythrodysaesthesia syndromeâ in MedDRA Afwijkingen in laboratoriumtesten Verhoogd lipase en amylase werden zeer vaak gemeld. CTCAE graad 3 of 4 verhogingen in lipase traden op bij 11% en 9% van de patiÃ«nten in de Nexavar-groep in respectievelijk studie 1 (niercelcarcinoom, RCC) en studie 3 (hepatocellulair carcinoom, HCC) vergeleken met 7% en 9% van de patiÃ«nten in de placebogroep. CTCAE graad 3 of 4 verhoogd amylase werd gemeld in 1% en 2% van de patiÃ«nten in de Nexavar-groep in respectievelijk studie 1 en studie 3, vergeleken met 3% van de patiÃ«nten in elke placebogroep. Klinische pancreatitis trad op bij 2 van de 451 met Nexavar behandelde patiÃ«nten (CTCAE graad 4) in studie 1, en bij 1 van de 297 met Nexavar behandelde patiÃ«nten in studie 3 (CTCAE graad 2), en 1 van de 451 patiÃ«nten (CTCAE graad 2) in de placebogroep in studie 1. Hypofosfatemie was een zeer vaak gerapporteerde laboratoriummelding, waargenomen in 45% en 35% van de met Nexavar behandelde patiÃ«nten vergeleken met 12% en 11% van de placebopatiÃ«nten in respectievelijk studie 1 en studie 3. CTCAE graad 3 hypofosfatemie (1 â 2 mg/dl) trad in studie 1 op bij 13% van de met Nexavar behandelde patiÃ«nten en 3% van de patiÃ«nten in de placebogroep, en in studie 3 bij 11% van de met Nexavar behandelde patiÃ«nten en 2% van de patiÃ«nten in de placebogroep. Er werden geen gevallen van CTCAE graad 4 hypofosfatemie (< 1 mg/dl) gemeld, noch in de Nexavar-groep, noch in de placebogroep van studie 1, en 1 geval in de placebogroep van studie 3. De etiologie van de met Nexavar geassocieerde hypofosfatemie is onbekend. CTCAE graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoeken, waaronder lymfopenie en neutropenie, traden op bij â¥ 5% van de met Nexavar behandelde patiÃ«nten 4.9 Overdosering Er is geen specifieke behandeling voor overdosering met Nexavar. De hoogste dosis sorafenib die klinisch is onderzocht is 800 mg tweemaal daags. De bijwerkingen bij deze dosis waren voornamelijk diarree en dermatologische bijwerkingen. Bij het vermoeden van een overdosering dient Nexavar te worden onthouden en, waar nodig, ondersteunende zorg te worden verleend. 9 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: proteÃ¯nekinaseremmers; ATC-code: L01XE05. Sorafenib is een multikinaseremmer, met zowel antiproliferatieve als antiangiogenetische eigen- schappen in vitro en in vivo. Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten Sorafenib is een multikinaseremmer die tumorcelproliferatie in vitro vermindert. Sorafenib remt tumorgroei in een breed spectrum van humane heterologe tumortransplantaten in athymische muizen, waarbij tevens de tumorangiogenese verminderd wordt. Sorafenib remt de activiteit van verschillende kinases die aanwezig zijn in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT-3) en in de vasculatuur van de tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-Î²). RAF-kinases zijn serine/threonine-kinases, terwijl c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-Î² receptortyrosine- kinases zijn. Klinische werkzaamheid De klinische veiligheid en werkzaamheid van Nexavar zijn onderzocht bij patiÃ«nten met hepatocellulair carcinoom en bij patiÃ«nten met gevorderd niercelcarcinoom (renal cell carcinoma, RCC) Hepatocellulair carcinoom Studie 3 (studie 100554) was een internationale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III studie met 602 patiÃ«nten met hepatocellulair carcinoom. Demografie en basiskenmerken van de ziekte waren vergelijkbaar voor de Nexavargroep en de placebogroep wat betreft ECOG-status (status 0: 54% vs. 54%; status 1: 38% vs. 39%; status 2: 8% vs. 7%), TNM stadium (stadium I: < 1% vs. < 1%; stadium II: 10,4% vs. 8,3%; stadium III: 37,8% vs. 43,6%; stadium IV: 50,8% vs. 46,9%), en BCLC stadium (stadium B: 18,1% vs. 16,8%; stadium C: 81,6% vs. 83,2%; stadium D: < 1% vs. 0%). De studie werd beÃ«indigd nadat een geplande interimanalyse van de OS (overall survival) de vooraf bepaalde werkzaamheidsgrens had overschreden. Deze OS-analyse liet een statistisch signifcant voordeel van Nexavar ten opzichte van placebo zien voor OS (HR: 0,69, p = 0.00058, zie Tabel 4). Voor de vooraf bepaalde stratificatiefactoren (ECOG-status, aan- of afwezigheid van macroscopische vasculaire invasie en/of extrahepatische tumorverspreiding) viel de hazard ratio consequent voordelig uit voor Nexavar boven placebo. De beschrijvende analyse van de subgroepen suggereerde dat mogelijk een minder uitgesproken effect van de behandeling voor de subgroep van patiÃ«nten jonger dan 65 jaar en die waarbij de ziekte metastatisch is. Er zijn beperkte gegevens uit deze studie over patiÃ«nten met Child-Pugh B gestoorde leverfunctie en slechts Ã©Ã©n patiÃ«nt met Child-Pugh C was geÃ¯ncludeerd. 10 Tabel 4: Werkzaamheidsgegevens uit studie 3 (studie 100554) bij hepatocellulair carcinoom Werkzaamheids- parameter Nexavar (N=299) Placebo (N=303) P-waarde HR (95% CI) Overall Survival (OS) [mediaan, weken (95% CI)] 46,3 (40,9; 57,9) 34,4 (29,4; 39,4) 0,00058 * 0,69 (0,55; 0,87) Time to Progression (TTP) [mediaan, weken (95% CI)]** 24,0 (18,0; 30,0) 12,3 (11,7; 17,1) 0,000007 0,58 (0,45; 0,74) CI=Confidence interval, betrouwbaarheidsinterval; HR=Hazard ratio (Nexavar tegen placebo) * statistisch significant, aangezien de p-waarde lager was dan de vooraf bepaalde Oâ Brien Fleming grenswaarde van 0,0077 * * onafhankelijke radiologische beoordeling Niercelcarcinoom De veiligheid en werkzaamheid van Nexavar bij de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (niercelcarcinoom; RCC) zijn onderzocht in twee klinische studies. Studie 1 (studie 11213) was een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde fase III studie met 903 patiÃ«nten. Alleen patiÃ«nten met clear cell niercelcarcinoom en met een laag tot gemiddeld risico volgens MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) werden geÃ¯ncludeerd. Primaire eindpunten waren. overleving (overall survival, OS) en progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS). Ongeveer de helft van de patiÃ«nten had een ECOG performance status van 0 en de helft van de patiÃ«nten bevond zich in de lage MSKCC prognostische risicogroep. De PFS werd beoordeeld door geblindeerde, onafhankelijk radiologische beoordeling met behulp van RECIST criteria. De PFS analyse werd uitgevoerd op 342 gebeurtenissen bij 769 patiÃ«nten. De mediane PFS was 167 dagen voor patiÃ«nten die gerandomiseerd waren op Nexavar vergeleken met 84 dagen voor placebopatiÃ«nten (HR = 0,44; 95% CI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Leeftijd, MSKCC prognostische groep, ECOG PS en eerdere therapie beÃ¯nvloedden de grootte van het behandelingseffect niet. Een interimanalyse (tweede interimanalyse) naar overleving werd uitgevoerd bij 367 doden op 903 patiÃ«nten. De nominale alfa-waarde voor deze analyse was 0,0094. De mediane overleving was 19,3 maanden voor patiÃ«nten gerandomiseerd op Nexavar vergeleken met 15,9 maanden voor placebo- patiÃ«nten (HR = 0,77; 95% CI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). Ten tijde van deze analyse waren ongeveer 200 patiÃ«nten van placebo overgegaan op sorafenib. Studie 2 was een Fase II discontinueringsstudie bij patiÃ«nten met gemetastaseerde tumoren, waaronder RCC. PatiÃ«nten met een stabiel ziektebeeld bij behandeling met Nexavar werden gerandomiseerd op placebo of zetten de Nexavarbehandeling voort. Progression Free Survival bij patiÃ«nten met RCC was significant groter in de Nexavar-groep (163 dagen) dan in de placebogroep (41 dagen) (p = 0,0001, HR = 0,29). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie en distributie: Na toediening van Nexavar tabletten is de gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid 38 â 49% vergeleken met een orale oplossing. De absolute biologische beschikbaarheid is niet bekend. Na orale toediening bereikt sorafenib piekwaarden in het plasma na ongeveer 3 uur. Wanneer toegediend met een vetrijke maaltijd, was de absorptie van sorafenib 30% verminderd in vergelijking met toediening zonder voedsel. 11 De gemiddelde Cmax en AUC namen in verhouding minder toe boven doses van 400 mg tweemaal daags. In vitro binding van sorafenib aan humane plasma-eiwitten is 99,5%. Veelvoudige toediening van Nexavar gedurende 7 dagen resulteerde in een 2,5 tot 7-voudige accumulatie in vergelijking met enkelvoudige toediening. Steady-state sorafenib plasmaconcentraties worden bereikt binnen 7 dagen, met een piek tot dal ratio voor gemiddelde concentraties van minder dan 2. Metabolisme en eliminatie: De eliminatiehalfwaardetijd van sorafenib is ongeveer 25 - 48 uur. Sorafenib wordt primair gemetaboliseerd in de lever en ondergaat oxidatief metabolisme via CYP3A4 en glucuronidering via UGT1A9. Onder steady-state omstandigheden bestaat ongeveer 70 - 85% van de vrij circulerende stoffen in het plasma uit sorafenib. Acht metabolieten van sorafenib zijn geÃ¯dentificeerd, waarvan 5 bepaald in plasma. De belangrijkste vrije metaboliet van sorafenib in plasma, het pyridine N-oxide, toont in vitro activiteit vergelijkbaar met die van sorafenib. Deze metaboliet omvat ongeveer 9 - 16% van de vrij circulerende stoffen in steady-state omstandigheden. Na orale toediening van een 100 mg dosis van een sorafeniboplossing werd 96% van de dosis teruggevonden binnen 14 dagen, waarbij 77% van de dosis werd uitgescheiden in de faeces en 19% van de dosis in de urine als geglucuronideerde metabolieten. Onveranderd sorafenib (51% van de dosis) werd gevonden in de faeces, maar niet in de urine, wat aangeeft dat uitscheiding van onveranderd product via de gal kan bijdragen aan de eliminatie van sorafenib. Farmacokinetiek bij speciale patiÃ«ntgroepen: Analyses van demografische data geven aan dat er geen relatie is tussen farmacokinetiek en leeftijd (tot 65 jaar), sekse of lichaamsgewicht. Pediatrie: Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van sorafenib bij pediatrische patiÃ«nten te onderzoeken. Ras: Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek tussen blanke en Aziatische patiÃ«nten. Gestoorde nierfunctie: In vier klinische Fase I studies was de steady-state blootstelling aan sorafenib bij patiÃ«nten met lichte tot matig ernstige nierfunctiestoornis vergelijkbaar met die bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie. In een klinisch-farmacologische studie (eenmalige dosis van 400 mg sorafenib) werd geen verband gezien tussen blootstelling aan sorafenib en nierfunctie bij patiÃ«nten met normale nierfunctie, lichte, matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over nierdialysepatiÃ«nten. Gestoorde leverfunctie: Bij patiÃ«nten met levercelcarcinoom met lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis waren de blootstellingswaarden vergelijkbaar en in dezelfde orde van grootte als waargenomen bij patiÃ«nten zonder leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens van patiÃ«nten met Child-Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis beschikbaar. Sorafenib wordt voornamelijk uitgescheiden via de lever en blootstelling kan verhoogd zijn in deze patiÃ«ntenpopulatie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Het preklinische veiligheidsprofiel van sorafenib werd onderzocht in muizen, ratten, honden en konijnen. In toxiciteitstudies waarbij herhaald werd gedoseerd, werden veranderingen (degeneraties en regeneraties) in verscheidene organen waargenomen bij blootstelling beneden de verwachte klinische blootstelling (gebaseerd op AUC-vergelijkingen). Bij herhaalde toediening aan jonge, opgroeiende honden, werden effecten op botten en tanden waargenomen bij blootstelling beneden de klinische blootstelling. Veranderingen bestonden uit 12 onregelmatige verdikking van de femorale groeischijf, hypocellulariteit van het beenmerg naast de veranderde groeischijf en veranderingen van de dentinesamenstelling. Vergelijkbare effecten werden niet in volwassen honden gevonden. Het standaardprogramma van genotoxiciteitstudies werd uitgevoerd en er werden positieve resultaten gevonden, omdat in een in vitro bepaling in zoogdiercellen (ovariumcellen van de chinese hamster) voor clastogeniciteit in aanwezigheid van metabole activatie een toename in structurele chromosoomafwijkingen werd waargenomen. Sorafenib was niet genotoxisch in de Amestest of de in vivo micronucleustest bij muizen. EÃ©n tussenproduct in het productieproces, dat ook aanwezig is in het uiteindelijke werkzame bestanddeel (< 0,15%), werd positief bevonden voor mutagenese in een in vitro bacteriecelbepaling (Amestest). Bovendien bervatte de sorafenibcharge die getest werd in de standaardonderzoeken op genotoxiciteit, 0,34% PAPE. Er zijn geen carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met sorafenib. Er zijn geen specifieke dierstudies met sorafenib uitgevoerd om het effect op de vruchtbaarheid te evalueren. Een nadelig effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan echter worden verwacht, omdat studies waarbij herhaalde doses aan dieren werden gegeven, veranderingen in de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen hebben laten zien bij blootstelling beneden de verwachte klinische blootstelling (gebaseerd op AUC). Typische veranderingen bestonden uit tekenen van degeneratie en retardatie in testes, epididymides, prostaat en zaadblaasjes van de rat. Vrouwtjesratten vertoonden centrale necrose van corpora lutea en gestopte rijping van ovariumfollikels. Honden vertoonden tubulaire degeneratie in de testes en oligosperma. Sorafenib blijkt embryotoxisch en teratogeen te zijn wanneer het wordt toegediend aan ratten en konijnen bij blootstelling beneden de klinische blootstelling. Waargenomen effecten omvatten afname in lichaamsgewicht van moeder en foetus, een toegenomen aantal foetale resorpties en een toegenomen aantal externe en viscerale misvormingen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: croscarmellosenatrium microkristallijne cellulose hypromellose natriumlaurylsulfaat magnesiumstearaat Filmomhulling: hypromellose macrogol (3350) titaandioxide (E 171) rood ijzeroxide (E 172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden. 13 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet boven 25Â°C bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 112 (4 x 28) tabletten in transparante (PP/Aluminium) blisterverpakking. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/342/001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING juli 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 14 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 15 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN De vergunninghouder verplicht zich tot het uitvoeren van studies en aanvullende farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan. Een bijgewerkte Risk Management Plan, conform de CHMP â Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human useâ, dient gelijktijdig te worden ingediend met de PSURs, binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (Farmacovigilantie of Risk minimalisering) mijlpaal of bij het beschikbaar komen van studieresultaten of op aanvraag van de bevoegde autoriteit. 16 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 17 A. ETIKETTERING 18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: {BUITENVERPAKKING} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten sorafenib 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Iedere tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 112 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Oraal gebruik. VÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet boven 25Ë C bewaren. 19 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland 12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/342/001 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Nexavar 200 mg 20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nexavar 200 mg tabletten Sorafenib 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE MA DI WO DO VR ZA ZO 21 B. BIJSLUITER 22 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten sorafenib Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Nexavar en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Nexavar gebruikt 3. Hoe wordt Nexavar gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Nexavar 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NEXAVAR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Nexavar wordt gebruikt voor de behandeling van leverkanker (hepatocellulair carcinoom). Nexavar wordt ook gebruikt voor de behandeling van nierkanker in een gevorderd stadium (gevorderd niercelcarcinoom) wanneer de standaardtherapie niet heeft geholpen de ziekte te stoppen of ongeschikt wordt geacht. Nexavar is een zogenaamde multikinaseremmer. Het werkt door de groeisnelheid van kankercellen te verlagen en de bloedvoorziening af te snijden die de kankercellen doet blijven groeien. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEXAVAR GEBRUIKT Gebruik Nexavar niet: - wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor sorafenib of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Nexavar. De bestanddelen vindt u aan het eind van deze bijsluiter. Wees extra voorzichtig met Nexavar: - als u huidproblemen heeft. Nexavar kan uitslag en huidreacties veroorzaken, in het bijzonder op handen en voeten. Deze kunnen gewoonlijk behandeld worden door uw arts. Als dat niet het geval is, kan uw arts de behandeling onderbreken of helemaal stopzetten. - als u een hoge bloeddruk heeft. Nexavar kan de bloeddruk verhogen. Uw arts zal doorgaans uw bloeddruk controleren en kan u een medicijn geven om uw hoge bloeddruk te behandelen. - als u bloedingsproblemen heeft, of warfarine of fenprocoumon gebruikt. Behandeling met Nexavar kan de kans op bloedingen verhogen. Als u warfarine of fenprocoumon gebruikt, geneesmiddelen die het bloed verdunnen om bloedstolsels te voorkomen, kan er een verhoogde kans op bloedingen zijn. - als u pijn op de borst of hartproblemen krijgt. Uw arts kan besluiten om de behandeling te onderbreken of helemaal stop te zetten. 23 - als u een operatie moet ondergaan, of als u kortgeleden een operatie heeft ondergaan. Nexavar kan het proces van wondheling beÃ¯nvloeden. Indien u een operatie moet ondergaan zult u gewoonlijk van de Nexavar worden afgehaald. Uw arts zal beslissen wanneer u weer met Nexavar kunt beginnen. - wanneer u irinotecan of docetaxel gebruikt; ook dit zijn geneesmiddelen tegen kanker. Nexavar kan de werking en in het bijzonder de bijwerkingen van deze geneesmiddelen versterken. - wanneer u een ernstige leverbeschadiging hebt. U kunt last krijgen van ernstigere bijwerkingen wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. - wanneer u een slechte nierfunctie hebt. Uw arts zal uw vocht- en zoutbalans controleren. - Vruchtbaarheid. Nexavar kan de vruchtbaarheid verminderen bij zowel mannen als vrouwen. Wanneer u bezorgd bent, raadpleeg dan een arts. - Perforaties in de maagwand (gastro-intestinale perforatie) kunnen ontstaan tijdens de behandeling (zie Mogelijke bijwerkingen, rubriek 4). In dit geval zal uw arts de behandeling onderbreken. Vertel het uw arts wanneer Ã©Ã©n of meer van deze punten voor u van toepassing zijn. Het kan zijn dat u ervoor behandeld moet worden; of uw arts kan besluiten de Nexavar dosis te veranderen of helemaal te stoppen met de behandeling. Zie ook rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen. Gebruik met andere geneesmiddelen Sommige geneesmiddelen kunnen invloed hebben op Nexavar of beÃ¯nvloed worden door Nexavar. Vertel het uw arts of apotheker als u Ã©Ã©n van de volgende middelen gebruikt: - rifampicine, een antibioticum - sint-janskruid, een kruid voor de behandeling van depressie - fenytoÃ¯ne, carbamazepine of fenobarbital, voor behandeling van epilepsie en andere aandoeningen - dexametason, een corticosteroÃ¯de gebruikt voor verschillende aandoeningen - warfarine of fenprocoumon, bloedverdunners gebruikt om bloedstolsels te voorkomen - doxorubicine en irinotecan, andere geneesmiddelen tegen kanker - digoxine, voor behandeling van licht of matig ernstig hartfalen Vertel het uw arts of apotheker als u deze of andere geneesmiddelen gebruikt (of kortgeleden heeft gebruikt), ook middelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Voorkom een zwangerschap wanneer u met Nexavar wordt behandeld. Als u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan afdoende voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling. Mocht u toch zwanger worden tijdens de behandeling met Nexavar, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts, die zal bepalen of de behandeling door kan gaan. U mag uw baby geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Nexavar, omdat dit geneesmiddel de groei en ontwikkeling van uw baby kan beÃ¯nvloeden. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet aangetoond dat Nexavar de rijvaardigheid of het gebruik van machines beÃ¯nvloedt. 3. HOE WORDT NEXAVAR GEBRUIKT De gebruikelijke dosering van Nexavar bij volwassenen is twee 200 mg tabletten tweemaal per dag. Dit komt overeen met een dagelijkse dosis van 800 mg of 4 tabletten per dag. Slik Nexavar tabletten door met een glas water; Ã³f zonder eten Ã³f met een maaltijd met een laag tot middelmatig vetgehalte. Neem dit geneesmiddel niet in met een vetrijke maaltijd, omdat Nexavar 24 hierdoor minder werkzaam kan worden. Wanneer u van plan bent een vetrijke maaltijd te gebruiken, neem de tabletten dan ten minste 1 uur vÃ³Ã³r of 2 uur na de maaltijd in. Volg bij het gebruik van Nexavar nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Het is belangrijk Nexavar elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in te nemen, zodat de hoeveelheid in de bloedstroom constant is. U zult gewoonlijk doorgaan met het gebruik van Nexavar zolang u er medisch baat bij heeft en zolang u geen last heeft van onacceptabele bijwerkingen. Wat u moet doen als u meer van Nexavar heeft ingenomen dan u zou mogen Vertel het direct aan uw arts als u (of iemand anders) meer dan de voorgeschreven dosis heeft ingenomen. Door het innemen van teveel Nexavar kunnen bijwerkingen eerder optreden of kunnen ze ernstiger zijn, in het bijzonder diarree en huidreacties. Uw arts kan zeggen dat u moet stoppen met Nexavar. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nexavar in te nemen Wanneer u een dosis hebt overgeslagen, neem deze dan in zodra u het zich herinnert. Sla de vergeten dosis over wanneer het bijna tijd is voor de volgende dosis en ga door als normaal. Neem geen dubbele dosis in om de vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Nexavar bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Dit geneesmiddel kan ook invloed hebben op het resultaat van sommige bloedtesten. Heel vaak voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij 1 op de 10 mensen of meer) - diarree - misselijkheid - zwak voelen of vermoeid - pijn (ook pijn in de mond, buikpijn, hoofdpijn, pijn in het bot, tumorpijn) - haarverlies - blozen - rode of pijnlijke handpalmen of voetzolen (hand-voetsyndroom) - jeuk of uitslag - overgeven (braken) - bloedingen (inclusief bloedingen in de hersenen, darmwand of het ademhalingsstelsel) - hoge bloeddruk, of toename in bloeddruk. Vaak voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij tussen 1 op de 10 en 1 op de 100 mensen) - griepachtige ziekte - koorts - stoornis in de spijsvertering (indigestie) - verstopping (obstipatie) - moeilijk slikken - ontstoken of rode mond, pijn in de tong - gewichtsverlies - verlies van eetlust - gewrichts- of spierpijn (artralgie) - verstoord gevoel in vingers en tenen, inclusief tintelingen en gevoelloosheid - depressie - erectieproblemen (impotentie) - heesheid 25 - acne - ontstoken, droge of schrale huid met afschilfering - oorsuizen (tinnitus) - nierfalen Soms voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 mensen) - ontstoken maagwand (gastritis) en maagzuur (gastro-oesofageale reflux ziekte) - pijn in de buik (buikholte) veroorzaakt door pancreatitis, ontsteking van de galblaas en/of galwegen - gele huid of ogen (geelzucht) veroorzaakt door hoge spiegels galkleurstof (hyperbilirubinemie) - allergieachtige reacties (inclusief huidreacties en netelroos) - infectie van haarzakjes (folliculitis) - algemene infecties - uitdroging - borstontwikkeling - aanhoudende loopneus - eczeem - hartaanval (myocardinfarct), hartfalen of pijn op de borst - te weinig werkende schildklier - veelvuldige huiderupties (erythema multiforme minor) - abnormaal hoge bloeddruk - gaten in de darmwand (maagdarmperforatie) - voorbijgaande zwelling in het achterste gedeelte van de hersenen die in verband gebracht kan worden met hoofdpijn, veranderd bewustzijn, stuipen en klachten over het gezichtsvermogen waaronder zichtverlies (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) - goedaardige gelokaliseerde huidgroei (keratoacanthoom) / huidkanker. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen bij u optreedt, vraag dan uw arts om advies. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of wanneer u een bijwerking waarneemt die niet in deze bijsluiter is opgenomen, raadpleeg dan a.u.b. uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NEXAVAR Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik de tabletten niet na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en op elke blisterverpakking achter EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet boven 25ÂºC bewaren. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 26 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Nexavar Het werkzame bestanddeel is sorafenib. Een tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat). De andere bestanddelen zijn: Kern: croscarmellosenatrium, microkristallijne cellulose, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat. Omhulling: hypromellose, macrogol, titaandioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172). Hoe ziet Nexavar er uit en wat is de inhoud van de verpakking Nexavar 200 mg tabletten zijn rood, rond en filmomhuld, met aan de ene kant het Bayerkruis en aan de andere kant â 200â. Ze zijn verkrijgbaar in doosjes van 112 tabletten: vier transparante blisterverpakkingen met elk 28 tabletten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland Fabrikant Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Duitsland 27 Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel a.u.b. contact op met de locale vertegenwoordiger van de registratiehouder. BelgiÃ« / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V., TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». +359 02 81 401 01 Ä eskÃ¡ republika Bayer s.r.o. Tel: +420 271 730 661 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÃ Tel: +372 655 85 65 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Bayer ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30 210 618 75 00 EspaÃ±a QuÃmica FarmacÃ©utica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer SantÃ© TÃ©l: +33-3 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 ÎÏÏÏÎ¿Ï NOVAGEM Limited Î¤Î·Î»: + 357 22 74 77 47 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32-(0)2-535 63 11 MagyarorszÃ¡g Bayer HungÃ¡ria Kft. Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Ãsterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A Tel: +351-21-416 42 00 RomÃ¢nia SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-1-58 14 400 SlovenskÃ¡ republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358-20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1 635-56 30 00 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 28	human medication	nexavar
European Medicines Agency EMEA/H/C/348 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NONAFACT EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Nonafact? Nonafact is een mix van een poeder en een oplosmiddel, voor bereiding van een oplossing voor injectie (druppelinfusie). Nonafact bevat als werkzame stof menselijke stollingsfactor IX, die de bloedstolling stimuleert. Wanneer wordt Nonafact voorgeschreven? Nonafact wordt gebruikt bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie B (een erfelijke bloedziekte veroorzaakt door een gebrek aan factor IX). Nonafact kan worden voorgeschreven aan volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar. Nonafact is geschikt voor zowel kortdurend als langdurig gebruik. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Nonafact gebruikt? Nonafact wordt toegediend via intraveneuze infusie (in een ader) met een snelheid van niet meer dan 2 ml per minuut. De dosering hangt af van het doel van de toediening van Nonafact: behandeling van hemorragieÃ«n (bloedingen) of preventie van bloedingen tijdens operaties. De dosering wordt ook aangepast aan de ernst van de bloeding of het type chirurgische ingreep. In het algemeen wordt het eenmaal daags toegediend, behalve in levensbedreigende situaties. Zie de bijsluiter voor alle gegevens over de wijze van berekening van de Nonafact-doses. Hoe werkt Nonafact? Nonafact bevat menselijke stollingsfactor IX, die geÃ«xtraheerd en gezuiverd is uit menselijk plasma (het vloeibare deel van het bloed). Factor IX is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling (coagulatie). PatiÃ«nten met hemofilie B hebben geen of onvoldoende factor IX, waardoor zij bloedstollingsproblemen krijgen, zoals bloedingen in de gewrichten, spieren of inwendige organen. Nonafact wordt ter vervanging van de ontbrekende factor IX ingezet, corrigeert het gebrek aan factor IX en zorgt ervoor dat de bloedziekte tijdelijk onder controle wordt gehouden. Hoe is Nonafact onderzocht? Nonafact is onderzocht in twee klinische studies; hieraan namen 26 patiÃ«nten deel die Nonafact toegediend kregen als preventieve behandeling (bijvoorbeeld voorafgaand aan intensieve inspanning) en 8 patiÃ«nten die met Nonafact behandeld werden tijdens 11 operaties. De meeste patiÃ«nten leden aan 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged ernstige hemofilie B. In de studies werd het aantal belangrijke of levensbedreigende bloedingen bestudeerd die tijdens de behandeling, of tijdens en na een chirurgische ingreep voorkwamen. Welke voordelen bleek Nonafact tijdens de studies te hebben? Nonafact werd beoordeeld als â goedâ of â uitstekendâ wat betreft zijn vermogen bloedingen te voorkomen bij patiÃ«nten met hemofilie B. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Nonafact in? Hemofilie B-patiÃ«nten kunnen antilichamen (inhibitoren) tegen factor IX ontwikkelen. Als dit gebeurt kan Nonafact niet doeltreffend werken. Bij patiÃ«nten behandeld met geneesmiddelen die factor IX bevatten, is soms overgevoeligheid (allergische reacties) waargenomen. Als dit zich voordoet is Nonafact niet doeltreffend. Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met Nonafact werden gemeld. Nonafact mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor menselijke stollingsfactor IX of enig ander bestanddeel van het middel, of voor eiwitten van muizen. Waarom is Nonafact goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Nonafact bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie B groter zijn dan de risicoâ s. Het bracht een positief advies uit over de goedkeuring van het in de handel brengen van Nonafact. Overige informatie over Nonafact: De Europese Commissie heeft op 3 juli 2001 voor Nonafact een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Sanquin, CLB, Products Division. Klik hier voor het volledige EPAR voor Nonafact. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in maart 2006 Â©EMEA 2006 2/2 EU-nummer Handelsnaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkings- grootten EU/1/01/186/001 Nonafact 100 IE/ml Poeder en oplosmiddel Intraveneus Poeder: injectieflacon voor oplossing voor gebruik (glas) injectie Oplosmiddel: injectieflacon (glas) Poeder: 500 IE Oplosmiddel: 5 ml (100 IE/ml) 1injectieflacon + 1 injectieflacon EU/1/01/186/002 Nonafact 100 IE/ml Poeder en oplosmiddel Intraveneus Poeder: injectieflacon voor oplossing voor gebruik (glas) injectie Oplosmiddel: injectieflacon (glas) Poeder: 1000 IE Oplosmiddel: 10 ml (100 IE/ml) 1 injectieflacon + 1 injectieflacon CPMP/1286/01 1/1 ï£© EMEA 2001 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nonafact 100 IE/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Nonafact bevat 100 IE/ml (500 IE/5 ml of 1000 IE/10 ml) menselijke stollingsfactor IX na oplossen in respectievelijk 5 ml of 10 ml water voor injecties. Elke flacon bevat 500 IE menselijke stollingsfactor IX / Elke flacon bevat 1000 IE menselijke stollingsfactor IX Het gehalte (IE) is bepaald met behulp van een methode die gelijkwaardig is aan de methode die beschreven staat in de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van Nonafact is minimaal 200 IE/mg eiwit. Dit geneesmiddel bevat 75 mmol/l natrium chloride per dosis. Gelieve hier rekening mee te houden bij patiÃ«nten met een zoutarm dieet. Voor hulpstoffen, zie 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Wit, gevriesdroogd poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met hemofilie B (aangeboren factor IX- deficiÃ«ntie). 4.2 Dosering en wijze van toediening Instellen van de behandeling dient te geschieden onder de supervisie van een specialist met ervaring in de behandeling van hemofilie. De dosis en de duur van de substitutietherapie hangen af van de van de ernst van de factor IX- deficiÃ«ntie. Andere bepalende factoren zijn de plaats en de ernst van de bloeding en de klinische toestand van de patiÃ«nt. Het aantal toegediende eenheden factor IX wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), en is gerelateerd aan de vigerende Internationale Standaard voor factor IX-concentraat die is goedgekeurd door de WHO. De factor IX-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal menselijk plasma) of in Internationale Eenheden (gerelateerd aan een internationale standaard voor factor IX in plasma). EÃ©n Internationale Eenheid (IE) factor IX is gerelateerd aan de hoeveelheid factor IX in de Internationale Standaard voor factor II, VII, IX en X in menselijk plasma (goedgekeurd door de WHO). Deze hoeveelheid komt bij benadering overeen met de hoeveelheid factor IX in Ã©Ã©n ml normaal menselijk plasma. De berekening van de benodigde dosis factor IX is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 Internationale Eenheid (IE) factor IX per kg lichaamsgewicht de plasma 2 factor IX-activiteit met 1,1% van de normale activiteit verhoogt. De benodigde dosis kan worden bepaald met de volgende formule: Benodigd aantal eenheden = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor IX verhoging (%) (IE/dl)x 0,9 De hoeveelheid die toegediend moet worden en de frequentie van de toediening moeten altijd bepaald worden aan de hand van de klinische effectiviteit in de individuele patiÃ«nt. Factor IX-producten behoeven zelden meer dan Ã©Ã©n keer per dag te worden toegediend. In het geval van de volgende met bloedingen in verband staande gebeurtenissen, mag de factor IX- activiteit niet onder het gegeven plasma activiteitsniveau komen (in% van normaal of IE/dl) in de overeenkomstige periode. De volgende tabel kan gebruikt worden bij het bepalen van doseringen bij bloedingen en chirurgische ingrepen: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Gewenst factor IX niveau (%) (IE/dl) Doseringsinterval (uren) / Duur van de behandeling (dagen) Bloedingen Beginnende bloeding in gewrichten, bloedingen in spieren of bloedingen in de mondholte 20-40 Herhaal iedere 24 uur. Ten minste 1 dag, of tot de bloedingsepisode op geleide van pijn is verdwenen of tot adequate wondgenezing. Doorzettende bloeding in gewrichten, spierbloeding of haematoom 30-60 Herhaal infusie iedere 24 uur gedurende 3-4 dagen of totdat de pijn en acute handicap verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep 60-100 Herhaal infusie iedere 8 tot 24 uur totdat de bedreigende situatie is verdwenen. Klein inclusief tandextracties 30-60 Iedere 24 uur. Ten minste 1 dag, of tot adequate wondgenezing. Groot 80-100 Herhaal infusie iedere 8-24 uur tot adequate wondgenezing, gevolgd (voor en na de door therapie gedurende ten minste ingreep) nog 7 dagen om een factor IX- activiteit van 30% tot 60% (IE/dl) te handhaven. Geadviseerd wordt om gedurende de behandeling de factor IX-spiegel te bepalen teneinde de dosis en de frequentie van herhaalde infusies vast te kunnen stellen. Met name bij grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige monitoring van de substitutietherapie met behulp van stollingsonderzoek (factor IX-activiteit) onontbeerlijk. Individuele patiÃ«nten kunnen verschillen in respons op het toegediende factor IX, waarbij verschillende waarden van de in vivo opbrengst en halfwaardetijd kunnen optreden. Voor een langdurige profylaxe van bloedingen bij patiÃ«nten met ernstige hemofilie B kunnen doses van 20 tot 40 IE factor IX per kg lichaamsgewicht worden gegeven met een interval van 3 tot 4 dagen. In sommige gevallen, met name bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere doseerintervallen of hogere doseringen nodig zijn. 3 Er zijn onvoldoende onderzoekgegevens beschikbaar om het gebruik van Nonafact in kinderen jonger dan 6 jaar te adviseren. PatiÃ«nten dienen gevolgd te worden op de ontwikkeling van remmers tegen factor IX. Wanneer de verwachte plasma factor IX-activiteit niet wordt bereikt of als een bloeding niet onder controle kan worden gebracht met een geschikte dosis, dan dient een bepaling te worden uitgevoerd teneinde vast te stellen of remmers tegen factor IX aanwezig zijn. Bij patiÃ«nten met een hoge remmerspiegel is het mogelijk dat factor IX-therapie niet effectief is en dienen andere therapieÃ«n te worden overwogen. De behandeling van deze patiÃ«nten dient te worden uitgevoerd door artsen met ervaring in de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie, zie ook 4.4. Los het product op zoals beschreven in 6.6. Het product dient intraveneus te worden toegediend. Het wordt aanbevolen om niet meer dan 2 ml/min toe te dienen. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor Ã©Ã©n of meer van de hulpstoffen - Overgevoeligheid voor muizeneiwitten 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij alle intraveneuze eiwitproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties voorkomen. Het product bevat sporen van muizeneiwit. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden over de voortekenen van mogelijke overgevoeligheidsreacties zoals urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie. Indien een dergelijke reactie optreedt dient geadviseerd te worden de behandeling direct te staken en contact met de arts te zoeken. In geval van shock dienen de geldende medische richtlijnen voor shockbehandeling gevolgd te worden. Aangezien het gebruik van factor IX-complex concentraten historisch gezien in verband werd gebracht met het optreden van trombo-embolische complicaties - dit risico is groter bij minder zuivere producten - kan het gebruik van factor IX-producten potentieel gevaarlijk zijn voor patiÃ«nten met verschijnselen van fibrinolyse en voor patiÃ«nten met diffuse intravasale stolling (DIC). In verband met het potentiÃ«le risico op complicaties samenhangend met trombose dienen patiÃ«nten onder medisch toezicht gesteld te worden, hierbij gebruikmakend van geschikte biologische testmethoden, om vroegtijdig symptomen van trombose of verbruikscoagulopathie te herkennen wanneer dit product wordt toegediend aan patiÃ«nten met leverziekten, post-operatie patiÃ«nten, pasgeborenen of patiÃ«nten met een verhoogd risico op trombose of DIC. In elk van deze gevallen moet het potentiÃ«le voordeel van behandeling met Nonafact afgewogen worden tegen het risico van deze complicaties. Standaardmaatregelen ter preventie van infecties door het gebruik van uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen omvatten selectie van donors, het testen van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie en het toepassen van effectieve productiestappen voor de inactivatie/verwijdering van virussen. Desondanks kan bij het toedienenvan uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen de mogelijkheid op overdracht van besmettelijke agentia niet volledig worden uitgesloten. Dat geldt ook voor onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen. Deze procedures worden als effectief beschouwd tegen â enveloppedâ virussen zoals HIV, HBV en HCV en 'non-envelopped' virussen HAV en Parvovirus B19. Het moet overwogen worden om patiÃ«nten die regelmatig/herhaaldelijk uit plasma gezuiverd factor IX-concentraat toegediend krijgen, op passende wijze te vaccineren (tegen hepatitis A en B). In het belang van patiÃ«nten wordt geadviseerd om elke keer dat Nonafact aan hen wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het product te registreren om een link te behouden tussen de patiÃ«nt en de charge van het product. 4 PatiÃ«nten die meerdere malen met Nonafact behandeld worden dienen gecontroleerd te worden op het ontstaan van neutraliserende antilichamen (remmers). Deze dienen bepaald te worden in Bethesda Eenheden (BE) met behulp van een daartoe geschikt biologisch testsysteem. Vanuit de literatuur zijn gegevens bekend die aantonen dat er een relatie is tussen het voorkomen van factor IX-antilichamen en allergische reacties. PatiÃ«nten die een allergische reactie vertonen dienen daarom getest te worden op de aanwezigheid van antilichamen. PatiÃ«nten met antilichamen tegen factor IX hebben een verhoogd risico op anafylaxie bij volgende behandelingen met factor IX. Gezien het risico op allergische reacties bij factor IX-concentraten dient de eerste (initiÃ«le) toediening van factor IX, op basis van het oordeel van de behandelend arts, uitgevoerd te worden onder medische supervisie waarbij de nodige medische voorzieningen voor het behandelen van allergische reacties ter beschikking staan. Dit geneesmiddel bevat 75 mmol/l natrium chloride per dosis. Gelieve hier rekening mee te houden bij patiÃ«nten met een zoutarm dieet. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties tussen Nonafact en andere geneesmiddelen bekend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen dierexperimenteel onderzoek uitgevoerd naar de invloed van factor IX op de voortplanting. Aangezien factor IX-deficiÃ«ntie zeer zelden bij vrouwen voorkomt zijn er geen gegevens bekend over het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van het geven van borstvoeding. Daarom dient Nonafact tijdens de zwangerschap en de periode van het geven van borstvoeding uitsluitend gebruikt te worden indien de noodzaak daartoe voldoende vaststaat. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Nonafact heeft geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Bij patiÃ«nten die met factor IX-bevattende producten werden behandeld zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheid of allergische reacties waargenomen, waaronder angio-oedeem, een branderig en stekend gevoel op de plaats van de infusie, koude rillingen, â flushingâ, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, slaperigheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, een beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken, piepende ademhaling. In enkele gevallen ontwikkelden deze reacties zich tot ernstige anafylaxie en traden deze reacties op terwijl er zich vrijwel tegelijkertijd remmers tegen factor IX ontwikkelden (zie ook 4.4). Bij patiÃ«nten met remmers van factor IX die een historie van het optreden van allergische reacties hadden, en bij wie geprobeerd was immuuntolerantie te induceren, zijn gevallen van nefrotisch syndroom beschreven. In zeldzame gevallen is koorts waargenomen. Hemofilie B patiÃ«nten kunnen antilichamen (remmers) ontwikkelen tegen factor IX. Als dergelijke remmers optreden uit dit zich in een onvoldoende klinische respons. Het wordt geadviseerd in dergelijke gevallen een gespecialiseerd hemofiliecentrum in te schakelen. Vanuit lopend klinisch onderzoek met Nonafact is geen melding gemaakt over het ontstaan van remmers in eerder behandelde patiÃ«nten. Er is geen ervaring met de behandeling van niet eerder behandelde patiÃ«nten met Nonafact. 5 Er is een potentieel risico op trombo-embolische complicaties bij het gebruik van factor IX-producten, dit risico is groter bij het gebruik van minder zuivere preparaten. Het gebruik van minder zuivere factor IX-producten is in relatie gebracht met het voorkomen van myocard infarct, diffuse intravasale stolling (DIS), veneuze trombose en longembolie. Deze effecten zijn zelden in relatie gebracht met het gebruik van hooggezuiverd factor IX. Nonafact bevat sporen (< 0,1 ng muizen IgG/IE factor IX) van de muizenmonoklonale antilichamen die gebruikt zijn bij de zuivering. Hierdoor is het in theorie mogelijk dat bij het gebruik van Nonafact antistoffen tegen muizeneiwit ontwikkeld worden. De klinische relevantie van antilichamen tegen muizeneiwit, mochten deze daadwerkelijk optreden, is niet bekend. Voor veiligheid wat betreft besmettelijke agentia, zie 4.4. 4.9 Overdosering Symptomen van overdosering met menselijke stollingsfactor IX zijn niet gerapporteerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: haemostatica, bloedstollingsfactor IX. ATC code: B02BD04. Factor IX is een enkel keten glycoproteÃ¯ne met een molecuulmassa van ongeveer 68.000 dalton. Het is een vitamine K-afhankelijke stollingsfactor en wordt gesynthetiseerd in de lever. Factor IX wordt geactiveerd door factor XIa in het intrinsieke stollingsproces en door factor VII/weefselfactorcomplex in het extrinsieke stollingsproces. Geactiveerd factor IX, in combinatie met geactiveerd factor VIII, activeert factor X. Dit resulteert uiteindelijk in de omzetting van protrombine in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd. Hemofilie B is een sexe-gebonden erfelijke stoornis in de bloedstolling ten gevolge van verlaagde factor IX-spiegels en resulteert in hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen. De bloedingen treden spontaan op of tengevolge van ongelukken of chirurgisch ingrijpen. Door middel van substitutietherapie worden de factor IX-plasmaspiegels verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor IX-deficiÃ«ntie mogelijk wordt en een correctie van de bloedingsneiging. 5.2 Farmacokinetische gegevens De in vivo stijging van factor IX-spiegels die wordt bereikt met Nonafact is 1,1 IE/dl per toegediende IE per kg lichaamsgewicht, hetgeen overeenkomt met een in vivo opbrengst van 49%. Nonafact heeft een halfwaardetijd van ongeveer 19 (17 â 21) uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Plasma stollingsfactor IX is een normaal bestanddeel van menselijk plasma. Factor IX in dit product gedraagt zich als endogeen factor IX. Er zijn geen conventionele dierproeven uitgevoerd naar de toxiciteit en mutageniciteit van plasmastollingsfactor IX. Uit farmacodynamisch onderzoek op konijnen en caviaâ s is gebleken dat de trombogeniciteit van Nonafact minimaal is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: 6 Natriumchloride Sucrose Histidine Oplosmiddel: Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden 6.3 Houdbaarheid 2 jaar Na oplossen: Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. Chemisch en fysisch is een stabiliteit aangetoond van 3 uur bij een temperatuur van 21 Â° C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in een koelkast (bij 2 Â° C - 8 Â° C). Niet laten bevriezen. Bewaar de flacons in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 500 IE: Ã©Ã©n flacon (glastype I) poeder + Ã©Ã©n flacon (glastype I) met 5 ml oplosmiddel met stoppen (bromobutyl). 1000 IE: Ã©Ã©n flacon (glastype I) poeder + Ã©Ã©n flacon (glastype I) met 10 ml oplosmiddel met stoppen (bromobutyl). 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van niet- gebruikt product en afgeleide afvalstoffen Het oplossen 1. Breng de twee flacons op een temperatuur tussen 15 Â° C en 25 Â° C. 2. Verwijder de plastic kapjes van de flacons. 3. Desinfecteer de stoppen van beide flacons met een in 70% alcohol gedrenkt gaasje. 4. Verwijder de beschermhuls van Ã©Ã©n zijde van een overloopnaald en prik de stop van de flacon water voor injecties aan. Verwijder de beschermhuls van de andere zijde van de overloopnaald. Draai de flacon met oplosmiddel om en steek de nog vrije naald door de stop van de flacon met poeder. 5. Houd de flacon met product tijdens het overlopen van het oplosmiddel schuin, zodat het oplosmiddel langs de wand van de flacon loopt. 6. Verwijder de lege flacon en de overloopnaald. 7. Zwenk de flacon licht teneinde het poeder binnen 5 minuten volledig te laten oplossen. De uiteindelijke oplossing is helder, kleurloos tot lichtgeel en heeft een neutrale pH. Onmiddellijk voor toediening dient de oplossing visueel te worden geÃ¯nspecteerd op onopgeloste deeltjes en verkleuringen. De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn. Gebruik geen oplossingen die verkleurd zijn of een neerslag bevatten. Ongebruikt product en restanten dienen vernietigd te worden volgens de lokale voorschriften. 7 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanquin Plesmanlaan 125 NL-1066 CX Amsterdam Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/186/001 (500 IE) EU/1/01/186/002 (1000 IE) 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 3 Juli 2001 Hernieuwing van de vergunning: 3 Juli 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 8 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Stichting Sanquin Bloedvoorziening, Plesmanlaan 125 1066 CX Amsterdam Nederland Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Stichting Sanquin Bloedvoorziening, Plesmanlaan 125 1066 CX Amsterdam Nederland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, 4.2) â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN OfficiÃ«le partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn nr. 2001/83/EEG van de Raad zal de officiÃ«le partijvrijgifte uitgevoerd worden door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium. 10 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 11 A. ETIKETTERING 12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS VOOR FLACON MET POEDER 500 IE DOOS VOOR FLACON MET POEDER 1000 IE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nonafact 100 IE/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Menselijke bloedstollingsfactor IX 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 flacon: 500 IE menselijke bloedstollingsfactor IX (100 IE/ml na oplossen) 1 flacon: 1000 IE menselijke bloedstollingsfactor IX (100 IE/ml na oplossen) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN bevat: natriumchloride, histidine en sucrose oplosmiddel: water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevat: 1 flacon poeder voor oplossing voor injectie 1 flacon water voor injecties 5 ml 1 flacon water voor injecties 10 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) los op in 5 ml water voor injecties; los op in 10 ml water voor injecties; gebruik het product onmiddellijk; voor eenmalige toediening voor intraveneuze toediening lees de bijsluiter voor gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 13 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG niet gebruiken als de oplossing niet volkomen helder is of als het poeder niet volledig opgelost is 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING bewaren in de koelkast (bij 2 Â° C â 8 Â° C), niet laten bevriezen bewaar de flacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanquin, Plesmanlaan 125, NL-1066 CX Amsterdam, Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/01/186/001 EU/1/01/186/002 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT charge: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING aan medisch recept onderworpen geneesmiddel 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE 14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACON MET POEDER 500 IE FLACON MET POEDER 1000 IE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nonafact 100 IE/ml poeder voor oplossing voor injectie Menselijke bloedstollingsfactor IX voor intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING oplossen in 5 ml water voor injecties; oplossen in 10 ml water voor injecties; onmiddellijk toedienen; lees de bijsluiter voor gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER charge: {nummer} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 flacon: 500 IE (100 IE/ml na oplossen) 1 flacon: 1000 IE (100 IE/ml na oplossen) 15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE MOETEN WORDEN VERMELD OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN FLACON MET OPLOSMIDDEL 5 ml FLACON MET OPLOSMIDDEL 10 ml 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Water voor injecties 2. WIJZE VAN TOEDIENING voor het oplossen van Nonafact lees de bijsluiter voor gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER charge: {nummer} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 ml 10 ml 16 B. BIJSLUITER 17 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Nonafact 100 IE/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Menselijke stollingsfactor IX Lees deze bijsluiter zorgvuldig door, ook als dit geneesmiddel al eerder aan u werd toegediend. De tekst kan veranderd zijn. â¢ Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. â¢ Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â¢ Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Poeder Het werkzame bestanddeel is menselijke stollingsfactor IX. Het product bevat 100 Internationale Eenheden (IE) per ml (500 IE/5 ml of 1000 IE/10 ml) menselijke stollingsfactor IX na oplossen in respectievelijk 5 ml of 10 ml water voor injecties. Andere bestanddelen (hulpstoffen) zijn natriumchloride, sucrose en histidine. Oplosmiddel Water voor injecties. In deze bijsluiter: 1. Wat is Nonafact en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Nonafact gebruikt 3. Hoe wordt Nonafact gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Nonafact 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NONAFACT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT? Nonafact wordt gebruikt voor het voorkÃ³men en behandelen van bloedingen bij personen met hemofilie B (een aangeboren tekort aan werkzaam factor IX). Factor IX is een normaal bestanddeel van menselijk bloed. Bij een tekort aan factor IX ontstaan stoornissen in de bloedstolling. Als gevolg hiervan kunnen bloedingen optreden in gewrichten, spieren of interne organen. Bloedingen kunnen spontaan of tengevolge van een ongeluk of een operatie ontstaan. Door de toediening van Nonafact wordt dit factor IX-tekort aangevuld. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT NONAFACT WORDT TOEGEDIEND Gebruik Nonafact niet: â¢ Als u overgevoelig (allergisch) bent voor het werkzame bestanddeel, menselijk stollingsfactor IX. â¢ Als u overgevoelig (allergisch) bent voor een van de hulpstoffen of voor muizeneiwitten. Speciale waarschuwingen voor het gebruik van Nonafact: Neem onmiddellijk contact op met uw arts, als bloedingen niet stoppen zoals verwacht. Het product moet, na oplossen in het bijgeleverde water voor injecties, helder zijn. Controleer dit vlak voor toediening. Het product mag niet toegediend worden wanneer troebeling, klontjes of deeltjes te zien zijn. 18 Nonafact kan in zeldzame gevallen een hevige allergische reactie (anafylactische shock) opwekken. Indien er bij u, na toediening, overgevoeligheidsreacties ontstaan zoals galbulten, jeuk en huiduitslag, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling en een licht gevoel in het hoofd neem dan direct contact op met uw arts. Wanneer u bij eerder gebruik van bloed of een bloedproduct overgevoelig bent gebleken, mag Nonafact alleen toegediend worden wanneer het niet anders kan (zoals bij levensbedreigende situaties), en moet dit gebeuren in een ziekenhuis of onder zorgvuldige controle van een arts. Personen met hemofilie B die factor IX-preparaten toegediend krijgen, dienen gecontroleerd te worden op het ontstaan van neutraliserende afweerstoffen (remmers) tegen factor IX (zie onder Mogelijke bijwerkingen). Uw arts zal uw bloed regelmatig controleren op de aanwezigheid van deze afweerstoffen, vooral als u in het verleden bij gebruik van een factor IX-product een hevige allergische reactie heeft gehad. Activiteits-neutraliserende afweerstoffen (remmers) komen zelden voor bij patiÃ«nten die al eerder behandeld zijn met producten die factor IX bevatten. Er bestaat een zeer gering risico dat Nonafact in hogere doseringen stolsels in de bloedvaten veroorzaakt, leidend tot trombose. Als u lijdt aan een leverziekte of hartziekte of als u onlangs bent geopereerd, bestaat er een verhoogd risico op complicaties in de bloedstolling. Dit is ook het geval bij pasgeborenen en patiÃ«nten met een verhoogd risico op trombose of â DISâ, diffuse intravasale stolling, een ziekte waarbij het bloedstollingsysteem is ontregeld. Uw arts zal bekijken of de toediening van Nonafact een gevaar op trombose oplevert. Wanneer geneesmiddelen worden bereid uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen geÃ¯mplementeerd om te voorkomen dat infecties worden overgedragen op patiÃ«nten. Deze maatregelen omvatten zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat donors die risico lopen infecties bij zich te dragen, worden uitgesloten, en het testen van iedere donatie en plasmapool (samengevoegde plasma-eenheden) op tekenen van virus/infectie. Producenten van deze producten hebben ook stappen toegevoegd in de verwerking van het bloed of plasma die virussen kunnen inactiveren of verwijderen. Desondanks kan bij het toedienen van uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen de mogelijkheid op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten. Dat geldt ook voor onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen. Deze procedures worden als effectief beschouwd tegen â enveloppedâ virussen (virussen met een eiwit omhulsel) zoals het AIDS-virus (HIV), hepatitis B-virus en hepatitis C-virus en de 'non-envelopped' (zonder een eiwit omhulsel) virussen hepatitis A en Parvovirus B19. Uw arts kan u aanraden zich tegen hepatitis A en B te vaccineren, indien u regelmatig/herhaaldelijk uit menselijk plasma gezuiverd stollingsfactor IX toegediend krijgt. Het wordt sterk aangeraden dat elke keer dat Nonafact aan u wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het product wordt geregistreerd om een link te houden met de charge van het product. Er is geen ervaring met de behandeling van niet eerder behandelde patiÃ«nten met Nonafact. Er zijn onvoldoende onderzoeksgegevens om het gebruik van Nonafact in kinderen jonger dan 6 jaar te adviseren. Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen: Er zijn geen wisselwerkingen tussen Nonafact en andere geneesmiddelen bekend. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding: Aangezien hemofilie zeer zelden bij vrouwen voorkomt, zijn er geen gegevens bekend over het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van het geven van borstvoeding. Om 19 deze redenen dient Nonafact tijdens de zwangerschap en de periode van het geven van borstvoeding uitsluitend gebruikt te worden indien de noodzaak daartoe voldoende vaststaat. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en bediening van machines: Er zijn geen effecten van Nonafact bekend op de rijvaardigheid en het vermogen machines te gebruiken. Belangrijke infomatie over enkele bestanddelen van Nonafact. Dit geneesmiddel bevat 75 mmol/l natrium chloride per dosis. Gelieve hier rekening mee te houden bij patiÃ«nten met een zoutarm dieet. 3. HOE WORDT NONAFACT GEBRUIKT Dosering: De hoeveelheid Nonafact die u nodig heeft zal vastgesteld worden door uw arts. De dosering is afhankelijk van de ernst van de klinische situatie, uw gewicht en de hoeveelheid factor IX in uw bloed. Licht uw arts of tandarts in, wanneer u een operatie moet ondergaan of wanneer tanden of kiezen moeten worden getrokken, dat u een factor IX-tekort heeft. Hij/zij zal dan zorgen dat u, indien nodig, factor IX toegediend krijgt. Het is belangrijk dat uw bloedspiegel regelmatig wordt gemeten. Uw bloedspiegel zal met 1,1% van de normale activiteit stijgen indien u 1 IE per kg lichaamsgewicht toegediend krijgt. De benodigde dosering kan bepaald worden met de volgende formule: Benodigd aantal eenheden = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor IX verhoging (%) (IE/dl) x 0,9 Uw arts zal, afhankelijk van de situatie, bepalen wat voor u de juiste hoeveelheid Nonafact en doseringsfrequentie is. De onderstaande tabel kan gebruikt worden om de dosering te bepalen gedurende een bloedingsaanval of chirurgische ingreep: Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Gewenst factor IX niveau (%) (IE/dl) Doseringsinterval (uren) / Behandelingsduur (dagen) Bloedingen Beginnende bloeding in gewrichten, bloedingen in spieren of bloedingen in de mondholte 20-40 Herhaal iedere 24 uur. Ten minste 1 dag, of tot de bloedingsepisode op geleide van pijn is verdwenen of tot adequate wondgenezing. Doorzettende bloeding in gewrichten, spierbloeding of haematoom 30-60 Herhaal infusie iedere 24 uur gedurende 3-4 dagen of totdat de pijn en acute handicap verdwenen zijn. Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep 60-100 Herhaal infusie iedere 8 tot 24 uur totdat de bedreigende situatie is verdwenen. Klein 30-60 Iedere 24 uur. Ten minste 1 dag, of 20 inclusief tandextracties Groot 80-100 tot adequate wondgenezing. Herhaal infusie iedere 8-24 uur tot adequate wondgenezing, gevolgd (voor en na de ingreep) door therapie gedurende ten minste nog 7 dagen. Het is van belang dat gedurende de behandeling de factor IX-concentratie in uw bloed regelmatig gecontroleerd wordt. Vooral in het geval van grote operaties is het noodzakelijk dat uw factor IX- bloedspiegel zorgvuldig wordt gecontroleerd vÃ³Ã³r en nÃ de operatie. Voor het langdurig voorkomen van bloedingen bij personen met ernstige hemofilie B moeten om de 3 tot 4 dagen doses van 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht gegeven worden. In sommige gevallen, met name bij jongere patiÃ«nten, kunnen kortere doseerintervallen of hogere doseringen nodig zijn. Neem contact op met uw huisarts als u het idee heeft dat het effect van Nonafact te sterk of te zwak is. Personen met hemofilie B kunnen afweerstoffen (remmers) ontwikkelen tegen factor IX, waardoor toegediend factor IX-product niet werkzaam zal zijn (zie onder Mogelijke bijwerkingen). Het wordt geadviseerd de behandeling van deze ernstige situatie in een hemofiliecentrum uit te laten voeren alwaar men de juiste dosering kan bepalen. De toediening van factor IX kan deze remmers onderdrukken. Aanwijzingen voor het gebruik: Het oplossen Het poeder moet worden opgelost in het bijgeleverde water voor injecties. De oplossing mag tijdens de toediening niet te koud zijn. Ook het oplossen gaat beter als beide flacons vooraf op kamertemperatuur (15 Â° C - 25 Â° C) zijn gebracht. 1. Haal de twee flacons uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur komen (15 Â° C - 25 Â° C). 2. Verwijder de plastic beschermkapjes van beide flacons. 3. Ontsmet de rubberstoppen van beide flacons met een in 70% alcohol gedrenkt gaasje. 4. Verwijder de beschermhuls van een zijde van een overloopnaald en prik de stop van de flacon water voor injecties aan. Verwijder de beschermhuls van de andere zijde van de overloopnaald. Draai de flacon met oplosmiddel om en prik de stop van de flacon met product aan. 5. Houd de flacon met product een beetje schuin tijdens het overlopen van het oplosmiddel, zodat het oplosmiddel langs de zijkant van de flacon met het poeder loopt. 6. Verwijder de lege flacon en de overloopnaald. 7. Los het poeder op door de flacon licht te zwenken. Niet schudden! Het poeder lost binnen 5 minuten op tot een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing. Vlak voor toediening moet de oplossing worden bekeken: de oplossing moet helder en vrij van klontjes zijn. Na oplossen dient het product onmiddellijk gebruikt te worden (in elk geval binnen 3 uur). Nonafact mag nooit gemengd worden met andere geneesmiddelen. De toediening 1. Zuig het opgeloste product met behulp van een naald en een spuit op uit de flacon. 2. Nonafact moet in een ader (intraveneus) worden toegediend. 3. Dien het opgeloste product langzaam (ca. 2 ml per minuut) toe. Restanten 21 Ongebruikt product en restanten dienen vernietigd te worden volgens de instructies van uw arts of apotheker. Behandelingsduur: Hemofilie B is een chronische aandoening; als gevolg daarvan zal behandeling met een factor IX- product waarschijnlijk levenslang nodig zijn. Wat u moet doen als u meer van Nonafact heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen symptomen van overdosering met menselijke stollingsfactor IX bekend. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Bij gebruik van Nonafact is het, zoals bij gebruik van alle uit bloed verkregen geneesmiddelen, mogelijk dat allergie (overgevoeligheid) optreedt, waaronder zwelling van het strottenhoofd, een branderig en prikkelend gevoel op de plaats van de infusie, koude rillingen, blozen, galbulten, jeuk en huiduitslag, hoofdpijn, slaperigheid, misselijkheid, rusteloosheid, hartkloppingen, een beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken, piepende ademhaling. U wordt geadviseerd de mogelijke bijwerkingen met uw arts te bespreken, zodat u bijwerkingen herkennen kunt en weet wat te doen. Lichte overgevoeligheid zoals galbulten, kan indien nodig behandeld worden met antihistaminica (middelen tegen allergie). Stop de toediening van het product onmiddellijk bij een zeer heftige aanval van overgevoeligheid (anafylactische shock) en neem direct contact op met uw arts. Het risico dat bij gebruik van hogere doses Nonafact stolsels in de bloedvaten, ontstaan leidend tot trombose, is klein. Het gebruik van Nonafact kan in zeldzame gevallen leiden tot verhoging van de lichaamstemperatuur. Het is mogelijk dat u afweerstoffen (remmers) tegen factor IX ontwikkelt, waardoor Nonafact niet werkzaam zal zijn. Uw arts zal uw bloed regelmatig op de aanwezigheid van deze afweerstoffen controleren. Neem onmiddellijk contact op met uw arts, als u het vermoeden heeft dat het product bij u minder werkzaam is. Dit is merkbaar aan het sneller optreden van bloedingen. Als u een behandeling om afweerstoffen te onderdrukken nodig heeft, dient de behandeling plaats te vinden in een hemofiliecentrum. U zult zorgvuldig onder controle worden gehouden gedurende deze behandeling. Wanneer Ã©Ã©n van deze bijwerkingen optreedt, wordt u geadviseerd contact op te nemen met uw arts. Als u bijwerkingen heeft die niet beschreven worden in deze bijsluiter gelieve dit mede te delen aan uw arts of apotheker. 5. BEWARING VAN NONAFACT Nonafact buiten bereik en zicht van kinderen houden. Niet gebruiken na de datum vermeld op het etiket en doosje achter â EXPâ. Bewaren in de koelkast (bij 2 Â° C - 8 Â° C). Bewaar de flacon in de kartonnen omdoos ter bescherming tegen licht. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk na oplossen gebruikt te worden. Controleer vlak voor toediening of de oplossing helder is. Het product mag niet gebruikt worden als er troebeling, klontjes of deeltjes zichtbaar zijn. 22 6. AANVULLENDE INFOMATIE Nonafact 100 IE/ml menselijke stollingsfactor IX Wat bevat Nonafact â¢ Het actieve bestanddeel is menselijke stollingfactor IX. â¢ De andere bestanddelen zijn natrium chloride, succrose, histidine and water voor injecties. Hoe ziet Nonafact er uit en de inhoud van de verpakking Nonafact wordt geleverd als een poeder en oplosmiddel voor injectie (flacon van 5 ml of 10 ml). Nonafact bestaat uit een doos bevattende: â¢ Een flacon Nonafact Ã 500 IE of 1000 IE factor IX â¢ Een flacon water voor injecties Ã 5 of 10 ml Registratiehouder en fabrikant Nonafact wordt bereid en op de markt gebracht door Sanquin, Plesmanlaan 125, NL-1066 CX Amsterdam, tel.: +31 (0)20 5123355. Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in 23	human medication	nonafact
EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings- grootte EU/1/96/016/001 Norvir 80 mg/ml Orale oplossing Oraal gebruik Flacon (PET) 450 ml 5 flacons Ã 90 ml + 1 maatbeker EU/1/96/016/003 Norvir 100 mg Zachte capsule Oraal gebruik Flacon (HDPE) 336 zachte capsules 4 flacons Ã 84 capsules EU/1/96/016/004 Norvir 100 mg Zachte capsule Oraal gebruik Flacon (HDPE) 84 zachte capsules 1 flacon Ã 84 capsules 1/1 European Medicines Agency EMEA/H/C/127 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NORVIR EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Norvir? Norvir is een geneesmiddel dat de werkzame stof ritonavir bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van een oplossing voor orale toediening (80 mg/ml) en van witte capsules (100 mg). Wanneer wordt Norvir voorgeschreven? Norvir is een antiviraal geneesmiddel. Het wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van volwassenen en kinderen ouder dan twee jaar, die besmet zijn met het humaan immunodeficiÃ«ntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat het verworven immunodeficiÃ«ntiesyndroom (aids) veroorzaakt. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Norvir gebruikt? De behandeling met Norvir moet worden toegediend door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties. Norvir moet met voedsel worden ingenomen. Norvir wordt op twee manieren gebruikt: â¢ Het wordt gebruikt als een farmacokinetische versterker (booster) om de niveaus te verhogen van andere antivirale geneesmiddelen die tot dezelfde groep als Norvir behoren (proteaseremmers), zoals amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir en darunavir. De gebruikelijke dosis voor volwassenen bedraagt 100 of 200 mg, een- of tweemaal per dag. De dosis hangt af van de andere proteaseremmer. Raadpleeg de bijsluiter van het andere geneesmiddel voor meer informatie. â¢ Norvir kan ook als een antiviraal geneesmiddel worden gebruikt. De aanbevolen dosis voor volwassenen is tweemaal daags 600 mg. Voor kinderen hangt de aanbevolen dosis af van de lichaamsoppervlakte (berekend op basis van de lengte en het gewicht van het kind). De behandeling dient te worden gestart met een lage dosis, die geleidelijk aan wordt verhoogd gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling. Zie de bijsluiter voor verdere informatie. Hoe werkt Norvir? De werkzame stof in Norvir is ritonavir. Dit is een proteaseremmer. Ritonavir blokkeert het virale enzym protease, dat betrokken is bij de vermenigvuldiging van hiv. Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op de normale manier vermenigvuldigen en wordt de verspreiding van de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. infectie vertraagd. Ritonavir blokkeert ook de activiteit van het leverenzym CYP3A, dat een heel belangrijke rol speelt in de afbraak van geneesmiddelen, waaronder bepaalde proteaseremmers. Doordat ritonavir de snelheid afremt waarmee deze geneesmiddelen worden afgebroken, kunnen hun niveaus in het bloed, en bijgevolg hun antivirale activiteit, stijgen. Als Norvir in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt ingenomen, vermindert het de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt het deze op een laag peil. Norvir kan een hiv-infectie of aids niet genezen, maar het kan de schade aan het immuunsysteem en de ontwikkeling van infecties en ziektes die met aids zijn verbonden wel uitstellen. Hoe is Norvir onderzocht? Norvir is onderzocht in twee hoofdstudies waarbij 1 446 patiÃ«nten waren betrokken. In de eerste studie werd 600 mg Norvir, tweemaal daags, vergeleken met een placebo (schijngeneesmiddel) bij 1 090 volwassenen, als aanvullende behandeling bij de antivirale geneesmiddelen die de patiÃ«nten reeds namen. De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal patiÃ«nten bij wie de ziekte verergerde of dat stierf. In de tweede studie werd dezelfde dosis Norvir als monotherapie vergeleken met zidovudine (een ander antiviraal geneesmiddel) en met de combinatie van Norvir en zidovudine, bij 356 behandelingsnaÃ¯eve volwassenen (die nog geen behandeling voor hiv-infectie hadden gekregen). De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de niveaus van hiv (virale last) en CD4 T-cellen (aantal CD4-cellen) in het bloed. CD4-T-cellen zijn witte bloedlichaampjes die belangrijk zijn bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden gedood. De werking van Norvir als antiviraal geneesmiddel in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen is ook bestudeerd in vier studies bij kinderen. Het nut van Norvir als farmacokinetische versterker wordt ook bevestigd in de klinische studies van de andere geneesmiddelen waarmee Norvir wordt gecombineerd. Welke voordelen bleek Norvir tijdens de studies te hebben? In de eerste studie ging 16% van de met Norvir behandelde patiÃ«nten (86 van de 543) achteruit of stierf, tegenover 33% van de patiÃ«nten die een placebo kregen (181 van de 547). In de tweede studie werd geconstateerd dat bij patiÃ«nten die met Norvir werden behandeld de virale last sterker daalde en het aantal CD4-cellen sterker steeg dan bij patiÃ«nten die alleen zidovudine innamen. De combinatie van Norvir en zidovudine was minder werkzaam dan Norvir alleen. De redenen daarvoor waren evenwel onduidelijk. Norvir in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen kon ook bij kinderen de virale last doen afnemen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Norvir in? De bijwerkingen die in verband worden gebracht met Norvir als farmacokinetische versterker zijn afhankelijk van het andere antivirale geneesmiddel dat gelijktijdig wordt toegediend. Sommige geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig met Norvir worden toegediend indien Norvir als farmacokinetische versterker wordt gebruikt. Raadpleeg de bijsluiter van het andere geneesmiddel voor meer bijzonderheden. De meest voorkomende bijwerkingen van Norvir als antiviraal geneesmiddel (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiÃ«nten) zijn smaakstoornissen (een slechte smaak in de mond), circumorale en perifere paresthesie (een abnormaal gevoel rond de mond of in de handen of voeten), hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid, diarree, braken en asthenie (zwakte). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Norvir. Norvir mag niet worden toegediend aan patiÃ«nten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ritonavir of een van de andere bestanddelen. Het geneesmiddel mag niet worden toegediend aan patiÃ«nten met ernstige leverproblemen. Norvir mag niet als antiviraal geneesmiddel worden gebruikt bij patiÃ«nten die een van de volgende geneesmiddelen innemen: â¢ alfuzosine (gebruikt om goedaardige prostaathyperplasie [BPH, vergrote prostaatklier] te behandelen); â¢ meperidine, piroxicam, propoxyfeen (voor het verlichten van pijn); â¢ amiodaron, bepridil, encaÃ¯nide, flecaÃ¯nide, propafenon, kinidine (voor correctie van een onregelmatige hartslag); â¢ fusidinezuur, voriconazol (met ritonavirdoseringen van 400 mg tweemaal daags of meer), rifabutine (voor de behandeling van infecties); 2/3 â¢ astemizol, terfenadine (vaak gebruikt om allergische verschijnselen te behandelen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar); â¢ clopazine, pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); â¢ dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine (voor de behandeling van migraine); â¢ cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten); â¢ lovastatine, simvastatine (voor het verlagen van cholesterol in het bloed); â¢ clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam (indien oraal ingenomen), triazolam (voor het verlichten van angst of bij slaapproblemen); â¢ sint-janskruid (een kruidenpreparaat gebruikt bij de behandeling van depressie). Voorzichtigheid is ook geboden voor patiÃ«nten die Norvir gelijktijdig met andere geneesmiddelen nemen. Zie de bijsluiter voor meer informatie. Net als bij andere anti-hiv-geneesmiddelen kunnen patiÃ«nten die Norvir innemen een risico lopen op lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van het lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties die worden veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem). PatiÃ«nten met leverproblemen (met inbegrip van een infectie met hepatitis B of C) kunnen bij behandeling met Norvir een verhoogd risico lopen op leverbeschadiging. Waarom is Norvir goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Norvir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van patiÃ«nten die met hiv-1 zijn besmet, groter zijn dan de risicoâ s. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Norvir. Norvir is oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ omdat om wetenschappelijke redenen beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring. Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 13 maart 2001 niet langer van kracht. Overige informatie over Norvir: De Europese Commissie heeft op 26 augustus 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Norvir verleend aan de firma Abbott Laboratories Limited. Deze vergunning werd op 26 augustus 2001 en op 26 augustus 2006 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Norvir. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008. 3/3 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Norvir 80 mg/ml drank 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml drank bevat 80 mg ritonavir. Hulpstoffen: Alcohol (43% v/v) Polyoxyl 35 ricinusolie Zonnegeel (E110) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Drank. De drank is een vrijwel heldere, oranje oplossing voor orale toediening. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Ritonavir is geÃ¯ndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten (volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ritonavir moet worden toegediend door artsen die ervaren zijn in de behandeling van HIV-infectie. Norvir-drank wordt oraal toegediend en moet bij voorkeur met voedsel worden ingenomen. Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker. De volgende HIV-1 proteaseremmers zijn goedgekeurd voor gebruik met ritonavir als farmacokinetische versterker in de aangegeven doseringen. Gebruik bij volwassenen: Amprenavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Atazanavir 300 mg dagelijks met ritonavir 100 mg dagelijks Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Lopinavir 400 mg in coformulering met ritonavir 100 mg tweemaal daags Saquinavir 1000 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Tipranvir 500 mg tweemaal daags met ritonavir 200 mg tweemaal daags Darunavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Gebruik bij kinderen: Lopinavir in coformulering met ritonavir wordt aanbevolen voor kinderen van twee jaar en ouder. Zie voor verdere dosisaanbevelingen de productinformatie van andere proteaseremmers die goedgekeurd zijn voor gelijktijdige toediening met ritonavir. Nierfunctiestoornissen: Omdat ritonavir primair wordt gemetaboliseerd door de lever kan ritonavir geschikt zijn voor voorzichtig gebruik als farmacokinetische versterker bij patiÃ«nten met 2 nierinsufficiÃ«ntie afhankelijk van de specifieke proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend. Omdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt de afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. Zie voor specifieke doseringsinformatie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Leverfunctiestoornissen: Ritonavir moet niet worden gegeven als farmacokinetische versterker aan patiÃ«nten met gedecompenseerde leverziekte. In afwezigheid van farmacokinetisch onderzoek bij patiÃ«nten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie is voorzichtigheid geboden als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker, omdat verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer kunnen optreden. Specifieke aanbevelingen voor gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis zijn afhankelijk van de proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend. De Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer moet worden bestudeerd op specifieke doseringsinformatie in deze patiÃ«ntenpopulatie. Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel Gebruik bij volwassenen: De aanbevolen dosering van Norvir drank is tweemaal daags 600 mg (7,5 ml) oraal. Het geleidelijk verhogen van de dosis ritonavir gedurende het begin van de therapie kan helpen om de tolerantie te verbeteren. De behandeling dient te worden gestart met 300 mg (3,75 ml) tweemaal daags voor een periode van 3 dagen en verhoogd te worden met stappen van 100 mg (1,25 ml) tot 600 mg tweemaal daags binnen een periode van hoogstens 14 dagen. PatiÃ«nten dienen niet langer dan 3 dagen tweemaal daags 300 mg te krijgen. Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): de aanbevolen dosering van Norvir drank bij kinderen is 350 mg/mÂ² tweemaal daags oraal en dient niet meer te bedragen dan 600 mg tweemaal daags. Norvir dient te worden gestart met 250 mg/mÂ² en te worden verhoogd met intervallen van 2 tot 3 dagen met 50 mg/mÂ² tweemaal daags. Indien mogelijk dient de dosis te worden toegediend met behulp van een gekalibreerde doseerpipet. Doseringsrichtlijnen voor kinderen: Lichaamsopper- vlakte * (mÂ²) 0,25 0,50 1,00 1,25 1,50 Tweemaaldaagse dosis 250 mg/mÂ² 0,8 ml (62,5 mg) 1,6 ml (125 mg) 3,1 ml (250 mg) 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg) Tweemaaldaagse dosis 300 mg/mÂ² 0,9 ml (75 mg) 1,9 ml (150 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg) Tweemaaldaagse dosis 350 mg/mÂ² 1,1 ml (87,5 mg) 2,2 ml (175 mg) 4,4 ml (350 mg) 5,5 ml (437,5 mg) 6,6 ml (525 mg) * Het lichaamsoppervlak kan berekend worden met de volgende formule: Lichaamsoppervlak (mÂ²) = â (lengte (cm) X gewicht (kg) / 3600) Doses voor lichaamsoppervlakken die niet in bovenstaande tabel zijn opgenomen, kunnen worden berekend met de volgende formules: Om het volume (in ml) te berekenen dat toegediend moet worden, moet het lichaamoppervlak vermenigvuldigd worden met een factor: 3,1 voor een dosis van 250 mg/mÂ²; 3,8 voor een dosis van 300 mg/mÂ² en 4,4 voor 350 mg/mÂ². Nierfunctiestoornissen: momenteel zijn er geen specifieke gegevens over deze patiÃ«ntenpopulatie en daarom kunnen er geen specifieke doseringen aanbevolen worden. De renale klaring van ritonavir is te verwaarlozen; daarom wordt een afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiÃ«nten met 3 een nierfunctiestoornis. Omdat ritonavir zich sterk bindt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat het in belangrijke mate verwijderd zal worden door hemodialyse of peritoneale dialyse. Leverfunctiestoornissen: ritonavir wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en verwijderd. Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen aanpassing van de dosering nodig is bij patiÃ«nten met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Ritonavir dient niet aan patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie gegeven te worden (zie rubriek 4.3). Speciale populaties: Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat geen doseringsaanpassing nodig is voor oudere patiÃ«nten (zie rubriek 5.2). De bittere smaak van Norvir drank kan verminderd worden door het met chocolademelk te mengen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers moet u de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer raadplegen voor contra-indicaties. Ritonavir dient niet te worden gegeven als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel aan patiÃ«nten met gedecompenseerde leverziekte. Uit in vitro en in vivo onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6. De volgende geneesmiddelen zijn gecontraÃ¯ndiceerd bij gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie gebaseerd op de mogelijkheid van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen. Het enzym-modulerend effect van ritonavir kan dosisafhankelijk zijn. Voor sommige producten kunnen de contra-indicaties relevanter zijn als ritonavir gebruikt wordt als antiretroviraal middel dan wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker (bijv. rifabutin en voriconazol): Geneesmiddelklasse Geneesmiddelen in de klasse Rationale Spiegels gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhoogd Î± 1-Adrenoreceptor Antagonist Alfuzosin Verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosin die kunnen leiden tot ernstige hypotensie (zie rubriek 4.5). Analgetica Meperidine, piroxicam, propoxyfeen Verhoogde plasmaconcentraties van normeperidine, piroxicam en propoxyfeen. Daarbij is sprake van een verhoogd risico van ernstige ademhalingsdepressie of hematologische afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen. 4 Anti-aritmica Amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine Verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van aritmieÃ«n of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen. Antibiotica Fusidinezuur Verhoogde plasmaconcentraties van fusidinezuur en ritonavir. Antimycotica Voriconazol Gelijktijdig gebruik van ritonavir (400 mg tweemaal daags en meer) en voriconazol is gecontraÃ¯ndiceerd als gevolg van een vermindering van de voriconazolplasmaconcentraties en een mogelijk verlies van effect (zie rubriek 4.5) Antihistaminica Astemizol, terfenadine Verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en terfenadine. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige aritmieÃ«n als gevolg van het gebruik van deze middelen. AntimycobacteriÃ«le middelen Rifabutine Gelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel (600 mg tweemaal daags) en rifabutine als gevolg van een toename van de rifabutin serumconcentraties en het risico van bijwerkingen waaronder uveitis (zie rubriek 4.4). De aanbevelingen betreffende het gebruik van ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker met rifabutine worden genoemd in rubriek 4.5 Antipsychotica / Neuroleptica Clozapine, pimozide Verhoogde plasmaconcentraties van clozapine en pimozide. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige hematologische afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen. Ergotderivaten Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine Verhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten, leidend tot acute ergottoxiciteit, waaronder vasospasme en ischemie. GI-motiliteit agens Cisapride Verhoogde plasmaconcentraties van cisapride. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige aritmieÃ«n als gevolg van het gebruik van dit middel. HMG Co-A Reductaseremmer Lovastatine, simvastatine Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine; daarbij is sprake van verhoging van het risico van myopathie, waaronder rhabdomyolyse (zie rubriek 4.5). 5 Sedativa/hypnotica Clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal midazolam en triazolam Verhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal midazolam en triazolam. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van extreme sedatie en ademhalingsdepressie als gevolg van het gebruik van deze middelen. (Voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5). Ritonavir geneesmiddelspiegel verlaagd Kruidenpreparaat St. Janskruid Kruidenpreparaten die St. Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, als gevolg van het risico van verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van ritonavir (zie rubriek 4.5). 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Ritonavir is geen geneesmiddel voor HIV-1 infectie of AIDS. PatiÃ«nten die ritonavir of een andere antiretrovirale behandeling krijgen kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV- 1 infectie blijven ontwikkelen. PatiÃ«nten moet verteld worden dat van de huidige antiretrovirale therapie niet is bewezen dat deze het risico van de overdracht van HIV op anderen via bloed of seksueel contact voorkomt. De juiste voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen. Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moeten de volledige details inzake de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de Samenvatting van de productkenmerken voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd. Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker PatiÃ«nten met chronische diarree of slechte opname: Extra controle wordt aanbevolen als diarree optreedt. De relatief hoge frequentie van diarree tijdens de behandeling met ritonavir kan de absorptie en de werkzaamheid van ritonavir of andere gebruikte geneesmiddelen in gevaar brengen (door afname van de compliance). Ernstig aanhoudend braken en/of diarree geassocieerd met ritonavirgebruik zou ook de nierfunctie in gevaar kunnen brengen. Het is aan te raden om de nierfunctie te monitoren bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie. Hemofilie: melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthosen, bij patiÃ«nten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers. Aan een aantal patiÃ«nten werd meer Factor VIII gegeven. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd. PatiÃ«nten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen. Diabetes mellitus en hyperglykemie: het ontwikkelen van diabetes mellitus, hyperglykemie of een verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld bij patiÃ«nten die proteaseremmers gebruikten. Bij sommigen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen tevens vergezeld van ketoacidose. Bij veel patiÃ«nten werd een vertekend beeld verkregen door hun medische conditie, waarvoor sommigen therapie behoefden met middelen die in verband gebracht zijn met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie. Lipodystrofie: Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiÃ«nten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie). De lange termijn consequenties van dit effect zijn op dit 6 moment onbekend. Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet. Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) verondersteld. Een groter risico van lypodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en geassocieerde metabole afwijkingen. Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling. Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen. Vetafwijkingen dienen op geschikte klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8). Pancreatitis: Pancreatitis moet overwogen worden wanneer klinische verschijnselen (misselijkheid, overgeven, buikpijn) of abnormale labwaarden (zoals verhoogde serumlipase- of amylase-waarden) zich voordoen die op pancreatitis kunnen duiden. PatiÃ«nten waarbij zich deze symptomen voordoen, dienen onderzocht te worden en de behandeling met Norvir dient te worden beÃ«indigd wanneer de diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8). Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriÃ«le infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Leverziekte: Ritonavir moet niet worden gegeven aan patiÃ«nten met gedecompenseerde leverziekte. Voor patiÃ«nten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie zie rubriek 4.2.PatiÃ«nten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met een antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen van de leverfunctie. Bij gelijktijdig toedienen van antiretrovirale therapie voor hepatitis B of C, verwijzen we u naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen. PatiÃ«nten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder actieve chronische hepatitis hebben een verhoogd aantal leverfunctie afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten onder toezicht gehouden worden volgens de normale praktijk. Als er bewijs is van verslechtering van de leverziekte bij zulke patiÃ«nten, moet onderbreking of beÃ«indiging van de behandeling worden overwogen. Nierziekte: Omdat de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen daling van de totale lichaamsklaring verwacht bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. Zie voor specifieke doseringsinformatie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis de Samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Zie ook rubriek 4.2. Ritonavir drank bevat ricinusolie polyoxyl; dit kan maagproblemen en diarree veroorzaken. Ritonavir drank bevat ook de azo-kleurstof zonnegeel (E110) die allergische reacties kan veroorzaken. Ritonavir drank bevat alcohol (43% v/v), d.w.z. tot 258 mg per maximale dosering van 600 mg, equivalent aan 65 ml bier of 27 ml wijn per dosering. Elke dosis van 100 mg bevat tot 43 mg alcohol en elke dosis van 200 mg bevat 86 mg alcohol. Daarom dient gelijktijdige toediening van Norvir met disulfiram of geneesmiddelen met disulfiram-achtige reacties (bijv. metronidazol) te worden vermeden. Hiermee dient ook rekening te worden gehouden bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en hoogrisicogroepen zoals patiÃ«nten met leverziekte of epilepsie. Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiÃ«nten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). PatiÃ«nten moet worden aangeraden om 7 een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. PR interval verlenging: van ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassenen een bescheiden asymptomatische verlenging van het PR interval veroorzaakt. Bij patiÃ«nten die ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiÃ«nten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiÃ«nten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Norvir dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). Interacties met andere geneesmiddelen Ritonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel De volgende waarschuwingen en voorzorgen moeten in acht worden genomen wanneer ritonavir als antiretroviraal middel wordt gebruikt. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker op het 100 mg en 200 mg niveau kan niet worden aangenomen dat de volgende waarschuwingen en voorzorgen ook van toepassing zullen zijn. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker, moeten de volledige gegevens inzake de waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.4, voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd om te bepalen of de onderstaande informatie van toepassing is. PDE5-remmers: Speciale voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het voorschrijven van sildenafil, tadalafil of vardenafil aan patiÃ«nten die ritonavir gebruiken. Gelijktijdige toediening van ritonavir met deze geneesmiddelen zal naar verwachting hun concentraties aanzienlijk verhogen en kan leiden tot met het gebruik samenhangende bijwerkingen zoals hypotensie en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). HMG-CoA reductaseremmers: De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn in hoge mate afhankelijk van CYP3A voor het metabolisme en daarom wordt gelijktijdig gebruik van ritonavir met simvastatine of lovastatine niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op myopathie waaronder rhabdomyolysis. Voorzichtigheid is ook geboden en dosisverlaging moet worden overwogen als ritonavir gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, dat in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir. Het mechanisme van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit. Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel, dient de laagste dosis van atorvastatine of rosuvastatine te worden gegeven. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties met ritonavir worden niet verwacht. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geÃ¯ndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5). Digoxine: Speciale voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiÃ«nten die digoxine gebruiken omdat verwacht wordt dat gelijktijdige toediening van ritonavir met digoxine de digoxinespiegels verhoogt. De verhoogde digoxinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen (zie rubriek 4.5). Bij patiÃ«nten die reeds digoxine gebruiken wanneer met het gebruik van ritonavir wordt begonnen moet de dosis digoxine worden verminderd tot de helft van de normale dosering van de patiÃ«nt en moet de patiÃ«nt nauwgezetter gevolgd worden dan gebruikelijk gedurende een aantal weken na het initiÃ«ren van de gelijktijdige toediening van ritonavir en digoxine. Bij patiÃ«nten die reeds ritonavir gebruiken wanneer met het gebruik van digoxine wordt begonnen, moet met de digoxine geleidelijker worden gestart dan gebruikelijk. De digoxinespiegels moeten intensiever worden gemonitord dan gebruikelijk gedurende deze periode, waarbij 8 doseringsaanpassingen worden gedaan als dat nodig is, op basis van klinische en elektrocardiografische bevindingen en bevindingen inzake de digoxinespiegel. Ethinylestradiol: BarriÃ¨re of niet-hormonale anticonceptiemethoden moeten worden overwogen bij het toedienen van ritonavir in therapeutische of lage doseringen omdat het waarschijnlijk is dat ritonavir het effect vermindert en het uteriene bloedingsprofiel verandert wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met estradiolbevattende anticonceptiva. Glucocorticoiden: Gelijktijdig gebruik van ritonavir en fluticason of andere glucocorticoiden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 wordt niet aanbevolen tenzij het potentiÃ«le profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de effecten van systemische corticosteroÃ¯den, waaronder het syndroom van Cushing en adrenale suppressie (zie rubriek 4.5). Trazodon: Specifieke voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiÃ«nten die trazodon gebruiken. Trazodon is een CYP3A4 substraat en gelijktijdige toediening van ritonavir zal naar verwachting de trazodonspiegels verhogen. De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope zijn waargenomen bij enkele dosis interactie- onderzoek onder gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.5) Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker De interactieprofielen van HIV-proteaseremmers, gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir, zijn afhankelijk van de specifieke gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Zie voor een beschrijving van de mechanismen en potentiÃ«le mechanismen die bijdragen aan het interactieprofiel van de proteaseremmers rubriek 4.5. Bestudeer ook de Samenvatting van de Productkenmerken voor de specifieke versterkte proteaseremmer. Saquinavir: Doses ritonavir die hoger zijn dan 100 mg tweemaal daags mogen niet worden gebruikt. Hogere doses ritonavir blijken geassocieerd te zijn met een verhoogde incidentie van bijwerkingen. Gelijktijdige toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leveraandoeningen, met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande leverziekte. Saquinavir/ritonavir dient niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven, vanwege het risico van ernstige levertoxiciteit (zich openbarend als verhoogde levertransaminases) wanneer de drie geneesmiddelen samen worden gegeven (zie rubriek 4.5). Tipranavir gelijktijdig toegediend met 200 mg ritonavir is geassocieerd met meldingen van klinische hepatitis en leverdecompensatie, waaronder een aantal sterfgevallen. Extra oplettendheid is geboden bij patiÃ«nten met chronische hepatitis B of hepatitis C co-infectie, omdat deze patiÃ«nten een verhoogd risico hebben op hepatotoxiciteit. Doseringen ritonavir die lager zijn dan tweemaal daags 200 mg moeten niet worden gebruikt, omdat deze het werkzaamheidsprofiel van de combinatie zouden kunnen veranderen. Fosamprenavir: Gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir bij doseringen hoger dan tweemaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen tweemaal daags ritonavir kan het veiligheidsprofiel van de combinatie veranderen en wordt daarom niet aanbevolen. Atazanavir: Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir in doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan het veiligheidsprofiel van atazanavir veranderen (cardiale effecten, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 9 Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel Ritonavir heeft een hoge affiniteit voor verscheidene isovormen van cytochroom P450 (CYP) en remt mogelijk oxidatie met de volgende rangorde: CYP3A4 > CYP2D6. Gelijktijdig gebruik van Norvir en geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van het andere geneesmiddel, wat het therapeutisch effect en de bijwerkingen van dit geneesmiddel zou kunnen versterken of verlengen. Voor bepaalde geneesmiddelen (bijv. alprazolam) kunnen de remmende effecten van ritonavir op CYP3A4 in de loop van de tijd afnemen. Ritonavir heeft ook een hoge affiniteit voor P-glycoproteÃ¯ne en kan deze transporter remmen. Het remmend effect van ritonavir (met of zonder andere proteaseremmers) op de P-gp activiteit kan in de loop van de tijd afnemen (bijv. digoxine en fexofenadine â zie onderstaande tabel â De effecten van ritonavir op niet-antiretrovirale geneesmiddelenâ). Ritonavir kan de glucoronidatie en oxidatie door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 induceren, waardoor de biotransformatie van sommige geneesmiddelen die door deze pathways worden gemetaboliseerd wordt verhoogd, wat weer kan resulteren in een verminderde systemische blootstelling aan zulke geneesmiddelen, wat het therapeutisch effect kan verminderen of verkorten. Belangrijke informatie inzake geneesmiddelinteracties wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker is ook opgenomen in de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Geneesmiddelen die de ritonavirconcentraties beÃ¯nvloeden Door gelijktijdig gebruik met kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kan de serumconcentratie van ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het Sint-Janskruid. Kruidenpreparaten met Sint- Janskruid mogen daarom niet met ritonavir worden gecombineerd. Als een patiÃ«nt al Sint-Janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van Sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie. Bij beÃ«indiging van Sint-Janskruid kan de ritonavirspiegel stijgen. Mogelijk moet de dosis ritonavir worden aangepast. Het inducerende effect van Sint-Janskruid kan tot tenminste 2 weken na beÃ«indiging ervan aanhouden (zie rubriek 4.3). De serumconcentraties van ritonavir kunnen beÃ¯nvloed worden door bepaalde gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (bijv. delavirdine, efavirenz, fenytoÃ¯ne en rifampicine). Deze interacties worden aangegeven in de onderstaande geneesmiddelinteractietabellen. Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door het gebruik van ritonavir Interacties tussen ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn aangegeven in de onderstaande tabellen. Geneesmiddelinteracties â Ritonavir met proteaseremmers Gelijktijdig Dosis van gelijktijdig Dosis Beoordeeld AUC Cmin toegediend toegediend NORVIR geneesmiddel geneesmiddel geneesmiddel (mg) (mg) Amprenavir 600 elke 12 uur 100 elke 12 uur Amprenavir2 â 64% â 5 voudig Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir als gevolg van CYP3A4 remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van 600 mg amprenavir tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags. Norvir drank mag aan kinderen niet gelijktijdig worden toegediend met amprenavir drank gezien het risico van toxiciteit van hulpstoffen in de twee formuleringen. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Agenerase raadplegen. 10 Atazanavir 300 elke 24 uur 100 e Atazanavir 300 elke 24 uur 100 elke 24 uur Atazanavir â 86% â 11voudig Atazanavir1 â 2 voudig â 3-7 voudig Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van atazanavir als gevolg van CYP3A4 remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van 300 mg atazanavir eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags bij eerder behandelde patiÃ«nten. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Reyataz raadplegen. Darunavir 600, enkelvoudig Darunavir 600, enkelvoudig 100 elke 12 uur Darunavir â 14 voudig Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van darunavir als gevolg van CYP3A remming. Darunavir moet gegeven worden met ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren. Ritonavir doses hoger dan 100 mg tweemaaldaags zijn niet onderzocht met darunavir. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerken van Prezista. Fosamprenavir 700 elke 12 uur 100 elke 12 uur Amprenavir â 2,4 voudig â 11 voudig Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir (uit fosamprenavir) als gevolg van CYP3A4 remming. Fosamprenavir moet worden gegeven met ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags. Ritonavir doses hoger dan 100 mg tweemaal daags zijn niet bestudeerd met fosamprenavir. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir raadplegen. Indinavir 800 elke12 uur 100 elke12 uur Indinavir3 Ritonavir 3 â 178% â 72% NB NB 400 elke12 uur 400 elke12 uur Indinavir â â 4 voudig Ritonavir â â Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van indinavir als gevolg van CYP3A4 remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid, zijn niet bepaald. Minimaal profijt van ritonavir-gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan 100 mg tweemaal daags. In gevallen van gelijktijdige toediening van ritonavir (100 mg tweemaal daags) en indinavir (800 mg tweemaal daags) is voorzichtigheid geboden omdat het risico van nefrolithiase kan zijn verhoogd. Nelfinavir 1250 elke12 uur 10 Nelfinavir 1250 elke12 uur 100 elke12 uur Nelfinavir â 20-39% NB 750, enkelvoudig 500 elke12 uur Nelfinavir Ritonavir â 152% â NB â Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van nelfinavir als gevolg van CYP3A4 remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid, zijn niet vastgesteld. Minimaal profijt van ritonavir-gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan 100 mg tweemaal daags. Saquinavir 1000 elke 12 uur 100 elke 12 uur Saquinavir4 â 15- voudig â 5- voudig Ritonavir 4 â â 400 elke12 uur 400 elke12 uur Saquinavir â 17- voudig NB Ritonavir â â Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van saquinavir als gevolg van CYP3A4 remming. Saquinavir mag alleen worden gegeven in combinatie met ritonavir. Ritonavir 100 mg tweemaal daags met saquinavir 1000 mg tweemaal daags biedt 11 systemische blootstelling aan saquinavir over 24 uur, vergelijkbaar met of groter dan de blootstelling die bereikt wordt met saquinavir 1200 mg driemaal daags zonder ritonavir. In een klinisch onderzoek waarin bij gezonde vrijwilligers de interactie van rifampicine 600 mg eenmaal daags en saquinavir 1000 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags werd onderzocht, werd ernstige hepatocellulaire toxiciteit waargenomen met transaminaseverhogingen tot > 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde na 1 tot 5 dagen van gelijktijdige toediening. Vanwege het risico van ernstige levertoxiciteit, dient saquinavir/ritonavir niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Invirase of Fortovase raadplegen. Tipranavir 500 elke12 uur 200 e Tipranavir 500 elke12 uur 200 elke12 uur Tipranavir â 11 â 29 voudig voudig Ritonavir â 40% NB Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van tipranavir als gevolg van CYP3A remming. Tipranavir moet worden gegeven met een lage dosering ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren. Doses ritonavir lager dan 200 mg tweemaal daags mogen niet gebruikt worden met tipranavir omdat deze de werkzaamheid van de combinatie kunnen veranderen. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivus raadplegen. NB: Niet bepaald. 1. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 400 mg atazanavir eenmaal daags alleen. 2. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 1200 mg amprenavir tweemaal daags alleen. 3. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 800 mg indinavir driemaal daags alleen. 4. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 600 mg saquinavir driemaal daags alleen. Geneesmiddelinteracties â Ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers Gelijktijdig Dosis gelijktijdig Dosis NORVIR (mg) Beoordeeld AUC Cmin toegediend toegediend geneesmiddel geneesmidel geneesmiddel (mg) Didanosine 200 elke12 uur 600 elke12 uur 2 uur Didanosine later â 13% â Omdat wordt aanbevolen om ritonavir in te nemen met voedsel en didanosine op de lege maag moet worden ingenomen, moet 2,5 uur liggen tussen de doseringen. Dosisveranderingen zullen waarschijnlijk niet noodzakelijk zijn. Delavirdine 400 elke 8uur 600 elke12 uur Delavirdine1 â Ritonavir â 50% â â 75% Gebaseerd op vergelijking met historische gegevens leken de farmacokinetische gegevens van delavirdine niet te worden beÃ¯nvloed door ritonavir. Wanneer gebruikt in combinatie met delavirdine kan dosisvermindering van ritonavir worden overwogen. Efavirenz 600 elke 24 uur 500 e Efavirenz 600 elke 24 uur 500 elke12 uur Efavirenz â 21% Ritonavir â 17% Een hogere frequentie van bijwerkingen (bijv. duizeligheid, misselijkheid, paresthesie) en afwijkende laboratoriumwaarden (verhoogde leverenzymen) zijn waargenomen bij gelijktijdige toediening van efavirenz met ritonavir gedoseerd als 12 antiretroviraale middel. Maraviroc 100 elke 12 uur 100 elke 12 uur Maraviroc Maraviroc 100 elke 12 uur 100 elke 12 uur Maraviroc â 161% â 28% Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van maraviroc als gevolg van CYP3A remming. Maraviroc kan met ritonavir gegeven worden om de blootstelling aan maraviroc te verhogen. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerkgen van Celsentri. Nevirapine 200 elke 12 uur 600 elke 12 uu Nevirapine 200 elke 12 uur 600 elke 12 uur Nevirapine â â Ritonavir â â Gelijktijdige toediening van ritonavir met nevirapine leidt niet tot klinisch relevante veranderingen in de farmacokinetiek van nevirapine of ritonavir. Zidovudine 200 elke 8 uur 300 elke 6 uur Zidovudine 200 elke 8 uur 300 elke 6 uur Zidovudine â 25% NB Ritonavir kan de glucuronidatie van zidovudine induceren, wat leidt tot licht verlaagde concentraties zidovudine. Dosisveranderingen behoren niet nodig te zijn. NB: Niet bepaald 1. Gebaseerd op parallelgroepvergelijking. De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Alfa1-Adrenoreceptor-antagonist Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Alfuzosine Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine en is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Amfetaminederivaten Amfetamine Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel remt waarschijnlijk CYP2D6 en wordt daardoor verwacht de concentraties amfetamine en de derivaten daarvan te verhogen. Nauwgezette monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses ritonavir (zie rubriek 4.4). Analgetica Buprenorfine Norbuprenorfine Glucuronidemetabolieten 16, elke 24 uur, 100, elke 12 uur, â 57% â 77% â 33% â 108% â â De toename in de plasmaspiegels van buprenorfine en zijn actieve metaboliet leidde niet tot klinisch significante farmacodynamische veranderingen in een populatie van opioÃ¯d- tolerante patiÃ«nten. Het is daarom mogelijk dat het niet nodig is om de dosis buprenorfine of ritonavir aan te passen, wanneer deze gelijktijdig gebruikt worden. Wanneer ritonavir gelijktijdig gebruikt wordt met een andere proteaseremmer en buprenorfine, moet de SPC van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer geraadpleegd worden voor specifieke doseringsinformatie. 13 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Meperidine, piroxicam, propoxyfeen Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van meperidine, piroxicam en propoxyfeen en het is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Fentanyl Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daarom wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties fentanyl verhoogd. Nauwgezette monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer fentanyl gelijktijdig worden toegediend met ritonavir. Methadon1 5, enkele dosis 500 elke12 uur, â 36% â 38% Een verhoogde dosis methadone kan noodzakelijk zijn wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker door de inductie van glucuronidatie. Dosisaanpassing moet worden overwogen op basis van de klinische reactie van de patiÃ«nt op de methadonbehandeling. Morfine De morfinespiegels kunnen verlaagd worden als gevolg van inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediende ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker. Anti-aritmica Amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon en kinidine en is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). tot Digoxine 0,5 enkelvoudige IV 300, elke 12 uur, 3 â 86% dosis dagen NB 0,4 enkelvoudige 200 elke 12 uur, â 22% orale dose 13 dagen Deze interactie kan het gevolg zijn van verandering van P- glycoproteÃ¯ne gemedieerde digoxine efflux door ritonavir â gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker. Verhoogde digoxinespiegels waargenomen bij patiÃ«nten die ritonavir krijgen kunnen in de loop van de tijd dalen naarmate de inductie vordert (zie rubriek 4.4). Anti-astmamiddelen Theofylline1 3 mg/kg elke 8 uur 500 elke12 uur â 43% â 32% 14 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Een verhoogde dosis theofylline kan vereist zijn wanneer gelijktijdig toegediende met ritonavir, door de inductie van CYP1A2. Cytostatica Vincristine, vinblastine Anticoagulantia Warfarine Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik met ritonavir, wat resulteert in de mogelijkheid van een toegenomen incidentie van bijwerkingen. S-Warfarine R-Warfarine 5, enkelvoudige 400 elke12 dosis uur â 9% â 9% â 33% â Inductie van CYP1A2 en CYP2C9 leidt tot afgenomen spiegels van R-warfarine, terwijl weinig farmacokinetisch effect wordt opgemerkt op S- Warfarine wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir. Gedaalde R-warfarinespiegels kunnen leiden tot verminderde anticoagulantie; daarom wordt aanbevolen dat de anticoagulantieparameters gemonitord worden wanneer warfarine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. Anti-epileptica Carbamazepine Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en wordt daarom verwacht de plasmaconmcentraties van carbamazepine te verhogen. Nauwgezette monitoring controle van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen indien carbamazepine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Divalproex, lamotrigine, fenytoÃ¯ne Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van anti-epileptica verlaagt. Nauwgezette monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir. FenytoÃ¯ne kan de serumspiegels van ritonavir verlagen. 15 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Antidepressiva Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Amitriptyline, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de concentraties van desipramine, imipramine, amitriptyline, nortriptyline, fluoxetine, paroxetine of sertraline verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretroviral doses van ritonavir (zie rubriek 4.4). Desipramine 100 enkelvoudige 500 elke12 â 145% â 22% orale dosis uur De AUC en de Cmax van de 2-hydroxy metaboliet werden met respectievelijk 15 en 67% verlaagd. Dosisvermindering van desipramine wordt aanbevolen wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel. Trazodon 50, enkelvoudige 200 elke12 â 2,4-voudig dosis uur â 34% Een stijging in de incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen werd waargenomen bij gelijktijdige toediening met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. Indien trazodon gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, moet bij gebruik van de combinatie voorzichtigheid worden betracht; trazodon initiÃ«ren in de laagste dosering en monitoren van de klinische respons en de verdraagbaarheid. Antihistaminica Astemizol, terfenadine Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en terfenadine en het is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Fexofenadine Ritonavir kan de P-glycoproteine gemedieerde fexofenadine efflux wijzigen wanneer gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker, wat leidt tot verhoogde concentraties fexofenadine. Verhoogde fexofenadinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen naarmate de inductie zich ontwikkelt. 16 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Loratadine Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van loratadine verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer loratidine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Anti-infectiemiddelen Fusidinezuur Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van zowel fusidinezuur als ritonavir en het is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Rifabutine1 150 dagelijks 500 elke12 â 4-voudig â 2,5- uur, voudig 25-O-desacetyl-rifabutine- metaboliet â 38-voudig â 16- voudig Door de sterke stijging van de AUC van rifabutine is gelijktijdig gebruik van rifabutine met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). De verlaging van de dosis rifabutine tot 150 mg 3 maal per week kan geÃ¯ndiceerd zijn voor bepaalde proteaseremmers wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir als een farmacokinetische versterker. De Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer moet worden geraadpleegd voor specifieke aanbevelingen. OfficiÃ«le richtlijnen inzake de juiste behandeling van tuberculose bij HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten moeten in de overweging worden meegenomen. Rifampicine Hoewel rifampicine het metabolisme van ritonavir kan induceren, wijzen beperkte gegevens erop dat, wanneer hoge doses ritonavir (600 mg tweemaal daags) gelijktijdig worden toegediend met rifampicine, het additionele inducerende effect van rifampicine (naast dat van ritonavir zelf) klein is en mogelijk geen klinisch relevant effect heeft op de ritonavirconcentraties bij hoge-dosering ritonavirtherapie. Het effect van ritonavir op rifampicine is niet bekend. Voriconazol 200 elke12 uur 400 elke12 â 82% â 66% uur 200 elke12 uur 100 elke12 â 39% â 24% uur 17 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Gelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel en voriconazol is gecontraÃ¯ndiceerd als gevolg van verlaging van de voriconazolconcentraties (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker moet worden vermeden, tenzij een beoordeling van voordeel/risico-ratio voor de patiÃ«nt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Atovaquone Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel induceert glucuronidatie en daarom wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties van atovaquone verlaagt. Nauwgezette monitoring van de serumspiegels of het therapeutisch effect wordt aanbevolen wanneer atovaquone gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Clarithromycine 500 elke12 uur, 200 elke 8 â 77% â 31% uur 14-OH clarithromycinemetaboliet â 100% â 99% Als gevolg van het grote therapeutisch venster van clarithromycine zou geen dosisverlaging nodig moeten zijn bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie. Clarithromycinedoses hoger dan 1 g per dag mogen niet gelijktijdig worden toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. Voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie moet een vermindering van de dosis clarithromycine worden overwogen: voor patiÃ«nten met een creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min moet de dosis worden verminderd met 50%, voor patiÃ«nten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min moet de dosis worden verminderd met 75%. Erythromycine, itraconazol Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daardoor verhoogt het naar verwachting de plasmaconcentraties van erythromycine en itraconazol. Nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer erythromycine of itraconazol gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Ketoconazol 200 dagelijks 500 elke12 â 3,4-voudig â 55% uur Ritonavir remt het CYP3A-gemedieerde metabolisme van ketoconazol. Als gevolg van een verhoogde incidentie van gastroÃ¯ntestinale en hepatische bijwerkingen moet een dosisvermindering van ketoconazol worden overwogen wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. 18 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Sulfamethoxazol/Trimethoprim2 800/160, enkelvoudige dosis 500 elke12 uur â 20% / â 20% â Dosisverandering van sulfamethoxazol/trimethoprim tijdens gelijktijdige ritonavirbehandeling zou niet noodzakelijk moeten zijn. Antipsychotica/Neuroleptica Clozapine, pimozide Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening met ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clozapine of pimozide en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Haloperidol, risperidon, thioridazine Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de concentraties haloperidol, risperidon en thioridazine verhoogt. Nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses ritonavir (zie rubriek 4.3). Calciumkanaalantagonisten Amlodipine, diltiazem, nifedipine Ergotderivaten Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van calciumkanaalblokkers verhoogt. Nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir. Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). GI motiliteit agens Cisapride Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van cisapride en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). 19 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel HMG Co-A reductaseremmers Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Atorvastatine, Fluvastatine, Lovastatine, Pravastatine, Rosuvastatine, Simvastatine De verwachting is dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van het CYP3A metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties hebben wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. Omdat verhoogde concentraties lovastatine en simvastatine patiÃ«nten kunnen predisponeren voor myopathieÃ«n, waaronder rhabdomyolyse, is de combinatie van deze geneesmiddelen met ritonavir gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor zijn metabolisme. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir. Het mechanisme van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit. Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel, moeten de laagst mogelijke doses atorvastatine of rosuvastatine worden toegediend. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties worden niet verwacht met ritonavir. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geÃ¯ndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen. Hormonale anticonceptiemiddelen Ethinylestradiol 50 Âµg 500 elke12 â 40% â 32% enkelvoudige dosis uur Als gevolg van verlagingen van de ethinylestradiolconcentraties moeten barriÃ¨re- of andere niet-hormonale methoden van anticonceptie worden overwogen bij gelijktijdig gebruik van ritonavir wanneer gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker. Het is waarschijnlijk dat ritonavir het uteriene bloedingsprofiel verandert en de effectiviteit van estradiol bevattende anticonceptiemiddelen vermindert (zie rubriek 4.4). 20 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Immunosupressiva Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Ciclosporine, tacrolimus, everolimus Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van ciclosporine, tacrolimus of everolimus verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir. FosfodiÃ«steraseremmers Sildenafil 100, enkelvoudige 500 elke12 dosis uur â 11-voudig â 4-voudig Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker wordt niet aanbevolen en in geen geval moeten doseringen sildenafil hoger zijn dan 25 mg in 48 uur (zie ook rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is gecontraÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met pulmonale arteriÃ«le hypertensie. Tadalafil 20, enkelvoudige dosis 200 elke12 uur â 124% â Gelijktijdig gebruik van tadalafil met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker moet voorzichtig geschieden met verlaagde doses van niet meer dan 10 mg tadalafil elke 72 uur met extra controle op bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Vardenafil 5, enkelvoudige dosis 600 elke12 â 49-voudig uur â 13-voudig Het gelijktijdig gebruik van vardenafil en ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker moet voorzichtig geschieden met verlaagde doses van niet meer dan 2,5 mg elke 72 uur met extra controle op bijwerkingen (zie rubriek 4.4). 21 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Sedativa/hypnotica Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal en parenteraal midazolam en triazolam Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van Norvir kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken. Er is geen geneesmiddelinteractiestudie uitgevoerd naar gelijktijdige toediening van Norvir met benzodiazepines. Gebaseerd op gegevens met betrekking tot andere CYP3A4-remmers, is de verwachting dat midazolamplasmaconcentraties significant hoger zijn als midazolam oraal gegeven wordt. Daarom dient Norvir niet gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Norvir met parenteraal midazolam. Gegevens van gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke 3-4-voudige toename van midazolamplasmaspiegels. Als Norvir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/of langdurige sedatie. Met name als meer dan Ã©Ã©n enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen. Triazolam 0,125 200, 4 â > 20 voudige â 87% enkelvoudige dosis doses Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van triazolam en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Meperidine 50 enkelvoudige dosis oraal 500 elke12 uur â 62% â 59% Normeperidine metaboliet â 47% â 87% Het gebruik van meperidine en ritonavir is gecontraÃ¯ndiceerd als gevolg van de verhoogde concentraties van de metaboliet normeperidine, die zowel analgetische als CZS-stimulerende activiteit bezit. Verhoogde normeperidineconcentraties kunnen het risico van CZS-effecten (bijv. insulten) verhogen, zie rubriek 4.3. Alprazolam 1, enkelvoudige dosis 200 elke12 uur, 2 â 2,5 voudig â 22 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) dagen Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel 500 elke12 uur, 10 dagen â 12% â 16% Het alprazolammetabolisme werd geremd na het starten van ritonavir. Na 10 dagen gebruik van ritonavir werd geen remmend effect van ritonavir waargenomen. Voorzichtigheid is geboden gedurende de eerste paar dagen wanneer alprazolam gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker, voordat de inductie van het alprazolammetabolisme zich ontwikkelt. Buspiron Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van buspiron verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer buspiron gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Slaapmiddelen Zolpidem 5 200, 4 doses â 28% â 22% Zolpidem en ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend met nauwgezette monitoring op excessieve sedatieve effecten. Stoppen met roken Bupropion 150 mg 100 mg elke 12 uur â 22% â 21% 150 mg 600 mg elke 12 uur â 66% â 62% 23 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Bupropion wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP2B6. Gelijktijdig gebruik van bupropion met herhaalde doses ritonavir verlaagt waarschijnlijk de bupropionconcentraties. Van deze effecten wordt gedacht dat ze het gevolg zijn van inductie van het metabolisme van bupropion. Echter, omdat van ritonavir in vitro is aangetoond dat het CYP2B6 remt, dient de aanbevolen dosis bupropion niet overschreden te worden. In tegenstelling tot na langetermijn gebruik van ritonavir, was er geen significante interactie met bupropion na kortetermijn gebruik van lage doses ritonavir (200 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen). Dit suggereert dat de vermindering in bupropionconcentraties mogelijk pas enkele dagen na het begin van het gelijktijdige gebruik van ritonavir optreden. SteroÃ¯den Fluticasonpropionaat waterige neusspray 200 Âµg per dag 100 elke12 uur â ~350-voudig â ~ 25- voudig Systemische corticosteroÃ¯de effecten zijn gemeld waaronder Cushingâ s syndroom en adrenale suppressie (in het bovengenoemde onderzoek was sprake van een daling van 86% van de plasmacortisolspiegels) bij patiÃ«nten die ritonavir kregen en inhalatie- of intranasaal fluticasonpropionaat; soortgelijke effecten zouden ook kunnen optreden met andere corticosteroÃ¯den die gemetaboliseerd worden door CYP3A zoals bijvoorbeeld budesonide. Daarom wordt gelijktijdige toediening van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker en deze glucocorticoÃ¯den niet aanbevolen, tenzij het potentiÃ«le profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de systemische effecten van corticosteroÃ¯den (zie rubriek 4.4). Een dosisvermindering van het glucocorticoÃ¯d moet worden overwogen met nauwgezette monitoring van de lokale en systemische effecten of een overstap naar een glucocorticoÃ¯d dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason). Bovendien kan in het geval van staken van de behandeling met glucocorticoÃ¯den progressieve dosisvermindering over een langere periode vereist zijn. Dexamethason Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van dexamethason zal verhogen. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer dexamethason gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Prednisolon 20 200 elke12 uur â 28% â 9% 24 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend genees- middel Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer prednisolon gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. De AUC van de metaboliet prednisolon steeg met 37 en 28% na respectievelijk 4 en 14 dagen ritonavir. NB: Niet bepaald 1. Gebaseerd op een parallelgroepvergelijking 2. Sulfamethoxazol werd gelijktijdig toegediend met trimethoprim. Cardiale en neurologische voorvallen zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van ritonavir met disopyramide, mexiletine of nefazadon. De mogelijkheid van een geneesmiddelinteractie kan niet worden uitgesloten. Naast de bovengenoemde interacties dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van toegenomen toxische en therapeutische effecten als gevolg van verdringing uit de eiwitbinding van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, aangezien ritonavir in sterke mate gebonden is aan eiwitten. Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker Belangrijke informatie met betrekking tot geneesmiddelinteracties bij gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt ook beschreven in de samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Protonpompremmers en H2-receptor antagonisten: protonpompremmers en H2-receptor antagonisten (bijv. omeprazol of ranitidine) kunnen de concentraties van gelijktijdig gebruikte proteaseremmers verminderen. Voor specifieke informatie betreffende invloed van gelijktijdig gebruik van maagzuurremmende middelen wordt verwezen naar de SmPC van de gelijktijdig gebruikte proteaseremmer. Uit interactie-onderzoeken met door ritonavir versterkte proteaseremmers (lopinavir/ritonavir, atazanavir) blijkt dat gelijktijdig gebruik van omeprazol of rantinidine het effect van ritonavir als farmacokinetische versterker niet significant beÃ¯nvloedt, ondanks een kleine verandering in de blootstelling (ongeveer 6 - 18%). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Een beperkt aantal (> 800) zwangere vrouwen is blootgesteld aan ritonavir tijdens de zwangerschap; een zeer beperkt aantal (< 300) werd blootgesteld gedurende het eerste trimester. Deze gegevens hebben voornamelijk betrekking op blootstellingen waarbij ritonavir als onderdeel van combinatietherapie werd gebruikt en niet in therapeutische doseringen, maar in lagere doseringen als farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers. Deze beperkte gegevens geven geen aanwijzingen voor een toename in de frequentie van aangeboren afwijkingen in vergelijking met waargenomen frequenties in bewakingssystemen voor aangeboren afwijkingen voor de hele populatie. Uit diergegevens is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het gebruik van Norvir tijdens de zwangerschap mag alleen overwogen worden wanneer de voordelen opwegen tegen het risico voor de foetus. Ritonavir heeft een ongunstige interactie met orale anticonceptiva (OACs). Daarom dient gedurende de behandeling een alternatieve, effectieve en veilige methode van anticonceptie te woren gebruikt. 25 Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uitscheiding in de melk werd niet gemeten in dierexperimenteel onderzoek. Een studie bij ratten toonde echter enkele ongunstige effecten op de ontwikkeling van de nakomelingen tijdens het zogen aan, die kunnen wijzen op de uitscheiding van ritonavir in de melk bij deze diersoort. Vrouwen die met HIV geÃ¯nfecteerd zijn, dienen onder geen beding borstvoeding te geven aan hun kinderen om transmissie van HIV te voorkomen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Omdat slaperigheid en duizeligheid bekende ongewenste effecten zijn, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het autorijden of het bedienen van machines. Norvir drank bevat alcohol (43%). 4.8 Bijwerkingen Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker Bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker zijn afhankelijk van de betreffende PI (proteaseremmer) die gelijktijdig wordt toegediend. Meer informatie over bijwerkingen vindt u in de SPC van de betreffende gelijktijdig toegediende PI. Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel In de oorspronkelijke klinische studies (fase II/III) zijn bijwerkingen gemeld die een mogelijk, waarschijnlijk of onbekend verband houden met ritonavir bij â¥ 2% van de 1033 patiÃ«nten: De volgende bijwerkingen van een gemiddelde tot ernstige intensiteit en die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met ritonavir, zijn gemeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 en < 1/10); soms (> 1/1000 en < 1/100); zelden (> 1/10.000 en < 1/1.000). Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing bij volwassen patiÃ«nten Immuunsysteemaandoeningen Vaak Allergische reacties waaronder urticaria, lichte huiduitslag, bronchospasme en angio- oedeem Zelden Anafylaxie en Stevens-Johnson syndroom Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Verlaagd aantal witte bloedcellen (WBC), verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen en verhoogd aantal eosinofielen Soms Verhoogd aantal witte bloedcellen, verhoogd aantal neutrofielen en een verlengde protrombinetijd Onbekende frequentie Trombocytopenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms Dehydratie, diabetes mellitus Zelden Hyperglykemie Onbekende Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, 26 frequentie hyperurikemie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Smaakstoornissen, circumorale en perifere paresthesie, hoofdpijn Vaak Duizeligheid, paresthesie, hyperesthesie, slaperigheid, slapeloosheid, angst Onbekende frequentie Attaque, syncope Bloedvataandoeningen Vaak Vaatverwijding Onbekende frequentie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak Faryngitis, meer hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Buikpijn, misselijkheid, diarree, braken Vaak Dyspepsie, anorexie, lokale keelirritatie, flatulentie, droge mond, oprispingen en mondzweren Lever- en galaandoeningen Soms Hepatitis en geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Huiduitslag, pruritus, zweten, lipodystrofie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Verhoogde CPK, myalgie Soms Myositis, rhabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Onbekende frequentie Acuut nierfalen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Onbekende frequentie Menorragie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak Asthenie Vaak Koorts, pijn, gewichtsverlies Onderzoeken Vaak Verhoogd GGT, verhoogd CPK, verhoogde triglyceriden, verhoogd SGPT, verhoogd SGOT, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd kalium, verlaagd vrij en en totaal thyroxine Soms Verhoogd glucose, verlaagd totaal calcium, verhoogd magnesium, verhoogd bilirubine, verhoogd alkalische fosfatase De voorvallen die zijn waargenomen en waarvoor Onbekende frequentie is aangegeven, zijn bij post- marketing surveillance geconstateerd. Meer dan vijfvoudige verhogingen ten opzichte van de bovengrens van de normaalwaarden van lever transaminasen, klinische hepatitis en geelzucht zijn voorgekomen bij patiÃ«nten die met ritonavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld. Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiÃ«nten in verband gebracht met herverdeling van 27 lichaamsvet (lypodystrofie), waaronder verlies aan perifeer en subcutaan gezichtsvet, toename in het intra-abdominale en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump). Gecombineerde antiretrovirale therapie wordt ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Bij met HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4). Pancreatitis is waargenomen bij patiÃ«nten die met ritonavir worden behandeld, waaronder degenen die hypertriglyceridemie ontwikkelen. In sommige gevallen is dit fataal gebleken. PatiÃ«nten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte lopen mogelijk risico op verhoogde triglycerides en pancreatitis (zie rubriek 4.4). Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiÃ«nten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Ervaringen bij mensen met acute overdosering van ritonavir zijn beperkt. Bij klinische onderzoeken werden paresthesieÃ«n geconstateerd bij Ã©Ã©n patiÃ«nt die gedurende twee dagen 1500 mg/dag ritonavir innam. De klachten verdwenen na een verlaging van de dosering. Een geval van nierfalen met eosinofilie is gerapporteerd. De waargenomen symptomen van toxiciteit bij dieren (muizen en ratten) waren onder andere een verminderde activiteit, ataxie, dyspnoe en tremoren. Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering van ritonavir. De behandeling van een overdosering van ritonavir moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het monitoren van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiÃ«nt. Gezien het oplosbaarheidspatroon en de mogelijkheid van transintestinale eliminatie, zouden maagspoeling en toediening van geactiveerd houtskool deel kunnen uitmaken van de behandeling van een overdosering. Doordat ritonavir op grote schaal gemetaboliseerd wordt door de lever en sterk gebonden wordt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat dialyse in belangrijke mate zal bijdragen aan de verwijdering van het geneesmiddel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Antiviraal middel voor systemisch gebruik. ATC code: J05A E03 Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker Farmacokinetische versterking door ritonavir is gebaseerd op de activiteit van ritonavir als krachtige remmer van het CYP3A- gemedieerde metabolisme. De mate van versterking hangt af van de stofwisselingsroute van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer en de impact van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer op het metabolisme van ritonavir. De maximale remming van het metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer wordt in het algemeen bereikt door middel van een dosering van ritonavir van dagelijks 100 mg tot 200 mg tweemaal daags en is afhankelijk van de proteaseremmer die gelijktijdig wordt toegediend. Zie rubriek 4.5 en de samenvatting van de productkenmerken van de betreffende proteaseremmers die gelijktijdig worden 28 toegediend voor meer informatie over het effect van ritonavir op het metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel Ritonavir is een oraal werkzame peptidomimetische remmer van de HIV-1 en HIV-2 aspartylproteasen. De remming van HIV-protease zorgt ervoor dat het enzym niet meer in staat is de gag-pol-polyproteÃ¯neprecursor te verwerken, wat leidt tot de productie van HIV-deeltjes met een onrijpe morfologie, die geen nieuwe serie infecties teweeg kunnen brengen. Ritonavir heeft een selectieve affiniteit voor HIV-protease en heeft een geringe remmende werking op humane aspartylproteasen. Ritonavir was de eerste proteaseremmer (goedgekeurd in 1996) waarvan het effect werd aangetoond in een onderzoek met klinische eindpunten. Vanwege de metabolisme remmende eigenschappen van ritonavir is het gebruik als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers echter het meest gangbaar in de klinische praktijk (zie rubriek 4.2). Effecten op het elektrocardiogram Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 45 gezonde vrijwilligers, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. Het maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschil in QTcF t.o.v. placebo was 5,5 (7,6) voor 400 mg ritonavir tweemaal daags. De blootstelling aan ritonavir op dag 3 was ongeveer 1,5 keer hoger dan de blootstelling die werd waargenomen met 600 mg tweemaal daags in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van â¥ 60 msec t.o.v. baseline of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed. Een kleine verlenging van het PR interval werd ook gezien bij proefpersonen die ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR interval t.o.v. baseline varieerden van 11,0 tot 24,0 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR interval was 252 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4). Resistentie Tegen ritonavir resistente isolaten van HIV-1 zijn in vitro geselecteerd en geÃ¯soleerd bij patiÃ«nten die zijn behandeld met therapeutische doses van ritonavir. Vermindering van de antiretrovirale activiteit van ritonavir is voornamelijk geassocieerdmet de proteasemutaties V82A/F/T/S en I84V. Ophoping van andere mutaties in het protease-gen (waaronder op de posities 20, 33, 36, 46, 54, 71 en 90) kan ook bijdragen aan de ritonavir-resistentie. In het algemeen geldt dat wanneer de mutaties die geassocieerd zijn met ritonavirresistentie zich ophopen, de gevoeligheid voor het selecteren van andere proteaseremmers kan afnemen vanwege kruisresistentie. U dient de Samenvatting van de productkenmerken van de andere proteaseremmers of de officiÃ«le voortdurend bijgewerkte updates te raadplegen voor de specifieke informatie met betrekking tot proteasemutaties die geassocieerd zijn met de verminderde respons op deze middelen. Klinische farmacodynamische gegevens De werking van ritonavir (alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers van de ziekte, zoals het aantal CD4-cellen en viraal RNA, werd onderzocht in meerdere onderzoeken waarbij met HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten betrokken waren. De volgende onderzoeken zijn het meest van belang. Gebruik bij volwassenen Uit een vergelijkend onderzoek, voltooid in 1996, met ritonavir als toegevoegde therapie bij met HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die eerder intensief met nucleoside analogen waren behandeld en een 29 baseline CD4-celtelling â¤ 100 cellen /Î¼ l hadden, bleek een afname van de sterfte en de AIDS defining events. De gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline gezien over 16 weken voor HIV RNA-waarden was -0,79 log10 (maximale gemiddelde afname: 1,29 log10) in de ritonavir-groep, tegenover -0,01 log10 bij de controlegroep. De nucleosiden die het meest in dit onderzoek gebruikt zijn waren zidovudine, stavudine, didanosine en zalcitabine. In een onderzoek, voltooid in 1996, bij patiÃ«nten met HIV-1 infectie in een minder vergevorderd stadium (met een CD4 van 200-500 cellen /Î¼ l) die niet eerder behandeld waren met een antiretroviraal middel, resulteerde het gebruik van ritonavir alleen of in combinatie met zidovudine in een afname van de viral load in bloedplasma en een verhoogde CD4-telling. De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline gezien over 48 weken voor de HIV RNA-waarden was -0,88 log10 in de ritonavir-groep, tegenover -0,66 log10 bij de ritonavir+zidovudine-groep en -0,42 log10 bij de zidovudine-groep. Voortzetting van de therapie met ritonavir dient te worden geÃ«valueerd op geleide van de viral load, vanwege de kans op het ontstaan van resistentie zoals beschreven in rubriek 4.1 Therapeutische indicaties. Gebruik bij kinderen Bij een open onderzoek, voltooid in 1998, bij HIV-geÃ¯nfecteerde, klinisch stabiele kinderen was er een significant verschil (p = 0,03) in de aantoonbare RNA spiegels ten gunste van triple therapie (ritonavir, zidovudine en lamivudine) na een behandeling van 48 weken. Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2003, kregen 50 met HIV-1 geÃ¯nfecteerde, proteaseremmer- en lamivudine-naÃ¯eve kinderen met een leeftijd tussen 4 weken en 2 jaar, ritonavir 350 of 450 mg/m2 elke 12 uur, tegelijk toegediend met zidovudine 160 mg/m2 elke 8 uur en lamivudine 4 mg/kg elke 12 uur. In intent-to-treat-sanalyses, bereikten 72% en 36% van de patiÃ«nten een reductie van plasma HIV-1 RNA van â¤ 400 kopieÃ«n/ml in respectievelijk de weken 16 en 104. De respons was vergelijkbaar voor beide doseringsregimes en voor het gehele leeftijdsbereik. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Er bestaat geen parenterale formulering van ritonavir. Daarom zijn de mate van absorptie en de absolute biologische beschikbaarheid niet vastgesteld. De farmacokinetiek van ritonavir tijdens een therapie met meervoudige doses zijn onderzocht bij niet-nuchtere HIV-positieve volwassen vrijwilligers. Bij meervoudige dosering is de accumulatie van ritonavir iets minder dan voorspeld aan de hand van Ã©Ã©n enkele dosis ten gevolge van een tijd- en dosis-gerelateerde toename van de schijnbare klaring (Cl/F). De minimale concentraties van ritonavir nemen af met het verstrijken van de tijd, mogelijk vanwege enzyminductie, maar bleken zich na twee weken te stabiliseren. De tijd tot de maximale concentratie (Tmax) bleef constant op ongeveer 4 uur, bij een stijgende dosis. De nierklaring was gemiddeld minder dan 0,1 l/uur en bleef relatief constant in het hele doseringsbereik. In onderstaande tabel worden de farmacokinetische parameters die zijn waargenomen bij verschillende doseringsschemaâ s van alleen ritonavir weergegeven. Doseringsschema Ritonavir 100 mg 1x per dag 100 mg 2x per dag1 200 mg 1 x per dag 200 mg 2x per dag 600 mg 2x per dag Cmax (Î¼ g/ml) Ctrough (Î¼ g/ml) 0,84 Â± 0,39 0,08 Â± 0,04 0,89 0,22 3,4 Â± 1,3 0,16 Â± 0,10 4,5 Â± 1,3 0,6 Â± 0,2 11,2 Â± 3,6 3,7 Â± 2,6 AUC12 or 24 (Î¼ gâ¢ h/ml) 6,6 Â± 2,4 6,2 20,0 Â± 5,6 21,92 Â± 6,48 77,5 Â± 31,5 tÂ½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5 Cl/F (l/u) 17,2 Â± 6,6 16,1 10,8 Â± 3,1 10,0 Â± 3,2 8,8 Â± 3,2 30 1 De waarden worden als geometrische gemiddelden weergegeven. Opmerking: ritonavir werd na de maaltijd toegediend bij alle doseringsschemaâ s. De effecten van voedsel op de orale absorptie: Inname van ritonavir met voedsel leidt tot een hogere ritonavirblootstelling dan inname op de nuchtere maag. Distributie: Het schijnbare verdelingsvolume (VB/F) van ritonavir is ongeveer 20-40 liter na Ã©Ã©n enkele dosis van 600 mg. De eiwitbinding van ritonavir in menselijk plasma is ongeveer 98-99% en is constant over de concentratiereeks van 1,0 - 100 Âµg/ml. Ritonavir bindt zowel aan menselijk alfa 1-zuur-glycoproteÃ¯ne (AAG) als aan humaan serumalbumine (HSA) met een vergelijkbare affiniteit. Weefselverdelingsonderzoek met 14C-gemerkt ritonavir bij ratten toonde aan dat de lever, de bijnieren, de pancreas, de nieren en de schildklier de hoogste ritonavirconcentraties vertonen. De verhouding weefsel/plasma van ongeveer 1 die gemeten is in lymfeklieren van ratten doet veronderstellen dat ritonavir zich over het lymfatisch weefsel verdeelt. De penetratie van ritonavir in de hersenen is minimaal. Metabolisme: Ritonavir blijkt door het cytochroom P450-systeem in de lever uitgebreid gemetaboliseerd te worden, hoofdzakelijk door de CYP3A-isozym familie en in mindere mate door CYP2D6. Onderzoek bij dieren en in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen wezen erop dat ritonavir hoofdzakelijk een oxidatief metabolisme onderging. Vier ritonavirmetabolieten zijn geÃ¯dentificeerd bij mensen. De isopropylthiazoloxidatiemetaboliet (M-2) is de hoofdmetaboliet en heeft een antivirale activiteit die vergelijkbaar is met die van de moederverbinding. De AUC van de M-2-metaboliet was echter ongeveer 3% van de AUC van ritonavir. Lage doseringen ritonavir bleken sterke effecten te hebben op de farmacokinetiek van andere proteaseremmers (en andere producten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden) en andere proteaseremmers kunnen de farmacokinetiek van ritonavir beÃ¯nvloeden (zie rubriek 4.5). Eliminatie: Onderzoek bij mensen met radioactief gemerkt ritonavir toonde aan dat de uitscheiding van ritonavir hoofdzakelijk via het hepatobiliare systeem plaatsvindt; ongeveer 86% van de radioactieve stof werd teruggevonden in de faeces, waarvannaar verwachting een gedeelte niet-opgenomen ritonavir is. In deze onderzoeken bleek de uitscheiding via de nieren geen belangrijke uitscheidingsroute te zijn. Dit kwam overeen met de waarnemingen bij dierproeven. Speciale populaties: Er zijn geen klinisch significante verschillen in AUC of Cmax opgemerkt tussen mannen en vrouwen. De farmacokinetische parameters van ritonavir waren niet statistisch significant geassocieerd met lichaamsgewicht of lean body mass. Ritonavir plasmablootstellingen bij patiÃ«nten van 50-70 jaar oud bij gebruik van een 100 mg dosis in combinatie met lopinavir of hogere doses in afwezigheid van andere proteaseremmers zijn vergelijkbaar met de blootstellingen die zijn geobserveerd bij jongere volwassenen. PatiÃ«nten met een leverfunctiestoornis: na veelvoudige dosering met ritonavir bij gezonde vrijwilligers (tweemaal daags 500 mg) en patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Class A en B, tweemaal daags 400 mg) was de blootstelling aan ritonavir na normalisering van de dosis niet significant verschillend tussen de twee groepen. PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornis: de farmacokinetische eigenschappen van ritonavir zijn niet bestudeerd bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. Omdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, worden geen veranderingen in de totale lichaamsklaring verwacht bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. Kinderen: De farmacokinetische parameters in steady state werden geÃ«valueerd bij met HIV 31 geÃ¯nfecteerde kinderen ouder dan twee jaar die doses kregen toegediend vanaf 250 mg/mÂ² tweemaal daags tot 400 mg/mÂ² tweemaal daags. De ritonavir concentraties verkregen na 350 tot 400 mg/mÂ² tweemaal daags bij kinderen waren vergelijkbaar met verkregen concentraties bij volwassenen die 600 mg (ongeveer 330 mg/mÂ²) tweemaal daags kregen toegediend. Over de doseringsgroepen was de orale klaring (CL/F/m2) van ritonavir circa 1,5 tot 1,7 maalsneller bij kinderen boven de 2 jaar dan bij volwassen proefpersonen. De farmacokinetische parameters van ritonavir in steady state werden beoordeeld bij met HIV geÃ¯nfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar die doses kregen die varieerden van 350 tot 450 mg/m2 tweemaal daags. De ritonavirconcentraties in dit onderzoek waren uiterst variabel en iets lager dan die verkregen bij volwassenen die 600 mg (circa 330 mg/m2) tweemaal daags kregen. Over de doseringsgroepen nam de orale klaring van ritonavir (CL/F/m2) af met de leeftijd, met mediane waarden van 9,0 l/u/m2 bij kinderen jonger dan 3 maanden, 7,8 l/u/m2 bij kinderen tussen de 3 en 6 maanden en 4,4 l/u/m2 bij kinderen tussen de 6 en 24 maanden. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren is vastgesteld dat de belangrijkste doelorganen de lever, de retina, de schildklier en de nieren zijn. De leverafwijkingen betroffen hepatocellulaire, biliaire en fagocytaire elementen en gingen gepaard met een stijging van de leverenzymen. Hyperplasie van het pigmentepitheel van de retina (RPE) en retinadegeneratie zijn waargenomen in alle knaagdierstudies die zijn uitgevoerd met ritonavir, maar niet bij honden. Ultrastructureel bewijs suggereert dat deze retina-afwijkingen een gevolg kunnen zijn van fosfolipidose. Klinische onderzoeken hebben echter geen bewijs opgeleverd voor door het geneesmiddel veroorzaakte oogafwijkingen bij mensen. Alle schildklierafwijkingen waren na het staken van de toediening van ritonavir reversibel. Klinisch onderzoek bij mensen heeft geen klinisch belangrijke veranderingen in de schildklierfunctieproeven aan het licht gebracht. Nierafwijkingen, waaronder degeneratie van de tubuli, chronische ontstekingen en proteÃ¯nurie, zijn waargenomen bij ratten en zijn waarschijnlijk toe te schrijven aan een soort-specifieke spontane ziekte. Bovendien werden bij klinisch onderzoek geen klinisch belangrijke nierafwijkingen waargenomen. Bij ratten waargenomen toxische effecten op de ontwikkeling (embryosterfte, verminderd gewicht van de foetussen, vertraagde beenvorming en viscerale veranderingen, waaronder vertraagde testikelindaling) traden voornamelijk op bij een voor het moederdier toxische dosering. Toxische effecten op de ontwikkeling van konijnen (embryosterfte, kleinere worpen en een verminderd gewicht van de foetussen) traden op bij een voor het moederdier toxische dosis. Ritonavir is noch mutageen, noch clastogeen gebleken in een serie van in vitro en in vivo proeven, waaronder de Ames bacterieel reverse mutatie proef waarbij gebruik wordt gemaakt van S. typhimurium en E. coli, de muis-lymfoma proef, de muis-micronucleus proef en chromosoomverstoring proeven in menselijke lymfocyten. Uit lange-termijn onderzoeken naar kankerverwekkende eigenschappen van ritonavir bij muizen en ratten is gebleken dat ritonavir mogelijk tumorverwekkend is bij deze dieren. Dit wordt niet relevant geacht voor mensen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Norvir drank bevat: alcohol, gezuiverd water, polyoxyl 35 ricinusolie, propyleenglycol, watervrij citroenzuur, 32 natriumsaccharine, pepermuntolie, roomkaramelsmaakstof en zonnegeel E110. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Norvir mag niet met water verdund worden. 6.3 Houdbaarheid 6 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 ÂºC en voor de op de flacon vermelde vervaldatum gebruiken. Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. De flacon zorgvuldig gesloten houden. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Norvir drank wordt geleverd in amberkleurige polyethyleentereftalaat (PET) flacons van 90 ml. Elke verpakking bevat 5 flacons van 90 ml (450 ml). Een maatbeker voorzien van een schaalverdeling voor 3,75 ml (dosis Ã 300 mg), 5 ml (dosis Ã 400 mg), 6,25 ml (dosis Ã 500 mg), en 7,5 ml (dosis Ã 600 mg) wordt meegeleverd. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Goed schudden voor gebruik. Indien na het schudden deeltjes of neerslag te zien zijn in de drank, moet de patiÃ«nt de volgende dosis nemen en contact opnemen met zijn arts voor vervanging. De maatbeker of doseerpipet moet onmiddellijk na gebruik met warm water en afwasmiddel worden schoongemaakt. Wanneer de beker onmiddellijk schoongemaakt wordt, worden de geneesmiddelresten verwijderd. De beker moet vÃ³Ã³r gebruik droog zijn. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/016/001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 augustus 1996 Datum van laatste hernieuwing: 26 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 33 {MM/JJJJ} 34 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Norvir 100 mg zachte capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere zachte capsule bevat 100 mg ritonavir. Hulpstoffen (per zachte capsule): Alcohol (12% g/g) Ricinusolie polyoxyl 35 Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Zachte capsule. De capsule is wit en op de buitenzijde in zwarte inkt bedrukt met â Abbott Aâ en â DS100â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Ritonavir is geÃ¯ndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten (volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ritonavir moet worden toegediend door artsen die ervaren zijn in de behandeling van HIV-infectie. Ritonavir zachte capsules worden oraal toegediend en moeten bij voorkeur met voedsel worden ingenomen. Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker. De volgende HIV-1 proteaseremmers zijn goedgekeurd voor gebruik met ritonavir als farmacokinetische versterker in de aangegeven doseringen. Gebruik bij volwassenen: Amprenavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Atazanavir 300 mg dagelijks met ritonavir 100 mg dagelijks Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Lopinavir 400 mg in coformulering met ritonavir 100 mg tweemaal daags Saquinavir 1000 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Tipranvir 500 mg tweemaal daags met ritonavir 200 mg tweemaal daags Darunavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags Gebruik bij kinderen: Lopinavir in coformulering met ritonavir wordt aanbevolen voor kinderen van twee jaar en ouder. Zie voor verdere dosisaanbevelingen de productinformatie van andere proteaseremmers die goedgekeurd zijn voor gelijktijdige toediening met ritonavir. Nierfunctiestoornissen: Omdat ritonavir primair wordt gemetaboliseerd door de lever kan ritonavir geschikt zijn voor voorzichtig gebruik als farmacokinetische versterker bij patiÃ«nten met 35 nierinsufficiÃ«ntie afhankelijk van de specifieke proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend. Omdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt de afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. Zie voor specifieke doseringsinformatie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Leverfunctiestoornissen: Ritonavir moet niet worden gegeven als farmacokinetische versterker aan patiÃ«nten met gedecompenseerde leverziekte. In afwezigheid van farmacokinetisch onderzoek bij patiÃ«nten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie is voorzichtigheid geboden als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker, omdat verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer kunnen optreden. Specifieke aanbevelingen voor gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis zijn afhankelijk van de proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend. De Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer moet worden bestudeerd op specifieke doseringsinformatie voor deze patiÃ«ntenpopulatie. Ritonavir gedoseerd als antiretroviraa middel Gebruik bij volwassenen: De aanbevolen dosering van de Norvir zachte capsules is tweemaal daags 600 mg (6 capsules) oraal. Het geleidelijk verhogen van de dosis ritonavir gedurende het begin van de therapie kan helpen om de tolerantie te verbeteren. De behandeling dient te worden gestart met 300 mg (3 capsules) tweemaal daags voor een periode van 3 dagen en verhoogd te worden met stappen van 100 mg (1 capsule) tweemaal daags tot 600 mg tweemaal daags binnen een periode van hoogstens 14 dagen. PatiÃ«nten dienen niet langer dan 3 dagen tweemaal daags 300 mg te krijgen. Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): de aanbevolen dosering van Norvir bij kinderen is 350 mg/mÂ² oraal tweemaal daags en dient niet meer te bedragen dan 600 mg tweemaal daags. Norvir dient te worden gestart met 250 mg/mÂ² en te worden verhoogd in intervallen van 2 tot 3 dagen met 50 mg/mÂ² tweemaal daags (zie de samenvatting van de productkenmerken van de Norvir 80 mg/ml drank). Voor oudere kinderen kan het mogelijk zijn om de onderhoudsdosering van de drank te substitueren met de zachte capsules. Doseringsconversie van de drank naar zachte capsules voor kinderen Dosering drank 175 mg (2,2 ml) tweemaal daags 350 mg (4,4 ml) tweemaal daags 437.5 mg (5,5 ml) tweemaal daags 525 mg (6,6 ml) tweemaal daags Dosering capsules 200 mg â s morgens en 200 mg â s avonds 400 mg â s morgens en 300 mg â s avonds 500 mg â s morgens en 400 mg â s avonds 500 mg â s morgens en 500 mg â s avonds Nierfunctiestoornissen: momenteel zijn er geen specifieke gegevens over deze patiÃ«ntenpopulatie en daarom kunnen er geen specifieke doseringen aanbevolen worden. De renale klaring van ritonavir is te verwaarlozen; daarom wordt een afname van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. Omdat ritonavir zich sterk bindt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat het in belangrijke mate verwijderd zal worden door hemodialyse of peritoneale dialyse. Leverfunctiestoornissen: ritonavir wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en verwijderd. Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen aanpassing van de dosering nodig is bij patiÃ«nten met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Ritonavir dient niet aan patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie gegeven te worden (zie rubriek 4.3). Speciale populaties: Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat geen doseringsaanpassing nodig is voor oudere patiÃ«nten (zie rubriek 5.2). 36 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers moet u de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer raadplegen voor contra-indicaties. Ritonavir dient niet te worden gegeven als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel aan patiÃ«nten met gedecompenseerde leverziekte. Uit in vitro en in vivo onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6. De volgende geneesmiddelen zijn gecontraÃ¯ndiceerd bij gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie gebaseerd op de mogelijkheid van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen. Het enzym-modulerend effect van ritonavir kan dosisafhankelijk zijn. Voor sommige producten kunnen de contra-indicaties relevanter zijn als ritonavir gebruikt wordt als antiretroviraal middel dan wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker (bijv. rifabutin en voriconazol): Geneesmiddelklasse Geneesmiddelen in de klasse Rationale Spiegels van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhoogd Î± 1-Adrenoreceptor Antagonist Alfuzosin Verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosin die kunnen leiden tot ernstige hypotensie (zie rubriek 4.5). Analgetica Meperidine, piroxicam, propoxyfeen Verhoogde plasmaconcentraties van normeperidine, piroxicam en propoxyfeen. Daarbij is sprake van een verhoogd risico op ernstige ademhalingsdepressie of hematologische afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen. Anti-aritmica Amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine Verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van aritmieÃ«n of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen. Antibiotica Fusidinezuur Verhoogde plasmaconcentraties van fusidinezuur en ritonavir. Antimycotica Voriconazol Gelijktijdig gebruik van ritonavir (400 mg tweemaal daags en meer) en voriconazol is gecontraÃ¯ndiceerd als gevolg van een vermindering van de voriconazolplasmaconcentraties en een mogelijk verlies van effect (zie rubriek 4.5) 37 Antihistaminica Astemizol, terfenadine Verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en terfenadine. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige aritmieÃ«n als gevolg van het gebruik van deze middelen. AntimycobacteriÃ«le middelen Rifabutine Gelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel (600 mg tweemaal daags) en rifabutine als gevolg van een toename van de rifabutine serumconcentraties en het risico van bijwerkingen waaronder uveitis (zie rubriek 4.4). De aanbevelingen betreffende het gebruik van ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker met rifabutine worden genoemd in rubriek 4.5 Antipsychotica / Neuroleptica Clozapine, pimozide Verhoogde plasmaconcentraties van clozapine en pimozide. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige hematologische afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen. Ergotderivaten Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine Verhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten, leidend tot acute ergottoxiciteit, waaronder vasospasme en ischemie. GI-motiliteit agens Cisapride Verhoogde plasmaconcentraties van cisapride. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige aritmieÃ«n als gevolg van het gebruik van dit middel. HMG Co-A Reductaseremmer Lovastatine, simvastatine Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine; daarbij is sprake van verhoging van het risico van myopathie, waaronder rhabdomyolyse (zie rubriek 4.5). Sedativa/hypnotica Clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal midazolam en triazolam Verhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal midazolam en triazolam. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van extreme sedatie en ademhalingsdepressie als gevolg van het gebruik van deze middelen. (Voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5). Ritonavir geneesmiddelspiegel verlaagd Kruidenpreparaat St. Janskruid Kruidenpreparaten die St. Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, als gevolg van het risico van verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van ritonavir (zie rubriek 4.5). 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Ritonavir is geen geneesmiddel voor HIV-1 infectie of AIDS. PatiÃ«nten die ritonavir of een andere antiretrovirale behandeling krijgen kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV- 1 infectie blijven ontwikkelen. 38 PatiÃ«nten moet verteld worden dat van de huidige antiretrovirale therapie niet is bewezen dat deze het risico van de overdracht van HIV op anderen via bloed of seksueel contact voorkomt. De juiste voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen. Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moeten de volledige details inzake de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de Samenvatting van de productkenmerken voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd. Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker PatiÃ«nten met chronische diarree of slechte opname: Extra controle wordt aanbevolen als diarree optreedt. De relatief hoge frequentie van diarree tijdens de behandeling met ritonavir kan de absorptie en de werkzaamheid van ritonavir of andere gebruikte geneesmiddelen in gevaar brengen (door afname van de compliance). Ernstig aanhoudend braken en/of diarree geassocieerd met ritonavirgebruik zou ook de nierfunctie in gevaar kunnen brengen. Het is aan te raden om de nierfunctie te monitoren bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie. Hemofilie: melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthosen, bij patiÃ«nten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers. Aan een aantal patiÃ«nten werd meer Factor VIII gegeven. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd. PatiÃ«nten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen. Diabetes mellitus en hyperglykemie: het ontwikkelen van diabetes mellitus, hyperglykemie of een verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld bij patiÃ«nten die proteaseremmers gebruikten. Bij sommigen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen tevens vergezeld van ketoacidose. Bij veel patiÃ«nten werd een vertekend beeld verkregen door hun medische conditie, waarvoor sommigen therapie behoefden met middelen die in verband gebracht zijn met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie. Lipodystrofie: Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiÃ«nten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie). De lange termijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend. Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet. Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) verondersteld. Een groter risico van lypodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en geassocieerde metabole afwijkingen. Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling. Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen. Vetafwijkingen dienen op geschikte klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8). Pancreatitis: Pancreatitis moet overwogen worden wanneer klinische verschijnselen (misselijkheid, overgeven, buikpijn) of abnormale labwaarden (zoals verhoogde serumlipase- of amylase-waarden) zich voordoen die op pancreatitis kunnen duiden. PatiÃ«nten waarbij zich deze symptomen voordoen, dienen onderzocht te worden en de behandeling met Norvir dient te worden beÃ«indigd wanneer de diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8). Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriÃ«le infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden 39 beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Leverziekte: Ritonavir dient niet te worden gegeven aan patiÃ«nten met gedecompenseerde leverziekte. Voor patiÃ«nten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Grade C) zonder decompensatie zie rubriek 4.2. PatiÃ«nten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met een antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen van de leverfunctie. Bij gelijktijdig toedienen van antiretrovirale therapie voor hepatitis B of C, verwijzen we u naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen. PatiÃ«nten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder actieve chronische hepatitis hebben een verhoogd aantal leverfunctie afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten onder toezicht gehouden worden volgens de normale praktijk. Als er bewijs is van verslechtering van de leverziekte bij zulke patiÃ«nten, moet onderbreking of beÃ«indiging van de behandeling worden overwogen. Nierziekte: Omdat de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen daling van de totale lichaamsklaring verwacht bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. Zie voor specifieke doseringsinformatie bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis de Samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Zie ook rubriek 4.2. Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroÃ¯den, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiÃ«nten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). PatiÃ«nten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Dit geneesmiddel bevat kleine hoeveelheden ethanol (alcohol), minder dan 100 mg per maximale dosering van 600 mg. PR interval verlenging: van ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassenen een bescheiden asymptomatische verlenging van het PR interval veroorzaakt. Bij patiÃ«nten die ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiÃ«nten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiÃ«nten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Norvir dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiÃ«nten (zie rubriek 5.1). Interacties met andere geneesmiddelen Ritonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel De volgende waarschuwingen en voorzorgen moeten in acht worden genomen wanneer ritonavir als antiretroviraal middel wordt gebruikt. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker op het 100 mg en 200 mg niveau kan niet worden aangenomen dat de volgende waarschuwingen en voorzorgen ook van toepassing zullen zijn. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker, moeten de volledige gegevens inzake de waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.4, voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd om te bepalen of de onderstaande informatie van toepassing is. PDE5-remmers: Speciale voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het voorschrijven van sildenafil, tadalafil of vardenafil aan patiÃ«nten die ritonavir gebruiken. Gelijktijdige toediening van ritonavir met deze geneesmiddelen zal naar verwachting hun concentraties aanzienlijk verhogen en kan leiden tot met het gebruik samenhangende bijwerkingen zoals hypotensie en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). 40 HMG-CoA reductaseremmers: De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn in hoge mate afhankelijk van CYP3A voor het metabolisme en daarom wordt gelijktijdig gebruik van ritonavir met simvastatine of lovastatine niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op myopathie waaronder rhabdomyolysis. Voorzichtigheid is ook geboden en dosisverlaging moet worden overwogen als ritonavir gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, dat in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir. Het mechanisme van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit. Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel, dient de laagste dosis van atorvastatine of rosuvastatine te worden gegeven. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties met ritonavir worden niet verwacht. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geÃ¯ndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5). Digoxine: Speciale voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiÃ«nten die digoxine gebruiken omdat verwacht wordt dat gelijktijdige toediening van ritonavir met digoxine de digoxinespiegels verhoogt. De verhoogde digoxinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen (zie rubriek 4.5). Bij patiÃ«nten die reeds digoxine gebruiken wanneer met het gebruik van ritonavir wordt begonnen moet de dosis digoxine worden verminderd tot de helft van de normale dosering van de patiÃ«nt en moet de patiÃ«nt nauwgezetter gevolgd worden dan gebruikelijk gedurende een aantal weken na het initiÃ«ren van de gelijktijdige toediening van ritonavir en digoxine. Bij patiÃ«nten die reeds ritonavir gebruiken wanneer met het gebruik van digoxine wordt begonnen, moet met de digoxine geleidelijker worden gestart dan gebruikelijk. De digoxinespiegels moeten intensiever worden gemonitord dan gebruikelijk gedurende deze periode, waarbij doseringsaanpassingen worden gedaan als dat nodig is, op basis van klinische en elektrocardiografische bevindingen en bevindingen inzake de digoxinespiegel. Ethinyl estradiol: BarriÃ¨re of niet-hormonale anticonceptiemethoden moeten worden overwogen bij het toedienen van ritonavir in therapeutische of lage doseringen omdat het waarschijnlijk is dat ritonavir het effect vermindert en het uteriene bloedingsprofiel verandert wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met estradiolbevattende anticonceptiva. Glucocorticoiden: Gelijktijdig gebruik van ritonavir en fluticason of andere glucocorticoiden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 wordt niet aanbevolen tenzij het potentiÃ«le profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de effecten van systemische corticosteroÃ¯den, waaronder het syndroom van Cushing en adrenale suppressie (zie rubriek 4.5). Trazodon: Specifieke voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiÃ«nten die trazodon gebruiken. Trazodon is een CYP3A4 substraat en gelijktijdige toediening van ritonavir zal naar verwachting de trazodonspiegels verhogen. De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope zijn waargenomen bij enkele dosis interactie- onderzoek onder gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.5) Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker De interactieprofielen van HIV-proteaseremmers, gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir, zijn afhankelijk van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Zie voor een beschrijving van de mechanismen en potentiÃ«le mechanismen die bijdragen aan het interactieprofiel van de proteaseremmers rubriek 4.5. Bestudeer ook de Samenvatting van de Productkenmerken voor de specifieke versterkte proteaseremmer. Saquinavir: Doses ritonavir die hoger zijn dan 100 mg tweemaal daags mogen niet worden gebruikt. Hogere doses ritonavir blijken geassocieerd te zijn met een verhoogde incidentie van bijwerkingen. 41 Gelijktijdige toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leveraandoeningen, met name bij patiÃ«nten met een reeds bestaande leverziekte. Saquinavir/ritonavir dient niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven, vanwege het risico van ernstige levertoxiciteit (zich openbarend als verhoogde levertransaminases) wanneer de drie geneesmiddelen samen worden gegeven (zie rubriek 4.5). Tipranavir: gelijktijdig toegediend met 200 mg ritonavir is geassocieerd met meldingen van klinische hepatitis en leverdecompensatie, waaronder een aantal sterfgevallen. Extra oplettendheid is geboden bij patiÃ«nten met chronische hepatitis B of hepatitis C co-infectie, omdat deze patiÃ«nten een verhoogd risico hebben op hepatotoxiciteit. Doseringen ritonavir die lager zijn dan tweemaal daags 200 mg moeten niet worden gebruikt, omdat deze het werkzaamheidsprofiel van de combinatie zouden kunnen veranderen. Fosamprenavir: Gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir bij doseringen hoger dan tweemaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan het veiligheidsprofiel van de combinatie veranderen en wordt daarom niet aanbevolen. Atazanavir: Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir in doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan het veiligheidsprofiel van atazanavir veranderen (cardiale effecten, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel Ritonavir heeft een hoge affiniteit voor verscheidene isovormen van cytochroom P450 (CYP) en remt mogelijk oxidatie met de volgende rangorde: CYP3A4 > CYP2D6. Gelijktijdig gebruik van Norvir en geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van het andere geneesmiddel, wat het therapeutisch effect en de bijwerkingen van dit geneesmiddel zou kunnen versterken of verlengen. Voor bepaalde geneesmiddelen (bijv. alprazolam) kunnen de remmende effecten van ritonavir op CYP3A4 in de loop van de tijd afnemen. Ritonavir heeft ook een hoge affiniteit voor P-glycoproteÃ¯ne en kan deze transporter remmen. Het remmend effect van ritonavir (met of zonder andere proteaseremmers) op de P-gp activiteit kan in de loop van de tijd afnemen (bijv. digoxine en fexofenadine â zie onderstaande tabel â De effecten van ritonavir op niet-antiretrovirale geneesmiddelenâ). Ritonavir kan de glucoronidatie en oxidatie door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 induceren, waardoor de biotransformatie van sommige geneesmiddelen die door deze pathways worden gemetaboliseerd wordt verhoogd, wat weer kan resulteren in een verminderde systemische blootstelling aan zulke geneesmiddelen, wat het therapeutisch effect kan verminderen of verkorten. Belangrijke informatie inzake geneesmiddelinteracties wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker is ook opgenomen in de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Geneesmiddelen die de ritonavirconcentraties beÃ¯nvloeden Door gelijktijdig gebruik met kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kan de serumconcentratie van ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het Sint-Janskruid. Kruidenpreparaten met Sint- Janskruid mogen daarom niet met ritonavir worden gecombineerd. Als een patiÃ«nt al Sint-Janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van Sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie. Bij beÃ«indiging van Sint-Janskruid kan de ritonavirspiegel stijgen. Mogelijk moet de dosis ritonavir worden aangepast. Het inducerende effect van Sint-Janskruid kan tot tenminste 2 weken na 42 beÃ«indiging ervan aanhouden (zie rubriek 4.3). De serumconcentraties van ritonavir kunnen beÃ¯nvloed worden door bepaalde gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (bijv. delavirdine, efavirenz, fenytoÃ¯ne en rifampicine). Deze interacties worden aangegeven in de onderstaande geneesmiddelinteractietabellen. Geneesmiddelen die beÃ¯nvloed worden door het gebruik van ritonavir Interacties tussen ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn aangegeven in de onderstaande tabellen. Geneesmiddelinteracties â Ritonavir met proteaseremmers Gelijktijdig toegediend Dosis van gelijktijdig toegediend Dosis NORVIR Beoordeelde geneesmiddel AUC Cmin geneesmiddel geneesmiddel (mg) (mg) Amprenavir 600 elke 12 uur 100 elke 12 uur Amprenavir2 â 64% â 5 voudig Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir als gevolg van CYP3A4 remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van 600 mg amprenavir tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags. Norvir drank mag aan kinderen niet gelijktijdig worden toegediend met amprenavir drank gezien het risico van toxiciteit van hulpstoffen in de twee formuleringen. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Agenerase raadplegen. Atazanavir 300 elke 24 uur 100 elk Atazanavir 300 elke 24 uur 100 elke 24 uur Atazanavir â 86% â 11 voudig Atazanavir1 â 2 voudig â 3-7 voudig Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van atazanavir als gevolg van CYP3A4 remming. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van 300 mg atazanavir eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags bij eerder behandeldepatiÃ«nten. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Reyataz raadplegen. Darunavir 600, enkelvoudig Darunavir 600, enkelvoudig 100 elke 12 uur Darunavir â 14 voudig Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van darunavir als gevolg van CYP3A remming. Darunavir moet gegeven worden met ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren. Ritonavir doses hoger dan 100 mg tweemaaldaags zijn niet onderzocht met darunavir. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerken van Prezista. Fosamprenavir 700 elke12 uur 100 elke 12 uur Amprenavir â 2,4 voudig â 11 voudig Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van amprenavir (uit fosamprenavir) als gevolg van CYP3A4 remming. Fosamprenavir moet worden gegeven met ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren. Klinisch onderzoek heeft de veiligheid en werkzaamheid bevestigd van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags. Ritonavir doses hoger dan 100 mg tweemaal daags zijn niet bestudeerd met fosamprenavir. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir raadplegen. Indinavir 800 elke 12 uur 100 elke 12 uur Indinavir3 Ritonavir 3 â 178% â 72% NB NB 400 elke 12 uur 400 elke 12 uur Indinavir â â 4 voudig Ritonavir â â 43 Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van indinavir als gevolg van CYP3A4 remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid, zijn niet bepaald. Minimaal profijt van ritonavir-gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan 100 mg tweemaal daags. In gevallen van gelijktijdige toediening van ritonavir (100 mg tweemaal daags) en indinavir (800 mg tweemaal daags) is voorzichtigheid geboden omdat het risico van nefrolithiase kan zijn verhoogd. Nelfinavir 1250 elke 12 uur 100 elk Nelfinavir 1250 elke 12 uur 100 elke 12 uur Nelfinavir â 20- NB 39% 750, enkelvoudig 500 elke 12 uur Nelfinavir Ritonavir â 152% â NB â Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van nelfinavir als gevolg van CYP3A4 remming. De juiste doses voor deze combinatie, met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid, zijn niet vastgesteld. Minimaal profijt van ritonavir-gemedieerde farmacokinetische verbetering wordt bereikt met doses hoger dan 100 mg tweemaal daags. Saquinavir 1000 elke 12 uur 100 elke 12 uur Saquinavir4 â 15- voudig â 5- voudig Ritonavir â â 400 elke 12 uur 400 elke12 uur Saquinavir4 â 17- voudig NB Ritonavir â â Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van saquinavir als gevolg van CYP3A4 remming. Saquinavir mag alleen worden gegeven in combinatie met ritonavir. Ritonavir 100 mg tweemaal daags met saquinavir 1000 mg tweemaal daags biedt systemische blootstelling aan saquinavir over 24 uur, vergelijkbaar met of groter dan de blootstelling die bereikt wordt met saquinavir 1200 mg driemaal daags zonder ritonavir. In een klinisch onderzoek waarin bij gezonde vrijwilligers de interactie van rifampicine 600 mg eenmaal daags en saquinavir 1000 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags werd onderzocht, werd ernstige hepatocellulaire toxiciteit waargenomen met transaminaseverhogingen tot > 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde na 1 tot 5 dagen van gelijktijdige toediening. Vanwege het risico van ernstige levertoxiciteit, dient saquinavir/ritonavir niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Invirase of Fortovase raadplegen. Tipranavir 500 elke 12 uur 200 elke Tipranavir 500 elke 12 uur 200 elke 12 uur Tipranavir â 11 â 29 voudig voudig Ritonavir â 40% NB Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van tipranavir als gevolg van CYP3A remming. Tipranavir moet worden gegeven met een lage dosering ritonavir om het therapeutisch effect te verzekeren. Doses ritonavir lager dan 200 mg tweemaal daags mogen niet gebruikt worden met tipranavir omdat deze de werkzaamheid van de combinatie kunnen veranderen. Voor nadere informatie moeten artsen de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivus raadplegen. NB: Niet bepaald. 1. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 400 mg atazanavir eenmaal daags alleen. 2. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 1200 mg amprenavir tweemaal daags alleen. 3. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 800 mg indinavir driemaal daags alleen. 44 4. Gebaseerd op cross-study vergelijking met 600 mg saquinavir driemaal daags alleen. Geneesmiddelinteracties â Ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers Gelijktijdig Dosis gelijktijdig Dosis NORVIR Beoordeeld AUC Cmin toegediend toegediend (mg) geneesmiddel geneesmidel geneesmiddel (mg) Didanosine 200 elke 12 uur 600 elke 12 uur Didanosine 2 uur later â 13% â Omdat wordt aanbevolen om ritonavir in te nemen met voedsel en didanosine op de lege maag moet worden ingenomen, moet 2,5 uur liggen tussen de doseringen. Dosisveranderingen zullen waarschijnlijk niet noodzakelijk zijn. Delavirdine 400 elke 8 uur 600 elke 12 uur Delavirdine1 Ritonavir â â 50% â â 75% Gebaseerd op vergelijking met historische gegevens leken de farmacokinetische gegevens van delavirdine niet te worden beÃ¯nvloed door ritonavir. Wanneer gebruikt in combinatie met delavirdine kan dosisvermindering van ritonavir worden overwogen. Efavirenz 600 elke 24 uur Efavirenz 600 elke 24 uur 500 elke 12 uur Efavirenz â 21% Ritonavir â 17% Een hogere frequentie van bijwerkingen (bijv. duizeligheid, misselijkheid, paresthesie) en afwijkende laboratoriumwaarden (verhoogde leverenzymen) zijn waargenomen bij gelijktijdige toediening van efavirenz met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel. Maraviroc 100 elke 12 uur 100 elke 12 uur Maraviroc Maraviroc 100 elke 12 uur 100 elke 12 uur Maraviroc â â 28% 161% Ritonavir verhoogt de serumconcentraties van maraviroc als gevolg van CYP3A remming. Maraviroc kan met ritonavir gegeven worden om de blootstelling aan maraviroc te verhogen. Voor nadere informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerkgen van Celsentri. Nevirapine 200 elke 12 uur 600 elke 1 Nevirapine 200 elke 12 uur 600 elke 12 uur Nevirapine â â Ritonavir â â Gelijktijdige toediening van ritonavir met nevirapine leidt niet tot klinisch relevante veranderingen in de farmacokinetica van nevirapine of ritonavir. Zidovudine 200 elke 8 uur 300 elke 6 Zidovudine 200 elke 8 uur 300 elke 6 uur Zidovudine â NB 25% Ritonavir kan de glucuronidatie van zidovudine induceren, wat leidt tot licht verlaagde concentraties zidovudine. Dosisveranderingen behoren niet nodig te zijn. NB: Niet bepaald 1. Gebaseerd op parallelgroepvergelijking. De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del 45 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Alfa1-Adrenoreceptor-antagonist Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del Alfuzosine Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine en is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Amfetaminederivaten Amfetamine Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel remt waarschijnlijk CYP2D6 en wordt daardoor verwacht de concentraties amfetamine en de derivaten daarvan te verhogen. Nauwgezette monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses ritonavir (zie rubriek 4.4). Analgetica Buprenorfine Norbuprenorfine Glucuronidemetabolieten 16, elke 24 uur, 100, elke 12 â uur 57% â 33% â â 77% â 108% â De toename in de plasmaspiegels van buprenorfine en zijn actieve metaboliet leidde niet tot klinisch significante farmacodynamische veranderingen in een populatie van opioÃ¯d-tolerante patiÃ«nten. Het is daarom mogelijk dat het niet nodig is om de dosis buprenorfine of ritonavir aan te passen, wanneer deze gelijktijdig gebruikt worden. Wanneer ritonavir gelijktijdig gebruikt wordt met een andere proteaseremmer en buprenorfine, moet de SPC van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer geraadpleegd worden voor specifieke doseringsinformatie. Meperidine, piroxicam, propoxyfeen Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van meperidine, piroxicam en propoxyfeen en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Fentanyl Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daarom wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties fentanyl verhoogt. Nauwgezette monitoring van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer fentanyl gelijktijdig worden toegediend met ritonavir. Methadon1 5, enkele dosis 500 elke 12 uur, â 36% â 38% 46 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del Een verhoogde dosis methadon kan noodzakelijk zijn wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker door de inductie van glucuronidatie. Dosisaanpassing moet worden overwogen op basis van de klinische reactie van de patiÃ«nt op de methadonbehandeling. Morfine De morfinespiegels kunnen verlaagd worden als gevolg van inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediende ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker. Anti-aritmica Amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon, kinidine Gelijktijdige toediening van ritonavir leidt waarschijnlijk tot verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil, encainide, flecanide, propafenon en kinidine en is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Digoxine 0,5 enkelvoudige 300, elke 12 uur, 3 â 86% NB IV dosis dagen 0,4 enkelvoudige 200, elke 12 uur, â 22% â orale dosis 13 dagen Deze interactie kan het gevolg zijn van verandering van P- glycoproteÃ¯ne gemedieerde digoxine efflux door ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. Verhoogde digoxinespiegels waargenomen bij patiÃ«nten die ritonavir krijgen kunnen in de loop van de tijd dalen naarmate de inductie vordert (zie rubriek 4.4). Anti-astmamiddelen Theofylline1 3 mg/kg elke 8 uur 500 elke 12 uur â 43% â 32% Een verhoogde dosis theofylline kan vereist zijn wanneer gelijktijdig toegediende met ritonavir, door de inductie van CYP1A2. Cytostatica Vincristine, vinblastine Anticoagulantia Warfarine Serumconcentraties kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik met ritonavir, wat resulteert in de mogelijkheid van een toegenomen incidentie van bijwerkingen. 47 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del S-Warfarine 5, enkele 400 elke R-Warfarine dosis 12 uur â 9% â 33% â 9% â Inductie van CYP1A2 en CYP2C9 leidt tot afgenomen spiegels van R-warfarine, terwijl weinig farmacokinetisch effect wordt opgemerkt op S- Warfarine wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir. Gedaalde R-warfarinespiegels kunnen leiden tot verminderde anticoagulantie; daarom wordt aanbevolen dat de anticoagulantieparameters gemonitord worden wanneer warfarine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. Anti-epileptica Carbamazepine Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en wordt daarom verwacht de plasmaconcentraties van carbamazepine te verhogen. Nauwgezette controle van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen indien carbamazepine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Divalproex, lamotrigine, fenytoÃ¯ne Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en de verwachting is daarom dat het de concentraties van anti-epileptica verlaagt. Nauwgezette monitoring van serumspiegels of therapeutische effecten wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir. FenytoÃ¯ne kan de serumspiegels van ritonavir verlagen. Antidepressiva Amitriptyline, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de concentraties van desipramine, imipramine, amitriptyline, nortriptyline, fluoxetine, paroxetine of sertraline verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses van ritonavir (zie rubriek 4.4). Desipramine 100 enkelvoudige 500 elke 12 â 145% â 22% orale dosis uur 48 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del De AUC en de Cmax van de 2-hydroxy metaboliet werden met respectievelijk 15 en 67% verlaagd. Dosisvermindering van desipramine wordt aanbevolen wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel. Trazodon 50, enkelvoudige dosis 200 elke 12 uur â 2,4-voudig â 34% Een stijging in de incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen werd waargenomen bij gelijktijdige toediending met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. Indien trazodon gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, moet bij gebruik van de combinatie voorzichtigheid worden betracht; trazodon initiÃ«ren in de laagste dosering en monitoren van de klinische respons en de verdraagbaarheid. Antihistaminica Astemizol, terfenadine Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en terfenadine en het is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Fexofenadine Ritonavir kan de P-glycoproteine gemedieerde fexofenadine efflux wijzigen wanneer gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker, wat leidt tot verhoogde concentraties fexofenadine. Verhoogde fexofenadinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen naarmate de inductie zich ontwikkelt. Loratadine Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van loratadine verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer loratidine gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Anti-infectiemiddelen Fusidinezuur Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van zowel fusidinezuur als ritonavir en het is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Rifabutine1 150 dagelijks 500 elke 12 â 4-voudig â 2,5- uur, voudig 25-O-desacetyl rifabutin metaboliet â 38-voudig 49 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del â 16- voudig Door de sterke stijging va de AUC van rifabutine is gelijktijdig gebruik van rifabutine met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). De verlaging van de dosis rifabutine tot 150 mg 3 maal per week kan geÃ¯ndiceerd zijn voor bepaalde proteaseremmers wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir als een farmacokinetische versterker. De Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer moet worden geraadpleegd voor specifieke aanbevelingen. OfficiÃ«le richtlijnen inzake de juiste behandeling van tuberculose bij HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten moeten in de overweging worden meegenomen. Rifampicine Hoewel rifampicine het metabolisme van ritonavir kan induceren, wijzen beperkte gegevens erop dat, wanneer hoge doses ritonavir (600 mg tweemaal daags) gelijktijdig worden toegediend met rifampicine, het additionele inducerende effect van rifampicine (naast dat van ritonavir zelf) klein is en mogelijk geen klinisch relevant effect heeft op de ritonavirconcentraties bij hoge-dosering ritonavirtherapie. Het effect van ritonavir op rifampicine is niet bekend. Voriconazol 200 elke 12 400 elke 12 â 82% â 66% uur uur 200 elke 12 100 elke 12 â 39% â 24% uur uur Gelijktijdig gebruik van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel en voriconazol is gecontraÃ¯ndiceerd als gevolg van verlaging van de voriconazolconcentraties (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker moet worden vermeden, tenzij een beoordeling van voordeel/risico-ratio voor de patiÃ«nt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Atovaquone Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel induceert glucuronidatie en daarom wordt verwacht dat het de plasmaconcentraties van atovaquone verlaagt. Nauwgezette monitoring van de serumspiegels of het therapeutisch effect wordt aanbevolen indien atovaquone gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Clarithromycine 500 elke 12 200 elke 8 â 77% â 31% uur, uur 14-OH clarithromycinemetaboliet â 100% â 99% 50 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del Als gevolg van het grote therapeutisch venster van clarithromycine zou geen dosisverlaging nodig moeten zijn bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie. Clarithromycinedoses hoger dan 1 g per dag mogen niet gelijktijdig worden toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. Voor patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie moet een vermindering van de dosis clarithromycine worden overwogen. Voor patiÃ«nten met een creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min moet de dosis worden verminderd met 50%, voor patiÃ«nten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min moet de dosis worden verminderd met 75%. Erythromycine, itraconazol Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en daardoor verhoogt het naar verwachting de plasmaconcentraties van erythromycine en itraconazol. Nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer erythromycine of itraconazol gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Ketoconazol 200 dagelijks 500 elke â 3,4-voudig â 55% 12 uur Ritonavir remt het CYP3A-gemedieerde metabolisme van ketoconazol. Als gevolg van een verhoogde incidentie van gastroÃ¯ntestinale en hepatische bijwerkingen moet een dosisvermindering van ketoconazol worden overwogen wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. Sulfamethoxazol/Trimethoprim2 800/160, enkelvoudige dosis 500 elke 12 uur â 20% / â 20% â Dosisverandering van sulfamethoxazol/trimethoprim tijdens gelijktijdige ritonavirbehandeling zou niet noodzakelijk moeten zijn. Antipsychotica/Neuroleptica Clozapine, pimozide Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening met ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clozapine of pimozide en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). 51 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del Haloperidol, risperidon, thioridazine Het is waarschijnlijk dat ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel CYP2D6 remt en de verwachting is daarom dat het de concentraties haloperidol, risperidon en thioridazine verhoogt. Nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met antiretrovirale doses ritonavir (zie rubriek 4.3). Calciumkanaalantagonisten Amlodipine, diltiazem, nifedipine Ergotderivaten Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van calciumkanaalblokkers verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir. Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). GI motiliteit agens Cisapride Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van cisapride en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). 52 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel HMG Co-A reductaseremmers Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del Atorvastatine, Fluvastatine, Lovastatine, Pravastatine, Rosuvastatine, Simvastatine De verwachting is dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van het CYP3A metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties hebben wanneer gelijktijdig toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker. Omdat verhoogde concentraties lovastatine en simvastatine patiÃ«nten kunnen predisponeren voor myopathieÃ«n, waaronder rhabdomyolyse, is de combinatie van deze geneesmiddelen met ritonavir gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor zijn metabolisme. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir. Het mechanisme van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit. Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel moeten de laagst mogelijke doses atorvastatine of rosuvastatine worden toegediend. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties worden niet verwacht met ritonavir. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geÃ¯ndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen. Hormonale anticonceptiemiddelen Ethinylestradiol 50 Âµg enkelvoudige dosis 500 elke 12 â 40% uur â 32% Als gevolg van verlagingen van de ethinylestradiolconcentraties moeten barriÃ¨re- of andere niet- hormonale methoden van anticonceptie worden overwogen bij gelijktijdig gebruik van ritonavir wanneer gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker. Het is waarschijnlijk dat ritonavir het uteriene bloedingsprofiel verandert en de effectiviteit van estradiol bevattende anticonceptiemiddelen vermindert (zie rubriek 4.4). 53 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Immunosupressiva Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del Ciclosporine, tacrolimus, everolimus Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A4 en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van ciclosporine, tacrolimus of everolimus verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met ritonavir. FosfodiÃ«steraseremmers Sildenafil 100, enkelvoudige dosis 500 elke 12 â 11-voudig uur â 4- voudig Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker wordt niet aanbevolen en in geen geval moeten doseringen sildenafil hoger zijn dan 25 mg in 48 uur (zie ook rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is gecontraÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met pulmonale arteriÃ«le hypertensie. Tadalafil 20, enkelvoudige dosis 200 elke 12 â 124% uur â Gelijktijdig gebruik van tadalafil met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker moet voorzichtig geschieden met verlaagde doses van niet meer dan 10 mg tadalafil elke 72 uur met extra controle op bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Vardenafil 5, enkelvoudige 600 dosis elke 12 â 49-voudig uur â 13- voudig Het gelijktijdig gebruik van vardenafil en ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker moet voorzichtig geschieden met verlaagde doses van niet meer dan 2,5 mg elke 72 uur met extra controle op bijwerkingen (zie rubriek 4.4). 54 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Sedativa/hypnotica Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del Clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal en parenteraal midazolam en triazolam Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van Norvir kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken. Er is geen geneesmiddelinteractiestudie uitgevoerd naar gelijktijdige toediening van Norvir met benzodiazepines. Gebaseerd op gegevens met betrekking tot andere CYP3A4- remmers, is de verwachting dat midazolamplasma- concentraties significant hoger zijn als midazolam oraal gegeven wordt. Daarom dient Norvir niet gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Norvir met parenteraal midazolam. Gegevens van gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke 3-4- voudige toename van midazolamplasmaspiegels. Als Norvir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/of langdurige sedatie. Met name als meer dan Ã©Ã©n enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen. Triazolam 0,125 200, 4 â > 20 voudige â 87% enkelvoudige doses dosis Het is waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van ritonavir leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van triazolam en dit is daarom gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). Meperidine 50 orale enkelvoudige 500 elke 12 â 62% uur â 59% Normeperidine metaboliet dosis â 47% â 87% Het gebruik van meperidine en ritonavir is gecontraÃ¯ndiceerd als gevolg van de verhoogde concentraties van de metaboliet normeperidine, die zowel analgetische als CZS-stimulerende activiteit bezit. Verhoogde normeperidineconcentraties kunnen het risico van CZS- effecten (bijv. insulten) verhogen, zie rubriek 4.3. Alprazolam 1, enkelvoudige 200 elke 12 â 2,5 voudig â 55 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del dosis uur, 2 dagen 500 elke 12 â 12% uur, 10 dagen â 16% Het alprazolammetabolisme was geremd na het starten van ritonavir. Na 10 dagen gebruik van ritonavir werd geen remmend effect van ritonavir waargenomen. Voorzichtigheid is geboden gedurende de eerste paar dagen wanneer alprazolam gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker, voordat de inductie van het alprazolammetabolisme. Buspiron Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van buspiron verhoogt. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer buspiron gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. Slaapmiddelen Zolpidem 5 200, 4 doses â 28% â 22% Zolpidem en ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend met nauwgezette monitoring op excessieve sedatieve effecten. Stoppen met roken Bupropion 150 mg 100 mg elke 12 uur â 22% â 21% 150 mg 600 mg elke 12 uur â 66% â 62% 56 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del Bupropion wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP2B6. Gelijktijdig gebruik van bupropion met herhaalde doses ritonavir verlaagt waarschijnlijk de bupropionconcentraties. Van deze effecten wordt gedacht dat ze het gevolg zijn van inductie van het metabolisme van bupropion. Echter, omdat van ritonavir in vitro is aangetoond dat het CYP2B6 remt, dient de aanbevolen dosis bupropion niet overschreden te worden. In tegenstelling tot na langetermijn gebruik van ritonavir, was er geen significante interactie met bupropion na kortetermijn gebruik van lage doses ritonavir (200 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen). Dit suggereert dat de vermindering in bupropionconcentraties mogelijk pas enkele dagen na het begin van het gelijktijdige gebruik van ritonavir optreden. SteroÃ¯den Fluticasonpropionaat waterige neusspray 200 Âµg elke dag 100 elke 12 uur â ~350-voudig â ~ 25- voudig Systemische corticosteroÃ¯de effecten zijn gemeld waaronder Cushingâ s syndroom en adrenale suppressie (in het bovengenoemde onderzoek was sprake van een daling van 86% van de plasmacortisolspiegels) bij patiÃ«nten die ritonavir kregen in combinatie met inhalatie- of intranasaal fluticasonpropionaat; soortgelijke effecten zouden ook kunnen optreden met andere corticosteroÃ¯den die gemetaboliseerd worden door CYP3A zoals bijvoorbeeld budesonide. Daarom wordt gelijktijdige toediening van ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als een farmacokinetische versterker en deze glucocorticoÃ¯den niet aanbevolen, tenzij het potentiÃ«le profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de effecten van systemische corticosteroÃ¯den (zie rubriek 4.4). Een dosisvermindering van het glucocorticoÃ¯d moet worden overwogen met nauwgezette monitoring van de lokale en systemische effecten of een overstap naar een glucocorticoÃ¯d dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason). Bovendien kan in het geval van staken van de behandeling met glucocorticoÃ¯den progressieve dosisvermindering over een langere periode vereist zijn. Dexamethason Ritonavir gedoseerd als een farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel remt CYP3A en de verwachting is daarom dat het de plasmaconcentraties van dexamethason zal verhogen. Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer dexamethason gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. 57 De effecten van ritonavir op gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale geneesmiddelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis NORVIR (mg) Effect op AUC van gelijktijdig toegediend geneesmiddel Effect op Cmax van gelijktijdig toegediend geneesmid- del Prednisolon 20 200 elke 12 uur â 28% â 9% Nauwgezette monitoring van de therapeutische effecten en de bijwerkingen wordt aanbevolen wanneer prednisolon gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir. De AUC van de metaboliet prednisolon steeg met 37 en 28% na respectievelijk 4 en 14 dagen ritonavir. NB: Niet bepaald 3. Gebaseerd op eenparallelgroepvergelijking 4. Sulfamethoxazol werd gelijktijdig toegediend met trimethoprim. Cardiale en neurologische voorvallen zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van ritonavir met disopyramide, mexiletine of nefazadon. De mogelijkheid van een geneesmiddelinteractie kan niet worden uitgesloten. Naast de bovengenoemde interacties dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van toegenomen toxische en therapeutische effecten als gevolg van verdringing uit de eiwitbinding van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, aangezien ritonavir in sterke mate gebonden is aan eiwitten. Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker Belangrijke informatie met betrekking tot geneesmiddelinteracties bij gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt ook beschreven in de samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Protonpompremmers en H2-receptor antagonisten: protonpompremmers en H2-receptor antagonisten (bijv. omeprazol of ranitidine) kunnen de concentraties van gelijktijdig gebruikte proteaseremmers verminderen. Voor specifieke informatie betreffende invloed van gelijktijdig gebruik van maagzuurremmende middelen wordt verwezen naar de SmPC van de gelijktijdig gebruikte proteaseremmer. Uit interactie-onderzoeken met door ritonavir versterkte proteaseremmers (lopinavir/ritonavir, atazanavir) blijkt dat gelijktijdig gebruik van omeprazol of rantinidine het effect van ritonavir als farmacokinetische versterker niet significant beÃ¯nvloedt, ondanks een kleine verandering in de blootstelling (ongeveer 6 - 18%). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Een beperkt aantal (> 800) zwangere vrouwen is blootgesteld aan ritonavir tijdens de zwangerschap; een zeer beperkt aantal (< 300) werd blootgesteld gedurende het eerste trimester. Deze gegevens hebben voornamelijk betrekking op blootstellingen waarbij ritonavir als onderdeel van combinatietherapie werd gebruikt en niet in therapeutische doseringen, maar in lagere doseringen als farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers. Deze beperkte gegevens geven geen aanwijzingen voor een toename in de frequentie van aangeboren afwijkingen in vergelijking met waargenomen frequenties in bewakingssystemen voor aangeboren afwijkingen voor de hele populatie. Uit diergegevens is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het gebruik van Norvir tijdens de zwangerschap mag alleen overwogen worden wanneer de voordelen opwegen tegen het risico voor de foetus. Ritonavir heeft een ongunstige interactie met orale anticonceptiva (OACs). Daarom dient gedurende 58 de behandeling een alternatieve, effectieve en veilige methode van anticonceptie te woren gebruikt. Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uitscheiding in de melk werd niet gemeten in dierexperimenteel onderzoek. Een studie bij ratten toonde echter enkele ongunstige effecten op de ontwikkeling van de nakomelingen tijdens het zogen aan, die kunnen wijzen op de uitscheiding van ritonavir in de melk bij deze diersoort. Vrouwen die met HIV geÃ¯nfecteerd zijn, dienen onder geen beding borstvoeding te geven aan hun kinderen om transmissie van HIV te voorkomen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Omdat slaperigheid en duizeligheid bekende ongewenste effecten zijn, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het autorijden of het bedienen van machines. 4.8 Bijwerkingen Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker Bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker zijn afhankelijk van de betreffende PI (proteaseremmer) die gelijktijdig wordt toegediend. Meer informatie over bijwerkingen vindt u in de SPC van de betreffende gelijktijdig toegediende PI. Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel In de oorspronkelijke klinische studies (fase II/III) zijn bijwerkingen gemeld die een mogelijk, waarschijnlijk of onbekend verband houden met ritonavir bij â¥ 2% van de 1033 patiÃ«nten: De volgende bijwerkingen van een gemiddelde tot ernstige intensiteit en die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met ritonavir, zijn gemeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100 en < 1/10); soms (> 1/1000 en < 1/100); zelden (> 1/10.000 en < 1/1.000). Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing bij volwassen patiÃ«nten Immuunsysteemaandoeningen Vaak Allergische reacties waaronder urticaria, lichte huiduitslag, bronchospasme en angio- oedeem Zelden Anafylaxie en Stevens-Johnson syndroom Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Verlaagd aantal witte bloedcellen (WBC), verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen en verhoogd aantal eosinofielen Soms Verhoogd aantal witte bloedcellen, verhoogd aantal neutrofielen en een verlengde protrombinetijd Onbekende frequentie Trombocytopenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms Dehydratie, diabetes mellitus Zelden Hyperglykemie Onbekende Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, 59 frequentie hyperurikemie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Smaakstoornissen, circumorale en perifere paresthesie, hoofdpijn Vaak Duizeligheid, paresthesie, hyperesthesie, slaperigheid, slapeloosheid, angst Onbekende frequentie Attaque, syncope Bloedvataandoeningen Vaak Vaatverwijding Onbekende frequentie Orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak Faryngitis, meer hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Buikpijn, misselijkheid, diarree, braken Vaak Dyspepsie, anorexie, lokale keelirritatie, flatulentie, droge mond, oprispingen en mondzweren Lever- en galaandoeningen Soms Hepatitis en geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Huiduitslag, pruritus, zweten, lipodystrofie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Verhoogde CPK, myalgie Soms Myositis, rhabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Onbekende frequentie Acuut nierfalen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Onbekende frequentie Menorragie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak Asthenie Vaak Koorts, pijn, gewichtsverlies Onderzoeken Vaak Verhoogd GGT, verhoogd CPK, verhoogde triglyceriden, verhoogd SGPT, verhoogd SGOT, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd kalium, verlaagd vrij en en totaal thyroxine Soms Verhoogd glucose, verlaagd totaal calcium, verhoogd magnesium, verhoogd bilirubine, verhoogde alkalische fosfatase De voorvallen die zijn waargenomen en waarvoor Onbekende frequentie is aangegeven, zijn bij post- marketing surveillance geconstateerd. Meer dan vijfvoudige verhogingen ten opzichte van de bovengrens van de normaalwaarden van lever transaminasen, klinische hepatitis en geelzucht zijn voorgekomen bij patiÃ«nten die met ritonavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld. 60 Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiÃ«nten in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), waaronder verlies aan perifeer en subcutaan gezichtsvet, toename in het intra-abdominale en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump). Gecombineerde antiretrovirale therapie wordt ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Bij met HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiÃ«ntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie door asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4). Pancreatitis is waargenomen bij patiÃ«nten die met ritonavir worden behandeld, waaronder degenen die hypertriglyceridemie ontwikkelen. In sommige gevallen is dit fataal gebleken. PatiÃ«nten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis (zie rubriek 4.4). Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiÃ«nten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Ervaringen bij mensen met acute overdosering van ritonavir zijn beperkt. Bij klinische onderzoeken werden paresthesieÃ«n geconstateerd bij Ã©Ã©n patiÃ«nt die gedurende twee dagen 1500 mg/dag ritonavir innam. De klachten verdwenen na een verlaging van de dosering. Een geval van nierfalen met eosinofilie is gerapporteerd. De waargenomen symptomen van toxiciteit bij dieren (muizen en ratten) waren onder andere een verminderde activiteit, ataxie, dyspnoe en tremoren. Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering van ritonavir. De behandeling van een overdosering van ritonavir moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het monitoren van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiÃ«nt. Gezien het oplosbaarheidspatroon en de mogelijkheid van transintestinale eliminatie, zouden maagspoeling en toediening van geactiveerd houtskool deel kunnen uitmaken van de behandeling van een overdosering. Omdat ritonavir op grote schaal gemetaboliseerd wordt door de lever en sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet te verwachten dat dialyse in belangrijke mate zal bijdragen aan de verwijdering van het geneesmiddel. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Antiviraal middel voor systemisch gebruik. ATC code: J05A E03 Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker Farmacokinetische versterking door ritonavir is gebaseerd op de activiteit van ritonavir als krachtige remmer van het CYP3A-gemedieerde metabolisme. De mate van versterking hangt af van de stofwisselingsroute van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer en de impact van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer op het metabolisme van ritonavir. Maximale remming van het metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer wordt in het algemeen bereikt door middel van een ritonavir dosering van dagelijks 100 mg tot 200 mg tweemaal daags en is afhankelijk van de proteaseremmer die gelijktijdig wordt toegediend. Zie rubriek 4.5 en de samenvatting van de 61 productkenmerken van de betreffende proteaseremmers die gelijktijdig worden toegediend voor meer informatie over het effect van ritonavir op het metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Ritonavir gedoseerd als antiretroviral middel Ritonavir is een oraal werkzame peptidomimetische remmer van de HIV-1 en HIV-2 aspartylproteasen. De remming van HIV-protease zorgt ervoor dat het enzym niet meer in staat is de gag-pol-polyproteÃ¯neprecursor te verwerken, wat leidt tot de productie van HIV-deeltjes met een onrijpe morfologie, die geen nieuwe serie infecties teweeg kunnen brengen. Ritonavir heeft een selectieve affiniteit voor HIV-protease en heeft een geringe remmende werking op humane aspartylproteasen. Ritonavir was de eerste proteaseremmer (goedgekeurd in 1996) waarvan het effect werd aangetoond in een onderzoek met klinische eindpunten. Vanwege de metabolisme remmende eigenschappen van ritonavir is het gebruik als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers echter prevalent in de klinische praktijk (zie rubriek 4.2). Effecten op het elektrocardiogram Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 45 gezonde vrijwilligers, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. Het maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschil in QTcF t.o.v. placebo was 5,5 (7,6) voor 400 mg ritonavir tweemaal daags. De blootstelling aan ritonavir op dag 3 was ongeveer 1,5 keer hoger dan de blootstelling, die werd waargenomen met 600 mg tweemaal daags in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van â¥ 60 msec t.o.v. baseline of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed. Een kleine verlenging van het PR interval werd ook gezien bij proefpersonen die ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR interval t.o.v. baseline varieerden van 11,0 tot 24,0 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR interval was 252 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4). Resistentie Tegen ritonavir resistente isolaten van HIV-1 zijn in vitro geselecteerd en geÃ¯soleerd bij patiÃ«nten die zijn behandeld met therapeutische doses van ritonavir. Vermindering van de antiretrovirale activiteit van ritonavir is voornamelijk geassocieerd met de proteasemutaties V82A/F/T/S en I84V. Ophoping van andere mutaties in het protease-gen (waaronder op de posities 20, 33, 36, 46, 54, 71 en 90) kan ook bijdragen aan de ritonavir-resistentie. In het algemeen geldt dat wanneer de mutaties die geassocieerd zijn met ritonavirresistentie zich ophopen, de gevoeligheid voor het selecteren van andere proteaseremmers kan afnemen vanwege kruisresistentie. U dient de Samenvatting van de productkenmerken van de andere proteaseremmers of de officiÃ«le voortdurend bijgewerkte updates te raadplegen voor de specifieke informatie met betrekking tot proteasemutaties die geassocieerd zijn met de verminderde respons op deze middelen. Klinische farmacodynamische gegevens De werking van ritonavir (alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers van de ziekte, zoals het aantal CD4-cellen en viraal RNA, werd onderzocht in meerdere onderzoeken waarbij met HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten betrokken waren. De volgende onderzoeken zijn het meest van belang. Gebruik bij volwassenen Uit een vergelijkend onderzoek, voltooid in 1996, met ritonavir als toegevoegde therapie bij met 62 HIV-1 geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten die eerder intensief met nucleoside analogen waren behandeld en een baseline CD4-celtelling â¤ 100 cellen /Î¼ l hadden, bleek een afname van de sterfte en de AIDS defining events. De gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline gezien over 16 weken voor HIV RNA-waarden was -0,79 log10 (maximale gemiddelde afname: 1,29 log10) in de ritonavirgroep, tegenover -0,01 log10 bij de controlegroep. De nucleosiden die het meest in dit onderzoek gebruikt zijn waren zidovudine, stavudine, didanosine en zalcitabine. In een onderzoek, voltooid in 1996, bij patiÃ«nten met HIV-1 infectie in een minder vergevorderd stadium, (met een CD4 van 200-500 cellen /Î¼ l) die niet eerder behandeld waren met een antiretroviraal middel, resulteerde het gebruik van ritonavir alleen of in combinatie met zidovudine in een afname van de viral load in bloedplasma en een verhoogde CD4-telling. De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline gezien over 48 weken voor de HIV RNA-waarden was -0,88 log10 in de ritonavir-groep, tegenover -0,66 log10 bij de ritonavir+zidovudine-groep en -0,42 log10 bij de zidovudine-groep. Voortzetting van de therapie met ritonavir dient te worden geÃ«valueerd op geleide van de viral load, vanwege de mogelijkheid van het ontstaan van resistentie zoals beschreven in rubriek 4.1 Therapeutische indicaties. Gebruik bij kinderen Bij een open onderzoek, voltooid in 1998, bij HIV-geÃ¯nfecteerde, klinisch stabiele kinderen was er een significant verschil (p = 0,03) in de aantoonbare RNA spiegels ten gunste van triple therapie (ritonavir, zidovudine en lamivudine) na een behandeling van 48 weken. Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2003, kregen 50 met HIV-1 geÃ¯nfecteerde, proteaseremmer- en lamivudine-naÃ¯eve kinderen met een leeftijd tussen 4 weken en 2 jaar, ritonavir 350 of 450 mg/m2 elke 12 uur, tegelijk toegediend met zidovudine 160 mg/m2 elke 8 uur en lamivudine 4 mg/kg elke 12 uur. In intent-to-treat-sanalyses, bereikten 72% en 36% van de patiÃ«nten een reductie van plasma HIV-1 RNA van â¤ 400 kopieÃ«n/ml in respectievelijk de weken 16 en 104. De respons was vergelijkbaar voor beide doseringsregimes en voor het gehele leeftijdsbereik. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Er bestaat geen parenterale formulering van ritonavir. Daarom zijn de mate van absorptie en de absolute biologische beschikbaarheid niet vastgesteld. De farmacokinetiek van ritonavir tijdens een therapie met meervoudige doses zijn onderzocht bij niet-nuchtere HIV-positieve volwassen vrijwilligers. Bij meervoudige dosering is de accumulatie van ritonavir iets minder dan voorspeld aan de hand van Ã©Ã©n enkele dosis ten gevolge van een tijd- en dosis-gerelateerde toename van de schijnbare klaring (Cl/F). De minimale concentraties van ritonavir nemen af met het verstrijken van de tijd, mogelijk vanwege enzyminductie, maar leken zich na twee weken te stabiliseren. De tijd tot de maximale concentratie (Tmax) bleef constant op ongeveer 4 uur, bij een stijgende dosis. De nierklaring was gemiddeld minder dan 0,1 l/uur en bleef relatief constant in het hele doseringsbereik. In onderstaande tabel worden de farmacokinetische parameters die zijn waargenomen bij verschillende doseringsschemaâ s van alleen ritonavir weergegeven. Doseringsschema Ritonavir 100 mg 1x per dag 100 mg 2x per dag1 200 mg 1 x per dag 200 mg 2x per dag 600 mg 2x per dag Cmax (Î¼ g/ml) Ctrough (Î¼ g/ml) 0,84 Â± 0,39 0,08 Â± 0,04 0,89 0,22 3,4 Â± 1,3 0,16 Â± 0,10 4,5 Â± 1,3 0,6 Â± 0,2 11,2 Â± 3,6 3,7 Â± 2,6 AUC12 or 24 (Î¼ gâ¢ h/ml) 6,6 Â± 2,4 6,2 20,0 Â± 5,6 21,92 Â± 6,48 77,5 Â± 31,5 tÂ½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5 63 Cl/F (l/u) 1 17,2 Â± 6,6 16,1 10,8 Â± 3,1 10,0 Â± 3,2 8,8 Â± 3,2 De waarden worden als geometrische gemiddelden weergegeven. Opmerking: ritonavir werd na de maaltijd toegediend bij alle doseringsschemaâ s. De effecten van voedsel op de orale absorptie: Inname van ritonavir met voedsel leidt tot een hogere ritonavirblootstelling dan inname op de nuchtere maag. Distributie: Het schijnbare verdelingsvolume (VB/F) van ritonavir is ongeveer 20-40 liter na Ã©Ã©n enkele dosis van 600 mg. De eiwitbinding van ritonavir in menselijk plasma is ongeveer 98-99% en is constant over de concentratiereeks van 1,0 - 100 Âµg/ml. Ritonavir bindt zowel aan menselijk alfa 1-zuur-glycoproteÃ¯ne (AAG) als aan humaan serumalbumine (HSA) met een vergelijkbare affiniteit. Weefselverdelingsonderzoek met 14C-gemerkt ritonavir bij ratten toonde aan dat de lever, de bijnieren, de pancreas, de nieren en de schildklier de hoogste ritonavirconcentraties vertonen. De verhouding weefsel/plasma van ongeveer 1 die gemeten is in lymfeklieren van ratten doet veronderstellen dat ritonavir zich over het lymfatisch weefsel verdeelt. De penetratie van ritonavir in de hersenen is minimaal. Metabolisme: Ritonavir blijkt door het cytochroom P450-systeem in de lever uitgebreid gemetaboliseerd te worden, hoofdzakelijk door de CYP3A-isozym familie en in mindere mate door CYP2D6. Onderzoek bij dieren en in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen wezen erop dat ritonavir hoofdzakelijk een oxidatief metabolisme onderging. Vier ritonavirmetabolieten zijn geÃ¯dentificeerd bij mensen. De isopropylthiazoloxidatiemetaboliet (M-2) is de hoofdmetaboliet en heeft een antivirale activiteit die vergelijkbaar is met die van de moederverbinding. De AUC van de M-2-metaboliet was echter ongeveer 3% van de AUC van ritonavir. Lage doseringen ritonavir bleken sterke effecten te hebben op de farmacokinetiek van andere proteaseremmers (en andere producten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden) en andere proteaseremmers kunnen de farmacokinetiek van ritonavir beÃ¯nvloeden (zie rubriek 4.5). Eliminatie: Onderzoek bij mensen met radioactief gemerkt ritonavir toonde aan dat de uitscheiding van ritonavir hoofdzakelijk via het hepatobiliare systeem plaatsvindt; ongeveer 86% van de radioactieve stof werd teruggevonden in de faeces, waarvan naar verwachting een gedeelte niet-opgenomen ritonavir is. In deze onderzoeken bleek de uitscheiding via de nierengeen belangrijke uitscheidingsroute te zijn. Dit kwam overeen met de waarnemingen bij dierproeven. Speciale populaties: Er zijn geen klinisch significante verschillen in AUC of Cmax opgemerkt tussen mannen en vrouwen. De farmacokinetische parameters van ritonavir waren niet statistisch significant geassocieerd met lichaamsgewicht of lean body mass. Ritonavir plasmablootstellingen bij patiÃ«nten van 50-70 jaar oud bij gebruik van een 100 mg dosis in combinatie met lopinavir of hogere doses in afwezigheid van andere proteaseremmers zijn vergelijkbaar met de blootstellingen die zijn geobserveerd bij jongere volwassenen. PatiÃ«nten met een leverfunctiestoornis: na veelvoudige dosering met ritonavir bij gezonde vrijwilligers (tweemaal daags 500 mg) en patiÃ«nten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Class A en B, tweemaal daags 400 mg) was de blootstelling aan ritonavir na normalisering van de dosis niet significant verschillend tussen de twee groepen. PatiÃ«nten met een nierfunctiestoornis: de farmacokinetische parameters van ritonavir zijn niet bestudeerd bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. Omdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, worden geen veranderingen in de totale lichaamsklaring verwacht bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. 64 Kinderen: De farmacokinetische parameters in steady state werden geÃ«valueerd bij met HIV geÃ¯nfecteerde kinderen ouder dan twee jaar die doses kregen toegediend vanaf 250 mg/mÂ² tweemaal daags tot 400 mg/mÂ² tweemaal daags. De ritonavirconcentraties verkregen na 350 tot 400 mg/mÂ² tweemaal daags bij kinderen waren vergelijkbaar met verkregen concentraties bij volwassenen die 600 mg (ongeveer 330 mg/mÂ²) tweemaal daags kregen toegediend. Over de doseringsgroepen was de orale klaring (CL/F/m2) van ritonavir circa 1,5 tot 1,7 maal sneller bij kinderen boven de 2 jaar dan bij volwassen proefpersonen. De farmacokinetische parameters van ritonavir in steady state werden beoordeeld bij met HIV geÃ¯nfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar die doses kregen die varieerden van 350 tot 450 mg/m2 tweemaal daags. De ritonavirconcentraties in dit onderzoek waren uiterst variabel en iets lager dan die verkregen bij volwassenen die 600 mg (circa 330 mg/m2) tweemaal daags kregen. Over de doseringsgroepen nam de orale klaring van ritonavir (CL/F/m2) af met de leeftijd, met mediane waarden van 9,0 l/u/m2 bij kinderen jonger dan 3 maanden, 7,8 l/u/m2 bij kinderen tussen de 3 en 6 maanden en 4,4 l/u/m2 bij kinderen tussen de 6 en 24 maanden. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren is vastgesteld dat de belangrijkste doelorganen de lever, de retina, de schildklier en de nieren zijn. De leverafwijkingen betroffen hepatocellulaire, biliaire en fagocytaire elementen en gingen gepaard met een stijging van de leverenzymen. Hyperplasie van het pigmentepitheel van de retina (RPE) en retinadegeneratie zijn waargenomen in alle knaagdierstudies die zijn uitgevoerd met ritonavir, maar niet bij honden. Ultrastructureel bewijs suggereert dat deze retina-afwijkingen een gevolg kunnen zijn van fosfolipidose. Klinische onderzoeken hebben echter geen bewijs opgeleverd voor door het geneesmiddel veroorzaakte oogafwijkingen bij mensen. Alle schildklierafwijkingen waren na het staken van de toediening van ritonavir reversibel. Klinisch onderzoek bij mensen heeft geen klinisch belangrijke veranderingen in de schildklierfunctieproeven aan het licht gebracht. Nierafwijkingen, waaronder degeneratie van de tubuli, chronische ontstekingen en proteÃ¯nurie, zijn waargenomen bij ratten en zijn waarschijnlijk toe te schrijven aan een soort-specifieke spontane ziekte. Bovendien werden bij klinisch onderzoek geen klinisch belangrijke nierafwijkingen waargenomen. Bij ratten waargenomen toxische effecten op de ontwikkeling (embryosterfte, verminderd gewicht van de foetussen, vertraagde beenvorming en viscerale veranderingen, waaronder vertraagde testikelindaling) traden voornamelijk op bij een voor het moederdier toxische dosering. Toxische effecten op de ontwikkeling van konijnen (embryosterfte, kleinere worpen en een verminderd gewicht van de foetussen) traden op bij een voor het moederdier toxische dosis. Ritonavir is noch mutageen, noch clastogeen gebleken in een serie van in vitro en in vivo proeven, waaronder de Ames bacterieel reverse mutatie proef waarbij gebruik wordt gemaakt van S. typhimurium en E. coli, de muis-lymfoma proef, de muis-micronucleus proef en chromosoomverstoring proeven in menselijke lymfocyten. Uit lange-termijn onderzoeken naar kankerverwekkende eigenschappen van ritonavir bij muizen en ratten is gebleken dat ritonavir mogelijk tumorverwekkend is bij deze dieren. Dit wordt niet relevant geacht voor mensen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule-inhoud: alcohol, gebutyleerd hydroxytolueen (E321), oliezuur polyoxyl 35 ricinusolie. 65 Capsulewand: gelatine, â sorbitol specialâ (d.w.z. sorbitol, sorbitolanhydrides en mannitol), glycerine, titaniumdioxide (witte kleurstof), middellange keten triglycerides, lecithine, zwarte inkt die propyleenglycol, zwart ijzeroxide, polyvinylacetaatftalaat, polyethyleenglycol 400 en ammoniumhydroxide bevat. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Geen bekend 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2ÂºC - 8ÂºC) tot uitgifte aan de patiÃ«nt. Het gekoeld bewaren van de capsules door de patiÃ«nt is niet vereist, mits deze binnen 30 dagen gebruikt worden en bewaard worden beneden 25Â°C. Vermijd blootstelling aan bevriezing en overmatige hitte. De flacon zorgvuldig gesloten houden. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Norvir zachte capsules worden geleverd in witte flacons van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE), afgesloten met polypropyleen doppen, die 84 capsules bevatten. Norvir zachte capsules worden in twee verpakkingsgrootten geleverd: - 1 flacon met 84 capsules (84 capsules) - 4 flacons met 84 capsules (336 capsules) Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen speciale instructies 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbot Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/016/003-004 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEWING VAN 66 DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 augustus 1996 Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} 67 BIJLAGE II A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 68 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Zachte capsules en drank Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent, ME11 5EL, Verenigd Koninkrijk Alleen zachte capsules Abbott Laboratories S.A., Avenida de Burgos, 91, E-28050 â Madrid, Spanje In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor de vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Niet van toepassing. 69 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 70 A. ETIKETTERING 71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD NORVIR (DRANK) TEKST VOOR BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Norvir 80 mg/ml drank Ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(AM)E BESTANDDE(E)L(EN) Elke ml drank bevat 80 mg ritonavir 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook: alcohol (43 volumeprocent), polyoxyl 35-ricinusolie, propyleenglycol, natriumsaccharine, zonnegeel E110. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 450 ml drank (5 flacons van elk 90 ml drank) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige dop 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 Â° C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. Gebruiken voor de vervaldatum. Iedere keer voor gebruik goed schudden. Indien na schudden deeltjes of neerslag te zien zijn in de oplossing, neem dan de volgende dosis inen neem contact op met uw arts voor vervanging. 72 Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. De flacon zorgvuldig gesloten houden. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/016/001 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Norvir 80 mg/ml drank 73 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD NORVIR DRANK, TEKST VOOR FLACONETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Norvir 80 mg/ml drank Ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke ml drank bevat 80 mg ritonavir 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook: alcohol (43 volumeprocent), polyoxyl 35-ricinusolie, propyleen glycol, natriumsaccharine, zonnegeel E110. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 90 ml drank 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige dop 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 Â° C. Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Gebruiken voor de vervaldatum. Iedere keer voor gebruik goed schudden. Indien na schudden deeltjes of neerslag te zien zijn in de oplossing, neem dan de volgende dosis in en neem contact op met uw arts voor vervanging. 74 Vermijd blootstelling aan overmatige hitte. De flacon zorgvuldig gesloten houden. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/016/001 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: NORVIR ZACHTE CAPSULES TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â 1 FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Norvir 100 mg zachte capsules Ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke zachte capsule bevat 100 mg ritonavir 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook mannitol, polyoxyl 35-ricinusolie, propyleenglycol, gebutyleerd hydroxytolueen (E321) ethanol (12% g/g) (zie bijsluiter) 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 84 zachte capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige dop 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING In de koelkast bewaren tot uitgifte aan de patiÃ«nt. Het gekoeld bewaren van de capsules door de patiÃ«nt is niet vereist, indien deze binnen 30 dagen gebruikt worden en bewaard worden beneden 25ÂºC. Vermijd blootstelling aan bevriezing en overmatige hitte. De flacon zorgvuldig gesloten houden. 76 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/016/004 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Norvir 100 mg zachte capsules 77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: NORVIR ZACHTE CAPSULES TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â 4 FLACONS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Norvir 100 mg zachte capsules Ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke zachte capsule bevat 100 mg ritonavir 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook: mannitol, polyoxyl 35-ricinusolie, propyleenglycol, gebutyleerd hydroxytolueen (E321) ethanol (12% g/g) (zie bijsluiter). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 336 zachte capsules (4 flacons van 84 capsules elk) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige dop. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING In de koelkast bewaren tot uitgifte aan de patiÃ«nt. Het gekoeld bewaren van de capsules door de patiÃ«nt is niet vereist, indien deze binnen 30 dagen gebruikt worden en bewaard worden beneden 25ÂºC. Vermijd blootstelling aan bevriezing en overmatige hitte. De flacon zorgvuldig gesloten houden. 78 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/016/003 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Norvir 100 mg zachte capsules 79 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: NORVIR ZACHTE CAPSULES TEKST VOOR FLACONETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Norvir 100 mg zachte capsules Ritonavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke zachte capsule bevat 100 mg ritonavir 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook mannitol, polyoxyl 35-ricinusolie, propyleenglycol, gebutyleerd hydroxytolueen (E321) ethanol (12% g/g) (zie bijsluiter). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 84 zachte capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Kindveilige dop 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING In de koelkast bewaren tot uitgifte aan de patiÃ«nt. Het gekoeld bewaren van de capsules door de patiÃ«nt is niet vereist, indien deze binnen 30 dagen gebruikt worden en bewaard worden beneden 25ÂºC. Vermijd blootstelling aan bevriezing en overmatige hitte. De flacon zorgvuldig gesloten houden. 80 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/016/003-004 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 81 B. BIJSLUITER 82 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NORVIR 80 mg/ml drank ritonavir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Norvir en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Norvir inneemt 3. Hoe wordt Norvir ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Norvir 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NORVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Norvir bevat ritonavir, wat een proteaseremmer is die gebruikt wordt om een HIV-infectie onder controle te krijgen/houden. Norvir wordt gebruikt in combinatie met andere anti-HIV-geneesmiddelen (antiretrovirale middelen) om uw HIV-infectie onder controle te houden. Uw arts zal met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is. Norvir kan gebruikt worden als volledige dosis op zich, of in lagere doses (dit worden booster-doses genoemd) in combinatie met andere geneesmiddelen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NORVIR INNEEMT Wanneer Norvir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt ingenomen, is het belangrijk dat u ook de met deze andere geneesmiddelen meegeleverde bijsluiters goed leest. Er kan aanvullende informatie in deze bijsluiters staan over situaties waarin Norvir niet gebruikt mag worden. Vraag uw arts of apotheker als u vragen hebt over Norvir (ritonavir) of de andere voorgeschreven geneesmiddelen. Neem Norvir niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor ritonavir of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Norvir (zie rubriek 6). - als u een ernstige leveraandoening heeft. - wanneer u op dit moment Ã©Ã©n van onderstaande geneesmiddelen gebruikt: - astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om allergische verschijnselen te behandelen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar); - amiodaron, bepridil, encaÃ¯nide, flecaÃ¯nide, propafenon, kinidine (gebruikt om onregelmatige hartslag te corrigeren); - dihydro-ergotamine, ergotamine (gebruikt voor de behandeling van migraine); - ergonovine, methylergonovine (gebruikt voor het stoppen van overmatige bloeding die kan optreden na een bevalling of een abortus); 83 - clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam of oraal (in te nemen door de mond) midazolam (gebruikt om te helpen bij slapen en/of voor het verlichten van angst); - clozapine, pimozide (gebruikt om abnormale gedachten of gevoelens te behandelen); - meperidine, piroxicam, propoxyfeen (gebruikt voor het verlichten van pijn); - cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten); - rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te voorkomen/behandelen) ; - voriconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen) ; - simvastatine, lovastatine (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed); - alfusozine (gebruikt voor het behandelen van een vergrote prostaat; - fusidinezuur (gebruikt voor het behandelen van bacteriÃ«le infecties); - rifampicine in combinatie met saquinavir (gebruikt om gelijktijdige infecties met HIV en tuberculose te behandelen); - sildenafil voor impotentie (erectiestoornis) als u ook lijdt aan een longziekte die pulmonale arteriÃ«le hypertensie heet, die het ademen moeilijk maakt. PatiÃ«nten zonder deze ziekte kunnen sildenafil gebruiken onder toezicht van hun arts (zie rubriek â Inname met andere geneesmiddelenâ); - producten die St. Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit ervoor kan zorgen dat Norvir niet meer goed werkt. St. Janskruid wordt vaak gebruikt in kruidengeneesmiddelen die u zelf kunt kopen. * Uw arts kan besluiten dat u rifabutine en/of voriconazol kunt gebruiken met een booster-dosis (lagere dosis) Norvir, maar een volledige dosis Norvir moet niet in combinatie met deze twee geneesmiddelen gebruikt worden. Indien u momenteel Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, vraag dan uw arts naar de mogelijkheid om over te stappen naar een ander geneesmiddel terwijl u Norvir gebruikt. Vaak bestaan er andere geneesmiddelen die u ter vervanging kunt nemen. Lees ook de lijst met geneesmiddelen onder â Inname met andere geneesmiddelenâ voor het gebruik met bepaalde andere geneesmiddelen die extra voorzichtigheid vereisen. Wees extra voorzichtig met Norvir Belangrijke informatie - Norvir geneest HIV-infectie of AIDS niet. - Mensen die Norvir innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen krijgen die verband houden met HIV-infectie of AIDS. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht van uw arts blijft terwijl u Norvir gebruikt. - Norvir vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet. Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact (bijv. het gebruik van een condoom) of bloedcontaminatie (u moet geen bloed geven of naalden delen) te voorkomen. Vertel het uw arts als u Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad: - Een voorgeschiedenis van leverziekte. - Hepatitis B of C en als u behandeld bent met een combinatie van antiretrovirale middelen, omdat u dan een grotere kans heeft op ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties door het effect op de lever. Het kan nodig zijn om regelmatig bloedtests uit te voeren om te controleren of uw lever nog goed werkt. - Hemofilie, omdat verhoogde bloeding is gerapporteerd bij patiÃ«nten met hemofilie die dit type geneesmiddelen (proteaseremmers) innamen. De reden hiervan is niet bekend. Het kan nodig zijn dat u extra geneesmiddelen nodig heeft om uw bloed te laten stollen (factor VIII), om eventuele bloedingen onder controle te krijgen/houden. 84 - Diabetes, omdat er bij sommige patiÃ«nten die proteaseremmers gebruiken meldingen zijn geweest van verslechtering of ontwikkeling van diabetes (diabetes mellitus). Vertel het uw arts als u last krijgt van: - Veranderingen in de verdeling van vet in uw lichaam, of het ophopen of verliezen van lichaamsvet (zie rubriek 4. Mogelijke bijwerkingen). - Diarree of overgeven die niet verbetert (aanhoudend), omdat dit de werking van de geneesmiddelen die u slikt kan verminderen. - Zich ziek voelen (misselijkheid), overgeven of buikpijn hebben, omdat dat tekenen kunnen zijn van ontsteking van de alvleesklier (alvleesklierontsteking). Sommige patiÃ«nten die Norvir innemen krijgen ernstige problemen met hun alvleesklier. Vertel het uw arts zo snel mogelijk als dit op u van toepassing is. - Symptomen van infectie â vertel het uw arts onmiddellijk. Sommige patiÃ«nten met gevorderde HIV-infectie (AIDS) die dan anti-HIV therapie starten kunnen symptomen ontwikkelen van infecties die zij in het verleden hebben gehad, zelfs als zij niet weten dat ze die gehad hebben. Men denkt dat dit gebeurt omdat de immuunrespons (afweerreactie) van het lichaam verbetert en het lichaam helpt om deze infecties te bestrijden. - Stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij bewegen. Vertel het uw arts omdat dit een teken kan zijn van een ziekte die botten kan afbreken (osteonecrose). Sommige patiÃ«nten die meerder antiretrovirale middelen gebruiken, kunnen deze ziekte ontwikkelen. - Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, met name in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig. (Zie rubriek 4. Mogelijke bijwerkingen). - als u enige andere gezondheidsproblemen heeft, bespreek dit dan zo snel als u kunt met uw arts. Kinderen jonger dan 2 jaar moeten geen Norvir innemen. Inname met andere geneesmiddelen Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn genoemd in Rubriek 2, onder â Neem Norvir niet inâ. Er zijn ook geneesmiddelen die alleen gebruikt kunnen worden onder bepaalde omstandigheden zoals hieronder beschreven. Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. De volgende waarschuwingen zijn van toepassing wanneer Norvir als volledige dosis wordt ingenomen. Deze waarschuwingen kunnen ook van toepassing zijn wanneer Norvir wordt gebruikt in een lagere dosis (als booster) in combinatie met andere geneesmiddelen. Vertel het uw arts als u Ã©Ã©n van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra voorzichtigheid moet worden betracht. - Sildenafil, tadalafil, vardenafil voor impotentie (erectiestoornis). Uw dosis van deze geneesmiddelen dient te worden verlaagd om schade aan de penis te voorkomen. U moet Norvir niet in combinatie met sildenafil innemen als u leidt aan pulmonale arteriÃ«le hypertensie (zie ook rubriek 2. Wat u moet weten voordat u Norvir inneemt). 85 - Digoxine (een geneesmiddel voor het hart). Het is mogelijk dat uw arts de dosis van digoxine moet aanpassen en u extra zal controleren terwijl u digoxine in combinatie met Norvir gebruikt om hartproblemen te voorkomen. - Hormonale anticonceptie die ethinylestradiol bevat, omdat Norvir de werking van deze geneesmiddelen kan verminderen. Het wordt aanbevolen om een condoom of een andere niet- homonale methode van anticonceptie te gebruiken. U kunt ook onregelmatige bloedingen krijgen wanneer u dit type hormonale anticonceptie gebruikt in combinatie met Norvir. - Atorvastatine of rosuvastatine (voor een hoog cholesterol) omdat Norvir de concentraties van deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen. Bespreek het met uw arts voordat u een cholesterol-verlagend middel gaat innemen in combinatie met Norvir (zie ook â Neem Norvir niet inâ hierboven). - SteroÃ¯den (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, prednisolon) omdat Norvir de concentraties van deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen, wat kan leiden tot het Cushingâ s syndroom (ontwikkeling van een vollemaansgezicht) en tot verminderde productie van het hormoon cortisol. Uw arts kan besluiten de dosis steroÃ¯den te verlagen of u nauwlettender te controleren op bijwerkingen. - Trazodon (een geneesmiddel voor depressie) omdat bijwerkingen zoals misselijkheid, duizeligheid, lage bloeddruk en flauwvallen voor kunnen komen bij gelijktijdig gebruik met Norvir. - Rifampicine en saquinavir (gebruikt voor respectievelijk tuberculose en HIV) omdat ernstige leverschade kan voorkomen bij gelijktijdig gebruik met Norvir. Er zijn geneesmiddelen die niet gecombineerd mogen worden met Norvir omdat hun effecten verstekt of verminderd kunnen worden als ze tegelijk gebruikt worden. In sommige gevallen zal uw arts bepaalde onderzoeken moeten uitvoeren, uw dosis moeten veranderen of u regelmatig controleren. Daarom moet u het uw arts vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zelf heeft gekocht of voor kruidengeneesmiddelen, maar het is zeker belangrijk om de volgende geneesmiddelen te vermelden: - amfetamine of amfetaminederivaten; - antibiotica (bijv. erythromycine, claritromycine); - middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine); - antidepressiva (bijv. amitriptyline, desipramine, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon); - antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol); - antihistaminica (bijv. loratidine, fexofenadine); - antiretrovirale geneesmiddelen waaronder HIV-proteaseremmers en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI); - geneesmiddel tegen angst, buspiron; - geneesmiddel bij astma, theofylline; - atovaquon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald type longontsteking en malaria te behandelen; - buprenorfine, een geneesmiddel voor de behandeling van chronische pijn; - bupropion, een geneesmiddel dat helpt bij het stoppen met roken; - geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. carbamazepine, divalproex, lamotrigine, fenytoÃ¯ne); - hartgeneesmiddelen (bijv. digoxine, disopyramide, mexiletine en calciumkanaalantagonisten zoals amlodipine, diltiazem en nifedipine); - geneesmiddelen die het immuunsysteem remmen (bijv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus); - morfine en morfine-achtige geneesmiddelen gebruikt om ernstige/hevige pijn te behandelen (bijv. methadon, fentanyl); - slaapmiddelen (bijv. alprazolam, zolpidem) en ook midazolam toegediend per injectie; 86 - kalmeringsmiddelen (bijv. haloperidol, risperidon, thioridazine); - warfine, dat het bloed verdunt. Norvir mag niet gebruikt worden in combinatie met disulfiram (een geneesmiddel om alcoholisme te behandelen) en metronidazol (een geneesmiddel gebruikt voor bepaalde bacteriÃ«le infecties) omdat deze middelen kunnen reageren met de alcohol die in de drank zit. Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn genoemd in Rubriek 2, onder â Neem Norvir niet inâ. Inname van Norvir met voedsel en drank Norvir dient bij voorkeur met voedsel ingenomen te worden. De bittere smaak van de Norvir drank kan verbeterd worden door de drank te mengen met chocolademelk. Meng de drank niet met water. Het eten van hartig voedsel of drinken voor of na het innemen van Norvir drank kan helpen de nasmaak uit uw mond te verwijderen. Zwangerschap en borstvoeding Als u denkt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden, is het heel belangrijk om dat met uw arts te bespreken. Er is weinig informatie over het gebruik van ritonavir (het werkzame bestanddeel van Norvir) tijdens de zwangerschap. Over het algemeen kregen de zwangere vrouwen ritonavir na de eerste drie maanden van de zwangerschap als een lagere dosis (booster) samen met andere proteaseremmers. Van Norvir is niet gebleken dat het de kans op aangeboren afwijkingen vergroot in vergelijking met de rest van de populatie. Het is niet bekend of Norvir overgaat in de moedermelk. Om het doorgeven van de infectie te voorkomen, moeten moeders met HIV geen borstvoeding aan hun babies geven. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Norvir kan slaperigheid en duizeligheid veroorzaken. Als dit bij u het geval is, bestuur dan geen voertuig en bedien geen machines. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Norvir Norvir bevat 43 volume% ethanol (alcohol), d.w.z. tot 258 mg per maximumdosis van 600 mg, wat overeenkomt met 65 ml bier of 27 ml wijn. Elke 100 mg dosis bevat tot 43 mg alcohol en elke 200 mg dosis bevat 86 mg alcohol. Dit kan schadelijk zijn voor zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en mensen met leverziekte, epilepsie of alcoholisme. Norvir bevat polyoxyl 35 ricinusolie wat maagproblemen en diarree kan veroorzaken. Norvir bevat de azo-kleurstof zonnegeel (E110) wat allergische reacties kan veroorzaken. 3. HOE WORDT NORVIR INGENOMEN Volg bij het innemen van Norvir nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Het wordt meestal tweemaal daags via de mond ingenomen. Het is het beste om Norvir tijdens het eten in te nemen. Schud de flacon goed voor elk gebruik. Als er na het schudden deeltjes of stukjes in de oplossing te zien zijn, neem dan de volgende dosis en ga naar uw arts of apotheker voor een nieuwe voorraad. 87 De aanbevolen doseringen Norvir zijn: â¢ Als Norvir gebruikt wordt voor het versterken van de effecten van andere anti-HIV- geneesmiddelen is de gebruikelijke dosis voor volwassenen Ã©Ã©n of tweemaal daags 1,25 tot 2,5 ml. Zie voor meer gedetailleerde doseringsaanbevelingen, waaronder die voor kinderen, de bijsluiter van de andere anti-HIV-geneesmiddelen in combinatie waarmee Norvir wordt gegeven. â¢ Als uw arts een volledige dosis voorschrijft kunnen volwassenen beginnen met een dosis van 3,75 ml in de ochtend en 3,75 ml 12 uur later, waarbij de dosis geleidelijk wordt verhoogd over een periode van maximaal 14 dagen tot de volledige dosis van tweemaal daags 7,5 ml. Kinderen (2-12 jaar) beginnen met een dosis die kleiner is dan deze en gaan door tot de dosis die maximaal is toegestaan voor hun omvang. Uw arts zal u adviseren over de te nemen dosering. Zoals alle anti-HIV-geneesmiddelen, moet Norvir elke dag ingenomen worden om te helpen uw HIV- infectie onder controle te houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt. Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Norvir in te nemen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. Wanneer u een periode lang diarree heeft, kan uw arts besluiten dat extra controle nodig is. Zorg dat u altijd voldoende Norvir op voorraad hebt. Als u op reis gaat of in het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u over voldoende Norvir beschikt totdat u een nieuwe voorraad kunt krijgen. Norvir drank heeft een lang aanhoudende nasmaak. U kunt het apart innemen of gemengd met chocolademelk om de smaak te verbeteren. Meng slechts Ã©Ã©n dosis tegelijk en neem de hele dosis meteen in. Meng Norvir niet met iets anders zonder eerst met uw arts of apotheker te overleggen. U mag Norvir niet met water mengen. Het eten van hartig voedsel of drinken voor of na het innemen van Norvir drank kan helpen de nasmaak uit uw mond te verwijderen. Stop niet met het innemen van Norvir zonder met uw arts te overleggen, ook al voelt u zich beter. Als u Norvir inneemt zoals aanbevolen is, heeft u de grootste kans om het opbouwen van resistentie tegen de geneesmiddelen te vertragen. Hoe meet ik de juiste dosis van de drank? Open de kindveilige dop door die met uw handpalm naar beneden te drukken en tegen de wijzers van de klok in te draaien, oftewel in de richting van de pijl. Bespreek het met uw apotheker als u problemen heeft met het openen van de flacon. De meegeleverde maatbeker is zo ontworpen dat u de juiste dosis van de Norvir drank inneemt. Deze beker, die aan de schroefdop van de flacon vastzit, is de enige beker die u mag gebruiken om uw dosis af te meten. Plaats de maatbeker op een vlak oppervlak op ooghoogte. Vul de beker met Norvir drank tot aan de maatstreep voor uw dosis. Vul het niet tot een andere maatstreep. Vermijd overvulling van de beker. Voor het afmeten van de dosis voor kinderen kan een doseerpipet nodig zijn. Uw apotheker kan u 88 daaraan helpen. Vraag uw apotheker om instructies voor het juiste gebruik van de doseerpipet. Heb ik de juiste dosis ingenomen? Het is niet erg als er wat Norvir drank in de maatbeker is achtergebleven nadat u uw dosis hebt ingenomen. Dat is normaal. U moet echter wel altijd deze speciale beker gebruiken om uw Norvir drank in te nemen om er zeker van te zijn dat u de juiste hoeveelheid binnenkrijgt. Was de maatbeker zo snel mogelijk af met zeep en warm water. Als u geen water en zeep bij de hand hebt, veeg dan de binnenkant van de beker af met een schone droge tissue of doekje en was de beker later af met zeep en warm water. Als Norvir in de maatbeker opdroogt wordt het wit, waardoor u de maatstreepjes voor de volgende dosis moeilijk kunt zien. De in het bekertje achtergebleven oranje vloeistof wordt bij aanraking met water ook wit. De maatbeker mag niet in de vaatwasmachine afgewassen worden. Dezelfde aanwijzingen voor schoonmaken gelden voor de doseerpipet. Wat u moet doen als u meer van Norvir heeft ingenomen dan u zou mogen Gevoelloosheid of een gevoel van kriebelingen, jeuk of tintelingen kan voorkomen als u te veel Norvir hebt ingenomen. Als u beseft dat u meer Norvir hebt ingenomen dan u zou moeten, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of met de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Norvir in te nemen Wanneer u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog zo spoedig mogelijk. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis, neem dan alleen die dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Norvir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Ook zijn de bijwerkingen van Norvir bij gebruik in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen afhankelijk van die andere geneesmiddelen. Het is dus belangrijk dat u de rubriek bijwerkingen in de bijsluiter bij deze geneesmiddelen goed doorleest. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten): â¢ buikpijn â¢ een tintelend gevoel of gevoelloosheid â¢ buikpijn â¢ een t intelend gevoel of gevoelloosheid in de â¢ â¢ â¢ overgeven diarree â¢ zich ziek voelen (misselijkheid) â¢ handen, voeten of rond de lippen en de mond zich zwak/moe voelen vieze smaak in de mond 89 â¢ hoofdpijn Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten): â¢ allergische reacties waaronder huiduitslag â¢ zere â¢ allergische reacties waaronder huiduitslag â¢ zere keel (kan rood, opgezet of jeukend zijn), ernstige zwelling van de huid en andere weefsels â¢ â¢ toegenomen hoesten winderigheid (flatulentie) â¢ â¢ â¢ moeilijkheden met ademen blozen (vasodilatie) veranderingen in de verdeling van vet (zie Bijwerkingen die voorkomen bij antiretrovirale combinatietherapie hieronder) â¢ â¢ â¢ â¢ â¢ â¢ verlies van eetlust droge mond boeren aften zweten spierpijn â¢ â¢ â¢ â¢ â¢ â¢ â¢ duizeligheid niet kunnen slapen (slapeloosheid) angst slaperigheid gevoelloosheid ongebruikelijke gevoeligheid van de huid zuurbranden â¢ â¢ â¢ â¢ koorts pijn gewichtsverlies laboratoriumonderzoeksresultaten: veranderingen in bloedonderzoeksresultaten (zoals bloedchemie en bloedtelling) Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 1000 patiÃ«nten): â¢ uitdroging (dorst) â¢ hepatitis (leverontstek â¢ uitdroging (dorst) â¢ hepatitis (leverontsteking) â¢ diabetes (suikerziekte) â¢ laboratoriumonderzoeksresulta â¢ diabetes (suikerziekte) â¢ laboratoriumonderzoeksresultaten: â¢ â¢ geelzucht (gele verkleuring van de huid of het oogwit) spierpijn, spierzwakte of gevoeligheid van spieren veranderingen in bloedonderzoeksresultaten (zoals bloedchemie en bloedtelling) Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 10.000 patiÃ«nten): â¢ ernstige of levensbedreigende huidreactie met â¢ ernstige allergische reactie (anafyla â¢ ernstige of levensbedreigende huidreactie met â¢ ernstige allergische reactie (anafylaxie) blaasvorming (Stevens Johnson syndroom) â¢ hoge suikerspiegels in het bloed Andere bijwerkingen die gemeld zijn bij Norvir zijn: lage concentratie bloedplaatjes, nierfalen, toevallen, flauwvallen en flauw voelen bij het opstaan, abnormaal zware menstruatie. Het is niet bekend hoe vaak deze effecten voorkomen. Vertel het uw arts als u last heeft van ziek voelen (misselijkheid), overgeven, of buikpijn omdat dit tekenen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier. Vertel het ook aan uw arts als u last heeft van stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie and schouder) en moeilijkheden bij het bewegen, omdat dit tekenen kunnen zijn van osteonecrose. Zie ook rubriek 2 Wat u moet weten voordat u Norvir inneemt. Bijwerkingen die voorkomen bij antiretrovirale combinatietherapie kunnen veranderingen in de lichaamsvorm veroorzaken door veranderingen in de vetverdeling. Dit kan onder meer afname van vet in de benen, armen en gezicht, toename van vet in de buik en interne organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek ("buffalo hump") zijn. De oorzaak en gezondheidsgevolgen op de lange termijn van deze aandoeningen zijn niet bekend. Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot verhoogd melkzuur en suiker in het bloed, verhoogde vetconcentratie in het bloed en insulineresistentie (insuline werkt dan niet goed meer). Bij patiÃ«nten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer. Als dit bij u gebeurt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts. 90 Er zijn gevallen van diabetes mellitus (suikerziekte) of verhoogde bloedsuikerspiegels gemeld bij patiÃ«nten die werden behandeld met Norvir of andere proteaseremmers. Abnormale leverfunctie onderzoeken, hepatitis (ontsteking van de lever), en zelden geelzucht zijn gemeld bij patiÃ«nten die Norvir gebruiken. Sommige mensen hadden andere ziekten of gebruikten andere geneesmiddelen. PatiÃ«nten met reeds bestaande leverziekte of hepatitis kunnen een verergering van de leverziekte krijgen. Er zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoeligheid van spieren of spierzwakte, vooral bij inname van cholesterolverlagende geneesmiddelen in combinatie met antiretrovirale behandeling waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga. In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rhabdomyolyse). In het geval van onverklaarbare of continue spierpijn, gevoeligheid van de spieren, spierzwakte of kramp, stop dan met het innemen van het geneesmiddel en neem zo snel mogelijk contact op met uw arts of ga naar de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u na het innemen van Norvir symptomen opmerkt die op een allergische reactie kunnen wijzen zoals huiduitslag, netelroos of ademhalingsproblemen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker, eerste-hulpafdeling of zoek als het ernstig is onmiddellijk medische hulp. 5. HOE BEWAART U NORVIR Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Norvir drank niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. Flacons Norvir drank dienen bij een temperatuur onder de 25Â°C bewaard te worden. Bewaar Norvir drank niet in de koelkast, of bij extreme warmte of koude (zoals in de auto bij warm of zeer koud weer of in de vriezer). Het is belangrijk Norvir in de flacon te laten waarin het geleverd wordt. Giet het niet in een andere verpakking over. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Norvir â Het actieve bestanddeel is ritonavir. Elke ml Norvir bevat 80 mg ritonavir. â De andere bestanddelen zijn alcohol, gezuiverd water, polyoxyl 35 ricinusolie, propyleenglycol, natriumsaccharine, watervrij citroenzuur, pepermuntolie, caramelsmaakstof en zonnegeel E110. Hoe ziet Norvir er uit en wat is de inhoud van de verpakking Norvir drank wordt geleverd in een amberkleurige flacon die 90 ml drank bevat. Vijf flacons worden geleverd in Ã©Ã©n verpakking samen met een maatbeker. Elke ml Norvir bevat 80 mg ritonavir. Norvir wordt ook geleverd als capsule met 100 mg ritonavir. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Abbott Laboratories Limited 91 Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Fabrikant Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve TÃ©l/Tel: + 32 10 475311 Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32 10 475311 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢.Ð. ÐÐ±Ð¾Ñ ÐÐ°Ð±Ð¾ÑÐ°ÑÐ¾ÑÐ¸Ñ Ð¡.Ð. ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³Ñ .8Ð¡ ÐµÑ .7 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1766 TeÐ».: + 359 2 489 1950 MagyarorszÃ¡g Abbott Laboratories (MagyarorszÃ¡g) Kft. Teve u. 1/a-c. H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100 Ä eskÃ¡ republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park EvropskÃ¡ 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111 Malta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: + 356 22983201 Danmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tlf: + 45 39 77-00-00 Nederland Abbott B.V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 88 8222 688 Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0 Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 SnarÃ¸ya Tlf: + 47 81 55 99 20 Eesti Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga LÃ¤ti Tel: + 371 67605580 Ãsterreich Abbott Ges.m.b.H. Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Abbott Laboratories (ÎÎÎÎÎ£) Î.Î.Î.Î. ÎÎµÏÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ¿ÏÎ»Î¹Î±Î³Î¼ÎÎ½Î·Ï 512 Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. PostÄ pu 18A 92 GR-174 56 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï, ÎÎ¸Î®Î½Î± Î¤Î·Î»: +30 21 0 9985-222 PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50 EspaÃ±a Abbott Laboratories, S.A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200 Portugal Abbott LaboratÃ³rios, Lda. Estrada de Alfragide, nÂº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100 France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex TÃ©l: + 33 (0) 1 45 60 25 00 RomÃ¢nia Abbott Laboratories S.A. Bucharest Business Park Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 BucureÅ ti Tel: +40 21 529 30 00 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500 Slovenija Abbott Laboratories d.o.o. Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60 Ãsland Vistor hf. HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. KaradÅ¾ iÄ ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176 Italia Abbott S.r.l. I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921 Suomi/Finland Abbott OY PihatÃ¶rmÃ¤ 1B/GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (ZAM) Ltd AÎ³. ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï 8 1055, ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357 22 347440 Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/GÃ¥rdsvÃ¤gen 8 S-169 29 Solna/S-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00 Latvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355 Lietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Latvia Tel: + 371 67605580 93 Deze bijsluiter werd voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ} 94 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NORVIR 100 mg zachte capsules ritonavir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Norvir en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Norvir inneemt 3. Hoe wordt Norvir ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Norvir 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NORVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Norvir bevat ritonavir, wat een proteaseremmer is die gebruikt wordt om een HIV-infectie onder controle te krijgen/houden. Norvir wordt gebruikt in combinatie met andere anti-HIV-geneesmiddelen (antiretrovirale middelen) om uw HIV-infectie onder controle te houden. Uw arts zal met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is. Norvir kan gebruikt worden als volledige dosis op zich, of in lagere doses (dit worden booster-doses genoemd) in combinatie met andere geneesmiddelen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NORVIR INNEEMT Wanneer Norvir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt ingenomen, is het belangrijk dat u ook de met deze andere geneesmiddelen meegeleverde bijsluiters goed leest. Er kan aanvullende informatie in deze bijsluiters staan over situaties waarin Norvir niet gebruikt mag worden. Vraag uw arts of apotheker als u vragen hebt over Norvir (ritonavir) of de andere voorgeschreven geneesmiddelen. Neem Norvir niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor ritonavir of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Norvir (zie rubriek 6). - als u een ernstige leveraandoening heeft. - wanneer u op dit moment Ã©Ã©n van onderstaande geneesmiddelen gebruikt: - astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om allergische verschijnselen te behandelen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar); - amiodaron, bepridil, encaÃ¯nide, flecaÃ¯nide, propafenon, kinidine (gebruikt om onregelmatige hartslag te corrigeren); - dihydro-ergotamine, ergotamine (gebruikt voor de behandeling van migraine); - ergonovine, methylergonovine (gebruikt voor het stoppen van overmatige bloeding die kan optreden na een bevalling of een abortus); - clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam of oraal (in te nemen door de mond) 95 midazolam (gebruikt om te helpen bij slapen en/of voor het verlichten van angst); - clozapine, pimozide (gebruikt om abnormale gedachten of gevoelens te behandelen); - meperidine, piroxicam, propoxyfeen (gebruikt voor het verlichten van pijn); - cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten); - rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te voorkomen/behandelen) ; - voriconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen) ; - simvastatine, lovastatine (gebruikt voor het verlagen van het cholesterol in het bloed); - alfusozine (gebruikt voor het behandelen van een vergrote prostaat; - fusidinezuur (gebruikt voor het behandelen van bacteriÃ«le infecties); - rifampicine in combinatie met saquinavir (gebruikt om gelijktijdige infecties met HIV en tuberculose te behandelen); - sildenafil voor impotentie (erectiestoornis) als u ook lijdt aan een longziekte die pulmonale arteriÃ«le hypertensie heet, die het ademen moeilijk maakt. PatiÃ«nten zonder deze ziekte kunnen sildenafil gebruiken onder toezicht van hun arts (zie rubriek â Inname met andere geneesmiddelenâ); - producten die St. Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit ervoor kan zorgen dat Norvir niet meer goed werkt. St. Janskruid wordt vaak gebruikt in kruidengeneesmiddelen die u zelf kunt kopen. * Uw arts kan besluiten dat u rifabutine en/of voriconazol kunt gebruiken met een booster-dosis (lagere dosis) Norvir, maar een volledige dosis Norvir moet niet in combinatie met deze twee geneesmiddelen gebruikt worden. Indien u momenteel Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, vraag dan uw arts naar de mogelijkheid om over te stappen naar een ander geneesmiddel terwijl u Norvir gebruikt. Vaak bestaan er andere geneesmiddelen die u ter vervanging kunt nemen. Lees ook de lijst met geneesmiddelen onder â Inname met andere geneesmiddelenâ voor het gebruik met bepaalde andere geneesmiddelen die extra voorzichtigheid vereisen. Wees extra voorzichtig met Norvir Belangrijke informatie - Norvir geneest HIV-infectie of AIDS niet. - Mensen die Norvir innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen krijgen die verband houden met HIV-infectie of AIDS. Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht van uw arts blijft terwijl u Norvir gebruikt. - Norvir vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet. Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact (bijv. het gebruik van een condoom) of bloedcontaminatie (u moet geen bloed geven of naalden delen) te voorkomen. Vertel het uw arts als u Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad: - Een voorgeschiedenis van leverziekte. - Hepatitis B of C en als u behandeld bent met een combinatie van antiretrovirale middelen, omdat u dan een grotere kans heeft op ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties door het effect op de lever. Het kan nodig zijn om regelmatig bloedtests uit te voeren om te controleren of uw lever nog goed werkt. - Hemofilie, omdat verhoogde bloeding is gerapporteerd bij patiÃ«nten met hemofilie die dit type geneesmiddelen (proteaseremmers) innamen. De reden hiervan is niet bekend. Het kan nodig zijn dat u extra geneesmiddelen nodig heeft om uw bloed te laten stollen (factor VIII), om eventuele bloedingen onder controle te krijgen/houden. 96 - Diabetes, omdat er bij sommige patiÃ«nten die proteaseremmers gebruiken meldingen zijn geweest van verslechtering of ontwikkeling van diabetes (diabetes mellitus). Vertel het uw arts als u last krijgt van: - Veranderingen in de verdeling van vet in uw lichaam, of het ophopen of verliezen van lichaamsvet (zie rubriek 4. Mogelijke bijwerkingen). - Diarree of overgeven die niet verbetert (aanhoudend), omdat dit de werking van de geneesmiddelen die u slikt kan verminderen. - Zich ziek voelen (misselijkheid), overgeven of buikpijn hebben, omdat dat tekenen kunnen zijn van ontsteking van de alvleesklier (alvleesklierontsteking). Sommige patiÃ«nten die Norvir innemen krijgen ernstige problemen met hun alvleesklier. Vertel het uw arts zo snel mogelijk als dit op u van toepassing is. - Symptomen van infectie â vertel het uw arts onmiddellijk. Sommige patiÃ«nten met gevorderde HIV-infectie (AIDS) die dan anti-HIV therapie starten kunnen symptomen ontwikkelen van infecties die zij in het verleden hebben gehad, zelfs als zij niet weten dat ze die gehad hebben. Men denkt dat dit gebeurt omdat de immuunrespons (afweerreactie) van het lichaam verbetert en het lichaam helpt om deze infecties te bestrijden. - Stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie en schouder) en moeilijkheden bij bewegen. Vertel het uw arts omdat dit een teken kan zijn van een ziekte die botten kan afbreken (osteonecrose). Sommige patiÃ«nten die meerder antiretrovirale middelen gebruiken, kunnen deze ziekte ontwikkelen. - Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, met name in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen. In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig. (Zie rubriek 4. Mogelijke bijwerkingen). - als u enige andere gezondheidsproblemen heeft, bespreek dit dan zo snel als u kunt met uw arts. Kinderen jonger dan 2 jaar moeten geen Norvir innemen. Inname met andere geneesmiddelen Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn genoemd in Rubriek 2, onder â Neem Norvir niet inâ. Er zijn ook geneesmiddelen die alleen gebruikt kunnen worden onder bepaalde omstandigheden zoals hieronder beschreven. Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. De volgende waarschuwingen zijn van toepassing wanneer Norvir als volledige dosis wordt ingenomen. Deze waarschuwingen kunnen ook van toepassing zijn wanneer Norvir wordt gebruikt in een lagere dosis (als booster) in combinatie met andere geneesmiddelen. Vertel het uw arts als u Ã©Ã©n van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra voorzichtigheid moet worden betracht. - Sildenafil, tadalafil, vardenafil voor impotentie (erectiestoornis). Uw dosis van deze geneesmiddelen dient te worden verlaagd om schade aan de penis te voorkomen. U moet Norvir niet in combinatie met sildenafil innemen als u leidt aan pulmonale arteriÃ«le hypertensie (zie ook rubriek 2. Wat u moet weten voordat u Norvir inneemt). 97 - Digoxine (een geneesmiddel voor het hart). Het is mogelijk dat uw arts de dosis van digoxine moet aanpassen en u extra zal controleren terwijl u digoxine in combinatie met Norvir gebruikt om hartproblemen te voorkomen. - Hormonale anticonceptie die ethinylestradiol bevat, omdat Norvir de werking van deze geneesmiddelen kan verminderen. Het wordt aanbevolen om een condoom of een andere niet- homonale methode van anticonceptie te gebruiken. U kunt ook onregelmatige bloedingen krijgen wanneer u dit type hormonale anticonceptie gebruikt in combinatie met Norvir. - Atorvastatine of rosuvastatine (voor een hoog cholesterol) omdat Norvir de concentraties van deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen. Bespreek het met uw arts voordat u een cholesterol-verlagend middel gaat innemen in combinatie met Norvir (zie ook â Neem Norvir niet inâ hierboven). - SteroÃ¯den (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, prednisolon) omdat Norvir de concentraties van deze geneesmiddelen in het bloed kan verhogen, wat kan leiden tot het Cushingâ s syndroom (ontwikkeling van een vollemaansgezicht) en tot verminderde productie van het hormoon cortisol. Uw arts kan besluiten de dosis steroÃ¯den te verlagen of u nauwlettender te controleren op bijwerkingen. - Trazodon (een geneesmiddel voor depressie) omdat bijwerkingen zoals misselijkheid, duizeligheid, lage bloeddruk en flauwvallen voor kunnen komen bij gelijktijdig gebruik met Norvir. - Rifampicine en saquinavir (gebruikt voor respectievelijk tuberculose en HIV) omdat ernstige leverschade kan voorkomen bij gelijktijdig gebruik met Norvir. Er zijn geneesmiddelen die niet gecombineerd mogen worden met Norvir omdat hun effecten verstekt of verminderd kunnen worden als ze tegelijk gebruikt worden. In sommige gevallen zal uw arts bepaalde onderzoeken moeten uitvoeren, uw dosis moeten veranderen of u regelmatig controleren. Daarom moet u het uw arts vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zelf heeft gekocht of voor kruidengeneesmiddelen, maar het is zeker belangrijk om de volgende geneesmiddelen te vermelden: - amfetamine of amfetaminederivaten; - antibiotica (bijv. erythromycine, claritromycine); - middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine); - antidepressiva (bijv. amitriptyline, desipramine, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon); - antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol); - antihistaminica (bijv. loratidine, fexofenadine); - antiretrovirale geneesmiddelen waaronder HIV-proteaseremmers en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI); - geneesmiddel tegen angst, buspiron; - geneesmiddel bij astma, theofylline; - atovaquon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald type longontsteking en malaria te behandelen; - buprenorfine, een geneesmiddel voor de behandeling van chronische pijn; - bupropion, een geneesmiddel dat helpt bij het stoppen met roken; - geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. carbamazepine, divalproex, lamotrigine, fenytoÃ¯ne); - hartgeneesmiddelen (bijv. digoxine, disopyramide, mexiletine en calciumkanaalantagonisten zoals amlodipine, diltiazem en nifedipine); - geneesmiddelen die het immuunsysteem remmen (bijv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus); - morfine en morfine-achtige geneesmiddelen gebruikt om ernstige/hevige pijn te behandelen (bijv. methadon, fentanyl); - slaapmiddelen (bijv. alprazolam, zolpidem) en ook midazolam toegediend per injectie; 98 - kalmeringsmiddelen (bijv. haloperidol, risperidon, thioridazine); - warfine, dat het bloed verdunt. Een aantal geneesmiddelen mag u helemaal niet gebruiken in combinatie met Norvir. Deze zijn genoemd in Rubriek 2, onder â Neem Norvir niet inâ. Inname van Norvir met voedsel en drank Norvir dient bij voorkeur met voedsel ingenomen te worden. Zwangerschap en borstvoeding Als u denkt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden, is het heel belangrijk om dat met uw arts te bespreken. Er is weinig informatie over het gebruik van ritonavir (het werkzame bestanddeel van Norvir) tijdens de zwangerschap. Over het algemeen kregen de zwangere vrouwen ritonavir na de eerste drie maanden van de zwangerschap als een lagere dosis (booster) samen met andere proteaseremmers. Van Norvir is niet gebleken dat het de kans op aangeboren afwijkingen vergroot in vergelijking met de rest van de populatie. Het is niet bekend of Norvir overgaat in de moedermelk. Om het doorgeven van de infectie te voorkomen, moeten moeders met HIV geen borstvoeding aan hun babies geven. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Norvir kan slaperigheid en duizeligheid veroorzaken. Als dit bij u het geval is, bestuur dan geen voertuig en bedien geen machines. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Norvir Dit geneesmiddel bevat een kleine hoeveelheid ethanol (alcohol), minder dan 100 mg per maximum dosis van 600 mg. Norvir bevat polyoxyl 35 ricinusolie wat maagproblemen en diarree kan veroorzaken. 3. HOE WORDT NORVIR INGENOMEN Volg bij het innemen van Norvir nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Het wordt meestal tweemaal daags via de mond ingenomen. Het is het beste om Norvir tijdens het eten in te nemen. De aanbevolen doseringen Norvir zijn: â¢ Als Norvir gebruikt wordt voor het versterken van de effecten van bepaalde andere anti-HIV- geneesmiddelen is de gebruikelijke dosis voor volwassenen 1 of 2 capsules Ã©Ã©n of tweemaal daags. Zie voor meer gedetailleerde doseringsaanbevelingen, waaronder die voor kinderen, de bijsluiter van de andere anti-HIV-geneesmiddelen in combinatie waarmee Norvir wordt gegeven. â¢ Als uw arts een volledige dosis voorschrijft kunnen volwassenen beginnen met een dosis van 3 capsules in de ochtend en 3 capsules 12 uur later, waarbij de dosis geleidelijk wordt verhoogd over een periode van maximaal 14 dagen tot de volledige dosis van 6 capsules tweemaal daags. Kinderen (2-12 jaar) beginnen met een dosis die kleiner is dan deze en gaan door tot de dosis die maximaal is toegestaan voor hun omvang. 99 Uw arts zal u adviseren over de te nemen dosering. Zoals alle anti-HIV-geneesmiddelen, moet Norvir elke dag ingenomen worden om te helpen uw HIV- infectie onder controle te houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt. Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Norvir in te nemen zoals voorgeschreven, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. Wanneer u een periode lang diarree heeft, kan uw arts besluiten dat extra controle nodig is. Zorg dat u altijd voldoende Norvir op voorraad hebt. Als u op reis gaat of in het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u over voldoende Norvir beschikt totdat u een nieuwe voorraad kunt krijgen. Stop niet met het innemen van Norvir zonder met uw arts te overleggen, ook al voelt u zich beter. Als u Norvir inneemt zoals aanbevolen is, heeft u de grootste kans om het opbouwen van resistentie tegen de geneesmiddelen te vertragen. Wat u moet doen als u meer van Norvir heeft ingenomen dan u zou mogen Gevoelloosheid of een gevoel van kriebelingen, jeuk of tintelingen kan voorkomen als u te veel Norvir hebt ingenomen. Als u beseft dat u meer Norvir hebt ingenomen dan u zou moeten, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of met de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Norvir in te nemen Wanneer u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog zo spoedig mogelijk. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis, neem dan alleen die dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Norvir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Ook zijn de bijwerkingen van Norvir bij gebruik in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen afhankelijk van die andere geneesmiddelen. Het is dus belangrijk dat u de rubriek bijwerkingen in de bijsluiter bij deze geneesmiddelen goed doorleest. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten): â¢ buikpijn â¢ een tintelend gevoel of gevoelloosheid â¢ buikpijn â¢ een t intelend gevoel of gevoelloosheid in de â¢ â¢ â¢ â¢ overgeven diarree â¢ zich ziek voelen (misselijkheid) â¢ hoofdpijn handen, voeten of rond de lippen en de mond zich zwak/moe voelen vieze smaak in de mond Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten): â¢ allergische reacties waaronder huiduitslag â¢ zere â¢ allergische reacties waaronder huiduitslag â¢ zere keel (kan rood, opgezet of jeukend zijn), ernstige zwelling van de huid en andere weefsels â¢ â¢ toegenomen hoesten winderigheid (flatulentie) â¢ â¢ â¢ moeilijkheden met ademen blozen (vasodilatie) veranderingen in de verdeling van vet (zie Bijwerkingen die voorkomen bij antiretrovirale combinatietherapie hieronder) â¢ â¢ â¢ â¢ â¢ â¢ verlies van eetlust droge mond boeren aften zweten spierpijn â¢ â¢ â¢ duizeligheid niet kunnen slapen (slapeloosheid) angst â¢ â¢ â¢ koorts pijn gewichtsverlies 100 â¢ slaperigheid â¢ laboratoriumonderzoeksresulta â¢ slaperigheid â¢ laboratoriumonderzoeksresultaten: â¢ â¢ â¢ gevoelloosheid ongebruikelijke gevoeligheid van de huid zuurbranden veranderingen in bloedonderzoeksresultaten (zoals bloedchemie en bloedtelling) Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 1000 patiÃ«nten): â¢ uitdroging (dorst) â¢ hepatitis (leverontstek â¢ uitdroging (dorst) â¢ hepatitis (leverontsteking) â¢ diabetes (suikerziekte) â¢ laboratoriumonderzoeksresulta â¢ diabetes (suikerziekte) â¢ laboratoriumonderzoeksresultaten: â¢ â¢ geelzucht (gele verkleuring van de huid of het oogwit) spierpijn, spierzwakte of gevoeligheid van spieren veranderingen in bloedonderzoeksresultaten (zoals bloedchemie en bloedtelling) Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 10.000 patiÃ«nten): â¢ ernstige of levensbedreigende huidreactie met â¢ ernstige allergische reactie (anafyla â¢ ernstige of levensbedreigende huidreactie met â¢ ernstige allergische reactie (anafylaxie) blaasvorming (Stevens Johnson syndroom) â¢ hoge suikerspiegels in het bloed Andere bijwerkingen die gemeld zijn bij Norvir zijn: lage concentratie bloedplaatjes, nierfalen, toevallen, flauwvallen en flauw voelen bij het opstaan, abnormaal zware menstruatie. Het is niet bekend hoe vaak deze effecten voorkomen. Vertel het uw arts als u last heeft van ziek voelen (misselijkheid), overgeven, of buikpijn omdat dit tekenen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier. Vertel het ook aan uw arts als u last heeft van stijfheid en pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie and schouder) en moeilijkheden bij het bewegen, omdat dit tekenen kunnen zijn van osteonecrose. Zie ook rubriek 2 Wat u moet weten voordat u Norvir inneemt. Bijwerkingen die voorkomen bij antiretrovirale combinatietherapie kunnen veranderingen in de lichaamsvorm veroorzaken door veranderingen in de vetverdeling. Dit kan onder meer afname van vet in de benen, armen en gezicht, toename van vet in de buik en interne organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek ("buffalo hump") zijn. De oorzaak en gezondheidsgevolgen op de lange termijn van deze aandoeningen zijn niet bekend. Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot verhoogd melkzuur en suiker in het bloed, verhoogde vetconcentratie in het bloed en insulineresistentie (insuline werkt dan niet goed meer). Bij patiÃ«nten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer. Als dit bij u gebeurt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts. Er zijn gevallen van diabetes mellitus (suikerziekte) of verhoogde bloedsuikerspiegels gemeld bij patiÃ«nten die werden behandeld met Norvir of andere proteaseremmers. Abnormale leverfunctie onderzoeken, hepatitis (ontsteking van de lever), en zelden geelzucht zijn gemeld bij patiÃ«nten die Norvir gebruiken. Sommige mensen hadden andere ziekten of gebruikten andere geneesmiddelen. PatiÃ«nten met reeds bestaande leverziekte of hepatitis kunnen een verergering van de leverziekte krijgen. Er zijn meldingen geweest van spierpijn, gevoeligheid van spieren of spierzwakte, vooral bij inname van cholesterolverlagende geneesmiddelen in combinatie met antiretrovirale behandeling waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga. In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rhabdomyolyse). In het geval van onverklaarbare of continue spierpijn, gevoeligheid van de spieren, spierzwakte of kramp, stop dan met het innemen van het geneesmiddel en neem zo snel mogelijk contact op met uw arts of ga naar de eerste-hulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. 101 Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u na het innemen van Norvir symptomen opmerkt die op een allergische reactie kunnen wijzen zoals huiduitslag, netelroos of ademhalingsproblemen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker, eerste-hulpafdeling of zoek als het ernstig is onmiddellijk medische hulp. 5. HOE BEWAART U NORVIR Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Norvir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon of uit een flacon die meer dan 30 dagen buiten de koelkast is bewaard. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Norvir zachte capsules moeten worden bewaard in een koelkast (2 Â° - 8Â°C) totdat ze worden uitgegeven. Het gekoeld bewaren is niet vereist als de capsules binnen 30 dagen worden gebruikt en bewaard worden beneden 25Â°C. Bewaar Norvir zachte capsules niet bij extreme warmte of koude (zoals in de auto bij warm of zeer koud weer of in de vriezer). Het is belangrijk Norvir in de flacon te laten waarin het geleverd wordt. Breng de capsules niet in een andere verpakking over. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Norvir â Het actieve bestanddeel is ritonavir. Elke capsule bevat 100 mg ritonavir. â De andere bestanddelen zijn alcohol, oliezuur, gebutyleerd hydroxytolueen (E321) en polyoxyl 35 ricinusolie. â De componenten van de capsulewand zijn: gelatine, â sorbitol specialâ (sorbitol, sorbitolanhydrides en mannitol), glycerine, titaniumdioxide (witte kleur), middellange keten triglycerides, lecithine en zwarte inkt die het volgende bevat: propyleenglycol, zwart ijzeroxide, polyvinylacetaatftalaat, polyethyleenglycol 400 en ammoniumhydroxide. Hoe ziet Norvir er uit en wat is de inhoud van de verpakking Norvir zachte capsules zijn wit met een opdruk van â Abbott Aâ en de code â DS100â van zwarte inkt. Norvir zachte capsules zijn verkrijgbaar in twee verpakkingsgrootten: - 1 flacon met 84 capsules (84 capsules) - 4 flacons met 84 capsules (336 capsules). Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar. Norvir wordt ook geleverd als drank die 80 mg/ml ritonavir bevat. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk 102 Fabrikanten Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk Abbott Laboratories S.A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Spanje Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve TÃ©l/Tel: + 32 10 475311 Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32 10 475311 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢.Ð. ÐÐ±Ð¾Ñ ÐÐ°Ð±Ð¾ÑÐ°ÑÐ¾ÑÐ¸Ñ Ð¡.Ð. ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³Ñ .8Ð¡ ÐµÑ .7 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1766 TeÐ».: + 359 2 489 1950 MagyarorszÃ¡g Abbott Laboratories (MagyarorszÃ¡g) Kft. Teve u. 1/a-c. H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100 Ä eskÃ¡ republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park EvropskÃ¡ 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111 Malta V.J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: + 356 22983201 Danmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tlf: + 45 39 77-00-00 Nederland Abbott B.V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 88 8222 688 Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0 Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 SnarÃ¸ya Tlf: + 47 81 55 99 20 Eesti Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga LÃ¤ti Tel: + 371 67605580 Ãsterreich Abbott Ges.m.b.H. Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22 103 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Abbott Laboratories (ÎÎÎÎÎ£) Î.Î.Î.Î. ÎÎµÏÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ¿ÏÎ»Î¹Î±Î³Î¼ÎÎ½Î·Ï 512 GR 174 56 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï, ÎÎ¸Î®Î½Î± Î¤Î·Î»: +30 21 0 9985-222 Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. PostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50 EspaÃ±a Abbott Laboratories, S.A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200 Portugal Abbott LaboratÃ³rios, Lda. Estrada de Alfragide, nÂº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100 France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex TÃ©l: + 33 (0) 1 45 60 25 00 RomÃ¢nia Abbott Laboratories S.A. Bucharest Business Park Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 BucureÅ ti Tel: +40 21 529 30 00 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500 Slovenija Abbott Laboratories d.o.o. Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60 Ãsland Vistor hf. HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. KaradÅ¾ iÄ ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176 Italia Abbott S.r.l. I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921 Suomi/Finland Abbott OY PihatÃ¶rmÃ¤ 1B/GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd AÎ³. ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï 8 1055, ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357 22 347440 Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/GÃ¥rdsvÃ¤gen 8 S-169 29 Solna/S-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00 Latvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355 Lietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h 104 RÄ« ga, LV-1004 Latvija Tel: + 371 67605580 Deze bijsluiter werd voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ} 105	human medication	Norvir
European Medicines Agency EMEA/H/C/308 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NOVOMIX 30 NOVOMIX 50 NOVOMIX 70 EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is NovoMix? NovoMix omvat diverse witte suspensies voor injectie. Het is verkrijgbaar in de vorm van patronen of voorgevulde pennen. NovoMix bevat de werkzame stof insuline aspart, 100 eenheden (E) per milliliter: â¢ NovoMix 30: 30% oplosbare insuline aspart (snelwerkend) en 70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (langwerkend), â¢ NovoMix 50: 50% oplosbare insuline aspart (snelwerkend) en 50% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (langwerkend), â¢ NovoMix 70: 70% oplosbare insuline aspart (snelwerkend) en 30% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (langwerkend). Wanneer wordt NovoMix voorgeschreven? NovoMix wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt NovoMix gebruikt? NovoMix wordt subcutaan (onder de huid) toegediend door injectie in de buikwand of de dij. Hiervoor kan ook het deltoÃ¯deus gebied (schouders) of het gluteaal gebied (billen) worden gebruikt. De glucosespiegel (suikerspiegel) in het bloed van de patiÃ«nt moet regelmatig worden gecontroleerd om de laagste werkzame dosis te vinden. NovoMix wordt vlak voor de maaltijd toegediend, maar dit kan zo nodig ook na de maaltijd. De gebruikelijke dosis ligt tussen 0,5 en 1,0 E per kilogram lichaamsgewicht per dag. In geval van type 2 diabetes (ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd) kan NovoMix alleen of in combinatie met metformine worden toegediend. NovoMix 30 kan ook worden gebruikt met andere geneesmiddelen tegen diabetes die via de mond worden ingenomen in combinatie met insuline, maar het mag pas samen met pioglitazon worden gebruikt nadat het risico van met vocht verband houdende bijwerkingen bij de patiÃ«nt is beoordeeld. Zie voor alle bijzonderheden de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR). 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt NovoMix? Diabetes is een aandoening waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedglucosespiegel te reguleren. NovoMix is een insulinevervanger die sterk lijkt op de insuline die door de alvleesklier wordt geproduceerd. Het werkzame bestanddeel van NovoMix, insuline apart, wordt vervaardigd met behulp van een methode die â recombinant DNA-technologieâ wordt genoemd: het wordt gemaakt door een gist waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor deze in staat is insuline aspart te produceren. Insuline aspart wijkt in heel lichte mate af van menselijke insuline; door deze verandering wordt het sneller door het lichaam opgenomen en kan het dus sneller werken dan menselijke insuline. NovoMix bevat insuline aspart in twee vormen: de oplosbare vorm, die snel werkt (binnen 10 minuten na injectie), en de kristallijne vorm, die in de loop van de dag veel langzamer wordt opgenomen. Hierdoor heeft NovoMix een langere werkingsduur. De insulinevervanger werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed de cellen kan binnendringen. Door regulering van de bloedglucosespiegel worden de verschijnselen en complicaties van diabetes teruggedrongen. Hoe is NovoMix onderzocht? NovoMix 30 is onderzocht bij patiÃ«nten met type 1 of type 2 diabetes (294 patiÃ«nten), waarbij het gedurende 12 weken werd vergeleken met menselijke insuline. NovoMix 50 en NovoMix 70 beide driemaal daags geÃ¯njecteerd zijn bij 664 patiÃ«nten (met type 1 of type 2 diabetes) vergeleken met menselijke insuline 30 tweemaal daags geÃ¯njecteerd. De effecten van toevoeging van NovoMix 30 aan andere geneesmiddelen tegen diabetes die via de mond worden ingenomen (metformine, sulfonylureumderivaten en pioglitazon), zijn ook onderzocht in vier onderzoeken waaraan in totaal 905 patiÃ«nten deelnamen. In alle onderzoeken was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het gehalte van een stof met de naam geglycosyleerde (versuikerde) hemoglobine (HbA1c), wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedglucosespiegel vÃ³Ã³r en aan het eind van het onderzoek. Welke voordelen bleek NovoMix tijdens de studies te hebben? Met NovoMix 30 werden aan het eind van het onderzoek vrijwel dezelfde resultaten bereikt als met menselijke insuline. NovoMix 50 en NovoMix 70 leidden tot een betere algehele regulering van de bloedglucosespiegel dan menselijke insuline 30. Toevoeging van NovoMix 30 aan andere geneesmiddelen tegen diabetes resulteerde in een betere regulering van de bloedglucosespiegel dan wanneer uitsluitend de andere geneesmiddelen werden gebruikt. Welke risico's houdt het gebruik van NovoMix in? Net als geldt voor andere typen insuline, kan NovoMix hypoglykemie (lage bloedglucosespiegel) veroorzaken. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NovoMix. NovoMix mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor insuline aspart of voor een van de andere bestanddelen en bij patiÃ«nten met hypoglykemie. De doses van NovoMix moeten mogelijk ook worden aangepast wanneer het middel wordt toegediend samen met een aantal andere geneesmiddelen die de bloedglucosespiegel kunnen beÃ¯nvloeden. Zie de bijsluiter voor de volledige lijst. Waarom is NovoMix goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NovoMix groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van diabetes mellitus. Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van NovoMix te verlenen. Overige informatie over NovoMix: De Europese Commissie heeft op 1 augustus 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NovoMix verleend aan de firma Novo Nordisk A/S. De handelsvergunning werd op hernieuwd 1 augustus 2005. Klik hier voor het volledige EPAR voor NovoMix. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer EU/1/00/142/004 Fantasienaam NovoMix 30 Penfill Sterkte 100 E/ml Farmaceutische vorm Suspensie voor injectie Toedieningsweg Subcutaan gebruik Verpakking patroon (glas) Inhoud 3,0 ml Verpakkingsgrootte 5 patronen EU/1/00/142/005 NovoMix 30 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) 3,0 ml 10 patronen EU/1/00/142/009 NovoMix 30 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 5 voorgevulde pennen EU/1/00/142/010 NovoMix 30 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 10 voorgevulde pennen EU/1/00/142/011 NovoMix 50 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) 3,0 ml 1 patroon EU/1/00/142/012 NovoMix 50 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) 3,0 ml 5 patronen EU/1/00/142/013 NovoMix 50 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) 3,0 ml 10 patronen EU/1/00/142/014 NovoMix 50 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 1 voorgevulde pen EU/1/00/142/015 NovoMix 50 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 5 voorgevulde pennen EU/1/00/142/016 NovoMix 50 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 10 voorgevulde pennen EU/1/00/142/017 NovoMix 70 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) 3,0 ml 1 patroon EU/1/00/142/018 NovoMix 70 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) 3,0 ml 5 patronen EU/1/00/142/019 NovoMix 70 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) 3,0 ml 10 patronen EU/1/00/142/020 NovoMix 70 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 1 voorgevulde pen EU/1/00/142/021 NovoMix 70 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 5 voorgevulde pennen EU/1/00/142/022 NovoMix 70 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Subcutaan gebruik patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 10 voorgevulde pennen 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 30 Penfill 100 E/ml, suspensie voor injectie in een patroon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Opgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦ .100 E/ml in de verhouding 30/70 * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een patroon. NovoMix 30 is een witte suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De werking van NovoMix 30 treedt sneller in dan bij bifasische humane insuline en NovoMix 30 dient in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend. Indien nodig kan NovoMix 30 ook kort na een maaltijd worden toegediend. NovoMix 30 wordt subcutaan toegediend in de dij of via de buikwand. Indien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoÃ¯deus gebied worden gebruikt. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Zoals voor alle insulines zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit. Er is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 30. NovoMix 30 mag nooit intraveneus worden toegediend. De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. NovoMix 30 kan bij kinderen en jongeren vanaf 10 jaar gebruikt worden wanneer voorgemengde insuline de voorkeur heeft. Bij kinderen tussen 6 en 9 jaar zijn er beperkte klinische gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1). Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 6 jaar. Aanbevolen dosis: De dosering van NovoMix 30 is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. 2 Bij type 2 diabetes patiÃ«nten kan NovoMix 30 als monotherapie of in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen die goedgekeurd zijn in combinatie met insuline, gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd wordt met deze orale bloedglucoseverlagende middelen alleen. Bij type 2 diabetes patiÃ«nten is de aanbevolen startdosis van NovoMix 30 bij het ontbijt 6 E en 6 E bij het avondeten. NovoMix 30 kan ook gestart worden eenmaal daags met 12 E bij het avondeten. Wanneer NovoMix 30 eenmaal daags wordt gebruikt, wordt het gewoonlijk aanbevolen vanaf 30 eenheden naar twee injecties per dag over te schakelen door de dosis in twee gelijke doses te verdelen bij het ontbijt en het avondeten. Indien het gebruik van NovoMix 30 tweemaal daags herhaaldelijk hypoglykemieÃ«n in de loop van de dag tot gevolg heeft, kan de ochtenddosis in een ochtend- en een middagdosis verdeeld worden (driemaaldaagse toediening). De volgende titratiestappen voor de dosisaanpassingen worden aanbevolen: Preprandiale bloedglucosewaarden Aanpassing van de NovoMix 30 dosis < 4,4 mmol/l < 80 mg/dl -2E 4,4 - 6,1 mmol/l 80 - 110 mg/dl 6,2 - 7,8 mmol/l 7,9 - 10 mmol/l > 10 mmol/l 111 - 140 mg/dl 141 - 180 mg/dl > 180 mg/dl +2E +4E +6E De laagste preprandiale bloedglucosewaarde van de drie voorafgaande dagen dient gebruikt te worden. De dosis mag niet verhoogd worden indien er hypoglykemie tijdens die dagen optrad. De dosis kan eenmaal per week aangepast worden tot de HbA1c streefwaarde wordt bereikt. De bloedglucosespiegel vÃ³Ã³r de maaltijd dient gebruikt te worden om de juiste vorige dosis in te schatten. De combinatie van NovoMix 30 met pioglitazon dient alleen te worden overwogen na klinische evaluatie van het risico voor de patiÃ«nt op ontwikkeling van tekenen of symptomen van vochtgerelateerde bijwerkingen. Initiatie van NovoMix 30 moet voorzichtig gebeuren door titratie tot de laagste dosis nodig om bloedglucoseregulatie te bereiken (zie rubriek 4.4). Bij type 1 diabetes patiÃ«nten ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheid/kg/dag. NovoMix 30 kan deze behoeften gedeeltelijk of geheel voorzien. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Wanneer een patiÃ«nt wordt overgeschakeld van een bifasische humane insuline naar NovoMix 30, dient te worden gestart met dezelfde dosis en hetzelfde schema. Daarna dient de dosis te worden aangepast volgens de individuele behoeften (zie de titratiestappen voor de dosisaanpassingen in de tabel hierboven). NovoMix 30 kan bij ouderen gebruikt worden; echter, er is beperkte ervaring met het gebruik van NovoMix 30 in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij 3 insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Vergeleken met bifasische humane insuline kan NovoMix 30 een meer uitgesproken bloedglucoseverlagend effect hebben tot 6 uur na de injectie. Het is mogelijk dat dit moet worden gecompenseerd bij de individuele patiÃ«nt door middel van aanpassing van de insulinedosis en/of het nuttigen van voedsel. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. Nauwgezette bloedglucoseregulatie kan het risico op hypoglykemieÃ«n verhogen en derhalve is speciale aandacht vereist bij intensivering van de dosis, zoals vermeld in rubriek 4.2. De toediening van NovoMix 30 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 30. Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoMix 30 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen. Beweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglykemie doen toenemen. Insulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 30 noodzakelijk maken. Combinatie van NovoMix 30 met pioglitazon: Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij het gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van hartfalen. PatiÃ«nten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem wanneer NovoMix 30 gebruikt wordt in combinatie met pioglitazon. Als gevolg van de verhoogde insulinegevoeligheid kunnen patiÃ«nten die pioglitazon in een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie en kan het noodzakelijk zijn de insulinedosis te verlagen. 4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren. Alcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 30 tijdens de zwangerschap. Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit. In het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 30 tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoMix 30 aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte 5 en derhalve is speciale aandacht vereist bij intensivering van de dosis, zoals vermeld in rubriek 4.2. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Oedeem en gewichtstoename kunnen optreden wanneer NovoMix 30 gebruikt wordt in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen. 6 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen. Insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend. ATC-code: A10AD05. NovoMix 30 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog). Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. NovoMix 30 is een bifasische insuline die voor 30% uit opgeloste insuline aspart bestaat. Doordat de werking snel intreedt kan NovoMix 30 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline. De kristallijne fase (70%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline (Afbeelding 1). Wanneer NovoMix 30 subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op. De werking kan 24 uur aanhouden. 7 Glucoseop da Effect bloedglucose infusiesnelheid 3 6 9 12 15 18 21 Uren Uur 24 Afb. 1: Werkingsprofiel van NovoMix 30 (___) en bifasische humane insuline 30 (---) bij gezonde personen. In een 3 maanden durend onderzoek bij type 1 en type 2 diabetes patiÃ«nten bleek dat NovoMix 30 dezelfde mate van regulatie van geglycosileerde hemoglobine biedt als een behandeling met bifasische humane insuline 30. Insuline aspart is molair equipotent met humane insuline. Vergeleken met bifasische humane insuline 30, resulteerde de toediening van NovoMix 30 voor het ontbijt en het avondeten in een lager postprandiaal bloedglucosegehalte na beide maaltijden (ontbijt, avondeten). Een meta-analyse van negen studies bij patiÃ«nten met type 1 en type 2 diabetes toonde dat de nuchtere bloedglucosespiegel hoger was bij patiÃ«nten die met NovoMix 30 behandeld werden dan bij patiÃ«nten behandeld met bifasische humane insuline 30. In Ã©Ã©n studie werden 341 patiÃ«nten met type 2 diabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel NovoMix 30 alleen ofwel NovoMix 30 in combinatie met metformine ofwel metformine in combinatie met sulfonylurea. De variabele voor wat betreft de werkzaamheid â HbA1c na 16 weken behandeling â was bij aanvang van de studie niet verschillend voor patiÃ«nten die werden behandeld met NovoMix 30 in combinatie met metformine of voor patiÃ«nten die werden behandeld met metformine in combinatie met sulfonylurea. In deze studie had 57% van de patiÃ«nten een initiÃ«le HbA1c waarde boven 9%; bij deze patiÃ«nten die behandeld werden met NovoMix 30 in combinatie met metformine resulteerde de behandeling in een significant lagere HbA1c waarde dan bij patiÃ«nten die werden behandeld met metformine in combinatie met sulfonylurea. In Ã©Ã©n studie werden patiÃ«nten met type 2 diabetes, van wie het bloedglucosegehalte onvoldoende werd gereguleerd met orale bloedglucoseverlagende middelen alleen, gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel tweemaal daags NovoMix 30 (117 patiÃ«nten) ofwel eenmaal daags insuline glargine (116 patiÃ«nten). Na 28 weken behandeling volgens de doseringsrichtlijnen vermeld in rubriek 4.2 was de gemiddelde reductie van de HbA1c waarde, 2,8% met NovoMix 30 (initieel gemiddelde waarden = 9,7%). Met NovoMix 30 bereikte 66% van de patiÃ«nten een HbA1c waarde onder de 7% en 42% van de patiÃ«nten een HbA1c waarde onder de 6,5%. De gemiddelde nuchtere bloedglucosewaarde verminderde met circa 7 mmol/l (vanaf aanvankelijk 14,0 mmol/l tot 7,1 mmol/l). Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes toonde een meta-analyse een lager risico op globale nachtelijke hypoglykemieÃ«n en ernstige hypoglykemie met NovoMix 30 in vergelijking met bifasische humane insuline 30. Het risico op globale hypoglykemie tijdens de dag was verhoogd bij patiÃ«nten behandeld met NovoMix 30. Kinderen en adolescenten: Een 16 weken durende klinische studie waarin de postprandiale glykemische regulatie bij maaltijdgerelateerde NovoMix 30 met maaltijdgerelateerde humane insuline/bifasische humane insuline 30 en NPH insuline bij het slapengaan werd vergeleken, werd 8 verricht bij 167 personen tussen 10 en 18 jaar. De gemiddelde HbA1c bleef vergelijkbaar met baseline gedurende de hele studie in beide behandelingsgroepen en er was geen verschil in het aantal hypoglykemieÃ«n met NovoMix 30 of bifasische humane insuline 30. In een kleinere (54 personen) en jongere (tussen 6 en 12 jaar) populatie, behandeld in een dubbelblind, cross-over onderzoek (12 weken met elke behandeling) was het aantal hypoglykemische episodes en de toename van het postprandiale glucosegehalte significant lager met NovoMix 30 in vergelijking met bifasische humane insuline 30. Finale HbA1c was significant lager in de bifasische humane insuline 30-groep in vergelijking met NovoMix 30. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 30 vergeleken met opgeloste humane insuline. De insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 30 omvat 30% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline. De resterende 70% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline. De maximale serum-insulineconcentratie is bij NovoMix 30 gemiddeld 50% hoger dan die van bifasische humane insuline 30. De tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die bifasische humane insuline 30 nodig heeft. Bij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 140 Â± 32 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,20 E/kg lichaamsgewicht. De gemiddelde halfwaardetijd (tÂ½) van NovoMix 30, die de opnamesnelheid van de aan protamine gebonden fractie weergeeft, was circa 8-9 uur. De plasma-insulineconcentraties keerden 15 tot 18 uur na een subcutane toediening van een dosis terug naar de basale spiegels. Bij type 2 diabetes patiÃ«nten werd de maximale concentratie circa 95 minuten na de toediening van een dosis bereikt, en concentraties duidelijk boven nul werden minstens 14 uur na de toediening gemeten. Kinderen en adolescenten: De farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 30 werden niet onderzocht bij kinderen of adolescenten. De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van opgeloste insuline aspart werden echter onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13- 17 jaar) met type 1 diabetes. Insuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen. Er waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van insuline aspart benadrukt. De farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 30 zijn niet onderzocht bij ouderen en patiÃ«nten met een verminderde nier- of leverfunctie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 9 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) en verwijderd van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 30 Penfill patronen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30Â°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden. Niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Nadat NovoMix 30 Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 30 Penfill de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) die aan de ene kant wordt afgesloten met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen). De patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd. Elke patroon bevat 3 ml suspensie. Verpakkingen met 5 of 10 patronen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden. De gedetailleerde aanwijzingen die de patroon en het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd. 10 NovoMix 30 Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. De patiÃ«nt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 30 suspensie direct vÃ³Ã³r gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. NovoMix 30 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt. De patiÃ«nt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/004 EU/1/00/142/005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing: 1 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 50 Penfill 100 E/ml, suspensie voor injectie in een patroon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Opgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦ .100 E/ml in de verhouding 50/50 * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een patroon. NovoMix 50 is een witte suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Door het snelle begin van de werking en de vroegtijdige piek in de werking van insuline aspart kan NovoMix 50 direct voor een maaltijd worden toegediend. Indien nodig kan NovoMix 50 ook kort na het begin van een maaltijd worden toegediend. Dosering: De dosering van NovoMix 50 is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. Bij volwassenen ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheden/kg/dag; in deze behoefte kan gedeeltelijk of geheel worden voorzien door NovoMix 50. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes kan NovoMix 50 als monotherapie of in combinatie met metformine gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd kan worden met metformine alleen. Bij het overschakelen naar NovoMix 50 van andere insulinepreparaten kan een aanpassing van de dosis en het tijdstip van de toedieningen nodig zijn. Zoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna (zie rubriek 4.4). Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun dieet wijzigen. Fysieke activiteit kan de insulinebehoefte van de patiÃ«nten verlagen. 12 Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale metabolische controle effectief het optreden en de progressie van laattijdige diabetische complicaties. Optimale metabolische controle, inclusief bloedglucoseregulatie, wordt dus aanbevolen. Zoals bij alle insulines dient bij ouderen en patiÃ«nten met lever- of nieraandoeningen het glucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de dosering aangepast te worden op basis van de individuele behoefte. De insulinebehoefte van de patiÃ«nt kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Er zijn geen onderzoeken met NovoMix 50 verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar. Toediening: NovoMix 50 wordt subcutaan toegediend door injectie in de dij of in de buikwand. Indien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoÃ¯deus gebied worden gebruikt. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Zoals voor alle types insuline zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit. Er is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 50. NovoMix 50 mag nooit intraveneus worden toegediend. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9). PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De toediening van NovoMix 50 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 50. Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoMix 50 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. 13 Insulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 50 noodzakelijk maken. NovoMix 50 bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren. Alcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 50 tijdens de zwangerschap. Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit. In het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 50 tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoMix 50 aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige 14 herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en 15 jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen. Insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend. ATC-code: A10AD05. NovoMix 50 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog). Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. NovoMix 50 is een bifasische insuline die voor 50% uit opgeloste insuline aspart bestaat. Doordat de werking snel intreedt kan NovoMix 50 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline. De kristallijne fase (50%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline. Wanneer NovoMix 50 subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op. De werking kan 14 tot 24 uur aanhouden (Afbeelding 1). 16 Glucose infusiesnelheid Uren NovoMix 50 Afbeelding 1: Werkingsprofiel van NovoMix 50 bij gezonde Kaukasische personen. Insuline aspart is molair equipotent met humane insuline. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 50 vergeleken met opgeloste humane insuline. De insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 50 omvat 50% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline. De resterende 50% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline. Bij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 445 Â± 135 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht. Bij patiÃ«nten met diabetes type 2 werd de maximale concentratie circa 95 minuten na de toediening van een dosis bereikt. De farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 50 zijn niet onderzocht bij ouderen, kinderen en patiÃ«nten met een verminderde nier- of leverfunctie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 17 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) en verwijderd van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 50 Penfill patronen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30Â°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden. Niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Nadat NovoMix 50 Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 50 Penfill de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) die aan de ene kant wordt afgesloten met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen). De patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd. Elke patroon bevat 3 ml suspensie. Verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden. De gedetailleerde aanwijzingen die de 18 patroon en het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd. NovoMix 50 Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. De patiÃ«nt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 50 suspensie direct vÃ³Ã³r gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. NovoMix 50 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt. De patiÃ«nt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/011 EU/1/00/142/012 EU/1/00/142/013 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing: 1 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 19 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 70 Penfill 100 E/ml, suspensie voor injectie in een patroon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Opgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦ .100 E/ml in de verhouding 70/30 * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een patroon. NovoMix 70 is een witte suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Door het snelle begin van de werking en de vroegtijdige piek in de werking van insuline aspart kan NovoMix 70 direct voor een maaltijd worden toegediend. Indien nodig kan NovoMix 70 ook kort na het begin van een maaltijd worden toegediend. Dosering: De dosering van NovoMix 70 is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. Bij volwassenen ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheden/kg/dag; in deze behoefte kan gedeeltelijk of geheel worden voorzien door NovoMix 70. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes kan NovoMix 70 als monotherapie of in combinatie met metformine gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd kan worden met metformine alleen. Bij het overschakelen naar NovoMix 70 van andere insulinepreparaten kan een aanpassing van de dosis en het tijdstip van de toedieningen nodig zijn. Zoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna (zie rubriek 4.4). Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun dieet wijzigen. Fysieke activiteit kan de insulinebehoefte van de patiÃ«nten verlagen. 20 Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale metabolische controle effectief het optreden en de progressie van laattijdige diabetische complicaties. Optimale metabolische controle, inclusief bloedglucoseregulatie, wordt dus aanbevolen. Zoals bij alle insulines dient bij ouderen en patiÃ«nten met lever- of nieraandoeningen het glucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de dosering aangepast te worden op basis van de individuele behoefte. De insulinebehoefte van de patiÃ«nt kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Er zijn geen onderzoeken met NovoMix 70 verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar. Toediening: NovoMix 70 wordt subcutaan toegediend door injectie in de dij of in de buikwand. Indien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoÃ¯deus gebied worden gebruikt. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Zoals voor alle types insuline zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit. Er is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 70. NovoMix 70 mag nooit intraveneus worden toegediend. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9). PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De toediening van NovoMix 70 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 70. Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoMix 70 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. 21 Insulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 70 noodzakelijk maken. NovoMix 70 bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren. Alcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 70 tijdens de zwangerschap. Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit. In het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 70 tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoMix 70 aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige 22 herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en 23 jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen. Insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend. ATC-code: A10AD05. NovoMix 70 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog). Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. NovoMix 70 is een bifasische insuline die voor 70% uit opgeloste insuline aspart bestaat. Doordat de werking snel intreedt kan NovoMix 70 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline. De kristallijne fase (30%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline. Wanneer NovoMix 70 subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op. De werking kan 14 tot 24 uur aanhouden (Afbeelding 1). 24 Glucose infusiesnelheid Uren NovoMix 70 Afbeelding 1: Werkingsprofiel van NovoMix 70 bij gezonde Kaukasische personen. Insuline aspart is molair equipotent met humane insuline. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 70 vergeleken met opgeloste humane insuline. De insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 70 omvat 70% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline. De resterende 30% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline. Bij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 645 Â± 185 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht. Bij patiÃ«nten met diabetes type 2 werd de maximale concentratie circa 75 minuten na de toediening van een dosis bereikt. Bij patiÃ«nten met diabetes type 1 werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 721 Â± 184 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht. De farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 70 zijn niet onderzocht bij ouderen, kinderen en patiÃ«nten met een verminderde nier- of leverfunctie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt 25 ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) en verwijderd van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 70 Penfill patronen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30Â°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden. Niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Nadat NovoMix 70 Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 70 Penfill de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) die aan de ene kant wordt afgesloten met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen). De patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd. Elke patroon bevat 3 ml suspensie. Verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 26 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden. De gedetailleerde aanwijzingen die de patroon en het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd. NovoMix 70 Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. De patiÃ«nt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 70 suspensie direct vÃ³Ã³r gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. NovoMix 70 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt. De patiÃ«nt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/017 EU/1/00/142/018 EU/1/00/142/019 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing: 1 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 27 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 30 FlexPen 100 E/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Opgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦â¦ 100 E/ml in de verhouding 30/70 * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. NovoMix 30 is een witte suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De werking van NovoMix 30 treedt sneller in dan bij bifasische humane insuline en NovoMix 30 dient in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend. Indien nodig kan NovoMix 30 ook kort na een maaltijd worden toegediend. NovoMix 30 wordt subcutaan toegediend in de dij of via de buikwand. Indien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoÃ¯deus gebied worden gebruikt. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Zoals voor alle insulines zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit. Er is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 30. NovoMix 30 mag nooit intraveneus worden toegediend. De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. NovoMix 30 kan bij kinderen en jongeren vanaf 10 jaar gebruikt worden wanneer voorgemengde insuline de voorkeur heeft. Bij kinderen tussen 6 en 9 jaar zijn er beperkte klinische gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1). Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 6 jaar. Aanbevolen dosis: De dosering van NovoMix 30 is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. 28 Bij type 2 diabetes patiÃ«nten kan NovoMix 30 als monotherapie of in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen die goedgekeurd zijn in combinatie met insuline, gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd wordt met deze orale bloedglucoseverlagende middelen alleen. Bij type 2 diabetes patiÃ«nten is de aanbevolen startdosis van NovoMix 30 bij het ontbijt 6 E en 6 E bij het avondeten. NovoMix 30 kan ook gestart worden eenmaal daags met 12 E bij het avondeten. Wanneer NovoMix 30 eenmaal daags wordt gebruikt, wordt het gewoonlijk aanbevolen vanaf 30 eenheden naar twee injecties per dag over te schakelen door de dosis in twee gelijke doses te verdelen bij het ontbijt en het avondeten. Indien het gebruik van NovoMix 30 tweemaal daags herhaaldelijk hypoglykemieÃ«n in de loop van de dag tot gevolg heeft, kan de ochtenddosis in een ochtend- en een middagdosis verdeeld worden (driemaaldaagse toediening). De volgende titratiestappen voor de dosisaanpassingen worden aanbevolen: Preprandiale bloedglucosewaarden Aanpassing van de NovoMix 30 dosis < 4,4 mmol/l < 80 mg/dl -2E 4,4 - 6,1 mmol/l 80 - 110 mg/dl 6,2 - 7,8 mmol/l 7,9 - 10 mmol/l > 10 mmol/l 111 - 140 mg/dl 141 - 180 mg/dl > 180 mg/dl +2E +4E +6E De laagste preprandiale bloedglucosewaarde van de drie voorafgaande dagen dient gebruikt te worden. De dosis mag niet verhoogd worden indien er hypoglykemie tijdens die dagen optrad. De dosis kan eenmaal per week aangepast worden tot de HbA1c streefwaarde wordt bereikt. De bloedglucosespiegel vÃ³Ã³r de maaltijd dient gebruikt te worden om de juiste vorige dosis in te schatten. De combinatie van NovoMix 30 met pioglitazon dient alleen te worden overwogen na klinische evaluatie van het risico voor de patiÃ«nt op ontwikkeling van tekenen of symptomen van vochtgerelateerde bijwerkingen. Initiatie van NovoMix 30 moet voorzichtig gebeuren door titratie tot de laagste dosis nodig om bloedglucoseregulatie te bereiken (zie rubriek 4.4). Bij type 1 diabetes patiÃ«nten ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheid/kg/dag. NovoMix 30 kan deze behoeften gedeeltelijk of geheel voorzien. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Wanneer een patiÃ«nt wordt overgeschakeld van een bifasische humane insuline naar NovoMix 30, dient te worden gestart met dezelfde dosis en hetzelfde schema. Daarna dient de dosis te worden aangepast volgens de individuele behoeften (zie de titratiestappen voor de dosisaanpassingen in de tabel hierboven). NovoMix 30 kan bij ouderen gebruikt worden; echter, er is beperkte ervaring met het gebruik van NovoMix 30 in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij 29 insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Vergeleken met bifasische humane insuline kan NovoMix 30 een meer uitgesproken bloedglucoseverlagend effect hebben tot 6 uur na de injectie. Het is mogelijk dat dit moet worden gecompenseerd bij de individuele patiÃ«nt door middel van aanpassing van de insulinedosis en/of het nuttigen van voedsel. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. Nauwgezette bloedglucoseregulatie kan het risico op hypoglykemieÃ«n verhogen en derhalve is speciale aandacht vereist bij intensivering van de dosis, zoals vermeld in rubriek 4.2. De toediening van NovoMix 30 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 30. Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoMix 30 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen. Beweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglykemie doen toenemen. Insulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 30 noodzakelijk maken. Combinatie van NovoMix 30 met pioglitazon: Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij het gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van hartfalen. PatiÃ«nten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem wanneer NovoMix 30 gebruikt wordt in combinatie met pioglitazon. Als gevolg van de verhoogde insulinegevoeligheid kunnen patiÃ«nten die pioglitazon in een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie en kan het noodzakelijk zijn de insulinedosis te verlagen. 30 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren. Alcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 30 tijdens de zwangerschap. Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit. In het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 30 tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoMix 30 aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte 31 en derhalve is speciale aandacht vereist bij intensivering van de dosis, zoals vermeld in rubriek 4.2. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Oedeem en gewichtstoename kunnen optreden wanneer NovoMix 30 gebruikt wordt in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen. 32 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen. Insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend. ATC-code: A10AD05. NovoMix 30 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog). Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. NovoMix 30 is een bifasische insuline die voor 30% uit opgeloste insuline aspart bestaat. Doordat de werking snel intreedt kan NovoMix 30 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline. De kristallijne fase (70%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline (Afbeelding 1). Wanneer NovoMix 30 subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op. De werking kan 24 uur aanhouden. Glucoseop da Effect bloedglucose infusiesnelheid 3 6 9 12 15 18 21 Uren Uur 24 33 Afb. 1: Werkingsprofiel van NovoMix 30 (___) en bifasische humane insuline 30 (---) bij gezonde personen. In een 3 maanden durend onderzoek bij type 1 en type 2 diabetes patiÃ«nten bleek dat NovoMix 30 dezelfde mate van regulatie van geglycosileerde hemoglobine biedt als een behandeling met bifasische humane insuline 30. Insuline aspart is molair equipotent met humane insuline. Vergeleken met bifasische humane insuline 30, resulteerde de toediening van NovoMix 30 voor het ontbijt en het avondeten in een lager postprandiaal bloedglucosegehalte na beide maaltijden (ontbijt, avondeten). Een meta-analyse van negen studies bij patiÃ«nten met type 1 en type 2 diabetes toonde dat de nuchtere bloedglucosespiegel hoger was bij patiÃ«nten die met NovoMix 30 behandeld werden dan bij patiÃ«nten behandeld met bifasische humane insuline 30. In Ã©Ã©n studie werden 341 patiÃ«nten met type 2 diabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel NovoMix 30 alleen ofwel NovoMix 30 in combinatie met metformine ofwel metformine in combinatie met sulfonylurea. De variabele voor wat betreft de werkzaamheid â HbA1c na 16 weken behandeling â was bij aanvang van de studie niet verschillend voor patiÃ«nten die werden behandeld met NovoMix 30 in combinatie met metformine of voor patiÃ«nten die werden behandeld met metformine in combinatie met sulfonylurea. In deze studie had 57% van de patiÃ«nten een initiÃ«le HbA1c waarde boven 9%; bij deze patiÃ«nten die behandeld werden met NovoMix 30 in combinatie met metformine resulteerde de behandeling in een significant lagere HbA1c waarde dan bij patiÃ«nten die werden behandeld met metformine in combinatie met sulfonylurea. In Ã©Ã©n studie werden patiÃ«nten met type 2 diabetes, van wie het bloedglucosegehalte onvoldoende werd gereguleerd met orale bloedglucoseverlagende middelen alleen, gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel tweemaal daags NovoMix 30 (117 patiÃ«nten) ofwel eenmaal daags insuline glargine (116 patiÃ«nten). Na 28 weken behandeling volgens de doseringsrichtlijnen vermeld in rubriek 4.2 was de gemiddelde reductie van de HbA1c waarde, 2,8% met NovoMix 30 (initieel gemiddelde waarden = 9,7%). Met NovoMix 30 bereikte 66% van de patiÃ«nten een HbA1c waarde onder de 7% en 42% van de patiÃ«nten een HbA1c waarde onder de 6,5%. De gemiddelde nuchtere bloedglucosewaarde verminderde met circa 7 mmol/l (vanaf aanvankelijk 14,0 mmol/l tot 7,1 mmol/l). Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes toonde een meta-analyse een lager risico op globale nachtelijke hypoglykemieÃ«n en ernstige hypoglykemie met NovoMix 30 in vergelijking met bifasische humane insuline 30. Het risico op globale hypoglykemie tijdens de dag was verhoogd bij patiÃ«nten behandeld met NovoMix 30. Kinderen en adolescenten: Een 16 weken durende klinische studie waarin de postprandiale glykemische regulatie bij maaltijdgerelateerde NovoMix 30 met maaltijdgerelateerde humane insuline/bifasische humane insuline 30 en NPH insuline bij het slapengaan werd vergeleken, werd verricht bij 167 personen tussen 10 en 18 jaar. De gemiddelde HbA1c bleef vergelijkbaar met baseline gedurende de hele studie in beide behandelingsgroepen en er was geen verschil in het aantal hypoglykemieÃ«n met NovoMix 30 of bifasische humane insuline 30. In een kleinere (54 personen) en jongere (tussen 6 en 12 jaar) populatie, behandeld in een dubbelblind, cross-over onderzoek (12 weken met elke behandeling) was het aantal hypoglykemische episodes en de toename van het postprandiale glucosegehalte significant lager met NovoMix 30 in vergelijking met bifasische humane insuline 30. Finale HbA1c was significant lager in de bifasische humane insuline 30-groep in vergelijking met NovoMix 30. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 30 vergeleken met opgeloste humane insuline. De insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 30 omvat 30% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline. De resterende 70% komt in kristallijne vorm voor 34 als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline. De maximale serum-insulineconcentratie is bij NovoMix 30 gemiddeld 50% hoger dan die van bifasische humane insuline 30. De tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die bifasische humane insuline 30 nodig heeft. Bij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 140 Â± 32 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,20 E/kg lichaamsgewicht. De gemiddelde halfwaardetijd (tÂ½) van NovoMix 30, die de opnamesnelheid van de aan protamine gebonden fractie weergeeft, was circa 8-9 uur. De plasma-insulineconcentraties keerden 15 tot 18 uur na een subcutane toediening van een dosis terug naar de basale spiegels. Bij type 2 diabetes patiÃ«nten werd de maximale concentratie circa 95 minuten na de toediening van een dosis bereikt, en concentraties duidelijk boven nul werden minstens 14 uur na de toediening gemeten. Kinderen en adolescenten: De farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 30 werden niet onderzocht bij kinderen of adolescenten. De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van opgeloste insuline aspart werden echter onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13- 17 jaar) met type 1 diabetes. Insuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen. Er waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van insuline aspart benadrukt. De farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 30 zijn niet onderzocht bij ouderen en patiÃ«nten met een verminderde nier- of leverfunctie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 35 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) en verwijderd van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 30 FlexPen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30Â°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden. Niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Wanneer u NovoMix 30 FlexPen niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen. Nadat NovoMix 30 FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 30 FlexPen de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) afgesloten aan de ene kant met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen) in een voorgevulde wegwerppen voor meervoudig gebruik met een injectiepen (plastic). De patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd. Elke voorgevulde pen bevat 3 ml suspensie. Verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies NovoFine S naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met de voorgevulde pen. De gedetailleerde aanwijzingen die NovoMix 30 FlexPen vergezellen moeten worden opgevolgd. NovoMix 30 FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. NovoMix 30 FlexPen mag niet opnieuw worden gevuld. De patiÃ«nt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 30 suspensie direct vÃ³Ã³r gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. NovoMix 30 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt. De patiÃ«nt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 36 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/009 EU/1/00/142/010 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing: 1 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 37 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 50 FlexPen 100 E/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Opgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦ .100 E/ml in de verhouding 50/50 * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. NovoMix 50 is een witte suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Door het snelle begin van de werking en de vroegtijdige piek in de werking van insuline aspart kan NovoMix 50 direct voor een maaltijd worden toegediend. Indien nodig kan NovoMix 50 ook kort na het begin van een maaltijd worden toegediend. Dosering: De dosering van NovoMix 50 is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. Bij volwassenen ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheden/kg/dag; in deze behoefte kan gedeeltelijk of geheel worden voorzien door NovoMix 50. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes kan NovoMix 50 als monotherapie of in combinatie met metformine gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd kan worden met metformine alleen. Bij het overschakelen naar NovoMix 50 van andere insulinepreparaten kan een aanpassing van de dosis en het tijdstip van de toedieningen nodig zijn. Zoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna (zie rubriek 4.4). Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun dieet wijzigen. Fysieke activiteit kan de insulinebehoefte van de patiÃ«nten verlagen. 38 Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale metabolische controle effectief het optreden en de progressie van laattijdige diabetische complicaties. Optimale metabolische controle, inclusief bloedglucoseregulatie, wordt dus aanbevolen. Zoals bij alle insulines dient bij ouderen en patiÃ«nten met lever- of nieraandoeningen het glucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de dosering aangepast te worden op basis van de individuele behoefte. De insulinebehoefte van de patiÃ«nt kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Er zijn geen onderzoeken met NovoMix 50 verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar. Toediening: NovoMix 50 wordt subcutaan toegediend door injectie in de dij of in de buikwand. Indien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoÃ¯deus gebied worden gebruikt. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Zoals voor alle types insuline zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit. Er is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 50. NovoMix 50 mag nooit intraveneus worden toegediend. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9). PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De toediening van NovoMix 50 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 50. Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoMix 50 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. 39 Insulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 50 noodzakelijk maken. NovoMix 50 bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren. Alcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 50 tijdens de zwangerschap. Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit. In het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 50 tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoMix 50 aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige 40 herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en 41 jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen. Insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend. ATC-code: A10AD05. NovoMix 50 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog). Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. NovoMix 50 is een bifasische insuline die voor 50% uit opgeloste insuline aspart bestaat. Doordat de werking snel intreedt kan NovoMix 50 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline. De kristallijne fase (50%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline. Wanneer NovoMix 50 subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op. De werking kan 14 tot 24 uur aanhouden (Afbeelding 1). 42 Glucose infusiesnelheid Uren NovoMix 50 Afbeelding 1: Werkingsprofiel van NovoMix 50 bij gezonde Kaukasische personen. Insuline aspart is molair equipotent met humane insuline. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 50 vergeleken met opgeloste humane insuline. De insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 50 omvat 50% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline. De resterende 50% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline. Bij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 445 Â± 135 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht. Bij patiÃ«nten met diabetes type 2 werd de maximale concentratie circa 95 minuten na de toediening van een dosis bereikt. De farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 50 zijn niet onderzocht bij ouderen, kinderen en patiÃ«nten met een verminderde nier- of leverfunctie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 43 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) en verwijderd van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 50 FlexPen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30Â°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden. Niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Wanneer u NovoMix 50 FlexPen niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen. Nadat NovoMix 50 FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 50 FlexPen de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) afgesloten aan de ene kant met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen) in een voorgevulde wegwerppen voor meervoudig gebruik met een injectiepen (plastic). De patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd. Elke voorgevulde pen bevat 3 ml suspensie. Verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies NovoFine S naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met de voorgevulde pen. De 44 gedetailleerde aanwijzingen die NovoMix 50 FlexPen vergezellen moeten worden opgevolgd. NovoMix 50 FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. NovoMix 50 FlexPen mag niet opnieuw worden gevuld. De patiÃ«nt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 50 suspensie direct vÃ³Ã³r gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. NovoMix 50 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt. De patiÃ«nt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/014 EU/1/00/142/015 EU/1/00/142/016 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing: 1 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 45 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 70 FlexPen 100 E/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Opgeloste insuline aspart * / insuline aspart * protamine in kristallijne vormâ¦â¦â¦ .100 E/ml in de verhouding 70/30 * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen. NovoMix 70 is een witte suspensie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening Door het snelle begin van de werking en de vroegtijdige piek in de werking van insuline aspart kan NovoMix 70 direct voor een maaltijd worden toegediend. Indien nodig kan NovoMix 70 ook kort na het begin van een maaltijd worden toegediend. Dosering: De dosering van NovoMix 70 is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. Bij volwassenen ligt de individuele insulinebehoefte in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 eenheden/kg/dag; in deze behoefte kan gedeeltelijk of geheel worden voorzien door NovoMix 70. De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiÃ«nten met insulineresistentie (bijvoorbeeld als gevolg van obesitas) en lager bij patiÃ«nten met endogene restproductie van insuline. Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes kan NovoMix 70 als monotherapie of in combinatie met metformine gegeven worden wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende gereguleerd kan worden met metformine alleen. Bij het overschakelen naar NovoMix 70 van andere insulinepreparaten kan een aanpassing van de dosis en het tijdstip van de toedieningen nodig zijn. Zoals bij alle insulines verdient een nauwgezette controle van het bloedglucosegehalte aanbeveling tijdens de overschakeling en gedurende de eerste weken daarna (zie rubriek 4.4). Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun dieet wijzigen. Fysieke activiteit kan de insulinebehoefte van de patiÃ«nten verlagen. 46 Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus vertraagt een optimale metabolische controle effectief het optreden en de progressie van laattijdige diabetische complicaties. Optimale metabolische controle, inclusief bloedglucoseregulatie, wordt dus aanbevolen. Zoals bij alle insulines dient bij ouderen en patiÃ«nten met lever- of nieraandoeningen het glucosegehalte intensief te worden gecontroleerd en dient de dosering aangepast te worden op basis van de individuele behoefte. De insulinebehoefte van de patiÃ«nt kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Er zijn geen onderzoeken met NovoMix 70 verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar. Toediening: NovoMix 70 wordt subcutaan toegediend door injectie in de dij of in de buikwand. Indien dat gemakkelijker is kan ook het gluteaal gebied of deltoÃ¯deus gebied worden gebruikt. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Zoals voor alle types insuline zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit. Er is geen onderzoek verricht naar de invloed van verschillende injectieplaatsen op de opname van NovoMix 70. NovoMix 70 mag nooit intraveneus worden toegediend. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglykemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; deze gebeurtenissen kunnen de dood tot gevolg hebben. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie (zie rubrieken 4.8 en 4.9). PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. De toediening van NovoMix 70 moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoMix 70. Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, oorsprong (dierlijke, humane, humane insuline analogen) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een noodzakelijke aanpassing van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoMix 70 gebruiken een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing van de dosering nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. 47 Insulinesuspensies mogen niet in insulinepompen worden gebruikt. Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoMix 70 noodzakelijk maken. NovoMix 70 bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren. Alcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van NovoMix 70 tijdens de zwangerschap. Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline aspart en humane insuline qua de embryotoxiciteit of teratogeniteit. In het algemeen verdient een intensieve regulatie van het bloedglucosegehalte en intensieve controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoMix 70 tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoMix 70 aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige 48 herkenning van symptomen van hypoglykemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoMix producten worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglykemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglykemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies waren er geen verschillen in de mate waarin hypoglykemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glykemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en 49 jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: bloedglucoseverlagende middelen. Insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend. ATC-code: A10AD05. NovoMix 70 is een bifasische suspensie van insuline aspart (snelwerkend humane insuline analoog) en insuline aspart protamine in kristallijne vorm (middellangwerkend humane insuline analoog). Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. NovoMix 70 is een bifasische insuline die voor 70% uit opgeloste insuline aspart bestaat. Doordat de werking snel intreedt kan NovoMix 70 korter voor of na een maaltijd (tussen 0-10 minuten ervoor of erna) worden toegediend dan opgeloste humane insuline. De kristallijne fase (30%) bestaat uit insuline aspart protamine in kristallijne vorm, waarvan het werkingsprofiel vergelijkbaar is met dat van humane NPH insuline. Wanneer NovoMix 70 subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10-20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op. De werking kan 14 tot 24 uur aanhouden (Afbeelding 1). 50 Glucose infusiesnelheid Uren NovoMix 70 Afbeelding 1: Werkingsprofiel van NovoMix 70 bij gezonde Kaukasische personen. Insuline aspart is molair equipotent met humane insuline. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij insuline aspart vermindert de neiging tot hexameervorming in de opgeloste fractie van NovoMix 70 vergeleken met opgeloste humane insuline. De insuline aspart in de opgeloste fase van NovoMix 70 omvat 70% van de totale insuline; deze wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan de opgeloste insulinecomponent van bifasische humane insuline. De resterende 30% komt in kristallijne vorm voor als insuline aspart protamine; het verlengde opnameprofiel hiervan komt overeen met dat van humane NPH insuline. Bij gezonde vrijwilligers werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 645 Â± 185 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht. Bij patiÃ«nten met diabetes type 2 werd de maximale concentratie circa 75 minuten na de toediening van een dosis bereikt. Bij patiÃ«nten met diabetes type 1 werd een gemiddelde maximale serumconcentratie van 721 Â± 184 pmol/l bereikt circa 60 minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,30 E/kg lichaamsgewicht. De farmacokinetische eigenschappen van NovoMix 70 zijn niet onderzocht bij ouderen, kinderen en patiÃ«nten met een verminderde nier- of leverfunctie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens met insuline aspart duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt 51 ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zink (als chloride) Natriumchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Protaminesulfaat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken (beneden 30Â°C). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) en verwijderd van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 70 FlexPen die u gebruikt of bij u draagt als reserve kunnen 4 weken bij kamertemperatuur bewaard worden (beneden 30Â°C), maar alle resthoeveelheden moeten daarna weggegooid worden. Niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. Wanneer u NovoMix 70 FlexPen niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen. Nadat NovoMix 70 FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoMix 70 FlexPen de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) afgesloten aan de ene kant met een latexvrije rubber zuiger (broombutyl) en aan de andere kant met een latexvrije rubber stop (broombutyl/polyisopreen) in een voorgevulde wegwerppen voor meervoudig gebruik met een injectiepen (plastic). De patroon bevat een glazen bolletje, waarmee de vloeistof weer gemakkelijk kan worden geresuspendeerd. Elke voorgevulde pen bevat 3 ml suspensie. Verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 52 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies NovoFine S naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met de voorgevulde pen. De gedetailleerde aanwijzingen die NovoMix 70 FlexPen vergezellen moeten worden opgevolgd. NovoMix 70 FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. NovoMix 70 FlexPen mag niet opnieuw worden gevuld. De patiÃ«nt moet er nadrukkelijk op worden gewezen dat de NovoMix 70 suspensie direct vÃ³Ã³r gebruik geresuspendeerd moet worden, tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. NovoMix 70 dat bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt. De patiÃ«nt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/020 EU/1/00/142/021 EU/1/00/142/022 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 1 augustus 2000 Datum van de laatste hernieuwing: 1 augustus 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 53 BIJLAGE II A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 54 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel Novo Nordisk A/S Hallas AllÃ© DK-4400 Kalundborg Denemarken Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte NovoMix 30 Penfill en NovoMix 30 FlexPen Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue dâ OrlÃ©ans F-28002 Chartres Frankrijk NovoMix 50 Penfill en NovoMix 50 FlexPen Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken NovoMix 70 Penfill en NovoMix 70 FlexPen Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 55 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 56 A. ETIKETTERING 57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 30 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (30% opgeloste insuline aspart en 70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik NovoMix 30 Penfill patronen zijn bestemd voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG Resuspenderen volgens de instructies NovoMix 30 Penfill patronen mogen maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 58 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patronen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/004 5 x 3 ml EU/1/00/142/005 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoMix 30 Penfill 59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG NovoMix 30 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Resuspenderen volgens de instructies 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 50 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (50% opgeloste insuline aspart en 50% insuline aspart protamine in kristallijne vorm), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik NovoMix 50 Penfill patronen zijn bestemd voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG Resuspenderen volgens de instructies NovoMix 50 Penfill patronen mogen maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 61 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patronen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/011 1 x 3 ml EU/1/00/142/012 5 x 3 ml EU/1/00/142/013 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoMix 50 Penfill 62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG NovoMix 50 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Resuspenderen volgens de instructies 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 70 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZAAM) BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (70% opgeloste insuline aspart en 30% insuline aspart protamine in kristallijne vorm), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik NovoMix 70 Penfill patronen zijn bestemd voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG Resuspenderen volgens de instructies NovoMix 70 Penfill patronen mogen maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 64 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patronen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/017 1 x 3 ml EU/1/00/142/018 5 x 3 ml EU/1/00/142/019 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoMix 70 Penfill 65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG NovoMix 70 Penfill 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Resuspenderen volgens de instructies 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 30 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (30% opgeloste insuline aspart en 70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG Resuspenderen volgens de instructies NovoMix 30 FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 67 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de pendop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/009 5 x 3 ml EU/1/00/142/010 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoMix 30 FlexPen 68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG NovoMix 30 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Resuspenderen volgens de instructies 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 50 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (50% opgeloste insuline aspart en 50% insuline aspart protamine in kristallijne vorm), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG Resuspenderen volgens de instructies NovoMix 50 FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 70 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de pendop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/014 1 x 3 ml EU/1/00/142/015 5 x 3 ml EU/1/00/142/016 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoMix 50 FlexPen 71 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG NovoMix 50 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Resuspenderen volgens de instructies 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 72 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoMix 70 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml suspensie bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA) (70% opgeloste insuline aspart en 30% insuline aspart protamine in kristallijne vorm), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG Resuspenderen volgens de instructies NovoMix 70 FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 73 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Houd de pendop op de pen ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren Binnen 4 weken gebruiken 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/142/020 1 x 3 ml EU/1/00/142/021 5 x 3 ml EU/1/00/142/022 10 x 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoMix 70 FlexPen 74 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG NovoMix 70 FlexPen 100 E/ml Suspensie voor injectie Insuline aspart s.c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Resuspenderen volgens de instructies 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 75 B. BIJSLUITER 76 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoMix 30 Penfill 100 E/ml suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS NOVOMIX 30 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoMix 30 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een patroon van 3 ml, Penfill genaamd, die in een toedieningssysteem past. NovoMix 30 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (30%) en een langwerkend insuline analoog (70%). Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 24 uur aan. Het kan in combinatie met bepaalde orale bloedglucoseverlagende middelen worden gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 30 GEBRUIKT Gebruik NovoMix 30 niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met NovoMix 30 Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk 77 invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts. Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie. Uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieÃ«n te herkennen. NovoMix 30 kan bij kinderen en jongeren vanaf 10 jaar gebruikt worden wanneer voorgemengde insuline de voorkeur heeft. Bij kinderen tussen 6 en 9 jaar zijn er beperkte klinische gegevens beschikbaar. 3. HOE WORDT NOVOMIX 30 GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Wanneer NovoMix 30 in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat. Indien nodig kan NovoMix 30 ook kort na de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. NovoMix 30 mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. Voordat u NovoMix 30 gaat gebruiken Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop). Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band. Breng de patroon terug naar de leverancier. Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik NovoMix 30 niet in insuline-infuuspompen als de patroon of de pen met de patroon gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 30) 78 als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline. Hoe gebruikt u deze insuline NovoMix 30 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. NovoMix 30 Penfill is ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. Wanneer u wordt behandeld met NovoMix 30 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u Ã©Ã©n insulinetoedieningssysteem gebruiken voor elke insuline. NovoMix 30 Penfill patronen mogen niet opnieuw worden gevuld. Neem uit voorzorg altijd een reserve Penfill patroon mee voor het geval dat u uw Penfill patroon verliest of de patroon beschadigd raakt. De insuline mengen Voordat u de patroon in het insulinetoedieningssysteem inbrengt: De eerste keer dat u NovoMix 30 Penfill gebruikt: rol de patroon 10 keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de patroon horizontaal gehouden wordt (zie afbeelding A). Beweeg de patroon daarna 10 keer op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding B), waarbij het glazen bolletje van de ene naar de andere kant moet rollen. Herhaal het rollen en op en neer bewegen (zie afbeeldingen A en B) totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. Injecteer onmiddellijk. VÃ³Ã³r elke injectie: beweeg het toedieningssysteem minstens 10 keer op en neer tussen a en b (zie afbeelding B) met de patroon in het systeem tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. Af beelding A Af beelding B 79 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken. Hoe injecteert u deze insuline Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar NovoMix zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglykemie krijgt Een hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. Wanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglykemie U krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. 80 Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglykemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 30 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 30 of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 30 gebruikt. Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. 81 Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVOMIX 30 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoMix 30 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoMix 30 Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 30 Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoMix 30 Penfill uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt NovoMix 30 gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid. Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. NovoMix 30 Penfill moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoMix 30 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoMix 30 â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (30% als opgeloste insuline aspart en 70% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoMix 30 er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 5 of 10 patronen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken 82 Fabrikant De fabrikant kan geÃ¯dentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket: â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ OrlÃ©ans, F-28002 Chartres, Frankrijk. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 83 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoMix 50 Penfill 100 E/ml suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS NOVOMIX 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoMix 50 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een patroon van 3 ml, Penfill genaamd, die in een toedieningssysteem past. NovoMix 50 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (50%) en een langwerkend insuline analoog (50%). Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 14-24 uur aan. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 50 GEBRUIKT Gebruik NovoMix 50 niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met NovoMix 50 Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere 84 geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts. Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie. Uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieÃ«n te herkennen. Er is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar. 3. HOE WORDT NOVOMIX 50 GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Wanneer NovoMix 50 in combinatie met metformine wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat. Indien nodig kan NovoMix 50 ook kort na de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. NovoMix 50 mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. Voordat u NovoMix 50 gaat gebruiken Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop). Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band. Breng de patroon terug naar de leverancier. Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje. Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik NovoMix 50 niet in insuline-infuuspompen als de patroon of de pen met de patroon gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 50) als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of 85 de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline. Hoe gebruikt u deze insuline NovoMix 50 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. NovoMix 50 Penfill is ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. Wanneer u wordt behandeld met NovoMix 50 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u Ã©Ã©n insulinetoedieningssysteem gebruiken voor elke insuline. NovoMix 50 Penfill patronen mogen niet opnieuw worden gevuld. Neem uit voorzorg altijd een reserve Penfill patroon mee voor het geval dat u uw Penfill patroon verliest of de patroon beschadigd raakt. De insuline mengen Voordat u de patroon in het insulinetoedieningssysteem inbrengt: De eerste keer dat u NovoMix 50 Penfill gebruikt: rol de patroon 10 keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de patroon horizontaal gehouden wordt (zie afbeelding A). Beweeg de patroon daarna 10 keer op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding B), waarbij het glazen bolletje van de ene naar de andere kant moet rollen. Herhaal het rollen en op en neer bewegen (zie afbeeldingen A en B) totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. Injecteer onmiddellijk. VÃ³Ã³r elke injectie: beweeg het toedieningssysteem minstens 10 keer op en neer tussen a en b (zie afbeelding B) met de patroon in het systeem tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Indien de op en neer beweging niet voldoet om een gelijkmatige witte en troebele vloeistof te verkrijgen, herhaal het hierboven vermelde rollen en op en neer bewegen totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie Af beelding A Af beelding B 86 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken. Hoe injecteert u deze insuline Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar NovoMix zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglykemie krijgt Een hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. Wanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglykemie U krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. 87 Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglykemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 50 of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 50 gebruikt. Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. 88 Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVOMIX 50 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoMix 50 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoMix 50 Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 50 Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoMix 50 Penfill uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt NovoMix 50 gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid. Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. NovoMix 50 Penfill moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoMix 50 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoMix 50 â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (50% als opgeloste insuline aspart en 50% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoMix 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S, 89 Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 90 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoMix 70 Penfill 100 E/ml suspensie voor injectie in een patroon Insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS NOVOMIX 70 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoMix 70 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een patroon van 3 ml, Penfill genaamd, die in een toedieningssysteem past. NovoMix 70 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (70%) en een langwerkend insuline analoog (30%). Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 14-24 uur aan. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 70 GEBRUIKT Gebruik NovoMix 70 niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieÃ«n Wees extra voorzichtig met NovoMix 70 Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere 91 geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts. Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie. Uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieÃ«n te herkennen. Er is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar. 3. HOE WORDT NOVOMIX 70 GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Wanneer NovoMix 70 in combinatie met metformine wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat. Indien nodig kan NovoMix 70 ook kort na de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. NovoMix 70 mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. Voordat u NovoMix 70 gaat gebruiken Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop). Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band. Breng de patroon terug naar de leverancier. Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje. Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik NovoMix 70 niet in insuline-infuuspompen als de patroon of de pen met de patroon gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 70) als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of 92 de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline. Hoe gebruikt u deze insuline NovoMix 70 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. NovoMix 70 Penfill is ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. Wanneer u wordt behandeld met NovoMix 70 Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u Ã©Ã©n insulinetoedieningssysteem gebruiken voor elke insuline. NovoMix 70 Penfill patronen mogen niet opnieuw worden gevuld. Neem uit voorzorg altijd een reserve Penfill patroon mee voor het geval dat u uw Penfill patroon verliest of de patroon beschadigd raakt. De insuline mengen Voordat u de patroon in het insulinetoedieningssysteem inbrengt: De eerste keer dat u NovoMix 70 Penfill gebruikt: rol de patroon 10 keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de patroon horizontaal gehouden wordt (zie afbeelding A). Beweeg de patroon daarna 10 keer op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding B), waarbij het glazen bolletje van de ene naar de andere kant moet rollen. Herhaal het rollen en op en neer bewegen (zie afbeeldingen A en B) totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt. Injecteer onmiddellijk. VÃ³Ã³r elke injectie: beweeg het toedieningssysteem minstens 10 keer op en neer tussen a en b (zie afbeelding B) met de patroon in het systeem tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Indien de op en neer beweging niet voldoet om een gelijkmatige witte en troebele vloeistof te verkrijgen, herhaal het hierboven vermelde rollen en op en neer bewegen totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie Af beelding A Af beelding B 93 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken. Hoe injecteert u deze insuline Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar NovoMix zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglykemie krijgt Een hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. Wanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglykemie U krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. 94 Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglykemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 70 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 70 of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 70 gebruikt. Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. 95 Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVOMIX 70 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoMix 70 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoMix 70 Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 70 Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoMix 70 Penfill uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie 3 Hoe wordt NovoMix 70 gebruikt. U kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid. Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. NovoMix 70 Penfill moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoMix 70 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoMix 70 â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (70% als opgeloste insuline aspart en 30% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoMix 70 er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S, 96 Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 97 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoMix 30 FlexPen 100 E/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1. Wat is NovoMix 30 en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NovoMix 30 gebruikt 3. Hoe wordt NovoMix 30 gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u NovoMix 30 Ommezijde: Hoe wordt FlexPen gebruikt 1. WAT IS NOVOMIX 30 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoMix 30 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, FlexPen genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies. NovoMix 30 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (30%) en een langwerkend insuline analoog (70%). Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 24 uur aan. Het kan in combinatie met bepaalde orale bloedglucoseverlagende middelen worden gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 30 GEBRUIKT Gebruik NovoMix 30 niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met NovoMix 30 Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal 98 Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts. Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie. Uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieÃ«n te herkennen. NovoMix 30 kan bij kinderen en jongeren vanaf 10 jaar gebruikt worden wanneer voorgemengde insuline de voorkeur heeft. Bij kinderen tussen 6 en 9 jaar zijn er beperkte klinische gegevens beschikbaar. 3. HOE WORDT NOVOMIX 30 GEBRUIKT Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Wanneer NovoMix 30 in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat. Indien nodig kan NovoMix 30 ook kort na de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. NovoMix 30 mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. Injecteren van de insuline Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u NovoMix 30 gaat gebruiken Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. 99 Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. Gebruik NovoMix 30 niet in insuline-infuuspompen als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 30) als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline. Hoe gebruikt u deze insuline NovoMix 30 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglykemie krijgt Een hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. Wanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. 100 Oorzaken van een hypoglykemie U krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglykemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 30 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. 101 U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 30 of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 30 gebruikt. Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVOMIX 30 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoMix 30 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoMix 30 FlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 30 FlexPen dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoMix 30 FlexPen uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie ommezijde Voorbereiding. U kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid. Houd de pendop altijd op FlexPen wanneer u deze niet gebruikt ter bescherming tegen licht. NovoMix 30 FlexPen moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoMix 30 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoMix 30 â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (30% als opgeloste insuline aspart en 70% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoMix 30 er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 102 1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken. Fabrikant De fabrikant kan geÃ¯dentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket: â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ OrlÃ©ans, F-28002 Chartres, Frankrijk. Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 103 Inleiding Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoMix 30 FlexPen te gebruiken. Uw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller. U kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden. FlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt. De kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen. NovoMix 30 FlexPen Pendop Schaalverdeling Rubber membraan 12 een- Glazen Patroon resterend aantal heden bolletje eenheden Aanwijspijl Instel- Drukknop knop Naald (voorbeeld) Grote buitenste Binnenste Naald Afdekplaatje naaldbeschermingskap naaldbeschermdopje Onderhoud Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Als de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken. U kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden. Uw FlexPen niet opnieuw vullen. Voorbereiding van uw NovoMix 30 FlexPen Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat. Voor de eerste injectie met een nieuwe FlexPen moet u de insuline mengen: 104 A Laat de insuline op kamertemperatuur komen voordat u ze gebruikt. Hierdoor gaat het mengen makkelijker. Verwijder de pendop. A B Rol de pen tien keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de pen horizontaal gehouden wordt. B C Beweeg de pen daarna tien keer op en neer tussen de twee posities zoals afgebeeld, zodat het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van de patroon rolt. Herhaal het rollen en op en neer bewegen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Beweeg de pen vÃ³Ã³r elke volgende injectie minstens tien keer op en neer tussen de twee posities tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga na het mengen van de insuline onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. C â¢ Controleer altijd of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe FlexPen gebruiken. De naald bevestigen Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje. D Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik. 105 Schroef de naald recht en stevig op uw FlexPen. D E Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik. E F Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg. F â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen. â¢ Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vÃ³Ã³r gebruik. â¢ Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken. Controle van de insulinestroom Bij normaal gebruik kan er vÃ³Ã³r elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: G Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen. G 2 eenheden ingesteld 106 H Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen. H I Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in. De instelknop komt terug op 0. Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal zes keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken. I Het instellen van uw dosis Controleer of de instelknop op 0 staat. J Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen. De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen. U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon. 107 J 5 eenheden ingesteld 24 eenheden ingesteld â¢ Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten. Insuline injecteren Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond. K Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren. Door de instelknop te draaien, zal er geen insuline geÃ¯njecteerd worden. K L Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken. De naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. L M Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken. Druk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en schroef de naald los. Gooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen. 108 M â¢ Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd. Anders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. â¢ Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden. â¢ Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald. â¢ Deel uw FlexPen niet met iemand anders. 109 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoMix 50 FlexPen 100 E/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1. Wat is NovoMix 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NovoMix 50 gebruikt 3. Hoe wordt NovoMix 50 gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u NovoMix 50 Ommezijde: Hoe wordt FlexPen gebruikt 1. WAT IS NOVOMIX 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoMix 50 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, FlexPen genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies. NovoMix 50 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (50%) en een langwerkend insuline analoog (50%). Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 14-24 uur aan. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 50 GEBRUIKT Gebruik NovoMix 50 niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met NovoMix 50 Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, 110 heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts. Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie. Uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieÃ«n te herkennen. Er is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar. 3. HOE WORDT NOVOMIX 50 GEBRUIKT Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Wanneer NovoMix 50 in combinatie met metformine wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat. Indien nodig kan NovoMix 50 ook kort na de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. NovoMix 50 mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. Injecteren van de insuline Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u NovoMix 50 gaat gebruiken Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. 111 Gebruik NovoMix 50 niet in insuline-infuuspompen als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 50) als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline. Hoe gebruikt u deze insuline NovoMix 50 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglykemie krijgt Een hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. Wanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglykemie U krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: 112 â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglykemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 50 of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 50 gebruikt. 113 Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVOMIX 50 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoMix 50 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoMix 50 FlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 50 FlexPen dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoMix 50 FlexPen uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie ommezijde Voorbereiding. U kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid. Houd de pendop altijd op FlexPen wanneer u deze niet gebruikt ter bescherming tegen licht. NovoMix 50 FlexPen moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoMix 50 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoMix 50 â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (50% als opgeloste insuline aspart en 50% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoMix 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. 114 Houder van de vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 115 Inleiding Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoMix 50 FlexPen te gebruiken. Uw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller. U kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden. FlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt. De kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen. NovoMix 50 FlexPen Pendop Schaalverdeling Rubber 12 een- Glazen Patroon resterend aantal Aanwijspijl Instel- Drukknop membraan heden bolletje eenheden knop Naald (voorbeeld) Grote buitenste Binnenste Naald Afdekplaatje naaldbeschermingskap naaldbeschermdopje Onderhoud Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Als de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken. U kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden. Uw FlexPen niet opnieuw vullen. Voorbereiding van uw NovoMix 50 FlexPen Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat. Voor de eerste injectie met een nieuwe FlexPen moet u de insuline mengen: 116 A Laat de insuline op kamertemperatuur komen voordat u ze gebruikt. Hierdoor gaat het mengen makkelijker. Verwijder de pendop. A B Rol de pen tien keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de pen horizontaal gehouden wordt. B C Beweeg de pen daarna tien keer op en neer tussen de twee posities zoals afgebeeld, zodat het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van de patroon rolt. Herhaal het rollen en op en neer bewegen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Beweeg de pen vÃ³Ã³r elke volgende injectie minstens tien keer op en neer tussen de twee posities tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Indien de op en neer beweging niet voldoet om een gelijkmatige witte en troebele vloeistof te verkrijgen, herhaal dan het rollen en op en neer bewegen (zie B en C) totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga na het mengen van de insuline onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. C â¢ Controleer altijd of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe FlexPen gebruiken. De naald bevestigen Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje. 117 D Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik. Schroef de naald recht en stevig op uw FlexPen. D E Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik. E F Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg. F â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen. â¢ Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vÃ³Ã³r gebruik. â¢ Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken. Controle van de insulinestroom Bij normaal gebruik kan er vÃ³Ã³r elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: G Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen. 118 G 2 eenheden ingesteld H Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen. H I Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in. De instelknop komt terug op 0. Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal zes keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken. I Het instellen van uw dosis Controleer of de instelknop op 0 staat. J Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen. De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u 119 de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen. U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon. J 5 eenheden ingesteld 24 eenheden ingesteld â¢ Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten. Insuline injecteren Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond. K Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren. Door de instelknop te draaien, zal er geen insuline geÃ¯njecteerd worden. K L Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken. De naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. L M Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken. Druk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en 120 schroef de naald los. Gooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen. M â¢ Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd. Anders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. â¢ Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden. â¢ Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald. â¢ Deel uw FlexPen niet met iemand anders. 121 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoMix 70 FlexPen 100 E/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1. Wat is NovoMix 70 en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NovoMix 70 gebruikt 3. Hoe wordt NovoMix 70 gebruikt 4. Wat moet u doen in een noodgeval 5. Mogelijke bijwerkingen 6. Hoe bewaart u NovoMix 70 Ommezijde: Hoe wordt FlexPen gebruikt 1. WAT IS NOVOMIX 70 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoMix 70 is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, FlexPen genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies. NovoMix 70 is een mengsel van een snelwerkend insuline analoog (70%) en een langwerkend insuline analoog (30%). Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 4 uur na het injecteren op en het effect houdt tot 14-24 uur aan. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOMIX 70 GEBRUIKT Gebruik NovoMix 70 niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglykemie voelt opkomen (hypoglykemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglykemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met NovoMix 70 Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier, wijn): let op tekenen van een hypoglykemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen Wanneer u een infectie of koorts heeft, of indien u een operatie heeft ondergaan, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, 122 heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE) - remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toediening), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts. Er is slechts beperkte klinische ervaring opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglykemie. Uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglykemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglykemie voelt opkomen. Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglykemie heeft of als u moeite heeft hypoglykemieÃ«n te herkennen. Er is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen en jongeren onder 18 jaar. 3. HOE WORDT NOVOMIX 70 GEBRUIKT Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Wanneer NovoMix 70 in combinatie met metformine wordt gebruikt, dient de dosis aangepast te worden. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat. Indien nodig kan NovoMix 70 ook kort na de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. NovoMix 70 mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. Injecteren van de insuline Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u NovoMix 70 gaat gebruiken Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft. Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen. 123 Gebruik NovoMix 70 niet in insuline-infuuspompen als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoMix 70) als de insuline niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen als vlokken aanwezig zijn of als onopgeloste witte deeltjes blijven plakken aan de bodem of de wand van de patroon, wat een uiterlijk geeft van bevroren insuline. Hoe gebruikt u deze insuline NovoMix 70 is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan). Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier. U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. Uw insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglykemie krijgt Een hypoglykemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglykemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. Wanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglykemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglykemie U krijgt een hypoglykemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: 124 â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglykemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglykemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoMix 70 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoMix 70 of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoMix 70 gebruikt. 125 Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVOMIX 70 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoMix 70 niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. NovoMix 70 FlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement. Niet in de vriezer bewaren. NovoMix 70 FlexPen dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. Nadat NovoMix 70 FlexPen uit de koelkast wordt genomen, wordt het aanbevolen de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik. Zie ommezijde Voorbereiding. U kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30Â°C) bewaren, maar daarna dienen alle resthoeveelheden te worden weggegooid. Houd de pendop altijd op FlexPen wanneer u deze niet gebruikt ter bescherming tegen licht. NovoMix 70 FlexPen moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoMix 70 dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoMix 70 â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae (70% als opgeloste insuline aspart en 30% als insuline aspart protamine in kristallijne vorm) â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zink (als chloride), natriumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, protaminesulfaat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoMix 70 er uit en wat is de inhoud van de verpakking De suspensie voor injectie wordt geleverd als een witte suspensie in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. 126 Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken. Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 127 Inleiding Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoMix 70 FlexPen te gebruiken. Uw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller. U kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden. FlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt. De kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen. NovoMix 70 FlexPen Pendop Schaalverdeling Rubber 12 een- Glazen Patroon resterend aantal Aanwijspijl Instel- Drukknop membraan heden bolletje eenheden knop Naald (voorbeeld) Grote buitenste Binnenste Naald Afdekplaatje naaldbeschermingskap naaldbeschermdopje Onderhoud Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Als de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken. U kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden. Uw FlexPen niet opnieuw vullen. Voorbereiding van uw NovoMix 70 FlexPen Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat. Voor de eerste injectie met een nieuwe FlexPen moet u de insuline mengen: 128 A Laat de insuline op kamertemperatuur komen voordat u ze gebruikt. Hierdoor gaat het mengen makkelijker. Verwijder de pendop. A B Rol de pen tien keer tussen uw handpalmen â het is belangrijk dat de pen horizontaal gehouden wordt. B C Beweeg de pen daarna tien keer op en neer tussen de twee posities zoals afgebeeld, zodat het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van de patroon rolt. Herhaal het rollen en op en neer bewegen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Beweeg de pen vÃ³Ã³r elke volgende injectie minstens tien keer op en neer tussen de twee posities tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Indien de op en neer beweging niet voldoet om een gelijkmatige witte en troebele vloeistof te verkrijgen, herhaal dan het rollen en op en neer bewegen (zie B en C) totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. Ga na het mengen van de insuline onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie. C â¢ Controleer altijd of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan. Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe FlexPen gebruiken. De naald bevestigen Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje. 129 D Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik. Schroef de naald recht en stevig op uw FlexPen. D E Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik. E F Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg. F â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen. â¢ Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vÃ³Ã³r gebruik. â¢ Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken. Controle van de insulinestroom Bij normaal gebruik kan er vÃ³Ã³r elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: G Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen. 130 G 2 eenheden ingesteld H Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen. H I Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in. De instelknop komt terug op 0. Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal zes keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken. I Het instellen van uw dosis Controleer of de instelknop op 0 staat. J Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen. De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u 131 de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen. U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon. J 5 eenheden ingesteld 24 eenheden ingesteld â¢ Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten. Insuline injecteren Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond. K Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren. Door de instelknop te draaien, zal er geen insuline geÃ¯njecteerd worden. K L Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken. De naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. L M Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken. Druk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en 132 schroef de naald los. Gooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen. M â¢ Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd. Anders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. â¢ Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden. â¢ Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald. â¢ Deel uw FlexPen niet met iemand anders. 133	human medication	Novomix
EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/98/076/004 EU/1/98/076/005 EU/1/98/076/006 EU/1/98/076/007 EU/1/98/076/011 EU/1/98/076/012 EU/1/98/076/013 EU/1/98/076/014 EU/1/98/076/018 EU/1/98/076/019 EU/1/98/076/020 EU/1/98/076/021 EU/1/98/076/022 EU/1/98/076/023 EU/1/98/076/024 NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 2 mg 2 mg 2 mg 2 mg 2 mg 0,5 mg 1 mg Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 360 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 360 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 360 tabletten 270 tabletten 270 tabletten 270 tabletten 1/1 European Medicines Agency Londen, 18 oktober 2006 Doc. ref. EMEA/405238/2006 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN WIJZIGING VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NOVONORM/PRANDIN Algemene Internationale Benaming (INN): repaglinide Op 12 oktober 2006 bracht de firma Novo Nordisk A/S het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van haar wens om haar aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van NovoNorm/Prandin in te trekken teneinde het gebruik van NovoNorm/Prandin in combinatie met een thiazolidinedione voor de behandeling van type 2- diabetes toe te voegen. Wat is NovoNorm/Prandin? NovoNorm/Prandin is een middel tegen diabetes. Het is beschikbaar als tabletten met 0,5 mg, 1 mg en 2 mg van de werkzame stof repaglinide. NovoNorm/Prandin wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met niet-insuline-afhankelijke diabetes (type 2-diabetes). Het wordt gebruikt in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging. Het kan gebruikt worden om het bloedglucosegehalte (suikerspiegel) te verlagen bij patiÃ«nten bij wie hyperglycemie (hoog bloedglucosegehalte) door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging alleen niet kan worden gereguleerd. NovoNorm/Prandin kan ook in combinatie met metformine (een ander middel tegen diabetes) worden gebruikt bij type 2-diabetespatiÃ«nten indien het bloedglucosegehalte met metformine alleen niet voldoende kan worden gereguleerd. Voor welke behandeling was NovoNorm/Prandin bedoeld? NovoNorm/Prandin was in combinatie met een thiazolidinedione (een ander middel tegen diabetes) zoals rosiglitazone of pioglitazone bedoeld voor de behandeling van type 2-diabetes, bij wie het bloedglucosegehalte met een thiazolidinedione niet voldoende kon worden gereguleerd. Hoe werkt NovoNorm/Prandin? Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden. NovoNorm/Prandin helpt de alvleesklier bij het produceren van meer insuline tijdens maaltijden en wordt gebruikt om type 2-diabetes te reguleren. Type 2-diabetes is ook bekend als niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus of ouderdomsdiabetes. Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag? De firma heeft informatie ingediend over 2 klinische studies, waaraan 498 type 2-diabetespatiÃ«nten deelnamen. In deze studies werden de effecten bestudeerd van NovoNorm/Prandin in combinatie met rosiglitazone of pioglitazone, in vergelijking met deze geneesmiddelen afzonderlijk. Aan beide studies namen patiÃ«nten deel bij wie het bloedglucosegehalte niet voldoende kon worden gereguleerd met een sulfonylureumderivaat of metformine (andere middelen tegen diabetes). In de studies werd het gehalte aan een stof in het bloed (versuikerde hemoglobine â HbA1c) na 24 weken behandeling gemeten. HbA1c geeft een indicatie over de regulering van het bloedsuikergehalte. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken? De firma trok de aanvraag in op dag 175. Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op zijn vragenlijst had beoordeeld, bleven er nog enkele problemen onopgelost. Het CHMP kan 90 dagen of meer nodig hebben om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen. Nadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer zes weken voordat de Europese Commissie de vergunning aanpast. Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment? Op basis van de analyse van de voor de wijziging ingediende gegevens en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP op het tijdstip van de intrekking, had het CHMP bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat NovoNorm/Prandin in combinatie met een thiazolidinedione niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van type 2-diabetes. Waarover had het CHMP op het tijdstip van de intrekking bedenkingen? De belangrijkste bedenking van het CHMP betrof het feit dat de door de firma voorgelegde studies de gevraagde wijziging in de handelsvergunning niet ondersteunden, aangezien de in de studies behandelde patiÃ«nten vÃ³Ã³r deelname aan de studies niet behandeld waren met de hoogst toegestane dosis rosiglitazone of pioglitazone. Dientengevolge kon niet geconcludeerd worden dat de behandeling met thiazolidinedionen bij hen gefaald zou hebben. Bovendien had het CHMP zijn twijfels of in de studies de combinatie NovoNorm/Prandin en een thiazolidinedione vergeleken werd met een combinatie van een thiazolidinedione en een sulphonylureumderivaat, hetgeen een goedgekeurde behandeling is voor patiÃ«nten die niet reageerden op behandeling met een thiazolidinedione alleen. Daarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat het voordeel van NovoNorm/Prandin in combinatie met een thiazolidinedione onvoldoende werd aangetoond en dat eventuele voordelen niet opwogen tegen de waargenomen risicoâ s. Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag? De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag, kan men hier vinden. Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische onderzoeken met NovoNorm/Prandin? De intrekking heeft geen gevolgen voor patiÃ«nten die momenteel deelnemen aan klinische onderzoeken met NovoNorm/Prandin. Indien u deelneemt aan zoâ n onderzoek en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent. Wat gebeurt er met NovoNorm/Prandin bij de huidige indicaties? Er zijn geen gevolgen voor de toepassing van NovoNorm/Prandin bij de indicaties waarvoor het middel reeds is goedgekeurd en waarbij de bekende voordelen en risicoâ s ongewijzigd blijven. Â©EMEA 2006 2/2 European Medicines Agency EMEA/H/C/187 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NOVONORM EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CVMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Novonorm? Novonorm bevat de werkzame stof repaglinide. Novonorm is verkrijbaar in de vorm van ronde tabletten (wit: 0,5 mg; geel: 1 mg; perzikkleurig: 2 mg). Waarvoor wordt Novonorm gebruikt? Novonorm wordt gebruikt bij patiÃ«nten met type 2-diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes). Novonorm wordt gebruikt in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte (de bloedsuikerspiegel) te verlagen bij patiÃ«nten bij wie dit door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging alleen niet kan worden gereguleerd. Novonorm kan ook in combinatie met metformine (een ander medicijn tegen diabetes) worden gebruikt bij type 2- diabetespatiÃ«nten, indien het bloedglucosegehalte met metformine alleen niet voldoende kan worden gereguleerd. Hoe wordt Novonorm gebruikt? Novonorm wordt normaal gesproken tot een kwartier voor de maaltijd toegediend en de dosering wordt aangepast voor een zo goed mogelijke regulatie. Een arts moet regelmatig het bloedglucosegehalte van de patiÃ«nt controleren om de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen. Novonorm kan ook worden gebruikt bij type 2-diabetespatiÃ«nten die hun ziekte gewoonlijk goed met een dieet onder controle hebben, maar tijdelijk hun bloedglucosegehalte niet op het juiste niveau kunnen houden. De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg. Deze dosis moet eventueel worden verhoogd na een of twee weken. Indien patiÃ«nten moeten overstappen van een ander middel tegen diabetes op Novonorm is de aanbevolen dosis 1 mg. Novonorm wordt niet aanbevolen aan patiÃ«nten onder de 18 jaar, omdat er niet voldoende informatie is over de veiligheid en werkzaamheid van het middel in deze leeftijdsgroep. Hoe werkt Novonorm? Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden of waarbij het lichaam niet in staat is de insuline 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. effectief te gebruiken. Novonorm helpt de alvleesklier tijdens maaltijden meer insuline te produceren en wordt gebruikt om type 2-diabetes te reguleren. Hoe is Novonorm onderzocht? Novonorm is onderzocht in 45 klinische farmacologische studies (onderzoeken waarbij wordt gekeken naar de wijze waarop het geneesmiddel in het lichaam werkt) en 16 klinische onderzoeken (waarbij werd gekeken naar de effecten ervan bij type 2-diabetespatiÃ«nten). In totaal werd aan 2 156 patiÃ«nten Novonorm toegediend. De belangrijkste studies vergeleken Novonorm met andere bij type 2-diabetes gebruikte medicijnen (gibenclamide, glipizide of gliclazide). In een andere studie werd gekeken naar het effect van toevoeging van Novonorm aan metformine. In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c â geglycosyleerde hemoglobine) in het bloed gemeten, hetgeen een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte. Welke voordelen bleek Novonorm tijdens de studies te hebben? In alle studies zorgde Novonorm voor een afname van de HbA1c-spiegel, hetgeen aangeeft dat het bloedglucosegehalte gereguleerd was op een vergelijkbaar niveau als dat van de medicijnen waarmee het vergeleken werd. In de studie waarin Novonorm aan metformine werd toegevoegd bleken de effecten van de twee middelen op zijn minst cumulatief (gelijkwaardig aan de effecten van de twee geneesmiddelen samen). Novonorm zorgde voor een goede insulinerespons op een maaltijd binnen 30 minuten na toediening aan type 2-diabetespatiÃ«nten. Dit had een bloedglucoseverlagend effect tot gevolg gedurende de hele maaltijd. De verhoogde insulinespiegels daalden weer tot normaal na de maaltijd. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Novonorm in? De meest voorkomende bijwerkingen van Novonorm (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) zijn hypoglycemie (laag bloedglucosegehalte), buikpijn en diarree Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de bijwerkingen die in samenhang met Novonorm gerapporteerd zijn. Novonorm mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor repaglinide of enig ander bestanddeel van het middel. Het mag ook niet worden gebruikt bij de volgende categorieÃ«n patiÃ«nten: patiÃ«nten met type 1-diabetes (insuline-afhankelijke diabetes) die geen C-peptide in hun bloed hebben (een merkstof van type 1-diabetes); patiÃ«nten met diabetische ketoacidose (hoog gehalte aan ketonen [zuren] in het bloed); patiÃ«nten met ernstige leveraandoeningen die eveneens gemfibrozil (een geneesmiddel ter verlaging van het vetgehalte in het bloed) gebruiken. De Novonorm-dosering moet eventueel worden aangepast bij toediening samen met andere geneesmiddelen, ter behandeling van hartklachten, pijnbestrijding, astma en nog een aantal aandoeningen. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht. Waarom is Novonorm goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Novonorm groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van type 2-diabetes. Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Novonorm. Overige informatie over Novonorm: De Europese Commissie heeft op 17 augustus 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Novonorm verleend aan de firma Novo Nordisk A/S. De vergunning werd verlengd op 17 augustus 2003 en 17 augustus 2008. Klik hier voor het volledige EPAR. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008. 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoNorm 0,5 mg, tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 0,5 mg repaglinide Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Witte, ronde en convexe repaglinidetabletten, voorzien van het Novo Nordisk logo (Apis stier). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Repaglinide is geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met type 2 diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM)) bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd. Repaglinide is ook geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met type 2 diabetes in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen. De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren. Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiÃ«nt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiÃ«nt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiÃ«nt is. Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiÃ«nt op de therapie. Periodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen). Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiÃ«nten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet. Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal). De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variÃ«ren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3 of 4 maaltijden per dag). PatiÃ«nten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om een dosis over te slaan (of toe te voegen). Voor gelijktijdig gebruik met andere actieve bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen. Aanvangsdosis 2 De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg. Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons). Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg. Onderhoudsdosis De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden. De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg. Bijzondere patiÃ«ntenpopulaties Repaglinide wordt voornamelijk via de gal uitgescheiden. Derhalve wordt de excretie niet beÃ¯nvloed door nieraandoeningen. Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiÃ«nten met nieraandoeningen. Daar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiÃ«nten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiÃ«nten. Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar of bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.4). Wegens gebrek aan klinische en/of veiligheidsgegevens is repaglinide niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen onder de 18 jaar. Bij verzwakte of ondervoede patiÃ«nten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties. PatiÃ«nten die andere orale bloedglucoseverlagende middelen innemen PatiÃ«nten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende middelen worden overgeschakeld naar repaglinide. Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende middelen. De aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiÃ«nten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden. Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen. In dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend. De aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor repaglinide of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen in NovoNorm â¢ Type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes mellitus: IADM), C-peptide negatief â¢ Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus â¢ Ernstige leverfunctiestoornissen â¢ Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname. Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken. 3 Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiÃ«nten in de loop der tijd af. Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het product. Dit zogeheten â secundair falenâ wordt onderscheiden van â primair falenâ, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiÃ«nt. Voordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiÃ«nt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiÃ«nt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging. Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de Î² -cellen. Het gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies. Er zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen of acarbose. Er zijn studies uitgevoerd over combinatietherapie met Neutral Protamine Hagedorn (NPH) - insuline of thiazolidinedionen. Het voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieÃ«n. Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie. Wanneer een patiÃ«nt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend middel blootstaat aan stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden. Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen. Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct) (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Gelijktijdig gebruik Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiÃ«nten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd. Bijzondere patiÃ«ntenpopulaties Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar of bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar. Derhalve wordt behandeling bij deze patiÃ«nten niet aanbevolen. Zorgvuldige titratie wordt aanbevolen bij verzwakte of ondervoede patiÃ«nten. De aanvangs- en onderhoudsdosis dienen gematigd te zijn (zie rubriek 4.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beÃ¯nvloeden. De arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties: In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt. Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt. Het gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door geneesmiddelen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren. Men dient bijzondere aandacht te schenken wanneer CYP2C8 en CYP3A4-remmers gelijktijdig toegediend worden met repaglinide. Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteÃ¯ne OATP1B1). Geneesmiddelen die OATP1B1 remmen, kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine 4 (zie hieronder). De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, andere bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine converting enzym (ACE) - remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroÃ¯den. Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (â area under the curveâ of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe. De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8- remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden. Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4). Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide. Een voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen). Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is. Het kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoÃ¯ne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen. Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was. Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4. Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Tijdens interactie- onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme. De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6. Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk. In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8. Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van 5 ciclosporine en repaglinde vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4). BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren. Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beÃ¯nvloed. Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in â steady stateâ situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers. Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend. De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen: orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroÃ¯den, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica. Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiÃ«nt die repaglinide krijgt, moet de patiÃ«nt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen. Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen studies gedaan bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Derhalve kan de veiligheid van repaglinide bij zwangere vrouwen niet worden beoordeeld. Tot op heden heeft repaglinide bij dierstudies geen teratogene effecten getoond. Embryotoxiciteit, abnormale ledematenontwikkeling bij foetussen en pasgeborenen, werd waargenomen bij ratten die waren blootgesteld aan hoge doses gedurende de laatste periode van de zwangerschap en gedurende de lactatieperiode. Repaglinide wordt teruggevonden in melk bij dierexperimenteel onderzoek. Daarom moet repaglinide vermeden worden gedurende zwangerschap en niet worden gebruikt bij het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk bij patiÃ«nten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben. In deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden. 4.8 Bijwerkingen De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden: Frequenties zijn gedefinieerd als volgt: Vaak (â¥ 1/100, < 1/10), soms (â¥ 1/1.000, < 1/100), zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare gegevens). Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: Allergie Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis. Voedings- en stofwisselingsstoornissen 6 Vaak: Hypoglykemie Onbekend: Hypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid Net zoals bij andere bloedglucoseverlagende middelen, zijn na toediening van repaglinide hypoglykemische reacties waargenomen. Deze reacties waren voornamelijk mild van aard en gemakkelijk te verhelpen door het innemen van koolhydraten. Bij een ernstige hypoglykemische reactie, waarbij hulp van derden nodig is, kan een glucose-infuus nodig zijn. Zoals bij elke diabetestherapie is het optreden van dergelijke reacties afhankelijk van individuele factoren, zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress (zie rubriek 4.4). Interacties met andere geneesmiddelen kunnen het risico op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5). Na het in de handel brengen werden er gevallen van hypoglykemie gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met repaglinide in combinatie met metformine of thiazolidinedion. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Buikpijn en diarree Zeer zelden: Braken en constipatie Onbekend: Misselijkheid Bij klinisch onderzoek zijn maagdarmklachten gerapporteerd, zoals buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en obstipatie. De frequentie en ernst van deze symptomen weken niet af van de symptomen die werden waargenomen bij andere orale insulinesecretagogen. Huid- en onderhuidaandoeningen Onbekend: Overgevoeligheid Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria. Gezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea. Oogaandoeningen Zeer zelden: Gezichtsstoornissen Wijzigingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name bij het begin van de behandeling. Er zijn slechts zeer weinig gevallen van dergelijke stoornissen bekend nadat met de toediening van repaglinide werd begonnen. Bij klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide moest worden gestaakt. Hartaandoeningen Zelden: Cardiovasculaire ziekte Type 2 diabetes gaat gepaard met een hoger risico op cardiovasculaire ziekten. In Ã©Ã©n epidemiologische studie werd een hogere incidentie van acuut coronair syndroom gemeld bij de repaglinidegroep. Een causaal verband blijft echter onzeker (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: Abnormale leverfunctie Zeer zelden zijn gevallen van ernstig verminderde leverfunctie gemeld. Een causaal verband met repaglinide is echter niet aangetoond. Zeer zelden: Toename van leverenzymen Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal opzichzelfstaande gevallen van toename van de leverenzymen. In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard. Slechts enkele patiÃ«nten moesten de behandeling staken vanwege de stijging van het aantal leverenzymen. 4.9 Overdosering Repaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag). Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel. Daar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieÃ«n, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, 7 tremor, hoofdpijn, enz.). Bij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten). Ernstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met i.v. toe te dienen glucose. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Carbamoylmethyl benzoÃ«zuurderivaten, ATC-code: A10B X02 Repaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog. Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende Î² -cellen in de pancreaseilandjes. Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het Î² -celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen. Dit leidt tot depolarisatie van de Î² -cel en opening van de calciumkanalen. De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de Î² -cel. Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide. Dit resulteerde in een verlaging van het bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd. De verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beÃ«indigd. De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage geneesmiddelconcentraties werden aangetroffen in het plasma van patiÃ«nten met type 2 diabetes. Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiÃ«nten. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal). De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variÃ«ren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd. EÃ©n epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiÃ«nten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiÃ«nten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Het plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening. Na het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af en wordt repaglinide binnen 4-6 uur uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd is ongeveer een uur. De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoÃ«fficÃ¯ent 11%), een laag verdelingsvolume, 30 liter (consistent met verdeling in de intracellulaire vloeistof) en een snelle eliminatie uit het bloed. In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld. Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beÃ¯nvloed door interindividuele variabiliteit. De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie en bij oudere type 2 diabetespatiÃ«nten. De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiÃ«nten. Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiÃ«nten met een ernstige 8 nierfunctiestoornis (creatinineklaring: 20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met personen met een normale nierfunctie. Repaglinide wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (bindingspercentage hoger dan 98%). Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide werd toegediend 0, 15 of 30 minuten voor de maaltijd of in nuchtere toestand. Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geÃ¯dentificeerd. Repaglinide en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal. Een klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten. Minder dan 1% van het oorspronkelijk toegediende geneesmiddel wordt teruggevonden in de faeces. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose (E460) Watervrij calciumwaterstoffosfaat MaÃ¯szetmeel Amberlite (polacrilinekalium) Povidon (polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearaat Meglumine Poloxameer 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 5 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 9 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/076/004-006, EU/1/98/076/023 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 augustus 1998 Datum van laatste hernieuwing: 23 juli 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoNorm 1 mg, tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 1 mg repaglinide Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Gele, ronde en convexe repaglinidetabletten, voorzien van het Novo Nordisk logo (Apis stier). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Repaglinide is geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met type 2 diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM)) bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd. Repaglinide is ook geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met type 2 diabetes in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen. De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren. Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiÃ«nt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiÃ«nt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiÃ«nt is. Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiÃ«nt op de therapie. Periodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen). Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiÃ«nten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet. Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal). De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variÃ«ren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3 of 4 maaltijden per dag). PatiÃ«nten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om een dosis over te slaan (of toe te voegen). Voor gelijktijdig gebruik met andere actieve bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen. Aanvangsdosis 11 De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg. Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons). Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg. Onderhoudsdosis De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden. De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg. Bijzondere patiÃ«ntenpopulaties Repaglinide wordt voornamelijk via de gal uitgescheiden. Derhalve wordt de excretie niet beÃ¯nvloed door nieraandoeningen. Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiÃ«nten met nieraandoeningen. Daar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiÃ«nten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiÃ«nten. Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar of bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.4). Wegens gebrek aan klinische en/of veiligheidsgegevens is repaglinide niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen onder de 18 jaar. Bij verzwakte of ondervoede patiÃ«nten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties. PatiÃ«nten die andere orale bloedglucoseverlagende middelen innemen PatiÃ«nten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende middelen worden overgeschakeld naar repaglinide. Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende middelen. De aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiÃ«nten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden. Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen. In dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend. De aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor repaglinide of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen in NovoNorm â¢ Type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes mellitus: IADM), C-peptide negatief â¢ Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus â¢ Ernstige leverfunctiestoornissen â¢ Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname. Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken. 12 Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiÃ«nten in de loop der tijd af. Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het product. Dit zogeheten â secundair falenâ wordt onderscheiden van â primair falenâ, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiÃ«nt. Voordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiÃ«nt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiÃ«nt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging. Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de Î² -cellen. Het gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies. Er zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen of acarbose. Er zijn studies uitgevoerd over combinatietherapie met Neutral Protamine Hagedorn (NPH) - insuline of thiazolidinedionen. Het voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieÃ«n. Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie. Wanneer een patiÃ«nt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend middel blootstaat aan stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden. Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen. Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct) (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Gelijktijdig gebruik Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiÃ«nten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd. Bijzondere patiÃ«ntenpopulaties Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar of bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar. Derhalve wordt behandeling bij deze patiÃ«nten niet aanbevolen. Zorgvuldige titratie wordt aanbevolen bij verzwakte of ondervoede patiÃ«nten. De aanvangs- en onderhoudsdosis dienen gematigd te zijn (zie rubriek 4.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beÃ¯nvloeden. De arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties: In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt. Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt. Het gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door geneesmiddelen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren. Men dient bijzondere aandacht te schenken wanneer CYP2C8 en CYP3A4-remmers gelijktijdig toegediend worden met repaglinide. Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteÃ¯ne OATP1B1). Geneesmiddelen die OATP1B1 remmen, kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine 13 (zie hieronder). De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, andere bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine converting enzym (ACE) - remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroÃ¯den. Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (â area under the curveâ of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe. De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8- remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden. Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4). Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide. Een voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen). Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is. Het kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoÃ¯ne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen. Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was. Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4. Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Tijdens interactie- onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme. De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6. Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk. In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8. Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van 14 ciclosporine en repaglinde vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4). BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren. Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beÃ¯nvloed. Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in â steady stateâ situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers. Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend. De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen: orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroÃ¯den, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica. Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiÃ«nt die repaglinide krijgt, moet de patiÃ«nt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen. Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen studies gedaan bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Derhalve kan de veiligheid van repaglinide bij zwangere vrouwen niet worden beoordeeld. Tot op heden heeft repaglinide bij dierstudies geen teratogene effecten getoond. Embryotoxiciteit, abnormale ledematenontwikkeling bij foetussen en pasgeborenen, werd waargenomen bij ratten die waren blootgesteld aan hoge doses gedurende de laatste periode van de zwangerschap en gedurende de lactatieperiode. Repaglinide wordt teruggevonden in melk bij dierexperimenteel onderzoek. Daarom moet repaglinide vermeden worden gedurende zwangerschap en niet worden gebruikt bij het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk bij patiÃ«nten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben. In deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden. 4.8 Bijwerkingen De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden: Frequenties zijn gedefinieerd als volgt: Vaak (â¥ 1/100, < 1/10), soms (â¥ 1/1.000, < 1/100), zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare gegevens). Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: Allergie Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis. Voedings- en stofwisselingsstoornissen 15 Vaak: Hypoglykemie Onbekend: Hypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid Net zoals bij andere bloedglucoseverlagende middelen, zijn na toediening van repaglinide hypoglykemische reacties waargenomen. Deze reacties waren voornamelijk mild van aard en gemakkelijk te verhelpen door het innemen van koolhydraten. Bij een ernstige hypoglykemische reactie, waarbij hulp van derden nodig is, kan een glucose-infuus nodig zijn. Zoals bij elke diabetestherapie is het optreden van dergelijke reacties afhankelijk van individuele factoren, zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress (zie rubriek 4.4). Interacties met andere geneesmiddelen kunnen het risico op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5). Na het in de handel brengen werden er gevallen van hypoglykemie gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met repaglinide in combinatie met metformine of thiazolidinedion. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Buikpijn en diarree Zeer zelden: Braken en constipatie Onbekend: Misselijkheid Bij klinisch onderzoek zijn maagdarmklachten gerapporteerd, zoals buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en obstipatie. De frequentie en ernst van deze symptomen weken niet af van de symptomen die werden waargenomen bij andere orale insulinesecretagogen. Huid- en onderhuidaandoeningen Onbekend: Overgevoeligheid Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria. Gezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea. Oogaandoeningen Zeer zelden: Gezichtsstoornissen Wijzigingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name bij het begin van de behandeling. Er zijn slechts zeer weinig gevallen van dergelijke stoornissen bekend nadat met de toediening van repaglinide werd begonnen. Bij klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide moest worden gestaakt. Hartaandoeningen Zelden: Cardiovasculaire ziekte Type 2 diabetes gaat gepaard met een hoger risico op cardiovasculaire ziekten. In Ã©Ã©n epidemiologische studie werd een hogere incidentie van acuut coronair syndroom gemeld bij de repaglinidegroep. Een causaal verband blijft echter onzeker (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: Abnormale leverfunctie Zeer zelden zijn gevallen van ernstig verminderde leverfunctie gemeld. Een causaal verband met repaglinide is echter niet aangetoond. Zeer zelden: Toename van leverenzymen Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal opzichzelfstaande gevallen van toename van de leverenzymen. In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard. Slechts enkele patiÃ«nten moesten de behandeling staken vanwege de stijging van het aantal leverenzymen. 4.9 Overdosering Repaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag). Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel. Daar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieÃ«n, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, 16 tremor, hoofdpijn, enz.). Bij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten). Ernstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met i.v. toe te dienen glucose. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Carbamoylmethyl benzoÃ«zuurderivaten, ATC-code: A10B X02 Repaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog. Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende Î² -cellen in de pancreaseilandjes. Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het Î² -celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen. Dit leidt tot depolarisatie van de Î² -cel en opening van de calciumkanalen. De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de Î² -cel. Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide. Dit resulteerde in een verlaging van het bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd. De verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beÃ«indigd. De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage geneesmiddelconcentraties werden aangetroffen in het plasma van patiÃ«nten met type 2 diabetes. Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiÃ«nten. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal). De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variÃ«ren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd. EÃ©n epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiÃ«nten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiÃ«nten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Het plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening. Na het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af en wordt repaglinide binnen 4-6 uur uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd is ongeveer een uur. De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoÃ«fficÃ¯ent 11%), een laag verdelingsvolume, 30 liter (consistent met verdeling in de intracellulaire vloeistof) en een snelle eliminatie uit het bloed. In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld. Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beÃ¯nvloed door interindividuele variabiliteit. De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie en bij oudere type 2 diabetespatiÃ«nten. De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiÃ«nten. Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiÃ«nten met een ernstige 17 nierfunctiestoornis (creatinineklaring: 20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met personen met een normale nierfunctie. Repaglinide wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (bindingspercentage hoger dan 98%). Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide werd toegediend 0, 15 of 30 minuten voor de maaltijd of in nuchtere toestand. Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geÃ¯dentificeerd. Repaglinide en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal. Een klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten. Minder dan 1% van het oorspronkelijk toegediende geneesmiddel wordt teruggevonden in de faeces. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose (E460) Watervrij calciumwaterstoffosfaat MaÃ¯szetmeel Amberlite (polacrilinekalium) Povidon (polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearaat Meglumine Poloxameer IJzeroxide, geel (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 5 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen 18 Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/076/011-013, EU/1/98/076/024 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 augustus 1998 Datum van laatste hernieuwing: 23 juli 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 19 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoNorm 2 mg, tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 2 mg repaglinide Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Perzikkleurige, ronde en convexe repaglinidetabletten, voorzien van het Novo Nordisk logo (Apis stier). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Repaglinide is geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met type 2 diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM)) bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd. Repaglinide is ook geÃ¯ndiceerd bij patiÃ«nten met type 2 diabetes in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen. De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren. Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiÃ«nt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiÃ«nt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiÃ«nt is. Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiÃ«nt op de therapie. Periodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen). Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiÃ«nten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet. Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal). De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variÃ«ren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3 of 4 maaltijden per dag). PatiÃ«nten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om een dosis over te slaan (of toe te voegen). Voor gelijktijdig gebruik met andere actieve bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen. 20 Aanvangsdosis De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg. Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons). Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg. Onderhoudsdosis De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden. De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg. Bijzondere patiÃ«ntenpopulaties Repaglinide wordt voornamelijk via de gal uitgescheiden. Derhalve wordt de excretie niet beÃ¯nvloed door nieraandoeningen. Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiÃ«nten met nieraandoeningen. Daar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiÃ«nten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiÃ«nten. Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar of bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.4). Wegens gebrek aan klinische en/of veiligheidsgegevens is repaglinide niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen onder de 18 jaar. Bij verzwakte of ondervoede patiÃ«nten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties. PatiÃ«nten die andere orale bloedglucoseverlagende middelen innemen PatiÃ«nten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende middelen worden overgeschakeld naar repaglinide. Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende middelen. De aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiÃ«nten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden. Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen. In dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend. De aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor repaglinide of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen in NovoNorm â¢ Type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes mellitus: IADM), C-peptide negatief â¢ Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus â¢ Ernstige leverfunctiestoornissen â¢ Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname. Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken. 21 Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiÃ«nten in de loop der tijd af. Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het product. Dit zogeheten â secundair falenâ wordt onderscheiden van â primair falenâ, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiÃ«nt. Voordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiÃ«nt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiÃ«nt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging. Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de Î² -cellen. Het gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies. Er zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen of acarbose. Er zijn studies uitgevoerd over combinatietherapie met Neutral Protamine Hagedorn (NPH) - insuline of thiazolidinedionen. Het voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieÃ«n. Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie. Wanneer een patiÃ«nt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend middel blootstaat aan stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden. Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen. Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct) (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Gelijktijdig gebruik Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiÃ«nten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd. Bijzondere patiÃ«ntenpopulaties Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiÃ«nten met gestoorde leverfunctie. Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar of bij patiÃ«nten ouder dan 75 jaar. Derhalve wordt behandeling bij deze patiÃ«nten niet aanbevolen. Zorgvuldige titratie wordt aanbevolen bij verzwakte of ondervoede patiÃ«nten. De aanvangs- en onderhoudsdosis dienen gematigd te zijn (zie rubriek 4.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beÃ¯nvloeden. De arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties: In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt. Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt. Het gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door geneesmiddelen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren. Men dient bijzondere aandacht te schenken wanneer CYP2C8 en CYP3A4-remmers gelijktijdig toegediend worden met repaglinide. Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteÃ¯ne OATP1B1). Geneesmiddelen die OATP1B1 remmen, 22 kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine (zie hieronder). De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, andere bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine converting enzym (ACE) - remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroÃ¯den. Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (â area under the curveâ of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe. De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8- remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden. Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4). Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide. Een voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen). Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is. Het kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoÃ¯ne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen. Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was. Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4. Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Tijdens interactie- onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme. De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6. Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk. In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8. Aangezien de interactie 23 niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van ciclosporine en repaglinde vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4). BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren. Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beÃ¯nvloed. Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in â steady stateâ situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers. Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend. De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen: orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroÃ¯den, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica. Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiÃ«nt die repaglinide krijgt, moet de patiÃ«nt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen. Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen studies gedaan bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Derhalve kan de veiligheid van repaglinide bij zwangere vrouwen niet worden beoordeeld. Tot op heden heeft repaglinide bij dierstudies geen teratogene effecten getoond. Embryotoxiciteit, abnormale ledematenontwikkeling bij foetussen en pasgeborenen, werd waargenomen bij ratten die waren blootgesteld aan hoge doses gedurende de laatste periode van de zwangerschap en gedurende de lactatieperiode. Repaglinide wordt teruggevonden in melk bij dierexperimenteel onderzoek. Daarom moet repaglinide vermeden worden gedurende zwangerschap en niet worden gebruikt bij het geven van borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk bij patiÃ«nten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben. In deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden. 4.8 Bijwerkingen De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden: Frequenties zijn gedefinieerd als volgt: Vaak (â¥ 1/100, < 1/10), soms (â¥ 1/1.000, < 1/100), zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare gegevens). Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: Allergie Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis. 24 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: Hypoglykemie Onbekend: Hypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid Net zoals bij andere bloedglucoseverlagende middelen, zijn na toediening van repaglinide hypoglykemische reacties waargenomen. Deze reacties waren voornamelijk mild van aard en gemakkelijk te verhelpen door het innemen van koolhydraten. Bij een ernstige hypoglykemische reactie, waarbij hulp van derden nodig is, kan een glucose-infuus nodig zijn. Zoals bij elke diabetestherapie is het optreden van dergelijke reacties afhankelijk van individuele factoren, zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress (zie rubriek 4.4). Interacties met andere geneesmiddelen kunnen het risico op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5). Na het in de handel brengen werden er gevallen van hypoglykemie gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met repaglinide in combinatie met metformine of thiazolidinedion. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Buikpijn en diarree Zeer zelden: Braken en constipatie Onbekend: Misselijkheid Bij klinisch onderzoek zijn maagdarmklachten gerapporteerd, zoals buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en obstipatie. De frequentie en ernst van deze symptomen weken niet af van de symptomen die werden waargenomen bij andere orale insulinesecretagogen. Huid- en onderhuidaandoeningen Onbekend: Overgevoeligheid Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria. Gezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea. Oogaandoeningen Zeer zelden: Gezichtsstoornissen Wijzigingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name bij het begin van de behandeling. Er zijn slechts zeer weinig gevallen van dergelijke stoornissen bekend nadat met de toediening van repaglinide werd begonnen. Bij klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide moest worden gestaakt. Hartaandoeningen Zelden: Cardiovasculaire ziekte Type 2 diabetes gaat gepaard met een hoger risico op cardiovasculaire ziekten. In Ã©Ã©n epidemiologische studie werd een hogere incidentie van acuut coronair syndroom gemeld bij de repaglinidegroep. Een causaal verband blijft echter onzeker (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: Abnormale leverfunctie Zeer zelden zijn gevallen van ernstig verminderde leverfunctie gemeld. Een causaal verband met repaglinide is echter niet aangetoond. Zeer zelden: Toename van leverenzymen Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal opzichzelfstaande gevallen van toename van de leverenzymen. In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard. Slechts enkele patiÃ«nten moesten de behandeling staken vanwege de stijging van het aantal leverenzymen. 4.9 Overdosering Repaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag). Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel. Daar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieÃ«n, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk 25 glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, tremor, hoofdpijn, enz.). Bij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten). Ernstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met i.v. toe te dienen glucose. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Carbamoylmethyl benzoÃ«zuurderivaten, ATC-code: A10B X02 Repaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog. Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende Î² -cellen in de pancreaseilandjes. Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het Î² -celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen. Dit leidt tot depolarisatie van de Î² -cel en opening van de calciumkanalen. De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de Î² -cel. Bij patiÃ«nten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide. Dit resulteerde in een verlaging van het bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd. De verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beÃ«indigd. De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage geneesmiddelconcentraties werden aangetroffen in het plasma van patiÃ«nten met type 2 diabetes. Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiÃ«nten. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal). De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variÃ«ren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd. EÃ©n epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiÃ«nten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiÃ«nten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Het plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening. Na het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af en wordt repaglinide binnen 4-6 uur uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd is ongeveer een uur. De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoÃ«fficÃ¯ent 11%), een laag verdelingsvolume, 30 liter (consistent met verdeling in de intracellulaire vloeistof) en een snelle eliminatie uit het bloed. In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld. Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beÃ¯nvloed door interindividuele variabiliteit. De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie en bij oudere type 2 diabetespatiÃ«nten. De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiÃ«nten. 26 Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiÃ«nten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring: 20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met personen met een normale nierfunctie. Repaglinide wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (bindingspercentage hoger dan 98%). Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide werd toegediend 0, 15 of 30 minuten voor de maaltijd of in nuchtere toestand. Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geÃ¯dentificeerd. Repaglinide en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal. Een klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten. Minder dan 1% van het oorspronkelijk toegediende geneesmiddel wordt teruggevonden in de faeces. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose (E460) Watervrij calciumwaterstoffosfaat MaÃ¯szetmeel Amberlite (polacrilinekalium) Povidon (polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearaat Meglumine Poloxameer IJzeroxide, rood (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 5 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen 27 Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/076/018-020, EU/1/98/076/022 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 augustus 1998 Datum van laatste hernieuwing: 23 juli 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 28 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 29 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 30 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 31 A. ETIKETTERING 32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoNorm 0,5 mg, tabletten Repaglinide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: Repaglinide 0,5 mg; 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycerol 85% is een van de hulpstoffen 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking 33 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/076/004 EU/1/98/076/005 EU/1/98/076/006 EU/1/98/076/023 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE novonorm 0,5 mg 34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERFOLIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoNorm 0,5 mg, tabletten Repaglinide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoNorm 1 mg, tabletten Repaglinide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: Repaglinide 1 mg; 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycerol 85% is een van de hulpstoffen 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 36 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/076/011 EU/1/98/076/012 EU/1/98/076/013 EU/1/98/076/024 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE novonorm 1 mg 37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERFOLIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoNorm 1 mg, tabletten Repaglinide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoNorm 2 mg, tabletten Repaglinide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat: Repaglinide 2 mg; 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Glycerol 85% is een van de hulpstoffen 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 39 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/076/018 EU/1/98/076/019 EU/1/98/076/020 EU/1/98/076/022 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE novonorm 2 mg 40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERFOLIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoNorm 2 mg, tabletten Repaglinide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 41 B. BIJSLUITER 42 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoNorm 0,5 mg tabletten 1 mg tabletten 2 mg tabletten Repaglinide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is NovoNorm en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NovoNorm inneemt 3. Hoe wordt NovoNorm ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NovoNorm 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NOVONORM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoNorm is een oraal antidiabeticum dat repaglinide bevat, dat helpt uw alvleesklier meer insuline aan te maken en daardoor uw gehalte aan suiker (glucose) in het bloed verlaagt. Type 2 diabetes is een ziekte waarbij uw alvleesklier niet genoeg insuline aanmaakt om de suiker in uw bloed te reguleren of waarbij uw lichaam niet normaal reageert op de insuline die wordt aangemaakt (vroeger bekend als niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus of ouderdomsdiabetes). NovoNorm wordt gebruikt om type 2 diabetes te reguleren ter aanvulling op dieetmaatregelen en lichaamsbeweging: de behandeling wordt gewoonlijk gestart indien een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname alleen niet voldoende uw bloedsuiker kunnen reguleren (of verlagen). NovoNorm kan ook met metformine, een ander geneesmiddel voor diabetes, worden gegeven. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVONORM INNEEMT Neem NovoNorm niet in: â¢ als u overgevoelig (allergisch) bent voor repaglinide of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel â¢ als u type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes) heeft â¢ als het zuurgehalte in uw lichaam is verhoogd (ketoacidose ten gevolge van diabetes) â¢ als u een ernstige leveraandoening heeft â¢ als u gemfibrozil inneemt (een geneesmiddel om verhoogd bloedvetgehalte te verlagen). Als Ã©Ã©n van deze voor u van toepassing is, vertel het uw arts en neem NovoNorm niet in. Wees extra voorzichtig met NovoNorm: 43 â¢ als u een leveraandoening heeft. NovoNorm wordt niet aanbevolen voor patiÃ«nten met een matige leveraandoening. NovoNorm mag niet ingenomen worden bij een ernstige leveraandoening (zie Neem NovoNorm niet in). â¢ als u een nieraandoening heeft. NovoNorm moet voorzichtig worden gebruikt. â¢ als u binnenkort een grote operatie moet ondergaan of nog niet zo lang geleden ernstig ziek bent geweest of een flinke ontsteking heeft gehad. Op zulke ogenblikken kan de regulatie van uw diabetes ontregeld raken. â¢ als u jonger dan 18 jaar of ouder dan 75 jaar bent, wordt het gebruik van NovoNorm niet aangeraden. Er heeft geen onderzoek plaatsgevonden bij mensen van deze leeftijden. Vertel uw arts als Ã©Ã©n van de bovenstaande situaties op u van toepassing is. Het kan zijn dat NovoNorm niet geschikt is voor u. Overleg met uw arts. Wanneer u een hypoglykemie krijgt U kunt een hypoglykemie krijgen als uw bloedglucose te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel NovoNorm inneemt â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal â¢ als u andere geneesmiddelen inneemt of als u nier of leverproblemen heeft (zie andere secties in rubriek 2. Wat u moet weten voordat u NovoNorm inneemt). De tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als uw bloedglucose laag is of als u een hypoglykemie voelt opkomen: eet druivensuikertabletten of een tussendoortje of een drank met veel suiker en ga daarna rusten. Wanneer de symptomen van hypoglykemie verdwenen zijn of wanneer uw bloedglucose stabiel wordt, ga verder met uw NovoNorm-behandeling. Vertel de mensen in uw omgeving dat u diabetes heeft en dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent) wegens een hypoglykemie, u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven. U zou kunnen stikken. â¢ Wanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben. â¢ Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieÃ«n heeft. Misschien moet u de dosis van NovoNorm, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Als uw bloedglucose te hoog wordt Uw bloedglucose kan te hoog worden (hyperglykemie). Dit kan gebeuren: â¢ als u te weinig NovoNorm heeft ingenomen â¢ als u een infectie of koorts heeft â¢ als u meer dan normaal eet â¢ als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal. De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, een droge huid en een droge mond. Overleg met uw arts. Misschien moet u de dosis van NovoNorm, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik met andere geneesmiddelen U kunt NovoNorm innemen met metformine, een ander geneesmiddel voor diabetes, als uw arts dit heeft voorgeschreven. Als u gemfibrozil (om het verhoogde bloedvetgehalte te verlagen) inneemt mag u NovoNorm niet innemen. 44 Uw lichaamsreactie op NovoNorm kan veranderen als u andere geneesmiddelen gebruikt, in het bijzonder: â¢ Monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers) (bij behandeling van depressie) â¢ BÃ¨tablokkers (bij behandeling van hoge bloeddruk of hartklachten) â¢ ACE-remmers (bij behandeling van hartklachten) â¢ Salicylaten (bv. aspirine) â¢ Octreotide (bij behandeling van kanker) â¢ Niet-steroide anti-inflammatoire middelen (NSAID) (een soort pijnstiller) â¢ SteroÃ¯den (anabole steroÃ¯den en corticosteroÃ¯den - bij bloedarmoede of bij behandeling van ontsteking) â¢ Orale anticonceptiemiddelen (â de pilâ) â¢ Thiaziden (diureticum of middel dat de uitscheiding van water door de nieren bevordert) â¢ Danazol (bij behandeling van borstcysten en endometriose) â¢ Schildklierproducten (bij behandeling van een te laag schildklierhormoongehalte) â¢ Sympathicomimetica (bij behandeling van astma) â¢ Clarithromycine, trimethoprim, rifampicine (antibiotica) â¢ Itraconazol, ketoconazol (geneesmiddel ter bestrijding van schimmelinfecties) â¢ Gemfibrozil (bij behandeling van verhoogde bloedvetwaarden) â¢ Ciclosporine (gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken) â¢ FenytoÃ¯ne, carbamazepine, fenobarbital (ter behandeling van epilepsie) â¢ St Janskruid (kruidengeneesmiddel). Vertel uw arts als u Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen of geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, kort geleden heeft gebruikt of van plan bent te gebruiken. Gebruik van NovoNorm met voedsel en drank Neem NovoNorm voor elke hoofdmaaltijd in. Alcohol kan de werking van NovoNorm om de bloedglucose te verlagen, veranderen. Wees alert op symptomen van een te laag bloedglucose (hypoglykemie). Zwangerschap en borstvoeding U mag NovoNorm niet innemen wanneer u zwanger bent of probeert zwanger te worden. Raadpleeg uw arts zo spoedig mogelijk als u zwanger bent of probeert zwanger te worden tijdens de behandeling. U mag NovoNorm niet innemen als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen kan afnemen als uw bloedglucose te laag of te hoog is. Houd hiermee rekening dat u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen. Vraag uw arts of u kunt rijden of machines bedienen: â¢ als u vaak een hypoglykemie heeft â¢ als u weinig of geen waarschuwingssignalen van een hypoglykemie heeft. 3. HOE WORDT NOVONORM INGENOMEN Uw arts zal uw dosis bepalen. â¢ De normale aanvangsdosis is 0,5 mg voor elke hoofdmaaltijd. Neem de tabletten in met een glas water direct voor of tot 30 minuten voor elke hoofdmaaltijd. â¢ De dosis kan door uw arts verhoogd worden tot maximaal 4 mg, in te nemen direct voor of tot 30 minuten voor iedere hoofdmaaltijd. De aanbevolen maximale dosis per dag is 16 mg. 45 Neem nooit meer NovoNorm in dan is voorgeschreven door uw arts. Volg bij het innemen van NovoNorm nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Wat u moet doen als u meer NovoNorm heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten inneemt kan dit leiden tot een te laag bloedsuiker, waardoor een hypoglykemie optreedt. Zie Wanneer u een hypoglykemie krijgt om te weten wat een hypoglykemie is en hoe deze te behandelen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten NovoNorm in te nemen Wanneer u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis zoals gebruikelijk - neem geen dubbele dosis. Als u stopt met het innemen van NovoNorm Besef dat het gewenste effect niet bereikt wordt als u stopt met het innemen van NovoNorm. Uw diabetes kan verergeren. Als een verandering van uw behandeling nodig is, neem eerst contact op met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van NovoNorm, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoNorm bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Mogelijke bijwerkingen Vaak (kan tot 1 patiÃ«nt op 10 treffen) â¢ Hypoglykemie (zie Wanneer u een hypoglykemie krijgt). Het risico om een hypo te krijgen kan toenemen als u andere geneesmiddelen inneemt â¢ Buikpijn â¢ Diarree. Zelden (kan tot 1 patiÃ«nt op 1.000 treffen) â¢ Acuut coronair syndroom (maar de relatie met het geneesmiddel is onduidelijk). Zeer zelden (kan tot 1 patiÃ«nt op 10.000 treffen) â¢ Allergie (zoals zwelling, ademhalingsmoeilijkheden, hartkloppingen, duizeligheid, zweten, die tekenen zouden kunnen zijn van een anafylactische reactie). Raadpleeg onmiddellijk een arts. â¢ Braken â¢ Verstopping â¢ Gezichtsstoornissen â¢ Ernstige leveraandoeningen, abnormale leverfunctie, toename van de leverenzymen in uw bloed. Onbekende frequentie â¢ Hypoglykemisch coma of bewusteloosheid (zeer ernstige aanvallen van een laag bloedglucose - zie Wanneer u een hypoglykemie krijgt). Raadpleeg onmiddellijk een arts â¢ Overgevoeligheid (die de vorm kan aannemen van uitslag, jeuk, roodheid, zwelling van de huid) â¢ Zich ziek voelen (misselijkheid). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 46 5. HOE BEWAART U NOVONORM Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Bewaren op een droge plaats ter bescherming tegen vocht. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Niet meer na de vervaldatum gebruiken. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand en staat vermeld op de kartonnen buitenverpakking en de blisterfolie. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoNorm Het werkzame bestanddeel is repaglinide. De andere bestanddelen zijn: Microkristallijne cellulose (E460), watervrij calciumwaterstoffosfaat, maÃ¯szetmeel, amberlite (polacrilinekalium), povidon (polyvidon), glycerol 85%, magnesiumstearaat, meglumine, poloxameer, geel ijzeroxide (E172) alleen in de tabletten van 1 mg en rood ijzeroxide (E172) alleen in de tabletten van 2 mg. De tabletten zijn verkrijgbaar in drie verschillende sterkten. De sterkten zijn 0,5 mg, 1 mg en 2 mg. Hoe ziet NovoNorm er uit en wat is de inhoud van de verpakking NovoNorm tabletten zijn rond en bol en dragen het gegraveerde Novo Nordisk logo (Apis stier). De tabletten van 0,5 mg zijn wit, de tabletten van 1 mg zijn geel en de tabletten van 2 mg zijn perzikkleurig. Er zijn vier verpakkingsgrootten verkrijgbaar. Elke verpakking bevat 30, 90, 120 of 270 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ©, DK-2880 Bagsvaerd, Denemarken. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 47	human medication	Novonorm
European Medicines Agency EMEA/H/C/258 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NOVORAPID EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is NovoRapid? NovoRapid is een heldere, kleurloze injectieoplossing. Het wordt geleverd in een injectieflacon, patroon (PenFill) of in een voorgevulde pen (NovoLet, FlexPen of InnoLet). NovoRapid bevat de werkzame stof insuline aspart. Wanneer wordt NovoRapid voorgeschreven? NovoRapid wordt gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met diabetes die ouder zijn dan twee jaar. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt NovoRapid gebruikt? NovoRapid wordt subcutaan (onderhuids) ingespoten, in het abdomen (de buik), de dij of het deltoÃ¯deus gebied (schouder). De glucosespiegel van de patiÃ«nt moet regelmatig gecontroleerd worden om de laagst mogelijke werkzame dosis te bepalen. NovoRapid wordt onmiddellijk voor de maaltijd gegeven (maar kan zonodig na de maaltijd worden gegeven). NovoRapid wordt normaliter gebruikt in combinatie met middellang- of langwerkende insuline, ten minste eenmaal daags toegediend. De gebruikelijke dosis bedraagt 0,5 tot 1,0 IE/kg/dag. In geval van gebruik bij de maaltijd kan NovoRapid in 50-70% van de insulinebehoefte voorzien en een middellang- of langwerkende insuline in de resterende behoefte. NovoRapid kan ook worden gebruikt in een pompsysteem voor doorlopende insuline-infusie. Het middel mag ook intraveneus (in een ader) worden toegediend, maar alleen door een arts of een verpleegkundige. Hoe werkt NovoRapid? Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren. NovoRapid is een insuline-analoog die sterk lijkt op de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt. De werkzame stof van NovoRapid, insuline aspart, wordt geproduceerd met een methode, die bekend is onder de naam recombinante technologie en wordt gemaakt door een gistcel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, waardoor insuline aspart kan worden geproduceerd. Insuline aspart verschilt zeer weinig van humane insuline, en het verschil houdt in dat ze sneller door het lichaam wordt opgenomen en dus een snellere werking heeft dan humane insuline. De vervangende insuline werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged vanuit het bloed cellen kan binnendringen. De regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes. Hoe is NovoRapid onderzocht? NovoRapid is onderzocht bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, waar de alvleesklier geen insuline kan aanmaken (2 studies, 1954 patiÃ«nten) en met type 2 diabetes, waar het lichaam niet in staat is insuline effectief te gebruiken (Ã©Ã©n studie, 182 patiÃ«nten). In de studies werd NovoRapid vergeleken met humane insuline: hierbij werd het gehalte aan geglyceerde hemoglobine (versuikerde hemoglobine â HbA1c) gemeten, aan de hand waarvan de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte kan worden opgemaakt. Welke voordelen bleek NovoRapid tijdens de studies te hebben? NovoRapid had vrijwel dezelfde resultaten als humane insuline. NovoRapid verminderde de versuikerde hemoglobine met respectievelijk 0,12 en 0,15 procentpunten in de twee studies waarin het middel werd vergeleken met humane insuline, bij type 1 diabetes. Welke risicoâ s houdt het gebruik van NovoRapid in? NovoRapid kan hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) veroorzaken. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NovoRapid. NovoRapid mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig zijn voor Ã©Ã©n van de bestanddelen. Het kan nodig zijn dat de dosering van NovoRapid moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen die van invloed op het bloedsuikergehalte kunnen zijn (zie de bijsluiter voor de volledige lijst van geneesmiddelen). Waarom is NovoRapid goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NovoRapid groter zijn dan de risico's voor de behandeling van diabetes mellitus. Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van NovoRapid. Overige informatie over NovoRapid: De Europese Commissie heeft op 7 september 1999 voor NovoRapid een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Novo Nordisk A/S. De vergunning werd op 7 september 2004 voor het laatst hernieuwd. Klik hier voor het volledige EPAR voor NovoRapid. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in december 2005. Â©EMEA 2006 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkingsgrootte EU/1/99/119/001 NovoRapid 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml 1 injectieflacon EU/1/99/119/003 NovoRapid Penfill 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Patroon (glas) 3,0 ml 5 patronen EU/1/99/119/005 NovoRapid NovoLet 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 5 voorgevulde pennen EU/1/99/119/006 NovoRapid Penfill 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Patroon (glas) 3,0 ml 10 patronen EU/1/99/119/007 NovoRapid NovoLet 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 10 voorgevulde pennen EU/1/99/119/008 NovoRapid 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml 5 injectieflaconnen EU/1/99/119/009 NovoRapid FlexPen 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 5 voorgevulde pennen EU/1/99/119/010 NovoRapid FlexPen 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 10 voorgevulde pennen EU/1/99/119/011 NovoRapid FlexPen 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 1 voorgevulde pen EU/1/99/119/012 NovoRapid InnoLet 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 1 voorgevulde pen EU/1/99/119/013 NovoRapid InnoLet 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 5 voorgevulde pennen 1/2 EU/1/99/119/014 NovoRapid InnoLet 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Patroon (glas) in voorgevulde pen 3,0 ml 10 voorgevulde pennen EU/1/99/119/015 NovoRapid 100 E/ml Oplossing voor injectie Subcutaan of intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid 100 E/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Insuline aspart * â¦â¦â¦â¦â¦â¦.. 100 E/ml * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. Hulpstof Metacresolâ¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 1,72 mg/ml Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere, kleurloze, waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De werking van NovoRapid treedt sneller in en de werkingsduur is korter dan bij opgeloste humane insuline. Doordat de werking van NovoRapid sneller intreedt, dient NovoRapid in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend. Indien nodig kan NovoRapid ook kort na een maaltijd worden toegediend. De dosering van NovoRapid is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. NovoRapid dient bij normaal gebruik te worden gecombineerd met middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal daags wordt toegediend. Bij volwassenen en kinderen ligt de individuele insulinebehoefte gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 E/kg/dag. Bij een maaltijdgerelateerde behandeling kan NovoRapid voorzien in 50â 70% van de insulinebehoefte en in de rest wordt voorzien door een middellang- of langwerkende insuline. NovoRapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand, de dij, het deltoÃ¯deus gebied of het gluteaal gebied. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Bij subcutane toediening via de buikwand zal de werking binnen 10-20 minuten na injectie intreden. Het maximale effect wordt 1 Ã 3 uur na injectie bereikt. De werkingsduur is 3 tot 5 uur. Zoals bij elke soort insuline zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en de lichamelijke activiteit. Zoals bij alle insulines zal de subcutane toediening via de buikwand voor een snellere opname zorgen dan bij toediening via andere plaatsen. In vergelijking met opgeloste humane insuline zal de werking echter altijd sneller intreden, ongeacht de injectieplaats. 2 Indien nodig kan NovoRapid ook intraveneus worden toegediend (zie rubriek 6.6). Intraveneuze toediening dient te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. NovoRapid mag gebruikt worden voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompen die geschikt zijn voor insuline-infusie. CSII dient via de buikwand te worden toegediend. De infusieplaatsen dienen afgewisseld te worden. Bij gebruik in een insuline-infuuspomp mag NovoRapid nooit worden gemengd met een andere insuline. PatiÃ«nten die CSII toepassen moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van het pompsysteem en over het gebruik van het juiste reservoir en de juiste catheter voor de pomp (zie rubriek 6.6). De infusieset (catheter en canule) dienen te worden vervangen conform de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd. PatiÃ«nten die NovoRapid toedienen via CSII, moeten ook andere insuline achter de hand hebben voor het geval dat de pomp niet of niet goed werkt. De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Een zorgvuldige controle van het glucosegehalte en individuele aanpassingen van de dosis van insuline aspart worden aanbevolen bij deze patiÃ«nten. Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar. Bij kinderen heeft het gebruik van NovoRapid soms de voorkeur boven opgeloste humane insuline in geval een snelle werking nuttig zou zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2), bijvoorbeeld bij het afstemmen van de injectie op de maaltijd. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose; gebeurtenissen die de dood tot gevolg kunnen hebben. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. Een gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van snelwerkende insuline analogen is dat een eventuele hypoglycemie bij deze analogen mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline. De toediening van NovoRapid moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoRapid. Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij 3 de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglycemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk, type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/of productiemethode kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoRapid gebruiken, dagelijks meer injecties of een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulines kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoRapid noodzakelijk maken. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen. Beweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglycemie doen toenemen. NovoRapid bevat metacresol, dat in zeldzame gevallen allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding NovoRapid (insuline aspart) kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Volgens gegevens van twee gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies (157 en 14 zwangerschappen blootgesteld aan insuline aspart respectievelijk) blijkt dat insuline aspart geen bijwerkingen heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind in vergelijking met humane insuline (zie rubriek 5.1). Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes of zwangerschapsdiabetes) verdienen intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. 4 Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoRapid tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoRapid aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoRapid worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies was er geen verschil in de mate waarin hypoglycemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Soms (> 1/1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie 5 van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code A10AB05. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. De werking van NovoRapid treedt sneller in dan die van opgeloste humane insuline. Tevens veroorzaakt NovoRapid een grotere daling van de glucoseconcentratie binnen de eerste vier uur na een maaltijd. NovoRapid werkt na subcutane injectie korter dan opgeloste humane insuline. 6 16 14 Bloedglucose (mmol/l) 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 Tijd (u) 5 Afb. I. Bloedglucosegehalte na een eenmalige dosis NovoRapid, vlak voor een maaltijd geÃ¯njecteerd (doorlopende lijn), of opgeloste humane insuline, 30 minuten voor een maaltijd geÃ¯njecteerd (stippellijn) bij patiÃ«nten met type 1 diabetes mellitus. Wanneer NovoRapid subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op. De werking houdt 3 tot 5 uur aan. Volwassenen. In klinisch onderzoek bij type 1 diabetespatiÃ«nten is aangetoond dat met NovoRapid een lagere postprandiale bloedglucose wordt verkregen in vergelijking met opgeloste humane insuline (afb. I). Bij twee langlopende open-label onderzoeken bij type 1 diabetespatiÃ«nten, die respectievelijk 1070 en 884 patiÃ«nten hebben omvat, is een verlaging vastgesteld van het geglycosileerd hemoglobine met 0,12 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,03; 0,22] procentpunten en met 0,15 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,05; 0,26] procentpunten in vergelijking met humane insuline; een verschil van betwistbaar klinisch belang. Oudere patiÃ«nten. Bij oudere patiÃ«nten met type 2 diabetes (19 patiÃ«nten van 65-83 jaar, gemiddelde leeftijd: 70 jaar) werd een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over PK/ PD-onderzoek verricht waarin insuline aspart werd vergeleken met opgeloste humane insuline. De relatieve verschillen in de farmacodynamische eigenschappen (glucoseinfusiesnelheid(GIR)max, AUCGIR, 0-120 min) tussen insuline aspart en humane insuline bij oudere patiÃ«nten waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiÃ«nten met diabetes. Kinderen en adolescenten. Een klinisch onderzoek dat preprandiale opgeloste humane insuline vergelijkt met postprandiale insuline aspart werd verricht bij jonge kinderen (20 patiÃ«nten van 2 tot jonger dan 6 jaar, begeleid gedurende 12 weken, vier onder hen waren jonger dan 4 jaar) en een single dose PK/ PD-onderzoek werd verricht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar). Het farmacodynamische profiel van insuline aspart bij kinderen was vergelijkbaar met dat van volwassenen. Klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met diabetes type 1 heeft aangetoond dat de kans op nachtelijke hypoglycemie afneemt als insuline aspart in plaats van opgeloste humane insuline wordt toegediend. De kans op hypoglycemie overdag nam niet significant toe. Zwangerschap. Uit een klinische studie waarin de veiligheid en de werkzaamheid van insuline aspart versus humane insuline werd vergeleken bij de behandeling van zwangere vrouwen met type 1 diabetes (322 blootgestelde zwangerschappen (insuline aspart: 157; humane insuline: 165)), bleek dat 7 insuline aspart geen bijwerkingen had op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind. Bovendien toonden gegevens uit een klinische studie uitgevoerd bij 27 vrouwen met zwangerschapsdiabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel insuline aspart ofwel humane insuline (insuline aspart: 14; humane insuline: 13) een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij beide behandelingen. Insuline aspart is molair equipotent met opgeloste humane insuline. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij NovoRapid vermindert de neiging tot hexameervorming die te zien is bij opgeloste humane insuline. NovoRapid wordt derhalve in vergelijking met opgeloste humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen. De tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die opgeloste humane insuline nodig heeft. Een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492Â±256 pmol/ l werd bereikt 40 (interkwartielbereik: 30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/ kg lichaamsgewicht aan type 1 diabetespatiÃ«nten. De insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de basale spiegels. De absorptiesnelheid was iets lager bij type 2 diabetespatiÃ«nten, hetgeen resulteerde in een lagere Cmax (352Â±240 pmol/ l) en een latere tmax (60 (interkwartielbereik: 50-90) minuten). De intra-individuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij opgeloste humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de Cmax bij NovoRapid groter is. Kinderen en adolescenten. De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van NovoRapid werden onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met type 1 diabetes. Insuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen. Er waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van NovoRapid benadrukt. Oudere patiÃ«nten: De relatieve verschillen in de farmacokinetische eigenschappen tussen insuline aspart en opgeloste humane insuline bij oudere patiÃ«nten (65-83 jaar, gemiddelde leeftijd: 70 jaar) met type 2 diabetes waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiÃ«nten met diabetes. Een vertraagde absorptiesnelheid werd geobserveerd bij oudere patiÃ«nten, hetgeen resulteerde in een latere tmax (82 (interkwartielbereik: 60-120) minuten), terwijl Cmax vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij jongere patiÃ«nten met type 2 diabetes en ietwat lager was bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. Verminderde leverfunctie: Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 24 proefpersonen met een leverfunctie variÃ«rend van normaal tot ernstig gestoord. Bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde tmax van ongeveer 50 minuten bij patiÃ«nten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiÃ«nten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie. AUC, Cmax en CL/ F waren vergelijkbaar bij patiÃ«nten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiÃ«nten met een normale leverfunctie. Verminderde nierfunctie: Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 18 proefpersonen met een nierfunctie variÃ«rend van normaal tot ernstig gestoord. Er werd geen aantoonbaar effect van de creatinineklaring op de AUC, Cmax, CL/ F en tmax van insuline aspart gevonden. De gegevens zijn beperkt bij patiÃ«nten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die een dialysebehandeling nodig hebben, werden niet onderzocht. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 8 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zinkchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Stoffen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als het geneesmiddel thiolen of sulfieten bevat. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Injectieflacons die u gebruikt of bij u draagt als reserve: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen injectieflacon (type 1) afgesloten met een stop (broombutyl/ polyisopreen rubber) en een tegen misbruik bestand beschermkapje. De injectieflacon bevat 10 ml oplossing. Verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen 9 NovoRapid injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insulinetoedieningssystemen met de bijbehorende schaalverdeling. NovoRapid kan worden gebruikt in een infuuspomp (CSII) zoals beschreven in rubriek 4.2. Catheters waarvan het binnenoppervlak is vervaardigd uit polyethyleen of polyolefine, zijn na beoordeling verenigbaar bevonden met pompgebruik. Voor intraveneus gebruik: Infusiesystemen met NovoRapid 100 E/ ml in een concentratie van 0,05 E/ ml tot 1 E/ ml insuline aspart in een infusievloeistof van 0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/ l kaliumchloride in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur. Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak. Het is noodzakelijk de bloedglucosespiegel te controleren tijdens insuline-infusie. NovoRapid dient niet te worden gebruikt indien deze niet helder en kleurloos is. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 001 EU/ 1/ 99/ 119/ 008 EU/ 1/ 99/ 119/ 015 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 7 september 1999 Datum van de laatste hernieuwing: 7 september 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid Penfill 100 E/ ml, oplossing voor injectie in een patroon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Insuline aspart* â¦â¦â¦â¦â¦â¦.. 100 E/ ml * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. Hulpstof Metacresolâ¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 1,72 mg/ ml Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere, kleurloze, waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De werking van NovoRapid treedt sneller in en de werkingsduur is korter dan bij opgeloste humane insuline. Doordat de werking van NovoRapid sneller intreedt, dient NovoRapid in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend. Indien nodig kan NovoRapid ook kort na een maaltijd worden toegediend. De dosering van NovoRapid is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. NovoRapid dient bij normaal gebruik te worden gecombineerd met middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal daags wordt toegediend. Bij volwassenen en kinderen ligt de individuele insulinebehoefte gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 E/ kg/ dag. Bij een maaltijdgerelateerde behandeling kan NovoRapid voorzien in 50â 70% van de insulinebehoefte en in de rest wordt voorzien door een middellang- of langwerkende insuline. NovoRapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand, de dij, het deltoÃ¯deus gebied of het gluteaal gebied. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Bij subcutane toediening via de buikwand zal de werking binnen 10-20 minuten na injectie intreden. Het maximale effect wordt 1 Ã 3 uur na injectie bereikt. De werkingsduur is 3 tot 5 uur. Zoals bij elke soort insuline zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en de lichamelijke activiteit. Zoals bij alle insulines zal de subcutane toediening via de buikwand voor een snellere opname zorgen dan bij toediening via andere plaatsen. In vergelijking met opgeloste humane insuline zal de werking echter altijd sneller intreden, ongeacht de injectieplaats. 11 Indien nodig kan NovoRapid ook intraveneus worden toegediend (zie rubriek 6.6). Intraveneuze toediening dient te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. NovoRapid mag gebruikt worden voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompen die geschikt zijn voor insuline-infusie. CSII dient via de buikwand te worden toegediend. De infusieplaatsen dienen afgewisseld te worden. Bij gebruik in een insuline-infuuspomp mag NovoRapid nooit worden gemengd met een andere insuline. PatiÃ«nten die CSII toepassen moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van het pompsysteem en over het gebruik van het juiste reservoir en de juiste catheter voor de pomp (zie rubriek 6.6). De infusieset (catheter en canule) dienen te worden vervangen conform de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd. PatiÃ«nten die NovoRapid toedienen via CSII, moeten ook andere insuline achter de hand hebben voor het geval dat de pomp niet of niet goed werkt. De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Een zorgvuldige controle van het glucosegehalte en individuele aanpassingen van de dosis van insuline aspart worden aanbevolen bij deze patiÃ«nten. Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar. Bij kinderen heeft het gebruik van NovoRapid soms de voorkeur boven opgeloste humane insuline in geval een snelle werking nuttig zou zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2), bijvoorbeeld bij het afstemmen van de injectie op de maaltijd. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose; gebeurtenissen die de dood tot gevolg kunnen hebben. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. Een gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van snelwerkende insuline analogen is dat een eventuele hypoglycemie bij deze analogen mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline. De toediening van NovoRapid moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoRapid. Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij 12 de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglycemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk, type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/ of productiemethode kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoRapid gebruiken, dagelijks meer injecties of een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulines kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoRapid noodzakelijk maken. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen. Beweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglycemie doen toenemen. NovoRapid bevat metacresol, dat in zeldzame gevallen allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding NovoRapid (insuline aspart) kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Volgens gegevens van twee gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies (157 en 14 zwangerschappen blootgesteld aan insuline aspart respectievelijk) blijkt dat insuline aspart geen bijwerkingen heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind in vergelijking met humane insuline (zie rubriek 5.1). Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes of zwangerschapsdiabetes) verdienen intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. 13 Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoRapid tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoRapid aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoRapid worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/ of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies was er geen verschil in de mate waarin hypoglycemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Soms (> 1/ 1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/ 10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie 14 van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code A10AB05. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. De werking van NovoRapid treedt sneller in dan die van opgeloste humane insuline. Tevens veroorzaakt NovoRapid een grotere daling van de glucoseconcentratie binnen de eerste vier uur na een maaltijd. NovoRapid werkt na subcutane injectie korter dan opgeloste humane insuline. 15 16 14 Bloedglucose (mmol/ l) 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 Tijd (u) 5 Afb. I. Bloedglucosegehalte na een eenmalige dosis NovoRapid, vlak voor een maaltijd geÃ¯njecteerd (doorlopende lijn), of opgeloste humane insuline, 30 minuten voor een maaltijd geÃ¯njecteerd (stippellijn) bij patiÃ«nten met type 1 diabetes mellitus. Wanneer NovoRapid subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op. De werking houdt 3 tot 5 uur aan. Volwassenen. In klinisch onderzoek bij type 1 diabetespatiÃ«nten is aangetoond dat met NovoRapid een lagere postprandiale bloedglucose wordt verkregen in vergelijking met opgeloste humane insuline (afb. I). Bij twee langlopende open-label onderzoeken bij type 1 diabetespatiÃ«nten, die respectievelijk 1070 en 884 patiÃ«nten hebben omvat, is een verlaging vastgesteld van het geglycosileerd hemoglobine met 0,12 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,03; 0,22] procentpunten en met 0,15 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,05; 0,26] procentpunten in vergelijking met humane insuline; een verschil van betwistbaar klinisch belang. Oudere patiÃ«nten. Bij oudere patiÃ«nten met type 2 diabetes (19 patiÃ«nten van 65-83 jaar, gemiddelde leeftijd: 70 jaar) werd een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over PK/PD-onderzoek verricht waarin insuline aspart werd vergeleken met opgeloste humane insuline. De relatieve verschillen in de farmacodynamische eigenschappen (glucoseinfusiesnelheid(GIR)max, AUCGIR, 0-120 min) tussen insuline aspart en humane insuline bij oudere patiÃ«nten waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiÃ«nten met diabetes. Kinderen en adolescenten. Een klinisch onderzoek dat preprandiale opgeloste humane insuline vergelijkt met postprandiale insuline aspart werd verricht bij jonge kinderen (20 patiÃ«nten van 2 tot jonger dan 6 jaar, begeleid gedurende 12 weken, vier onder hen waren jonger dan 4 jaar) en een single dose PK/ PD-onderzoek werd verricht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar). Het farmacodynamische profiel van insuline aspart bij kinderen was vergelijkbaar met dat van volwassenen. Klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met diabetes type 1 heeft aangetoond dat de kans op nachtelijke hypoglycemie afneemt als insuline aspart in plaats van opgeloste humane insuline wordt toegediend. De kans op hypoglycemie overdag nam niet significant toe. Zwangerschap. Uit een klinische studie waarin de veiligheid en de werkzaamheid van insuline aspart versus humane insuline werd vergeleken bij de behandeling van zwangere vrouwen met type 1 diabetes (322 blootgestelde zwangerschappen (insuline aspart: 157; humane insuline: 165)), bleek dat 16 insuline aspart geen bijwerkingen had op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind. Bovendien toonden gegevens uit een klinische studie uitgevoerd bij 27 vrouwen met zwangerschapsdiabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel insuline aspart ofwel humane insuline (insuline aspart: 14; humane insuline: 13) een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij beide behandelingen. Insuline aspart is molair equipotent met opgeloste humane insuline. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij NovoRapid vermindert de neiging tot hexameervorming die te zien is bij opgeloste humane insuline. NovoRapid wordt derhalve in vergelijking met opgeloste humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen. De tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die opgeloste humane insuline nodig heeft. Een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492Â±256 pmol/ l werd bereikt 40 (interkwartielbereik: 30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/ kg lichaamsgewicht aan type 1 diabetespatiÃ«nten. De insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de basale spiegels. De absorptiesnelheid was iets lager bij type 2 diabetespatiÃ«nten, hetgeen resulteerde in een lagere Cmax (352Â±240 pmol/ l) en een latere tmax (60 (interkwartielbereik: 50-90) minuten). De intra-individuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij opgeloste humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de Cmax bij NovoRapid groter is. Kinderen en adolescenten. De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van NovoRapid werden onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met type 1 diabetes. Insuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen. Er waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van NovoRapid benadrukt. Oudere patiÃ«nten: De relatieve verschillen in de farmacokinetische eigenschappen tussen insuline aspart en opgeloste humane insuline bij oudere patiÃ«nten (65-83 jaar, gemiddelde leeftijd: 70 jaar) met type 2 diabetes waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiÃ«nten met diabetes. Een vertraagde absorptiesnelheid werd geobserveerd bij oudere patiÃ«nten, hetgeen resulteerde in een latere tmax (82 (interkwartielbereik: 60-120) minuten), terwijl Cmax vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij jongere patiÃ«nten met type 2 diabetes en ietwat lager was bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. Verminderde leverfunctie: Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 24 proefpersonen met een leverfunctie variÃ«rend van normaal tot ernstig gestoord. Bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde tmax van ongeveer 50 minuten bij patiÃ«nten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiÃ«nten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie. AUC, Cmax en CL/ F waren vergelijkbaar bij patiÃ«nten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiÃ«nten met een normale leverfunctie. Verminderde nierfunctie: Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 18 proefpersonen met een nierfunctie variÃ«rend van normaal tot ernstig gestoord. Er werd geen aantoonbaar effect van de creatinineklaring op de AUC, Cmax, CL/ F en tmax van insuline aspart gevonden. De gegevens zijn beperkt bij patiÃ«nten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die een dialysebehandeling nodig hebben, werden niet onderzocht. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 17 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zinkchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Stoffen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als het geneesmiddel thiolen of sulfieten bevat. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. NovoRapid Penfill die u gebruikt of bij u draagt als reserve: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1) die een zuiger (broombutyl rubber) bevat en afgesloten is met een stop (broombutyl/ polyisopreen rubber). De patroon bevat 3 ml oplossing. Verpakkingen met 5 of 10 patronen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen NovoRapid Penfill dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten, die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren. 18 NovoRapid Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. De patroon mag niet opnieuw worden gevuld. NovoRapid Penfill is ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. NovoRapid kan worden gebruikt in een infuuspomp (CSII) zoals beschreven in rubriek 4.2. Catheters waarvan het binnenoppervlak is vervaardigd uit polyethyleen of polyolefine, zijn na beoordeling verenigbaar bevonden met pompgebruik. Voor intraveneus gebruik: Infusiesystemen met NovoRapid 100 E/ ml in een concentratie van 0,05 E/ ml tot 1 E/ ml insuline aspart in een infusievloeistof van 0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/ l kaliumchloride in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur. Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak. Het is noodzakelijk de bloedglucosespiegel te controleren tijdens insuline-infusie. NovoRapid dient niet te worden gebruikt indien deze niet helder en kleurloos is. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 003 EU/ 1/ 99/ 119/ 006 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 7 september 1999 Datum van de laatste hernieuwing: 7 september 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 19 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid NovoLet 100 E/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Insuline aspart* â¦â¦â¦â¦â¦â¦.. 100 E/ ml * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. Hulpstof Metacresolâ¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 1,72 mg/ ml Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere, kleurloze, waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De werking van NovoRapid treedt sneller in en de werkingsduur is korter dan bij opgeloste humane insuline. Doordat de werking van NovoRapid sneller intreedt, dient NovoRapid in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend. Indien nodig kan NovoRapid ook kort na een maaltijd worden toegediend. De dosering van NovoRapid is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. NovoRapid dient bij normaal gebruik te worden gecombineerd met middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal daags wordt toegediend. Bij volwassenen en kinderen ligt de individuele insulinebehoefte gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 E/ kg/ dag. Bij een maaltijdgerelateerde behandeling kan NovoRapid voorzien in 50â 70% van de insulinebehoefte en in de rest wordt voorzien door een middellang- of langwerkende insuline. NovoRapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand, de dij, het deltoÃ¯deus gebied of het gluteaal gebied. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Bij subcutane toediening via de buikwand zal de werking binnen 10-20 minuten na injectie intreden. Het maximale effect wordt 1 Ã 3 uur na injectie bereikt. De werkingsduur is 3 tot 5 uur. Zoals bij elke soort insuline zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en de lichamelijke activiteit. Zoals bij alle insulines zal de subcutane toediening via de buikwand voor een snellere opname zorgen dan bij toediening via andere plaatsen. In vergelijking met opgeloste humane insuline zal de werking echter altijd sneller intreden, ongeacht de injectieplaats. 20 Indien nodig kan NovoRapid ook intraveneus worden toegediend (zie rubriek 6.6). Intraveneuze toediening dient te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. NovoRapid mag gebruikt worden voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompen die geschikt zijn voor insuline-infusie. CSII dient via de buikwand te worden toegediend. De infusieplaatsen dienen afgewisseld te worden. Bij gebruik in een insuline-infuuspomp mag NovoRapid nooit worden gemengd met een andere insuline. PatiÃ«nten die CSII toepassen moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van het pompsysteem en over het gebruik van het juiste reservoir en de juiste catheter voor de pomp (zie rubriek 6.6). De infusieset (catheter en canule) dienen te worden vervangen conform de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd. PatiÃ«nten die NovoRapid toedienen via CSII, moeten ook andere insuline achter de hand hebben voor het geval dat de pomp niet of niet goed werkt. De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Een zorgvuldige controle van het glucosegehalte en individuele aanpassingen van de dosis van insuline aspart worden aanbevolen bij deze patiÃ«nten. Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar. Bij kinderen heeft het gebruik van NovoRapid soms de voorkeur boven opgeloste humane insuline in geval een snelle werking nuttig zou zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2), bijvoorbeeld bij het afstemmen van de injectie op de maaltijd. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose; gebeurtenissen die de dood tot gevolg kunnen hebben. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. Een gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van snelwerkende insuline analogen is dat een eventuele hypoglycemie bij deze analogen mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline. De toediening van NovoRapid moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoRapid. Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij 21 de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglycemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk, type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/ of productiemethode kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoRapid gebruiken, dagelijks meer injecties of een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulines kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoRapid noodzakelijk maken. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen. Beweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglycemie doen toenemen. NovoRapid bevat metacresol, dat in zeldzame gevallen allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding NovoRapid (insuline aspart) kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Volgens gegevens van twee gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies (157 en 14 zwangerschappen blootgesteld aan insuline aspart respectievelijk) blijkt dat insuline aspart geen bijwerkingen heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind in vergelijking met humane insuline (zie rubriek 5.1). Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes of zwangerschapsdiabetes) verdienen intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de hele zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. 22 Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoRapid tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoRapid aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoRapid worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/ of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies was er geen verschil in de mate waarin hypoglycemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Soms (> 1/ 1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/ 10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie 23 van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code A10AB05. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. De werking van NovoRapid treedt sneller in dan die van opgeloste humane insuline. Tevens veroorzaakt NovoRapid een grotere daling van de glucoseconcentratie binnen de eerste vier uur na een maaltijd. NovoRapid werkt na subcutane injectie korter dan opgeloste humane insuline. 24 16 14 Bloedglucose (mmol/ l) 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 Tijd (u) 5 Afb. I. Bloedglucosegehalte na een eenmalige dosis NovoRapid, vlak voor een maaltijd geÃ¯njecteerd (doorlopende lijn), of opgeloste humane insuline, 30 minuten voor een maaltijd geÃ¯njecteerd (stippellijn) bij patiÃ«nten met type 1 diabetes mellitus. Wanneer NovoRapid subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op. De werking houdt 3 tot 5 uur aan. Volwassenen. In klinisch onderzoek bij type 1 diabetespatiÃ«nten is aangetoond dat met NovoRapid een lagere postprandiale bloedglucose wordt verkregen in vergelijking met opgeloste humane insuline (afb. I). Bij twee langlopende open-label onderzoeken bij type 1 diabetespatiÃ«nten, die respectievelijk 1070 en 884 patiÃ«nten hebben omvat, is een verlaging vastgesteld van het geglycosileerd hemoglobine met 0,12 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,03; 0,22] procentpunten en met 0,15 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,05; 0,26] procentpunten in vergelijking met humane insuline; een verschil van betwistbaar klinisch belang. Oudere patiÃ«nten. Bij oudere patiÃ«nten met type 2 diabetes (19 patiÃ«nten van 65-83 jaar, gemiddelde leeftijd: 70 jaar) werd een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over PK/ PD-onderzoek verricht waarin insuline aspart werd vergeleken met opgeloste humane insuline. De relatieve verschillen in de farmacodynamische eigenschappen (glucoseinfusiesnelheid(GIR)max, AUCGIR, 0-120 min) tussen insuline aspart en humane insuline bij oudere patiÃ«nten waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiÃ«nten met diabetes. Kinderen en adolescenten. Een klinisch onderzoek dat preprandiale opgeloste humane insuline vergelijkt met postprandiale insuline aspart werd verricht bij jonge kinderen (20 patiÃ«nten van 2 tot jonger dan 6 jaar, begeleid gedurende 12 weken, vier onder hen waren jonger dan 4 jaar) en een single dose PK/ PD-onderzoek werd verricht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar). Het farmacodynamische profiel van insuline aspart bij kinderen was vergelijkbaar met dat van volwassenen. Klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met diabetes type 1 heeft aangetoond dat de kans op nachtelijke hypoglycemie afneemt als insuline aspart in plaats van opgeloste humane insuline wordt toegediend. De kans op hypoglycemie overdag nam niet significant toe. Zwangerschap. Uit een klinische studie waarin de veiligheid en de werkzaamheid van insuline aspart versus humane insuline werd vergeleken bij de behandeling van zwangere vrouwen met type 1 diabetes (322 blootgestelde zwangerschappen (insuline aspart: 157; humane insuline: 165)), bleek dat 25 insuline aspart geen bijwerkingen had op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind. Bovendien toonden gegevens uit een klinische studie uitgevoerd bij 27 vrouwen met zwangerschapsdiabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel insuline aspart ofwel humane insuline (insuline aspart: 14; humane insuline: 13) een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij beide behandelingen. Insuline aspart is molair equipotent met opgeloste humane insuline. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij NovoRapid vermindert de neiging tot hexameervorming die te zien is bij opgeloste humane insuline. NovoRapid wordt derhalve in vergelijking met opgeloste humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen. De tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die opgeloste humane insuline nodig heeft. Een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492Â±256 pmol/ l werd bereikt 40 (interkwartielbereik: 30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/ kg lichaamsgewicht aan type 1 diabetespatiÃ«nten. De insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de basale spiegels. De absorptiesnelheid was iets lager bij type 2 diabetespatiÃ«nten, hetgeen resulteerde in een lagere Cmax (352Â±240 pmol/ l) en een latere tmax (60 (interkwartielbereik: 50-90) minuten). De intra-individuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij opgeloste humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de Cmax bij NovoRapid groter is. Kinderen en adolescenten. De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van NovoRapid werden onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met type 1 diabetes. Insuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen. Er waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van NovoRapid benadrukt. Oudere patiÃ«nten: De relatieve verschillen in de farmacokinetische eigenschappen tussen insuline aspart en opgeloste humane insuline bij oudere patiÃ«nten (65-83 jaar, gemiddelde leeftijd: 70 jaar) met type 2 diabetes waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiÃ«nten met diabetes. Een vertraagde absorptiesnelheid werd geobserveerd bij oudere patiÃ«nten, hetgeen resulteerde in een latere tmax (82 (interkwartielbereik: 60-120) minuten), terwijl Cmax vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij jongere patiÃ«nten met type 2 diabetes en ietwat lager was bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. Verminderde leverfunctie: Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 24 proefpersonen met een leverfunctie variÃ«rend van normaal tot ernstig gestoord. Bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde tmax van ongeveer 50 minuten bij patiÃ«nten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiÃ«nten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie. AUC, Cmax en CL/ F waren vergelijkbaar bij patiÃ«nten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiÃ«nten met een normale leverfunctie. Verminderde nierfunctie: Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 18 proefpersonen met een nierfunctie variÃ«rend van normaal tot ernstig gestoord. Er werd geen aantoonbaar effect van de creatinineklaring op de AUC, Cmax, CL/ F en tmax van insuline aspart gevonden. De gegevens zijn beperkt bij patiÃ«nten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die een dialysebehandeling nodig hebben, werden niet onderzocht. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 26 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zinkchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Stoffen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als het geneesmiddel thiolen of sulfieten bevat. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Wanneer u NovoRapid NovoLet niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen. NovoRapid NovoLet die u gebruikt of bij u draagt als reserve: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1), die een zuiger (broombutyl rubber) bevat en afgesloten is met een stop (broombutyl/ polyisopreen rubber), in een voorgevulde kunststof wegwerppen voor meervoudig gebruik. De patroon bevat 3 ml oplossing. Verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen 27 NovoRapid NovoLet dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten, die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren. NovoRapid NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. NovoRapid NovoLet mag niet opnieuw worden gevuld. NovoFine naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met NovoRapid NovoLet. NovoRapid kan worden gebruikt in een infuuspomp (CSII) zoals beschreven in rubriek 4.2. Catheters waarvan het binnenoppervlak is vervaardigd uit polyethyleen of polyolefine, zijn na beoordeling verenigbaar bevonden met pompgebruik. Voor intraveneus gebruik: Infusiesystemen met NovoRapid 100 E/ ml in een concentratie van 0,05 E/ ml tot 1 E/ ml insuline aspart in een infusievloeistof van 0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/ l kaliumchloride in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur. Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak. Het is noodzakelijk de bloedglucosespiegel te controleren tijdens insuline-infusie. NovoRapid dient niet te worden gebruikt indien deze niet helder en kleurloos is. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 005 EU/ 1/ 99/ 119/ 007 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 7 september 1999 Datum van de laatste hernieuwing: 7 september 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 28 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid FlexPen 100 E/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Insuline aspart* â¦â¦â¦â¦â¦â¦.. 100 E/ ml * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. Hulpstof Metacresolâ¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 1,72 mg/ ml Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere, kleurloze, waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De werking van NovoRapid treedt sneller in en de werkingsduur is korter dan bij opgeloste humane insuline. Doordat de werking van NovoRapid sneller intreedt, dient NovoRapid in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend. Indien nodig kan NovoRapid ook kort na een maaltijd worden toegediend. De dosering van NovoRapid is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. NovoRapid dient bij normaal gebruik te worden gecombineerd met middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal daags wordt toegediend. Bij volwassenen en kinderen ligt de individuele insulinebehoefte gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 E/ kg/ dag. Bij een maaltijdgerelateerde behandeling kan NovoRapid voorzien in 50â 70% van de insulinebehoefte en in de rest wordt voorzien door een middellang- of langwerkende insuline. NovoRapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand, de dij, het deltoÃ¯deus gebied of het gluteaal gebied. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Bij subcutane toediening via de buikwand zal de werking binnen 10-20 minuten na injectie intreden. Het maximale effect wordt 1 Ã 3 uur na injectie bereikt. De werkingsduur is 3 tot 5 uur. Zoals bij elke soort insuline zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en de lichamelijke activiteit. Zoals bij alle insulines zal de subcutane toediening via de buikwand voor een snellere opname zorgen dan bij toediening via andere plaatsen. In vergelijking met opgeloste humane insuline zal de werking echter altijd sneller intreden, ongeacht de injectieplaats. 29 Indien nodig kan NovoRapid ook intraveneus worden toegediend (zie rubriek 6.6). Intraveneuze toediening dient te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. NovoRapid mag gebruikt worden voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompen die geschikt zijn voor insuline-infusie. CSII dient via de buikwand te worden toegediend. De infusieplaatsen dienen afgewisseld te worden. Bij gebruik in een insuline-infuuspomp mag NovoRapid nooit worden gemengd met een andere insuline. PatiÃ«nten die CSII toepassen moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van het pompsysteem en over het gebruik van het juiste reservoir en de juiste catheter voor de pomp (zie rubriek 6.6). De infusieset (catheter en canule) dienen te worden vervangen conform de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd. PatiÃ«nten die NovoRapid toedienen via CSII, moeten ook andere insuline achter de hand hebben voor het geval dat de pomp niet of niet goed werkt. De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Een zorgvuldige controle van het glucosegehalte en individuele aanpassingen van de dosis van insuline aspart worden aanbevolen bij deze patiÃ«nten. Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar. Bij kinderen heeft het gebruik van NovoRapid soms de voorkeur boven opgeloste humane insuline in geval een snelle werking nuttig zou zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2), bijvoorbeeld bij het afstemmen van de injectie op de maaltijd. FlexPen zijn voorgevulde pennen die zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden met een kort beschermdopje. Op de verpakking van de naalden staat een S vermeld. FlexPen levert 1-60 eenheden in stappen van 1 eenheid. De gedetailleerde aanwijzingen bij het systeem moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose; gebeurtenissen die de dood tot gevolg kunnen hebben. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. Een gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van snelwerkende insuline analogen is dat een eventuele hypoglycemie bij deze analogen mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline. De toediening van NovoRapid moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoRapid. 30 Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglycemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk, type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/ of productiemethode kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoRapid gebruiken, dagelijks meer injecties of een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulines kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoRapid noodzakelijk maken. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen. Beweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglycemie doen toenemen. NovoRapid bevat metacresol, dat in zeldzame gevallen allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding NovoRapid (insuline aspart) kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Volgens gegevens van twee gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies (157 en 14 zwangerschappen blootgesteld aan insuline aspart respectievelijk) blijkt dat insuline aspart geen bijwerkingen heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind in vergelijking met humane insuline (zie rubriek 5.1). Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes of zwangerschapsdiabetes) verdienen intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling 31 gedurende de hele zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoRapid tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoRapid aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoRapid worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/ of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies was er geen verschil in de mate waarin hypoglycemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Soms (> 1/ 1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/ 10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen 32 Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code A10AB05. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. De werking van NovoRapid treedt sneller in dan die van opgeloste humane insuline. Tevens veroorzaakt NovoRapid een grotere daling van de glucoseconcentratie binnen de eerste vier uur na een maaltijd. NovoRapid werkt na subcutane injectie korter dan opgeloste humane insuline. 33 16 14 Bloedglucose (mmol/ l) 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 Tijd (u) 5 Afb. I. Bloedglucosegehalte na een eenmalige dosis NovoRapid, vlak voor een maaltijd geÃ¯njecteerd (doorlopende lijn), of opgeloste humane insuline, 30 minuten voor een maaltijd geÃ¯njecteerd (stippellijn) bij patiÃ«nten met type 1 diabetes mellitus. Wanneer NovoRapid subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op. De werking houdt 3 tot 5 uur aan. Volwassenen. In klinisch onderzoek bij type 1 diabetespatiÃ«nten is aangetoond dat met NovoRapid een lagere postprandiale bloedglucose wordt verkregen in vergelijking met opgeloste humane insuline (afb. I). Bij twee langlopende open-label onderzoeken bij type 1 diabetespatiÃ«nten, die respectievelijk 1070 en 884 patiÃ«nten hebben omvat, is een verlaging vastgesteld van het geglycosileerd hemoglobine met 0,12 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,03; 0,22] procentpunten en met 0,15 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,05; 0,26] procentpunten in vergelijking met humane insuline; een verschil van betwistbaar klinisch belang. Oudere patiÃ«nten. Bij oudere patiÃ«nten met type 2 diabetes (19 patiÃ«nten van 65-83 jaar, gemiddelde leeftijd: 70 jaar) werd een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over PK/PD-onderzoek verricht waarin insuline aspart werd vergeleken met opgeloste humane insuline. De relatieve verschillen in de farmacodynamische eigenschappen (glucoseinfusiesnelheid(GIR)max, AUCGIR, 0-120 min) tussen insuline aspart en humane insuline bij oudere patiÃ«nten waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiÃ«nten met diabetes. Kinderen en adolescenten. Een klinisch onderzoek dat preprandiale opgeloste humane insuline vergelijkt met postprandiale insuline aspart werd verricht bij jonge kinderen (20 patiÃ«nten van 2 tot jonger dan 6 jaar, begeleid gedurende 12 weken, vier onder hen waren jonger dan 4 jaar) en een single dose PK/ PD-onderzoek werd verricht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar). Het farmacodynamische profiel van insuline aspart bij kinderen was vergelijkbaar met dat van volwassenen. Klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met diabetes type 1 heeft aangetoond dat de kans op nachtelijke hypoglycemie afneemt als insuline aspart in plaats van opgeloste humane insuline wordt toegediend. De kans op hypoglycemie overdag nam niet significant toe. Zwangerschap. Uit een klinische studie waarin de veiligheid en de werkzaamheid van insuline aspart versus humane insuline werd vergeleken bij de behandeling van zwangere vrouwen met type 1 diabetes (322 blootgestelde zwangerschappen (insuline aspart: 157; humane insuline: 165)), bleek dat 34 insuline aspart geen bijwerkingen had op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind. Bovendien toonden gegevens uit een klinische studie uitgevoerd bij 27 vrouwen met zwangerschapsdiabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel insuline aspart ofwel humane insuline (insuline aspart: 14; humane insuline: 13) een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij beide behandelingen. Insuline aspart is molair equipotent met opgeloste humane insuline. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij NovoRapid vermindert de neiging tot hexameervorming die te zien is bij opgeloste humane insuline. NovoRapid wordt derhalve in vergelijking met opgeloste humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen. De tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die opgeloste humane insuline nodig heeft. Een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492Â±256 pmol/ l werd bereikt 40 (interkwartielbereik: 30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/ kg lichaamsgewicht aan type 1 diabetespatiÃ«nten. De insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de basale spiegels. De absorptiesnelheid was iets lager bij type 2 diabetespatiÃ«nten, hetgeen resulteerde in een lagere Cmax (352Â±240 pmol/ l) en een latere tmax (60 (interkwartielbereik: 50-90) minuten). De intra-individuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij opgeloste humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de Cmax bij NovoRapid groter is. Kinderen en adolescenten. De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van NovoRapid werden onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met type 1 diabetes. Insuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen. Er waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van NovoRapid benadrukt. Oudere patiÃ«nten: De relatieve verschillen in de farmacokinetische eigenschappen tussen insuline aspart en opgeloste humane insuline bij oudere patiÃ«nten (65-83 jaar, gemiddelde leeftijd: 70 jaar) met type 2 diabetes waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiÃ«nten met diabetes. Een vertraagde absorptiesnelheid werd geobserveerd bij oudere patiÃ«nten, hetgeen resulteerde in een latere tmax (82 (interkwartielbereik: 60-120) minuten), terwijl Cmax vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij jongere patiÃ«nten met type 2 diabetes en ietwat lager was bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. Verminderde leverfunctie: Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 24 proefpersonen met een leverfunctie variÃ«rend van normaal tot ernstig gestoord. Bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde tmax van ongeveer 50 minuten bij patiÃ«nten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiÃ«nten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie. AUC, Cmax en CL/ F waren vergelijkbaar bij patiÃ«nten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiÃ«nten met een normale leverfunctie. Verminderde nierfunctie: Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 18 proefpersonen met een nierfunctie variÃ«rend van normaal tot ernstig gestoord. Er werd geen aantoonbaar effect van de creatinineklaring op de AUC, Cmax, CL/ F en tmax van insuline aspart gevonden. De gegevens zijn beperkt bij patiÃ«nten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die een dialysebehandeling nodig hebben, werden niet onderzocht. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 35 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zinkchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Stoffen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als het geneesmiddel thiolen of sulfieten bevat. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Wanneer u NovoRapid FlexPen niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen. NovoRapid FlexPen die u gebruikt of bij u draagt als reserve: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1), die een zuiger (broombutyl rubber) bevat en afgesloten is met een stop (broombutyl/ polyisopreen rubber), in een voorgevulde kunststof wegwerppen voor meervoudig gebruik. De patroon bevat 3 ml oplossing. Verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen NovoRapid FlexPen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten, die ermee 36 verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren. NovoRapid FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. NovoRapid FlexPen mag niet opnieuw worden gevuld. NovoFine S naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met NovoRapid FlexPen. NovoRapid kan worden gebruikt in een infuuspomp (CSII) zoals beschreven in rubriek 4.2. Catheters waarvan het binnenoppervlak is vervaardigd uit polyethyleen of polyolefine, zijn na beoordeling verenigbaar bevonden met pompgebruik. Voor intraveneus gebruik: Infusiesystemen met NovoRapid 100 E/ ml in een concentratie van 0,05 E/ ml tot 1 E/ ml insuline aspart in een infusievloeistof van 0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/ l kaliumchloride in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur. Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak. Het is noodzakelijk de bloedglucosespiegel te controleren tijdens insuline-infusie. NovoRapid dient niet te worden gebruikt indien deze niet helder en kleurloos is. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 009 EU/ 1/ 99/ 119/ 010 EU/ 1/ 99/ 119/ 011 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 7 september 1999 Datum van de laatste hernieuwing: 7 september 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 37 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid InnoLet 100 E/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Insuline aspart* â¦â¦â¦â¦â¦â¦.. 100 E/ ml * geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae. EÃ©n eenheid insuline aspart komt overeen met 6 nmol, 0,035 mg zout- en watervrije insuline aspart. Hulpstof Metacresolâ¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 1,72 mg/ ml Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere, kleurloze, waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van patiÃ«nten met diabetes mellitus. 4.2 Dosering en wijze van toediening De werking van NovoRapid treedt sneller in en de werkingsduur is korter dan bij opgeloste humane insuline. Doordat de werking van NovoRapid sneller intreedt, dient NovoRapid in het algemeen direct voor een maaltijd te worden toegediend. Indien nodig kan NovoRapid ook kort na een maaltijd worden toegediend. De dosering van NovoRapid is per persoon verschillend en wordt bepaald op basis van het advies van de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiÃ«nt. NovoRapid dient bij normaal gebruik te worden gecombineerd met middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal daags wordt toegediend. Bij volwassenen en kinderen ligt de individuele insulinebehoefte gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 E/ kg/ dag. Bij een maaltijdgerelateerde behandeling kan NovoRapid voorzien in 50â 70% van de insulinebehoefte en in de rest wordt voorzien door een middellang- of langwerkende insuline. NovoRapid wordt subcutaan toegediend in de buikwand, de dij, het deltoÃ¯deus gebied of het gluteaal gebied. Binnen eenzelfde gebied moet de injectieplaats variÃ«ren. Bij subcutane toediening via de buikwand zal de werking binnen 10-20 minuten na injectie intreden. Het maximale effect wordt 1 Ã 3 uur na injectie bereikt. De werkingsduur is 3 tot 5 uur. Zoals bij elke soort insuline zal de werkingsduur variÃ«ren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en de lichamelijke activiteit. Zoals bij alle insulines zal de subcutane toediening via de buikwand voor een snellere opname zorgen dan bij toediening via andere plaatsen. In vergelijking met opgeloste humane insuline zal de werking echter altijd sneller intreden, ongeacht de injectieplaats. 38 Indien nodig kan NovoRapid ook intraveneus worden toegediend (zie rubriek 6.6). Intraveneuze toediening dient te worden uitgevoerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. NovoRapid mag gebruikt worden voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompen die geschikt zijn voor insuline-infusie. CSII dient via de buikwand te worden toegediend. De infusieplaatsen dienen afgewisseld te worden. Bij gebruik in een insuline-infuuspomp mag NovoRapid nooit worden gemengd met een andere insuline. PatiÃ«nten die CSII toepassen moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van het pompsysteem en over het gebruik van het juiste reservoir en de juiste catheter voor de pomp (zie rubriek 6.6). De infusieset (catheter en canule) dienen te worden vervangen conform de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd. PatiÃ«nten die NovoRapid toedienen via CSII, moeten ook andere insuline achter de hand hebben voor het geval dat de pomp niet of niet goed werkt. De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Een zorgvuldige controle van het glucosegehalte en individuele aanpassingen van de dosis van insuline aspart worden aanbevolen bij deze patiÃ«nten. Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar. Bij kinderen heeft het gebruik van NovoRapid soms de voorkeur boven opgeloste humane insuline in geval een snelle werking nuttig zou zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2), bijvoorbeeld bij het afstemmen van de injectie op de maaltijd. InnoLet zijn voorgevulde pennen die zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden met een kort beschermdopje. Op de verpakking van de naalden staat een S vermeld. InnoLet levert 1-50 eenheden in stappen van 1 eenheid. De gedetailleerde aanwijzingen bij het systeem moeten worden opgevolgd. 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen â¢ Hypoglycemie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline-afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose; gebeurtenissen die de dood tot gevolg kunnen hebben. PatiÃ«nten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen. Zij dienen hierover geÃ¯nformeerd te worden. Een gevolg van de farmacodynamische eigenschappen van snelwerkende insuline analogen is dat een eventuele hypoglycemie bij deze analogen mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline. De toediening van NovoRapid moet altijd verbonden zijn met het nuttigen van een maaltijd. Bij patiÃ«nten met bijkomende ziekten of die geneesmiddelen gebruiken waarbij een vertraagde voedselopname te verwachten valt, dient rekening te worden gehouden met de snelle werking van NovoRapid. 39 Bijkomende ziekten, met name infecties, verhogen in het algemeen de hoeveelheid insuline die de patiÃ«nt nodig heeft. Wanneer patiÃ«nten worden overgeschakeld tussen verschillende types insulineproducten, kunnen zij de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglycemie anders of minder goed waarnemen dan toen zij hun gebruikelijke insuline gebruikten. Het overschakelen van een patiÃ«nt op een nieuw type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding. Veranderingen in sterkte, merk, type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/ of productiemethode kunnen resulteren in een wijziging van de dosering. Het is mogelijk dat patiÃ«nten die NovoRapid gebruiken, dagelijks meer injecties of een andere dosering nodig hebben dan bij de insuline die men voorheen gebruikte. Indien een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden. Net als bij andere insulines kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking. Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken. In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van NovoRapid noodzakelijk maken. Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie. Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiÃ«nten hun fysieke activiteit vergroten of het gebruikelijke dieet wijzigen. Beweging onmiddellijk na een maaltijd kan het risico op hypoglycemie doen toenemen. NovoRapid bevat metacresol, dat in zeldzame gevallen allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: Orale bloedglucoseverlagende middelen, octreotide, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet-selectieve bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroÃ¯den en sulfonamiden. De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoÃ¯den, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. BÃ¨tablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren. Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding NovoRapid (insuline aspart) kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Volgens gegevens van twee gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies (157 en 14 zwangerschappen blootgesteld aan insuline aspart respectievelijk) blijkt dat insuline aspart geen bijwerkingen heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind in vergelijking met humane insuline (zie rubriek 5.1). Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes of zwangerschapsdiabetes) verdienen intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling 40 gedurende de hele zwangerschap; dit geldt ook als een patiÃ«nte overweegt zwanger te worden. De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger. Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van voor de zwangerschap. Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met NovoRapid tijdens de lactatieperiode. De insulinebehandeling van moeders die borstvoeding geven houdt geen risico in voor de baby. Soms is het echter nodig de dosering van NovoRapid aan te passen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglycemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines). PatiÃ«nten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor patiÃ«nten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiÃ«nten die frequente episoden van hypoglycemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiÃ«nten die met NovoRapid worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline. Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking. Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte. Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/ of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben. In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiÃ«ntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven. Tijdens klinische studies was er geen verschil in de mate waarin hypoglycemie optrad tussen patiÃ«nten die werden behandeld met insuline aspart in vergelijking met humane insuline. Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan insuline aspart zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Soms (> 1/ 1.000, < 1/100) en zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). GeÃ¯soleerde spontane gevallen met inbegrip van geÃ¯soleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/ 10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash, huiduitslag Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen onder andere zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn. Zenuwstelselaandoeningen Zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Oogaandoeningen Soms - Refractie-aandoeningen 41 Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieÃ«n voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie. Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met verergering van diabetische retinopathie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied. Soms - Lokale overgevoeligheid Tijdens de behandeling met insuline kunnen lokale overgevoeligheidsreacties (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats) optreden. Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen. Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard. 4.9 Overdosering Voor insuline bestaat er geen specifieke definiÃ«ring van overdosering. Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiÃ«nt: â¢ Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten. Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiÃ«nten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben â¢ Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiÃ«nt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend; iemand die medisch is geschoold, kan intraveneus glucose toedienen. Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiÃ«nt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiÃ«nt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code A10AB05. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd. De werking van NovoRapid treedt sneller in dan die van opgeloste humane insuline. Tevens veroorzaakt NovoRapid een grotere daling van de glucoseconcentratie binnen de eerste vier uur na een maaltijd. NovoRapid werkt na subcutane injectie korter dan opgeloste humane insuline. 42 16 14 Bloedglucose (mmol/ l) 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 Tijd (u) 5 Afb. I. Bloedglucosegehalte na een eenmalige dosis NovoRapid, vlak voor een maaltijd geÃ¯njecteerd (doorlopende lijn), of opgeloste humane insuline, 30 minuten voor een maaltijd geÃ¯njecteerd (stippellijn) bij patiÃ«nten met type 1 diabetes mellitus. Wanneer NovoRapid subcutaan wordt geÃ¯njecteerd, treedt de werking binnen 10 tot 20 minuten na het injecteren in. Het maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op. De werking houdt 3 tot 5 uur aan. Volwassenen. In klinisch onderzoek bij type 1 diabetespatiÃ«nten is aangetoond dat met NovoRapid een lagere postprandiale bloedglucose wordt verkregen in vergelijking met opgeloste humane insuline (afb. I). Bij twee langlopende open-label onderzoeken bij type 1 diabetespatiÃ«nten, die respectievelijk 1070 en 884 patiÃ«nten hebben omvat, is een verlaging vastgesteld van het geglycosileerd hemoglobine met 0,12 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,03; 0,22] procentpunten en met 0,15 [95% betrouwbaarheids interval 0,05; 0,26] procentpunten in vergelijking met humane insuline; een verschil van betwistbaar klinisch belang. Oudere patiÃ«nten. Bij oudere patiÃ«nten met type 2 diabetes (19 patiÃ«nten van 65-83 jaar, gemiddelde leeftijd: 70 jaar) werd een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over PK/PD-onderzoek verricht waarin insuline aspart werd vergeleken met opgeloste humane insuline. De relatieve verschillen in de farmacodynamische eigenschappen (glucoseinfusiesnelheid(GIR)max, AUCGIR, 0-120 min) tussen insuline aspart en humane insuline bij oudere patiÃ«nten waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiÃ«nten met diabetes. Kinderen en adolescenten. Een klinisch onderzoek dat preprandiale opgeloste humane insuline vergelijkt met postprandiale insuline aspart werd verricht bij jonge kinderen (20 patiÃ«nten van 2 tot jonger dan 6 jaar, begeleid gedurende 12 weken, vier onder hen waren jonger dan 4 jaar) en een single dose PK/PD-onderzoek werd verricht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar). Het farmacodynamische profiel van insuline aspart bij kinderen was vergelijkbaar met dat van volwassenen. Klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met diabetes type 1 heeft aangetoond dat de kans op nachtelijke hypoglycemie afneemt als insuline aspart in plaats van opgeloste humane insuline wordt toegediend. De kans op hypoglycemie overdag nam niet significant toe. Zwangerschap. Uit een klinische studie waarin de veiligheid en de werkzaamheid van insuline aspart versus humane insuline werd vergeleken bij de behandeling van zwangere vrouwen met type 1 diabetes (322 blootgestelde zwangerschappen (insuline aspart: 157; humane insuline: 165)), bleek dat 43 insuline aspart geen bijwerkingen had op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/ het pasgeboren kind. Bovendien toonden gegevens uit een klinische studie uitgevoerd bij 2 7 vrouwen met zwangerschapsdiabetes gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel insuline aspart ofwel humane insuline (insuline aspart: 14; humane insuline: 13) een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij beide behandelingen. Insuline aspart is molair equipotent met opgeloste humane insuline. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 bij NovoRapid vermindert de neiging tot hexameervorming die te zien is bij opgeloste humane insuline. NovoRapid wordt derhalve in vergelijking met opgeloste humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen. De tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die opgeloste humane insuline nodig heeft. Een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492Â±256 pmol/ l werd bereikt 40 (interkwartielbereik: 30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 E/ kg lichaamsgewicht aan type 1 diabetespatiÃ«nten. De insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de basale spiegels. De absorptiesnelheid was iets lager bij type 2 diabetespatiÃ«nten, het geen resulteerde in een lagere Cmax (352Â±240 pmol/l) en een latere tmax (60 (interkwartielbereik: 50-90) minuten). De intra-individuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij opgeloste humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de Cmax bij NovoRapid groter is. Kinderen en adolescenten. De farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van NovoRapid werden onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar) met type 1 diabetes. Insuline aspart werd door beide leeftijdsgroepen snel opgenomen, met vergelijkbare tmax als bij volwassenen. Er waren echter verschillen wat Cmax betreft tussen de leeftijdsgroepen, hetgeen het belang van een individuele instelling van NovoRapid benadrukt. Oudere patiÃ«nten: De relatieve verschillen in de farmacokinetische eigenschappen tussen insuline aspart en opgeloste humane insuline bij oudere patiÃ«nten (65-83 jaar, gemiddelde leeftijd: 70 jaar) met type 2 diabetes waren vergelijkbaar met deze gezien bij gezonde proefpersonen en jongere patiÃ«nten met diabetes. Een vertraagde absorptiesnelheid werd geobserveerd bij oudere patiÃ«nten, hetgeen resulteerde in een latere tmax (82 (interkwartielbereik: 60-120) minuten), terwijl Cmax vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij jongere patiÃ«nten met type 2 diabetes en ietwat lager was bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. Verminderde leverfunctie: Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 24 proefpersonen met een leverfunctie variÃ«rend van normaal tot ernstig gestoord. Bij patiÃ«nten met een verminderde leverfunctie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde tmax van ongeveer 50 minuten bij patiÃ«nten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiÃ«nten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie. AUC, Cmax en CL/ F waren vergelijkbaar bij patiÃ«nten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiÃ«nten met een normale leverfunctie. Verminderde nierfunctie: Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosering van insuline aspart werd verricht bij 18 proefpersonen met een nierfunctie variÃ«rend van normaal tot ernstig gestoord. Er werd geen aantoonbaar effect van de creatinineklaring op de AUC, Cmax, CL/ F en tmax van insuline aspart gevonden. De gegevens zijn beperkt bij patiÃ«nten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie. PatiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie die een dialysebehandeling nodig hebben, werden niet onderzocht. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 44 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij in vitro tests, waaronder binding aan insuline- en IGF-1-receptoren en effecten op de celgroei, gedroeg insuline aspart zich op een manier die veel leek op humane insuline. Uit onderzoeken blijkt ook dat de dissociatie van de binding aan de insulinereceptor van insuline aspart gelijk is aan humane insuline. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycerol Fenol Metacresol Zinkchloride Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Stoffen die aan de insulineoplossing worden toegevoegd, kunnen de insuline afbreken, bijvoorbeeld als het geneesmiddel thiolen of sulfieten bevat. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden De houdbaarheid na ingebruikneming is 4 weken. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Wanneer u NovoRapid InnoLet niet gebruikt, houd dan ter bescherming tegen licht de dop op de pen. NovoRapid InnoLet die u gebruikt of bij u draagt als reserve: niet in de koelkast bewaren. Bewaren beneden 30Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen patroon (type 1), die een zuiger (broombutyl rubber) bevat en afgesloten is met een stop (broombutyl/ polyisopreen rubber), in een voorgevulde kunststof wegwerppen voor meervoudig gebruik. De patroon bevat 3 ml oplossing. Verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen NovoRapid InnoLet dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten, die ermee 45 verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren. NovoRapid InnoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt. NovoRapid InnoLet mag niet opnieuw worden gevuld. NovoFine S naalden zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met NovoRapid InnoLet. NovoRapid kan worden gebruikt in een infuuspomp (CSII) zoals beschreven in rubriek 4.2. Catheters waarvan het binnenoppervlak is vervaardigd uit polyethyleen of polyolefine, zijn na beoordeling verenigbaar bevonden met pompgebruik. Voor intraveneus gebruik: Infusiesystemen met NovoRapid 100 E/ ml in een concentratie van 0,05 E/ ml tot 1 E/ ml insuline aspart in een infusievloeistof van 0,9% natriumchloride, 5% glucose of 10% glucose met 40 mmol/ l kaliumchloride in een infusiezak uit polypropyleen zijn stabiel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur. Alhoewel de oplossing stabiel is in de tijd zal initieel een bepaalde hoeveelheid insuline worden geadsorbeerd aan het materiaal van de infusiezak. Het is noodzakelijk de bloedglucosespiegel te controleren tijdens insuline-infusie. NovoRapid dient niet te worden gebruikt indien deze niet helder en kleurloos is. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 012 EU/ 1/ 99/ 119/ 013 EU/ 1/ 99/ 119/ 014 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 7 september 1999 Datum van de laatste hernieuwing: 7 september 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 46 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 47 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel Novo Nordisk A/ S Hallas AllÃ© DK-4400 Kalundborg Denemarken Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte NovoRapid injectieflacon, NovoLet en InnoLet: Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken NovoRapid Penfill en FlexPen: Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue dâ OrlÃ©ans F-28002 Chartres Frankrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 48 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 49 A. ETIKETTERING 50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 51 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 001 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid injectieflacon 52 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 x 10 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 53 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 008 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid injectieflacon 54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 55 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 015 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid injectieflacon 56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET BUITENWIKKEL OP DE MULTIVERPAKKINGEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 57 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 015 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) NovoRapid 100 E/ ml Oplossing voor injectie Insuline aspart s. c., i. v. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 ml 6. OVERIGE 59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid Penfill 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een patroon Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan of intraveneus gebruik NovoRapid Penfill is bestemd voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG NovoRapid Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 60 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 003 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid Penfill 61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid Penfill 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een patroon Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan of intraveneus gebruik NovoRapid Penfill is bestemd voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG NovoRapid Penfill mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 62 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 006 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid Penfill 63 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) NovoRapid Penfill 100 E/ ml Oplossing voor injectie Insuline aspart s. c., i. v. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 64 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid NovoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik NovoRapid NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden NovoFine naalden zijn niet bijgesloten Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG NovoRapid NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 65 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 005 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid NovoLet 66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid NovoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik NovoRapid NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden NovoFine naalden zijn niet bijgesloten Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG NovoRapid NovoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 67 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 007 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid NovoLet 68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) NovoRapid NovoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie Insuline aspart s. c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid FlexPen 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG NovoRapid FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 70 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 011 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid FlexPen 71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid FlexPen 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG NovoRapid FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 72 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 009 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid FlexPen 73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid FlexPen 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG NovoRapid FlexPen mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 74 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 010 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid FlexPen 75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) NovoRapid FlexPen 100 E/ ml Oplossing voor injectie Insuline aspart s. c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid InnoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik NovoRapid InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden NovoFine S naalden zijn niet bijgesloten Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG NovoRapid InnoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 77 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 012 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid InnoLet 78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid InnoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik NovoRapid InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden NovoFine S naalden zijn niet bijgesloten Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG NovoRapid InnoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 79 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 013 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid InnoLet 80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoRapid InnoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Insuline aspart 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN 1 ml oplossing bevat 100 E (3,5 mg) insuline aspart (rDNA), 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik NovoRapid InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden NovoFine S naalden zijn niet bijgesloten Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG NovoRapid InnoLet mag maar door Ã©Ã©n persoon worden gebruikt 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 81 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken Niet in de koelkast bewaren en beneden 30Â°C bewaren 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/ S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 99/ 119/ 014 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoRapid InnoLet 82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) NovoRapid InnoLet 100 E/ ml Oplossing voor injectie Insuline aspart s. c. gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP/ 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE 83 B. BIJSLUITER 84 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoRapid 100 E/ ml oplossing voor injectie in een injectieflacon insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS NOVORAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoRapid is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een injectieflacon van 10 ml, die u gebruikt om een injectiespuit te vullen. NovoRapid is een snelwerkende insuline voor volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op en het effect houdt 3-5 uur aan. Gezien deze korte werkingsduur moet NovoRapid gewoonlijk worden toegediend in combinatie met middellang- of langwerkende insulinepreparaten. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVORAPID GEBRUIKT Gebruik NovoRapid niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline aspart, metacresol of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met NovoRapid âº Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen âº Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier en wijn): let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen âº Wanneer u een infectie of koorts heeft, of wanneer u geopereerd bent, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal âº Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de 85 insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toepassing), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. NovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Een wijziging van uw insulinedosering kan nodig zijn tijdens de zwangerschap en na de bevalling. Een zorgvuldige regulatie van uw diabetes, en het voorkomen van hypoglycemie, is belangrijk, ook voor de gezondheid van uw baby. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglycemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Neem contact op met uw arts om na te gaan of u mag rijden als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft om hypoglycemieÃ«n te herkennen of als de symptomen afwezig blijven. Een gevolg van het snelle effect van NovoRapid is dat een eventuele hypoglycemie bij NovoRapid mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline. Er is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar. NovoRapid mag bij kinderen gebruikt worden in plaats van opgeloste humane insuline wanneer een snel effect beter zou zijn. Bijvoorbeeld wanneer de toediening aan het kind moeilijk is te relateren aan het nuttigen van een maaltijd. 3. HOE WORDT NOVORAPID GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat om hypoglycemie te voorkomen. Indien nodig kan NovoRapid ook kort na de maaltijd in plaats van voor de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. Voordat u NovoRapid gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Verwijder het beschermkapje âº Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje Gebruik NovoRapid niet âº als het beschermkapje loszit of ontbreekt. Elke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje. Als dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u 86 NovoRapid) âº als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is. NovoRapid moet onder de huid (subcutaan) geÃ¯njecteerd worden of is voor continue infusie met behulp van een pomp. NovoRapid kan ook intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder direct toezicht van een arts. Wissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. De insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. Hoe gebruikt u deze insuline Wanneer u slechts Ã©Ã©n soort insuline gebruikt 1. Zuig lucht in een injectiespuit op, evenveel als de toe te dienen dosis insuline. Injecteer de lucht in de injectieflacon. 2. Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven en trek de juiste hoeveelheid insuline in de injectiespuit. Trek de naald uit de injectieflacon. Verwijder de lucht uit de injectiespuit en controleer of de dosering juist is. Wanneer u twee soorten insuline moet vermengen 1. Rol, vlak voor gebruik, de injectieflacon met de langwerkende (melkachtige) insuline tussen uw handen totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is. 2. Zuig in een injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis langwerkende insuline. Injecteer de lucht in de injectieflacon met langwerkende insuline en trek de naald uit de injectieflacon. 3. Zuig in een injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis NovoRapid. Injecteer de lucht in de injectieflacon met NovoRapid. Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven en trek de voorgeschreven hoeveelheid NovoRapid in de injectiespuit. Verwijder lucht uit de injectiespuit en controleer of de dosis juist is. 4. Steek de naald in de injectieflacon met langwerkende insuline. Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven en trek de voorgeschreven hoeveelheid langwerkende insuline in de injectiespuit. Verwijder lucht uit de injectiespuit en controleer of de dosis juist is. Injecteer het mengsel onmiddellijk. 5. NovoRapid en een langwerkende insuline moeten altijd in dezelfde volgorde worden gemengd. Injecteren van de insuline âº Pak uw huid met twee vingers vast, steek de naald in de huidplooi en injecteer de insuline onder de huid. âº Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. Voor gebruik in een infuuspomp Als NovoRapid in een pomp wordt gebruikt, mag deze nooit worden gemengd met een andere insuline. Volg de aanwijzingen en adviezen van uw arts op voor wat betreft het gebruik van NovoRapid in een pomp. Voordat u NovoRapid in een pomp gebruikt dient u uitgebreide instructies te hebben gekregen over het gebruik van de pomp. Ook dient u informatie te hebben gekregen over wat u moet doen in geval van ziekte, een te hoog of te laag bloedglucosegehalte of voor het geval dat de pomp niet of niet naar behoren werkt. â¢ Voordat u de naald inbrengt moet u uw handen en de plaats waar de naald wordt ingebracht met water en zeep wassen om infectie op de plaats van infusie te voorkomen â¢ Zorg bij het vullen van een nieuw reservoir dat er geen grote luchtbellen in de injectiespuit of de infusieslang achterblijven â¢ Wisseling van de infusieset (infusieslang en naald) dient te geschieden volgens de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd. 87 Om optimaal te profiteren van insuline-infusie en vast te kunnen stellen of de pomp mogelijk niet naar behoren functioneert, wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. Wat moet u doen als de pomp niet of niet goed werkt U moet altijd andere insuline achter de hand hebben voor injectie onder de huid voor het geval dat de pomp defect is. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. 88 Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoRapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoRapid of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt. Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen 89 (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVORAPID Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoRapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het kartonnen doosje. NovoRapid injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, ver van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoRapid injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard. U kunt deze bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ÂºC) bewaren. Bewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. NovoRapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoRapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoRapid â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie. â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoRapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking De oplossing voor injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E insuline aspart. 1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 E. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: Novo Nordisk A/ S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. 90 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoRapid Penfill 100 E/ ml oplossing voor injectie in een patroon insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 1. WAT IS NOVORAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoRapid is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een patroon van 3 ml, Penfill genaamd, die in een toedieningssysteem past. NovoRapid is een snelwerkende insuline voor volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op en het effect houdt 3-5 uur aan. Gezien deze korte werkingsduur moet NovoRapid gewoonlijk worden toegediend in combinatie met middellang- of langwerkende insulinepreparaten. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVORAPID GEBRUIKT Gebruik NovoRapid niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline aspart, metacresol of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met NovoRapid âº Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen âº Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier en wijn): let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen âº Wanneer u een infectie of koorts heeft, of wanneer u geopereerd bent, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal âº Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de 91 insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toepassing), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. NovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Een wijziging van uw insulinedosering kan nodig zijn tijdens de zwangerschap en na de bevalling. Een zorgvuldige regulatie van uw diabetes, en het voorkomen van hypoglycemie, is belangrijk, ook voor de gezondheid van uw baby. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglycemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Neem contact op met uw arts om na te gaan of u mag rijden als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft om hypoglycemieÃ«n te herkennen of als de symptomen afwezig blijven. Een gevolg van het snelle effect van NovoRapid is dat een eventuele hypoglycemie bij NovoRapid mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline. Er is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar. NovoRapid mag bij kinderen gebruikt worden in plaats van opgeloste humane insuline wanneer een snel effect beter zou zijn. Bijvoorbeeld wanneer de toediening aan het kind moeilijk is te relateren aan het nuttigen van een maaltijd. 3. HOE WORDT NOVORAPID GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat om hypoglycemie te voorkomen. Indien nodig kan NovoRapid ook kort na de maaltijd in plaats van voor de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. Voordat u NovoRapid gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop). Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band. Breng de patroon terug naar de leverancier. Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies âº Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen Gebruik NovoRapid niet 92 âº als de patroon of de pen met de patroon gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoRapid) âº als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is. NovoRapid moet onder de huid (subcutaan) geÃ¯njecteerd worden of is voor continue infusie met behulp van een pomp. NovoRapid kan ook intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder direct toezicht van een arts. Wissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. De insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. NovoRapid Penfill is ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden. Wanneer u wordt behandeld met NovoRapid Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline Ã©Ã©n. NovoRapid Penfill mag niet opnieuw worden gevuld. Neem uit voorzorg altijd een reserve insulinetoedieningssysteem mee voor het geval dat u uw Penfill verliest of de pen beschadigd raakt. Hoe injecteert u deze insuline âº Injecteer de insuline onder de huid. Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven âº Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd âº Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar NovoRapid zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Voor gebruik in een infuuspomp Als NovoRapid in een pomp wordt gebruikt, mag deze nooit worden gemengd met een andere insuline. Volg de aanwijzingen en adviezen van uw arts op voor wat betreft het gebruik van NovoRapid in een pomp. Voordat u NovoRapid in een pomp gebruikt dient u uitgebreide instructies te hebben gekregen over het gebruik van de pomp. Ook dient u informatie te hebben gekregen over wat u moet doen in geval van ziekte, een te hoog of te laag bloedglucosegehalte of voor het geval dat de pomp niet of niet naar behoren werkt. â¢ Voordat u de naald inbrengt moet u uw handen en de plaats waar de naald wordt ingebracht met water en zeep wassen om infectie op de plaats van infusie te voorkomen â¢ Zorg bij het vullen van een nieuw reservoir dat er geen grote luchtbellen in de injectiespuit of de infusieslang achterblijven â¢ Wisseling van de infusieset (infusieslang en naald) dient te geschieden volgens de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd. Om optimaal te profiteren van insuline-infusie en vast te kunnen stellen of de pomp mogelijk niet naar behoren functioneert, wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. Wat moet u doen als de pomp niet of niet goed werkt U moet altijd andere insuline achter de hand hebben voor injectie onder de huid voor het geval dat de pomp defect is. 93 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. 94 Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoRapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoRapid of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt. Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. 95 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVORAPID Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoRapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het kartonnen doosje. NovoRapid Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, ver van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoRapid Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, moet niet in de koelkast worden bewaard. U kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ÂºC) bewaren. Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht. NovoRapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoRapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoRapid â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie. â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoRapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking De oplossing voor injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 5 of 10 patronen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E insuline aspart. 1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novo Nordisk A/ S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Fabrikant De fabrikant kan geÃ¯dentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket: â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/ S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ OrlÃ©ans, F-28002 Chartres, Frankrijk. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. 96 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoRapid NovoLet 100 E/ ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1 Wat is NovoRapid en waarvoor wordt het gebruikt 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt 3 Hoe wordt NovoRapid gebruikt 4 Wat moet u doen in een noodgeval 5 Mogelijke bijwerkingen 6 Hoe bewaart u NovoRapid 7 Aanvullende informatie Ommezijde: Hoe wordt NovoLet gebruikt 1. WAT IS NOVORAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoRapid is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, NovoLet genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies. NovoRapid is een snelwerkende insuline voor volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op en het effect houdt 3-5 uur aan. Gezien deze korte werkingsduur moet NovoRapid gewoonlijk worden toegediend in combinatie met middellang- of langwerkende insulinepreparaten. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVORAPID GEBRUIKT Gebruik NovoRapid niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline aspart, metacresol of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met NovoRapid âº Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen âº Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier en wijn): let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen 97 âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen âº Wanneer u een infectie of koorts heeft, of wanneer u geopereerd bent, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal âº Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toepassing), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. NovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Een wijziging van uw insulinedosering kan nodig zijn tijdens de zwangerschap en na de bevalling. Een zorgvuldige regulatie van uw diabetes, en het voorkomen van hypoglycemie, is belangrijk, ook voor de gezondheid van uw baby. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglycemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Neem contact op met uw arts om na te gaan of u mag rijden als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft om hypoglycemieÃ«n te herkennen of als de symptomen afwezig blijven. Een gevolg van het snelle effect van NovoRapid is dat een eventuele hypoglycemie bij NovoRapid mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline. Er is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar. NovoRapid mag bij kinderen gebruikt worden in plaats van opgeloste humane insuline wanneer een snel effect beter zou zijn. Bijvoorbeeld wanneer de toediening aan het kind moeilijk is te relateren aan het nuttigen van een maaltijd. 3. HOE WORDT NOVORAPID GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat om hypoglycemie te voorkomen. Indien nodig kan NovoRapid ook kort na de maaltijd in plaats van voor de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. Injecteren van de insuline 98 Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u NovoRapid gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen Gebruik NovoRapid niet âº als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoRapid) âº als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is. NovoRapid moet onder de huid (subcutaan) geÃ¯njecteerd worden of is voor continue infusie met behulp van een pomp. NovoRapid kan ook intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder direct toezicht van een arts. Wissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. De insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. Voor gebruik in een infuuspomp Als NovoRapid in een pomp wordt gebruikt, mag deze nooit worden gemengd met een andere insuline. Volg de aanwijzingen en adviezen van uw arts op voor wat betreft het gebruik van NovoRapid in een pomp. Voordat u NovoRapid in een pomp gebruikt dient u uitgebreide instructies te hebben gekregen over het gebruik van de pomp. Ook dient u informatie te hebben gekregen over wat u moet doen in geval van ziekte, een te hoog of te laag bloedglucosegehalte of voor het geval dat de pomp niet of niet naar behoren werkt. â¢ Voordat u de naald inbrengt moet u uw handen en de plaats waar de naald wordt ingebracht met water en zeep wassen om infectie op de plaats van infusie te voorkomen â¢ Zorg bij het vullen van een nieuw reservoir dat er geen grote luchtbellen in de injectiespuit of de infusieslang achterblijven â¢ Wisseling van de infusieset (infusieslang en naald) dient te geschieden volgens de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd. Om optimaal te profiteren van insuline-infusie en vast te kunnen stellen of de pomp mogelijk niet naar behoren functioneert, wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. Wat moet u doen als de pomp niet of niet goed werkt U moet altijd andere insuline achter de hand hebben voor injectie onder de huid voor het geval dat de pomp defect is. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. 99 Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoRapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie). Zie het advies 100 in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoRapid of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt. Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVORAPID Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoRapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het kartonnen doosje. NovoRapid NovoLet dat niet in gebruik is, moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, ver van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoRapid NovoLet dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt moet niet in de koelkast worden bewaard. U kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ÂºC) bewaren. 101 Houd de pendop altijd op NovoLet wanneer u NovoLet niet gebruikt ter bescherming tegen licht. NovoRapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoRapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoRapid â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie. â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoRapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking De oplossing voor injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E insuline aspart. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: Novo Nordisk A/ S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet gebruikt wordt Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. 102 Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoRapid NovoLet te gebruiken. Inleiding NovoRapid NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen. U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden. NovoRapid NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt. NovoLetÂ® NovoFineÂ® naald Naaldver- pakking Afdek- plaatje Pendop Bescherm- dopje Pendop- schaalver- deling Naald Rubber membraan Patroonschaalverdeling Insulinepatroon Doseringsstreepje Band met kleurcode Drukknopschaalverdeling Drukknop Voorbereiding Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw NovoRapid NovoLet de juiste insulinesoort bevat. Verwijder de pendop. â¢ Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen 103 â¢ Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald â¢ Schroef de naald recht en stevig op NovoRapid NovoLet (afbeelding A) â¢ Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje. Gooi de naaldverpakking niet weg. Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht Bij normaal gebruik kan er vÃ³Ã³r elke injectie wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: â¢ Houd NovoRapid NovoLet met de naald omhoog â¢ Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon. Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen â¢ Houd de naald omhoog en draai de patroon, Ã©Ã©n klik in de richting van de pijl (afbeelding B) â¢ Druk, terwijl u de naald omhoog houdt, de drukknop volledig in (afbeelding C) â¢ Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik dan een andere nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal 6 keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken. Het instellen van de dosis â¢ Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding D) â¢ Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt. Als dit niet het geval is, draai de pendop dan totdat de drukknop helemaal is ingedrukt â¢ Houd NovoRapid NovoLet horizontaal vast. U kunt nu de juiste dosis instellen â¢ Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding E) om de juiste dosis in te stellen. U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen â¢ Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt. Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt â¢ De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan. Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in. De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait â¢ De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan. Bij elke volledige 104 draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld. Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in: Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken Hoe stelt u 26 eenheden in: Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat. U heeft nu 20 eenheden ingesteld. Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat. Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20. Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop. Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding F). Hoe controleert u een ingestelde dosis â¢ Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje â¢ Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop â¢ Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven â¢ Wanneer u een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden. De maximale dosis is 78 eenheden â¢ Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden. Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist â¢ Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk: Draai de pendop zo ver mogelijk terug. Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren. Verwijder de pendop en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje. Stel nu de dosis opnieuw in. Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is â¢ Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren. Ga meteen verder met Insuline injecteren. Insuline injecteren â¢ Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen â¢ Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren â¢ Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken. De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. Volgende injecties 105 â¢ Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt. Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt. Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding â¢ Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt. Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis; dit kan onnauwkeurig zijn â¢ U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon â¢ U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit. U mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis. Verwijderen van de naald â¢ Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los â¢ Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg. Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald. Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoRapid NovoLet zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt. Sluit NovoRapid NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan. Gooi uw gebruikte NovoRapid NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald. Onderhoud Uw NovoRapid NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. U kunt de buitenkant van uw NovoRapid NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat het mechanisme daardoor kan beschadigd worden. NovoRapid NovoLet niet opnieuw vullen. 106 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoRapid FlexPen 100 E/ ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1 Wat is NovoRapid en waarvoor wordt het gebruikt 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt 3 Hoe wordt NovoRapid gebruikt 4 Wat moet u doen in een noodgeval 5 Mogelijke bijwerkingen 6 Hoe bewaart u NovoRapid 7 Aanvullende informatie Ommezijde: Hoe wordt FlexPen gebruikt 1. WAT IS NOVORAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoRapid is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, FlexPen genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies. NovoRapid is een snelwerkende insuline voor volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op en het effect houdt 3-5 uur aan. Gezien deze korte werkingsduur moet NovoRapid gewoonlijk worden toegediend in combinatie met middellang- of langwerkende insulinepreparaten. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVORAPID GEBRUIKT Gebruik NovoRapid niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline aspart, metacresol of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met NovoRapid âº Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen âº Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier en wijn): let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen 107 âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen âº Wanneer u een infectie of koorts heeft, of wanneer u geopereerd bent, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal âº Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toepassing), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. NovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Een wijziging van uw insulinedosering kan nodig zijn tijdens de zwangerschap en na de bevalling. Een zorgvuldige regulatie van uw diabetes, en het voorkomen van hypoglycemie, is belangrijk, ook voor de gezondheid van uw baby. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglycemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Neem contact op met uw arts om na te gaan of u mag rijden als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft om hypoglycemieÃ«n te herkennen of als de symptomen afwezig blijven. Een gevolg van het snelle effect van NovoRapid is dat een eventuele hypoglycemie bij NovoRapid mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline. Er is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar. NovoRapid mag bij kinderen gebruikt worden in plaats van opgeloste humane insuline wanneer een snel effect beter zou zijn. Bijvoorbeeld wanneer de toediening aan het kind moeilijk is te relateren aan het nuttigen van een maaltijd. 3. HOE WORDT NOVORAPID GEBRUIKT Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat om hypoglycemie te voorkomen. Indien nodig kan NovoRapid ook kort na de maaltijd in plaats van voor de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. Injecteren van de insuline 108 Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u NovoRapid gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen Gebruik NovoRapid niet âº als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoRapid) âº als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is. NovoRapid moet onder de huid (subcutaan) geÃ¯njecteerd worden of is voor continue infusie met behulp van een pomp. NovoRapid kan ook intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder direct toezicht van een arts. Wissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. De insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. Voor gebruik in een infuuspomp Als NovoRapid in een pomp wordt gebruikt, mag deze nooit worden gemengd met een andere insuline. Volg de aanwijzingen en adviezen van uw arts op voor wat betreft het gebruik van NovoRapid in een pomp. Voordat u NovoRapid in een pomp gebruikt dient u uitgebreide instructies te hebben gekregen over het gebruik van de pomp. Ook dient u informatie te hebben gekregen over wat u moet doen in geval van ziekte, een te hoog of te laag bloedglucosegehalte of voor het geval dat de pomp niet of niet naar behoren werkt. â¢ Voordat u de naald inbrengt moet u uw handen en de plaats waar de naald wordt ingebracht met water en zeep wassen om infectie op de plaats van infusie te voorkomen â¢ Zorg bij het vullen van een nieuw reservoir dat er geen grote luchtbellen in de injectiespuit of de infusieslang achterblijven â¢ Wisseling van de infusieset (infusieslang en naald) dient te geschieden volgens de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd. Om optimaal te profiteren van insuline-infusie en vast te kunnen stellen of de pomp mogelijk niet naar behoren functioneert, wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. Wat moet u doen als de pomp niet of niet goed werkt U moet altijd andere insuline achter de hand hebben voor injectie onder de huid voor het geval dat de pomp defect is. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. 109 Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN 110 Zoals alle geneesmiddelen kan NovoRapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoRapid of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt. Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVORAPID Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoRapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het kartonnen doosje. NovoRapid FlexPen dat niet in gebruik is, moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, ver 111 van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoRapid FlexPen dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt moet niet in de koelkast worden bewaard. U kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ÂºC) bewaren. Houd de pendop altijd op FlexPen wanneer u FlexPen niet gebruikt ter bescherming tegen licht. NovoRapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoRapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoRapid â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie. â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoRapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking De oplossing voor injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E insuline aspart. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novo Nordisk A/ S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Fabrikant De fabrikant kan geÃ¯dentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket: â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/ S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ OrlÃ©ans, F-28002 Chartres, Frankrijk. Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen gebruikt wordt Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. 112 Inleiding Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoRapid FlexPen te gebruiken. Uw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller. U kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden. FlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt. De kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen. Uw NovoRapid FlexPen Pendop Schaalverdeling Rubber Patroon resterend aantal Aanwijspijl Instel- Drukknop membraan eenheden knop Naald (voorbeeld) Grote buitenste Binnenste Naald Afdekplaatje naaldbeschermingskap naaldbeschermdopje Onderhoud Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. Als de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken. U kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden. Uw FlexPen niet opnieuw vullen. Voorbereiding van uw NovoRapid FlexPen Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat. A Verwijder de pendop. 113 Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje. A B Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik. Schroef de naald recht en stevig op uw FlexPen. B C Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik. C D Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg. D â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen. â¢ Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vÃ³Ã³r gebruik. â¢ Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken. Controle van de insulinestroom Bij normaal gebruik kan er vÃ³Ã³r elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: E 114 Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen. E 2 eenheden ingesteld F Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen. F G Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in. De instelknop komt terug op 0. Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen. Is dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal zes keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken. G Het instellen van uw dosis Controleer of de instelknop op 0 staat. H Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen. De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen. 115 U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon. H 5 eenheden ingesteld 24 eenheden ingesteld â¢ Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten. Insuline injecteren Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond. I Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt. Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren. Door de instelknop te draaien, zal er geen insuline geÃ¯njecteerd worden. I J Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken. De naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven. Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd. J K Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken. Druk 116 wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en schroef de naald los. Gooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen. K â¢ Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd. Anders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. â¢ Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden. â¢ Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald. â¢ Deel uw FlexPen niet met iemand anders. 117 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoRapid InnoLet 100 E/ ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen insuline aspart Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. Deze zijde van de bijsluiter: 1 Wat is NovoRapid en waarvoor wordt het gebruikt 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt 3 Hoe wordt NovoRapid gebruikt 4 Wat moet u doen in een noodgeval 5 Mogelijke bijwerkingen 6 Hoe bewaart u NovoRapid 7 Aanvullende informatie Ommezijde: Hoe wordt InnoLet gebruikt 1. WAT IS NOVORAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoRapid is een insuline analoog voor de behandeling van diabetes. Deze insuline bevindt zich in een voorgevulde pen van 3 ml, InnoLet genaamd â zie ommezijde voor uitvoerige instructies. NovoRapid is een snelwerkende insuline voor volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die uw bloedglucosegehalte ongeveer 10-20 minuten na de injectie zal beginnen te verlagen. Het maximale effect treedt 1 tot 3 uur na het injecteren op en het effect houdt 3-5 uur aan. Gezien deze korte werkingsduur moet NovoRapid gewoonlijk worden toegediend in combinatie met middellang- of langwerkende insulinepreparaten. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVORAPID GEBRUIKT Gebruik NovoRapid niet âº Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline aspart, metacresol of Ã©Ã©n van de overige bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie). Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie âº Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte). Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieÃ«n. Wees extra voorzichtig met NovoRapid âº Als u nier- of leverproblemen heeft, kan uw arts besluiten uw insulinedosis te wijzigen âº Wanneer u alcohol drinkt (inclusief bier en wijn): let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag âº Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen 118 âº Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken. Uw insulinebehoefte kan veranderen âº Wanneer u een infectie of koorts heeft, of wanneer u geopereerd bent, heeft u wellicht meer insuline nodig dan normaal âº Wanneer u last heeft van diarree of overgeven, of wanneer u minder eet dan normaal, heeft u wellicht minder insuline nodig dan normaal âº Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen. Neem daarom contact op met uw arts als u van plan bent om naar het buitenland te gaan. Gebruik met andere geneesmiddelen Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis. Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling. Raadpleeg uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen. Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bÃ¨tablokkers, angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroÃ¯den en glucocorticoÃ¯den (met uitzondering van lokale toepassing), orale anticonceptiva, thiaziden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, danazol, octreotide en sulfonamiden. Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger wilt worden of als u zwanger bent of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies. NovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Een wijziging van uw insulinedosering kan nodig zijn tijdens de zwangerschap en na de bevalling. Een zorgvuldige regulatie van uw diabetes, en het voorkomen van hypoglycemie, is belangrijk, ook voor de gezondheid van uw baby. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: uw concentratie- en reactievermogen kunnen bij een hypoglycemie afnemen. Houd hiermee rekening bij alle situaties waar u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bv. autorijden of machines bedienen). U moet dan ook nooit rijden of machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen. Neem contact op met uw arts om na te gaan of u mag rijden als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft om hypoglycemieÃ«n te herkennen of als de symptomen afwezig blijven. Een gevolg van het snelle effect van NovoRapid is dat een eventuele hypoglycemie bij NovoRapid mogelijk eerder optreedt na een injectie dan bij opgeloste humane insuline. Er is geen klinisch onderzoek verricht bij kinderen jonger dan 2 jaar. NovoRapid mag bij kinderen gebruikt worden in plaats van opgeloste humane insuline wanneer een snel effect beter zou zijn. Bijvoorbeeld wanneer de toediening aan het kind moeilijk is te relateren aan het nuttigen van een maaltijd. 3. HOE WORDT NOVORAPID GEBRUIKT Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte. U dient hun advies nauwkeurig op te volgen. Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad. Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast. Gebruik binnen 10 minuten na toediening een maaltijd of een tussendoortje dat koolhydraten bevat om hypoglycemie te voorkomen. Indien nodig kan NovoRapid ook kort na de maaltijd in plaats van voor de maaltijd worden toegediend. Het wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. Injecteren van de insuline 119 Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. Voordat u NovoRapid gaat gebruiken âº Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft âº Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen Gebruik NovoRapid niet âº als InnoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken. âº als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u NovoRapid) âº als de insuline niet kristalhelder en kleurloos is. NovoRapid moet onder de huid (subcutaan) geÃ¯njecteerd worden of is voor continue infusie met behulp van een pomp. NovoRapid kan ook intraveneus worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder direct toezicht van een arts. Wissel de injectieplaats altijd af om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen). De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm. De insuline zal sneller werken als u in de buik injecteert. Voor gebruik in een infuuspomp Als NovoRapid in een pomp wordt gebruikt, mag deze nooit worden gemengd met een andere insuline. Volg de aanwijzingen en adviezen van uw arts op voor wat betreft het gebruik van NovoRapid in een pomp. Voordat u NovoRapid in een pomp gebruikt dient u uitgebreide instructies te hebben gekregen over het gebruik van de pomp. Ook dient u informatie te hebben gekregen over wat u moet doen in geval van ziekte, een te hoog of te laag bloedglucosegehalte of voor het geval dat de pomp niet of niet naar behoren werkt. â¢ Voordat u de naald inbrengt moet u uw handen en de plaats waar de naald wordt ingebracht met water en zeep wassen om infectie op de plaats van infusie te voorkomen â¢ Zorg bij het vullen van een nieuw reservoir dat er geen grote luchtbellen in de injectiespuit of de infusieslang achterblijven â¢ Wisseling van de infusieset (infusieslang en naald) dient te geschieden volgens de instructies die zijn vermeld in de productinformatie, die bij de infusieset wordt geleverd. Om optimaal te profiteren van insuline-infusie en vast te kunnen stellen of de pomp mogelijk niet naar behoren functioneert, wordt aanbevolen uw bloedglucosegehalte regelmatig te controleren. Wat moet u doen als de pomp niet of niet goed werkt U moet altijd andere insuline achter de hand hebben voor injectie onder de huid voor het geval dat de pomp defect is. 4. WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL Wanneer u een hypoglycemie krijgt Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is. De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen. 120 Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten. U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen. U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft. Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen. Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken. âº Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben âº Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieÃ«n heeft. Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen. Gebruik van glucagon U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft. Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten. Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten. Ga na een glucagoninjectie naar uw arts of naar een afdeling voor spoedgevallen: u moet erachter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen. Oorzaken van een hypoglycemie U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt. Dit kan gebeuren: â¢ als u te veel insuline gebruikt â¢ als u te weinig eet of een maaltijd overslaat â¢ als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal. Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd). De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt. Als u Ã©Ã©n of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte controleren, zo mogelijk uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren en vervolgens onmiddellijk medische hulp inroepen. Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld. Oorzaken van hyperglycemie â¢ U bent vergeten uw insuline te gebruiken â¢ U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft â¢ U heeft een infectie of koorts â¢ U eet meer dan normaal â¢ U spant zich minder lichamelijk in dan normaal. 5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN 121 Zoals alle geneesmiddelen kan NovoRapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerking is een te laag bloedglucosegehalte (hypoglycemie). Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval. Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 100) Gezichtsproblemen. Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beÃ¯nvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer. Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie). Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie). Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden. Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren. Tekenen van allergie. Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties). Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik. Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts. Roep onmiddellijk medische hulp in: â¢ wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of â¢ als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent. U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op NovoRapid of Ã©Ã©n van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie). Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u NovoRapid gebruikt. Diabetische retinopathie. Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren. Spreek erover met uw arts. Zwelling van gewrichten. Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden. Dit verschijnsel verdwijnt gewoonlijk snel. Zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op 1.000) Pijnlijke neuropathie. Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u zenuwpijnen krijgen - dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. 6. HOE BEWAART U NOVORAPID Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik NovoRapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het kartonnen doosje. NovoRapid InnoLet dat niet in gebruik is, moet in de koelkast (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard, ver 122 van het vriesvak. Niet in de vriezer bewaren. NovoRapid InnoLet dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt moet niet in de koelkast worden bewaard. U kunt dit bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 30ÂºC) bewaren. Houd de pendop altijd op InnoLet wanneer u InnoLet niet gebruikt ter bescherming tegen licht. NovoRapid moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht. NovoRapid dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoRapid â Het werkzame bestanddeel is insuline aspart, die wordt gemaakt met behulp van recombinant- DNA technologie. â De andere bestanddelen zijn glycerol, fenol, metacresol, zinkchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Hoe ziet NovoRapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking De oplossing voor injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, waterige oplossing in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml (mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht). 1 ml bevat 100 E insuline aspart. 1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: Novo Nordisk A/ S, Novo AllÃ©, DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe InnoLet gebruikt wordt Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. 123 Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw NovoRapid InnoLet te gebruiken. Inleiding NovoRapid InnoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen die 1 tot en met 50 eenheden in stappen van 1 eenheid kan afgeven. NovoRapid InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden van maximaal 8 mm lang. Controleer of er een S op de verpakking van de naalden staat. De S staat voor short cap d. w. z. kort beschermdopje. Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw InnoLet verliest of deze beschadigd raakt. Drukknop Dosisinstel- schijf Dosisschaal- verdeling Schaal- verdeling resterend aantal eenheden Insuline- Naaldcompar- timent patroon Rubber membraan Naald Bescherm- Pendop Afdekplaatje dopje Naaldver- pakking Voorbereiding Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw NovoRapid InnoLet de juiste insulinesoort bevat. Verwijder de pendop (in de richting van de pijl). â¢ Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje â¢ Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen â¢ Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine S naald â¢ Schroef de naald recht en stevig op NovoRapid InnoLet (afbeelding 1A) â¢ Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje. U kunt de naaldverpakking in het compartiment bewaren. 124 1A Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht Bij normaal gebruik kan er vÃ³Ã³r elke injectie wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen. Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: â¢ Stel 2 eenheden in door de instelschijf met de klok mee te draaien â¢ Houd NovoRapid InnoLet met de naald omhoog en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon om ervoor te zorgen dat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen â¢ Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop in, de instelschijf komt weer op nul â¢ Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen (afbeelding 1B). Is dit niet het geval, gebruik dan een andere nieuwe naald en herhaal deze procedure maximaal 6 keer. Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken. 1B Het instellen van de dosis â¢ Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt en de instelschijf op nul staat â¢ Stel het aantal eenheden in dat u moet injecteren door de instelschijf met de klok mee te draaien (afbeelding 2). Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten â¢ Steeds als u een eenheid instelt hoort u een klik. De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelschijf verder of terug te draaien. U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon. 125 2 Insuline injecteren â¢ Steek de naald in de huid. Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen â¢ Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken (afbeelding 3). U hoort klikken als de instelschijf weer terug naar nul gaat â¢ De naald moet na het injecteren nog minstens 6 seconden onder de huid blijven om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geÃ¯njecteerd â¢ Zorg dat de instelschijf niet blokkeert tijdens het injecteren, aangezien de instelschijf naar nul terug moet kunnen gaan wanneer u de drukknop indrukt 3 Verwijderen van de naald â¢ Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los (afbeelding 4) â¢ Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg. Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald. Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoRapid InnoLet zonder de naald erop geschroefd. Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt. Gooi uw gebruikte NovoRapid InnoLet op een geschikte manier weg zonder de naald. 126 4 Onderhoud Uw NovoRapid InnoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik. De pen moet met zorg worden behandeld. U kunt uw NovoRapid InnoLet reinigen met een antiseptisch doekje. Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet omdat het mechanisme daardoor kan beschadigd worden. NovoRapid InnoLet niet opnieuw vullen. 127	human medication	Novorapid
European Medicines Agency EMEA/H/C/74 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NOVOSEVEN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is NovoSeven? NovoSeven is een geneesmiddel dat de werkzame stof eptacog alfa (geactiveerde humane recombinante stollingsfactor VII) bevat. NovoSeven is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. NovoSeven is in twee formuleringen beschikbaar: de oorspronkelijke formulering moet in de koelkast worden bewaard en de nieuwe formulering bij kamertemperatuur. Wanneer wordt NovoSeven voorgeschreven? NovoSeven wordt voorgeschreven ter voorkoming en behandeling van bloedingen in verband met operatieve ingrepen bij de volgende groepen patiÃ«nten: â¢ patiÃ«nten met aangeboren hemofilie (een aangeboren bloedziekte) die â remmersâ (antilichamen) tegen factor VIII of IX hebben ontwikkeld of naar verwachting gaan ontwikkelen; â¢ patiÃ«nten met verworven hemofilie (een ziekte die wordt veroorzaakt door de spontane ontwikkeling van remmers tegen factor VIII); â¢ patiÃ«nten met een aangeboren factor VII-tekort; â¢ patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie, een zeldzame bloedziekte) die niet kunnen worden behandeld met een bloedplaatjestransfusie (componenten die de bloedstolling stimuleren). Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt NovoSeven gebruikt? De behandeling met NovoSeven moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met hemofilie of bloedziekten. NovoSeven wordt in een ader ingespoten. â¢ Bij hemofilie is de dosis 90 microgram per kilogram lichaamsgewicht. Met tussenpozen van twee tot drie uur moet steeds een nieuwe dosis worden toegediend, totdat de bloedingen onder controle zijn. Bij kinderen zou een hogere dosis noodzakelijk kunnen zijn. Een enkelvoudige dosering van 270 microgram/kg kan worden voorgeschreven aan volwassenen met een milde of matige bloeding. â¢ Bij factor VII-tekort moet om de vier tot zes uur een dosis van 15 tot 30 microgram/kg lichaamsgewicht worden gegeven, totdat de bloedingen zijn bedwongen. â¢ In het geval van de ziekte van Glanzmann moet elke twee uur 90 microgram/kg lichaamsgewicht worden ingespoten, en wel minimaal drie doses. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. NovoSeven kan thuis worden toegediend. Zie de bijsluiter voor alle doseringsgegevens voor ieder gebruik. Hoe werkt NovoSeven? De werkzame stof in NovoSeven, eptacog alfa, is een bloedstollingsfactoreiwit dat bijna identiek is aan een humaan proteÃ¯ne genaamd factor VII. Eptacog alfa wordt niet onttrokken aan menselijk bloed, maar vervaardigd volgens de zogenaamde â recombinant DNA-technologieâ: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt om eptacog alfa te produceren. Eptacog alfa werkt op dezelfde wijze als factor VII. Factor VII is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling (coagulatie). Deze activeert een andere factor, factor X, en vervolgens wordt het stollingsproces in gang gezet. Door factor X te activeren kan NovoSeven de bloedziekte tijdelijk onder controle houden. Daar factor VII rechtstreekse werking heeft op factor X, onafhankelijk van factoren VIII en IX, kan NovoSeven worden gebruikt bij hemofiliepatiÃ«nten die remmers hebben ontwikkeld tegen factoren VIII of IX. NovoSeven kan ook worden gebruikt om de ontbrekende factor VII te vervangen bij patiÃ«nten met factor VII-tekort. Hoe is NovoSeven onderzocht? NovoSeven is onderzocht bij patiÃ«nten met hemofilie en bij patiÃ«nten met factor VII-tekort. De belangrijkste maatstaf voor de werking was het aantal bloedingen. Om te onderzoeken of het geneesmiddel thuis kon worden gebruikt heeft de firma studies uitgevoerd bij 60 patiÃ«nten met lichte tot matige bloedingen. NovoSeven is onderzocht bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann die geen bloedplaatjes toegediend konden krijgen. In twee andere studies onder in totaal 51 patiÃ«nten met hemofilie werd het middel in enkelvoudige dosering van 270 microgram/kg lichaamsgewicht vergeleken met drie doses van 90 microgram/kg lichaamsgewicht. In deze studies werd de werkzaamheid van het middel geÃ«valueerd voor wat betreft het terugdringen van de symptomen pijn en beweeglijkheid van de gewrichten negen uur na de behandeling. De firma verrichte ook een â bio-equivalentiestudieâ onder 25 gezonde vrijwilligers om aan te tonen dat de twee formuleringen van NovoSeven door het lichaam op dezelfde manier worden verwerkt. Welke voordelen bleek NovoSeven tijdens de studies te hebben? In de grootste studie waaraan 61 hemofiliepatiÃ«nten met remmers deelnamen, werd 84% van de 57 ernstige bloedingen en 59% van de 38 bloedingen bij operatieve ingrepen effectief behandeld met NovoSeven. In de studie waar NovoSeven thuis werd toegediend werd 90% van de bloedingen gestopt. Bij de ziekte van Glanzmann bleek uit de studie dat behandeling met NovoSeven bij 74% van de bloedingen effectief was (42 van de 57). Uit aanvullende onderzoeken bleek dat een enkelvoudige dosering van 270 microgram/kg lichaamsgewicht even effectief was als drie doses van 90 microgram/kg lichaamsgewicht voor het verbeteren van de symptomen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van NovoSeven in? NovoSeven heeft over het algemeen zelden bijwerkingen: op elke 1 000 doses is minder dan Ã©Ã©n bijwerking gemeld. Een ernstige, maar zeer zeldzame bijwerking is de vorming van bloedstolsels in de (slag)aders. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NovoSeven. NovoSeven mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor humane recombinante stollingsfactor VII, voor muis-, hamster- of koe-eiwit of enig ander bestanddeel van het middel. Waarom is NovoSeven goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NovoSeven groter zijn dan de risicoâ s bij het behandelen van bloedingen en bij het voorkomen van bloedingen bij operatieve of invasieve ingrepen bij patiÃ«nten met aangeboren 2/3 hemofilie, verworven met hemofilie, aangeboren factor VII-tekort of de ziekte van Glanzmann. Het ComitÃ© heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van NovoSeven. Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van NovoSeven te waarborgen? Voordat de nieuwe formulering die bij kamertemperatuur kan worden bewaard op de markt komt, zal de firma die NovoSeven vervaardigt voor artsen en patiÃ«nten voorlichtingspakketten beschikbaar stellen. In de voorlichtingspakketten zal het verschil tussen de twee formuleringen van NovoSeven verklaard worden om vergissingen bij het berekenen van de doses te helpen voorkomen. Overige informatie over NovoSeven: De Europese Commissie heeft op 23 februari 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NovoSeven verleend aan de firma Novo Nordisk A/S. Deze vergunning werd op 23 februari 2001 en 23 februari 2006 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor NovoSeven. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkingsgrootte EU/1/96/006/001 NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas) 1,2 mg (60 KIE); 2,2 ml 0,6 mg/ml (30 KIE/ml) 1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 1 flacon adapter + 1 spuit + 1 steriele infusieset + 2 alcoholdoekjes EU/1/96/006/002 NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor Intraveneus gebruik poeder: injectieflacon (glas); 2,4 mg (120 KIE), 4,3 ml 1 injectieflacon + 1 injectieflacon + injectie oplosmiddel: injectieflacon (glas) 0,6 mg/ml (30 KIE/ml) 1 flacon adapter + 1 spuit + 1 steriele infusieset + 2 alcoholdoekjes EU/1/96/006/003 NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas) 4,8 mg (240 KIE); 8,5 ml 1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 0,6 mg/ml (30 KIE/ml) 1 flacon adapter + 1 spuit + 1 steriele infusieset + 2 alcoholdoekjes EU/1/96/006/004 NovoSeven 1 mg (50 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas) poeder: 1 mg (50 KIE); 1 (50 KIE/ml) oplosmiddel: 1,1 ml injectieflacon + 1 injectieflacon + EU/1/96/006/005 NovoSeven 2 mg (100 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas) poeder: 2 mg (100 KIE); 1 injectieflacon + (50 KIE/ml) 1 injectieflacon + oplosmiddel: 2,1 ml EU/1/96/006/006 NovoSeven 5 mg (250 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Intraveneus gebruik poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas) poeder: 5 mg (250 KIE); 1 injectieflacon + (50 KIE/ml) 1 injectieflacon + oplosmiddel: 5,2 ml 1/1 European Medicines Agency Londen, 27 april 2006 CHMP/154955/2006 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE INTREKKING VAN DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NOVOSEVEN Algemene internationale benaming (INN): eptacog alfa (geactiveerd) Op 3 april 2006 stelde de firma Novo Nordisk A/S het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van het feit dat zij haar aanvraag voor een nieuwe therapeutische indicatie voor NovoSeven, namelijk de behandeling van acute intracerebrale bloedingen (ICH) bij volwassenen met het oog op het beperken van de omvang van de bloeding en het verbeteren van de klinische resultaten, wenst in te trekken. Wat is NovoSeven? NovoSeven is een poeder en oplosmiddel voor injectie dat de werkzame stof eptacog alfa bevat (geactiveerde menselijke recombinante stollingsfactor VII). NovoSeven is sinds 1996 een in de Europese Unie goedgekeurd middel. NovoSeven wordt momenteel voorgeschreven ter voorkoming en behandeling van bloedingen in verband met operatieve ingrepen bij hemofiliepatiÃ«nten die â remmersâ (antilichamen) tegen factor VIII of IX hebben ontwikkeld. Het middel wordt ook gebruikt bij patiÃ«nten met verworven hemofilie, bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde factor VII-deficiÃ«ntie (tekort), en bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie, een zeldzame bloedziekte) die niet kunnen worden behandeld met een bloedplaatjestransfusie. Voor welke behandeling was NovoSeven bij deze indicatie bedoeld? NovoSeven zou gebruikt moeten worden om volwassen patiÃ«nten met intracerebrale bloedingen (bloedingen in de hersenen) te behandelen. NovoSeven zou de bloeding moeten beperken en aldus de gevolgen van de intracerebrale bloeding terugbrengen. Hoe werd verwacht dat NovoSeven voor deze indicatie zou werken? NovoSeven bevat eptacog alfa is (geactiveerd), hetgeen een bloedstollingsfactoreiwit is. In het lichaam werkt eptacog alfa als Ã©Ã©n van de stoffen die betrokken zijn bij de bloedstolling (stolselvorming), factor VII. Het verhoogt de productie van trombine, een andere stollingsfactor, aan de oppervlakte van de partikels die bloedstolsels vormen (bloedplaatjes); dit draagt ertoe bij dat een stabiele â propâ op de plaats van de bloeding gevormd wordt. Bij een intracerebrale bloeding zou NovoSeven de bloeding en de uitbreiding ervan moeten remmen, waardoor het resultaat voor de patiÃ«nt verbetert. Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend ter ondersteuning van de aanvraag? De firma heeft de resultaten van drie studies overgelegd, met in totaal 486 patiÃ«nten. De belangrijkste studie werd uitgevoerd onder 399 patiÃ«nten (met een gemiddelde leeftijd van 66 jaar) en de werkzaamheid van drie doses NovoSeven werd vergeleken met die van een placebo (schijnbehandeling). De werkzaamheid van NovoSeven werd beoordeeld door te kijken naar het effect op het volume van de bloeding in de hersenen; om dit te meten werd een scan gebruikt (percentage verandering in het volume na 24 uur behandeling met NovoSeven of placebo). In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken? De firma trok de aanvraag in op dag 157 van de beoordelingsfase. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Doorgaans heeft het CHMP maximaal 90 dagen nodig (met de mogelijkheid tot verlenging met nog eens 90 dagen) om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen. Nadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer zes weken voordat de Europese Commissie de vergunning aanpast. Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment? Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het GYMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat NovoSeven niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van acute intracerebrale bloeding. Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP? De belangrijkste bedenking van het CHMP was dat de gegevens te beperkt waren om het voordeel en de potentiÃ«le risicoâ s van NovoSeven bij intracerebrale bloedingen te beoordelen. De overgelegde gegevens laten zien dat NovoSeven een effect heeft op het volume van de bloeding, maar het is niet duidelijk hoe dit effect zich vertaalt in een beter resultaat voor de patiÃ«nt, met name bij de voor deze indicatie gekozen dosering. Bovendien was er bezorgdheid over de trombo-embolische bijwerkingen (overmatige stolling) voor deze indicatie, maar het aantal behandelde patiÃ«nten was volgens het CHMP te gering om dit risico tegen het potentiÃ«le voordeel te laten opwegen. Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat het voordeel onvoldoende werd aangetoond en niet opwoog tegen de waargenomen risicoâ s. Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag? De brief van de firma waarin het EMEA op de hoogte wordt gesteld van de intrekking van de aanvraag kan men hier vinden. Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiÃ«nten uit klinische proeven en voor patiÃ«nten die NovoSeven met speciale toestemming krijgen toegediend? De firma heeft het CHMP geÃ¯nformeerd dat de huidige klinische test met NovoSeven voor de behandeling van intracerebrale bloeding voortgezet wordt. Wat gebeurt er met NovoSeven voor de behandeling van andere aandoeningen? Er zijn geen gevolgen voor de toepassing van NovoSeven bij de indicaties waarvoor het middel reeds is goedgekeurd en waarbij de bekende voordelen en risicoâ s ongewijzigd blijven. 2/2 Â©EMEA 2006 BIJLAGE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN 1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN De lidstaten zullen ervoor zorgen dat alle hieronder beschreven voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel geÃ¯mplementeerd worden: De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat, op het moment van het op de markt brengen, alle artsen van wie wordt verwacht dat zij NovoSeven zullen voorschrijven/gebruiken, worden voorzien van een opleidingspakket dat het volgende bevat: â¢ Artseninformatiepakket â¢ PatiÃ«nteninformatiepakket Beide informatiepakketten dienen onderdeel te zijn van een opleidingsplan dat tot doel heeft de kans op medicatiefouten die in verband kunnen worden gebracht met de veranderingen van sterkte van geherformuleerd NovoSeven te minimaliseren. Het artseninformatiepakket dient het volgende te bevatten: â¢ Korte samengevatte bijsluiter van de productkenmerken en handleiding voor reconstitutie, inclusief de gemarkeerde wijzigingen die voor geherformuleerd NovoSeven zijn aangebracht â¢ Educatief diapakket â¢ Dosisreferentiekaart â¢ Vraag en antwoord boekje â¢ PatiÃ«nteninformatiepakket â¢ Brief naar de beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg. De artseninformatie dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: â¢ Duidelijk onderscheid tussen geherformuleerd NovoSeven en het originele NovoSeven, met duidelijke beschrijvingen van de verschillen in verpakkingsgrootten, kleurcodes en instructie voor toediening en reconstitutie â¢ Duidelijke informatie over de verschillende concentraties â¢ Informatie over de potentiÃ«le veiligheidsrisicoâ s van een foutieve dosisberekening ten gevolge van een verwarring tussen de twee formuleringen en de mogelijke klinische gevolgen hiervan (bv. mogelijkheid van trombotisch risico bij overdosering) â¢ Stimulering om medicatiefouten en hun oorzaken en gevolgen te rapporteren. Het patiÃ«nteninformatiepakket te gebruiken door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor het opleiden van de patiÃ«nten dient dezelfde belangrijke onderdelen te bevatten. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, voorafgaand aan het op de markt brengen, en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten, dit instructieprogramma nationaal implementeren. 2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) - poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 1,2 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 60 KIE/injectieflacon) 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden) eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd door genetische bewerking van babyhamsterniercellen (BHK- cellen). Na reconstitutie bevat het product 0,6 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) wanneer deze is gereconstitueerd met oplosmiddel. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties NovoSeven is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiÃ«ntengroepen: â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht â¢ bij patiÃ«nten met verworven hemofilie â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde FVII-deficiÃ«ntie â¢ bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen. Dosering Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt Dosis NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg lichaamsgewicht. 2 Na de initiÃ«le dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd. Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen. Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiÃ«nten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiÃ«nten te bereiken (zie rubriek 5.2). Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen. Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling) Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen. Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden: 1) twee tot drie injecties van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur. Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht toegediend worden. 2) Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht. De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur. Er is geen klinische ervaring met de toediening van Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiÃ«nten. Ernstige bloedingen Een initiÃ«le dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiÃ«nt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend. De volgende doseringen variÃ«ren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding. De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen. Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen. Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld. Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is. Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiÃ«le dosering van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend. Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiÃ«nt. Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen. De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken. Bij grote operaties kan de patiÃ«nt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden. Verworven hemofilie Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg lichaamsgewicht. Indien dat nodig is mogen na de initiÃ«le dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd. 3 Het initiÃ«le dosisinterval dient 2-3 uur te zijn. Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Factor VII-deficiÃ«ntie Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiÃ«nt. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 Âµg (80-120 Âµg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend. Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen. Bij patiÃ«nten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie). Wijze van toediening Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten. Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen. De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven. Na de toediening van NovoSeven is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van NovoSeven. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of Ã©Ã©n van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven. Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiÃ«nten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS. Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van coronaÃ¯re hartziekten, aan patiÃ«nten met een leverziekte, aan post-operatieve patiÃ«nten, aan pasgeborenen of aan patiÃ«nten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of 4 gedissemineerde intravasculaire stollingen. In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties. Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteÃ¯neresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteÃ¯nen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiÃ«nten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten. In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen. Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt. In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties. Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiÃ«nt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts. In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiÃ«nten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie. Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen. Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt. Bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven. Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd. Het risico van trombose bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden. Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiÃ«nten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte. Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en NovoSeven is echter beperkt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden. Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Gebruik tijdens lactatie: Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk. Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen. NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen 5 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses). Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder: Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie. PatiÃ«nten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Hartaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Myocardinfarct: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000) Misselijkheid. Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd. Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2. Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan koorts optreden. In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie. Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd. Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Huidaandoeningen en subcutane weefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan huiduitslag optreden. Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd. Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: 6 â ArteriÃ«le trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren. PatiÃ«nten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie. Gedurende de post-marketingperiode werden geÃ¯soleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd. PatiÃ«nten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiÃ«nten met hemofilie A of B. Na de behandeling met NovoSeven zijn geÃ¯soleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiÃ«nte patiÃ«nten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII. Deze patiÃ«nten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII. Bij twee patiÃ«nten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien. PatiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen. Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiÃ«nt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van NovoSeven. 4.9 Overdosering Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiÃ«ntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis. Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bloedstollingsfactoren, ATC-code: B02B D08 NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII. Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt. Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start. Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine. Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk van de weefselfactor. Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor. Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine. 7 Bij patiÃ«nten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gezonde proefpersonen Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van NovoSeven onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie. Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 Âµg NovoSeven per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk). De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid. De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur. Hemofilie A en B met remmers Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van NovoSeven onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiÃ«nten zonder bloedingen. Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 Âµg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 Âµg rFVIIa per kg). De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiÃ«nten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiÃ«nten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen. De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiÃ«nten. Factor VII-deficiÃ«ntie De farmacokinetiek van NovoSeven vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 Âµg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u). De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiÃ«nten met hemofilie A en B. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van NovoSeven. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat 8 Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Oplosmiddel Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven. 6.3 Houdbaarheid Het verpakte preparaat is 3 jaar houdbaar. Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur indien bewaard bij 25Â°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze dienen normaliter niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2Â°C-8Â°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren â NovoSeven in de koelkast bewaren (2Â°C-8Â°C) â Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon met NovoSeven: Glas, afgesloten met een broombutylrubber stop en een aluminium afsluitdop. De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling. Injectieflacon met oplosmiddel: Glas, afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium afsluitdop. De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling. Injectiespuit voor reconstitutie en toedienen: De steriele wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen. De NovoSeven-verpakking bevat â 1 injectieflacon (2 ml) met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (2 ml) met oplosmiddel (water voor injecties) voor reconstitutie â 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie â 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toedienen â 1 steriele infusieset voor toediening â 2 alcoholdoekjes voor het reinigen van de rubber stoppen van de injectieflacons â Bijsluiter met gebruiksaanwijzing. 9 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Werk altijd onder aseptische omstandigheden Reconstitutie â¢ Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37Â°C). U kunt dit bijvoorbeeld doen door ze in de handen te houden. Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons. Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken. Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik. â¢ Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen. Bevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel. Zorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt. Eenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop. â¢ Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit). â¢ Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel. Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt. â¢ Houd de injectiespuit en de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de spuit te zuigen. â¢ Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren. â¢ Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder. Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts. Duw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren. Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. â¢ Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is. Schud de injectieflacon niet. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geÃ¯nspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening. De bijgevoegde wegwerpspuit is verenigbaar met het gereconstitueerde product, maar gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten. Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden. Toediening â¢ Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd). Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen. â¢ Schroef de adapter met de lege injectieflacon los. 10 â¢ NovoSeven is nu gereed voor injectie. Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken. Gooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en ongebruikt product op een veilige manier weg. Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing: 23 februari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 08/2008 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 11 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) - poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 2,4 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 120 KIE/injectieflacon) 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden) eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd door genetische bewerking van babyhamsterniercellen (BHK- cellen). Na reconstitutie bevat het product 0,6 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) wanneer deze is gereconstitueerd met oplosmiddel. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties NovoSeven is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiÃ«ntengroepen: â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht â¢ bij patiÃ«nten met verworven hemofilie â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde FVII-deficiÃ«ntie â¢ bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen. Dosering Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt Dosis NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg lichaamsgewicht. 12 Na de initiÃ«le dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd. Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen. Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiÃ«nten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiÃ«nten te bereiken (zie rubriek 5.2). Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen. Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling) Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen. Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden: 1) twee tot drie injecties van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur. Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht toegediend worden. 2) Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht. De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur. Er is geen klinische ervaring met de toediening van Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiÃ«nten. Ernstige bloedingen Een initiÃ«le dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiÃ«nt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend. De volgende doseringen variÃ«ren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding. De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen. Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen. Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld. Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is. Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiÃ«le dosering van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend. Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiÃ«nt. Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen. De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken. Bij grote operaties kan de patiÃ«nt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden. Verworven hemofilie Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg lichaamsgewicht. Indien dat nodig is mogen na de initiÃ«le dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd. 13 Het initiÃ«le dosisinterval dient 2-3 uur te zijn. Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Factor VII-deficiÃ«ntie Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiÃ«nt. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 Âµg (80-120 Âµg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend. Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen. Bij patiÃ«nten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie). Wijze van toediening Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten. Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen. De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven. Na de toediening van NovoSeven is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van NovoSeven. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of Ã©Ã©n van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven. Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiÃ«nten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS. Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van coronaÃ¯re hartziekten, aan patiÃ«nten met een leverziekte, aan post-operatieve patiÃ«nten, aan pasgeborenen of aan patiÃ«nten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of 14 gedissemineerde intravasculaire stollingen. In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties. Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteÃ¯neresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteÃ¯nen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiÃ«nten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten. In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen. Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt. In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties. Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiÃ«nt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts. In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiÃ«nten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie. Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen. Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt. Bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven. Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd. Het risico van trombose bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden. Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiÃ«nten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte. Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en NovoSeven is echter beperkt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden. Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Gebruik tijdens lactatie: Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk. Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen. NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen 15 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses). Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder: Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie. PatiÃ«nten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Hartaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Myocardinfarct: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000) Misselijkheid. Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd. Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2. Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan koorts optreden. In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie. Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd. Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Huidaandoeningen en subcutane weefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan huiduitslag optreden. Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd. Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: 16 â ArteriÃ«le trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren. PatiÃ«nten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie. Gedurende de post-marketingperiode werden geÃ¯soleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd. PatiÃ«nten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiÃ«nten met hemofilie A of B. Na de behandeling met NovoSeven zijn geÃ¯soleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiÃ«nte patiÃ«nten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII. Deze patiÃ«nten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII. Bij twee patiÃ«nten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien. PatiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen. Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiÃ«nt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van NovoSeven. 4.9 Overdosering Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiÃ«ntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis. Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bloedstollingsfactoren, ATC-code: B02B D08 NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII. Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt. Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start. Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine. Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk van de weefselfactor. Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor. Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine. 17 Bij patiÃ«nten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gezonde proefpersonen Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van NovoSeven onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie. Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 Âµg NovoSeven per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk). De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid. De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur. Hemofilie A en B met remmers Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van NovoSeven onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiÃ«nten zonder bloedingen. Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 Âµg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 Âµg rFVIIa per kg). De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiÃ«nten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiÃ«nten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen. De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiÃ«nten. Factor VII-deficiÃ«ntie De farmacokinetiek van NovoSeven vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 Âµg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u). De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiÃ«nten met hemofilie A en B. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van NovoSeven. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat 18 Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Oplosmiddel Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven. 6.3 Houdbaarheid Het verpakte preparaat is 3 jaar houdbaar. Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur indien bewaard bij 25Â°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze dienen normaliter niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2Â°C-8Â°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren â NovoSeven in de koelkast bewaren (2Â°C-8Â°C) â Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon met NovoSeven: Glas, afgesloten met een broombutylrubber stop en een aluminium afsluitdop. De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling. Injectieflacon met oplosmiddel: Glas, afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium afsluitdop. De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling. Injectiespuit voor reconstitutie en toedienen: De steriele wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen. De NovoSeven-verpakking bevat â 1 injectieflacon (5 ml) met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (5 ml) met oplosmiddel (water voor injecties) voor reconstitutie â 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie â 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toedienen â 1 steriele infusieset voor toediening â 2 alcoholdoekjes voor het reinigen van de rubber stoppen van de injectieflacons â Bijsluiter met gebruiksaanwijzing. 19 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Werk altijd onder aseptische omstandigheden Reconstitutie â¢ Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37Â°C). U kunt dit bijvoorbeeld doen door ze in de handen te houden. Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons. Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken. Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik. â¢ Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen. Bevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel. Zorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt. Eenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop. â¢ Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit). â¢ Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel. Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt. â¢ Houd de injectiespuit en de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de spuit te zuigen. â¢ Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren. â¢ Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder. Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts. Duw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren. Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. â¢ Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is. Schud de injectieflacon niet. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geÃ¯nspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening. De bijgevoegde wegwerpspuit is verenigbaar met het gereconstitueerde product, maar gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten. Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden. Toediening â¢ Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd). Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen. â¢ Schroef de adapter met de lege injectieflacon los. 20 â¢ NovoSeven is nu gereed voor injectie. Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken. Gooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en ongebruikt product op een veilige manier weg. Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing: 23 februari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 08/2008 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 21 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) - poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 4,8 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 240 KIE/injectieflacon) 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden) eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd door genetische bewerking van babyhamsterniercellen (BHK- cellen). Na reconstitutie bevat het product 0,6 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) wanneer deze is gereconstitueerd met oplosmiddel. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties NovoSeven is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiÃ«ntengroepen: â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht â¢ bij patiÃ«nten met verworven hemofilie â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde FVII-deficiÃ«ntie â¢ bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen. Dosering Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt Dosis NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg lichaamsgewicht. 22 Na de initiÃ«le dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd. Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen. Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiÃ«nten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiÃ«nten te bereiken (zie rubriek 5.2). Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen. Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling) Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen. Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden: 1) twee tot drie injecties van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur. Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht toegediend worden. 2) Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht. De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur. Er is geen klinische ervaring met de toediening van Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiÃ«nten. Ernstige bloedingen Een initiÃ«le dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiÃ«nt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend. De volgende doseringen variÃ«ren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding. De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen. Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen. Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld. Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is. Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiÃ«le dosering van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend. Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiÃ«nt. Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen. De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken. Bij grote operaties kan de patiÃ«nt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden. Verworven hemofilie Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg lichaamsgewicht. Indien dat nodig is mogen na de initiÃ«le dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd. 23 Het initiÃ«le dosisinterval dient 2-3 uur te zijn. Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Factor VII-deficiÃ«ntie Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiÃ«nt. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 Âµg (80-120 Âµg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend. Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen. Bij patiÃ«nten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie). Wijze van toediening Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten. Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen. De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven. Na de toediening van NovoSeven is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van NovoSeven. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of Ã©Ã©n van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven. Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiÃ«nten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS. Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van coronaÃ¯re hartziekten, aan patiÃ«nten met een leverziekte, aan post-operatieve patiÃ«nten, aan pasgeborenen of aan patiÃ«nten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of 24 gedissemineerde intravasculaire stollingen. In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties. Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteÃ¯neresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteÃ¯nen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiÃ«nten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten. In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen. Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt. In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties. Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiÃ«nt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts. In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiÃ«nten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie. Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen. Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt. Bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven. Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd. Het risico van trombose bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden. Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiÃ«nten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte. Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en NovoSeven is echter beperkt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden. Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Gebruik tijdens lactatie: Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk. Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen. NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen 25 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses). Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder: Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie. PatiÃ«nten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Hartaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Myocardinfarct: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000) Misselijkheid. Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd. Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2. Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan koorts optreden. In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie. Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd. Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Huidaandoeningen en subcutane weefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan huiduitslag optreden. Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd. Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: 26 â ArteriÃ«le trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren. PatiÃ«nten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie. Gedurende de post-marketingperiode werden geÃ¯soleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd. PatiÃ«nten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiÃ«nten met hemofilie A of B. Na de behandeling met NovoSeven zijn geÃ¯soleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiÃ«nte patiÃ«nten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII. Deze patiÃ«nten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII. Bij twee patiÃ«nten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien. PatiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen. Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiÃ«nt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van NovoSeven. 4.9 Overdosering Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiÃ«ntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis. Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bloedstollingsfactoren, ATC-code: B02B D08 NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII. Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt. Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start. Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine. Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk van de weefselfactor. Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor. Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine. 27 Bij patiÃ«nten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gezonde proefpersonen Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van NovoSeven onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie. Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 Âµg NovoSeven per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk). De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid. De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur. Hemofilie A en B met remmers Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van NovoSeven onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiÃ«nten zonder bloedingen. Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 Âµg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 Âµg rFVIIa per kg). De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiÃ«nten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiÃ«nten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen. De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiÃ«nten. Factor VII-deficiÃ«ntie De farmacokinetiek van NovoSeven vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 Âµg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u). De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiÃ«nten met hemofilie A en B. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van NovoSeven. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat 28 Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Oplosmiddel Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven. 6.3 Houdbaarheid Het verpakte preparaat is 3 jaar houdbaar. Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur indien bewaard bij 25Â°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze dienen normaliter niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2Â°C-8Â°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren â NovoSeven in de koelkast bewaren (2Â°C-8Â°C) â Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon met NovoSeven: Glas, afgesloten met een broombutylrubber stop en een aluminium afsluitdop. De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling. Injectieflacon met oplosmiddel: Glas, afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium afsluitdop. De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling. Injectiespuit voor reconstitutie en toedienen: De steriele wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen. De NovoSeven-verpakking bevat â 1 injectieflacon (12 ml) met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (12 ml) met oplosmiddel (water voor injecties) voor reconstitutie â 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie â 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toedienen â 1 steriele infusieset voor toediening â 2 alcoholdoekjes voor het reinigen van de rubber stoppen van de injectieflacons â Bijsluiter met gebruiksaanwijzing. 29 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Werk altijd onder aseptische omstandigheden Reconstitutie â¢ Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37Â°C). U kunt dit bijvoorbeeld doen door ze in de handen te houden. Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons. Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken. Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik. â¢ Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen. Bevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel. Zorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt. Eenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop. â¢ Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit). â¢ Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel. Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt. â¢ Houd de injectiespuit en de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de spuit te zuigen. â¢ Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren. â¢ Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder. Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts. Duw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren. Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. â¢ Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is. Schud de injectieflacon niet. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geÃ¯nspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening. De bijgevoegde wegwerpspuit is verenigbaar met het gereconstitueerde product, maar gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten. Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden. Toediening â¢ Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd). Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen. â¢ Schroef de adapter met de lege injectieflacon los. 30 â¢ NovoSeven is nu gereed voor injectie. Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken. Gooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en ongebruikt product op een veilige manier weg. Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing: 23 februari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 08/2008 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 31 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 1 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 50 KIE/injectieflacon). 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden). eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa (rFVIIa) met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd in babyhamsterniercellen (BHK-cellen) met behulp van recombinant-DNA technologie. Na reconstitutie bevat het product 1 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) en 10 mg/ml sucrose wanneer het is gereconstitueerd met oplosmiddel. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Wit gelyofiliseerd poeder. Oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing. De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van circa 6,0. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties NovoSeven is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiÃ«ntengroepen: â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht â¢ bij patiÃ«nten met verworven hemofilie â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde FVII-deficiÃ«ntie â¢ bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen. Dosering Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt Dosis 32 NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg lichaamsgewicht. Na de initiÃ«le dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd. Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen. Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiÃ«nten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiÃ«nten te bereiken (zie rubriek 5.2). Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen. Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling) Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen. Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden: 1) twee tot drie injecties van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur. Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht toegediend worden. 2) Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht. De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur. Er is geen klinische ervaring met de toediening van Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiÃ«nten. Ernstige bloedingen Een initiÃ«le dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiÃ«nt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend. De volgende doseringen variÃ«ren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding. De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen. Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen. Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld. Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is. Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiÃ«le dosering van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend. Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiÃ«nt. Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen. De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken. Bij grote operaties kan de patiÃ«nt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden. Verworven hemofilie Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg 33 lichaamsgewicht. Indien dat nodig is mogen na de initiÃ«le dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd. Het initiÃ«le dosisinterval dient 2-3 uur te zijn. Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Factor VII-deficiÃ«ntie Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiÃ«nt. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 Âµg (80-120 Âµg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend. Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen. Bij patiÃ«nten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie). Wijze van toediening Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten. Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen. De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven. Na de toediening van rFVIIa is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van rFVIIa. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of Ã©Ã©n van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven. Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiÃ«nten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS. Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiÃ«nten met een voorgeschiedenis 34 van coronaÃ¯re hartziekten, aan patiÃ«nten met een leverziekte, aan post-operatieve patiÃ«nten, aan pasgeborenen of aan patiÃ«nten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of gedissemineerde intravasculaire stollingen. In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties. Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteÃ¯neresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteÃ¯nen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiÃ«nten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten. In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen. Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt. In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties. Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiÃ«nt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts. In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiÃ«nten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie. Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen. Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt. Bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven. Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd. Het risico van trombose bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucosemalabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiÃ«ntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden. Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiÃ«nten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte. Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en rFVIIa is echter beperkt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden. Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). 35 Gebruik tijdens lactatie: Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk. Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen. NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses). Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder: Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie. PatiÃ«nten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Hartaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Myocardinfarct: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000) Misselijkheid. Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd. Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2. Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan koorts optreden. In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie. Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd. Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Huidaandoeningen en subcutane weefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan huiduitslag optreden. Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd. Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven 36 bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: â ArteriÃ«le trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren. PatiÃ«nten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie. Gedurende de post-marketingperiode werden geÃ¯soleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd. PatiÃ«nten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiÃ«nten met hemofilie A of B. Na de behandeling met rFVIIa zijn geÃ¯soleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiÃ«nte patiÃ«nten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII. Deze patiÃ«nten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII. Bij twee patiÃ«nten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien. PatiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen. Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiÃ«nt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van rFVIIa. 4.9 Overdosering Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiÃ«ntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis. Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bloedstollingsfactoren, ATC-code: B02BD08 NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII. Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt. Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start. Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine. Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk 37 van de weefselfactor. Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor. Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine. Bij patiÃ«nten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gezonde proefpersonen Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van rFVIIa onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie. Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 Âµg rFVIIa per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk). De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid. De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur. Hemofilie A en B met remmers Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van rFVIIa onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiÃ«nten zonder bloedingen. Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 Âµg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 Âµg rFVIIa per kg). De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiÃ«nten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiÃ«nten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen. De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiÃ«nten. Factor VII-deficiÃ«ntie De farmacokinetiek van rFVIIa vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 Âµg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u). De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiÃ«nten met hemofilie A en B. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van rFVIIa. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen 38 Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Sucrose Methionine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Oplosmiddel Histidine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven. 6.3 Houdbaarheid Het verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar. Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 6 uur indien bewaard bij 25Â°C en 24 uur bij 5Â°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze dienen niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2Â°C-8Â°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren â Poeder en oplosmiddel beneden 25Â°C bewaren â Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen â Voor de bewaaromstandigheden van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De NovoSeven-verpakking bevat flacons van type I glas afgesloten met een chloorbutylrubber stop, bedekt met een aluminium kapje. De gesloten injectieflacons zijn voorzien van een misbruikbestendige beschermdop gemaakt van polypropyleen. Elke NovoSeven-verpakking bevat: â 1 injectieflacon (2 ml) met wit poeder voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (2 ml) met oplosmiddel voor reconstitutie 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Werk altijd onder aseptische omstandigheden Reconstitutie 39 â¢ De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie. Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons. Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken. Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik. Gebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem. â¢ Hecht de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel. Indien u een mengnaald gebruikt, schroef de mengnaald vast op de injectiespuit. â¢ Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als het volume oplosmiddel van de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit). â¢ Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel. Indien u een mengnaald gebruikt, steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt. â¢ Houd de injectiespuit en de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven. Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit. Trek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de spuit te zuigen. â¢ Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte. Indien u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze uit de injectieflacon te verwijderen. â¢ Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder. Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt. Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht. Duw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren. Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. â¢ Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is. Schud de injectieflacon niet. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geÃ¯nspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening. Gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten. Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden. Toediening â¢ Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd). Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit. Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen. â¢ Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los. Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit. 40 â¢ NovoSeven is nu gereed voor injectie. Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken. Gooi de injectiespuit, injectieflacons en ongebruikt product op een veilige manier weg. Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/004 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing: 23 februari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 08/2008 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 41 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 2 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 100 KIE/injectieflacon). 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden). eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa (rFVIIa) met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd in babyhamsterniercellen (BHK-cellen) met behulp van recombinant-DNA technologie. Na reconstitutie bevat het product 1 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) en 10 mg/ml sucrose wanneer het is gereconstitueerd met oplosmiddel. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Wit gelyofiliseerd poeder. Oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing. De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van circa 6,0. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties NovoSeven is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiÃ«ntengroepen: â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht â¢ bij patiÃ«nten met verworven hemofilie â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde FVII-deficiÃ«ntie â¢ bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen. Dosering Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt Dosis 42 NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg lichaamsgewicht. Na de initiÃ«le dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd. Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen. Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiÃ«nten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiÃ«nten te bereiken (zie rubriek 5.2). Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen. Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling) Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen. Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden: 1) twee tot drie injecties van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur. Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht toegediend worden. 2) Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht. De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur. Er is geen klinische ervaring met de toediening van Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiÃ«nten. Ernstige bloedingen Een initiÃ«le dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiÃ«nt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend. De volgende doseringen variÃ«ren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding. De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen. Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen. Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld. Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is. Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiÃ«le dosering van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend. Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiÃ«nt. Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen. De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken. Bij grote operaties kan de patiÃ«nt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden. Verworven hemofilie Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg 43 lichaamsgewicht. Indien dat nodig is mogen na de initiÃ«le dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd. Het initiÃ«le dosisinterval dient 2-3 uur te zijn. Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Factor VII-deficiÃ«ntie Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiÃ«nt. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 Âµg (80-120 Âµg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend. Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen. Bij patiÃ«nten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie). Wijze van toediening Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten. Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen. De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven. Na de toediening van rFVIIa is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van rFVIIa. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of Ã©Ã©n van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven. Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiÃ«nten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS. Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiÃ«nten met een voorgeschiedenis 44 van coronaÃ¯re hartziekten, aan patiÃ«nten met een leverziekte, aan post-operatieve patiÃ«nten, aan pasgeborenen of aan patiÃ«nten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of gedissemineerde intravasculaire stollingen. In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties. Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteÃ¯neresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteÃ¯nen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiÃ«nten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten. In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen. Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt. In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties. Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiÃ«nt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts. In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiÃ«nten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie. Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen. Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt. Bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven. Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd. Het risico van trombose bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucosemalabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiÃ«ntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden. Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiÃ«nten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte. Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en rFVIIa is echter beperkt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden. Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). 45 Gebruik tijdens lactatie: Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk. Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen. NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses). Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder: Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie. PatiÃ«nten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Hartaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Myocardinfarct: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000) Misselijkheid. Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd. Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2. Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan koorts optreden. In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie. Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd. Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Huidaandoeningen en subcutane weefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan huiduitslag optreden. Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd. Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven 46 bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: â ArteriÃ«le trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren. PatiÃ«nten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie. Gedurende de post-marketingperiode werden geÃ¯soleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd. PatiÃ«nten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiÃ«nten met hemofilie A of B. Na de behandeling met rFVIIa zijn geÃ¯soleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiÃ«nte patiÃ«nten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII. Deze patiÃ«nten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII. Bij twee patiÃ«nten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien. PatiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen. Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiÃ«nt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van rFVIIa. 4.9 Overdosering Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiÃ«ntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis. Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bloedstollingsfactoren, ATC-code: B02BD08 NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII. Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt. Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start. Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine. Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk 47 van de weefselfactor. Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor. Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine. Bij patiÃ«nten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gezonde proefpersonen Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van rFVIIa onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie. Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 Âµg rFVIIa per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk). De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid. De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur. Hemofilie A en B met remmers Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van rFVIIa onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiÃ«nten zonder bloedingen. Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 Âµg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 Âµg rFVIIa per kg). De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiÃ«nten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiÃ«nten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen. De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiÃ«nten. Factor VII-deficiÃ«ntie De farmacokinetiek van rFVIIa vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 Âµg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u). De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiÃ«nten met hemofilie A en B. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van rFVIIa. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen 48 Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Sucrose Methionine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Oplosmiddel Histidine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven. 6.3 Houdbaarheid Het verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar. Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 6 uur indien bewaard bij 25Â°C en 24 uur bij 5Â°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze dienen niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2Â°C-8Â°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren â Poeder en oplosmiddel beneden 25Â°C bewaren â Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen â Voor de bewaaromstandigheden van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De NovoSeven-verpakking bevat flacons van type I glas afgesloten met een chloorbutylrubber stop, bedekt met een aluminium kapje. De gesloten injectieflacons zijn voorzien van een misbruikbestendige beschermdop gemaakt van polypropyleen. Elke NovoSeven-verpakking bevat: â 1 injectieflacon (2 ml) met wit poeder voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (2 ml) met oplosmiddel voor reconstitutie 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Werk altijd onder aseptische omstandigheden Reconstitutie 49 â¢ De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie. Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons. Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken. Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik. Gebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem. â¢ Hecht de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel. Indien u een mengnaald gebruikt, schroef de mengnaald vast op de injectiespuit. â¢ Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als het volume oplosmiddel van de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit). â¢ Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel. Indien u een mengnaald gebruikt, steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt. â¢ Houd de injectiespuit en de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven. Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit. Trek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de spuit te zuigen. â¢ Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte. Indien u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze uit de injectieflacon te verwijderen. â¢ Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder. Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt. Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht. Duw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren. Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. â¢ Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is. Schud de injectieflacon niet. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geÃ¯nspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening. Gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten. Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden. Toediening â¢ Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd). Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit. Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen. â¢ Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los. Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit. 50 â¢ NovoSeven is nu gereed voor injectie. Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken. Gooi de injectiespuit, injectieflacons en ongebruikt product op een veilige manier weg. Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing: 23 februari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 08/2008 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 51 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 1 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 250 KIE/injectieflacon). 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden). eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa (rFVIIa) met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd in babyhamsterniercellen (BHK-cellen) met behulp van recombinant-DNA technologie. Na reconstitutie bevat het product 1 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) en 10 mg/ml sucrose wanneer het is gereconstitueerd met oplosmiddel. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Wit gelyofiliseerd poeder. Oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing. De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van circa 6,0. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties NovoSeven is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiÃ«ntengroepen: â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht â¢ bij patiÃ«nten met verworven hemofilie â¢ bij patiÃ«nten met overgeÃ«rfde FVII-deficiÃ«ntie â¢ bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen. Dosering Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt Dosis 52 NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg lichaamsgewicht. Na de initiÃ«le dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd. Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen. Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiÃ«nten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiÃ«nten te bereiken (zie rubriek 5.2). Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen. Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling) Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen. Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden: 1) twee tot drie injecties van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur. Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht toegediend worden. 2) Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht. De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur. Er is geen klinische ervaring met de toediening van Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiÃ«nten. Ernstige bloedingen Een initiÃ«le dosis van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiÃ«nt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend. De volgende doseringen variÃ«ren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding. De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen. Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen. Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld. Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is. Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiÃ«le dosering van 90 Âµg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend. Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiÃ«nt. Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen. De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken. Bij grote operaties kan de patiÃ«nt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden. Verworven hemofilie Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend. De aanbevolen initiÃ«le dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 Âµg per kg 53 lichaamsgewicht. Indien dat nodig is mogen na de initiÃ«le dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden. De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd. Het initiÃ«le dosisinterval dient 2-3 uur te zijn. Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht. Factor VII-deficiÃ«ntie Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 Âµg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiÃ«nt. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 Âµg (80-120 Âµg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiÃ«nten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan. Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend. Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen. Bij patiÃ«nten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie). Wijze van toediening Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten. Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen. De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven. Na de toediening van rFVIIa is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiÃ«le tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van rFVIIa. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of Ã©Ã©n van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven. Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiÃ«nten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS. Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiÃ«nten met een voorgeschiedenis 54 van coronaÃ¯re hartziekten, aan patiÃ«nten met een leverziekte, aan post-operatieve patiÃ«nten, aan pasgeborenen of aan patiÃ«nten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of gedissemineerde intravasculaire stollingen. In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties. Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteÃ¯neresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteÃ¯nen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiÃ«nten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten. In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen. Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt. In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart. PatiÃ«nten moeten worden geÃ¯nformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties. Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiÃ«nt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts. In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiÃ«nten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie. Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen. Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt. Bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven. Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd. Het risico van trombose bij patiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucosemalabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiÃ«ntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden. Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiÃ«nten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte. Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en rFVIIa is echter beperkt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden. Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). 55 Gebruik tijdens lactatie: Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk. Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen. NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses). Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder: Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie. PatiÃ«nten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Hartaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Myocardinfarct: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000) Misselijkheid. Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd. Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2. Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan koorts optreden. In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie. Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd. Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'. Huidaandoeningen en subcutane weefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er kan huiduitslag optreden. Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd: Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd. Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven 56 bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: â ArteriÃ«le trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 â Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren. PatiÃ«nten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd â Trombotische complicaties van de lever. In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie. Gedurende de post-marketingperiode werden geÃ¯soleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd. PatiÃ«nten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiÃ«nten met hemofilie A of B. Na de behandeling met rFVIIa zijn geÃ¯soleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiÃ«nte patiÃ«nten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII. Deze patiÃ«nten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII. Bij twee patiÃ«nten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien. PatiÃ«nten met factor VII-deficiÃ«ntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen. Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiÃ«nt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van rFVIIa. 4.9 Overdosering Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiÃ«ntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis. Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bloedstollingsfactoren, ATC-code: B02BD08 NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII. Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt. Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start. Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine. Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk 57 van de weefselfactor. Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor. Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine. Bij patiÃ«nten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gezonde proefpersonen Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van rFVIIa onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie. Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 Âµg rFVIIa per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk). De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid. De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur. Hemofilie A en B met remmers Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van rFVIIa onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiÃ«nten zonder bloedingen. Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 Âµg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 Âµg rFVIIa per kg). De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiÃ«nten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen. Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiÃ«nten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen. De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiÃ«nten. Factor VII-deficiÃ«ntie De farmacokinetiek van rFVIIa vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 Âµg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u). De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%. Ziekte van Glanzmann (trombasthenie) De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiÃ«nten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiÃ«nten met hemofilie A en B. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van rFVIIa. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen 58 Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Sucrose Methionine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Oplosmiddel Histidine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven. 6.3 Houdbaarheid Het verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar. Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 6 uur indien bewaard bij 25Â°C en 24 uur bij 5Â°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze dienen niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2Â°C-8Â°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren â Poeder en oplosmiddel beneden 25Â°C bewaren â Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht â Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen â Voor de bewaaromstandigheden van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De NovoSeven-verpakking bevat flacons van type I glas afgesloten met een chloorbutylrubber stop, bedekt met een aluminium kapje. De gesloten injectieflacons zijn voorzien van een misbruikbestendige beschermdop gemaakt van polypropyleen. Elke NovoSeven-verpakking bevat: â 1 injectieflacon (12 ml) met wit poeder voor oplossing voor injectie â 1 injectieflacon (12 ml) met oplosmiddel voor reconstitutie 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Werk altijd onder aseptische omstandigheden Reconstitutie 59 â¢ De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie. Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons. Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken. Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik. Gebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem. â¢ Hecht de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel. Indien u een mengnaald gebruikt, schroef de mengnaald vast op de injectiespuit. â¢ Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als het volume oplosmiddel van de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit). â¢ Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel. Indien u een mengnaald gebruikt, steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt. â¢ Houd de injectiespuit en de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven. Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit. Trek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de spuit te zuigen. â¢ Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte. Indien u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze uit de injectieflacon te verwijderen. â¢ Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder. Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt. Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht. Duw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren. Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. â¢ Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is. Schud de injectieflacon niet. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geÃ¯nspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening. Gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten. Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden. Toediening â¢ Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd). Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit. Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen. â¢ Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los. Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit. 60 â¢ NovoSeven is nu gereed voor injectie. Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken. Gooi de injectiespuit, injectieflacons en ongebruikt product op een veilige manier weg. Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd Denemarken 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/006 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing: 23 februari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 08/2008 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 61 BIJLAGE II A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 62 A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en) Novo Nordisk A/S Hallas AllÃ© DK-4400 Kalundborg Denemarken Novo Nordisk A/S Brennum Park DK-3400 HillerÃ¸d Denemarken Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 Bagsvaerd Denemarken B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat, op het moment van het op de markt brengen, alle artsen van wie wordt verwacht dat zij NovoSeven zullen voorschrijven/gebruiken, worden voorzien van een opleidingspakket dat het volgende bevat: â¢ Artseninformatiepakket â¢ PatiÃ«nteninformatiepakket Beide informatiepakketten dienen onderdeel te zijn van een opleidingsplan dat tot doel heeft de kans op medicatiefouten die in verband kunnen worden gebracht met de veranderingen van sterkte van geherformuleerd NovoSeven te minimaliseren. Het artseninformatiepakket dient het volgende te bevatten: â¢ Korte samengevatte bijsluiter van de productkenmerken en handleiding voor reconstitutie, inclusief de gemarkeerde wijzigingen die voor geherformuleerd NovoSeven zijn aangebracht â¢ Educatief diapakket â¢ Dosisreferentiekaart â¢ Vraag en antwoord boekje â¢ PatiÃ«nteninformatiepakket â¢ Brief naar de beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg. De artseninformatie dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: 63 â¢ Duidelijk onderscheid tussen geherformuleerd NovoSeven en het originele NovoSeven, met duidelijke beschrijvingen van de verschillen in verpakkingsgrootten, kleurcodes en instructie voor toediening en reconstitutie â¢ Duidelijke informatie over de verschillende concentraties â¢ Informatie over de potentiÃ«le veiligheidsrisicoâ s van een foutieve dosisberekening ten gevolge van een verwarring tussen de twee formuleringen en de mogelijke klinische gevolgen hiervan (bv. mogelijkheid van trombotisch risico bij overdosering) â¢ Stimulering om medicatiefouten en hun oorzaken en gevolgen te rapporteren. Het patiÃ«nteninformatiepakket te gebruiken door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor het opleiden van de patiÃ«nten dient dezelfde belangrijke onderdelen te bevatten. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, voorafgaand aan het op de markt brengen, en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten, dit instructieprogramma nationaal implementeren. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven is in versie 6.0 van module 1.8.1 van de vergunning voor het in de handel brengen, ter plaatse en in werking is voordat en terwijl het product op de markt is. Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen committeert zichzelf tot het uitvoeren van studies en het uitvoeren van aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten zoals in detail is beschreven in het â Pharmacovigilance Planâ, zoals is overeengekomen in het â Risk Management Planâ (RMP), van module 1.8.2 van de vergunning voor het in de handel brengen en elke volgende aanpassing van het RMP overeengekomen door de CHMP. Volgens de CHMP Richtlijn met betrekking tot â Risk Management Systemenâ voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP te worden ingediend op hetzelfde tijdstip als de volgende periodieke veiligheidsrapportage (PSUR). Bovendien moet een aangepast RMP worden ingediend: â¢ Als nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen heeft voor de huidige veiligheidsspecificatie, het Pharmacovigilance Plan of voor risicoverlagende activiteiten. â¢ Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (pharmacovigilance of risicoverlagende) mijlpaal is bereikt â¢ Op verzoek van de EMEA. PSURs: De vergunninghouder voor het in de handel brengen zal elke 6 maanden indienen, tenzij anders gespecificeerd door de CHMP. 64 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 65 A. ETIKETTERING 66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen buitenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Gereedgemaakte oplossing bevat eptacog alfa (geactiveerd) (recombinant stollingsfactor VIIa) 0,6 mg/ml 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Inhoud: 1 injectieflacon gevriesdroogd eptacog alfa (geactiveerd) 1,2 mg en hulpstoffen 1 injectieflacon met 2,2 ml water voor injecties 1 injectiespuit, 3 ml 1 flacon adapter voor reconstitutie 1 infusieset 2 alcoholdoekjes Bijsluiter met gebruiksaanwijzing 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor eenmalige intraveneuze toediening Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 67 EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/001 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen binnenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 69 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) Poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor eenmalige injectie 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1,2 mg 6. OVERIGE 70 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Water voor injecties 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 2,2 ml 6. OVERIGE 71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen buitenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Gereedgemaakte oplossing bevat eptacog alfa (geactiveerd) (recombinant stollingsfactor VIIa) 0,6 mg/ml 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Inhoud: 1 injectieflacon gevriesdroogd eptacog alfa (geactiveerd) 2,4 mg en hulpstoffen 1 injectieflacon met 4,3 ml water voor injecties 1 injectiespuit, 6 ml 1 flacon adapter voor reconstitutie 1 infusieset 2 alcoholdoekjes Bijsluiter met gebruiksaanwijzing 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor eenmalige intraveneuze toediening Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 72 EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/002 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen binnenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 74 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) Poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor eenmalige injectie 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 2,4 mg 6. OVERIGE 75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Water voor injecties 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 4,3 ml 6. OVERIGE 76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen buitenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Gereedgemaakte oplossing bevat eptacog alfa (geactiveerd) (recombinant stollingsfactor VIIa) 0,6 mg/ml 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Inhoud: 1 injectieflacon gevriesdroogd eptacog alfa (geactiveerd) 4,8 mg en hulpstoffen 1 injectieflacon met 8,5 ml water voor injecties 1 injectiespuit, 12 ml 1 flacon adapter voor reconstitutie 1 infusieset 2 alcoholdoekjes Bijsluiter met gebruiksaanwijzing 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor eenmalige intraveneuze toediening Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 77 EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/003 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen binnenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) Poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor eenmalige injectie 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 4,8 mg 6. OVERIGE 80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Water voor injecties 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 8,5 ml 6. OVERIGE 81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen buitenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) eptacog alfa (geactiveerd) 1 mg/injectieflacon (50 KIE/injectieflacon), 1 mg/ml na oplossen 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, histidine, water voor injecties Voor verdere informatie over sucrose de bijsluiter lezen 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Inhoud: 1 injectieflacon met poeder, 1 injectieflacon met oplosmiddel 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. Voor eenmalige toediening. Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25Â°C 82 Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Beschermen tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/004 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoSeven 1 mg 83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor eenmalige injectie 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 mg 6. OVERIGE 84 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Oplosmiddel voor NovoSeven 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1,1 ml 6. OVERIGE 85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen buitenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) eptacog alfa (geactiveerd) 2 mg injectieflacon (100 KIE/injectieflacon), 1 mg/ml na oplossen 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, histidine, water voor injecties Voor verdere informatie over sucrose de bijsluiter lezen 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Inhoud: 1 injectieflacon met poeder, 1 injectieflacon met oplosmiddel 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. Voor eenmalige toediening. Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25Â°C 86 Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Beschermen tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/005 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoSeven 2 mg 87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor eenmalige injectie 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 2 mg 6. OVERIGE 88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Oplosmiddel voor NovoSeven 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 2,1 ml 6. OVERIGE 89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Kartonnen buitenverpakking 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) eptacog alfa (geactiveerd) 5 mg injectieflacon (250 KIE/injectieflacon), 1 mg/ml na oplossen 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, histidine, water voor injecties Voor verdere informatie over sucrose de bijsluiter lezen 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Inhoud: 1 injectieflacon met poeder, 1 injectieflacon met oplosmiddel 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. Voor eenmalige toediening. Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25Â°C 90 Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Beschermen tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/96/006/006 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE NovoSeven 5 mg 91 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) NovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor eenmalige injectie 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 mg 6. OVERIGE 92 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Oplosmiddel voor NovoSeven 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP / 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5,2 ml 6. OVERIGE 93 B. BIJSLUITER 94 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u deze injectie krijgt. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. In deze bijsluiter: 1. Wat is NovoSeven en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NovoSeven gebruikt 3. Hoe wordt NovoSeven gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NovoSeven 6. Aanvullende informatie Ommezijde: Gebruiksaanwijzing van NovoSeven 1. WAT IS NOVOSEVEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoSeven is een bloedstollingsfactor. NovoSeven zorgt ervoor dat het bloed stolt op de plaats van de bloeding als de eigen stollingsfactoren van het lichaam niet werken. NovoSeven wordt gebruikt voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van ernstige bloedingen bij operaties of andere invasieve ingrepen: â¢ als u met hemofilie geboren bent en niet normaal reageert op factor VIII of factor IX (door remmers tegen stollingsfactor VIII of IX of patienten die het risico lopen op een injectie met factor VIII of factor IX te reageren met een snelle en aanzienlijke stijging van remmers tegen deze producten) â¢ als u verworven hemofilie heeft â¢ als u factor VII-deficiÃ«ntie heeft â¢ als u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) (een bloedingsaandoening) heeft en niet effectief behandeld kunt worden door bloedplaatjestransfusie. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOSEVEN GEBRUIKT Gebruik NovoSeven nietâ¦ â¢ als u allergisch bent voor Ã©Ã©n van de bestanddelen van NovoSeven, of â¢ als u allergisch bent voor muis-, hamster- of rundereiwit Wees extra voorzichtig met NovoSeven en zorg dat uw arts op de hoogte is... â¢ als u onlangs een operatie heeft ondergaan â¢ als u onlangs crush syndroom heeft gehad â¢ als uw aders zijn vernauwd door een ziekte â¢ als u een ernstige leveraandoening heeft â¢ als u een ernstige bloedinfectie heeft. 95 PatiÃ«nten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS, een aandoening waarbij bloedproppen zich in de bloedstroom ontwikkelen) dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Als de bloeding niet onder controle blijft, neem dan direct contact op met uw arts. Raadpleeg uw arts voordat u de injectie gebruikt als Ã©Ã©n van deze omstandigheden voor u geldt. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt verkrijgen. Gelijktijdig gebruik van NovoSeven en stollingsfactorsconcentraten moet vermeden worden. Ervaring met gelijktijdig gebruik van NovoSeven en geneesmiddelen die het oplossen van bloedproppen verminderen, is beperkt en indien u zulke geneesmiddelen gebruikt dient u met uw arts te overleggen voordat u NovoSeven gebruikt. Zwangerschap en borstvoeding Raadpleeg uw arts voordat u NovoSeven gebruikt als u zwanger bent of borstvoeding geeft. 3. HOE WORDT NOVOSEVEN GEBRUIKT NovoSeven moet intraveneus worden geÃ¯njecteerd. In geval van ernstige bloedingen zal NovoSeven worden toegediend door een arts of verpleegkundige in de praktijk of het ziekenhuis. In geval van lichte tot matige bloedingen kan NovoSeven zo nodig thuis worden toegediend. Zet de thuisbehandeling niet langer dan 24 uur voort zonder een arts te raadplegen: â¢ U dient elk gebruik van NovoSeven zo snel mogelijk te rapporteren aan uw arts of aan het ziekenhuis, zodat de vooruitgang van uw gezondheidstoestand kan worden opgevolgd. â¢ Als de bloeding niet onder controle gekregen kan worden, is behandeling in het ziekenhuis noodzakelijk. Dosering De dosis wordt berekend door uw arts op basis van uw lichaamsgewicht en uw lichamelijke toestand. Als u hemofilie heeft: De gebruikelijke dosis is 90 Î¼ g per kg lichaamsgewicht per injectie. Als alternatief kan uw arts ook Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht aanbevelen. Er is echter geen klinische ervaring met deze dosis bij ouderen. De thuisbehandeling mag niet langer duren dan 24 uur. Als u factor VII-deficiÃ«ntie heeft: De gebruikelijke dosis is 15 tot 30 Î¼ g per kg lichaamsgewicht per injectie. Als u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) heeft: De gebruikelijke dosis is 90 Î¼ g (80-120 Î¼ g) per kg lichaamsgewicht per injectie. Bij elk gebruik van NovoSeven â¢ Vraag uw arts volgens welk schema en hoelang de injecties moeten worden toegediend â¢ De eerste dosis moet zo snel mogelijk na het begin van de bloeding worden toegediend â¢ Uw arts kan de dosis wijzigen Wat u moet doen als u meer NovoSeven injecteert dan u zou mogen Indien te veel NovoSeven is geÃ¯njecteerd, dient u onmiddellijk medisch advies te vragen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten NovoSeven te injecteren Indien u vergeet NovoSeven te injecteren, of als u de behandeling wilt stoppen, raadpleeg dan uw arts. 96 Het voor gebruik gereedmaken en injecteren van de oplossing Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoSeven bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Er is minder dan Ã©Ã©n bijwerking gerapporteerd per 1.000 doses NovoSeven. Ernstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan Ã©Ã©n gebruiker per 10.000) â¢ Bloedproppen in slagaders die kunnen leiden tot een hartaanval of beroerte â¢ Bloedproppen in aders die kunnen leiden tot bloedproppen in de longen â¢ Bloedproppen in de lever, voornamelijk bij patiÃ«nten met een leverziekte of patiÃ«nten die een leveroperatie ondergaan. In de meerderheid van de gerapporteerde gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen door al bestaande risicofactoren zoals een recente operatie, recent crush syndroom, vernauwde slagaders door ziekte, leveraandoening of een ernstige bloedbesmetting. Minder ernstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan Ã©Ã©n gebruiker per 10.000) Uitslag; Koorts; Misselijkheid; Verhoogde leverenzymen. GeÃ¯soleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties werden gerapporteerd. Herinner uw arts eraan als u een verleden van allergische reacties heeft, want het kan nodig zijn u zorgvuldiger op te volgen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NOVOSEVEN â¢ Buiten het bereik en zicht van kinderen houden â¢ Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C) â¢ Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht â¢ Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen â¢ Gebruik het product niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het kartonnen doosje en de etiketten. De datum verwijst naar de laatste dag van die maand. â¢ Het is aanbevolen het product onmiddellijk na het gereedmaken van de oplossing te gebruiken. Echter, als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden vooraf het gebruik voor de verantwoordelijkheid van de gebruik(st)er. Het mag niet langer dan 24 uur bij 2Â°C-8Â°C zijn, tenzij het gereedmaken voor gebruik plaatsvond onder gecontroleerde en gevalideerd bacterievrije omstandigheden. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoSeven â¢ Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIIa (geactiveerde eptacog alfa). â¢ De andere bestanddelen in het poeder zijn natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties. Het oplosmiddel is water voor injecties. Het poeder voor oplossing voor injectie bevat: 1,2 mg/injectieflacon (overeenkomend met 60 KIE/injectieflacon), 2,4 mg/injectieflacon (overeenkomend met 120 KIE/injectieflacon) of 4,8 mg/injectieflacon (overeenkomend met 240 KIE/injectieflacon). Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 0,6 mg eptacog alfa (geactiveerd). 97 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden). Hoe ziet NovoSeven er uit en wat is de inhoud van de verpakking De injectieflacon met poeder bevat wit poeder en de flacon met oplosmiddel bevat een heldere kleurloze oplossing. De gereedgemaakte oplossing voor injectie is kleurloos. Gebruik de gereedgemaakte oplossing niet als vorming van deeltjes of verkleuring te zien is. Iedere verpakking van NovoSeven bevat: â¢ 1 injectieflacon met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie â¢ 1 injectieflacon met oplosmiddel (water voor injecties) voor het gereedmaken van de oplossing â¢ 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie â¢ 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toediening â¢ 1 steriele infusieset â¢ 2 alcoholdoekjes. Verpakkingen: 1,2 mg (60 KIE), 2,4 mg (120 KIE) en 4,8 mg (240 KIE). U vindt de betreffende verpakkingsgrootte op de buitenverpakking. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 08/2008 98 GEBRUIKSAANWIJZING VAN NOVOSEVEN Injectieflacon met water Plastic dop Injectieflacon met poeder Plastic dop Infusieset Alcoholdoekjes R ubber stop R ubber stop Naald Dop Beschermkapje Injectiespuit Zuiger Flacon adapter Uiteinde Punt Gereedmaken van de oplossing Was uw handen. Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37Â°C). U kunt dit doen door ze in de handen te houden.Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons. Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken. Reinig de rubber stoppen van de injectieflacons met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik. A Verwijder het beschermpapier van de flaconadapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen. Bevestig de flaconadapter aan de injectieflacon met oplosmiddel. Zorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt. Eenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop. B Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit). C Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel. Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt. 99 D Houd de injectiespuit met de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de injectiespuit te zuigen. E Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren. F Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder. Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts. Duw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren. Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. G Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is. Schud de injectieflacon niet. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. Controleer de oplossing op zichtbare deeltjes en verkleuring. Als u Ã©Ã©n van beide ziet, mag u de oplossing niet gebruiken. 100 Hoewel NovoSeven gedurende 24 uur na het voor gebruik gereedmaken stabiel blijft, dient u de oplossing onmiddellijk na het gereedmaken te gebruiken om infectie te voorkomen. Als u de oplossing niet onmiddellijk gebruikt, dient u de injectieflacon met de injectiespuit eraan gehecht in een koelkast te bewaren bij 2Â°C tot 8Â°C, niet langer dan 24 uur. Bewaar de oplossing niet, tenzij uw arts hiermee instemt. De oplossing injecteren H Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd). Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen. I Schroef de adapter met de lege injectieflacon los. NovoSeven is nu gereed voor injectie. Volg de procedure voor injectie die uw gezondheidszorgbeoefenaar u heeft geleerd. J Gooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en alle ongebruikte producten op een veilige manier weg, zoals uitgelegd door uw gezondheidszorgbeoefenaar. 101 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u deze injectie krijgt. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. In deze bijsluiter: 1. Wat is NovoSeven en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NovoSeven gebruikt 3. Hoe wordt NovoSeven gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NovoSeven 6. Aanvullende informatie Ommezijde: Gebruiksaanwijzing van NovoSeven 1. WAT IS NOVOSEVEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT NovoSeven is een bloedstollingsfactor. NovoSeven zorgt ervoor dat het bloed stolt op de plaats van de bloeding als de eigen stollingsfactoren van het lichaam niet werken. NovoSeven wordt gebruikt voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van ernstige bloedingen bij operaties of andere invasieve ingrepen: â¢ als u met hemofilie geboren bent en niet normaal reageert op factor VIII of factor IX (door remmers tegen stollingsfactor VIII of IX of patienten die het risico lopen op een injectie met factor VIII of factor IX te reageren met een snelle en aanzienlijke stijging van remmers tegen deze producten) â¢ als u verworven hemofilie heeft â¢ als u factor VII-deficiÃ«ntie heeft â¢ als u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) (een bloedingsaandoening) heeft en niet effectief behandeld kunt worden door bloedplaatjestransfusie. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOSEVEN GEBRUIKT Gebruik NovoSeven nietâ¦ â¢ als u allergisch bent voor Ã©Ã©n van de bestanddelen van NovoSeven, of â¢ als u allergisch bent voor muis-, hamster- of rundereiwit Wees extra voorzichtig met NovoSeven en zorg dat uw arts op de hoogte is... â¢ als u onlangs een operatie heeft ondergaan â¢ als u onlangs crush syndroom heeft gehad â¢ als uw aders zijn vernauwd door een ziekte â¢ als u een ernstige leveraandoening heeft â¢ als u een ernstige bloedinfectie heeft. 102 PatiÃ«nten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS, een aandoening waarbij bloedproppen zich in de bloedstroom ontwikkelen) dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Als de bloeding niet onder controle blijft, neem dan direct contact op met uw arts. Raadpleeg uw arts voordat u de injectie gebruikt als Ã©Ã©n van deze omstandigheden voor u geldt. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt verkrijgen. Gelijktijdig gebruik van NovoSeven en stollingsfactorsconcentraten moet vermeden worden. Ervaring met gelijktijdig gebruik van NovoSeven en geneesmiddelen die het oplossen van bloedproppen verminderen, is beperkt en indien u zulke geneesmiddelen gebruikt dient u met uw arts te overleggen voordat u NovoSeven gebruikt. Zwangerschap en borstvoeding Raadpleeg uw arts voordat u NovoSeven gebruikt als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NovoSeven Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u fructose niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. 3. HOE WORDT NOVOSEVEN GEBRUIKT NovoSeven moet intraveneus worden geÃ¯njecteerd. In geval van ernstige bloedingen zal NovoSeven worden toegediend door een arts of verpleegkundige in de praktijk of het ziekenhuis. In geval van lichte tot matige bloedingen kan NovoSeven zo nodig thuis worden toegediend. Zet de thuisbehandeling niet langer dan 24 uur voort zonder een arts te raadplegen: â¢ U dient elk gebruik van NovoSeven zo snel mogelijk te rapporteren aan uw arts of aan het ziekenhuis, zodat de vooruitgang van uw gezondheidstoestand kan worden opgevolgd. â¢ Als de bloeding niet onder controle gekregen kan worden, is behandeling in het ziekenhuis noodzakelijk. Dosering De dosis wordt berekend door uw arts op basis van uw lichaamsgewicht en uw lichamelijke toestand. Als u hemofilie heeft: De gebruikelijke dosis is 90 Î¼ g per kg lichaamsgewicht per injectie. Als alternatief kan uw arts ook Ã©Ã©n enkele dosis van 270 Âµg per kg lichaamsgewicht aanbevelen. Er is echter geen klinische ervaring met deze dosis bij ouderen. De thuisbehandeling mag niet langer duren dan 24 uur. Als u factor VII-deficiÃ«ntie heeft: De gebruikelijke dosis is 15 tot 30 Î¼ g per kg lichaamsgewicht per injectie. Als u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) heeft: De gebruikelijke dosis is 90 Î¼ g (80-120 Î¼ g) per kg lichaamsgewicht per injectie. Bij elk gebruik van NovoSeven â¢ Vraag uw arts volgens welk schema en hoelang de injecties moeten worden toegediend â¢ De eerste dosis moet zo snel mogelijk na het begin van de bloeding worden toegediend â¢ Uw arts kan de dosis wijzigen Wat u moet doen als u meer NovoSeven injecteert dan u zou mogen 103 Indien te veel NovoSeven is geÃ¯njecteerd, dient u onmiddellijk medisch advies te vragen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten NovoSeven te injecteren Indien u vergeet NovoSeven te injecteren, of als u de behandeling wilt stoppen, raadpleeg dan uw arts. Het voor gebruik gereedmaken en injecteren van de oplossing Zie ommezijde voor uitvoerige instructies. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NovoSeven bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Er is minder dan Ã©Ã©n bijwerking gerapporteerd per 1.000 doses NovoSeven. Ernstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan Ã©Ã©n gebruiker per 10.000) â¢ Bloedproppen in slagaders die kunnen leiden tot een hartaanval of beroerte â¢ Bloedproppen in aders die kunnen leiden tot bloedproppen in de longen â¢ Bloedproppen in de lever, voornamelijk bij patiÃ«nten met een leverziekte of patiÃ«nten die een leveroperatie ondergaan. In de meerderheid van de gerapporteerde gevallen waren de patiÃ«nten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen door al bestaande risicofactoren zoals een recente operatie, recent crush syndroom, vernauwde slagaders door ziekte, leveraandoening of een ernstige bloedbesmetting. Minder ernstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan Ã©Ã©n gebruiker per 10.000) Uitslag; Koorts; Misselijkheid; Verhoogde leverenzymen. GeÃ¯soleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties werden gerapporteerd. Herinner uw arts eraan als u een verleden van allergische reacties heeft, want het kan nodig zijn u zorgvuldiger op te volgen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NOVOSEVEN â¢ Buiten het bereik en zicht van kinderen houden â¢ Gebruik het product niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het kartonnen doosje en de etiketten. De datum verwijst naar de laatste dag van die maand. â¢ Poeder en oplosmiddel beneden 25Â°C bewaren â¢ Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht â¢ Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen â¢ Het is aanbevolen het product onmiddellijk na het gereedmaken van de oplossing te gebruiken. Echter, als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden vooraf het gebruik voor de verantwoordelijkheid van de gebruik(st)er. Het mag niet langer dan 24 uur bij 2Â°C-8Â°C zijn, tenzij het gereedmaken voor gebruik plaatsvond onder gecontroleerde en gevalideerd bacterievrije omstandigheden.. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NovoSeven â¢ Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIIa (geactiveerde eptacog alfa). â¢ De andere bestanddelen in het poeder zijn natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, zoutzuur, natriumhydroxide. De bestanddelen in het oplosmiddel zijn histidine, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injecties. 104 Het poeder voor oplossing voor injectie bevat: 1 mg/injectieflacon (overeenkomend met 50 KIE/injectieflacon), 2 mg/injectieflacon (overeenkomend met 100 KIE/injectieflacon) of 5 mg/injectieflacon (overeenkomend met 250 KIE/injectieflacon). Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 1 mg eptacog alfa (geactiveerd). 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden). Hoe ziet NovoSeven er uit en wat is de inhoud van de verpakking De injectieflacon met poeder bevat wit poeder en de flacon met oplosmiddel bevat een heldere kleurloze oplossing. De gereedgemaakte oplossing voor injectie is kleurloos. Gebruik de gereedgemaakte oplossing niet als vorming van deeltjes of verkleuring te zien is. Iedere verpakking van NovoSeven bevat: â¢ 1 injectieflacon met wit poeder voor oplossing voor injectie â¢ 1 injectieflacon met oplosmiddel voor het gereedmaken van de oplossing Verpakkingen: 1 mg (50 KIE), 2 mg (100 KIE) en 5 mg (250 KIE). U vindt de betreffende verpakkingsgrootte op de buitenverpakking. Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo AllÃ© DK-2880 BagsvÃ¦rd, Denemarken Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 08/2008 105 GEBRUIKSAANWIJZING VAN NOVOSEVEN Injectieflacon met oplosmiddel Plastic dop Injectieflacon met poeder Plastic dop Rubber stop Rubber stop Gereedmaken van de oplossing Was uw handen. De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie. Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons. Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken. Reinig de rubber stoppen van de injectieflacons met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik. Gebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem. A Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen. Bevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel. Eenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop. Zorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt. Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de verpakking zonder deze uit de beschermdop te nemen. Schroef de mengnaald vast op de injectiespuit. A B Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel, (ml komt overeen met cc op de injectiespuit). B C Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel. Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de beschermdop en steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Zorg ervoor dat u de punt van de mengnaald niet aanraakt. Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt. 106 C D Houd de injectiespuit met de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven. Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit. Trek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de injectiespuit te zuigen. D E Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte. Als u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze van de injectieflacon te verwijderen. E F Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder. Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt. Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht. Duw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren. Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. F G Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is. Schud de injectieflacon niet. Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen. Controleer de oplossing op zichtbare deeltjes en verkleuring. Als u Ã©Ã©n van 107 beide ziet, mag u de oplossing niet gebruiken. Gereedgemaakt NovoSeven product is een heldere, kleurloze oplossing. Houd de flacon adapter of de mengnaald gehecht aan de injectieflacon. G Hoewel NovoSeven gedurende 24 uur na het voor gebruik gereedmaken stabiel blijft, dient u de oplossing onmiddellijk na het gereedmaken te gebruiken om infectie te voorkomen. Als u de oplossing niet onmiddellijk gebruikt, dient u de injectieflacon met de injectiespuit eraan gehecht in een koelkast te bewaren bij 2Â°C tot 8Â°C, niet langer dan 24 uur. Bewaar de oplossing niet, tenzij uw arts hiermee instemt. De oplossing injecteren H Zorg ervoor dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd). Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit. Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen. H I Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los. Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit. NovoSeven is nu gereed voor injectie. Volg de procedure voor injectie die uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg u heeft geleerd. I J Gooi de injectiespuit, injectieflacons, alle ongebruikte producten en andere afvalmaterialen op een veilige manier weg, zoals uitgelegd door uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. 108 J 109	human medication	Novoseven
EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootte EU/1/05/320/001 Noxafil 40 mg/ml Suspensie voor oraal gebruik Oraal gebruik Fles (glas) 105 ml 1 fles European Medicines Agency EMEA/H/C/610 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NOXAFIL EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Noxafil? Noxafil is een suspensie voor oraal gebruik die het werkzame bestanddeel posaconazol bevat (40 mg/ml). Waarvoor wordt Noxafil gebruikt? Noxafil is een antifungaal geneesmiddel. Het geneesmiddel wordt gebruikt om patiÃ«nten met de volgende ziekten te behandelen, wanneer zij andere antifungale geneesmiddelen (amfotericine B, itraconazol of fluconazol) niet verdragen of wanneer zij geen verbetering vertonen na ten minste 7 dagen met andere antifungale geneesmiddelen behandeld te zijn: â¢ invasieve aspergillose (een type schimmelinfectie te wijten aan Aspergillus), â¢ fusariose (een ander type schimmelinfectie te wijten aan Fusarium), â¢ chromoblastomycose en mycetoma (langdurige schimmelinfecties van de huid of het weefsel onmiddellijk onder de huid, meestal veroorzaakt door schimmelsporen die wonden van doornen of splinters infecteren), â¢ coccidioidomycose (schimmelinfectie van de longen veroorzaakt door het inademen van sporen). Noxafil wordt ook gebruikt om patiÃ«nten te behandelen met orofaryngeale candidiasis of â spruwâ, een aan Candida te wijten schimmelinfectie in mond en keel. Het geneesmiddel wordt gebruikt bij patiÃ«nten die nog niet eerder voor deze ziekte zijn behandeld. Noxafil wordt voorgeschreven indien de ziekte ernstig is, of indien de patiÃ«nt een verlaagde immunocompetentie (een verzwakt immuunsysteem) heeft. Noxafil kan worden gebruikt om invasieve schimmelinfecties te voorkomen bij patiÃ«nten met een verzwakt immuunsysteem. Dit kan zijn, omdat ze bloed- of beenmergkanker hebben en chemotherapie hebben gekregen, of omdat ze een hematopoietische stamceltransplantatie hebben ondergaan (toediening van bloedvormende cellen) en hoge doses immuunonderdrukkende geneesmiddelen nemen. Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Noxafil gebruikt? De behandeling met Noxafil moet worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of de behandeling van patiÃ«nten met een hoog risico van invasieve schimmelinfecties. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Bij de behandeling van schimmelinfecties, met uitzondering van candidiasis, wordt Noxafil toegediend met een dosis van 400 mg (10 ml) tweemaal per dag, of 200 mg (5 ml) viermaal per dag bij patiÃ«nten die geen maaltijd kunnen verdragen. De behandelingsduur hangt af van de ernst van de ziekte en de respons van de patiÃ«nt. Bij de behandeling van candidiasis wordt Noxafil toegediend met een dosis van 200 mg (5 ml) op de eerste dag, gevolgd door een dosis van 100 mg (2,5 ml) eenmaal per dag gedurende de volgende 13 dagen. Noxafil wordt toegediend met een dosis van 200 mg (5 ml) driemaal per dag voor de preventie van invasieve schimmelinfecties. De behandelingsduur hangt af van de toestand van de patiÃ«nt. Noxafil wordt toegediend met een maaltijd of voedingssupplement. De orale suspensie moet goed worden geschud voor gebruik. Hoe werkt Noxafil? Het werkzame bestanddeel in Noxafil, posaconazol, is een antifungaal geneesmiddel uit de triazoolgroep. Het is werkzaam door de vorming van ergosterol, dat een belangrijk deel van de celwand van de schimmel uitmaakt, te voorkomen. Zonder ergosterol wordt de schimmel gedood of kan zich niet verspreiden. De lijst van schimmels waartegen Noxafil werkzaam is, is te vinden in de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR). Hoe is Noxafil onderzocht? Noxafil werd onderzocht bij 238 patiÃ«nten met invasieve schimmelinfecties die niet reageerden op een standaardbehandeling voor schimmelinfecties. Aan de studie namen 107 patiÃ«nten deel met aspergillose, 18 patiÃ«nten met fusariose, 11 patiÃ«nten met chromoblastomycose of mycotema en 16 patiÃ«nten met coccidioidomycose. De met Noxafil verkregen resultaten werden vergeleken met de gegevens van 218 patiÃ«nten die met andere antifungale geneesmiddelen werden behandeld. Noxafil is ook onderzocht bij 350 HIV-geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met orofaryngeale candidiasis. De werkzaamheid werd vergeleken met die van fluconazol. Bij alle studies werd de werkzaamheid voornamelijk gemeten aan de hand van het aantal patiÃ«nten met een volledige of gedeeltelijke respons op de behandeling. De werkzaamheid van Noxafil bij de preventie van invasieve schimmelinfecties is onderzocht bij 600 patiÃ«nten met een stamceltransplantatie en fluconazol als vergelijkingsmiddel en bij 602 patiÃ«nten met bloed- of beenmergkanker, waarbij de resultaten werden vergeleken met fluconazol of itraconazol. De werkzaamheid werd gemeten aan de hand van het aantal patiÃ«nten dat tijdens de studies een (bewezen of waarschijnlijke) invasieve schimmelinfectie kreeg. Welke voordelen bleek Noxafil tijdens de studies te hebben? Aan het eind van de behandeling van invasieve aspergillose was bij 42% van de met Noxafil behandelde patiÃ«nten een succesvolle reactie zichtbaar, in vergelijking met 26% van de vergelijkingsgroep. De behandeling met Noxafil was eveneens succesvol bij 11 van de 24 patiÃ«nten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, bij 9 van de 11 patiÃ«nten met chromoblastomycose of mycetoma en bij 11 van de 16 patiÃ«nten met coccidioidomycose. Bij de behandeling van orofaryngeale candidiasis was Noxafil even werkzaam als fluconazol. Na een behandeling van 14 dagen waren beide geneesmiddelen erin geslaagd ongeveer 92% patiÃ«nten te genezen of hun toestand te verbeteren. Bij de preventiestudies was Noxafil even werkzaam als fluconazol bij stamceltransplantatiepatiÃ«nten: 5% van de patiÃ«nten van de met Noxafil behandelde groep kreeg een infectie, in vergelijking met 9% van de vergelijkingsgroep. De werkzaamheid van het geneesmiddel was groter dan die van fluconazol of itraconazol bij kankerpatiÃ«nten: 2% van de patiÃ«nten van de met Noxafil behandelde groep kreeg een infectie, in vergelijking met 8% van de vergelijkingsgroep. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Noxafil in? De vaakst gemelde bijwerkingen zijn nausea (misselijkheid, 6%) en hoofdpijn (6%). Andere voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 op 100 patiÃ«nten) zijn neutropenie (gering aantal witte bloedcellen), verstoring van de elektrolytenbalans, anorexia (gebrek aan eetlust), duizeligheid, paresthesie (prikkelingen en tintelingen), somnolentie (slaperigheid), braken, buikpijn, diarree, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), droge mond, flatulentie (winderigheid), tekenen van leverschade in het bloed, uitslag, asthenie (zwakte), fatigatio (vermoeidheid) en pyrexie (koorts). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Noxafil. Â©EMEA 2006 2/3 Noxafil mag niet worden gebruikt bij personen die overgevoelig (allergisch) zijn voor posaconazol of voor een van de andere bestanddelen. Noxafil mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten die een van de volgende geneesmiddelen nemen: â¢ ergotamine of dihydroergotamine (gebruikt om migraine te behandelen), â¢ terfenadine, astemizol (gebruikt bij allergie), â¢ cisapride (gebruikt bij maagproblemen), â¢ pimozide (gebruikt om geestesziekte te behandelen), â¢ quinidine (gebruikt bij een onregelmatige hartslag), â¢ halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen), â¢ simvastatine, lovastatine of atorvastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen). Voorzichtigheid is ook geboden wanneer Noxafil gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt ingenomen. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden. Waarom is Noxafil goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Noxafil bij schimmelinfecties die ongevoelig zijn voor andere antifungale geneesmiddelen is aangetoond, ofschoon er geen controlegroep was bij de belangrijkste studie. Het ComitÃ© heeft besloten dat de voordelen van Noxafil groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van invasieve aspergillose, fusariose, coccidioidomycose, chromoblastomycose en mycetoma bij patiÃ«nten die geen andere antifungale geneesmiddelen kunnen verdragen of geen verbetering vertonen na een behandeling van ten minste 7 dagen. Ook is besloten dat de werkzaamheid is aangetoond van Noxafil als eerstelijns therapie voor orofaryngeale candidiasis en voor de preventie van invasieve schimmelinfecties bij patiÃ«nten die chemotherapie krijgen voor acute myeloÃ¯de leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom (MDS), en bij ontvangers van een hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) die hoge doses immuunonderdrukkende geneesmiddelen nemen tegen graft-versus-host ziekte (omgekeerde afweerreactie). Het ComitÃ© heeft aanbevolen dat er een vergunning voor het in de handel brengen van Noxafil wordt verleend. Overige inlichtingen over Noxafil: De Europese Commissie heeft voor Noxafil op 25 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan SP Europe. Klik hier voor het volledige EPAR voor Noxafil. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2006. Â©EMEA 2006 3/3 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor oraal gebruik Witte suspensie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Noxafil is geÃ¯ndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubriek 5.1): - Invasieve aspergillose bij patiÃ«nten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of itraconazol of bij patiÃ«nten die deze geneesmiddelen niet verdragen; - Fusariose bij patiÃ«nten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiÃ«nten die amfotericine B niet verdragen; - Chromoblastomycose en mycetoma bij patiÃ«nten met een ziekte die ongevoelig is voor itraconazol of bij patiÃ«nten die itraconazol niet verdragen; - Coccidioidomycose bij patiÃ«nten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol of bij patiÃ«nten die deze geneesmiddelen niet verdragen; - Orofaryngeale candidiasis:als eerstelijnsbehandeling bij patiÃ«nten die een ernstige ziekte hebben of die immuungecompromitteerd zijn, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale therapie zwak is. Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als de progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie. Noxafil is eveneens geÃ¯ndiceerd voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende patiÃ«nten: - PatiÃ«nten die remissie-inductie chemotherapie krijgen voor acute myelogene leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties; - RecipiÃ«nten van hematopoÃ«tische stamceltransplantaten (HSCT) die een immunosuppressieve therapie met hoge dosering ondergaan voor graft-versus-host ziekte en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.. 2 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiÃ«nten bij wie posaconazol geÃ¯ndiceerd is als profylaxe. De aanbevolen dosering wordt getoond in Tabel 1. Tabel 1. Aanbevolen dosis volgens indicatie Indicatie Dosis en behandelingsduur Refractaire invasieve 400 mg (10 ml) tweemaal daags. Bij patiÃ«nten die geen schimmelinfecties/Intolerante maaltijd of voedingssupplement kunnen verdragen, moet patiÃ«nten met invasieve schimmelinfecties Noxafil worden toegediend met een dosis van 200 mg (5 ml) viermaal daags. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op de ernst van de onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de klinische respons van de patiÃ«nt. Orofaryngeale Candidiasis Oplaaddosis van 200 mg (5 ml) eenmaal daags op de eerste dag, daarna 100 mg (2,5 ml) eenmaal daags gedurende 13 dagen. Elke Noxafil dosis moet toegediend worden tijdens de maaltijd of met een voedingssupplement bij patiÃ«nten die geen voedsel verdragen om de orale resorptie te verhogen en om een adequate blootstelling te garanderen. Profylaxe van invasieve schimmelinfecties 200 mg (5 ml) driemaal daags. Elke Noxafil dosis moet toegediend worden tijdens de maaltijd of met een voedingssupplement bij patiÃ«nten die geen voedsel verdragen om de orale resorptie te verhogen en om een adequate blootstelling te garanderen. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op het herstel van neutropenie of immunosuppressie. Voor patiÃ«nten met acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen moet profylaxe met Noxafil gestart worden verscheidene dagen voor het verwachte optreden van neutropenie en aangehouden worden gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling meer dan 500 cellen per mm3 bedraagt. Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiÃ«nten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (zoals ernstige diarree). PatiÃ«nten die ernstige diarree hebben of braken moeten van nabij gevolgd worden in verband met de eventuele doorbraak van schimmelinfecties. De suspensie voor oraal gebruik moet goed geschud worden voor gebruik. Gebruik bij nierinsufficiÃ«ntie: Een effect van nierinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet verwacht en een dosisaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2). Gebruik bij leverinsufficiÃ«ntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie; bijgevolg kan er geen aanbeveling voor dosisaanpassing gedaan worden. Bij een klein aantal bestudeerde patiÃ«nten die leverinsufficiÃ«ntie hadden, was er een verhoging in de blootstelling en halfwaardetijd met een vermindering van de leverfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Gebruik bij kinderen: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar werden niet vastgelegd. Posaconazol wordt bijgevolg niet aanbevolen voor gebruik bij patiÃ«nten jonger dan 18 jaar (zie rubrieken 5.1 en 5.2). 3 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening van ergotamine-alkaloÃ¯den (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Gelijktijdige toediening van de HMG-CoA reductase-inhibitoren simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overgevoeligheid: Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Noxafil aan patiÃ«nten met een overgevoeligheid voor andere azolen. Levertoxiciteit: Leverreacties (bv. milde tot matige verhoging van ALT, AST, alkalische fosfatase, totale bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn ernstigere leverreacties met fatale afloop gemeld. Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige leverdisfunctie. Bij deze patiÃ«nten kan de verlenging van de eliminatiehalfwaardetijd leiden tot een verhoogde blootstelling. Controle van de leverfunctie: PatiÃ«nten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met Noxafil moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstigere leverbeschadiging. Het therapeutisch beleid van de patiÃ«nt moet een laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine) omvatten. Stopzetting van Noxafil moet overwogen worden indien klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening. Verlenging van QTc-interval: Sommige azolen zijn geassocieerd met een verlenging van het QTc- interval. Noxafil mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Noxafil dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiÃ«nten met pro-aritmische condities zoals: â¢ Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval â¢ Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen â¢ Sinusbradycardie â¢ Bestaande symptomatische aritmieÃ«n â¢ Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (andere dan die vermeld in rubriek 4.3). Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met inbegrip van kalium, magnesium of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vÃ³Ã³r en tijdens de behandeling met posaconazol. Posaconazol is een CYP3A4-inhibitor en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubriek 4.5). Rifabutine: Gelijktijdig gebruik met posaconazol moet worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiÃ«nt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5). 4 Rifamycine antimicrobiÃ«le middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoÃ¯ne, carbamazepine, fenobarbital, primidon), efavirenz en cimetidine: Posaconazolconcentraties kunnen in combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik van posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiÃ«nt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5). Dit geneesmiddel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie. PatiÃ«nten met glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol: Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidatie (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteÃ¯ne (P-gp) efflux in vitro. Inhibitoren (bv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringswegen kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen. Rifabutine (300 mg eenmaal per dag) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen met respectievelijk 57% en 51%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiÃ«nt opweegt tegen het risico. Zie eveneens hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine. Efavirenz (400 mg eenmaal per dag) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 45% en 50%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiÃ«nt opweegt tegen het risico. FenytoÃ¯ne (200 mg eenmaal per dag) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41% en 50%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoÃ¯ne en gelijkaardige inductoren (bv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiÃ«nt opweegt tegen het risico. H2-receptorantagonisten en protonpompremmers: De plasmaconcentraties van posaconazol (Cmax en AUC) werden verminderd met 39% wanneer posaconazol werd toegediend met cimetidine (400 mg tweemaal per dag) omwille van een verminderde absorptie die mogelijk te wijten is aan een verlaging van zuurproductie in de maag. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en cimetidine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiÃ«nt opweegt tegen het risico. Het effect van andere H2- receptorantagonisten (bv. famotidine, ranitidine) en protonpompremmers (bv. omeprazol) die maagzuur voor meerdere uren kunnen onderdrukken op plasmaspiegels van posaconazol werd niet onderzocht, maar een vermindering in de biologische beschikbaarheid kan optreden zodat gelijktijdige toediening moet worden vermeden indien mogelijk. Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen: Posaconazol is een krachtige CYP3A4-inhibitor. Gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals hieronder wordt geÃ¯llustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir en midazolam. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4- substraten intraveneus toegediend, en de dosis van het CYP3A4-substraat dient mogelijk te worden verminderd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties kan worden geassocieerd met onaanvaardbare nevenwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of nevenwerkingen zorgvuldig worden opgevolgd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig. Verscheidene van de interactiestudies werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiÃ«nten die dezelfde dosis kregen toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiÃ«nten kan mogelijk wat kleiner 5 zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar verwachting tussen patiÃ«nten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiÃ«nten aan posaconazol. Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-substraten kan ook variabel zijn bij Ã©Ã©n en dezelfde patiÃ«nt, tenzij posaconazol wordt toegediend op strikt gestandaardiseerde wijze met voedsel, gezien het aanzienlijke effect van voedsel op de blootstelling aan posaconazol (zie rubriek 5.2). Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten): Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontraÃ¯ndiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubriek 4.3). Ergotamine-alkaloÃ¯den: Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotamine-alkaloÃ¯den (ergotamine en dihydroergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotamine-alkaloÃ¯den is gecontraÃ¯ndiceerd (zie rubriek 4.3). HMG-CoA reductase-inhibitoren die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine): Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA reductase-inhibitoren die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG- CoA reductase-inhibitoren dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rhabdomyolyse (zie rubriek 4.3). Vinca-alkaloÃ¯den: Posaconazol kan de plasmaconcentratie van vinca-alkaloÃ¯den (bv. vincristine en vinblastine) doen stijgen, wat neurotoxiciteit kan veroorzaken. Het gelijktijdig gebruik van posaconazol en vinca-alkaloÃ¯den dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiÃ«nt opweegt tegen het risico. Bij gelijktijdige toediening wordt dan ook aanbevolen een aanpassing van vinca-alkaloÃ¯dendosering te overwegen. Rifabutine: Posaconazol deed de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31% en 72%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiÃ«nt opweegt tegen het risico (zie eveneens hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een nauwgezette controle van volledige bloedceltellingen en van bijwerkingen met verhoogde rifabutinespiegels (bv. uveitis) aanbevolen. Ciclosporine: Bij harttransplantatiepatiÃ«nten die stabiele doses ciclosporine krijgen, deed posaconazol 200 mg eenmaal per dag de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en Ã©Ã©n fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiÃ«nten die reeds ciclosporine toegediend krijgen, moet de ciclosporinedosis worden verminderd (bv. tot ongeveer drievierde van de huidige dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van ciclosporine zorgvuldig worden opgevolgd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, en de ciclosporinedosis dient te worden aangepast zoveel als nodig. Tacrolimus: Posaconazol deed de Cmax en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121% en 358%. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiÃ«nten die reeds tacrolimus toegediend krijgen, moet de tacrolimusdosis worden verminderd (bv. tot ongeveer Ã©Ã©n derde van de huidige dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden opgevolgd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de tacrolimusdosis dient te worden aangepast zoveel als nodig. 6 Sirolimus: Toediening van herhaalde doses orale posaconazol (400 mg tweemaal per dag gedurende 16 dagen) deed de Cmax en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 6,7-voud en 8,9-voud (interval tussen 3,1 en 17,5-voud) bij gezonde patiÃ«nten. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiÃ«nten is niet bekend, maar is naar verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiÃ«nten aan posaconazol. Gelijktijdige toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet zoveel mogelijk worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de sirolimusdosis sterk te verlagen op het moment dat de therapie met posaconazol gestart wordt en de volbloed-dalconcentraties van sirolimus zeer vaak te controleren. De concentraties van sirolimus moeten worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol en de sirolimusdosis dient zoveel als nodig te worden aangepast. Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimusdalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutische bereik vallen, resulteren in subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke therapeutische bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden besteed aan klinische signalen en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopsieÃ«n. HIV-proteaseremmers: Aangezien HIV-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze anti-retrovirale stoffen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van orale posaconazol (400 mg tweemaal per dag) en atazanavir (300 mg eenmaal per dag) gedurende 7 dagen aan gezonde patiÃ«nten deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 2,6-voud en 3,7-voud (interval tussen 1,2 en 26-voud). Gelijktijdige toediening van orale posaconazol (400 mg tweemaal per dag) en atazanavir plus ritonavir (300/100 mg eenmaal per dag) gedurende 7 dagen aan gezonde patiÃ«nten deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 1,5-voud en 2,5-voud (interval tussen 0,9 en 4,1-voud). De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir werd geassocieerd met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden: Tijdens een studie onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol (200 mg eenmaal per dag gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan IV midazolam (0,05 mg/kg) stijgen met 83%. Tijdens een andere studie onder gezonde vrijwilligers deed de toediening van herhaalde doses orale posaconazol (200 mg tweemaal per dag gedurende 7 dagen) de Cmax en AUC van IV midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 1,3-voud en 4,6-voud (interval tussen 1,7 en 6,4-voud); de toediening van posaconazol 400 mg tweemaal per dag gedurende 7 dagen deed de Cmax en AUC van IV midazolam stijgen met respectievelijk een 1,6-voud en 6,2-voud (interval tussen 1,6 en 7,6-voud). Beide doses posaconazol deden de Cmax en AUC van orale midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) stijgen met respectievelijk een 2,2-voud en 4,5-voud. Bovendien verlengde orale posaconazol (200 mg of 400 mg) de gemiddelde terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur tot 8-10 uur tijdens gelijktijdige toediening. Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam). Calciumkanaalblokkers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine): Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot calciumkanaalblokkers wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosis aanpassing van calciumkanaalblokkers kan vereist zijn. Digoxine: Toediening van andere azolen werd geassocieerd met verhogingen van digoxinespiegels. Posaconazol kan bijgevolg de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden opgevolgd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol. 7 Sulfonylurea: Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling. Posaconazol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Posaconazol wordt uitgescheiden in de moedermelk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De excretie van posaconazol in de moedermelk werd niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van posaconazol is vastgesteld bij > 2.400 patiÃ«nten en gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische studies en uit postmarketing ervaring. De meest frequent gerapporteerde ernstige aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer nausea, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubine waarden. Tabel 2. Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen naar lichaamsstelsel en frequentie Vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: neutropenie Soms: trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie, lymfadenopathie Zelden: Immuunsysteemaandoeningen hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie, hemorragie Soms: Zelden: Endocriene aandoeningen allergische reactie overgevoeligheidsreactie Zelden: Voedings- en stofwisselingsstoornissen bijnierinsufficiÃ«ntie, gonadotropine in het bloed verlaagd Vaak: Soms: Psychische stoornissen verstoring van elektrolytenbalans, anorexie hyperglycemie Zelden: psychotische stoornissen, depressie 8 Zenuwstelselaandoeningen Vaak: paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn Soms: convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor Zelden: Oogaandoeningen cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere neuropathie, syncope Soms: Zelden: Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen troebel zicht diplopie, scotoma Zelden: Hartaandoeningen gehoorstoornis Soms: lange-QT-syndroomÂ§, electrocardiogram abnormaalÂ§, palpitaties Zelden: Bloedvataandoeningen torsade de pointes, plotse dood, ventriculaire tachycardie, cardio-respiratoire stilstand, hartfalen, myocardiaal infarct Soms: Zelden: Ademhalingsstelsel-, borstkas- mediastinumaandoeningen en hypertensie, hypotensie longembolie, diep-veneuze trombose Zelden: Maagdarmstelselaandoeningen pulmonaire hypertensie, interstitiÃ«le pneumonie, pneumonitis Vaak: braken, nausea, buikpijn, diarree, dyspepsie, droge mond, flatulentie Soms: Zelden: Lever- en galaandoeningen pancreatitis gastrointestinale hemorragie, ileus Vaak: leverfunctietestwaarden verhoogd (ALT verhoogd, AST verhoogd, bilirubine verhoogd, alkalische fosfatase verhoogd, GGT verhoogd) Soms: hepatocellulaire schade , hepatitis, geelzucht, hepatomegalie leverfalen, cholestatische hepatitis, cholestase, Zelden: Huid- en onderhuidaandoeningen hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, asterixis Vaak: rash Soms: zweertjes in de mond, alopecie Zelden: Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Stevens-Johnson syndroom, vesiculaire rash Soms: Nier- en urinewegaandoeningen rugpijn Soms: Zelden: acuut nierfalen, nierfalen, creatinine in het bloed verhoogd renale tubulaire acidosis, interstitiÃ«le nefritis Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: Zelden: menstruatiestoornissen pijnlijke borsten 9 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid Soms: oedeem, pijn, rillingen, malaise Zelden: tongoedeem, gezichtsoedeem Onderzoeken Soms: Â§ Zie rubriek 4.4. verandering van geneesmiddelenconcentraties Tijdens postmarketing surveillance is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Tijdens klinische studies ondervonden patiÃ«nten die posaconazol kregen in doses tot 1.600 mg/dag geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld met patiÃ«nten bij lagere doseringen. Accidentele overdosis werd waargenomen bij Ã©Ã©n patiÃ«nt die 1.200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker. Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik - triazoolderivaten, ATC- code: J02A C04. Werkingsmechanisme Posaconazol remt het enzym lanosterol 14Î± -demethylase (CYP51), die een essentiÃ«le stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Microbiologie Bij posaconazol werd in vitro werking waargenomen tegen de volgende microorganismen: Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor, en Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor, en Rhizopus, de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de doeltreffendheid van posaconazol tegen deze veroorzakende agentia aan te tonen. Resistentie Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol werden geÃ¯dentificeerd. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het target proteÃ¯ne, CYP51. Combinatie met andere antifungale middelen Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen mogen de werkzaamheid niet verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er is momenteel nochtans geen klinische aanwijzing dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren. Farmacokinetische / Farmacodynamische relaties: Een correlatie tussen de totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door MIC (AUC/MIC) en klinische afloop werd waargenomen. Het klinisch percentage voor patiÃ«nten met Aspergillus-infecties was ~ 200. Het is van bijzonder belang om trachten te verzekeren dat de maximale plasmaspiegels 10 bereikt worden bij patiÃ«nten die geÃ¯nfecteerd zijn met Aspergillus (zie rubrieken 4.2 en 5.2 betreffende de dosisschemaâ s en de effecten van voedsel op absorptie). Klinische ervaring Invasieve aspergillose Orale posaconazol 800 mg/dag in verdeelde doses werd geÃ«valueerd voor de behandeling van invasieve aspergillose bij patiÃ«nten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B (waaronder liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiÃ«nten die intolerant waren voor deze geneesmiddelen in een niet-vergelijkende â salvage-therapy trialâ. Klinische resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve herziening van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiÃ«nten die behandeld werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde plaatsen als de patiÃ«nten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van aspergillose werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88%) als de externe controlegroep (79%). Zoals aangetoond in Tabel 3, werd een bevredigende respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan het einde van de behandeling vastgesteld bij 42% van de met posaconazol behandelde patiÃ«nten versus 26% van de patiÃ«nten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met voorzichtigheid worden beschouwd. Tabel 3. Totale werkzaamheid van posaconazol aan het einde van de behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep Posaconazol Externe controlegroep Totale respons Succes per Species Alle bevestigd door 45/107 (42%) 22/86 (26%) mycologisch onderzoek Aspergillus spp.1 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus A. flavus A. terreus A. niger 12/29 10/19 4/14 3/5 (41%) (53%) (29%) (60%) 12/34 (35%) 3/16 (19%) 2/13 (15%) 2/7 (29%) Fusarium spp.: 11 van 24 patiÃ«nten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld met posaconazol 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane therapieduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiÃ«nten die intolerant waren of infecties hadden die ongevoelig zijn voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiÃ«nten geklasseerd als responders. Chromoblastomycose/Mycetoma: 9 van 11 patiÃ«nten werden succesvol behandeld met posaconazol 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane therapieduur van 268 dagen en tot 377 dagen. Vijf van deze patiÃ«nten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4 hadden mycetoma, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species. Coccidioidomycose: 11 van 16 patiÃ«nten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of partiÃ«le verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane therapieduur van 296 dagen en tot 460 dagen. Behandeling van azole-gevoelige Orofaryngeale Candidiasis (OPC) Een gerandomiseerd, beoordelaar-blind, gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij HIV- geÃ¯nfecteerde patiÃ«nten met azole-gevoelige orofaryngeale candidiasis (de meeste patiÃ«nten die 1 Bevat andere minder gebruikelijke species of onbekende species 11 geÃ«valueerd werden hadden C. albicans geÃ¯soleerd bij aanvang). De primaire werkzaamheid variabele was het klinische succespercentage (gedefinieerd als genezing of verbetering) na 14 dagen behandeling. PatiÃ«nten werden behandeld met posaconazol of fluconazol suspensie voor oraal gebruik (zowel posaconazol als fluconazol werden als volgt gegeven: 100 mg tweemaal daags gedurende 1 dag gevolgd door 100 mg eenmaal daags gedurende 13 dagen). De klinische responsratioâ s van het bovenvermelde onderzoek worden weergegeven in onderstaande Tabel 4. Posaconazol bleek niet-inferieur te zijn aan fluconazol voor de klinische succespercentages zowel op Dag 14 als 4 weken na het einde van de behandeling. Tabel 4. Klinische succespercentages bij Orofaryngeale candidiasis Eindpunt Posaconazol Fluconazol Klinisch succespercentage op Dag 14 91,7% (155/169) 92,5% (148/160) Klinisch succespercentage 4 weken na einde van behandeling 68,5% (98/143) 61,8% (84/136) Het klinisch succespercentage werd gedefinieerd als het aantal gevallen waarvan beoordeeld werd dat ze een klinische respons hadden (genezing of verbetering) gedeeld door het totaal aantal gevallen dat in aanmerking komt voor analyse. Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899) Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiÃ«nten met een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties. Onderzoek 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazolsuspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol capsules (400 mg eenmaal daags) in allogene HSCT-recipiÃ«nten met graft-versus-host ziekte (GVHD). Het primaire werkzaamheid eindpunt was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties na 16 weken post-randomisatie zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Het belangrijkste secundaire eindpunt was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63%]) van de patiÃ«nten die geÃ¯ncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische extensieve (195/600, [32,5%]) GVHD bij het opstarten van het onderzoek. De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en 77 dagen voor fluconazol. Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazolsuspensie voor oraal gebruik (200 mg drie maal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of itraconazol drank (200 mg twee maal daags) in neutropenische patiÃ«nten die cytotoxische chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het primaire werkzaamheid eindpunt was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen tijdens de on-treatment periode. Het belangrijkste secondaire eindpunt was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties na 100 dagen post-randomisatie. Nieuwe diagnose van AML was de meest voorkomende onderliggende conditie (435/602, [72%]). De gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor fluconazol/itraconazol. In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie Tabel 5 en 6 voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder doorbraken van Aspergillus infecties vastgesteld bij patiÃ«nten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met controlepatiÃ«nten. 12 Tabel 5. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties. Studie Posaconazol Controla P-Waarde Percentage (%) patiÃ«nten met bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties On-treatment periodeb d 1899 316e 7/304 (2) 7/291 (2) 25/298 (8) 22/288 (8) 0,0009 0,0038 Fixed-time periodec 1899d 316 d 14/304 (5) 16/301 (5) 33/298 (11) 27/299 (9) 0,0031 0,0740 FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: In 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in 316 was het de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen. c: In 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in 316 was dit de periode van de dag baseline tot 111 post-baseline. d: Alle gerandomiseerd e: Alle behandeld Tabel 6. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve Schimmelinfecties. Studie Posaconazol Controla Percentage (%) patiÃ«nten met bewezen/vermoedelijke Aspergillose On-treatment periodeb 1899d 316e 2/304 (1) 3/291 (1) 20/298 (7) 17/288 (6) Fixed-time periodec 1899d 316 d 4/304 (1) 7/301 (2) 26/298 (9) 21/299 (7) FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: In 1899 was dit de periode van randomisatie tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in 316 was het de periode van eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen. c: In 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in 316 was dit de periode van de dag vanaf baseline tot 111 dagen post-baseline. d: Alle gerandomiseerd e: Alle behandeld In Studie 1899 werd een significante daling van alle mortaliteitsoorzaken waargenomen in het voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Op basis van Kaplan-Meier schattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisering significant hoger voor posaconazol-recipiÃ«nten; dit overlevingsvoordeel werd aangetoond wanneer de analyse zowel alle doodsoorzaken (P= 0,0354) als invasieve schimmelinfectie-gerelateerde sterftegevallen (P = 0,0209) in aanmerking nam. In Studie 316 was de totale mortaliteit gelijk (POS, 25%; FLU, 28%); het percentage invasieve schimmelinfectie-gerelateerde sterftegevallen was nochtans significant lager in de POS-groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P= 0,0413). 13 Gebruik bij pediatrische patiÃ«nten Zestien patiÃ«nten van 8-17 jaar oud werden behandeld met een dosis van 800 mg/dag in een onderzoek voor invasieve schimmelinfecties. Op basis van de beschikbare gegevens bij 16 van deze pediatrische patiÃ«nten blijkt het veiligheidsprofiel gelijk te zijn aan dat van patiÃ«nten â¥ 18 jaar oud. Bovendien kregen twaalf patiÃ«nten van 13-17 jaar oud 600 mg/dag voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties (onderzoeken 316 en 1899). Het veiligheidsprofiel bij deze patiÃ«nten < 18 jaar oud blijkt gelijk te zijn aan het veiligheidsprofiel dat waargenomen werd bij volwassenen. Op basis van farmacokinetische gegevens bij 10 van deze pediatrische patiÃ«nten blijkt het farmacokinetisch profiel gelijk te zijn aan dat van patiÃ«nten â¥ 18 jaar oud. De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiÃ«nten jonger dan 18 jaar werden niet onderzocht. Beoordeling elektrocardiogram ECGs, meermaals en op wel bepaalde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd vÃ³Ã³r en tijdens de toediening van posaconazol (400 mg tweemaal per dag met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers met een leeftijd van 18 tot 85 jaar. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia) - interval van bij aanvang. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Posaconazol wordt geabsorbeerd met een mediane tmax van 3 uur (gevoede patiÃ«nten). De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn lineair na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses tot 800 mg samen met een vetrijke maaltijd. Er werden geen verdere verhogingen in de blootstelling waargenomen wanneer doses boven 800 mg per dag werden toegediend aan patiÃ«nten en gezonde vrijwilligers. In nuchtere toestand verhoogde de AUC minder dan in verhouding tot de dosis boven 200 mg. In gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand, waarbij de totale dagelijkse dosis (800 mg) verdeeld werd in 200 mg viermaal per dag vergeleken met 400 mg tweemaal per dag, bleek de blootstelling aan posaconazol te verhogen met 58% over 48 uur. Effect van voedsel op orale absorptie in gezonde vrijwilligers De AUC van posaconazol is ongeveer 2,6 keer groter wanneer toegediend met een niet-vetrijke maaltijd of voedingssupplement (14 gram vet) en 4 keer groter wanneer toegediend met een vetrijke maaltijd (~ 50 gram vet) vergeleken met de nuchtere toestand. Posaconazol dient te worden toegediend met voedsel of een voedingssupplement (zie rubriek 4.2). Verdeling Posaconazol wordt langzaam geabsorbeerd en geÃ«limineerd met een uitgebreid schijnbaar distributievolume (1.774 liter) en is sterk gebonden aan proteÃ¯nen (> 98%), voornamelijk aan serum albumine. Metabolisme Posaconazol heeft geen belangrijkste circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de concentraties gewijzigd worden door inhibitoren van CYP450-enzymen. Van de circulerende metabolieten zijn de meerderheid glucuronideconjugaten van posaconazol, en slechts kleine hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17% van de toegediende radioactief gemerkte dosis. 14 Excretie Posaconazol wordt langzaam geÃ«limineerd met een halfwaardetijd (tÂ½) van 35 uur (tussen 20 en 66 uur). Na toediening van 14C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77% van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component het â parent compoundâ was (66% van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieweg, waarbij 14% van de radioactief gemerkte dosis wordt uitgescheiden in de urine (< 0,2% van de radioactief gemerkte dosis is het â parent compoundâ). Steady-state wordt bereikt na 7 tot 10 dagen toediening met meervoudige doses. Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties Kinderen (< 18 jaar) Na toediening van 800 mg posaconazol per dag als een verdeelde dosis voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde laagste plasmaconcentraties van 12 patiÃ«nten van 8 - 17 jaar oud (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiÃ«nten van 18 - 64 jaar oud (817 ng/ml). Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van pediatrische patiÃ«nten jonger dan 8 jaar. Op een vergelijkbare manier was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde posaconazol concentratie (Cav) bij de doorsnee steady-state vergelijkbaar bij tien adolescenten (13-17 jaar oud) met de Cav die verkregen werd bij adolescenten (â¥ 18 jaar oud). Geslacht De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen. Ouderen (â¥ 65 jaar) Een verhoging in de Cmax (26%) en AUC (29%) werd waargenomen bij oudere patiÃ«nten (24 patiÃ«nten van â¥ 65 jaar oud) in vergelijking met jongere patiÃ«nten (24 patiÃ«nten van 18-45 jaar oud). In klinische onderzoeken naar de werkzaamheid was het veiligheidsprofiel van posaconazol nochtans vergelijkbaar bij jonge en oudere patiÃ«nten. Ras Er was een lichte daling (16%) in de AUC en Cmax van posaconazol bij zwarte patiÃ«nten in vergelijking met blanke patiÃ«nten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte en blanke patiÃ«nten was nochtans vergelijkbaar. NierinsufficiÃ«ntie Na toediening van een enkelvoudige dosis, was er geen effect van milde en matige nierinsufficiÃ«ntie (n=18, Cl cr â¥ 20 ml/min/1,73 m2) op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), had de AUC van posaconazol een hoge variabiliteit [> 96% CV (variatiecoÃ«fficiÃ«nt)] in vergelijking met andere renale groepen [< 40% CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geÃ«limineerd wordt in de nieren, wordt een effect van ernstige nierinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol niet verwacht en is een dosisaanpassing niet nodig. Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. LeverinsufficiÃ«ntie In een studie met een klein aantal patiÃ«nten (n=12) die leverinsufficiÃ«ntie hadden, was er een verhoging in de blootstelling geassocieerd met verlenging van de halfwaardetijd bij patiÃ«nten met een verstoorde leverfunctie (respectievelijk 26,6, 35,3 en 46,1 uur voor de milde, matige en ernstige groepen, vergeleken met 22,1 uur bij patiÃ«nten met een normale leverfunctie). Een verhoging met ongeveer tweemaal de steady-state AUC wordt geschat bij patiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie. Wegens de beperkte farmacokinetische gegevens bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie dient posaconazol met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met ernstige leverstoring, aangezien de verlengde halfwaardetijd die mogelijk optreedt kan leiden tot een verhoogde blootstelling. 15 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen, werden effecten met betrekking tot de remming van de synthese van steroÃ¯de hormonen waargenomen in toxiciteitsstudies met herhaalde doses posaconazol. Adrenale suppressieve effecten werden waargenomen bij toxiciteitsstudies bij ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses. Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die behandeld werden voor > 3 maanden met lagere systemische blootstellingen dan deze verkregen met therapeutische doses bij de mens. Deze bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende Ã©Ã©n jaar behandeld werden. In neurotoxiciteitsstudies van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten waargenomen op de centrale of perifere zenuwstelsels bij systemische blootstellingen groter dan deze die therapeutisch verkregen werden. Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in de 2-jarenstudie in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor functionele veranderingen bij de mens. Er werden geen effecten op elektrocardiograms, waaronder QT- en QTc-intervals, waargenomen in een farmacologische veiligheidsstudie met herhaalde doses in apen bij systemische blootstellingen die een 4,6 maal groter waren dan de blootstellingen die bij de mens verkregen met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een farmacologische veiligheidsstudie met herhaalde doses in ratten bij een systemische blootstelling die 1,4 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen werd. Verhoogde systolische en arteriÃ«le bloeddruk (tot 29 mm-Hg) werden waargenomen in ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 1,4 en 4,6 maal groter waren dan die verkregen met therapeutische doses. Studies naar de reproductie en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten. Bij blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale viabiliteit. Bij konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die verkregen met therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen, werden deze effecten op reproductie beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op steroidogenese. Posaconazol was niet genotoxisch in in vitro en in vivo studies. Carcinogeniciteitsstudies brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht. 16 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Polysorbaat 80 Simeticon Natriumbenzoaat (E211) Natriumcitraat dihydraat Citroenzuur monohydraat Glycerol Xanthaangom Vloeibare glucose Titaniumdioxide (E171) Kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol bevat Gezuiverd water 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Ongeopende verpakking: 2 jaar. Na eerste opening van de verpakking: 4 weken. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet in de vriezer bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 105 ml suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in een fles van 123 ml (amberkleurig glas type IV) afgedicht met een plastic kindveilige dop (polypropyleen) en een maatlepeltje (polystyreen) voorzien van 2 dosisaanduidingen: 2,5 ml en 5 ml. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel BelgiÃ« 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/321/001 17 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 25 oktober 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 18 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 19 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Schering-Plough S.A., 2, rue Louis Pasteur; 14200 HÃ©rouville St Clair, Frankrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 20 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 21 A. ETIKETTERING 22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FLES (Buitenverpakking) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik posaconazol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook vloeibare glucose. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD EÃ©n fles van 105 ml suspensie voor oraal gebruik Maatlepeltje 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Goed schudden voor gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Elk product dat vier weken na opening van de fles overblijft, dient te worden weggegooid. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet in de vriezer bewaren. 23 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/321/001 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Noxafil 24 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FLES (Etiket fles) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik posaconazol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook vloeibare glucose. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD EÃ©n fles van 105 ml suspensie voor oraal gebruik Maatlepeltje 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Goed schudden voor gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Elk product dat vier weken na opening van de fles overblijft, dient te worden weggegooid. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet in de vriezer bewaren. 25 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, BelgiÃ« 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/05/321/001 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 26 B. BIJSLUITER 27 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik posaconazol Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Noxafil en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Noxafil inneemt 3. Hoe wordt Noxafil ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Noxafil 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NOXAFIL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Noxafil behoort tot een groep van geneesmiddelen die antischimmelmiddelen uit de triazoolgroep worden genoemd. Deze geneesmiddelen worden gebruikt om een breed gamma aan schimmelinfecties te voorkomen en te behandelen. Noxafil werkt door sommige soorten schimmels die infecties bij mensen kunnen veroorzaken, te doden of de groei ervan te stoppen. Noxafil kan worden gebruikt om de volgende soorten schimmelinfecties bij volwassenen te behandelen: - Infecties veroorzaakt door schimmels van de Aspergillus-familie, die niet verbeterden tijdens de behandeling met de antischimmelgeneesmiddelen amfotericine B of itraconazol of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet; - Infecties veroorzaakt door schimmels van de Fusarium-familie, die niet verbeterden tijdens de behandeling met amfotericine B of wanneer de behandeling met amfotericine B moest worden stopgezet; - Infecties veroorzaakt door schimmels die de aandoeningen bekend als chromoblastomycose en mycetoma veroorzaken, die niet verbeterden tijdens de behandeling met itraconazol of wanneer de behandeling met itraconazol moest worden stopgezet; - Infecties te wijten aan schimmels die Coccidioides worden genoemd, die niet verbeterden tijdens de behandeling met Ã©Ã©n of meerdere van de geneesmiddelen amfotericine B, itraconazol of fluconazol, of wanneer de behandeling met deze geneesmiddelen moest worden stopgezet; - Infecties in de mond- of keelstreek (bekend als â spruwâ) te wijten aan schimmels die Candida worden genoemd, die beginnende infecties zijn. Noxafil kan gebruikt worden om schimmelinfecties te voorkomen bij patiÃ«nten van wie het immuunsysteem verzwakt kan worden door andere geneesmiddelen of ziektes. 28 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOXAFIL INNEEMT Neem Noxafil niet in - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor posaconazol of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Noxafil. - Als u geneesmiddelen neemt die ergotamine-alkaloÃ¯den (gebruikt om migraine te behandelen) bevatten. Posaconazol kan de bloedspiegels van deze geneesmiddelen verhogen, wat kan leiden tot ernstige verminderingen van de bloedstroom in sommige delen van het lichaam en weefsels beschadigt. - Als u Ã©Ã©n van de volgende geneesmiddelen neemt. Posaconazol kan de bloedspiegels van deze geneesmiddelen verhogen, wat kan leiden tot ernstige verstoringen van het hartritme: â¢ terfenadine (gebruikt om allergieÃ«n te behandelen) â¢ astemizol (gebruikt om allergieÃ«n te behandelen) â¢ cisapride (gebruikt om maagproblemen te behandelen) â¢ pimozide (gebruikt om symptomen van het syndroom van Tourette te behandelen) â¢ halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen) â¢ kinidine (gebruikt om abnormale hartritmes te behandelen). - Als u simvastatine, lovastatine, atorvastatine en sommige gelijkaardige geneesmiddelen (HMG- CoA reductase-inhibitoren of statines genaamd) neemt die gebruikt worden om hoge cholesterolspiegels in het bloed te behandelen. Zie rubriek â Gebruik met andere geneesmiddelenâ voor meer informatie over andere geneesmiddelen die met Noxafil kunnen interageren. Wees extra voorzichtig met Noxafil - Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Behalve de geneesmiddelen die hierboven worden vernoemd en niet mogen worden genomen samen met posaconazol omwille van het risico op hartritmestoornissen, zijn er nog andere geneesmiddelen die een risico op ritmeproblemen geven dat groter kan worden wanneer ze gelijktijdig met posaconazol worden genomen. Zorg ervoor dat u uw arts inlicht over alle geneesmiddelen die u neemt (met of zonder voorschrift). Informeer uw arts: - Als u ooit een allergische reactie heeft gehad op andere geneesmiddelen van de familie van de azolen of triazolen. Deze omvatten ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol. - Als u leverproblemen heeft of heeft gehad. U zal mogelijk speciale bloedtesten moeten ondergaan terwijl u Noxafil neemt. - Als u nierproblemen heeft en geneesmiddelen neemt die de nier beschadigen. - Als u ernstige diarree krijgt of veel moet braken; hierdoor kan de werkzaamheid van Noxafil verminderen. - Als u ooit werd meegedeeld dat u Ã©Ã©n van de volgende aandoeningen heeft: â¢ Vaststelling van een abnormaal hartritme (ECG) dat wijst op een probleem dat lang QTc- interval wordt genoemd. â¢ Een verzwakking van de hartspier of hartfalen â¢ Een zeer trage hartslag â¢ Enig hartritmestoornis â¢ Enig probleem met de hoeveelheden kalium, magnesium of calcium in uw bloed. Houd er rekening mee dat Noxafil enkel wordt gebruikt bij volwassenen (ouder dan 18 jaar). Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zie de lijst hierboven van geneesmiddelen die niet gebruikt mogen worden terwijl u Noxafil gebruikt. 29 Er zijn andere geneesmiddelen die soms gegeven kunnen worden terwijl u Noxafil neemt, maar extra voorzichtigheid kan nodig zijn. Bepaalde geneesmiddelen kunnen de bloedspiegels van posaconazol doen stijgen (en mogelijk het risico op bijwerkingen verhogen) of doen dalen (en mogelijk gebrek aan werkzaamheid veroorzaken). Geneesmiddelen die de bloedspiegels van posaconazol kunnen doen dalen, zijn: â¢ Rifabutine en rifampicine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen). Als u reeds behandeld wordt met rifabutine, moeten uw bloedceltellingen en eventuele bijwerkingen van rifabutine opgevolgd worden. â¢ Sommige geneesmiddelen gebruikt om stuipen te behandelen of te voorkomen, zoals fenytoÃ¯ne, carbamazepine, fenobarbital, primidon. â¢ Efavirenz, dat gebruikt wordt om HIV-infectie te behandelen. â¢ Geneesmiddelen gebruikt om maagzuur te doen afnemen zoals cimetidine en ranitidine of omeprazol en gelijkaardige geneesmiddelen die protonpompremmers worden genoemd. Noxafil kan de bloedspiegels van sommige andere geneesmiddelen verhogen (en mogelijk het risico op bijwerkingen verhogen). Deze omvatten: â¢ Vincristine, vinblastine en andere vinca-alkaloÃ¯den (gebruikt om kanker te behandelen) â¢ Ciclosporine (gebruikt bij transplantaties) â¢ Tacrolimus en sirolimus (gebruikt bij transplantaties) â¢ Rifabutine (gebruikt om bepaalde infecties te behandelen) â¢ Geneesmiddelen gebruikt om HIV te behandelen, die protease-remmers worden genoemd (waaronder lopinavir en atazanavir, die worden gegeven met ritonavir) en non-nucleoside reverse transcriptase-inhibitoren (NNRTIâ s) â¢ Midazolam, triazolam, alprazolam en sommige gelijkaardige geneesmiddelen die benzodiazepines worden genoemd (gebruikt als kalmerend middel of spierontspannend middel) â¢ Diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine en sommige van de andere geneesmiddelen die calciumkanaalblokkers worden genoemd (gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen) â¢ Digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen) â¢ Sulfonylurea zoals glipizide (gebruikt om een hoge bloedglucosespiegel te behandelen). Gebruik van Noxafil met voedsel en drank Elke Noxafildosis moet toegediend worden tijdens de maaltijd, of met een voedingssupplement als u geen voedsel verdraagt, om de orale resorptie te verhogen. Zie rubriek 3 van deze bijsluiter voor meer informatie over hoe u de suspensie moet innemen. Zwangerschap en borstvoeding Informeer uw arts als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn voordat u Noxafil begint te nemen. Gebruik Noxafil niet tijdens de zwangerschap tenzij op advies van uw arts. U dient doeltreffende contraceptie te gebruiken wanneer u Noxafil neemt als u een vrouw bent die zwanger kan worden. Contacteer uw arts onmiddellijk als u zwanger bent geworden terwijl u wordt behandeld met Noxafil. Geef geen borstvoeding wanneer u met Noxafil wordt behandeld. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie over het effect van Noxafil op de rijvaardigheid en de bediening van machines. Informeer uw arts als u een effect ervaart dat ervoor zorgt dat u problemen ondervindt bij het rijden of het bedienen van machines, zoals slaperigheid of troebel zicht. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Noxafil Noxafil bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie. U mag dit geneesmiddel niet nemen als u een aandoening heeft die glucose-galactose malabsorptie wordt genoemd en u dient rekening te houden met deze hoeveelheid glucose als u om eender welke reden moet letten op uw suikerinname. 30 3. HOE WORDT NOXAFIL INGENOMEN Noxafil mag enkel gebruikt worden zoals voorgeschreven door uw arts. Uw arts zal uw respons en conditie controleren om te bepalen hoe lang Noxafil moet gegeven worden en of een verandering van uw dagelijkse dosis nodig is. Indicatie Behandeling van moeilijk te genezen schimmelinfecties Dosis Neem 400 mg (twee lepels van 5 ml) van de suspensie tweemaal daags met voedsel of met een voedingssupplement. Als u niet in staat bent voedsel of voedingssupplementen te nemen, zal uw arts u vragen 200 mg (Ã©Ã©n lepel van 5 ml) te nemen viermaal daags. Beginbehandeling van spruw Neem 200 mg (Ã©Ã©n lepel van 5 ml) op de eerste dag van de behandeling. Neem 100 mg (2,5 ml) na de eerste dag eenmaal daags met voedsel of met een voedingssupplement als u geen voedsel verdraagt. Voorkomen van ernstige schimmelinfecties Neem 200 mg (Ã©Ã©n lepel van 5 ml) driemaal daags met voedsel of met een voedingssupplement als u geen voedsel verdraagt. Wat u moet doen als u meer van Noxafil heeft gebruikt dan u zou mogen Als u bezorgd bent dat u mogelijk te veel hebt genomen, contacteer dan onmiddellijk uw arts of verplegend personeel. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Noxafil te gebruiken Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan in zodra u eraan denkt en ga door zoals voorheen. Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan uw dosis op het normale tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Noxafil bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij ten minste 1 op 100 patiÃ«nten) zijn: Hoofdpijn, duizeligheid, gevoelloosheid of tinteling Slapeloosheid Nausea (zich misselijk voelen of ziek zijn), verlies van eetlust, maagpijn, diarree, lichte maagstoornis, braken, winderigheid, droge mond Abnormale leverfunctietesten Huiduitslag Zwakheid, vermoeidheid Een daling van de witte bloedcellen (die het risico op infecties kan verhogen) Koorts Abnormale zoutspiegels in het bloed. Bijwerkingen die soms voorkomen (bij ten minste 1 op 1.000 patiÃ«nten) zijn: Bloedarmoede, laag aantal cellen, bloedplaatjes genaamd, die het bloed helpen stollen, laag aantal van sommige soorten witte bloedcellen, vergroting van de lymfklieren Allergische reactie Hoge concentraties in het bloed van glucose Verstoring van het voelen of bewegen, trillingen, stuipen Problemen met het hartritme waaronder zeer snelle hartslag (palpitaties), abnormale resultaten bij harttesten (zoals elektrocardiogrammen die het hartritme tonen) Hoge of lage bloeddruk 31 Ontsteking van de alvleesklier Ontsteking of falen van de lever, leverschade, geelzucht (gele kleur van de huid of de ogen) Problemen met de nierfunctie, nierfalen Menstruatiestoornissen Troebel zicht Haarverlies, jeuk Zweertjes in de mond Huiveren, zich doorgaans onwel of zwak voelen Pijn verspreid over het hele lichaam, zoals in de spieren en gewrichten, rugpijn Het ophouden van vocht, verandering van geneesmiddelenconcentraties. Bijwerkingen die zelden voorkomen (bij ten minste 1 op 10.000 patiÃ«nten) zijn: Longontsteking en andere longschade Laag aantal van alle bloedcellen, bloedstollingsstoornis, bloeding Ernstige allergische reacties, waaronder wijdverspreide huiduitslag met blaren en huidschilfering Slechte werking van de bijnier Veranderde functie van de hersenen, flauwvallen Plotselinge gedragsveranderingen, problemen met denken of spraak Pijn, zwakheid, gevoelloosheid, tintelend gevoel in armen of benen Depressie Dubbel zicht, een blinde of donkere vlek in het gezichtsveld Gehoorproblemen Hartfalen of hartaanval, hartritmestoornissen Beroerte, bloedklonters in de hersenen, ledematen of longen Darmbloedingen Ontsteking of falen van de lever, zelden met de dood tot gevolg Vergroting van zowel de lever als milt, gevoeligheid van de lever Huiduitslag met blaren, brede purperen verkleuringen op de huid veroorzaakt door bloeding onder de huid Ontsteking van de nieren Pijn in de borst Opzwellen van het gezicht of de tong. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NOXAFIL Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Niet in de vriezer bewaren. Gebruik Noxafil niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Als u nog wat van de suspensie overhoudt in een fles na meer dan vier weken na de eerste opening, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken. Breng de fles met de resterende suspensie naar uw apotheker. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 32 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Noxafil - Het werkzame bestanddeel in Noxafil suspensie voor oraal gebruik is posaconazol. Elke milliliter suspensie voor oraal gebruik bevat 40 milligram posaconazol. - De andere bestanddelen in de suspensie zijn polysorbaat 80, simeticon, natriumbenzoaat (E211), natriumcitraat dihydraat, citroenzuur monohydraat, glycerol, xanthaangom, vloeibare glucose, titaniumdioxide (E171), kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol bevat, en gezuiverd water. Hoe ziet Noxafil er uit en wat is de inhoud van de verpakking Noxafil is een witte, 105 ml suspensie voor oraal gebruik met kersensmaak, verpakt in amberkleurige glazen flessen. Bij elke fles zit een maatlepeltje waarmee men een dosis van 2,5 en 5 ml van de suspensie voor oraal gebruik kan afmeten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel BelgiÃ« Fabrikant: SP S.A. 2, rue Louis Pasteur F-14200 HÃ©rouville St Clair Frankrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/BrÃ¼ssel TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/BrÃ¼ssel Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ». âÐ .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²â 53Ð, ÐµÑ. 2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030 MagyarorszÃ¡g AlkotÃ¡s u. 53. H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500 Ä eskÃ¡ republika Na PÅ ÃkopÄ 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250 Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75 Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00 Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 778 78 78 33 Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 MÃ¼nchen Tel: + 49-(0)89 627 31-0 Norge Pb. 398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50 Eesti JÃ¤rvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86 Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: + 43-(0) 1 813 12 31 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ·Î¼Î·ÏÏÎ¯Î¿Ï 63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï TÎ·Î».: + 30-210 98 97 300 Polska Ul. TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50 EspaÃ±a Km. 36, Ctra. Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00 Portugal Rua Agualva dos AÃ§ores 16 P-2735-557 Agualva-CacÃ©m Tel: +351-21 433 93 00 France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret TÃ©l: + 33-(0)1 41 06 35 00 RomÃ¢nia Å os. BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr. 17-21, BÄ neasa Center, et. 8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636 Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070 Ãsland HÃ¶rgatÃºn 2 IS-210 GarÃ°abÃ¦r SÃmi: + 354 535 70 00 SlovenskÃ¡ republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1 Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300 34 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ´ÏÏ ÎÎ³Î¯Î¿Ï ÎÎ¹ÎºÎ¿Î»Î¬Î¿Ï, 8 CY-1055 ÎÎµÏÎºÏÏÎ¯Î± Î¤Î·Î»: +357-22 757188 Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500 Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25 United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636 Lietuva KÄ stuÄ io g. 65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 35	human medication	noxafil
ANNEX VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD 1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD De lidstaten moeten ervoor zorgen dat alle voorwaarden met betrekking tot het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals worden uitgevoerd zoals hieronder beschreven: De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een onderwijsprogramma met de nationale bevoegde instanties afstemmen en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om ervoor te zorgen dat voorafgaand aan het voorschrijven, alle artsen zijn voorzien van een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dat het volgende bevat: â¢ Onderwijsmateriaal â¢ Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en Bijsluiter en de Etikettering Zeer belangrijke elementen die het onderwijsmateriaal moet bevatten â¢ Dosering â¢ Verplichtingen van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met betrekking tot het voorschrijven van romiplostim en de noodzaak om patiÃ«nten van uitvoerig advies over de risico/baten te voorzien. â¢ In de documenten zullen de volgende geÃ¯dentificeerde en potentiÃ«le risicoâ s besproken worden: - De incidentie in klinische onderzoeken en de waarschijnlijkheid van het opnieuw optreden van trombocytopenie na staken van de behandeling. Advies voor het managen van patiÃ«nten na staken van romiplostim. - Achtergrondinformatie over reticuline in het beenmerg. Achtergrond incidentie van reticuline in het beenmerg bij ITP patiÃ«nten en waargenomen incidentie en potentieel werkingsmechanisme van reticulinedepositie als reactie op romiplostim. Ervoor waarschuwend dat, hoewel er geen gegevens bestaan, het resultaat van de reticulinedepositie als reactie op romiplostim beenmergfibrose kan zijn. Advies over wanneer aanvullende onderzoeken en een beenmergbiopsie aangewezen zouden kunnen zijn. - De incidentie in klinische onderzoeken van trombotische/trombo-embolische complicaties. Advies om de richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing te volgen om plaatjesaantallen boven de normale waarden te vermijden. - De incidentie van neutraliserende antilichamen op romiplostim in klinische onderzoeken. De implicaties van romiplostim-neutraliserende antilichamen die een kruisreactie vertonen met endogeen trombopoiÃ«tine (TPO). Testen op de aanwezigheid van antilichamen beschikbaar op verzoek van arts, contactgegevens voor deze testen. - Romiplostim zou de progressie van bestaande hematologische maligniteiten en myelodysplastic syndroom (MDS) kunnen induceren. Daarom dient het niet te worden gebruikt in deze indicaties buiten de context van een klinisch onderzoek. Gegevens van klinische onderzoeken in MDS over de incidentie van blastcelstijgingen en de progressie tot AML. - Herhaling dat de risico/baten van romiplostim voor de behandeling van trombocytopenie in niet ITP patiÃ«ntenpopulaties niet is vastgesteld. Verduidelijking dat het risico/baten voor de behandeling van pediatrische ITP patiÃ«nten niet zijn vastgesteld. - De incidentie van medicatiefouten in klinische onderzoeken. Ter beschikking stellen van een dosiscalculator om de berekening van de correcte dosis te vereenvoudigen en te helpen bij correcte reconstitutie en toediening. 2 European Medicines Agency EMEA/H/C/942 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NPLATE EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Nplate? Nplate is een poeder waarvan een oplossing voor injectie wordt bereid. Het bevat de werkzame stof romiplostim. Wanneer wordt Nplate voorgeschreven? Nplate wordt voorgeschreven aan volwassenen met chronische immuuntrombocytopenische (idiopathische trombocytopenische) purpura (ITP), een ziekte waarbij het afweersysteem van de patiÃ«nt de bloedplaatjes (bestanddelen in het bloed die bijdragen aan de bloedstolling) afbreekt. PatiÃ«nten met ITP hebben lage aantallen bloedplaatjes en lopen het risico van bloedingen. Nplate wordt gebruikt bij patiÃ«nten die al eerder zijn behandeld met geneesmiddelen als corticosteroÃ¯den of immunoglobulinen en bij wie de milt is verwijderd, wanneer deze behandelingen niet waren aangeslagen. Het kan ook worden overwogen voor toepassing bij voor ITP behandelde patiÃ«nten die nog wel hun milt hebben, maar niet geopereerd kunnen worden. De milt is een orgaan dat een rol speelt bij de afbraak van bloedplaatjes. Aangezien het aantal patiÃ«nten met ITP klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd, en werd Nplate op 27 mei 2005 aangewezen als 'weesgeneesmiddel' (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten). Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Nplate gebruikt? Behandeling met Nplate moet worden gecontroleerd door een arts met ervaring met de behandeling van bloedziekten. Nplate wordt eenmaal per week als onderhuidse injectie toegediend. De aanvangsdosis is afhankelijk van het gewicht van de patiÃ«nt en wordt vervolgens elke week aangepast om het aantal bloedplaatjes op het streefniveau te houden. De behandeling kan worden onderbroken als het aantal bloedplaatjes te hoog wordt. Als het aantal bloedplaatjes na vier weken behandeling met de maximale dosis Nplate niet voldoende is om het risico van bloeding te verminderen, moet de behandeling met Nplate worden stopgezet. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gebruik van Nplate bij patiÃ«nten met lever- of nierklachten, omdat het gebruik ervan in deze groep niet formeel is onderzocht. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ï£ European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe werkt Nplate? De werkzame stof in Nplate, romiplostim, is een geneesmiddel dat de aanmaak van bloedplaatjes bevordert. In het lichaam bevordert het hormoon trombopoÃ«tine de aanmaak van bloedplaatjes in het beenmerg. Romiplostim is een eiwit dat zo is 'geconstrueerd' (speciaal ontwikkeld) dat het aan dezelfde receptoren als trombopoÃ«tine kan binden en deze receptoren kan stimuleren. Door nabootsing van de werking van trombopoÃ«tine bevordert romiplostim de aanmaak van bloedplaatjes, waardoor hun aantal in het bloed toeneemt. Romiplostim wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant-DNA- techniekâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat romiplostim kan worden aangemaakt. Hoe is Nplate onderzocht? De werking van Nplate werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. Nplate is vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) in twee hoofdonderzoeken waarin volwassenen met chronische ITP waren opgenomen. Aan het eerste onderzoek namen 63 patiÃ«nten deel bij wie de milt was verwijderd, maar bij wie de ziekte nog steeds niet onder controle was. Aan het tweede onderzoek namen 62 patiÃ«nten deel die hun milt nog steeds hadden en die in het verleden al voor ITP waren behandeld. In beide onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiÃ«nten met een aanhoudende respons op de behandeling. Dit werd gedefinieerd als een bloedplaatjesaantal hoger dan 50 miljoen per milliliter gedurende ten minste zes van de acht laatste weken van de behandelperiode (van 24 weken), zonder dat er andere geneesmiddelen tegen ITP nodig waren. Bij bloedplaatjesaantallen lager dan 30 miljoen per milliliter hebben ITP-patiÃ«nten een risico van bloeding, terwijl normale aantallen tussen 150 en 400 miljoen per milliliter liggen. Welke voordelen bleek Nplate tijdens de studies te hebben? Nplate was werkzamer dan placebo in termen van vermeerdering van het aantal bloedplaatjes. In het onderzoek naar patiÃ«nten bij wie de milt was verwijderd, vertoonde 38% van de patiÃ«nten een aanhoudende respons op de behandeling met Nplate (16 van de 42), tegenover geen van de 21 patiÃ«nten die placebo kregen. In het onderzoek naar patiÃ«nten mÃ©t milt vertoonde 61% van de patiÃ«nten een aanhoudende respons op de behandeling met Nplate (25 van de 41), tegenover 5% van de patiÃ«nten die placebo kregen (1 van de 21). Welke risicoâ s houdt het gebruik van Nplate in? De meest voorkomende bijwerking van Nplate (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is hoofdpijn. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Nplate. Nplate mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor romiplostim, voor enig ander bestanddeel van het middel of voor door de bacterie Escherichia coli geproduceerde eiwitten. Waarom is Nplate goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde dat de werkzaamheid van Nplate was aangetoond zowel bij patiÃ«nten bij wie de milt was verwijderd, als bij patiÃ«nten die hun milt nog steeds hadden. Aangezien verwijdering van de milt genezing van ITP tot stand kan brengen, besloot het CHMP dat Nplate bij patiÃ«nten mÃ©t milt alleen mag worden toegepast als operatie geen optie is. Daarom heeft het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) geconcludeerd dat de voordelen van Nplate groter zijn dan de risico's voor volwassen patiÃ«nten zonder milt met chronische immuuntrombocytopenische (idiopathische trombocytopenische) purpura die niet reageren op andere behandelingen, en dat het geneesmiddel kan worden beschouwd als tweedelijnsbehandeling voor volwassen patiÃ«nten met milt bij wie een operatie is gecontra-indiceerd. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Nplate. Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van Nplate te waarborgen? De firma die Nplate vervaardigt, zal in elke lidstaat informatiepakketten voor artsen verstrekken. De pakketten zullen informatie bevatten over de veiligheid en werkzaamheid van Nplate. Deze informatie zal artsen er ook aan herinneren hoe het geneesmiddel moet worden toegepast en dat ze de voordelen 2/3 en risicoâ s van Nplate met patiÃ«nten moeten bespreken. Artsen ontvangen daarnaast een 'dosiscalculator' om de te injecteren hoeveelheid Nplate te berekenen. Deze hoeveelheden kunnen soms zeer klein zijn. Overige informatie over Nplate: De Europese Commissie heeft op 04 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Nplate verleend aan Amgen Europe B.V. Klik hier voor de samenvatting van het advies van het ComitÃ© voor weesgeneesmiddelen inzake Nplate. Klik hier voor het volledige EPAR voor Nplate. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/08/497/001 Nplate 250 Âµg Poeder voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik flacon (glas) 1 flacon EU/1/08/497/002 Nplate 500 Âµg Poeder voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik flacon (glas) 1 flacon EU/1/08/497/003 Nplate 250 Âµg Poeder voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik flacon (glas) 4 flacons EU/1/08/497/004 Nplate 500 Âµg Poeder voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik flacon (glas) 4 flacons 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke flacon bevat 250 Âµg romiplostim. Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 0,5 ml oplossing 250 Âµg romiplostim (500 Âµg / ml). Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat 250 Âµg romiplostim kan worden toegediend. Romiplostim wordt geproduceerd door recombinant DNA-technologie in Escherichia coli (E. coli). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor injectie. Dit poeder is wit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Nplate is geÃ¯ndiceerd voor volwassen patiÃ«nten met chronische immuun (idiopathische) thrombocytopenische purpura (ITP) die splenectomie hebben ondergaan en die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroÃ¯den, immunoglobulines). Nplate kan overwogen worden als tweedelijnsbehandeling bij volwassen patiÃ«nten die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraÃ¯ndiceerd is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen. Nplate dient Ã©Ã©nmaal per week als een subcutane injectie te worden toegediend. Aanvangsdosering De aanvangsdosering van romiplostim is 1 Âµg/kg op basis van het werkelijke lichaamsgewicht. Dosisberekening Aanvangs- of vervolgdosis (1 x per week): Gewicht * in kg x Dosering in Âµg/kg = Individuele patiÃ«ntdosis in Âµg Toe te dienen volume: Dosis in Âµg x 1 ml 500 Âµg = Te injecteren hoeveelheid in ml 2 Voorbeeld: PatiÃ«nt die 75 kg weegt, start behandeling met 1 Âµg/kg romiplostim. De individuele patiÃ«ntdosis = 75 kg x 1 Âµg/kg = 75 Âµg De overeenkomstige hoeveelheid te injecteren Nplate-oplossing = 75 Âµg x 1 ml = 0,15 ml 500 Âµg * Het werkelijke lichaamsgewicht bij aanvang van de behandeling dient altijd te worden gebruikt bij de berekening van de dosis romiplostim. Verdere aanpassingen van de dosering worden uitsluitend gebaseerd op veranderingen in het trombocytenaantal en vinden plaats in stappen van 1 Âµg (zie onderstaande tabel). Aanpassen van de dosering Het werkelijke lichaamsgewicht van de patiÃ«nt bij aanvang van de behandeling dient te worden gebruikt om de dosis te berekenen. De wekelijkse dosering romiplostim dient te worden verhoogd in stappen van 1 Âµg/kg totdat de patiÃ«nt een trombocytenaantal van â¥ 50 x 109/l bereikt. Het trombocytenaantal dient wekelijks te worden bepaald tot een stabiel trombocytenaantal (â¥ 50 x 109/l gedurende minstens 4 weken zonder aanpassing van de dosering) is bereikt. Daarna dient het trombocytenaantal maandelijks te worden bepaald. De maximale wekelijkse dosering van 10 Î¼ g/kg niet overschrijden. Pas de dosering als volgt aan: Trombocytenaantal Actie (x 109/l) < 50 Verhoog de wekelijkse dosering met 1 Î¼ g/kg > 200 gedurende twee Verlaag de wekelijkse dosering met 1 Î¼ g/kg opeenvolgende weken Niet toedienen, blijf wekelijks het trombocytenaantal bepalen > 400 Nadat het trombocytenaantal is gedaald tot < 200 x 109/l, hervat toediening met een wekelijkse dosering verlaagd met 1 Î¼ g/kg Een verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren (zie rubriek 4.4, onder verlies van respons op romiplostim). Wijze van toediening Na reconstitutie van het poeder dient de Nplate-oplossing voor injectie subcutaan te worden toegediend. Het injectievolume kan zeer klein zijn. Er dient een injectiespuit met graduaties van 0,01 ml te worden gebruikt. Voor instructies over de reconstitutie van Nplate, zie rubriek 6.6. Staken van de behandeling Behandeling met romiplostim dient te worden gestaakt wanneer na vier weken behandeling met romiplostim met de hoogste wekelijkse dosering van 10 Î¼ g/kg het trombocytenaantal niet gestegen is tot een niveau dat voldoende is om klinisch relevante bloedingen te voorkomen. PatiÃ«nten dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden en over voortzetting van de behandeling dient door de behandelend arts op individuele basis te worden beslist. Na staken van de behandeling is het opnieuw optreden van trombocytopenie waarschijnlijk (zie rubriek 4.4). 3 Oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) In het algemeen werden geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiÃ«nten < 65 en â¥ 65 jaar (zie rubriek 5.1). Hoewel het op basis van deze gegevens niet nodig is doseringsschemaâ s aan te passen voor oudere patiÃ«nten, wordt voorzichtigheid geadviseerd gezien het kleine aantal oudere patiÃ«nten dat tot op heden in de klinische onderzoeken geÃ¯ncludeerd is. Kinderen en jongeren (< 18 jaar) Nplate wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid of werkzaamheid. Er kan geen doseringsadvies voor deze populatie worden gegeven. Lever- en nierinsufficiÃ«ntie Er zijn bij deze patiÃ«ntenpopulaties geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer Nplate bij deze populaties wordt gebruikt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor van E. coli afkomstige eiwitten. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De volgende bijzondere waarschuwingen en voorzorgen zijn daadwerkelijk waargenomen of zijn potentiÃ«le klasseneffecten gebaseerd op het farmacologische werkingsmechanisme van trombopoÃ«tine (TPO) receptorstimulatoren. Opnieuw optreden van trombocytopenie en bloedingen na staken van de behandeling Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na staken van de behandeling met romiplostim. Er is een verhoogd risico op bloedingen als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt wanneer de patiÃ«nt tegelijkertijd wordt behandeld met anticoagulantia of trombocytenremmers. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op een daling van het trombocytenaantal en een medische behandeling te krijgen om bloedingen na staken van de behandeling met romiplostim te voorkomen. Het wordt aanbevolen om, als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt, de ITP-behandeling opnieuw te starten conform de huidige behandelrichtlijnen. Aanvullende medische handelingen kunnen omvatten: het staken van anticoagulantia en/of trombocytenremmers, het tegengaan van anticoagulatie of het ondersteunen met trombocyten. Toename van reticuline in het beenmerg Toename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO- receptorstimulatie, wat leidt tot een toename van het aantal megakaryocyten in het beenmerg, die vervolgens cytokinen kunnen afgeven. Morfologische veranderingen in de perifere bloedcellen kunnen wijzen op een toename van reticuline en dit kan worden vastgesteld door beenmergbiopsie. Daarom worden voorafgaand aan en gedurende de behandeling met romiplostim onderzoeken naar cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een perifeer bloeduitstrijkje en complete bloedtelling (CBC) aanbevolen. Zie rubriek 4.8 voor informatie over toename van reticuline waargenomen tijdens klinische onderzoeken met romiplostim. Wanneer bij patiÃ«nten een verlies van werkzaamheid samen met een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de toediening van romiplostim te worden gestaakt. De patiÃ«nt dient lichamelijk onderzocht te worden en een beenmergbiopsie met een geschikte kleuring voor reticuline moet worden overwogen. Indien beschikbaar, dienen de resultaten van de 4 beenmergbiopsie vergeleken te worden met de resultaten van een eerdere beenmergbiopsie. Wanneer bij patiÃ«nten de werkzaamheid behouden blijft, maar wel een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de arts een passend klinisch oordeel te volgen, waaronder het overwegen van een beenmergbiopsie, en dient de risico/batenverhouding van romiplostim en alternatieve ITP- behandelingsopties opnieuw te worden beoordeeld. Trombotische/trombo-embolische complicaties Trombocytenaantallen boven de normaalwaarden betekenen een theoretisch risico op trombotische/trombo-embolische complicaties. De incidentie van trombotische/trombo-embolische voorvallen die is waargenomen in klinische onderzoeken was vergelijkbaar tussen romiplostim en placebo. Er werd geen verband tussen deze voorvallen en verhoogde trombocytenaantallen waargenomen. De richtlijnen voor aanpassing van de dosering dienen te worden gevolgd (zie rubriek 4.2). Progressie van bestaande hematopoÃ«tische maligniteiten of Myelodysplastische Syndromen (MDS) TPO-receptorstimulatoren zijn groeifactoren die leiden tot trombopoÃ«tische progenitorcelexpansie, differentiatie en trombocytenproductie. De TPO-receptor bevindt zich hoofdzakelijk op het oppervlak van cellen van de myeloÃ¯de lijn. TPO-receptorstimulatoren zouden in theorie de progressie van bestaande hematopoÃ«tische maligniteiten of MDS kunnen stimuleren. Buiten klinische onderzoeken dient romiplostim niet te worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie als gevolg van MDS of voor de behandeling van trombocytopenie met een andere oorzaak dan ITP. Het risico/batenprofiel voor romiplostim is niet vastgesteld in MDS- of andere niet- ITP-patiÃ«ntenpopulaties. In een eenarmig, open-label klinisch onderzoek naar de behandeling met romiplostim bij patiÃ«nten met MDS werden gevallen van progressie tot acute myeloÃ¯de leukemie (AML) gerapporteerd. Dit is echter een te verwachten klinisch gevolg van MDS en de relatie tot de behandeling met romiplostim is onduidelijk. Daarnaast werden gevallen van blastcelstijgingen van voorbijgaande aard waargenomen in dit onderzoek. Deze blastcelstijgingen waren reversibel na staken van de behandeling met romiplostim. Daarom is deze observatie inconsistent met progressie tot AML. Het is niet mogelijk om leukemische blasten te onderscheiden van normale blasten. Verlies van respons op romiplostim Een verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden tijdens behandeling met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren, inclusief immunogeniciteit (zie rubriek 4.8) en een toename van reticuline in het beenmerg (zie hierboven). Effect van romiplostim op rode en witte bloedcellen Veranderingen in rode (daling) en witte (stijging) bloedcelparameters zijn waargenomen in niet- klinische toxicologische onderzoeken (rat en aap) maar niet bij ITP-patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met romiplostim worden behandeld, moet controle van deze parameters worden overwogen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. De potentiÃ«le interacties van romiplostim met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen door binding aan plasma-eiwitten, zijn niet bekend. Tot de geneesmiddelen die in klinische onderzoeken in combinatie met romiplostim gebruikt werden voor de behandeling van ITP behoren onder andere corticosteroÃ¯den, danazol en/of azathioprine, intraveneus immunoglobuline (IVIG) en anti-D immunoglobuline. Trombocytenaantallen dienen te worden gecontroleerd als romiplostim met andere geneesmiddelen voor de behandeling van ITP wordt gecombineerd om te voorkomen dat trombocytenaantallen buiten het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2). 5 Het gebruik van corticosteroÃ¯den, danazol en azathioprine kan worden verminderd of gestaakt wanneer dit in combinatie met romiplostim wordt gegeven (zie rubriek 5.1). Trombocytenaantallen dienen te worden bepaald wanneer andere ITP-behandelingen worden verminderd of stopgezet om te voorkomen dat de trombocytenaantallen onder het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor romiplostim geen klinische gegevens voorhanden over blootstelling tijdens de zwangerschap. Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, zoals transplacentale passage en verhoogd foetaal trombocytenaantal bij ratten (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Romiplostim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens bekend over de uitscheiding van romiplostim in moedermelk bij de mens. Uitscheiding is echter waarschijnlijk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Het besluit om de borstvoeding voort te zetten of te stoppen of om de behandeling met romiplostim voort te zetten of te stoppen dient te worden genomen rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met romiplostim voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten dienen te worden geÃ¯nformeerd dat tijdens klinische onderzoeken een aantal patiÃ«nten milde tot matige aanvallen van duizeligheid van voorbijgaande aard hebben gehad die een effect zouden kunnen hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiÃ«nten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken, werd bij 91,5% (248/271) van de patiÃ«nten die romiplostim kregen, bijwerkingen gerapporteerd. De gemiddelde duur van blootstelling aan romiplostim in deze onderzoekspopulatie bedroeg 50 weken. De bijwerkingen vermeld in onderstaande tabel zijn bijwerkingen die door de onderzoekers verondersteld zijn toe te schrijven aan de behandeling en die voorkomen met een incidentie van > 1% (n = 271). Frequenties zijn gedefinieerd als: Zeer vaak (â¥ 1/10) en Vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10). Binnen iedere MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende incidentie. MedDRA systeem/ orgaanklasse Zeer vaak Vaak Bloed- en lymfestelselaandoeningen Psychische stoornissen Beenmergaandoeningen * Trombocytopenie * Slapeloosheid Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Duizeligheid Paresthesie Migraine Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Blozen Pulmonaire embolie * MedDRA 6 systeem/orgaanklasse Zeer vaak Vaak Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree Buikpijn Dyspepsie Constipatie Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus Ecchymose Huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Artralgie Myalgie Pijn in ledematen Spierspasmen Rugpijn Botpijn Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Bloeduitstorting op de injectieplaats Pijn op de injectieplaats Perifeer oedeem Influenza-achtig ziektebeeld Pijn Astenie Pyrexie Rillingen Hematoom op de injectieplaats Zwelling van de injectieplaats Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties * zie rubriek 4.4 Kneuzing Bovendien worden de hieronder vermelde voorvallen verondersteld gerelateerd te zijn aan de behandeling met romiplostim. Trombocytose Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiÃ«nten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 3 gevallen van trombocytose gerapporteerd. Bij geen van de 3 patiÃ«nten werden klinische sequelae gerapporteerd als gevolg van verhoogde trombocytenaantallen. Trombocytopenie na staken van de behandeling Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiÃ«nten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 4 gevallen van trombocytopenie na staken van de behandeling gerapporteerd (zie rubriek 4.4). Verhoogd reticuline in het beenmerg In klinische onderzoeken werd behandeling met romiplostim gestaakt bij 4 van de 271 patiÃ«nten vanwege reticulinedepositie in het beenmerg. Bij nog 6 patiÃ«nten werd reticuline waargenomen bij een beenmergbiopsie (zie rubriek 4.4). 7 Immunogeniteit In klinische onderzoeken zijn antistoffen tegen romiplostim onderzocht. Van de 271 volwassen ITP- patiÃ«nten die romiplostim kregen in het klinische ITP-programma, ontwikkelde Ã©Ã©n patiÃ«nt antistoffen die de activiteit van romiplostim konden neutraliseren, maar deze antistoffen vertoonden geen kruisreactie met endogeen TPO. Ongeveer 4 maanden later testte de patiÃ«nt negatief voor neutraliserende antistoffen tegen romiplostim. Zoals bij alle therapeutische proteÃ¯nen, bestaat er een mogelijkheid op het ontwikkelen van immunogeniteit. Neem, indien vorming van neutraliserende antistoffen wordt vermoed, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de vergunninghouder voor het in de handel brengen (zie rubriek 6 van de patiÃ«ntenbijsluiter) voor het uitvoeren van een test op antistoffen. 4.9 Overdosering In vroeg-klinische onderzoeken was de maximale dosering romiplostim 30 Âµg/kg. Deze werd later verlaagd tot 10 Âµg/kg vanwege het gebrek aan bijkomend klinisch voordeel van hogere doseringen. Er werden geen bijwerkingen gezien bij ratten die een enkele dosering van 1000 Î¼ g/kg kregen of bij apen na herhaalde toediening van 500 Âµg/kg romiplostim (respectievelijk 100 of 50 keer de maximale klinische dosering van 10 Âµg/kg). In geval van een overdosis kan het trombocytenaantal stijgen tot boven de normaalwaarde. Het trombocytenaantal dient te worden gevolgd en er dient een passende behandeling te worden gegeven (zie rubriek 4.2). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antihemorragisch, ATC-code: B02BX04 Romiplostim is een Fc-peptidefusieproteÃ¯ne (peptibody) die intracellulaire transcriptie pathways signaleert en activeert via de trombopoÃ«tine (TPO) - receptor (ook bekend als cMpl) om de trombocytenproductie te vergroten. Het peptibodymolecuul bestaat uit een humaan immunoglobuline IgG1 Fc-domein, waarbij elke enkelvoudige keten-subeenheid ter hoogte van de C-terminus covalent gebonden is aan een peptideketen die 2 TPO-receptorbindende domeinen bevat. De aminozuursequentie van romiplostim is niet homoloog aan endogeen TPO. In preklinische en klinische onderzoeken vertoonden anti-romiplostim antistoffen geen kruisreactie met endogeen TPO. Klinische gegevens De veiligheid en werkzaamheid van romiplostim is tot 3 jaar ononderbroken behandeling geÃ«valueerd. In klinisch onderzoek resulteerde behandeling met romiplostim in een dosisafhankelijke stijging van het trombocytenaantal. De tijd tot het maximale effect op het trombocytenaantal bedraagt ongeveer 10-14 dagen, en is onafhankelijk van de dosering. Na een enkele subcutane dosis van 1 tot 10 Âµg/kg romiplostim bij ITP-patiÃ«nten, was het trombocytenaantal maximaal 1,3 tot 14,9 keer groter dan het trombocytenaantal bij aanvang gedurende een periode van 2 tot 3 weken. De respons varieerde tussen patiÃ«nten. Bij ITP-patiÃ«nten die 6 wekelijkse doses van 1 of 3 Âµg/kg romiplostim kregen, lag het trombocytenaantal voor de meeste patiÃ«nten binnen de range van 50 tot 450 x 109/l. Van de 271 patiÃ«nten die in klinische ITP-onderzoeken romiplostim kregen, waren er 55 (20%) 65 jaar of ouder, en 27 (10%) 75 jaar of ouder. Er zijn in de placebogecontroleerde onderzoeken geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere en jongere patiÃ«nten. 8 Resultaten van placebogecontroleerde pivotal onderzoeken De veiligheid en werkzaamheid van romiplostim werd geÃ«valueerd in twee placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bij volwassenen met ITP die minstens Ã©Ã©n behandeling hadden ondergaan voorafgaand aan inclusie in het onderzoek. De patiÃ«nten waren representatief voor het gehele spectrum van dergelijke ITP-patiÃ«nten. Onderzoek S1 (212) evalueerde patiÃ«nten die geen splenectomie hadden ondergaan en een inadequate respons vertoonden op of intolerant waren voor eerdere behandelingen. Op het moment van inclusie in het onderzoek waren de patiÃ«nten al ongeveer 2 jaar bekend met de diagnose ITP. De patiÃ«nten hadden voorafgaand aan inclusie in het onderzoek een mediaan van 3 (bereik 1 tot 7) behandelingen voor ITP gehad. Eerdere behandelingen omvatten corticosteroÃ¯den (90% van alle patiÃ«nten), immunoglobulines (76%), rituximab (29%), cytotoxische behandelingen (21%), danazol (11%) en azathioprine (5%). De patiÃ«nten hadden een mediaan trombocytenaantal van 19 x 109/l bij aanvang van het onderzoek. Onderzoek S2 (105) evalueerde patiÃ«nten die een splenectomie hadden ondergaan en nog steeds trombocytopenie hadden. Bij aanvang van het onderzoek waren de patiÃ«nten al ongeveer 8 jaar bekend met de diagnose ITP. Voorafgaand aan inclusie in het onderzoek hadden de patiÃ«nten naast een splenectomie een mediaan van 6 (bereik 3 tot 10) behandelingen voor ITP gekregen. Eerdere behandelingen omvatten corticosteroÃ¯den (98% van alle patiÃ«nten), immunoglobulines (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxische behandelingen (68%) en azathioprine (24%). De patiÃ«nten hadden een mediaan trombocytenaantal van 14 x 109/l bij aanvang van het onderzoek. Beide onderzoeken hadden een gelijkaardige opzet. De patiÃ«nten (â¥ 18 jaar) werden gerandomiseerd in een 2:1 verhouding om een aanvangsdosering van 1 Âµg/kg romiplostim of placebo te ontvangen. De patiÃ«nten kregen gedurende 24 weken wekelijks een enkele subcutane injectie. De doseringen werden aangepast om (50 tot 200 x 109/l) trombocytenaantallen te handhaven. In beide onderzoeken werd de werkzaamheid bepaald aan de hand van de toename in de proportie patiÃ«nten die een duurzame trombocytenrespons bereikte. De mediane gemiddelde wekelijkse dosering was 3 Âµg/kg voor patiÃ«nten die een splenectomie hadden ondergaan en 2 Âµg/kg voor patiÃ«nten die geen splenectomie hadden ondergaan. In beide onderzoeken had een significant groter aandeel van de patiÃ«nten die romiplostim kregen een langdurige trombocytenrespons vergeleken met de patiÃ«nten die placebo kregen. Na de eerste 4 weken van het onderzoek handhaafde romiplostim in de placebogecontroleerde onderzoeken trombocytenaantallen â¥ 50 x 109/l bij 50% tot 70% van de patiÃ«nten gedurende de behandelperiode van 6 maanden. In de placebogroep waren 0% tot 7% van de patiÃ«nten in staat een trombocytenrespons te bereiken gedurende de 6 maanden behandeling. Hieronder is een opsomming van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten weergegeven. Samenvatting van belangrijke werkzaamheidresultaten van de placebogecontroleerde onderzoeken Onderzoek 1 Onderzoek 2 Combinatie patiÃ«nten zonder splenectomie patiÃ«nten met splenectomie onderzoek 1 & 2 Aantal (%) patiÃ«nten romiplostim (n = 41) Placebo (n = 21) romiplostim Placebo (n = 42) (n = 21) romiplostim (n = 83) Placebo (n = 42) met duurzame trombocytenresponsa 25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%) (0%, (0%, (0%, (95% CI ) (45%, 76%) 24%) (24%, 54%) 16%) (38%, 61%) 13%) p-waarde < 0,0001 0,0013 < 0,0001 9 Onderzoek 1 Onderzoek 2 Combinatie Aantal (%) patiÃ«nten patiÃ«nten zonder splenectomie patiÃ«nten met splenectomie onderzoek 1 & 2 met algehele trombocytenresponsb 36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%) (3%, (0%, (2%, (95% CI ) (74%, 96%) 36%) (63%, 90%) 16%) (73%, 91%) 20%) p-waarde < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Gemiddeld aantal weken met trombocytenresponsc 15 1 12 14 1 (SD) p-waarde 3,5 < 0,0001 7,5 7,9 < 0,0001 0,5 7,8 < 0,0001 2,5 Aantal (%) patiÃ«nten die 12 25 8(20%) 13 (62%) 11 (26%) 19 (23%) rescuebehandelingen nodig haddend (57%) (60%) (38%, (34%, (43%, (95% CI ) (9%, 35%) 82%) (14%, 42%) 78%) (14%, 33%) 74%) p-waarde 0,001 0,0175 < 0,0001 Aantal (%) patiÃ«nten met duurzame trombocytenrespons met stabiele dosise 21 (51%) (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%) (0%, (0%, (0%, (95% CI ) (35%, 67%) 16%) (18%, 47%) 16%) (30%, 52%) 8%) * p-waarde 0,0001 0,0046 < 0,0001 CI= betrouwbaarheidsinterval a Duurzame trombocytenrespons werd gedefinieerd als een wekelijks trombocytenaantal â¥ 50 x 109/l, minimaal 6 keer gedurende week 18-25 van het onderzoek, zonder dat de toediening van rescuebehandelingen op enig moment gedurende de behandelperiode nodig was. b De algehele trombocytenrespons wordt gedefinieerd als het bereiken van een duurzame of voorbijgaande trombocytenrespons. Voorbijgaande trombocytenrespons werd gedefinieerd als wekelijkse trombocytenaantal â¥ 50 x 109/l voor 4 of meer keer gedurende week 2-25 van het onderzoek maar zonder duurzame trombocytenrespons. De patiÃ«nt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. c Aantal weken met trombocytenrespons wordt gedefinieerd als aantal weken met trombocytenaantallen â¥ 50 x 109/l gedurende week 2-25 van het onderzoek. De patiÃ«nt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. d Rescuebehandelingen worden gedefinieerd als behandelingen toegediend om trombocytenaantal te verhogen. PatiÃ«nten die rescuemedicatie nodig hadden werden niet geclassificeerd als duurzame plaatjesrespons. Rescuebehandelingen die in het onderzoek werden toegelaten waren IVIG, trombocytentransfusies, antiD-immunoglobuline en corticosteroÃ¯den. e Stabiele dosis wordt gedefinieerd als de dosering gehandhaafd wordt met een maximale aanpassing van Â± 1 Âµg/kg gedurende de laatste 8 weken van de behandeling. Afname in gebruik van toegelaten concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen In beide placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken werd aan de patiÃ«nten die al medicamenteuze ITP-behandelingen met een constant doseringsschema kregen, toegestaan deze medische behandelingen (corticosteroÃ¯den, danazol en/of azathioprine) gedurende het onderzoek te blijven ontvangen. Eenentwintig patiÃ«nten die geen splenectomie hadden ondergaan en 18 patiÃ«nten die splenectomie hadden ondergaan, kregen medicamenteuze ITP-behandelingen (voornamelijk corticosteroÃ¯den) bij aanvang van het onderzoek. Bij alle patiÃ«nten (100%) die splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van de behandelperiode de dosis van de concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze 10 behandeling gestaakt worden, in vergelijking met 17% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij 73% van de patiÃ«nten die geen splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van het onderzoek de dosis van de gelijktijdige medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze behandeling gestaakt worden in vergelijking met 50% van de met placebo behandelde patiÃ«nten (zie rubriek 4.5). Bloedingen Over het gehele klinische ITP-programma werd een omgekeerde relatie tussen het optreden van bloedingen en trombocytenaantallen waargenomen. Alle klinisch significante (â¥ graad 3) bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 30 x 109/l. Alle bloedingen â¥ graad 2 traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 109/l. Er werden geen statistisch significante verschillen in de incidentie van bloedingen tussen met Nplate en placebo behandelde patiÃ«nten waargenomen. In de twee placebogecontroleerde onderzoeken meldden 9 patiÃ«nten een bloeding die ernstig werd geacht (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)). Bloedingen van graad 2 of hoger werden gemeld door 15% van de met romiplostim behandelde patiÃ«nten en 34% van de met placebo behandelde patiÃ«nten (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0,14; 0,85)). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van romiplostim hielden doelgemedieerde dispositie in, vermoedelijk gemedieerd door TPO-receptoren op trombocyten en andere cellen van de trombopoÃ«tische cellijn, zoals megakaryocyten. Absorptie Na subcutane toediening van 3 tot 15 Î¼ g/ kg romiplostim, werden de maximale serumspiegels voor romiplostim bij ITP-patiÃ«nten bereikt na 7- 50 uur (mediaan 14 uur). De serumconcentraties varieerden tussen patiÃ«nten en correleerden niet met de toegediende dosis. De serumspiegels van romiplostim blijken omgekeerd evenredig met de trombocytenaantallen. Verdeling Het verdelingsvolume van romiplostim na IV-toediening van romiplostim nam niet-lineair af met waarden van 122; 78,8 tot 48,2 ml/ kg voor IV-doses van respectievelijk 0,3; 1,0 en 10 Î¼ g/ kg bij gezonde proefpersonen. Deze niet-lineaire afname in verdelingsvolume is in overeenstemming met de doelgemedieerde (megakaryocyten en plaatjes) binding van romiplostim, die verzadigd kan zijn bij hogere doses. Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd van romiplostim bij ITP-patiÃ«nten varieerde van 1 tot 34 dagen (mediaan 3,5 dagen). De eliminatie van romiplostim in het serum is gedeeltelijk afhankelijk van de TPO- receptor op de trombocyten. Daarom worden voor een gegeven dosis, patiÃ«nten met een hoog trombocytenaantal geassocieerd met lage serumconcentraties en omgekeerd. In een ander klinisch ITP-onderzoek werd na 6 wekelijkse doses romiplostim (3 Î¼ g/ kg) geen accumulatie in serumconcentraties waargenomen. Speciale patiÃ«ntenpopulaties De farmacokinetiek van romiplostim in patiÃ«nten met nier- en leverinsufficiÃ«ntie is niet onderzocht. De farmacokinetiek van romiplostim blijkt niet klinisch significant te worden beÃ¯nvloed door leeftijd, gewicht en geslacht. 11 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er werden toxicologische onderzoeken met multipele doses romiplostim uitgevoerd bij ratten gedurende 4 weken en bij apen gedurende maximaal 6 maanden. In het algemeen hielden de effecten die gedurende deze onderzoeken werden waargenomen verband met de trombopoÃ«tische activiteit van romiplostim en waren ze vergelijkbaar ongeacht de duur van het onderzoek. Reacties op de injectieplaats waren ook gerelateerd aan toediening van romiplostim. Bij alle geteste doseringsniveaus werd myelofibrose waargenomen in het beenmerg van ratten. In deze onderzoeken werd myelofibrose bij dieren niet waargenomen na een herstelperiode van 4 weken na de behandeling, wat duidt op omkeerbaarheid. In toxicologische onderzoeken van 1 maand bij ratten en apen, werd een milde daling van rode bloedcelaantallen, hematocriet en hemoglobine waargenomen. Er was ook een stimulerend effect op de leukocytenproductie, aangezien de perifere bloedaantallen voor neutrofielen, lymfocyten, monocyten en eosinofielen mild waren verhoogd. In het langere toxicologische onderzoek bij apen werd geen effect op de rode en witte bloedcellijnen gezien wanneer romiplostim werd toegediend gedurende 6 maanden, waarbij de toediening van romiplostim werd verminderd van drie keer per week naar Ã©Ã©n keer per week. Daarnaast had in de fase 3 pivotal onderzoeken romiplostim geen invloed op de rode en witte bloedcellijnen in vergelijking met patiÃ«nten die met placebo behandeld waren. Vanwege de vorming van neutraliserende antistoffen namen de farmacodynamische effecten van romiplostim bij ratten vaak af bij langdurige toediening. Toxicokinetische onderzoeken toonden geen relatie aan van de antistoffen bij de gemeten concentraties. Hoewel in dieronderzoeken hoge doses werden getest, kunnen de veiligheidsmarges, vanwege verschillen tussen de laboratoriumdieren en mensen wat betreft gevoeligheid voor het farmacodynamische effect van romiplostim en het effect van neutraliserende antistoffen, niet betrouwbaar worden geschat. Carcinogenese: Het carcinogene potentieel van romiplostim is niet geÃ«valueerd. Daarom is het risico op mogelijke carcinogeniteit van romiplostim bij mensen tot op heden onbekend. Reproductieve toxicologie: In alle ontwikkelingsonderzoeken werden neutraliserende antistoffen gevormd, die de effecten van romiplostim kunnen hebben geremd. In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken bij muizen en ratten werd afname van het lichaamsgewicht van de moeder alleen bij muizen gevonden. Bij muizen waren er aanwijzingen voor toegenomen post- implantatieverlies. In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een toename van de duur van de dracht en een lichte toename in de incidentie van perinatale pupmortaliteit gevonden. Van romiplostim is bekend dat het door de placentabarriÃ¨re gaat bij ratten en kan worden overgedragen van de moeder op de foetus in ontwikkeling en de foetale trombocytenproductie kan stimuleren. Er is geen effect waargenomen van romiplostim op de vruchtbaarheid van ratten. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol (E421) Sucrose L-histidine Zoutzuur (voor pH-aanpassing) Polysorbaat 20 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 12 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Na reconstitutie: De chemische en fysieke gebruiksstabiliteit is aangetoond voor 24 uur bij 25Â°C en voor 24 uur bij 2Â°C â 8Â°C, indien beschermd tegen licht en bewaard in de originele flacon. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaringstermijnen en â omstandigheden vÃ³Ã³r gebruik. Deze dienen gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 25Â°C of 24 uur in een koelkast (2Â°C â 8Â°C) te worden bewaard, beschermd tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de omstandigheden waarin het gereconstitueerde geneesmiddel moet worden bewaard, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 5 ml flacon (type I helder glas) met een stop (chlorobutyl rubber), zegel (aluminium) en flip-off dop (polypropyleen). Doos met 1 flacon of 4 flacons van 250 Âµg romiplostim. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Nplate is een steriel maar ongeconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor Ã©Ã©nmalig gebruik. Nplate dient te worden gereconstitueerd in overeenstemming met goed aseptisch gebruik. Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 0,72 ml steriel water voor injectie, wat een onmiddellijk leverbaar volume van 0,5 ml oplevert. Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 250 Âµg romiplostim kan worden toegediend. Natriumchloride-oplossingen of bacteriostatisch water dient niet te worden gebruikt bij het reconstitueren van het geneesmiddel. Water voor injectie dient in de flacon te worden geÃ¯njecteerd. De inhoud van de flacon mag gedurende het oplossen voorzichtig worden rondgedraaid en gekeerd. De flacon dient niet te worden geschud of krachtig te worden bewogen. Over het algemeen kost het minder dan 2 minuten om Nplate op te lossen. Kijk vÃ³Ã³r toediening of de vloeistof deeltjes bevat of verkleurd is. De gereconstitueerde oplossing hoort helder en kleurloos te zijn en mag niet worden toegediend als er deeltjes en/ of verkleuringen worden waargenomen. Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. 13 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B. V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 08/ 497/ 001 EU/ 1/ 08/ 497/ 003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 4 februari 2009 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. 14 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke flacon bevat 500 Âµg romiplostim. Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 1 ml oplossing 500 Âµg romiplostim (500 Âµg / ml). Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat 500 Âµg romiplostim kan worden toegediend. Romiplostim wordt geproduceerd door recombinant DNA-technologie in Escherichia coli (E. coli). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor injectie. Dit poeder is wit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Nplate is geÃ¯ndiceerd voor volwassen patiÃ«nten met chronische immuun (idiopathische) thrombocytopenische purpura (ITP) die splenectomie hebben ondergaan en die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroÃ¯den, immunoglobulines). Nplate kan overwogen worden als tweedelijnsbehandeling bij volwassen patiÃ«nten die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraÃ¯ndiceerd is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen. Nplate dient Ã©Ã©nmaal per week als een subcutane injectie te worden toegediend. Aanvangsdosering De aanvangsdosering van romiplostim is 1 Âµg/ kg op basis van het werkelijke lichaamsgewicht. Dosisberekening Aanvangs- of vervolgdosis (1 x per week): Gewicht* in kg x Dosering in Âµg/ kg = Individuele patiÃ«ntdosis in Âµg Toe te dienen volume: Dosis in Âµg x 1 ml 500 Âµg = Te injecteren hoeveelheid in ml 15 Voorbeeld: PatiÃ«nt die 75 kg weegt, start behandeling met 1 Âµg/ kg romiplostim. De individuele patiÃ«ntdosis = 75 kg x 1 Âµg/kg = 75 Âµg De overeenkomstige hoeveelheid te injecteren Nplate-oplossing = 75 Âµg x 1 ml = 0,15 ml 500 Âµg Het werkelijke lichaamsgewicht bij aanvang van de behandeling dient altijd te worden gebruikt bij de berekening van de dosis romiplostim. Verdere aanpassingen van de dosering worden uitsluitend gebaseerd op veranderingen in het trombocytenaantal en vinden plaats in stappen van 1 Âµg (zie onderstaande tabel). Aanpassen van de dosering Het werkelijke lichaamsgewicht van de patiÃ«nt bij aanvang van de behandeling dient te worden gebruikt om de dosis te berekenen. De wekelijkse dosering romiplostim dient te worden verhoogd in stappen van 1 Âµg/ kg totdat de patiÃ«nt een trombocytenaantal van â¥ 50 x 109/ l bereikt. Het trombocytenaantal dient wekelijks te worden bepaald tot een stabiel trombocytenaantal (â¥ 50 x 109/ l gedurende minstens 4 weken zonder aanpassing van de dosering) is bereikt. Daarna dient het trombocytenaantal maandelijks te worden bepaald. De maximale wekelijkse dosering van 10 Î¼ g/ kg niet overschrijden. Pas de dosering als volgt aan: Trombocytenaantal Actie (x 109/ l) < 50 Verhoog de wekelijkse dosering met 1 Î¼g/kg > 200 gedurende twee Verlaag de wekelijkse dosering met 1 Î¼g/kg opeenvolgende weken Niet toedienen, blijf wekelijks het trombocytenaantal bepalen > 400 Nadat het trombocytenaantal is gedaald tot < 200 x 109/l, hervat toediening met een wekelijkse dosering verlaagd met 1 Î¼g/kg Een verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren (zie rubriek 4.4, onder verlies van respons op romiplostim). Wijze van toediening Na reconstitutie van het poeder dient de Nplate-oplossing voor injectie subcutaan te worden toegediend. Het injectievolume kan zeer klein zijn. Er dient een injectiespuit met graduaties van 0,01 ml te worden gebruikt. Voor instructies over de reconstitutie van Nplate, zie rubriek 6.6. Staken van de behandeling Behandeling met romiplostim dient te worden gestaakt wanneer na vier weken behandeling met romiplostim met de hoogste wekelijkse dosering van 10 Î¼ g/ kg het trombocytenaantal niet gestegen is tot een niveau dat voldoende is om klinisch relevante bloedingen te voorkomen. PatiÃ«nten dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden en over voortzetting van de behandeling dient door de behandelend arts op individuele basis te worden beslist. Na staken van de behandeling is het opnieuw optreden van trombocytopenie waarschijnlijk (zie rubriek 4.4). 16 Oudere patiÃ«nten (â¥ 65 jaar) In het algemeen werden geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiÃ«nten < 65 en â¥ 65 jaar (zie rubriek 5.1). Hoewel het op basis van deze gegevens niet nodig is doseringsschemaâ s aan te passen voor oudere patiÃ«nten, wordt voorzichtigheid geadviseerd gezien het kleine aantal oudere patiÃ«nten dat tot op heden in de klinische onderzoeken geÃ¯ncludeerd is. Kinderen en jongeren (< 18 jaar) Nplate wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid of werkzaamheid. Er kan geen doseringsadvies voor deze populatie worden gegeven. Lever- en nierinsufficiÃ«ntie Er zijn bij deze patiÃ«ntenpopulaties geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer Nplate bij deze populaties wordt gebruikt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor van E. coli afkomstige eiwitten. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De volgende bijzondere waarschuwingen en voorzorgen zijn daadwerkelijk waargenomen of zijn potentiÃ«le klasseneffecten gebaseerd op het farmacologische werkingsmechanisme van trombopoÃ«tine (TPO) receptorstimulatoren. Opnieuw optreden van trombocytopenie en bloedingen na staken van de behandeling Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na staken van de behandeling met romiplostim. Er is een verhoogd risico op bloedingen als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt wanneer de patiÃ«nt tegelijkertijd wordt behandeld met anticoagulantia of trombocytenremmers. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op een daling van het trombocytenaantal en een medische behandeling te krijgen om bloedingen na staken van de behandeling met romiplostim te voorkomen. Het wordt aanbevolen om, als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt, de ITP-behandeling opnieuw te starten conform de huidige behandelrichtlijnen. Aanvullende medische handelingen kunnen omvatten: het staken van anticoagulantia en/ of trombocytenremmers, het tegengaan van anticoagulatie of het ondersteunen met trombocyten. Toename van reticuline in het beenmerg Toename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO- receptorstimulatie, wat leidt tot een toename van het aantal megakaryocyten in het beenmerg, die vervolgens cytokinen kunnen afgeven. Morfologische veranderingen in de perifere bloedcellen kunnen wijzen op een toename van reticuline en dit kan worden vastgesteld door beenmergbiopsie. Daarom worden voorafgaand aan en gedurende de behandeling met romiplostim onderzoeken naar cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een perifeer bloeduitstrijkje en complete bloedtelling (CBC) aanbevolen. Zie rubriek 4.8 voor informatie over toename van reticuline waargenomen tijdens klinische onderzoeken met romiplostim. Wanneer bij patiÃ«nten een verlies van werkzaamheid samen met een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de toediening van romiplostim te worden gestaakt. De patiÃ«nt dient lichamelijk onderzocht te worden en een beenmergbiopsie met een geschikte kleuring voor reticuline moet worden overwogen. Indien beschikbaar, dienen de resultaten van de 17 beenmergbiopsie vergeleken te worden met de resultaten van een eerdere beenmergbiopsie. Wanneer bij patiÃ«nten de werkzaamheid behouden blijft, maar wel een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de arts een passend klinisch oordeel te volgen, waaronder het overwegen van een beenmergbiopsie, en dient de risico/ batenverhouding van romiplostim en alternatieve ITP- behandelingsopties opnieuw te worden beoordeeld. Trombotische/ trombo-embolische complicaties Trombocytenaantallen boven de normaalwaarden betekenen een theoretisch risico op trombotische/ trombo-embolische complicaties. De incidentie van trombotische/ trombo-embolische voorvallen die is waargenomen in klinische onderzoeken was vergelijkbaar tussen romiplostim en placebo. Er werd geen verband tussen deze voorvallen en verhoogde trombocytenaantallen waargenomen. De richtlijnen voor aanpassing van de dosering dienen te worden gevolgd (zie rubriek 4.2). Progressie van bestaande hematopoÃ«tische maligniteiten of Myelodysplastische Syndromen (MDS) TPO-receptorstimulatoren zijn groeifactoren die leiden tot trombopoÃ«tische progenitorcelexpansie, differentiatie en trombocytenproductie. De TPO-receptor bevindt zich hoofdzakelijk op het oppervlak van cellen van de myeloÃ¯de lijn. TPO-receptorstimulatoren zouden in theorie de progressie van bestaande hematopoÃ«tische maligniteiten of MDS kunnen stimuleren. Buiten klinische onderzoeken dient romiplostim niet te worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie als gevolg van MDS of voor de behandeling van trombocytopenie met een andere oorzaak dan ITP. Het risico/ batenprofiel voor romiplostim is niet vastgesteld in MDS- of andere niet- ITP-patiÃ«ntenpopulaties. In een eenarmig, open-label klinisch onderzoek naar de behandeling met romiplostim bij patiÃ«nten met MDS werden gevallen van progressie tot acute myeloÃ¯de leukemie (AML) gerapporteerd. Dit is echter een te verwachten klinisch gevolg van MDS en de relatie tot de behandeling met romiplostim is onduidelijk. Daarnaast werden gevallen van blastcelstijgingen van voorbijgaande aard waargenomen in dit onderzoek. Deze blastcelstijgingen waren reversibel na staken van de behandeling met romiplostim. Daarom is deze observatie inconsistent met progressie tot AML. Het is niet mogelijk om leukemische blasten te onderscheiden van normale blasten. Verlies van respons op romiplostim Een verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden tijdens behandeling met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren, inclusief immunogeniciteit (zie rubriek 4.8) en een toename van reticuline in het beenmerg (zie hierboven). Effect van romiplostim op rode en witte bloedcellen Veranderingen in rode (daling) en witte (stijging) bloedcelparameters zijn waargenomen in niet- klinische toxicologische onderzoeken (rat en aap) maar niet bij ITP-patiÃ«nten. Bij patiÃ«nten die met romiplostim worden behandeld, moet controle van deze parameters worden overwogen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. De potentiÃ«le interacties van romiplostim met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen door binding aan plasma-eiwitten, zijn niet bekend. Tot de geneesmiddelen die in klinische onderzoeken in combinatie met romiplostim gebruikt werden voor de behandeling van ITP behoren onder andere corticosteroÃ¯den, danazol en/ of azathioprine, intraveneus immunoglobuline (IVIG) en anti-D immunoglobuline. Trombocytenaantallen dienen te worden gecontroleerd als romiplostim met andere geneesmiddelen voor de behandeling van ITP wordt gecombineerd om te voorkomen dat trombocytenaantallen buiten het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2). 18 Het gebruik van corticosteroÃ¯den, danazol en azathioprine kan worden verminderd of gestaakt wanneer dit in combinatie met romiplostim wordt gegeven (zie rubriek 5.1). Trombocytenaantallen dienen te worden bepaald wanneer andere ITP-behandelingen worden verminderd of stopgezet om te voorkomen dat de trombocytenaantallen onder het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn voor romiplostim geen klinische gegevens voorhanden over blootstelling tijdens de zwangerschap. Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, zoals transplacentale passage en verhoogd foetaal trombocytenaantal bij ratten (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Romiplostim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens bekend over de uitscheiding van romiplostim in moedermelk bij de mens. Uitscheiding is echter waarschijnlijk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Het besluit om de borstvoeding voort te zetten of te stoppen of om de behandeling met romiplostim voort te zetten of te stoppen dient te worden genomen rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met romiplostim voor de vrouw. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. PatiÃ«nten dienen te worden geÃ¯nformeerd dat tijdens klinische onderzoeken een aantal patiÃ«nten milde tot matige aanvallen van duizeligheid van voorbijgaande aard hebben gehad die een effect zouden kunnen hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiÃ«nten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken, werd bij 91,5% (248/ 271) van de patiÃ«nten die romiplostim kregen, bijwerkingen gerapporteerd. De gemiddelde duur van blootstelling aan romiplostim in deze onderzoekspopulatie bedroeg 50 weken. De bijwerkingen vermeld in onderstaande tabel zijn bijwerkingen die door de onderzoekers verondersteld zijn toe te schrijven aan de behandeling en die voorkomen met een incidentie van > 1% (n = 271). Frequenties zijn gedefinieerd als: Zeer vaak (â¥ 1/ 10) en Vaak (â¥ 1/ 100 tot < 1/ 10). Binnen iedere MedDRA-systeem/ orgaanklasse en frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende incidentie. MedDRA systeem/ orgaanklasse Zeer vaak Vaak Bloed- en lymfestelselaandoeningen Psychische stoornissen Beenmergaandoeningen Trombocytopenie* Slapeloosheid Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Duizeligheid Paresthesie Migraine Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Blozen Pulmonaire embolie* MedDRA 19 systeem/ orgaanklasse Zeer vaak Vaak Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree Buikpijn Dyspepsie Constipatie Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus Ecchymose Huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Artralgie Myalgie Pijn in ledematen Spierspasmen Rugpijn Botpijn Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Bloeduitstorting op de injectieplaats Pijn op de injectieplaats Perifeer oedeem Influenza-achtig ziektebeeld Pijn Astenie Pyrexie Rillingen Hematoom op de injectieplaats Zwelling van de injectieplaats Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties * zie rubriek 4.4 Kneuzing Bovendien worden de hieronder vermelde voorvallen verondersteld gerelateerd te zijn aan de behandeling met romiplostim. Trombocytose Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiÃ«nten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 3 gevallen van trombocytose gerapporteerd. Bij geen van de 3 patiÃ«nten werden klinische sequelae gerapporteerd als gevolg van verhoogde trombocytenaantallen. Trombocytopenie na staken van de behandeling Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiÃ«nten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 4 gevallen van trombocytopenie na staken van de behandeling gerapporteerd (zie rubriek 4.4). Verhoogd reticuline in het beenmerg In klinische onderzoeken werd behandeling met romiplostim gestaakt bij 4 van de 271 patiÃ«nten vanwege reticulinedepositie in het beenmerg. Bij nog 6 patiÃ«nten werd reticuline waargenomen bij een beenmergbiopsie (zie rubriek 4.4). 20 Immunogeniteit In klinische onderzoeken zijn antistoffen tegen romiplostim onderzocht. Van de 271 volwassen ITP- patiÃ«nten die romiplostim kregen in het klinische ITP-programma, ontwikkelde Ã©Ã©n patiÃ«nt antistoffen die de activiteit van romiplostim konden neutraliseren, maar deze antistoffen vertoonden geen kruisreactie met endogeen TPO. Ongeveer 4 maanden later testte de patiÃ«nt negatief voor neutraliserende antistoffen tegen romiplostim. Zoals bij alle therapeutische proteÃ¯nen, bestaat er een mogelijkheid op het ontwikkelen van immunogeniteit. Neem, indien vorming van neutraliserende antistoffen wordt vermoed, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de vergunninghouder voor het in de handel brengen (zie rubriek 6 van de patiÃ«ntenbijsluiter) voor het uitvoeren van een test op antistoffen. 4.9 Overdosering In vroeg-klinische onderzoeken was de maximale dosering romiplostim 30 Âµg/ kg. Deze werd later verlaagd tot 10 Âµg/ kg vanwege het gebrek aan bijkomend klinisch voordeel van hogere doseringen. Er werden geen bijwerkingen gezien bij ratten die een enkele dosering van 1000 Î¼ g/ kg kregen of bij apen na herhaalde toediening van 500 Âµg/ kg romiplostim (respectievelijk 100 of 50 keer de maximale klinische dosering van 10 Âµg/ kg). In geval van een overdosis kan het trombocytenaantal stijgen tot boven de normaalwaarde. Het trombocytenaantal dient te worden gevolgd en er dient een passende behandeling te worden gegeven (zie rubriek 4.2). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antihemorragisch, ATC-code: B02BX04 Romiplostim is een Fc-peptidefusieproteÃ¯ne (peptibody) die intracellulaire transcriptie pathways signaleert en activeert via de trombopoÃ«tine (TPO)-receptor (ook bekend als cMpl) om de trombocytenproductie te vergroten. Het peptibodymolecuul bestaat uit een humaan immunoglobuline IgG1 Fc-domein, waarbij elke enkelvoudige keten-subeenheid ter hoogte van de C-terminus covalent gebonden is aan een peptideketen die 2 TPO-receptorbindende domeinen bevat. De aminozuursequentie van romiplostim is niet homoloog aan endogeen TPO. In preklinische en klinische onderzoeken vertoonden anti-romiplostim antistoffen geen kruisreactie met endogeen TPO. Klinische gegevens De veiligheid en werkzaamheid van romiplostim is tot 3 jaar ononderbroken behandeling geÃ«valueerd. In klinisch onderzoek resulteerde behandeling met romiplostim in een dosisafhankelijke stijging van het trombocytenaantal. De tijd tot het maximale effect op het trombocytenaantal bedraagt ongeveer 10-14 dagen, en is onafhankelijk van de dosering. Na een enkele subcutane dosis van 1 tot 10 Âµg/ kg romiplostim bij ITP-patiÃ«nten, was het trombocytenaantal maximaal 1,3 tot 14,9 keer groter dan het trombocytenaantal bij aanvang gedurende een periode van 2 tot 3 weken. De respons varieerde tussen patiÃ«nten. Bij ITP-patiÃ«nten die 6 wekelijkse doses van 1 of 3 Âµg/ kg romiplostim kregen, lag het trombocytenaantal voor de meeste patiÃ«nten binnen de range van 50 tot 450 x 109/ l. Van de 271 patiÃ«nten die in klinische ITP-onderzoeken romiplostim kregen, waren er 55 (20%) 65 jaar of ouder, en 27 (10%) 75 jaar of ouder. Er zijn in de placebogecontroleerde onderzoeken geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere en jongere patiÃ«nten. 21 Resultaten van placebogecontroleerde pivotal onderzoeken De veiligheid en werkzaamheid van romiplostim werd geÃ«valueerd in twee placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bij volwassenen met ITP die minstens Ã©Ã©n behandeling hadden ondergaan voorafgaand aan inclusie in het onderzoek. De patiÃ«nten waren representatief voor het gehele spectrum van dergelijke ITP-patiÃ«nten. Onderzoek S1 (212) evalueerde patiÃ«nten die geen splenectomie hadden ondergaan en een inadequate respons vertoonden op of intolerant waren voor eerdere behandelingen. Op het moment van inclusie in het onderzoek waren de patiÃ«nten al ongeveer 2 jaar bekend met de diagnose ITP. De patiÃ«nten hadden voorafgaand aan inclusie in het onderzoek een mediaan van 3 (bereik 1 tot 7) behandelingen voor ITP gehad. Eerdere behandelingen omvatten corticosteroÃ¯den (90% van alle patiÃ«nten), immunoglobulines (76%), rituximab (29%), cytotoxische behandelingen (21%), danazol (11%) en azathioprine (5%). De patiÃ«nten hadden een mediaan trombocytenaantal van 19 x 109/ l bij aanvang van het onderzoek. Onderzoek S2 (105) evalueerde patiÃ«nten die een splenectomie hadden ondergaan en nog steeds trombocytopenie hadden. Bij aanvang van het onderzoek waren de patiÃ«nten al ongeveer 8 jaar bekend met de diagnose ITP. Voorafgaand aan inclusie in het onderzoek hadden de patiÃ«nten naast een splenectomie een mediaan van 6 (bereik 3 tot 10) behandelingen voor ITP gekregen. Eerdere behandelingen omvatten corticosteroÃ¯den (98% van alle patiÃ«nten), immunoglobulines (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxische behandelingen (68%) en azathioprine (24%). De patiÃ«nten hadden een mediaan trombocytenaantal van 14 x 109/ l bij aanvang van het onderzoek. Beide onderzoeken hadden een gelijkaardige opzet. De patiÃ«nten (â¥ 18 jaar) werden gerandomiseerd in een 2:1 verhouding om een aanvangsdosering van 1 Âµg/ kg romiplostim of placebo te ontvangen. De patiÃ«nten kregen gedurende 24 weken wekelijks een enkele subcutane injectie. De doseringen werden aangepast om (50 tot 200 x 109/ l) trombocytenaantallen te handhaven. In beide onderzoeken werd de werkzaamheid bepaald aan de hand van de toename in de proportie patiÃ«nten die een duurzame trombocytenrespons bereikte. De mediane gemiddelde wekelijkse dosering was 3 Âµg/ kg voor patiÃ«nten die een splenectomie hadden ondergaan en 2 Âµg/ kg voor patiÃ«nten die geen splenectomie hadden ondergaan. In beide onderzoeken had een significant groter aandeel van de patiÃ«nten die romiplostim kregen een langdurige trombocytenrespons vergeleken met de patiÃ«nten die placebo kregen. Na de eerste 4 weken van het onderzoek handhaafde romiplostim in de placebogecontroleerde onderzoeken trombocytenaantallen â¥ 50 x 109/ l bij 50% tot 70% van de patiÃ«nten gedurende de behandelperiode van 6 maanden. In de placebogroep waren 0% tot 7% van de patiÃ«nten in staat een trombocytenrespons te bereiken gedurende de 6 maanden behandeling. Hieronder is een opsomming van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten weergegeven. Samenvatting van belangrijke werkzaamheidresultaten van de placebogecontroleerde onderzoeken Onderzoek 1 Onderzoek 2 Combinatie patiÃ«nten zonder splenectomie patiÃ«nten met splenectomie onderzoek 1 & 2 Aantal (%) patiÃ«nten romiplostim (n = 41) Placebo (n = 21) romiplostim Placebo (n = 42) (n = 21) romiplostim (n = 83) Placebo (n = 42) met duurzame trombocytenresponsa 25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%) (0%, (0%, (0%, (95% CI) (45%, 76%) 24%) (24%, 54%) 16%) (38%, 61%) 13%) p-waarde < 0,0001 0,0013 < 0,0001 22 Onderzoek 1 Onderzoek 2 Combinatie Aantal (%) patiÃ«nten patiÃ«nten zonder splenectomie patiÃ«nten met splenectomie onderzoek 1 & 2 met algehele trombocytenresponsb 36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%) (3%, (0%, (2%, (95% CI) (74%, 96%) 36%) (63%, 90%) 16%) (73%, 91%) 20%) p-waarde < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Gemiddeld aantal weken met trombocytenresponsc 15 1 12 14 1 (SD) p-waarde 3,5 < 0,0001 7,5 7,9 < 0,0001 0,5 7,8 < 0,0001 2,5 Aantal (%) patiÃ«nten die 12 25 8(20%) 13 (62%) 11 (26%) 19 (23%) rescuebehandelingen nodig haddend (57%) (60%) (38%, (34%, (43%, (95% CI) (9%, 35%) 82%) (14%, 42%) 78%) (14%, 33%) 74%) p-waarde 0,001 0,0175 < 0,0001 Aantal (%) patiÃ«nten met duurzame trombocytenrespons met stabiele dosise 21 (51%) (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%) (0%, (0%, (0%, (95% CI) (35%, 67%) 16%) (18%, 47%) 16%) (30%, 52%) 8%) * p-waarde 0,0001 0,0046 < 0,0001 CI= betrouwbaarheidsinterval a Duurzame trombocytenrespons werd gedefinieerd als een wekelijks trombocytenaantal â¥ 50 x 109/ l, minimaal 6 keer gedurende week 18-25 van het onderzoek, zonder dat de toediening van rescuebehandelingen op enig moment gedurende de behandelperiode nodig was. b De algehele trombocytenrespons wordt gedefinieerd als het bereiken van een duurzame of voorbijgaande trombocytenrespons. Voorbijgaande trombocytenrespons werd gedefinieerd als wekelijkse trombocytenaantal â¥ 50 x 109/ l voor 4 of meer keer gedurende week 2-25 van het onderzoek maar zonder duurzame trombocytenrespons. De patiÃ«nt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. c Aantal weken met trombocytenrespons wordt gedefinieerd als aantal weken met trombocytenaantallen â¥ 50 x 109/ l gedurende week 2-25 van het onderzoek. De patiÃ«nt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. d Rescuebehandelingen worden gedefinieerd als behandelingen toegediend om trombocytenaantal te verhogen. PatiÃ«nten die rescuemedicatie nodig hadden werden niet geclassificeerd als duurzame plaatjesrespons. Rescuebehandelingen die in het onderzoek werden toegelaten waren IVIG, trombocytentransfusies, antiD-immunoglobuline en corticosteroÃ¯den. e Stabiele dosis wordt gedefinieerd als de dosering gehandhaafd wordt met een maximale aanpassing van Â± 1 Âµg/ kg gedurende de laatste 8 weken van de behandeling. Afname in gebruik van toegelaten concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen In beide placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken werd aan de patiÃ«nten die al medicamenteuze ITP-behandelingen met een constant doseringsschema kregen, toegestaan deze medische behandelingen (corticosteroÃ¯den, danazol en/ of azathioprine) gedurende het onderzoek te blijven ontvangen. Eenentwintig patiÃ«nten die geen splenectomie hadden ondergaan en 18 patiÃ«nten die splenectomie hadden ondergaan, kregen medicamenteuze ITP-behandelingen (voornamelijk corticosteroÃ¯den) bij aanvang van het onderzoek. Bij alle patiÃ«nten (100%) die splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van de behandelperiode de dosis van de concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze 23 behandeling gestaakt worden, in vergelijking met 17% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Bij 73% van de patiÃ«nten die geen splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van het onderzoek de dosis van de gelijktijdige medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze behandeling gestaakt worden in vergelijking met 50% van de met placebo behandelde patiÃ«nten (zie rubriek 4.5). Bloedingen Over het gehele klinische ITP-programma werd een omgekeerde relatie tussen het optreden van bloedingen en trombocytenaantallen waargenomen. Alle klinisch significante (â¥ graad 3) bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 30 x 109/ l. Alle bloedingen â¥ graad 2 traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 109/ l. Er werden geen statistisch significante verschillen in de incidentie van bloedingen tussen met Nplate en placebo behandelde patiÃ«nten waargenomen. In de twee placebogecontroleerde onderzoeken meldden 9 patiÃ«nten een bloeding die ernstig werd geacht (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)). Bloedingen van graad 2 of hoger werden gemeld door 15% van de met romiplostim behandelde patiÃ«nten en 34% van de met placebo behandelde patiÃ«nten (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0,14; 0,85)). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van romiplostim hielden doelgemedieerde dispositie in, vermoedelijk gemedieerd door TPO-receptoren op trombocyten en andere cellen van de trombopoÃ«tische cellijn, zoals megakaryocyten. Absorptie Na subcutane toediening van 3 tot 15 Î¼ g/kg romiplostim, werden de maximale serumspiegels voor romiplostim bij ITP-patiÃ«nten bereikt na 7- 50 uur (mediaan 14 uur). De serumconcentraties varieerden tussen patiÃ«nten en correleerden niet met de toegediende dosis. De serumspiegels van romiplostim blijken omgekeerd evenredig met de trombocytenaantallen. Verdeling Het verdelingsvolume van romiplostim na IV-toediening van romiplostim nam niet-lineair af met waarden van 122; 78,8 tot 48,2 ml/kg voor IV-doses van respectievelijk 0,3; 1,0 en 10 Î¼ g/kg bij gezonde proefpersonen. Deze niet-lineaire afname in verdelingsvolume is in overeenstemming met de doelgemedieerde (megakaryocyten en plaatjes) binding van romiplostim, die verzadigd kan zijn bij hogere doses. Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd van romiplostim bij ITP-patiÃ«nten varieerde van 1 tot 34 dagen (mediaan 3,5 dagen). De elim inatie van romiplostim in het serum is gedeeltelijk afhankelijk van de TPO- receptor op de trombocyten. Daarom worden voor een gegeven dosis, patiÃ«nten met een hoog trombocytenaantal geassocieerd met lage serumconcentraties en omgekeerd. In een ander klinisch ITP-onderzoek werd na 6 wekelijkse doses romiplostim (3 Î¼ g/kg) geen accumulatie in serumconcentraties waargenomen. Speciale patiÃ«ntenpopulaties De farmacokinetiek van romiplostim in patiÃ«nten met nier- en leverinsufficiÃ«ntie is niet onderzocht. De farmacokinetiek van romiplostim blijkt niet klinisch significant te worden beÃ¯nvloed door leeftijd, gewicht en geslacht. 24 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er werden toxicologische onderzoeken met multipele doses romiplostim uitgevoerd bij ratten gedurende 4 weken en bij apen gedurende maximaal 6 maanden. In het algemeen hielden de effecten die gedurende deze onderzoeken werden waargenomen verband met de trombopoÃ«tische activiteit van romiplostim en waren ze vergelijkbaar ongeacht de duur van het onderzoek. Reacties op de injectieplaats waren ook gerelateerd aan toediening van romiplostim. Bij alle geteste doseringsniveaus werd myelofibrose waargenomen in het beenmerg van ratten. In deze onderzoeken werd myelofibrose bij dieren niet waargenomen na een herstelperiode van 4 weken na de behandeling, wat duidt op omkeerbaarheid. In toxicologische onderzoeken van 1 maand bij ratten en apen, werd een milde daling van rode bloedcelaantallen, hematocriet en hemoglobine waargenomen. Er was ook een stimulerend effect op de leukocytenproductie, aangezien de perifere bloedaantallen voor neutrofielen, lymfocyten, monocyten en eosinofielen mild waren verhoogd. In het langere toxicologische onderzoek bij apen werd geen effect op de rode en witte bloedcellijnen gezien wanneer romiplostim werd toegediend gedurende 6 maanden, waarbij de toediening van romiplostim werd verminderd van drie keer per week naar Ã©Ã©n keer per week. Daarnaast had in de fase 3 pivotal onderzoeken romiplostim geen invloed op de rode en witte bloedcellijnen in vergelijking met patiÃ«nten die met placebo behandeld waren. Vanwege de vorming van neutraliserende antistoffen namen de farmacodynamische effecten van romiplostim bij ratten vaak af bij langdurige toediening. Toxicokinetische onderzoeken toonden geen relatie aan van de antistoffen bij de gemeten concentraties. Hoewel in dieronderzoeken hoge doses werden getest, kunnen de veiligheidsmarges, vanwege verschillen tussen de laboratoriumdieren en mensen wat betreft gevoeligheid voor het farmacodynamische effect van romiplostim en het effect van neutraliserende antistoffen, niet betrouwbaar worden geschat. Carcinogenese: Het carcinogene potentieel van romiplostim is niet geÃ«valueerd. Daarom is het risico op mogelijke carcinogeniteit van romiplostim bij mensen tot op heden onbekend. Reproductieve toxicologie: In alle ontwikkelingsonderzoeken werden neutraliserende antistoffen gevormd, die de effecten van romiplostim kunnen hebben geremd. In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken bij muizen en ratten werd afname van het lichaamsgewicht van de moeder alleen bij muizen gevonden. Bij muizen waren er aanwijzingen voor toegenomen post- implantatieverlies. In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een toename van de duur van de dracht en een lichte toename in de incidentie van perinatale pupmortaliteit gevonden. Van romiplostim is bekend dat het door de placentabarriÃ¨re gaat bij ratten en kan worden overgedragen van de moeder op de foetus in ontwikkeling en de foetale trombocytenproductie kan stimuleren. Er is geen effect waargenomen van romiplostim op de vruchtbaarheid van ratten. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol (E421) Sucrose L-histidine Zoutzuur (voor pH-aanpassing) Polysorbaat 20 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 25 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Na reconstitutie: De chemische en fysieke gebruiksstabiliteit is aangetoond voor 24 uur bij 25Â°C en voor 24 uur bij 2Â°C â 8Â°C, indien beschermd tegen licht en bewaard in de originele flacon. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaringstermijnen en â omstandigheden vÃ³Ã³r gebruik. Deze dienen gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 25Â°C of 24 uur in een koelkast (2Â°C â 8Â°C) te worden bewaard, beschermd tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de omstandigheden waarin het gereconstitueerde geneesmiddel moet worden bewaard, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 5 ml flacon (type I helder glas) met een stop (chlorobutyl rubber), zegel (aluminium) en flip-off dop (polypropyleen). Doos met 1 flacon of 4 flacons van 500 Âµg romiplostim. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Nplate is een steriel maar ongeconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor Ã©Ã©nmalig gebruik. Nplate dient te worden gereconstitueerd in overeenstemming met goed aseptisch gebruik. Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 1,2 ml steriel water voor injectie, wat een onmiddellijk leverbaar volume van 1 ml oplevert. Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 500 Âµg romiplostim kan worden toegediend. Natriumchloride-oplossingen of bacteriostatisch water dient niet te worden gebruikt bij het reconstitueren van het geneesmiddel. Water voor injectie dient in de flacon te worden geÃ¯njecteerd. De inhoud van de flacon mag gedurende het oplossen voorzichtig worden rondgedraaid en gekeerd. De flacon dient niet te worden geschud of krachtig te worden bewogen. Over het algemeen kost het minder dan 2 minuten om Nplate op te lossen. Kijk vÃ³Ã³r toediening of de vloeistof deeltjes bevat of verkleurd is. De gereconstitueerde oplossing hoort helder en kleurloos te zijn en mag niet worden toegediend als er deeltjes en/ of verkleuringen worden waargenomen. Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. 26 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B. V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 08/ 497/ 002 EU/ 1/ 08/ 497/ 004 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 4 februari 2009 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. 27 BIJLAGE II A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 28 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzaam bestanddeel Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320 Verenigde Staten Amgen, Inc. 5550 Airport Boulevard Boulder, CO 80301 Verenigde Staten Amgen Inc. 4000 Nelson Road Longmont, CO 80503 Verenigde Staten Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Amgen Europe B. V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een onderwijsprogramma met de nationale bevoegde instanties afstemmen en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om ervoor te zorgen dat voorafgaand aan het voorschrijven, alle artsen zijn voorzien van een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dat het volgende bevat: â¢ Onderwijsmateriaal â¢ Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en Bijsluiter en de Etikettering Zeer belangrijke elementen die het onderwijsmateriaal moet bevatten â¢ Dosering. â¢ Verplichtingen van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met betrekking tot het voorschrijven van romiplostim en de noodzaak om patiÃ«nten van uitvoerig advies over de risico/ baten te voorzien. 29 â¢ In de documenten zullen de volgende geÃ¯dentificeerde en potentiÃ«le risicoâ s besproken worden: - De incidentie in klinische onderzoeken en de waarschijnlijkheid van het opnieuw optreden van trombocytopenie na staken van de behandeling. Advies voor het managen van patiÃ«nten na staken van romiplostim. - Achtergrondinformatie over reticuline in het beenmerg. Achtergrond incidentie van reticuline in het beenmerg bij ITP-patiÃ«nten en waargenomen incidentie en potentieel werkingsmechanisme van reticulinedepositie als reactie op romiplostim. Ervoor waarschuwend dat, hoewel er geen gegevens bestaan, het resultaat van de reticulinedepositie als reactie op romiplostim beenmergfibrose kan zijn. Advies over wanneer aanvullende onderzoeken en een beenmergbiopsie aangewezen zouden kunnen zijn. - De incidentie in klinische onderzoeken van trombotische/ trombo-embolische complicaties. Advies om de richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing te volgen om plaatjesaantallen boven de normale waarden te vermijden. - De incidentie van neutraliserende antilichamen op romiplostim in klinische onderzoeken. De implicaties van romiplostim-neutraliserende antilichamen die een kruisreactie vertonen met endogeen trombopoiÃ«tine (TPO). Testen op de aanwezigheid van antilichamen beschikbaar op verzoek van arts, contactgegevens voor deze testen. - Romiplostim zou de progressie van bestaande hematologische maligniteiten en myelodysplastic syndroom (MDS) kunnen induceren. Daarom dient het niet te worden gebruikt in deze indicaties buiten de context van een klinisch onderzoek. Gegevens van klinische onderzoeken in MDS over de incidentie van blastcelstijgingen en de progressie tot AML. - Herhaling dat de risico/ baten van romiplostim voor de behandeling van trombocytopenie in niet-ITP-patiÃ«ntenpopulaties niet is vastgesteld. Verduidelijking dat de risico/ baten voor de behandeling van pediatrische ITP patiÃ«nten niet zijn vastgesteld. - De incidentie van medicatiefouten in klinische onderzoeken. Ter beschikking stellen van een dosiscalculator om de berekening van de correcte dosis te vereenvoudigen en te helpen bij correcte reconstitutie en toediening. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3, gedateerd 26 juni 2008, gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig is en functionerend is voordat en terwijl het product op de markt is. Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om de onderzoeken en de additionele farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 5, gedateerd 14 november 2008 van het Risk Management Plan (RMP) gepresenteerd in Module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application, en alle andere verdere aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP. Zoals vermeld in de CHMP richtlijn voor Risico Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR). Bovendien dient een aangepast RMP te worden ingediend: â¢ Wanneer nieuwe informatie die van invloed kan zijn op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantieplan of de activiteiten met betrekking tot risico-minimalisatie beschikbaar is. â¢ Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie en/ of risico-minimalisatie) mijlpaal wordt bereikt â¢ Op verzoek van de EMEA 30 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 31 A. ETIKETTERING 32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD KARTONNEN BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie romiplostim 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Flacon met 250 microgram romiplostim. Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 0,5 ml oplossing 250 microgram romiplostim (500 microgram/ ml). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Mannitol (E421), sacharose, l-histidine, zoutzuur (voor pH aanpassing) en polysorbaat 20. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder voor oplossing voor injectie. 1 flacon. 4 flacons. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Subcutaan gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: Na reconstitutie: 24 uur wanneer bewaard bij 25Â°C of in een koelkast (2Â°C â 8Â°C) indien bewaard in de oorspronkelijke flacon en beschermd tegen licht. 33 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B. V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 08/ 497/ 001 EU/ 1/ 08/ 497/ 003 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE nplate 250 34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACONLABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nplate 250 Âµg poeder voor injectie romiplostim SC 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 250 Âµg 6. OVERIGE Amgen Europe B. V. 35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD KARTONNEN BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie romiplostim 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Flacon met 500 microgram romiplostim. Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 1 ml oplossing 500 microgram romiplostim (500 microgram/ ml). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Mannitol (E421), sacharose, l-histidine, zoutzuur (voor pH aanpassing) en polysorbaat 20. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder voor oplossing voor injectie. 1 flacon. 4 flacons. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Subcutaan gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: Na reconstitutie: 24 uur wanneer bewaard bij 25Â°C of in een koelkast (2Â°C â 8Â°C) indien bewaard in de oorspronkelijke flacon en beschermd tegen licht. 36 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Amgen Europe B. V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 08/ 497/ 002 EU/ 1/ 08/ 497/ 004 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE nplate 500 37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACONLABEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Nplate 500 Âµg poeder voor injectie romiplostim SC 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 500 Âµg 6. OVERIGE Amgen Europe B. V. 38 B. BIJSLUITER 39 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie Romiplostim Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. In deze bijsluiter: 1. Wat is Nplate en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Nplate gebruikt 3. Hoe wordt Nplate gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Nplate 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NPLATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Nplate is een eiwit dat wordt gebruikt om lage aantallen bloedplaatjes (trombocyten) te behandelen bij patiÃ«nten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ook wel ITP genoemd). ITP is een ziekte waarbij het immuunsysteem van uw lichaam zijn eigen bloedplaatjes vernietigt. In uw bloed helpen bloedplaatjes bij het dichten van wonden en het vormen van bloedproppen. Zeer lage aantallen bloedplaatjes kunnen bloeduitstortingen en ernstige bloedingen veroorzaken. Nplate wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiÃ«nten (van 18 jaar en ouder) bij wie de milt is verwijderd vanwege chronische ITP en die eerder behandeld zijn met corticosteroÃ¯den of immunoglobulines en waarbij deze geneesmiddelen niet werken. Nplate kan ook gebruikt worden bij reeds behandelde volwassen patiÃ«nten (van 18 jaar en ouder) met chronische ITP waarbij een chirurgische ingreep geen optie is. Nplate werkt door het beenmerg (deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer bloedplaatjes te produceren. Dit zou moeten helpen om bloeduitstortingen en bloedingen geassocieerd met ITP te voorkomen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NPLATE GEBRUIKT Gebruik Nplate NIET â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor romiplostim of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Nplate. â¢ als u allergisch bent voor andere geneesmiddelen die worden geproduceerd met behulp van DNA-technologie die gebruik maakt van het micro-organisme Escherichia coli (E. coli). 40 Wees extra voorzichtig met Nplate â¢ als u stopt met het gebruik van Nplate treedt een laag bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) waarschijnlijk opnieuw op. Als u stopt met het gebruik van Nplate dient uw bloedplaatjesaantal te worden gecontroleerd, en uw arts zal passende voorzorgsmaatregelen met u bespreken. â¢ als u een zeer hoog bloedplaatjesaantal hebt, omdat dit de kans op bloedproppen kan vergroten. Uw arts zal uw dosis Nplate aanpassen om ervoor te zorgen dat uw aantal bloedplaatjes niet te hoog wordt. Gebruik met andere geneesmiddelen Als u ook geneesmiddelen gebruikt die het ontstaan van bloedproppen voorkomen (antistollingsmiddelen of antibloedplaatjestherapie) is er een grotere kans op bloedingen. Uw arts zal dit met u bespreken. Als u corticosteroÃ¯den, danazol en/ of azathioprine gebruikt, kan de dosis die u moet gebruiken worden verlaagd of kan met het gebruik ervan worden gestopt indien gegeven in combinatie met Nplate. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Het is belangrijk om uw arts te vertellen als u zwanger bent, denkt dat u zwanger zou kunnen zijn of van plan bent om zwanger te worden. Nplate wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap tenzij aangegeven door uw arts. Het is niet bekend of romiplostim aanwezig is in de moedermelk bij de mens. Gebruik van Nplate wordt niet aanbevolen als u borstvoeding geeft. Een besluit betreffende het beÃ«indigen van borstvoeding of het beÃ«indigen van de behandeling met romiplostim dient te worden overwogen rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling met romiplostim voor u. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. U dient met uw arts te overleggen voordat u gaat rijden of machines gaat bedienen, omdat enkele bijwerkingen uw vermogen om dit veilig te doen, kunnen verslechteren. 3. HOE WORDT NPLATE GEBRUIKT Nplate zal worden toegediend onder direct toezicht van uw arts, die de hoeveelheid Nplate die u ontvangt nauwkeurig in de gaten zal houden. Nplate wordt via een injectie onder de huid toegediend (subcutaan). Uw aanvangsdosis is 1 microgram Nplate per kilogram lichaamsgewicht Ã©Ã©n keer per week. Uw arts zal u vertellen hoeveel u moet gebruiken. Nplate dient Ã©Ã©n keer per week te worden geÃ¯njecteerd om uw bloedplaatjesaantal op peil te houden. Uw arts zal regelmatig bloedmonsters afnemen om te meten hoe uw bloedplaatjes reageren en kan uw dosis aanpassen indien dit noodzakelijk is. 41 Als uw bloedplaatjesaantal eenmaal onder controle is, zal uw arts uw bloed regelmatig blijven controleren. Uw dosis kan verder worden aangepast om uw bloedplaatjesaantal op lange termijn onder controle te blijven houden. Wat u moet doen als u meer van Nplate heeft gebruikt dan u zou mogen Uw arts ziet erop toe dat u de juiste hoeveelheid Nplate ontvangt. Als u meer van Nplate hebt gekregen dan u zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Het wordt aanbevolen dat u gecontroleerd wordt op verschijnselen of symptomen van bijwerkingen en dat u eventueel onmiddellijk een passende behandeling krijgt. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nplate te gebruiken Als u een dosis Nplate hebt gemist, zal uw arts met u bespreken wanneer u uw volgende dosis moet krijgen. Als u stopt met het gebruik van Nplate Als u stopt met het gebruik van Nplate is het waarschijnlijk dat uw lage bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) opnieuw optreedt. Uw arts zal beslissen of u dient te stoppen met het gebruik van Nplate. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Nplate bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (gezien bij meer dan 1 op de 10 mensen die Nplate gebruiken): â¢ hoofdpijn. Vaak voorkomende bijwerkingen (gezien bij meer dan 1 op de 100 mensen die Nplate gebruiken): â¢ beenmergaandoening, waaronder toename van vezels in het beenmerg (reticuline); â¢ problemen met slapen (slapeloosheid); â¢ duizeligheid; â¢ tintelen of verdoofd gevoel in de handen of voeten (paresthesie); â¢ migraine; â¢ roodheid van de huid (blozen); â¢ bloedstolsel in een longslagader (longembolie); â¢ misselijkheid; â¢ diarree; â¢ buikpijn; â¢ spijsverteringsstoornis (dyspepsie); â¢ constipatie; â¢ jeuken van de huid (pruritus); â¢ bloeding onder de huid (ecchymose); â¢ blauwe plek (kneuzing); â¢ huiduitslag; â¢ gewrichtspijn (artralgie); â¢ spierpijn of spierslapte (myalgie); â¢ pijn in uw handen of voeten; â¢ spierspasmen; â¢ rugpijn; â¢ botpijn; â¢ vermoeidheid; 42 â¢ bloeduitstorting op de injectieplaats; â¢ pijn op de injectieplaats; â¢ zwelling op de injectieplaats; â¢ gezwollen handen en voeten (perifeer oedeem); â¢ griepachtige symptomen (influenza-achtig ziektebeeld); â¢ pijn; â¢ algehele zwakte (asthenie); â¢ koorts (pyrexie); â¢ rillingen; â¢ kneuzing; â¢ laag bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) en laag bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) na het stoppen met Nplate; â¢ hoger dan normaal bloedplaatjesaantal (trombocytose). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NPLATE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Nplate niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon achter EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Nplate - Het werkzame bestanddeel is romiplostim. Elke flacon Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie bevat 250 microgram romiplostim. Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 0,5 ml oplossing 250 microgram romiplostim (500 microgram/ ml). Elke flacon Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie bevat 500 microgram romiplostim. Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 1 ml oplossing 500 microgram romiplostim (500 microgram/ ml). - De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), sacharose, l-histidine, zoutzuur (voor pH- aanpassing) en polysorbaat 20. Hoe ziet Nplate er uit en wat is de inhoud van de verpakking Nplate is een wit poeder voor oplossing voor injectie, geleverd in een 5 ml glazen flacon. Elke verpakking bevat 1 of 4 flacons van ofwel 250 microgram ofwel 500 microgram romiplostim. 43 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Amgen Europe B. V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien s. a. Amgen n. v. Tel/ TÃ©l: +32 (0)2 7752711 Luxembourg/ Luxemburg s. a. Amgen Belgique/ Belgien Tel/ TÃ©l: +32 (0)2 7752711 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑÐ°ÑÐ½ ÐÐµÐ´Ð¸ÐºÐ°Ð» ÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359(2) 8080711 MagyarorszÃ¡g Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Ä eskÃ¡ republika Amgen s. r. o Tel: +420 2 21 773 500 Malta Amgen B. V. The Netherlands Tel: +31 (0) 76 5732500 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500 Nederland Amgen B. V. Tel: +31 (0) 76 5732500 Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960 Norge Amgen AB Tel: +47 23308000 Eesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: +372 5125 501 Ãsterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Amgen ÎÎ»Î»Î¬Ï Î¦Î±ÏÎ¼Î±ÎºÎµÏÏÎ¹ÎºÎ¬ Î .Î .Î. Î¤Î·Î».: +30 210 3447000 Polska Amgen Sp. z o. o. Tel.: +48 22 581 3000 EspaÃ±a Amgen S. A. Tel: +34 93 600 19 00 Portugal AMGEN BiofarmacÃªutica, Lda. Tel: +351 21 4220550 France Amgen S. A. S TÃ©l: +33 (0)1 40 88 27 00 RomÃ¢nia Mediplus Exim SRL Tel.: +4021 301 74 74 Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305 Slovenija AMGEN zdravila d. o. o. Tel: +386 1 585 1767 44 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456 Italia Amgen DompÃ© S. p. A. Tel: +39 02 6241121 Suomi/ Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/ Amgen AB, filial i Finland Puh/ Tel: +358 (0)9 54900500 KÏÏÏÎ¿Ï Amgen ÎÎ»Î»Î¬Ï Î¦Î±ÏÎ¼Î±ÎºÎµÏÏÎ¹ÎºÎ¬ Î .Î .Î. Î¤Î·Î».: +30 210 3447000 Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 Latvija Amgen Switzerland AG RÄ« gas filiÄ le Tel: +371 29284 807 United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 6983 6600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Nplate is een steriel maar ongeconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor Ã©Ã©nmalig gebruik. Nplate dient te worden gereconstitueerd in overeenstemming met goed aseptisch gebruik. â¢ Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 0,72 ml steriel water voor injecties wat een onmiddellijk leverbaar volume van 0,5 ml oplevert. Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 250 Âµg romiplostim kan worden toegediend. of â¢ Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 1,2 ml steriel water voor injecties wat een onmiddellijk leverbaar volume van 1 ml oplevert. Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 500 Âµg romiplostim kan worden toegediend. Natriumchloride-oplossingen of bacteriostatisch water dient niet te worden gebruikt bij het reconstitueren van het geneesmiddel. Water voor injecties dient in de flacon te worden geÃ¯njecteerd. De inhoud van de flacon mag gedurende het oplossen voorzichtig worden rondgedraaid en gekeerd. De flacon dient niet te worden geschud of krachtig te worden bewogen. Over het algemeen duurt het minder dan 2 minuten om Nplate op te lossen. Kijk vÃ³Ã³r toediening of de vloeistof deeltjes bevat of verkleurd is. De gereconstitueerde oplossing hoort helder en kleurloos te zijn en mag niet worden toegediend als er deeltjes en/ of verkleuringen worden waargenomen. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaringstermijnen en â 45 omstandigheden vÃ³Ã³r gebruik. Deze dienen gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 25Â°C of 24 uur in een koelkast (2Â°C â 8Â°C) te zijn, beschermd tegen licht. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. 46 ANNEX IV VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD 47 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD De lidstaten moeten ervoor zorgen dat alle voorwaarden met betrekking tot het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals worden uitgevoerd zoals hieronder beschreven: De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een onderwijsprogramma met de nationale bevoegde instanties afstemmen en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om ervoor te zorgen dat voorafgaand aan het voorschrijven, alle artsen zijn voorzien van een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dat het volgende bevat: â¢ Onderwijsmateriaal â¢ Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en Bijsluiter en de Etikettering Zeer belangrijke elementen die het onderwijsmateriaal moet bevatten â¢ Dosering â¢ Verplichtingen van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met betrekking tot het voorschrijven van romiplostim en de noodzaak om patiÃ«nten van uitvoerig advies over de risico/ baten te voorzien. â¢ In de documenten zullen de volgende geÃ¯dentificeerde en potentiÃ«le risicoâ s besproken worden: - De incidentie in klinische onderzoeken en de waarschijnlijkheid van het opnieuw optreden van trombocytopenie na staken van de behandeling. Advies voor het managen van patiÃ«nten na staken van romiplostim. - Achtergrondinformatie over reticuline in het beenmerg. Achtergrond incidentie van reticuline in het beenmerg bij ITP-patiÃ«nten en waargenomen incidentie en potentieel werkingsmechanisme van reticulinedepositie als reactie op romiplostim. Ervoor waarschuwend dat, hoewel er geen gegevens bestaan, het resultaat van de reticulinedepositie als reactie op romiplostim beenmergfibrose kan zijn. Advies over wanneer aanvullende onderzoeken en een beenmergbiopsie aangewezen zouden kunnen zijn. - De incidentie in klinische onderzoeken van trombotische/ trombo-embolische complicaties. Advies om de richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing te volgen om plaatjesaantallen boven de normale waarden te vermijden. - De incidentie van neutraliserende antilichamen op romiplostim in klinische onderzoeken. De implicaties van romiplostim-neutraliserende antilichamen die een kruisreactie vertonen met endogeen trombopoiÃ«tine (TPO). Testen op de aanwezigheid van antilichamen beschikbaar op verzoek van arts, contactgegevens voor deze testen. - Romiplostim zou de progressie van bestaande hematologische maligniteiten en myelodysplastic syndroom (MDS) kunnen induceren. Daarom dient het niet te worden gebruikt in deze indicaties buiten de context van een klinisch onderzoek. Gegevens van klinische onderzoeken in MDS over de incidentie van blastcelstijgingen en de progressie tot AML. - Herhaling dat de risico/ baten van romiplostim voor de behandeling van trombocytopenie in niet-ITP-patiÃ«ntenpopulaties niet is vastgesteld. Verduidelijking dat de risico/ baten voor de behandeling van pediatrische ITP patiÃ«nten niet zijn vastgesteld. - De incidentie van medicatiefouten in klinische onderzoeken. Ter beschikking stellen van een dosiscalculator om de berekening van de correcte dosis te vereenvoudigen en te helpen bij correcte reconstitutie en toediening. 48	human medication	nplate
European Medicines Agency EMEA/H/C/315 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) NUTROPINAQ EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. Lees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling. Wat is NutropinAq? NutropinAq is een oplossing voor injectie in een patroon. Elke patroon bevat 10 mg (equivalent aan 30 IE) van de werkzame stof somatropine. Waarvoor wordt NutropinAq gebruikt? NutropinAq wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen in de volgende situaties: â¢ kinderen met groeistoornissen als gevolg van een tekort aan groeihormoon; â¢ kinderen die klein zijn door het syndroom van Turner (een zeldzame genetische stoornis bij meisjes), die bevestigd is met een chromosoomanalyse (DNA-test); â¢ kinderen vÃ³Ã³r de puberteit, die onvoldoende groeien door een langdurige nierziekte (chronische nierinsufficiÃ«ntie), tot aan het moment van niertransplantatie. NutopinAq wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen in de volgende situatie: â¢ volwassen patiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie (vervangingstherapie). Dit tekort kan begonnen zijn in hun volwassen leven of tijdens hun jeugd, en dient aan de hand van tests te worden bevestigd vÃ³Ã³r behandeling. Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt NutropinAq gebruikt? De behandeling met NutropinAq moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiÃ«nten met groeistoornissen. Het middel wordt eenmaal per dag toegediend via onderhuidse injectie met gebruikmaking van de injectiepen die speciaal voor de NutropinAq-patroon ontworpen is. De patiÃ«nt of zorgverlener kan NutropinAq inspuiten na oefening met een arts of verpleegster. Elke dag moet een andere injectieplaats worden gekozen. De arts berekent de dosis voor elke patiÃ«nt afzonderlijk, afhankelijk van de aandoening, en het kan nodig zijn om de dosis na verloop van tijd aan te passen naargelang de respons, leeftijd en het lichaamsgewicht. Hoe werkt NutropinAq? Groeihormoon is een stof die afgescheiden wordt door een klier onderaan de hersenen (hypofyse). Het bevordert de groei tijdens de jeugd en adolescentie, en werkt ook in op de manier waarop het lichaam proteÃ¯nen, vet en koolhydraten verwerkt. De werkzame stof in NutropinAq, somatropine, is identiek aan het menselijk groeihormoon. Het wordt geproduceerd met behulp van de zogenaamde â recombinant DNA-technologieâ: een bacterie kan het hormoon produceren omdat ze tevoren een specifiek gen (DNA) ontvangen heeft. NutropinAq vervangt het natuurlijk hormoon. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is NutropinAq onderzocht? NutropinAq is onderzocht bij kinderen met groeistoornissen als gevolg van een tekort aan het groeihormoon (230), met het syndroom van Turner (117) of een nierziekte (195). NutropinAq is ook onderzocht bij 171 volwassenen met groeihormoondeficiÃ«ntie. Het ging om gecontroleerde studies (d.w.z. dat NutropinAq werd vergeleken met een placebo, ofwel dat een groep met NutropinAq behandelde patiÃ«nten vergeleken werd met een groep onbehandelde patiÃ«nten) met uitzondering van de studies bij kinderen met een tekort aan groeihormoon waarbij er geen vergelijking met een andere groep gemaakt kon worden. In de studies onder kinderen werden voornamelijk de lengte aan het eind van de studie gemeten en hun groeisnelheid tijdens de studie. De voornaamste maatstaven bij het onderzoek onder volwassenen waren de â lean body massâ en de afname van de totale hoeveelheid lichaamsvet. Welke voordelen bleek NutropinAq tijdens de studies te hebben? NutropinAq bood aanmerkelijk betere groeiresultaten bij kinderen dan zonder behandeling te verwachten geweest was. Bij volwassenen zorgde NutropinAq voor een toename van de â lean body massâ en een vermindering van de totale hoeveelheid lichaamsvet. Welke risicoâ s houdt het gebruik van NutropinAq in? De meest voorkomende bijwerkingen bij volwassenen zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwellingen; deze komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten. Bij kinderen is de frequentie lager (tussen 1 en 10 op de 100 patiÃ«nten). Andere, minder vaak waargenomen bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats, hoofdpijn, verhoogde spierspanning, verminderde werking van de schildklier, verstoorde glucosetolerantie, krachtverlies en de ontwikkeling van antilichamen (eiwitten die in reactie op NutropinAq geproduceerd worden). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NutropinAq. NutropinAq mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor somatropine of enig ander bestanddeel van het middel. NutropinAq mag niet worden toegediend wanneer de patiÃ«nt lijdt aan een actieve tumor of een levensbedreigende ziekte. NutropinAq mag niet worden gebruikt om de groei te bevorderen bij kinderen met gesloten groeischijven (de toestand van de grote beenderen wanneer hun groei beÃ«indigd is). Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden. Somatropine kan het gebruik van insuline door het lichaam beÃ¯nvloeden. Tijdens de behandeling met somatropine dient de bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd, en soms moet behandeling met insuline worden aangepast of gestart. Waarom is NutropinAq goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid en veiligheid van NutropinAq in het algemeen vergelijkbaar zijn met die van andere recombinante menselijke-groeihormoonpreparaten. Het heeft geconcludeerd dat de voordelen van NutropinAq groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van groeihormoondeficiÃ«ntie bij volwassenen en kinderen. Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van NutropinAq. Overige inlichtingen over NutropinAq De Europese Commissie heeft voor NutropinAq op 16 februari 2001 aan Ipsen Ltd een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend. De handelsvergunning werd verlengd op 16 februari 2006. Klik hier voor het volledige EPAR voor NutropinAq. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2006. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings-grootte EU/1/00/164/003 NutropinAq 10 mg/2 ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 2 ml 1 patroon EU/1/00/164/004 NutropinAq 10 mg / 2 ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 2 ml 3 patronen EU/1/00/164/005 NutropinAq 10 mg / 2 ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Patroon (glas) 2 ml 6 patronen 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n patroon bevat 10 mg (30 IE) somatropine * * humaan groeihormoon geproduceerd in Escherichia coli met behulp van recombinant-DNA- technologie. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. NutropinAq is een oplossing voor subcutane toediening. De heldere, kleurloze, steriele oplossing voor meervoudige toediening zit in een glazen patroon, afgesloten met een rubber dop en een rubber sluiting. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Langdurige behandeling van kinderen met groeistoornissen veroorzaakt door onvoldoende secretie van endogeen groeihormoon. - Langdurige behandeling van groeistoornissen geassocieerd met het syndroom van Turner. - Behandeling van kinderen vÃ³Ã³r de puberteit met groeistoornissen geassocieerd met chronische nierinsufficiÃ«ntie tot het moment van niertransplantatie. - Suppletie van endogeen groeihormoon bij volwassenen met een groeihormoondeficiÃ«ntie die tijdens de jeugd of tijdens het volwassen leven is ontstaan. Voorafgaand aan de behandeling moet groeihormoondeficiÃ«ntie op de juiste wijze worden bevestigd (zie rubriek 4.4). 4.2 Dosering en wijze van toediening Het stellen van de diagnose en de behandeling met somatropine dient te worden gestart en gecontroleerd door artsen met de geschikte kwalificatie en ervaring op het gebied van de diagnostiek en behandeling van patiÃ«nten in de toegepaste therapeutische indicatie. Het schema voor dosering en toediening van Nutropin Aq moet voor elke afzonderlijke patiÃ«nt worden aangepast. Dosering Groeistoornis bij kinderen veroorzaakt door onvoldoende secretie van groeihormoon: 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie. Een behandeling met somatropine bij kinderen en adolescenten dient te worden voortgezet tot hun groeischijven zijn gesloten. Groeistoornis geassocieerd met het syndroom van Turner: Tot 0,05 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie. Een behandeling met somatropine bij kinderen en adolescenten dient te worden voortgezet tot hun groeischijven zijn gesloten. 2 Groeistoornis geassocieerd met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Tot 0,05 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie. Een behandeling met somatropine bij kinderen en adolescenten dient te worden voortgezet tot hun groeischijven zijn gesloten of tot op het ogenblik van niertransplantatie. GroeihormoondeficiÃ«ntie bij volwassenen: Bij het begin van de behandeling met somatropine worden lage initiÃ«le doseringen van 0,15 - 0,3 mg aanbevolen, dagelijks als subcutane injectie toegediend. Deze dosering moet stapsgewijs worden aangepast, afhankelijk van de serumwaarden van insulin-like growth factor (IGF-1). De aanbevolen uiteindelijke dosis is zelden hoger dan 1,0 mg/dag. In het algemeen moet de laagste effectieve dosis worden toegediend. Het is mogelijk dat bij ouderen of bij patiÃ«nten met overgewicht lagere doseringen nodig zijn. Toediening De oplossing voor injectie moet dagelijks subcutaan worden toegediend. De plaats van injectie moet worden afgewisseld. Zie rubriek 6.6 voor instructies voor gebruik en verwerking. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Somatropine mag niet worden gebruikt voor het bevorderen van de groei bij patiÃ«nten bij wie de epifyses gesloten zijn. Groeihormoon mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met een actief neoplasma. De behandeling met NutropinAq moet worden gestaakt als zich aanwijzingen voordoen van tumorgroei. Groeihormoon mag niet worden geÃ¯nitieerd voor behandeling van patiÃ«nten met acute levensbedreigende ziekten veroorzaakt door complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of voor behandeling van patiÃ«nten met acute respiratoire insufficiÃ«ntie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij volwassenen met groeihormoondeficiÃ«ntie moet de diagnose worden gesteld afhankelijk van de etiologie: In het volwassen leven ontstaan: De patiÃ«nt moet een groeihormoondeficiÃ«ntie hebben als gevolg van een aandoening van de hypothalamus of hypofyse en er moet tenminste Ã©Ã©n andere hormoondeficiÃ«ntie zijn vastgesteld (behalve prolactine). De test voor groeihormoondeficiÃ«ntie dient pas te worden uitgevoerd als adequate vervangingstherapie voor andere hormoondeficiÃ«nties is ingesteld. Tijdens de jeugd ontstaan: PatiÃ«nten die als kind een groeihormoondeficiÃ«ntie hadden, moeten opnieuw worden onderzocht om de groeihormoondeficiÃ«ntie in het volwassen leven te bevestigen voordat de suppletietherapie met NutropinAq wordt begonnen. Bij patiÃ«nten met kwaadaardige aandoeningen in de anamnese moet speciale aandacht worden besteed aan verschijnselen en symptomen van relaps. PatiÃ«nten met een intracraniÃ«le laesie in de anamnese moeten regelmatig worden onderzocht op progressie of relaps van de laesie. NutropinAq is niet geÃ¯ndiceerd voor de langdurige behandeling bij pediatrische patiÃ«nten, die groeistoornissen hebben ten gevolge van het Prader-Willi-syndroom dat met genetische tests is 3 bevestigd, tenzij bij deze patiÃ«nten tevens groeihormoondeficiÃ«ntie is gediagnosticeerd. Er zijn gevallen van slaapapnoe en plotseling overlijden gerapporteerd na het starten van een behandeling met groeihormoon bij pediatrische patiÃ«nten die lijden aan het Prader-Willisyndroom en die Ã©Ã©n of meer van de volgende risicofactoren hebben: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van bovenste luchtwegobstructie of slaapapnoe, of niet-geÃ¯dentificeerde luchtweginfectie. De invloed van groeihormoon op het herstel werd bestudeerd in twee placebo gecontroleerde klinische onderzoeken waarbij 522 volwassen patiÃ«nten waren betrokken met een levensbedreigende aandoening veroorzaakt door complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of met acute respiratoire insufficiÃ«ntie. De mortaliteit was hoger (41,9% tegenover 19,3%) onder patiÃ«nten die met groeihormoon werden behandeld (dosering 5,3 - 8 mg/dag) in vergelijking met degenen die een placebo kregen. De veiligheid van het voortzetten van de behandeling met somatropine bij patiÃ«nten met acute levensbedreigende aandoeningen die op intensive-care afdelingen worden verpleegd als gevolg van complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of acute respiratoire insufficiÃ«ntie die vervangingsdosering kregen voor de geregistreerde indicaties, is niet vastgesteld. Daarom moet de voordeel-risico beoordeling voor het voortzetten van de behandeling zorgvuldig worden uitgevoerd. PatiÃ«nten met groeihormoonfalen secundair aan chronische nierinsufficiÃ«ntie dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen of voortschrijden van renale osteodystrofie. Epiphysiolysis capitis femoris en aseptische necrose kunnen optreden bij kinderen met gevorderde renale osteodystrofie en groeihormoondeficiÃ«ntie. Het is niet zeker of deze verschijnselen worden beÃ¯nvloed door de GH- behandeling. De arts en ouders dienen alert te zijn op het optreden van hinken of klachten over pijn in heupen of knieÃ«n bij patiÃ«nten behandeld met NutropinAq. Scoliose kan bij ieder snelgroeiend kind vooruitgaan. Tekenen van scoliose moeten worden opgevolgd gedurende de behandeling. Echter, groeihormoonbehandeling heeft geen toename van de incidentie of ernst van scoliose laten zien. Omdat het gebruik van somatropine tot een verminderde gevoeligheid voor insuline kan leiden, moeten patiÃ«nten op verschijnselen van glucose-intolerantie worden onderzocht. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus kan het zijn dat de insulinedosering moet aangepast worden nadat behandeling met NutropinAq is ingesteld. PatiÃ«nten met diabetes of glucose-intolerantie moeten tijdens de behandeling met somatropine van nabij gevolgd worden. IntracraniÃ«le hypertensie met papil-oedeem, visuswijzigingen, hoofdpijn, misselijkheid en/of braken zijn gerapporteerd bij een klein aantal patiÃ«nten die met somatropine werden behandeld. Deze symptomen treden meestal op binnen de eerste acht weken nadat met de behandeling met NutropinAq is begonnen. In alle gerapporteerde gevallen verdwenen de met intracraniÃ«le hypertensie geassocieerde verschijnselen en symptomen na verlaging van de somatropinedosering of na beÃ«indiging van de behandeling. Funduscopie wordt aanbevolen bij het begin van en periodiek in de loop van de behandeling. Tijdens de behandeling met somatropine kan zich hypothyreoÃ¯die ontwikkelen en het is mogelijk dat onbehandelde hypothyreoÃ¯die een optimale respons op NutropinAq verhindert. Daarom moeten patiÃ«nten periodiek onderzoek van de schildklierfuncties ondergaan en, als daarvoor indicatie bestaat, met schildklierhormoon worden behandeld. PatiÃ«nten met ernstige hypothyreoÃ¯die moeten dienovereenkomstig worden behandeld voordat met de behandeling met NutropinAq wordt begonnen. Omdat behandeling met somatropine na niertransplantatie niet adequaat is onderzocht, moet de behandeling met NutropinAq na een dergelijke operatie worden gestaakt. Gelijktijdige behandeling met glucocorticoÃ¯den remt het groeibevorderende effect van NutropinAq. Bij patiÃ«nten met ACTH-deficiÃ«ntie moet de glucocorticoÃ¯de-vervangingstherapie zorgvuldig worden 4 aangepast om een remmend effect op de groei te vermijden. Het gebruik van NutropinAq bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie en behandeling met glucocorticoÃ¯den is niet geÃ«valueerd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een beperkt aantal publicaties wijst erop dat behandeling met groeihormoon bij de mens de door cytochroom P450 gemedieerde antipyrineklaring verhoogt. Regelmatig onderzoek is raadzaam als NutropinAq wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze worden gemetaboliseerd door CYP450 leverenzymen, zoals corticosteroÃ¯den, geslachtshormonen, anticonvulsiva en cyclosporine. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Voor NutropinAq zijn geen klinische gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap beschikbaar. Daarom is het risico voor mensen onbekend. Hoewel onderzoek bij dieren niet wijst op potentiÃ«le risico's tijdens de dracht, moet het gebruik van NutropinAq worden gestaakt als zwangerschap optreedt. Tijdens de zwangerschap zal maternaal somatropine in belangrijke mate worden vervangen door groeihormoon uit de placenta. Het is niet bekend of somatropine in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Opname van het intacte eiwit vanuit het maagdarmkanaal van het kind is echter onwaarschijnlijk. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van NutropinAq op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Voor zover bekend heeft somatropine geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Veiligheidsgegevens afkomstig van 9829 patiÃ«nten die met Nutropin of NutropinAq zijn behandeld - ontleend aan een postmarketing onderzoeksprogramma in de Verenigde Staten - tonen aan dat ongeveer 2% van de patiÃ«nten geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen hebben ervaren. De meeste van deze bijwerkingen werden vermeld in de systeemklasse â algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissenâ. De bijwerkingen zijn in de tabel hieronder weergegeven. Ze zijn gebaseerd op ervaringen uit klinisch onderzoek en uit een postmarketing onderzoek. Binnen de systeemklassen worden de bijwerkingen in de volgende categorieÃ«n van frequentie geclassificeerd: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000). 5 Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms: maligne neoplasma, neoplasma Bloed- en lymfesysteemaandoeningen Soms: anemie Immuunsysteemaandoeningen Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: antilichaamvorming Vaak: hypothyreoÃ¯die Vaak: verstoorde glucosetolerantie Soms: hypoglycaemie, hyperfosfatemie Zelden: diabetes mellitus Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Soms: persoonlijkheidsstoornissen Vaak: hoofdpijn, hypertonie Soms: slaperigheid, nystagmus Zelden: neuropathie, verhoogde intracraniÃ«le druk Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: papiloedeem, diplopia Soms: duizeligheid Hartaandoeningen Soms: tachycardie, hypertensie Maagdarmstelselaandoeningen Soms: braken, buikpijn, flatulentie, misselijkheid Zelden: diarree Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: lipodystrofie, huidatrofie, dermatitis exfoliativa, urticaria, hirsutisme, huidhypertrofie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak bij volwassenen, vaak bij kinderen: arthralgie, myalgie Soms: spieratrofie, botpijn, carpaal tunnelsyndroom Nier- en urinewegaandoeningen Soms: urine-incontinentie, hematurie, polyurie, frequente urinelozing/pollakisurie, afwijkingen in de urine Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: genitale afscheiding Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak bij volwassenen, vaak bij kinderen: oedeem, perifeer oedeem Vaak: reacties op de injectieplaats, asthenie Soms: atrofie op de injectieplaats, bloeding op de injectieplaats, zwelling op de injectieplaats, hypertrofie Onderzoeken Zelden: afwijkend nierfunctieonderzoek Zoals bij alle geneesmiddelen, kan een klein percentage van de patiÃ«nten antilichamen tegen het eiwit somatropine ontwikkelen. De bindingscapaciteit van antilichamen tegen groeihormoon was lager dan 2 mg/l bij proefpersonen die met NutropinAq werden onderzocht, hetgeen niet is geassocieerd met een nadelige beÃ¯nvloeding van de groeisnelheid. Leukemie is gerapporteerd bij een klein aantal patiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie die met groeihormoon werden behandeld. Een causaal verband met de behandeling met somatropine is onwaarschijnlijk. PatiÃ«nten met endocrinologische aandoeningen lopen meer risico op het ontwikkelen van een epifysiolyse. Indicatie-gerelateerde bijwerkingen uit klinische studies. 6 Pediatrische patiÃ«nten: PatiÃ«nten met groeistoornis veroorzaakt door onvoldoende secretie van groeihormoon Vaak: neoplasma in het centraal zenuwstelsel PatiÃ«nten met groeistoornis geassocieerd met het syndroom van Turner Vaak: menorragie PatiÃ«nten met groeistoornis geassocieerd met chronische nierinsufficiÃ«ntie Vaak: nierfalen, peritonitis, osteonecrose, verhoogd bloedcreatinine Kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie die NutropinAq krijgen, hebben een grotere kans op het ontwikkelen van intracraniÃ«le hypertensie. Het risico is het grootst bij het begin van de behandeling. Volwassenen: Volwassenen met groeihormoondeficiÃ«ntie Zeer vaak: paresthesie Vaak: hyperglycaemie, hyperlipidemie, slapeloosheid, synoviale aandoening, arthrose, spierzwakte, rugpijn, pijn in de borst, gynaecomastie. 4.9 Overdosering Acute overdosering kan tot hyperglycaemie leiden. Langdurige overdosering kan resulteren in verschijnselen en symptomen van gigantisme en/of acromegalie overeenkomend met de bekende effecten van een overmaat aan groeihormoon. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Somatropine en analogen, ATC-Code: H01 AC 01 Somatropine stimuleert de groeisnelheid en verhoogt de volwassen lengte bij kinderen die een tekort hebben aan endogeen groeihormoon. Behandeling met somatropine van volwassenen met groeihormoon-deficiÃ«ntie met somatropine resulteert in een reductie van de vetmassa, een toename van â de lean body massâ en een toename van de botminerale dichtheid van de wervels. Veranderingen in het metabolisme bij deze patiÃ«nten zijn onder meer normalisatie van de serumspiegels van IGF-1. In preklinisch onderzoek in vitro en in vivo is aangetoond dat somatropine therapeutisch equivalent is aan het menselijk in de hypofyse geproduceerde groeihormoon. Werkingen die voor menselijk groeihormoon zijn aangetoond, zijn onder meer: Weefselgroei 1. Groei van het skelet: Groeihormoon en zijn mediator IGF-1 stimuleren de groei van het skelet bij kinderen met een groeihormoondeficiÃ«ntie door een werking op de epifysairschijven van de lange beenderen. Dit resulteert in een meetbare toename van de lichaamslengte totdat deze groeischijven aan het einde van de puberteit verbenen. 2. Celgroei: Behandeling met somatropine resulteert in een toename van zowel het aantal als de omvang van de skeletspiercellen. 3. Orgaangroei: Groeihormoon verhoogt de omvang van de inwendige organen, inclusief de nieren en verhoogt de rode bloedcel massa.. 7 Eiwitstofwisseling De lengtegroei wordt gedeeltelijk gefaciliteerd door stimulering van de eiwitsynthese door groeihormoon. Dit wordt gereflecteerd door de stikstofretentie zoals aangetoond door een afname van de stikstofexcretie via de urinewegen en het plasma ureum gehalte tijdens behandeling met groeihormoon. Koolhydraatstofwisseling PatiÃ«nten met een onvoldoende secretie van groeihormoon ervaren soms hypoglycaemie tijdens vasten die door behandeling met somatropine wordt verbeterd. Door behandeling met groeihormoon kan de gevoeligheid voor insuline worden verminderd en de glucosetolerantie verzwakken. Mineralenhuishouding Somatropine induceert de retentie van natrium, kalium en fosfaat. De serumconcentratie van anorganisch fosfaat wordt verhoogd bij patiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie na behandeling met NutropinAq als gevolg van de metabole activiteit geassocieerd met botgroei en toegenomen terugresorptie in de niertubuli. De serumspiegel van calcium wordt door somatropine niet significant beÃ¯nvloed. Volwassenen met groeihormoondeficiÃ«ntie vertonen een lage botminerale dichtheid en bij patiÃ«nten bij wie deze deficiÃ«ntie in de jeugd is begonnen, is aangetoond dat NutropinAq de botminerale dichtheid van de wervels op dosisafhankelijke wijze doet toenemen. Metabolisme in het bindweefsel Somatropine stimuleert de synthese van chondroÃ¯tinesulfaat en collageen en de excretie van hydroxyproline in de urine. Lichaamssamenstelling Volwassen patiÃ«nten met groeihormoon-deficiÃ«ntie die met somatropine worden behandeld bij een gemiddelde dosering van 0,014 mg/kg lichaamsgewicht per dag, vertonen een afname van de vetmassa en een toename van de â lean body massâ. Als deze veranderingen worden gecombineerd met de toename van de totale hoeveelheid water in het lichaam en toename van de botmassa, is het algemene effect van behandeling met somatropine dat de samenstelling van het lichaam verandert. Dit effect houdt bij voortgezette behandeling aan. 5.2 Farmacokinetische gegevens Algemene eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van NutropinAq zijn alleen bij gezonde volwassen mannen onderzocht. Absorptie: De absolute biologische beschikbaarheid van recombinant menselijk groeihormoon na subcutane toediening is ongeveer 80%. Distributie: Uit dieronderzoek met somatropine is gebleken dat groeihormoon zich lokaliseert in sterk doorbloede organen, vooral in lever en nieren. Tijdens steady state is het distributievolume van somatropine bij gezonde volwassen mannen ongeveer 50 ml/kg lichaamsgewicht, waarmee het serumvolume wordt benaderd. Metabolisme: Zowel van de lever als de nieren is aangetoond dat dit belangrijke eiwitkataboliserende organen zijn voor groeihormoon. Uit onderzoek met dieren komen aanwijzingen naar voren dat de nier het belangrijkste orgaan voor de klaring is. Groeihormoon wordt in de glomerulus uitgefiltreerd en in de proximale tubuli teruggeresorbeerd. Daarna wordt het in de niercellen gesplitst in de aminozuren waaruit het is opgebouwd; deze keren daarna in de systemische circulatie terug. 8 Eliminatie: Na een subcutane bolustoediening bedraagt de gemiddelde terminale halfwaardetijd tÂ½ van somatropine ongeveer 2,3 uur. Na intraveneuze bolustoediening van somatropine bedraagt de gemiddelde terminale halfwaardetijd tÂ½Î² of tÂ½Î³ ongeveer 20 minuten en van de gemiddelde klaring wordt gerapporteerd dat deze in het bereik van 116 - 174 ml/u/kg ligt. De beschikbare gegevens in de literatuur bevatten aanwijzingen dat de klaring van somatropine bij volwassenen en kinderen vergelijkbaar is. Eigenschappen bij patiÃ«nten Bij volwassen en pediatrische patiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie is de klaring en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tÂ½ van somatropine vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen. Bij kinderen en volwassenen met chronisch nierfalen en een nierziekte in het eindstadium is de klaring meestal afgenomen ten opzichte van gezonde personen. De productie van endogeen groeihormoon kan bij sommige personen met een nierziekte in het eindstadium eveneens toenemen. Er is echter geen accumulatie van somatropine gerapporteerd bij kinderen met chronisch nierfalen of een nierziekte in het eindstadium die een dosering ontvingen volgens het huidige regime. Uit beperkte gepubliceerde gegevens voor exogeen toegediend somatropine komen aanwijzingen naar voren dat absorptie en eliminatiehalfwaardetijd en tijdstip van maximale concentratie tmax bij TurnerpatiÃ«nten vergelijkbaar zijn met de waargenomen waarden zowel bij normale populaties als bij populaties met groeihormoondeficiÃ«ntie. Bij patiÃ«nten met ernstige leverfunctiestoornissen werd een afname van de somatropineklaring geconstateerd. De klinische betekenis van deze afname is onbekend. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De toxiciteit van NutropinAq is bij ratten en apen onderzocht en er kwamen geen toxicologisch relevante gegevens naar voren. Vanwege zijn hormonale werking zou somatropine een bevorderend effect kunnen hebben op de tumorgroei bij personen met een neoplasma. Dit is tot op heden nog niet bij patiÃ«nten bevestigd. In lokaal tolerantie-onderzoek met NutropinAq zijn geen belangrijke lokale bijwerkingen aangetoond. Uit onderzoek met transgene muizen zijn aanwijzingen naar voren gekomen dat (oud) vloeibaar Nutropin een gering vermogen heeft tot het opwekken van antilichaamproductie. Er werd geen algemeen reproductie-onderzoek uitgevoerd. Langdurige behandeling van apen tijdens de zwangerschap en gedurende de lactatie en ook van pasgeboren dieren tot in de periodes van adolescentie, geslachtsrijpheid en voortplanting wezen echter niet op belangrijke verstoringen van vruchtbaarheid, zwangerschap, baring, zogen of van de ontwikkeling van de nakomelingen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumchloride Fenol Polysorbaat 20 Natriumcitraat Anhydrisch citroenzuur Water voor injecties 9 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2Â°C - 8Â°C. Microbiologisch gezien kan het product, als het is geopend, maximum 28 dagen bij 2Â°C - 8Â°C worden bewaard. NutropinAq is ontwikkeld om dagelijks aan een bepaalde periode (maximum Ã©Ã©n uur) buiten de koelkast te weerstaan. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. De blisterverpakking in de buitenverpakking houden. Voor de bewaring van het geneesmiddel tijdens het gebruik, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 2 ml oplossing in een patroon (glas type I), afgesloten met een stop (butylrubber) en een (rubber) sluiting. Verpakkingen met 1, 3 en 6 patronen. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen speciale vereisten. Instructies voor gebruik en verwerking NutropinAq wordt geleverd als een steriele oplossing met een conserveringsmiddel voor meervoudig gebruik. De oplossing moet helder zijn zodra deze uit de koelkast is verwijderd. Als de oplossing vlokkig is, mag de inhoud niet worden geÃ¯njecteerd. Voorzichtig omzwenken. Niet krachtig schudden om het eiwit niet te denatureren. NutropinAq mag alleen samen met de NutropinAq Pen worden gebruikt. Maak de rubber afsluiting van de NutropinAq met alcohol of een desinfecteermiddel schoon om besmetting van de inhoud door micro-organismen die door herhaald insteken van de naald mogelijk worden ingebracht te voorkomen. Het verdient aanbeveling NutropinAq met steriele wegwerpnaalden toe te dienen. Met de NutropinAq Pen kan een minimumdosis van 0,1 mg tot een maximumdosis van 4,0 mg in stappen van 0,1 mg worden toegediend. Een patroon die zich in de pen bevindt, mag tussen injecties door niet verwijderd worden. 10 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IPSEN Ltd. 190 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3XE, Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/164/003 EU/1/00/164/004 EU/1/00/164/005 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 Februari 2001 Datum van laatste hernieuwing: 16 Februari 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.eu.int /. 11 BIJLAGE II A. FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 12 A. FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE ` Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Genentech Inc. 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990 Verenigde Staten Van Amerika Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte IPSEN PHARMA BIOTECH SAS Parc dâ ActivitÃ©s du Plateau de Signes Chemin DÃ©partemental no 402 83870 Signes Frankrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 13 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 14 A. ETIKETTERING 15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: {DOOS - 1 PATROON} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie Somatropine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 2 ml oplossing bevat: 10 mg (30 IE) somatropine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: natriumchloride, fenol, polysorbaat 20, natriumcitraat, anhydrisch citroenzuur en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 patroon met 2 ml oplossing voor injectie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 16 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. De blisterverpakking in de buitenverpakking houden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2Â°C - 8Â°C. Microbiologisch gezien kan het product, als het is geopend, maximaal 28 dagen bij 2Â°C - 8Â°C worden bewaard. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen: IPSEN Ltd., 190 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3XE, Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/164/003 13. PARTIJNUMMER Partij 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE NutropinAq 10 mg/2 ml 17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: {DOOS - 3 PATRONEN} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie Somatropine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 2 ml oplossing bevat: 10 mg (30 IE) somatropine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: natriumchloride, fenol, polysorbaat 20, natriumcitraat, anhydrisch citroenzuur en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 3 patronen met 2 ml oplossing voor injectie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 18 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. De blisterverpakking in de buitenverpakking houden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2Â°C - 8Â°C. Microbiologisch gezien kan het product, als het is geopend, maximaal 28 dagen bij 2Â°C - 8Â°C worden bewaard. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen: IPSEN Ltd., 190 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3XE, Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/164/004 13. PARTIJNUMMER Partij: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE NutropinAq 10 mg/2 ml 19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD {DOOS - 6 PATRONEN} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie Somatropine 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 2 ml oplossing bevat: 10 mg (30 IE) somatropine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Andere bestanddelen: natriumchloride, fenol, polysorbaat 20, natriumcitraat, anhydrisch citroenzuur en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 6 patronen met 2 ml oplossing voor injectie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 20 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. De blisterverpakking in de buitenverpakking houden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2Â°C - 8Â°C. Microbiologisch gezien kan het product, als het is geopend, maximaal 28 dagen bij 2Â°C - 8Â°C worden bewaard. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen: IPSEN Ltd., 190 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3XE, Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/164/005 13. PARTIJNUMMER Partij 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE NutropinAq 10 mg/2 ml 21 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD {BLISTERVERPAKKING} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie Somatropine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IPSEN Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Partij 5. OVERIGE Subcutaan gebruik. VÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter lezen. Bewaren in de koelkast. 22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINE VERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD {PATROON} 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ENTOEDIENINGSWEG(EN) NutropinAq 10 mg/2 ml SC 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 2 ml 6. OVERIGE 23 B. BIJSLUITER 24 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), oplossing voor injectie. Somatropine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is NutropinAq en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NutropinAq gebruikt 3. Hoe wordt NutropinAq gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NutropinAq 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS NutropinAq EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Somatropine heeft effecten die overeenkomen met die van menselijk groeihormoon dat in de hypofyse wordt geproduceerd. Groeihormoon heeft een belangrijk direct effect op de productie van andere hormonen, bijvoorbeeld IGF-1, en op de stofwisseling. De stimulerende effecten op de anabole stofwisseling en de groei zijn voor een deel indirecte effecten die door IGF-1 worden voortgebracht. NutropinAq is te gebruiken bij: â¢ langdurige behandeling van kinderen met een groeistoornis veroorzaakt door onvoldoende afgifte van eigen groeihormoon. â¢ langdurige behandeling van een groeistoornis geassocieerd met het syndroom van Turner. â¢ behandeling van kinderen vÃ³Ã³r de puberteit met een groeistoornis geassocieerd met chronische nierinsufficiÃ«ntie tot het moment van niertransplantatie. â¢ suppletie van groeihormoon bij volwassenen met groeihormoondeficiÃ«ntie die ofwel tijdens de jeugd ofwel tijdens het volwassen leven is ontstaan. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U NutropinAq GEBRUIKT Gebruik NutropinAq niet: â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor somatropine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van NutropinAq. â¢ voor het bevorderen van de groei als de groei al voltooid is. â¢ in het geval van een actieve tumor. De behandeling met somatropine moet worden gestaakt als zich aanwijzingen voor tumorgroei voordoen. â¢ tijdens acute levensbedreigende ziekte veroorzaakt door complicaties na openhartchirurgie of buikoperaties, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeluk of in het geval van acute respiratoire insufficiÃ«ntie. 25 Pas goed op met NutropinAq: â¢ Bij patiÃ«nten met kwaadaardige aandoeningen in de voorgeschiedenis moet de arts in het bijzonder letten op verschijnselen en symptomen van terugkeer van de aandoening. â¢ Bij patiÃ«nten met in hun voorgeschiedenis een hersenletsel, moet de patiÃ«nt regelmatig worden onderzocht op progressie of terugkeer van het letsel. â¢ Kinderen met het Prader-Willi-syndroom dienen niet te worden behandeld met NutropinAq, tenzij zij ook aan groeihormoondeficiÃ«ntie lijden. â¢ Bij patiÃ«nten met acute levensbedreigende ziekten op intensive-care afdelingen moet de arts de veiligheid van de voortzetting van de behandeling met somatropine zorgvuldig beoordelen. â¢ Vraag de arts om advies, indien de patiÃ«nt tijdens de groei begint te hinken of over pijn in heupen of knieÃ«n klaagt. â¢ Scoliose kan bij ieder snelgroeiend kind vooruitgaan. Tekenen van scoliose moeten worden opgevolgd gedurende de behandeling. â¢ PatiÃ«nten die NutropinAq krijgen, moeten regelmatig op verschijnselen van glucose-intolerantie worden onderzocht. Raadpleeg de arts regelmatig tijdens de behandeling met NutropinAq, als de patiÃ«nt ook diabetes mellitus heeft. Het is mogelijk dat de insulinedosering moet worden aangepast, nadat met de behandeling met somatropine is begonnen. â¢ Dit geneesmiddel bevat 82 mg natrium per patroon. In overweging te nemen bij patiÃ«nten die op een gecontroleerd natriumdieet staan. â¢ Vraag de arts om advies, als symptomen zoals veranderingen van het gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en/of braken optreden, vooral binnen de eerste acht weken na het begin van de behandeling met somatropine. â¢ In gevallen van onbehandelde afname van de schildklierfunctie (hypothyreoÃ¯die), kan de optimale reactie op somatropine verminderd zijn. Ernstige hypothyreoÃ¯die moet worden behandeld voordat met de behandeling met NutropinAq wordt begonnen. â¢ Omdat behandeling met somatropine na niertransplantatie niet voldoende is onderzocht, moet behandeling met groeihormoon na een dergelijke operatie worden gestaakt. â¢ PatiÃ«nten met adrenocorticotropine hormoondeficiÃ«ntie (ACTH) moeten de arts regelmatig raadplegen tijdens behandeling met groeihormoon. Het is mogelijk dat de glucocorticoÃ¯de- suppletietherapie moet worden aangepast nadat met de behandeling met NutropinAq is begonnen. Gebruik van NutropinAq samen met andere geneesmiddelen: â¢ Door gelijktijdige behandeling met glucocorticoÃ¯den kan het groeibevorderende effect van somatropine afnemen. â¢ Doordat de gevoeligheid voor insuline kan verminderen door het gebruik van somatropine, is het mogelijk dat bij patiÃ«nten met diabetes mellitus aanpassing van hun antidiabetestherapie nodig is. â¢ Vraag de arts om advies tijdens gelijktijdige toediening van somatropine met corticosteroÃ¯den, geslachtshormonen, anticonvulsiva of cyclosporine. Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Behandeling met NutropinAq moet worden gestaakt, indien zwangerschap optreedt. Het is niet bekend of somatropine in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Opname van het intacte eiwit vanuit het maagdarmkanaal van de baby is echter onwaarschijnlijk. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. 26 Rijvaardigheid en bediening van machines: Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van NutropinAq op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Voor zover bekend heeft somatropine geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 3. HOE WORDT NutropinAq GEBRUIKT Diagnose en toepassing van de behandeling met somatropine moet worden geÃ¯nitieerd en regelmatig gecontroleerd door een arts met adequate ervaring. De arts zal u adviseren omtrent de juiste individuele dosering van NutropinAq. Wijzig deze dosering niet zonder eerst de arts of apotheker te raadplegen. In het algemeen wordt de dosering volgens de volgende regels berekend: Groeistoornis bij kinderen veroorzaakt door onvoldoende secretie van groeihormoon: 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie. Groeistoornis geassocieerd met het syndroom van Turner: Tot 0,05 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie. Groeistoornis geassocieerd met chronische nierinsufficiÃ«ntie: Tot 0,05 mg/kg lichaamsgewicht, dagelijks toegediend als subcutane injectie. Behandeling met somatropine kan worden voortgezet tot het moment van niertransplantatie. GroeihormoondeficiÃ«ntie bij volwassenen: Lage initiÃ«le doses van 0,15 - 0,3 mg, dagelijks toegediend als subcutane injectie. De dosis kan stapsgewijs door de arts worden verhoogd in overeenstemming met de individuele behoefte van de patiÃ«nt. De uiteindelijke dosis is zelden hoger dan 1,0 mg/dag. In het algemeen moet de laagste effectieve dosering worden toegediend. Het is mogelijk dat bij ouderen of bij patiÃ«nten met overgewicht lagere doseringen nodig zijn. NutropinAq mag alleen samen met de NutropinAq Pen worden gebruikt. Dien de voorgeschreven dosis NutropinAq oplossing voor injectie dagelijks subcutaan toe en wissel de injectieplaats telkens af. Bij het begin van de behandeling wordt aanbevolen dat een arts of verpleegster de injectie geeft en dat zij de patiÃ«nt aanleren hoe de NutropinAq Pen met de NutropinAq patroon te gebruiken. Na juiste oefening kan de patiÃ«nt of zijn verzorger de injectie zelf toedienen. Het geneesmiddel wordt in een patroon geleverd als steriele oplossing met een conserveringsmiddel voor meervoudig gebruik. Gebruik voor elke afzonderlijke injectie een nieuwe, steriele injectienaald. Gebruik de oplossing alleen als deze helder en niet vlokkig is. Zie ook: instructies voor gebruik (op keerzijde). Behandeling met somatropine is een langdurige behandeling. Raadpleeg de arts voor meer informatie. Wat u moet doen als u meer NutropinAq heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg de arts in gevallen waarbij meer NutropinAq is geÃ¯njecteerd dan is voorgeschreven. Acute overdosering kan aanvankelijk tot een afname van de glucosespiegel leiden (hypoglycaemie) en vervolgens tot een toename van de glucosespiegel (hyperglycaemie). Langdurige overdosering kan resulteren in een versterkte groei van oren, neus, lippen, tong en jukbeenderen (gigantisme en/of acromegalie). Deze symptomen komen overeen met de bekende effecten van een overmaat aan menselijk groeihormoon. Wat u moet doen als u NutropinAq vergeet te gebruiken Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Het voorgeschreven doseringsregime moet worden voortgezet. 27 Als u stopt met gebruik van NutropinAq Een onderbreking of vroegtijdige beÃ«indiging van de behandeling met somatropine kan leiden tot een geringer succes van de behandeling met groeihormoon. Vraag uw arts om advies voordat u met de behandeling stopt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan NutropinAq bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Vaak gerapporteerde bijwerkingen waren: reacties op de injectieplaats, hoofdpijn, buitensporige spierspanning (hypertonie), verminderde werking van de schildklier (hypothyreoÃ¯die), verstoorde glucosetolerantie, krachtverlies (asthenie) en de ontwikkeling van antilichamen tegen het eiwit somatropine. Een ophoping van vocht in het lichaam met een lichte voorbijgaande opzwelling van handen en voeten (oedeem), spierpijn (myalgie) en arthralgie (zenuwpijn in Ã©Ã©n of meer gewrichten) werden zeer vaak gezien bij volwassenen en vaak bij kinderen. Bij patiÃ«nten met het syndroom van Turner werd overmatige bloeding tijdens menstruatie vaak gerapporteerd. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie werden nierfalen, buikvliesontsteking, botafbraak, verhoogde bloedspiegels van creatinine vaak gerapporteerd. Abnormale gewaarwordingen (paresthesie) kwamen zeer vaak voor bij volwassenen met groeihormoondeficiÃ«ntie. Deze patiÃ«nten rapporteerden ook de volgende vaak voorkomende bijwerkingen: abnormaal hoge bloedglucosespiegels, een overmaat van vetten en lipiden in het bloed, slapeloosheid, gewrichtsaandoeningen, artrose, spierzwakte, rugpijn, pijn in de borst en zwelling van de borsten (gynaecomastie). Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen die zijn gerapporteerd: Bijwerkingen optredend op de injectieplaats: atrofie op de injectieplaats, bloedingen op de injectieplaats, zwelling op de injectieplaats en hypertrofie. Stofwisselingsafwijkingen: afname van de glucosespiegel, toename van de bloedspiegels van fosfaat. Nerveuze aandoeningen: slaperigheid, snelle onwillekeurige bewegingen van de ogen (nystagmus), persoonlijkheidsstoornissen, duizeligheid. Bijwerkingen gerelateerd aan het hart: abnormaal snelle hartslag (tachycardie), hoge bloeddruk. Bijwerkingen gerelateerd aan het maag-darm-kanaal: braken, buikpijn, gasophoping, gevoel van misselijkheid en zelden diarree. Bijwerkingen m.b.t. de huid: lipodystrofie (stoornis in het vetmetabolisme), huidatrofie, exfoliatieve huidontsteking, urticaria (allergische aandoening gekenmerkt door vochtophopende bulten op huid of slijmvliezen), overmatige haargroei op gelaat en lichaam (hirsutisme), huidhypertrofie. Bijwerkingen gerelateerd aan het spier- en skeletsysteem: afname van de spiermassa (spieratrofie), botpijn en carpaal tunnelsyndroom. 28 Bijwerkingen van het urogenitale stelsel: urine-incontinentie, vaginale afscheiding van slijm (leukorrhoe), excessieve urine-uitscheiding, toegenomen urinefrequentie, afwijkende urine, bloed in de urine. Andere mogelijke bijwerkingen: neoplasmen, bloedarmoede (anemie), papiloedeem, dubbelzien. Toename van de groei van geboorte- of moedervlekken (tevoren aanwezige naevi) kan optreden. De arts moet zo spoedig mogelijk worden geraadpleegd indien enige verandering in het uiterlijk van de huid wordt geconstateerd. Zoals bij alle eiwitgeneesmiddelen, kan bij een aantal patiÃ«nten vorming van antilichamen tegen het eiwit somatropine optreden. Antilichamen tegen groeihormoon met een zeer lage bindingscapaciteit zijn niet geassocieerd met een nadelig effect op de groeisnelheid. Bij een klein aantal patiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie die met groeihormoon werden behandeld, is leukemie gerapporteerd. Een causaal verband met de behandeling met somatropine is onwaarschijnlijk. Symptomen van goedaardige toegenomen intracraniÃ«le druk (benigne intracraniÃ«le hypertensie) zoals papiloedeem, veranderingen van het gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en braken kunnen vaker voorkomen bij kinderen met chronische nierinsufficiÃ«ntie die met NutropinAq worden behandeld. PatiÃ«nten met endocrinologische aandoeningen lopen meer risico op het ontwikkelen van een epifysiolyse. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U NutropinAq Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. De blisterverpakking in de buitenverpakking houden. Na het eerste gebruik kan de patroon tot 28 dagen bij 2Â°C - 8Â°C worden bewaard. De in gebruik zijnde patroon niet tussen injecties door uit de NutropinAq Pen verwijderen. Gebruik NutropinAq niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Gebruik NutropinAq niet, als u constateert dat de oplossing vlokkig is. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 29 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat NutropinAq - De werkzame stof van NutropinAq is somatropine . humaan groeihormoon geproduceerd in Escherichia coli met behulp van recombinant-DNA- technologie. - De andere bestanddelen zijn natriumchloride, fenol, polysorbaat 20, natriumcitraat, anhydrisch citroenzuur en water voor injecties. Hoe ziet NutropinAq er uit en de inhoud van de verpakking NutropinAq is een oplossing voor injectie (in een patroon (10 mg/2 ml) - verpakkingsgrootte van 1, 3 of 6). De oplossing voor meervoudig gebruik is helder, kleurloos en steriel. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Registratiehouder: IPSEN Ltd., 190 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3XE, Verenigd Koninkrijk Fabrikant: IPSEN PHARMA BIOTECH S.A.S., Parc dâ ActivitÃ©s du Plateau de Signes, CD no 402, 83870 Signes, Frankrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg Ipsen NV Guldensporenpark 87 B-9820 Merelbeke BelgiÃ« / Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32 - 9 - 243 96 00 Latvija Beaufour Ipsen Pharma Bauskas 58 Riga LV 1004 Tel: +371 67622233 Ä eskÃ¡ republika Beaufour Ipsen Pharma EvropskÃ¡ 136/810 CZ-160 00 Praha 6 Ä eskÃ¡ republika Tel: + 420 242 481 821 Lietuva Beaufour Ipsen Pharma Lietuvos filialas Betygalos g. 2 LT-47183 Kaunas Tel. + 370 37 337854 Danmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ãsland Institut Produits SynthÃ¨se (IPSEN) AB Kista Science Tower FÃ¤rÃ¶gatan 33 SE- 164 51 Kista Sverige/Ruotsi/SvÃÃ¾jÃ³Ã° Tlf/Puh/Tel/SÃmi: +46 8 588 370 70 MagyarorszÃ¡g Beaufour Ipsen Pharma SAS MagyarorszÃ¡gi Kereskedelmi KÃ©pviselet. KÃ¶vÃ©r Lajos utca 45-47. H- 1149 Budapest Tel.: + 36 - 1 â 555-59-30 30 Deutschland, Ãsterreich Ipsen Pharma GmbH Einsteinstr. 30 D-76275 Ettlingen Deutschland Tel: + 49 7243 184-80 Nederland Ipsen Farmaceutica B.V. Taurusavenue 33b NL-2132 LS Hoofddorp Tel: + 31 (0) 23 55 41 600 Eesti ESTOBIIN OÃ Udeselja 4-4 EE-11913 Tallinn Tel: +372 51 55 810 Polska Ipsen Poland Sp z o.o. Al. Jana Pawla II 29 PL-00- 867 Warszawa Tel.: + 48 (0) 22 653 68 00 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î±, ÎÏÏÏÎ¿Ï, Malta Ipsen EÎ Î ÎÎ³. ÎÎ·Î¼Î·ÏÏÎ¯Î¿Ï 63 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï GR-17456 ÎÎ¸Î®Î½Î± ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Î¤Î·Î»: + 30 - 210 - 984 3324 Portugal Ipsen Portugal - Produtos FarmacÃªuticos S.A. Alameda FernÃ£o Lopes, no 16-11o, Miraflores P-1495 - 190 AlgÃ©s Tel: + 351 - 21 - 412 3550 EspaÃ±a Ipsen Pharma S.A. Ctra LaureÃ MirÃ³ 395 Sant Feliu de Llobregat E-08980 Barcelona Tel: + 34 - 936 - 858 100 RomÃ¢nia, ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Beaufour Ipsen Pharma Aleea Alexandru, nr.10, Ap.1-3, Sct.1 Bucuresti, 011823 - RO Tel: + 40 21(0) 230 43 80 France Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse F-92100 Boulogne-Billancourt TÃ©l: + 33 - 1 - 58 33 50 00 Slovenija PharmaSwiss d.o.o. Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 1 236 47 00 Ireland Ipsen Pharmaceuticals Ltd. 7 Upper Leeson Street IRL-Dublin 4 Tel: + 353 - 1 - 668 1377 SlovenskÃ¡ republika Liek s.r.o. 19 Hviezdoslavova SK-90301 Seneec Tel: + 421 253 412 018 Italia Ipsen SpA Via A. Figino, 16 I-20156 Milano Tel: + 39 - 02 - 39 22 41 United Kingdom Ipsen Ltd. 190 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3XE Tel: + 44 - (0)1753 - 62 77 00 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 31 NutropinAq Pen instructies voor gebruik samen met NutropinAq INJECTEER HET GENEESMIDDEL UITSLUITEND NADAT U MET UW ARTS OF VERPLEEGKUNDIGE DE JUISTE TECHNIEK GOED HEEFT GEOEFEND. Let op: Lees de onderstaande aanwijzingen zorgvuldig alvorens de NutropinAq Pen te gebruiken. Wij raden u ook aan uw arts of verpleegkundige om een demonstratie te vragen. De NutropinAq Pen mag alleen gebruikt worden met NutropinAq patronen (uitsluitend voor subcutaan gebruik). Op de afbeeldingen hieronder ziet u dat de NutropinAq Pen en de patronen beschikbaar zijn in twee uitvoeringen (met of zonder bijkomende gele kleur). De werking van de pen en de inhoud van de patronen zijn gelijk voor beide uitvoeringen. Beide uitvoeringen van de NutropinAq patroon kunnen worden gebruikt met beide uitvoeringen van de NutropinAq Pen. Gebruik alleen de door uw arts of verpleegkundige aanbevolen pennaalden. De doseerschaal naast het venster van de patroonhouder mag niet worden gebruikt voor het afmeten van doses. Hij mag alleen worden gebruikt om de in de patroon achtergebleven dosis te schatten. Raadpleeg altijd het LCD-scherm (Liquid Crystal Display), en niet de klikgeluiden, voor het instellen van een injectie met NutropinAq. Door de klikgeluiden wordt enkel bevestigd dat de zwarte doseerknop is verplaatst. Bewaar de pen en patronen altijd op een schone, veilige plaats in de koelkast op een temperatuur van 2Â°C - 8Â°C en buiten het bereik en het zicht van kinderen. Tegen fel licht beschermen. Neem de NutropinAq Pen mee in een koeltas, als u op reis gaat. De NutropinAq is zodanig gemaakt dat deze dagelijks korte tijd (maximaal Ã©Ã©n uur) buiten de koelkast goed blijft. Vermijd ruimten waar een extreme temperatuur heerst. Kijk voor gebruik op de patroon wat de uiterste gebruiksdatum is. Neem de onderstaande veiligheidsmaatregelen om de verspreiding van ziektekiemen te voorkomen: â¢ Was vÃ³Ã³r gebruik van de pen uw handen grondig met water en zeep. â¢ Reinig de rubber sluiting van de patroon met een alcoholdepper of een wattenprop gedrenkt in alcohol. â¢ Raak nooit de rubber sluiting van de patroon aan. â¢ Als u per ongeluk de rubber sluiting heeft aangeraakt, reinig deze dan met een alcoholdepper. â¢ Gebruik dezelfde naald niet bij meer dan Ã©Ã©n persoon. â¢ Gebruik naalden slechts Ã©Ã©nmaal. 32 Onderdelen van de NutropinAq Pen: De onderstaande onderdelen zijn nodig voor het geven van een injectie. Breng vÃ³Ã³r gebruik al deze onderdelen bij elkaar. De NutropinAq patroon en Pen worden afzonderlijk geleverd. Deel I: Voorbereiding en injectie Volg de aanwijzingen in dit hoofdstuk, als u de pen voor het eerst gebruikt of een leeg patroon vervangt. Controleer vÃ³Ã³r gebruik alle nieuwe patronen. Soms bevat de NutropinAq-oplossing na bewaring in de koelkast kleine, kleurloze deeltjes. Dit is niet ongebruikelijk voor oplossingen die eiwitten als NutropinAq bevatten, en het tast de werkzaamheid van het product niet aan. De patroon op kamertemperatuur laten komen en voorzichtig omzwenken. Niet schudden. Als de oplossing troebel is of vaste deeltjes bevat, mag de patroon niet worden gebruikt. Breng de patroon terug naar uw apotheker of behandelend arts. 1. Verwijder de groene pendop en schroef de patroonhouder los van de pen. Verwijder zo nodig de lege patroon en werp deze op gepaste wijze weg. 2. Druk op de witte resetknop. 3. Draai de zwarte doseerknop linksom terug naar zijn beginstand tot hij niet verder kan. (Zie afbeelding.) Draai de doseerknop vervolgens rechtsom tot de eerste klikstand (ca. 1/4 slag) is bereikt. Hierdoor wordt de duwstaaf van de zuiger weer in de beginstand gebracht. Als dit wordt nagelaten wanneer de doseerknop voor het eerst wordt ingedrukt, zal NutropinAq worden verspild of kan de patroon barsten. 4. Plaats de patroon in de patroonhouder en schroef de patroonhouder daarna weer op de pen. (Niet de rubber sluiting aanraken.) 5. Verwijder de papieren afsluiting van een nieuw naaldelement en schroef dit element op de patroonhouder. 33 6. Verwijder voorzichtig beide beschermkapjes van de naald door er voorzichtig aan te trekken. Gooi het grootste beschermkapje niet weg, omdat het later zal worden gebruikt om de naald op gepaste wijze te verwijderen en weg te werpen. 7. Tik, terwijl u de pen met de naald omhooggericht vasthoudt, voorzichtig tegen de patroonhouder om eventuele luchtbellen naar de bovenkant te verplaatsen. Druk, terwijl u de pen nog steeds rechtop houdt, op de zwarte doseerknop tot hij met een klik op zijn plaats is. Er hoort nu een druppel oplossing te verschijnen. Wees geduldig. Als er binnen een paar seconden geen geneesmiddel verschijnt, moet u wellicht opnieuw op de resetknop drukken. 8. Als er geen druppel geneesmiddel verschijnt, druk dan opnieuw op de witte resetknop. Draai nu de zwarte doseerknop rechtsom (zie afbeelding) tot u Ã©Ã©n klik (0,1 mg) heeft gehoord. Als u per ongeluk te ver heeft gedraaid, ga dan Ã©Ã©n klik (0,1 mg) terug. 9. Druk, terwijl u de pen nog steeds rechtop houdt, opnieuw op de zwarte doseerknop en kijk of er uit de naaldpunt een druppel geneesmiddel verschijnt. Herhaal de stappen 8 en 9 tot dit is gebeurd. 10. Druk op de witte resetknop. 11. Stel de benodigde dosis in door aan de zwarte doseerknop te draaien. Als u door draaien niet de volledige dosis kunt krijgen, begin dan met een nieuwe patroon (zoals beschreven in Deel I) of injecteer de deeldosis en begin dan met een nieuwe patroon (zoals beschreven in Deel I) om het resterende deel van de dosis toe te dienen. Uw arts of verpleegkundige zal u de procedure uitleggen die voor het toedienen van de laatste dosis in de patroon moet worden gevolgd. Maak de injectieplaats klaar door te ontsmetten met een prop watten gedrenkt in een antiseptisch middel. Injectieplaatsen zijn de bovenarmen, de buik en de bovenkant van de dijen. Wissel de injectieplaats af om ongemak te voorkomen. Ook al heeft een bepaalde plaats uw voorkeur, dan moet u toch de injectieplaats afwisselen. Bovenarm Buik Dijen 34 12. Als u de passieve bescherming (of geen bescherming) gebruikt, ga dan over op stap 13. Als u de actieve bescherming gebruikt, schuif de bescherming dan op de pen en druk tegen de twee zwarte vergrendelknoppen op de naaldbescherming in de richting van de top. 13. Plaats de top van de pen op de schoongemaakte injectieplaats en duw de naald in de huid door de pen omlaag te drukken tot het schild volledig is ingedrukt. Uw arts of verpleegkundige zal u laten zien hoe u dit moet doen. Nu bent u klaar om de dosis toe te dienen. Druk op de zwarte doseerknop. Wacht 5 seconden nadat de knop is ingedrukt en trek de pen dan uit de huid. Er kan een druppel bloed verschijnen. Doe een pleister op de injectieplaats, indien gewenst. 14. Trek de naaldbescherming van de pen (indien u er een heeft gebruikt) en leg het grootste beschermkapje van de naald op een vlak oppervlak. Schuif de naald naar binnen om hem op te pakken en druk het kapje volledig omlaag over de naald. Schroef de naald los en werp hem op gepaste wijze weg. Uw arts of verpleegkundige zal u vertellen hoe u voor injectie gebruikte artikelen kunt wegwerpen. De naaldcontainer altijd buiten het bereik van kinderen bewaren. 15. Plaats de pendop op de pen en stop de pen terug in de bijbehorende doos met de zwarte doseerknop ingedrukt. U moet de pen altijd in een koelkast bewaren. De patroon niet tussen injecties door verwijderen. NIET IN EEN VRIEZER BEWAREN. Gebruik voor volgende injecties met de NutropinAq Pen een nieuwe naald, druk op de witte resetknop en stel de dosis in. Deel II: Bewaring en onderhoud Volg de onderstaande tips om de NutropinAq Pen in goede staat te houden: â¢ Bewaar de NutropinAq Pen en patroon altijd in de koelkast en beschermd tegen licht, als u ze niet gebruikt. â¢ U mag de pen en patroon maximaal 45 minuten vÃ³Ã³r gebruik uit de koelkast halen. â¢ Laat de NutropinAq Pen en/of patroon niet bevriezen. Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voor vervanging, als de pen of patroon niet functioneert. â¢ Vermijd extreme temperaturen. De oplossing in de patroon is na het eerste gebruik gedurende 28 dagen stabiel, als deze bij 2Â°C - 8Â°C wordt bewaard. â¢ Als de pen moet worden gereinigd, dompel hem dan niet onder in water. Veeg vuil weg met een vochtige doek. Gebruik geen alcohol. â¢ Bij het vervangen van een nieuwe patroon moet u misschien de stappen 8 en 9 van Deel I maximaal zes keer (0,6 mg) herhalen om luchtbellen te verwijderen. Mogelijk blijven kleine luchtbellen achter; deze zullen geen invloed hebben op de dosis. â¢ De pen moet de NutropinAq bevatten die wordt gebruikt. De patroon niet tussen injecties door verwijderen. â¢ De NutropinAq patroon mag maximaal 28 dagen worden gebruikt. â¢ De NutropinAq Pen niet bewaren met de naald eraan bevestigd. Deel III: Naalden voor de NutropinAq Pen Uw arts of verpleegkundige zal een naald aanbevelen die voor u geschikt is. Gebruik altijd de aanbevolen naalden. Naalden uit andere gebieden of landen passen mogelijk niet op uw NutropinAq Pen. Als u naar een bestemming buiten de Europese Unie gaat, neem dan voldoende naalden mee voor de duur van uw verblijf. 35 Deel IV: Vaak gestelde vragen V: Moet ik de naald vervangen telkens wanneer ik de NutropinAq Pen gebruik? A: Ja. Voor elke injectie moet een nieuwe naald gebruikt worden. De naald is alleen steriel bij het eerste gebruik. V: Waar moet ik de NutropinAq Pen bewaren? A: Wanneer de NutropinAq Pen een patroon bevat, moet hij in de bijbehorende doos in een koelkast worden bewaard. Doe de pennendoos in een koeltas, als u op reis gaat. NIET IN EEN VRIEZER BEWAREN. V: Waarom moet ik het geneesmiddel in de koelkast bewaren? A: Om de werkzaamheid te behouden. V: Mag ik de NutropinAq Pen in een vriezer bewaren? A: Nee. De pen en het geneesmiddel zullen door bevriezing schade ondervinden. V: Hoelang kan ik de NutropinAq Pen en patroon buiten de koelkast bewaren? A: Wij adviseren u dit niet langer dan Ã©Ã©n uur te doen. Uw arts of verpleegkundige zal u vertellen hoe u de pen moet bewaren. V: Wat is de maximale dosis die in Ã©Ã©n injectie met de NutropinAq Pen kan worden toegediend? A: Met de NutropinAq Pen kan een minimale dosis van 0,1 mg tot een maximale dosis van 4,0 mg (40 klikken) toegediend worden. Wanneer u probeert om meer dan 4 mg per keer te doseren, dan zal het geneesmiddel ofwel uit de naald geforceerd en verkwist worden, ofwel zal er overmatig druk op de patroon uitgeoefend worden, waardoor hij kan breken. V: Kan ik de zwarte doseerknop terugdraaien, als ik te vaak heb geklikt? A: Ja. U kunt de zwarte doseerknop terugdraaien tot het juiste getal op het LCD-scherm is verschenen. V: Wat moet ik doen als de patroon niet meer genoeg oplossing bevat voor mijn volgende dosis? A: Uw arts of verpleegkundige zal u uitleggen wat u moet doen met de laatste dosis in de patroon. V: Waarom moet ik de zwarte doseerknop van de NutropinAq Pen terugdraaien telkens wanneer ik de patroon vervang? A: Hierdoor wordt ervoor gezorgd dat de duwstaaf van de zuiger weer helemaal in de beginstand komt. Als dit wordt nagelaten, zal er vloeistof uit de naald komen wanneer een nieuw patroon in de pen wordt geplaatst. V: Kan ik de NutropinAq Pen zonder de bescherming gebruiken? A: Ja. De NutropinAq Pen werkt ook zonder bescherming. De bescherming kan eventueel worden gebruikt om het injecteren gemakkelijker voor u te maken. V: Wat moet ik doen als ik de NutropinAq Pen heb laten vallen? A: Als u de NutropinAq Pen heeft laten vallen, kijk dan of de patroon beschadigd is. U moet ook de pen controleren om te zien of de zwarte doseerknop naar behoren op en neer beweegt en of de LCD- teller werkt. Als uw patroon of pen beschadigd is, vraag uw arts of verpleegkundige dan om vervanging van de patroon of pen. V: Hoelang kan ik de NutropinAq Pen gebruiken? A: De NutropinAq Pen is zodanig ontworpen dat hij 24 maanden meegaat vanaf de eerste keer dat u de pen gebruikt. 36 V: Wat betekent een knipperende â btâ op de LCD? A: De batterij in de NutropinAq Pen is bijna leeg. Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voor een vervangingspen. De batterijen gaan gewoonlijk 24 maanden mee en gaan nog 4 weken mee nadat de â btâ voor het eerst is gaan knipperen. V: Hoe vervang ik de NutropinAq Pen? A: Neem contact op met uw arts of verpleegkundige, als u een onderdeel moet vervangen of als u de hele pen moet vervangen. Voor meer informatie kunt u de lokale vertegenwoordiger contacteren. Uw lokale vertegenwoordiger en de fabrikant van NutropinAq Pen zijn dezelfde als voor het geneesmiddel, vermeld in rubriek 6 op de keerzijde. CE 0459 37 European Medicines Agency Londen, 21 februari 2008 Doc. Ref. EMEA/166889/2008 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NUTROPINAQ Algemene Internationale Benaming (INN): somatropine Op 24 januari 2008 heeft de firma Ipsen Ltd het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag voor een nieuwe indicatie voor NutropinAq in te trekken. NutropinAq was bedoeld voor de langetermijnbehandeling van kinderen met ernstige idiopathisch kleine gestalte (ISS, idiopathic short stature). Wat is NutropinAq? NutropinAq is een oplossing voor injectie in een patroon, dat de werkzame stof somatropine bevat. Het middel wordt toegediend via injectie onder de huid met behulp van een speciaal voor het patroon ontworpen injectiepen. NutropinAq wordt al voorgeschreven aan kinderen in de volgende situaties: â¢ kinderen met groeistoornissen als gevolg van een tekort aan groeihormoon; â¢ kinderen die klein zijn door het syndroom van Turner (een zeldzame genetische stoornis bij meisjes), wat bevestigd is met een chromosoomanalyse (DNA-test); â¢ kinderen vÃ³Ã³r de puberteit, die onvoldoende groeien door een langdurige nierziekte (chronische nierinsufficiÃ«ntie). NutropinAq wordt voorgeschreven tot het kind een niertransplantatie krijgt. NutropinAq wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van volwassenen met een tekort aan groeihormoon, als suppletietherapie. Dit tekort kan begonnen zijn in hun volwassen leven of tijdens hun jeugd en moet vÃ³Ã³r behandeling aan de hand van tests worden bevestigd. Voor welke behandeling was NutropinAq bedoeld? In de nieuwe indicatie was NutropinAq bedoeld voor de behandeling van kinderen met ernstige ISS (groeistoornis zonder aanwijsbare oorzaak). Het zou worden gebruikt als langetermijnbehandeling bij kinderen waarvan verwacht werd dat ze, eenmaal volwassen, klein zouden blijven in vergelijking met de lengte van hun ouders. Het zou worden voorgeschreven als alle mogelijke oorzaken van het klein blijven van het kind, zoals lage groeihormoonspiegels, waren uitgesloten. Hoe werkt NutropinAq? Groeihormoon is een stof die afgescheiden wordt door de hypofyse (een klier onderaan de hersenen). Het bevordert de groei tijdens de jeugd en de adolescentie, en werkt ook in op de manier waarop het lichaam proteÃ¯nen, vet en koolhydraten verwerkt. De werkzame stof in NutropinAq, somatropine, is identiek aan het menselijk groeihormoon. Het hormoon wordt vervaardigd met behulp van de zogenaamde â recombinant-DNA-techniekâ: het wordt geproduceerd door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat menselijk groeihormoon kan worden aangemaakt. Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag? De firma presenteerde de resultaten van Ã©Ã©n hoofdonderzoek naar de werkzaamheid van NutropinAq bij 118 kinderen die waren achtergebleven in de groei, maar die geen tekort aan groeihormoon hadden of enige andere aanwijsbare aandoening die de oorzaak kon zijn van hun groeistoornis. Gedurende het eerste jaar werd de werkzaamheid van NutropinAq, driemaal per week toegediend, vergeleken met 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. geen behandeling. Hierna werd de opzet van het onderzoek gewijzigd zodat de kinderen NutropinAq driemaal per week of eenmaal daags kregen toegediend. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de toename in volwassen lengte. Dit werd gebaseerd op het verschil tussen de lengte die voor elk kind op grond van zijn lengte en botleeftijd werd voorspeld voordat begonnen werd met de toediening van NutropinAq, en hun uiteindelijke lengte bij het bereiken van de volwassen leeftijd. In totaal kregen de kinderen het middel tot tien jaar lang toegediend. In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken? De beoordeling was afgerond en het CHMP had een negatief advies uitgebracht. De firma had verzocht het negatieve advies opnieuw te onderzoeken, maar dit proces was nog niet afgerond toen de firma de aanvraag introk. Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment? Op basis van de bestudering van de gegevens en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking een negatief advies uitgebracht en gaf het geen aanbeveling voor een handelsvergunning van NutropinAq voor de langetermijnbehandeling van kinderen met ernstige ISS. Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP? De bedenkingen van het CHMP betroffen het feit dat slechts een bescheiden voordeel was aangetoond van het gebruik van NutropinAq bij ernstige ISS, met een gemiddelde toename in uiteindelijke volwassen lengte van zoâ n 6 tot 7 cm in het hoofdonderzoek. Bovendien was niet aangetoond dat het geneesmiddel een positief effect had op het psychologisch of sociaal welzijn van het kind. Het ComitÃ© uitte de zorg dat het langdurige gebruik van NutropinAq dat nodig is voor de behandeling van ernstige ISS, het risico van de ontwikkeling van tumoren of diabetes in het latere leven zou kunnen verhogen. Daarom was het CHMP op het moment van de intrekking van mening dat de voordelen van NutropinAq voor de langetermijnbehandeling van kinderen met ernstige ISS niet opwogen tegen de mogelijke risicoâ s ervan. Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag? De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag, is hier te vinden. Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische onderzoeken met NutropinAq of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend? De firma heeft het CHMP laten weten dat er in Europa momenteel geen klinische onderzoeken of programmaâ s lopen met patiÃ«nten die NutropinAq met speciale toestemming krijgen toegediend voor deze indicatie. Wat gebeurt er met NutropinAq voor de behandeling van groeistoornissen als gevolg van een tekort aan groeihormoon, het syndroom van Turner of chronische nierinsufficiÃ«ntie? Er zijn geen gevolgen voor het gebruik van NutropinAq in de goedgekeurde indicaties, aangezien de baten-risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft. Blz. 2/2	human medication	nutropinaq
European Medicines Agency EMEA/H/C/793 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OLANZAPINE NEOPHARMA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Olanzapine Neopharma? Olanzapine Neopharma is een geneesmiddel dat de werkzame stof olanzapine bevat. Het is beschikbaar als tabletten (wit en rond: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 10 mg; blauw en ovaal: 15 mg). Olanzapine Neopharma is een â generiek geneesmiddelâ. Dit betekent dat Olanzapine Neopharma hetzelfde is als het zogenoemde â referentieâ -geneesmiddel dat al in de Europese Unie (EU) is toegelaten onder de naam Zyprexa. Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag- en antwoorddocument. Wanneer wordt Olanzapine Neopharma voorgeschreven? Olanzapine Neopharma wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassen schizofreniepatiÃ«nten. Schizofrenie is een geestesziekte die wordt gekenmerkt door verschijnselen als onsamenhangende gedachten en spraak, hallucinaties (horen en zien van in werkelijkheid niet aanwezige verschijnselen), achterdocht en waanideeÃ«n. Olanzapine Neopharma is ook werkzaam als middel voor instandhouding van de verbeteringen bij patiÃ«nten bij wie een eerste behandelkuur is aangeslagen. Olanzapine Neopharma wordt ook gebruikt ter behandeling van matig ernstige tot ernstige manische episodes bij volwassenen (dat wil zeggen dat de patiÃ«nt extreem goed gehumeurd is). Het middel kan ook worden gebruikt om een terugkeer van de symptomen te voorkomen bij patiÃ«nten met een bipolaire stoornis (een geestesziekte waarbij periodes van euforie en depressie elkaar afwisselen) die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Olanzapine Neopharma gebruikt? De aanbevolen begindosis van Olanzapine Neopharma hangt af van de aard van de te behandelen ziekte: bij schizofrenie en ter voorkoming van manische episodes wordt 10 mg per dag voorgeschreven en bij de behandeling van manische episodes 15 mg. Als in het laatste geval echter ook andere geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, kan worden begonnen met een dosis van 10 mg. De dosis wordt vervolgens aangepast op basis van het klinisch beeld van de patiÃ«nt: hoe reageert hij/zij op de behandeling en hoe wordt deze verdragen? Het gebruikelijke doseringsbereik ligt tussen 5 en 20 mg per dag. Bij patiÃ«nten boven de 65 en patiÃ«nten met lever- of nierproblemen moet de behandeling wellicht gestart worden met een lagere dosis van 5 mg per dag. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Olanzapine Neopharma? De werkzame stof in Olanzapine Neopharma, olanzapine, is een antipsychoticum (geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen). Het staat bekend als een â atypischâ antipsychoticum omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn. De exacte werking is onbekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren aan het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen. Dit belemmert de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via neurotransmitters, chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren. Het positieve effect van dit middel is vermoedelijk het gevolg van het feit dat olanzapine receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en dopamine blokkeert. Daar deze neurotransmitters een rol spelen bij schizofrenie en bipolaire stoornis wordt met behulp van olanzapine de hersenactiviteit genormaliseerd en nemen de symptomen van deze ziektes af. Hoe is Olanzapine Neopharma onderzocht? Olanzapine Neopharma is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bioequivalent is aan het referentiemiddel (dat wil zeggen dat beide geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren). Hoe is de baten/risicoverhouding van Olanzapine Neopharma? Olanzapine Neopharma is een generiek geneesmiddel en bioequivalent aan het referentiemiddel en de baten en risicoâ s van het middel worden dus geacht hetzelfde als het referentiemiddel te zijn. Waarom is Olanzapine Neopharma goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Olanzapine Neopharma van vergelijkbare kwaliteit is als, en bioequivalent is aan Zyprexa. Daarom was het CHMP van mening dat, net zoals voor Zyprexa, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Olanzapine Neopharma. Overige informatie over Olanzapine Neopharma: De Europese Commissie heeft op 14 november 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Olanzapine Neopharma verleend aan de firma Neopharma Limited. Klik hier voor het volledige EPAR voor Olanzapine Neopharma. Het volledige EPAR voor het referentiemiddel staat eveneens op de website van het EMEA. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008. 2/2 EU-nummer Naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/07/426/001 EU/1/07/426/002 EU/1/07/426/003 EU/1/07/426/004 EU/1/07/426/005 EU/1/07/426/006 EU/1/07/426/007 EU/1/07/426/008 EU/1/07/426/009 EU/1/07/426/010 EU/1/07/426/011 Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma Olanzapine Neopharma 2,5 mg 2,5 mg 5 mg 5 mg 7,5 mg 7,5 mg 10 mg 10 mg 10 mg 15 mg 15 mg Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Omhulde tabletten Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alualu) Doordrukstrips (alu) / alu Doordrukstrips (alualu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) Doordrukstrips (alu/alu) 28 56 28 56 28 56 7 28 56 28 56 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 2,5 mg omhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke omhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine. Hulpstof: Elke omhulde tablet bevat 80.7 mg lactose monohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tabletten Witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â 2.5â op de ene kant en â OLZâ op de andere. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan 2 worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de 3 hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 4 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie 5 optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken 6 waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak 7 (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische Hepatitis (inclusief hepatocellulair, 8 Zeer vaak Vaak verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Soms Niet bekend cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 9 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 10 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke 11 aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code: N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo-modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale- MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken. 12 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio-gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. 13 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet- rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de 14 mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet Lactosemonohydraat MaÃ¯szetmeel Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet Opadry II White, hetgeen bevat: Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Lactosemonohydraat Polyethyleenglycol 3000 Glyceroltriacetaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar in de originele verpakking. Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 Â° C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 of 56 tabletten per doos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 15 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF VK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/426/001 â Olanzapine Neopharma â 2.5 mg â omhulde tabletten â 28 tabletten, per doos EU/1/07/426/002 â Olanzapine Neopharma â 2.5 mg â omhulde tabletten â 56 tabletten, per doos 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 14 november 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 16 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 5 mg omhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke omhulde tablet bevat 5 mg olanzapine. Hulpstof: Elke omhulde tablet bevat 161.3 mg lactose monohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tabletten Witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â OLZ 5â op de ene kant en â NEOâ op de andere. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan 17 worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de 18 hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 19 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie 20 optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken 21 waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak 22 (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische Hepatitis (inclusief hepatocellulair, 23 Zeer vaak Vaak verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Soms Niet bekend cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 24 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 25 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke 26 aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code: N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo-modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale- MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken. 27 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio-gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. 28 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet- rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de 29 mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet Lactosemonohydraat MaÃ¯szetmeel Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet Opadry II White, hetgeen bevat: Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Lactosemonohydraat Polyethyleenglycol 3000 Glyceroltriacetaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar in de originele verpakking. Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 Â° C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 of 56 tabletten per doos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 30 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF VK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/426/003 - Olanzapine Neopharma â 5 mg â omhulde tabletten â 28 tabletten, per doos EU/1/07/426/004 - Olanzapine Neopharma â 5 mg â omhulde tabletten â 56 tabletten, per doos 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 14 november 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 31 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 7,5 mg omhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke omhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine. Hulpstof: Elke omhulde tablet bevat 242 mg lactose monohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tabletten Witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â OLZ 7.5â op de ene kant en â NEOâ op de andere. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan 32 worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de 33 hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 34 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie 35 optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken 36 waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak 37 (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische Hepatitis (inclusief hepatocellulair, 38 Zeer vaak Vaak verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Soms Niet bekend cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 39 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 40 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke 41 aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code: N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo-modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale- MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken. 42 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio-gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. 43 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet- rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de 44 mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet Lactosemonohydraat MaÃ¯szetmeel Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet Opadry II White, hetgeen bevat: Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Lactosemonohydraat Polyethyleenglycol 3000 Glyceroltriacetaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar in de originele verpakking. Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 Â° C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 of 56 tabletten per doos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 45 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF VK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/426/005 - Olanzapine Neopharma â 7.5 mg â omhulde tabletten â 28 tabletten, per doos EU/1/07/426/006 - Olanzapine Neopharma â 7.5 mg â omhulde tabletten â 56 tabletten, per doos 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 14 november 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 46 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 10 mg omhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke omhulde tablet bevat 10 mg olanzapine. Hulpstof: Elke omhulde tablet bevat 322.6 mg lactose monohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tabletten Witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â OLZ 10â op de ene kant en â NEOâ op de andere. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan 47 worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de 48 hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 49 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie 50 optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken 51 waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak 52 (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische Hepatitis (inclusief hepatocellulair, 53 Zeer vaak Vaak verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Soms Niet bekend cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 54 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 55 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke 56 aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code: N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo-modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale- MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken. 57 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio-gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. 58 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet- rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de 59 mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet Lactosemonohydraat MaÃ¯szetmeel Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet Opadry II White, hetgeen bevat: Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Lactosemonohydraat Polyethyleenglycol 3000 Glyceroltriacetaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar in de originele verpakking. Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 Â° C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 7, 28 of 56 tabletten per doos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 60 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF VK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/426/007 - Olanzapine Neopharma â 10 mg â omhulde tabletten â 7 tabletten, per doos EU/1/07/426/008 - Olanzapine Neopharma â 10 mg â omhulde tabletten â 28 tabletten, per doos EU/1/07/426/009 - Olanzapine Neopharma â 10 mg â omhulde tabletten â 56 tabletten, per doos 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 14 november 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 61 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 15 mg omhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke omhulde tablet bevat 15 mg olanzapine. Hulpstof: Elke omhulde tablet bevat 315 mg lactose monohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tabletten Blauwe, elliptische, convexe, omhulde tabletten met de opdruk â NEOâ op de ene kant, en geen opdruk op de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient 62 normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de 63 hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 64 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie 65 optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken 66 waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak 67 (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische Hepatitis (inclusief hepatocellulair, 68 Zeer vaak Vaak verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Soms Niet bekend cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 69 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 70 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke 71 aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code: N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo-modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale- MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken. 72 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio-gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. 73 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet- rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de 74 mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet Lactosemonohydraat MaÃ¯szetmeel Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet Opadry Blue, hetgeen bevat: Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Polyethyleenglycol 6000 Indigotine (E132) Briljantblauw FCF (E133) Zwart ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar in de originele verpakking. Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 Â° C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 of 56 tabletten per doos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 75 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF VK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/426/010 - Olanzapine Neopharma â 15 mg â omhulde tabletten â 28 tabletten, per doos EU/1/07/426/011 - Olanzapine Neopharma â 15 mg â omhulde tabletten â 56 tabletten, per doos 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 14 november 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 76 BIJLAGE II A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 77 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Neolab 57 High Street, Odiham Hants RG29 1LF Verenigd Koninkrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Systeem voor geneesmiddelenbewaking De MAH dient ervoor te zorgen dat er een geschikt en actief systeem voor geneesmiddelenbewaking bestaat, zoals beschreven in versie 3 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen. Plan voor risicomanagement Er is geen plan voor risicomanagement ingediend. De aanvraag is gebaseerd op een medicinaal referentieproduct waarvoor geen veiligheidsrisicoâ s bestaan, waarvoor extra risicoverminderingsactiviteiten moeten worden ondernomen. PSURs Het indieningsschema voor de PSUR voor Olanzapine Neopharma tabletten moet het indieningsschema volgen voor de PSURs voor het medicinale referentieproduct Zyprexa. 78 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 79 A. ETIKETTERING 80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 2,5 mg omhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke omhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking 81 Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 Â° C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VANNIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, VK Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/426/001 28 omhulde tabletten EU/1/07/426/002 56 omhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Neopharma 2,5 mg 82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD KOUD-GEVORMDE ALUMINIUM DOORDRUKSTRIPS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 2,5 mg omhulde tabletten olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Ltd 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE 83 GEGEVENS DIE OPDE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 5 mg omhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke omhulde tablet bevat 5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. 84 Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 Â° C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DEHANDEL BRENGEN Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, VK Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/426/003 28 omhulde tabletten EU/1/07/426/004 56 omhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Neopharma 5 mg 85 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD KOUD-GEVORMDE ALUMINIUM DOORDRUKSTRIPS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 5 mg omhulde tabletten olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Ltd 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE 86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 7,5 mg omhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke omhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 87 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 Â° C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, VK Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/426/005 28 omhulde tabletten EU/1/07/426/006 56 omhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Neopharma 7,5 mg 88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD KOUD-GEVORMDE ALUMINIUM DOORDRUKSTRIPS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 7,5 mg omhulde tabletten olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Ltd 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE 89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 10 mg omhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke omhulde tablet bevat 10 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 omhulde tabletten 28 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. 90 Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 Â° C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, VK Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/426/007 7 omhulde tabletten EU/1/07/426/008 28 omhulde tabletten EU/1/07/426/009 56 omhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Neopharma 10 mg 91 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD KOUD-GEVORMDE ALUMINIUM DOORDRUKSTRIPS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 10 mg omhulde tabletten olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Ltd 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE 92 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 15 mg omhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke omhulde tablet bevat 15 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 93 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. Bewaar bij een temperatuur lager dan 30 Â° C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, VK Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/426/010 28 omhulde tabletten EU/1/07/426/011 56 omhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Neopharma 15 mg 94 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD KOUD-GEVORMDE ALUMINIUM DOORDRUKSTRIPS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Neopharma 15 mg omhulde tabletten olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Neopharma Ltd 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE 95 B. BIJSLUITER 96 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER OLANZAPINE NEOPHARMA 2,5 mg omhulde tabletten OLANZAPINE NEOPHARMA 5 mg omhulde tabletten OLANZAPINE NEOPHARMA 7,5 mg omhulde tabletten OLANZAPINE NEOPHARMA 10 mg omhulde tabletten OLANZAPINE NEOPHARMA 15 mg omhulde tabletten olanzapine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is OLANZAPINE NEOPHARMA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u OLANZAPINE NEOPHARMA inneemt 3. Hoe wordt OLANZAPINE NEOPHARMA ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u OLANZAPINE NEOPHARMA 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OLANZAPINE NEOPHARMA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT OLANZAPINE NEOPHARMA behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd. OLANZAPINE NEOPHARMA wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag. Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen. OLANZAPINE NEOPHARMA wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich â highâ voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geÃ¯rriteerdheid. Het is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkÃ³mt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OLANZAPINE NEOPHARMA INNEEMT Neem OLANZAPINE NEOPHARMA niet in: - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van OLANZAPINE NEOPHARMA. Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid. Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts. - Indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog) bij u werd vastgesteld. 97 Wees extra voorzichtig met OLANZAPINE NEOPHARMA: - Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong veroorzaken. Als dit optreedt terwijl u OLANZAPINE NEOPHARMA gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen. - In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken. Indien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. - Het gebruik van OLANZAPINE NEOPHARMA bij oudere patiÃ«nten met dementie wordt niet aanbevolen aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: â¢ diabetes â¢ hartaandoening â¢ lever- of nierziekte â¢ ziekte van Parkinson â¢ epilepsie â¢ prostaatklachten â¢ belemmerde darmpassage (paralytische ileus) â¢ bloedstoornissen â¢ beroerte of â kleineâ beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte) Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of â kleineâ beroerte hebt gehad. Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden. OLANZAPINE NEOPHARMA is niet bestemd voor patiÃ«nten die jonger zijn dan 18 jaar. Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u OLANZAPINE NEOPHARMA gebruikt als uw arts zegt dat dit kan. U kunt zich slaperig voelen als u OLANZAPINE NEOPHARMA samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers). U moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis OLANZAPINE NEOPHARMA aan te passen. Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Vertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt. Inname van OLANZAPINE NEOPHARMA met voedsel en drank Drink geen alcohol als u OLANZAPINE NEOPHARMA gebruikt omdat OLANZAPINE NEOPHARMA en alcohol samen u slaperig kunnen maken. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn. U dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts. Men dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden OLANZAPINE NEOPHARMA in de moedermelk terecht kunnen komen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u OLANZAPINE NEOPHARMA gebruikt. Als dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen. Vertel dit aan uw arts. 98 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van OLANZAPINE NEOPHARMA OLANZAPINE NEOPHARMA bevat lactose. Indien uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, neem dan contact met uw arts op voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT OLANZAPINE NEOPHARMA GEBRUIKT Gebruik OLANZAPINE NEOPHARMA altijd precies zoals uw arts u dat verteld heeft. Indien u niet zeker bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u vertellen hoeveel OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang. De dagelijkse dosis OLANZAPINE NEOPHARMA is tussen 5 en 20 mg. Raadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van OLANZAPINE NEOPHARMA tenzij uw arts u vertelt dat te doen. OLANZAPINE NEOPHARMA tabletten dienen Ã©Ã©nmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts. Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. Het maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet. OLANZAPINE NEOPHARMA omhulde tabletten zijn voor oraal gebruik. U moet de tabletten in hun geheel met water doorslikken. Wat u moet doen als u meer van OLANZAPINE NEOPHARMA heeft gebruikt dan u zou mogen PatiÃ«nten die meer OLANZAPINE NEOPHARMA hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn. Andere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes. Neem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis. Laat de arts uw verpakking met tabletten zien. Wat u moet doen als u OLANZAPINE NEOPHARMA vergeet te gebruiken Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt. Neem geen 2 doses in op een dag. Wanneer u stopt met het gebruik van OLANZAPINE NEOPHARMA Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt. Het is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft. Indien u plotseling stopt met het gebruik van OLANZAPINE NEOPHARMA kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven. Uw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan OLANZAPINE NEOPHARMA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers â¢ Gewichtstoename. â¢ Slaperigheid. â¢ Toename van de prolactinespiegel in het bloed. 99 Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers â¢ Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. â¢ Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine. â¢ Meer honger gevoel. â¢ Duizeligheid. â¢ Rusteloosheid. â¢ Beven. â¢ Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). â¢ Problemen met praten. â¢ Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). â¢ Verstopping. â¢ Droge mond. â¢ Huiduitslag. â¢ Krachtsverlies. â¢ Extreme moeheid. â¢ Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. â¢ In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie. Dit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts. Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers â¢ Langzame hartslag. â¢ Gevoelig zijn voor zonlicht. â¢ Haarverlies. Zelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers â¢ Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen. Andere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens â¢ Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). â¢ Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. â¢ Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. â¢ Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). â¢ Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. â¢ Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. â¢ Afwijkende hartritmes. â¢ Plotselinge onverklaarbare dood. â¢ Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. â¢ Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. â¢ Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. â¢ Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. â¢ Moeilijkheden met plassen. â¢ Langdurige en pijnlijke erectie. Tijdens olanzapine-behandeling, hebben oudere patiÃ«nten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen. Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiÃ«ntengroep. Bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson kan OLANZAPINE NEOPHARMA de symptomen verergeren. 100 Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt. Als dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts. Zeer zelden kunnen babyâ s van moeders die OLANZAPINE NEOPHARMA namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OLANZAPINE NEOPHARMA OMHULDE TABLETTEN Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Gebruik OLANZAPINE NEOPHARMA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. OLANZAPINE NEOPHARMA dient in zijn oorspronkelijke verpakking te worden bewaard bij een temperatuur onder de 30ÂºC. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijke afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat OLANZAPINE NEOPHARMA Het werkzame bestanddeel is olanzapine. Elke OLANZAPINE NEOPHARMA omhulde tablet bevat 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg of 15 mg actief bestanddeel. De andere bestanddelen zijn: Kern van de tablet: Lactosemonohydraat (Zie ook het einde van rubriek 2 â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van OLANZAPINE NEOPHARMA), maÃ¯szetmeel, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat. Omhulling van de tablet: Tabletten van 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 10 mg: Opadry white hetgeen bevat: hypromellose (E464), titaandioxide (E171), lactosemonohydraat, polyethyleenglycol 3000 en glyceroltriacetaat Tabletten van 15 mg: Opadry Blue hetgeen bevat: hypromellose (E464), titaandioxide (E171), polyethyleenglycol 6000, Indigotine (E132), Briljantblauw FCF (E133) en zwart ijzeroxide (E172) Hoe ziet OLANZAPINE NEOPHARMA eruit en de inhoud van de verpakking OLANZAPINE NEOPHARMA 2,5 mg omhulde tabletten zijn witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â 2.5â op de ene kant en â OLZâ op de andere. OLANZAPINE NEOPHARMA 5 mg omhulde tabletten zijn witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk âOLZ 5â op de ene kant en âNEOâ op de andere. OLANZAPINE NEOPHARMA 7,5 mg omhulde tabletten zijn witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â OLZ 7.5â op de ene kant en â NEOâ op de andere. OLANZAPINE NEOPHARMA 10 mg omhulde tabletten zijn witte, ronde, biconvexe, omhulde tabletten met de opdruk â OLZ 10â op de ene kant en â NEOâ op de andere. 101 OLANZAPINE NEOPHARMA 15 mg omhulde tabletten zijn blauwe, elliptische, convexe, omhulde tabletten met de opdruk â NEOâ op de ene kant, en geen opdruk op de andere kant. OLANZAPINE NEOPHARMA omhulde tabletten van 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 15 mg zijn verkrijgbaar in doordrukstrips van 28 of 56 tabletten per doos. OLANZAPINE NEOPHARMA 10 mg omhulde tabletten zijn verkrijgbaar in doordrukstrips van 7, 28 of 56 tabletten per doos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Registratiehouder: Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Verenigd Koninkrijk. Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144 Fabrikant: Neolab Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Verenigd Koninkrijk. Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144 Deze tekst is voor het laatst goedgekeurd: {MM/JJJJ}. Gedetailleerde gegevens over dit geneesmiddel kunt u inzien op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu /. 102	human medication	olanzapineneopharma
European Medicines Agency EMEA/H/C/810 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OLANZAPINE TEVA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Olanzapine Teva? Olanzapine Teva is een geneesmiddel dat de werkzame stof olanzapine bevat. Het is verkrijgbaar als tabletten (wit en rond: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg and 10 mg; blauw en ovaal: 15 mg; roze en ovaal: 20 mg) en als ronde orodispergeerbare tabletten (geel: 5 mg en 10 mg; oranje: 15 mg; en groen: 20 mg). Orodispergeerbare tabletten zijn tabletten die in de mond oplossen. Olanzapine Teva is een â generiek geneesmiddelâ. Dit betekent dat Olanzapine Teva dezelfde werking heeft als de zogenoemde referentiegeneesmiddelen die al in de Europese Unie (EU) zijn toegelaten onder de naam Zyprexa en Zyprexa Velotab. Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument. Wanneer wordt Olanzapine Teva voorgeschreven? Olanzapine Teva wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassen schizofreniepatiÃ«nten. Schizofrenie is een geestesziekte die wordt gekenmerkt door verschijnselen als onsamenhangende gedachten en spraak, hallucinaties (horen en zien van in werkelijkheid niet aanwezige verschijnselen), achterdocht en waanideeÃ«n. Olanzapine Teva is ook werkzaam als middel voor instandhouding van de verbeteringen bij patiÃ«nten bij wie een eerste behandelkuur is aangeslagen. Olanzapine Teva wordt ook gebruikt ter behandeling van matig ernstige tot ernstige manische episodes bij volwassenen (dat wil zeggen dat de patiÃ«nt extreem goed gehumeurd is). Het middel kan ook worden gebruikt om een terugkeer van de symptomen te voorkomen bij patiÃ«nten met een bipolaire stoornis (een geestesziekte waarbij periodes van euforie en depressie elkaar afwisselen) die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Olanzapine Teva gebruikt? De aanbevolen begindosis van Olanzapine Teva hangt af van de aard van de te behandelen ziekte: bij schizofrenie en ter voorkoming van manische episodes wordt 10 mg per dag voorgeschreven en bij de behandeling van manische episodes 15 mg. Als in het laatste geval echter ook andere geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, kan worden begonnen met een dosis van 10 mg. De dosis wordt vervolgens aangepast op basis van het klinisch beeld van de patiÃ«nt: hoe reageert hij/zij op de behandeling en hoe wordt deze verdragen? Het gebruikelijke doseringsbereik ligt tussen 5 en 20 mg per dag. De oplosbare tabletten, die als alternatief voor de tabletten kunnen worden voorgeschreven, 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged worden op de tong gelegd waar zij snel in het speeksel oplossen. Ze kunnen ook in water worden opgelost en gedronken. Bij patiÃ«nten boven de 65 en patiÃ«nten met lever-of nierproblemen moet de behandeling wellicht gestart worden met een lagere dosis van 5 mg per dag. Hoe werkt Olanzapine Teva? De werkzame stof in Olanzapine Teva, olanzapine, is een antipsychoticum (geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen). Het staat bekend als een â atypischâ antipsychoticum omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn. De exacte werking is onbekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren aan het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen. Dit belemmert de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via 'neurotransmitters', chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren. Het positieve effect van dit middel is vermoedelijk het gevolg van het feit dat olanzapine receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en dopamine blokkeert. Daar deze neurotransmitters een rol spelen bij schizofrenie en bipolaire stoornis wordt met behulp van olanzapine de hersenactiviteit genormaliseerd en nemen de symptomen van deze ziektes af. Hoe is Olanzapine Teva onderzocht? Olanzapine Teva is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bioequivalent is aan de referentiemiddelen (dat wil zeggen dat de geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren). Hoe is de baten/risicoverhouding van Olanzapine Teva? Aangezien Olanzapine Teva een generiek geneesmiddel is en bioequivalent aan de referentiemiddelen worden de baten en risicoâ s van het middel geacht hetzelfde als de referentiemiddelen te zijn. Waarom is Olanzapine Teva goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Olanzapine Teva van vergelijkbare kwaliteit is als en bio-equivalent is aan Zyprexa en Zyprexa Velotab. Daarom was het CHMP van mening dat, net als in het geval van Zyprexa en Zyprexa Velotab, het voordeel van het middel groter is dan het vastgestelde risico. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Olanzapine Teva. Overige informatie over Olanzapine Teva: De Europese Commissie heeft op 12 december 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Olanzapine Teva verleend aan de firma Teva Pharma BV. Klik hier voor het volledige EPAR voor Olanzapine Teva. De volledige EPARs voor de referentiemiddelen staan eveneens op de website van het EMEA. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008. 2/2 EU nummer Handelsnaam Sterkten Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/07/427/001 EU/1/07/427/002 EU/1/07/427/003 EU/1/07/427/004 EU/1/07/427/005 EU/1/07/427/006 EU/1/07/427/007 EU/1/07/427/008 EU/1/07/427/009 EU/1/07/427/010 EU/1/07/427/011 EU/1/07/427/012 EU/1/07/427/013 EU/1/07/427/014 EU/1/07/427/015 EU/1/07/427/016 EU/1/07/427/017 EU/1/07/427/018 EU/1/07/427/019 EU/1/07/427/020 EU/1/07/427/021 EU/1/07/427/022 EU/1/07/427/023 EU/1/07/427/024 EU/1/07/427/025 EU/1/07/427/026 EU/1/07/427/027 EU/1/07/427/028 EU/1/07/427/029 EU/1/07/427/030 EU/1/07/427/031 EU/1/07/427/032 EU/1/07/427/033 EU/1/07/427/034 EU/1/07/427/035 EU/1/07/427/036 EU/1/07/427/037 Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 15 mg 15 mg 15 mg 15 mg 20 mg 20 mg 20 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 15 mg 15 mg 15 mg 15 mg 20 mg 20 mg 20 mg Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) 28 30 56 28 30 50 56 28 30 56 7 28 30 50 56 28 30 50 56 28 30 56 28 30 50 56 28 30 50 56 28 30 50 56 28 30 56 1/2 EU nummer Handelsnaam Sterkten Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkings-grootte EU/1/07/427/038 EU/1/07/427/039 EU/1/07/427/040 EU/1/07/427/041 EU/1/07/427/042 EU/1/07/427/043 EU/1/07/427/044 EU/1/07/427/045 EU/1/07/427/046 EU/1/07/427/047 EU/1/07/427/048 EU/1/07/427/049 EU/1/07/427/050 EU/1/07/427/051 EU/1/07/427/052 EU/1/07/427/053 EU/1/07/427/054 EU/1/07/427/055 EU/1/07/427/056 EU/1/07/427/057 Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva Olanzapine Teva 2.5 mg 5 mg 7.5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 2.5 mg 5 mg 7.5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Orodipsergeerbare tabletten Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (OPA/Al/PVC/Al) 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 2.5 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine. Hulpstoffen: Elke filmomhulde tablet bevat 71,3 mg lactose Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Een witte, biconvexe, ronde tablet met de inscriptie â OL 2.5â aan Ã©Ã©n zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. 2 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of 3 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 4 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve 5 dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- 6 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: 7 zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 8 Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). 9 Zeer vaak Vaak de behandeling (zie 4.4). Soms Niet bekend Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatine fosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkaline fosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 10 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 11 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere 12 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code: N05A H03 Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. 13 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of 14 klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. 15 Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: Lactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A ColloÃ¯daal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet: Hypromellose Wit kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 16 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/427/001 â Olanzapine Teva â 2.5 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos. EU/1/07/427/002 â Olanzapine Teva â 2.5 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos. EU/1/07/427/038 â Olanzapine Teva â 2.5 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos. EU/1/07/427/003 â Olanzapine Teva â 2.5 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos. EU/1/07/427/048 â Olanzapine Teva â 2.5 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos. 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 12/12/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu 17 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine. Hulpstoffen: Elke filmomhulde tablet bevat 68,9 mg lactose Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Een witte, biconvexe, ronde tablet met de inscriptie â OL 5â aan Ã©Ã©n zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden 18 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of 19 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndrome (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 20 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve 21 dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- 22 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: 23 zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 24 Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvatandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis 25 Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatine fosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkaline fosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de 26 voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 27 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire 28 collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. 29 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of 30 klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. 31 Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: Lactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A ColloÃ¯daal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet: Hypromellose Wit kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 32 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/427/004 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos. EU/1/07/427/005 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos. EU/1/07/427/039 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos. EU/1/07/427/006 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 50 tabletten, per doos. EU/1/07/427/007 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos. EU/1/07/427/049 â Olanzapine Teva â 5 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos. 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 12/12/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu 33 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine. Hulpstoffen: Elke filmomhulde tablet bevat 103,3 mg lactose Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Een witte, biconvexe, ronde tablet met de inscriptie â OL 7,5â aan Ã©Ã©n zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden 34 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of 35 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 36 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve 37 dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- 38 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: 39 zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 40 Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc -verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). 41 Zeer vaak Vaak de behandeling (zie 4.4). Soms Niet bekend Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 Hoge creatine fosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkaline fosfatase 1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 42 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 43 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere 44 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. 45 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of 46 klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. 47 Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: Lactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A ColloÃ¯daal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet: Hypromellose Wit kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 48 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/427/008 â Olanzapine Teva â 7.5 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos. EU/1/07/427/009 â Olanzapine Teva â 7.5 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos. EU/1/07/427/040 â Olanzapine Teva â 7.5 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos. EU/1/07/427/010 â Olanzapine Teva â 7.5 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos. EU/1/07/427/050 â Olanzapine Teva â 7.5 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos. 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 12/12/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu 49 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg olanzapine. Hulpstoffen: Elke filmomhulde tablet bevat 137,8 mg lactose Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Een witte, biconvexe, ronde tablet met de inscriptie â OL 10â aan Ã©Ã©n zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden 50 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of 51 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 52 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve 53 dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- 54 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: 55 zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 56 Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). 57 Zeer vaak Vaak de behandeling (zie 4.4). Soms Niet bekend Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatine fosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkaline fosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 58 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 59 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere 60 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. 61 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of 62 klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. 63 Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: Lactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A ColloÃ¯daal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet: Hypromellose Wit kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 7, 28, 30, 35, 50, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 64 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/427/011 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 7 tabletten, per doos. EU/1/07/427/012 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos. EU/1/07/427/013 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos. EU/1/07/427/041 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos. EU/1/07/427/014 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 50 tabletten, per doos. EU/1/07/427/015 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos. EU/1/07/427/051 â Olanzapine Teva â 10 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos. 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 12/12/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu 65 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg olanzapine. Hulpstoffen: Elke filmomhulde tablet bevat 206,7 mg lactose Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Een lichtblauwe, biconvexe, ovalen tablet met de inscriptie â OL 15â aan Ã©Ã©n zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden 66 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2.) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of 67 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 68 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve 69 dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- 70 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: 71 zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 72 Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Aandoeningen van het maagdarmstelsel Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Maagdarmstelselaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). 73 Zeer vaak Vaak de behandeling (zie 4.4). Soms Niet bekend Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantinsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasma prolactine spiegels8 1 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkaline fosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 74 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 75 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere 76 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. 77 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of 78 klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. 79 Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: Lactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A ColloÃ¯daal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet: Hypromellose Blauw kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171, indigotine E132) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 80 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/427/016 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos. EU/1/07/427/017 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos. EU/1/07/427/042 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos. EU/1/07/427/018 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 50 tabletten, per doos. EU/1/07/427/019 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos. EU/1/07/427/052 â Olanzapine Teva â 15 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos. 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 12/12/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu 81 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg olanzapine. Hulpstoffen: Elke filmomhulde tablet bevat 275,5 mg lactose Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Een roze, biconvexe, ovalen tablet met de inscriptie â OL 20â aan Ã©Ã©n zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden 82 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pugh klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2.) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of 83 gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. 84 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve 85 dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose Olanzapine Teva filmomhulde tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- 86 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: 87 zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 88 Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). 89 Zeer vaak Vaak 4.4). Soms Niet bekend Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatine fosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkaline fosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 90 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 91 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere 92 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. 93 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of 94 klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. 95 Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: Lactose monohydraat Hydroxypropylcellulose Crospovidon type A ColloÃ¯daal silicium dioxide Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Omhulling van de tablet: Hypromellose Roze kleurmengsel (polydextrose, hypromellose, glycerol diacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide E171, rood ijzeroxide E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPA/aluminium/PVC-aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 56 of 70 filmomhulde tabletten per doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 96 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/427/020 â Olanzapine Teva â 20 mg â filmomhulde tabletten â 28 tabletten, per doos. EU/1/07/427/021 â Olanzapine Teva â 20 mg â filmomhulde tabletten â 30 tabletten, per doos. EU/1/07/427/043 â Olanzapine Teva â 20 mg â filmomhulde tabletten â 35 tabletten, per doos. EU/1/07/427/022 â Olanzapine Teva â 20 mg â filmomhulde tabletten â 56 tabletten, per doos. EU/1/07/427/053 â Olanzapine Teva â 20 mg â filmomhulde tabletten â 70 tabletten, per doos. 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 12/12/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu 97 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke 5 mg orodispergeerbare tablet bevat 5 mg olanzapine. Hulpstoffen: Elke 5 mg orodispergeerbare tablet bevat 0,4 mg tartrazine (E102). Elke orodispergeerbare tablet bevat 1 mg D-glucose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Orodispergeerbare tablet Een donkergele, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal 98 gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. De Olanzapine Teva orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt. Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen. Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie). Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie. Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten. Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pugh klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. In gevallen waar dosiverhogingen in stappen van 2,5 mg noodzakelijk worden geacht, dienen Olanzapine Teva filmomhulde tabletten te worden gebruikt. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2.) 4.3 Contra-indicaties 99 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. 100 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven 101 risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De tabletten zijn breekbaar en mogen niet door de blisters worden gedrukt. Om de tabletten uit de blisterverpakking te halen, dient men de achterkant van de blister los te trekken. D-glucose: Olanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten D-glucose: patiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Tartrazine (E102): Olanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten tartrazine (E102): dit kan allergische reacties veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar 102 klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de 103 moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 104 Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterol spiegels2,3 Verhoogde glucose spiegels4 Verhoogde triglyceride spiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). 105 Zeer vaak Vaak 4.4). Soms Niet bekend Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasma 8 Hoge creatine Verhoogde alkaline prolactine spiegels 1 fosfokinase Verhoogde totale bilirubine fosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 106 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 107 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere 108 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. 109 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of 110 klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. 111 Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol (E421) Natriumzetmeelglycolaat (type A) D-glucose Vanille smaakstof Tartrazine (E421) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPA/aluminium/PVC-aluminium polyester doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 112 Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/427/023 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 28 tabletten, per doos. EU/1/07/427/024 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 30 tabletten, per doos. EU/1/07/427/044 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 35 tabletten, per doos. EU/1/07/427/025 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 50 tabletten, per doos. EU/1/07/427/026 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 56 tabletten, per doos. EU/1/07/427/054 â Olanzapine Teva â 5 mg â orodispergeerbare tabletten â 70 tabletten, per doos. 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 12/12/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu 113 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke 10 mg orodispergeerbare tablet bevat 10 mg olanzapine. Hulpstoffen: Elke orodispergeerbare tablet bevat 1 mg D-glucose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Orodispergeerbare tablet Een gele, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden 114 toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. De Olanzapine Teva orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt. Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen. Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie). Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie. Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten. Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pugh klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. In gevallen waar dosiverhogingen in stappen van 2,5 mg noodzakelijk worden geacht, dienen Olanzapine Teva filmomhulde tabletten te worden gebruikt. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik 115 Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. 116 Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt 117 gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De tabletten zijn breekbaar en mogen niet door de blisters worden gedrukt. Om de tabletten uit de blisterverpakking te halen, dient men de achterkant van de blister los te trekken. D-glucose: Olanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten D-glucose: patiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- 118 remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 119 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 120 Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterol spiegels2,3 Verhoogde glucose spiegels4 Verhoogde triglyceride spiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). 121 Zeer vaak Vaak 4.4). Soms Niet bekend Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasma 8 Hoge creatine Verhoogde alkaline prolactine spiegels 1 fosfokinase Verhoogde totale bilirubine fosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 122 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 123 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere 124 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie:: antipsychotica: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen,, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. 125 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v. 18,2 l/ uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v. 27,3 l/ uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v. 32,4 uur) of 126 klaring (21,2 t. o. v. 25,0 l/ uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v. 27,7 l/ uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. 127 Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol (E421) Natriumzetmeelglycolaat (type A) D-glucose Vanille smaakstof 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPA/ aluminium/ PVC-aluminium polyester doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 128 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 027 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 28 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 028 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 30 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 045 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 35 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 029 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 50 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 030 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 56 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 055 â Olanzapine Teva â 10 mg â orodispergeerbare tabletten â 70 tabletten, per doos. 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 12/ 12/ 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/ JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europe. eu 129 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke 15 mg orodispergeerbare tablet bevat 15 mg olanzapine. Hulpstoffen: Elke 15 mg orodispergeerbare tablet bevat 0,2 mg zonnegeel FCF (E110). Elke orodispergeerbare tablet bevat 1 mg D-glucose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Orodispergeerbare tablet Een gemarmerde oranje, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. 130 Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. De Olanzapine Teva orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt. Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen. Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie). Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie. Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten. Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pugh klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t. o. v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. In gevallen waar dosiverhogingen in stappen van 2,5 mg noodzakelijk worden geacht, dienen Olanzapine Teva filmomhulde tabletten te worden gebruikt. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 131 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. 132 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven 133 risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De tabletten zijn breekbaar en mogen niet door de blisters worden gedrukt. Om de tabletten uit de blisterverpakking te halen, dient men de achterkant van de blister los te trekken. D-glucose: Olanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten D-glucose: patiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Zonnegeel (E110): Olanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten Zonnegeel (E110) dit kan allergische reacties veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar 134 klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de 135 moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 136 Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterol spiegels2,3 Verhoogde glucose spiegels4 Verhoogde triglyceride spiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). 137 Zeer vaak Vaak 4.4). Soms Niet bekend Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasma 8 Hoge creatine Verhoogde alkaline prolactine spiegels 1 fosfokinase Verhoogde totale bilirubine fosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/ l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 138 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 139 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere 140 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. 141 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v. 18,2 l/ uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v. 27,3 l/ uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v. 32,4 uur) of 142 klaring (21,2 t. o. v. 25,0 l/ uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v. 27,7 l/ uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. 143 Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol (E421) Natriumzetmeelglycolaat (type A) D-glucose Vanille smaakstof Zonnegeel FCF (E110) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPA/ aluminium/ PVC-aluminium polyester doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 144 Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 031 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 28 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 032 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 30 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 046 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 35 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 033 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 50 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 034 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 56 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 056 â Olanzapine Teva â 15 mg â orodispergeerbare tabletten â 70 tabletten, per doos. 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 12/ 12/ 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/ JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europe. eu 145 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke 20 mg orodispergeerbare tablet bevat 20 mg olanzapine. Hulpstoffen: Elke orodispergeerbare tablet bevat 1 mg D-glucose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Orodispergeerbare tablet Een groene, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. 146 Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. De Olanzapine Teva orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt. Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen. Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie). Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie. Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten. Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pugh klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t. o. v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. In gevallen waar dosiverhogingen in stappen van 2,5 mg noodzakelijk worden geacht, dienen Olanzapine Teva filmomhulde tabletten te worden gebruikt. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 147 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. 148 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven 149 risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De tabletten zijn breekbaar en mogen niet door de blisters worden gedrukt. Om de tabletten uit de blisterverpakking te halen, dient men de achterkant van de blister los te trekken. D-glucose: Olanzapine Teva orodispergeerbare tabletten bevatten D-glucose: patiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen als glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). 150 Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 151 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 152 Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterol spiegels2,3 Verhoogde glucose spiegels4 Verhoogde triglyceride spiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). 153 Zeer vaak Vaak 4.4). Soms Niet bekend Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasma 8 Hoge creatine Verhoogde alkaline prolactine spiegels 1 fosfokinase Verhoogde totale bilirubine fosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/ l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 154 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). 155 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere 156 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum: diazepinen, oxazepinen en thiazepinen, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. 157 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v. 18,2 l/ uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v. 27,3 l/ uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v. 32,4 uur) of 158 klaring (21,2 t. o. v. 25,0 l/ uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v. 27,7 l/ uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. 159 Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol (E421) Natriumzetmeelglycolaat (type A) D-glucose Vanille smaakstof Indigotine (E132) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPA/ aluminium/ PVC-aluminium polyester doordrukstrips in doosjes van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 160 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 035 â Olanzapine Teva â 20 mg â orodispergeerbare tabletten â 28 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 036 â Olanzapine Teva â 20 mg â orodispergeerbare tabletten â 30 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 047 â Olanzapine Teva â 20 mg â orodispergeerbare tabletten â 35 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 037 â Olanzapine Teva â 20 mg â orodispergeerbare tabletten â 56 tabletten, per doos. EU/ 1/ 07/ 427/ 057 â Olanzapine Teva â 20 mg â orodispergeerbare tabletten â 70 tabletten, per doos. 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 12/ 12/ 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST {MM/ JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europe. eu 161 BIJLAGE II A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 162 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Teva Pharmaceutical Works Co. Ltd Pallagi Ãºt 13, 4042 Debrecen Hungarije Teva Pharmaceutical Works Co. Ltd TÃ¡ncsics MihÃ¡ly Ãºt 82, H-2100 GÃ¶dÃ¶llo Hungarije Teva Kutno S. A. Sienkiewicza 25 str 99 300 Kutno Polen Gry-Pharma GmbH Kandelstr. 10, 79199 Kirchzarten Duitsland TEVA UK Ltd Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Verenigd Koninkrijk De gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dient de naam en het adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte van de desbetreffende batch te vermelden. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantie systeem De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3 in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig is en functioneert alvorens het product op de markts is en wanneer het product op de markt is. PSURs Het PSUR indieningsschema voor Olanzapine Teva filmomhulde tabletten en orodispergeerbare tabletten dient het PSURs indieningsschema te volgen van het referentie product. 163 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 164 A. ETIKETTERING 165 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 2,5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat: 2,5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 166 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 001 EU/ 1/ 07/ 427/ 002 EU/ 1/ 07/ 427/ 003 EU/ 1/ 07/ 427/ 038 EU/ 1/ 07/ 427/ 048 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten 167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE TEVA 2,5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN: BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 168 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat: 5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 169 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 004 EU/ 1/ 07/ 427/ 005 EU/ 1/ 07/ 427/ 006 EU/ 1/ 07/ 427/ 007 EU/ 1/ 07/ 427/ 039 EU/ 1/ 07/ 427/ 049 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten 170 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE TEVA 5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN: BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 171 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 7,5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat: 7,5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 172 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 008 EU/ 1/ 07/ 427/ 009 EU/ 1/ 07/ 427/ 010 EU/ 1/ 07/ 427/ 040 EU/ 1/ 07/ 427/ 050 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten 173 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE TEVA 7,5 mg FILMOMHULDE TABLETTEN: BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 174 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor < 7 > < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 10 mg FILMOMHULDE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat: 10 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD < 7 > < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 175 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 011 EU/ 1/ 07/ 427/ 012 EU/ 1/ 07/ 427/ 013 EU/ 1/ 07/ 427/ 014 EU/ 1/ 07/ 427/ 015 EU/ 1/ 07/ 427/ 041 EU/ 1/ 07/ 427/ 051 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten 176 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE TEVA 10 mg FILMOMHULDE TABLETTEN: BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 177 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 15 mg FILMOMHULDE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat: 15 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 178 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 179 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 016 EU/ 1/ 07/ 427/ 017 EU/ 1/ 07/ 427/ 018 EU/ 1/ 07/ 427/ 019 EU/ 1/ 07/ 427/ 042 EU/ 1/ 07/ 427/ 052 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten 180 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE TEVA 15 mg FILMOMHULDE TABLETTEN: BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 181 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 20 mg FILMOMHULDE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat: 20 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. lactose monohydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 182 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 183 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 020 EU/ 1/ 07/ 427/ 021 EU/ 1/ 07/ 427/ 022 EU/ 1/ 07/ 427/ 043 EU/ 1/ 07/ 427/ 053 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten 184 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE TEVA 20 mg FILMOMHULDE TABLETTEN: BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 185 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 5 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tabletten 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke orodispergeerbare tablet bevat: 5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. D-glucose en tartrazine (E102) 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > orodispergeerbare tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 186 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 023 EU/ 1/ 07/ 427/ 024 EU/ 1/ 07/ 427/ 025 EU/ 1/ 07/ 427/ 026 EU/ 1/ 07/ 427/ 044 EU/ 1/ 07/ 427/ 054 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 1. Verwijder een blister van de strip. 2. Trek voorzichtig de achterkant los. 3. Druk de tablet er voorzichtig uit. 4. Doe de tablet in uw mond. De tablet lost direct op in uw mond, zodat deze gemakkelijk kan worden doorgeslikt. 16 INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tabletten 187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE TEVA 5 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN: BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tabletten 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 10 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tabletten 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke orodispergeerbare tablet bevat: 10 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. D-glucose 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > orodispergeerbare tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 189 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 027 EU/ 1/ 07/ 427/ 028 EU/ 1/ 07/ 427/ 029 EU/ 1/ 07/ 427/ 030 EU/ 1/ 07/ 427/ 045 EU/ 1/ 07/ 427/ 055 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 1. Verwijder een blister van de strip. 2. Trek voorzichtig de achterkant los. 3. Druk de tablet er voorzichtig uit. 4. Doe de tablet in uw mond. De tablet lost direct op in uw mond, zodat deze gemakkelijk kan worden doorgeslikt. 16 INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tabletten 190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE TEVA 10 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN: BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tabletten 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 191 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 15 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tabletten 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke orodispergeerbare tablet bevat: 15 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. D-glucose en zonnegeel FCF (E110) 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD < 28 > < 30 > < 35 > < 50 > < 56 > < 70 > orodispergeerbare tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 192 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 031 EU/ 1/ 07/ 427/ 032 EU/ 1/ 07/ 427/ 033 EU/ 1/ 07/ 427/ 034 EU/ 1/ 07/ 427/ 046 EU/ 1/ 07/ 427/ 056 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 1. Verwijder een blister van de strip. 2. Trek voorzichtig de achterkant los. 3. Druk de tablet er voorzichtig uit. 4. Doe de tablet in uw mond. De tablet lost direct op in uw mond, zodat deze gemakkelijk kan worden doorgeslikt. 16 INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tabletten 193 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE TEVA 15 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN: BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tabletten 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 194 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > OLANZAPINE TEVA 20 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke orodispergeerbare tablet bevat: 20 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat o. a. D-glucose 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD < 28 > < 30 > < 35 > < 56 > < 70 > orodispergeerbare tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 195 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht; Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 427/ 035 EU/ 1/ 07/ 427/ 036 EU/ 1/ 07/ 427/ 037 EU/ 1/ 07/ 427/ 047 EU/ 1/ 07/ 427/ 057 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 1. Verwijder een blister van de strip. 2. Trek voorzichtig de achterkant los. 3. Druk de tablet er voorzichtig uit. 4. Doe de tablet in uw mond. De tablet lost direct op in uw mond, zodat deze gemakkelijk kan worden doorgeslikt. 16 INFORMATIE IN BRAILLE Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten 196 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE TEVA 20 MG ORODISPERGEERBARE TABLETTEN: BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. OVERIGE 197 B. BIJSLUITER 198 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Olanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten Olanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten Olanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten Olanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten Olanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Olanzapine Teva en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Olanzapine Teva inneemt 3. Hoe wordt Olanzapine Teva ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Olanzapine Teva 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OLANZAPINE TEVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Olanzapine Teva behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd. Olanzapine Teva wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag. Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen. Olanzapine Teva wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich â highâ voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geÃ¯rriteerdheid. Het is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkÃ³mt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OLANZAPINE TEVA INNEEMT Neem Olanzapine Teva niet in: - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Olanzapine Teva. Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid. Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts. - Indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog) bij u werd vastgesteld. 199 Wees extra voorzichtig met Olanzapine Teva: - Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong veroorzaken. Als dit optreedt terwijl u Olanzapine Teva gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen. - In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken. Indien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. - Het gebruik van Olanzapine Teva bij oudere patiÃ«nten met dementie wordt niet aanbevolen aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: â¢ diabetes â¢ hartaandoening â¢ lever- of nierziekte â¢ ziekte van Parkinson â¢ epilepsie â¢ prostaatklachten â¢ belemmerde darmpassage (paralytische ileus) â¢ bloedstoornissen â¢ beroerte of â kleineâ beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte) Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/ familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of â kleineâ beroerte hebt gehad. Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden. Olanzapine Teva is niet bestemd voor patiÃ«nten die jonger zijn dan 18 jaar. Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u Olanzapine Teva gebruikt als uw arts zegt dat dit kan. U kunt zich slaperig voelen als u Olanzapine Teva samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers). U moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis Olanzapine Teva aan te passen. Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Vertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt. Inname van Olanzapine Teva met voedsel en drank Drink geen alcohol als u Olanzapine Teva gebruikt omdat Olanzapine Teva en alcohol samen u slaperig kunnen maken. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn. U dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts. Men dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden Olanzapine Teva in de moedermelk terecht kunnen komen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u Olanzapine Teva gebruikt. Als dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen. Vertel dit aan uw arts. 200 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Olanzapine Teva Olanzapine Teva bevat lactose. Indien uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, neem dan contact met uw arts op voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT OLANZAPINE TEVA GEBRUIKT Gebruik Olanzapine Teva altijd precies zoals uw arts u dat verteld heeft. Indien u niet zeker bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u vertellen hoeveel Olanzapine Teva tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang. De dagelijkse dosis Olanzapine Teva is tussen 5 en 20 mg. Raadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van Olanzapine Teva tenzij uw arts u vertelt dat te doen. Olanzapine Teva tabletten dienen Ã©Ã©nmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts. Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. Het maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet. Olanzapine Teva omhulde tabletten zijn voor oraal gebruik. U moet de tabletten in hun geheel met water doorslikken. Wat u moet doen als u meer van Olanzapine Teva heeft gebruikt dan u zou mogen PatiÃ«nten die meer Olanzapine Teva hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/ agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn. Andere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes. Neem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis. Laat de arts uw verpakking met tabletten zien. Wat u moet doen als u Olanzapine Teva vergeet te gebruiken Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt. Neem geen 2 doses in op een dag. Wanneer u stopt met het gebruik van Olanzapine Teva Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt. Het is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft. Indien u plotseling stopt met het gebruik van Olanzapine Teva kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven. Uw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Olanzapine Teva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers â¢ Gewichtstoename. â¢ Slaperigheid. â¢ Toename van de prolactinespiegel in het bloed. Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers â¢ Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. â¢ Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine. â¢ Meer honger gevoel. 201 â¢ Duizeligheid. â¢ Rusteloosheid. â¢ Beven. â¢ Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). â¢ Problemen met praten. â¢ Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). â¢ Verstopping. â¢ Droge mond. â¢ Huiduitslag. â¢ Krachtsverlies. â¢ Extreme moeheid. â¢ Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. â¢ In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie. Dit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts. Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers â¢ Langzame hartslag. â¢ Gevoelig zijn voor zonlicht. â¢ Haarverlies. Zelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers â¢ Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen. Andere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens â¢ Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). â¢ Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. â¢ Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. â¢ Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). â¢ Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. â¢ Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. â¢ Afwijkende hartritmes. â¢ Plotselinge onverklaarbare dood. â¢ Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. â¢ Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. â¢ Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. â¢ Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. â¢ Moeilijkheden met plassen. â¢ Langdurige en pijnlijke erectie. Tijdens olanzapine-behandeling, hebben oudere patiÃ«nten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen. Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiÃ«ntengroep. Bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson kan Olanzapine Teva de symptomen verergeren. Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt. Als dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts. Zeer zelden kunnen babyâ s van moeders die Olanzapine Teva namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn. 202 Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OLANZAPINE TEVA Buiten het bereik van en zicht van kinderen houden. Gebruik Olanzapine Teva niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. Bewaren beneden 25Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen, die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Olanzapine Teva - Het werkzame bestanddeel is olanzapine. Elke Olanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tablet bevat 2,5 mg, van het werkzame bestanddeel. Elke Olanzapine Teva 5 mg filmomhulde tablet bevat 5 mg, van het werkzame bestanddeel. Elke Olanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tablet bevat 7,5 mg, van het werkzame bestanddeel. Elke Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tablet bevat 10 mg, van het werkzame bestanddeel. Elke Olanzapine Teva 15 mg filmomhulde tablet bevat 15 mg, van het werkzame bestanddeel. Elke Olanzapine Teva 20 mg filmomhulde tablet bevat 20 mg, van het werkzame bestanddeel. - De andere bestanddelen zijn: (kern van de tablet) lactose monohydraat, hydroxypropylcellulose, crospovidon (type A), colloÃ¯daal silicium dioxide, microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat, (omhulling van de tablet) hypromellose, polydextrose, glyceroldiacetaat, macrogol 8000, titaniumdioxide (E171). - Tevens bevat de 15 mg tablet indigotine (E132) en de 20 mg tablet rood ijzeroxide (E172). Hoe ziet Olanzapine Teva eruit en wat is de inhoud van de verpakking Olanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tablet is een witte, dubbelbolle, ronde tablet met de inscriptie â OL 2.5â aan Ã©Ã©n zijde. Olanzapine Teva 5 mg filmomhulde tablet is een witte, dubbelbolle, ronde tablet met de inscriptie â OL 5â aan Ã©Ã©n zijde. Olanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tablet is een witte, dubbelbolle, ronde tablet met de inscriptie â OL 7.5â aan Ã©Ã©n zijde. Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tablet is een witte, dubbelbolle, ronde tablet met de inscriptie â OL 10â aan Ã©Ã©n zijde. Olanzapine Teva 15 mg filmomhulde tablet is een lichtblauwe, dubbelbolle, ovale tablet met de inscriptie â OL 15â aan Ã©Ã©n zijde. Olanzapine Teva 20 mg filmomhulde tablet is een roze, dubbelbolle, ovale tablet met de inscriptie â OL 20â aan Ã©Ã©n zijde. Olanzapine Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 56 of 70 tabletten. Olanzapine Teva 5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 tabletten. Olanzapine Teva 7,5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 56 of 70 tabletten. 203 Olanzapine Teva 10 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28, 30, 35, 50, 56 of 70 tabletten. Olanzapine Teva 15 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 tabletten. Olanzapine Teva 20 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 56 of 70 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder: Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland Fabrikant: Teva Pharmaceutical Works, Pallagi Ãºt 13, 4042 Debrecen, Hungarije Teva Pharmaceutical Works, TÃ¡ncsics MihÃ¡ly Ãºt 82, H-2100 GÃ¶dÃ¶llo, Hungarije Teva Kutno S. A., Sienkiewicza 25 str, 99 300 Kutno, Polen Gry-Pharma GmbH, Kandelstr. 10, 79199 Kirchzarten, Duitsland TEVA UK Ltd, Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG, Verenigd Koninkrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: 204 BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Telephone: (32) 38.20.73.76 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD Telephone: +359 2 943 02 51. Ä eskÃ¡ republika Teva Pharmaceuticals CR, s. r. o Telephone: +(420) 606 763 892 Danmark Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00 Deutschland Teva Generics GmbH Tel: (49) 7661 98 45 04 Eesti UAB â Sicor Biotechâ Estonian Affiliate Telephone: +372 611 2407. ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. EspaÃ±a Teva GenÃ©ricos EspaÃ±ola, S. L. Telephone: +(34) 91 535 91 80 / +(34) 637 72 50 63 France Teva Classics S. A. Telephone: (33) 1 55 91 7800 Ireland Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Ãsland Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Italia Teva Italia S. r. l. Telephone: (39) 0289179805 ÎÏÏÏÎ¿Ï Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Luxembourg/ Luxemburg Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Telephone: (32) 38.20.73.76 MagyarorszÃ¡g Teva MagyarorszÃ¡g Zrt., Tel: (36) 1 288 6410 Malta Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Nederland Pharmachemie BV Telephone: (31) 235 147 147 Norge Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00 Ãsterreich Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o. o Telephone: +(48) 22 345 93 00 Portugal Teva Pharma - Produtos FarmacÃªuticos Lda Telephone: (351) 214 235 910 RomÃ¢nia Teva Pharmaceuticals S. R. L Telephone: +4021 212 08 90. Slovenija Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. SlovenskÃ¡ republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s. r. o. Telephone: +(421) 2 5726 7974 Suomi/ Finland Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00 Sverige Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00 Latvija UAB â Sicor Biotechâ Latvian Affiliate Telephone: +371 6714 25 63. Lietuva UAB â Sicor Biotechâ Telephone: +370 5 211 35 00. United Kingdom Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Dee bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}. 205 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Olanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten olanzapine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Olanzapine Teva en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Olanzapine Teva inneemt 3. Hoe wordt Olanzapine Teva ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Olanzapine Teva 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OLANZAPINE TEVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Olanzapine Teva behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica worden genoemd. Olanzapine Teva wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag. Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen. Olanzapine Teva wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich â highâ voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geÃ¯rriteerdheid. Het is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkÃ³mt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OLANZAPINE TEVA INNEEMT Gebruik Olanzapine Teva niet - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of Ã©Ã©n van de bestanddelen van Olanzapine Teva. Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid. Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan de arts. - Indien voorheen al oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog) bij u werd vastgesteld. Wees extra voorzichtig met Olanzapine Teva â Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong veroorzaken. Als dit optreedt terwijl u Olanzapine Teva gebruikt, moet u dit aan uw arts 206 vertellen. â In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken. Indien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. â Het gebruik van ZYPREXA bij oudere patiÃ«nten met dementie wordt niet aanbevolen aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: â¢ diabetes â¢ hartaandoening â¢ lever- of nierziekte â¢ ziekte van Parkinson â¢ epilepsie â¢ prostaatklachten â¢ belemmerde darmpassage (paralytische ileus) â¢ bloedstoornissen â¢ beroerte of â kleineâ beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte) Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/ familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of â kleineâ beroerte hebt gehad. Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden. Olanzapine Teva is niet bestemd voor patiÃ«nten die jonger zijn dan 18 jaar. Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u Olanzapine Teva gebruikt als uw arts zegt dat dit kan. U kunt zich slaperig voelen als u Olanzapine Teva samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers). U moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis Olanzapine Teva aan te passen. Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is. Vertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt. Inname van ZYPREXA met voedsel en drank Drink geen alcohol als u Olanzapine Teva gebruikt omdat Olanzapine Teva en alcohol samen u slaperig kunnen maken. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn. U dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts. Men dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden Olanzapine Teva in de moedermelk terecht kunnen komen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u Olanzapine Teva gebruikt. Als dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen. Vertel dit aan uw arts. 207 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Olanzapine Teva Olanzapine Teva bevat o. a. 1 mg D-glucose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. Olanzapine Teva 5 mg bevat 0,4 mg tartrazine (E102) dat allergische reacties kan veroorzaken. Olanzapine Teva 15 mg bevat 0,2 mg zonnegeel FCF (E110) dat allergische reacties kan veroorzaken. 3. HOE WORDT OLANZAPINE TEVA GEBRUIKT Gebruik Olanzapine Teva precies zoals uw arts u dat verteld heeft. U dient dit te controleren bij uw arts of apotheker wanneer u niet zeker bent. Uw arts zal u vertellen hoeveel Olanzapine Teva tabletten u dient in te nemen en voor hoelang. De dagelijkse dosis Olanzapine Teva is tussen 5 en 20 mg. Raadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van Olanzapine Teva tenzij uw arts u vertelt dat te doen. Olanzapine Teva tabletten dienen Ã©Ã©nmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts. Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. Het maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet. Olanzapine Teva orodispergeerbare tabletten zijn voor oraal gebruik. Olanzapine Teva tabletten breken gemakkelijk. U moet er daarom voorzichtig mee omgaan. Pak de tabletten niet met natte handen omdat de tabletten uit elkaar kunnen vallen. 1. Houd de stripverpakking bij de hoeken vast. Haal een blistereenheid van de strip af door de blistereenheid voorzichtig langs de perforatierand los te scheuren. 2. Trek voorzichtig de achterkant los. 3. Druk de tablet er voorzichtig uit. 4. Doe de tablet in uw mond. Hij zal onmiddellijk in uw mond oplossen zodat u het gemakkelijk kan doorslikken. U kunt de tablet ook toevoegen aan een vol glas of kopje water, sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie, en roeren. Bij sommige dranken kan het mengsel van kleur veranderen en mogelijk troebel worden. Drink het direct op. Wat u moet doen als u meer van Olanzapine Teva heeft gebruikt dan u zou mogen PatiÃ«nten die meer Olanzapine Teva hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/ agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn. Andere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes. Neem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis. Laat de arts uw verpakking met tabletten zien. Wat u moet doen als u Olanzapine Teva vergeet te gebruiken Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. 208 Wanneer u stopt met het gebruik van Olanzapine Teva Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt. Het is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft. Indien u plotseling stopt met het gebruik van Olanzapine Teva kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven. Uw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling. Indien u aanvullende vragen over dit product heeft, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Olanzapine Teva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers â¢ Gewichtstoename. â¢ Slaperigheid. â¢ Toename van de prolactinespiegel in het bloed. Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers â¢ Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. â¢ Verhogingen in de suikerspiegel in het bloed en de urine. â¢ Meer honger gevoel. â¢ Duizeligheid. â¢ Rusteloosheid. â¢ Beven. â¢ Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). â¢ Problemen met praten. â¢ Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). â¢ Verstopping. â¢ Droge mond. â¢ Huiduitslag. â¢ Krachtsverlies. â¢ Extreme moeheid. â¢ Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. â¢ In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie. Dit gaat gewoonlijk vanzelf over, maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts. Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers â¢ Langzame hartslag. â¢ Gevoelig zijn voor zonlicht. â¢ Haarverlies. Zelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers â¢ Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen. Andere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens â¢ Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). â¢ Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. â¢ Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. 209 â¢ Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). â¢ Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. â¢ Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. â¢ Afwijkende hartritmes. â¢ Plotselinge onverklaarbare dood. â¢ Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. â¢ Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. â¢ Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. â¢ Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. â¢ Moeilijkheden met plassen. â¢ Langdurige en/ of pijnlijke erectie. Tijdens olanzapine-behandeling hebben oudere patiÃ«nten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen. Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiÃ«ntengroep. Bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson kan Olanzapine Teva de symptomen verergeren. Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt. Als dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts. Zeer zelden kunnen babyâ s, van moeders die Olanzapine Teva namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OLANZAPINE TEVA Buiten het bereik van en zicht van kinderen houden. Gebruik Olanzapine Teva niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. Bewaren beneden 30Â°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen, die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Olanzapine Teva Het werkzame bestanddeel is olanzapine. Elke Olanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tablet bevat 5 mg van het werkzame bestanddeel. Elke Olanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tablet bevat 10 mg van het werkzame bestanddeel. Elke Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tablet bevat 15 mg van het werkzame bestanddeel. Elke Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tablet bevat 20 mg van het werkzame bestanddeel. De andere bestanddelen zijn: mannitol (E421), natriumzetmeelglycolaat (type A), D-glucose en 210 vanille smaakstof. Tevens bevat de Olanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tablet tartrazine (E102), de Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tablet bevat zonnegeel FCF (E110) en de Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tablet bevat indigotine (E132). Hoe ziet Olanzapine Teva eruit en wat is de inhoud van de verpakking Orodispergeerbare tablet is de technische naam voor een tablet welke direct in uw mond oplost zodat deze gemakkelijk doorgeslikt kan worden. Olanzapine Teva 5 mg orodispergeerbare tablet is een donkergele, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden. Olanzapine Teva 10 mg orodispergeerbare tablet is een gele, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden. Olanzapine Teva 15 mg orodispergeerbare tablet is een gemarmerde oranje, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden. Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tablet is een groene, platte, ronde tablet, glad aan beide zijden. Olanzapine Teva 5 mg, 10 mg en 15 mg orodispergeerbare tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 50, 56 of 70 tabletten. Olanzapine Teva 20 mg orodispergeerbare tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 30, 35, 56 of 70 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder: Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland Fabrikant: Teva Pharmaceutical Works, Pallagi Ãºt 13, 4042 Debrecen, Hungarije Teva Pharmaceutical Works, TÃ¡ncsics MihÃ¡ly Ãºt 82, H-2100 GÃ¶dÃ¶llo, Hungarije Teva Kutno S. A., Sienkiewicza 25 str, 99 300 Kutno, Polen Gry-Pharma GmbH, Kandelstr. 10, 79199 Kirchzarten, Duitsland TEVA UK Ltd, Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG, Verenigd Koninkrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: 211 BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Telephone: (32) 38.20.73.76 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD Telephone: +359 2 943 02 51. Ä eskÃ¡ republika Teva Pharmaceuticals CR, s. r. o Telephone: +(420) 606 763 892 Danmark Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00 Deutschland Teva Generics GmbH Tel: (49) 7661 98 45 04 Eesti UAB â Sicor Biotechâ Estonian Affiliate Telephone: +372 611 2407. ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. EspaÃ±a Teva GenÃ©ricos EspaÃ±ola, S. L. Telephone: +(34) 91 535 91 80 / +(34) 637 72 50 63 France Teva Classics S. A. Telephone: (33) 1 55 91 7800 Ireland Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Ãsland Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Italia Teva Italia S. r. l. Telephone: (39) 0289179805 ÎÏÏÏÎ¿Ï Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Luxembourg/ Luxemburg Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Telephone: (32) 38.20.73.76 MagyarorszÃ¡g Teva MagyarorszÃ¡g Zrt., Tel: (36) 1 288 6410 Malta Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Nederland Pharmachemie BV Telephone: (31) 235 147 147 Norge Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00 Ãsterreich Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o. o Telephone: +(48) 22 345 93 00 Portugal Teva Pharma - Produtos FarmacÃªuticos Lda Telephone: (351) 214 235 910 RomÃ¢nia Teva Pharmaceuticals S. R. L Telephone: +4021 212 08 90. Slovenija Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. SlovenskÃ¡ republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s. r. o. Telephone: +(421) 2 5726 7974 Suomi/ Finland Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00 Sverige Teva Sweden AB Telephone: (46) 42 12 11 00 Latvija UAB â Sicor Biotechâ Latvian Affiliate Telephone: +371 6714 25 63. Lietuva UAB â Sicor Biotechâ Telephone: +370 5 211 35 00. United Kingdom Teva UK Limited Telephone: (44) 1323 501 111. Dee bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}. 212	human medication	olanzapineteva
European Medicines Agency EMEA/H/C/961 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OLANZAPINE MYLAN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Olanzapine Mylan? Olanzapine Mylan is een geneesmiddel dat de werkzame stof olanzapine bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (rond: 2,5, 5, 7,5 en 10 mg; ovaal: 15 en 20 mg). Olanzapine Mylan is een â generiek geneesmiddelâ, Dit betekent dat Olanzapine Mylan gelijkwaardig is aan het â referentiegeneesmiddelâ dat al in de Europese Unie (EU) is toegelaten onder de naam Zyprexa. Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag-en- antwoorddocument. Wanneer wordt Olanzapine Mylan voorgeschreven? Olanzapine Mylan wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassen schizofreniepatiÃ«nten. Schizofrenie is een geestesziekte die wordt gekenmerkt door verschijnselen als onsamenhangende gedachten en spraak, hallucinaties (horen en zien van in werkelijkheid niet aanwezige verschijnselen), achterdocht en waanideeÃ«n. Olanzapine Mylan is ook werkzaam als middel voor instandhouding van de verbeteringen bij patiÃ«nten bij wie een eerste behandelkuur is aangeslagen. Olanzapine Mylan wordt ook gebruikt ter behandeling van matig ernstige tot ernstige manische episodes bij volwassenen (dat wil zeggen dat de patiÃ«nt extreem goed gehumeurd is). Het middel kan ook worden gebruikt om een terugkeer van de symptomen te voorkomen bij volwassenen met een bipolaire stoornis (een geestesziekte waarbij periodes van euforie en depressie elkaar afwisselen) die op de eerste kuur reageerden. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Olanzapine Mylan gebruikt? De aanbevolen begindosis van Olanzapine Mylan hangt af van de aard van de te behandelen ziekte: bij schizofrenie en ter voorkoming van manische episodes wordt 10 mg per dag voorgeschreven en bij de behandeling van manische episodes 15 mg. Als in het laatste geval echter ook andere geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, kan worden begonnen met een dosis van 10 mg. Afhankelijk van de reactie van de patiÃ«nt op de behandeling en hoe goed hij deze verdraagt, wordt de dosering aangepast. De gebruikelijke dosering varieert van 5 tot 20 mg per dag. Bij patiÃ«nten boven de 65 en patiÃ«nten met lever- of nierproblemen moet de behandeling wellicht gestart worden met een lagere dosis van 5 mg per dag. Olanzapine Mylan wordt niet aanbevolen voor patiÃ«nten jonger dan 18 jaar, daar er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep beschikbaar is. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe werkt Olanzapine Mylan? De werkzame stof in Olanzapine Mylan, olanzapine, is een antipsychoticum (geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen). Het staat bekend als een â atypischâ antipsychoticum omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn. De exacte werking is onbekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren aan het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen. Dit verstoort de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via â neurotransmittersâ, chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren. Het positieve effect van dit middel is vermoedelijk het gevolg van het feit dat olanzapine receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en dopamine blokkeert. Daar deze neurotransmitters een rol spelen bij schizofrenie en bipolaire stoornis, wordt met behulp van olanzapine de hersenactiviteit genormaliseerd en nemen de symptomen van deze ziektes af. Hoe is Olanzapine Mylan onderzocht? Olanzapine Mylan is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bioequivalent is aan de referentiemiddelen (dat wil zeggen dat de geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren). Welke risicoâ s houdt het gebruik van Olanzapine Mylan in? Olanzapine Mylan is een generiek geneesmiddel en bioequivalent aan de referentiemiddelen en de baten en risicoâ s van het middel worden dus geacht hetzelfde te zijn. Waarom is Olanzapine Mylan goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Olanzapine Mylan van vergelijkbare kwaliteit is als, en bioequivalent is aan Zyprexa. Daarom was het CHMP van mening dat, net zoals voor Zyprexa, het voordeel groter was dan de geÃ¯dentificeerde risicoâ s. Het ComitÃ© bracht een positief advies uit voor het in de handel brengen van Olanzapine Mylan. Overige informatie over Olanzapine Mylan: De Europese Commissie heeft op 7 oktober 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Olanzapine Mylan verleend aan Generics [UK] Ltd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Olanzapine Mylan. Het volledige EPAR voor het referentiemiddel staat eveneens op de website van het EMEA. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008. 2/ 2 EU nummer Naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/08/475/001 Olanzapine Mylan 2.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 28 tablets EU/1/08/475/002 Olanzapine Mylan 2.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 35 tablets EU/1/08/475/003 Olanzapine Mylan 2.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 56 tablets EU/1/08/475/004 Olanzapine Mylan 2.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 70 tablets EU/1/08/475/005 Olanzapine Mylan 2.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik tablettencontainer (pp) 250 tablets EU/1/08/475/006 Olanzapine Mylan 2.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik tablettencontainer (pp) 500 tablets EU/1/08/475/007 Olanzapine Mylan 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 28 tablets EU/1/08/475/008 Olanzapine Mylan 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 35 tablets EU/1/08/475/009 Olanzapine Mylan 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 56 tablets EU/1/08/475/010 Olanzapine Mylan 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 70 tablets EU/1/08/475/011 Olanzapine Mylan 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik tablettencontainer (pp) 250 tablets EU/1/08/475/012 Olanzapine Mylan 5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik tablettencontainer (pp) 500 tablets EU/1/08/475/013 Olanzapine Mylan 7.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 28 tablets EU/1/08/475/014 Olanzapine Mylan 7.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 35 tablets EU/1/08/475/015 Olanzapine Mylan 7.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 56 tablets EU/1/08/475/016 Olanzapine Mylan 7.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 70 tablets EU/1/08/475/017 Olanzapine Mylan 7.5 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik tablettencontainer (pp) 100 tablets EU/1/08/475/018 Olanzapine Mylan 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 7 tablets 1/2 EU/1/08/475/019 Olanzapine Mylan 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 28 tablets EU/1/08/475/020 Olanzapine Mylan 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 35 tablets EU/1/08/475/021 Olanzapine Mylan 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 56 tablets EU/1/08/475/022 Olanzapine Mylan 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 70 tablets EU/1/08/475/023 Olanzapine Mylan 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik tablettencontainer (pp) 100 tablets EU/1/08/475/024 Olanzapine Mylan 10 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik tablettencontainer (pp) 500 tablets EU/1/08/475/025 Olanzapine Mylan 15 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 28 tablets EU/1/08/475/026 Olanzapine Mylan 15 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 35 tablets EU/1/08/475/027 Olanzapine Mylan 15 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 56 tablets EU/1/08/475/028 Olanzapine Mylan 15 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 70 tablets EU/1/08/475/029 Olanzapine Mylan 15 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik tablettencontainer (pp) 100 tablets EU/1/08/475/030 Olanzapine Mylan 20 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 28 tablets EU/1/08/475/031 Olanzapine Mylan 20 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 35 tablets EU/1/08/475/032 Olanzapine Mylan 20 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 56 tablets EU/1/08/475/033 Olanzapine Mylan 20 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) 70 tablets EU/1/08/475/034 Olanzapine Mylan 20 mg Filmomhulde tablet Oraal gebruik tablettencontainer (pp) 100 tablets 2/2 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Bevat per filmomhulde tablet 2,5 mg olanzapine. Hulpstof: Voor de 2,5 mg: Bevat per filmomhulde tablet 76 mg lactose anhydraat. Hulpstof: Voor de 2,5 mg: Bevat per filmomhulde tablet 0,06 mg soja lecithine Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet) 7,0 mm, ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 2.5â op een zijde en â Gâ op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. 2 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten. (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t.o.v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde 3 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. 4 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. 5 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. De tabletomhulling bevat soja lecithine. Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. 6 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 7 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) 8 Zeer vaak Vaak Orthostatische hypotensie Soms Niet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase 9 1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. 10 Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code: N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde 12 vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele 13 dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. 14 Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 15 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Lactose monohydraat MaÃ¯szetmeel Gepregelatiniseerd maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat Tabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit: Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talc E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Blister 2,5 mg 18 maanden Tabletflacon 2,5 mg 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 Â° C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Olanzapine Mylan 2,5 mg filmomhulde tabletten: Koudgevormd aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje. Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 250 en 500 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK. 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 16 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 17 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Bevat per filmomhulde tablet 5 mg olanzapine. Hulpstof: Voor de 5 mg: bevat per filmomhulde tablet 152 mg lactose anhydraat. Hulpstof De filmomhulling van de 5 mg tablet bevat 0,12 mg soja lecithine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten (tablet) 8,0 mm ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 5â op Ã©Ã©n zijde en â Gâ op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. 18 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde 19 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) gedurende het gehele onderzoek en dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndrome (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. 20 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE, bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten, te worden geÃ¯dentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. 21 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. De tabletomhulling bevat soja lecithine. Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen. Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. 22 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Ttherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/ kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 23 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,0 1%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvatandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) 24 Zeer vaak Vaak Orthostatische hypotensie Soms Niet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor. bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 25 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/ l) kwam zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. 26 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l). 27 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde 28 vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele 29 dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoek bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v. 18,2 l/ uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v. 32,3 uur) vergeleken met mannen en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v. 27,3 l/ uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v. 25,0 l/ uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v. 27,7 l/ uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. 30 Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 31 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat Tabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit: Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Blister 5 mg 18 maanden Tabletflacons 5 mg 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Olanzapine Mylan 5 mg, filmomhulde tabletten: Koudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje. Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 250 en 500 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 32 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 33 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Bevat per filmomhulde tablet 7,5 mg olanzapine. Hulpstof: Voor de 7,5 mg: bevat per tablet 228 mg lactoseanhydraat. Hulpstof: De filmomhulling van de 7,5 mg tablet bevat 0.18 mg soja lecithine Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie, rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten (tablet) 9,0 mm ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 7.5â op Ã©Ã©n zijde en â Gâ op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. 34 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde 35 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndrome (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. 36 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. 37 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. De tabletomhulling bevat soja lecithine. Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine moet worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine moet worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. 38 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/ kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 39 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bradycardie QTc -verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie 40 Zeer vaak Bloedvataandoeningen Vaak Soms Niet bekend rubriek 4.4) Orthostatische hypotensie Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase 1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaardekwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 41 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ ,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. 42 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en jonge volwassenen jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. 43 Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden, werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. 44 In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die 45 beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v. 18,2 l/ uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v. 27,3 l/ uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v. 25,0 l/ uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v. 27,7 l/ uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte 46 ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat Tabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit: Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415 47 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Blister 7,5 mg 18 maanden Tabletflacons 7,5 mg 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Olanzapine Mylan 7,5 mg, filmomhulde tabletten: Koudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje. Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevat. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. 48 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Bevat per filmomhulde tablet 10 mg olanzapine. Hulpstof: Voor de 10 mg: Bevat per tablet 304 mg lactoseanhydraat. Hulpstof: De filmomhulling van de 10 mg tablet bevat 0,24 mg soja lecithine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten (tablet). 10,2 mm ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 10â op Ã©Ã©n zijde en â Gâ op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. 49 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde 50 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. 51 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE, bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten, te worden geÃ¯ndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. 52 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op de langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. De tabletomhulling bevat soja lecithine. Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. 53 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals gecontroleerd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/ kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 54 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling. Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) 55 Zeer vaak Vaak Orthostatische hypotensie Soms Niet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten. 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor 56 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een 4,1% incidentie van neutropenie; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat, werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. 57 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselalandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,0 16 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,3 9 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 58 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren, en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) 59 onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 60 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v. 18,2 l/ uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v. 27,3 l/ uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v. 25,0 l/ uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v. 27,7 l/ uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 61 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat Tabletomhulling 62 Opadry White OY-B-28920 bestaande uit: Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Blister 10 mg 18 maanden Tabletflacons 10 mg 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Olanzapine Mylan 10 mg, filmomhulde tabletten: Koudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje. Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 of 500 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 63 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Bevat per filmomhulde tablet 15 mg olanzapine Hulpstof: Voor de 15 mg: bevat per tablet 183 mg lactose anhydraat. Hulpstof De filmomhulling van de 15 mg tablet bevat 0,15 mg soja lecithine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten (tablet) 12,2 mm x 6,7 mm, ovale, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 15â op Ã©Ã©n zijde en â Gâ op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. 64 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2.) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde 65 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren.. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan de bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Indien een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. 66 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯dentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. Convulsies 67 Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder, werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13- 17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. De tabletomhulling bevat soja lecithine. Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. 68 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 69 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) 70 Zeer vaak Vaak Orthostatische hypotensie Soms Niet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Aandoeningen van het maagdarmstelsel Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Maagdarmstelselaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantinsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bija aanvang (â¥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 71 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. 72 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. 73 Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden, werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. 74 In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die 75 beide in onderzoeken met dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v. 18,2 l/ uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v. 27,3 l/ uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v. 25,0 l/ uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v. 27,7 l/ uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte 76 ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat Tabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit: Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415 77 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Blister 15 mg 2 jaar Tablet containers 15 mg 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Olanzapine Mylan 15 mg, filmomhulde tabletten: Koudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje. Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevat. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. 78 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Bevat per filmomhulde tablet 20 mg olanzapine. Hulpstof: Voor de 20 mg: bevat per tablet 244 mg lactose anhydraat. Hulpstof De filmomhulling van de 20 mg tablet bevat 0,20 mg soja lecithine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten (tablet) 13,4 mm x 7,3 mm, ovale, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie â OZ 20â op Ã©Ã©n zijde en â Gâ op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiÃ«nten die in het beginstadium reageerden op de behandeling. Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode. Bij patiÃ«nten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag. Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag. Bij patiÃ«nten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld. 79 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur. Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beÃ¯nvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt. Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiÃ«nten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4). Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiÃ«nten. In geval van matige leverinsufficiÃ«ntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen. Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers. Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiÃ«nten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2.) 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. PatiÃ«nten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiÃ«nt verbetert. PatiÃ«nten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode. Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiÃ«nten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident). In placebogecontroleerde 80 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiÃ«nten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiÃ«nten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiÃ«ntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiÃ«nten was onafhankelijk van deze risicofactoren. In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine vergeleken met patiÃ«nten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiÃ«nten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geÃ¯dentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiÃ«nten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica. Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiÃ«nt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een predisponerende factor zijn. Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiÃ«nten met diabetes en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen. Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiÃ«nten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiÃ«nten en patiÃ«nten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. 81 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiÃ«nten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiÃ«nten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen. Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiÃ«nten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiÃ«nten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiÃ«nten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden. In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiÃ«nten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeÃ¯nduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiÃ«nten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiÃ«nten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). BeÃ«indiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt. QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] â¥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiÃ«nten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiÃ«nten. Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiÃ«nten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliÃ«mie of hypomagnesiÃ«mie. Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiÃ«nten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiÃ«nten) te worden geÃ¯dentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen. Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken. 82 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiÃ«nten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld. Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van Ã©Ã©n jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiÃ«nt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling. Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen. Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiÃ«nten ouder dan 65 jaar. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij patiÃ«nten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels. De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken. De tabletomhulling bevat soja lecithine. Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beÃ¯nvloeden. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geÃ¯nduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiÃ«nten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2. 83 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beÃ¯nvloeden. Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beÃ¯nvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten. Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen. Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine. Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiÃ«nten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. PatiÃ«nten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester. In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in â steady-stateâ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg). PatiÃ«nten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiÃ«nten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen. 84 4.8 Bijwerkingen Volwassenen De meest frequent (gezien bij â¥ 1% van de patiÃ«nten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem. De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%), soms (â¥ 0,1% en < 1%), zelden (â¥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6 Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is. Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7 Bloedvataandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4) 85 Zeer vaak Vaak Orthostatische hypotensie Soms Niet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose). Maagdarmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond. Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4). Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel). Huid- en onderhuidaandoeningen (huid)uitslag Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1 Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine Verhoogde alkalinefosfatase Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieÃ«n. Gewichtstoename van â¥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor. Een toename van het lichaamsgewicht van â¥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiÃ«nten 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiÃ«nten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang. 3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 6,2 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 86 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 7 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (â¥ 5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 2,26 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiÃ«nten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. PatiÃ«nten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt. 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt. 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam. Bij de meeste patiÃ«nten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling. Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiÃ«nten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe. Bij volwassen patiÃ«nten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden. Aanvullende informatie over speciale patiÃ«ntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiÃ«nten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4). Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiÃ«ntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 â 10%) waargenomen. Uit klinische onderzoeken bij patiÃ«nten met een geneesmiddelgeÃ¯nduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo. In Ã©Ã©n klinisch onderzoek bij patiÃ«nten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaat- spiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (â¥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat, werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiÃ«nten tijdens acute therapie (tot 6 weken). Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiÃ«nten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiÃ«nten. 87 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoek met adolescenten vergeleken met die uit onderzoek met volwassenen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiÃ«nten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiÃ«nten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiÃ«nten. Klinisch significante gewichtstoename (â¥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiÃ«nten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (â¥ 10%), vaak (â¥ 1% en < 10%). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust. Vaak: Verhoogde cholesterospiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12. 9 Gewichtstoename â¥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en â¥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor. Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiÃ«nten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiÃ«nten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de adolescente patiÃ«nten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiÃ«nten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling. 10 Gezien voor normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (â¥ 1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen(â¥ 1,467 mmol/ l). 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (â¥ 5,17 mmol/ l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (â¥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (â¥ 5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor. 12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiÃ«nten. 88 4.9 Overdosering Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variÃ«rend van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieÃ«n (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg. Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert. Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieÃ«n te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiÃ«nt is hersteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03. Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen. In preklinische onderzoek vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), Î± 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren. Diergedragsonderzoek met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen. Electrofysiologische onderzoek toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een â anxiolytischeâ test. In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een Ã©Ã©nmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) 89 onderzoek in schizofrene patiÃ«nten dat patiÃ«nten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiÃ«nten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiÃ«nten gevoelig voor clozapine. In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiÃ«nten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen. In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiÃ«nten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1). Bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiÃ«nten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een co-medicatie onderzoek waarbij patiÃ«nten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken. In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie. In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiÃ«nten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiÃ«nten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom. Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag. Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8). 90 5.2 Farmacokinetische gegevens Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beÃ¯nvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld. Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarriÃ¨re niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine. Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v. 18,2 l/ uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiÃ«nten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v. 27,3 l/ uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiÃ«nten (n = 869). Bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v. 32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v. 25,0 l/ uur). Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk). Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v. 27,7 l/ uur) afgenomen. De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit. In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties. De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en Î± 1-zure glycoproteÃ¯ne. Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten. 91 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit. De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn. Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie. Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren. Hematologische toxiciteit: Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg. Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beÃ¯nvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beÃ¯nvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien. Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriÃ«le mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk. Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat Tabletomhulling 92 Opadry White OY-B-28920 bestaande uit: Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Blister 20 mg 2 jaar Tablet containers 20 mg 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 Â°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Olanzapine Mylan 20 mg, filmomhulde tabletten: Koudgevormd aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje. Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevat. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. 93 BIJLAGE II A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 94 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte McDermott Laboratories Ltd. t/ a Gerard Laboratories 35/ 36 Baldoyle Industrial Estate Grange road Dublin 13 Ierland Mylan BV Dieselweg 25, 3752 LB, Bunschoten Nederland Mylan S. A. S 34, rue Saint Romain, 69359 Lyon Cedex 08 Frankrijk Mylan S. A. S ZAC des Gaulnes, 10, boulevard de lattre de Tassigny, 69330 Meyzieu Frankrijk Pharma Pack Kft 2040 Hungary, BudaÃ¶rs, VasÃºt u.13 Hongarije In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantie system De houder van de vergunning dient er zorg voor te dragen dat het farmacovigilantie system, zoals beschreven is in versie 1.3. (21 april 2008) en neergelegd in module 1.8.1 van de registratieaanvraag, opgezet is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is. PSURs Het schema voor de PSUR indiening van Olanzapine Mylan filmomhulde tabletten volgt het schema van de PSUR indiening voor het referentieproduct. 95 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 96 A. ETIKETTERING 97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 98 Bewaren beneden 25 Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 2,5 mg 99 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER FOLIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 2,5 mg tablet Olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 100 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: FILMOMHULDEDOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 101 Bewaren beneden 25 Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 5 mg 102 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE BLISTER FOLIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 5 mg tablet Olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FILMOMHULDEDOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 104 Bewaren beneden 25 Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 7,5 mg 105 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE BLISTER FOLIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg tablet Olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FILMOMHULDEDOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 107 Bewaren beneden 25 Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 10 mg 108 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE BLISTER FOLIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 10 mg tablet Olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 109 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FILMOMHULDEDOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 110 Bewaren beneden 25 Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 15 mg 111 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD OLANZAPINE BLISTER FOLIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tablet Olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 112 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FILMOMHULDEDOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 113 Bewaren beneden 25 Â°C. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 20 mg 114 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER FOLIE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 20 mg tablet Olanzapine 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. OVERIGE 115 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 250 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 Â°C. 116 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 2,5 mg 117 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 250 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 Â°C. 118 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 5 mg 119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 Â°C. 120 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 7,5 mg 121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 Â°C. 122 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 96/ 022/ 008 7 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 009 28 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 026 35 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 010 56 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 032 70 filmomhulde tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 10 mg 123 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 Â°C. 124 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 15 mg 125 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg olanzapine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactose monohydraat en soja lecithine. Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor het gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 Â°C. 126 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE OLANZAPINE 20 mg 127 B. BIJSLUITER 128 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER OLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is OLANZAPINE MYLAN en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u OLANZAPINE MYLAN inneemt 3. Hoe wordt OLANZAPINE MYLAN ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u OLANZAPINE MYLAN 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OLANZAPINE MYLAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT OLANZAPINE MYLAN behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd. OLANZAPINE MYLAN wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag. Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen. OLANZAPINE MYLAN wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich â highâ voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geÃ¯rriteerdheid. Het is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkÃ³mt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OLANZAPINE MYLAN INNEEMT Neem OLANZAPINE MYLAN niet in: - Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine, pindaâ s of soja of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Olanzapine Mylan. Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid. Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts. - Indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog) bij u werd vastgesteld. 129 Wees extra voorzichtig met OLANZAPINE MYLAN: - Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong veroorzaken. Als dit optreedt terwijl u OLANZAPINE MYLAN gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen. - In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken. Indien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. - Het gebruik van OLANZAPINE MYLAN bij oudere patiÃ«nten met dementie wordt niet aanbevolen aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: â¢ diabetes â¢ hartaandoening â¢ lever- of nierziekte â¢ ziekte van Parkinson â¢ epilepsie â¢ prostaatklachten â¢ belemmerde darmpassage (paralytische ileus) â¢ bloedstoornissen â¢ beroerte of â kleineâ beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte) Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/ familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of â kleineâ beroerte hebt gehad. Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden. OLANZAPINE MYLAN is niet bestemd voor patiÃ«nten die jonger zijn dan 18 jaar. Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u OLANZAPINE MYLAN gebruikt als uw arts zegt dat dit kan. U kunt zich slaperig voelen als u OLANZAPINE MYLAN samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers). U moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis OLANZAPINE MYLAN aan te passen. Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Vertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt. Inname van OLANZAPINE MYLAN met voedsel en drank Drink geen alcohol als u OLANZAPINE MYLAN gebruikt omdat OLANZAPINE MYLAN en alcohol samen u slaperig kunnen maken. Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn. U dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts. Men dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden OLANZAPINE MYLAN in de moedermelk terecht kunnen komen. 130 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u OLANZAPINE MYLAN gebruikt. Als dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen. Vertel dit aan uw arts. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van OLANZAPINE MYLAN OLANZAPINE MYLAN bevat lactose. Indien uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, neem dan contact met uw arts op voordat u dit geneesmiddel inneemt. De filmomhulling van de tablet bevat soja lecitine. Neem deze tabletten niet wanneer u allergisch bent voor pindaâ s of soja. 3. HOE WORDT OLANZAPINE MYLAN GEBRUIKT Gebruik OLANZAPINE MYLAN altijd precies zoals uw arts u dat verteld heeft. Indien u niet zeker bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts zal u vertellen hoeveel OLANZAPINE MYLAN tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang. De dagelijkse dosis OLANZAPINE MYLAN is tussen 5 en 20 mg. Raadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van OLANZAPINE MYLAN tenzij uw arts u vertelt dat te doen. OLANZAPINE MYLAN tabletten dienen Ã©Ã©nmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts. Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. Het maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet. OLANZAPINE MYLAN filmomhulde tabletten zijn voor oraal gebruik. U moet de tabletten in hun geheel met water doorslikken. Wat u moet doen als u meer van OLANZAPINE MYLAN heeft gebruikt dan u zou mogen PatiÃ«nten die meer OLANZAPINE MYLAN hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/ agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn. Andere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes. Neem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis. Laat de arts uw verpakking met tabletten zien. Wat u moet doen als u OLANZAPINE MYLAN vergeet te gebruiken Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt. Neem geen 2 doses in op een dag. Wanneer u stopt met het gebruik van OLANZAPINE MYLAN Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt. Het is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft. Indien u plotseling stopt met het gebruik van OLANZAPINE MYLAN kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven. Uw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan OLANZAPINE MYLAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers â¢ Gewichtstoename. â¢ Slaperigheid. 131 â¢ Toename van de prolactinespiegel in het bloed. Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers â¢ Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. â¢ Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine. â¢ Meer honger gevoel. â¢ Duizeligheid. â¢ Rusteloosheid. â¢ Beven. â¢ Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). â¢ Problemen met praten. â¢ Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). â¢ Verstopping. â¢ Droge mond. â¢ Huiduitslag. â¢ Krachtsverlies. â¢ Extreme moeheid. â¢ Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. â¢ In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie. Dit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts. Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers â¢ Langzame hartslag. â¢ Gevoelig zijn voor zonlicht. â¢ Haarverlies. Zelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers â¢ Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen. Andere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens â¢ Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). â¢ Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. â¢ Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. â¢ Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). â¢ Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. â¢ Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. â¢ Afwijkende hartritmes. â¢ Plotselinge onverklaarbare dood. â¢ Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. â¢ Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. â¢ Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. â¢ Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. â¢ Moeilijkheden met plassen. â¢ Langdurige en pijnlijke erectie. Tijdens olanzapine-behandeling, hebben oudere patiÃ«nten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen. Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiÃ«ntengroep. 132 Bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson kan OLANZAPINE MYLAN de symptomen verergeren. Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt. Als dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts. Zeer zelden kunnen babyâ s van moeders die OLANZAPINE MYLAN namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OLANZAPINE MYLAN Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Gebruik OLANZAPINE MYLAN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 25 Â°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijke afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat OLANZAPINE MYLAN Het werkzame bestanddeel is olanzapine. Elke Olanzapine Mylan tablet bevat 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg of 20 mg van het werkzame bestanddeel. De hoeveelheid wordt aangegeven op uw Olanzapine Mylan verpakking. De andere bestanddelen zijn: (tabletkern) lactose monohydraat, maÃ¯szetmeel, gepregelatiniseerd maÃ¯szetmeel, crospovidon type A, magnesiumstearaat en (tabletomhulling) polyvinylalcohol, titaniumhydroxide (E171), talk (E553b), lecitine (soja) (E322), xanthaan gom (E415) Hoe ziet OLANZAPINE MYLAN eruit en de inhoud van de verpakking Olanzapine Mylan 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 10 mg zijn ronde, witte filmomhulde tabletten. Olanzapine Mytlan 15 mg en 20 mg zijn ovale, witte filmomhulde tabletten Blisterverpakkingen: Olanzapine Mylan 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 15 mg en 20 mg tablet zijn beschikbaar in verpakkingen van 28, 35, 56 en 70 filmomhulde tabletten. Olanzapine Mylan 10 mg is beschikbaar in verpakkingen van 7, 28, 35, 56 en 70 filmomhulde tabletten. Tabletflacons: Olanzapine Mylan 2,5 mg en 5 mg zijn beschikbaar in flacons van 250 and 500 filmomhulde tabletten. Olanzapine Mylan 7.5 mg, 15 mg en 20 mg zijn beschikbaar in flacons van 100 filmomhulde tabletten Olanzapine Mylan 10 mg is beschikbaar in flacons van 100 en 500 filmomhulde tabletten. 133 Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, United Kingdom. Fabrikant: McDermott Laboratories Ltd. t/ a Gerard Laboratories, 35/ 36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Ireland Mylan BV, Dieselweg 25, 3752 LB, Bunschoten, Nederland (uitsluitend voor Nederland) Mylan S. A. S, ZAC des Gaulnes 10, boulevard de Lattre de Tassigny, 69330 MEYZIEU, France (uitsluitende voor Frankrijk) Mylan S. A. S, 34, rue saint Romain, 69359 Lyon Cedex 08, Frankrijk (uitsluitend voor Frankrijk) Pharma Pack Kft, 2040 Hungary, BudaÃ¶rs, VasÃºt u.13, Hungary (Uitsluitend voor Centraal en Oost- Europeen Oostenrijk) Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien Mylan bvba/ sprl TÃ©l/ Tel: + 0032 02 686 07 11 Luxembourg/ Luxemburg Generics [UK] Ltd TÃ©l/ Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Generics [UK] Ltd TeÐ».: +44 1707 853000 (United Kingdom) MagyarorszÃ¡g Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom) CeskÃ¡ republika Mylan Pharmaceuticals. s. r. o. Tel: +420 274 770 201 Malta George Borg Barthet Ltd Tel: +356 21244205 Danmark Mylan ApS Tlf: + 45 3694 4568 Nederland Mylan B. V Tel: + +31 (0)33 2997080 Deutschland Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) 6151 9512 0 Norge Mylan AB Tlf: + 46 8-555 227 50 (Sverige) Eesti Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom) Ãsterreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 979 37 95 - 113 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Generics Pharma Hellas ÎÎ Î Î¤Î·Î»: +30 210 9936410 Polska Mylan Sp. z o. o. Tel: + +48 22 644 22 41 EspaÃ±a Mylan Pharmaceuticals, S. L tel: + 34 94 565 55 00 Portugal Laquifa LaboratÃ³rios S. A Tel: + 351 21 3613 500. France RomÃ¢nia 134 Mylan SAS Tel: +33 4 37532761 Generics [UK]Limited Tel: + 44 1707 853000 (United Kingdom) Ireland Mc Dermott Laboratories Ltd Tel: + 1800 272 272 Slovenija Generics [UK] Ltd TÃ©l: +44 1707 853000 (United Kingdom) Ãsland Mylan AB SÃmi: + 46 8-555 227 50 SlovenskÃ¡ republika Mylan s r. o Tel: + 421 2 48 212 620 Italia Mylan S. p. A Tel: + +39/ 02-61246921 Suomi/ Finland Mylan OY Puh/ Tel: + 358 9-46 60 03 ÎÏÏÏÎ¿Ï Pharmaceutical Trading Co Ltd Î¤Î·Î»: +35 7 24656165 Sverige Mylan AB Tel: + 46 8-555 227 50 Latvija Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom) United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 Lietuva Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom) Deze bijsluiter is de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. 135	human medication	olanzapine_mylan
European Medicines Agency EMEA/H/C/607 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OMNITROPE EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Omnitrope? Omnitrope is een geneesmiddel met als werkzame stof somatropine. Het bestaat uit een poeder en een oplosmiddel, waarmee een oplossing voor injectie wordt bereid (1,3 of 5 mg/ml) of uit een kant-en- klare oplossing in een patroon (3,3 of 6,7 mg/ml). Omnitrope is een â biosimilair geneesmiddelâ. Dit betekent dat Omnitrope soortgelijk is aan een biologisch geneesmiddel dat reeds in de Europese Unie (EU) is goedgekeurd en dezelfde werkzame stof bevat (ook bekend als het â referentiegeneesmiddelâ). Het referentiegeneesmiddel voor Omnitrope is Genotropin. Meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen kunt u in het document met vragen en antwoorden vinden door hier te klikken. Wanneer wordt Omnitrope voorgeschreven? Omnitrope wordt voorgeschreven voor de behandeling van kinderen: â¢ met groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon (GH); â¢ die klein zijn door een chronische nierinsufficiÃ«ntie (slecht werkende nieren) of door de genetische stoornis Turner-syndroom; â¢ die klein zijn omdat ze te klein voor de zwangerschapsduur geboren zijn en die op een leeftijd van vier jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond; â¢ met een genetische aandoening die het Prader-Willi-syndroom wordt genoemd. Omnitrope wordt toegediend ter verbetering van de groei en de lichaamssamenstelling (verhouding tussen vet en spiermassa). De diagnose â PWSâ dient door het juiste genetische onderzoek te worden bevestigd. Omnitrope wordt ook als vervangingstherapie voorgeschreven voor het behandelen van volwassen patiÃ«nten met een duidelijke GH-deficiÃ«ntie. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Omnitrope gebruikt? De behandeling met Omnitrope moet gebeuren onder toezicht van een arts die ervaring heeft in de behandeling van patiÃ«nten met groeistoornissen. Omnitrope wordt toegediend door onderhuidse injectie, Ã©Ã©nmaal daags voor het slapengaan. De patiÃ«nt of zorgverlener kan Omnitrope zelf inspuiten, na oefening met een arts of verpleegkundige. De Omnitrope-patronen mogen alleen gebruikt worden met het speciale Omnitrope-injectietoestel. De arts berekent de dosis voor elke patiÃ«nt afzonderlijk, afhankelijk van het lichaamsgewicht en de te behandelen aandoening. Het kan nodig zijn om de dosis na verloop van tijd aan te passen naargelang de verandering in lichaamsgewicht en de respons. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Omnitrope? GH is een stof die wordt afgescheiden door de hypofyse (een klier onderaan de hersenen). Het bevordert de groei tijdens de jeugd en de adolescentie, en beÃ¯nvloedt ook de manier waarop het lichaam eiwitten, vet en koolhydraten verwerkt. De werkzame stof in Omnitrope, somatropine, is identiek aan het menselijk GH en wordt geproduceerd met een methode die bekend is als â recombinante technologieâ: het hormoon wordt gemaakt door een bacterie waaraan een gen (DNA) is toegevoegd waardoor somatropine kan worden geproduceerd. Omnitrope vervangt het natuurlijk hormoon. Hoe is Omnitrope onderzocht? Omnitrope werd onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, Genotropin. Omnitrope werd met Genotropin vergeleken bij 89 kinderen met een tekort aan groeihormoon die nog niet eerder werden behandeld. De studie duurde negen maanden en bij het begin en het einde van de studie werd de grootte gemeten en tijdens de studie de groeisnelheid. Om de veiligheid van Omnitrope te bestuderen, werd aan nog eens 51 kinderen het geneesmiddel gedurende een jaar toegediend. Welke voordelen bleek Omnitrope tijdens de studies te hebben? Na negen maanden gaven behandeling met Omnitrope en Genotropin vergelijkbare toenames van grootte en groeisnelheid (gelijk aan een toename van 10,7 cm per jaar met beide geneesmiddelen). De werkzaamheid van Omnitrope bleek gelijk te zijn aan die van Genotropin. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Omnitrope in? De bijwerkingen die met Omnitrope werden waargenomen, waren qua type en ernst vergelijkbaar met die van het referentiegeneesmiddel Genotropin. De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10 patiÃ«nten op 100) zijn bij kinderen voorbijgaande lokale huidreacties op de injectieplaats en bij volwassenen licht oedeem (ophoping van vocht), paresthesie (gevoelloosheid of tintelingen), gewrichts- en spierpijn (in het bijzonder in de heup of de knie) en stijfheid van de ledematen. Zoals bij alle geneesmiddelen die uit eiwitten bestaan, kunnen sommige patiÃ«nten bovendien antilichamen (eiwitten die geproduceerd worden als reactie op Omnitrope) tegen het eiwit gaan vormen. Deze hebben echter geen groeiremmend effect. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Omnitrope. Omnitrope mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor somatropine of een van de andere bestanddelen (de kant-en-klare oplossing en het oplosmiddel voor Omnitrope 5 mg/ml bevatten benzylalcohol). Omnitrope mag niet worden toegediend wanneer de patiÃ«nt lijdt aan een actieve tumor of een acute levensbedreigende ziekte. Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van de contra-indicaties. Somatropine kan het gebruik van insuline door het lichaam beÃ¯nvloeden. Tijdens de behandeling met somatropine dient de bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd, en soms moet behandeling met insuline worden aangepast of gestart. Waarom is Omnitrope goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat Omnitrope, in overeenstemming met de EU-eisen, een vergelijkbare kwaliteit, veiligheid en werkzaamheidsprofiel heeft als Genotropin. Daarom was het CHMP van mening dat, voor wat Genotropine betreft, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico. Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Omnitrope te waarborgen? De getroffen maatregelen om een veilig gebruik van Omnitrope te waarborgen, houden verband met de redenen waarom het geneesmiddel gebruikt wordt. De firma die Omnitrope produceert, zal de potentiÃ«le bijwerkingen van het geneesmiddel op lange termijn meer in detail bestuderen, zoals het mogelijke risico om diabetes te ontwikkelen of het terugkomen van sommige soorten kanker bij langdurige behandeling met somatropine, en de gevolgen van het ontwikkelen van antilichamen op de werkzaamheid. 2/3 Overige inlichtingen over Omnitrope: De Europese Commissie heeft op 12 april 2006 een in de hele EU geldige vergunning voor het in de handel brengen van Omnitrope verleend aan Sandoz GmbH. Klik hier voor het volledige EPAR voor Omnitrope. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2008. 3/3 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische Vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings- grootte EU/1/06/332/001 Omnitrope 1,3 mg/ml Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan Poeder: flacon (glas) Oplosmiddel: flacon (glas) Poeder: 1,5 mg Oplosmiddel: 1,13 ml 1 flacon + 1 flacon EU/1/06/332/002 Omnitrope 5 mg/ml Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan Poeder: flacon (glas) Oplosmiddel: patroon (glas) Poeder: 5,8 mg Oplosmiddel: 1,14 ml 1 flacon + 1 patroon EU/1/06/332/003 Omnitrope 5 mg/ml Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan Poeder: flacon (glas) Oplosmiddel: patroon (glas) Poeder: 5,8 mg Oplosmiddel: 1,14 ml 5 flacon + 5 partoon EU/1/06/332/004 Omnitrope 3,3 mg/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 1,5 ml 1 patroon EU/1/06/332/005 Omnitrope 3,3 mg/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 1,5 ml 5 patronen EU/1/06/332/006 Omnitrope 3,3 mg/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 1,5 ml 10 patronen EU/1/06/332/007 Omnitrope 6,7 mg/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 1,5 ml 1 patroon EU/1/06/332/008 Omnitrope 6,7 mg/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 1,5 ml 5 patronen EU/1/06/332/009 Omnitrope 6,7 mg/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik patroon (glas) 1,5 ml 10 patronen 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Omnitrope 1,3 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Na reconstitutie bevat een injectieflacon 1,3 mg somatropine * (overeenkomend met 4 IE) per ml. met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Het poeder is wit. Het oplosmiddel is helder en kleurloos. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Baby's, kinderen en adolescenten - Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon (GH). - Groeistoornissen als gevolg van Turner-syndroom. - Groeistoornissen samenhangend met chronische nierinsufficiÃ«ntie. - Groeistoornissen (huidige lengte standaarddeviatie score (SDS) < -2,5 en met een voor de ouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age) met een geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan -2 standaarddeviatie (SD) en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 in het afgelopen jaar). - Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van de groei en lichaamssamenstelling. De diagnose â PWSâ dient door het juiste genetische onderzoek te worden bevestigd. Volwassenen - Suppletietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met een ernstige groeihormoondeficiÃ«ntie op volwassen leeftijd zijn gedefinieerd als patiÃ«nten met bekend hypothalamisch of hypofysair lijden met daarnaast ten minste Ã©Ã©n andere bekende deficiÃ«ntie van een hypofysehormoon, behoudens prolactine. Bij deze patiÃ«nten dient Ã©Ã©n dynamische test te worden uitgevoerd om de groeihormoondeficiÃ«ntie vast te stellen of uit te sluiten. Bij patiÃ«nten met geÃ¯soleerde groeihormoondeficiÃ«ntie stammend uit de kinderjaren (zonder bewijs voor hypothalamisch of hypofysair lijden of voor craniale bestraling) dienen twee dynamische testen te worden aangeraden. Wanneer er echter ook sprake is van lage IGF-I- concentraties (SDS < - 2), mag worden overwogen Ã©Ã©n test uit te voeren. De grenswaarde van de dynamische test dient goed te zijn gedefinieerd. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het stellen van een diagnose en de behandeling met somatropine dient uitsluitend gestart en begeleid te worden door artsen met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring in de diagnose en de behandeling van patiÃ«nten met groeistoornissen. De dosering en het toedieningsschema moeten op elke patiÃ«nt afzonderlijk worden afgestemd. 2 Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij pediatrische patiÃ«nten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,025â 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 0,7â 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag. Zelfs hogere doses zijn gebruikt. Prader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij pediatrische patiÃ«nten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag. De dagelijkse doses mogen niet hoger zijn dan 2,7 mg. De behandeling dient niet te worden toegepast bij pediatrische patiÃ«nten met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten. Groeistoornissen ten gevolge van het Turner-syndroom: een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag wordt aanbevolen. Groeistoornissen bij chronische nierinsufficiÃ«ntie: een dosis van 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag (0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag) wordt aanbevolen. Hogere doses kunnen noodzakelijk zijn als de groeisnelheid te laag is. Na zes maanden behandeling moet mogelijk de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.4). Groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die te klein voor de zwangerschapsduur (SGA) geboren zijn: een dosis van 0,035 mg/kg per dag (1 mg/m2 per dag) wordt doorgaans aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1). De behandeling dient na het eerste jaar van de behandeling te worden onderbroken als de SDS van de groeisnelheid kleiner is dan +1. De behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, de botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens) is, overeenkomend met sluiting van de epifysairschijven. Aanbevolen dosis voor pediatrische patiÃ«nten mg/m2 mg/kg lichaamsgewicht Indicatie dosis per dag lichaamsoppervlakte dosis per dag GroeihormoondeficiÃ«ntie Prader-Willi-syndroom Turner-syndroom Chronische nierinsufficiÃ«ntie Te klein voor de zwangerschapsduur geboren 0,025 â 0,035 0,035 0,045 â 0,050 0,045 â 0,050 0,7 â 1,0 1,0 1,4 1,4 kinderen/adolescenten (SGA) 0,035 1,0 GroeihormoondeficiÃ«ntie bij volwassenen: de behandeling moet beginnen met een lage dosis van 0,15-0,3 mg per dag. De dosering dient geleidelijk te worden opgehoogd volgens de behoeften van de individuele patiÃ«nt zoals bepaald aan de hand van de IGF-I-concentratie. Het doel van de behandeling is een concentratie van Insulineachtige Groei Factor (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde van gezonde volwassenen. PatiÃ«nten met normale IGF-I-concentraties aan het begin van de behandeling moeten worden behandeld met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar niet hoger dan 2 SDS. De klinische respons en bijwerkingen kunnen ook als richtlijn voor dosistitratie worden gebruikt. De dagelijkse onderhoudsdosis is zelden hoger dan 1,0 mg per dag. Vrouwen kunnen een hogere dosis nodig hebben dan mannen, terwijl mannen na verloop van tijd een toenemende IGF- I-gevoeligheid vertonen. Dit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name vrouwen die orale oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld terwijl mannen worden overbehandeld. De nauwkeurigheid van de dosis groeihormoon moet daarom elke 6 maanden worden gecontroleerd. Omdat de normale fysiologische productie van groeihormoon afneemt met de leeftijd, is het mogelijk dat de benodigde dosis kan worden verminderd. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. 3 De injectie moet subcutaan worden gegeven en de injectieplaats moet variÃ«ren om lipoatrofie te vermijden. Zie rubriek 6.6 voor instructies voor gebruik en verwerking. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor somatropine of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. - Somatropine mag niet worden toegepast als er aanwijzingen zijn die duiden op tumoractiviteit en antitumortherapie moet zijn beÃ«indigd voordat de behandeling wordt gestart. - Somatropine mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij patiÃ«nten met gesloten epifysairschijven. - PatiÃ«nten met een acute levensbedreigende aandoening die complicaties ondervinden na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie of vergelijkbare aandoeningen mogen niet met somatropine worden behandeld. Zie voor patiÃ«nten die substitutietherapie ondergaan rubriek 4.4. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Somatropine kan insulineresistentie induceren en bij sommige patiÃ«nten hyperglykemie. Daarom dienen patiÃ«nten te worden gecontroleerd op aanwijzingen voor glucose-intolerantie. In zeldzame gevallen kan als gevolg van de behandeling met somatropine aan de diagnostische criteria voor type-2- diabetes mellitus worden voldaan. In de meeste gevallen waarin dit zich voordeed, was er echter al sprake van risicofactoren als obesitas (waaronder obese patiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom), familiaire voorgeschiedenis, behandeling met steroÃ¯den of een reeds bestaande verstoorde glucosetolerantie. Bij patiÃ«nten met een reeds manifeste diabetes mellitus kan het noodzakelijk zijn de antidiabetische therapie aan te passen wanneer de behandeling met somatropine wordt ingesteld. Tijdens behandeling met somatropine is een verhoogde conversie van T4 naar T3 gevonden. Deze kan resulteren in een daling van de serumspiegels van T4 en een stijging van de serumspiegels van T3. In het algemeen bleven de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde proefpersonen. Het effect van somatropine op de schildklierhormoonspiegels kan klinisch relevant zijn bij patiÃ«nten met centrale subklinische hypothyreoÃ¯die waarbij zich in theorie hypothyreoÃ¯die kan ontwikkelen. Daarentegen kan bij patiÃ«nten met suppletietherapie met thyroxine een lichte hyperthyreoÃ¯die optreden. Het is dan ook aan te raden na starten van de behandeling met somatropine en na dosisaanpassingen de schildklierfunctie te onderzoeken. Er werden gevallen gerapporteerd waarbij somatropine de serumcortisolspiegels verlaagde, mogelijk door een effect op de dragereiwitten of door een verhoogde hepatische klaring. Het klinisch belang van deze bevindingen kan beperkt zijn. Niettemin moet de corticosteroÃ¯dsubstitutietherapie geoptimaliseerd worden voordat men een behandeling met Omnitrope start. Bij groeihormoondeficiÃ«ntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen dient men te letten op tekenen van hernieuwde activiteit van de ziekte. Bij patiÃ«nten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiÃ«ntie, kan epifysiolyse van de femurkop frequenter voorkomen dan in de normale populatie. PatiÃ«nten die mank gaan lopen tijdens de behandeling met somatropine, dienen klinisch te worden onderzocht. In geval van ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt een fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren. Indien papiloedeem wordt bevestigd, dient men bedacht te zijn op benigne intracraniale hypertensie en, indien nodig, dient de behandeling met groeihormoon te worden gestopt. Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens om een specifiek advies te kunnen geven over de voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiÃ«nten die genezen zijn van intracraniale hypertensie. Klinische ervaring heeft echter aangetoond dat opnieuw instellen van de behandeling vaak mogelijk is zonder dat de intracraniale hypertensie 4 terugkeert. Indien opnieuw een behandeling met groeihormoon wordt gestart, dient de patiÃ«nt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van intracraniale hypertensie. Ervaring met patiÃ«nten ouder dan 60 jaar is beperkt. Bij patiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een caloriebeperkt dieet. Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld die in verband worden gebracht met het gebruik van groeihormoon bij pediatrische patiÃ«nten met PWS met Ã©Ã©n of meer van de volgende risicofactoren: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen, slaapapneu of een niet- geÃ¯dentificeerde luchtweginfectie. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer risicofactoren kunnen een hoger risico hebben. PatiÃ«nten met PWS moeten op obstructie van de bovenste luchtwegen, slaapapneu of luchtweginfecties worden beoordeeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. In geval van aanwijzingen voor obstructie van de bovenste luchtwegen dient het probleem door een specialist te worden opgelost voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. Voordat met de behandeling met groeihormoon wordt gestart, moet op slaapapneu worden beoordeeld door middel van erkende methoden als polysomnografie of overnight oximetrie en bij verdenking hiervan moet hierop worden gecontroleerd. Indien patiÃ«nten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van obstructie van de bovenste luchtwegen (met inbegrip van een begin of verergering van snurken), moet de behandeling worden onderbroken en een nieuw KNO-onderzoek worden uitgevoerd. Alle patiÃ«nten met PWS dienen te worden beoordeeld op slaapapneu en in de tijd te worden gecontroleerd als slaapapneu wordt vermoed. Alle patiÃ«nten met PWS dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen van luchtweginfecties die zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld. Alle patiÃ«nten met PWS dienen voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht te blijven. Scoliose komt vaak voor bij patiÃ«nten met PWS. Bij elk kind kan zich tijdens snelle groei scoliose ontwikkelen. Tijdens de behandeling dient te worden gecontroleerd op tekenen van scoliose. Er is echter niet aangetoond dat groeihormoonbehandeling de incidentie of de ernst van scoliose doet toenemen. Ervaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiÃ«nten met PWS is beperkt. Bij met SGA geboren kinderen/adolescenten moeten voor aanvang van de behandeling andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren, worden uitgesloten. Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de nuchtere insuline- en bloedglucosespiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Bij patiÃ«nten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijv. familiaire voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest (OGTT) te worden uitgevoerd. Indien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden toegediend. Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de IGF-I-spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens tweemaal per jaar. Als bij herhaalde meting de IGF-I-spiegels de referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium met +2 SD overschrijden, zou de IGF-I/IGFBP-3- ratio als richtlijn voor een eventuele dosisaanpassing kunnen worden gebruikt. 5 Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA-patiÃ«nten tegen het begin van de puberteit is beperkt. Het wordt daarom niet aanbevolen tegen het begin van de puberteit te starten met groeihormoonbehandeling. Ervaring met patiÃ«nten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt. Een gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGAâ kinderen/adolescenten kan verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie moet de nierfunctie minder dan 50% zijn voordat de behandeling wordt ingesteld. Om de groeistoornis te kunnen verifiÃ«ren moet de lengtegroei gedurende een jaar vÃ³Ã³r het instellen van de behandeling zijn gevolgd. Gedurende deze periode dient een conservatieve behandeling van nierinsufficiÃ«ntie (inclusief controle van acidosis, hyperparathyreoÃ¯die en voedingsstatus) te zijn ingesteld en deze dient tijdens de behandeling te worden voortgezet. De behandeling moet worden gestopt bij niertransplantatie. Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die met Omnitrope worden behandeld. De effecten van somatropine op herstel zijn onderzocht in twee placebo-gecontroleerde onderzoeken met 522 zeer ernstig zieke volwassen patiÃ«nten als gevolg van complicaties na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma als gevolg van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie. Bij patiÃ«nten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of 8 mg somatropine, was de mortaliteit hoger dan bij patiÃ«nten die placebo kregen, namelijk 42% vs. 19%. Op grond van op deze informatie dienen deze patiÃ«nten niet met somatropine te worden behandeld. Aangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsuppletietherapie bij acuut ernstig zieke patiÃ«nten die reeds groeihormoon gebruiken, dienen de voordelen van voortzetting van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die daarmee samenhangen. Bij alle patiÃ«nten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen, dient het mogelijke voordeel van behandeling met somatropine te worden afgewogen tegen het mogelijke risico dat daarmee samenhangt. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen "natriumvrij". 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gegevens uit een interactieonderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiÃ«nte volwassenen suggereren dat toediening van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, kan verhogen. Met name de klaring van stoffen die door cytochroom P 450 3A4 worden gemetaboliseerd (zoals geslachtshormonen, corticosteroÃ¯den, anticonvulsiva en ciclosporine), kan verhoogd zijn, hetgeen resulteert in lagere plasmaspiegels van deze stoffen. De klinische betekenis hiervan is onbekend. Zie ook rubriek 4.4 voor verklaringen over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie en rubriek 4.2 voor een verklaring over orale oestrogeensuppletie. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar ten aanzien van het gebruik van Omnitrope tijdens de zwangerschap. Er zijn geen gegevens uit dierexperimenteel onderzoek beschikbaar betreffende de mogelijke schadelijkheid van Omnitrope. De behandeling met Omnitrope dient te worden onderbroken in geval van zwangerschap. Tijdens een normale zwangerschap dalen de spiegels van hypofysair groeihormoon sterk na de 20e zwangerschapsweek, waarbij het bij 30 weken zwangerschap vrijwel volledig is vervangen door placentair groeihormoon. Gezien dit gegeven is het onwaarschijnlijk dat voortzetting van suppletietherapie met somatropine bij groeihormoondeficiÃ«nte vrouwen in het derde trimester van de zwangerschap nodig zou zijn. 6 Het is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de borstvoeding, maar absorptie van intact eiwit vanuit het maag-darmkanaal van de zuigeling is hoogst onwaarschijnlijk. Zorgvuldigheid dient te worden betracht wanneer Omnitrope wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Binnen de systeem/orgaanklassen worden de bijwerkingen vermeld onder de kop met de frequentie waarin ze voorkomen (aantal patiÃ«nten dat de bijwerking naar verwachting krijgt). Hierbij worden de volgende categorieÃ«n gebruikt: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). PatiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair volume. Wanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd. Bij volwassen patiÃ«nten komen bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem, stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie en paresthesie, vaak voor. In het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af. De incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiÃ«nten en mogelijk omgekeerd evenredig aan de leeftijd van de patiÃ«nt op het moment dat de groeihormoondeficiÃ«ntie begint. Bij pediatrische patiÃ«nten komen dergelijke bijwerkingen niet vaak voor. Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Zeer zelden: Leukemie. Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij pediatrische patiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie die werden behandeld met somatropine, maar de incidentie blijkt vergelijkbaar met die bij pediatrische proefpersonen zonder groeihormoontekort. Immuunsysteemaandoeningen Vaak: Vorming van antilichamen. Somatropine leidde tot de vorming van antilichamen bij ongeveer 1% van de patiÃ«nten. De bindingscapaciteit van deze antilichamen was bijzonder laag en er werden geen klinische veranderingen met hun vorming in verband gebracht. Endocriene aandoeningen Zelden: Diabetes mellitus type II Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Bij volwassenen: paresthesie Soms: Bij volwassenen: carpaletunnelsyndroom; bij pediatrische patiÃ«nten: paresthesie Zelden: Benigne intracraniale hypertensie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: Bij volwassenen: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie Soms: Bij pediatrische patiÃ«nten: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie 7 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Bij volwassenen: perifeer oedeem. Bij pediatrische patiÃ«nten: plaatselijke tijdelijke huidreacties op de injectieplaats Soms: Bij pediatrische patiÃ«nten: perifeer oedeem 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Een acute overdosis zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in hyperglykemie. Een chronische overdosis zou aanleiding kunnen geven tot symptomen zoals bekend bij overmatige groeihormoonproductie. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: hypofysevoorkwabhormonen en -analoga. ATC-code: H01AC01. Somatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden, koolhydraten en eiwitten. Bij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert somatropine de lengtegroei en verhoogt het de groeisnelheid. Zowel bij volwassenen als bij kinderen handhaaft somatropine een normale lichaamscompositie door toegenomen stikstofretentie en stimulering van de groei van skeletspieren en door mobilisatie van lichaamsvet. Met name visceraal vetweefsel reageert op somatropine. Naast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam. Serumconcentraties van IGF-I (Insulineachtige Groei Factor-I) en IGFBP3 (Insulineachtige Groei Factor Bindend Eiwit 3) nemen toe door somatropine. Bovendien zijn de volgende werkingen aangetoond: Vetmetabolisme: Somatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op het profiel van serumlipiden en lipoproteÃ¯nen. In het algemeen resulteert de toediening van somatropine aan groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten in een afname van serum-LDL en apolipoproteÃ¯ne B. Ook kan een afname in het totale serumcholesterol worden waargenomen. Koolhydraatmetabolisme: Somatropine verhoogt de insulinespiegel maar de nuchtere bloedglucosespiegel is vaak onveranderd. Bij kinderen met hypopituÃ¯tarisme kan zich in nuchtere toestand hypoglykemie voordoen. Deze toestand wordt door somatropine teruggedraaid. Water- en elektrolytenmetabolisme: GroeihormoondeficiÃ«ntie gaat gepaard met een lager plasmavolume en extracellulair volume. Beide nemen snel toe na behandeling met somatropine. Somatropine induceert natrium-, kalium- en fosforretentie. Botmetabolisme: Somatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet. Langdurige toediening van somatropine aan groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten met osteopenie resulteert in een toegenomen mineraalgehalte en dichtheid van het bot op gewichtdragende plaatsen. Fysieke capaciteit: Spiersterkte en fysieke inspanningscapaciteit zijn verbeterd na langdurige behandeling met somatropine. Somatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme moet nog worden opgehelderd. Een afname in de perifere vasculaire weerstand kan aan dit effect bijdragen. 8 In klinisch onderzoek bij kleine kinderen/adolescenten die SGA waren, zijn doses van 0,033 en 0,067 mg somatropine/kg/dag gebruikt voor de behandeling tot eindlengte. Bij 56 patiÃ«nten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt, was de gemiddelde lengteverandering vanaf het begin van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag) en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag). Literatuurgegevens over onbehandelde SGA-kinderen/adolescenten zonder vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS. Langetermijn veiligheidsgegevens zijn nog beperkt. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende somatropine bedraagt ongeveer 80% zowel bij gezonde proefpersonen als bij groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten. Een subcutane dosis van 5 mg Omnitrope-poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een Cmax van 71 Â± 24 Âµg/l (gemiddelde Â± SD) en een mediane tmax van 4 uur (bereik 2 â 8 uur). Eliminatie De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij groeihormoondeficiÃ«nte volwassenen bedraagt ongeveer 0,4 uur. Na subcutane toediening van Omnitrope-poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 3 uur bereikt. Het waargenomen verschil houdt waarschijnlijk verband met langzame absorptie vanaf de injectieplaats na subcutane toediening. Subpopulaties De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine lijkt na subcutane toediening bij mannen en vrouwen gelijk. Informatie over de farmacokinetiek van somatropine bij geriatrische en pediatrische populaties, bij verschillende rassen en bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, leverinsufficiÃ«ntie of hartfalen is niet beschikbaar of onvolledig. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken met Omnitrope naar subacute toxiciteit en lokale tolerantie zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen. In andere onderzoeken met somatropine naar algehele toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen. In-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken met somatropinen naar genmutaties en inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief. In Ã©Ã©n in-vitro-onderzoek van lymfocyten afgenomen bij patiÃ«nten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het radiomimetische geneesmiddel bleomycine is een toegenomen kwetsbaarheid van chromosomen waargenomen. De klinische betekenis hiervan is onduidelijk. In een ander onderzoek met somatropine werd geen toename in chromosomale afwijkingen aangetroffen in de lymfocyten van patiÃ«nten die langdurig waren behandeld met somatropine. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat 9 Oplosmiddel: water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Houdbaarheid na reconstitutie: Vanuit microbiologisch gezichtspunt wordt na reconstitutie het onmiddellijk gebruiken van de oplossing aanbevolen. In de oorspronkelijke verpakking is chemische en fysische stabiliteit bij gebruik bij een temperatuur tussen 2 ÂºC en 8 ÂºC gedurende 24 uur aangetoond. Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Ongeopende injectieflacon: Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van gebruikt geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Poeder in een injectieflacon (type I glas) met een stop (fluorhars gelamineerde butylrubber), een strip (aluminium) en een dop (paars polypropyleen 'flip-off'), en 1 ml oplosmiddel in een injectieflacon (type I glas) met een stop (fluorhars gelamineerde chloorbutylelastomeer), een strip (gelakt aluminium) en een dop (wit polypropyleen 'flip-off'). Verpakkingsgrootte van 1 verpakking. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Omnitrope 1,3 mg/ml wordt geleverd in een injectieflacon die de werkzame stof als poeder bevat en een injectieflacon met het oplosmiddel voor eenmalig gebruik. Elke injectieflacon mag alleen met het bijbehorende oplosmiddel worden gereconstitueerd. De gereconstitueerde oplossing dient met steriele wegwerpspuiten te worden toegediend. Hierna volgt een algemene beschrijving van de procedure voor reconstitutie en toediening. Reconstitutie moet op de juiste wijze plaatsvinden, met name met betrekking tot de asepsis. 1. De handen moeten worden gewassen. 2. Verwijder de plastic beschermdop van de injectieflacons. 3. De bovenkant van de injectieflacons dient met een antiseptische oplossing te worden afgeveegd om verontreiniging van de inhoud te voorkomen. 4. Gebruik een steriele wegwerpspuit (bijv. een spuit van 2 ml) en naald (bijv. 0,33 mm x 12,7 mm) om alle oplosmiddel uit de injectieflacon op te zuigen. 5. Neem de injectieflacon met het poeder, duw de naald door de rubber afsluitdop en injecteer het oplosmiddel langzaam in de injectieflacon, waarbij de vloeistofstroom tegen de glazen wand dient te worden gericht om schuimvorming te voorkomen. 6. Draai de injectieflacon voorzichtig enkele keren rond tot de inhoud volledig is opgelost. Niet schudden; dit kan denaturatie van de werkzame stof veroorzaken. 7. Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt. Na reconstitutie dient de inhoud helder en kleurloos te zijn. 8. De injectieflacon ondersteboven houden en met een andere steriele wegwerpspuit met een geschikte afmeting (bijv. een spuit van 1 ml) en injectienaald (bijv. 0,25 mm x 8 mm) iets meer 10 dan de benodigde dosis in de spuit opzuigen. Verwijder alle luchtbellen uit de spuit. Breng de spuit op de juiste benodigde dosis. 9. Reinig de injectieplaats met alcohol en dien Omnitrope toe via subcutane injectie. De oplossing is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/332/001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12 April 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Omnitrope 5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n injectieflacon 5 mg somatropine (overeenkomend met 15 IE) per ml. met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli. Hulpstoffen: Na reconstitutie bevat 1Ã©Ã©n ml 15 mg benzylalcohol Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Het poeder is wit. Het oplosmiddel is helder en kleurloos. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Baby's, kinderen en adolescenten - Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon (GH). - Groeistoornissen als gevolg van Turner-syndroom. - Groeistoornissen samenhangend met chronische nierinsufficiÃ«ntie. - Groeistoornissen (huidige lengte standaarddeviatie score (SDS) < -2,5 en met een voor de ouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age) met een geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan -2 standaarddeviatie (SD) en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 in het afgelopen jaar). - Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van de groei en lichaamssamenstelling. De diagnose â PWSâ dient door het juiste genetische onderzoek te worden bevestigd. Volwassenen - Suppletietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met een ernstige groeihormoondeficiÃ«ntie op volwassen leeftijd zijn gedefinieerd als patiÃ«nten met bekend hypothalamisch of hypofysair lijden met daarnaast ten minste Ã©Ã©n andere bekende deficiÃ«ntie van een hypofysehormoon, behoudens prolactine. Bij deze patiÃ«nten dient Ã©Ã©n dynamische test te worden uitgevoerd om de groeihormoondeficiÃ«ntie vast te stellen of uit te sluiten. Bij patiÃ«nten met geÃ¯soleerde groeihormoondeficiÃ«ntie stammend uit de kinderjaren (zonder bewijs voor hypothalamisch of hypofysair lijden of voor craniale bestraling) dienen twee dynamische testen te worden aangeraden. Wanneer er echter ook sprake is van lage IGF-I- concentraties (SDS < - 2), mag worden overwogen Ã©Ã©n test uit te voeren. De grenswaarde van de dynamische test dient goed te zijn gedefinieerd. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het stellen van een diagnose en de behandeling met somatropine dient uitsluitend gestart en begeleid te worden door artsen met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring in de diagnose en de behandeling van patiÃ«nten met groeistoornissen. 12 De dosering en het toedieningsschema moeten op elke patiÃ«nt afzonderlijk worden afgestemd. Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij pediatrische patiÃ«nten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,025â 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 0,7â 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag. Zelfs hogere doses zijn gebruikt. Prader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij pediatrische patiÃ«nten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag. De dagelijkse doses mogen niet hoger zijn dan 2,7 mg. De behandeling dient niet te worden toegepast bij pediatrische patiÃ«nten met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten. Groeistoornissen ten gevolge van het Turner-syndroom: een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag wordt aanbevolen. Groeistoornissen bij chronische nierinsufficiÃ«ntie: een dosis van 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag (0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag) wordt aanbevolen. Hogere doses kunnen noodzakelijk zijn als de groeisnelheid te laag is. Na zes maanden behandeling moet mogelijk de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.4). Groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die te klein voor de zwangerschapsduur (SGA) geboren zijn: een dosis van 0,035 mg/kg per dag (1 mg/m2 per dag) wordt doorgaans aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1). De behandeling dient na het eerste jaar van de behandeling te worden onderbroken als de SDS van de groeisnelheid kleiner is dan +1. De behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, de botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens) is, overeenkomend met sluiting van de epifysairschijven. Aanbevolen dosis voor pediatrische patiÃ«nten mg/m2 mg/kg lichaamsgewicht Indicatie dosis per dag lichaamsoppervlakte dosis per dag GroeihormoondeficiÃ«ntie Prader-Willi-syndroom Turner-syndroom Chronische nierinsufficiÃ«ntie Te klein voor de zwangerschapsduur geboren 0,025 â 0,035 0,035 0,045 â 0,050 0,045 â 0,050 0,7 â 1,0 1,0 1,4 1,4 kinderen/adolescenten (SGA) 0,035 1,0 GroeihormoondeficiÃ«ntie bij volwassenen: de behandeling moet beginnen met een lage dosis van 0,15-0,3 mg per dag. De dosering dient geleidelijk te worden opgehoogd volgens de behoeften van de individuele patiÃ«nt zoals bepaald aan de hand van de IGF-I-concentratie. Het doel van de behandeling is een concentratie van Insulineachtige Groei Factor (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde van gezonde volwassenen. PatiÃ«nten met normale IGF-I-concentraties aan het begin van de behandeling moeten worden behandeld met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar niet hoger dan 2 SDS. De klinische respons en bijwerkingen kunnen ook als richtlijn voor dosistitratie worden gebruikt. De dagelijkse onderhoudsdosis is zelden hoger dan 1,0 mg per dag. Vrouwen kunnen een hogere dosis nodig hebben dan mannen, terwijl mannen na verloop van tijd een toenemende IGF- I-gevoeligheid vertonen. Dit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name vrouwen die orale oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld terwijl mannen worden overbehandeld. De nauwkeurigheid van de dosis groeihormoon moet daarom elke 6 maanden worden gecontroleerd. Omdat de normale fysiologische productie van groeihormoon afneemt met de leeftijd, is het mogelijk dat de benodigde dosis kan worden verminderd. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. 13 De injectie moet subcutaan worden gegeven en de injectieplaats moet variÃ«ren om lipoatrofie te vermijden. Zie rubriek 6.6 voor instructies voor gebruik en verwerking. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor somatropine of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. - Somatropine mag niet worden toegepast als er aanwijzingen zijn die duiden op tumoractiviteit en antitumortherapie moet zijn beÃ«indigd voordat de behandeling wordt gestart. - Somatropine mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij patiÃ«nten met gesloten epifysairschijven. - PatiÃ«nten met een acute levensbedreigende aandoening die complicaties ondervinden na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie of vergelijkbare aandoeningen mogen niet met somatropine te worden behandeld. Zie voor patiÃ«nten die substitutietherapie ondergaan rubriek 4.4. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Somatropine kan insulineresistentie induceren en bij sommige patiÃ«nten hyperglykemie. Daarom dienen patiÃ«nten te worden gecontroleerd op aanwijzingen voor glucose-intolerantie. In zeldzame gevallen kan als gevolg van de behandeling met somatropine aan de diagnostische criteria voor type-2- diabetes mellitus worden voldaan. In de meeste gevallen waarin dit zich voordeed, was er echter al sprake van risicofactoren als obesitas (waaronder obese patiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom), familiaire voorgeschiedenis, behandeling met steroÃ¯den of een reeds bestaande verstoorde glucosetolerantie. Bij patiÃ«nten met een reeds manifeste diabetes mellitus kan het noodzakelijk zijn de antidiabetische therapie aan te passen wanneer de behandeling met somatropine wordt ingesteld. Tijdens behandeling met somatropine is een verhoogde conversie van T4 naar T3 gevonden. Deze kan resulteren in een daling van de serumspiegels van T4 en een stijging van de serumspiegels van T3. In het algemeen bleven de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde proefpersonen. Het effect van somatropine op de schildklierhormoonspiegels kan klinisch relevant zijn bij patiÃ«nten met centrale subklinische hypothyreoÃ¯die waarbij zich in theorie hypothyreoÃ¯die kan ontwikkelen. Daarentegen kan bij patiÃ«nten met suppletietherapie met thyroxine een lichte hyperthyreoÃ¯die optreden. Het is dan ook aan te raden na starten van de behandeling met somatropine en na dosisaanpassingen de schildklierfunctie te onderzoeken. Er werden gevallen gerapporteerd waarbij somatropine de serumcortisolspiegels verlaagde, mogelijk door een effect op de dragereiwitten of door een verhoogde hepatische klaring. Het klinisch belang van deze bevindingen kan beperkt zijn. Niettemin moet de corticosteroÃ¯dsubstitutietherapie geoptimaliseerd worden voordat men een behandeling met Omnitrope start. Bij groeihormoondeficiÃ«ntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen dient men te letten op tekenen van hernieuwde activiteit van de ziekte. Bij patiÃ«nten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiÃ«ntie, kan epifysiolyse van de femurkop frequenter voorkomen dan in de normale populatie. PatiÃ«nten die mank gaan lopen tijdens de behandeling met somatropine, dienen klinisch te worden onderzocht. In geval van ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt een fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren. Indien papiloedeem wordt bevestigd, dient men bedacht te zijn op benigne intracraniale hypertensie en, indien nodig, dient de behandeling met groeihormoon te worden gestopt. Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens om een specifiek advies te kunnen geven over de voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiÃ«nten die genezen zijn van intracraniale hypertensie. Klinische ervaring heeft echter aangetoond dat opnieuw instellen van de behandeling vaak mogelijk is zonder dat de intracraniale hypertensie 14 terugkeert. Indien opnieuw een behandeling met groeihormoon wordt gestart, dient de patiÃ«nt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van intracraniale hypertensie. Ervaring met patiÃ«nten ouder dan 60 jaar is beperkt. Bij patiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een caloriebeperkt dieet. Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld die in verband worden gebracht met het gebruik van groeihormoon bij pediatrische patiÃ«nten met PWS met Ã©Ã©n of meer van de volgende risicofactoren: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen, slaapapneu of een niet- geÃ¯dentificeerde luchtweginfectie. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer risicofactoren kunnen een hoger risico hebben. PatiÃ«nten met PWS moeten op obstructie van de bovenste luchtwegen, slaapapneu of luchtweginfecties worden beoordeeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. In geval van aanwijzingen voor obstructie van de bovenste luchtwegen dient het probleem door een specialist te worden opgelost voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. Voordat met de behandeling met groeihormoon wordt gestart, moet op slaapapneu worden beoordeeld door middel van erkende methoden als polysomnografie of overnight oximetrie en bij verdenking hiervan moet hierop worden gecontroleerd. Indien patiÃ«nten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van obstructie van de bovenste luchtwegen (met inbegrip van een begin of verergering van snurken), moet de behandeling worden onderbroken en een nieuw KNO-onderzoek worden uitgevoerd. Alle patiÃ«nten met PWS dienen te worden beoordeeld op slaapapneu en in de tijd te worden gecontroleerd als slaapapneu wordt vermoed. Alle patiÃ«nten met PWS dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen van luchtweginfecties die zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld. Alle patiÃ«nten met PWS dienen voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht te blijven. Scoliose komt vaak voor bij patiÃ«nten met PWS. Bij elk kind kan zich tijdens snelle groei scoliose ontwikkelen. Tijdens de behandeling dient te worden gecontroleerd op tekenen van scoliose. Er is echter niet aangetoond dat groeihormoonbehandeling de incidentie of de ernst van scoliose doet toenemen. Ervaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiÃ«nten met PWS is beperkt. Bij SGA geboren kinderen/adolescenten moeten voor aanvang van de behandeling andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren, worden uitgesloten. Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de nuchtere insuline- en bloedglucosespiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Bij patiÃ«nten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijv. familiaire voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest (OGTT) te worden uitgevoerd. Indien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden toegediend. Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de IGF-I-spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens tweemaal per jaar. Als bij herhaalde meting de IGF-I-spiegels de referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium met +2 SD overschrijden, zou de IGF-I/IGFBP-3- ratio als richtlijn voor een eventuele dosisaanpassing kunnen worden gebruikt. 15 Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA-patiÃ«nten tegen het begin van de puberteit is beperkt. Het wordt daarom niet aanbevolen tegen het begin van de puberteit te starten met groeihormoonbehandeling. Ervaring bij patiÃ«nten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt. Een gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGA- kinderen/adolescenten, kan verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie moet de nierfunctie minder dan 50% zijn voordat de behandeling wordt ingesteld. Om de groeistoornis te kunnen verifiÃ«ren moet de lengtegroei gedurende een jaar vÃ³Ã³r het instellen van de behandeling zijn gevolgd. Gedurende deze periode dient een conservatieve behandeling van nierinsufficiÃ«ntie (inclusief controle van acidosis, hyperparathyreoÃ¯die en voedingsstatus) te zijn ingesteld en deze dient tijdens de behandeling te worden voortgezet. De behandeling moet worden gestopt bij niertransplantatie. Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die met Omnitrope worden behandeld. De effecten van somatropine op herstel zijn onderzocht in twee placebo-gecontroleerde onderzoeken met 522 zeer ernstig zieke volwassen patiÃ«nten als gevolg van complicaties na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma als gevolg van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie. Bij patiÃ«nten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of 8 mg somatropine, was de mortaliteit hoger dan bij patiÃ«nten die placebo kregen, namelijk 42% vs. 19%. Op grond van op deze informatie dienen deze patiÃ«nten niet met somatropine te worden behandeld. Aangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsuppletietherapie bij acuut ernstig zieke patiÃ«nten die reeds groeihormoon gebruiken, dienen de voordelen van voortzetting van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die daarmee samenhangen. Bij alle patiÃ«nten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen, dient het mogelijke voordeel van behandeling met somatropine te worden afgewogen tegen het mogelijke risico dat daarmee samenhangt. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen "natriumvrij". Vanwege de aanwezigheid van benzylalcohol mag dit geneesmiddel niet aan te vroeg geboren of pasgeboren baby's worden gegeven. Het middel kan toxische en anafylactoÃ¯de reacties veroorzaken bij baby's en kinderen tot 3 jaar. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gegevens uit een interactieonderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiÃ«nte volwassenen suggereren dat toediening van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, kan verhogen. Met name de klaring van stoffen die door cytochroom P 450 3A4 worden gemetaboliseerd (zoals geslachtshormonen, corticosteroÃ¯den, anticonvulsiva en ciclosporine), kan verhoogd zijn, hetgeen resulteert in lagere plasmaspiegels van deze stoffen. De klinische betekenis hiervan is onbekend. Zie ook rubriek 4.4 voor verklaringen over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie en rubriek 4.2 voor een verklaring over orale oestrogeensuppletie. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar ten aanzien van het gebruik van Omnitrope tijdens de zwangerschap. Er zijn geen gegevens uit dierexperimenteel onderzoek beschikbaar betreffende de mogelijke schadelijkheid van Omnitrope. De behandeling met Omnitrope dient te worden onderbroken in geval van zwangerschap. Tijdens een normale zwangerschap dalen de spiegels van hypofysair groeihormoon sterk na de 20e zwangerschapsweek, waarbij het bij 30 weken zwangerschap vrijwel volledig is vervangen door placentair groeihormoon. Gezien dit gegeven is het onwaarschijnlijk dat voortzetting van 16 suppletietherapie met somatropine bij groeihormoondeficiÃ«nte vrouwen in het derde trimester van de zwangerschap nodig zou zijn. Het is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de borstvoeding, maar absorptie van intact eiwit vanuit het maag-darmkanaal van de zuigeling is hoogst onwaarschijnlijk. Zorgvuldigheid dient te worden betracht wanneer Omnitrope wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Binnen de systeem/orgaanklassen worden de bijwerkingen vermeld onder de kop met de frequentie waarin ze voorkomen (aantal patiÃ«nten dat de bijwerking naar verwachting krijgt). Hierbij worden de volgende categorieÃ«n gebruikt: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). PatiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair volume. Wanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd. Bij volwassen patiÃ«nten komen bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem, stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie en paresthesie, vaak voor. In het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af. De incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiÃ«nten en mogelijk omgekeerd evenredig aan de leeftijd van de patiÃ«nt op het moment dat de groeihormoondeficiÃ«ntie begint. Bij pediatrische patiÃ«nten komen dergelijke bijwerkingen niet vaak voor. Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Zeer zelden: Leukemie. Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij pediatrische patiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie die werden behandeld met somatropine, maar de incidentie blijkt vergelijkbaar met die bij pediatrische proefpersonen zonder groeihormoontekort.. Immuunsysteemaandoeningen Vaak: Vorming van antilichamen. Somatropine leidde tot de vorming van antilichamen bij ongeveer 1% van de patiÃ«nten. De bindingscapaciteit van deze antilichamen was bijzonder laag en er werden geen klinische veranderingen met hun vorming in verband gebracht. Endocriene aandoeningen Zelden: Diabetes mellitus type II Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Bij volwassenen: paresthesie Soms: Bij volwassenen: carpaletunnelsyndroom; bij pediatrische patiÃ«nten: paresthesie Zelden: Benigne intracraniale hypertensie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: Bij volwassenen: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie Soms: Bij pediatrische patiÃ«nten: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie 17 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Bij volwassenen: perifeer oedeem. Bij pediatrische patiÃ«nten: plaatselijke tijdelijke huidreacties op de injectieplaats Soms: Bij pediatrische patiÃ«nten: perifeer oedeem 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Een acute overdosis zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in hyperglykemie. Een chronische overdosis zou aanleiding kunnen geven tot symptomen zoals bekend bij overmatige groeihormoonproductie. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: hypofysevoorkwabhormonen en -analoga. ATC-code: H01AC01 Somatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden, koolhydraten en eiwitten. Bij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert somatropine de lengtegroei en verhoogt het de groeisnelheid. Zowel bij volwassenen als bij kinderen handhaaft somatropine een normale lichaamscompositie door toegenomen stikstofretentie en stimulering van de groei van skeletspieren en door mobilisatie van lichaamsvet. Met name visceraal vetweefsel reageert op somatropine. Naast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam. Serumconcentraties van IGF-I (Insulineachtige Groei Factor-I) en IGFBP3 (Insulineachtige Groei Factor Bindend Eiwit 3) nemen toe door somatropine. Bovendien zijn de volgende werkingen aangetoond: Vetmetabolisme: Somatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op het profiel van serumlipiden en lipoproteÃ¯nen. In het algemeen resulteert de toediening van somatropine aan groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten in een afname van serum-LDL en apolipoproteÃ¯ne B. Ook kan een afname in het totale serumcholesterol worden waargenomen. Koolhydraatmetabolisme: Somatropine verhoogt de insulinespiegel maar de nuchtere bloedglucosespiegel is vaak onveranderd. Bij kinderen met hypopituÃ¯tarisme kan zich in nuchtere toestand hypoglykemie voordoen. Deze toestand wordt door somatropine teruggedraaid. Water- en elektrolytenmetabolisme: GroeihormoondeficiÃ«ntie gaat gepaard met een lager plasmavolume en extracellulair volume. Beide nemen snel toe na behandeling met somatropine. Somatropine induceert natrium-, kalium- en fosforretentie. Botmetabolisme: Somatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet. Langdurige toediening van somatropine aan groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten met osteopenie resulteert in een toegenomen mineraalgehalte en dichtheid van het bot op gewichtdragende plaatsen. Fysieke capaciteit: Spiersterkte en fysieke inspanningscapaciteit zijn verbeterd na langdurige behandeling met somatropine. Somatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme moet nog worden opgehelderd. Een afname in de perifere vasculaire weerstand kan aan dit effect bijdragen. 18 In klinisch onderzoek bij kleine kinderen/adolescenten die SGA waren, zijn doses van 0,033 en 0,067 mg somatropine / kg/dag gebruikt voor de behandeling tot de eindlengte is bereikt. Bij 56 patiÃ«nten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt, was de gemiddelde lengteverandering vanaf het begin van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag) en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag). Literatuurgegevens over onbehandelde SGA-kinderen/adolescenten zonder vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS. Langetermijn veiligheidsgegevens zijn nog beperkt. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende somatropine bedraagt ongeveer 80% zowel bij gezonde proefpersonen als bij groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten. Een subcutane dosis van 5 mg Omnitrope-poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een Cmax van 71 Â± 24 Âµg/l (gemiddelde Â± SD) en een mediane tmax van 4 uur (bereik 2 â 8 uur). Eliminatie De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij groeihormoondeficiÃ«nte volwassenen bedraagt ongeveer 0,4 uur. Na subcutane toediening van Omnitrope-poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 3 uur bereikt. Het waargenomen verschil houdt waarschijnlijk verband met langzame absorptie vanaf de injectieplaats na subcutane toediening. Subpopulaties De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine lijkt na subcutane toediening bij mannen en vrouwen gelijk. Informatie over de farmacokinetiek van somatropine bij geriatrische en pediatrische populaties, bij verschillende rassen en bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, leverinsufficiÃ«ntie of hartfalen is niet beschikbaar of onvolledig. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken met Omnitrope naar subacute toxiciteit en lokale tolerantie zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen. In andere onderzoeken met somatropine naar algehele toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen. In-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken met somatropinen naar genmutaties en inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief. In Ã©Ã©n in-vitro-onderzoek van lymfocyten afgenomen bij patiÃ«nten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het radiomimetische geneesmiddel bleomycine is een toegenomen kwetsbaarheid van chromosomen waargenomen. De klinische betekenis hiervan is onduidelijk. In een ander onderzoek met somatropine werd geen toename in chromosomale afwijkingen aangetroffen in de lymfocyten van patiÃ«nten die langdurig waren behandeld met somatropine. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: glycine dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat 19 Oplosmiddel: water voor injectie benzylalcohol 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Houdbaarheid na reconstitutie: Na reconstitutie en het eerste gebruik moet het patroon in de pen blijven en gedurende maximaal 21 dagen in een koelkast worden (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren.Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke pen ter bescherming tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Ongeopende injectieflacon: Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van gebruikt geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Poeder in een injectieflacon (type I glas) met een stop (fluorhars gelamineerde butylrubber), een strip (aluminium) en een dop (groene polypropyleen 'flip-off'), en 1 ml oplosmiddel in een injectieflacon (type I glas) met een stop (fluorhars gelamineerde chloorbutylelastomeer), een strip (gelakt aluminium) en een dop (wit polypropyleen 'flip-off'). Verpakkingsgrootte van 1 en 5 verpakkingen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Omnitrope 5 mg/ml wordt geleverd in een injectieflacon die de werkzame stof als poeder bevat en een patroon met het oplosmiddel. Het moet worden gereconstitueerd met een mengsysteem zoals is aanbevolen in de informatie die bij het mengsysteem wordt bijgeleverd. Deze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld. Het mag alleen worden toegediend met het Omnitrope Pen L injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 5 mg/ml, gereconstitueerde oplossing voor injectie. Het moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden. PatiÃ«nten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of ander gekwalificeerd medisch personeel omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope injectieflacons, de patronen met oplosmiddel, het mengsysteem en de pen. Het volgende is een algemene beschrijving van de reconstitutie en toediening. De instructies van de fabrikant die bij elk mengsysteem en pen worden geleverd dienen te worden opgevolgd voor de reconstitutie van Omnitrope 5 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie, het laden van de pen met de patroon, het bevestigen van de injectienaald en de toediening. 1. De handen moeten worden gewassen. 2. Verwijder de plastic beschermdop van de injectieflacon. De bovenkant van de injectieflacon en van de patroon dienen met een antiseptische oplossing te worden afgeveegd om verontreiniging van de inhoud te voorkomen. 3. Gebruik het mengsysteem om het oplosmiddel van de patroon naar de injectieflacon over te brengen. 20 4. Draai de injectieflacon voorzichtig enkele keren rond tot de inhoud volledig is opgelost. Niet schudden; dit kan denaturatie van de werkzame stof veroorzaken. 5. Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt. Na reconstitutie dient de inhoud helder en kleurloos te zijn. 6. Breng de oplossing terug in de patroon met het mengsysteem. 7. Monteer de pen volgens de instructies in de gebruiksaanwijzing. 8. Verwijder luchtbellen indien nodig. 9. Reinig de injectieplaats met alcohol. 10. Dien de juiste dosis toe via subcutane injectie met een steriele naald. Verwijder de naald en voer deze af in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/332/002 EU/1/06/332/003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12 April 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 21 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Somatropine 3,3 mg (overeenkomend met 10 IE) / ml. Een patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 5 mg somatropine * (15 IE). met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli. Hulpstoffen: EÃ©n ml bevat 9 mg benzylalcohol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Baby's, kinderen en adolescenten - Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon (GH). - Groeistoornissen als gevolg van Turner-syndroom. - Groeistoornissen als gevolg van chronische nierinsufficiÃ«ntie. - Groeistoornissen (huidige lengte standaarddeviatie score (SDS) < -2,5 en met een voor de ouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age) met een geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan â 2 standaarddeviatie (SD) en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 in het afgelopen jaar). - Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van de groei en lichaamssamenstelling. De diagnose â PWSâ dient door het juiste genetische onderzoek te worden bevestigd. Volwassenen - Suppletietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met een ernstige groeihormoondeficiÃ«ntie op volwassen leeftijd zijn gedefinieerd als patiÃ«nten met bekend hypothalamisch of hypofysair lijden met daarnaast ten minste Ã©Ã©n andere bekende deficiÃ«ntie van een hypofysehormoon, behoudens prolactine. Bij deze patiÃ«nten dient Ã©Ã©n dynamische test te worden uitgevoerd om de groeihormoondeficiÃ«ntie vast te stellen of uit te sluiten. Bij patiÃ«nten met geÃ¯soleerde groeihormoondeficiÃ«ntie stammend uit de kinderjaren (zonder bewijs voor hypothalamisch of hypofysair lijden of voor craniale bestraling) dienen twee dynamische testen te worden aangeraden. Wanneer er echter ook sprake is van lage IGF-I- concentraties (SDS < -2), mag worden overwogen Ã©Ã©n test uit te voeren. De grenswaarde van de dynamische test dient goed te zijn gedefinieerd. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het stellen van een diagnose en de behandeling met somatropine dient uitsluitend gestart en begeleid te worden door artsen met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring in de diagnose en de behandeling van patiÃ«nten met groeistoornissen. 22 De dosering en het toedieningsschema moeten op elke patiÃ«nt afzonderlijk worden afgestemd. Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij pediatrische patiÃ«nten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 0,7â 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag. Zelfs hogere doses zijn gebruikt. Prader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij pediatrische patiÃ«nten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag. De dagelijkse doses mogen niet hoger zijn dan 2,7 mg. De behandeling dient niet te worden toegepast bij pediatrische patiÃ«nten met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten. Groeistoornissen ten gevolge van het Turner-syndroom: een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag wordt aanbevolen. Groeistoornissen bij chronische nierinsufficiÃ«ntie: een dosis van 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag (0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag) wordt aanbevolen. Hogere doses kunnen noodzakelijk zijn als de groeisnelheid te laag is. Na zes maanden behandeling moet mogelijk de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.4). Groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die te klein voor de zwangerschapsduur (SGA) geboren zijn: een dosis van 0,035 mg/kg per dag (1 mg/m2 per dag) wordt doorgaans aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1). De behandeling dient na het eerste jaar van de behandeling te worden onderbroken als de SDS van de groeisnelheid kleiner is dan + 1. De behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, de botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens) is, overeenkomend met sluiting van de epifysairschijven. Aanbevolen doseringen voor pediatrische patiÃ«nten mg/m2 mg/kg lichaamsgewicht Indicatie dosis per dag lichaamsoppervlakte dosis per dag GroeihormoondeficiÃ«ntie Prader-Willi-syndroom Turner-syndroom Chronische nierinsufficiÃ«ntie Te klein voor de zwangerschapsduur geboren 0,025 - 0,035 0,035 0,045 - 0,050 0,045 - 0,050 0,7 - 1,0 1,0 1,4 1,4 kinderen/adolescenten (SGA) 0,035 1,0 GroeihormoondeficiÃ«ntie bij volwassenen: de behandeling moet beginnen met een lage dosis van 0,15 - 0,3 mg per dag. De dosering dient geleidelijk te worden opgehoogd volgens de behoeften van de individuele patiÃ«nt zoals bepaald aan de hand van de IGF-I-concentratie. Het doel van de behandeling is een concentratie van Insulineachtige Groei Factor (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde van gezonde volwassenen. PatiÃ«nten met normale IGF-I-concentraties aan het begin van de behandeling moeten worden behandeld met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar niet hoger dan 2 SDS. De klinische respons en ongewenste effecten kunnen ook als richtlijn voor dosistitratie worden gebruikt. De dagelijkse onderhoudsdosis is zelden hoger dan 1,0 mg per dag. Vrouwen kunnen een hogere dosis nodig hebben dan mannen, terwijl mannen na verloop van tijd een toenemende IGF-I-gevoeligheid vertonen. Dit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name vrouwen die orale oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld terwijl mannen worden overbehandeld. De nauwkeurigheid van de dosis groeihormoon moet daarom elke 6 maanden worden gecontroleerd. Omdat de normale fysiologische productie van groeihormoon afneemt met de leeftijd, 23 is het mogelijk dat de benodigde dosis kan worden verminderd. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De injectie moet subcutaan worden toegediend en de injectieplaats moet worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen. Instructies voor gebruik en verwerking zie rubriek 6.6. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor somatropine of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. - Somatropine mag niet worden toegepast als er aanwijzingen zijn die duiden op tumoractiviteit en antitumortherapie moet zijn beÃ«indigd voordat de behandeling wordt gestart. - Somatropine mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij patiÃ«nten met gesloten epifysairschijven. - PatiÃ«nten met een acute levensbedreigende aandoening die complicaties ondervinden na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie of vergelijkbare aandoeningen mogen niet met somatropine worden behandeld. Zie voor patiÃ«nten die substitutietherapie ondergaan rubriek 4.4. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Somatropine kan insulineresistentie induceren en bij sommige patiÃ«nten hyperglykemie. Daarom dienen patiÃ«nten te worden gecontroleerd op aanwijzingen voor glucose-intolerantie. In zeldzame gevallen kan als gevolg van de behandeling met somatropine aan de diagnostische criteria voor type-2- diabetes mellitus worden voldaan. In de meeste gevallen waarin dit zich voordeed, was er echter al sprake van risicofactoren als obesitas (waaronder obese patiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom), familiaire voorgeschiedenis, behandeling met steroÃ¯den of een reeds bestaande verstoorde glucosetolerantie. Bij patiÃ«nten met een reeds manifeste diabetes mellitus kan het noodzakelijk zijn de antidiabetische therapie aan te passen wanneer de behandeling met somatropine wordt ingesteld. Tijdens behandeling met somatropine is een verhoogde conversie van T4 naar T3 gevonden. Deze kan resulteren in een daling van de serumspiegels van T4 en een stijging van de serumspiegels van T3. In het algemeen bleven de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde proefpersonen. Het effect van somatropine op de schildklierhormoonspiegels kan klinisch relevant zijn bij patiÃ«nten met centrale subklinische hypothyreoÃ¯die waarbij zich in theorie hypothyreoÃ¯die kan ontwikkelen. Daarentegen kan bij patiÃ«nten met suppletietherapie met thyroxine een lichte hyperthyreoÃ¯die optreden. Het is dan ook aan te raden na starten van de behandeling met somatropine en na dosisaanpassingen de schildklierfunctie te onderzoeken. Er werden gevallen gerapporteerd waarbij somatropine de serumcortisolspiegels verlaagde, mogelijk door een effect op de dragereiwitten of door een verhoogde hepatische klaring. Het klinisch belang van deze bevindingen kan beperkt zijn. Niettemin moet de corticosteroÃ¯dsubstitutietherapie geoptimaliseerd worden voordat men een behandeling met Omnitrope start. Bij groeihormoondeficiÃ«ntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen dient men te letten op tekenen van hernieuwde activiteit van de ziekte. Bij patiÃ«nten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiÃ«ntie, kan epifysiolyse van de femurkop frequenter voorkomen dan in de normale populatie. PatiÃ«nten die mank gaan lopen tijdens de behandeling met somatropine, dienen klinisch te worden onderzocht. In geval van ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt een fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren. Indien papiloedeem wordt bevestigd, dient men bedacht te zijn op benigne intracraniale hypertensie en, indien nodig, dient de behandeling met groeihormoon te worden gestopt. Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens om een 24 specifiek advies te kunnen geven over de voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiÃ«nten die genezen zijn van intracraniale hypertensie. Klinische ervaring heeft echter aangetoond dat opnieuw instellen van de behandeling vaak mogelijk is zonder dat de intracraniale hypertensie terugkeert. Indien opnieuw een behandeling met groeihormoon wordt gestart, dient de patiÃ«nt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van intracraniale hypertensie. Ervaring met patiÃ«nten ouder dan 60 jaar is beperkt. Bij patiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een caloriebeperkt dieet. Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld die in verband worden gebracht met het gebruik van groeihormoon bij pediatrische patiÃ«nten met PWS met Ã©Ã©n of meer van de volgende risicofactoren: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen, slaapapneu of een niet- geÃ¯dentificeerde luchtweginfectie. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer risicofactoren kunnen een hoger risico hebben. PatiÃ«nten met PWS moeten op obstructie van de bovenste luchtwegen, slaapapneu of luchtweginfecties worden beoordeeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. In geval van aanwijzingen voor obstructie van de bovenste luchtwegen dient het probleem door een specialist te worden opgelost voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. Voordat met de behandeling met groeihormoon wordt gestart, moet op slaapapneu worden beoordeeld door middel van erkende methoden als polysomnografie of overnight oximetrie en bij verdenking hiervan moet hierop worden gecontroleerd. Indien patiÃ«nten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van obstructie van de bovenste luchtwegen (met inbegrip van een begin of verergering van snurken), moet de behandeling worden onderbroken en een nieuw KNO-onderzoek worden uitgevoerd. Alle patiÃ«nten met PWS dienen te worden beoordeeld op slaapapneu en in de tijd te worden gecontroleerd als slaapapneu wordt vermoed. Alle patiÃ«nten met PWS dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen van luchtweginfecties die zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld. Alle patiÃ«nten met PWS dienen voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht te blijven. Scoliose komt vaak voor bij patiÃ«nten met PWS. Bij elk kind kan zich tijdens snelle groei scoliose ontwikkelen. Tijdens de behandeling dient te worden gecontroleerd op tekenen van scoliose. Er is echter niet aangetoond dat groeihormoonbehandeling de incidentie of de ernst van scoliose doet toenemen. Ervaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiÃ«nten met PWS is beperkt. Bij SGA geboren kinderen/adolescenten moeten voor aanvang van de behandeling andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren, worden uitgesloten. Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de nuchtere insuline- en bloedglucosespiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Bij patiÃ«nten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijv. familiaire voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest (OGTT) te worden uitgevoerd. Indien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden toegediend. Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de IGF-I-spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens tweemaal per jaar. Als bij herhaalde meting de IGF-I-spiegels de 25 referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium met +2 SD overschrijden, zou de IGF-I/IGFBP-3- ratio als richtlijn voor een eventuele dosisaanpassing kunnen worden gebruikt. Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA-kinderen tegen het begin van de puberteit is beperkt. Het wordt daarom niet aanbevolen tegen het begin van de puberteit te starten met groeihormoonbehandeling. Ervaring bij patiÃ«nten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt. Een gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGAâ kinderen/adolescenten, kan verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie moet de nierfunctie minder dan 50% zijn voordat de behandeling wordt ingesteld. Om de groeistoornis te kunnen verifiÃ«ren moet de lengtegroei gedurende een jaar vÃ³Ã³r het instellen van de behandeling zijn gevolgd. Gedurende deze periode dient een conservatieve behandeling van nierinsufficiÃ«ntie (inclusief controle van acidosis, hyperparathyreoÃ¯die en voedingsstatus) te zijn ingesteld en deze dient tijdens de behandeling te worden voortgezet. De behandeling moet worden gestopt bij niertransplantatie. Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die met Omnitrope worden behandeld. De effecten van somatropine op herstel zijn onderzocht in twee placebo-gecontroleerde onderzoeken met 522 zeer ernstig zieke volwassen patiÃ«nten als gevolg van complicaties na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma als gevolg van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie. Bij patiÃ«nten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of 8 mg somatropine, was de mortaliteit hoger dan bij patiÃ«nten die placebo kregen, namelijk 42% vs. 19%. Op grond van op deze informatie dienen deze patiÃ«nten niet met somatropine te worden behandeld. Aangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsuppletietherapie bij acuut ernstig zieke patiÃ«nten die reeds groeihormoon gebruiken, dienen de voordelen van voortzetting van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die daarmee samenhangen. Bij alle patiÃ«nten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen, dient het mogelijke voordeel van behandeling met somatropine te worden afgewogen tegen het mogelijke risico dat daarmee samenhangt. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen "natriumvrij". Vanwege de aanwezigheid van benzylalcohol mag dit geneesmiddel niet aan te vroeg geboren of pasgeboren baby's worden gegeven. Het middel kan toxische en anafylactoÃ¯de reacties veroorzaken bij baby's en kinderen tot 3 jaar. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gegevens uit een interactieonderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiÃ«nte volwassenen suggereren dat toediening van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, kan verhogen. Met name de klaring van stoffen die door cytochroom P 450 3A4 worden gemetaboliseerd (zoals geslachtshormonen, corticosteroÃ¯den, anticonvulsiva en ciclosporine), kan verhoogd zijn, hetgeen resulteert in lagere plasmaspiegels van deze stoffen. De klinische betekenis hiervan is onbekend. Zie ook rubriek 4.4 voor verklaringen over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie en rubriek 4.2 voor een verklaring over orale oestrogeensuppletie. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar ten aanzien van het gebruik van Omnitrope tijdens de zwangerschap. Er zijn geen gegevens uit dierexperimenteel onderzoek beschikbaar betreffende de mogelijke schadelijkheid van Omnitrope. De behandeling met Omnitrope dient te worden onderbroken in geval van zwangerschap. 26 Tijdens een normale zwangerschap dalen de spiegels van hypofysair groeihormoon sterk na de 20e zwangerschapsweek, waarbij het bij 30 weken zwangerschap vrijwel volledig is vervangen door placentair groeihormoon. Gezien dit gegeven is het onwaarschijnlijk dat voortzetting van suppletietherapie met somatropine bij groeihormoondeficiÃ«nte vrouwen in het derde trimester van de zwangerschap nodig zou zijn. Het is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de borstvoeding, maar absorptie van intact eiwit vanuit het maag-darmkanaal van de zuigeling is hoogst onwaarschijnlijk. Zorgvuldigheid dient te worden betracht wanneer Omnitrope wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Binnen de systeem/orgaanklassen worden de bijwerkingen vermeld onder de kop met de frequentie waarin ze voorkomen (aantal patiÃ«nten dat de bijwerking naar verwachting krijgt). Hierbij worden de volgende categorieÃ«n gebruikt: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000). PatiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair volume. Wanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd. Bij volwassen patiÃ«nten komen bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem, stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie en paresthesie, vaak voor. In het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af. De incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiÃ«nten en mogelijk omgekeerd evenredig aan de leeftijd van de patiÃ«nt op het moment dat de groeihormoondeficiÃ«ntie begint. Bij pediatrische patiÃ«nten komen dergelijke bijwerkingen niet vaak voor. Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Zeer zelden: Leukemie. Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij pediatrische patiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie die werden behandeld met somatropine, maar de incidentie blijkt vergelijkbaar met die bij pediatrische proefpersonen zonder groeihormoontekort. Immuunsysteemaandoeningen Vaak: Vorming van antilichamen. Somatropine heeft vorming van antilichamen geÃ¯nduceerd bij ongeveer 1% van de patiÃ«nten. De bindingscapaciteit van deze antilichamen was laag en er zijn geen klinische veranderingen in verband gebracht met de antilichaamvorming. Endocriene aandoeningen Zelden: Type-2-diabetes mellitus. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Bij volwassenen: paresthesie Soms: Bij volwassenen: carpaletunnelsyndroom, bij pediatrische patiÃ«nten: paresthesie Zelden: Benigne intracraniale hypertensie 27 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: Bij volwassenen: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie Soms: Bij pediatrische patiÃ«nten: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Bij volwassenen: perifeer oedeem. Voorbijgaande locale huidreacties op de plaats van de injectie bij pediatrische patiÃ«nten Soms: Bij pediatrische patiÃ«nten: perifeer oedeem 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Acute overdosering zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in hyperglykemie. Chronische overdosering zou aanleiding kunnen geven tot symptomen zoals bekend bij overmatige groeihormoonproductie. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: hypofysevoorkwabhormonen en -analoga. ATC-code: H01AC01 Somatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden, koolhydraten en eiwitten. Bij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert somatropine de lengtegroei en verhoogt het de groeisnelheid. Zowel bij volwassenen als bij kinderen handhaaft somatropine een normale lichaamscompositie door toegenomen stikstofretentie en stimulering van de groei van skeletspieren en door mobilisatie van lichaamsvet. Met name visceraal vetweefsel reageert op somatropine. Naast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam. Serumconcentraties van IGF-I (Insulineachtige Groei Factor-I) en IGFBP3 (Insulineachtige Groei Factor Bindend Eiwit 3) nemen toe door somatropine. Bovendien zijn de volgende werkingen aangetoond: Vetmetabolisme: Somatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op het profiel van serumlipiden en lipoproteÃ¯nen. In het algemeen resulteert de toediening van somatropine aan groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten in een afname van serum-LDL en apolipoproteÃ¯ne B. Ook kan een afname in het totale serumcholesterol worden waargenomen. Koolhydraatmetabolisme: Somatropine verhoogt de insulinespiegel maar de nuchtere bloedglucosespiegel is vaak onveranderd. Bij kinderen met hypopituÃ¯tarisme kan zich in nuchtere toestand hypoglykemie voordoen. Deze toestand wordt door somatropine teruggedraaid. Water- en elektrolytenmetabolisme: GroeihormoondeficiÃ«ntie gaat gepaard met een lager plasmavolume en extracellulair volume. Beide nemen snel toe na behandeling met somatropine. Somatropine induceert natrium-, kalium- en fosforretentie. Botmetabolisme: Somatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet. Langdurige toediening van somatropine aan groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten met osteopenie resulteert in een toegenomen mineraalgehalte en dichtheid van het bot op gewichtdragende plaatsen. 28 Fysieke capaciteit: Spiersterkte en fysieke inspanningscapaciteit zijn verbeterd na langdurige behandeling met somatropine. Somatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme moet nog worden opgehelderd. Een afname in de perifere vasculaire weerstand kan aan dit effect bijdragen. In klinisch onderzoek bij kleine kinderen/adolescenten die SGA waren, zijn doses van 0,033 en 0,067 mg somatropine / kg/dag gebruikt voor de behandeling tot de eindlengte is bereikt. Bij 56 patiÃ«nten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt, was de gemiddelde lengteverandering vanaf het begin van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag) en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag). Literatuurgegevens over onbehandelde SGA-kinderen/adolescenten zonder vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS. Langetermijn veiligheidsgegevens zijn nog beperkt. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende somatropine bedraagt ongeveer 80% zowel bij gezonde proefpersonen als bij groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten. Een subcutane dosis van 5 mg Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een Cmax en tmax van respectievelijk 72 Â± 28 Î¼ g/l en 4,0 Â± 2,0 uur. Eliminatie De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij groeihormoondeficiÃ«nte volwassenen bedraagt ongeveer 0,4 uur. Na subcutane toediening van Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 3 uur bereikt. Het waargenomen verschil houdt waarschijnlijk verband met langzame absorptie vanaf de injectieplaats na subcutane toediening. Subpopulaties De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine lijkt na subcutane toediening bij mannen en vrouwen gelijk. Informatie over de farmacokinetiek van somatropine bij geriatrische en pediatrische populaties, bij verschillende rassen en bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, leverinsufficiÃ«ntie of hartfalen is niet beschikbaar of onvolledig. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken met Omnitrope naar subacute toxiciteit en lokale tolerantie zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen. In andere onderzoeken met somatropine naar algehele toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen. In-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken met somatropinen naar genmutaties en inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief. In Ã©Ã©n in-vitro-onderzoek van lymfocyten afgenomen bij patiÃ«nten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het radiomimetische geneesmiddel bleomycine is een toegenomen kwetsbaarheid van chromosomen waargenomen. De klinische betekenis hiervan is onduidelijk. In een ander onderzoek met somatropine werd geen toename in chromosomale afwijkingen aangetroffen in de lymfocyten van patiÃ«nten die langdurig waren behandeld met somatropine. 29 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat mannitol poloxameer 188 benzylalcohol water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Houdbaarheid na het eerste gebruik: Na het eerste gebruik moet het patroon in de pen blijven en gedurende maximaal 28 dagen in een koelkast worden (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke pen ter bescherming tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Ongeopende patroon: Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van gebruikt geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 1,5 ml oplossing in een patroon (kleurloos type I glas) met een zuiger aan de ene zijde (gesiliconiseerd bromobutyl), een schijf (bromobutyl) en een dop (aluminium) aan de andere zijde. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie is een steriele, gebruiksklare oplossing voor subcutane injectie in een glazen patroon. Deze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld. Het mag alleen worden toegediend met de Omnitrope Pen 5, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie. Het moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden. PatiÃ«nten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of ander gekwalificeerd medisch personeel omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope patronen en de pen. Het volgende is een algemene beschrijving van de toediening. De instructies van de fabrikant die bij elke pen worden geleverd dienen te worden opgevolgd voor het laden van de pen met de patroon, het bevestigen van de injectienaald en de toediening. 1. De handen moeten worden gewassen. 2. Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt. De inhoud dient helder en kleurloos te zijn. 3. Desinfecteer de rubber membraan van de patroon met een reinigingsdoekje. 30 4. Plaats de patroon in de Omnitrope Pen 5, volgens de aanwijzingen voor gebruik die bij de pen worden geleverd. 5. Reinig de injectieplaats met alcohol. 6. Dien de juiste dosis toe via subcutane injectie met een steriele naald. Verwijder de naald en voer deze af in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/332/004 EU/1/06/332/005 EU/1/06/332/006 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12 April 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 31 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Somatropine 6,7 mg (overeenkomend met 20 IE) / ml. Een patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 10 mg somatropine * (30 IE). *met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Baby's, kinderen en adolescenten - Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon (GH). - Groeistoornissen als gevolg van Turner-syndroom. - Groeistoornissen als gevolg van chronische nierinsufficiÃ«ntie. - Groeistoornissen (huidige lengte standaarddeviatie score (SDS) < -2,5 en met een voor de ouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age) met een geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan â 2 standaarddeviatie (SD) en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 in het afgelopen jaar). - Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van de groei en lichaamssamenstelling. De diagnose â PWSâ dient door het juiste genetische onderzoek te worden bevestigd. Volwassenen - Suppletietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiÃ«ntie. PatiÃ«nten met een ernstige groeihormoondeficiÃ«ntie op volwassen leeftijd zijn gedefinieerd als patiÃ«nten met bekend hypothalamisch of hypofysair lijden met daarnaast ten minste Ã©Ã©n andere bekende deficiÃ«ntie van een hypofysehormoon, behoudens prolactine. Bij deze patiÃ«nten dient Ã©Ã©n dynamische test te worden uitgevoerd om de groeihormoondeficiÃ«ntie vast te stellen of uit te sluiten. Bij patiÃ«nten met geÃ¯soleerde groeihormoondeficiÃ«ntie stammend uit de kinderjaren (zonder bewijs voor hypothalamisch of hypofysair lijden of voor craniale bestraling) dienen twee dynamische testen te worden aangeraden. Wanneer er echter ook sprake is van lage IGF-I- concentraties (SDS < -2), mag worden overwogen Ã©Ã©n test uit te voeren. De grenswaarde van de dynamische test dient goed te zijn gedefinieerd. 4.2 Dosering en wijze van toediening Het stellen van een diagnose en de behandeling met somatropine dient uitsluitend gestart en begeleid te worden door artsen met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring in de diagnose en de behandeling van patiÃ«nten met groeistoornissen. De dosering en het toedieningsschema moeten op elke patiÃ«nt afzonderlijk worden afgestemd. 32 Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij pediatrische patiÃ«nten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 0,7â 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag. Zelfs hogere doses zijn gebruikt. Prader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij pediatrische patiÃ«nten: doorgaans wordt een dosis aanbevolen van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag. De dagelijkse doses mogen niet hoger zijn dan 2,7 mg. De behandeling dient niet te worden toegepast bij pediatrische patiÃ«nten met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten. Groeistoornissen ten gevolge van het Turner-syndroom: een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag wordt aanbevolen. Groeistoornissen bij chronische nierinsufficiÃ«ntie: een dosis van 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag (0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag) wordt aanbevolen. Hogere doses kunnen noodzakelijk zijn als de groeisnelheid te laag is. Na zes maanden behandeling moet mogelijk de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.4). Groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die te klein voor de zwangerschapsduur (SGA) geboren zijn: een dosis van 0,035 mg/kg per dag (1 mg/m2 per dag) wordt doorgaans aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1). De behandeling dient na het eerste jaar van de behandeling te worden onderbroken als de SDS van de groeisnelheid kleiner is dan + 1. De behandeling dient te worden onderbroken als de groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, de botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16 jaar (jongens) is, overeenkomend met sluiting van de epifysairschijven. Aanbevolen doseringen voor pediatrische patiÃ«nten mg/m2 mg/kg lichaamsgewicht Indicatie dosis per dag lichaamsoppervlakte dosis per dag GroeihormoondeficiÃ«ntie Prader-Willi-syndroom Turner-syndroom Chronische nierinsufficiÃ«ntie Te klein voor de zwangerschapsduur geboren 0,025 - 0,035 0,035 0,045 - 0,050 0,045 - 0,050 0,7 - 1,0 1,0 1,4 1,4 kinderen/adolescenten (SGA) 0,035 1,0 GroeihormoondeficiÃ«ntie bij volwassenen: de behandeling moet beginnen met een lage dosis van 0,15 - 0,3 mg per dag. De dosering dient geleidelijk te worden opgehoogd volgens de behoeften van de individuele patiÃ«nt zoals bepaald aan de hand van de IGF-I-concentratie. Het doel van de behandeling is een concentratie van Insulineachtige Groei Factor (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde van gezonde volwassenen. PatiÃ«nten met normale IGF-I-concentraties aan het begin van de behandeling moeten worden behandeld met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar niet hoger dan 2 SDS. De klinische respons en ongewenste effecten kunnen ook als richtlijn voor dosistitratie worden gebruikt. De dagelijkse onderhoudsdosis is zelden hoger dan 1,0 mg per dag. Vrouwen kunnen een hogere dosis nodig hebben dan mannen, terwijl mannen na verloop van tijd een toenemende IGF-I-gevoeligheid vertonen. Dit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name vrouwen die orale oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld terwijl mannen worden overbehandeld. De nauwkeurigheid van de dosis groeihormoon moet daarom elke 6 maanden worden gecontroleerd. Omdat de normale fysiologische productie van groeihormoon afneemt met de leeftijd, is het mogelijk dat de benodigde dosis kan worden verminderd. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. 33 De injectie moet subcutaan worden toegediend en de injectieplaats moet worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen. Instructies voor gebruik en verwerking zie rubriek 6.6. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor somatropine of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. - Somatropine mag niet worden toegepast als er aanwijzingen zijn die duiden op tumoractiviteit en antitumortherapie moet zijn beÃ«indigd voordat de behandeling wordt gestart. - Somatropine mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij patiÃ«nten met gesloten epifysairschijven. - PatiÃ«nten met een acute levensbedreigende aandoening die complicaties ondervinden na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie of vergelijkbare aandoeningen mogen niet met somatropine worden behandeld. Zie voor patiÃ«nten die substitutietherapie ondergaan rubriek 4.4. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Somatropine kan insulineresistentie induceren en bij sommige patiÃ«nten hyperglykemie. Daarom dienen patiÃ«nten te worden gecontroleerd op aanwijzingen voor glucose-intolerantie. In zeldzame gevallen kan als gevolg van de behandeling met somatropine aan de diagnostische criteria voor type-2- diabetes mellitus worden voldaan. In de meeste gevallen waarin dit zich voordeed, was er echter al sprake van risicofactoren als obesitas (waaronder obese patiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom), familiaire voorgeschiedenis, behandeling met steroÃ¯den of een reeds bestaande verstoorde glucosetolerantie. Bij patiÃ«nten met een reeds manifeste diabetes mellitus kan het noodzakelijk zijn de antidiabetische therapie aan te passen wanneer de behandeling met somatropine wordt ingesteld. Tijdens behandeling met somatropine is een verhoogde conversie van T4 naar T3 gevonden. Deze kan resulteren in een daling van de serumspiegels van T4 en een stijging van de serumspiegels van T3. In het algemeen bleven de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde proefpersonen. Het effect van somatropine op de schildklierhormoonspiegels kan klinisch relevant zijn bij patiÃ«nten met centrale subklinische hypothyreoÃ¯die waarbij zich in theorie hypothyreoÃ¯die kan ontwikkelen. Daarentegen kan bij patiÃ«nten met suppletietherapie met thyroxine een lichte hyperthyreoÃ¯die optreden. Het is dan ook aan te raden na starten van de behandeling met somatropine en na dosisaanpassingen de schildklierfunctie te onderzoeken. Er werden gevallen gerapporteerd waarbij somatropine de serumcortisolspiegels verlaagde, mogelijk door een effect op de dragereiwitten of door een verhoogde hepatische klaring. Het klinisch belang van deze bevindingen kan beperkt zijn. Niettemin moet de corticosteroÃ¯dsubstitutietherapie geoptimaliseerd worden voordat men een behandeling met Omnitrope start. Bij groeihormoondeficiÃ«ntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen dient men te letten op tekenen van hernieuwde activiteit van de ziekte. Bij patiÃ«nten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiÃ«ntie, kan epifysiolyse van de femurkop frequenter voorkomen dan in de normale populatie. PatiÃ«nten die mank gaan lopen tijdens de behandeling met somatropine, dienen klinisch te worden onderzocht. In geval van ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt een fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren. Indien papiloedeem wordt bevestigd, dient men bedacht te zijn op benigne intracraniale hypertensie en, indien nodig, dient de behandeling met groeihormoon te worden gestopt. Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens om een specifiek advies te kunnen geven over de voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiÃ«nten die genezen zijn van intracraniale hypertensie. Klinische ervaring heeft echter aangetoond dat opnieuw instellen van de behandeling vaak mogelijk is zonder dat de intracraniale hypertensie 34 terugkeert. Indien opnieuw een behandeling met groeihormoon wordt gestart, dient de patiÃ«nt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van intracraniale hypertensie. Ervaring met patiÃ«nten ouder dan 60 jaar is beperkt. Bij patiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een caloriebeperkt dieet. Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld die in verband worden gebracht met het gebruik van groeihormoon bij pediatrische patiÃ«nten met PWS met Ã©Ã©n of meer van de volgende risicofactoren: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van ademhalingsproblemen, slaapapneu of een niet- geÃ¯dentificeerde luchtweginfectie. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer risicofactoren kunnen een hoger risico hebben. PatiÃ«nten met PWS moeten op obstructie van de bovenste luchtwegen, slaapapneu of luchtweginfecties worden beoordeeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. In geval van aanwijzingen voor obstructie van de bovenste luchtwegen dient het probleem door een specialist te worden opgelost voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. Voordat met de behandeling met groeihormoon wordt gestart, moet op slaapapneu worden beoordeeld door middel van erkende methoden als polysomnografie of overnight oximetrie en bij verdenking hiervan moet hierop worden gecontroleerd. Indien patiÃ«nten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van obstructie van de bovenste luchtwegen (met inbegrip van een begin of verergering van snurken), moet de behandeling worden onderbroken en een nieuw KNO-onderzoek worden uitgevoerd. Alle patiÃ«nten met PWS dienen te worden beoordeeld op slaapapneu en in de tijd te worden gecontroleerd als slaapapneu wordt vermoed. Alle patiÃ«nten met PWS dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen van luchtweginfecties die zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld. Alle patiÃ«nten met PWS dienen voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht te blijven. Scoliose komt vaak voor bij patiÃ«nten met PWS. Bij elk kind kan zich tijdens snelle groei scoliose ontwikkelen. Tijdens de behandeling dient te worden gecontroleerd op tekenen van scoliose. Er is echter niet aangetoond dat groeihormoonbehandeling de incidentie of de ernst van scoliose doet toenemen. Ervaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiÃ«nten met PWS is beperkt. Bij SGA geboren kinderen/adolescenten moeten voor aanvang van de behandeling andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren, worden uitgesloten. Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de nuchtere insuline- en bloedglucosespiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Bij patiÃ«nten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijv. familiaire voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest (OGTT) te worden uitgevoerd. Indien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden toegediend. Bij SGA-kinderen/adolescenten wordt aanbevolen de IGF-I-spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en vervolgens tweemaal per jaar. Als bij herhaalde meting de IGF-I-spiegels de referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium met +2 SD overschrijden, zou de IGF-I/IGFBP-3- ratio als richtlijn voor een eventuele dosisaanpassing kunnen worden gebruikt. 35 Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA-kinderen tegen het begin van de puberteit is beperkt. Het wordt daarom niet aanbevolen tegen het begin van de puberteit te starten met groeihormoonbehandeling. Ervaring bij patiÃ«nten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt. Een gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGAâ kinderen/adolescenten, kan verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt. Bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie moet de nierfunctie minder dan 50% zijn voordat de behandeling wordt ingesteld. Om de groeistoornis te kunnen verifiÃ«ren moet de lengtegroei gedurende een jaar vÃ³Ã³r het instellen van de behandeling zijn gevolgd. Gedurende deze periode dient een conservatieve behandeling van nierinsufficiÃ«ntie (inclusief controle van acidosis, hyperparathyreoÃ¯die en voedingsstatus) te zijn ingesteld en deze dient tijdens de behandeling te worden voortgezet. De behandeling moet worden gestopt bij niertransplantatie. Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiÃ«nten met chronische nierinsufficiÃ«ntie die met Omnitrope worden behandeld. De effecten van somatropine op herstel zijn onderzocht in twee placebo-gecontroleerde onderzoeken met 522 zeer ernstig zieke volwassen patiÃ«nten als gevolg van complicaties na een openhart- of buikoperatie, meervoudig trauma als gevolg van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiÃ«ntie. Bij patiÃ«nten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of 8 mg somatropine, was de mortaliteit hoger dan bij patiÃ«nten die placebo kregen, namelijk 42% vs. 19%. Op grond van op deze informatie dienen deze patiÃ«nten niet met somatropine te worden behandeld. Aangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsuppletietherapie bij acuut ernstig zieke patiÃ«nten die reeds groeihormoon gebruiken, dienen de voordelen van voortzetting van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die daarmee samenhangen. Bij alle patiÃ«nten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen, dient het mogelijke voordeel van behandeling met somatropine te worden afgewogen tegen het mogelijke risico dat daarmee samenhangt. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen "natriumvrij". 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gegevens uit een interactieonderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiÃ«nte volwassenen suggereren dat toediening van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, kan verhogen. Met name de klaring van stoffen die door cytochroom P450 3A4 worden gemetaboliseerd (zoals geslachtshormonen, corticosteroÃ¯den, anticonvulsiva en ciclosporine), kan verhoogd zijn, hetgeen resulteert in lagere plasmaspiegels van deze stoffen. De klinische betekenis hiervan is onbekend. Zie ook rubriek 4.4 voor verklaringen over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie en rubriek 4.2 voor een verklaring over orale oestrogeensuppletie. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar ten aanzien van het gebruik van Omnitrope tijdens de zwangerschap. Er zijn geen gegevens uit dierexperimenteel onderzoek beschikbaar betreffende de mogelijke schadelijkheid van Omnitrope. De behandeling met Omnitrope dient te worden onderbroken in geval van zwangerschap. Tijdens een normale zwangerschap dalen de spiegels van hypofysair groeihormoon sterk na de 20e zwangerschapsweek, waarbij het bij 30 weken zwangerschap vrijwel volledig is vervangen door placentair groeihormoon. Gezien dit gegeven is het onwaarschijnlijk dat voortzetting van suppletietherapie met somatropine bij groeihormoondeficiÃ«nte vrouwen in het derde trimester van de zwangerschap nodig zou zijn. 36 Het is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de borstvoeding, maar absorptie van intact eiwit vanuit het maag-darmkanaal van de zuigeling is hoogst onwaarschijnlijk. Zorgvuldigheid dient te worden betracht wanneer Omnitrope wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Binnen de systeem/orgaanklassen worden de bijwerkingen vermeld onder de kop met de frequentie waarin ze voorkomen (aantal patiÃ«nten dat de bijwerking naar verwachting krijgt). Hierbij worden de volgende categorieÃ«n gebruikt: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000). PatiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair volume. Wanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd. Bij volwassen patiÃ«nten komen bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem, stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie en paresthesie, vaak voor. In het algemeen zijn deze bijwerkingen licht tot matig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling en nemen spontaan of door dosisvermindering af. De incidentie van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosis, de leeftijd van de patiÃ«nten en mogelijk omgekeerd evenredig aan de leeftijd van de patiÃ«nt op het moment dat de groeihormoondeficiÃ«ntie begint. Bij pediatrische patiÃ«nten komen dergelijke bijwerkingen niet vaak voor. Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Zeer zelden: Leukemie. Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij pediatrische patiÃ«nten met groeihormoondeficiÃ«ntie die werden behandeld met somatropine, maar de incidentie blijkt vergelijkbaar met die bij pediatrische proefpersonen zonder groeihormoontekort. Immuunsysteemaandoeningen Vaak: Vorming van antilichamen. Somatropine heeft vorming van antilichamen geÃ¯nduceerd bij ongeveer 1% van de patiÃ«nten. De bindingscapaciteit van deze antilichamen was laag en er zijn geen klinische veranderingen in verband gebracht met de antilichaamvorming. Endocriene aandoeningen Zelden: Type-2-diabetes mellitus. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Bij volwassenen: paresthesie Soms: Bij pediatrische patiÃ«nten: carpaletunnelsyndroom bij volwassenen:, paresthesie Zelden: Benigne intracraniale hypertensie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: Bij volwassenen: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie Soms: Bij pediatrische patiÃ«nten: stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie 37 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Bij volwassenen: perifeer oedeem. Bij pediatrische patiÃ«nten: voorbijgaande locale huidreacties op de plaats van de injectie Soms: Bij pediatrische patiÃ«nten: perifeer oedeem 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Acute overdosering zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in hyperglykemie. Chronische overdosering zou aanleiding kunnen geven tot symptomen zoals bekend bij overmatige groeihormoonproductie. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: hypofysevoorkwabhormonen en -analoga. ATC-code: H01AC01 Somatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden, koolhydraten en eiwitten. Bij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert somatropine de lengtegroei en verhoogt het de groeisnelheid. Zowel bij volwassenen als bij kinderen handhaaft somatropine een normale lichaamscompositie door toegenomen stikstofretentie en stimulering van de groei van skeletspieren en door mobilisatie van lichaamsvet. Met name visceraal vetweefsel reageert op somatropine. Naast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam. Serumconcentraties van IGF-I (Insulineachtige Groei Factor-I) en IGFBP3 (Insulineachtige Groei Factor Bindend Eiwit 3) nemen toe door somatropine. Bovendien zijn de volgende werkingen aangetoond: Vetmetabolisme: Somatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op het profiel van serumlipiden en lipoproteÃ¯nen. In het algemeen resulteert de toediening van somatropine aan groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten in een afname van serum-LDL en apolipoproteÃ¯ne B. Ook kan een afname in het totale serumcholesterol worden waargenomen. Koolhydraatmetabolisme: Somatropine verhoogt de insulinespiegel maar de nuchtere bloedglucosespiegel is vaak onveranderd. Bij kinderen met hypopituÃ¯tarisme kan zich in nuchtere toestand hypoglykemie voordoen. Deze toestand wordt door somatropine teruggedraaid. Water- en elektrolytenmetabolisme: GroeihormoondeficiÃ«ntie gaat gepaard met een lager plasmavolume en extracellulair volume. Beide nemen snel toe na behandeling met somatropine. Somatropine induceert natrium-, kalium- en fosforretentie. Botmetabolisme: Somatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet. Langdurige toediening van somatropine aan groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten met osteopenie resulteert in een toegenomen mineraalgehalte en dichtheid van het bot op gewichtdragende plaatsen. Fysieke capaciteit: Spiersterkte en fysieke inspanningscapaciteit zijn verbeterd na langdurige behandeling met somatropine. Somatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme moet nog worden opgehelderd. Een afname in de perifere vasculaire weerstand kan aan dit effect bijdragen. 38 In klinisch onderzoek bij kleine kinderen/adolescenten die SGA waren, zijn doses van 0,033 en 0,067 mg somatropine / kg/dag gebruikt voor de behandeling tot de eindlengte is bereikt. Bij 56 patiÃ«nten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt, was de gemiddelde lengteverandering vanaf het begin van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag) en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag). Literatuurgegevens over onbehandelde SGA-kinderen/adolescenten zonder vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS. Langetermijn veiligheidsgegevens zijn nog beperkt. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende somatropine bedraagt ongeveer 80% zowel bij gezonde proefpersonen als bij groeihormoondeficiÃ«nte patiÃ«nten. Een subcutane dosis van 5 mg Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie bij gezonde volwassenen resulteert in een Cmax en tmax van respectievelijk 74 Â± 22 Î¼ g/l en 3,9 Â± 1,2 uur. Eliminatie De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij groeihormoondeficiÃ«nte volwassenen bedraagt ongeveer 0,4 uur. Na subcutane toediening van Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie wordt echter een halfwaardetijd van 3 uur bereikt. Het waargenomen verschil houdt waarschijnlijk verband met langzame absorptie vanaf de injectieplaats na subcutane toediening. Subpopulaties De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine lijkt na subcutane toediening bij mannen en vrouwen gelijk. Informatie over de farmacokinetiek van somatropine bij geriatrische en pediatrische populaties, bij verschillende rassen en bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, leverinsufficiÃ«ntie of hartfalen is niet beschikbaar of onvolledig. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In onderzoeken met Omnitrope naar subacute toxiciteit en lokale tolerantie zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen. In andere onderzoeken met somatropine naar algehele toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen. In-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken met somatropinen naar genmutaties en inductie van chromosoomafwijkingen waren negatief. In Ã©Ã©n in-vitro-onderzoek van lymfocyten afgenomen bij patiÃ«nten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het radiomimetische geneesmiddel bleomycine is een toegenomen kwetsbaarheid van chromosomen waargenomen. De klinische betekenis hiervan is onduidelijk. In een ander onderzoek met somatropine werd geen toename in chromosomale afwijkingen aangetroffen in de lymfocyten van patiÃ«nten die langdurig waren behandeld met somatropine. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat glycine poloxameer 188 fenol 39 water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden. Houdbaarheid na het eerste gebruik: Na het eerste gebruik moet het patroon in de pen blijven en gedurende maximaal 28 dagen in een koelkast worden (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard. Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke pen ter bescherming tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Ongeopend patroon: gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van gebruikt geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 1,5 ml oplossing in een patroon (kleurloos type I glas) met een zuiger aan de ene zijde (gesiliconiseerd bromobutyl), een schijf (bromobutyl) en een dop (aluminium) aan de andere zijde. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie is een steriele, gebruiksklare oplossing in een glazen patroon. Deze verpakking is voor meervoudig gebruik bedoeld. Het mag alleen worden toegediend met de Omnitrope Pen 10, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie. Het moet worden toegediend met steriele wegwerpnaalden. PatiÃ«nten en verzorgers dienen de juiste opleiding en voorlichting te krijgen van de arts of ander gekwalificeerd medisch personeel omtrent het juiste gebruik van de Omnitrope patronen en de pen. Het volgende is een algemene beschrijving van de toediening. De instructies van de fabrikant die bij elke pen worden geleverd dienen te worden opgevolgd voor het laden van de pen met de patroon, het bevestigen van de injectienaald en de toediening. 1. De handen moeten worden gewassen. 2. Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt. De inhoud dient helder en kleurloos te zijn. 3. Desinfecteer de rubber membraan van de patroon met een reinigingsdoekje. 4. Plaats de patroon in de Omnitrope Pen 10, volgens de aanwijzingen voor gebruik die bij de pen worden geleverd. 5. Reinig de injectieplaats met alcohol. 6. Dien de juiste dosis toe via subcutane injectie met een steriele naald. Verwijder de naald en voer deze af in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften. 40 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/332/007 EU/1/06/332/008 EU/1/06/332/009 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12 April 2006 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 41 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 42 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzam bestanddel Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 4.3, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geÃ¯nstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is. Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5.0 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd. Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend. Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend 43 - wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico, - binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, - op verzoek van de EMEA. 44 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 45 A. ETIKETTERING 46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENSTE VERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Omnitrope 1,3 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Somatropine 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Somatropine 1,3 mg (4 IE) / ml in een injectieflacon. Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n injectieflacon 1,3 mg somatropine (overeenkomend met 4 IE) per ml. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Overige bestanddelen: Poeder: glycine, dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat Oplosmiddel: water voor injectie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder met oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder in een injectieflacon (1,3 mg) en oplosmiddel in een injectieflacon (1 ml). Verpakkingsgrootte van 1. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Voor subcutaan gebruik na reconstitutie. Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG Uitsluitend heldere oplossing gebruiken. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na reconstitutie binnen 24 uur gebruiken. 47 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Oostenrijk 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/332/001 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Omnitrope 1,3 mg/ml 48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON/OMNITROPE POEDER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Omnitrope 1,3 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie Somatropine Subcutaan gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees voorafgaand aan gebruik de bijsluiter Uitsluitend voor eenmalig gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na reconstitutie binnen 24 uur gebruiken. 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1,3 mg somatropine 6. OVERIGE 49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON / OPLOSMIDDEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor Omnitrope 1,3 mg/ml Somatropine Subcutaan gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees voorafgaand aan gebruik de bijsluiter. Uitsluitend voor eenmalig gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na reconstitutie binnen 24 uur gebruiken. 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml water voor injectie 6. OVERIGE 50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENSTE VERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Omnitrope 5 mg/ml (15 IE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Somatropine 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Somatropine 5 mg (15 IE) / ml in een injectieflacon. Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n patroon 5 mg somatropine (overeenkomend met 15 IE) per ml. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Overige bestanddelen: Poeder: glycine, dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat Oplosmiddel: benzylalcohol, water voor injectie Bevat benzylalcohol. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder met oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder in een injectieflacon (5 mg) en oplosmiddel in een patroon (1 ml). Verpakkingen van 1 en 5. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Voor subcutaan gebruik na reconstitutie. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG Uitsluitend heldere oplossing gebruiken. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na reconstitutie binnen 21 dagen gebruiken. 51 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Oostenrijk 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/332/002 EU/1/06/332/003 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Alleen gebruiken in combinatie met Omnitrope Pen L. 16 INFORMATIE IN BRAILLE Omnitrope 5 mg/ml 52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON/OMNITROPE POEDER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Omnitrope 5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Subcutaan gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees voorafgaand aan gebruik de bijsluiter. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na reconstitutie binnen 21 dagen gebruiken. 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 mg somatropine 6. OVERIGE 53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD PATROON / OPLOSMIDDEL 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Omnitrope 5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Somatropine Subcutaan gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees voorafgaand aan gebruik de bijsluiter. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na reconstitutie binnen 21 dagen gebruiken. 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 ml water voor injectie met 1,5% benzylalcohol 6. OVERIGE 54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENSTE VERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie Somatropine 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Somatropine 3,3 mg (10 IE) / ml. Een patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 5 mg somatropine (15 IE). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Overige bestanddelen: dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, mannitol, poloxameer 188, benzylalcohol, water voor injecties Bevat benzylalcohol. Zie bijsluiter voor meer informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een patroon (1,5 ml). Verpakkingsgrootten van 1, 5 en 10 patronen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Voor subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG Uitsluitend heldere oplossing gebruiken. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na openen 28 dagen houdbaar 55 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Oostenrijk 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/332/004 EU/1/06/332/005 EU/1/06/332/006 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Alleen gebruiken in combinatie met Omnitrope Pen 5. 16 INFORMATIE IN BRAILLE Omnitrope 3,3 mg/ml 56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD PATROON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie Somatropine Subcutaan gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na openen 28 dagen houdbaar. 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 mg somatropine in 1,5 ml 6. OVERIGE 57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENSTE VERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie Somatropine 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Somatropine 6,7 mg (20 IE) / ml. Een patroon bevat 1,5 ml overeenkomend met 10 mg somatropine (30 IE).. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Overige bestanddelen: dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, glycine, poloxameer 188, fenol, water voor injecties 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie in een patroon (1,5 ml). Verpakkingsgrootten van 1, 5 en 10 patronen. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Voor subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG Uitsluitend heldere oplossing gebruiken. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na openen 28 dagen houdbaar. 58 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C â 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Oostenrijk 12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/332/007 EU/1/06/332/008 EU/1/06/332/009 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Alleen gebruiken in combinatie met Omnitrope Pen 10. 16 INFORMATIE IN BRAILLE Omnitrope 6,7 mg/ml 59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP PATROON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie Somatropine Subcutaan gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Na openen 28 dagen houdbaar. 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 mg somatropine in 1,5 ml 6. OVERIGE 60 B. BIJSLUITER 61 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Omnitrope 1,3 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Somatropine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Omnitrope en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Omnitrope gebruikt 3. Hoe wordt Omnitrope gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Omnitrope 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OMNITROPE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Omnitrope is een menselijk groeihormoon dat wordt gefabriceerd met behulp van een methode die recombinant-DNA-techniek wordt genoemd waarbij gebruik wordt gemaakt van de bacterie Escherichia coli. De structuur komt overeen met die van het lichaamseigen groeihormoon van de mens. Omnitrope 1,3 mg/ml is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Omnitrope wordt gebruikt voor â¢ Behandeling van baby's, kinderen en adolescenten: - met groeistoornissen als gevolg van onvoldoende afgifte van groeihormoon (GH). - met groeistoornissen als gevolg van het Turner-syndroom. - met groeistoornissen als gevolg van een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiÃ«ntie). - met groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age), en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond. - met het Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van groei en lichaamssamenstelling. De diagnose PWS dient door middel van het juiste genetische onderzoek te zijn bevestigd. â¢ Aanvulling (suppletie) van groeihormoon bij volwassenen met een bevestigd, duidelijk groeihormoontekort dat op de kinderleeftijd of op volwassen leeftijd is ontstaan. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OMNITROPE GEBRUIKT De diagnose en de behandeling met Omnitrope dienen plaats te vinden onder controle van een arts met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring met de diagnose en behandeling van patiÃ«nten met groeistoornissen. Gebruik Omnitrope niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor somatropine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Omnitrope. 62 - als er aanwijzingen zijn voor een actieve tumor. De behandeling van de tumor moet zijn beÃ«indigd voordat met het gebruik van Omnitrope wordt begonnen. - om de groei te bevorderen als de groei al is voltooid (gesloten epifysairschijven). - tijdens een acute levensbedreigende ziekte als gevolg van complicaties na een openhartoperatie, een buikoperatie, meervoudige verwondingen ten gevolge van een ongeluk en acute ademhalingsproblemen of soortgelijke aandoeningen. Wees extra voorzichtig met Omnitrope - somatropine kan het gebruik van insuline door uw lichaam beÃ¯nvloeden. Tijdens de behandeling met somatropine dient uw bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd. - als u diabetes mellitus (suikerziekte) heeft of als er diabetes in de familie voorkomt. Nadat met de behandeling met somatropine is begonnen, moet mogelijk de behandeling met insuline worden aangepast of gestart. - tijdens behandeling met somatropine kan hypothyreoÃ¯die (verminderde schildklierfunctie) ontstaan. Door hypothyreoÃ¯die kan de optimale reactie op somatropine afnemen. Daarom moeten tijdens de behandeling de schildklierhormoonspiegels in het bloed regelmatig worden gecontroleerd. - er is melding gemaakt van goedaardige intracraniale hypertensie (hoge druk in de hersenen) tijdens behandeling met somatropine. Als zich verschijnselen voordoen als terugkerende hoofdpijn, gezichtsstoornissen, misselijkheid of braken dient u uw arts te raadplegen. Uw arts kan besluiten een oogonderzoek uit te voeren om vast te stellen of de hersendruk is verhoogd. Afhankelijk van de resultaten van dit onderzoek is het mogelijk dat de behandeling met Omnitrope moet worden onderbroken. - patiÃ«nten met endocriene (hormonale) aandoeningen hebben een groter risico op heupproblemen. Als u mank gaat lopen of pijn aan uw heup krijgt, dient u uw arts te raadplegen. - verergering van scoliose (een zijwaartse kromming van de wervelkolom) kan voorkomen bij patiÃ«nten die snelle groei vertonen. Daarom dient tijdens de behandeling met somatropine op tekenen van scoliose te worden gecontroleerd. Er is echter niet gebleken dat scoliose vaker voorkomt of ernstiger wordt als gevolg van behandeling met somatropine. - als u ooit een kwaadaardige aandoening heeft gehad. U zult regelmatig moeten worden onderzocht of de tumor is teruggekeerd. - er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van suppletietherapie met groeihormoon bij patiÃ«nten met een acute levensbedreigende ziekte. In geval van een acute levensbedreigende ziekte dient uw arts zorgvuldig te overwegen of voortzetting van de behandeling met somatropine wel veilig is. - ervaring met patiÃ«nten ouder dan 60 jaar is beperkt. PatiÃ«nten met een chronisch gestoorde nierfunctie - Bij patiÃ«nten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiÃ«ntie) dient geen behandeling met somatropine te worden gestart tenzij de nierfunctie minder dan 50 procent van normaal is. Om de groeistoornis te verifiÃ«ren moet de lengtegroei gedurende Ã©Ã©n jaar vÃ³Ã³r aanvang van de behandeling worden gevolgd. Tijdens de behandeling met somatropine dient de conservatieve behandeling van de sterk verminderde nierfunctie te worden voortgezet. Na een niertransplantatie dient de behandeling met somatropine te worden beÃ«indigd. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) - Bij patiÃ«nten met PWS dient de behandeling met somatropine altijd met een caloriebeperkt dieet te worden gecombineerd. - Ervaring met langdurige behandeling van patiÃ«nten met PWS is beperkt. - Er zijn sterfgevallen gemeld bij toepassing van groeihormoon bij patiÃ«nten met PWS met een of meer van de volgende risicofactoren: ernstig overgewicht, een voorgeschiedenis van ernstige ademhalingsproblemen, vooral tijdens de slaap, of infectie van de longen of luchtwegen. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer van deze risicofactoren kunnen een verhoogd risico hebben. Voor u begint met het gebruik van Omnitrope dient u door een arts op ademhalingsproblemen en luchtweginfecties te worden gecontroleerd, zelfs als u geen last heeft van ademhalingsproblemen. 63 - Als een infectie van uw longen of luchtwegen wordt geconstateerd, moet u adequaat worden behandeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. U dient tijdens de behandeling met somatropine regelmatig te worden gecontroleerd op tekenen van infectie. - Ademhalingsproblemen tijdens de slaap, slaapapneu genaamd, dienen door een specialist te worden onderzocht. Voor het starten met de groeihormoonbehandeling dient u 's nachts met een speciale monitor op ademhalingsproblemen te worden gecontroleerd. Als er problemen worden gevonden, moet u tijdens de slaap gecontroleerd blijven worden. - Indien u tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertoont van afsluiting van de bovenste luchtwegen (zoals het plotseling beginnen met of verergering van snurken), dient de behandeling te worden onderbroken en dient de oorzaak door een arts te worden onderzocht. - Alle patiÃ«nten met PWS moeten voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht blijven. PatiÃ«nten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren (SGA) - Bij patiÃ«nten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren, dienen andere medische oorzaken of behandelingen die de groeistoornis zouden kunnen verklaren, te worden uitgesloten. - Ervaring met starten van de behandeling bij SGA-patiÃ«nten tegen het begin van de puberteit is beperkt. Daarom dient de behandeling niet tegen het begin van de puberteit te worden gestart. - Ervaring bij patiÃ«nten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt. - De met somatropine bereikte lengtewinst bij SGA-kinderen/adolescenten kan enigszins ongedaan worden gemaakt als de behandeling wordt stopgezet voordat de eindlengte is bereikt. - De spiegels van bloedglucose en insuline dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van de behandeling en jaarlijks tijdens de behandeling met groeihormoon. Gebruik met andere geneesmiddelen - Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het is met name belangrijk om uw arts te vertellen als u geneesmiddelen gebruikt voor diabetes (suikerziekte) of schildklieraandoeningen, of als u anti-epileptica, ciclosporine of steroÃ¯dhormonen als oestrogenen, progesteron of corticosteroÃ¯den gebruikt. Het is mogelijk dat de dosering voor deze geneesmiddelen moet worden aangepast. Zwangerschap en borstvoeding De behandeling met Omnitrope dient tijdens de zwangerschap te worden onderbroken. Vraag als u borstvoeding geeft uw arts om advies voordat u Omnitrope gebruikt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Omnitrope Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen "natriumvrij". 3. HOE WORDT OMNITROPE GEBRUIKT Omnitrope is bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit betekent dat het met een korte injectienaald in het vetweefsel vlak onder de huid wordt geÃ¯njecteerd. Uw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u inlichten hoe Omnitrope moet worden gebruikt. Zie voor instructies over het injecteren van Omnitrope de onderstaande rubriek â Hoe wordt Omnitrope geÃ¯njecteerdâ. 64 De behandeling met somatropine is een langdurige behandeling. Raadpleeg uw arts als u wilt weten wat dat precies voor u inhoudt. Hoe vaak u Omnitrope moet gebruiken en hoeveel Omnitrope u moet gebruiken Uw arts zal u adviseren over uw speciaal op u afgestemde dosis Omnitrope en uw dagelijkse behandelschema. Omnitrope wordt eenmaal per dag, â s avonds, geÃ¯njecteerd. Wijzig de dosering en het behandelschema alleen nadat u uw arts daarover heeft geraadpleegd. In de loop van de tijd kan het nodig zijn de dosis aan te passen, afhankelijk van uw gewichtstoename en uw reactie. Wat u moet doen als u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen Een acute overdosis zou in eerste instantie tot hypoglykemie (een daling van de bloedsuikerspiegel) kunnen leiden en vervolgens tot hyperglykemie (een stijging van de bloedsuikerspiegel). Langdurige overdosering zou kunnen leiden tot aanwijzingen voor en symptomen van gigantisme (versterkte groei van oren, neus, lippen, tong en jukbeenderen). Als u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen, vraag uw arts dan om advies. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Omnitrope te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Ga door met het voorgeschreven doseringsschema. Als u Omnitrope vergeet te gebruiken, raadpleeg dan uw arts. Hoe wordt Omnitrope 1,3 mg/ml geÃ¯njecteerd In de volgende instructies wordt uitgelegd hoe u bij uzelf Omnitrope 1,3 mg/ml moet inspuiten. Lees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u laten zien hoe Omnitrope moet worden ingespoten. Probeer niet te injecteren tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en voorwaarden voor het injecteren begrijpt. - Na reconstitutie wordt Omnitrope als subcutane injectie (onder de huid) toegediend. - Bekijk de oplossing voor het injecteren zorgvuldig en gebruik deze alleen als de oplossing helder en kleurloos is. - Injecteer steeds op een andere plaats om het risico van plaatselijke lipoatrofie (plaatselijke afname van het onderhuids vetweefsel) zoveel mogelijk te beperken. Voorbereiding Leg de benodigde voorwerpen gereed voordat u begint: - een injectieflacon met Omnitrope 1,3 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie. - een injectieflacon met oplosmiddel voor Omnitrope 1,3 mg/ml. - een steriele wegwerpspuit (bijv. een spuit van 2 ml) en naald (bijv. 0,33 mm x 12,7 mm) om het oplosmiddel uit de injectieflacon op te zuigen (niet in de verpakking bijgeleverd). - een steriele wegwerpspuit met de juiste afmeting (bijv. een spuit van 1 ml) en injectienaald (bijv. 0,25 mm x 8 mm) voor subcutane injectie (niet in de verpakking bijgeleverd). - 2 reinigingsdoekjes (niet in de verpakking bijgeleverd). Was uw handen voordat u met de volgende stappen verdergaat. 65 Reconstitutie van Omnitrope - Verwijder de beschermdoppen van de twee injectieflacons in de doos. Met een reinigingsdoekje desinfecteert u de rubber membraan van de injectieflacon met poeder en van die met oplosmiddel. - Neem de injectieflacon met oplosmiddel en de steriele wegwerpspuit (bijv. een spuit van 2 ml) en naald (bijv. 0,33 mm x 12,7 mm). Steek de naald die op de spuit is bevestigd, door de rubber membraan. - Houd de injectieflacon met het oplosmiddel ondersteboven en zuig alle oplosmiddel uit de injectieflacon op. - Neem de injectieflacon met het poeder en steek de naald door de rubber membraan van de injectieflacon. Het oplosmiddel langzaam inspuiten. Richt de vloeistofstroom tegen de glazen wand om schuimvorming te voorkomen. Verwijder de naald en de spuit. - Draai de gereconstitueerde injectieflacon voorzichtig rond tot de inhoud volledig is opgelost. Niet schudden. - Als de oplossing troebel is (en de troebelheid verdwijnt niet binnen 10 minuten) of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt. De inhoud moet helder en kleurloos zijn. - De oplossing onmiddellijk gebruiken. Afmeten van de dosis Omnitrope die moet worden geÃ¯njecteerd - Neem de steriele wegwerpspuit met de juiste afmeting (bijv. een spuit van 1 ml) en injectienaald (bijv. 0,25 mm x 8 mm). - Steek de naald door de rubber dop van de injectieflacon met de gereconstitueerde oplossing. - Houd de injectieflacon en de spuit ondersteboven in Ã©Ã©n hand. - Zorg ervoor dat de punt van de spuit zich in de gereconstitueerde Omnitrope-oplossing bevindt. U heeft uw andere hand vrij om de zuiger te bewegen. - Trek de zuiger langzaam terug en zuig in de spuit iets meer op dan de dosis die uw arts heeft voorgeschreven. - Houd de spuit met de naald naar boven in de injectieflacon en verwijder de spuit uit de injectieflacon. - Controleer of er luchtbellen in de spuit aanwezig zijn. Als u bellen ziet, trekt u de zuiger enigszins terug, tikt u voorzichtig tegen de spuit waarbij de naald omhoog wijst, tot de bellen zijn verdwenen. Druk de zuiger langzaam terug, tot de spuit de juiste dosis bevat. - Controleer de gereconstitueerde oplossing alvorens deze toe te dienen. Een oplossing die troebel is of deeltjes bevat, mag niet worden gebruikt. U bent nu gereed om de dosis te injecteren. 66 Injecteren van Omnitrope - Kies de injectieplaats. De beste plaatsen voor injectie zijn weefsels met een laag vet tussen de huid en de spieren, zoals dijbeen of buik (behalve de navel of taille). - Zorg ervoor dat u ten minste 1 cm vanaf uw laatste injectieplaats injecteert en dat u de plaatsen waar u injecteert telkens afwisselt, zoals u heeft geleerd. - Voordat u gaat injecteren, reinigt u de huid goed met een doekje met alcohol. Wacht tot het gebied droog is. - Met Ã©Ã©n hand pakt u een losse huidplooi. Met uw andere hand houdt u de spuit vast zoals u een potlood vasthoudt. Steek de naald onder een hoek van 45 Â° tot 90 Â° in de huidplooi. Nadat de naald is ingebracht, laat u de huidplooi los en pakt u de cilinder van de spuit met deze hand vast. Trek de zuiger met Ã©Ã©n hand iets terug. Als er bloed in de spuit komt, heeft de naald een bloedvat geraakt. Niet op deze plaats injecteren; trek de naald terug en herhaal deze stap. Injecteer de oplossing door de zuiger voorzichtig helemaal naar beneden te drukken. - Trek de naald recht uit de huid. Na de injectie - Na de injectie drukt u de injectieplaats gedurende enkele seconden aan met een kleine pleister of steriel gaasje. De injectieplaats mag niet worden gemasseerd. - De overblijvende oplossing, injectieflacons en injectiematerialen, die voor eenmalig gebruik zijn bedoeld, moeten worden weggegooid. Verwijder de spuiten veilig in een afgesloten houder. Als u stopt met het gebruik van Omnitrope Een onderbreking of een vroegtijdig beÃ«indigen van de behandeling met somatropine kan het succes van de groeihormoontherapie verstoren. Vraag uw arts om advies voordat u met de behandeling stopt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Omnitrope bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Raadpleeg uw arts wanneer zich bij u Ã©Ã©n van de hieronder beschreven verschijnselen voordoet: 67 Vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) Soms (komen voor bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten) Zelden (komen voor bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiÃ«nten) Zeer zelden komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten Algemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats Bij baby's/kinderen / adolescenten: tijdelijke lokale huidreacties Bij baby's/kinderen/ adolescenten: licht oedeem Bij volwassenen: licht oedeem Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten Bij volwassenen: stijfheid van de ledematen, en pijn in gewrichten en spieren Bij baby's/kinderen / adolescenten: stijfheid van de ledematen, gewrichts- en spierpijn Zenuwstelsel Bij volwassenen: sensore stoornissen Bij baby's/kinderen / adolescenten: gevoels- stoornissen Benigne intracraniale hypertensie Bij volwassenen: carpaletunnelsynd room Endocriene Diabetes mellitus aandoeningen Immuunsysteema andoeningen Neoplasmata, De ontwikkeling van antilichamen benigne en maligne Leukemie. Algemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats - Tijdelijke plaatselijke reacties op de injectieplaats zoals pijn, gevoelloosheid, roodverkleuring en zwelling zijn veel voorkomende bijwerkingen. In enkele gevallen kan subcutane toediening van somatropine leiden tot verlies van vetweefsel op de injectieplaats. - Licht oedeem (ophoping van water in het weefsel) is waargenomen. Deze bijwerking is een gevolg van een verstoring van de vochtbalans en doet zich alleen voor bij de start van de behandeling met somatropine is dosisafhankelijk. Het komt vaak voor bij volwassenen, maar slechts soms bij baby's, kinderen en adolescenten. Spieren, bindweefsel en botten - Gewrichts- en spierpijn (vooral in heup of knie) en stijfheid van ledematen zijn waargenomen. Deze bijwerkingen treden alleen aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk. Ze komen bij volwassen patiÃ«nten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten. 68 Zenuwstelsel - Gevoelsstoornissen als gevoelloosheid en tintelingen zijn waargenomen. Deze treden gewoonlijk aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk. Ze komen bij volwassen patiÃ«nten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten. - Spieratrofie (afname van het spierweefsel) van de muis van de hand en gevoelsstoornissen in de vingers en handpalm komen soms voor. Ze zijn het gevolg van het carpaletunnelsyndroom (beklemming van de zenuw die een deel van de handpalm verzorgt); dit komt voornamelijk bij volwassenen voor. - Gezichtsstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn waargenomen. Deze verschijnselen zouden kunnen wijzen op goedaardige intracraniale hypertensie (verhoogde hersendruk); dit is een zeldzame bijwerking van de behandeling met somatropine. Endocriene aandoeningen - Diabetes (suikerziekte) is waargenomen als zeldzame bijwerking. Aandoeningen van het afweersysteem - Zoals bij alle geneesmiddelen die op basis van eiwitten zijn gemaakt, kunnen sommige patiÃ«nten antilichamen tegen het eiwit gaan vormen. Er is echter niet gebleken dat deze een remmend effect op de groei hebben. Dit is een veelvoorkomende bijwerking. Goed- en kwaadaardige tumoren - Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij kinderen met een tekort aan groeihormoon die met somatropine werden behandeld. Het is onwaarschijnlijk dat dit door de behandeling met somatropine wordt veroorzaakt. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.. 5. HOE BEWAART U OMNITROPE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Omnitrope niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. - Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). - Niet in de vriezer bewaren. - Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. - Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. In de oorspronkelijke verpakking is chemische en fysische stabiliteit bij gebruik bij een temperatuur tussen 2 ÂºC en 8 ÂºC gedurende 24 uur aangetoond. - Voor Ã©Ã©nmalig gebruik. Omnitrope niet gebruiken als het in de vriezer is bewaard of aan hoge temperaturen was blootgesteld. Omnitrope niet gebruiken als u ziet dat de oplossing troebel is. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Omnitrope Het werkzame bestanddeel van Omnitrope is somatropine (1,3 mg) in een patroon. Een injectieflacon bevat 1,3 mg (overeenkomend met 4 IE) somatropine na reconstitutie (oplossen) in 1 ml oplosmiddel. De andere bestanddelen zijn: 69 Poeder: glycine dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat Oplosmiddel: water voor injectie Hoe ziet Omnitrope er uit en wat is de inhoud van de verpakking Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder in een injectieflacon (1,3 mg), oplosmiddel in een injectieflacon (1 ml). Verpakkingsgrootte van 1. Het poeder is wit en het oplosmiddel is een heldere, kleurloze oplossing. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde TÃ©l/Tel: + 32 (0)2 722 97 97 Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ âÐ¡Ð°Ð½Ð´Ð¾Ð· Ð´ .Ð´ .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³ÑÐ°Ð´Ð° 8Ð, ÐµÑ. 6 ÐÐ»Ð°Ð´Ð¾ÑÑ 4, 1766-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: + 359 2 970 47 47 MagyarorszÃ¡g Sandoz Hungaria Kft. Timar ut. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890 Ä eskÃ¡ republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SÃ Tlf: + 45 63 95 10 00 Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: + 31 36 52 41 600 Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 D-83607 Holzkirchen Tel: + 49 (0)8024 902 40 00 E-Mail: [email protected] Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: + 47 64 91 30 00 70 Eesti Ãsterreich Sandoz d.d. Eesti filiaal PÃ¤rnu mnt 105 EE - 11312 Tallinn Tel: +372 665 2400 Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: + 43-(0)5338 2000 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Sambrook Î¦Î±ÏÎ¼Î±ÎºÎµÏÏÎ¹ÎºÎ® Î.Î. ÎÎ±Î¶Î±Î½ÏÎ¶Î¬ÎºÎ· 4 & ÎÎ³. Î Î±Î½ÏÎµÎ»ÎµÎ®Î¼Î¿Î½Î¿Ï Î¤ .Î. 135 61 ÎÎ³. ÎÎ½Î¬ÏÎ³ÏÏÎ¿Î¹ Î¤Î·Î»: + 30 210 8323 372 Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: + 48-22 549 15 00 EspaÃ±a Sandoz FarmacÃ©utica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel: + 34 91 740 12 80 Portugal Sandoz FarmacÃªutica Lda. Alameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â EscritÃ³rio 15 P-2710-â 693 Sintra Tel: + 351 21 000 86 00 France Sandoz S.A.S. 49 Avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois Perret TÃ©l: + 33 (0)1 49 64 48 00 RomÃ¢nia Sandoz SRL str. Livezeni, Nr 7A TÃ¢rgu MureÅ 540472 â RO Tel: + 40 265 208 120 Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 (0) 27 50077 Email: [email protected] Slovenija Lek farmacevtska druÅ¾ ba d.d. VerovÅ¡ kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: + 386 (0)1 580 21 11 Ãsland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SÃ Denmark Tlf: + 45 63 95 10 00 SlovenskÃ¡ republika Sandoz d.d. â organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka RuÅ¾ inovskÃ¡ 42 SK-82103 Bratislava Tel: + 421-2-48 200 600 Italia Sandoz S.p.A. Largo U. Boccioni, 1 I-21040 Origgio (Va) Tel: + 39 02 96541 Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 85 20 20 30 ÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 Sverige Sandoz AB Berga AllÃ© 1E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 71 Latvija Sandoz d.d. Representative office Meza str. 4 Riga, LV-1048 Tel: + 371 7 892 006 United Kingdom Sandoz Limited 37, Woolmer Way Bordon, Hants GU35 9QE â UK Tel: + 44 1420 478 301 Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d. Branch Office Seimyniskiu str. 3A LT 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 72 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Omnitrope 5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Somatropine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Omnitrope en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Omnitrope gebruikt 3. Hoe wordt Omnitrope gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Omnitrope 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OMNITROPE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Omnitrope is menselijk groeihormoon dat wordt gefabriceerd met behulp van een methode die recombinant-DNA-techniek wordt genoemd waarbij gebruik wordt gemaakt van de bacterie Escherichia coli. De structuur komt overeen met die van het lichaamseigen groeihormoon van de mens. Omnitrope wordt gebruikt voor â¢ Behandeling van baby's, kinderen en adolescenten: - met groeistoornissen als gevolg van onvoldoende afgifte van groeihormoon (GH). - met groeistoornissen als gevolg van het Turner-syndroom. - met groeistoornissen als gevolg van een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiÃ«ntie). - met groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age), die op een leeftijd van 4 aar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond. - met het Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van groei en lichaamssamenstelling. De diagnose PWS dient door middel van het juiste genetische onderzoek te zijn bevestigd. â¢ Aanvulling (suppletie) van groeihormoon bij volwassenen met een bevestigd, duidelijk groeihormoontekort dat op de kinderleeftijd of op volwassen leeftijd is ontstaan. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OMNITROPE GEBRUIKT De diagnose en de behandeling met Omnitrope dienen plaats te vinden onder controle van een arts met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring met de diagnose en behandeling van patiÃ«nten met groeistoornissen. Gebruik Omnitrope niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor somatropine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Omnitrope. - als er aanwijzingen zijn voor een actieve tumor. De behandeling van de tumor moet zijn beÃ«indigd voordat met het gebruik van Omnitrope wordt begonnen. 73 - om de groei te bevorderen als de groei al is voltooid (gesloten epifysairschijven). - tijdens een acute levensbedreigende ziekte als gevolg van complicaties na een openhartoperatie, een buikoperatie, meervoudige verwondingen ten gevolge van een ongeluk en acute ademhalingsproblemen of soortgelijke aandoeningen. Wees extra voorzichtig met Omnitrope - somatropine kan het gebruik van insuline door uw lichaam beÃ¯nvloeden. Tijdens de behandeling met somatropine dient uw bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd. - als u diabetes mellitus (suikerziekte) heeft of als er diabetes in de familie voorkomt. Nadat met de behandeling met somatropine is begonnen, moet mogelijk de behandeling met insuline worden aangepast of gestart. - tijdens behandeling met somatropine kan hypothyreoÃ¯die (verminderde schildklierfunctie) ontstaan. Door hypothyreoÃ¯die kan de optimale reactie op somatropine afnemen. Daarom moeten tijdens de behandeling de schildklierhormoonspiegels in het bloed regelmatig worden gecontroleerd. - er is melding gemaakt van goedaardige intracraniale hypertensie (hoge druk in de hersenen) tijdens behandeling met somatropine. Als er zich verschijnselen voordoen als terugkerende hoofdpijn, gezichtsstoornissen, misselijkheid of braken dient u uw arts te raadplegen. Uw arts kan besluiten een oogonderzoek uit te voeren om vast te stellen of de hersendruk is verhoogd. Afhankelijk van de resultaten van dit onderzoek is het mogelijk dat de behandeling met Omnitrope moet worden onderbroken. - patiÃ«nten met endocriene (hormonale) aandoeningen hebben een groter risico op heupproblemen. Als u mank gaat lopen of pijn aan uw heup krijgt, dient u uw arts te raadplegen. - verergering van scoliose (een zijwaartse kromming van de wervelkolom) kan voorkomen bij patiÃ«nten die snelle groei vertonen. Daarom dient tijdens de behandeling met somatropine op tekenen van scoliose te worden gecontroleerd. Er is echter niet gebleken dat scoliose vaker voorkomt of ernstiger wordt als gevolg van behandeling met somatropine. - als u ooit een kwaadaardige aandoening heeft gehad. U zult regelmatig moeten worden onderzocht of de tumor is teruggekeerd. - er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van suppletietherapie met groeihormoon bij patiÃ«nten met een acute levensbedreigende ziekte. In geval van een acute levensbedreigende ziekte dient uw arts zorgvuldig te overwegen of voortzetting van de behandeling met somatropine wel veilig is. - ervaring met patiÃ«nten ouder dan 60 jaar is beperkt. PatiÃ«nten met een chronisch gestoorde nierfunctie - Bij patiÃ«nten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiÃ«ntie) dient geen behandeling met somatropine te worden gestart tenzij de nierfunctie minder dan 50 procent van normaal is. Om de groeistoornis te verifiÃ«ren moet de lengtegroei gedurende Ã©Ã©n jaar vÃ³Ã³r aanvang van de behandeling worden gevolgd. Tijdens de behandeling met somatropine dient de conservatieve behandeling van de sterk verminderde nierfunctie te worden voortgezet. Na een niertransplantatie dient de behandeling met somatropine te worden beÃ«indigd. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) - Bij patiÃ«nten met PWS dient de behandeling met somatropine altijd met een caloriebeperkt dieet te worden gecombineerd. - Ervaring met langdurige behandeling van patiÃ«nten met PWS is beperkt. - Er zijn sterfgevallen gemeld bij toepassing van groeihormoon bij patiÃ«nten met PWS met een of meer van de volgende risicofactoren: ernstig overgewicht, een voorgeschiedenis van ernstige ademhalingsproblemen, vooral tijdens de slaap, of infectie van de longen of luchtwegen. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer van deze risicofactoren kunnen een verhoogd risico hebben. Voor u begint met het gebruik van Omnitrope dient u door een arts op ademhalingsproblemen en luchtweginfecties te worden gecontroleerd, zelfs als u geen last heeft van ademhalingsproblemen. 74 - Als een infectie van uw longen of luchtwegen wordt geconstateerd, moet u adequaat worden behandeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. U dient tijdens de behandeling met somatropine regelmatig te worden gecontroleerd op tekenen van infectie. - Ademhalingsproblemen tijdens de slaap, slaapapneu genaamd, dienen door een specialist te worden onderzocht. Voor het starten met de groeihormoonbehandeling dient u 's nachts met een speciale monitor op ademhalingsproblemen te worden gecontroleerd. Als er problemen worden gevonden, moet u tijdens de slaap gecontroleerd blijven worden. - Indien u tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertoont van afsluiting van de bovenste luchtwegen (zoals het plotseling beginnen met of verergering van snurken), dient de behandeling te worden onderbroken en dient de oorzaak door een arts te worden onderzocht. - Alle patiÃ«nten met PWS moeten voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht blijven. PatiÃ«nten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren (SGA) - Bij patiÃ«nten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren, dienen andere medische oorzaken of behandelingen die de groeistoornis zouden kunnen verklaren, te worden uitgesloten. - Ervaring met starten van de behandeling bij SGA-patiÃ«nten tegen het begin van de puberteit is beperkt. Daarom dient de behandeling niet tegen het begin van de puberteit te worden gestart. - Ervaring bij patiÃ«nten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt. - De met somatropine bereikte lengtewinst bij SGA-kinderen/adolescenten kan enigszins ongedaan worden gemaakt als de behandeling wordt stopgezet voordat de eindlengte is bereikt. - De spiegels van bloedglucose en insuline dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van de behandeling en jaarlijks tijdens de behandeling met groeihormoon. Gebruik met andere geneesmiddelen - Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het is met name belangrijk om uw arts te vertellen als u geneesmiddelen gebruikt voor diabetes (suikerziekte) of schildklieraandoeningen, of als u anti-epileptica, ciclosporine of steroÃ¯dhormonen als oestrogenen, progesteron of corticosteroÃ¯den gebruikt. Het is mogelijk dat de dosering voor deze geneesmiddelen moet worden aangepast. Zwangerschap en borstvoeding De behandeling met Omnitrope dient tijdens de zwangerschap te worden onderbroken. Vraag als u borstvoeding geeft uw arts om advies voordat u Omnitrope gebruikt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Omnitrope Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen "natriumvrij". Na reconstitutie bevat Ã©Ã©n ml 15 mg benzylalcohol. Vanwege de aanwezigheid van benzylalcohol mag dit geneesmiddel niet aan te vroeg geboren of pasgeboren baby's worden gegeven. Het middel kan toxische en allergische reacties veroorzaken bij baby's en kinderen tot 3 jaar. 75 3. HOE WORDT OMNITROPE GEBRUIKT Omnitrope 5 mg/ml is bedoeld voor meervoudig gebruik. Het mag uitsluitend worden toegediend met behulp van de Omnitrope Pen L, een injecteerapparaat dat speciaal is ontworpen voor gebruik met Omnitrope 5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Omnitrope wordt via een korte injectienaald in het vetweefsel vlak onder uw huid toegediend. Uw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u inlichten hoe Omnitrope moet worden gebruikt. Zie voor instructies over het injecteren van Omnitrope de onderstaande rubriek â Hoe wordt Omnitrope geÃ¯njecteerdâ. De behandeling met somatropine is een langdurige behandeling. Raadpleeg uw arts als u meer wilt weten over wat dat precies voor u inhoudt. Hoe vaak u Omnitrope moet gebruiken en hoeveel Omnitrope u moet gebruiken Uw arts zal u adviseren over uw speciaal op u afgestemde dosis Omnitrope en uw dagelijkse behandelschema. Omnitrope wordt eenmaal per dag, â s avonds, geÃ¯njecteerd. Wijzig de dosering en het behandelschema alleen nadat u uw arts daarover heeft geraadpleegd. In de loop van de tijd kan het nodig zijn de dosis aan te passen, afhankelijk van uw gewichtstoename en uw reactie. Wat u moet doen als u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen Een acute overdosis zou in eerste instantie tot hypoglykemie (een daling van de bloedsuikerspiegel) kunnen leiden en vervolgens tot hyperglykemie (een stijging van de bloedsuikerspiegel). Langdurige overdosering zou kunnen leiden tot aanwijzingen voor en symptomen van gigantisme (versterkte groei van oren, neus, lippen, tong en jukbeenderen). Als u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen, vraag uw arts dan om advies. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Omnitrope te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Ga door met het voorgeschreven doseringsschema. Als u Omnitrope vergeet te gebruiken, raadpleeg dan uw arts. Hoe wordt Omnitrope 5 mg/ml geÃ¯njecteerd In de volgende instructies wordt uitgelegd hoe u bij uzelf Omnitrope 5 mg/ml moet inspuiten. Lees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u laten zien hoe Omnitrope moet worden ingespoten. Probeer niet te injecteren tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en voorwaarden voor het injecteren begrijpt. - Na reconstitutie wordt Omnitrope als injectie onder de huid toegediend. - Bekijk de oplossing voor het injecteren zorgvuldig en gebruik deze alleen als de oplossing helder en kleurloos is. - Injecteer steeds op een andere plaats om het risico van plaatselijke lipoatrofie (plaatselijke afname van het onderhuids vetweefsel) zoveel mogelijk te beperken. Voorbereiding Leg de benodigde voorwerpen gereed voordat u begint: - een injectieflacon met Omnitrope 5 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie. - een patroon met oplosmiddel voor Omnitrope 5 mg/ml. - een mengsysteem voor het mengen en het overbrengen van de gereconstitueerde oplossing in de patroon (zie de gebruiksaanwijzing van de injectiepen). 76 - de Omnitrope Pen L, is een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor het gebruik met Omnitrope 5 mg/ml, gereconstitueerde oplossing voor injectie (niet in de verpakking bijgeleverd; zie gebruiksaanwijzing van het mengsysteem en van het injectiesysteem). - een pennaald voor subcutane injectie. - 2 reinigingsdoekjes (niet in de verpakking bijgeleverd). Was uw handen voordat u met de volgende stappen verdergaat. Reconstitutie van Omnitrope - Verwijder de beschermdop van de injectieflacon. Met een reinigingsdoekje desinfecteert u de rubber membraan van de injectieflacon met poeder en de rubber membraan van de patroon met oplosmiddel. - Gebruik het mengsysteem om alle oplosmiddel uit de patroon in de injectieflacon over te brengen. Volg de instructies die bij het mengsysteem zijn bijgeleverd. - Draai de gereconstitueerde injectieflacon voorzichtig rond tot de inhoud volledig is opgelost. Niet schudden. - Als de oplossing troebel is (en de troebelheid verdwijnt niet binnen 10 minuten) of deeltjes bevat, mag deze niet worden gebruikt. De inhoud moet helder en kleurloos zijn. - Breng de oplossing in de patroon terug met het mengsysteem. Injecteren van Omnitrope - Plaats de patroon met het opgeloste Omnitrope in de injectiepen. Volg de instructies voor het gebruik van de injectiepen. Draai de dosisaanduiding om de pen in te stellen. - Verwijder eventuele luchtbellen. - Kies de injectieplaats. De beste plaatsen voor injectie zijn weefsels met een laag vet tussen de huid en de spieren, zoals dijbeen of buik (behalve de navel of taille). - Zorg ervoor dat u ten minste 1 cm vanaf uw laatste injectieplaats injecteert en dat u de plaatsen waar u injecteert telkens afwisselt, zoals u heeft geleerd. - Voordat u gaat injecteren, reinigt u de huid goed met een doekje met alcohol. Wacht tot het gebied droog is. - Steek de naald in de huid op de wijze die uw arts u heeft geleerd. Na de injectie - Na de injectie drukt u de injectieplaats gedurende enkele seconden aan met een kleine pleister of steriel gaasje. De injectieplaats mag niet worden gemasseerd. - Neem de naald met behulp van de buitenste naalddop van de pen en gooi de naald weg. Hierdoor blijft de Omnitrope-oplossing steriel en wordt lekken voorkomen. Hierdoor wordt ook verhinderd dat er lucht in de pen komt en dat de naald verstopt raakt. Deel uw naalden niet met anderen Deel uw naalden niet met anderen - Laat de patroon in de pen, doe de dop weer op de pen en bewaar het systeem in de koelkast. - De oplossing moet helder zijn als deze uit de koelkast wordt gehaald. Niet gebruiken als de oplossing troebel is of deeltjes bevat. 77 Als u stopt met het gebruik van Omnitrope Een onderbreking of een vroegtijdig beÃ«indigen van de behandeling met somatropine kan het succes van de groeihormoontherapie verstoren. Vraag uw arts om advies voordat u met de behandeling stopt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Omnitrope bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Raadpleeg uw arts wanneer zich bij u Ã©Ã©n van de hieronder beschreven verschijnselen voordoet: Vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) Soms (komen voor bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten) Zelden (komen voor bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiÃ«nten) Zeer zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten Algemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats Bij baby's/kinderen / adolescenten: tijdelijke lokale huidreacties Bij baby's/kinderen/ adolescenten: licht oedeem Bij volwassenen: licht oedeem Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten Bij volwassenen: stijfheid van de ledematen, en pijn in gewrichten en spieren Bij baby's/kinderen / adolescenten: stijfheid van de ledematen, gewrichts- en spierpijn Zenuwstelsel Bij volwassenen: sensore stoornissen Bij baby's / kinderen/adolescen ten: gevoelsstoornissen Benigne intracraniale hypertensie Bij volwassenen: carpaletunnelsyndr oom Endocriene aandoeningen Immuunsysteema andoeningen Neoplasmata, De ontwikkeling van antilichamen Diabetes mellitus benigne en maligne Leukemie. Algemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats - Tijdelijke plaatselijke reacties op de injectieplaats zoals pijn, gevoelloosheid, roodverkleuring en zwelling zijn veel voorkomende bijwerkingen. In enkele gevallen kan subcutane toediening van somatropine leiden tot verlies van vetweefsel op de injectieplaats. - Licht oedeem (ophoping van water in het weefsel) is waargenomen. Deze bijwerking is een gevolg van een verstoring van de vochtbalans en doet zich alleen voor bij de start van de 78 behandeling met somatropine is dosisafhankelijk. Het komt vaak voor bij volwassenen, maar slechts soms bij baby's, kinderen en adolescenten. Spieren, bindweefsel en botten - Gewrichts- en spierpijn (vooral in heup of knie) en stijfheid van ledematen zijn waargenomen. Deze bijwerkingen treden alleen aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk. Ze komen bij volwassen patiÃ«nten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten. Zenuwstelsel - Gevoelsstoornissen als gevoelloosheid en tintelingen zijn waargenomen. Deze treden gewoonlijk aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk. Ze komen bij volwassen patiÃ«nten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten. - Spieratrofie (afname van het spierweefsel) van de muis van de hand en gevoelsstoornissen in de vingers en handpalm komen soms voor. Ze zijn het gevolg van het carpaletunnelsyndroom (beklemming van de zenuw die een deel van de handpalm verzorgt); dit komt voornamelijk bij volwassenen voor. - Gezichtsstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn waargenomen. Deze verschijnselen zouden kunnen wijzen op goedaardige intracraniale hypertensie (verhoogde hersendruk); dit is een zeldzame bijwerking van de behandeling met somatropine. Endocriene aandoeningen - Diabetes (suikerziekte) is waargenomen als zeldzame bijwerking. Aandoeningen van het afweersysteem - Zoals bij alle geneesmiddelen die op basis van eiwitten zijn gemaakt, kunnen sommige patiÃ«nten antilichamen tegen het eiwit gaan vormen. Er is echter niet gebleken dat deze een remmend effect op de groei hebben. Dit is een veelvoorkomende bijwerking. Goed- en kwaadaardige tumoren - Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij kinderen met een tekort aan groeihormoon die met somatropine werden behandeld. Het is onwaarschijnlijk dat dit door de behandeling met somatropine wordt veroorzaakt. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OMNITROPE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Omnitrope niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. - Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). - Niet in de vriezer bewaren. - Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. - Na de eerste injectie moet het patroon in de peninjector blijven en in een koelkast worden (2Â°C â 8Â°C) worden bewaard en het mag slechts gedurende maximaal 21 dagen worden gebruikt. Omnitrope niet gebruiken als het in de vriezer is bewaard of aan hoge temperaturen is blootgesteld. Omnitrope niet gebruiken als u ziet dat de oplossing troebel is. 79 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Omnitrope Het werkzame bestanddeel van Omnitrope is somatropine (5 mg/ml) in een injectieflacon. Een patroon bevat 5 mg (overeenkomend met 15 IE) somatropine na reconstitutie (oplossen) met oplosmiddel in 1 ml. De andere bestanddelen zijn: Poeder: glycine dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat Oplosmiddel: water voor injectie benzylalcohol Hoe ziet Omnitrope er uit en wat is de inhoud van de verpakking Poeder met oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder in een injectieflacon (5 mg), oplosmiddel in een patroon (1 ml). Verpakkingen van 1 en 5. Het poeder is wit en het oplosmiddel is een heldere, kleurloze oplossing. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde TÃ©l/Tel: + 32 (0)2 722 97 97 Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ âÐ¡Ð°Ð½Ð´Ð¾Ð· Ð´ .Ð´ .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³ÑÐ°Ð´Ð° 8Ð, ÐµÑ. 6 ÐÐ»Ð°Ð´Ð¾ÑÑ 4, 1766-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: + 359 2 970 47 47 MagyarorszÃ¡g Sandoz Hungaria Kft. Timar ut. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890 Ä eskÃ¡ republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 80 Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SÃ Tlf: + 45 63 95 10 00 Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: + 31 36 52 41 600 Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 D-83607 Holzkirchen Tel: + 49 (0)8024 902 40 00 E-Mail: [email protected] Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: + 47 64 91 30 00 Eesti Ãsterreich Sandoz d.d. Eesti filiaal PÃ¤rnu mnt 105 EE - 11312 Tallinn Tel: +372 665 2400 Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: + 43-(0)5338 2000 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Sambrook Î¦Î±ÏÎ¼Î±ÎºÎµÏÏÎ¹ÎºÎ® Î.Î. ÎÎ±Î¶Î±Î½ÏÎ¶Î¬ÎºÎ· 4 & ÎÎ³. Î Î±Î½ÏÎµÎ»ÎµÎ®Î¼Î¿Î½Î¿Ï Î¤ .Î. 135 61 ÎÎ³. ÎÎ½Î¬ÏÎ³ÏÏÎ¿Î¹ Î¤Î·Î»: + 30 210 8323 372 Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: + 48-22 549 15 00 EspaÃ±a Sandoz FarmacÃ©utica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel: + 34 91 740 12 80 Portugal Sandoz FarmacÃªutica Lda. Alameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â EscritÃ³rio 15 P-2710-693 Sintra Tel: + 351 21 000 86 00 France Sandoz S.A.S. 49, Avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois Perret TÃ©l: + 33 (0)1 49 64 48 00 RomÃ¢nia Sandoz SRL str. Livezeni, Nr 7A TÃ¢rgu MureÅ 540472 â RO Tel: + 40 265 208 120 Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 (0) 27 50077 Email: [email protected] Slovenija Lek farmacevtska druÅ¾ ba d.d. VerovÅ¡ kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: + 386 (0)1 580 21 11 Ãsland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SÃ Denmark Tlf: + 45 63 95 10 00 SlovenskÃ¡ republika Sandoz d.d. â organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka RuÅ¾ inovskÃ¡ 42 SK-82103 Bratislava Tel: + 421-2-48 200 600 81 Italia Sandoz S.p.A. Largo U. Boccioni, 1 I-21040 Origgio (Va) Tel: + 39 02 96541 Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30 ÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 Sverige Sandoz AB Berga AllÃ© 1E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 Latvija Sandoz d.d. Representative office Meza str. 4 Riga, LV-1048 Tel: + 371 7 892 006 United Kingdom Sandoz Limited 37, Woolmer Way Bordon, Hants GU35 9QE â UK Tel: + 44 1420 478 301 Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d. Branch Office Seimyniskiu str. 3A LT 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 82 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie Somatropine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Omnitrope en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Omnitrope gebruikt 3. Hoe wordt Omnitrope gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Omnitrope 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OMNITROPE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Omnitrope is menselijk groeihormoon dat wordt gefabriceerd met behulp van de methode die bekend staat als 'recombinant DNA-technologie', met gebruik van de bacterie Escherichia coli. De structuur komt overeen met die van het lichaamseigen groeihormoon van de mens. Omnitrope wordt gebruikt voor â¢ Behandeling van baby's, kinderen en adolescenten: - met groeistoornissen als gevolg van onvoldoende afgifte van groeihormoon (GH). - met groeistoornissen als gevolg van het Turner-syndroom. - met groeistoornissen als gevolg van een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiÃ«ntie). - met groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age), die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond. - met het Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van groei en lichaamssamenstelling. De diagnose PWS dient door middel van het juiste genetische onderzoek te zijn bevestigd. â¢ Aanvulling (suppletie) van groeihormoon bij volwassenen met een bevestigd, duidelijk groeihormoontekort dat op de kinderleeftijd of op volwassen leeftijd is ontstaan. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OMNITROPE GEBRUIKT De diagnose en de behandeling met Omnitrope dienen plaats te vinden onder controle van een arts met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring met de diagnose en behandeling van patiÃ«nten met groeistoornissen. Gebruik Omnitrope niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor somatropine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Omnitrope. - als er aanwijzingen zijn voor een actieve tumor. De behandeling van de tumor moet zijn beÃ«indigd voordat met het gebruik van Omnitrope wordt begonnen. - om de groei te bevorderen als de groei al is voltooid (gesloten epifysairschijven). 83 - tijdens een acute levensbedreigende ziekte als gevolg van complicaties na een openhartoperatie, een buikoperatie, meervoudige verwondingen ten gevolge van een ongeluk en acute ademhalingsproblemen of soortgelijke aandoeningen. Wees extra voorzichtig met Omnitrope - somatropine kan het gebruik van insuline door uw lichaam beÃ¯nvloeden. Tijdens de behandeling met somatropine dient uw bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd. - als u diabetes mellitus (suikerziekte) heeft of als er diabetes in de familie voorkomt. Nadat met de behandeling met somatropine is begonnen, moet mogelijk de behandeling met insuline worden aangepast of gestart. - tijdens behandeling met somatropine kan hypothyreoÃ¯die (verminderde schildklierfunctie) ontstaan. Door hypothyreoÃ¯die kan de optimale reactie op somatropine afnemen. Daarom moeten tijdens de behandeling de schildklierhormoonspiegels in het bloed regelmatig worden gecontroleerd. - er is melding gemaakt van goedaardige intracraniale hypertensie (hoge druk in de hersenen) tijdens behandeling met somatropine. Als er zich verschijnselen voordoen als terugkerende hoofdpijn, gezichtsstoornissen, misselijkheid of braken dient u uw arts te raadplegen. Uw arts kan besluiten een oogonderzoek uit te voeren om vast te stellen of de hersendruk is verhoogd. Afhankelijk van de resultaten van dit onderzoek is het mogelijk dat de behandeling met Omnitrope moet worden onderbroken. - patiÃ«nten met endocriene (hormonale) aandoeningen hebben een groter risico op heupproblemen. Als u mank gaat lopen of pijn aan uw heup krijgt, dient u uw arts te raadplegen. - verergering van scoliose (een zijwaartse kromming van de wervelkolom) kan voorkomen bij patiÃ«nten die snelle groei vertonen. Daarom dient tijdens de behandeling met somatropine op tekenen van scoliose te worden gecontroleerd. Er is echter niet gebleken dat scoliose vaker voorkomt of ernstiger wordt als gevolg van behandeling met somatropine. - als u ooit een kwaadaardige aandoening heeft gehad. U zult regelmatig moeten worden onderzocht of de tumor is teruggekeerd. - er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van suppletietherapie met groeihormoon bij patiÃ«nten met een acute levensbedreigende ziekte. In geval van een acute levensbedreigende ziekte dient uw arts zorgvuldig te overwegen of voortzetting van de behandeling met somatropine wel veilig is. - ervaring met patiÃ«nten ouder dan 60 jaar is beperkt. PatiÃ«nten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie - Bij patiÃ«nten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiÃ«ntie) dient geen behandeling met somatropine te worden gestart tenzij de nierfunctie minder dan 50 procent van normaal is. Om de groeistoornis te verifiÃ«ren moet de lengtegroei gedurende Ã©Ã©n jaar vÃ³Ã³r aanvang van de behandeling worden gevolgd. Tijdens de behandeling met somatropine dient de conservatieve behandeling van de sterk verminderde nierfunctie te worden voortgezet. Na een niertransplantatie dient de behandeling met somatropine te worden beÃ«indigd. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) - Bij patiÃ«nten met PWS dient de behandeling met somatropine altijd met een caloriebeperkt dieet te worden gecombineerd. - Ervaring met langdurige behandeling van patiÃ«nten met PWS is beperkt. - Er zijn sterfgevallen gemeld bij toepassing van groeihormoon bij patiÃ«nten met PWS met een of meer van de volgende risicofactoren: ernstig overgewicht, een voorgeschiedenis van ernstige ademhalingsproblemen, vooral tijdens de slaap, of infectie van de longen of luchtwegen. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer van deze risicofactoren kunnen een verhoogd risico hebben. Voor u begint met het gebruik van Omnitrope dient u door een arts op ademhalingsproblemen en luchtweginfecties te worden gecontroleerd, zelfs als u geen last heeft van ademhalingsproblemen. - Als een infectie van uw longen of luchtwegen wordt geconstateerd, moet u adequaat worden behandeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. U dient tijdens de behandeling met somatropine regelmatig te worden gecontroleerd op tekenen van infectie. 84 - Ademhalingsproblemen tijdens de slaap, slaapapneu genaamd, dienen door een specialist te worden onderzocht. Voor het starten met de groeihormoonbehandeling dient u 's nachts met een speciale monitor op ademhalingsproblemen te worden gecontroleerd. Als er problemen worden gevonden, moet u tijdens de slaap gecontroleerd blijven worden. - Indien u tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertoont van afsluiting van de bovenste luchtwegen (zoals het plotseling beginnen met of verergering van snurken), dient de behandeling te worden onderbroken en dient de oorzaak door een arts te worden onderzocht. - Alle patiÃ«nten met PWS moeten voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht blijven. PatiÃ«nten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren (SGA) - Bij patiÃ«nten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren, dienen andere medische oorzaken of behandelingen die de groeistoornis zouden kunnen verklaren, te worden uitgesloten. - Ervaring met starten van de behandeling bij SGA-patiÃ«nten tegen het begin van de puberteit is beperkt. Daarom dient de behandeling niet tegen het begin van de puberteit te worden gestart. - Ervaring bij patiÃ«nten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt. - De met somatropine bereikte lengtewinst bij SGA-kinderen/adolescenten kan enigszins ongedaan worden gemaakt als de behandeling wordt stopgezet voordat de eindlengte is bereikt. - De spiegels van bloedglucose en insuline dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van de behandeling en jaarlijks tijdens de behandeling met groeihormoon. Gebruik met andere geneesmiddelen - Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het is met name belangrijk om uw arts te vertellen als u geneesmiddelen gebruikt voor diabetes (suikerziekte) of schildklieraandoeningen, of als u anti-epileptica, ciclosporine of steroÃ¯dhormonen als oestrogenen, progesteron of corticosteroÃ¯den gebruikt. Het is mogelijk dat de dosering voor deze geneesmiddelen moet worden aangepast. Zwangerschap en borstvoeding De behandeling met Omnitrope dient tijdens de zwangerschap te worden onderbroken. Vraag als u borstvoeding geeft uw arts om advies voordat u Omnitrope gebruikt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Omnitrope Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen "natriumvrij". EÃ©n ml bevat 9 mg benzylalcohol. Vanwege de aanwezigheid van benzylalcohol mag dit geneesmiddel niet aan te vroeg geboren of pasgeboren baby's worden gegeven. Het middel kan toxische en allergische reacties veroorzaken bij baby's en kinderen tot 3 jaar. 85 3. HOE WORDT OMNITROPE GEBRUIKT Omnitrope 3,3 mg/ml is bedoeld voor meervoudig gebruik. Het mag uitsluitend worden toegediend met de Omnitrope Pen 5, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor gebruik met Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie. Omnitrope wordt via een korte injectienaald in het vetweefsel vlak onder de huid geÃ¯njecteerd. Uw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u inlichten hoe Omnitrope moet worden gebruikt. Zie voor instructies over het injecteren van Omnitrope de onderstaande rubriek â Hoe wordt Omnitrope geÃ¯njecteerdâ. De behandeling met somatropine is een langdurige behandeling. Raadpleeg uw arts als u meer wilt weten over wat dat precies voor u inhoudt. Hoe vaak moet u Omnitrope gebruiken en hoe veel moet u ervan gebruiken Uw arts zal u adviseren over uw speciaal op u afgestemde dosis Omnitrope en uw dagelijkse behandelschema. Omnitrope wordt eenmaal per dag, â s avonds, geÃ¯njecteerd. Wijzig de dosering en het behandelschema alleen nadat u uw arts daarover heeft geraadpleegd. In de loop van de tijd kan het nodig zijn de dosis aan te passen, afhankelijk van uw gewichtstoename en uw reactie. Wat u moet doen als u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen Acute overdosering kan aanvankelijk tot hypoglykemie leiden (afname van de bloedglucosespiegel) en daarna tot hyperglykemie (toename van de bloedglucosespiegel). Langdurige overdosering kan leiden tot tekenen van reuzengroei of acromegalie (versterkte groei van oren, neus, lippen, tong en jukbeenderen). Als u meer Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen, raadpleeg dan u uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Omnitrope te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Ga door met het voorgeschreven doseringsschema. Als u Omnitrope vergeet te gebruiken, raadpleeg dan uw arts. Hoe wordt Omnitrope 3,3 mg/ml geÃ¯njecteerd In de volgende instructies wordt uitgelegd hoe u bij uzelf Omnitrope 3,3 mg/ml moet inspuiten. Lees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u laten zien hoe Omnitrope moet worden ingespoten. Probeer niet te injecteren tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en voorwaarden voor het injecteren begrijpt. - Omnitrope wordt als een injectie onder de huid toegediend. - Bekijk de oplossing voor het injecteren zorgvuldig en gebruik deze alleen als de oplossing helder en kleurloos is. - Injecteer steeds op een andere plaats om het risico van plaatselijke lipoatrofie (plaatselijke afname van het onderhuids vetweefsel) zoveel mogelijk te beperken. Voorbereiding Leg de benodigde voorwerpen gereed voordat u begint: - een patroon met Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie. - de Omnitrope Pen 5, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor gebruik met Omnitrope 3,3 mg/ml oplossing voor injectie (niet in de verpakking bijgeleverd; zie de aanwijzingen voor gebruik die bij de Omnitrope Pen 5 worden geleverd) - een pennaald voor subcutane injectie. - 2 reinigingsdoekjes (niet in de verpakking bijgeleverd). 86 Was uw handen voordat u met de volgende stappen verdergaat. Injecteren van Omnitrope - Desinfecteer de rubber membraan van de patroon met een reinigingsdoekje. - De inhoud dient helder en kleurloos te zijn. - Plaats de patroon in de pen voor injectie. Volg de aanwijzingen voor gebruik van de peninjector. Draai de dosisaanduiding om de pen in te stellen. - Kies de injectieplaats. De beste plaatsen voor injectie zijn weefsels met een laag vet tussen de huid en de spieren, zoals dijbeen of buik (behalve de navel of taille). - Zorg ervoor dat u ten minste 1 cm vanaf uw laatste injectieplaats injecteert en dat u de plaatsen waar u injecteert telkens afwisselt, zoals u heeft geleerd. - Voordat u gaat injecteren, reinigt u de huid goed met een doekje met alcohol. Wacht tot het gebied droog is. - Steek de naald in de huid op de wijze die uw arts u heeft geleerd. Na de injectie - Na de injectie drukt u de injectieplaats gedurende enkele seconden aan met een kleine pleister of steriel gaasje. De injectieplaats mag niet worden gemasseerd. - Neem de naald met behulp van de buitenste naalddop van de pen en gooi de naald weg. Hierdoor blijft de Omnitrope-oplossing steriel en wordt lekken voorkomen. Hierdoor wordt ook verhinderd dat er lucht in de pen komt en dat de naald verstopt raakt. Deel uw naalden niet met anderen. Deel uw pen niet met anderen. - Laat de patroon in de pen, doe de dop weer op de pen en bewaar het systeem in de koelkast. - De oplossing moet helder zijn als deze uit de koelkast wordt gehaald. Niet gebruiken als de oplossing troebel is of deeltjes bevat. Als u stopt met het gebruik van Omnitrope Het onderbreken of vroegtijdig beÃ«indigen van de behandeling met somatropine kan het slagen van de behandeling met groeihormoon nadelig beÃ¯nvloeden. Raadpleeg uw arts voordat u met de behandeling stopt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Omnitrope bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Raadpleeg uw arts wanneer zich bij u Ã©Ã©n van de hieronder beschreven verschijnselen voordoet: 87 Vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) Soms (komen voor bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten) Zelden (komen voor bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiÃ«nten) Zeer zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten Algemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats Bij baby's/kinderen / adolescenten: tijdelijke lokale huidreacties Bij baby's/kinderen/ adolescenten: licht oedeem Bij volwassenen: licht oedeem Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten Bij volwassenen: stijfheid van de ledematen, en pijn in gewrichten en spieren Bij baby's/kinderen / adolescenten: stijfheid van de ledematen, gewrichts- en spierpijn Zenuwstelsel Bij volwassenen: gevoelsstoornissen Bij baby's/kinderen / adolescenten: gevoelsstoornissen Benigne intracraniale hypertensie Bij volwassenen: carpaletunnelsyndr oom Endocriene aandoeningen Diabetes mellitus Immuunsysteemaa ndoeningen Neoplasmata, De ontwikkeling van antilichamen benigne en maligne Leukemie Algemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats - Tijdelijke plaatselijke reacties op de injectieplaats zoals pijn, gevoelloosheid, roodverkleuring en zwelling zijn veel voorkomende bijwerkingen. In enkele gevallen kan subcutane toediening van somatropine leiden tot verlies van vetweefsel op de injectieplaats. - Licht oedeem (ophoping van water in de weefsels) is waargenomen. Deze bijwerking is een gevolg van verstoringen van de vloeistofbalans. Het komt alleen voor aan het begin van de behandeling met somatropine en is afhankelijk van de dosis. Het komt vaak voor bij volwassen patiÃ«nten, maar soms bij baby's, kinderen en adolescenten. Spieren, bindweefsel en botten - Gewrichts- en spierpijn (vooral in heup of knie) en stijfheid van ledematen zijn waargenomen. Deze bijwerkingen treden alleen aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk. Ze komen bij volwassen patiÃ«nten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten. 88 Zenuwstelsel - Gevoelsstoornissen als gevoelloosheid en tintelingen zijn waargenomen. Deze treden gewoonlijk aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk. Ze komen bij volwassen patiÃ«nten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten. - Spieratrofie (afname van spierweefsel) van de muis van de hand en gevoelsstoornissen in de vingers en handpalm komen soms voor. Ze zijn het gevolg van het carpaletunnelsyndroom (beklemming van de zenuw die een deel van de handpalm verzorgt); dit komt voornamelijk bij volwassenen voor. - Gezichtsstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn waargenomen. Deze verschijnselen zouden kunnen wijzen op goedaardige intracraniale hypertensie (verhoogde hersendruk); dit is een zeldzame bijwerking van de behandeling met somatropine. Endocriene aandoeningen - Diabetes (suikerziekte) is waargenomen als zeldzame bijwerking. Aandoeningen van het afweersysteem - Zoals bij alle geneesmiddelen die op basis van eiwitten zijn gemaakt, kunnen sommige patiÃ«nten antilichamen tegen het eiwit gaan vormen. Er is echter niet gebleken dat deze een remmend effect op de groei hebben. Dit is een veelvoorkomende bijwerking. Goed- en kwaadaardige tumoren - Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij kinderen met een tekort aan groeihormoon die met somatropine werden behandeld. Het is onwaarschijnlijk dat dit door de behandeling met somatropine wordt veroorzaakt. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OMNITROPE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Omnitrope niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. - Gekoeld bewaren en vervoeren (2Â°C â 8Â°C). - Niet in de vriezer bewaren. - Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. - Na de eerste injectie dient de patroon in de injectiepen te blijven, in een koelkast bij 2Â°C â 8Â°C te worden bewaard en niet langer te worden gebruikt dan gedurende maximaal 28 dagen. Omnitrope niet gebruiken als het in de vriezer is bewaard of aan hoge temperaturen is blootgesteld. Omnitrope niet gebruiken als u ziet dat de oplossing troebel is. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Omnitrope Het werkzame bestanddeel van Omnitrope is somatropine (3,3 mg/ml) in een patroon. Een patroon bevat 5,0 mg (overeenkomend met 15 IE) somatropine in 1,5 ml. De andere bestanddelen zijn: dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat mannitol 89 poloxameer 188 benzylalcohol water voor injecties Hoe ziet Omnitrope er uit en wat is de inhoud van de verpakking Omnitrope wordt aangeboden als een oplossing voor injectie. Verpakkingsgrootten van 1, 5 en 10 patronen. Omnitrope is een heldere en kleurloze oplossing. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde TÃ©l/Tel: + 32 (0)2 722 97 97 Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ âÐ¡Ð°Ð½Ð´Ð¾Ð· Ð´ .Ð´ .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³ÑÐ°Ð´Ð° 8Ð, ÐµÑ. 6 ÐÐ»Ð°Ð´Ð¾ÑÑ 4, 1766-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: + 359 2 970 47 47 MagyarorszÃ¡g Sandoz Hungaria Kft. Timar ut. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890 Ä eskÃ¡ republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SÃ Tlf: + 45 63 95 10 00 Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: + 31 36 52 41 600 Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 D-83607 Holzkirchen Tel: + 49 (0)8024 902 40 00 E-Mail: [email protected] Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf. + 47 64 91 30 00 90 Eesti Ãsterreich Sandoz d.d. Eesti filiaal PÃ¤rnu mnt 105 EE - 11312 Tallinn Tel: +372 665 2400 Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: + 43 (0)5338 2000 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Sambrook Î¦Î±ÏÎ¼Î±ÎºÎµÏÏÎ¹ÎºÎ® Î.Î. ÎÎ±Î¶Î±Î½ÏÎ¶Î¬ÎºÎ· 4 & ÎÎ³. Î Î±Î½ÏÎµÎ»ÎµÎ®Î¼Î¿Î½Î¿Ï Î¤ .Î. 135 61 ÎÎ³. ÎÎ½Î¬ÏÎ³ÏÏÎ¿Î¹ Î¤Î·Î»: + 30 210 8323 372 Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: + 48-22 549 15 00 EspaÃ±a Sandoz FarmacÃ©utica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel: + 34 91 740 12 80 Portugal Sandoz FarmacÃªutica Lda. Alameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â EscritÃ³rio 15 P-2710-693 Sintra Tel: + 351 21 000 86 00 France Sandoz S.A.S. 49 Avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois Perret TÃ©l: + 33 (0)1 49 64 48 00 RomÃ¢nia Sandoz SRL str. Livezeni, Nr 7A TÃ¢rgu MureÅ 540472 â RO Tel: + 40 265 208 120 Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 (0) 27 50077 Email: [email protected] Slovenija Lek farmacevtska druÅ¾ ba d.d. VerovÅ¡ kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: + 386(0) 1 580 21 11 Ãsland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SÃ Denmark Tlf: + 45 63 95 10 00 SlovenskÃ¡ republika Sandoz d.d. â organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka RuÅ¾ inovskÃ¡ 42 SK-82103 Bratislava Tel: + 421-2-48 200 600 Italia Sandoz S.p.A. Largo U. Boccioni, 1 I-21040 Origgio (Va) Tel: + 39 02 96541 Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 85 20 20 30 ÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel. + 43-(0)5338 2000 Sverige Sandoz AB Berga AllÃ© 1E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 91 Latvija Sandoz d.d. Representative office Meza str. 4 Riga, LV-1048 Tel: + 371 7 892 006 United Kingdom Sandoz Limited 37, Woolmer Way Bordon, Hants GU35 9QE â UK Tel: + 44 1420 478 301 Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d. Branch Office Seimyniskiu str. 3A LT 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 92 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie Somatropine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Omnitrope en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Omnitrope gebruikt 3. Hoe wordt Omnitrope gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Omnitrope 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OMNITROPE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Omnitrope is menselijk groeihormoon dat wordt gefabriceerd met behulp van de methode die bekend staat als 'recombinant DNA-technologie', met gebruik van de bacterie Escherichia coli. De structuur komt overeen met die van het lichaamseigen groeihormoon van de mens. Omnitrope wordt gebruikt voor â¢ Behandeling van baby's, kinderen en adolescenten. - met groeistoornissen als gevolg van onvoldoende afgifte van groeihormoon (GH). - met groeistoornissen als gevolg van het Turner-syndroom. - met groeistoornissen als gevolg van een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiÃ«ntie). - met groeistoornissen bij kleine kinderen/adolescenten die bij de geboorte te klein waren voor de zwangerschapsduur (SGA = small for gestational age), en die op een leeftijd van 4 jaar of later nog geen inhaalgroei hebben vertoond. - met het Prader-Willi-syndroom (PWS) voor verbetering van groei en lichaamssamenstelling. De diagnose PWS dient door middel van het juiste genetische onderzoek te zijn bevestigd. â¢ Aanvulling (suppletie) van groeihormoon bij volwassenen met een bevestigd, duidelijk groeihormoontekort dat op de kinderleeftijd of op volwassen leeftijd is ontstaan. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OMNITROPE GEBRUIKT De diagnose en de behandeling met Omnitrope dienen plaats te vinden onder controle van een arts met de daarvoor aangewezen opleiding en ervaring met de diagnose en behandeling van patiÃ«nten met groeistoornissen. Gebruik Omnitrope niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor somatropine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Omnitrope. - als er aanwijzingen zijn voor een actieve tumor. De behandeling van de tumor moet zijn beÃ«indigd voordat met het gebruik van Omnitrope wordt begonnen. - om de groei te bevorderen als de groei al is voltooid (gesloten epifysairschijven). 93 - tijdens een acute levensbedreigende ziekte als gevolg van complicaties na een openhartoperatie, een buikoperatie, meervoudige verwondingen ten gevolge van een ongeluk en acute ademhalingsproblemen of soortgelijke aandoeningen. Wees extra voorzichtig met Omnitrope - somatropine kan het gebruik van insuline door uw lichaam beÃ¯nvloeden. Tijdens de behandeling met somatropine dient uw bloedglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd. - als u diabetes mellitus (suikerziekte) heeft of als er diabetes in de familie voorkomt. Nadat met de behandeling met somatropine is begonnen, moet mogelijk de behandeling met insuline worden aangepast of gestart. - tijdens behandeling met somatropine kan hypothyreoÃ¯die (verminderde schildklierfunctie) ontstaan. Door hypothyreoÃ¯die kan de optimale reactie op somatropine afnemen. Daarom moeten tijdens de behandeling de schildklierhormoonspiegels in het bloed regelmatig worden gecontroleerd. - er is melding gemaakt van goedaardige intracraniale hypertensie (hoge druk in de hersenen) tijdens behandeling met somatropine. Als er zich verschijnselen voordoen als terugkerende hoofdpijn, gezichtsstoornissen, misselijkheid of braken dient u uw arts te raadplegen. Uw arts kan besluiten een oogonderzoek uit te voeren om vast te stellen of de hersendruk is verhoogd. Afhankelijk van de resultaten van dit onderzoek is het mogelijk dat de behandeling met Omnitrope moet worden onderbroken. - patiÃ«nten met endocriene (hormonale) aandoeningen hebben een groter risico op heupproblemen. Als u mank gaat lopen of pijn aan uw heup krijgt, dient u uw arts te raadplegen. - verergering van scoliose (een zijwaartse kromming van de wervelkolom) kan voorkomen bij patiÃ«nten die snelle groei vertonen. Daarom dient tijdens de behandeling met somatropine op tekenen van scoliose te worden gecontroleerd. Er is echter niet gebleken dat scoliose vaker voorkomt of ernstiger wordt als gevolg van behandeling met somatropine. - als u ooit een kwaadaardige aandoening heeft gehad. U zult regelmatig moeten worden onderzocht of de tumor is teruggekeerd. - er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van suppletietherapie met groeihormoon bij patiÃ«nten met een acute levensbedreigende ziekte. In geval van een acute levensbedreigende ziekte dient uw arts zorgvuldig te overwegen of voortzetting van de behandeling met somatropine wel veilig is. - Ervaring bij patiÃ«nten ouder dan 60 jaar is beperkt. PatiÃ«nten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie - Bij patiÃ«nten met een langdurig sterk verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiÃ«ntie) dient geen behandeling met somatropine te worden gestart tenzij de nierfunctie minder dan 50 procent van normaal is. Om de groeistoornis te verifiÃ«ren moet de lengtegroei gedurende Ã©Ã©n jaar vÃ³Ã³r aanvang van de behandeling worden gevolgd. Tijdens de behandeling met somatropine dient de conservatieve behandeling van de sterk verminderde nierfunctie te worden voortgezet. Na een niertransplantatie dient de behandeling met somatropine te worden beÃ«indigd. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) - Bij patiÃ«nten met PWS dient de behandeling met somatropine altijd met een caloriebeperkt dieet te worden gecombineerd. - Ervaring met langdurige behandeling van patiÃ«nten met PWS is beperkt. - Er zijn sterfgevallen gemeld bij toepassing van groeihormoon bij patiÃ«nten met PWS met een of meer van de volgende risicofactoren: ernstig overgewicht, een voorgeschiedenis van ernstige ademhalingsproblemen, vooral tijdens de slaap, of infectie van de longen of luchtwegen. PatiÃ«nten met het Prader-Willi-syndroom (PWS) en een of meer van deze risicofactoren kunnen een verhoogd risico hebben. Voor u begint met het gebruik van Omnitrope dient u door een arts op ademhalingsproblemen en luchtweginfecties te worden gecontroleerd, zelfs als u geen last heeft van ademhalingsproblemen. - Als een infectie van uw longen of luchtwegen wordt geconstateerd, moet u adequaat worden behandeld voordat de behandeling met somatropine wordt gestart. U dient tijdens de behandeling met somatropine regelmatig te worden gecontroleerd op tekenen van infectie. 94 - Ademhalingsproblemen tijdens de slaap, slaapapneu genaamd, dienen door een specialist te worden onderzocht. Voor het starten met de groeihormoonbehandeling dient u 's nachts met een speciale monitor op ademhalingsproblemen te worden gecontroleerd. Als er problemen worden gevonden, moet u tijdens de slaap gecontroleerd blijven worden. - Indien u tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertoont van afsluiting van de bovenste luchtwegen (zoals het plotseling beginnen met of verergering van snurken), dient de behandeling te worden onderbroken en dient de oorzaak door een arts te worden onderzocht. - Alle patiÃ«nten met PWS moeten voor en tijdens de behandeling met somatropine goed op gewicht blijven. PatiÃ«nten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren (SGA) - Bij patiÃ«nten die bij de geboorte te klein voor de zwangerschapsduur waren, dienen andere medische oorzaken of behandelingen die de groeistoornis zouden kunnen verklaren, te worden uitgesloten. - Ervaring met starten van de behandeling bij SGA-patiÃ«nten tegen het begin van de puberteit is beperkt. Daarom dient de behandeling niet tegen het begin van de puberteit te worden gestart. - Ervaring bij patiÃ«nten met het Silver-Russell-syndroom is beperkt. - De met somatropine bereikte lengtewinst bij SGA-kinderen/adolescenten kan enigszins ongedaan worden gemaakt als de behandeling wordt stopgezet voordat de eindlengte is bereikt. - De spiegels van bloedglucose en insuline dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van de behandeling en jaarlijks tijdens de behandeling met groeihormoon. Gebruik met andere geneesmiddelen - Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het is met name belangrijk om uw arts te vertellen als u geneesmiddelen gebruikt voor diabetes (suikerziekte) of schildklieraandoeningen, of als u anti-epileptica, ciclosporine of steroÃ¯dhormonen als oestrogenen, progesteron of corticosteroÃ¯den gebruikt. Het is mogelijk dat de dosering voor deze geneesmiddelen moet worden aangepast. Zwangerschap en borstvoeding De behandeling met Omnitrope dient tijdens de zwangerschap te worden onderbroken. Vraag als u borstvoeding geeft uw arts om advies voordat u Omnitrope gebruikt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Omnitrope Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml en is dus in wezen "natriumvrij". 3. HOE WORDT OMNITROPE GEBRUIKT Omnitrope 6,7 mg/ml is bedoeld voor meervoudig gebruik. Het mag uitsluitend worden toegediend met de Omnitrope Pen 10, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor gebruik met Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie. Omnitrope wordt via een korte injectienaald in het vetweefsel vlak onder de huid geÃ¯njecteerd. Uw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u inlichten hoe Omnitrope moet worden gebruikt. Zie voor instructies over het injecteren van Omnitrope de onderstaande rubriek â Hoe wordt Omnitrope geÃ¯njecteerdâ. 95 De behandeling met somatropine is een langdurige behandeling. Raadpleeg uw arts als u meer wilt weten over wat dat precies voor u inhoudt. Hoe vaak moet u Omnitrope gebruiken en hoe veel moet u ervan gebruiken Uw arts zal u adviseren over uw speciaal op u afgestemde dosis Omnitrope en uw dagelijkse behandelschema. Omnitrope wordt eenmaal per dag, â s avonds, geÃ¯njecteerd. Wijzig de dosering en het behandelschema alleen nadat u uw arts daarover heeft geraadpleegd. In de loop van de tijd kan het nodig zijn de dosis aan te passen, afhankelijk van uw gewichtstoename en uw reactie. Wat u moet doen als u meer van Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen Acute overdosering kan aanvankelijk tot hypoglykemie leiden (afname van de bloedglucosespiegel) en daarna tot hyperglykemie (toename van de bloedglucosespiegel). Langdurige overdosering kan leiden tot tekenen van reuzengroei of acromegalie (versterkte groei van oren, neus, lippen, tong en jukbeenderen). Als u meer Omnitrope heeft gebruikt dan u zou mogen, raadpleeg dan u uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Omnitrope te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Ga door met het voorgeschreven doseringsschema. Als u Omnitrope vergeet te gebruiken, raadpleeg dan uw arts. Hoe wordt Omnitrope 6,7 mg/ml geÃ¯njecteerd In de volgende instructies wordt uitgelegd hoe u bij uzelf Omnitrope 6,7 mg/ml moet inspuiten. Lees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of een andere daartoe bevoegde medewerker in de gezondheidszorg zal u laten zien hoe Omnitrope moet worden ingespoten. Probeer niet te injecteren tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en voorwaarden voor het injecteren begrijpt. - Omnitrope wordt als een injectie onder de huid toegediend. - Bekijk de oplossing voor het injecteren zorgvuldig en gebruik deze alleen als de oplossing helder en kleurloos is. - Injecteer steeds op een andere plaats om het risico van plaatselijke lipoatrofie (plaatselijke afname van het onderhuids vetweefsel) zoveel mogelijk te beperken. Voorbereiding Leg de benodigde voorwerpen gereed voordat u begint: - een patroon met Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie. - de Omnitrope Pen 10, een injectiesysteem dat speciaal ontwikkeld is voor gebruik met Omnitrope 6,7 mg/ml oplossing voor injectie (niet in de verpakking bijgeleverd; zie de aanwijzingen voor gebruik die bij de Omnitrope Pen 10 worden geleverd) - een pennaald voor subcutane injectie. - 2 reinigingsdoekjes (niet in de verpakking bijgeleverd). Was uw handen voordat u met de volgende stappen verdergaat. Injecteren van Omnitrope - Desinfecteer de rubber membraan van de patroon met een reinigingsdoekje. - De inhoud dient helder en kleurloos te zijn. - Plaats de patroon in de pen voor injectie. Volg de aanwijzingen voor 96 gebruik van de peninjector. Draai de dosisaanduiding om de pen in te stellen. - Kies de injectieplaats. De beste plaatsen voor injectie zijn weefsels met een laag vet tussen de huid en de spieren, zoals dijbeen of buik (behalve de navel of taille). - Zorg ervoor dat u ten minste 1 cm vanaf uw laatste injectieplaats injecteert en dat u de plaatsen waar u injecteert telkens afwisselt, zoals u heeft geleerd. - Voordat u gaat injecteren, reinigt u de huid goed met een doekje met alcohol. Wacht tot het gebied droog is. - Steek de naald in de huid op de wijze die uw arts u heeft geleerd. Na de injectie - Na de injectie drukt u de injectieplaats gedurende enkele seconden aan met een kleine pleister of steriel gaasje. De injectieplaats mag niet worden gemasseerd. - Neem de naald met behulp van de buitenste naalddop van de pen en gooi de naald weg. Hierdoor blijft de Omnitrope-oplossing steriel en wordt lekken voorkomen. Hierdoor wordt ook verhinderd dat er lucht in de pen komt en dat de naald verstopt raakt. Deel uw naalden niet met anderen. Deel uw pen niet met anderen. - Laat de patroon in de pen, doe de dop weer op de pen en bewaar het systeem in de koelkast. - De oplossing moet helder zijn als deze uit de koelkast wordt gehaald. Niet gebruiken als de oplossing troebel is of deeltjes bevat. Als u stopt met het gebruik van Omnitrope Het onderbreken of vroegtijdig beÃ«indigen van de behandeling met somatropine kan het slagen van de behandeling met groeihormoon nadelig beÃ¯nvloeden. Raadpleeg uw arts voordat u met de behandeling stopt. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Omnitrope bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Raadpleeg uw arts wanneer zich bij u Ã©Ã©n van de hieronder beschreven verschijnselen voordoet: 97 Vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) Soms (komen voor bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten) Zelden (komen voor bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiÃ«nten) Zeer zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten Algemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats Bij baby's/kinderen / adolescenten: tijdelijke lokale huidreacties Bij baby's/kinderen/ adolescenten: licht oedeem Bij volwassenen: licht oedeem Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten Bij volwassenen: stijfheid van de ledematen, en pijn in gewrichten en spieren Bij baby's/kinderen / adolescenten: stijfheid van de ledematen, gewrichts- en spierpijn Zenuwstelsel Bij volwassenen: sensore stoornissen Bij baby's / kinderen / adolescenten: gevoelsstoornissen Benigne intracraniale hypertensie Bij volwassenen: carpaletunnelsyndr oom Endocriene aandoeningen Diabetes mellitus Immuunsysteemaa ndoeningen Neoplasmata, benigne en maligne De ontwikkeling van antilichamen Leukemie Algemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats - Tijdelijke plaatselijke reacties op de injectieplaats zoals pijn, gevoelloosheid, roodverkleuring en zwelling zijn veel voorkomende bijwerkingen. In enkele gevallen kan subcutane toediening van somatropine leiden tot verlies van vetweefsel op de injectieplaats. - Licht oedeem (ophoping van water in de weefsels) is waargenomen. Deze bijwerking is een gevolg van verstoringen van de vloeistofbalans. Het komt alleen voor aan het begin van de behandeling met somatropine en is afhankelijk van de dosis. Het komt vaak voor bij volwassen patiÃ«nten, maar soms bij baby's, kinderen en adolescenten. Spieren, bindweefsel en botten - Gewrichts- en spierpijn (vooral in heup of knie) en stijfheid van ledematen zijn waargenomen. Deze bijwerkingen treden alleen aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk. Ze komen bij volwassen patiÃ«nten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten. 98 Zenuwstelsel - Gevoelsstoornissen als gevoelloosheid en tintelingen zijn waargenomen. Deze treden gewoonlijk aan het begin van de behandeling met somatropine op en zijn dosisafhankelijk. Ze komen bij volwassen patiÃ«nten vaak voor, maar niet vaak bij baby's, kinderen en adolescenten. - Spieratrofie (afname van spierweefsel) van de muis van de hand en gevoelsstoornissen in de vingers en handpalm komen soms voor. Ze zijn het gevolg van het carpaletunnelsyndroom (beklemming van de zenuw die een deel van de handpalm verzorgt); dit komt voornamelijk bij volwassenen voor. - Gezichtsstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn waargenomen. Deze verschijnselen zouden kunnen wijzen op goedaardige intracraniale hypertensie (verhoogde hersendruk); dit is een zeldzame bijwerking van de behandeling met somatropine. Endocriene aandoeningen - Diabetes (suikerziekte) is waargenomen als zeldzame bijwerking. Aandoeningen van het afweersysteem - Zoals bij alle geneesmiddelen die op basis van eiwitten zijn gemaakt, kunnen sommige patiÃ«nten antilichamen tegen het eiwit gaan vormen. Er is echter niet gebleken dat deze een remmend effect op de groei hebben. Dit is een veelvoorkomende bijwerking. Goed- en kwaadaardige tumoren - Zeer zeldzame gevallen van leukemie zijn gemeld bij kinderen met een tekort aan groeihormoon die met somatropine werden behandeld. Het is onwaarschijnlijk dat dit door de behandeling met somatropine wordt veroorzaakt. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OMNITROPE Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Omnitrope niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. - Gekoeld bewaren en transporteren (2Â°C â 8Â°C). - Niet in de vriezer bewaren. - Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. - Na de eerste injectie dient de patroon in de injectiepen te blijven, in een koelkast bij 2Â°C â 8Â°C te worden bewaard en niet langer te worden gebruikt dan gedurende maximaal 28 dagen. Omnitrope niet gebruiken als het in de vriezer is bewaard of aan hoge temperaturen is blootgesteld. Omnitrope niet gebruiken als u ziet dat de oplossing troebel is. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Omnitrope Het werkzame bestanddeel van Omnitrope is somatropine (6,7 mg/ml) in een patroon. Een patroon bevat 10,0 mg (overeenkomend met 30 IE) somatropine in 1,5 ml. De andere bestanddelen zijn: dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat 99 glycine poloxameer 188 fenol water voor injecties Hoe ziet Omnitrope er uit en wat is de inhoud van de verpakking Omnitrope wordt aangeboden als een oplossing voor injectie. Verpakkingsgrootten van 1, 5 en 10 patronen. Omnitrope is een heldere en kleurloze oplossing. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde TÃ©l/Tel: + 32 (0)2 722 97 97 Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ âÐ¡Ð°Ð½Ð´Ð¾Ð· Ð´ .Ð´ .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³ÑÐ°Ð´Ð° 8Ð, ÐµÑ. 6 ÐÐ»Ð°Ð´Ð¾ÑÑ 4, 1766-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: + 359 2 970 47 47 MagyarorszÃ¡g Sandoz Hungaria Kft. Timar ut. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890 Ä eskÃ¡ republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SÃ Tlf: + 45 63 95 10 00 Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: + 31 36 52 41 600 Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 D-83607 Holzkirchen Tel: + 49 (0)8024 902 40 00 E-Mail: [email protected] Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: + 47 64 91 30 00 100 Eesti Ãsterreich Sandoz d.d. Eesti filiaal PÃ¤rnu mnt 105 EE - 11312 Tallinn Tel: +372 665 2400 Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: + 43-(0)5338 2000 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Sambrook Î¦Î±ÏÎ¼Î±ÎºÎµÏÏÎ¹ÎºÎ® Î.Î. ÎÎ±Î¶Î±Î½ÏÎ¶Î¬ÎºÎ· 4 & ÎÎ³. Î Î±Î½ÏÎµÎ»ÎµÎ®Î¼Î¿Î½Î¿Ï Î¤ .Î. 135 61 ÎÎ³. ÎÎ½Î¬ÏÎ³ÏÏÎ¿Î¹ Î¤Î·Î»: + 30 210 8323 372 Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: + 48-22 549 15 00 EspaÃ±a Sandoz FarmacÃ©utica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel: + 34 91 740 12 80 Portugal Sandoz FarmacÃªutica Lda. Alameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â EscritÃ³rio 15 P-2710-693 Sintra Tel: + 351 21 000 86 00 France Sandoz S.A.S. 49 Avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois Perret TÃ©l: + 33 (0)1 49 64 48 00 RomÃ¢nia Sandoz SRL str. Livezeni, Nr 7A TÃ¢rgu MureÅ 540472 â RO Tel: + 40 265 208 120 Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 (0) 27 50077 Email: [email protected] Slovenija Lek farmacevtska druÅ¾ ba d.d. VerovÅ¡ kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: + 386 (0)1 580 21 11 Ãsland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SÃ Denmark Tlf: + 45 63 95 10 00 SlovenskÃ¡ republika Sandoz d.d. â organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka RuÅ¾ inovskÃ¡ 42 SK-82103 Bratislava Tel: + 421-2-48 200 600 Italia Sandoz S.p.A. Largo U. Boccioni, 1 I-21040 Origgio (Va) Tel: + 39 02 96541 Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 85 20 20 30 ÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel: + 43-(0)5338 2000 Sverige Sandoz AB Berga AllÃ© 1E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 101 Latvija Sandoz d.d. Representative office Meza str. 4 Riga, LV-1048 Tel: + 371 7 892 006 United Kingdom Sandoz Limited 37, Woolmer Way Bordon, Hants GU35 9QE â UK Tel: + 44 1420 478 301 Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d. Branch Office Seimyniskiu str. 3A LT 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 102	human medication	Omnitrope
European Medicines Agency EMEA/H/C/466 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) ONSENAL EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Onsenal? Onsenal is een geneesmiddel dat de werkzame stof celecoxib bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van witte capsules (200 en 400 mg). Wanneer wordt Onsenal voorgeschreven? Onsenal wordt gebruikt om het aantal poliepen bij patiÃ«nten met familiaire adenomateuze polyposis (FAP) te verminderen. FAP is een erfelijke ziekte die â adenomateuze darmpoliepenâ veroorzaakt; dit zijn uitstulpingen van het slijmvlies van de dikke darm of het rectum (endeldarm). Onsenal wordt gebruikt als aanvulling op chirurgische resectie (verwijdering) van de poliepen en endoscopische controle (waarbij de arts met behulp van een buisje (de endoscoop) in de darm kijkt om na te gaan of er zich poliepen ontwikkelen). Vanwege het kleine aantal patiÃ«nten wordt FAP beschouwd als een â zeldzameâ aandoening. Daarom werd Onsenal op 20 november 2001 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten). Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Onsenal gebruikt? De aanbevolen dosering van Onsenal is 400 mg, tweemaal daags bij de maaltijd. De gebruikelijke medische zorg voor FAP-patiÃ«nten moet worden voortgezet. Bij patiÃ«nten met matige leverfunctiestoornissen moet de dosering van Onsenal worden gehalveerd; voorzichtigheid is geboden bij toediening van het middel aan patiÃ«nten met milde of matige nierproblemen. Onsenal mag niet worden toegediend aan patiÃ«nten met ernstige lever- of nierproblemen. Het moet met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt, mogelijk met een lagere aanvangsdosering, bij patiÃ«nten bij wie Onsenal door het lichaam mogelijk langzaam wordt afgebroken. Voorzichtigheid moet worden in acht genomen bij de behandeling van oudere patiÃ«nten. De aanbevolen maximale dagelijkse dosis Onsenal bedraagt 800 mg. Hoe werkt Onsenal? Celecoxib, de werkzame stof in Onsenal, is een niet-steroÃ¯dale ontstekingsremmer uit de groep â cyclo- oxygenase-2 (COX-2) - remmersâ. Het remt de werking van het COX2-enzym, waardoor er minder prostaglandinen worden aangemaakt. Prostaglandinen spelen een belangrijke rol bij 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ï£ European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. ontstekingsprocessen en bij de activiteit van glad spierweefsel (spierweefsel dat automatische taken vervult zoals het openen en sluiten van bloedvaten). COX2 wordt in hoge concentraties aangetroffen in adenomateuze colorectale (in darm en endeldarm) poliepen. Door de COX2-remmende werking van celecoxib wordt voorkomen dat de poliepen een eigen bloedvoorziening kunnen ontwikkelen. Hierdoor wordt de vorming van poliepen vertraagd en zullen de cellen eerder afsterven. Hoe is Onsenal onderzocht? Onsenal is in een groot onderzoek onderzocht bij 83 volwassenen met FAP. In dit onderzoek werd de werkzaamheid van twee doses Onsenal vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling). 25 patiÃ«nten in dit onderzoek hadden een intact colon (dikke darm); de andere patiÃ«nten hadden een colonoperatie ondergaan waarbij een gedeelte van het colon of het gehele colon was verwijderd. De belangrijkste maatstaf voor werkzaamheid van Onsenal was de vermindering van het aantal poliepen in een bepaald gedeelte van de colon- of rectumwand na 6 maanden behandeling. In een aanvullend onderzoek werd gekeken naar de effecten van Onsenal bij 18 kinderen met FAP. Welke voordelen bleek Onsenal tijdens de studies te hebben? Onsenal 400 mg tweemaal daags was beter werkzaam dan placebo. Bij volwassenen was na zes maanden behandeling met Onsenal het aantal poliepen met 28% afgenomen, tegenover 5% bij de patiÃ«nten die placebo kregen. Onsenal verminderde ook het aantal poliepen bij kinderen met FAP. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Onsenal in? De meest voorkomende bijwerkingen van Onsenal (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zij hypertensie (hoge bloeddruk) en diarree. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Onsenal. Onsenal mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor celecoxib of voor enig ander bestanddeel van het middel of voor sulfonamiden (zoals enkele antibiotica). Onsenal mag ook niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met een zweer of bloeding in de maag of darm, noch bij patiÃ«nten die allergische reacties kregen na gebruik van aspirine of â niet- steroÃ¯dale ontstekingsremmersâ (NSAIDâ s), met inbegrip van andere COX2-remmers. Onsenal mag niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger zouden kunnen worden, tenzij zij een afdoende anticonceptiemethode gebruiken, en evenmin aan vrouwen die borstvoeding geven. Onsenal mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige lever- of nierziekten, met ziekten die ontsteking van de darm veroorzaken of met bepaalde hart- en vaatproblemen. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden. Waarom is Onsenal goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Onsenal groter zijn dan de risicoâ s voor vermindering van het aantal adenomateuze darmpoliepen bij FAP als aanvulling op operatieve behandeling en endoscopische controle. Het ComitÃ© tekende daarbij aan dat niet is aangetoond dat Onsenal en de vermindering van het aantal poliepen een effect hebben op de kans op het ontstaan van darmkanker. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Onsenal. Onsenal is goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over Onsenal te krijgen, aangezien de ziekte weinig voorkomt. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuwe beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken. Welke gegevens worden er nog verwacht over Onsenal? De fabrikant van Onsenal zal een onderzoek uitvoeren onder alle patiÃ«nten met FAP die Onsenal gebruiken, om meer gegevens te verzamelen over de werkzaamheid en de veiligheid van het middel. Overige informatie over Onsenal: De Europese Commissie heeft op 17 oktober 2003 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Onsenal verleend. De houder van de handelsvergunning is Pfizer Limited. Deze vergunning werd op 17 oktober 2008 verlengd. 2/3 Klik hier voor de samenvatting van het advies van het ComitÃ© voor weesgeneesmiddelen over Onsenal. Klik hier voor het volledige EPAR voor Onsenal. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009. 3/3 EU-nummer EU/1/03/259/001 EU/1/03/259/002 EU/1/03/259/003 EU/1/03/259/004 EU/1/03/259/005 EU/1/03/259/006 Fantasienaam Onsenal Onsenal Onsenal Onsenal Onsenal Onsenal Sterkte 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 400 mg 400 mg Farmaceutische vorm Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Verpakking Blister (PVC/Aclar/alu) helder Blister (PVC/Aclar/alu) ondoorzichtig Blister (PVC/Aclar/alu) helder Blister (PVC/Aclar/alu) ondoorzichtig Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Verpakkingsgrootten 10 capsules 10 capsules 60 capsules 60 capsules 10 capsules 60 capsules 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Onsenal 200 mg, harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke capsule bevat 200 mg celecoxib. Hulpstoffen: 49,8 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule. Witte, ondoorzichtige capsules met twee gouden banden gemerkt met 7767 en 200. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Onsenal is geÃ¯ndiceerd voor de reductie van het aantal adenomateuze intestinale poliepen bij familiale adenomateuze polypose (FAP), als adjuvans bij chirurgie en verdere endoscopische monitoring (zie rubriek 4.4). Het effect van de Onsenal-geÃ¯nduceerde reductie van de poliepenmassa op het risico op darmkanker is niet aangetoond (zie rubrieken 4.4 en 5.1) 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen orale dosis is twee capsules van 200 mg tweemaal per dag, in te nemen met voedsel (zie rubriek 5.2.). De gebruikelijke medische behandeling voor patiÃ«nten met FAP dient voortgezet te worden tijdens de behandeling met celecoxib. De maximale aanbevolen dagdosis is 800 mg. LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met matige leverinsufficiÃ«ntie (serumalbumine van 25-35 g/l), dient de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% verlaagd te worden (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Voorzichtigheid is geboden aangezien er geen ervaring is met doses hoger dan 200 mg bij deze patiÃ«nten. NierinsufficiÃ«ntie: De ervaring met celecoxib bij patiÃ«nten met lichte tot matige nierinsufficiÃ«ntie is beperkt, bijgevolg dienen dergelijke patiÃ«nten met voorzichtigheid behandeld te worden. (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Pediatrische patiÃ«nten: De ervaring met celecoxib bij patiÃ«nten met FAP onder de 18 jaar is beperkt tot een enkele pilot study in een zeer kleine populatie, waarin patiÃ«nten behandeld werden met celecoxib in doseringen tot 16 mg/kg per dag, hetgeen overeenkomt met de aanbevolen dosis voor FAP bij volwassenen van 800 mg per dag (zie rubriek 5.1). Langzame CYP2C9-metaboliseerders: PatiÃ«nten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat ze langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, gebaseerd op genotypering of voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten, dienen celecoxib met voorzichtigheid toegediend te krijgen aangezien het risico van dosisafhankelijke bijwerkingen is verhoogd. Overweeg de behandeling te starten met een lagere dosering (zie rubriek 5.2). 2 Ouderen: De dosis voor bejaarde patienten met FAP is niet vastgesteld. Deze patiÃ«nten dienen met bijzondere zorg te worden behandeld (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). â¢ Bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden. â¢ Actief ulcus pepticum of gastro-intestinale (GI) bloeding. â¢ PatiÃ«nten bij wie astma, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of allergie-achtige reacties zijn opgetreden na gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs, waaronder selectieve COX-2 (cyclo-oxygenase-2) remmers. â¢ Zwangerschap en vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij een effectieve methode van anticonceptie wordt gebruikt (zie rubrieken 4.5, 4.6 en 5.3). â¢ Borstvoeding (zie rubrieken 4.6 en 5.3). â¢ Ernstige leverdysfunctie (serumalbumine < 25 g/l of Child-Pugh score > 10) (klasse C). â¢ PatiÃ«nten met een geschatte renale creatinineklaring van < 30 ml/min. â¢ Inflammatoire darmziekte. â¢ Congestief hartfalen (NYHA II-IV). â¢ Aangetoonde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en/of cerebrovasculaire ziekte. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De behandeling met celecoxib bij FAP werd tot 6 maanden bestudeerd waarbij niet werd aangetoond of deze behandeling het risico op maagdarmkanker of andere vormen van kanker verlaagt of de noodzaak van chirurgie vermindert. Daarom mag de gebruikelijke behandeling van patiÃ«nten met FAP niet gewijzigd worden omwille van de gelijktijdige toediening van celecoxib. In het bijzonder mag de frequentie van de systematische endoscopische controle niet verminderd worden en mag FAP- gerelateerde chirurgie niet uitgesteld worden. Maagdarmstelselaandoeningen Bij patiÃ«nten behandeld met celecoxib zijn complicaties [perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs)] van het bovenste deel van het maagdarmkanaal opgetreden, in sommige gevallen met fatale afloop. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiÃ«nten die het meeste risico lopen om een gastro-intestinale complicatie met NSAIDs te ontwikkelen; ouderen, patiÃ«nten die tegelijk een ander NSAID of acetylsalicylzuur gebruiken of patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals ulcera en gastro-intestinale bloedingen. Er is een verdere verhoging van het risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties) wanneer celecoxib tegelijk met acetylsalicylzuur (zelfs in lage doses) wordt ingenomen. In klinische langetermijnstudies is geen significant verschil in gastro-intestinale veiligheid aangetoond tussen selectieve COX-2 remmers + acetylsalicylzuur en. NSAIDs + acetylsalicylzuur (zie rubriek 5.1). Gelijktijdig gebruik van celecoxib en een niet-aspirine NSAID dient te worden vermeden. FAP-patiÃ«nten met een ileorectale anastomose of een ileo-anale anastomose kunnen anastomotische ulceraties ontwikkelen. Wanneer een anastomotisch ulcus aanwezig is, mogen de patiÃ«nten niet tegelijkertijd met anticoagulantia of acetylsalicylzuur behandeld worden. Bloed- en lymfestelselaandoeningen / Hart- en bloedvataandoeningen Een verhoogd aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen, voornamelijk myocardinfarct, werd vastgesteld in een placebogecontroleerde langetermijnstudie bij personen met sporadische adenomateuze poliepen behandeld met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags en 400 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1). 3 Aangezien de cardiovasculaire risicoâ s van celecoxib verhoogd waren bij de tweemaal daags 400 mg dosering in de APC studie (zie rubriek 5.1), dient de respons van de patiÃ«nt met FAP op celecoxib periodiek geherevalueerd te worden om onnodige blootstelling te voorkomen bij patiÃ«nten met FAP bij wie celecoxib niet effectief is (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.1). PatiÃ«nten met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met celecoxib (zie rubriek 5.1). Gezien het ontbreken van een effect op de bloedplaatjesaggregatie zijn selectieve COX-2 remmers geen substituut voor acetylsalicylzuur ter profylaxe van trombo-embolische cardiovasculaire ziekten. Daarom dienen behandelingen met aggregatieremmers niet gestopt te worden (zie rubriek 5.1). Zoals met andere geneesmiddelen waarvan men weet dat ze de prostaglandinesynthese remmen, werden vochtretentie en oedeem waargenomen bij patiÃ«nten die celecoxib innamen. Bijgevolg moet celecoxib met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiÃ«nten met antecedenten van hartfalen, linkerventrikeldisfunctie of hypertensie, en bij patiÃ«nten met vooraf bestaand oedeem van om het even welke aard, aangezien de prostaglandineremming kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiÃ«nten die diuretica innemen of die op een andere wijze risico lopen op hypovolemie. Net als bij alle NSAIDs kan celecoxib leiden tot opnieuw optreden van hypertensieof tot het verergeren van al bestaande hypertensie. Beide kunnen bijdragen aan een verhoogde incidentie van cardiovasculaire voorvallen. Daarom dient de bloeddruk nauwlettend gecontroleerd te worden aan het begin van en tijdens de behandeling met celecoxib. In het geval dat bejaarde patiÃ«nten met een milde tot matige hartfunctiestoornis behandeld dienen te worden, is speciale zorg en controle geboden. Een verminderde lever- of nierfunctie en vooral hartdisfunctie komt vaker bij ouderen voor, en daarom dienen deze patiÃ«nten onder adequaat medisch toezicht te blijven. Nier- en leveraandoeningen NSAIDs, inclusief celecoxib, kunnen renale toxiciteit veroorzaken. In klinisch onderzoek waren de renale effecten van celecoxib gelijk aan die van de NSAIDs die als comparator werden toegepast. PatiÃ«nten die het grootste risico lopen op renale toxiciteit zijn patiÃ«nten met een verzwakte nierfunctie, hartfalen, leverfunctiestoornis en ouderen. Deze patiÃ«nten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met celecoxib. De ervaring met celecoxib bij patiÃ«nten met milde tot matige nier- of leverfunctiestoornissen is beperkt. Daarom dienen deze patiÃ«nten met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Als tijdens de behandeling bij patiÃ«nten de functie van Ã©Ã©n van de bovengenoemde orgaansystemen achteruitgaat, dienen passende maatregelen genomen te worden en dient stopzetting van de behandeling met celecoxib te worden overwogen. Huidreacties Ernstige huidreacties, waarvan sommige fataal, waaronder exfoliatieve dermatitis, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse werden zeer zelden gerapporteerd in verband met het gebruik van celecoxib (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen aan het begin van de behandeling: de eerste symptomen van de reactie traden in de meeste gevallen op in de eerste maand van de behandeling. Ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angioneurotisch oedeem) zijn gemeld bij patiÃ«nten die celecoxib toegediend kregen (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden of met allergie voor een ander geneesmiddel, kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van ernstige huidreacties of 4 overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3). De behandeling met celecoxib dient stopgezet te worden bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosalaesies of enig ander teken van overgevoeligheid. Overige PatiÃ«nten waarvan bekend is dat het langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubriek 5.2). Celecoxib kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren. Bij patiÃ«nten onder gelijktijdige behandeling met warfarine, werden ernstige gevallen van bloedingen gerapporteerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer celecoxib met warfarine of andere anticoagulantia wordt gecombineerd (zie rubriek 4.5). Onsenal 200 mg capsules bevatten lactose (49,8 mg). PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Farmacodynamische interacties Het merendeel van de interactiestudies zijn uitgevoerd met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags (die worden gebruikt voor artrose en reumatoÃ¯de artritis). Een meer uitgesproken effect met 400 mg tweemaal daags kan daarom niet worden uitgesloten. De anticoagulerende activiteit moet gecontroleerd worden bij patiÃ«nten die warfarine of andere anticoagulantia innemen, in het bijzonder tijdens de eerste paar dagen na het instellen of veranderen van de dosis celecoxib, omdat deze patiÃ«nten een verhoogd risico hebben op bloedingscomplicaties. Daarom dient bij patiÃ«nten die orale anticoagulantia gebruiken de prothrombinetijd INR nauwlettend gecontroleerd te worden. Er werden bloedingen gepaard gaande met een verlenging van de protrombinetijd gerapporteerd, bij patiÃ«nten met artrose of reumatoÃ¯de artritis (hoofdzakelijk bejaarden) die celecoxib samen met warfarine innamen, waarvan sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4). NSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen. Net als bij NSAIDs zou het risico op acute nierinsufficiÃ«ntie, die meestal reversibel is, toegenomen kunnen zijn bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde of oudere patiÃ«nten) wanneer ACE- remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten worden gecombineerd met NSAIDs, met inbegrip van celecoxib. Daarom dient de combinatie met voorzichtigheid te worden toegediend, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten dienen adequaat gehydrateerd te worden en men dient controle van de nierfunctie na het opstarten van de combinatietherapie, en regelmatig daarna, in overweging te nemen. In een 28 dagen durende klinische studie bij patiÃ«nten met door lisinopril gecontroleerde klasse 1 en 2 hypertensie, resulteerde toediening van celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met de placebobehandeling niet in een klinisch significante verhoging van de gemiddelde dagelijkse systolische of diastolische bloeddruk. Deze werd vastgesteld met een ambulante bloeddrukmeting gedurende 24 uur. Bij patiÃ«nten die behandeld werden met celecoxib 200 mg tweemaal daags, werd 48% van de patiÃ«nten als niet reagerend op lisinopril beschouwd bij het laatste bezoek aan de kliniek vergeleken met 27% van de patiÃ«nten die met placebo waren behandeld (gedefinieerd als ofwel diastolische bloeddruk van > 90 mmHg of diastolische bloeddrukverhoging van > 10% uitgaande van de uitgangswaarde; in beide gevallen werd de diastolische bloeddruk bepaald met de manchetmethode). Dit verschil was statistisch significant. De gelijktijdige toediening van NSAIDs en ciclosporine-D-derivaten of tacrolimus zou het nefrotoxisch effect van ciclosporine en tacrolimus kunnen verhogen. De nierfunctie moet gecontroleerd worden als celecoxib met Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gecombineerd wordt. 5 Celecoxib kan gebruikt worden samen met lage doses acetylsalicylzuur, maar kan niet beschouwd worden als een substituut van acetylsalicylzuur voor cardiovasculaire profylaxe. Zoals geldt voor andere NSAIDs, is een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in vergelijking met het gebruik van celecoxib alleen (zie rubriek 5.1). Farmacokinetische interacties Effecten van celecoxib op andere geneesmiddelen Celecoxib is een zwakke remmer van CYP2D6. Tijdens de behandeling met celecoxib, waren de gemiddelde plasmaspiegels van het CYP2D6-substraat dextromethorfan met 136% verhoogd. De plasmaspiegels van geneesmiddelen die substraten zijn van dit enzym, kunnen verhoogd zijn als celecoxib gelijktijdig wordt toegediend. Voorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 zijn antidepressiva (tricyclische en SSRIâ s), neuroleptica, anti-aritmica, enz. De dosis van individueel dosisgetitreerde CYP2D6-substraten kan verlaagd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt opgestart, of kan verhoogd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt beÃ«indigd. In-vitro studies toonden aan dat celecoxib in staat is om het CYP2C19-gekatalyseerd metabolisme enigszins te remmen. De klinische relevantie van deze in-vitro bevinding is onbekend. Voorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 zijn diazepam, citalopram en imipramine. In een interactiestudie had celecoxib geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiva (1 mg norethisteron/35 microgram ethinylestradiol). Celecoxib heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van tolbutamide (CYP2C9- substraat) of glibenclamide. Bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis toonde celecoxib geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek (plasma dan wel renale klaring) van methotrexaat (in reumatologische dosering). Wanneer de twee geneesmiddelen echter worden gecombineerd, moet controle op aan methotrexaat gerelateerde toxiciteit worden overwogen. Bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van celecoxib 200 mg tweemaal per dag en lithium 450 mg tweemaal per dag tot een gemiddelde toename van de Cmax en de AUC van lithium met respectievelijk 16% en 18%. Bijgevolg moeten patiÃ«nten die met lithium behandeld worden nauwgezet gecontroleerd worden als de behandeling met celecoxib wordt ingesteld of gestopt. Effecten van andere geneesmiddelen op celecoxib Bij personen die langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn en die een verhoogde systemische blootstelling aan celecoxib vertonen, zou gelijktijdige behandeling met CYP2C9-remmers kunnen resulteren in verdere verhoging van de blootstelling aan celecoxib. Dergelijke combinaties dienen te worden vermeden bij bekende langzame CYP2C9-metaboliseerders (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Aangezien celecoxib hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door CYP2C9, dient de aanbevolen dosis gehalveerd te worden bij patiÃ«nten die fluconazol krijgen. Het gelijktijdig gebruik van een enkelvoudige dosis van celecoxib 200 mg en 200 mg eenmaal per dag van fluconazol, een potente CYP2C9-remmer, verhoogde de Cmax en de AUC van celecoxib met gemiddeld 60% en 130% respectievelijk. Het gelijktijdig gebruik van CYP2C9-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine en barbituraten kan de plasmaconcentraties van celecoxib verlagen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Van celecoxib zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap. Dierstudies (bij ratten en konijnen) lieten reproductietoxiciteit zien (zie rubrieken 4.3 en 5.3). Het mogelijke risico bij de mens is onbekend. Celecoxib kan, net zoals andere geneesmiddelen die de 6 prostaglandinesynthese remmen, uterusinertie en vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus veroorzaken tijdens het laatste trimester. Celecoxib is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij ze een doeltreffende contraceptiemethode gebruiken (zie rubriek 4.3). Als een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling, moet de behandeling met celecoxib stopgezet worden. Studies bij ratten tonen dat celecoxib wordt uitgescheiden in moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan de plasmaconcentratie. Toediening van celecoxib aan een beperkt aantal vrouwen die borstvoeding geven, heeft een zeer lage uitscheiding van celecoxib in de borstmelk laten zien. Vrouwen die celecoxib gebruiken, mogen geen borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Echter, patiÃ«nten die duizeligheid, vertigo of slaperigheid ondervinden terwijl ze celecoxib innemen, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen. 4.8 Bijwerkingen In Tabel 1 worden bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse en gerangschikt per frequentie. De gegevens zijn afkomstig uit de volgende bronnen: â¢ Bijwerkingen die gerapporteerd werden bij patiÃ«nten met artrose en reumatoÃ¯de artritis waarvan de incidentie groter was dan 0,01% en groter dan de incidentie bij placebo in 12 met een placebo en/of actief gecontroleerde studies waarin celecoxib maximaal 12 weken dagelijks werd toegediend in doseringen van 100 mg tot 800 mg. In aanvullende studies met niet-selectieve NSAID-comparators werden ongeveer 7400 patiÃ«nten met artrose dagelijks behandeld met celecoxib in doseringen tot maximaal 800 mg; waarvan ongeveer 2300 patiÃ«nten een jaar of langer werden behandeld. In deze aanvullende studies kwamen de waargenomen bijwerkingen in de celecoxib groep overeen met die bij de patiÃ«nten met artrose en reumatoÃ¯de artritis uit Tabel 1. â¢ Bijwerkingen die spontaan werden gerapporteerd tijdens post-marketing-surveillance. Dit betreft een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiÃ«nten met celecoxib werden behandeld (wisselende dosering, duur en indicaties). Omdat niet alle bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gerapporteerd werden en ze daarom niet zijn opgeslagen in de veiligheidsdatabank, kunnen de frequenties van deze bijwerkingen niet met zekerheid worden vastgesteld. Tabel 11,2 Bijwerkingenfrequenties Zeer vaak Vaak (â¥ 1/10) (â¥ 1/100, < 1/10) Soms (â¥ 1/1000, < 1/100) Zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1000) Onbekende frequentie (Post- marketingervaring)1 Infecties en parasitaire aandoeningen Sinusitis, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Anemie Leukopenie, trombocytopenie Pancytopenie Verergering van allergie Ernstige allergische reacties, anafylactische shock, anafylaxie Psychische stoornissen 7 Slapeloosheid Angst, depressie, vermoeidheid Verwardheid Hallucinaties Voedings- en stofwisselingsstoornissen HyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid, hypertonie Paresthesie, somnolentie Ataxie, smaakverandering Hoofdpijn, verergering van epilepsie, aseptische meningitis, ageusie, anosmie, fatale intracraniÃ«le bloeding Oogaandoeningen Wazig zien Conjunctivitis, oogbloeding, retinale arteriÃ«le of veneuze occlusie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Oorsuizen Afgenomen gehoor Bloedvataandoeningen Hartfalen, palpitaties, tachycardie Myocardinfarct2 Aritmie Hypertensie, verergering van hypertensie Overmatig blozen, vasculitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Faryngitis, rinitis, hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Dyspnoe Bronchospasmen Abdominale pijn, Constipatie, Duodenum-, Misselijkheid, acute diarree, dyspepsie, eructatie, gastritis, flatulentie stomatitis, braken, verergering van gastrointestinale ontsteking maag-, slokdarm-, darm- en colonulceratie, dysfagie, darmperforatie, oesofagitis, melaena, pancreatitis pancreatitis, gastro- intestinale bloeding, colitis/verergering van colitis Lever- en galaandoeningen Huid-en onderhuidaandoeningen Abnormale leverfunctie, verhoogde SGOT SGPT en Verhoging van leverenzymen Hepatitis, leverfalen, geelzucht Huiduitslag, jeuk Urticaria Alopecia, fotosensibiliteit Ecchymosis, huiduitslag gepaard gaande met vorming van blazen, exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, Stevens- Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, angioneurotisch oedeem 8 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Beenkrampen Gewrichtspijn, myositis Verhoogde creatininespiegels, verhoogd ureumgehalte (BUN) Acute nierinsufficiÃ«ntie, interstitiÃ«le nefritis, hyponatriÃ«mie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Niet-gespecificeerde menstruele stoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Griepachtige symptomen, perifeer oedeem / vochtretentie 1 Bijwerkingen die spontaan gerapporteerd werden aan de veiligheidssurveillancedatabank gedurende een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiÃ«nten werden behandeld met celecoxib (wisselende dosering, duur en indicaties). De frequenties van deze bijwerkingen kunnen daarom niet met zekerheid worden vastgesteld. De bijwerkingen die vermeld worden voor de post-marketing populatie zijn alleen degene die niet zijn genoemd voor de studies bij artrosepatiÃ«nten (Tabel 1) en voor de studies voor preventie van poliepen (Tabel 2). 2 In een gepoolde analyse van 20 placebo-gecontroleerde studies met een duur van langer dan 2 weken tot 1 jaar bij patiÃ«nten met artrose en reumatoÃ¯de artritis bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct bij patiÃ«nten behandeld met celecoxib 200 of 400 mg dagelijks ten opzichte van placebo 0,7 voorvallen per 1000 patiÃ«nten (Zelden) en er was geen toename van beroertes. In Tabel 2 worden verdere bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse en gerangschikt per frequentie. Deze werden gerapporteerd door proefpersonen die maximaal 3 jaar werden behandeld met celecoxib 400 mg tot 800 mg per dag in het kader van langetermijnstudies over de preventie van poliepen (de APC- en PreSAP-studies; zie rubriek 5.1, Farmacodynamische eigenschappen: cardiovasculaire veiligheid â langetermijnstudies bij patiÃ«nten met sporadische adenomateuze poliepen) waarbij de incidentie van bijwerkingen groter was bij behandeling met celecoxib dan bij behandeling met placebo. Tabel 2 Bijwerkingenfrequenties Infecties en parasitaire Neoplasmata Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/10) aandoeningen Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Oorinfectie, schimmelinfectie (schimmelinfecties waren hoofdzakelijk niet-systemisch) Soms (â¥ 1/1000, < 1/100) Helicobacter infectie, herpes zoster, erysipelas, wondinfectie, tandvleesinfectie, labyrinthitis, bacteriÃ«le infectie Lipoom Slaapproblemen Herseninfarct Glasvochttroebelingen, bindvliesbloeding 9 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hypoacusis Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Angina pectoris, myocardinfarct Instabiele angina, regurgitatie bij de aortaklep, atherosclerose van de kransslagaders, sinusbradycardie, ventrikelhypertrofie Hypertensie * Diepe veneuze trombose, hematoom Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Dyspnoe Dysfonie Diarree * Huiud- en onderhuidaandoeningen Misselijkheid, gastro- oesofageale reflux aandoening, diverticulum, braken , dysfagie, prikkelbare darmsyndroom Bloedende hemorroÃ¯den, frequente stoelgang, ulcera in de mond, stomatitis Allergische dermatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Spierspasmen Ganglion Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Nefrolithiase, verhoogd bloedcreatinine Nocturie Benigne prostaathyperplasie, prostatitis, verhoogd prostaat specifiek antigen Vaginale bloeding, gevoelige borsten, dysmenorrhoe, ovariumcyste, symptomen van menopause Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Onderzoeken Toename lichaamsgewicht Verhoogde bloedspiegels: kalium, natrium, hemoglobine Verlaagde bloedspiegels: hematocriet, testosteron Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Fractuur in de voet, fracturen in de onderste ledematen, tenniselleboog, peesruptuuur, fractuur Hypertensie, braken en diarree zijn opgenomen in Tabel 2, omdat ze frequenter gerapporteerd werden in deze 3 jaar durende studies dan de bijwerkingen in Tabel 1 die gerapporteerd werden in studies met een duur van 12 weken. 10 In de definitieve onderzoeksgegevens van de APC-studie waarin patiÃ«nten maximaal 3 jaar lang behandeld werden met 800 mg celecoxib per dag bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct ten opzichte van placebo 11 voorvallen per 1000 patiÃ«nten (Vaak) en de toename van de incidentie van beroerte ten opzichte van placebo 5 voorvallen per 1000 patiÃ«nten (Soms; type beroerte niet gespecificeerd). 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met overdosering in klinische studies. Enkelvoudige dosissen tot 1200 mg en meervoudige dosissen tot 1200 mg tweemaal per dag werden toegediend aan gezonde proefpersonen gedurende 9 dagen zonder klinisch significante ongewenste voorvallen. In geval van een vermoede overdosering, moet een geschikte ondersteunende medische behandeling gegeven worden bijvoorbeeld door de maaginhoud te verwijderen, klinische supervisie en, indien nodig, het instellen van een symptomatische behandeling. Dialyse is waarschijnlijk geen efficiÃ«nte methode om het geneesmiddel te elimineren vanwege de hoge eiwitbinding. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antineoplasticum, ATC-code: L01XX33. Celecoxib is een diaryl-gesubstitueerd pyrazol, chemisch vergelijkbaar met de andere niet- arylaminesulfonamiden (bv. thiaziden, furosemide), maar verschillend van de arylaminesulfonamiden (bv. sulfamethoxazol en andere sulfonamide antibiotica). Celecoxib is een oraal selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2) remmer. Bij gezonde vrijwilligers behandeld met de therapeutische dosis voor FAP van 400 mg tweemaal per dag werd geen statistisch significante remming van COX-1 (geÃ«valueerd als ex-vivoremming van de vorming van tromboxaan B2 [TxB2]) waargenomen. Cyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines. Er zijn twee isovormen geÃ¯dentificeerd, COX-1 en COX-2. COX-2 is de isovorm van het enzyme waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geÃ¯nduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoÃ¯de mediatoren voor pijn, ontsteking, en koorts. Er werden verhoogde COX-2 spiegels waargenomen in vele pre-maligne lesies (zoals adenomateuze colorectale poliepen) en epitheelkankers. Familiale adenomateuze polypose (FAP) is een genetische aandoening die het gevolg is van een autosomaal dominante genetische wijziging van een tumor- suppressorgen, het â adenomateus polyposis coliâ (APC) - gen. Poliepen met de APC-mutatie vertonen een overexpressie van COX-2 en als ze onbehandeld blijven, blijven deze poliepen zich verder vormen en worden ze groter in het colon of het rectum wat leidt tot absoluut 100% kans op de ontwikkeling van colorectale kanker. COX-2 speelt ook een rol bij de ovulatie, de implantatie en de sluiting van de ductus Botalli, regulering van de nierfunctie en functies binnen het centraal zenuwstelsel (koortsinductie, pijnwaarneming en cognitieve functie). Het speelt mogelijk ook een rol bij de genezing van ulcera. COX-2 is bij de mens in weefsel rondom maagulcera aangetoond, maar de relevantie daarvan voor de genezing is niet vastgesteld. Het verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1 remmende NSAIDs en COX-2 selectieve remmers kan bij patiÃ«nten met een risico op trombo-embolische reacties van klinisch belang zijn. COX-2 remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan van de bloedplaatjes te beÃ¯nvloeden. Er is een dosisafhankelijk effect op de vorming van TxB2 waargenomen na toediening van hoge doses celecoxib. Echter, in kleine studies met toediening van meervoudige doses bij gezonde proefpersonen die 600 mg tweemaal per dag kregen, had celecoxib geen invloed op de plaatjesaggregatie en de bloedingstijd in vergelijking met placebo. 11 In experimenten is aangetoond dat het werkingsmechanisme waarmee celecoxib tot het afsterven van een tumor leidt, kan verband houden met inductie van apoptose en remming van angiogenese. Voor de levensvatbaarheid van een tumor kan remming van COX-2 consequenties hebben die geen verband houden met inflammatie. Celecoxib remt tumorvorming in preklinische modellen van colonkanker, met over-expressie van COX-2, ongeacht of deze geÃ¯nduceerd werd door een chemische (AOM-ratmodel) of genetische (MIN-muismodel) mutatie. Het werd aangetoond dat celecoxib het aantal en de grootte van adenomateuze colorectale poliepen verminderde. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 83 patiÃ«nten met FAP. De studiepopulatie omvatte 58 patiÃ«nten die vroeger een gedeeltelijke of volledige colectomie ondergingen en 25 patiÃ«nten met een intact colon. Dertien patiÃ«nten hadden het verzwakt FAP-fenotype. De gemiddelde daling van het aantal colorectale poliepen na 6 maanden behandeling was 28% (SD + 24%) voor celecoxib 400 mg tweemaal per dag wat statistisch beter was dan voor placebo (gemiddeld 5%, SD + 16%). Vergeleken met placebo werd ook een aanzienlijke reductie van duodenale adenoma-oppervlakte waargenomen (14,5% voor celecoxib 400mg tweemaal per dag versus 1,4% voor placebo), hetgeen echter niet statistisch significant was. Pilot study bij jeugdige patiÃ«nten met FAP: In totaal 18 kinderen van 10 tot 14 jaar met genotype of fenotype positief FAP werden behandeld met 4 mg/kg/dag celecoxib (4 patiÃ«nten, in vergelijking tot 2 patiÃ«nten die behandeld werden met placebo), 8 mg/kg/dag celecoxib (4 patiÃ«nten, in vergelijking tot 2 patiÃ«nten die behandeld werden met placebo), of 16 mg/kg/dag celecoxib (4 patiÃ«nten, in vergelijking tot 2 patiÃ«nten die behandeld werden met placebo). De resultaten lieten een statistisch significante vermindering zien in hoeveelheid poliepen in alle groepen die behandeld werden met celecoxib in vergelijking met de overeenkomstige placebo-groepen. De grootste vermindering werd waargenomen bij patiÃ«nten die behandeld werden met 16 mg/kg/dag celecoxib wat overeenkomt met de aanbevolen dosering voor volwassenen met FAP van 800 mg per dag. De veiligheidsgegevens werden in detail beoordeeld door een Data Safety Monitoring Committee dat concludeerde dat 16 mg/kg/dag celecoxib een veilige dosis was ter aanbeveling voor verdere studie bij jeugdige patiÃ«nten met FAP. De langetermijn cardiovasculaire toxiciteit van celecoxib bij kinderen is nog niet beoordeeld en het is onbekend of het langetermijnrisico mogelijk vergelijkbaar is met het risico bij volwassenen die blootgesteld werden aan celecoxib of andere selectieve COX-2 remmers en niet-selectieve NSAIDs (zie rubriek 4.4: cardiovasculaire effecten). Cardiovasculaire veiligheid â Langetermijnstudies bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen: Er zijn twee studies uitgevoerd met celecoxib bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen, de APC-studie (adenoompreventie met celecoxib) en de PreSAP-studie (preventie van spontane adenomateuze poliepen). De APC studie liet een dosisgerelateerde toename zien van het gecombineerde eindpunt van het aantal cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte (vastgesteld) met celecoxib in vergelijking met placebo gedurende een behandeling van 3 jaar. De PreSAP-studie gaf geen statistisch significant verhoogde kans aan voor hetzelfde gecombineerde eindpunt. In de APC-studie was het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een gecombineerd eindpunt (vastgesteld) van cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte 3,4 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,4 - 8,5) voor celecoxib 400 mg tweemaal daags en 2,8 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,1 - 7,2) voor celecoxib 200 mg tweemaal daags. De cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 3,0% (20/671 proefpersonen) en 2,5% (17/685 proefpersonen), vergeleken met 0,9% (6/679 proefpersonen) voor placebo. De toename voor beide doseringen celecoxib versus placebo konden vooral worden toegeschreven aan de toegenomen incidentie van myocardinfarct. In de PreSAP-studie was het relatieve risico bij celecoxib 400 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo voor hetzelfde gecombineerde eindpunt (vastgesteld) 1,2 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,6 - 12 2,4). De cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 2,3% (21/933 proefpersonen) en 1,9% (12/628 proefpersonen). De incidentie van myocardinfarct (vastgesteld) was 1,0% (9/933 proefpersonen) met celecoxib 400 mg eenmaal daags en 0,6% (4/628 proefpersonen) met placebo. Gegevens van een derde langetermijnstudie, ADAPT (Ziekte van Alzheimer anti-inflammatoire preventiestudie) lieten geen significant verhoogd cardiovasculair risico zien met celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo. Het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een vergelijkbaar gecombineerde eindpunt (cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct, beroerte) was 1,14 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,61 - 2,12) met celecoxib 200 mg tweemaal daags. De incidentie van myocardinfarct was 1,1% (8/717 patiÃ«nten) met celecoxib 200 mg tweemaal daags en 1,2% (13/1070 patiÃ«nten) met placebo. Gegevens van een gepoolde analyse van gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies duiden er op dat cardiovasculair risico in verband gebracht zou kunnen worden met het gebruik van celecoxib, dit ten opzichte van placebo, met bewijs voor verschillen in risicio op basis van de celecoxib dosis. Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast. 5.2 Farmacokinetische gegevens Celecoxib wordt goed geabsorbeerd en de piekplasmaconcentraties worden bereikt na ongeveer 2 tot 3 uur. Inname met voedsel (vetrijke maaltijd) vertraagt de absorptie met ongeveer 1 uur met een toename van de totale absorptie (AUC) van 10 tot 20%. Celecoxib wordt vooral geÃ«limineerd door metabolisatie. Minder dan 1% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De interindividuele variabiliteit in blootstelling aan celecoxib is ongeveer een factor 10. Celecoxib vertoont een dosis- en tijdsonafhankelijke farmacokinetiek binnen het therapeutisch dosisgebied. De binding aan plasma-eiwitten bedraagt ongeveer 97% bij therapeutische plasmaconcentraties en celecoxib is niet preferentieel gebonden aan erythrocyten. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 8 tot 12 uur. De steady-state-plasmaconcentraties worden bereikt binnen de 5 dagen behandeling. Farmacologische activiteit berust bij de moedermolecule. De belangrijkste metabolieten die teruggevonden worden in de circulatie hebben geen meetbare COX-1-of COX-2-activiteit. De afbraak van celecoxib wordt voornamelijk gemedieerd door cytochroom P450 CYP2C9. In het menselijk plasma werden drie metabolieten geÃ¯dentificeerd die inactief zijn als COX-1- of COX-2- remmers, een primaire alcohol, het overeenkomende carboxylzuur en zijn glucuronideconjugaat. Bij personen met genetische polymorfismes die leiden tot verminderde enzymactiviteit is de activiteit van cytochroom P450 CYP2C9 verminderd, bijvoorbeeld bij personen die homozygoot zijn voor de CYP2C93 polymorfie. In een farmacokinetisch onderzoek waarin celecoxib 200 mg eenmaal daags werd toegediend aan gezonde vrijwilligers met de volgende genotypen: CYP2C91 / * 1, CYP2C91 / 3 of CYP2C93 / 3, waren bij proefpersonen met het genotype CYP2C93 / 3 de mediane Cmax en AUC 0-24 van celecoxib op dag 7 respectievelijk ongeveer 4 maal en 7 maal zo hoog als bij de andere genotypen. In drie verschillende studies met enkele doses bij totaal 5 proefpersonen met genotype CYP2C93 / 3 steeg de AUC 0-24 na een enkele dosis tot waarden die 3 maal zo hoog waren als de waarden bij personen met een normale afbraak van celecoxib. Geschat wordt dat de frequentie van het homozygote * 3 / * 3-genotype in de verschillende etnische groepen 0,3% tot 1,0% bedraagt. 13 PatiÃ«nten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat zij behoren tot de langzame CYP2C9- metaboliseerders gebaseerd op voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten moet celecoxib met voorzichtigheid worden toegediend (zie rubriek 4.2). Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetische parameters van celecoxib tussen Afro-Amerikanen en blanken. De plasmaconcentratie van celecoxib is met ongeveer 100% toegenomen bij oudere vrouwen (> 65 jaar). In vergelijking met personen met een normale leverfunctie, waren bij patiÃ«nten met lichte leverinsufficiÃ«ntie de Cmax en de AUC van celecoxib gemiddeld met respectievelijk 53% en 26% toegenomen. De overeenkomstige waarden bij patiÃ«nten met matige leverinsufficiÃ«ntie waren respectievelijk 41% en 146% bij dosering van 200 mg per dag. De metabole capaciteit bij patiÃ«nten met lichte tot matige insufficiÃ«ntie was het best gecorreleerd met hun albuminewaarden. Bij FAP- patiÃ«nten met matige leverinsufficiÃ«ntie (serumalbumine van 25-35 g/l), zou de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% moeten verminderd worden. PatiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie (serumalbumine < 25 g/l) werden niet bestudeerd en celecoxib is gecontra-indiceerd bij deze patiÃ«ntengroep. De farmacokinetiek van celecoxib werd niet bestudeerd bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, maar is waarschijnlijk niet sterk gewijzigd bij deze patiÃ«nten aangezien het voornamelijk door hepatisch metabolisme wordt geÃ«limineerd. Er is weinig ervaring met celecoxib bij nierinsufficiÃ«ntie en daarom is voorzichtigheid geboden wanneer men patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie behandelt. Ernstige nierinsufficiÃ«ntie is een contra-indicatie voor gebruik. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Conventionele embryo-foetale toxiciteitsstudies resulteerden in een dosisafhankelijk optreden van hernia diaphragmatica bij rattenfoetussen en van cardiovasculaire misvormingen bij konijnenfoetussen bij systemische blootstellingen aan vrij celecoxib die ongeveer 3 maal (rat) en 2 maal (konijn) hoger lagen dan deze die bereikt werden bij de aanbevolen dagdosis bij de mens (800 mg). Hernia diaphragmatica werd ook waargenomen in een peri-postnatale toxiciteitsstudie bij de rat, die een blootstelling omvatte tijdens de organogenetische periode. In deze laatste studie was bij de laagste systemische blootstelling waar deze afwijking optrad bij Ã©Ã©n enkel dier, de geschatte marge ten opzichte van de aanbevolen dagdosis bij de mens 2 maal hoger dan de aanbevolen dagelijkse humane dosis (800 mg). Bij dieren leidde de blootstelling aan celecoxib tijdens de vroege embryonale ontwikkeling tot vruchtverlies voor en na implantatie. Deze effecten worden verwacht als gevolg van de remming van de prostaglandinesynthese. Celecoxib werd uitgescheiden in rattenmelk. In een peri-postnatale studie bij ratten, werd toxiciteit bij de jongen waargenomen. In een toxiciteitsstudie van twee jaar is bij hoge doses een toename van niet-adrenale trombose waargenomen bij de mannelijke rat. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen De capsules bevatten: lactosemonohydraat natriumlaurylsulfaat povidon K30 croscarmellosenatrium 14 magnesiumstearaat. De capsulehuls bevat: gelatine titaandioxide (E171). De drukinkt bevat: shellak propyleenglycol ijzeroxide (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 oC. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Heldere of ondoorzichtige PVC/Aclar/Aluminium doordrukstrips. Verpakkingen met 10 of 60 capsules Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/259/001-004 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 17 oktober 2003 10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 15 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Onsenal 400 mg, harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke capsule bevat 400 mg celecoxib. Hulpstoffen: 99,6 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule. Witte, ondoorzichtige capsules met twee groene banden gemerkt met 7767 en 400. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Onsenal is geÃ¯ndiceerd voor de reductie van het aantal adenomatueze intestinale poliepen bij familiale adenomateuze polypose (FAP), als adjuvans bij chirurgie en verdere endoscopische monitoring(zie rubriek 4.4). Het effect van de Onsenal-geÃ¯nduceerde reductie van de poliepenmassa op het risico op darmkanker is niet aangetoond (zie rubrieken 4.4 en 5.1) 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen orale dosis is 400 mg tweemaal per dag, in te nemen met voedsel (zie rubriek 5.2.). De gebruikelijke medische behandeling voor patiÃ«nten met FAP dient voortgezet te worden tijdens de behandeling met celecoxib. De maximale aanbevolen dagdosis is 800 mg. LeverinsufficiÃ«ntie: Bij patiÃ«nten met matige leverinsufficiÃ«ntie (serumalbumine van 25-35 g/l), dient de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% verlaagd te worden (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Voorzichtigheid is geboden aangezien er geen ervaring is met doses hoger dan 200 mg bij deze patiÃ«nten. NierinsufficiÃ«ntie: De ervaring met celecoxib bij patiÃ«nten met lichte tot matige nierinsufficiÃ«ntie is beperkt; bijgevolg dienen dergelijke patiÃ«nten met voorzichtigheid behandeld te worden. (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Pediatrische patiÃ«nten: De ervaring met celecoxib bij patiÃ«nten met FAP onder de 18 jaar is beperkt tot een enkele pilot study in een zeer kleine populatie, waarin patiÃ«nten behandeld werden met celecoxib in doseringen tot 16 mg/kg per dag, hetgeen overeenkomt met de aanbevolen dosis bij volwassenen met FAP van 800 mg per dag (zie rubriek 5.1). Langzame CYP2C9-metaboliseerders: PatiÃ«nten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat ze langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, gebaseerd op genotypering of voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten, dienen celecoxib met voorzichtigheid toegediend te krijgen aangezien het risico van dosisafhankelijke bijwerkingen is verhoogd. Overweeg de behandeling te starten met een lagere dosering (zie rubriek 5.2). 16 Ouderen: De dosis voor bejaarde patienten met FAP is niet vastgesteld. Deze patiÃ«nten dienen met bijzondere zorg te worden behandeld (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties â¢ Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). â¢ Bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden. â¢ Actief ulcus pepticum ulcus of gastro-intestinale (GI) bloeding. â¢ PatiÃ«nten bij wie astma, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of allergie-achtige reacties zijn opgetreden na gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs, waaronder selectieve COX-2 (cyclo-oxygenase-2) remmers. â¢ Zwangerschap en vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij een effectieve methode van anticonceptie wordt gebruikt (zie rubrieken 4.5, 4.6 en 5.3). â¢ Borstvoeding (zie rubrieken 4.6 en 5.3). â¢ Ernstige leverdysfunctie (serumalbumine < 25 g/l of Child-Pugh score > 10) (klasse C). â¢ PatiÃ«nten met een geschatte renale creatinineklaring < 30 ml/min. â¢ Inflammatoire darmziekte. â¢ Congestief hartfalen (NYHA II-IV). â¢ Aangetoonde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en/of cerebrovasculaire ziekte. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De behandeling met celecoxib bij FAP werd tot 6 maanden bestudeerd waarbij niet er werd aangetoond of deze behandeling het risico op maagdarmkanker of andere vormen van kanker verlaagt of de noodzaak van chirurgie vermindert. Daarom mag de gebruikelijke behandeling van patiÃ«nten met FAP niet gewijzigd worden omwille van de gelijktijdige toediening van celecoxib. In het bijzonder mag de frequentie van de systematische endoscopische controle niet verminderd worden en mag FAP- gerelateerde chirurgie niet uitgesteld worden. Maagdarmstelselaandoeningen Bij patiÃ«nten behandeld met celecoxib zijn complicaties [perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs)] van het bovenste deel van het maagdarmkanaal opgetreden, in sommige gevallen met fatale afloop. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiÃ«nten die het meeste risico lopen om een gastro-intestinale complicatie met NSAIDs te ontwikkelen; ouderen, patiÃ«nten die tegelijk een ander NSAID of acetylsalicylzuur gebruiken of patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals ulcera en gastro-intestinale bloedingen. Er is een verdere verhoging van het risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties) wanneer celecoxib tegelijk met acetylsalicylzuur (zelfs in lage doses) wordt ingenomen. In klinische langetermijnstudies is geen significant verschil in gastro-intestinale veiligheid aangetoond tussen selectieve COX-2 remmers + acetylsalicylzuur en. NSAIDs + acetylsalicylzuur (zie rubriek 5.1). Gelijktijdig gebruik van celecoxib en een niet-aspirine NSAID dient te worden vermeden. FAP-patiÃ«nten met een ileorectale anastomose of een ileo-anale anastomose kunnen anastomotische ulceraties ontwikkelen. Wanneer een anastomotisch ulcus aanwezig is mogen de patiÃ«nten niet tegelijkertijd met anticoagulantia of acetylsalicylzuur behandeld worden. Bloed- en lymfestelselaandoeningen / Hart- en bloedvataandoeningen Een verhoogd aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen, voornamelijk myocardinfarct, werd vastgesteld in een placebogecontroleerde langetermijnstudie bij personen met sporadische adenomateuze poliepen behandeld met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags en 400 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1). 17 Aangezien de cardiovasculaire risicoâ s van celecoxib verhoogd waren bij de tweemaal daags 400 mg dosering in de APC studie (zie rubriek 5.1), dient de respons van de patiÃ«nt met FAP op celecoxib periodiek geherevalueerd te worden om onnodige blootstelling te voorkomen bij patiÃ«nten met FAP bij wie celecoxib niet effectief is (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.1). PatiÃ«nten met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met celecoxib (zie rubriek 5.1). Gezien het ontbreken van een effect op de bloedplaatjesaggregatie zijn selectieve COX-2 remmers geen substituut voor acetylsalicylzuur ter profylaxe van trombo-embolische cardiovasculaire ziekten. Daarom dienen behandelingen met aggregatieremmers niet gestopt te worden (zie rubriek 5.1). Zoals met andere geneesmiddelen waarvan men weet dat ze de prostaglandinesynthese remmen, werden vochtretentie en oedeem waargenomen bij patiÃ«nten die celecoxib innamen. Bijgevolg moet celecoxib met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiÃ«nten met antecedenten van hartfalen, linkerventrikeldisfunctie of hypertensie, en bij patiÃ«nten met vooraf bestaand oedeem van om het even welke aard, aangezien de prostaglandineremming kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiÃ«nten die diuretica innemen of die op een andere wijze risico lopen op hypovolemie. Net als bij alle NSAIDs kan celecoxib leiden tot opnieuw optreden van hypertensieof tot het verergeren van al bestaande hypertensie. Beide kunnen bijdragen aan een verhoogde incidentie van cardiovasculaire voorvallen. Daarom dient de bloeddruk nauwlettend gecontroleerd te worden aan het begin van en tijdens de behandeling met celecoxib. In het geval dat bejaarde patiÃ«nten met een milde tot matige hartfunctiestoornis behandeld dienen te worden, is speciale zorg en controle geboden. Een verminderde lever-, of nierfunctie en vooral hartdisfunctie komt vaker bij ouderen voor, en daarom dienen deze patiÃ«nten onder adequaat medisch toezicht te blijven. Nier- en leveraandoeningen NSAIDs, inclusief celecoxib, kunnen renale toxiciteit veroorzaken. In klinisch onderzoek waren de renale effecten van celecoxib gelijk aan die van de NSAIDs die als comparator werden toegepast. PatiÃ«nten die het grootste risico lopen op renale toxiciteit zijn patiÃ«nten met een verzwakte nierfunctie, hartfalen, leverfunctiestoornis en ouderen. Deze patiÃ«nten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met celecoxib. De ervaring met celecoxib bij patiÃ«nten met milde tot matige nier- of leverfunctiestoornissen is beperkt. Daarom dienen deze patiÃ«nten met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Als tijdens de behandeling bij patiÃ«nten de functie van Ã©Ã©n van de bovengenoemde orgaansystemen achteruitgaat, dienen passende maatregelen genomen te worden en dient stopzetting van de behandeling met celecoxib te worden overwogen. Huidreacties Ernstige huidreacties, waarvan sommige fataal, waaronder exfoliatieve dermatitis, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse werden zeer zelden gerapporteerd in verband met het gebruik van celecoxib (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen aan het begin van de behandeling: de eerste symptomen van de reactie traden in de meeste gevallen op in de eerste maand van de behandeling. Ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angioneurotisch oedeem) zijn gemeld bij patiÃ«nten die celecoxib toegediend kregen (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden of met allergie voor een ander geneesmiddel kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3). De behandeling met celecoxib dient stopgezet te worden bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosalaesies of enig ander teken van overgevoeligheid. 18 Overige PatiÃ«nten waarvan bekend is dat het langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubriek 5.2). Celecoxib kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren. Bij patiÃ«nten onder gelijktijdige behandeling met warfarine, werden ernstige gevallen van bloedingen gerapporteerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer celecoxib met warfarine of andere anticoagulantia wordt gecombineerd (zie rubriek 4.5). Onsenal 400 mg capsules bevatten lactose (99,6 mg). PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiÃ«ntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Farmacodynamische interacties Het merendeel van de interactiestudies zijn uitgevoerd met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags (die worden gebruikt voor artrose en reumatoÃ¯de artritis). Een meer uitgesproken effect met 400 mg tweemaal daags kan daarom niet worden uitgesloten. De anticoagulerende activiteit moet gecontroleerd worden bij patiÃ«nten die warfarine of andere anticoagulantia innemen, in het bijzonder tijdens de eerste paar dagen na het instellen of veranderen van de dosis celecoxib, omdat deze patiÃ«nten een verhoogd risico hebben op bloedingscomplicaties. Daarom dient bij patiÃ«nten die orale anticoagulantia gebruiken de prothrombinetijd INR nauwlettend gecontroleerd te worden. Er werden bloedingen gepaard gaande met een verlenging van de protrombinetijd gerapporteerd bij patiÃ«nten met artrose of reumatoÃ¯de artritis (hoofdzakelijk bejaarden) die celecoxib samen met warfarine innamen, waarvan sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4). NSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen. Net als bij NSAIDs zou het risico op acute nierinsufficiÃ«ntie, die meestal reversibel is, toegenomen kunnen zijn bij sommige patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde of oudere patiÃ«nten) wanneer ACE- remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten worden gecombineerd met NSAIDs, met inbegrip van celecoxib. Daarom dient de combinatie met voorzichtigheid te worden toegediend, vooral bij ouderen. PatiÃ«nten dienen adequaat gehydrateerd te worden en men dient controle van de nierfunctie na het opstarten van de combinatietherapie, en regelmatig daarna, in overweging te nemen. In een 28 dagen durende klinische studie bij patiÃ«nten met door lisinopril gecontroleerde klasse 1 en 2 hypertensie, resulteerde toediening van celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met de placebobehandeling niet in een klinisch significante verhoging van de gemiddelde dagelijkse systolische of diastolische bloeddruk. Deze werd vastgesteld met een ambulante bloeddrukmeting gedurende 24 uur. Bij patiÃ«nten die behandeld werden met celecoxib 200 mg tweemaal daags, werd 48% van de patiÃ«nten als niet reagerend op lisinopril beschouwd bij het laatste bezoek aan de kliniek vergeleken met 27% van de patiÃ«nten die met placebo waren behandeld (gedefinieerd als ofwel diastolische bloeddruk van > 90 mmHg of diastolische bloeddrukverhoging van > 10% uitgaande van de uitgangswaarde; in beide gevallen werd de diastolische bloeddruk bepaald met de manchetmethode). Dit verschil was statistisch significant. De gelijktijdige toediening van NSAIDs en ciclosporine-D-derivaten of tacrolimus zou het nefrotoxisch effect van ciclosporine en tacrolimus kunnen verhogen. De nierfunctie moet gecontroleerd worden als celecoxib met Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gecombineerd wordt. Celecoxib kan gebruikt worden samen met lage doses acetylsalicylzuur, maar kan niet beschouwd worden als een substituut van acetylsalicylzuur voor cardiovasculaire profylaxe. Zoals geldt voor 19 andere NSAIDs, is een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in vergelijking met het gebruik van celecoxib alleen (zie 5.1). Farmacokinetische interacties Effecten van celecoxib op andere geneesmiddelen Celecoxib is een zwakke remmer van CYP2D6. Tijdens de behandeling met celecoxib, waren de gemiddelde plasmaspiegels van het CYP2D6-substraat dextromethorfan met 136% verhoogd. De plasmaspiegels van geneesmiddelen die substraten zijn van dit enzym, kunnen verhoogd zijn als celecoxib gelijktijdig wordt toegediend. Voorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 zijn antidepressiva (tricyclische en SSRIâ s), neuroleptica, anti-aritmica, enz. De dosis van individueel dosisgetitreerde CYP2D6-substraten kan verlaagd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt opgestart, of kan verhoogd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt beÃ«indigd. In-vitro studies toonden aan dat celecoxib in staat is om het CYP2C19-gekatalyseerd metabolisme enigszins te remmen. De klinische relevantie van deze in-vitro bevinding is onbekend. Voorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 zijn diazepam, citalopram en imipramine. In een interactiestudie had celecoxib geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiva (1 mg norethisteron/35 microgram ethinylestradiol). Celecoxib heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van tolbutamide (CYP2C9- substraat) of glibenclamide. Bij patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis toonde celecoxib geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek (plasma dan wel renale klaring) van methotrexaat (in reumatologische dosering). Wanneer de twee geneesmiddelen echter worden gecombineerd, moet controle op aan methotrexaat gerelateerde toxiciteit worden overwogen. Bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van celecoxib 200 mg tweemaal per dag en lithium 450 mg tweemaal per dag tot een gemiddelde toename van de Cmax en de AUC van lithium met respectievelijk 16% en 18%. Bijgevolg moeten patiÃ«nten die met lithium behandeld worden nauwgezet gecontroleerd worden als de behandeling met celecoxib wordt ingesteld of gestopt. Effecten van andere geneesmiddelen op celecoxib Bij personen die langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn en die een verhoogde systemische blootstelling aan celecoxib vertonen, zou gelijktijdige behandeling met CYP2C9-remmers kunnen resulteren in verdere verhoging van de blootstelling aan celecoxib. Dergelijke combinaties dienen te worden vermeden bij bekende langzame CYP2C9-metaboliseerders (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Aangezien celecoxib hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door CYP2C9, dient de aanbevolen dosis gehalveerd te worden bij patiÃ«nten die fluconazol krijgen. Het gelijktijdig gebruik van een enkelvoudige dosis van celecoxib 200 mg en 200 mg eenmaal per dag van fluconazol, een potente CYP2C9-remmer, verhoogde de Cmax en de AUC van celecoxib met gemiddeld 60% en 130% respectievelijk. Het gelijktijdig gebruik van CYP2C9-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine en barbituraten kan de plasmaconcentraties van celecoxib verlagen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Van celecoxib zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap. Dierstudies (bij ratten en konijnen) lieten reproductietoxiciteit zien (zie rubrieken 4.3 en 5.3). Het mogelijke risico bij de mens is onbekend. Celecoxib kan, net zoals andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, uterusinertie en vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus veroorzaken tijdens het laatste trimester. 20 Celecoxib is gecontraÃ¯ndiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij ze een doeltreffende contraceptiemethode gebruiken (zie rubriek 4.3). Als een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling, moet de behandeling met celecoxib stopgezet worden. Studies bij ratten tonen dat celecoxib wordt uitgescheiden in moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan de plasmaconcentratie. Toediening van celecoxib aan een beperkt aantal vrouwen die borstvoeding geven, heeft een zeer lage uitscheiding van celecoxib in de borstmelk laten zien. Vrouwen die celecoxib gebruiken, mogen geen borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Echter, patiÃ«nten die duizeligheid, vertigo of slaperigheid ondervinden terwijl ze celecoxib innemen, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen. 4.8 Bijwerkingen In Tabel 1 worden bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse en gerangschikt per frequentie. De gegevens zijn afkomstig uit de volgende bronnen: â¢ Bijwerkingen die gerapporteerd werden bij patiÃ«nten met artrose en reumatoÃ¯de artritis waarvan de incidentie groter was dan 0,01% en groter dan de incidentie bij placebo in 12 met een placebo en/of actief gecontroleerde studies waarin celecoxib maximaal 12 weken dagelijks werd toegediend in doseringen van 100 mg tot 800 mg. In aanvullende studies met niet-selectieve NSAID-comparators werden ongeveer 7400 patiÃ«nten met artrose dagelijks behandeld met celecoxib in doseringen tot maximaal 800 mg; waarvan ongeveer 2300 patiÃ«nten een jaar of langer werden behandeld. In deze aanvullende studies kwamen de waargenomen bijwerkingen in de celecoxib groep overeen met die bij de patiÃ«nten met artrose en reumatoÃ¯de artritis uit Tabel 1. â¢ Bijwerkingen die spontaan werden gerapporteerd tijdens post-marketing-surveillance. Dit betreft een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiÃ«nten met celecoxib werden behandeld (wisselende dosering, duur en indicaties). Omdat niet alle bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gerapporteerd werden en ze daarom niet zijn opgeslagen in de veiligheidsdatabank, kunnen de frequenties van deze bijwerkingen niet met zekerheid worden vastgesteld. Tabel 11,2 Bijwerkingenfrequenties Zeer vaak (â¥ 1/10) Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Soms (â¥ 1/1000, < 1/100) Zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1000) Onbekende frequentie (Post- marketingervaring)1 Infecties en parasitaire aandoeningen Sinusitis, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Anemie Leukopenie, trombocytopenie Pancytopenie Verergering van allergie Psychische stoornissen Ernstige allergische reacties, anafylactische shock, anafylaxie 21 Slapeloosheid Angst, depressie, vermoeidheid Verwardheid Hallucinaties Voedings- en stofwisselingsstoornissen HyperkaliÃ«mie Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid, hypertonie Paresthesie, somnolentie Ataxie, smaakverandering Hoofdpijn, verergering van epilepsie, aseptische meningitis, ageusie, anosmie, fatale intracraniÃ«le bloeding Oogaandoeningen Wazig zien Conjunctivitis, oogbloeding, retinale arteriÃ«le of veneuze occlusie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Oorsuizen Afgenomen gehoor Bloedvataandoeningen Hartfalen, palpitaties, tachycardie Myocardinfarct2 Aritmie Hypertensie, verergering van hypertensie Overmatig blozen, vasculitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Faryngitis, rinitis, hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Dyspnoe Bronchospasmen Abdominale pijn, Constipatie, Duodenum-, Misselijkheid, acute diarree, dyspepsie, eructatie, gastritis, flatulentie stomatitis, braken, verergering van gastrointestinale ontsteking maag-, slokdarm-, darm- en colonulceratie, dysfagie, darmperforatie, oesofagitis, melaena, pancreatitis pancreatitis, gastro- intestinale bloeding, colitis/verergering van colitis Lever- en galaandoeningen Huid-en onderhuidaandoeningen Abnormale leverfunctie, verhoogde SGOT en SGPT Verhoging van leverenzymen Hepatitis, leverfalen, geelzucht Huiduitslag, jeuk Urticaria Alopecia, fotosensibiliteit Ecchymosis, huiduitslag gepaard gaande met vorming van blazen, exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, Stevens- Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, angioneurotisch oedeem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen 22 Nier- en urinewegaandoeningen Beenkrampen Gewrichtspijn, myositis Verhoogde creatininespiegels, verhoogd ureumgehalte (BUN) Acute nierinsufficiÃ«ntie, interstitiÃ«le nefritis, hyponatriÃ«mie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Niet-gespecificeerde menstruele stoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Griepachtige symptomen, perifeer oedeem / vochtretentie 1 Bijwerkingen die spontaan gerapporteerd werden aan de veiligheidssurveillancedatabank gedurende een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiÃ«nten werden behandeld met celecoxib (wisselende dosering, duur en indicaties). De frequenties van deze bijwerkingen kunnen niet met zekerheid worden vastgesteld. De bijwerkingen die vermeld worden voor de post-marketing populatie zijn alleen degene die niet zijn genoemd voor de studie bij artrosepatiÃ«nten (Tabel 1) en voor de studie voor preventie van poliepen (Tabel 2). 2 In een gepoolde analyse van 20 placebo-gecontroleerde studies met een duur van langer dan 2 weken tot 1 jaar bij patiÃ«nten met artrose en reumatoÃ¯de artritis bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct bij patiÃ«nten behandeld met celecoxib 200 of 400 mg dagelijks ten opzichte van placebo 0,7 voorvallen per 1000 patiÃ«nten (Zelden) en er was geen toename van beroertes. In Tabel 2 worden verdere bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse gerangschikt per frequentie. Deze werden gerapporteerd door proefpersonen die maximaal 3 jaar werden behandeld met celecoxib 400 mg tot 800 mg per dag in het kader van langetermijnstudies over de preventie van poliepen (de APC- en PreSAP-studies; zie rubriek 5.1, Farmacodynamische eigenschappen: cardiovasculaire veiligheid â langetermijnstudies bij patiÃ«nten met sporadische adenomateuze poliepen) waarbij de incidentie van bijwerkingen groter was bij behandeling met celecoxib dan bij behandeling met placebo. Tabel 2 Bijwerkingenfrequenties Infecties en parasitaire Neoplasmata Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Zeer vaak (â¥ 1/10) aandoeningen Vaak (â¥ 1/100, < 1/10) Oorinfectie, schimmelinfectie (schimmelinfecties waren hoofdzakelijk niet-systemisch) Soms (â¥ 1/1000, < 1/100) Helicobacter infectie, herpes zoster, erysipelas, wondinfectie, tandvleesinfectie, labyrinthitis, bacteriÃ«le infectie Lipoom Slaapproblemen Herseninfarct Glasvochttroebelingen, bindvliesbloeding Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen 23 Hypoacusis Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Angina pectoris, myocardinfarct Instabiele angina, regurgitatie bij de aortaklep, atherosclerose van de kransslagaders, sinusbradycardie, ventrikelhypertrofie Hypertensie * Diepe veneuze trombose, hematoom Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Dyspnoe Dysfonie Diarree * Huiud- en onderhuidaandoeningen Misselijkheid, gastro- oesofageale reflux aandoening, diverticulum, braken , dysfagie, prikkelbare darmsyndroom Bloedende hemorroÃ¯den, frequente stoelgang, ulcera in de mond, stomatitis Allergische dermatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Spierspasmen Ganglion Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Nefrolithiase, verhoogd bloedcreatinine Nocturie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Onderzoeken Benigne prostaathyperplasie, prostatitis, verhoogd prostaat specifiek antigen Vaginale bloeding, gevoelige borsten, dysmenorrhoe, ovariumcyste, symptomen van menopause Toename Verhoogde lichaamsgewicht bloedspiegels: kalium, natrium, hemoglobine Verlaagde bloedspiegels: hematocriet, testosteron Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Fractuur in de voet, fracturen in de onderste ledematen, tenniselleboog, peesruptuuur, fractuur Hypertensie, braken en diarree zijn opgenomen in Tabel 2, omdat ze frequenter gerapporteerd werden in deze 3 jaar durende studies dan de bijwerkingen in Tabel 1 die gerapporteerd werden in studies met een duur van 12 weken. 24 In de definitieve onderzoeksgegevens van de APC-studie waarin patiÃ«nten maximaal 3 jaar lang behandeld werden met 800 mg celecoxib per dag bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct ten opzichte van placebo 11 voorvallen per 1000 patiÃ«nten (Vaak) en de toename van de incidentie van beroerte ten opzichte van placebo 5 voorvallen per 1000 patiÃ«nten (Soms; type beroerte niet gespecificeerd). 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met overdosering in klinische studies. Enkelvoudige dosissen tot 1200 mg en meervoudige dosissen tot 1200 mg tweemaal per dag werden toegediend aan gezonde proefpersonen gedurende 9 dagen zonder klinisch significante ongewenste voorvallen. In geval van een vermoede overdosering, moet een geschikte ondersteunende medische behandeling gegeven worden bijvoorbeeld door de maaginhoud te verwijderen, klinische supervisie en, indien nodig, het instellen van een symptomatische behandeling. Dialyse is waarschijnlijk geen efficiÃ«nte methode om het geneesmiddel te elimineren vanwege de hoge eiwitbinding. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antineoplasticum, ATC-code: L01XX33. Celecoxib is een diaryl-gesubstitueerd pyrazol, chemisch vergelijkbaar met de andere niet- arylaminesulfonamiden (bv. thiaziden, furosemide), maar verschillend van de arylaminesulfonamiden (bv. sulfamethoxazol en andere sulfonamide-antibiotica). Celecoxib is een oraal selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2) remmer. Bij gezonde vrijwilligers behandeld met de therapeutische dosis voor FAP van 400 mg tweemaal per dag werd geen statistisch significante remming van COX-1 (geÃ«valueerd als ex-vivoremming van de vorming van tromboxaan B2 [TxB2]) waargenomen. Cyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines. Er zijn twee isovormen geÃ¯dentificeerd, COX1 en COX2. COX-2 is de isovorm van het enzyme waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geÃ¯nduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoÃ¯de mediatoren voor pijn, ontsteking, en koorts. Er werden verhoogde COX-2 spiegels waargenomen in vele pre-maligne lesies (zoals adenomateuze colorectale poliepen) en epitheelkankers. Familiale adenomateuze polypose (FAP) is een genetische aandoening die het gevolg is van een autosomaal dominante genetische wijziging van een tumor- suppressorgen, het â adenomateus polyposis coliâ (APC) - gen. Poliepen met de APC-mutatie vertonen een overexpressie van COX-2 en als ze onbehandeld blijven, blijven deze poliepen zich verder vormen en worden ze groter in het colon of het rectum wat leidt tot absoluut 100% kans op de ontwikkeling van colorectale kanker. COX-2 speelt ook een rol bij de ovulatie, de implantatie en de sluiting van de ductus Botalli, regulering van de nierfunctie en functies binnen het centraal zenuwstelsel (koortsinductie, pijnwaarneming en cognitieve functie). Het speelt mogelijk ook een rol bij de genezing van ulcera. COX-2 is bij de mens in het weefsel rondom maagulcera aangetoond, maar de relevantie daarvan voor de genezing is niet vastgesteld. Het verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1 remmende NSAIDs en COX-2 selectieve remmers kan bij patiÃ«nten met een risico op trombo-embolische reacties van klinisch belang zijn. COX-2 remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan van de bloedplaatjes te beÃ¯nvloeden. Er is een dosisafhankelijk effect op de vorming van TxB2 waargenomen na toediening van hoge doses celecoxib. Echter, in kleine studies met toediening van meervoudige doses bij gezonde proefpersonen die 600 mg tweemaal per dag kregen, had celecoxib geen invloed op de plaatjesaggregatie en de bloedingstijd in vergelijking met placebo. 25 In experimenten is aangetoond dat het werkingsmechanisme waarmee celecoxib tot het afsterven van een tumor leidt, kan verband houden met inductie van apoptose en remming van angiogenese. Voor de levensvatbaarheid van een tumor kan remming van COX-2 consequenties hebben die geen verband houden met inflammatie. Celecoxib remt tumorvorming in preklinische modellen van colonkanker, met over-expressie van COX-2, ongeacht of deze geÃ¯nduceerd werd door een chemische (AOM-ratmodel) of genetische (MIN-muismodel) mutatie. Het werd aangetoond dat celecoxib het aantal en de grootte van adenomateuze colorectale poliepen verminderde. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 83 patiÃ«nten met FAP. De studiepopulatie omvatte 58 patiÃ«nten die vroeger een gedeeltelijke of volledige colectomie ondergingen en 25 patiÃ«nten met een intact colon. Dertien patiÃ«nten hadden het verzwakt FAP-fenotype. De gemiddelde daling van het aantal colorectale poliepen na 6 maanden behandeling was 28% (SD + 24%) voor celecoxib 400 mg tweemaal per dag en en was niet statistisch beter dan voor placebo (gemiddeld 5%, SD + 16%). Vergeleken met placebo werd ook een aanzienlijke reductie van duodenale adenoma-oppervlakte waargenomen (14,5% voor celecoxib 400mg tweemaal per dag versus 1,4% voor placebo), hetgeen echter niet statistisch significant was. Pilot study bij jeugdige patiÃ«nten met FAP: In totaal 18 kinderen van 10 tot 14 jaar met genotype of fenotype positief FAP werden behandeld met 4 mg/kg/dag celecoxib (4 patiÃ«nten, in vergelijking tot 2 patiÃ«nten die behandeld werden met placebo), 8 mg/kg/dag celecoxib (4 patiÃ«nten, in vergelijking tot 2 patiÃ«nten die behandeld werden met placebo), of 16 mg/kg/dag celecoxib (4 patiÃ«nten, in vergelijking tot 2 patiÃ«nten die behandeld werden met placebo). De resultaten lieten een statistisch significante vermindering zien in hoeveelheid poliepen in alle groepen die behandeld werden met celecoxib in vergelijking met de overeenkomstige placebo-groepen. De grootste vermindering werd waargenomen bij patiÃ«nten die behandeld werden met 16 mg/kg/dag celecoxib wat overeenkomt met de aanbevolen dosering voor volwassenen van 800 mg per dag. De veiligheidsgegevens werden in detail beoordeeld door een Data Safety Monitoring Committee dat concludeerde dat 16 mg/kg/dag celecoxib een veilige dosis was ter aanbeveling voor verdere studie bij jeugdige patiÃ«nten met FAP. De langetermijn cardiovasculaire toxiciteit van celecoxib bij kinderen is nog niet beoordeeld en het is onbekend of het langetermijnrisico mogelijk vergelijkbaar is met het risico bij volwassenen die blootgesteld werden aan celecoxib of andere selectieve COX-2 remmers en niet-selectieve NSAIDs (zie rubriek 4.4: cardiovasculaire effecten). Cardiovasculaire veiligheid â Langetermijnstudies bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen: Er zijn twee studies uitgevoerd met celecoxib bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen, de APC-studie (adenoompreventie met celecoxib) en de PreSAP-studie (preventie van spontane adenomateuze poliepen). De APC studie liet een dosisgerelateerde toename zien van het gecombineerde eindpunt van het aantal cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte (vastgesteld) met celecoxib in vergelijking met placebo gedurende een behandeling van 3 jaar. De PreSAP-studie gaf geen statistisch significant verhoogde kans aan voor hetzelfde gecombineerde eindpunt. In de APC-studie was het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een gecombineerd eindpunt (vastgesteld) van cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte 3,4 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,4 - 8,5) voor celecoxib 400 mg tweemaal daags en 2,8 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,1 - 7,2) voor celecoxib 200 mg tweemaal daags. De cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 3,0% (20/671 proefpersonen) en 2,5% (17/685 proefpersonen), vergeleken met 0,9% (6/679 proefpersonen) voor placebo. De toename voor beide doseringen celecoxib versus placebo konden vooral worden toegeschreven aan de toegenomen incidentie van myocardinfarct. In de PreSAP-studie was het relatieve risico bij celecoxib 400 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo voor hetzelfde gecombineerde eindpunt (vastgesteld) 1,2 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,6 - 26 2,4). De cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 2,3% (21/933 proefpersonen) en 1,9% (12/628 proefpersonen). De incidentie van myocardinfarct (vastgesteld) was 1,0% (9/933 proefpersonen) met celecoxib 400 mg eenmaal daags en 0,6% (4/628 proefpersonen) met placebo. Gegevens van een derde langetermijnstudie, ADAPT (Ziekte van Alzheimer anti-inflammatoire preventiestudie) lieten geen significant verhoogd cardiovasculair risico zien met celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo. Het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een vergelijkbaar gecombineerde eindpunt (cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct, beroerte) was 1,14 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,61 - 2,12) met celecoxib 200 mg tweemaal daags. De incidentie van myocardinfarct was 1,1% (8/717 patiÃ«nten) met celecoxib 200 mg tweemaal daags en 1,2% (13/1070 patiÃ«nten) met placebo. Gegevens van een gepoolde analyse van gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies duiden er op dat cardiovasculair risico in verband gebracht zou kunnen worden met het gebruik van celecoxib, dit ten opzichte van placebo, met bewijs voor verschillen in risicio op basis van de celecoxib dosis. Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast. 5.2 Farmacokinetische gegevens Celecoxib wordt goed geabsorbeerd en de piekplasmaconcentraties worden bereikt na ongeveer 2 tot 3 uur. Inname met voedsel (vetrijke maaltijd) vertraagt de absorptie met ongeveer 1 uur met een toename van de totale absorptie (AUC) van 10 tot 20%. Celecoxib wordt vooral geÃ«limineerd door metabolisatie. Minder dan 1% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De interindividuele variabiliteit in blootstelling aan celecoxib is ongeveer een factor 10. Celecoxib vertoont een dosis- en tijdsonafhankelijke farmacokinetiek binnen het therapeutisch dosisgebied. De binding aan plasma-eiwitten bedraagt ongeveer 97% bij therapeutische plasmaconcentraties en celecoxib is niet preferentieel gebonden aan erythrocyten. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 8 tot 12 uur. De steady-state-plasmaconcentraties worden bereikt binnen de 5 dagen behandeling. Farmacologische activiteit berust bij de moedermolecule. De belangrijkste metabolieten die teruggevonden worden in de circulatie hebben geen meetbare COX-1-of COX-2-activiteit. De afbraak van celecoxib wordt voornamelijk gemedieerd door cytochroom P450 2C9. In het menselijk plasma werden drie metabolieten geÃ¯dentificeerd die inactief zijn als COX-1- of COX-2- remmers, een primaire alcohol, het overeenkomende carboxylzuur en zijn glucuronideconjugaat. Bij personen met genetische polymorfismes die leiden tot verminderde enzymactiviteit is de activiteit van cytochroom P450 2C9 verminderd, bijvoorbeeld bij personen die homozygoot zijn voor de CYP2C93 polymorfie. In een farmacokinetisch onderzoek waarin celecoxib 200 mg eenmaal daags werd toegediend aan gezonde vrijwilligers met de volgende genotypen: CYP2C91 / * 1, CYP2C91 / 3 of CYP2C93 / 3, waren bij proefpersonen met het genotype CYP2C93 / 3 de mediane Cmax en AUC 0-24 van celecoxib op dag 7 respectievelijk ongeveer 4 maal en 7 maal zo hoog als bij de andere genotypen. In drie verschillende studies met enkele doses bij totaal 5 proefpersonen met genotype CYP2C93 / 3 steeg de AUC 0-24 na een enkele dosis tot waarden die 3 maal zo hoog waren als de waarden bij personen met een normale afbraak van celecoxib. Geschat wordt dat de frequentie van het homozygote * 3 / * 3-genotype in de verschillende etnische groepen 0,3% tot 1,0% bedraagt. 27 PatiÃ«nten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat zij behoren tot de langzame CYP2C9- metaboliseerders gebaseerd op voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten moet celecoxib met voorzichtigheid worden toegediend (zie rubriek 4.2). Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetische parameters van celecoxib tussen Afro-Amerikanen en blanken. De plasmaconcentratie van celecoxib is met ongeveer 100% toegenomen bij oudere vrouwen (> 65 jaar). In vergelijking met personen met een normale leverfunctie, waren bij patiÃ«nten met lichte leverinsufficiÃ«ntie de Cmax en de AUC van celecoxib gemiddeld met respectievelijk 53% en 26% toegenomen. De overeenkomstige waarden bij patiÃ«nten met matige leverinsufficiÃ«ntie waren respectievelijk 41% en 146% bij dosering van 200 mg per dag. De metabole capaciteit bij patiÃ«nten met lichte tot matige insufficiÃ«ntie was het best gecorreleerd met hun albuminewaarden. Bij FAP- patiÃ«nten met matige leverinsufficiÃ«ntie (serumalbumine van 25-35 g/l), zou de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% moeten verminderd worden. PatiÃ«nten met ernstige leverinsufficiÃ«ntie (serumalbumine < 25g/l) werden niet bestudeerd en celecoxib is gecontra-indiceerd bij deze patiÃ«ntengroep. De farmacokinetiek van celecoxib werd niet bestudeerd bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie, maar is waarschijnlijk niet sterk gewijzigd bij deze patiÃ«nten aangezien het voornamelijk door hepatisch metabolisme wordt geÃ«limineerd. Er is weinig ervaring met celecoxib bij nierinsufficiÃ«ntie en daarom is voorzichtigheid geboden wanneer men patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie behandelt. Ernstige nierinsufficiÃ«ntie is een contra-indicatie voor gebruik. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Conventionele embryo-foetale toxiciteitsstudies resulteerden in een dosisafhankelijk optreden van hernia diaphragmatica bij rattenfoetussen en van cardiovasculaire misvormingen bij konijnenfoetussen bij systemische blootstellingen aan vrij celecoxib die ongeveer 3 maal (rat) en 2 maal (konijn) hoger lagen dan deze die bereikt werden bij de aanbevolen dagdosis bij de mens (800 mg). Hernia diaphragmatica werd ook waargenomen in een peri-postnatale toxiciteitsstudie bij de rat, die een blootstelling omvatte tijdens de organogenetische periode. In deze laatste studie was bij de laagste systemische blootstelling waar deze afwijking optrad bij Ã©Ã©n enkel dier, de geschatte marge ten opzichte van de aanbevolen dagdosis bij de mens 2 maal hoger lag dan de aanbevolen dagelijkse humane dosis (800 mg). Bij dieren leidde de blootstelling aan celecoxib tijdens de vroege embryonale ontwikkeling tot vruchtverlies voor en na implantatie. Deze effecten worden verwacht als gevolg van de remming van de prostaglandinesynthese. Celecoxib werd uitgescheiden in rattenmelk. In een peri-postnatale studie bij ratten, werd toxiciteit bij de jongen waargenomen. In een toxiciteitsstudie van twee jaar is bij hoge doses een toename van niet-adrenale trombose waargenomen bij de mannelijke rat. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen De capsules bevatten: lactosemonohydraat natriumlaurylsulfaat 28 povidon K30 croscarmellosenatrium magnesiumstearaat. De capsulehuls bevat: gelatine titaandioxide (E171). De drukinkt bevat: shellak propyleenglycol ijzeroxide (E172) Brilliant Blue FCF E133. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 oC. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ondoorzichtige PVC/Aluminium doordrukstrips. Verpakkingen met 10 of 60 capsules Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/259/005-006 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 17 oktober 2003 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 29 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN 30 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte â¢ Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding. Klinische aspecten: De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe een â Fase III placebo- gecontroleerde studie met celecoxib in genotype positieve proefpersonen met familiaire adenomateuze polyposis (A3191193 â CHIP studie )â te verrichten teneinde meer gegevens over werkzaamheid en veiligheid te verkrijgen. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een voortgangsrapport betreffende studie A3191193 â CHIP indienen, met daarin opgenomen de meest recente veiligheidsgegevens, als onderdeel van de jaarlijkse herbeoordeling. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal het volledige rapport indienen wanneer dat beschikbaar is. 31 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 32 A. ETIKETTERING 33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Kartonnen buitenverpakking â 200 mg harde capsules (heldere opake doordrukstrips) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Onsenal 200 mg harde capsules Celecoxib 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke capsule bevat 200 mg celecoxib 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose Zie de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C 34 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/259/001, 002 13. PARTIJNUMMER Partij 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Onsenal 200 mg 35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Kartonnen buitenverpakking â 200 mg harde capsules (heldere, opake doordrukstrips) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Onsenal 200 mg harde capsules Celecoxib 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke capsule bevat 200 mg celecoxib 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C 36 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/259/003, 004 13. PARTIJNUMMER Partij {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Onsenal 200 mg 37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Onsenal 200 mg capsules Celecoxib 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Partij 5. OVERIGE 38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Kartonnen buitenverpakking â 400 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Onsenal 400 mg harde capsules Celecoxib 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke capsule bevat 400 mg celecoxib 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30Â°C 39 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/259/005 13. PARTIJNUMMER Partij {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Onsenal 400 mg 40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Kartonnen buitenverpakking â 400 mg harde capsules 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Onsenal 400 mg harde capsules Celecoxib 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke capsule bevat 400 mg celecoxib 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 30 Â° C 41 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/259/006 13. PARTIJNUMMER Partij {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Onsenal 400 mg 42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Onsenal 400 mg capsules Celecoxib 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Partij 5. OVERIGE 43 B. BIJSLUITER 44 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Onsenal 200 mg harde capsules Celecoxib Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Onsenal en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Onsenal inneemt 3. Hoe wordt Onsenal ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Onsenal 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS ONSENAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Onsenal behoort tot de groep van geneesmiddelen die cyclo-oxygenase-2-(COX-2) - remmers worden genoemd. Cyclo-oxygenase-2 is een enzym dat toeneemt op ontstoken plaatsen en in abnormaal groeiende cellen. Onsenal werkt door het remmen van COX-2, waarvoor dit soort delende cellen gevoelig zijn. Als gevolg hiervan sterven deze cellen af. Onsenal wordt gebruikt om het aantal maagdarmpoliepen te verminderen bij patienten met Familiale Adenomateuze Polypose (FAP). FAP is een erfelijke aandoening waarbij de endeldarm en de dikke darm bedekt zijn met veel poliepen, die kunnen leiden tot darmkanker. Onsenal moet gebruikt worden naast de gebruikelijke behandeling van FAP-patiÃ«nten, zoals chirurgie en endoscopische controles. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ONSENAL INNEEMT Neem ONSENAL niet in - als u een allergische reactie heeft gehad op Ã©Ã©n van de bestanddelen van Onsenal - als u een allergische reactie heeft gehad op de groep van geneesmiddelen die â sulfonamidenâ worden genoemd. Deze groep omvat sommige antibiotica (Bactrim en Septra, gebruikt in combinatie met sulfamethoxazol en trimethoprim), die gebruikt kunnen worden om infecties te behandelen - als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) heeft, of een maag- of darmbloeding - als u na inname van aspirine of een ander ontstekingsremmend geneesmiddel neuspoliepen heeft gehad of een ernstige neusverstopping, of een allergische reactie zoals een jeukende huiduitslag, zwelling, moeilijke of piepende ademhaling - als u een vruchtbare vrouw bent, tenzij u effectieve anti-conceptie toepast - als u borstvoeding geeft - als u een ontsteking van de dikke darm (colitis ulcerosa) of van het darmkanaal (ziekte van Crohn) heeft - als u aan een ernstige leveraandoening lijdt - als u aan een ernstige nieraandoening lijdt 45 - als u aan hartfalen lijdt of een aangetoonde hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte heeft bijv. als u een hartinfarct, beroerte, lichte beroerte (TIA) of verstoppingen van de bloedvaten naar het hart of de hersenen heeft gehad - als u een operatie heeft gehad om verstoppingen weg te halen of te overbruggen; - of als u problemen heeft of heeft gehad met de bloedsomloop (perifeer arterieel vaatlijden) of een operatie aan de slagaders van uw benen heeft gehad. Wees extra voorzichtig met ONSENAL Bij sommige mensen zal de arts extra voorzichtig moeten zijn wanneer hij Onsenal voorschrijft. Zorg ervoor dat, vÃ³Ã³r u met Onsenal begint, uw arts ervan op de hoogte is: - als u een verhoogd risico heeft op aandoeningen van het hart, zoals hoge bloeddruk, suikerziekte, verhoogd cholesterol, of als u rookt; raadpleeg uw arts of Onsenal geschikt is voor u - als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) of een maag- of darmbloeding heeft gehad - als uw hart of lever of nieren niet goed werken, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien - als u vocht vasthoudt (zoals bij gezwollen enkels of voeten) - als u uitgedroogd bent, bijvoorbeeld ten gevolge van ziekte of diarree of als u diuretica gebruikt (plaspillen) - als u een ernstige allergische reactie of ernstige huidreactie hebt gehad op een geneesmiddel - als u acetylsalicylzuur gebruikt - als u middelen gebruikt die de bloedstolling tegengaan (anticoagulantia) - als u intolerant bent voor bepaalde suikers - als u wordt behandeld voor een ontsteking, omdat Onsenal koorts, dat een symptoom is van een ontsteking, kan onderdrukken - als u boven de 65 jaar bent, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien. Net als bij gebruik van andere niet-steroÃ¯de, ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAIDs; bijvoorbeeld ibuprofen of diclofenac) kan dit geneesmiddel leiden tot verhoging van uw bloeddruk. Uw arts kan u dan vragen uw bloeddruk regelmatig te controleren. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Voordat u met Onsenal begint moet uw arts weten of u de volgende middelen gebruikt: - ACE-remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten (gebruikt bij hoge bloeddruk en hartfalen) - Acetylsalicylzuur of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen - Cyclosporine en tacrolimus (gebruikt om het afweersysteem te onderdrukken, bijvoorbeeld na transplantaties) - Dextromethorfan (gebruikt als antihoestmiddel in hoestmengsels) - Waterafdrijvende middelen (gebruikt om het vasthouden van vocht te behandelen) - Fluconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen) - Lithium (gebruikt om depressie te behandelen) - Rifampicine (gebruikt om bacteriÃ«le infecties te behandelen) - Warfarine (gebruikt om vorming van bloedstolsels (klonters) te voorkomen) of andere anticoagulantia - Andere geneesmiddelen voor de behandeling van depressie, slaapstoornissen, hoge bloeddruk of een onregelmatige hartslag - Neuroleptica (voor de behandeling van sommige psychische aandoeningen) - Methotrexaat (voor de behandeling van reumatoÃ¯de artritis, psoriasis en leukemie) - Carbamazepine (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen) - Barbituraten (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen). Onsenal kan tegelijkertijd met een lage dosis acetylsalicylzuur (aspirine) worden ingenomen. Vraag uw arts om advies voordat u deze geneesmiddelen samen inneemt. 46 Inname van ONSENAL met voedsel en drank U kunt Onsenal samen met voedsel maar ook zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding U mag Onsenal niet innemen als u zwanger bent of de kans bestaat dat u zwanger zou worden. U mag Onsenal niet innemen als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u zich duizelig of vermoeid voelt na inname van Onsenal, wacht dan met autorijden of machines bedienen tot u zich weer normaal voelt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Onsenal Onsenal bevat lactose (een soort suiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT ONSENAL INGENOMEN Volg bij het innemen van Onsenal nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is tweemaal daags 400 mg. Gewoonlijk zult u tweemaal per dag twee capsules van 200 mg innemen. De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 800 mg. Wat u moet doen als u meer van ONSENAL heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, dient u zo spoedig mogelijk uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te brengen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ONSENAL in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan ONSENAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Onderstaande bijwerkingen werden waargenomen bij artrosepatiÃ«nten die geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof als ONSENAL innamen: Stop onmiddellijk met het innemen van de capsules en neem contact op met uw arts - als u een allergische reactie heeft zoals huiduitslag, zwellingen in het gezicht, een piepende of moeilijke ademhaling - als u hartproblemen hebt zoals pijn op de borst - als u leverfalen heeft (symptomen zijn bijvoorbeeld misselijkheid (zich ziek voelen), diarree, geelzucht (uw huid of uw oogwit ziet er geel uit)) - als u blaarvorming heeft of afschilfering van de huid - als u heftige buikpijn heeft of tekenen van maag- of darmbloeding, zoals zwarte of bloederige ontlasting, of bloed braken. Vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd: - Vasthouden van vocht met gezwollen enkels, benen en/of handen 47 - Urineweginfecties - Sinusitis (neusbijholteontsteking, neusbijholte-infectie, verstopte of pijnlijke neusbijholtes), verstopte neus of loopneus, pijnlijke keel, hoesten, kou, griepachtige verschijnselen - Duizeligheid, moeite met slapen - Maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid - Huiduitslag, jeuk - Stijve spieren - Verergering van al bestaande allergiÃ«n Soms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd: - Hartfalen, hartkloppingen (het merkbaar worden van uw hartslag), versnelde hartslag - Verergering van al bestaande verhoogde bloeddruk - Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij leveronderzoek - Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij nieronderzoek - Bloedarmoede (veranderingen in rode bloedcellen waardoor vermoeidheid en kortademigheid ontstaat) - Angst, depressie, uitputting, sufheid, tintelend en prikkelend gevoel - Hoge kaliumwaarden in bloedtestresultaten (waardoor misselijkheid (zich ziek voelen), vermoeidheid, spierzwakte of hartkloppingen kunnen worden veroorzaakt) - Verminderd of wazig zien, oorsuizen, pijn in de mond, wondjes in de mond - Obstipatie, oprispingen, ontsteking van de maag (indigestie, maagpijn of braken), verergering van ontsteking van maag of darm - Beenkrampen - Huiduitslag met hevige jeuk (netelroos) Zelden voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd: - Zweren (bloedend) in de maag, slokdarm of darmen; of perforatie van de darm (dit kan maagpijn, koorts, misselijkheid, braken en darmafsluiting veroorzaken), donkere of zwarte ontlasting, ontsteking van de slokdarm (dit kan moeite met slikken veroorzaken), ontsteking van de alvleesklier (dit kan maagpijn veroorzaken) - Verminderd aantal witte bloedcellen (die het lichaam tegen infecties helpen beschermen) en bloedplaatjes (grotere kans op bloedingen of blauwe plekken) - Moeite met op elkaar afstemmen van spierbewegingen - Zich verward voelen, verandering van de smaak - Toegenomen gevoeligheid voor licht - Verlies van hoofdhaar Er zijn bijkomende bijwerkingen gemeld bij het gebruik van de werkzame stof in Onsenal (na het op de markt brengen). Het is moeilijk vast te stellen hoe vaak deze bijwerkingen voorkomen maar algemeen wordt aangenomen dat dit zeer zelden voorkomende bijwerkingen zijn die minder dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen: - Hersenbloeding met de dood tot gevolg - Ernstige allergische reacties (waaronder mogelijk fatale anafylactische shock) die oorzaak kunnen zijn van: huiduitslag, zwellingen van gezicht, lippen, mond, tong of keel, piepende ademhaling of moeite met ademhalen, moeite met slikken - Bloeding in de maag of darm (die oorzaak kunnen zijn van bloederige stoelgang of braken), ontsteking van de (dikke) darm, misselijkheid (zich ziek voelen) - Ernstige huidaandoeningen zoals Stevens-Johnson syndroom, ernstige huidontsteking met verlies van huidcellen en haar (exfoliatieve dermatitis), loslaten van de huid gevolgd door blaarvorming (toxische epidermale necrolyse) - Leverfalen, leverbeschadiging en ernstige leverontsteking (soms met fatale afloop of levertransplantatie vereisend). Symptomen omvatten misselijkheid (zich ziek voelen), diarree, geelzucht, gele verkleuring van de huid of ogen, donker gekleurde urine, bleke ontlasting, gemakkelijk bloedende wondjes krijgen, jeuk, of rillingen - Nierproblemen (mogelijk nierfalen, ontsteking van de nieren) 48 - Onregelmatige hartslag - Hersenvliesontsteking (vlies dat de hersenen en het ruggenmerg omhult) - Hallucinaties - Verergering van epilepsie (mogelijk vaker voorkomende en/of ergere toevallen) - Ontstoken bloedvaten (die oorzaak kunnen zijn van koorts, pijnen, blauwe vlekken op de huid) - Afsluiting van kleine slagaders of aders in het oog die gedeeltelijk of geheel verlies van het gezichtsvermogen veroorzaakt, ontsteking van het oogbindvlies (conjunctivitis), ooginfectie (roze oog), bloeding in het oog - Vermindering van het aantal rode en witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes (die oorzaak kunnen zijn van uitputting, gemakkelijk blauwe plekken krijgen, frequente bloedneus, en verhoogde gevoeligheid voor infecties) - Verminderde reuk - Verkleuring van de huid (blauwe plekken), spierpijn en spierzwakte, pijnlijke gewrichten - Veranderingen in de menstruatie - Hoofdpijn, hevig blozen - Lage natriumwaarden in bloedtestresultaten (waardoor verlies van eetlust, hoofdpijn, misselijkheid (zich ziek voelen), spierkrampen en spierzwakte kunnen worden veroorzaakt) In klinische studies waarin ONSENAL tot 3 jaar gebruikt werd om het vanzelf ontstaan van dikkedarmpoliepen te voorkomen zijn de volgende bijkomende bijwerkingen waargenomen (bijwerkingen met een sterretje kwamen vaker voor in deze studies dan in studies naar artritis): Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10 personen kunnen treffen: - Hoge bloeddruk , diarree Vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen: - Hartproblemen: hartaanval , pijn op de borst (angina) - Maagproblemen: misselijkheid, brandend maagzuur, uitstulping in de maag of darm die pijnlijk kan worden of genÃ¯nfecteerd kan raken (diverticulum), braken , prikkelbare darmsyndroom (waaronder maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid) - Nierstenen (die oorzaak kunnen zijn van maag- of rugpijn, bloed in de urine), moeite met plassen, verhoogde creatininewaarde (in bloedtestresultaat voor nierfunctie) - Moeilijk ademhalen - Spierspasmen - Vasthouden van vocht met zwelling (oedeem) - Vergrote en ontstoken prostaat, verhoogd prostaat specifiek antigen (laboratoriumtest) - Diverse infecties - Gewichtstoename Soms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen: - Beroerte - Onstabiele angina (pijn op de borst), hartklepproblemen, hartritmestoornissen, kransslagaderproblemen, vergroot hart - Diepe veneuze trombose (bloedklonter gewoonlijk in het been dat oorzaak is van pijn, zwelling of roodheid van de kuit of ademhalingsproblemen), blauwe plekken - Ontsteking van de maag (waardoor irritatie en zweren in de maag en darm kunnen worden veroorzaakt), bloedende aambeien, frequente stoelgang, ontstoken of bloedend tandvlees/zweertjes in de mond - Breuken van de onderste ledematen, gescheurde of ontstoken pezen - Gordelroos, huidinfectie, droge jeukende huidontsteking (allergische dermatitis) - Zwevers of bloeding in het oog die wazig of verminderd zien veroorzaakt, draaierigheid als gevolg van middenoorproblemen, moeite met spreken - Moeite met slapen, â s nachts overmatig moeten plassen - Vetbultjes op de huid of elders in het lichaam, ganglioncyste (onschuldige zwellingen op of rond gewrichten en pezen in de hand of voet) - Abnormale of hevige bloedingen in de vagina, pijnlijke menstruatie, pijn in de borsten, cyste in de eierstok, symptomen van de menopauze 49 - Hoge waarden voor natrium of hemoglobine en lage waarden voor hematocriet of testosteron in bloedtesten - Verminderd gehoor - Verandering van het aantal bloedcellen 5. HOE BEWAART U ONSENAL Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. De capsules bewaren beneden 30Â°C. Neem de capsules niet in na de uiterste op de doordrukstrip en karton vermelde gebruiksdatum. Als uw capsules vervallen zijn, breng ze dan naar uw apotheker, die ze op veilige wijze zal vernietigen. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat ONSENAL - Het werkzame bestanddeel is celecoxib. - De andere bestanddelen zijn gelatine, lactosemonohydraat, natriumlaurylsulfaat, povidon K30, croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat en de kleurstof titaandioxide E171. - De drukinkt bevat ook schellak, propyleenglycol en ijzeroxide E172. Hoe ziet ONSENAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking De capsules zijn wit, gemerkt met â 7767â en â 200â in gouden inkt. Onsenal is verpakt in doordrukstrips en wordt geleverd in doosjes van 10 of 60 capsules. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk Fabrikant Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 89257 Illertissen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique / BelgiÃ« / Belgien Pfizer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 554 62 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Pfizer HCP Corporation Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333 MagyarorszÃ¡g Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00 50 Ä eskÃ¡ republika Pfizer s.r.o. Tel.: +420-283-004-111 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 212201 74 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 30 550055-51000 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328 Ãsterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Pfizer Hellas A.E. Î¤Î·Î»: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o Tel.: + 48 22 335 61 00 EspaÃ±a Pfizer S.A. Tel: +34 91 490 99 00 Portugal LaboratÃ³rios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 France Pfizer TÃ©l: +33 (0)1 58 07 34 40 RomÃ¢nia Pfizer RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruÅ¾ nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400 Ãsland Vistor hf SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel.: + 421-2-3355 5500 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh. / Tel: +358 (0)9 43 00 40 KÏÏÏÎ¿Ï Geo. Pavlides & Araouzos Ltd. TÎ·Î». :+ 357 22 818087 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-52000 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiÄ le LatvijÄ Tel.: + 371 670 35 775 United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1304 616161 Lietuva Pfizer Luxembourg SARLfilialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000 51 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen. 52 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Onsenal 400 mg harde capsules celecoxib Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Onsenal en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Onsenal inneemt 3. Hoe wordt Onsenal ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Onsenal 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS ONSENAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Onsenal behoort tot de groep van geneesmiddelen die cyclo-oxygenase-2- (COX-2) -remmers worden genoemd. Cyclo-oxygenase-2 is een enzym dat toeneemt op ontstoken plaatsen en in abnormaal groeiende cellen. Onsenal werkt door het remmen van COX-2, waarvoor dit soort delende cellen gevoelig zijn. Als gevolg hiervan sterven deze cellen af. Onsenal wordt gebruikt om het aantal maagdarmpoliepen te verminderen bij patienten met Familiale Adenomateuze Polypose (FAP). FAP is een erfelijke aandoening waarbij de endeldarm en de dikke darm bedekt zijn met veel poliepen, die kunnen leiden tot darmkanker. Onsenal moet gebruikt worden naast de gebruikelijke behandeling van FAP-patiÃ«nten, zoals chirurgie en endoscopische controles. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ONSENAL INNEEMT Neem ONSENAL niet in - als u een allergische reactie heeft gehad op Ã©Ã©n van de bestanddelen van Onsenal - als u een allergische reactie heeft gehad op de groep van geneesmiddelen die â sulfonamidenâ worden genoemd. Deze groep omvat sommige antibiotica (Bactrim en Septra, gebruikt in combinatie met sulfamethoxazol en trimethoprim), die gebruikt kunnen worden om infecties te behandelen - als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) heeft, of een maag- of darmbloeding - als u na inname van aspirine of een ander ontstekingsremmend geneesmiddel neuspoliepen heeft gehad of een ernstige neusverstopping, of een allergische reactie zoals een jeukende huiduitslag, zwelling, moeilijke of piepende ademhaling - als een vruchtbare vrouw bent, tenzij u effectieve anti-conceptie toepast - als u borstvoeding geeft - als u een ontsteking van de dikke darm (colitis ulcerosa) of van het darmkanaal (ziekte van Crohn) heeft - als u aan een ernstige leveraandoening lijdt - als u aan een ernstige nieraandoening lijdt 53 - als u aan hartfalen lijdt of een aangetoonde hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte heeft bijv. als u een hartinfarct, beroerte, lichte beroerte (TIA) of verstoppingen van de bloedvaten naar het hart of de hersenen heeft gehad - als u een operatie heeft gehad om verstoppingen weg te halen of te overbruggen; - of als u problemen heeft of heeft gehad met de bloedsomloop (perifeer arterieel vaatlijden) of een operatie aan de slagaders van uw benen heeft gehad. Wees extra voorzichtig met ONSENAL - Bij sommige mensen zal de arts extra voorzichtig moeten zijn wanneer hij Onsenal voorschrijft. Zorg ervoor dat, vÃ³Ã³r u met Onsenal begint, uw arts ervan op de hoogte is. - als u een verhoogd risico heeft op aandoeningen van het hart, zoals hoge bloeddruk, suikerziekte, verhoogd cholesterol, of als u rookt; raadpleeg uw arts of Onsenal geschikt is voor u - als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) of een maag- of darmbloeding heeft gehad - als uw hart of lever of nieren niet goed werken, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien - - als u vocht vasthoudt (zoals bij gezwollen enkels of voeten) - - als u uitgedroogd bent, bijvoorbeeld ten gevolge van ziekte of diarree of als u diuretica gebruikt (plaspillen) - als u een ernstige allergische reactie of ernstige huidreactie hebt gehad op een geneesmiddel - als u acetylsalicylzuur gebruikt - als u middelen gebruikt die de bloedstolling tegengaan (anticoagulantia) - als u intolerant bent voor bepaalde suikers - als u wordt behandeld voor een ontsteking, omdat Onsenal koorts, dat een symptoom is van een ontsteking, kan onderdrukken - als u boven de 65 jaar bent, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien. Net als bij gebruik van andere niet-steroÃ¯de, ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAIDs; bijvoorbeeld ibuprofen of diclofenac) kan dit geneesmiddel leiden tot verhoging van uw bloeddruk. Uw arts kan u dan vragen uw bloeddruk regelmatig te controleren. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Voordat u met Onsenal begint moet uw arts weten of u de volgende middelen gebruikt: - ACE-remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten (gebruikt bij hoge bloeddruk en hartfalen) - Acetylsalicylzuur of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen - Cyclosporine en tacrolimus (gebruikt om het afweersysteem te onderdrukken, bijvoorbeeld na transplantaties) - Dextromethorfan (gebruikt als antihoestmiddel in hoestmengsels) - Waterafdrijvende middelen (gebruikt om het vasthouden van vocht te behandelen) - Fluconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen) - Lithium (gebruikt om depressie te behandelen) - Rifampicine (gebruikt om bacteriÃ«le infecties te behandelen) - Warfarine (gebruikt om vorming van bloedstolsels (klonters) te voorkomen) of andere anticoagulantia - Andere geneesmiddelen voor de behandeling van depressie, slaapstoornissen, hoge bloeddruk of een onregelmatige hartslag - Neuroleptica (voor de behandeling van sommige psychische aandoeningen) - Methotrexaat (voor de behandeling van reumatoÃ¯de artritis, psoriasis en leukemie) - Carbamazepine (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen) - Barbituraten (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen). 54 Onsenal kan tegelijkertijd met een lage dosis acetylsalicylzuur (aspirine) worden ingenomen. Vraag uw arts om advies voordat u deze geneesmiddelen samen inneemt.. Inname van ONSENAL met voedsel en drank U kunt Onsenal samen met voedsel maar ook zonder voedsel innemen. Zwangerschap en borstvoeding U mag Onsenal niet innemen als u zwanger bent of de kans bestaat dat u zwanger zou worden. U mag Onsenal niet innemen als u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u zich duizelig of vermoeid voelt na inname van Onsenal, wacht dan met autorijden of machines bedienen tot u zich weer normaal voelt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Onsenal Onsenal bevat lactose (een soort suiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3. HOE WORDT ONSENAL INGENOMEN Volg bij het innemen van Onsenal nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is tweemaal daags 400 mg. Gewoonlijk zult u tweemaal per dag Ã©Ã©n capsule van 400 mg innemen. De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 800 mg. Wat u moet doen als u meer van ONSENAL heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, dient u zo spoedig mogelijk uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te brengen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ONSENAL in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan ONSENAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Onderstaande bijwerkingen werden waargenomen bij artrosepatiÃ«nten die geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof als ONSENAL innamen: Stop onmiddellijk met het innemen van de capsules en neem contact op met uw arts - als u een allergische reactie heeft zoals huiduitslag, zwellingen in het gezicht, een piepende of moeilijke ademhaling - als u hartproblemen hebt zoals pijn op de borst - als u leverfalen heeft (symptomen zijn bijvoorbeeld misselijkheid (zich ziek voelen), diarree, geelzucht (uw huid of uw oogwit ziet er geel uit)) - als u blaarvorming heeft of afschilfering van de huid - als u heftige buikpijn heeft of tekenen van maag- of darmbloeding, zoals zwarte of bloederige ontlasting, of bloed braken. 55 Vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd: - Vasthouden van vocht met gezwollen enkels, benen en/of handen - Urineweginfecties - Sinusitis (neusbijholteontsteking, neusbijholte-infectie, verstopte of pijnlijke neusbijholtes), verstopte neus of loopneus, pijnlijke keel, hoesten, kou, griepachtige verschijnselen - Duizeligheid, moeite met slapen - Maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid - Huiduitslag, jeuk - Stijve spieren - Verergering van al bestaande allergiÃ«n Soms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd: - Hartfalen, hartkloppingen (het merkbaar worden van uw hartslag), versnelde hartslag - Verergering van al bestaande verhoogde bloeddruk - Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij leveronderzoek - Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij nieronderzoek - Bloedarmoede (veranderingen in rode bloedcellen waardoor vermoeidheid en kortademigheid ontstaat) - Angst, depressie, uitputting, sufheid, tintelend en prikkelend gevoel - Hoge kaliumwaarden in bloedtestresultaten (waardoor misselijkheid (zich ziek voelen), vermoeidheid, spierzwakte of hartkloppingen kunnen worden veroorzaakt) - Verminderd of wazig zien, oorsuizen, pijn in de mond, wondjes in de mond - Obstipatie, oprispingen, ontsteking van de maag (indigestie, maagpijn of braken), verergering van ontsteking van maag of darm - Beenkrampen - Huiduitslag met hevige jeuk (netelroos) Zelden voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd: - Zweren (bloedend) in de maag, slokdarm of darmen; of perforatie van de darm (dit kan maagpijn, koorts, misselijkheid, braken en darmafsluiting veroorzaken), donkere of zwarte ontlasting, ontsteking van de slokdarm (dit kan moeite met slikken veroorzaken), ontsteking van de alvleesklier (dit kan maagpijn veroorzaken) - Verminderd aantal witte bloedcellen (die het lichaam tegen infecties helpen beschermen) en bloedplaatjes (grotere kans op bloedingen of blauwe plekken) - Moeite met op elkaar afstemmen van spierbewegingen - Zich verward voelen, verandering van de smaak - Toegenomen gevoeligheid voor licht - Verlies van hoofdhaar Er zijn bijkomende bijwerkingen gemeld bij het gebruik van de werkzame stof in Onsenal (na het op de markt brengen). Het is moeilijk vast te stellen hoe vaak deze bijwerkingen voorkomen maar algemeen wordt aangenomen dat dit zeer zelden voorkomende bijwerkingen zijn die minder dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen: - Hersenbloeding met de dood tot gevolg - Ernstige allergische reacties (waaronder mogelijk fatale anafylactische shock) die oorzaak kunnen zijn van: huiduitslag, zwellingen van gezicht, lippen, mond, tong of keel, piepende ademhaling of moeite met ademhalen, moeite met slikken - Bloeding in de maag of darm (die oorzaak kunnen zijn van bloedrige stoelgang of braken), ontsteking van de (dikke) darm, misselijkheid (zich ziek voelen) - Ernstige huidaandoeningen zoals Stevens-Johnson syndroom, ernstige huidontsteking met verlies van huidcellen en haar (exfoliatieve dermatitis), loslaten van de huid gevolgd door blaarvorming (toxische epidermale necrolyse) - Leverfalen, leverbeschadiging en ernstige leverontsteking (soms met fatale afloop of levertransplantatie vereisend). Symptomen omvatten misselijkheid (zich ziek voelen), diarree, 56 geelzucht, gele verkleuring van de huid of ogen, donker gekleurde urine, bleke ontlasting, gemakkelijk bloedende wondjes krijgen, jeuk, of rillingen - Nierproblemen (mogelijk nierfalen, ontsteking van de nieren) - Onregelmatige hartslag - Hersenvliesontsteking (vlies dat de hersenen en het ruggenmerg omhult) - Hallucinaties - Verergering van epilepsie (mogelijk vaker voorkomende en/of ergere toevallen) - Ontstoken bloedvaten (die oorzaak kunnen zijn van koorts, pijnen, blauwe vlekken op de huid) - Afsluiting van kleine slagaders of aders in het oog die gedeeltelijk of geheel verlies van het gezichtsvermogen veroorzaakt, ontsteking van het oogbindvlies (conjunctivitis), ooginfectie (roze oog), bloeding in het oog - Vermindering van het aantal rode en witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes (die oorzaak kunnen zijn van uitputting, gemakkelijk bluwe plekken krijgen, frequente bloedneus, en verhoogde gevoeligheid voor infecties) - Verminderde reuk - Verkleuring van de huid (blauwe plekken), spierpijn en spierzwakte, pijnlijke gewrichten - Veranderingen in de menstruatie - Hoofdpijn, hevig blozen - Lage natriumwaarden in bloedtesten (waardoor verlies van eetlust, hoofdpijn, misselijkheid (zich ziek voelen), spierkrampen en spierzwakte kunnen worden veroorzaakt) In klinische studies waarin ONSENAL tot 3 jaar gebruikt werd om het vanzelf ontstaan van dikkedarmpoliepen te voorkomen zijn de volgende bijkomende bijwerkingen waargenomen (bijwerkingen met een sterretje kwamen vaker voor in deze studies dan in studies naar artritis): Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10 personen kunnen treffen: - Hoge bloeddruk , diarree Vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen: - Hartproblemen: hartaanval , pijn op de borst (angina) - Maagproblemen: misselijkheid, brandend maagzuur, uitstulping in de maag of darm die pijnlijk kan worden of genÃ¯nfecteerd kan raken (diverticulum), braken , prikkelbare darmsyndroom (waaronder maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid) - Nierstenen (die oorzaak kunnen zijn van maag of rugpijn, bloed in de urine), moeite met plassen, verhoogde creatinine-waarde (in bloedtestresultaat voor nierfunctie) - Moeilijk ademhalen - Spierspasmen - Vasthouden van vocht met zwelling (oedeem) - Vergrote en ontstoken prostaat, verhoogd prostaat specifiek antigen (laboratorium test) - Diverse infecties - Gewichtstoename Soms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen: - Beroerte - Onstabiele angina (pijn op de borst), hartklepproblemen, hartritmestoornissen, kransslagaderproblemen, vergroot hart - Diepe veneuze trombose (bloedklonter gewoonlijk in het been dat oorzaak is van pijn, zwelling of roodheid van de kuit of ademhalingsproblemen, blauwe plekken - Ontsteking van de maag (waardoor irritatie en zweren in de maag en darm kunnen worden veroorzaakt), bloedende aambeien, frequente stoelgang, ontstoken of bloedend tandvlees/zweertjes in de mond - Breuken van de onderste ledematen, gescheurde of ontstoken pezen - Gordelroos, huidinfectie, droge jeukende huidontsteking (allergische dermatitis) - Zwevers of bloeding in het oog die wazig of verminderd zien veroorzaakt, draaierigheid als gevolg van middenoorproblemen, moeite met spreken - Moeite met slapen, â s nachts overmatig moeten plassen 57 - Vetbultjes op de huid of elders in het lichaam, ganglioncyste (onschuldige zwellingen op of rond gewrichten en pezen in de hand of voet) - Abnormale of hevige bloedingen in de vagina, pijnlijke menstruatie, pijn in de borsten, cyste in de eierstok, symptomen van de menopauze - Hoge waarden voor natrium of hemoglobine en lage waarden voor de hematocriet of testosteron in bloedtesten - Verminderd gehoor - Verandering van het aantal bloedcellen 5. HOE BEWAART U ONSENAL Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. De capsules bewaren beneden 30Â°C. Neem de capsules niet in na de uiterste op de doordrukstrip en karton vermelde gebruiksdatum. Als uw capsules vervallen zijn, breng ze dan naar uw apotheker, die ze op veilige wijze zal vernietigen. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat ONSENAL - De werkzame stof is celecoxib. - De andere bestanddelen zijn gelatine, lactosemonohydraat, natriumlaurylsulfaat, povidon K30, croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat en de kleurstof titaandioxide E171. - De drukinkt bevat ook schellak, propyleenglycol, ijzeroxide E172 en Brilliant Blue FCF E133. Hoe ziet ONSENAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking De capsules zijn wit, gemerkt met â 7767â en â 400â in groene inkt. Onsenal is verpakt in doordrukstrips en wordt geleverd in doosjes van 10 of 60 capsules. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk Fabrikant Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 89257 Illertissen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique / BelgiÃ« / Belgien Pfizer S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. TÃ©l/Tel: +32 (0)2 554 62 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MagyarorszÃ¡g 58 Pfizer HCP Corporation Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333 Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00 Ä eskÃ¡ republika Pfizer s.r.o. Tel.: +420-283-004-111 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 212201 74 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 30 550055-51000 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Ãsterreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328 Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± Pfizer Hellas A.E. Î¤Î·Î»: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o Tel.: + 48 22 335 61 00 EspaÃ±a Pfizer S.A. Tel: +34 91 490 99 00 Portugal LaboratÃ³rios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 France Pfizer TÃ©l: +33 (0)1 58 07 34 40 RomÃ¢nia Pfizer RomÃ¢nia S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruÅ¾ nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400 Ãsland Vistor hf SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ nÃ¡ zloÅ¾ ka Tel.: + 421-2-3355 5500 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh. / Tel: +358 (0)9 43 00 40 KÏÏÏÎ¿Ï Geo. Pavlides & Araouzos Ltd. TÎ·Î».:+ 357 22 818087 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-52000 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiÄ le LatvijÄ Tel.: + 371 670 35 775 United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1304 616161 59 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen. 60 WETENSCHAPPELIJKE PRODUCTINFORMATIE CONCLUSIES VOOR WIJZIGING VAN DE In september 2004 deelde de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van rofecoxib (een Cox-2-selectieve remmer) het EMEA mee dat nieuwe gegevens uit een klinische studie (APPROVe) met rofecoxib hebben aangetoond dat er een risico bestaat op trombotische cardiovasculaire voorvallen. Als gevolg hiervan werd Vioxx (rofecoxib) op 30 september 2004 wereldwijd uit de handel genomen door de vergunninghouder. Deze gegevens riepen tevens vragen op over de cardiovasculaire veiligheid van andere Cox-2-remmers. Aansluitend op besprekingen in de plenaire CHMP-vergadering van oktober 2004, adviseerde de Europese Commissie deze volksgezondheidsaangelegenheid over alle aspecten van cardiovasculaire veiligheid waaronder trombotische en cardio-renale voorvallen, te onderwerpen aan communautaire verwijzingen overeenkomstig artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd, voor niet centraal toegelaten geneesmiddelen die celecoxib, etoricoxib en lumiracoxib bevatten Ã©n te onderwerpen aan een herbeoordelingssprocedure overeenkomstig artikel 18 van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad, zoals gewijzigd, voor centraal toegelaten geneesmiddelen die celecoxib (Onsenal), parecoxib (Dynastat/Rayzon) en valdecoxib (Bextra/Valdyn) bevatten. Deze procedures zijn in november 2004 gestart. Tijdens de CHMP-bijeenkomst van februari 2005 vonden besprekingen plaats over cardiovasculaire veiligheid. Het CHMP besloot dat een urgente veiligheidsbeperking voor cardiovasculaire veiligheid moest worden doorgevoerd om nieuwe contra-indicaties in de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter op te nemen en de waarschuwingen en informatie over bijwerkingen hierin aan te scherpen. Deze urgente veiligheidsbeperking werd op 16 februari 2005 geÃ¯nitieerd en op 17 februari 2005 afgerond. Op 7 april 2005 vroegen de FDA (Food and Drug Administration) en het EMEA de firma Pfizer om Bextra (valdecoxib) vrijwillig uit de handel te nemen. Pfizer besloot vervolgens de verkoop en marketing van Bextra wereldwijd op te schorten in afwachting van verdere besprekingen van de ongunstige baten/risicoverhouding die voortvloeit uit de gegevens over ernstige huidreacties. Op 20 april 2005 presenteerde Pfizer in een hoorzitting gegevens over ernstige huidreacties voor valdecoxib. Aansluitend op een verzoek van de Europese Commissie werd de omvang van de lopende herbeoordeling van deze klasse geneesmiddelen uitgebreid met de beoordeling van ernstige huidreacties, naast de cardiovasculaire veiligheidsaspecten. Tussen november 2004 en juni 2005 gaf de vergunninghouder op 18 januari, 15 februari en 25 mei 2005 een mondelinge toelichting aan het CHMP over de cardiovasculaire en dermatologische veiligheidsaspecten van Onsenal. Op 23 juni 2005 concludeerde het CHMP dat: aansluitend op de beoordeling van: - de nieuwe gegevens inzake rofecoxib, afkomstig uit de klinische APPROVe-studie waaruit een risico op trombotische cardiovasculaire voorvallen naar voren kwam, - de gegevens inzake celecoxib, afkomstig uit de APC-studie, die een dosisafhankelijk verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen suggereerden, - de gegevens inzake valdecoxib en parecoxib, afkomstig uit de CABG- (Coronary Artery Bypass Graft - coronaire bypassoperatie) en de CABG II-studies, waaruit bleek dat het percentage ernstige cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen hoger lag in de groep die behandeld werd met parecoxib/valdecoxib dan in de groep patiÃ«nten die een placebo kregen, - de gegevens inzake etoricoxib in de EDGE-studie en de samengevoegde analyses van andere klinische studies, die duidden op een verband met een hoger trombotisch risico dan naproxen, 1 - de gegevens inzake lumiracoxib in de Target-studie, die duidden op een lichte toename van trombotische voorvallen (met name myocardinfarct) ten opzichte van naproxen, alle beschikbare gegevens wijzen op een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen voor de klasse van de Cox-2-remmers en dat er een verband is tussen de duur en de dosis van de inname en de kans op een cardiovasculaire reactie. In aansluiting op de beoordeling van de gegevens over ernstige huidreacties wordt celecoxib geassocieerd met het zeer sporadisch optreden van ernstige huidreacties, zoals is aangetoond in klinische studies en tijdens post-marketing surveillance, waarvan de analyse verscheidene risicofactoren voor het optreden van ernstige huidreacties met celecoxib opleverde. Het CHMP bevestigde wijzigingen in de productinformatie die reeds via de jaarlijkse herbeoordeling in april 2005 werden ingevoerd als gevolg van de urgente veiligheidsbeperking van februari en verzocht om aanvullende wijzigingen. De wijzigingen van de productinformatie over de cardiovasculaire aspecten kunnen als volgt worden samengevat: - Toevoeging van de contra-indicaties: aangetoonde ischemische hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte en perifeer arterieel vaatlijden. - Toevoeging van beknopte informatie over de cardiovasculaire bevindingen in Presap (veiligheid en werkzaamheid van celecoxib (SC-58635) bij de preventie van colorectale sporadische adenomateuze poliepen) en APC (preventie van sporadische colorectale adenomas met celecoxib); voor een stringentere formulering betreffende cardiovasculaire risicogroepen. - Toevoeging van een waarschuwing voor patiÃ«nten met risicofactoren voor hartziekte, zoals hypertensie, hyperlipidemie (hoge cholesterolspiegels), diabetes en roken. - Toevoeging van een waarschuwing dat artsen moeten overwegen de behandeling te stoppen als bij patiÃ«nten de functie van Ã©Ã©n van de beschreven orgaansystemen tijdens behandeling achteruitgaat. - Toevoeging van een waarschuwing dat artsen voorzichtig te werk moeten gaan bij het voorschrijven van NSAIDs, met inbegrip van celecoxib, in combinatie met ACE-remmers of angiotensine II- receptorantagonisten. De wijzigingen van de productinformatie met betrekking tot de ernstige dermatologische bijwerkingen kunnen als volgt worden samengevat: - Toevoeging van een waarschuwing dat de eerste symptomen van huidreacties zich in het merendeel van de gevallen binnen de eerste maand van de behandeling voordoen. - Toevoeging van een waarschuwing voor patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van een geneesmiddelenallergie. - Verscherping van de waarschuwing om te benadrukken dat fatale ernstige huidreacties zijn opgetreden met celecoxib. - Toevoeging van een meer gedetailleerde beschrijving van de eerste tekenen van huidreacties die aanleiding geven tot stopzetting van de behandeling. REDENEN VOOR WIJZIGING VAN DE PRODUCTINFORMATIE Het CHMP, - is van mening dat de baten/risicoverhouding van Onsenal bij familiale adenomateuze polypose (FAP) gunstig blijft en de vergunningen voor het in de handel brengen moeten worden gehandhaafd overeenkomstig de herziene samenvattingen van de productkenmerken en de bijsluiter (zie respectievelijk Bijlage I en IIIB van het CHMP-advies), - concludeert dat de cardiovasculaire veiligheid en ernstige huidreacties voortdurend en zorgvuldig moeten worden bewaakt en beoordeeld, - beveelt follow-upmaatregelen aan om de veiligheid van Onsenal verder te onderzoeken. 2	human medication	onsenal
European Medicines Agency EMEA/H/C/407 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OPATANOL EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is OPATANOL? OPATANOL is een heldere oogdruppeloplossing die de werkzame stof olopatadine bevat. Wanneer wordt OPATANOL voorgeschreven? OPATANOL wordt gebruikt voor de behandeling van oogsymptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis (ontsteking van de ogen veroorzaakt door stuifmeel bij patiÃ«nten met hooikoorts). Daartoe behoren jeuk, roodheid en zwelling. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt OPATANOL gebruikt? OPATANOL wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen van drie jaar en ouder. De dosis is tweemaal daags om de acht uur Ã©Ã©n druppel in het betreffende oog/de betreffende ogen. In geval van een gelijktijdige oogbehandeling met andere geneesmiddelen, moet een tussenpoos van vijf tot tien minuten tussen de opeenvolgende toedieningen worden aangehouden. De oogdruppels kunnen zo nodig maximaal vier maanden worden gebruikt. Hoe werkt OPATANOL? De werkzame stof in OPATANOL, olopatadine, is een antihistaminicum. Olopatadine blokkeert de receptoren waaraan histamine, een stof in het lichaam die allergische reacties veroorzaakt, zich normaal gesproken hecht. Door de blokkering van de receptoren wordt ook de werking van histamine tegengegaan. Dit leidt tot een vermindering van de allergische symptomen. Hoe is OPATANOL onderzocht? De werking van OPATANOL is onderzocht in vier hoofdonderzoeken waarbij 688 patiÃ«nten betrokken waren. De onderzoeken duurden tussen zes tot veertien weken. Bij twee van deze onderzoeken waren ook kinderen betrokken. OPATANOL werd vergeleken met natriumcromoglicaat (een ander antiallergisch geneesmiddel), met levocabastine (een ander antihistaminicum) en in twee onderzoeken met placebo (een schijnbehandeling). Voor alle studies was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid gebaseerd op de mate van jeuk en roodheid in de ogen. In een van de placebo- onderzoeken werd bovendien het verband onderzocht tussen deze symptomen en de stuifmeelconcentratie. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Welke voordelen bleek OPATANOL tijdens de studies te hebben? OPATANOL bleek even werkzaam als natriumcromoglicaat en levocabastine. In vergelijking met de placebo bleek OPATANOL alleen werkzamer als er rekening werd gehouden met de stuifmeelconcentratie: hoe groter de stuifmeelconcentratie in de lucht, hoe groter het verschil tussen de werkzaamheid van OPATANOL en placebo. Bij lagere stuifmeelconcentraties bleek er geen verschil te bestaan tussen de beide behandelingen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van OPATANOL in? De meest voorkomende bijwerkingen met OPATANOL (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) zijn hoofdpijn, smaakstoornissen, pijn in het oog, oogirritatie, vreemde gewaarwordingen in het oog, droge neus en vermoeidheid. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van OPATANOL. OPATANOL mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op olopatadine of op een van de overige bestanddelen. OPATANOL bevat benzalkoniumchloride, een stof waarvan bekend is dat hij tot verkleuringen van zachte contactlenzen leidt. Er is daarom voorzichtigheid geboden bij mensen die zachte contactlenzen dragen. Waarom is OPATANOL goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van OPATANOL groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van klachten en symptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis van de ogen. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van OPATANOL. Overige informatie over OPATANOL: De Europese Commissie heeft op 17 mei 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van OPATANOL verleend aan de firma AlconLaboratories (UK) Limited. Deze vergunning werd op 17 mei 2007 verlengd. Klik hier voor het volledige EPAR voor OPATANOL. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootte EU/1/02/217/001 EU/1/02/217/002 Opatanol Opatanol 1mg/ml 1mg/ml Oogdruppels, oplossing Oogdruppels, oplossing Oculair gebruik Oculair gebruik Fles (LPDE) Fles (LPDE) 5 ml 5 ml 1 fles 3 flessen 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OPATANOL 1 mg/ml oogdruppels, oplossing 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING EÃ©n ml oplossing bevat 1 mg olopatadine (als hydrochloride). Hulpstof: 0,1 mg/ml benzalkoniumchloride Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oogdruppels, oplossing (oogdruppels). Heldere, kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van oculaire objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosis is tweemaal daags (om de 8 uur) 1 druppel OPATANOL in de conjunctivale zak van het (de) aangedane oog (ogen). De behandeling kan tot 4 maanden worden aangehouden, als dit nodig wordt geacht. Om besmetting van de druppelteller en de oplossing te voorkomen dient erop gelet te worden dat de druppelteller van het flesje niet in contact komt met de oogleden, omliggende gebieden of andere oppervlakken. Houd het flesje goed gesloten waneer u dit niet gebruikt. In geval van gelijktijdige behandeling met andere oculaire geneesmiddelen, dient er vijf tot tien minuten tijd te zitten tussen de opeenvolgende toedieningen. Gebruik bij bejaarden Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij bejaarde patiÃ«nten. Kinderen OPATANOL kan bij kinderen (van 3 jaar en ouder) in dezelfde dosering worden gebruikt als bij volwassenen. Gebruik bij lever- en nierfunctiestoornissen Olopatadine in de vorm van oogdruppels (OPATANOL) is niet onderzocht bij patiÃ«nten met een nier- of leverziekte. Er wordt echter niet verwacht dat een aanpassing van de dosis nodig is bij lever- of nierfunctiestoornissen (zie 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 2 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik OPATANOL is een anti-allergisch/antihistaminerg geneesmiddel dat, hoewel lokaal toegediend, systemisch wordt geresorbeerd. Als verschijnselen van ernstige reacties of overgevoeligheid zich voordoen, moet het gebruik van deze behandeling worden gestopt. Er is gemeld dat benzalkoniumchloride, dat vaak als conserveermiddel wordt gebruikt in oogheelkundige producten, keratopathia punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie kan veroorzaken. Omdat OPATANOL benzalkoniumchloride bevat, moeten patiÃ«nten met droge ogen die dit middel frequent of langdurig gebruiken, zorgvuldig worden gecontroleerd. Hetzelfde geldt voor afwijkingen waarbij de cornea is aangetast. Contactlenzen PatiÃ«nten dienen geÃ¯nstrueerd te worden om na indruppeling van OPATANOL 10-15 minuten te wachten voordat ze hun contactlenzen inzetten. OPATANOL mag niet worden toegediend tijdens het dragen van contactlenzen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Uit in-vitro studies is gebleken dat olopatadine geen metabole reacties remde waarbij de cytochroom- P450-iso-enzymen 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 zijn betrokken. Deze resultaten duiden erop dat olopatadine waarschijnlijk geen metabole interacties heeft met andere, gelijktijdig toegediende actieve substanties. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Met betrekking tot olopatadine zijn geen klinische gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap beschikbaar. Onderzoek bij dieren duidt niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Moeders die borstvoeding geven OPATANOL wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven. Olopatadine is na orale toediening teruggevonden in de melk van zogende ratten. Dierstudies hebben verminderde groei aangetoond bij zogende jongen van moederdieren die systemisch olopatadine kregen in doses ver boven de maximaal aanbevolen dosis voor humaan oculair gebruik. Het is niet bekend of lokale toediening bij de mens zou kunnen resulteren in voldoende systemische resorptie zodat detecteerbare hoeveelheden in de humane moedermelk terechtkomen. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Zoals voor alle oogdruppels geldt, kunnen tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen invloed hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Wanneer wazig zien optreedt bij indruppeling, moet de patiÃ«nt wachten tot hij of zij weer helder ziet alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen. 3 4.8 Bijwerkingen Tijdens klinisch onderzoek onder 1680 patiÃ«nten werd OPATANOL Ã©Ã©n tot vier maal daags gedurende maximaal vier maanden in beide ogen toegediend als monotherapie of als aanvullende therapie met loratadine 10 mg. Bij ongeveer 4,5% van de patiÃ«nten kunnen bijwerkingen worden verwacht die verband houden met het gebruik van OPATANOL. Echter, bij slechts 1,6% van deze patiÃ«nten is het klinisch onderzoek als gevolg van deze bijwerkingen stopgezet. Er werden tijdens het klinische onderzoek geen ernstige oculaire of systemische bijwerkingen gemeld, gerelateerd aan OPATANOL. De meest gerapporteerde behandelingsgerelateerde bijwerking was oogpijn, gerapporteerd met een totale incidentie van 0,7%. De volgende bijwerkingen werden beoordeeld als gerelateerd aan de behandeling en zijn ingedeeld volgens de volgende conventie: zeer vaak (â¥ 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, â¤ 1/100), zelden (> 1/10.000, â¤ 1/1.000) of zeer zelden (â¤ 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: rhinitis Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, dysgeusie Soms: duizeligheid, hypoesthesie Oogaandoeningen Vaak: oogpijn, oogirritatie, droge ogen, abnormaal gevoel in de ogen Soms: corneale erosie, stoornis van het cornea-epitheel, aandoening van het cornea-epitheel, keratitis punctata, keratitis, cornea-kleuring, oogafscheiding, fotofobie, wazig zicht, verminderde gezichtsscherpte, blefarospasme, oculair ongemak, pruritis aan het oog, conjunctivale follikels, aandoening van de conjunctiva, corpus-alienum gevoel in de ogen, verhoogde tranenvloed, pruritis van de oogleden, erytheem van het ooglid, ooglidoedeem, ooglidaandoening, conjunctivale hyperemie, oculaire hyperemie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: droge neus Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: contactdermatitis, branderig gevoel van de huid, droge huid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Onbekend (kan niet worden bepaald aan de hand van de beschikbare gegevens): Hieronder staan bijwerkingen opgenoemd die bij postmarketing-ervaringen zijn vastgesteld en die niet eerder tijdens klinisch onderzoek met OPATANOL werden gerapporteerd. In tegenstelling tot gegevens uit klinisch onderzoek is, gezien de aard van postmarketing-controle, de frequentie waarmee deze bijwerkingen optreden niet bekend en kan niet worden geschat op basis van de beschikbare data. Oculair: cornea-oedeem, conjunctivitis, oogoedeem, zwelling van het oog, mydriasis, visuele stoornis, korstvorming op de ooglidrand Systemisch: overgevoeligheid, dyspneu, slaperigheid, zwellen van het gezicht, dermatitis, erytheem, misselijkheid, braken, sinusitis, asthenie, malaise 4 4.9 Overdosering Er zijn geen data beschikbaar met betrekking tot overdosering door accidentele of opzettelijke inname bij de mens. Olopatadine heeft een lage graad van acute toxiciteit bij dieren. Accidentele inname van de hele inhoud van een flesje OPATANOL zou een maximale systemische blootstelling van 5 mg olopatadine veroorzaken. Deze blootstelling zou bij een kind van 10 kg resulteren in een uiteindelijke dosis van 0,5 mg/kg, aannemende dat de resorptie 100% bedraagt. Bij honden werd een verlenging van het QTc interval alleen waargenomen bij blootstellingen die beschouwd worden als een ruime overmaat van de maximale blootstelling bij de mens. Dit wijst erop dat er weinig relevantie is voor klinisch gebruik. Een orale dosis van 5 mg werd gedurende 2,5 dagen tweemaal daags toegediend aan 102 jonge en bejaarde, mannelijke en vrouwelijke gezonde vrijwilligers zonder significante verlenging van het QTc interval in vergelijking met placebo. Het bereik van de piek steady-state concentraties van olopatadine in plasma (35 tot 127 ng/ml) dat in deze studie werd gezien, geeft een veiligheidsmarge weer van tenminste 70 keer voor lokale olopatadine met betrekking tot effecten op cardiale repolarisatie. In geval van overdosering moet de patiÃ«nt adequaat worden gecontroleerd en behandeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: ophthalmologica; decongestiva en anti-allergica; andere anti-allergica. ATC code: S01GX 09 Olopatadine is een potent, selectief anti-allergisch/antihistaminerg middel dat zijn effecten uitoefent via meerdere, afzonderlijke werkingsmechanismen. Het heft de werking van histamine (de primaire mediator van allergische reacties bij de mens) op en het voorkomt de door histamine geÃ¯nduceerde inflammatoire cytokineproductie door humane conjunctivale epitheelcellen. Data uit in-vitro studies wijzen erop dat het mogelijk rechtstreeks op humane conjunctivale mestcellen werkt om de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren te remmen. Bij patiÃ«nten met niet verstopte traanbuizen bleek lokale oculaire toediening van OPATANOL de subjectieve en objectieve nasale symptomen, die vaak voorkomen bij seizoensgebonden allergische conjunctivitis, te verminderen. Het veroorzaakt geen klinisch significante verandering van de pupildiameter. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Olopatadine wordt, evenals andere lokaal toegediende geneesmiddelen, systemisch geresorbeerd. De systemische resorptie van lokaal toegediende olopatadine is echter minimaal met plasmaconcentraties variÃ«rend van beneden de kwantitatieve bepalingslimiet (< 0,5 ng/ml) tot 1,3 ng/ml. Deze concentraties zijn 50 tot 200 keer lager dan de concentraties die voorkomen na goed verdragen orale doses. In orale farmacokinetische studies was de halfwaardetijd van olopatadine in plasma ongeveer 8 tot 12 uur, en werd het hoofdzakelijk via renale excretie geÃ«limineerd. Ongeveer 60-70% van de dosis werd in de urine teruggevonden als actieve substantie. Twee metabolieten, de monodesmethyl- en de N-oxide- metaboliet, werden in lage concentraties in de urine aangetoond. Omdat olopatadine hoofdzakelijk als onveranderde actieve substantie in de urine wordt uitgescheiden, wordt de farmacokinetiek van olopatadine bij nierfunctiestoornissen veranderd, met piekconcentraties in het plasma die 2,3 keer groter zijn bij patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen (gemiddelde creatinineklaring van 13,0 ml/min) in vergelijking met gezonde volwassenen. Na een orale dosis van 10 mg bij patiÃ«nten die hemodialyse kregen (zonder urinaire output), waren de concentraties van olopatadine in plasma significant lager op de dag van de hemodialyse dan op de non-hemodialysedag. Dit wijst erop dat olopatadine door hemodialyse verwijderd kan worden. 5 Bij studies die de farmacokinetiek van 10 mg orale doses olopatadine bij jongeren (gemiddelde leeftijd 21 jaar) en bejaarden (gemiddelde leeftijd 74 jaar) vergeleken, werden geen significante verschillen gezien in plasmaconcentraties (AUC), eiwitbinding, of de uitscheiding van het oorspronkelijke geneesmiddel en zijn metabolieten in de urine. Een nierfunctiestoornisstudie na orale dosering van olopatadine is uitgevoerd bij patiÃ«nten met ernstige nierfunctiestoornissen. De resultaten wijzen erop dat bij deze groep patiÃ«nten een iets hogere plasmaconcentratie verwacht kan worden met OPATANOL. Omdat de plasmaconcentraties na lokale oculaire toediening van olopatadine 50 tot 200 keer lager zijn dan na goedverdragen orale doses, is het niet aannemelijk dat de dosis aangepast moet worden bij bejaarden of bij patiÃ«nten met een nierfunctiestoornis. Levermetabolisme is een onbelangrijke eliminatieroute. Het is daarom niet te verwachten dat een aanpassing van de dosis nodig is bij patiÃ«nten met een leverfunctiestoornis. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheid, farmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Benzalkoniumchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dodecahydraat (E339), zoutzuur (E507) / natriumhydroxide (E524) (voor het aanpassen van de pH), gezuiverd water. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Weggooien 4 weken na eerste opening. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ondoorzichtig lage dichtheid polyethyleen flesjes van 5 ml met polypropyleen schroefdopjes (DROP- TAINER). Doosjes met 1 of 3 flesjes. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten 6 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Alcon Laboratories (UK) Ltd. Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts., HP2 7UD Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/217/001-002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste verlening van de vergunning: 17 mei 2002 Datum van de laatste hernieuwing: 22 mei 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 7 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 8 A. HOUDERSVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte S.A. Alcon Couvreur N.V. Rijksweg 14 B-2870, Puurs BelgiÃ« of Alcon CusÃ S.A. Camil Fabra 58 08320 El Masnou (Barcelona) Spain In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing 9 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 10 A. ETIKETTERING 11 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKING MET 1 FLESJE + VERPAKKING MET 3 FLESJES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OPATANOL 1 mg/ml oogdruppels, oplossing Olopatadine 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml oplossing bevat 1 mg olopatadine (als hydrochloride) 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Benzalkoniumchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dodecahydraat, zoutzuur/natriumhydroxide (voor het instellen van de pH) en gezuiverd water. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oogdruppels, oplossing; 1 x 5 ml 3 x 5 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oculair gebruik. Lees vÃ³Ã³r gebruik de bijsluiter. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen bewaren. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: xx/xxxx Weggooien vier weken na eerste opening. Geopend: Geopend (1): Geopend (2): Geopend (3): 12 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Alcon Laboratories (UK) Ltd. Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts., HP2 7UD VERENIGD KONINKRIJK 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/217/001 1 x 5 ml EU/1/02/217/002 3 x 5 ml 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot: xxxxx 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Opatanol 13 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET OP HET FLESJE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN) OPATANOL 1 mg/ml oogdruppels Olopatadine. Oculair gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: xx/xxxx Weggooien 4 weken na eerste opening. Geopend: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 ml 6. OVERIGE 14 B. BIJSLUITER 15 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER OPATANOL 1 mg/ml oogdruppels, oplossing. Olopatadine. Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 1. WAT OPATANOL DOET OPATANOL wordt gebruikt voor de behandeling van objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis. Allergische conjunctivitis. Sommige stoffen (allergenen) zoals pollen, huisstof of de vacht van dieren kunnen allergische reacties veroorzaken die leiden tot jeuk, roodheid en zwelling van uw oogoppervlak. OPATANOL is een geneesmiddel voor de behandeling van allergische aandoeningen van het oog. Het werkt door de intensiteit van de allergische reactie te verminderen. 2. VOORDAT U OPATANOL GEBRUIKT Gebruik OPATANOL niet â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor olopatadine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van OPATANOL. Vraag uw arts om advies. Wees extra voorzichtig met OPATANOL... â¢ Gebruik OPATANOL niet bij kinderen beneden 3 jaar. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Als u andere oogdruppels tegelijk met OPATANOL gebruikt, volg dan het advies op aan het einde van rubriek 3. Zwangere vrouwen Als u zwanger bent, of zwanger zou kunnen worden, bespreek dit met uw arts voordat u OPATANOL gaat gebruiken. Vrouwen die borstvoeding geven Gebruik OPATANOL niet als u borstvoeding geeft, het kan in de moedermelk terechtkomen. 16 Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt Rijvaardigheid en het gebruik van machines Mogelijk ziet u na het gebruik van OPATANOL een tijdje wazig. Rijd niet of gebruik geen machines totdat uw gezichtsvermogen weer helder is. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van OPATANOL Als u zachte contactlenzen draagt. Gebruik de druppels niet met uw contactlenzen in. Wacht 10-15 minuten nadat u de oogdruppels heeft gebruikt voordat u uw lenzen weer inzet. Een conserveermiddel in OPATANOL (benzalkoniumchloride) kan invloed hebben op zachte lenzen. 3. HOE WORDT OPATANOL GEBRUIKT Volg bij het gebruik van OPATANOL nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering isâ¦ twee maal per dag 1 druppel in het oog of de ogen â â s ochtends en â s avonds. Gebruik deze hoeveelheid, tenzij uw arts u een ander advies geeft. Gebruik OPATANOL alleen in beide ogen als uw arts u dat heeft voorgeschreven. Gebruik het zolang als uw arts u heeft aangeraden. Gebruik OPATANOL uitsluitend als oogdruppels. DRAAI DE PAGINA OM VOOR MEER ADVIES Draai nu om > 17 3. HOE WORDT OPATANOL GEBRUIKT (vervolg) 1 2 Hoeveel te gebruiken < zie eerste pagina â¢ Zet het flesje OPATANOL en een spiegel klaar. â¢ Was uw handen. â¢ Neem het flesje en draai de dop eraf. â¢ Houd het flesje ondersteboven vast tussen uw duim en middelvinger. â¢ Buig uw hoofd achterover. Trek uw ooglid met een schone vinger naar beneden tot er een â zakjeâ tussen het ooglid en uw oog ontstaat. De druppel moet hierin vallen (figuur 1). â¢ Breng de tip van het flesje vlak bij uw oog. Gebruik de spiegel als u dat handig vindt. â¢ Raak uw oog of ooglid, omliggende gebieden en andere oppervlakken niet aan met de druppelteller. Het zou de druppels die nog in het flesje zitten kunnen besmetten. â¢ Druk zachtjes op de onderkant van het flesje, zodat per keer Ã©Ã©n druppel OPATANOL vrijkomt. â¢ Knijp niet in het flesje, het flesje is zo ontworpen dat slechts een lichte druk op de onderkant volstaat (figuur 2). â¢ Als u in beide ogen druppels gebruikt, herhaal dan deze stappen voor het andere oog. â¢ Schroef de dop onmiddellijk na gebruik weer stevig op het flesje. â¢ Gebruik een flesje op alvorens het volgende flesje te openen. Als een druppel niet in uw oog is terechtgekomen, probeert u het dan opnieuw. Als u meer van OPATANOL heeft gebruikt dan u zou mogen, spoel het er dan volledig uit met warm water. Breng geen druppels meer in totdat het tijd is voor uw volgende gebruikelijke dosis. Als u vergeten bent OPATANOL te gebruiken, brengt u, zodra u eraan denkt, Ã©Ã©n druppel in het oog en daarna gaat u verder met uw normale schema. Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen. Als u ook andere oogdruppels gebruikt, wacht dan minstens 5 tot 10 minuten tussen het inbrengen van OPATANOL en de andere druppels. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan OPATANOL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Vaak voorkomende bijwerkingen Kunnen voorkomen bij maximaal 10 op elke 100 personen Effecten op het oog: pijn of zwelling van het oog, irritatie van het oog, droge ogen, abnormaal gevoel in het oog 18 Effecten op het lichaam: hoofdpijn, vermoeidheid, droge neus, vieze smaak Soms voorkomende bijwerkingen Kunnen voorkomen bij maximaal 1 op elke 100 personen Effecten op het oog: wazig, verminderd of abnormaal zicht, aandoening van het hoornvlies, ontsteking of infectie van het bindvlies, oogafscheiding, oogallergie, gevoeligheid voor licht, verhoogde traanproductie, jeukend oog, roodheid van het oog, afwijking van het ooglid, jeuk, roodheid, zwelling of korstvorming van het ooglid Effecten op het lichaam: abnormaal of afgenomen gevoel, duizeligheid, loopneus, droge huid, ontstoken huid, roodheid en jeuk Andere bijwerkingen die werden gerapporteerd zijn: Effecten op het oog: verandering van de pupilgrootte Effecten op het lichaam: kortademigheid, toename van allergische verschijnselen, zwelling van het gezicht, slaperigheid, algemeen gevoel van zwakte, misselijkheid, overgeven, voorhoofdsholteontsteking (sinusitis) Over het algemeen kunt u de druppels blijven gebruiken, tenzij de bijwerkingen ernstig zijn. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OPATANOL Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik OPATANOL niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op het flesje en het doosje, na â Expâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Dit geneesmiddel vereist geen speciale bewaarcondities. U moet het flesje 4 weken nadat u het voor het eerst geopend heeft, weggooien, om infecties te voorkomen. Gebruik daarna een nieuw flesje. Schrijf de datum waarop u het geopend heeft in de ruimte op het etiket van ieder flesje en op het doosje. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat OPATANOL Het werkzame bestanddeel is olopatadine 1 mg/ml (als hydrochloride). De andere bestanddelen zijn: benzalkoniumchloride, natriumchloride, dinatriumfosfaat dodecahydraat (E339) en gezuiverd water. Uiterst kleine hoeveelheden zoutzuur (E507) en/of natriumhydroxide (E524) worden soms toegevoegd om de zuurgraad (pH-waarde) normaal te houden. Hoe ziet OPATANOL er uit en wat is de inhoud van de verpakking 19 OPATANOL is een heldere vloeistof (een oplossing) die wordt geleverd in een verpakking met een plastic flesje van 5 ml met een schroefdop of in een verpakking met drie plastic flesjes van 5 ml met schroefdop. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Alcon Laboratories (UK) Ltd. Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk Fabrikant SA Alcon-Couvreur NV Rijksweg 14 B-2870 Puurs BelgiÃ« Fabrikant Alcon CusÃ, S.A. Camil Fabra 58 08320 El Masnou Spanje 20 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BelgiÃ«/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV + 32 (0)3 890 27 11 (BelgiÃ«/Belgique/Belgien) Lietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybÄ + 370 5 2 314 756 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»ÐºÐ¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ + 359 2 950 15 65 MagyarorszÃ¡g Alcon HungÃ¡ria GyÃ³gyszerkereskedelmi Kft. + 36-1-463-9080 Nederland Ä eskÃ¡ republika Alcon Nederland BV Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o. + 31 (0) 183 654321 + 420 225 377 300 Danmark Alcon Danmark A/S + 45 3636 3434 Norge Alcon Norge AS + 47 23 25 25 50 Deutschland Alcon Pharma GmbH + 49 (0)761 1304-0 Ãsterreich Alcon Ophthalmika GmbH + 43 (0)1 596 69 70 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ»ÎºÎ¿Î½ ÎÎ±Î¼ÏÎ¿ÏÎ¬ÏÎ¿ÏÎ¹Ï ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ + 30 210 68 78 300 (ÎÎ»Î»Î¬Î´Î±) Polska Alcon Polska Sp. z o.o. + 48 22 820 3450 Eesti Alcon Eesti + 372 6 313 214 Portugal Alcon Portugal â Produtos e Equipamentos OftalmolÃ³gicos, Lda. + 351 214 400 300 EspaÃ±a Alcon CusÃ, S.A. + 34 93 497 7000 RomÃ¢nia S.C. Alcon Romania S.R.L.: + 40 21 203 93 24 France Laboratoires Alcon + 33 (0)1 47 10 47 10 Slovenija Alcon d.o.o. + 386 1 422 5280 Ireland Malta United Kingdom Alcon Laboratories (UK) Ltd. + 44 (0) 1442 34 1234 (United Kingdom) SlovenskÃ¡ Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd â oz + 421 2 5441 0378 Ãsland K. PÃ©tursson ehf. + 354 â 567 3730 Suomi/Finland Alcon Finland Oy + 358 (0)9 8520 2260 21 Italia Sverige Alcon Italia S.p.A. + 39 02 81803.1 Alcon Sverige AB + 46 (0)8 634 40 00 E-post: [email protected] Latvija Alcon Pharmaceuticals Ltd + 371 7 321 121 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} 22 European Medicines Agency Londen, 23 februari 2006 Doc.Ref. EMEA/60142/2006 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN EEN AANVRAAG TOT VERLENGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van OPATANOL Algemene Internationale Benaming (INN): Olopatadine hydrochloride Op 14 februari 2006 heeft de firma Alcon Laboratories (U.K.) Limited het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) medegedeeld de aanvraag tot verlenging van de vergunning voor het in de handel brengen voor Opatanol in te willen trekken, met als doel er een nieuwe farmaceutische vorm aan toe te voegen: een neusspray, bedoeld als een nieuwe toepassing bij de behandeling van objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden en chronische rhinitis. Wat is Opatanol neusspray? Opatanol neusspray is een oplossing die 6 mg/ml van de werkzame stof, olopatadine (als hydrochloride) bevat. Opatanol is sinds 17 mei 2002 in de Europese Unie goedgekeurd, in de vorm van oogdruppels voor de behandeling van oculaire objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis. Voor welke behandeling was Opatanol neusspray bedoeld? Opatanol neusspray was bedoeld voor de behandeling van objectieve en subjectieve symptomen van allergische aandoeningen van de neus, rhinitis (niezen, jeukende, lopende en verstopte neus), veroorzaakt door bepaalde stoffen (allergenen) die zich bevinden in pollen, huisstof of dieren. Hoe werd verwacht dat Opatanol neusspray zou werken? Olopatadine, de werkzame stof in Opatanol, is een antihistaminicum. Dit betekent dat het de werking blokkeert van histamine, een natuurlijke stof in het lichaam, die vrijkomt wanneer het lichaam aan een allergeen wordt blootgesteld. Verwacht werd dat Opatanol neusspray, door de werking van histamine te blokkeren, een hulpmiddel kon zijn ter verlichting van de objectieve en subjectieve symptomen van allergische rhinitis. Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag? De effecten van het geneesmiddel werden eerst getest in experimentele modellen voordat ze bij mensen werden onderzocht. De firma overlegde de resultaten van klinische studies waarin Opatanol neusspray tweemaal daags werd vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) bij de behandeling van seizoensgebonden allergische rhinitis (hooikoorts) en van chronische rhinitis. De studies op het gebied van hooikoorts duurden twee weken en hierin werd onderzocht hoe de symptomen verminderden. De studie op het gebied van chronische rhinitis duurde Ã©Ã©n jaar. In welke fase van de beoordeling werd de aanvraag ingetrokken? De firma trok de aanvraag op â dag 120â van de beoordelingsfase in. Het CHMP had een lijst met vragen opgesteld voor de firma die nog niet beantwoord waren. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ï£© EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Het CHMP heeft tot 210 dagen nodig om een aanvraag tot verlenging van een vergunning voor het handel brengen te evalueren. Op basis van de bestudering van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP een vragenlijst op (op dag 120), die de firma wordt toegestuurd. Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, eventuele verdere vragen (op dag 180), die door de firma schriftelijk of tijdens een hoorzitting moeten worden beantwoord. Nadat het CHMP een advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk 2 maanden tot de Europese Commissie de vergunning heeft aangepast. Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment? Het CHMP had zijn twijfels en was vooralsnog de mening toegedaan dat Opatanol neusspray niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden en chronische rhinitis. Wat waren de voornaamste twijfels van het CHMP? Het CHMP wilde zien wat het effect van Opatanol neusspray was in vergelijking met dat van andere geneesmiddelen voor de behandeling van hooikoorts of chronische rhinitis. Bovendien wilde het CHMP de resultaten zien van aanvullende, door de firma uit te voeren tests, om, alvorens een advies uit te brengen, opheldering te verkrijgen over de potentiÃ«le schade van onzuiverheden in Opatanol neusspray. Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag? De brief waarin de firma de aanvraag intrekt, werd gepubliceerd op de EMEA website en kan men hier vinden. Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische studies/programmaâ s voor gebruik in schrijnende gevallen met Opatanol? Er lopen momenteel geen klinische studies of programmaâ s voor gebruik in schrijnende gevallen met Opatanol neusspray in de EU. Wat is de situatie nu met betrekking tot Opatanol oogdruppels, gebruikt voor de behandeling van oculaire objectieve en subjectieve symptomen van seizoensgebonden allergische conjunctivitis? Op basis van de gegevens die momenteel beschikbaar zijn, ziet het CHMP geen problemen wat betreft het gebruik van Opatanol oogdruppels. EMEA/60142/2006 ï£© EMEA 2006 2/2	human medication	opatanol
BIJLAGE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL OM GEÃMPLEMENTEERD TE WORDEN DOOR DE DEELSTATEN LIDSTATEN? 1/2 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL OM GEÃMPLEMENTEERD TE WORDEN DOOR DE LIDSTATEN De lidstaten moeten garanderen dat aan alle voorwaarden of beperkingen met betrekking tot het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel als hieronder beschreven worden geÃ¯mplementeerd. De nationale bevoegde autoriteit zal instemmen met de details van een opleidingsprogramma voor chirurgen met de Houder van de Vergunning voor het in de Handel brengen (OR: Houder van de Handelsvergunning) die een dergelijk programma nationaal moet invoeren om het volgende te garanderen: Voor het gebruik van het product moeten chirurgen van het volgende opleidingsmateriaal worden voorzien: - een exemplaar van de SPC - een gedetailleerde beschrijving van: ï· de aanbevolen methodes voor reconstitutie van het product voor de implantatie ï· de voorbereiding van de gekozen paraspinale lokatie waar de verwachte implantatie zal plaatsvinden ï· de aanbevolen plaatsingsmethode van het materiaal samen met enige opmerkingen over het belang van lokale hemostase ï· de methodes voor het sluiten van weke delen rond het implantaat. Deze beschrijvende teksten bevinden zich in de productinformatie. - Informatie over: ï§ Overgevoeligheid en de vorming van antilichamen ï§ Embryo-foetotoxiciteit en de behoefte voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd om doeltreffende anticonceptie te gebruiken gedurende 2 jaar na de implantatie ï· de risicoâ s van ectopische botvorming ï§ interactie met botvulmiddelen ï§ dat het product slechts eenmaal mag worden gebruikt - details van monitoringstudies na het onderzoek inclusief informatie over de inschrijving van patiÃ«nten Voordat het product wordt gebruikt, moeten chirurgen die Opgenra zullen gebruiken een Opleidings- dvd ontvangen met beelden die zijn opgenomen tijdens het verloop van een operatie op een levende patiÃ«nt en met de volgende informatie: - Productbeschrijving - Plaatsing in een steriel veld - Openen van de wond (weke en harde delen) - Reconstitutie van het product - Voorbereiding van het implantatieveld (hemostase) - Toediening (implantatie) - Omhulsel van geÃ¯mplanteerde materialen (weke delen) - Instrumentatie - Sluiten van de wond (drainage) - Opvolgingsmaatregelen 2/2 European Medicines Agency EMEA/H/C/819 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OPGENRA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Opgenra? Opgenra is een geneesmiddel dat de werkzame stof eptotermine-alfa bevat. Het wordt geleverd in de vorm van twee injectieflacons, Ã©Ã©n flacon met eptotermine-alfa en een met een stof genaamd carmellose. Van de twee poeders moet een â suspensieâ (een vloeistof met vaste deeltjes erin) met een stopverfachtige consistentie worden gemaakt, die in het lichaam wordt ingebracht (geÃ¯mplanteerd). Wanneer wordt Opgenra voorgeschreven? Opgenra wordt gebruikt bij volwassenen met spondylolisthesis. Dit is een aandoening waarbij Ã©Ã©n lendenwervel (een van de botten in het onderste deel van de wervelkolom) naar voren is verschoven zodat deze niet meer op Ã©Ã©n lijn ligt met de daaronder liggende wervel. Hierdoor kunnen pijn, instabiliteit en problemen door druk op de zenuwen ontstaan, zoals tintelingen, gevoelloosheid, zwakte en problemen met het aansturen van bepaalde spieren. Spondylolisthesis kan worden behandeld met een operatie om de wervels boven en onder de plaats van de verschuiving aan elkaar vast te zetten. Opgenra wordt alleen gebruikt bij patiÃ«nten die eerder een autotransplantatie hebben ondergaan (een operatie waarbij bot afkomstig uit het eigen lichaam van de patiÃ«nt, doorgaans de heup, wordt getransplanteerd) die is mislukt of wanneer geen autotransplantatie kan worden uitgevoerd. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Opgenra gebruikt? Opgenra wordt uitsluitend door een hiervoor opgeleide chirurg toegepast. Tijdens een operatie brengt de chirurg Opgenra direct langs elke kant van de twee wervels aan ter bevordering van de aanmaak van nieuw bot en om de wervels aan elkaar vast te laten groeien. Hoe werkt Opgenra? De werkzame stof in Opgenra, eptotermine-alfa, werkt in op het bot. Het is een kopie van een eiwit (proteÃ¯ne), osteogeen proteÃ¯ne-1, ook wel BMP-7 (bone morphogenic protein 7) genoemd, dat van nature door het lichaam wordt aangemaakt en dat helpt bij de vorming van nieuw botweefsel. Na implantatie stimuleert eptotermine-alfa de aanmaak van nieuw bot. Dit draagt ertoe bij dat bij patiÃ«nten die voor spondylolisthesis een operatie hebben ondergaan, de twee wervels aan elkaar vastgroeien. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ï£ European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Eptotermine alfa wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als recombinant- DNA-techniek en wel door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat eptotermine alfa kan worden aangemaakt. Het vervangende eptotermine-alfa werkt op dezelfde manier als het op natuurlijke wijze geproduceerde BMP-7. Eptotermine-alfa is al sinds mei 2001 in de Europese Unie in Osigraft goedgekeurd. Osigraft wordt gebruikt voor het herstel van tibiafracturen (breuken van het scheenbeen). Hoe is Opgenra onderzocht? De werking van Opgenra werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. De firma maakte ook gebruik van een deel van de gegevens die zijn gebruikt ter ondersteuning van de goedkeuring van Osigraft. Opgenra is bestudeerd in Ã©Ã©n hoofdonderzoek met 336 patiÃ«nten met spondylolisthesis bij wie een operatie noodzakelijk was om de wervels aan elkaar vast te zetten (spinale fusie). Alle patiÃ«nten kwamen in aanmerking voor een autotransplantatie. In het onderzoek werd een operatie met Opgenra vergeleken met een operatie waarbij autotransplantaten van botweefsel werden gebruikt. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiÃ«nten bij wie de behandeling na twee jaar succesvol was. De behandeling werd als â succesvolâ gedefinieerd wanneer op rÃ¶ntgenopnamen tussen de betreffende wervels bot zichtbaar was en de patiÃ«nt verbetering van zijn/haar handicap vertoonde, zonder noodzaak van verdere behandeling van de wervelkolom, zonder ernstige bijwerkingen en zonder verergering van de verschijnselen veroorzaakt door druk op de zenuwen. De firma presenteerde ook bewijs uit de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur over in de Verenigde Staten (VS) behandelde patiÃ«nten, waar het geneesmiddel al sinds 2004 is goedgekeurd als medisch hulpmiddel voor het vastzetten van wervels. Welke voordelen bleek Opgenra tijdens de studies te hebben? In het hoofdonderzoek was Opgenra bij patiÃ«nten die voor autotransplantatie in aanmerking kwamen, minder werkzaam dan een autotransplantaat. Na twee jaar was behandeling met Opgenra succesvol bij 39% van de patiÃ«nten tegenover 49% met een autotransplantaat. Ondanks de minder goede werkzaamheid leverden het onderzoek en de gepubliceerde literatuur voldoende bewijs op dat het gebruik van Opgenra ondersteunde bij patiÃ«nten bij wie een autotransplantaat niet was aangeslagen of die geen autotransplantatie kunnen ondergaan. Daarnaast vertoonde Opgenra voordelen ten opzichte van een autotransplantaat, zoals kortere operatieduur, minder bloedverlies en minder pijn. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Opgenra in? De meest voorkomende bijwerkingen met Opgenra (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) zijn heterotrope botvorming (botvorming buiten het gebied waar de wervels aan elkaar vastgroeien) en pseudoartrose (niet aan elkaar vastgroeien van de wervels). Daarnaast worden er bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten enkele bijwerkingen waargenomen als gevolg van de operatie aan de wervelkolom zelf, zoals infectie na de operatie, wonddehiscentie (openspringen van de wond), afscheiding van wondvocht en erytheem (roodverkleuring van de huid). Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Opgenra. Opgenra mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor eptotermine-alfa of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het mag evenmin worden toegediend aan de volgende groepen: ï· patiÃ«nten een auto-immuunziekte (een ziekte veroorzaakt doordat het afweersysteem van het lichaam normaal weefsel aanvalt), ï· patiÃ«nten met een actieve infectie in het operatiegebied of bij wie zich herhaaldelijk infecties hebben voorgedaan, ï· patiÃ«nten met onvoldoende bovenliggende huid of ontoereikende bloedtoevoer in het operatiegebied, ï· patiÃ«nten die in het verleden een geneesmiddel met BMP toegediend hebben gekregen, ï· patiÃ«nten met kanker of die voor kanker worden behandeld, ï· patiÃ«nten bij wie de botten nog groeien, zoals kinderen en adolescenten. 2/3 Waarom is Opgenra goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Opgenra groter zijn dan de risicoâ s voor posterolaterale lumbale spinale fusie bij volwassen patiÃ«nten met spondylolisthesis bij wie een autotransplantaat niet is aangeslagen of is gecontra-indiceerd. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Opgenra.. Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Opgenra te waarborgen? De firma die Opgenra vervaardigt, zal in elke lidstaat informatiepakketten en trainings-dvd's voor chirurgen verstrekken. Deze bevatten onder meer informatie over de veiligheid van Opgenra en herinneren hen eraan hoe het geneesmiddel tijdens een operatie moet worden bereid en toegepast. De firma zal bij het CHMP ook plannen voor langetermijnonderzoeken indienen. In deze onderzoeken worden de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel beoordeeld en hoe het in de dagelijkse praktijk wordt gebruikt. Overige informatie over Opgenra: De Europese Commissie heeft op 19 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Opgenra verleend aan de firma Howmedica International S. de R.L. Klik hier voor het volledige EPAR voor Opgenra. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008. 3/3 EU- procedurenummer Merknaam: Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswij ze Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkingsformaat EU/1/08/489/001 Opgenra 3,5 mg Poeder voor suspensie voor implantatie Implantatie Poeder (eptotermin alfa): flacon (glas/alu) 3,5 mg / 2,5 ml na reconstitutie 1 flacon met eptotermin alfa Poeder (carboxymethylcellulose): flacon (glas/alu) 1 flacon met carboxymethylcellulose 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Opgenra 3,5 mg poeder voor suspensie voor implantatie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een flacon bevat 1 g poeder met 3,5 mg eptotermin alfa . Na reconstitutie bevat Opgenra 1 mg/ml eptotermin alfa. Eptotermin alfa is een humaan recombinant osteogeen proteÃ¯ne 1 (OP-1) dat wordt geproduceerd in Chinese hamster-ovariumcellen (CHO). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor suspensie voor implantatie. Het poeder met het actieve bestanddeel is korrelig en wit tot gebroken wit. Het poeder met de hulpstof carmellose (carboxymethylcellulose) is geelachtig wit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Opgenra is geÃ¯ndiceerd voor posterolaterale fusie van de lumbale wervelkolom bij volwassen patiÃ«nten met spondylolisthesis bij wie een autotransplantaat heeft gefaald of is gecontra-indiceerd. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dit geneesmiddel dient te worden gebruikt door een gekwalificeerde chirurg. Opgenra is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik bij dezelfde patiÃ«nt. Voor behandeling is een enkele operatie nodig. Om Ã©Ã©n niveau van de lumbale regio van de wervelkolom aan elkaar te zetten, is Ã©Ã©n eenheid van het geneesmiddel nodig voor elke kant van de wervelkolom. De maximale humane dosis is 2 eenheden, aangezien de werkzaamheid en veiligheid niet zijn aangetoond bij spinale artrodese waar hogere doses voor nodig zijn. Wijze van toediening: Het gereconstitueerd product wordt aangebracht door directe chirurgische plaatsing in de lumbale regio van de wervelkolom nadat de locatie chirurgisch werd voorbereid. De omringende weke delen worden vervolgens rond de geÃ¯mplanteerde materialen gesloten. Raadpleeg rubriek 6.6 voor gedetailleerde aanbevelingen over de reconstitutie en de aanbrenging van het geneesmiddel. Specifieke populaties Pediatrische populatie Opgenra is gecontra-indiceerd bij kinderen, adolescenten en personen met een onvolgroeid beenderstelsel (zie rubriek 4.3). Renale / hepatische insufficiÃ«ntie Opgenra dient met enige voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiÃ«nten met renale of hepatische insufficiÃ«ntie (zie rubriek 4.4). 2 4.3 Contra-indicaties Opgenra mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten van wie bekend is dat: â¢ ze overgevoelig zijn voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen; â¢ ze auto-immuunafwijkingen, inclusief ziekte van Crohn, reumatoÃ¯de artritis, systemische lupus erythematodes, sclerodermie, het syndroom van SjÃ¶gren of dermatomyositis/polymyositis hebben; â¢ ze een actieve infectie op de plaats van de spinale artrodese of een voorgeschiedenis van terugkerende infecties hebben; â¢ ze ontoereikende huidbedekking en vasculariteit op de plaats van de spinale artrodese hebben; â¢ ze een eerdere voorgeschiedenis van blootstelling aan een BMP-product (morfogenetisch botproteÃ¯ne) hebben; â¢ ze een actieve maligniteit hebben of een behandeling ondergaan voor een maligniteit. Opgenra is gecontra-indiceerd bij kinderen, adolescenten en personen met een onvolgroeid beenderstelsel. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van Opgenra garandeert echter geen fusie; meer chirurgische ingrepen kunnen nodig zijn. Materiaal dat van de plaats van de fusie losraakt, kan ectopische ossificatie in de omgevende weefsels veroorzaken, met potentiÃ«le complicaties tot gevolg. Daardoor mag Opgenra alleen met goed zicht en grote zorgvuldigheid op de fusieplaats worden aangebracht. Er moet vooral voor gezorgd worden dat Opgenra niet weglekt als gevolg van drainage, defecte hechting van de omgevende weefsels of onjuiste hemostase. Een CT-onderzoek heeft aangetoond dat er een aanzienlijke medische dislocatie van Opgenra kan voorkomen na de operatie en dat dit ertoe kan leiden dat er mediaal bot wordt gevormd. Dit dient te worden overwogen bij de opvolging van patiÃ«nten met een CT of rÃ¶ntgenfoto. In een klinische studie van het geneesmiddel werden antilichamen tegen de proteÃ¯ne eptotermin alfa opgemerkt bij 194 van de 207 (94%) met het geneesmiddel behandelde patiÃ«nten en bij 18 van de 86 (21%) patiÃ«nten behandeld met een botautotransplantaat (controlegroep). Binnen de testgroep produceerde 26% van de patiÃ«nten antilichamen met een neutraliserende capaciteit versus 1% in de controlegroep. De piekreactie van antilichamen werd 3 maanden na de behandeling genoteerd. 2 jaar na de behandeling waren er geen patiÃ«nten met neutraliserende antilichamen. De klinische significantie van deze antilichamen is niet bekend. De klinische studieresultaten suggereren dat er geen verband blijkt te zijn tussen neutraliserende antilichamen en de ontwikkeling van bijwerkingen met betrekking tot het immuunsysteem. Er dient echter rekening gehouden te worden met de mogelijkheid van een immuniteitsreactie op eptotermin alfa. De aanwezigheid van antistoffen in serum dient te worden getest in gevallen waar een vermoeden bestaat van een immunologische bijwerking inclusief gevallen waarbij het geneesmiddel ineffectief is bevonden Opgenra is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik bij dezelfde patiÃ«nt. Herhaaldelijk gebruik van het geneesmiddel kan niet worden aanbevolen. Onderzoeken met anti-OP-1-antilichamen hebben enige reactiviteit tussen de nauwverwante morfogenetische botproteÃ¯nen BMP-5 en BMP-6 aangetoond. Anti-OP-1-antilichamen beschikken over het vermogen om de in vitro biologische activiteit van minimum BMP-6 te neutraliseren. Daarom kan er bij het opnieuw toedienen van Opgenra een risico bestaan op auto-immuniteit ten opzichte van endogene BMP-proteÃ¯nen. 3 Er is beperkte ervaring beschikbaar met het gebruik van het geneesmiddel bij patiÃ«nten met renale of hepatische insufficiÃ«ntie. Het product moet daarom met enige zorg worden gebruikt bij dergelijke patiÃ«nten. Er zijn geen klinische studies uitgevoerd naar de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel bij chirurgie van de wervelkolom; daarom kan het gebruik ervan buiten de lumbale regio van de wervelkolom niet worden aanbevolen. Het gelijktijdige gebruik van Opgenra met een synthetisch botvulmiddel wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Post-onderzoek monitoringgegevens vermelden dat het gebruik van het geneesmiddel in combinatie met een synthetisch botvulmiddel kan leiden tot een toename van plaatselijke ontsteking, infectie en soms migratie van de geÃ¯mplanteerde materialen (zie rubriek 4.4). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn dierproeven uitgevoerd die niet kunnen uitsluiten dat anti-OP-1-antilichamen een eventueel effect hebben op de ontwikkeling van het embryo of de foetus (zie rubriek 5.3). Als gevolg van de onbekende risicoâ s op de foetus die in verband worden gebracht met de mogelijke vorming van neutraliserende antilichamen tegen het OP-1-eiwit, mag het geneesmiddel niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het mogelijke voordeel gerechtvaardigd wordt door het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.3). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen geadviseerd te worden om doeltreffende anticonceptie te gebruiken tot ten minste 2 jaar na de behandeling Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, dienen de chirurg vÃ³Ã³r de behandeling met Opgenra ervan op de hoogte te brengen dat ze zwanger kunnen raken. Bij dierproeven werd de uitscheiding van anti-OP-1-antilichamen van de IgG-klasse in melk aangetoond. Daar humane IgG wordt afgescheiden in humane melk, en de mogelijkheid tot schade aan het kind niet bekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens een therapie met Opgenra (zie rubriek 5.3). Het geneesmiddel mag alleen worden toegepast bij vrouwen die borstvoeding geven, als de verantwoordelijke arts oordeelt dat de voordelen opwegen tegen de risicoâ s. Het verdient aanbeveling de borstvoeding vanaf de behandeling te staken. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen studies uitgevoerd aangaande de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Opgenra heeft geen bekend farmacologisch effect op neuromotorische coÃ¶rdinatie of prestatie. Daarom zal het reeds bestaande vaardigheden die worden gebruikt voor het besturen van voertuigen of bedienen van machines waarschijnlijk niet niet beinvloeden. 4.8 Bijwerkingen Opgenra wordt geÃ¯mplanteerd door middel van een invasieve chirurgische ingreep die wordt uitgevoerd onder algemene verdoving. Bijwerkingen die tijdens klinische studies na een dergelijke ingreep werden genoteerd en die niet specifiek verband houden met de geÃ¯mplanteerde materialen zijn oppervlakkige wondinfectie, dehiscentie van de wond, osteomyelitis, mechanische complicaties, hematomen, misselijkheid, braken, koorts en pijn. De frequentie en ernst van de postoperatieve bijwerkingen waren vergelijkbaar in zowel de test- als controlegroep. Het patroon van ongerelateerde postoperatieve bijwerkingen varieerde met de mate van het chirurgische trauma, procedurele complicaties en de preoperatieve conditie van de patiÃ«nt. 4 De volgende bijwerkingen werden gemeld als mogelijk in verband te brengen met Opgenra. De frequentie van bijwerkingen in de onderstaande tabel is gebaseerd op de volgende omschrijving: Zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100 tot < 1/10); soms (â¥ 1/1 000 tot < 1/100); zelden (â¥ 1/10 000 tot < 1/1 000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Infecties en parasitaire aandoeningen (infestatie) Vaak voorkomend: postoperatieve infectie Algemene aandoeningen en conditie van de toedieningplaats Niet vaak voorkomend: lokale zwelling, seromen, productmigratie bij gebruik in combinatie met synthetisch botvulmiddel Chirurgische en medische verrichtingen Vaak voorkomend: dehiscentie van de wond, secretie, erytheem, heterotopische botvorming, pseudoartrose. In de studiepopulaties ervoeren sommige patiÃ«nten met bestaande co-morbiteiten (bv. cardiovasculaire ziekten, respiratoire aandoeningen, urogenitale ziekten, neoplasmata), exacerbatie van een eerdere aandoening tijdens de opvolgperiode op lange termijn (drie jaar). PatiÃ«nten met een bekende voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen of frequente infecties dienen te worden geÃ¯dentificeerd en nauwgezet te worden vervolgd na de operatie. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Morfogenetisch botproteÃ¯ne, ATC-code: M05BC02 Opgenra is een osteoinductief en osteoconductief geneesmiddel. Eptotermin alfa, de werkzame stof, brengt botvorming op gang door het induceren van celdifferentiatie in mesenchymcellen die naar de plaats van implantatie worden aangetrokken (chemotaxis) uit beenmerg, periosteum en spierweefsel. Zodra de werkzame stof aan het celoppervlak is gebonden, induceert het een cascade van opeenvolgende cellulaire reacties die leiden tot de vorming van chondroblasten en osteoblasten, beide essentieel bij botvorming. De matrix van collageen is onoplosbaar en bestaat uit deeltjes die in grootte variÃ«ren van 75 Âµm tot 425Âµm. Dit vormt een geschikte biologisch resorbeerbare matrix voor de geÃ¯nduceerde cellen die voor proliferatie en differentiatie een matrix nodig hebben voor verankering. Carmellose geeft een plamuurachtige consistentie aan het geneesmiddel waardoor het makkelijk een afdruk vormt en geplaatst kan worden aan beide zijden van de wervelkolom. De door de werkzame stof geÃ¯nduceerde cellulaire reacties vinden plaats binnen de productmatrix. De matrix is bovendien osteoconductief en maakt ingroei van bot in het deficiÃ«nte gebied vanuit het omringende gezonde bot mogelijk. De hoofdstudie met 295 patiÃ«nten omvatte een postero-laterale fusie van de wervelkolom zonder instrumenten bij 208 patiÃ«nten die werden behandeld met Opgenra. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen 5 Er zijn geen gegevens bekend over de farmacokinetiek van de werkzame stof bij mensen. Uit resultaten van onderzoeken waarbij het geneesmiddel bij dieren werd geÃ¯mplanteerd, blijkt echter dat de werkzame stof eptotermin alfa wordt vrijgegeven van de implantatieplaats over verschillende weken en nooit een niveau hoger dan 3% van de totale geÃ¯mplanteerde hoeveelheid in het perifere bloed bereikt. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In diverse diermodellen (ratten en primaten) zijn onderzoeken met een enkele dosis en herhaalde doses uitgevoerd. Uit de resultaten hiervan blijken geen onverwachte of systemische toxische effecten tijdens de periode van observatie en na toepassing. Tijdens een tweejarig onderzoek waarbij subcutane implantatie bij ratten is toegepast, is heterotope botvorming waargenomen, zoals verwacht. Sarcoma ging gepaard met langdurige aanwezigheid van heterotopisch bot. Dit effect, dat â solid stateâ -carcinogenese wordt genoemd, is vaak waargenomen bij ratten waarbij vaste materialen (kunststoffen of metalen) subcutaan werden geÃ¯mplanteerd. Heterotopische ossificatie aan het skelet treedt bij mensen gewoonlijk op na een trauma door een ongeluk of operatie en werd geobserveerd na gebruik (zie rubriek 4.8). Er zijn echter geen aanwijzingen dat heterotopische ossificatie verband houdt met sarcoma bij mensen. Het effect van anti-OP-1-antilichamen op het genezingsproces van botten werd bestudeerd bij honden aan de hand van twee defecten van lange botten die behandeld werden met herhaalde implantaten. De resultaten van de radiologische en histologische onderzoeken in deze studie toonden aan dat het bot genas na de initiÃ«le en herhaalde blootstelling bij hetzelfde dier. Na beide blootstellingen werden antilichamen tegen OP-1 en bovien botcollageen type 1 gevonden. De piekconcentratie van de antilichamen was niet verwonderlijk hoger na de tweede blootstelling. Het gehalte aan antilichamen verminderde tijdens de vervolgperiode naar de aanvangswaarden toe. Gecontroleerde onderzoeken naar de effecten van blootstelling aan eptotermin alfa bij pre- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd op konijnenmodellen. In het Freudâ s adjuvans werd eptotermin alfa eerst subcutaan toegediend met boosterdoses die na 14 en 28 dagen gegeven werden. Er werden op regelmatige intervallen bloed- en melkafnamen verzameld en geanalyseerd met behulp van een vaste fase ELISA-test (enzyme-linked immunoassay). Detecteerbare gehalten van IgG- en IgM-antilichamen werden tegen eptotermin alfa ontwikkeld en teruggevonden in het serum van alle blootgestelde volwassen dieren. Antilichamen tegen eptotermin alfa werden gevonden in het sera van gepoold bloed van de foetus en de navelstreng bij gehalten die correleerden met dat van het maternale bloed. Er werden antilichamen gedetecteerd bij volwassenen en afstammelingen tijdens de periode van zwangerschap en borstvoeding. Aanzienlijke hogere titers van anti-OP-1-antilichamen van de IgG- klasse werden gedetecteerd in melk doorheen het volledige postnatale faseonderzoek tot dag 28 van borstvoeding (zie rubriek 4.6). Er werd een statistisch significante toename in misvormingen van de foetus (verkeerde uitlijning van de sternebra) waargenomen bij afstammelingen van de OP-1 geÃ¯mmuniseerde groep. De frequentie van misvorming was echter gelijk aan die van historische controles. In een ander onderzoek werd een verschil in gewichtstoename opgemerkt bij de geÃ¯mmuniseerde volwassen vrouwen tussen dag 14 en 21 van de borstvoeding in vergelijking met de controle dieren. Het gewicht van de afstammeling bij de behandelde groep was minder dan dat van de gecontroleerde groep tijdens de observatieperiode. De klinische implicaties van deze observaties voor humaan gebruik van het finale geneesmiddel blijven onduidelijk (zie rubriek 4.6). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen 6 Bovien collageen Carmellose 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Mogelijke interactie met Calstrux, een botvulmiddel, is gemeld (zie rubriek 4.5). Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt met andere geneesmiddelen, behalve welke worden vermeld in rubriek 6.6. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Het gereconstitueerde product moet onmiddellijk worden gebruikt. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C) Bewaar blisterverpakkingen in de buitenverpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Opgenra wordt geleverd in twee Type 1 glazen flacons, afgesloten met een butylrubberen stop en aluminium geplooide afsluiting. De flacons worden binnen de individuele blisterverpakkingen steriel gehouden en worden samen verpakt in een schaal en doos. Een flacon bevat 1 g poeder (3,5 mg eptotermin alfa); Een flacon bevat 230 mg carmellosepoeder. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Elke eenheid van Opgenra bestaat uit twee flacons met poeder die eerst worden gecombineerd en vervolgens vÃ³Ã³r gebruik gereconstitueerd met 2,5 ml natriumchloride van 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Zodra Opgenra is bereid, moet het onmiddellijk worden gebruikt. 1. Verwijder aan de hand van een steriele techniek de flacons uit de verpakking. 2. Til het plastic kapje op en verwijder de aluminium afsluiting van de flacons. Hanteer deze voorzichtig. De randen van de aluminium afsluiting zijn scherp en kunnen in handschoenen snijden of ze beschadigen. 3. Breng een duim op dezelfde lijn met de interne openingen van de stop en wrik de randen van de stop omhoog. Verwijder zodra het vacuÃ¼m gebroken is de stop van de flacons terwijl u de flacons rechtop houdt om verlies van inhoud te vermijden. Breng geen naald in via de stop. Het doorprikken van de stop met een naald kan ertoe leiden dat het geneesmiddel wordt verontreinigd met deeltjes van het stopmateriaal. 4. Doe de inhoud van de flacon met eptotermin alfa en van de flacon met carmellose in een steriele kom. 5. Gebruik een steriele spuit om 2,5 ml van de steriele 9 mg/ml natriumchlorideoplossing (0,9% w/v) traag en voorzichtig toe te voegen aan de steriele kom. 6. Roer de inhoud voorzichtig met een steriele spatel in de kom, om de producten te mengen. 7. De zelfde procedure dient te worden toegepast om het geneesmiddel voor te bereiden voor de contralaterale kant van de wervelkolom. Gebruik het product onmiddellijk na reconstitutie. 7 8. Verwijder het dode weefsel van het bot en decorticeer het bot zodat het gereconstitueerde geneesmiddel onmiddellijk in contact komt met levensvatbaar weefsel. 9. Zorg voor juiste hemostase om er zeker van te zijn dat het implantaat op de chirurgische plaats blijft. Irrigeer de chirurgische plaats indien nodig voor de implantatie van het geneesmiddel. Indien dit mogelijk is, dienen de chirurgische handelingen aan de plaats te worden uitgevoerd voordat het geneesmiddel wordt geÃ¯mplanteerd. 10. Verwijder het gereconstitueerde product met een steriel instrument, zoals een spatel of curette, uit de steriele kom. Dit product moet een kneedbare, coherente plamuurachtige consistentie hebben. 11. Breng het product voorzichtig aan op de voorbereide plaats aan beide kanten van de wervelkolom, terwijl de dorsale oppervlakken van de aangrenzende transversale processen worden overbrugd. 12. Sluit de zachte weefsels rond de plaats met het product door middel van hechtmateriaal naar keuze. Het sluiten van de plaats is van essentieel belang om het product te omsluiten en te behouden in het gebied van de geplande fusie. 13. Plaats geen drain rechtstreeks op de implantatie- of fusieplaats. Plaats deze indien mogelijk subcutaan. 14. Nadat het zachte weefsel rond het implantaat is gesloten, irrigeert u het veld indien nodig om eventuele deeltjes van het geneesmiddel te verwijderen die zijn losgeraakt bij het sluiten van het zachte weefsel. Al het ongebruikte product of chirurgisch afval dient te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Howmedica International S. de R. L. Raheen Business Park Limerick, Ierland Tel +353 61 498200 Fax +353 61 498247 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 8 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL(EN) EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL(EN) EN HOUDERVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Stryker Biotech 9 Technology Drive West Lebanon NH 03784 USA Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgave Howmedica International S. de R. L. Raheen Industrial Estate Raheen, Limerick Ireland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN BETREFFENDE DE LEVERING EN HET GEBRUIK DIE WORDEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Geneesmiddel is onderhevig aan beperkt medisch voorschrijven (Zie Bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL De Houder van de vergunning voor het in de handel brengen(OR: Houder van de Handelsvergunning) zal instemmen met de details van een opleidingsprogramma voor chirurgen van de nationale bevoegde autoriteiten en moet een dergelijk programma nationaal invoeren om te garanderen dat: Voor het gebruik van het product moeten chirurgen van het volgende opleidingsmateriaal worden voorzien: - een exemplaar van de SPC - een gedetailleerde beschrijving van: â¢ de aanbevolen methodes voor reconstitutie van het product voor de implantatie â¢ de voorbereiding van de gekozen paraspinale locatie waar de verwachte implantatie zal plaatsvinden â¢ de aanbevolen plaatsingsmethode van het materiaal samen met enige opmerkingen over het belang van lokale hemostase â¢ de methodes voor het sluiten van weke delen rond het implantaat. Deze beschrijvende teksten bevinden zich in de productinformatie. - Informatie over: Overgevoeligheid en de vorming van antilichamen Embryo-foetotoxiciteit en de behoefte voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd om doeltreffende anticonceptie te gebruiken gedurende 2 jaar na de implantatie â¢ de risicoâ s van ectopische botvorming interactie met botvulmiddelen het feit dat het product slechts eenmaal mag worden gebruikt - details van monitoringstudies na het onderzoek inclusief informatie over de inclusie van patiÃ«nten 10 Voordat het product wordt gebruikt, moeten chirurgen die Opgenra willen gaan gebruiken een Opleidings-DVD ontvangen met beelden die zijn opgenomen tijdens het verloop van een operatie op een levende patiÃ«nt en met de volgende informatie: - Productbeschrijving - Plaatsing in een steriel veld - Openen van de wond (weke en harde delen) - Reconstitutie van het product - Voorbereiding van het implantatieveld (hemostase) - Toediening (implantatie) - Omhullen van geÃ¯mplanteerde materialen (weke delen) - Instrumentatie - Sluiten van de wond (drainage) - Opvolgingsmaatregelen â¢ ANDERE VOORWAARDEN Systeem voor geneesmiddelenbewaking De Houder van de vergunning voor het in de handel brengen(OR: Houder van de Handelsvergunning) moet garanderen dat er een systeem voor geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 1.0 aangeboden in Module 1.8.1 van de Toepassing van de vergunning voor het in de handel brengen, is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt beschikbaar is. Risk Management Plan De Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (OR: Houder van de Handelsvergunning) legt zich toe op de studies en bijkomende activiteiten betreffende geneesmiddelenbewaking die staan beschreven in het Plan voor geneesmiddelenbewaking, zoals overeengekomen in versie 1.3 van het Risk Management Plan (RMP) dat werd voorgesteld in Module 1.8.2. van de Toepassing van de vergunning voor het in de handel brengen en opeenvolgende updates van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP. Protocols voor een studie of studies waarin de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn worden bestudeerd bij patiÃ«nten die werden behandeld met Opgenra als ook het huidige medicatiegebruik in het dagelijks leven zullen worden verstrekt door de Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (OR: Houder van de Handelsvergunning) en overeengekomen met de CHMP voordat het product op de markt wordt gebracht en voordat de studie aanvangt. Overeenkomstig de CHMP-richtlijn inzake de systemen voor risicobeheer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het bijgewerkte RMP op het zelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden overgedragen. De bijwerkte RMP moet bovendien worden geleverd â¢ Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de veiligheidsspecificaties, het Risk Management Plan of activiteiten voor risicobeperking â¢ Binnen 60 dagen na een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelbeheer of risicobeperking) â¢ Op verzoek van de EMEA 11 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 12 A. ETIKETTERING 13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Opgenra 3,5 mg poeder voor suspensie voor implantatie eptotermin alfa 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Een flacon bevat 3,5 mg eptotermin alfa. Na reconstitutie bevat Opgenra 1 mg/ml eptotermin alfa. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: Bovien collageen, carmellose. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder voor suspensie voor implantatie. 1 flacon bevat 1 g poeder (3,5 mg eptotermin alfa). 1 flacon bevat 230 mg carmellose. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraosseus gebruik. Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in een koelkast (2Â°C â 8Â°C) Het gereconstitueerde product moet onmiddellijk worden gebruikt. Bewaar blisterverpakkingen in de buitenverpakking. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 14 Al het ongebruikte product of chirurgisch afval dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Howmedica International S. de R. L. Raheen Business Park Limerick, Ierland Tel +353 61 498200 Fax +353 61 498247 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging om Braille niet op te nemen, is aanvaard. 15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERFOLIE FLACON MET ACTIEF SUBSTANTIEPOEDER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSMETHODE(S) Opgenra 3,5 mg poeder voor suspensie voor implantatie eptotermin alfa Intraosseus gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID 1 g poeder (3,5 mg eptotermin alfa) 6. OVERIGE Niet openen vÃ³Ã³r gebruik. Het gereconstitueerde product moet onmiddellijk worden gebruikt. 16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACON MET ACTIEF SUBSTANTIEPOEDER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSMETHODE(S) Opgenra, 3,5 mg poeder voor suspensie voor implantatie Eptotermin alfa. Intraosseus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID 1 g (3,5 mg eptotermin alfa) 6. OVERIGE 17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER VOOR FLACON MET CARMELLOSEPOEDER 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSMETHODE(S) Carmellose poeder voor suspensie voor implantatie voor Opgenra. Intraosseus gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees de bijsluiter vÃ³Ã³r gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID 230 mg 6. OVERIGE Niet openen vÃ³Ã³r gebruik. Het gereconstitueerde product moet onmiddellijk worden gebruikt. 18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACON MET CARMELLOSE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSMETHODE(S) Carmellose (Opgenra) 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID 230 mg 6. OVERIGE 19 OPLEIDINGSSTICKER VOOR MEDISCH PERSONEEL OF GEZONDHEIDSDESKUNDIGE Aan te brengen op het medische dossier van patiÃ«nten. â Bij {Naam patiÃ«nt} werd op {dd/mm/jjjj}een geneesmiddel met eptotermin alfa geÃ¯mplanteerd. Herhaaldelijk gebruik van deze morfogenetische botproteÃ¯ne (BMP) wordt niet aanbevolen .â 20 B. BIJSLUITER 21 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Opgenra 3,5 mg poeder voor suspensie voor implantatie eptotermin alfa Lees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. In deze bijsluiter: 1. Wat is Opgenra en waarvoor wordt het gebruikt. 2. Wat u moet weten voordat u Opgenra gebruikt. 3. Hoe wordt Opgenra gebruikt. 4. Mogelijke bijwerkingen. 5 Hoe bewaart u Opgenra. 6. Aanvullende informatie. 1. WAT IS OPGENRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Opgenra is een soort geneesmiddel bekend als morfogenetisch botproteÃ¯ne (BMP). Deze geneesmiddelengroep veroorzaakt de vorming van nieuw bot op de lokatie waar de chirurg het heeft geplaatst (geÃ¯mplanteerd). Opgenra wordt geÃ¯mplanteerd bij volwassen patiÃ«nten met een verschuiving van de wervelkolom (spondylolisthesis) in gevallen waar een behandeling met een autotransplantaat (getransplanteerd bot van uw heup) heeft gefaald of niet mag worden gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OPGENRA GEBRUIKT Opgenra mag niet worden gebruikt als: - u allergisch (overgevoelig) bent voor eptotermin alfa of voor een van de andere bestanddelen van Opgenra (zie rubriek 6). - u lijdt aan een auto-immuunafwijking (een ziekte voortkomend uit of gericht tegen eigen weefsels), zoals de ziekte van Crohn, reumatoÃ¯de artritis, systemische lupus erythematodes, sclerodermie, het syndroom van SjÃ¶gren of dermatomyositis/polymyositis. - u een actieve infectie heeft in uw wervelkolom of als men u verteld heeft dat u een actieve interne (systemische) infectie hebt. - uw arts heeft vastgesteld dat er bij u sprake is van ontoereikende huidbedekking en onvoldoende bloedvoorziening op de plaats van de chirurgie. - u een spinale artrodese nodig hebt als gevolg van een stofwisselingsziekte van het bot of van tumoren. - u tumoren heeft in de zone die bestemd is voor chirurgie. - u wordt behandeld met chemotherapie, bestraling of immunosuppressiva. - u eerder Opgenra, eptotermin alfa of een soortgelijk geneesmiddel hebt gekregen. - u een kind bent - u adolescent bent en uw beenderstelsel nog niet volledig gevormd is (u groeit nog). Wees extra voorzichtig met Opgenra: 22 Hier volgen voorzorgsmaatregelen voor gebruik van Opgenra, die met uw arts moeten worden besproken. â¢ De kans bestaat dat er bij gebruik van Opgenra nieuwe antilichamen in uw lichaam worden gevormd. Uw artsen zullen u regelmatig controleren als ze vermoeden dat dit het geval is. â¢ Breng uw arts of chirurg op de hoogte als u een voorgeschiedenis van hartproblemen hebt of als u vatbaar bent voor frequente infecties zodat ze u nauwgezet kunnen opvolgen. â¢ Herhaaldelijk gebruik van Opgenra kan niet worden aanbevolen. Laboratoriumstudies hebben aangetoond dat er een theoretisch risico bestaat op het ontwikkelen van auto-immuniteit tegen de natuurlijke (endogene) BMP-proteÃ¯nen in uw lichaam na herhaaldelijke blootstelling aan dit geneesmiddel. Het gebruik van Opgenra garandeert echter geen fusie; meer chirurgische ingrepen kunnen nodig zijn. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Opgenra mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden tenzij de voordelen voor de moeder opwegen tegen de risicoâ s voor de foetus. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen hun chirurg te informeren over de mogelijkheid op zwangerschap alvorens ze starten met een behandeling met Opgenra. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient geadviseerd te worden om doeltreffende anticonceptie te gebruiken gedurende 2 jaar na de behandeling. Er mag geen borstvoeding gegeven worden tijdens de behandeling met Opgenra. Daar de mogelijkheid van schade aan het kind niet bekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de periode die onmiddellijk volgt op een behandeling met Opgenra. Als u borstvoeding geeft, dient u Opgenra enkel te gebruiken als de verantwoordelijke arts of chirurg oordeelt dat de voordelen voor u opwegen tegen de risicoâ s voor uw kind. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van Opgenra op de rijvaardigheid en het bedienen van machines. 3. HOE WORDT OPGENRA GEBRUIKT Opgenra mag uitsluitend worden gebruikt door een gekwalificeerd chirurg tijdens chirurgie voor spinale artrodese. Deze wordt gewoonlijk uitgevoerd onder volledige algemene narcose. U zult dus niet wakker zijn tijdens de operatie. Er wordt een kleine hoeveelheid (een eenheid) Opgenra rechtstreeks op elke kant van de wervelkolom geplaatst op de plaats die aan elkaar moet worden gezet. Het omliggende spierweefsel wordt vervolgens rond het geÃ¯mplanteerde geneesmiddel gesloten, evenals de huid over de spier. Dit gespecialiseerde geneesmiddel wordt gebruikt ter vervanging van een botautotransplantaat (er wordt bot uit de patiÃ«nt's eigen heup genomen) om de wervelkolom aan elkaar te zetten. De maximale dosis van dit geneesmiddel bedraagt 2 eenheden (7,0 mg eptotermin alfa) daar de doeltreffendheid bij hogere doses niet werd onderzocht. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Opgenra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. 23 Deze bijwerkingen kunnen met zekere frequenties voorkomen en worden als volgt gedefinieerd: â¢ vaak: komt voor bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers â¢ soms: komt bij 1 tot 10 van de 1000 gebruikers Bij klinische studies werden de volgende bijwerkingen gemeld: Vaak gemelde bijwerkingen zijn: â¢ erythema (roodheid van de huid), â¢ drukgevoeligheid en zwelling boven de plaats waar het geneesmiddel is geÃ¯mplanteerd, â¢ heterotope ossificatie (botvorming buiten het gebied van de fusie), â¢ pseudartrose (uitblijven van een fusie van de wervelkolom), â¢ wondinfecties. Soms gemelde bijwerkingen zijn: â¢ lokale zwelling â¢ seroom (een ophoping van vloeistof in de weefsels) â¢ productmigratie (die werd opgemerkt als het product werd gemengd met een synthetisch product dat werd gebruikt om de botholte op te vullen) Vaak voorkomende bijwerkingen welke kunnen optreden na chirurgie van de wervelkolom. zijn: â¢ wondinfectie, â¢ osteomyelitis (botinfectie), â¢ complicaties bij mechanische ondersteuning (zoals de voor stabilisatie gebruikte metalen pen of plaat), â¢ bloedingen op de plaats van de wond, â¢ het uitblijven van wondgenezing, â¢ misselijkheid, â¢ koorts en â¢ pijn. Als de bijwerkingen ernstig worden of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 5. HOE BEWAART U OPGENRA Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. Gebruik Opgenra niet meer na de vervaldatum welke staat vermeld op de verpakking en blisterverpakkingen. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Opgenra moet onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt. Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Ë C). Bewaar blisterverpakkingen in de buitenverpakking. De ziekenhuisapotheek of de chirurg is verantwoordelijk voor de correcte opslag van het product voor en tijdens het gebruik, evenals voor de correcte vernietiging. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat Opgenra bevat De werkzame stof is eptotermin alfa (een recombinant humaan osteogeen proteÃ¯ne 1 geproduceerd in recombinante Chinese hamster-ovariumcellen (CHO). Een flacon Opgenra bevat 1 g poeder inclusief 3,5 mg eptotermin alfa en de hulpstof boviencollageen. De andere flacon bevat de hulpstof carmellose. 24 Hoe ziet Opgenra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Opgenra-poeder voor suspensie voor implantatie wordt geleverd als twee afzonderlijke poeders. Het poeder met het actieve bestanddeel en de hulpstof bovien collageen zijn een wit tot gebroken wit korrelig poeder, het carmellose poeder is een geelachtig wit poeder. Het poeder wordt geleverd in glazen flacons. Elke flacon is afgesloten door een steriele blister. Elke buitenverpakking bevat een flacon met 3,5 mg eptotermin alfa inclusief 1 g poeder en een flacon met 230 mg carmellosepoeder. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Howmedica International S. de R. L. Raheen Business Park Limerick Ierland Tel +353 -61 -498200 Fax +353 -61 -498247 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu / 25	human medication	opgenra
European Medicines Agency EMEA/H/C/941 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OPRYMEA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Oprymea? Oprymea is een geneesmiddel dat de werkzame stof pramipexol in de vorm van een base bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (rond: 0,088 mg, 0,7 en 1,1 mg; ovaal: 0,18 mg en 0,35 mg). Oprymea is een â generiek geneesmiddelâ. Dit betekent dat Oprymea gelijkwaardig is aan het â referentiegeneesmiddelâ dat al in de Europese Unie (EU) is toegelaten onder de naam Sifrol (ook bekend als Mirapexin). Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag- en-antwoorddocument. Wanneer wordt Oprymea voorgeschreven? Oprymea wordt gebruikt voor het behandelen van de symptomen van de ziekte van Parkinson, een progressieve hersenaandoening die bevingen, traagheid van bewegen en spierstijfheid veroorzaakt. Oprymea kan alleen of in combinatie met levodopa (een ander geneesmiddel voor de ziekte van Parkinson) worden gebruikt in elk stadium van de ziekte, met inbegrip van de latere stadia, wanneer levodopa minder effectief wordt. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Oprymea gebruikt? Oprymea-tabletten moeten met water worden doorgeslikt, met of zonder voedsel. De aanvangsdosis bedraagt 0,088 mg driemaal daags. De dosis moet elke vijf tot zeven dagen worden verhoogd tot de verschijnselen onder controle zijn zonder dat er bijwerkingen optreden die niet te verdragen zijn. De maximale dagelijkse dosis bedraagt driemaal daags 1,1 mg. Oprymea moet minder vaak worden toegediend bij patiÃ«nten die problemen met hun nieren hebben. Als de behandeling om welke reden dan ook wordt stopgezet, moet de dosis geleidelijk aan worden afgebouwd. Zie de bijsluiter voor verdere informatie. Hoe werkt Oprymea? De werkzame stof in Oprymea, pramipexol, is een dopamineagonist, die de werking van dopamine nabootst. Dopamine is een boodschapperstof in de delen van de hersenen die beweging en coÃ¶rdinatie aansturen. Bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson beginnen de cellen die dopamine produceren, af te sterven en neemt de hoeveelheid dopamine in de hersenen af. De patiÃ«nten verliezen geleidelijk aan 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. het vermogen om hun bewegingen betrouwbaar te controleren. Pramipexol stimuleert de hersenen zoals dopamine dat zou doen, zodat de patiÃ«nt zijn bewegingen kan controleren en minder klachten en verschijnselen van de ziekte van Parkinson heeft, zoals bevingen, stijfheid en traagheid van de bewegingen. Hoe is Oprymea onderzocht? Oprymea is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bio-equivalent is aan het referentiemiddel (dus dat het geneesmiddel dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceert). Welke risicoâ s houdt het gebruik van Oprymea in? Oprymea is een generiek geneesmiddel en bio-equivalent aan het referentiemiddel en de baten en risicoâ s van het middel worden dus geacht hetzelfde te zijn. Waarom is Oprymea goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Oprymea van vergelijkbare kwaliteit is als Sifrol, en daarmee bio-equivalent. Daarom was het CHMP van mening dat, net zoals voor Sifrol, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico. Het ComitÃ© heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Oprymea. Overige informatie over Oprymea: De Europese Commissie heeft op 12 september 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Oprymea verleend aan de firma Krka, d.d., Novo mesto. Klik hier voor het volledige EPAR voor Oprymea. Het volledige EPAR voor het referentiemiddel staat eveneens op de website van het EMEA. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/08/469/001 EU/1/08/469/002 EU/1/08/469/003 EU/1/08/469/004 EU/1/08/469/005 EU/1/08/469/006 EU/1/08/469/007 EU/1/08/469/008 EU/1/08/469/009 EU/1/08/469/010 EU/1/08/469/011 EU/1/08/469/012 EU/1/08/469/013 EU/1/08/469/014 EU/1/08/469/015 EU/1/08/469/016 EU/1/08/469/017 EU/1/08/469/018 EU/1/08/469/019 EU/1/08/469/020 EU/1/08/469/021 EU/1/08/469/022 EU/1/08/469/023 EU/1/08/469/024 EU/1/08/469/025 Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea 0.088 mg 0.088 mg 0.088 mg 0.088 mg 0.088 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.7 mg 0.7 mg 0.7 mg 0.7 mg 0.7 mg 1.10 mg 1.10 mg 1.10 mg 1.10 mg 1.10 mg Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,088 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,125 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]). Let op: In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm. Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Alle tabletten zijn wit. Sterkte (mg zout) Uiterlijk 0,125 rond, met schuine randen, code "P6" aan Ã©Ã©n zijde van de tablet Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Oprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend. Aanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd. Zolang de patiÃ«nten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Oplopend doseringsschema OPRYMEA Week Dosis (mg base) Totale dagdosering (mg base) Dosis (mg zout) Totale dagdosering (mg zout) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 0,375 0,75 1,50 2 Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen. In de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout). Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiÃ«nten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout). In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiÃ«nten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiÃ«nt. Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout). Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling: Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring. Dat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd. De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassingen van de dosis in patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht. Dosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 3 4.3 Contra indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van Oprymea aan patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiÃ«ntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2. Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea. Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd. Pramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld. PatiÃ«nten moeten hierover worden geÃ¯nformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea. PatiÃ«nten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea. Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8). Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden. Vermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden. PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risicoâ s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie. Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2). Berichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie. De augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten. De frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies. 4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens. Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beÃ¯nvloeden, zijn daarom niet aannemelijk. Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geÃ«limineerd, is de kans op een interactie gering. Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat. Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven. Als Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3). Oprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus. Omdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen. In ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma. Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Oprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beÃ¯nvloeden. Hallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen. PatiÃ«nten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geÃ¯nstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8) 5 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden. Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiÃ«nten behandeld met Oprymea en 1354 patiÃ«nten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen. 63% van de patiÃ«nten uit de Oprymea groep en 52% van de patiÃ«nten uit de placebo groep meldden ten minste Ã©Ã©n bijwerking. De meest voorkomende (â¥ bijwerkingen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie. Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt. De meest voorkomende (â¥ bijwerkingen bij patiÃ«nten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiÃ«nten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%). Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials. De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiÃ«nten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien. De meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling. Tabel 1: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (â¥ 10%) Systeem orgaanklasse Bijwerking Pramipexol N= 1.923 (%) Zenuwstelsel aandoeningen Duizeligheid Dyskinesie 15,5 12,9 Maagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen Misselijkheid Hypotensie 17,2 12,6 Tabel 2: Vaak voorkomende bijwerkingen (â¥ - < 10%) 1% Systeem orgaanklasse Bijwerking Pramipexol N= 1.923 (%) Psychische stoornissen Abnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid 3,5 3,0 6,6 8,2 Zenuwstelsel aandoeningen Slaperigheid Hoofdpijn 8,6 6,5 Maagdarmstelsel aandoeningen Obstipatie 5,5 6 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen Vermoeidheid 6,1 Perifeer oedeem 1,9 Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4.4. Pramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)). PatiÃ«nten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen. Over het algemeen was dit reversibel na beÃ«indiging van de behandeling. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering. De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist. Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geÃ¯ndiceerd zijn. Voor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05. Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiÃ«le affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit. Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt. Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden. Klinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson. Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiÃ«nten in de Hoehn en Yahr fases I-IV. Van deze patiÃ«nten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties. In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan. In open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit. In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het opt reden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa. Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoÃ¶rdinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger 7 in de titratiefase met pramipexol. Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase. Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt. De absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beÃ¯nvloed. Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels. De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels). Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute. Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen. De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatie halfwaardetijd (t Â½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Studies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen. In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen. Bij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien. Het potentiÃ«le effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder. Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieÃ«n van de Leydig cellen en adenomen. Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol. Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens. In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten. Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muiz en en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol, maÃ¯szetmeel, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat. 8 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips (Al/Al folie): 20, 30, 60, 90 of 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 20 tabletten: EU/1/08/469/001 30 tabletten: EU/1/08/469/002 60 tabletten: EU/1/08/469/003 90 tabletten: EU/1/08/469/004 100 tabletten: EU/1/08/469/005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12/9/2008 10. DATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu 9 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,18 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,25 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]). Let op: In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm. Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Alle tabletten zijn wit. Sterkte (mg zout) 0,25 Uiterlijk ovaal, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden, code â P7â op beide helften aan Ã©Ã©n zijde van de tablet Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Oprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend. Aanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd. Zolang de patiÃ«nten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Oplopend doseringsschema OPRYMEA Week Dosis (mg base) Totale dagdosering (mg base) Dosis (mg zout) Totale dagdosering (mg zout) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 0,375 0,75 1,50 10 Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen. In de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout). Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiÃ«nten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout). In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiÃ«nten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiÃ«nt. Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout). Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling: Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring. Dat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd. De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassingen van de dosis in patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht. Dosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 11 4.3 Contra indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van Oprymea aan patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiÃ«ntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2. Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea. Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd. Pramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld. PatiÃ«nten moeten hierover worden geÃ¯nformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea. PatiÃ«nten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea. Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8). Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden. Vermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden. PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risicoâ s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie. Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2). Berichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopa minerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie. De augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten. De frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies. 12 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens. Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beÃ¯nvloeden, zijn daarom niet aannemelijk. Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geÃ«limineerd, is de kans op een interactie gering. Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat. Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven. Als Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3). Oprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus. Omdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen. In ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma. Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Oprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beÃ¯nvloeden. Hallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen. PatiÃ«nten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geÃ¯nstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8) 13 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden. Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiÃ«nten behandeld met Oprymea en 1354 patiÃ«nten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen. 63% van de patiÃ«nten uit de Oprymea groep en 52% van de patiÃ«nten uit de placebo groep meldden ten minste Ã©Ã©n bijwerking. De meest voorkomende (â¥ bijwerkingen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie. Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt. De meest voorkomende (â¥ bijwerkingen bij patiÃ«nten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiÃ«nten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%). Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials. De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiÃ«nten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien. De meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling. Tabel 1: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (â¥ 10%) Systeem orgaanklasse Bijwerking Pramipexol N= 1.923 (%) Zenuwstelsel aandoeningen Duizeligheid Dyskinesie 15,5 12,9 Maagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen Misselijkheid Hypotensie 17,2 12,6 Tabel 2: Vaak voorkomende bijwerkingen (â¥ - < 10%) 1% Systeem orgaanklasse Bijwerking Pramipexol N= 1.923 (%) Psychische stoornissen Abnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid 3,5 3,0 6,6 8,2 Zenuwstelsel aandoeningen Slaperigheid Hoofdpijn 8,6 6,5 Maagdarmstelsel aandoeningen Obstipatie 5,5 14 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen Vermoeidheid 6,1 Perifeer oedeem 1,9 Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4.4. Pramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)). PatiÃ«nten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen. Over het algemeen was dit reversibel na beÃ«indiging van de behandeling. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering. De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist. Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geÃ¯ndiceerd zijn. Voor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05. Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiÃ«le affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit. Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt. Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden. Klinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson. Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiÃ«nten in de Hoehn en Yahr fases I-IV. Van deze patiÃ«nten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties. In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan. In open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit. In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa. Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoÃ¶rdinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger 15 in de titratiefase met pramipexol. Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase. Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt. De absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beÃ¯nvloed. Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels. De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels). Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute. Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen. De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatie halfwaardetijd (t Â½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Studies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen. In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen. Bij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien. Het potentiÃ«le effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder. Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieÃ«n van de Leydig cellen en adenomen. Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol. Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens. In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten. Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.3 Lijst van hulpstoffen Mannitol, maÃ¯szetmeel, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat. 16 6.4 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips (Al/Al folie): 20, 30, 60, 90 of 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 20 tabletten: EU/1/08/469/006 30 tabletten: EU/1/08/469/007 60 tabletten: EU/1/08/469/008 90 tabletten: EU/1/08/469/009 100 tabletten: EU/1/08/469/010 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12/9/2008 10. DATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu 17 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,35 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,5 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]). Let op: In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm. Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Alle tabletten zijn wit. Sterkte (mg zout) Uiterlijk 0,5 ovaal, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden, code â P8â op beide helften aan Ã©Ã©n zijde van de tablet Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Oprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend. Aanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd. Zolang de patiÃ«nten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Oplopend doseringsschema OPRYMEA Week Dosis (mg base) Totale dagdosering (mg base) Dosis (mg zout) Totale dagdosering (mg zout) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 0,375 0,75 1,50 18 Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse int ervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen. In de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout). Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiÃ«nten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout). In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiÃ«nten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiÃ«nt. Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout). Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling: Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring. Dat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd. De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassingen van de dosis in patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht. Dosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 19 4.3 Contra indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van Oprymea aan patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiÃ«ntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2. Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea. Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd. Pramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld. PatiÃ«nten moeten hierover worden geÃ¯nformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea. PatiÃ«nten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea. Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8). Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden. Vermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden. PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risicoâ s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie. Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2). Berichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie. De augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten. De frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies. 20 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens. Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beÃ¯nvloeden, zijn daarom niet aannemelijk. Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geÃ«limineerd, is de kans op een interactie gering. Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat. Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven. Als Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3). Oprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus. Omdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen. In ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma. Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Oprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beÃ¯nvloeden. Hallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen. PatiÃ«nten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geÃ¯nstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8) 21 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden. Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiÃ«nten behandeld met Oprymea en 1354 patiÃ«nten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen. 63% van de patiÃ«nten uit de Oprymea groep en 52% van de patiÃ«nten uit de placebo groep meldden ten minste Ã©Ã©n bijwerking. De meest voorkomende (â¥ bijwerkingen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie. Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt. De meest voorkomende (â¥ bijwerkingen bij patiÃ«nten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiÃ«nten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%). Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials. De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiÃ«nten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien. De meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling. Tabel 1: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (â¥ 10%) Systeem orgaanklasse Bijwerking Pramipexol N= 1.923 (%) Zenuwstelsel aandoeningen Duizeligheid Dyskinesie 15,5 12,9 Maagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen Misselijkheid Hypotensie 17,2 12,6 Tabel 2: Vaak voorkomende bijwerkingen (â¥ - < 10%) 1% Systeem orgaanklasse Bijwerking Pramipexol N= 1.923 (%) Psychische stoornissen Abnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid 3,5 3,0 6,6 8,2 Zenuwstelsel aandoeningen Slaperigheid Hoofdpijn 8,6 6,5 Maagdarmstelsel aandoeningen Obstipatie 5,5 22 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen Vermoeidheid 6,1 Perifeer oedeem 1,9 Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4.4. Pramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)). PatiÃ«nten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen. Over het algemeen was dit reversibel na beÃ«indiging van de behandeling. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering. De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist. Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geÃ¯ndiceerd zijn. Voor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05. Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiÃ«le affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit. Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt. Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden. Klinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson. Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiÃ«nten in de Hoehn en Yahr fases I-IV. Van deze patiÃ«nten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties. In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan. In open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit. In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa. Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoÃ¶rdinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger 23 in de titratiefase met pramipexol. Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase. Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt. De absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beÃ¯nvloed. Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels. De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels). Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute. Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen. De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatie halfwaardetijd (t Â½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Studies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen. In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen. Bij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien. Het potentiÃ«le effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder. Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieÃ«n van de Leydig cellen en adenomen. Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol. Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens. In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten. Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.5 Lijst van hulpstoffen Mannitol, maÃ¯szetmeel, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat. 24 6.6 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips (Al/Al folie): 20, 30, 60, 90 of 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 20 tabletten: EU/1/08/469/011 30 tabletten: EU/1/08/469/012 60 tabletten: EU/1/08/469/013 90 tabletten: EU/1/08/469/014 100 tabletten: EU/1/08/469/015 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12/9/2008 10. DATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu 25 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,7 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol base (overeenkomend met 1 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]). Let op: In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm. Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Alle tabletten zijn wit. Sterkte (mg zout) 1,0 Uiterlijk rond, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden, code â P9â op beide helften aan Ã©Ã©n zijde van de tablet Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Oprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend. Aanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd. Zolang de patiÃ«nten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Oplopend doseringsschema OPRYMEA Week Dosis (mg base) Totale dagdosering (mg base) Dosis (mg zout) Totale dagdosering (mg zout) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 0,375 0,75 1,50 26 Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen. In de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout). Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiÃ«nten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout). In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiÃ«nten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiÃ«nt. Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout). Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling: Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring. Dat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd. De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassingen van de dosis in patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht. Dosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 27 4.3 Contra indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van Oprymea aan patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiÃ«ntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2. Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea. Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd. Pramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld. PatiÃ«nten moeten hierover worden geÃ¯nformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea. PatiÃ«nten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea. Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8). Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden. Vermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden. PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risicoâ s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie. Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2). Berichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie. De augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten. De frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies. 28 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens. Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beÃ¯nvloeden, zijn daarom niet aannemelijk. Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geÃ«limineerd, is de kans op een interactie gering. Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie s ysteem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat. Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven. Als Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3). Oprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus. Omdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen. In ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma. Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Oprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beÃ¯nvloeden. Hallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen. PatiÃ«nten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geÃ¯nstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8) 29 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden. Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiÃ«nten behandeld met Oprymea en 1354 patiÃ«nten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen. 63% van de patiÃ«nten uit de Oprymea groep en 52% van de patiÃ«nten uit de placebo groep meldden ten minste Ã©Ã©n bijwerking. De meest voorkomende (â¥ bijwerkingen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie. Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt. De meest voorkomende (â¥ bijwerkingen bij patiÃ«nten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiÃ«nten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%). Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials. De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiÃ«nten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien. De meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling. Tabel 1: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (â¥ 10%) Systeem orgaanklasse Bijwerking Pramipexol N= 1.923 (%) Zenuwstelsel aandoeningen Duizeligheid Dyskinesie 15,5 12,9 Maagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen Misselijkheid Hypotensie 17,2 12,6 Tabel 2: Vaak voorkomende bijwerkingen (â¥ - < 10%) 1% Systeem orgaanklasse Bijwerking Pramipexol N= 1.923 (%) Psychische stoornissen Abnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid 3,5 3,0 6,6 8,2 Zenuwstelsel aandoeningen Slaperigheid Hoofdpijn 8,6 6,5 Maagdarmstelsel aandoeningen Obstipatie 5,5 30 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen Vermoeidheid 6,1 Perifeer oedeem 1,9 Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4.4. Pramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)). PatiÃ«nten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen. Over het algemeen was dit reversibel na beÃ«indiging van de behandeling. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering. De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist. Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geÃ¯ndiceerd zijn. Voor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05. Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiÃ«le affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit. Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt. Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden. Klinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson. Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiÃ«nten in de Hoehn en Yahr fases I-IV. Van deze patiÃ«nten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties. In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan. In open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit. In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa. Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoÃ¶rdinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger 31 in de titratiefase met pramipexol. Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase. Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt. De absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beÃ¯nvloed. Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels. De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels). Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute. Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen. De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatie halfwaardetijd (t Â½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Studies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen. In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen. Bij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien. Het potentiÃ«le effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder. Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieÃ«n van de Leydig cellen en adenomen. Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol. Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens. In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten. Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol, maÃ¯szetmeel, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat. 32 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips (Al/Al folie): 20, 30, 60, 90 of 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 20 tabletten: EU/1/08/469/016 30 tabletten: EU/1/08/469/017 60 tabletten: EU/1/08/469/018 90 tabletten: EU/1/08/469/019 100 tabletten: EU/1/08/469/020 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12/9/2008 10. DATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu 33 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 1,1 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol base (overeenkomend met 1,5 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]). Let op: In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm. Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Alle tabletten zijn wit. Sterkte (mg zout) Uiterlijk 1,5 rond, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden. Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Oprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of â on-offâ schommelingen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend. Aanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd. Zolang de patiÃ«nten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Oplopend doseringsschema OPRYMEA Week Dosis (mg base) Totale dagdosering (mg base) Dosis (mg zout) Totale dagdosering (mg zout) 1 2 3 3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35 0,264 0,54 1,1 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 0,375 0,75 1,50 34 Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen. In de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout). Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiÃ«nten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout). In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiÃ«nten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiÃ«nt. Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout). Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling: Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig. Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Bij patiÃ«nten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag. Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring. Dat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd. De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt. Dosering bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie Aanpassingen van de dosis in patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van leverinsufficiÃ«ntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht. Dosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 35 4.3 Contra indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van Oprymea aan patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiÃ«ntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2. Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa. PatiÃ«nten dienen geÃ¯nformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea. Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd. Pramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld. PatiÃ«nten moeten hierover worden geÃ¯nformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea. PatiÃ«nten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea. Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8). Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiÃ«nten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson. PatiÃ«nten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden. Vermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden. PatiÃ«nten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risicoâ s. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie. Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2). Berichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie. De augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten. De frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies. 36 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens. Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beÃ¯nvloeden, zijn daarom niet aannemelijk. Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geÃ«limineerd, is de kans op een interactie gering. Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat. Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven. Als Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd. Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiÃ«nten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol. Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3). Oprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus. Omdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen. In ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma. Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Oprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beÃ¯nvloeden. Hallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen. PatiÃ«nten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geÃ¯nstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8) 37 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden. Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiÃ«nten behandeld met Oprymea en 1354 patiÃ«nten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen. 63% van de patiÃ«nten uit de Oprymea groep en 52% van de patiÃ«nten uit de placebo groep meldden ten minste Ã©Ã©n bijwerking. De meest voorkomende (â¥ bijwerkingen bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie. Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt. De meest voorkomende (â¥ bijwerkingen bij patiÃ«nten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiÃ«nten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%). Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials. De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiÃ«nten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien. De meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling. Tabel 1: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (â¥ 10%) Systeem orgaanklasse Bijwerking Pramipexol N= 1.923 (%) Zenuwstelsel aandoeningen Duizeligheid Dyskinesie 15,5 12,9 Maagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen Misselijkheid Hypotensie 17,2 12,6 Tabel 2: Vaak voorkomende bijwerkingen (â¥ - < 10%) 1% Systeem orgaanklasse Bijwerking Pramipexol N= 1.923 (%) Psychische stoornissen Abnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid 3,5 3,0 6,6 8,2 Zenuwstelsel aandoeningen Slaperigheid Hoofdpijn 8,6 6,5 Maagdarmstelsel aandoeningen Obstipatie 5,5 38 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen Vermoeidheid 6,1 Perifeer oedeem 1,9 Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%). Zie ook rubriek 4.4. Pramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)). PatiÃ«nten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen. Over het algemeen was dit reversibel na beÃ«indiging van de behandeling. 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering. De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist. Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geÃ¯ndiceerd zijn. Voor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05. Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiÃ«le affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit. Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt. Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden. Klinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson. Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiÃ«nten in de Hoehn en Yahr fases I-IV. Van deze patiÃ«nten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties. In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan. In open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit. In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa. Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoÃ¶rdinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger 39 in de titratiefase met pramipexol. Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase. Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeer d. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt. De absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beÃ¯nvloed. Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels. De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels). Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute. Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen. De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatie halfwaardetijd (t Â½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Studies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen. In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen. Bij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien. Het potentiÃ«le effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder. Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieÃ«n van de Leydig cellen en adenomen. Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol. Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens. In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten. Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol, maÃ¯szetmeel, voorverstijfseld maÃ¯szetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat. 40 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrips (Al/Al folie): 20, 30, 60, 90 of 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 20 tabletten: EU/1/08/469/021 30 tabletten: EU/1/08/469/022 60 tabletten: EU/1/08/469/023 90 tabletten: EU/1/08/469/024 100 tabletten: EU/1/08/469/025 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12/9/2008 10. DATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu 41 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 42 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Krka, d.d., Novo mesto Å marjeÅ¡ cesta 6 ka 8501 Novo mesto SloveniÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. ï· ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie DescPhSys 000001/15 (13 oktober 2008), gepresenteerd in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geÃ¯nstalleerd en functioneert voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is PSURs Het schema voor indienen van de PSURâ s voor Oprymea tabletten dient het schema van het referentie geneesmiddel te volgen. 43 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 44 A. ETIKETTERING 45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 20 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 46 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/001 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,088 mg 47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 48 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/002 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,088 mg 49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 50 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/003 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,088 mg 51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 90 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 52 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/004 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,088 mg 53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 54 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/005 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,088 mg 55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER / (Al/Al) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Batch: 5. OVERIGE 56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 20 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 57 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/006 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,18 mg 58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 59 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/007 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,18 mg 60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 61 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/008 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,18 mg 62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 90 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 63 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/009 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,18 mg 64 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 65 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/010 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,18 mg 66 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER / (Al/Al) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Batch: 5. OVERIGE 67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 20 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 68 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/011 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,35 mg 69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 70 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/012 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,35 mg 71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 72 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/013 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,35 mg 73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 90 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 74 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/014 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,35 mg 75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 76 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/015 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,35 mg 77 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER / (Al/Al) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Batch: 5. OVERIGE 78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 20 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 79 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/016 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,7 mg 80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 81 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/017 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,7 mg 82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 83 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/018 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,7 mg 84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 90 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 85 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/019 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,7 mg 86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 87 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/020 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 0,7 mg 88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER / (Al/Al) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Batch: 5. OVERIGE 89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 20 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 90 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/021 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 1,1 mg 91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 92 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/022 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 1,1 mg 93 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 94 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/023 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 1,1 mg 95 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 90 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 96 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/024 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 1,1 mg 97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS voor blisters 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De tabletten bevatten ook mannitol. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Voor oraal gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃ« ka 98 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/469/025 13. PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Oprymea 1,1 mg 99 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER / (Al/Al) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KRKA 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Batch: 5. OVERIGE 100 B. BIJSLUITER 101 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Oprymea 0,088 mg tabletten Oprymea 0,18 mg tabletten Oprymea 0,35 mg tabletten Oprymea 0,7 mg tabletten Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Oprymea en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Oprymea inneemt 3. Hoe wordt Oprymea ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Oprymea 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OPRYMEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Oprymea behoort tot de dopamine-agonisten, een groep geneesmiddelen die de dopaminereceptoren in de hersenen stimuleren. Stimulatie van de dopaminereceptoren veroorzaakt hersenimpulsen die de bewegingen van het lichaam helpen controleren. Oprymea wordt gebruikt om de verschijnselen van de ziekte van Parkinson te behandelen. Oprymea wordt alleen of in combinatie met het geneesmiddel levodopa gegeven. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OPRYMEA INNEEMT Neem Oprymea niet in - als u allergisch (overgevoelig) bent voor pramipexol, of Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van de tabletten (zie rubriek 6, â Aanvullende informatieâ). Wees extra voorzichtig met Oprymea Vertel het uw arts als u medische klachten of verschijnselen heeft (gehad) of krijgt, in het bijzonder als het gaat om Ã©Ã©n van onderstaande klachten of verschijnselen: - nieraandoening - hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn). De meeste hallucinaties zijn visueel. - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) Als u gevorderde ziekte van Parkinson heeft en ook levodopa inneemt, kunt u dyskinesie ontwikkelen tijdens het optitreren van Oprymea. - slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval - gedragsveranderingen (bv. ziekelijk gokken), toegenomen libido (bv. verhoogd seksueel verlangen), eetaanvallen. - psychose (bv. vergelijkbaar met symptomen van schizofrenie). 102 - visusstoornissen. Uw ogen dienen regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met Oprymea. - Ernstige hart- of bloedvataandoeningen. Uw bloeddruk dient regelmatig te worden gecontroleerd, vooral bij de start van de behandeling. Dit is om orthostatische hypotensie te vermijden (plotselinge bloeddrukverlaging bij het opstaan). Kinderen en adolescenten Het wordt niet aangeraden Oprymea te gebruiken bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen, kruidenpreparaten en voedingssupplementen die u zonder doktersvoorschrift kunt verkrijgen. U dient het gelijktijdig gebruik van Oprymea met antipsychotica te vermijden. Pas op als u de volgende geneesmiddelen gebruikt: - cimetidine (wordt gebruikt voor de behandeling van overmatig maagzuur en maagzweren) - amantadine (kan worden gebruikt tegen de ziekte van Parkinson) Als u levodopa gebruikt, wordt aangeraden de dosering van levodopa te verlagen als u start met de behandeling met Oprymea. Pas op als u andere geneesmiddelen gebruikt die u kan kalmeren (een sederend efect hebben) of als u alcohol gebruikt. In deze gevalen kan Oprymea uw vermogen om voertuigen te besturen en machines te gebruiken beÃ¯nvloeden. Inname van Oprymea met voedsel en drank Wees voorzichtig als u alcohol gebruikt gedurende de behandeling met Oprymea. Oprymea kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De tabletten dienen met water te worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te raken. Uw arts zal dan met u bespreken of u Oprymea moet blijven innemen. Het effect van Oprymea op het ongeborenkind is onbekend. Neem Oprymea daarom niet als u zwanger bent, tenzij uw arts dat adviseert. Oprymea dient niet te worden ingenomen tijdens het geven van borstvoeding. Oprymea kan de melkproductie remmen. Ook kan het in de moedermelk terecht komen en zo uw baby bereiken. Als behandeling met Oprymea noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestopt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Oprymea kan waanvoorstellingen (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) veroorzaken. Als u hier last van krijgt dient u niet te rijden of machines te gebruiken. Oprymea is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, in het bijzonder bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson. Als u deze bijwerkingen ervaart mag u niet rijden en geen machines bedienen. Vertel het uw arts als dit gebeurt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Oprymea Oprymea tabletten bevatten mannitol. Dit kan mild laxerend (stoelgang bevorderend) effect hebben. 103 3. HOE WORDT OPRYMEA INGENOMEN Neem Oprymea altijd exact volgens de instructies van uw arts in. Uw arts zal u adviseren over de juiste dosering. Ziekte van Parkinson De dagelijkse dosering dient verdeeld over 3 gelijke doses te worden ingenomen. Gedurende de eerste week is de gebruikelijke dosering driemaal daags Ã©Ã©n tablet Oprymea 0,088 mg (overeenkomend met 0,264 mg prapexol base (=0,375 mg pramipexol zout) per dag): 1e week Aantal tabletten Totale dagdosering (mg) drie maal per dag 1 tablet Oprymea 0,088 mg 0,264 Dit zal iedere 5 tot 7 dagen op advies van uw arts controle zijn (onderhoudsdosering). worden verhoogd totdat de verschijnselen onder 2 e week 3 e week Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet Oprymea 0,18 mg OF driemaal per dag 1 tablet Oprymea 0,35 mg OF Totale dagdosering (mg) drie maal per dag 2 tabletten Oprymea 0,088 mg 0,54 driemaal per Oprymea dag 2 tabletten 0,18 mg 1,1 De gebruikelijke onderhoudsdosering is 1,1 mg per dag. Uw dosering kan echter nog verder worden verhoogd. Indien nodig, kan uw arts de dosering verhogen tot maximaal 3,3 mg pramipexol per dag. Een lagere onderhoudsdosering dan drie Oprymea tabletten per dag is ook mogelijk. Laagste onderhoudsdosering Hoogste onderhoudsdosering Aantal tabletten drie maal per dag 1 tablet Oprymea 0,088 mg drie maal per dag 1 tablet Oprymea 1,1 mg Totale dagdosering (mg) 0,264 3,3 U kunt Orypmea innemen met of zonder voedsel. Slik de tabletten met water. PatiÃ«nten met een nieraandoening Indien u een matige tot ernstige nieraadoening heeft, zal uw arts u een lagere dosering voorschrijven. In dat geval zult u slechts Ã©Ã©nmaal of tweemaal per dag de tabletten innemen. Als u een matige nieraandoening heeft zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet Oprymea 0,088 mg tweemaal per dag zijn. Bij een ernstige nieraandoening zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet Oprymea 0,088 mg per dag zijn. Wat u moet doen als u meer van Oprymea heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, - neem dan direct contact op met uw arts of de eerste hulppost van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies. - kunt u last krijgen van overgeven, rusteloosheid of een van de andere bijwerkingen zoals beschreven in hoofdstuk 4 â Mogelijke bijwerkingenâ. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Oprymea in te nemen Maakt u zich geen zorgen. Neem de vergeten dosis niet meer in maar ga gewoon door met het innemen van de volgende dosis op het juiste tijdstip. Probeer niet de vergeten dosis in te halen. 104 Als u stopt met het innemen van Oprymea Stop niet met Oprymea zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u moet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, zal uw arts de dosis geleidelijk verlagen. Dit vermindert het risico op het verergeren van de verschijnselen. Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt dient u niet abrupt te stoppen met de behandeling met Oprymea. Ineens stoppen kan er toe leiden dat u last krijgt van een zogeheten maligne neuroleptisch syndroom. Deze aandoening kan een ernstig risico voor de gezondheid zijn. De symptomen zijn onder andere: - akinesie (verlies van spierbeweging) - stijve spieren - koorts - onstabiele bloeddruk - tachycardie (verhoogde hartslag) - verwardheid - verminderd bewustzijn (bv. coma) Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Oprymea bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De bijwerkingen zijn onderverdeeld in de volgende frequenties: Zeer vaak: Vaak: Soms: Zelden: Zeer zelden: Niet bekend: bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten bij 1 tot 10 op de 1000 patiÃ«nten bij 1 tot 10 op de 10.000 patiÃ«nten bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald U kunt last krijgen van de volgende bijwerkingen (onafhankelijk van de indicatie): Zeer vaak: - dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen) - duizeligheid - misselijkheid (zich ziek voelen) - hypotensie (lage bloeddruk) Vaak: - Hallucinaties (zien, horen en voelen van dingen die er niet zijn) - Verwardheid - Veranderingen in het slaappatroon, zoals slapeloosheid (insomnia) en slaperigheid - Vermoeidheid - Overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem) - Hoofdpijn - Abnormaal dromen - Obstipatie (verstopping) Soms: - Paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn) - WaanideeÃ«n - Overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen - Hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten) - Gewichtstoename - Verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido) - Allergische reacties (bv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid) 105 Met onbekende frequentie: - Ziekelijk gokken, vooral bij patiÃ«nten met de ziekte van Parkinson die hoge doses Oprymea innemen - Hyperseksualiteit - Abnormaal gedrag - Meer eten (eetaanvallen, vraatzucht) Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OPRYMEA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Oprymea niet meer na de datum die vermeld staat op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaar in de originele verpakking om de tabletten tegen het licht te beschermen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming va het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Oprymea - Het werkzame bestanddeel is prampexol. Elke Oprymea tablet bevat respectievelijk 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg of 1,1 mg pramipexol base (als 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg of 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat). - De andere bestanddelen zijn mannitol, maÃ¯szetmeel, watervrij colloÃ¯daal kiezelzuur en magnesiumstearaat. Hoe ziet Oprymea er uit en wat is de inhoud van de verpakking Oprymea 0,088mg tabletten zijn wit, rond, met schuine randen en ingegraveerd met een code â P6â aan Ã©Ã©n zijde, zonder deelstreep. Oprymea 0,18 mg tabletten zijn wit, ovaal, met schuine randen en ingegraveerd met een code â P7 op beide helften aan Ã©Ã©n zijde van de tablet, voorzien van een deelstreep aan beide zijden. De tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden. Oprymea 0,35 mg zijn wit, ovaal, met schuine randen en ingegraveerd met een code â P8â op beide helften aan Ã©Ã©n zijde van de tablet, voorzien van een deelstreep aan beide zijden. De tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden. Oprymea 0,70 mg zijn wit, rond, met schuine randen en ingegraveerd met een code â P9â op beide helften aan Ã©Ã©n zijde van de tablet, voorzien van een deelstreep aan beide zijden. De tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden. Oprymea 1,1 mg zijn wit, rond, met schuine randen, voorzien van een deelstreep aan beide zijden. Oprymea is verkrijgbaar in doordrukstrips met 10 tabletten per strip in doosjes van 20, 30, 60, 90 en 100 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen KRKA, d. d., Novo mesto, Å marjeÅ¡ cesta 6, 8501 Novo mesto, SloveniÃª ka 106 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de locale vertegenwoordiger va n de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l/Tel: + 32 (0)3 321 63 52 Luxembourg/Luxemburg KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l/Tel: + 32 (0)3 321 63 52 Ð Ð» Ð°Ð¸ Ñ Ð³Ñ Ñ Ð ÐµÑÐ°Ð¸ÐµÑÐ² Ð½ KRKA Ð² ÑÐ³ÑÑ MagyarorszÃ¡g ÑÐ´ÑÐ²ÑÐ»ÑÐ¾ Ð° Ð Ð»Ð°Ð¸ TeÐ» + 359 (02) 962 34 50 KRKA MagyarorszÃ¡g Kereskedelmi Kft. .: Tel.: + 361 (0) 355 8490 Ä eskÃ¡ republika KRKA Ä s.r.o. Malta R, Tel: + 420 (0) 221 115 150 KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Nederland KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 32 3 321 63 52 (BE) Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 6060 Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0)6 597 365 Ãsterreich TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 6060 Î Î»Î´ Î»Î¬ Î± Polska KRKA, d.d., Novo mesto Î¤ Î» + 30 210 9581143 KRKA Polska Sp.z.o.o Î·: Tel.: + 48 (0)22 573 7500 EspaÃ±a KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 34 (0)61 5089 809 Portugal KRKA FarmacÃªutica, Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650 France KRKA, d.d., Novo mesto TÃ©l: + 32 3 321 63 52 (BE) RomÃ¢nia KRKA, d.d., Novo mesto ReprezentanÅ£ pentru RomÃ¢nia a Tel: + 402 (0)1 310 66 05 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66 Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100 Ãsland KRKA Sverige AB SÃmi: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) SlovenskÃ¡ republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501 Italia KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 39 069448827 Suomi/Finland KRKA Sverige AB Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) ÎÏ ÏÏ ÏÎ¿ KRKA, d.d., Novo mesto Î¤ Î» + 30 (0)210 9581143 (EL) Sverige KRKA Sverige AB Î·: Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) 107 Latvija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 371 (0)733 8610 United Kingdom KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66 Lietuva KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 370 5 236 27 40 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agentschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu. 108	human medication	oprymea
European Medicines Agency EMEA/H/C/758 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OPTAFLU EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Optaflu? Optaflu is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie (poeder dat in een vloeistof zwevende blijft) voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. Als werkzame stoffen bevat het vaccin de geÃ¯nactiveerde â oppervlakteantigenenâ (lichaamsvreemde stoffen van de buitenkant van een virus) van drie verschillende stammen (typen) van het griepvirus (A/Solomon Islands/3/2006, A/Wisconsin/6/2005 en B/Malaysia/2506/2004). Wanneer wordt Optaflu voorgeschreven? Optaflu wordt voorgeschreven voor de inenting van volwassenen tegen griep, vooral mensen die een verhoogd risico lopen op met deze aandoening geassocieerde complicaties. Optaflu moet worden toegediend in overeenstemming met officiÃ«le aanbevelingen. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Optaflu gebruikt? Optaflu wordt toegediend als Ã©Ã©n injectie van 0,5 ml in de spier van de bovenarm. Hoe werkt Optaflu? Optaflu is een vaccin. Vaccins werken door het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam) te â lerenâ hoe het zichzelf tegen een ziekte moet verdedigen. Optaflu bevat delen van het oppervlak van drie verschillende stammen van het griepvirus. Wanneer iemand het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem de virusdelen als â lichaamsvreemdâ en maakt het vervolgens antistoffen tegen deze virusdelen aan. Vanaf dat moment kan het immuunsysteem de antistoffen sneller aanmaken als het opnieuw aan deze virusstammen wordt blootgesteld. De antistoffen helpen het lichaam te beschermen tegen de ziekte die door deze stammen van het griepvirus wordt veroorzaakt. Elk jaar doet de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) aanbevelingen over welke griepstammen voor het volgende griepseizoen in vaccins moeten worden opgenomen. Optaflu bevat momenteel delen van de virusstammen waarvan wordt verwacht dat zij in het seizoen van 2007/2008 griep zouden veroorzaken, volgens de aanbevelingen van de WGO voor het noordelijke halfrond en van de Europese Unie (EU). De virusstammen in Optaflu zullen weer moeten worden vervangen voordat het vaccin in hierop volgende seizoenen kan worden gebruikt. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2007. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. De virussen die voor Optaflu worden gebruikt, worden in cellen van zoogdieren gekweekt, in tegenstelling tot die van andere griepvaccins, die in kippeneieren worden gekweekt. Hoe is Optaflu onderzocht? De werking van Optaflu werd eerst getest in proefmodellen, voordat deze bij mensen werd onderzocht. De werkzaamheid van Optaflu werd voor de eerste keer beoordeeld aan de hand van een formulering (samenstelling) van het vaccin met de virusstammen die in het seizoen van 2004/2005 waarschijnlijk griep zouden veroorzaken. De werkzaamheid van Optaflu werd onderzocht in een hoofdstudie waarbij 2 654 volwassenen waren betrokken. Ongeveer de helft van deze groep was op leeftijd (ouder dan 60 jaar). De werking van Optaflu werd vergeleken met die van een soortgelijk griepvaccin dat in eieren was gemaakt. In het onderzoek werd gekeken naar het vermogen van de twee vaccins om de productie van antistoffen (immunogeniteit) te activeren door de hoeveelheid antistoffen vÃ³Ã³r de injectie en drie weken na de injectie te vergelijken. De immunogeniteit van de huidige samenstelling van het vaccin is bevestigd bij 135 volwassenen, van wie ongeveer de helft ouderen. Welke voordelen bleek Optaflu tijdens de studies te hebben? In de oorspronkelijke hoofdstudie zorgde zowel Optaflu als het vergelijkingsmiddel voor ongeveer dezelfde hoeveelheid antistoffen ter bescherming tegen de drie griepstammen, zoals gedefinieerd in de criteria van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) voor griepvaccins afkomstig uit celculturen. De twee vaccins vertoonden een soortgelijke werking voor de activering van de productie van antistoffen, zowel bij volwassenen van 60 jaar en jonger als bij bejaarden. De huidige samenstelling van Optaflu voor het seizoen van 2007/2008 activeerde een soortgelijke respons in termen van productie van antistoffen tegen de drie stammen van het vaccin als tegen de stammen van de hoofdstudie. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Optaflu in? De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van Optaflu (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn hoofdpijn, erytheem (roodheid van de huid), pijn, malaise (gevoel van onbehagen) en vermoeidheid. Deze bijwerkingen verdwijnen gewoonlijk binnen 1 tot 2 dagen zonder verdere behandeling. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Optaflu. Optaflu mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig zijn voor de werkzame stoffen of enig ander bestanddeel van het middel. Mensen met koorts of een acute (snel verlopende) infectie mogen het vaccin pas gebruiken als zij volledig zijn hersteld. Waarom is Optaflu goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Optaflu groter zijn dan de risicoâ s ter voorkoming van influenza (griep) bij volwassenen, vooral bij personen die een groot risico lopen op met griep samenhangende complicaties. Het ComitÃ© heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Optaflu. Overige informatie over Optaflu: De Europese Commissie heeft op 1 juni 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Optaflu verleend aan de firma Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG. Klik hier voor het volledige EPAR voor Optaflu. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2008. 2/2 EU-nummer EU/1/07/394/001 Naam Optaflu Sterkte --1 Farmaceutische vorm Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Toedieningsweg Intramusculair gebruik Verpakking voorgevulde spuit (glas) Inhoud 0,5 ml Verpakkingsgrootte 1 voorgevulde spuit (Luer Cone) EU/1/07/394/002 Optaflu --1 Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Intramusculair gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml 10 voorgevulde spuiten (Luer Cone) EU/1/07/394/003 Optaflu --1 Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Intramusculair gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml 2 x 10 voorgevulde spuiten (Luer Cone) EU/1/07/394/004 Optaflu --1 Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Intramusculair gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml 1 voorgevulde spuit (Luer Cone)+ 1 naald EU/1/07/394/005 Optaflu --1 Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Intramusculair gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml 10 voorgevulde spuiten (Luer Cone) + 10 naalden EU/1/07/394/006 Optaflu --1 Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Intramusculair gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml 2 x 10 voorgevulde spuiten (Luer Cone)+ 20 naalden EU/1/07/394/007 Optaflu --1 Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Intramusculair gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml 1 voorgevulde spuit (Luer Lock) EU/1/07/394/008 Optaflu --1 Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Intramusculair gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml 10 voorgevulde spuiten (Luer Lock) EU/1/07/394/009 Optaflu --1 Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Intramusculair gebruik voorgevulde spuit (glas) 0,5 ml 2 x 10 voorgevulde spuiten (Luer Lock) 1 Oppervlakteantigenen van het influenzavirus (hemagglutinine en neuraminidase) , geÃ¯nactiveerd, van de volgende stammen: A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) - achtige stam (A/Solomon Islands/3/2006, IVR-145) A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - achtige stam (A/Wisconsin/67/2005, NYMC X161B) B/Malaysia/2506/2004-achtige stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * 15 microgram HA * * 15 microgram HA * * per dosis van 0.5 ml * gekweekt in MDCK-cellen (Madin Darby Canine Kidney cells) * * hemagglutinine 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optaflu suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Influenzavaccin (oppervlakteantigeen, geÃ¯nactiveerd, bereid in celculturen) (Seizoen 2007/2008) 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Oppervlakteantigenen van het influenzavirus (hemagglutinine en neuraminidase) , geÃ¯nactiveerd, van de volgende stammen: A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) - achtige stam (A/Solomon Islands/3/2006, IVR-145) 15 microgram HA * A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - achtige stam (A/Wisconsin/67/2005, NYMC X161B) 15 microgram HA * * B/Malaysia/2506/2004-achtige stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * * per dosis van 0,5 ml â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦. * gekweekt in MDCK-cellen (Madin Darby Canine Kidney cells) ** hemagglutinine Het vaccin is in overeenstemming met de aanbeveling van de WHO (noordelijk halfrond) en het EU- besluit voor het seizoen 2007/2008. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit. Helder tot licht opaalachtig. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Preventie van influenza bij volwassenen, met name bij diegenen die een verhoogd risico hebben op de daarmee samenhangende complicaties. Het gebruik van Optaflu moet gebaseerd zijn op de officiÃ«le aanbevelingen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen: 0,5 ml De immunisatie moet worden uitgevoerd via een intramusculaire injectie (in de deltaspier). Kinderen en adolescenten (< 18 jaar): Optaflu wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1). 2 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Immunisatie moet worden uitgesteld bij patiÃ«nten die lijden aan een met koorts gepaard gaande ziekte of een acute infectie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals bij alle injecteerbare vaccins moet adequate medische behandeling en supervisie altijd direct beschikbaar zijn voor het geval zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet. Optaflu mag in geen geval intravasculair worden toegediend. Bij patiÃ«nten met endogene of iatrogene immunosuppressie kan de antilichaamrespons onvoldoende zijn. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Optaflu mag gelijktijdig met andere vaccins worden toegediend. De immunisatie moet worden uitgevoerd op verschillende ledematen. Er dient rekening mee te worden gehouden dat de bijwerkingen kunnen worden versterkt. De immunologische respons kan verminderd zijn indien de patiÃ«nt een immunosuppressieve behandeling ondergaat. Na influenzavaccinatie zijn vals-positieve uitslagen waargenomen van serologische tests die met behulp van de ELISA-methode werden verricht om antistoffen op te sporen tegen HIV-1, hepatitis C en met name HTLV-1. Met behulp van de Western Blot-techniek zijn de uitslagen weerlegd. De tijdelijke vals-positieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding De veiligheid van Optaflu bij zwangerschap en borstvoeding is niet in preklinisch onderzoek of in klinische studies beoordeeld. In het algemeen wijzen gegevens over het vaccineren van zwangere vrouwen tegen influenza niet op ongewenste resultaten bij de foetus en de moeder die te wijten zijn aan het vaccin. Het gebruik van Optaflu kan worden overwogen vanaf het tweede trimester van de zwangerschap. Voor zwangere vrouwen met medische aandoeningen waarbij het risico op complicaties bij influenza is verhoogd, wordt toediening van het vaccin aanbevolen, ongeacht het stadium van de zwangerschap. Optaflu mag worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld: De veiligheid van Optaflu is beoordeeld in zes gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studies die deel uitmaakten van het ontwikkelingsprogramma. In totaal werden 3439 enkelvoudige doses Optaflu toegediend aan 2366 volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar en 1073 ouderen (van 61 jaar en ouder). De beoordelingen van de veiligheid en reactogeniciteit werden voor alle proefpersonen uitgevoerd tijdens de eerste 3 weken na vaccinatie en bij ongeveer 3100 gevaccineerden zijn tijdens een zes maanden durende follow-up ernstige bijwerkingen (serious adverse events, SAEâ s) verzameld. 3 Tot nu toe zijn er geen gegevens op basis van post-marketing ervaringen met Optaflu beschikbaar. Bij volwassenen zijn de volgende bijwerkingen waargenomen tijdens klinische studies met Optaflu. Zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequentie bij volwassenen (18-60 jaar) Orgaanklasse Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen Zeer vaak â¥ 1/10 Vaak â¥ 1/100, < 1/10 Soms â¥ 1/1.000, < 1/100 Zelden â¥ 1/10.000, < 1/1.000 Zeer zelden < 1/10.000 Voorbijgaande trombocytopenie Zenuwstelsel- aandoeningen Hoofdpijn * Neurologische aandoeningen, zoals encephalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-BarrÃ© Huid- en onderhuid- aandoeningen Transpireren * Gegenerali- seerde huidreacties zoals pruritus, urticaria of een niet- specifieke uitslag Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Myalgie , artralgie Bloedvat- aandoeningen Vasculitis, mogelijk geassocieerd met voorbijgaande nierproblemen Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Roodheid , pijn Malaise , Zwelling , ecchymose , verharding Lokale lymfadeno- pathie vermoeid- heid * Koorts , rillingen Meer dan 39Â°C koorts Maagdarm- stoornissen zoals buikpijn, diarree of dyspepsie * 4 Orgaanklasse Immuunsysteem- aandoeningen Zeer vaak â¥ 1/10 Vaak â¥ 1/100, < 1/10 Soms â¥ 1/1.000, < 1/100 Zelden â¥ 1/10.000, < 1/1.000 Zeer zelden < 1/10.000 Allergische reacties, die in zeer zeldzame gevallen tot shock hebben geleid * Deze reacties verdwenen doorgaans binnen 1-2 dagen, zonder behandeling. Bij ouderen waren de frequenties vergelijkbaar, behalve voor hoofdpijn en pijn die als â vaakâ geclassificeerd werden. De incidenties voor matige en ernstige pijn na vaccinatie met Optaflu zijn vergelijkbaar met de incidenties die zijn gevonden met in eieren gekweekte influenzavaccins; er is echter een licht verhoogde kans op milde, kortdurende pijn op de plaats van de injectie waargenomen met Optaflu in de subgroep gevaccineerde ouderen (8%, vergeleken met 6% met in eieren gekweekt influenzavaccin). Met in eieren gekweekte influenzavaccins zijn zelden neuralgie, paresthesie en febriele convulsies waargenomen. 4.9 Overdosering Het is onwaarschijnlijk dat overdosering tot ongunstige effecten leidt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: influenzavaccin, ATC-code: J07BB02 Gewoonlijk wordt binnen 3 weken seroprotectie verkregen, zoals is aangetoond in de klinische fase III hoofdstudie V58P4 voor de populatie volwassenen en ouderen. In deze studie waarbij werd vergeleken met een in eieren gekweekt influenzavaccin werden de seroprotectie , seroconversie of significante stijging * en de geometrisch gemiddelde verhouding (geometric mean ratio, GMR) voor anti-HA antistoffen (gemeten door middel van hemagglutinine- inhibitie (haemagglutinin inhibition, HI)) beoordeeld aan de hand van vooraf vastgestelde criteria. De gegevens voor de volwassenen waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de 95% betrouwbaarheidsintervallen weer): Stamspecifieke anti-HA A/H1N1 A/H3N2 B antistoffen N=650 N=650 N=650 Seroprotectie 86% 98% (83; 88) (97; 99) 83% (80; 86) Seroconversie/significante stijging GMR 63% 58% (59; 67) (54; 62) 7,62 4,86 78% (75; 81) 9,97 * Seroprotectie = HI-titers â¥ 40 (6,86; 8,46) (4,43; 5,33) (9,12; 11) * * Seroconversie = negatieve pre-vaccinatie HI-titer en post-vaccinatie HI-titer â¥ 40; significante stijging = positieve pre-vaccinatie HI-titer en ten minste een viervoudige stijging van de post- vaccinatie HI-titer. 5 De gegevens voor de ouderen waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de 95% betrouwbaarheidsintervallen weer): Stamspecifieke anti-HA A/H1N1 A/H3N2 B antistoffen N=672 N=672 N=672 Seroprotectie 76% 97% (72; 79) (96; 98) 84% (81; 87) Seroconversie/significante stijging GMR 48% 65% (44; 52) (61; 68) 4,62 5,91 76% (72; 79) 9,63 * Seroprotectie = HI-titers â¥ 40 (4,2; 5,08) (5,35; 6,53) (8,77; 11) * * Seroconversie = negatieve pre-vaccinatie HI-titer en post-vaccinatie HI-titer â¥ 40; significante stijging = positieve pre-vaccinatie HI-titer en ten minste een viervoudige stijging van de post- vaccinatie HI-titer. Er zijn geen verschillen gevonden tussen het in celculturen bereide vaccin en het in eieren gekweekte vaccin dat als comparator werd gebruikt. Voor alle drie influenzastammen varieerde voor het in eieren gekweekte vaccin de seroprotectie tussen 85% en 98%, de seroconversie of significante stijging varieerde van 62% tot 73% en de GMRâ s varieerden van 5,52-voud tot 8,76-voud ten opzichte van de HI-titers van de basislijn. De post-vaccinatie antistoffen tegen stammen die in het vaccin zijn opgenomen, blijven gewoonlijk 6-12 maanden aanwezig, zoals is aangetoond in studies die tijdens de ontwikkeling van dit vaccin zijn uitgevoerd. Optaflu is niet onderzocht bij kinderen, daarom zijn er geen gegevens beschikbaar over de immuunrespons bij deze leeftijdscategorie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Niet van toepassing. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig uit dieronderzoek dat geschikt is voor de veiligheidsbeoordeling van vaccins. Optaflu werd goed verdragen en was bij muizen en fretten immunogeen. In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij konijnen werden geen aanwijzingen gevonden voor systemische toxiciteit en het vaccin werd lokaal goed verdragen. Genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit werden niet beoordeeld omdat dit bij onderzoek naar een vaccin niet is aangewezen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumchloride, Kaliumchloride, Magnesiumchloridehexahydraat, Dinatriumfosfaatdihydraat, Kaliumdiwaterstoffosfaat, Water voor injectie. 6 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 1 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke doos, ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 0,5 ml suspensie in voorgevulde spuiten (type I-glas), met een plunjerstop (bromobutyl rubber). Verpakkingen met 1, 10 of 20 (2 Ã 10) spuiten, elk met of zonder naald, zijn leverbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Het vaccin moet voorafgaand aan gebruik op kamertemperatuur kunnen komen. Schudden voor gebruik. Ongebruikt vaccin en andere afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften betreffende het vernietigen van producten van deze aard. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg DUITSLAND 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/394/001 â EU/1/07/394/00X 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 01 juni 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 7 BIJLAGE II A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 8 A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Duitsland Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Duitsland In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN OfficiÃ«le partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC als aangepast zal de officiÃ«le partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium. Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking geÃ¯nstalleerd is en functioneert voor het product in de handel wordt gebracht. Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de studies en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking zoals weergegeven in het Geneesmiddelenbewakingsplan. Een geactualiseerd risicomanagementplan dient overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik overlegd te worden. 9 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 10 A. ETIKETTERING 11 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos: spuit met naald 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optaflu suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Influenzavaccin (oppervlakteantigeen, geÃ¯nactiveerd, bereid in celculturen) (Seizoen 2007/2008) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Oppervlakteantigenen van het influenzavirus (hemagglutinine en neuraminidase) , geÃ¯nactiveerd, van de volgende stammen: A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) - achtige stam (A/Solomon Islands/3/2006, IVR-145) 15 microgram HA * A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - achtige stam (A/Wisconsin/67/2005, NYMC X161B) 15 microgram HA * * B / Malaysia/2506/2004-achtige stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * * per dosis van 0,5 ml * gekweekt in MDCK-cellen (Madin Darby Canine Kidney cells) * * hemagglutinine Het vaccin is in overeenstemming met de aanbeveling van de WHO (noordelijk halfrond) en het EU- besluit voor het seizoen 2007/2008. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumchloride, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x voorgevulde spuit (0,5 ml) met naald 10 x voorgevulde spuiten (0,5 ml) met naald 2 x 10 voorgevulde spuiten (0,5 ml) met naald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intramusculaire injectie Voor gebruik de bijsluiter lezen. 12 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Niet intravasculair injecteren! 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke doos, ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg DUITSLAND 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/394/004 EU/1/07/394/005 EU/1/07/394/006 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 13 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos: spuit zonder naald 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optaflu suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Influenzavaccin (oppervlakteantigeen, geÃ¯nactiveerd, bereid in celculturen) (Seizoen 2007/2008) 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Oppervlakteantigenen van het influenzavirus (hemagglutinine en neuraminidase) , geÃ¯nactiveerd, van de volgende stammen: A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) - achtige stam (A/Solomon Islands/3/2006, IVR-145) 15 microgram HA * A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - achtige stam (A/Wisconsin/67/2005, NYMC X161B) 15 microgram HA * * B/Malaysia/2506/2004-achtige stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * * per dosis van 0,5 ml * gekweekt in MDCK-cellen (Madin Darby Canine Kidney cells) * * hemagglutinine Het vaccin is in overeenstemming met de aanbeveling van de WHO (noordelijk halfrond) en het EU- besluit voor het seizoen 2007/2008. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Natriumchloride, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Suspensie voor injectie 1 x voorgevulde spuit (0,5 ml) zonder naald 10 x voorgevulde spuiten (0,5 ml) zonder naald 2 x 10 voorgevulde spuiten (0,5 ml) zonder naald 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intramusculaire injectie Voor gebruik de bijsluiter lezen. 15 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Niet intravasculair injecteren! 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke doos, ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg DUITSLAND 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/394/001; EU/1/07/394/00X EU/1/07/394/002; EU/1/07/394/00X EU/1/07/394/003; EU/1/07/394/00X 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Voorgevulde spuit 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Optaflu (Seizoen 2007/2008) voor i.m. injectie 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 0,5 ml 6. OVERIGE 18 B. BIJSLUITER 19 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Optaflu suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Influenzavaccin (oppervlakteantigeen, geÃ¯nactiveerd, bereid in celculturen) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Optaflu en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Optaflu gebruikt 3. Hoe wordt Optaflu gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Optaflu 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OPTAFLU EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Optaflu is een vaccin tegen griep (influenza). Door de manier van bereiding bevat Optaflu geen kippen- of kippenei-eiwitten.Voor de bereiding van het vaccin werd het griepvirus (influenzavirus) gedood en op een speciale manier bewerkt zodat het vaccin alleen oppervlakte-eiwitten van het griepvirus bevat (oppervlakteantigenen van het influenzavirus). Deze eiwitten stimuleren uw natuurlijke afweer (immuunsysteem) om bescherming tegen griep op te bouwen. Optaflu wordt gebruikt om griep te voorkomen bij volwassenen, met name bij diegenen die als ze griep krijgen een verhoogd risico hebben op de daarmee samenhangende complicaties. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OPTAFLU GEBRUIKT U mag GEEN Optaflu gebruiken â¢ als u allergisch (overgevoelig) bent voor griepvaccin of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Optaflu â¢ als u aan een acute, met koorts gepaard gaande ziekte lijdt â¢ als u een acute infectie heeft. Wees extra voorzichtig met Optaflu VOORDAT u het vaccin krijgt toegediend â¢ u moet het aan uw arts vertellen als uw afweersysteem (immuunsysteem) verzwakt is, of als u een behandeling ondergaat die het afweersysteem aantast, bv. met een geneesmiddel tegen kanker (chemotherapie) of met een geneesmiddel dat bijnierschorshormonen (corticosteroÃ¯den) bevat (zie rubriek 2, â Inname met andere geneesmiddelenâ). â¢ uw arts of verpleegkundige zorgt ervoor dat de juiste medische behandeling en supervisie direct beschikbaar zijn voor het geval zich na toediening een zeldzame anafylactische reactie voordoet (een zeer ernstige allergische reactie, met als symptomen ademhalingsproblemen, duizeligheid, zwakke en snelle polsslag en huiduitslag). Zoals bij injectie van ieder vaccin kan deze reactie ook optreden bij Optaflu. 20 TERWIJL u het vaccin krijgt toegediend â¢ uw arts of verpleegkundige let erop dat Optaflu niet in een bloedvat wordt geÃ¯njecteerd. Kinderen en jongeren â¢ Optaflu wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen die jonger zijn dan 18 jaar, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn. Gebruik met andere geneesmiddelen Bijzondere voorzichtigheid is geboden als u tegelijkertijd met Optaflu en met een van de volgende geneesmiddelen wordt behandeld: â¢ geneesmiddelen tegen kanker (chemotherapie), geneesmiddelen met bijnierschorshormonen (zoals cortison) of andere geneesmiddelen die het afweersysteem aantasten. Licht uw arts in als u met dergelijke geneesmiddelen wordt behandeld. De natuurlijke afweer (immuunrespons) van uw lichaam kan verzwakt zijn. Daardoor kan het zijn dat het vaccin minder effectief is. â¢ andere vaccins. Optaflu kan samen met andere vaccins worden toegediend. In dat geval moeten de vaccins in verschillende ledematen worden geÃ¯njecteerd. De bijwerkingen van de vaccins kunnen hierdoor wel versterkt zijn. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. De veiligheid van Optaflu bij zwangere vrouwen en bij vrouwen die borstvoeding geven is niet vastgesteld. De beperkte gegevens over het toedienen van griepvaccins aan zwangere vrouwen wijzen niet op negatieve effecten voor het ongeboren kind. Het gebruik van dit vaccin kan worden overwogen vanaf het tweede trimester van de zwangerschap. Voor zwangere vrouwen met medische aandoeningen waarbij het risico op complicaties bij influenza is verhoogd, wordt toediening van het vaccin aanbevolen, ongeacht het stadium van de zwangerschap. Optaflu mag worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven. Daarom beslist uw arts of Optaflu aan u mag worden toegediend als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Optaflu Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. dat het in wezen â natriumvrijâ is. Dit geneesmiddel bevat kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per dosis, d.w.z. dat het in wezen â kaliumvrijâ is. 3. HOE WORDT OPTAFLU GEBRUIKT Optaflu wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend. De gebruikelijke dosering voor personen van 18 jaar en ouder: 0,5 ml Optaflu suspensie. Optaflu wordt in de spier van de bovenarm (deltaspier) geÃ¯njecteerd. Optaflu mag in geen geval in een bloedvat worden geÃ¯njecteerd. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Optaflu bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. 21 De volgende bijwerkingen zijn waargenomen in klinische studies: Zeer vaak Vaak komt voor bij meer dan 1 op de 10 gevaccineerden komt voor bij meer dan 1 op de 100 gevaccineerden, maar bij minder dan 1 op de 10 gevaccineerden Soms komt voor bij meer dan 1 op de 1.000 gevaccineerden, maar bij minder dan 1 op de 100 gevaccineerden Zelden komt voor bij meer dan 1 op de 10.000 gevaccineerden, maar bij minder dan 1 op de 1.000 gevaccineerden Zeer zelden komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 gevaccineerden, met inbegrip van meldingen van geÃ¯soleerde gevallen Zeer ernstige bijwerkingen Licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis als u de volgende bijwerking ervaart â het kan zijn dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis moet worden opgenomen: Zeer zelden: â¢ ademhalingsproblemen, duizeligheid, zwakke en snelle pols en huiduitslag die symptomen zijn van een anafylactische reactie (een zeer ernstige allergische reactie) Zelden: â¢ een doof en tintelend gevoel â¢ pijnlijke aandoeningen van de zenuwen, bv. aanvallen van extreme pijn in het gezicht, de keel of het oor, aanvallen (convulsies) (alleen waargenomen bij in eieren gekweekte griepvaccins) Licht uw arts ook onmiddellijk in als u een van de volgende bijwerkingen ervaart â het kan zijn dat u medische hulp nodig heeft: Zeer zelden: â¢ huiduitslag, koorts, gewrichtspijn of nierproblemen die symptomen zijn van een ontsteking van de bloedvaten â¢ koorts, hoofdpijn, braken en slaperigheid tot bewusteloosheid (coma) of aanvallen (convulsies). Dit zijn symptomen van een ontsteking van de hersenen en het ruggenmerg â¢ zwakte die begint in de benen en zich met een doof en tintelend gevoel uitbreidt naar de armen. Dit zijn symptomen van een ontsteking van de zenuwen Ernstige bijwerkingen Licht uw arts onmiddellijk in als u een van de volgende bijwerkingen ervaart â het kan zijn dat u medische hulp nodig heeft: Zeer zelden: â¢ een bloeding of bloeduitstorting als symptoom van een laag aantal bloedplaatjes in uw bloed Lichte bijwerkingen Zeer vaak: â¢ griepachtige symptomen zoals hoofdpijn, algeheel onwel voelen, vermoeidheid â¢ pijn, rode verkleuring Deze reacties zijn gewoonlijk licht van aard en duren slechts een paar dagen. Pijn en hoofdpijn kwamen vaak voor bij ouderen. Vaak: â¢ transpireren, gewrichtspijn en spierpijn, koude rillingen, verharding of zwelling op de injectieplaats, bloeduitstorting, koorts, rillingen â¢ maagdarmstoornissen zoals buikpijn, diarree of stoornissen van het spijsverteringskanaal Deze reacties zijn gewoonlijk licht van aard en duren slechts een paar dagen. 22 Soms: â¢ zich over het hele lichaam uitbreidende huidreacties zoals jeuk, bultjes op de huid of een niet- specifieke uitslag Zelden: â¢ zwelling en pijn in lokale lymfeklieren â¢ koorts hoger dan 39,0Â°C Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OPTAFLU Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Optaflu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voorwaarden voor opslag van het ongeopende product: â¢ Bewaren in de koelkast (2Â°C tot 8Â°C). â¢ Niet in de vriezer bewaren. â¢ Bewaar de voorgevulde spuit in de doos ter bescherming tegen licht. Bereiding van het product voorafgaand aan gebruik: Uw arts of verpleegkundige zorgt dat Optaflu voorafgaand aan gebruik op kamertemperatuur kan komen en dat het voorafgaand aan gebruik wordt geschud. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Optaflu De werkzame bestanddelen zijn oppervlakteantigenen van het griepvirus (hemagglutinine en neuraminidase) , geÃ¯nactiveerd, van de volgende stammen: A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) - achtige stam (A/Solomon Islands/3/2006, IVR-145) 15 microgram HA * A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - achtige stam (A/Wisconsin/67/2005, NYMC X161B) 15 microgram HA * * B/Malaysia/2506/2004-achtige stam (B/Malaysia/2506/2004) â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 15 microgram HA * * per dosis van 0,5 ml * geproduceerd in MDCK-cellen (Madin Darby Canine Kidney cells) (dit is de speciale celcultuur waarin het griepvirus wordt gekweekt) * * hemagglutinine 23 Het vaccin is in overeenstemming met de aanbeveling van de WHO (noordelijk halfrond) en het EU- besluit voor het seizoen 2007/2008. De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie. Hoe ziet Optaflu er uit en wat is de inhoud van de verpakking Optaflu is een suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit (gebruiksklare spuit). Optaflu is een heldere tot licht opaalachtige suspensie. Een enkele spuit bevat 0,5 ml suspensie voor injectie. Er zijn verpakkingen met 1, 10 of 20 (2 x 10) spuiten, elk met of zonder naald, leverbaar. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg DUITSLAND Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 24	human medication	optaflu
European Medicines Agency EMEA/H/C/745 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OPTIMARK EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is OptiMARK? OptiMARK is een oplossing voor injectie die de werkzame stof gadoversetamide bevat. Het geneesmiddel is verkrijgbaar in de vorm van een voorgevulde spuit en in de vorm van een flacon (500 micromol per milliliter). Wanneer wordt OptiMARK voorgeschreven? OptiMARK is voor diagnostisch gebruik. Het wordt gebruikt bij patiÃ«nten bij wie een MRI-scan wordt uitgevoerd. Dit is een speciaal soort scan waarbij fotoâ s van de interne organen worden genomen. OptiMARK wordt gebruikt om een duidelijkere scan te krijgen bij patiÃ«nten die afwijkingen hebben in de hersenen, de ruggengraat of de lever of bij wie dit wordt vermoed. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt OptiMARK gebruikt? OptiMARK mag alleen worden toegediend door een arts die ervaring heeft met de toepassing van MRI. Het middel wordt toegediend als intraveneuze (in de ader toegediende) injectie met een dosis van 100 micromol per kilogram lichaamsgewicht. Tot 1 uur na de toediening van OptiMARK kunnen beeldopnamen worden gemaakt, maar het beste moment voor het maken van een scan na inspuiting van het middel is afhankelijk van de locatie en het soort afwijking die moet worden onderzocht. Voor onderzoek naar bepaalde afwijkingen in de hersenen moet de dosis OptiMARK mogelijk worden verhoogd of worden herhaald. OptiMARK wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen tot 2 jaar, omdat de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht. Hoe werkt OptiMARK? De werkzame stof in OptiMARK, gadoversetamide, bevat gadolinium, een zeldzaam-aardmetaal. Gadolinium wordt gebruikt als een "contrastversterker" om kwalitatief betere beelden op MRI-scans te krijgen. MRI is een methode om beelden van het lichaam te maken waarbij gebruik gemaakt wordt van de zeer kleine magnetische velden van de watermoleculen in het lichaam. Na de injectie gaat gadolinium een bepaalde wisselwerking aan met de watermoleculen. Als gevolg daarvan geven de watermoleculen een sterker signaal af, zodat een duidelijkere scan kan worden gemaakt. In OptiMARK wordt het gadolinium aan een andere chemische stof gebonden in een "chelaat" (een soort chemische verbinding), zodat het metaal niet aan het lichaam wordt afgegeven en "gevangen blijft zitten" in het chelaat, totdat het via de urine wordt uitgescheiden. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is OptiMARK onderzocht? De werkzaamheid van OptiMARK werd eerst met behulp van experimentele modellen onderzocht, voordat het middel op mensen werd getest. OptiMARK werd onderzocht in vier hoofdonderzoeken waarbij in totaal 804 volwassenen betrokken waren met afwijkingen in de hersenen of de ruggengraat (twee onderzoeken met 401 patiÃ«nten) of de lever (twee onderzoeken met 403 patiÃ«nten), of bij wie een afwijking werd vermoed. In alle onderzoeken werd de werkzaamheid van OptiMARK vergeleken met die van gadopentetate dimeglumine (een ander contrastmiddel met gadolinium). De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was gebaseerd op het verschil in waarneming van afwijkingen op de MRI-scans met en zonder het contrastmiddel. De duidelijkheid van elke scan werd beoordeeld aan de hand van een schaal met vier punten. De scans werden geanalyseerd door drie radiologen (gespecialiseerde artsen) die niet wisten welke behandeling de patiÃ«nt vooraf had ondergaan, om ervoor te zorgen dat de bevindingen zo accuraat mogelijk zouden zijn. Welke voordelen bleek OptiMARK tijdens de studies te hebben? In alle onderzoeken bleek OptiMARK net zo werkzaam als het vergelijkende contrastmiddel voor een verbeterde waarneming van afwijkingen in de scans. Bij de beoordeling van de scans scoorden beide geneesmiddelen wat de verbeterde waarneming betrof bijna gelijk. In de twee onderzoeken naar afwijkingen in de hersenen en de ruggengraat samen behaalden de scans die met OptiMARK waren genomen gemiddeld een scoreverbetering van 0,63 punten (ten opzichte van een baseline van 1,58 punten zonder OptiMARK). Dit in vergelijking met een soortgelijke verhoging van 0,66 punten voor het vergelijkende contrastmiddel, ten opzichte van een baseline van 1,60 punten. In de onderzoeken naar leverafwijkingen verbeterden beide geneesmiddelen de score met gemiddeld 0,38 punten ten opzichte van een baseline van 1,82 punten. Welke risicoâ s houdt het gebruik van OptiMARK in? De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van OptiMARK (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiÃ«nten) zijn duizeligheid, hoofdpijn, stoornis in de smaakgewaarwording en een warm gevoel. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van OptiMARK. OptiMARK mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor gadoversetamide, enig ander bestanddeel van het middel of andere geneesmiddelen die gadolinium bevatten. Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiÃ«nten die lijden aan een ernstige nierfunctiestoornis of patiÃ«nten met een levertransplantaat, aangezien het risico op nefrogene systemische fibrose (NSF) bestaat, een aandoening die een verdikking van de huid en bindweefsels veroorzaakt. Waarom is OptiMARK goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van OptiMARK groter zijn dan de risicoâ s ervan voor het gebruik bij MRI-opnamen van het centrale zenuwstelsel en van de lever. Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van OptiMARK. Overige informatie over OptiMARK: De Europese Commissie heeft op 23 juli 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van OptiMARK verleend aan de firma Tyco Healthcare Deutschland GmbH. Klik hier voor het volledige EPAR voor OptiMARK. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (Concentratie) Verpakkings- grootte EU/1/07/398/001 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml 1 injectieflacon EU/1/07/398/002 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml 10 injectieflacons EU/1/07/398/003 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 15 ml 1 injectieflacon EU/1/07/398/004 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 15 ml 10 injectieflacons EU/1/07/398/005 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 20 ml 1 injectieflacon EU/1/07/398/006 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 20 ml 10 injectieflacons EU/1/07/398/007 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik voorgevulde spuit 10 ml 1 voorgevulde spuit EU/1/07/398/008 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik voorgevulde spuit 10 ml 10 voorgevulde spuiten EU/1/07/398/009 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik voorgevulde spuit 15 ml 1 voorgevulde spuit EU/1/07/398/010 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik voorgevulde spuit 15 ml 10 voorgevulde spuiten EU/1/07/398/011 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik voorgevulde spuit 20 ml 1 voorgevulde spuit EU/1/07/398/012 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik voorgevulde spuit 20 ml 10 voorgevulde spuiten EU/1/07/398/013 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik voorgevulde spuit 30 ml 1 voorgevulde spuit EU/1/07/398/014 OptiMARK 500 micromol/ml oplossing voor injectie Intraveneus gebruik voorgevulde spuit 30 ml 10 voorgevulde spuiten BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing. pH: 6,0 â 7,5 Osmolaliteit (37 Â° C): 1000 â 1200 mOsm/kg 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. Optimark is geÃ¯ndiceerd voor gebruik bij MRI-opnamen (beeldvorming met behulp van magnetische resonantie) van het centrale zenuwstelsel (CZS) en van de lever. Het geeft een verhoogd contrast en helpt bij het zichtbaar maken en karakteriseren van focale laesies en afwijkende structuren in het CZS en in de lever bij patiÃ«nten met een bekende of sterk vermoede pathologie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Optimark mag alleen worden toegediend door artsen die ervaringen hebben met de toepassing van MRI. Het middel moet worden toegediend als perifere intraveneuze bolusinjectie met een dosis van 0,2 ml/kg (100 micromol/kg) lichaamsgewicht. Om er zeker van te zijn dat alle contrastmiddel wordt ingespoten, moet de injectie worden gevolgd door een spoeling met 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) -injectie. De beeldopname moet binnen 1 uur na de toediening van het contrastmiddel zijn voltooid. Bij MRI-opnamen van de schedel kan, als ondanks een MRI-opname met contrastverhoging door een enkele dosis een sterk klinisch vermoeden van een laesie blijft bestaan, of wanneer nauwkeuriger informatie over het aantal, de afmeting of de verspreiding van laesies de aanpak of de behandeling van de patiÃ«nt kan beÃ¯nvloeden, bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie binnen 30 minuten na de eerste injectie een tweede bolusinjectie van 100 micromol/kg worden toegediend. Met deze injectie kan een beter diagnostisch resultaat van het onderzoek worden verkregen. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid van herhaalde doses bij kinderen en adolescenten, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie en bij ouderen. Beperkte gegevens, die zijn verkregen met andere contrastmiddelen op basis van gadolinium, wijzen erop dat een grotere betrouwbaarheid van de diagnose kan worden verkregen door met behulp van een MRI-onderzoek met injectie van een dosis Optimark van 300 micromol/kg lichaamsgewicht, bij een patiÃ«nt met een bekende solitaire, operabele metastase aanwezigheid van andere craniale metastasen uit te sluiten. 2 Optimark wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat de veiligheid, werkzaamheid en invloed op een niet volledig ontwikkelde nierfunctie in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht. Optimark is onderzocht bij kinderen van 2 jaar en ouder en het veiligheidsprofiel is voor deze groep hetzelfde als het profiel dat wordt getoond in de volwassenenpopulatie. De houder en de oplossing moeten vÃ³Ã³r gebruik worden geÃ¯nspecteerd zoals wordt beschreven in rubriek 6.6. Het inbrengen van een flexibele veneuze verblijfskatheter wordt aangeraden (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor gadoversetamide of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor andere producten die gadolinium bevatten. Optimark is gecontra-indiceerd voor patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en voor patiÃ«nten die een levertransplantatie ondergaan of hebben ondergaan (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Net als bij andere paramagnetische contrastmiddelen kan versterking van MRI-contrast met gadoversetamide de visualisatie van bestaande laesies verstoren. Sommige van deze laesies kunnen zichtbaar zijn op niet versterkte MRI-opnamen zonder contrastmiddel. Daarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden bij het interpreteren van een scan met versterkt contrast zonder een bijbehorende niet-versterkte MRI-scan. Voorafgaand aan het onderzoek is het belangrijk dat patiÃ«nten voldoende gehydrateerd zijn. De normale contra-indicaties van MRI-onderzoeken zijn van toepassing, zoals uitsluiting van patiÃ«nten met een infusiepomp, pacemaker, ferromagnetische klem, enz. ï· Overgevoeligheid AllergoÃ¯de en andere idiosyncratische reacties kunnen bij alle contrastmiddelen voor intraveneuze toepassingen voorkomen, ook bij gadoversetamide. Deze reacties kunnen optreden in de vorm van cardiovasculaire en respiratoire reacties en huidreacties (zie rubriek 4.8). De meeste van deze reacties treden op binnen een half uur na toediening van het contrastmiddel. Net als bij alle andere contrastmiddelen van dezelfde klasse kunnen in zeldzame gevallen ook late reacties optreden (na uren of dagen); in de voltooide klinische onderzoeken werden deze niet gemeld. Als overgevoeligheidsreacties optreden, dient de toediening van het contrastmiddel onmiddellijk gestopt te worden en indien nodig dient intraveneuze behandeling te worden gestart. Tijdens het onderzoek is toezicht door een arts noodzakelijk en het inbrengen van een flexibele verblijfskatheter wordt aanbevolen. Om direct handelen in noodgevallen mogelijk te maken, moeten de noodzakelijke geneesmiddelen (bijv. epinefrine/adrenaline, theofylline, antihistaminica, corticosteroÃ¯den en atropines), een endotracheale tube en beademingsapparatuur direct beschikbaar zijn. In de volgende gevallen bestaat een verhoogd risico van overgevoeligheidsreacties: - patiÃ«nten met een allergische aanleg - patiÃ«nten met bronchiaal astma; bij deze patiÃ«nten is in het bijzonder het risico van bronchospasmen verhoogd - patiÃ«nten die eerder reacties hebben vertoond op contrastmiddelen, waaronder reacties op contrastmiddelen op basis van jodium Voordat het contrastmiddel wordt geÃ¯njecteerd, moet de patiÃ«nt gevraagd worden of hij/zij allergieÃ«n heeft (bijv. een allergie voor zeevruchten of geneesmiddelen, of hooikoorts of urticaria), of hij/zij overgevoelig is voor contrastmiddelen en of hij/zij bronchiaal astma heeft. Premedicatie met antihistaminica en/of glucocorticoÃ¯den kan worden overwogen. ï· PatiÃ«nten die bÃ¨tablokkers gebruiken 3 Men dient erop te letten dat patiÃ«nten die bÃ¨tablokkers gebruiken niet altijd reageren op de bÃ¨ta- antagonisten die doorgaans worden gebruikt voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. ï· PatiÃ«nten met cardiovasculaire aandoeningen In deze groep patiÃ«nten kunnen overgevoeligheidsreacties ernstig zijn. In het bijzonder bij patiÃ«nten met ernstige hartaandoeningen (bijv. ernstig hartfalen of een aandoening van de kransslagader) kunnen cardiovasculaire reacties verslechteren. Dit is echter niet gebleken in klinische onderzoeken met Optimark. ï· Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel Bij patiÃ«nten met epilepsie of laesies in de hersenen kan een verhoogde kans bestaan op convulsies tijdens het onderzoek. Voorzorgsmaatregelen zijn nodig bij onderzoek van deze patiÃ«nten (bijv. patiÃ«ntbewaking), en de apparatuur en geneesmiddelen die nodig zijn voor een snelle behandeling van eventuele convulsies moeten beschikbaar zijn. ï· NierinsufficiÃ«ntie en patiÃ«nten die een levertransplantatie (hebben) ondergaan Er zijn gevallen gerapporteerd van nefrogene systemische fibrose (NSF) in samenhang met het gebruik van bepaalde gadoliniumbevattende contrastmiddelen bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en bij patiÃ«nten die een niertransplantatie hebben gehad of binnenkort ondergaan. Daarom mag Optimark bij deze populatie niet gebruikt worden (zie rubriek 4.3). Er zijn ook gevallen van NSF gemeld bij patiÃ«nten met matige nierinsufficiÃ«ntie (GFR < 60ml/min/1,73m2) bij gebruik van gadoliniumbevattende contrastmiddelen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Optimark bij deze patiÃ«nten wordt gebruikt. Gadoversetamide is dialyseerbaar. Hemodialyse kort na toediening van Optimark kan bij patiÃ«nten die op dat moment al hemodialyse krijgen nuttig zijn bij het verwijderen van Optimark uit het lichaam. Er zijn geen aanwijzingen die het initiÃ«ren van hemodialyse ter voorkoming of behandeling van NSF ondersteunen voor patiÃ«nten die nog niet worden behandeld met hemodialyse. ï· Kinderen Optimark mag niet met een auto-injector worden toegediend. De benodigde dosis moet bij kinderen met de hand worden toegediend om onbedoelde overdosering te voorkomen. ï· Pasgeborenen en zuigelingen Optimark mag niet worden gebruikt door kinderen jonger dan twee jaar. De veiligheid en werkzaamheid zijn voor deze leeftijdsgroep niet onderzocht. ï· Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen "natriumvrij". Hogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden bij patiÃ«nten met een gecontroleerd natriumdieet. ï· Serumijzer en -zink Voorzichtigheid is geboden, omdat in klinische onderzoeken voorbijgaande afnames van ijzer- en zinkconcentraties in serum zijn waargenomen. De klinische betekenis hiervan is niet bekend. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd. Het is aangetoond dat Optimark de bepaling van serumcalcium met de colorimetrische OCP-methode (ortho-cresol-ftaleÃ¯necomplexon-methode) verstoort. De toediening van gadoversetamide veroorzaakt echter geen werkelijke daling van serumcalcium. In aanwezigheid van gadoversetamide geeft de OCP- techniek een onjuiste, lage waarde voor plasmacalcium. De grootte van dit meetartefact is evenredig met de concentratie gadoversetamide in het bloed. Bij patiÃ«nten met een normale nierklaring kunnen ongeveer 90 minuten na de injectie juiste waarden worden gemeten. Bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie is de klaring van gadoversetamide vertraagd en duurt de storing van de calciumbepaling met OCP langer. Gadoversetamide heeft geen invloed op andere methoden om serumcalcium te bepalen, zoals de colorimetrische arsenazo III-methode, atoomabsorptie- spectroscopie of inductief gekoppelde plasma-massaspectroscopie. 4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen klinische ervaring met het gebruik van gadoversetamide tijdens de zwangerschap. Onderzoeken met proefdieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Optimark dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, met uitzondering van die gevallen waarin een MRI-opname met versterkt contrast van cruciaal belang is en er geen aanvaardbare alternatieve beeldvormingsonderzoeken voorhanden zijn. De mate waarin gadoversetamide wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bij mensen onderzocht. Op basis van gegevens van onderzoek bij dieren wordt verwacht dat de mate van uitscheiding laag is. Bij klinische doses zijn geen effecten te verwachten op een kind dat borstvoeding krijgt. Optimark mag worden gebruikt in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Ambulante patiÃ«nten moeten bij het autorijden of het bedienen van machines rekening houden met mogelijk optredende duizeligheid. 4.8 Bijwerkingen De meeste bijwerkingen hadden een lichte tot matige intensiteit en waren van voorbijgaande aard. De vaakst voorkomende bijwerkingen waren dysgeusie, het warm hebben, hoofdpijn en duizeligheid. De meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van gadoversetamide waren bijwerkingen van het zenuwstelsel, gevolgd door algemene bijwerkingen, maagdarmstelselaandoeningen/huid- en onderhuidaandoeningen. De volgende geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die zijn opgetreden in klinische onderzoeken en bij postmarketing-gebruik van gadoversetamide zijn gemeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/orgaanklassen Vaak Soms (â¥ 1/1.000, Zelden Zeer zelden volgens gegevensbank (â¥ 1/100, < 1/100) (â¥ 1/10.000, (< 1/10.000) MedDRA Immuunsysteemaandoeningen < 1/10) Anafylactische reactie < 1/1.000) Voedings- en stofwisselingsstoornissen Verminderde eetlust Angst, Psychische stoornissen slaapstoornis Verwarde staat Duizeligheid, Hypo-esthesie, Syncope, tremor, Zenuwstelselaandoeningen hoofdpijn, dysgeusie paresthesie, parosmie slaperigheid, branderig gevoel Erytheem van het Stuiptrekking oculaire Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen ooglid, oogpijn, wazig zicht Tinnitus Tachycardie, palpitaties, hyperemie Hartaandoeningen eerstegraads AV- blok, extrasystole Aritmie 5 Systeem/orgaanklassen Vaak Soms (â¥ 1/1.000, Zelden Zeer zelden volgens gegevensbank (â¥ 1/100, < 1/100) (â¥ 1/10.000, (< 1/10.000) MedDRA < 1/10) < 1/1.000) Hypotensie, Bloedvataandoeningen Opvliegers hypertensie Dyspneu, Bronchospasm Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Nasale congestie, keelirritatie dysfonie, hoesten, rinorroe, druk op de keel en, faryngeaal oedeem, faryngitis, rinitis, niezen Overmatige speekselafscheidi Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid, ng, braken, diarree buikpijn, constipatie, droge mond Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Urticaria, pruritus, huiduitslag Koud zweet, erytheem, hyperhidrose Verhoogd bloedcreatinine, hematurie Pijn, pijn op de Periorbitaal oedeem Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Het warm hebben Onprettig gevoel borst, op de borst, het gezichtsoedeem, koud hebben, vermoeidheid, reacties op de koorts, perifeer toedieningsplaats oedeem, perifeer koud gevoel Verhoogd ALT, afwijkende urineanalyse, Algemeen onbehaaglijk gevoel, abnormaal gevoel Onderzoeken afwijkende urine- elektrolyten, Verlengde QT- tijd op verhoogd CPK, verlaagd hemoglobine, afwijkend bloedcalcium elektrocardiogr am Er zijn ernstige bijwerkingen gemeld, waaronder anafylactische reacties, cardiovasculaire reacties en allergische luchtwegaandoeningen. De behandeling moet symptomatisch zijn en directe toegang tot de nodige geneesmiddelen en apparatuur voor noodgevallen dient in het geval van een ernstig voorval beschikbaar te zijn. Er zijn lokale reacties opgetreden op de toedieningsplaats. Deze kunnen leiden tot lokale irritatiereacties. Er zijn gevallen van nefrogene systemische fibrose gemeld. 6 4.9 Overdosering Gadoversetamide is bij mensen getest in doses tot maximaal 700 micromol/kg (zeven maal de standaarddosis). De klinische gevolgen van een overdosis zijn niet beschreven. Acute toxiciteitssymptomen komen naar verwachting niet voor bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie. Met behulp van dialyse kan gadoversetamide uit het bloed worden verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Paramagnetische contrastmiddelen voor MRI, ATC-code: V08C A06 Gadoversetamide is een chelaat dat bestaat uit gadolinium - dat paramagnetische eigenschappen heeft en verantwoordelijk is voor het contrastverhogende effect bij MRI - en de ligand versetamide. Het doel van een contrastmiddel voor MRI is het induceren van wijzigingen in de intensiteit van het signaal in de laesie, zodat deze gemakkelijker kan worden onderscheiden van de omringende structuren. Het gebruik van een contrastmiddel kan zo de grens voor detectie en visualisatie van de laesie verlagen. Gadoliniumbevattende contrastmiddelen voor MRI (chelaten op basis van gadolinium) zijn zo ontworpen dat zij indirect inwerken op de lokale magnetische omgeving, door de relaxatietijden T1 (spin-lattice) en T2 (spin-spin) van de protonen te wijzigen. Bij de gebruikelijke concentratie van 100 micromol/kg predomineert de bekorting van T1 en is de bekorting van T2 niet significant bij gebruik van T1-gewogen sequenties. Gadoversetamide, een extracellulair gadoliniumchelaat, vormt na intraveneuze toediening snel een evenwicht in de extracellulaire vloeistof/ruimte en wordt voornamelijk door glomerulaire filtratie geÃ«limineerd. Als gevolg van deze karakteristieken is de timing van de beeldopname na toediening van het contrastmiddel kritisch bij beeldopnamen van de lever. Voor metastasen in de lever wordt het signaalverschil tussen de tumor en het omliggende leverweefsel significant verbeterd gedurende de eerste 90 seconden nadat een extracellulair gadolinium-contrastmiddel is toegediend. Daarom moet een snelle beeldvormingssequentie 20 seconden na de bolusinjectie van het contrastmiddel worden geÃ¯nitieerd, wanneer het middel voornamelijk in de leverarteriÃ«n aanwezig is, en vervolgens 60 seconden na de injectie opnieuw, tijdens de dominante portale veneuze fase. Omdat de leverslagader en het portale veneuze systeem respectievelijk ongeveer 20% en 80% van de bloedtoevoer naar de lever verzorgen, geven de vroege beelden (leverslagaderfase) optimale zichtbaarheid van hypervasculaire laesies, terwijl de beelden van de portale veneuze fase kunnen worden gebruikt voor hypovasculaire laesies (de meeste metastatische laesies zijn relatief hypovasculair en kunnen beter worden aangetoond in de portale veneuze fase, waarin zij zichtbaar zijn als gebieden met een lagere signaalintensiteit in vergelijking met het duidelijk versterkte leversignaal). De zichtbaarheid van hypo- en hypervasculaire laesies kan verslechterd zijn als de beeldvorming meer dan 3 minuten is vertraagd, door diffusie van het contrastmiddel in de interstitiÃ«le ruimten van zowel het leverparenchym als de laesie (bijv. metastase), zodat de laesie dezelfde intensiteit krijgt als het normale leverparenchym. Vertraagde post-contrast- of evenwichtsbeelden (> 5 minuten na dosering) helpen bij het karakteriseren van laesies. Het centrum van een metastase kan bijvoorbeeld contrastmiddel accumuleren in de interstitiÃ«le ruimten van de laesie en een grotere intensiteit krijgen dan de normale lever. Dit verschil in versterkingspatroon kan worden gebruikt om een differentiaaldiagnose te formuleren op basis van karakterisering van de laesie en betrouwbaarheid van de diagnose. De contrastversterking van hersentumoren met een contrastmiddel dat gadolinium (of jodium) bevat, is afhankelijk van de verstoring van de bloed-hersenbarriÃ¨re. Daarom worden deze middelen ook genoemd als markers voor plaatsen van afwijkende aantasting van de bloed-hersenbarriÃ¨re. Wanneer de bloed-hersenbarriÃ¨re is aangetast, diffunderen de gadoversetamidemoleculen in de interstitiÃ«le 7 ruimten en leveren zo het kenmerkende paramagnetische effect van bekorting van de T1- en T2-tijd. In het algemeen heeft het gebruik van contrastmiddel bij MRI in een klinische standaarddosis van 100 micromol/kg geleid tot een significante verbetering van de detectie van laesies, van de gevoeligheid en van de diagnostische nauwkeurigheid. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Distributie De farmacokinetiek van gadoversetamide is in overeenstemming met een open model met twee compartimenten. Bij de dosis van 100 micromol/kg bedroeg de gemiddelde distributie-halveringstijd bij normale proefpersonen, berekend met de residu-methode bij 12 normale vrijwilligers, 13,3 Â± 6,8 min. Het gemiddelde distributievolume bij de dosis van 100 micromol/kg bij patiÃ«nten zonder nierinsufficiÃ«ntie (met inbegrip van normale proefpersonen en patiÃ«nten met pathologie van CZS of lever) bedroeg 158,7 Â± 29,0 tot 214,3 (bereik 116,4 tot 295,0) ml/kg. Dit verdelingsvolume (ongeveer 10-15 liter bij een lichaamsgewicht van 70 kg) komt overeen met een geneesmiddel dat zich in het extracellulaire vocht verspreidt. De hoogte van de dosis heeft in geen van de studies een consistent effect op het distributievolume. Gadoversetamide bindt in vitro niet aan eiwitten. Eliminatie De eliminatie-halveringstijd bij de dosis van 100 micromol/kg varieert van 1,49 Â± 0,15 uur bij gezonde vrijwilligers tot 2,11 Â± 0,62 uur bij patiÃ«nten zonder nierinsufficiÃ«ntie (met inbegrip van normale proefpersonen en patiÃ«nten met pathologie van CZS of lever). De gemiddelde plasmaklaring van gadoversetamide bij gezonde proefpersonen (111,0 Â± 14,1 ml/min/1.73mÂ² BSA) verschilt niet significant van de gemiddelde nierklaring. Bij normale proefpersonen en bij patiÃ«nten met verschillende combinaties van dysfunctie van de lever, het CZS en de nieren worden vergelijkbare resultaten verkregen wat betreft de nierklaring van gadoversetamide, die ongeveer 95% van de totale plasmaklaring bedraagt. Dergelijke resultaten (een verhouding nierklaring/totale plasmaklaring van bijna 1) geven aan dat gadoversetamide hoofdzakelijk via de nieren wordt verwijderd. Er was bij geen enkele parameter een systematisch verschil als functie van de hoogte van de dosis (100 tot 700 micromol/kg). Daarom blijkt de kinetiek van gadoversetamide in dit dosisbereik lineair. Metabolisme Het grote dosisaandeel van intact complex in urine wijst erop dat er geen significante afbraak van gadoversetamide plaatsvindt in mensen. Speciale populaties Effect van geslacht: Volwassen mannen en vrouwen werden opgenomen in twee farmacokinetiek-onderzoeken. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de geslachten. Effecten van leeftijd: Na correctie voor lichaamsgewicht is de totale lichaamsklaring van gadoversetamide groter in de groep van 2 tot 11 jaar (143 Â± 27,9 ml/h/kg) dan in de groep van 12 tot 18 jaar (117 Â± 26,1 ml/h/kg) en de twee volwassenenpopulaties (respectievelijk 82,1 Â± 16,8 en 56,5 Â± 9,7 ml/h/kg in de groepen van 19 tot 64 jaar en â¥ 65 jaar). De eliminatie-halveringstijd in de groepen van 2 tot 11 jaar en 12 tot 18 jaar (respectievelijk 1,4 Â± 0,3 en 1,6 Â± 0,3 h-1) is korter dan die in de twee volwassenenpopulaties (respectievelijk 1,9 Â± 0,5 en 2,5 Â± 0,5 h-1 in de groepen van 19 tot 64 jaar en â¥ 65 jaar). Het aantal oudere patiÃ«nten bij wie de farmacokinetiek werd bepaald, was beperkt (ouder dan 65 jaar: N=3). Effect van nierinsufficiÃ«ntie 8 De plasmaconcentraties van gadoversetamide nemen lineair toe bij afnemende nierfunctie; bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (CrCl < 30 ml/min) leidt dit zelfs tot een zesvoudige afname van de gadoversetamideklaring en een corresponderende zesvoudige toename van de mate van AUC- blootstelling en tÂ½. Omdat gadoversetamide alleen wordt toegediend als enkele dosis leidt dit gedurende een beperkte tijdsduur tot een langere en hogere blootstelling. Na 72 uur is echter zelfs bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie bijna de volledige dosis in de urine terechtgekomen en bij gezonde populaties werden doses tot maximaal 500 micromol/kg toegediend zonder problemen met de veiligheid. Desalniettemin mag Optimark bij deze patiÃ«nten niet worden gebruikt, omdat er gevallen van NSF zijn gemeld die geassocieerd kunnen zijn met nierinsufficiÃ«ntie voor andere gadoliniumbevattende contrastmiddelen en voor gadoversetamide. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxiciteit, reproductietoxiciteit, lokale tolerantie, antigeniciteit en genotoxiciteit. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de carcinogeniteit. Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij ratten en honden lieten vacuolisering van de cellen van de nierkanaaltjes zien, met sterke aanwijzingen dat het effect reversibel was. Er werd geen functionele insufficiÃ«ntie waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Versetamide Calciumhydroxide Calciumchloride-dihydraat Natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het stellen van de pH. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik is aangetoond voor 24 uur bij temperaturen tot maximaal 25 ÂºC. Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en - omstandigheden voorafgaand aan het gebruik. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 9 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Optimark wordt geleverd in voorgevulde spuiten die zijn gemaakt van polypropyleen. De dop van de spuittip en de zuiger zijn van broombutylrubber. Verpakkingsgrootten: 1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml 1 x 30 ml 10 x 30 ml Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Optimark is ook verkrijgbaar in glazen injectieflacons van 10 ml, 15 ml en 20 ml. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Optimark is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik; alle ongebruikte porties moeten worden weggegooid. Gebruik de oplossing niet als hij verkleurd is of deeltjes bevat. Als er instrumenten worden gebruikt die worden hergebruikt, dient men erop te letten dat geen residuele contaminatie plaatsvindt met sporen van reinigingsmiddelen. Voorgevulde spuiten: In elkaar zetten en controleren Controleer de spuit op tekenen van lekkage. Als u lekkage ontdekt, mag u de spuit niet gebruiken. Nadat u de zuigerstang in de zuiger van de spuit hebt geschroefd, is het belangrijk dat u de zuigerstang nog Â½ slag extra draait, zodat de grijze zuiger vrij draait. Voordat u de spuit gaat gebruiken, draait u de grijze dop van de tip en gooit u deze weg. De spuit is nu klaar en de naald of infusieslang kan eraan worden bevestigd. Na gebruik de spuit en het ongebruikte deel van de oplossing weggooien. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Covidien Deutschland GmbH Gewerbepark 1 93333 Neustadt/Donau Duitsland 10 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 1 x 10 ml: EU/1/07/398/007 10 x 10 ml: EU/1/07/398/008 1 x 15 ml: EU/1/07/398/009 10 x 15 ml: EU/1/07/398/010 1 x 20 ml: EU/1/07/398/011 10 x 20 ml: EU/1/07/398/012 1 x 30 ml: EU/1/07/398/013 10 x 30 ml EU/1/07/398/014 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 23/07/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing. pH: 6,0 â 7,5 Osmolaliteit (37 Â° C): 1000 â 1200 mOsm/kg 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. Optimark is geÃ¯ndiceerd voor gebruik bij MRI-opnamen (beeldvorming met behulp van magnetische resonantie) van het centrale zenuwstelsel (CZS) en van de lever. Het geeft een verhoogd contrast en helpt bij het zichtbaar maken en karakteriseren van focale laesies en afwijkende structuren in het CZS en in de lever bij patiÃ«nten met een bekende of sterk vermoede pathologie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Optimark mag alleen worden toegediend door artsen die ervaringen hebben met de toepassing van MRI. Het middel moet worden toegediend als perifere intraveneuze bolusinjectie met een dosis van 0,2 ml/kg (100 micromol/kg) lichaamsgewicht. Om er zeker van te zijn dat alle contrastmiddel wordt ingespoten, moet de injectie worden gevolgd door een spoeling met 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) -injectie. De beeldopname moet binnen 1 uur na de toediening van het contrastmiddel zijn voltooid. Bij MRI-opnamen van de schedel kan, als ondanks een MRI-opname met contrastverhoging door een enkele dosis een sterk klinisch vermoeden van een laesie blijft bestaan, of wanneer nauwkeuriger informatie over het aantal, de afmeting of de verspreiding van laesies de aanpak of de behandeling van de patiÃ«nt kan beÃ¯nvloeden, bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie binnen 30 minuten na de eerste injectie een tweede bolusinjectie van 0,1 mmol/kg worden toegediend. Met deze injectie kan een beter diagnostisch resultaat van het onderzoek worden verkregen. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid van herhaalde doses bij kinderen en adolescenten, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie en bij ouderen. Beperkte gegevens, die zijn verkregen met andere contrastmiddelen op basis van gadolinium, wijzen erop dat een grotere betrouwbaarheid van de diagnose kan worden verkregen door met behulp van een MRI-onderzoek met injectie van een dosis Optimark van 300 micromol/kg lichaamsgewicht, bij een patiÃ«nt met een bekende solitaire, operabele metastase aanwezigheid van andere craniale metastasen uit te sluiten. 12 Optimark wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat de veiligheid, werkzaamheid en invloed op een niet volledig ontwikkelde nierfunctie in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht. Optimark is onderzocht bij kinderen van 2 jaar en ouder en het veiligheidsprofiel is voor deze groep hetzelfde als het profiel dat wordt getoond in de volwassenenpopulatie. De houder en de oplossing moeten vÃ³Ã³r gebruik worden geÃ¯nspecteerd zoals wordt beschreven in rubriek 6.6. Het inbrengen van een flexibele veneuze verblijfskatheter wordt aangeraden (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor gadoversetamide of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen of voor andere producten die gadolinium bevatten. Optimark is gecontra-indiceerd voor patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en voor patiÃ«nten die een levertransplantatie ondergaan of hebben ondergaan (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Net als bij andere paramagnetische contrastmiddelen kan versterking van MRI-contrast met gadoversetamide de visualisatie van bestaande laesies verstoren. Sommige van deze laesies kunnen zichtbaar zijn op niet versterkte MRI-opnamen zonder contrastmiddel. Daarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden bij het interpreteren van een scan met versterkt contrast zonder een bijbehorende niet-versterkte MRI-scan. Voorafgaand aan het onderzoek is het belangrijk dat patiÃ«nten voldoende gehydrateerd zijn. De normale contra-indicaties van MRI-onderzoeken zijn van toepassing, zoals uitsluiting van patiÃ«nten met een infusiepomp, pacemaker, ferromagnetische klem, enz. ï· Overgevoeligheid AllergoÃ¯de en andere idiosyncratische reacties kunnen bij alle contrastmiddelen voor intraveneuze toepassingen voorkomen, ook bij gadoversetamide. Deze reacties kunnen optreden in de vorm van cardiovasculaire en respiratoire reacties en huidreacties (zie rubriek 4.8). De meeste van deze reacties treden op binnen een half uur na toediening van het contrastmiddel. Net als bij alle andere contrastmiddelen van dezelfde klasse kunnen in zeldzame gevallen ook late reacties optreden (na uren of dagen); in de voltooide klinische onderzoeken werden deze niet gemeld. Als overgevoeligheidsreacties optreden, dient de toediening van het contrastmiddel onmiddellijk gestopt te worden en indien nodig dient intraveneuze behandeling te worden gestart. Tijdens het onderzoek is toezicht door een arts noodzakelijk en het inbrengen van een flexibele verblijfskatheter wordt aanbevolen. Om direct handelen in noodgevallen mogelijk te maken, moeten de noodzakelijke geneesmiddelen (bijv. epinefrine/adrenaline, theofylline, antihistaminica, corticosteroÃ¯den en atropines), een endotracheale tube en beademingsapparatuur direct beschikbaar zijn. In de volgende gevallen bestaat een verhoogd risico van overgevoeligheidsreacties: - patiÃ«nten met een allergische aanleg - patiÃ«nten met bronchiaal astma; bij deze patiÃ«nten is in het bijzonder het risico van bronchospasmen verhoogd - patiÃ«nten die eerder reacties hebben vertoond op contrastmiddelen, waaronder reacties op contrastmiddelen op basis van jodium Voordat het contrastmiddel wordt geÃ¯njecteerd, moet de patiÃ«nt gevraagd worden of hij/zij allergieÃ«n heeft (bijv. een allergie voor zeevruchten of geneesmiddelen, of hooikoorts of urticaria), of hij/zij overgevoelig is voor contrastmiddelen en of hij/zij bronchiaal astma heeft. Premedicatie met antihistaminica en/of glucocorticoÃ¯den kan worden overwogen. 13 ï· PatiÃ«nten die bÃ¨tablokkers gebruiken Men dient erop te letten dat patiÃ«nten die bÃ¨tablokkers gebruiken niet altijd reageren op de bÃ¨ta- antagonisten die doorgaans worden gebruikt voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. ï· PatiÃ«nten met cardiovasculaire aandoeningen In deze groep patiÃ«nten kunnen overgevoeligheidsreacties ernstig zijn. In het bijzonder bij patiÃ«nten met ernstige hartaandoeningen (bijv. ernstig hartfalen of een aandoening van de kransslagader) kunnen cardiovasculaire reacties verslechteren. Dit is echter niet gebleken in klinische onderzoeken met Optimark. ï· Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel Bij patiÃ«nten met epilepsie of laesies in de hersenen kan een verhoogde kans bestaan op convulsies tijdens het onderzoek. Voorzorgsmaatregelen zijn nodig bij onderzoek van deze patiÃ«nten (bijv. patiÃ«ntbewaking), en de apparatuur en geneesmiddelen die nodig zijn voor een snelle behandeling van eventuele convulsies moeten beschikbaar zijn. ï· NierinsufficiÃ«ntie en patiÃ«nten die een levertransplantatie (hebben) ondergaan Er zijn gevallen gerapporteerd van nefrogene systemische fibrose (NSF) in samenhang met het gebruik van bepaalde gadoliniumbevattende contrastmiddelen bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en bij patiÃ«nten die een niertransplantatie hebben gehad of binnenkort ondergaan. Daarom mag Optimark bij deze populatie niet gebruikt worden (zie rubriek 4.3). Er zijn ook gevallen van NSF gemeld bij patiÃ«nten met matige nierinsufficiÃ«ntie (GFR < 60ml/min/1,73m2) bij gebruik van gadoliniumbevattende contrastmiddelen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Optimark bij deze patiÃ«nten wordt gebruikt. Gadoversetamide is dialyseerbaar. Hemodialyse kort na toediening van Optimark kan bij patiÃ«nten die op dat moment al hemodialyse krijgen nuttig zijn bij het verwijderen van Optimark uit het lichaam. Er zijn geen aanwijzingen die het initiÃ«ren van hemodialyse ter voorkoming of behandeling van NSF ondersteunen voor patiÃ«nten die nog niet worden behandeld met hemodialyse. ï· Kinderen Optimark mag niet met een auto-injector worden toegediend. De benodigde dosis moet bij kinderen met de hand worden toegediend om onbedoelde overdosering te voorkomen. ï· Pasgeborenen en zuigelingen Optimark mag niet worden gebruikt door kinderen jonger dan twee jaar. De veiligheid en werkzaamheid zijn voor deze leeftijdsgroep niet onderzocht. ï· Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen "natriumvrij". Hogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden bij patiÃ«nten met een gecontroleerd natriumdieet. ï· Serumijzer en -zink Voorzichtigheid is geboden, omdat in klinische onderzoeken voorbijgaande afnames van ijzer- en zinkconcentraties in serum zijn waargenomen. De klinische betekenis hiervan is niet bekend. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd. Het is aangetoond dat Optimark de bepaling van serumcalcium met de colorimetrische OCP-methode (ortho-cresol-ftaleÃ¯necomplexon-methode) verstoort. De toediening van gadoversetamide veroorzaakt echter geen werkelijke daling van serumcalcium. In aanwezigheid van gadoversetamide geeft de OCP- techniek een onjuiste, lage waarde voor plasmacalcium. De grootte van dit meetartefact is evenredig met de concentratie gadoversetamide in het bloed. Bij patiÃ«nten met een normale nierklaring kunnen ongeveer 90 minuten na de injectie juiste waarden worden gemeten. Bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie is de klaring van gadoversetamide vertraagd en duurt de storing van de calciumbepaling met OCP langer. Gadoversetamide heeft geen invloed op andere methoden om serumcalcium te bepalen, zoals de colorimetrische arsenazo III-methode, atoomabsorptie- spectroscopie of inductief gekoppelde plasma-massaspectroscopie. 14 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen klinische ervaring met het gebruik van gadoversetamide tijdens de zwangerschap. Onderzoeken met proefdieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Optimark dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, met uitzondering van die gevallen waarin een MRI-opname met versterkt contrast van cruciaal belang is en er geen aanvaardbare alternatieve beeldvormingsonderzoeken voorhanden zijn. De mate waarin gadoversetamide wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bij mensen onderzocht. Op basis van gegevens van onderzoek bij dieren wordt verwacht dat de mate van uitscheiding laag is. Bij klinische doses zijn geen effecten te verwachten op een kind dat borstvoeding krijgt. Optimark mag worden gebruikt in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Ambulante patiÃ«nten moeten bij het autorijden of het bedienen van machines rekening houden met mogelijk optredende duizeligheid. 4.8 Bijwerkingen De meeste bijwerkingen hadden een lichte tot matige intensiteit en waren van voorbijgaande aard. De vaakst voorkomende bijwerkingen waren dysgeusie, het warm hebben, hoofdpijn en duizeligheid. De meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van gadoversetamide waren bijwerkingen van het zenuwstelsel, gevolgd door algemene bijwerkingen, maagdarmstelselaandoeningen/huid- en onderhuidaandoeningen. De volgende geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die zijn opgetreden in klinische onderzoeken en bij postmarketing-gebruik van gadoversetamide zijn gemeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/orgaanklassen Vaak Soms Zelden Zeer zelden volgens gegevensbank (â¥ 1/100, (â¥ 1/1.000, (â¥ 1/10.000, (< 1/10.000) MedDRA Immuunsysteemaandoening en Voedings- en stofwisselingsstoornissen < 1/10) < 1/100) Anafylactische reactie < 1/1.000) Verminderde eetlust Angst, Psychische stoornissen Duizelighei slaapstoornis Verwarde staat d, Hypo-esthesie, Syncope, tremor, Zenuwstelselaandoeningen hoofdpijn, paresthesie, slaperigheid, Stuiptrekking dysgeusie parosmie branderig gevoel Erytheem van het oculaire Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen ooglid, oogpijn, wazig zicht Tinnitus Tachycardie, palpitaties, hyperemie Hartaandoeningen eerstegraads AV- blok, extrasystole Aritmie 15 Systeem/orgaanklassen Vaak Soms Zelden Zeer zelden volgens gegevensbank (â¥ 1/100, (â¥ 1/1.000, (â¥ 1/10.000, (< 1/10.000) MedDRA < 1/10) < 1/100) < 1/1.000) Hypotensie, Bloedvataandoeningen Opvliegers hypertensie Dyspneu, Bronchospasme Ademhalingsstelsel-, Nasale dysfonie, hoesten, n, faryngeaal borstkas- en congestie, rinorroe, druk op oedeem, mediastinumaandoeningen keelirritatie de keel faryngitis, rinitis, niezen Overmatige speekselafschei- Maagdarmstelselaandoe- ningen Misselijkheid, diarree ding, braken, buikpijn, constipatie, droge mond Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Urticaria, pruritus, huiduitslag Koud zweet, erytheem, hyperhidrose Verhoogd bloedcreatinine, hematurie Periorbitaal oedeem Onprettig Pijn, pijn op de gevoel op de borst, Algemeen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Het warm hebben borst, het koud gezichtsoedeem, hebben, reacties vermoeidheid, op de koorts, perifeer toedienings- oedeem, perifeer plaats koud gevoel Verhoogd ALT, afwijkende urineanalyse, onbehaaglijk gevoel, abnormaal gevoel Onderzoeken afwijkende urine- elektrolyten, Verlengde QT- tijd op verhoogd CPK, verlaagd hemoglobine, afwijkend bloedcalcium elektrocardio- gram Er zijn ernstige bijwerkingen gemeld, waaronder anafylactische reacties, cardiovasculaire reacties en allergische luchtwegaandoeningen. De behandeling moet symptomatisch zijn en directe toegang tot de nodige geneesmiddelen en apparatuur voor noodgevallen dient in het geval van een ernstig voorval beschikbaar te zijn. Er zijn lokale reacties opgetreden op de toedieningsplaats. Deze kunnen leiden tot lokale irritatiereacties. Er zijn gevallen van nefrogene systemische fibrose gemeld. 16 4.9 Overdosering Gadoversetamide is bij mensen getest in doses tot maximaal 700 micromol/kg (zeven maal de standaarddosis). De klinische gevolgen van een overdosis zijn niet beschreven. Acute toxiciteitssymptomen komen naar verwachting niet voor bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie. Met behulp van dialyse kan gadoversetamide uit het bloed worden verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Paramagnetische contrastmiddelen voor MRI, ATC-code: V08C A06 Gadoversetamide is een chelaat dat bestaat uit gadolinium - dat paramagnetische eigenschappen heeft en verantwoordelijk is voor het contrastverhogende effect bij MRI - en de ligand versetamide. Het doel van een contrastmiddel voor MRI is het induceren van wijzigingen in de intensiteit van het signaal in de laesie, zodat deze gemakkelijker kan worden onderscheiden van de omringende structuren. Het gebruik van een contrastmiddel kan zo de grens voor detectie en visualisatie van de laesie verlagen. Gadoliniumbevattende contrastmiddelen voor MRI (chelaten op basis van gadolinium) zijn zo ontworpen dat zij indirect inwerken op de lokale magnetische omgeving, door de relaxatietijden T1 (spin-lattice) en T2 (spin-spin) van de protonen te wijzigen. Bij de gebruikelijke concentratie van 100 micromol/kg predomineert de bekorting van T1 en is de bekorting van T2 niet significant bij gebruik van T1-gewogen sequenties. Gadoversetamide, een extracellulair gadoliniumchelaat, vormt na intraveneuze toediening snel een evenwicht in de extracellulaire vloeistof/ruimte en wordt voornamelijk door glomerulaire filtratie geÃ«limineerd. Als gevolg van deze karakteristieken is de timing van de beeldopname na toediening van het contrastmiddel kritisch bij beeldopnamen van de lever. Voor metastasen in de lever wordt het signaalverschil tussen de tumor en het omliggende leverweefsel significant verbeterd gedurende de eerste 90 seconden nadat een extracellulair gadolinium-contrastmiddel is toegediend. Daarom moet een snelle beeldvormingssequentie 20 seconden na de bolusinjectie van het contrastmiddel worden geÃ¯nitieerd, wanneer het middel voornamelijk in de leverarteriÃ«n aanwezig is, en vervolgens 60 seconden na de injectie opnieuw, tijdens de dominante portale veneuze fase. Omdat de leverslagader en het portale veneuze systeem respectievelijk ongeveer 20% en 80% van de bloedtoevoer naar de lever verzorgen, geven de vroege beelden (leverslagaderfase) optimale zichtbaarheid van hypervasculaire laesies, terwijl de beelden van de portale veneuze fase kunnen worden gebruikt voor hypovasculaire laesies (de meeste metastatische laesies zijn relatief hypovasculair en kunnen beter worden aangetoond in de portale veneuze fase, waarin zij zichtbaar zijn als gebieden met een lagere signaalintensiteit in vergelijking met het duidelijk versterkte leversignaal). De zichtbaarheid van hypo- en hypervasculaire laesies kan verslechterd zijn als de beeldvorming meer dan 3 minuten is vertraagd, door diffusie van het contrastmiddel in de interstitiÃ«le ruimten van zowel het leverparenchym als de laesie (bijv. metastase), zodat de laesie dezelfde intensiteit krijgt als het normale leverparenchym. Vertraagde post-contrast- of evenwichtsbeelden (> 5 minuten na dosering) helpen bij het karakteriseren van laesies. Het centrum van een metastase kan bijvoorbeeld contrastmiddel accumuleren in de interstitiÃ«le ruimten van de laesie en een grotere intensiteit krijgen dan de normale lever. Dit verschil in versterkingspatroon kan worden gebruikt om een differentiaaldiagnose te formuleren op basis van karakterisering van de laesie en betrouwbaarheid van de diagnose. De contrastversterking van hersentumoren met een contrastmiddel dat gadolinium (of jodium) bevat, is afhankelijk van de verstoring van de bloed-hersenbarriÃ¨re. Daarom worden deze middelen ook genoemd als markers voor plaatsen van afwijkende aantasting van de bloed-hersenbarriÃ¨re. Wanneer de bloed-hersenbarriÃ¨re is aangetast, diffunderen de gadoversetamidemoleculen in de interstitiÃ«le 17 ruimten en leveren zo het kenmerkende paramagnetische effect van bekorting van de T1- en T2-tijd. In het algemeen heeft het gebruik van contrastmiddel bij MRI in een klinische standaarddosis van 100 micromol/kg geleid tot een significante verbetering van de detectie van laesies, van de gevoeligheid en van de diagnostische nauwkeurigheid. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Distributie De farmacokinetiek van gadoversetamide is in overeenstemming met een open model met twee compartimenten. Bij de dosis van 100 micromol/kg bedroeg de gemiddelde distributie-halveringstijd bij normale proefpersonen, berekend met de residu-methode bij 12 normale vrijwilligers, 13,3 Â± 6,8 min. Het gemiddelde distributievolume bij de dosis van 100 micromol/kg bij patiÃ«nten zonder nierinsufficiÃ«ntie (met inbegrip van normale proefpersonen en patiÃ«nten met pathologie van CZS of lever) bedroeg 158,7 Â± 29,0 tot 214,3 (bereik 116,4 tot 295,0) ml/kg. Dit verdelingsvolume (ongeveer 10-15 liter bij een lichaamsgewicht van 70 kg) komt overeen met een geneesmiddel dat zich in het extracellulaire vocht verspreidt. De hoogte van de dosis heeft in geen van de studies een consistent effect op het distributievolume. Gadoversetamide bindt in vitro niet aan eiwitten. Eliminatie De eliminatie-halveringstijd bij de dosis van 100 micromol/kg varieert van 1,49 Â± 0,15 uur bij gezonde vrijwilligers tot 2,11 Â± 0,62 uur bij patiÃ«nten zonder nierinsufficiÃ«ntie (met inbegrip van normale proefpersonen en patiÃ«nten met pathologie van CZS of lever). De gemiddelde plasmaklaring van gadoversetamide bij gezonde proefpersonen (111,0 Â± 14,1 ml/min/1,73mÂ² BSA) verschilt niet significant van de gemiddelde nierklaring. Bij normale proefpersonen en bij patiÃ«nten met verschillende combinaties van dysfunctie van de lever, het CZS en de nieren worden vergelijkbare resultaten verkregen wat betreft de nierklaring van gadoversetamide, die ongeveer 95% van de totale plasmaklaring bedraagt. Dergelijke resultaten (een verhouding nierklaring/totale plasmaklaring van bijna 1) geven aan dat gadoversetamide hoofdzakelijk via de nieren wordt verwijderd. Er was bij geen enkele parameter een systematisch verschil als functie van de hoogte van de dosis (100 tot 700 micromol/kg). Daarom blijkt de kinetiek van gadoversetamide in dit dosisbereik lineair. Metabolisme Het grote dosisaandeel van intact complex in urine wijst erop dat er geen significante afbraak van gadoversetamide plaatsvindt in mensen. Speciale populaties Effect van geslacht: Volwassen mannen en vrouwen werden opgenomen in twee farmacokinetiek-onderzoeken. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de geslachten. Effecten van leeftijd: Na correctie voor lichaamsgewicht is de totale lichaamsklaring van gadoversetamide groter in de groep van 2 tot 11 jaar (143 Â± 27,9 ml/h/kg) dan in de groep van 12 tot 18 jaar (117 Â± 26,1 ml/h/kg) en de twee volwassenenpopulaties (respectievelijk 82,1 Â± 16,8 en 56,5 Â± 9,7 ml/h/kg in de groepen van 19 tot 64 jaar en â¥ 65 jaar). De eliminatie-halveringstijd in de groepen van 2 tot 11 jaar en 12 tot 18 jaar (respectievelijk 1,4 Â± 0,3 en 1,6 Â± 0,3 h-1) is korter dan die in de twee volwassenenpopulaties (respectievelijk 1,9 Â± 0,5 en 2,5 Â± 0,5 h-1 in de groepen van 19 tot 64 jaar en â¥ 65 jaar). Het aantal oudere patiÃ«nten bij wie de farmacokinetiek werd bepaald, was beperkt (ouder dan 65 jaar: N=3). Effect van nierinsufficiÃ«ntie 18 De plasmaconcentraties van gadoversetamide nemen lineair toe bij afnemende nierfunctie; bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (CrCl < 30 ml/min) leidt dit zelfs tot een zesvoudige afname van de gadoversetamideklaring en een corresponderende zesvoudige toename van de mate van AUC- blootstelling en tÂ½. Omdat gadoversetamide alleen wordt toegediend als enkele dosis leidt dit gedurende een beperkte tijdsduur tot een langere en hogere blootstelling. Na 72 uur is echter zelfs bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie bijna de volledige dosis in de urine terechtgekomen en bij gezonde populaties werden doses tot maximaal 500 micromol/kg toegediend zonder problemen met de veiligheid. Desalniettemin mag Optimark bij deze patiÃ«nten niet worden gebruikt, omdat er gevallen van NSF zijn gemeld die geassocieerd kunnen zijn met nierinsufficiÃ«ntie voor andere gadoliniumbevattende contrastmiddelen en voor gadoversetamide. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxiciteit, reproductietoxiciteit, lokale tolerantie, antigeniciteit en genotoxiciteit. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de carcinogeniteit. Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij ratten en honden lieten vacuolisering van de cellen van de nierkanaaltjes zien, met sterke aanwijzingen dat het effect reversibel was. Er werd geen functionele insufficiÃ«ntie waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Versetamide Calciumhydroxide Calciumchloride-dihydraat Natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het stellen van de pH. Water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik is aangetoond voor 24 uur bij temperaturen tot maximaal 25 ÂºC. Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en - omstandigheden voorafgaand aan het gebruik. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 19 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Optimark wordt geleverd in injectieflacons die zijn gemaakt van kleurloos, hoogresistent borosilicaatglas (EP type I). De injectieflacons zijn afgesloten met broombutylrubber doppen, aluminium afdichtingscaps en plastic openklapbare afsluitdoppen. Verpakkingsgrootten: 1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Optimark is ook verkrijgbaar in voorgevulde spuiten van 10 ml, 15 ml, 20 ml en 30 ml. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Optimark is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik; alle ongebruikte porties moeten worden weggegooid. Gebruik de oplossing niet als hij verkleurd is of deeltjes bevat. Als er instrumenten worden gebruikt die worden hergebruikt, dient men erop te letten dat geen residuele contaminatie plaatsvindt met sporen van reinigingsmiddelen. Optimark moet in de spuit worden getrokken en onmiddellijk worden gebruikt. Gadoversetamide in glazen houders kan wanneer het bevroren is worden opgewarmd tot kamertemperatuur en krachtig worden geschud. Het middel moet vÃ³Ã³r gebruik worden geÃ¯nspecteerd om te bevestigen dat alle vaste stoffen zijn opgelost en dat de houder en afsluiting niet zijn beschadigd. Als er vaste stoffen aanwezig blijven, moet de injectieflacon worden weggegooid. Na gebruik de spuit en het ongebruikte deel van de oplossing weggooien. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Covidien Deutschland GmbH Gewerbepark 1 93333 Neustadt/Donau Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 1 x 10 ml: EU/1/07/398/001 10 x 10 ml: EU/1/07/398/002 1 x 15 ml: EU/1/07/398/003 10 x 15 ml: EU/1/07/398/004 1 x 20 ml: EU/1/07/398/005 10 x 20 ml: EU/1/07/398/006 20 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 23/07/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 21 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 22 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Mallinckrodt Medical Imaging Ireland Damastown Mulhuddart Dublin 15 Ierland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL VÃ³Ã³r de lancering zal de MAA aan alle mogelijke voorschrijvers een kopie bezorgen van het SPC met een begeleidend schrijven waarin de veiligheidsinformatie die is opgenomen in de rubrieken 4.3 en 4.4 wordt benadrukt. De tekst zal worden goedgekeurd door de CHMP en bevat ook de volgende hoofdelementen: ï· Optimark is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat de veiligheid, de doeltreffendheid en de invloed op de onvolgroeide nierfunctie in deze leeftijdsgroep nog niet werd bestudeerd. Optimark werd bestudeerd bij kinderen van 2 jaar en ouder met een gelijkaardig veiligheidsprofiel zoals weergegeven bij de volwassen populatie. ï· ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesysteem De MAH moet er voor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 2009/02 opgenomen in Module 1.8.1. van de Aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, opgesteld en in functie is vÃ³Ã³r en terwijl het product in de handel is. Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals gedetailleerd beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in de versie gedateerd op 1 februari 2007 van het Risicobeheerplan (RMP) gepresenteerd in Module 1.8.2. van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele opvolgende updates van het RMP zoals geaccordeerd door de CHMP. Volgens de CHMP Richtlijn betreffende Systemen voor Risicobeheer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het geactualiseerde RMP voorgelegd worden op hetzelfde tijdstip als het eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR). Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden geleverd 23 ï· Wanneer er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed is op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten. ï· Binnen 60 dagen na een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) te verwachten mijlpaal. ï· Op verzoek van de EMEA. 24 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 25 A. ETIKETTERING 26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Tekst voor de buitenverpakking van voorgevulde spuiten van 10 ml, 15 ml, 20 ml en 30 ml 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Gadoversetamide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 10 ml (1, 10 spuiten) 15 ml (1, 10 spuiten) 20 ml (1, 10 spuiten) 30 ml (1, 10 spuiten) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Contrastmiddel voor MRI 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 27 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Slechts voor eenmalig gebruik. Na het eerste gebruik resterende oplossing weggooien. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Covidien Deutschland GmbH, Gewerbepark 1, 93333 Neustadt/Donau, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/398/007 (1 x 10 ml) EU/1/07/398/008 (10 x 10 ml) EU/1/07/398/009 (1 x 15 ml) EU/1/07/398/010 (10 x 15 ml) EU/1/07/398/011 (1 x 20 ml) EU/1/07/398/012 (10 x 20 ml) EU/1/07/398/013 (1 x 30 ml) EU/1/07/398/014 (10 x 30 ml) 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE < Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar > 28 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Tekst voor de primaire verpakking van voorgevulde spuiten van 15 ml, 20 ml en 30 ml 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Gadoversetamide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 15 ml 20 ml 30 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 29 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Slechts voor eenmalig gebruik. Na het eerste gebruik resterende oplossing weggooien. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Covidien Deutschland GmbH, Gewerbepark 1, 93333 Neustadt/Donau, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/398/007 (1 x 10 ml) EU/1/07/398/008 (10 x 10 ml) EU/1/07/398/009 (1 x 15 ml) EU/1/07/398/010 (10 x 15 ml) EU/1/07/398/011 (1 x 20 ml) EU/1/07/398/012 (10 x 20 ml) EU/1/07/398/013 (1 x 30 ml) EU/1/07/398/014 (10 x 30 ml) 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 30 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Text voor de primaire verpakking van de voorgevulde spuit van 10 ml 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Optimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Gadoversetamide IV gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 ml 6. OVERIGE De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Tekst voor de buitenverpakking van injectieflacons van 10 ml, 15 ml en 20 ml 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Gadoversetamide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 10 ml (1, 10 injectieflacons) 15 ml (1, 10 injectieflacons) 20 ml (1, 10 injectieflacons) 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Contrastmiddel voor MRI 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 32 De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Slechts voor eenmalig gebruik. Na het eerste gebruik resterende oplossing weggooien. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Covidien Deutschland GmbH, Gewerbepark 1, 93333 Neustadt/Donau, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/398/001 (1 x 10 ml) EU/1/07/398/002 (10 x 10 ml) EU/1/07/398/003 (1 x 15 ml) EU/1/07/398/004 (10 x 15 ml) EU/1/07/398/005 (1 x 20 ml) EU/1/07/398/006 (10 x 20 ml) 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE < Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar > 33 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Tekst voor de primaire verpakking van injectieflacons van 15 ml en 20 ml 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Gadoversetamide 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie 15 ml 20 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 34 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Slechts voor eenmalig gebruik. Na het eerste gebruik resterende oplossing weggooien. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Covidien Deutschland GmbH, Gewerbepark 1, 93333 Neustadt/Donau, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/398/001 (1 x 10 ml) EU/1/07/398/002 (10 x 10 ml) EU/1/07/398/003 (1 x 15 ml) EU/1/07/398/004 (10 x 15 ml) EU/1/07/398/005 (1 x 20 ml) EU/1/07/398/006 (10 x 20 ml) 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar 35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Text voor de primaire verpakking van de injectieflacon van 10 ml 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Optimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Gadoversetamide IV gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 ml 6. OVERIGE De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 36 B. BIJSLUITER 37 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Optimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Gadoversetamide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Optimark en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Optimark gebruikt 3. Hoe wordt Optimark gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Optimark 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS Optimark EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Optimark is een injecteerbaar contrastmiddel. Het wordt gebruikt om duidelijkere diagnostische beelden te maken van de hersenen, de ruggengraat en de lever bij volwassenen en kinderen. Hierdoor helpt het om duidelijk afwijkingen zichtbaar te maken in de hersenen, de ruggengraat en de lever. Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U Optimark GEBRUIKT Gebruik Optimark niet als u allergisch (overgevoelig) bent ï· voor het werkzame bestanddeel gadoversetamide of ï· voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Optimark, of ï· voor andere gadolinium-contrastmiddelen U mag geen Optimark krijgen als u een ernstig verstoorde nierfunctie hebt of als u een levertransplantatie hebt ondergaan of binnenkort krijgt, omdat gebruik van Optimark door patiÃ«nten met deze aandoeningen in verband is gebracht met een aandoening die NSF (nefrogene systemische fibrose) wordt genoemd. NSF is een aandoening waarbij de huid en bindweefsels verdikt worden. NSF kan leiden tot uitputtende onbeweeglijkheid van de gewrichten, spierzwakte of verstoorde werking van inwendige organen, die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Wees extra voorzichtig met Optimark Diagnostische ingrepen waarbij contrastmiddelen worden gebruikt, moeten worden uitgevoerd onder toezicht van een arts met de vereiste opleiding en een grondige kennis van de uit te voeren procedure. Vertel het uw arts als: ï· u allergisch bent (bijvoorbeeld voor geneesmiddelen of zeevruchten, of als u hooikoorts of netelroos hebt) ï· u bij eerdere injecties van contrastmiddelen reacties had, ook wanneer u eerder een reactie hebt gehad op een contrastmiddel op basis van jodium ï· uw nieren niet goed werken 38 ï· men van plan is om Optimark te gebruiken bij uw kind dat jonger is dan twee jaar Vertel het uw arts als: ï· u dorst hebt en/of slechts weinig of niets hebt gedronken vÃ³Ã³r het onderzoek ï· u een pacemaker voor uw hart, een ander ferromagnetisch implantaat (vaatklemmen, enz.) of een stent van metaal in uw lichaam hebt ï· u een speciaal soort geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk gebruikt, namelijk een bÃ¨tablokker ï· u een hartaandoening hebt ï· u epilepsie of laesies in de hersenen hebt ï· u of uw kind een gecontroleerd natriumdieet (zoutarm dieet) heeft Als een van deze situaties op u van toepassing is, beslist uw arts of het beoogde onderzoek wel of niet mogelijk is. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent en vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Optimark krijgt. Optimark mag worden gebruikt in de periode dat u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u niet bedlegerig bent en van plan bent om auto te rijden of machines te bedienen, moet u er rekening mee houden dat soms duizeligheid kan optreden nadat u een ingreep hebt gehad waarbij Optimark wordt ingespoten. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Optimark Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen "natriumvrij". Hogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden als u of uw kind een gecontroleerd natriumdieet (zoutarm dieet) hebt. 3. HOE WORDT Optimark GEBRUIKT De gebruikelijke dosis De gebruikelijke dosis is ongeveer 14 ml, die in ongeveer 7 - 14 seconden in een ader wordt gespoten, meestal in een ader in de arm. De injectie wordt vervolgens doorgespoeld met een injectie met fysiologisch zout om er zeker van te zijn dat er niets is achtergebleven in de naald of de slang die voor de injectie is gebruikt. Binnen 30 minuten na de eerste injectie kan een tweede injectie worden gegeven. Voor bepaalde vragen met betrekking tot de behandeling van een hersenaandoening kan het nodig zijn om driemaal de gebruikelijke dosis in Ã©Ã©n injectie in te spuiten. De arts beslist hoeveel Optimark nodig is voor uw onderzoek. U moet het de arts of verpleegkundige/laborant onmiddellijk vertellen als u pijn voelt rond de plaats waar de naald is ingebracht. Wat moet u doen als u meer van Optimark hebt gebruikt dan u zou mogen Als er te veel Optimark is ingespoten, is het onwaarschijnlijk dat u daar veel schade van ondervindt, omdat veel hogere doses niet hebben geleid tot problemen toen sommige mensen die kregen. Als uw nieren normaal werken is het onwaarschijnlijk dat u problemen krijgt. Optimark kan met behulp van dialyse uit uw lichaam worden verwijderd. Als u denkt dat er bij u te veel Optimark is ingespoten, moet u dat onmiddellijk uw arts of verpleegkundige/laborant vertellen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN 39 Zoals alle geneesmiddelen kan Optimark bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van Optimark hadden een lichte tot matige intensiteit en waren van voorbijgaande aard. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren een vreemde smaak in de mond, een warm gevoel, hoofdpijn en duizeligheid. Vertel het de arts of verpleegkundige/technicus die u de injectie toedient onmiddellijk als u zich onwel voelt, vooral als u druk, pijn of een onprettig gevoel in uw borst, gezicht of keel voelt of als u moeite hebt met ademhalen. Mogelijke bijwerkingen staan hieronder uitgebreider beschreven. De meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van Optimark waren bijwerkingen van het zenuwstelsel, gevolgd door algemene aandoeningen en maagdarmstelselaandoeningen/huidaandoeningen. De frequenties hieronder (hoe vaak de bijwerkingen voorkomen) en de volgende symptomen zijn afkomstig van klinische onderzoeken en van de ervaringen met het gebruik van Optimark sinds het op de markt is. Zeer vaak: Vaak: Bij meer dan 1 van elke 10 behandelde patiÃ«nten Bij minder dan 1 van elke 10, maar bij meer dan 1 van elke 100 behandelde patiÃ«nten Soms: Bij minder dan 1 van elke 100, maar bij meer dan 1 van elke 1.000 behandelde patiÃ«nten Zelden: Bij minder dan 1 van elke 1.000, maar bij meer dan 1 van elke 10.000 behandelde patiÃ«nten Zeer zelden: Bij 1 of minder van elke 10.000 behandelde patiÃ«nten, inclusief geÃ¯soleerde meldingen Frequentie Vaak Soms Mogelijke bijwerkingen duizeligheid, hoofdpijn, vreemde smaak in de mond, het warm hebben allergische reactie of overgevoeligheidsreactie, prikkelend gevoel, verdoofd gevoel, verminderd reukvermogen, rode en warme huid, verstopte neus, zere keel, misselijkheid, diarree, netelroos, jeuk, huiduitslag, onprettig gevoel op de borst, het koud hebben, reacties op de plaats van de injectie Zelden verminderde eetlust, angstig gevoel, slaapstoornis, flauwvallen, trillen, suf/slaperig gevoel, branderig gevoel, oorsuizen, rode oogleden, pijn aan de ogen, wazig zien, snelle hartslag, bewust zijn van hartslag, onregelmatige hartslag, extra hartslagen, lage bloeddruk, hoge bloeddruk, kortademigheid, heesheid, hoesten, loopneus, benauwd gevoel in de keel, water in de mond, braken, buikpijn, verstopping, droge mond, koud zweet, roodheid, zweten, hogere concentratie van een stof in het bloed (creatinine) die normaal door de nieren wordt uitgescheiden, bloed in de urine, pijn op de borst, gezwollen gezicht, vermoeidheid, koorts, gezwollen armen en/of benen, pijn, koud gevoel in armen en/of benen, verhoogde leverenzymen, afwijkende urine-analyse, verhoging van mineraalwaarden in de urine, verhoogde hart- en spierenzymen, verlaagd hemoglobine, veranderde calciumconcentraties in het bloed Zeer zelden Zich verward voelen, stuipen, bloeddoorlopen ogen, onregelmatigheden in de hartslag, vernauwde luchtwegen, gezwollen keel of stembanden, rauwe keel, jeukende neus, niezen, zwelling rond de ogen, griepachtige verschijnselen, zich onwel voelen, problemen met het elektrische hartritme (lange QT-tijd) Er zijn gevallen van huidafwijkingen, waaronder verdikking/ontsteking of fibrose (NSF) gemeld. Optimark is ook gebruikt bij kinderen van 2 jaar en ouder en zij hadden dezelfde bijwerkingen als volwassenen. 40 U moet de volgende symptomen onmiddellijk melden aan de arts of de verpleegkundige/laborant, zodat direct kan worden overgegaan tot behandelding, omdat deze symptomen zeer ernstig kunnen zijn of worden: bijwerkingen die het hart betreffen (flauwvallen, extra hartslagen, pijn op de borst) of het ademhalingsstelsel (kortademigheid, vernauwde luchtwegen, gezwollen keel of beklemd gevoel in de keel, jeukende of lopende neus, niezen). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U Optimark Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Optimark niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket. De spuiten in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Optimark ï· Het werkzame bestanddeel is gadoversetamide. 1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol. ï· De andere bestanddelen zijn: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties Hoe ziet Optimark er uit en wat is de inhoud van de verpakking Optimark spuiten bevatten een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing. Optimark wordt geleverd in voorgevulde spuiten die zijn gemaakt van polypropyleen. De dop van de spuittip en de zuiger zijn van broombutylrubber. Optimark voorgevulde spuiten worden geleverd in de volgende verpakkingsgrootten: 1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml 1 x 30 ml 10 x 30 ml Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Optimark is ook verkrijgbaar in glazen injectieflacons van 10 ml, 15 ml en 20 ml. Gebruik de oplossing niet als deze verkleurd is of deeltjes bevat. 41 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Covidien Deutschland GmbH Gewerbepark 1 93333 Neustadt/Donau Duitsland Fabrikant Mallinckrodt Medical Imaging Ireland Damastown Mulhuddart, Dublin 15 Ierland Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Therapeutische indicaties Optimark is geÃ¯ndiceerd voor gebruik bij MRI-opnamen (beeldvorming met behulp van magnetische resonantie) van het centrale zenuwstelsel (CZS) en van de lever. Het geeft een verhoogd contrast en helpt bij het zichtbaar maken en karakteriseren van focale laesies en afwijkende structuren in het CZS en in de lever bij patiÃ«nten met een bekende of sterk vermoede pathologie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Net als bij andere paramagnetische contrastmiddelen kan versterking van MRI-contrast met Optimark de visualisatie van bestaande laesies verstoren. Sommige van deze laesies kunnen zichtbaar zijn op niet versterkte MRI-opnamen zonder contrastmiddel. Daarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden bij het interpreteren van een scan met versterkt contrast zonder een bijbehorende niet- versterkte MRI-scan. Voorafgaand aan het onderzoek is het belangrijk dat patiÃ«nten voldoende gehydrateerd zijn. De normale contra-indicaties van MRI-onderzoeken zijn van toepassing, zoals uitsluiting van patiÃ«nten met een infusiepomp, pacemaker, ferromagnetische klem, enz. ï· Overgevoeligheid AllergoÃ¯de en andere idiosyncratische reacties kunnen bij alle contrastmiddelen voor intraveneuze toepassingen voorkomen, ook bij gadoversetamide. Deze reacties kunnen optreden in de vorm van cardiovasculaire en respiratoire reacties en huidreacties. De meeste van deze reacties treden op binnen een half uur na toediening van het contrastmiddel. Net als bij alle andere contrastmiddelen van dezelfde klasse kunnen in zeldzame gevallen ook late reacties optreden (na uren of dagen); in de voltooide klinische onderzoeken werden deze niet gemeld. Als overgevoeligheidsreacties optreden, dient de toediening van het contrastmiddel onmiddellijk gestopt te worden en indien nodig dient intraveneuze behandeling te worden gestart. Tijdens het onderzoek is toezicht door een arts noodzakelijk en het inbrengen van een flexibele verblijfskatheter wordt aanbevolen. Om direct handelen in noodgevallen mogelijk te maken, moeten de noodzakelijke geneesmiddelen (bijv. epinefrine/adrenaline, theofylline, antihistaminica, corticosteroÃ¯den en atropines), een endotracheale tube en beademingsapparatuur direct beschikbaar zijn. In de volgende gevallen bestaat een verhoogd risico van overgevoeligheidsreacties: - patiÃ«nten met een allergische aanleg - patiÃ«nten met bronchiaal astma; bij deze patiÃ«nten is in het bijzonder het risico van bronchospasmen verhoogd 42 - patiÃ«nten die eerder reacties hebben vertoond op contrastmiddelen, waaronder reacties op contrastmiddelen op basis van jodium Voordat het contrastmiddel wordt geÃ¯njecteerd, moet de patiÃ«nt gevraagd worden of hij/zij allergieÃ«n heeft (bijv. een allergie voor zeevruchten of geneesmiddelen, of hooikoorts of urticaria), of hij/zij overgevoelig is voor contrastmiddelen en of hij/zij bronchiaal astma heeft. Premedicatie met antihistaminica en/of glucocorticoÃ¯den kan worden overwogen. ï· PatiÃ«nten die bÃ¨tablokkers gebruiken Men dient erop te letten dat patiÃ«nten die bÃ¨tablokkers gebruiken niet altijd reageren op de bÃ¨ta- antagonisten die doorgaans worden gebruikt voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. ï· PatiÃ«nten met cardiovasculaire aandoeningen In deze groep patiÃ«nten kunnen overgevoeligheidsreacties ernstig zijn. In het bijzonder bij patiÃ«nten met ernstige hartaandoeningen (bijv. ernstig hartfalen of een aandoening van de kransslagader) kunnen cardiovasculaire reacties verslechteren. Dit is echter niet gebleken in klinische onderzoeken met Optimark. ï· Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel Bij patiÃ«nten met epilepsie of laesies in de hersenen kan een verhoogde kans bestaan op convulsies tijdens het onderzoek. Voorzorgsmaatregelen zijn nodig bij onderzoek van deze patiÃ«nten (bijv. patiÃ«ntbewaking), en de apparatuur en geneesmiddelen die nodig zijn voor een snelle behandeling van eventuele convulsies moeten beschikbaar zijn. ï· NierinsufficiÃ«ntie en patiÃ«nten die een levertransplantatie (hebben) ondergaan Er zijn gevallen gerapporteerd van nefrogene systemische fibrose (NSF) in samenhang met het gebruik van bepaalde gadoliniumbevattende contrastmiddelen bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en bij patiÃ«nten die een niertransplantatie hebben gehad of binnenkort ondergaan. Daarom mag Optimark bij deze populatie niet gebruikt worden. Er zijn ook gevallen van NSF gemeld bij patiÃ«nten met matige nierinsufficiÃ«ntie (GFR < 60ml/min/1,73m2) bij gebruik van gadoliniumbevattende contrastmiddelen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Optimark bij deze patiÃ«nten wordt gebruikt. Gadoversetamide is dialyseerbaar. Hemodialyse kort na toediening van Optimark kan bij patiÃ«nten die op dat moment al hemodialyse krijgen nuttig zijn bij het verwijderen van Optimark uit het lichaam. Er zijn geen aanwijzingen die het initiÃ«ren van hemodialyse ter voorkoming of behandeling van NSF ondersteunen voor patiÃ«nten die nog niet worden behandeld met hemodialyse. ï· Kinderen Optimark mag niet met een auto-injector worden toegediend. De benodigde dosis moet bij kinderen met de hand worden toegediend om onbedoelde overdosering te voorkomen. ï· Pasgeborenen en zuigelingen Optimark mag niet worden gebruikt door kinderen jonger dan twee jaar. De veiligheid en werkzaamheid zijn voor deze leeftijdsgroep niet onderzocht. ï· Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen "natriumvrij". Hogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden bij patiÃ«nten met een gecontroleerd natriumdieet. ï· Serumijzer en -zink Voorzichtigheid is geboden, omdat in klinische onderzoeken voorbijgaande afnames van ijzer- en zinkconcentraties in serum zijn waargenomen. De klinische betekenis hiervan is niet bekend. Zwangerschap en borstvoeding Er is geen klinische ervaring met het gebruik van gadoversetamide tijdens de zwangerschap. Onderzoeken met proefdieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit. Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Optimark dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, met uitzondering van die gevallen waarin een MRI-opname met versterkt contrast van cruciaal belang is en er geen aanvaardbare alternatieve beeldvormingsonderzoeken voorhanden zijn. De mate waarin gadoversetamide wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bij mensen onderzocht. Op basis van gegevens van onderzoek bij dieren wordt verwacht dat de mate van uitscheiding laag is. 43 Bij klinische doses zijn geen effecten te verwachten op een kind dat borstvoeding krijgt. Optimark mag worden gebruikt in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft. Dosering en wijze van toediening Het middel moet worden toegediend als perifere intraveneuze bolusinjectie met een dosis van 0,2 ml/kg (0,1 mmol/kg) lichaamsgewicht. Om er zeker van te zijn dat alle contrastmiddel wordt ingespoten, moet de injectie worden gevolgd door een injectie met 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om te spoelen. De beeldopname moet binnen 1 uur na de toediening van het contrastmiddel zijn voltooid. Bij MRI-opnamen van de schedel kan, als ondanks een MRI-opname met contrastverhoging door een enkele dosis een sterk klinisch vermoeden van een laesie blijft bestaan, of wanneer nauwkeuriger informatie over het aantal, de afmeting of de verspreiding van laesies de aanpak of de behandeling van de patiÃ«nt kan beÃ¯nvloeden, bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie binnen 30 minuten na de eerste injectie een tweede bolusinjectie van 0,1 mmol/kg worden toegediend. Met deze injectie kan een beter diagnostisch resultaat van het onderzoek worden verkregen. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid van herhaalde doses bij kinderen en adolescenten, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie en bij ouderen. Beperkte gegevens, die zijn verkregen met andere contrastmiddelen op basis van gadolinium, wijzen erop dat een grotere betrouwbaarheid van de diagnose kan worden verkregen door met behulp van een MRI-onderzoek met injectie van een dosis Optimark van 0,3 mmol/kg lichaamsgewicht, bij een patiÃ«nt met een bekende solitaire, operabele metastase aanwezigheid van andere craniale metastasen uit te sluiten. Optimark wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat de veiligheid, werkzaamheid en invloed op een niet volledig ontwikkelde nierfunctie in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht. Optimark is onderzocht bij kinderen van 2 jaar en ouder en het veiligheidsprofiel is voor deze groep hetzelfde als het profiel dat wordt getoond in de volwassenenpopulatie. Het inbrengen van een flexibele veneuze verblijfskatheter wordt aangeraden. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd. Het is aangetoond dat gadoversetamide de bepaling van serumcalcium met de colorimetrische OCP- methode (ortho-cresol-ftaleÃ¯necomplexon-methode) verstoort. De toediening van gadoversetamide veroorzaakt echter geen werkelijke daling van serumcalcium. In aanwezigheid van gadoversetamide geeft de OCP-techniek een onjuiste, lage waarde voor plasmacalcium. De grootte van dit meetartefact is evenredig met de concentratie gadoversetamide in het bloed. Bij patiÃ«nten met een normale nierklaring kunnen ongeveer 90 minuten na de injectie juiste waarden worden gemeten. Bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie is de klaring van gadoversetamide vertraagd en duurt de storing van de calciumbepaling met OCP langer. Gadoversetamide heeft geen invloed op andere methoden om serumcalcium te bepalen, zoals de colorimetrische arsenazo III-methode, atoomabsorptie- spectroscopie of inductief gekoppelde plasma-massaspectroscopie. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Optimark is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik; alle ongebruikte porties moeten worden weggegooid. Optimark voorgevulde spuiten moeten direct worden gebruikt. Gebruik de oplossing niet als hij verkleurd is of deeltjes bevat. Als er instrumenten worden gebruikt die worden hergebruikt, dient men erop te letten dat geen residuele contaminatie plaatsvindt met sporen van reinigingsmiddelen. 44 Voorgevulde spuiten: In elkaar zetten en controleren Controleer de spuit op tekenen van lekkage. Als u lekkage ontdekt, mag u de spuit niet gebruiken. Nadat u de zuigerstang in de zuiger van de spuit hebt geschroefd, is het belangrijk dat u de zuigerstang nog Â½ slag extra draait, zodat de grijze zuiger vrij draait. Voordat u de spuit gaat gebruiken, draait u de grijze dop van de tip en gooit u deze weg. De spuit is nu klaar en de naald of infusieslang kan eraan worden bevestigd. Na gebruik de spuit en het ongebruikte deel van de oplossing weggooien. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 45 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Optimark 500 micromol/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Gadoversetamide Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Optimark en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Optimark gebruikt 3. Hoe wordt Optimark gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Optimark 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS Optimark EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Optimark is een injecteerbaar contrastmiddel. Het wordt gebruikt om duidelijkere diagnostische beelden te maken van de hersenen, de ruggengraat en de lever bij volwassenen en kinderen. Hierdoor helpt het om duidelijk afwijkingen zichtbaar te maken in de hersenen, de ruggengraat en de lever. Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U Optimark GEBRUIKT Gebruik Optimark niet als u allergisch (overgevoelig) bent ï· voor het werkzame bestanddeel gadoversetamide of ï· voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Optimark, of ï· voor andere gadolinium-contrastmiddelen U mag geen Optimark krijgen als u een ernstig verstoorde nierfunctie hebt of als u een levertransplantatie hebt ondergaan of binnenkort krijgt, omdat gebruik van Optimark door patiÃ«nten met deze aandoeningen in verband is gebracht met een aandoening die NSF (nefrogene systemische fibrose) wordt genoemd. NSF is een aandoening waarbij de huid en bindweefsels verdikt worden. NSF kan leiden tot uitputtende onbeweeglijkheid van de gewrichten, spierzwakte of verstoorde werking van inwendige organen, die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Wees extra voorzichtig met Optimark Diagnostische ingrepen waarbij contrastmiddelen worden gebruikt, moeten worden uitgevoerd onder toezicht van een arts met de vereiste opleiding en een grondige kennis van de uit te voeren procedure. Vertel het uw arts als: ï· u allergisch bent (bijvoorbeeld voor geneesmiddelen of zeevruchten, of als u hooikoorts of netelroos hebt) ï· u bij eerdere injecties van contrastmiddelen reacties had, ook wanneer u eerder een reactie hebt gehad op een contrastmiddel op basis van jodium ï· uw nieren niet goed werken 46 ï· men van plan is om Optimark te gebruiken bij uw kind dat jonger is dan twee jaar Vertel het uw arts als: ï· u dorst hebt en/of slechts weinig of niets hebt gedronken vÃ³Ã³r het onderzoek ï· u een pacemaker voor uw hart, een ander ferromagnetisch implantaat (vaatklemmen, enz.) of een stent van metaal in uw lichaam hebt ï· u een speciaal soort geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk gebruikt, namelijk een bÃ¨tablokker ï· u een hartaandoening hebt ï· u epilepsie of laesies in de hersenen hebt ï· u of uw kind een gecontroleerd natriumdieet (zoutarm dieet) heeft Als een van deze situaties op u van toepassing is, beslist uw arts of het beoogde onderzoek wel of niet mogelijk is. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent en vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Optimark krijgt. Optimark mag worden gebruikt in de periode dat u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u niet bedlegerig bent en van plan bent om auto te rijden of machines te bedienen, moet u er rekening mee houden dat soms duizeligheid kan optreden nadat u een ingreep hebt gehad waarbij Optimark wordt ingespoten. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Optimark Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen "natriumvrij". Hogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden als u of uw kind een gecontroleerd natriumdieet (zoutarm dieet) hebt. 3. HOE WORDT Optimark GEBRUIKT De gebruikelijke dosis De gebruikelijke dosis is ongeveer 14 ml, die in ongeveer 7 - 14 seconden in een ader wordt gespoten, meestal in een ader in de arm. De injectie wordt vervolgens doorgespoeld met een injectie met fysiologisch zout om er zeker van te zijn dat er niets is achtergebleven in de naald of de slang die voor de injectie is gebruikt. Binnen 30 minuten na de eerste injectie kan een tweede injectie worden gegeven. Voor bepaalde vragen met betrekking tot de behandeling van een hersenaandoening kan het nodig zijn om driemaal de gebruikelijke dosis in Ã©Ã©n injectie in te spuiten. De arts beslist hoeveel Optimark nodig is voor uw onderzoek. U moet het de arts of verpleegkundige/laborant onmiddellijk vertellen als u pijn voelt rond de plaats waar de naald is ingebracht. Wat moet u doen als u meer van Optimark hebt gebruikt dan u zou mogen Als er te veel Optimark is ingespoten, is het onwaarschijnlijk dat u daar veel schade van ondervindt, omdat veel hogere doses niet hebben geleid tot problemen toen sommige mensen die kregen. Als uw nieren normaal werken is het onwaarschijnlijk dat u problemen krijgt. Optimark kan met behulp van dialyse uit uw lichaam worden verwijderd. Als u denkt dat er bij u te veel Optimark is ingespoten, moet u dat onmiddellijk uw arts of verpleegkundige/laborant vertellen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN 47 Zoals alle geneesmiddelen kan Optimark bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van Optimark hadden een lichte tot matige intensiteit en waren van voorbijgaande aard. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren een vreemde smaak in de mond, een warm gevoel, hoofdpijn en duizeligheid. Vertel het de arts of verpleegkundige/technicus die u de injectie toedient onmiddellijk als u zich onwel voelt, vooral als u druk, pijn of een onprettig gevoel in uw borst, gezicht of keel voelt of als u moeite hebt met ademhalen. Mogelijke bijwerkingen staan hieronder uitgebreider beschreven. De meeste bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van Optimark waren bijwerkingen van het zenuwstelsel, gevolgd door algemene aandoeningen en maagdarmstelselaandoeningen/huidaandoeningen. De frequenties hieronder (hoe vaak de bijwerkingen voorkomen) en de volgende symptomen zijn afkomstig van klinische onderzoeken en van de ervaringen met het gebruik van Optimark sinds het op de markt is. Zeer vaak: Vaak: Bij meer dan 1 van elke 10 behandelde patiÃ«nten Bij minder dan 1 van elke 10, maar bij meer dan 1 van elke 100 behandelde patiÃ«nten Soms: Bij minder dan 1 van elke 100, maar bij meer dan 1 van elke 1.000 behandelde patiÃ«nten Zelden: Bij minder dan 1 van elke 1.000, maar bij meer dan 1 van elke 10.000 behandelde patiÃ«nten Zeer zelden: Bij 1 of minder van elke 10.000 behandelde patiÃ«nten, inclusief geÃ¯soleerde meldingen Frequentie Vaak Soms Mogelijke bijwerkingen duizeligheid, hoofdpijn, vreemde smaak in de mond, het warm hebben allergische reactie of overgevoeligheidsreactie, prikkelend gevoel, verdoofd gevoel, verminderd reukvermogen, rode en warme huid, verstopte neus, zere keel, misselijkheid, diarree, netelroos, jeuk, huiduitslag, onprettig gevoel op de borst, het koud hebben, reacties op de plaats van de injectie Zelden verminderde eetlust, angstig gevoel, slaapstoornis, flauwvallen, trillen, suf/slaperig gevoel, branderig gevoel, oorsuizen, rode oogleden, pijn aan de ogen, wazig zien, snelle hartslag, bewust zijn van hartslag, onregelmatige hartslag, extra hartslagen, lage bloeddruk, hoge bloeddruk, kortademigheid, heesheid, hoesten, loopneus, benauwd gevoel in de keel, water in de mond, braken, buikpijn, verstopping, droge mond, koud zweet, roodheid, zweten, hogere concentratie van een stof in het bloed (creatinine) die normaal door de nieren wordt uitgescheiden, bloed in de urine, pijn op de borst, gezwollen gezicht, vermoeidheid, koorts, gezwollen armen en/of benen, pijn, koud gevoel in armen en/of benen, verhoogde leverenzymen, afwijkende urine-analyse, verhoging van mineraalwaarden in de urine, verhoogde hart- en spierenzymen, verlaagd hemoglobine, veranderde calciumconcentraties in het bloed Zeer zelden Zich verward voelen, stuipen, bloeddoorlopen ogen, onregelmatigheden in de hartslag, vernauwde luchtwegen, gezwollen keel of stembanden, rauwe keel, jeukende neus, niezen, zwelling rond de ogen, griepachtige verschijnselen, zich onwel voelen, problemen met het elektrische hartritme (lange QT-tijd) Er zijn gevallen van huidafwijkingen, waaronder verdikking/ontsteking of fibrose (NSF) gemeld. Optimark is ook gebruikt bij kinderen van 2 jaar en ouder en zij hadden dezelfde bijwerkingen als volwassenen. 48 U moet de volgende symptomen onmiddellijk melden aan de arts of de verpleegkundige/laborant, zodat direct kan worden overgegaan tot behandeling, omdat deze symptomen zeer ernstig kunnen zijn of worden: bijwerkingen die het hart betreffen (flauwvallen, extra hartslagen, pijn op de borst) of het ademhalingsstelsel (kortademigheid, vernauwde luchtwegen, gezwollen keel of beklemd gevoel in de keel, jeukende of lopende neus, niezen). Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U Optimark Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Optimark niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket. De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Optimark ï· Het werkzame bestanddeel is gadoversetamide. 1 ml bevat 330,9 mg gadoversetamide, equivalent aan 500 micromol. ï· De andere bestanddelen zijn: versetamide, calciumhydroxide, calciumchloride-dihydraat, natriumhydroxide en/of zoutzuur, water voor injecties Hoe ziet Optimark er uit en wat is de inhoud van de verpakking Optimark injectieflacons bevatten een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing. Optimark wordt geleverd in injectieflacons die zijn afgesloten met broombutylrubber doppen en aluminium afdichtingscaps. Optimark injectieflacons worden geleverd in de volgende verpakkingsgrootten: 1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Optimark is ook verkrijgbaar in voorgevulde spuiten van 10 ml, 15 ml, 20 ml en 30 ml. Gebruik de oplossing niet als deze verkleurd is of deeltjes bevat. 49 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Covidien Deutschland GmbH Gewerbepark 1 93333 Neustadt/Donau Duitsland Fabrikant Mallinckrodt Medical Imaging Ireland Damastown Mulhuddart, Dublin 15 Ierland Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Therapeutische indicaties Optimark is geÃ¯ndiceerd voor gebruik bij MRI-opnamen (beeldvorming met behulp van magnetische resonantie) van het centrale zenuwstelsel (CZS) en van de lever. Het geeft een verhoogd contrast en helpt bij het zichtbaar maken en karakteriseren van focale laesies en afwijkende structuren in het CZS en in de lever bij patiÃ«nten met een bekende of sterk vermoede pathologie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Net als bij andere paramagnetische contrastmiddelen kan versterking van MRI-contrast met Optimark de visualisatie van bestaande laesies verstoren. Sommige van deze laesies kunnen zichtbaar zijn op niet versterkte MRI-opnamen zonder contrastmiddel. Daarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden bij het interpreteren van een scan met versterkt contrast zonder een bijbehorende niet- versterkte MRI-scan. Voorafgaand aan het onderzoek is het belangrijk dat patiÃ«nten voldoende gehydrateerd zijn. De normale contra-indicaties van MRI-onderzoeken zijn van toepassing, zoals uitsluiting van patiÃ«nten met een infusiepomp, pacemaker, ferromagnetische klem, enz. ï· Overgevoeligheid AllergoÃ¯de en andere idiosyncratische reacties kunnen bij alle contrastmiddelen voor intraveneuze toepassingen voorkomen, ook bij gadoversetamide. Deze reacties kunnen optreden in de vorm van cardiovasculaire en respiratoire reacties en huidreacties. De meeste van deze reacties treden op binnen een half uur na toediening van het contrastmiddel. Net als bij alle andere contrastmiddelen van dezelfde klasse kunnen in zeldzame gevallen ook late reacties optreden (na uren of dagen); in de voltooide klinische onderzoeken werden deze niet gemeld. Als overgevoeligheidsreacties optreden, dient de toediening van het contrastmiddel onmiddellijk gestopt te worden en indien nodig dient intraveneuze behandeling te worden gestart. Tijdens het onderzoek is toezicht door een arts noodzakelijk en het inbrengen van een flexibele verblijfskatheter wordt aanbevolen. Om direct handelen in noodgevallen mogelijk te maken, moeten de noodzakelijke geneesmiddelen (bijv. epinefrine/adrenaline, theofylline, antihistaminica, corticosteroÃ¯den en atropines), een endotracheale tube en beademingsapparatuur direct beschikbaar zijn. In de volgende gevallen bestaat een verhoogd risico van overgevoeligheidsreacties: - patiÃ«nten met een allergische aanleg - patiÃ«nten met bronchiaal astma; bij deze patiÃ«nten is in het bijzonder het risico van bronchospasmen verhoogd 50 - patiÃ«nten die eerder reacties hebben vertoond op contrastmiddelen, waaronder reacties op contrastmiddelen op basis van jodium Voordat het contrastmiddel wordt geÃ¯njecteerd, moet de patiÃ«nt gevraagd worden of hij/zij allergieÃ«n heeft (bijv. een allergie voor zeevruchten of geneesmiddelen, of hooikoorts of urticaria), of hij/zij overgevoelig is voor contrastmiddelen en of hij/zij bronchiaal astma heeft. Premedicatie met antihistaminica en/of glucocorticoÃ¯den kan worden overwogen. ï· PatiÃ«nten die bÃ¨tablokkers gebruiken Men dient erop te letten dat patiÃ«nten die bÃ¨tablokkers gebruiken niet altijd reageren op de bÃ¨ta- antagonisten die doorgaans worden gebruikt voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. ï· PatiÃ«nten met cardiovasculaire aandoeningen In deze groep patiÃ«nten kunnen overgevoeligheidsreacties ernstig zijn. In het bijzonder bij patiÃ«nten met ernstige hartaandoeningen (bijv. ernstig hartfalen of een aandoening van de kransslagader) kunnen cardiovasculaire reacties verslechteren. Dit is echter niet gebleken in klinische onderzoeken met Optimark. ï· Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel Bij patiÃ«nten met epilepsie of laesies in de hersenen kan een verhoogde kans bestaan op convulsies tijdens het onderzoek. Voorzorgsmaatregelen zijn nodig bij onderzoek van deze patiÃ«nten (bijv. patiÃ«ntbewaking), en de apparatuur en geneesmiddelen die nodig zijn voor een snelle behandeling van eventuele convulsies moeten beschikbaar zijn. ï· NierinsufficiÃ«ntie en patiÃ«nten die een levertransplantatie (hebben) ondergaan Er zijn gevallen gerapporteerd van nefrogene systemische fibrose (NSF) in samenhang met het gebruik van bepaalde gadoliniumbevattende contrastmiddelen bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (GFR < 30ml/min/1,73m2) en bij patiÃ«nten die een niertransplantatie hebben gehad of binnenkort ondergaan. Daarom mag Optimark bij deze populatie niet gebruikt worden. Er zijn ook gevallen van NSF gemeld bij patiÃ«nten met matige nierinsufficiÃ«ntie (GFR < 60ml/min/1,73m2) bij gebruik van gadoliniumbevattende contrastmiddelen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Optimark bij deze patiÃ«nten wordt gebruikt. Gadoversetamide is dialyseerbaar. Hemodialyse kort na toediening van Optimark kan bij patiÃ«nten die op dat moment al hemodialyse krijgen nuttig zijn bij het verwijderen van Optimark uit het lichaam. Er zijn geen aanwijzingen die het initiÃ«ren van hemodialyse ter voorkoming of behandeling van NSF ondersteunen voor patiÃ«nten die nog niet worden behandeld met hemodialyse. ï· Kinderen Optimark mag niet met een auto-injector worden toegediend. De benodigde dosis moet bij kinderen met de hand worden toegediend om onbedoelde overdosering te voorkomen. ï· Pasgeborenen en zuigelingen Optimark mag niet worden gebruikt door kinderen jonger dan twee jaar. De veiligheid en werkzaamheid zijn voor deze leeftijdsgroep niet onderzocht. ï· Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van maximaal 17 ml en is dus in wezen "natriumvrij". Hogere doses bevatten 1 mmol of meer natrium, hiermee moet rekening gehouden worden bij patiÃ«nten met een gecontroleerd natriumdieet. ï· Serumijzer en -zink Voorzichtigheid is geboden, omdat in klinische onderzoeken voorbijgaande afnames van ijzer- en zinkconcentraties in serum zijn waargenomen. De klinische betekenis hiervan is niet bekend. Zwangerschap en borstvoeding Er is geen klinische ervaring met het gebruik van gadoversetamide tijdens de zwangerschap. Onderzoeken met proefdieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit. Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Optimark dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, met uitzondering van die gevallen waarin een MRI-opname met versterkt contrast van cruciaal belang is en er geen aanvaardbare alternatieve beeldvormingsonderzoeken voorhanden zijn. De mate waarin gadoversetamide wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bij mensen onderzocht. Op basis van gegevens van onderzoek bij dieren wordt verwacht dat de mate van uitscheiding laag is. 51 Bij klinische doses zijn geen effecten te verwachten op een kind dat borstvoeding krijgt. Optimark mag worden gebruikt in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft. Dosering en wijze van toediening Het middel moet worden toegediend als perifere intraveneuze bolusinjectie met een dosis van 0,2 ml/kg (0,1 mmol/kg) lichaamsgewicht. Om er zeker van te zijn dat alle contrastmiddel wordt ingespoten, moet de injectie worden gevolgd door een injectie met 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om te spoelen. De beeldopname moet binnen 1 uur na de toediening van het contrastmiddel zijn voltooid. Bij MRI-opnamen van de schedel kan, als ondanks een MRI-opname met contrastverhoging door een enkele dosis een sterk klinisch vermoeden van een laesie blijft bestaan, of wanneer nauwkeuriger informatie over het aantal, de afmeting of de verspreiding van laesies de aanpak of de behandeling van de patiÃ«nt kan beÃ¯nvloeden, bij patiÃ«nten met een normale nierfunctie binnen 30 minuten na de eerste injectie een tweede bolusinjectie van 0,1 mmol/kg worden toegediend. Met deze injectie kan een beter diagnostisch resultaat van het onderzoek worden verkregen. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid van herhaalde doses bij kinderen en adolescenten, bij patiÃ«nten met nierinsufficiÃ«ntie en bij ouderen. Beperkte gegevens, die zijn verkregen met andere contrastmiddelen op basis van gadolinium, wijzen erop dat een grotere betrouwbaarheid van de diagnose kan worden verkregen door met behulp van een MRI-onderzoek met injectie van een dosis Optimark van 0,3 mmol/kg lichaamsgewicht, bij een patiÃ«nt met een bekende solitaire, operabele metastase aanwezigheid van andere craniale metastasen uit te sluiten. Optimark wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat de veiligheid, werkzaamheid en invloed op een niet volledig ontwikkelde nierfunctie in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht. Optimark is onderzocht bij kinderen van 2 jaar en ouder en het veiligheidsprofiel is voor deze groep hetzelfde als het profiel dat wordt getoond in de volwassenenpopulatie. Het inbrengen van een flexibele veneuze verblijfskatheter wordt aangeraden. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd. Het is aangetoond dat gadoversetamide de bepaling van serumcalcium met de colorimetrische OCP- methode (ortho-cresol-ftaleÃ¯necomplexon-methode) verstoort. De toediening van gadoversetamide veroorzaakt echter geen werkelijke daling van serumcalcium. In aanwezigheid van gadoversetamide geeft de OCP-techniek een onjuiste, lage waarde voor plasmacalcium. De grootte van dit meetartefact is evenredig met de concentratie gadoversetamide in het bloed. Bij patiÃ«nten met een normale nierklaring kunnen ongeveer 90 minuten na de injectie juiste waarden worden gemeten. Bij patiÃ«nten met een verminderde nierfunctie is de klaring van gadoversetamide vertraagd en duurt de storing van de calciumbepaling met OCP langer. Gadoversetamide heeft geen invloed op andere methoden om serumcalcium te bepalen, zoals de colorimetrische arsenazo III-methode, atoomabsorptie- spectroscopie of inductief gekoppelde plasma-massaspectroscopie. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Optimark is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik; alle ongebruikte porties moeten worden weggegooid. Optimark moet in de spuit worden getrokken en direct worden gebruikt. Gebruik de oplossing niet als hij verkleurd is of deeltjes bevat. Als er instrumenten worden gebruikt die worden hergebruikt, dient men erop te letten dat geen residuele contaminatie plaatsvindt met sporen van reinigingsmiddelen. Het middel moet vÃ³Ã³r gebruik goed worden gecontroleerd om te bevestigen dat alle vaste stoffen zijn opgelost en dat de houder en afsluiting niet zijn beschadigd. Als er vaste stoffen aanwezig blijven, moet de injectieflacon worden weggegooid. 52 Na gebruik de spuit en het ongebruikte deel van de oplossing weggooien. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 53	human medication	optimark
European Medicines Agency EMEA/H/C/166 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OPTISON EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is OPTISON? OPTISON is een suspensie voor injectie. De suspensie bevat microsferen (kleine belletjes) van warmtebehandelde menselijke albumine die als werkzaam bestanddeel perflutrengas bevatten. Wanneer wordt OPTISON voorgeschreven? OPTISON is uitsluitend bedoeld voor diagnostisch gebruik. Het is een 'contrastmiddelâ, d.w.z. een middel dat helpt inwendige lichaamstructuren bij beeldvormend onderzoek beter zichtbaar te maken. OPTISON wordt gebruikt om tijdens echocardiografie (een diagnostisch onderzoek waarbij met behulp van ultrageluidsgolven een beeld van het hart wordt verkregen) een duidelijker beeld te verkrijgen van de hartholten, in het bijzonder van de linker hartkamer. OPTISON wordt gebruikt bij patiÃ«nten bij wie een cardiovasculaire aandoening (aandoening van hart en/of bloedvaten) wordt vermoed of is vastgesteld, wanneer het beeld dat met echocardiografie zonder contrastmiddel is verkregen, niet overtuigend is. OPTISON is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt OPTISON gebruikt? OPTISON mag alleen worden gebruikt door artsen die ervaring hebben met diagnostische beeldvorming door middel van echografie. Het echogram moet tijdens de injectie van OPTISON worden gemaakt, aangezien het beste effect binnen de eerste 2,5 tot 4,5 minuten na toediening optreedt. OPTISON wordt langzaam in een ader geÃ¯njecteerd, doorgaans in de rechterarm. De aanbevolen dosis is 0,5 tot 3,0 ml per patiÃ«nt. De totale dosis mag per patiÃ«nt niet meer dan 8,7 ml bedragen. Tijdens echocardiografie met OPTISON moet het hart van de patiÃ«nt aan de hand van een elektrocardiogram (ECG) worden gecontroleerd. Zie de bijsluiter voor meer informatie. Hoe werkt OPTISON? OPTISON is een contrastmiddel voor echografie. Echografie maakt gebruik van geluidsgolven met een hoge frequentie om beelden te maken van bepaalde gebieden in het lichaam. De door het echoapparaat geproduceerde geluidsgolven kunnen worden teruggekaatst door verschillende delen van het lichaam, zoals het hart. OPTISON bevat met gas gevulde albuminemicrosferen (kleine albuminebelletjes) die bij gebruikmaking tijdens echografie de geluidsgolven totaal anders terugkaatsen dan de omringende weefsels. Wanneer OPTISON wordt geÃ¯njecteerd, wordt het door de aders naar het hart gevoerd. Hierdoor wordt tijdens echocardiografie een beter contrast verkregen 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged tussen het gebied waar zich de gasbelletjes bevinden (zoals de kamers van het hart) en het omliggende weefsel. Het gas verdwijnt vervolgens via de longen uit het lichaam. Hoe is OPTISON onderzocht? De werking van OPTISON werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. De werking van OPTISON is onderzocht in twee hoofdstudies waaraan in totaal 203 patiÃ«nten deelnamen. Iedere patiÃ«nt kreeg in een ader OPTISON en met lucht gevulde albuminemicrosferen als vergelijkingsmiddel toegediend. De injecties werden op verschillende dagen toegediend, met een tussenpoos van 2 tot 10 dagen tussen beide geneesmiddelen. De belangrijkste maatstaven voor de werking waren de lengte van het endocard (het binnenoppervlak) van de linker hartkamer die voor en na injectie van OPTISON en het vergelijkingsmiddel zichtbaar was, en de beoordeling door de waarnemer in hoeverre de zichtbaarheid van het endocard van de linker kamer voor en na elke injectie veranderde. Welke voordelen bleek OPTISON tijdens de studies te hebben? OPTISON bleek werkzamer dan het vergelijkingsmiddel voor wat betreft het zichtbaar maken van het endocard van de linker kamer. In de eerste studie was de zichtbare lengte van het endocard met OPTISON 7,8 cm toegenomen ten opzichte van 3,7 cm met het vergelijkingsmiddel. In de andere studie was de toename 7,1 cm voor OPTISON en 3,1 cm voor het vergelijkingsmiddel. In beide studies meldde de waarnemer dat na injectie van OPTISON bij meer patiÃ«nten het endocard beter kon worden waargenomen dan na injectie van het vergelijkingsmiddel. Welke risico's houdt het gebruik van OPTISON in? De meest voorkomende bijwerkingen met OPTISON (waargenomen bij tussen 1 en 10 patiÃ«nten op de 100) zijn dysgeusie (veranderde smaak), hoofdpijn, opvliegers en een warm gevoel. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van OPTISON. OPTISON mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor een van de bestanddelen, met name menselijke albumine, of bij patiÃ«nten met pulmonale hypertensie (hoge bloeddruk in de longslagader, het bloedvat van het hart naar de longen). Waarom is OPTISON goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van OPTISON groter zijn dan de risicoâ s voor het vaststellen van vermoede of bevestigde cardiovasculaire ziekte bij patiÃ«nten. Het ComitÃ© heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van OPTISON. Overige informatie over OPTISON: De Europese Commissie heeft op 18 mei 1998 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van OPTISON verleend. De vergunning voor het in de handel verlenen is op 15 mei 2003 herzien. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is GE Healthcare AS. Klik hier voor het volledige EPAR voor OPTISON. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007. Â©EMEA 2007 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud Verpakkings-grootte EU/1/98/065/001 Optison 0,19 mg/ml. 8 5 - 8 x 10 microsferen gevuld met perflutren, met een gemiddelde diameter van 2,5 - 4,5 Âµm. Equivalent aan 0,19 mg perflutrengas per ml. Dispersie voor injectie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 3 ml 1 injectieflacon EU/1/98/065/002 Optison 0,19 mg/ml. 8 5 - 8 x 10 microsferen gevuld met perflutren, met een gemiddelde diameter van 2,5 - 4,5 Âµm. Equivalent aan 0,19 mg perflutrengas per ml. Dispersie voor injectie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 3 ml 5 injectieflacons BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OPTISON 0,19 mg/ml, dispersie voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING OPTISON bestaat uit microsferen gevuld met perflutren van hitte-behandelde humane albumine, gesuspendeerd in een 1% humane albumine-oplossing. Concentratie: Met perflutren gevulde microsferen, 5-8 x 108/ml met een gemiddelde diameter van 2,5 - 4,5 Âµm. De hoeveelheid perflutren gas per ml OPTISON bedraagt ongeveer 0,19 mg. Hulpstoffen Elke ml bevat 0,15 mmol (3,45 mg) natrium. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Dispersie voor injectie. Heldere oplossing met een witte bovenlaag van microsferen. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. OPTISON is een transpulmonaal echocardiografisch contrastmiddel voor gebruik bij patiÃ«nten met vermoede of vastgestelde cardiovasculaire aandoeningen, voor opacificatie van de hartkamers, verbetering van het contrast van de endocardiale begrenzingen van het linker ventrikel, hetgeen leidt tot een betere visualisering van de beweging van de hartwand. OPTISON mag alleen gebruikt worden in patiÃ«nten bij wie het onderzoek zonder contrastversterking geen uitsluitsel biedt. 4.2 Dosering en wijze van toediening OPTISON dient alleen te worden toegediend door artsen met ervaring op het gebied van echografie. Raadpleeg voordat u OPTISON toedient rubriek 6.6 voor aanwijzingen over gebruik en hantering. Dit geneesmiddel is bedoeld voor opacificatie van het linker ventrikel na intraveneuze toediening. De echografie moet tijdens de injectie van OPTISON worden uitgevoerd, aangezien de optimale contrastwerking onmiddellijk na toediening wordt bereikt. Dosering De aanbevolen dosering bedraagt 0,5 ml - 3,0 ml per patiÃ«nt. Een dosering van 3,0 ml is gewoonlijk voldoende, maar sommige patiÃ«nten kunnen een hogere dosis nodig hebben. De totale dosis per patiÃ«nt mag 8,7 ml niet overschrijden. Beeldvorming kan plaatsvinden gedurende 2,5-4,5 minuten bij een dosis van 0,5-3,0 ml. OPTISON kan herhaaldelijk worden toegediend; klinische informatie hierover is echter beperkt. Pediatrische patiÃ«nten 2 OPTISON wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Pulmonale hypertensie met een systolische pulmonale druk > 90 mm Hg. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overgevoeligheid is gemeld. Daarom is voorzichtigheid geboden. Van tevoren moeten alle noodzakelijke geneesmiddelen en apparatuur binnen handbereik worden gehouden om onmiddellijk en op de juiste wijze te kunnen handelen indien zich een ernstige reactie voordoet. De ervaring met OPTISON bij ernstig zieke patiÃ«nten is gering. Er is weinig klinische ervaring met OPTISON in patiÃ«nten met bepaalde ernstige vormen van hart-, long-, nier en leverziektes. Deze vormen omvatten: adult respiratory distress syndrome (A.R.D.S.), kunstmatige beademing met een positieve eind-expiratoire druk, ernstig hartfalen (NYHA IV), endocarditis, acuut myocard-infarkt met continue- of onstabiele angina pectoris, kunstmatige hartklappen, acute vormen van systemische onsteking of sepsis, bekende vormen van verhoogde coagulatie en/of terugkerende thrombo- embolieÃ«n, nier- of leverfalen in het eindstadium. OPTISON mag alleen bij deze vormen worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de risicoâ s en de patiÃ«nt dient tijdens en na afloop van de toediening nauwlettend te worden geobserveerd. Andere toedieningswegen die niet zijn beschreven onder rubriek 4.2 (b.v. intra-coronaire toediening) worden niet aanbevolen. Wanneer geneesmiddelen gemaakt van menselijk bloed of plasma, worden toegediend, kunnen infectieziekten ten gevolge van de overdracht van besmettelijke dragers niet worden uitgesloten. Dit is ook van toepassing op pathogenen van tot nu toe onbekende origine. Om het risico van de overdracht van besmettelijke dragers te verminderen, is strenge controle op de selectie van bloeddonoren of bloeddonaties verricht. Ook virus-eliminatie- en/of inactivatieprocessen worden verricht tijdens het productieproces. De huidige productieprocessen die gebruikt worden bij het maken van geneesmiddelen gemaakt van menselijk bloed of plasma, zijn effectief tegen virussen met enveloppe zoals daar zijn: HIV, hepatitis B en C virussen. Deze processen hebben een geringe waarde bij virussen zonder enveloppe zoals het hepatitis A virus. OPTISON contrast-echocardiografie dient gepaard te gaan met ECG controle. Bij dierenonderzoek zijn bij de toepassing van echo-contrastmiddelen in interactie met ultrageluidgolven biologische bijwerkingen (zoals bijvoorbeeld beschadiging van het endotheel en scheuring van de haarvaten) geconstateerd. Hoewel deze bijwerkingen niet bij mensen zijn gerapporteerd, wordt er voor het gebruik hiervan een lage mechanische index en einddiastolische triggering aanbevolen. Er is geen onderzoek gedaan naar de werkzaamheid en veiligheid bij patiÃ«nten onder 18 jaar. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Gebruik tijdens anesthesie met halothaan en zuurstof is niet onderzocht. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding De veiligheid van OPTISON gedurende zwangerschap bij de mens is niet aangetoond. Bij zwangere konijnen die werden blootgesteld aan een dagelijkse dosis van 2,5 ml/kg (ongeveer 15 x de maximaal aanbevolen klinische dosis) werd tijdens organogenesis toxiciteit bij het moederdier en embryonale- foetale toxiciteit, inclusief een milde tot extreme verwijding van de hersenventrikels bij zich ontwikkelende konijnen-embryoâ s, vastgesteld. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Daarom 3 mag OPTISON niet gebruikt worden tijdens zwangerschap tenzij de voordelen opwegen tegen de risicoâ s en het gebruik noodzakelijk wordt geacht door de arts. Het is niet bekend of OPTISON wordt uitgescheiden via de moedermelk. Daarom is voorzichtigheid geboden indien OPTISON wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Ongewenste reacties op OPTISON zijn zeldzaam en meestal niet ernstig van aard. Over het algemeen wordt de toediening van humane albumine in verband gebracht met smaakverandering, misselijkheid, opvliegers, uitslag, hoofdpijn, braken, rillingen en koorts van voorbijgaande aard. Anafylactische reacties zijn gemeld in verband met de toediening van producten die humane albumine bevatten. De gemelde bijwerkingen van OPTISON in fase III klinisch onderzoek bij de mens waren licht tot matig en volledig reversibel. In klinische studies met OPTISON werden bijwerkingen als ongewenste reacties gemeld met de volgende frequenties, weergegeven in de tabel hieronder (Zeer vaak (â¥ 1/10); Vaak (â¥ 1/100, < 1/10); Soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); Zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen Frequentie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Soms Zenuwstelselaandoeningen Dysgeusie (smaakverandering), hoofdpijn Vaak Tinnitus, duizeligheid, paresthesie Zelden Oogaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Gezichtsstoornissen Dyspneu Onbekend * Soms Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Opvliegers Warm gevoel Vaak Vaak Pijn op de borst Soms Immuunsysteemaandoeningen Allergische verschijnselen (bijv. anafylactoÃ¯de reactie of shock, aangezichtsoedeem, urticaria) Onbekend * * Bijwerkingen waarvoor geen frequentie kan worden gegeven door een gebrek aan gegevens uit klinisch onderzoek, zijn geclassificeerd als â onbekendâ. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. In het fase I onderzoek kregen gezonde vrijwilligers OPTISON toegediend tot een hoeveelheid van 44,0 ml, zonder bijwerkingen van enige betekenis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 4 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geluidsecho-contrastmiddel, ATC- code: V08D A01 Indien gebruikt in combinatie met diagnostische echografie, geeft OPTISON een opacificatie van de hartkamers, verbetering van het contrast van de endocardiale begrenzingen, versterking van het Doppler-signaal en visualisering van de beweging van de hartwand en bloedstroom binnen het hart. De geluidsecho's afkomstig van bloed en biologische weefsels zoals vet en spieren ontstaan op weefselovergangen tengevolge van kleine verschillen in de echogene eigenschappen van de weefsels. De echogene eigenschappen van met perflutren gevulde microsferen zijn volkomen verschillend van die van zacht weefsel en wekken zeer sterke echo's op. OPTISON bestaat uit microsferen die perflutren bevatten. De microsferen hebben een diameter van 2,5 - 4,5 micron en de concentratie bedraagt 5-8 x 108 microsferen/ml. Microsferen van deze grootte verbeteren het contrast door het opwekken van sterke echo's. Aangezien OPTISON bestaat uit microsferen die stabiel zijn en klein genoeg voor transpulmonale passage, veroorzaakt het eveneens versterking van echo's in de linker hartholtes. Tengevolge van een complex verband tussen de concentratie van microsferen en het geluidssignaal, de verwerking van gegevens in de echografische apparatuur en het feit dat ieder individu anders reageert vanwege een verschil in hart- en longfunctie, kan er geen vaste dosis/respons verhouding worden gedefinieerd. De dosering van OPTISON moet dan ook individueel worden bepaald. Klinisch onderzoek heeft echter aangetoond dat een aanvangsdosis van 0,5 - 3,0 ml per patiÃ«nt kan worden aanbevolen voor opacificatie van de linker harthelft. Hogere doses veroorzaken een sterker contrast van langere duur. De duur van het nuttig contrast bij de aanbevolen dosering is voldoende om een volledig echocardiografisch onderzoek uit te voeren, inclusief Doppler-bepaling. Dien de kleinst mogelijke dosis toe voor voldoende opacificatie van de holtes aangezien grotere doses een blokkerende invloed op de beelden hebben, waardoor belangrijke informatie kan worden gemist. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na intraveneuze injectie van 0,21 tot 0,33 ml/kg OPTISON bij gezonde vrijwilligers werd het perflutren bestanddeel van OPTISON snel en vrijwel volledig geÃ«limineerd in minder dan 10 minuten, met een dominerend pulmonale eliminatie-halfwaardetijd van 1,3Â±0,7 minuten. De perflutrenspiegel die in het bloed werd aangetroffen na deze dosering was te laag en te kortstondig om farmacokinetische parameters nauwkeurig vast te stellen. De verdeling en eliminatie van albumine-microsferen zijn niet onderzocht bij de mens. Informatie verkregen uit preklinisch onderzoek bij ratten met I125-gelabelde OPTISON albumine microsferen, heeft aangetoond dat microsferen snel uit de bloedstroom verdwenen en radio-gelabelde microsferen, albumine-omhulsels en I125 voornamelijk door de lever werden opgenomen. De belangrijkste eliminatieroute voor radioactiviteit was de urine. Sterke radioactiviteit was er nog vrij lange tijd in de longen, circa 10% van de totale dosis 40 minuten na de toediening (vergeleken met 35% in de lever). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens op basis van conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, acute en herhaalde dosistoxiciteit en genotoxiciteit wijzen niet uit dat er een bijzonder risico bestaat voor mensen. In de embryotoxiciteits-studie uitgevoerd bij konijnen werd een significante toename geconstateerd van het aantal foetussen met gedilateerde hersenventrikels (zie rubriek 4.6). Een dergelijke bevinding werd niet gezien in de embryotoxiciteits-studie uitgevoerd bij ratten. 5 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Humane albumine Natriumchloride N-acetyltryptofaan Caprylzuur Natriumhydroxide (om pH te stellen) Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid OPTISON mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen. Er dient gebruik te worden gemaakt van een afzonderlijke injectiespuit. 6.3 Houdbaarheid Ongeopende injectieflacon in de buitenste verpakking: 2 jaar. Eindprodukt na doorprikking van de stop: 30 minuten. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Rechtop bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Gedurende 1 dag bewaren bij kamertemperatuur (tot 25Â°C) is mogelijk. Niet in de vriezer bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Injectieflacon van 3 ml van type I-glas, afgesloten met een broombutyl rubber stop en verzegeld met een aluminium capsule met een gekleurd plastic afwipbaar kapje. OPTISON is verkrijgbaar in: 1 injectieflacon Ã 3 ml of 5 injectieflacons Ã 3 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Evenals voor alle andere parenterale middelen moet bij de injectieflacons OPTISON goed worden gecontroleerd of de verpakking intact is. De injectieflacons zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Na doorboring van de rubber stop moet de inhoud binnen 30 minuten worden gebruikt en overtollig product moet worden weggeworpen. OPTISON heeft in niet-geresuspendeerde vorm een witte bovenlaag van microsferen op de vloeibare fase, waardoor resuspensie voor gebruik noodzakelijk is. Na resuspensie is OPTISON een homogene, witte suspensie. De onderstaande aanwijzingen dienen te worden opgevolgd: - Koude oplossingen die rechtstreeks uit de koeling komen, mogen niet zo worden toegediend. - Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen en controleer vÃ³Ã³r resuspensie de vloeibare fase op deeltjes of neerslag. - Breng een 20 G plastic canule in, in een grote antecubitale vena, bij voorkeur van de rechterarm. Bevestig een drieweg-kraantje aan de canule. 6 - Keer de injectieflacon OPTISON ondersteboven en draai zachtjes heen en weer gedurende ongeveer drie minuten voor een volledige resuspensie van de microsferen. - Bij volledige resuspensie is de suspensie egaal opaak wit zonder deeltjes op stop en wanden van de flacon. - OPTISON moet voorzichtig in de injectiespuit worden opgezogen binnen 1 minuut na resuspensie. - Instabiele druk in de injectieflacon moet worden vermeden aangezien dit het uiteenvallen van de microsferen en verlies van de contrastwerking kan veroorzaken. Belucht daarom de flacon met een steriele pen of steriele 18 G naald alvorens de suspensie op te zuigen in de injectiespuit. Geen lucht in de flacon injecteren, aangezien dit het product kan schaden. - De suspensie binnen 30 minuten na opzuigen gebruiken. - OPTISON zal in een stilliggende spuit weer uiteenvallen en dient opnieuw geresuspendeerd te worden voor gebruik. - De microsferen in de injectiespuit onmiddellijk voor injectie resuspenderen door de spuit horizontaal tussen beide handpalmen te houden en deze gedurende ten minste 10 seconden snel heen en weer te rollen. - De suspensie injecteren via de plastic canule van ten minste 20 G, bij een maximum injectiesnelheid van 1,0 ml/sec. Waarschuwing: Maak nooit gebruik van een andere toedieningsroute dan via een open veneuze lijn. De OPTISON belletjes zullen kapotgaan als het product anders geÃ¯njecteerd wordt. - Een zorgvuldige controle van de spuit vlak voor de injectie is noodzakelijk om zeker te zijn van volledige resuspensie van de microsferen. Onmiddellijk na toediening van OPTISON moet 10 ml natriumchloride-oplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucose-oplossing voor injectie 50 mg/ml (5%) worden geÃ¯njecteerd met een snelheid van 1 ml/sec. Het is eveneens mogelijk het doorspoelen te verrichten door middel van een infuus. De infuusset dient daartoe te worden bevestigd aan het drieweg-kraantje en het intraveneuze infuus moet worden begonnen in de druppelstand. Onmiddellijk na de OPTISON-injectie moet het intraveneuze infuus volledig worden geopend tot het contrast in de linker hartkamer begint te vervagen. Het infuus kan dan weer worden teruggebracht in druppelstand. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GE Healthcare AS Nycoveien 1-2 P.O.Box 4220 Nydalen NO-0401 Oslo, Noorwegen 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 1 x 3 ml: EU/1/98/065/001 5 x 3 ml: EU/1/98/065/002 7 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening: 18/05/1998 Datum van laatste vernieuwing: 18/05/2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 8 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte GE Healthcare AS Nycoveien 1-2 P.O. Box 4220 Nydalen NO-0401 Oslo Noorwegen B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het jaarlijks indienen van PSUR's, tenzij de CHMP anders specificeert. 10 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 11 A. ETIKETTERING 12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENSTE DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OPTISON 0,19 mg/ml dispersie voor injectie Microsferen gevuld met perflutren 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL 1 ml bevat: 5 - 8 x 108 microsferen gevuld met perflutren, met een gemiddelde diameter van 2,5 - 4,5 Âµm, equivalent aan 0,19 mg perflutrengas per ml. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: humane albumine, natriumchloride, N-acetyltryptofaan, caprylzuur, natriumhydroxide en water voor injectie. Zie de bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 x 3 ml 5 x 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Echografisch contrastmiddel. Intraveneus gebruik. Resuspenderen voor gebruik. Geen lucht injecteren in de flacon. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Ongebruikt product wegwerpen. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 13 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Rechtop bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GE Healthcare AS, Nycoveien 1-2, 0401 Oslo, Noorwegen 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/065/001 EU/1/98/065/002 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar. 14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) OPTISON 0,19 mg/ml dispersie voor injectie Microsferen gevuld met perflutren Intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml 6. OVERIGE GE Healthcare 15 B. BIJSLUITER 16 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER OPTISON 0,19 mg/ml dispersie voor injectie Met perflutren gevulde micosferen Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. In deze bijsluiter: 1. Wat is OPTISON en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u OPTISON gebruikt 3. Hoe wordt OPTISON gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u OPTISON 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OPTISON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT OPTISON is een contrastmiddel voor echo-opnamen, dat helpt om bij echocardiografie (een procedure waarbij een beeld van het hart wordt verkregen met behulp van ultrasoon geluid) duidelijkere beelden (scans) van het hart te verkrijgen. OPTISON maak de binnenwanden van het hart beter zichtbaar bij patiÃ«nten bij wie deze binnenwanden moeilijk te zien zijn. OPTISON bevat microsferen (kleine gasbelletjes) die, nadat ze zijn ingespoten, door de aderen naar het hart stromen en de linker hartkamers vullen, zodat de arts de functie van het hart kan bekijken en beoordelen. Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OPTISON GEBRUIKT Gebruik OPTISON niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor perflutren of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van OPTISON. - als u ernstige pulmonale hypertensie (systolische pulmonale arteriÃ«le druk > 90 mm Hg) heeft. Wees extra voorzichtig met OPTISON - als u bekende eiwit-allergieÃ«n heeft. - als u lijdt aan een ernstige hart-, long-, nier- of leverziekte. De ervaring met OPTISON bij ernstig zieke patiÃ«nten is beperkt. - als u een kunstklep in uw hart heeft. - als u lijdt aan een acute ernstige ontsteking of sepsis - als u lijdt aan een bekend bloedstollingsprobleem. Wanneer u OPTISON krijgt, zullen uw hartactiviteit en hartritme worden bewaakt. Er is geen onderzoek gedaan naar werkzaamheid en veiligheid bij patiÃ«nten onder 18 jaar. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. 17 Zwangerschap en borstvoeding De veiligheid van OPTISON voor gebruik tijdens zwangerschap bij de mens is niet volledig vastgesteld. Het geneesmiddel mag daarom niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de voordelen opwegen tegen het risico en de arts toepassing noodzakelijk acht. Aangezien OPTISON is vervaardigd op basis van humane albumine (het belangrijkste eiwit in ons bloed), zijn eventuele nadelige effecten bij zwangerschap echter zeer onwaarschijnlijk. Het is niet bekend of OPTISON in de moedermelk terechtkomt. Daarom is voorzichtigheid geboden indien OPTISON wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van OPTISON Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen 'natriumvrij'. 3. HOE WORDT OPTISON GEBRUIKT Dosering en wijze van toediening OPTISON dient alleen te worden toegediend door artsen met ervaring op het gebied van echografie. OPTISON wordt toegediend door middel van een intraveneuze injectie zodat de microsferen de hartkamer kunnen binnendringen en de linker hartkamer kunnen vullen. OPTISON wordt geÃ¯njecteerd tijdens het ultrasoon onderzoek, zodat de arts uw hartfuncie kan beoordelen. De aanbevolen dosering bedraagt 0,5 ml -3,0 ml per patiÃ«nt. Een dosis van 3,0 ml is gewoonlijk voldoende, maar sommige patiÃ«nten kunnen een hogere dosis nodig hebben. Deze dosis kan indien nodig herhaaldelijk worden toegediend. Beeldvorming kan plaatsvinden gedurende 2,5-4,5 minuten bij een dosis van 0,5-3,0 ml. Onmiddellijk na toediening van OPTISON moet 10 ml natriumchloride-oplossing voor injectie 9 mg/ml of glucose-oplossing voor injectie 50 mg/ml worden geÃ¯njecteerd met een snelheid van 1 ml/sec, om het effect van het contrastmiddel te optimaliseren. Wat u moet doen als u meer van OPTISON heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen meldingen van gevolgen van een vermoedelijke overdosering. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan OPTISON bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen van OPTISON zijn zeldzaam en meestal niet ernstig. Over het algemeen wordt de toediening van humane albumine in verband gebracht met voorbijgaande smaakverandering, misselijkheid, opvliegers, uitslag, hoofdpijn, braken, rillingen en koorts. Zeldzame ernstige allergische reacties (anafylaxie) zijn gemeld in verband met de toediening van producten die humane albumine bevatten. Gemelde bijwerkingen na gebruik van OPTISON: Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 van elke 100 gebruikers): â¢ Dysgeusie (smaakverandering) â¢ Hoofdpijn 18 â¢ Opvliegers (roodheid) â¢ Warm gevoel Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 van elke 1.000 gebruikers): â¢ Eosinofilie (verhoogd aantal van een bepaald type witte bloedcellen in het bloed) â¢ Dyspneu (ademhalingsmoeilijkheden) â¢ Pijn op de borst Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 van elke 10.000 gebruikers): â¢ Tinnitus (oorsuizen) â¢ Duizeligheid â¢ Paresthesie (tintelend gevoel) Onbekende frequentie (bijwerkingen waarvan met de beschikbare gegevens niet kan worden vastgesteld hoe vaak ze voorkomen): â¢ Allergische verschijnselen, bijvoorbeeld een ernstige allergische reactie of shock (anafylaxie), zwelling van het gezicht (aangezichtsoedeem), een jeukende huiduitslag (urticaria) â¢ Verminderd gezichtsvermogen Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts. 5. HOE BEWAART U OPTISON Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik OPTISON niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Rechtop bewaren in de koelkast (2Â°C - 8Â°C). Gedurende 1 dag bewaren bij kamertemperatuur (tot 25Â°C) is mogelijk. Niet in de vriezer bewaren. De inhoud van de flacon OPTISON moet worden gebruikt binnen 30 minuten na doorprikken van de rubber stop. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat OPTISON - Het werkzame bestanddeel bestaat uit microsferen van hitte-behandeld humane albumine gevuld met perflutren, 5 â 8 x 108/ml, gesuspendeerd in een 1%â oplossing van humane albumine. De hoeveelheid perflutrengas per ml OPTISON bedraagt ongeveer 0,19 mg. - De andere bestanddelen zijn humane albumine, natriumchloride, N-acetyltryptofaan, caprylzuur, natriumhydroxide en water voor injectie. Hoe ziet OPTISON er uit en wat is de inhoud van de verpakking OPTISON is een dispersie voor injectie. Het is een heldere oplossing met een witte bovenlaag van microsferen. 19 Het product is verkrijgbaar als 1 flacon van 3 ml en als 5 flacons van 3 ml. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant GE Healthcare AS Nycoveien 1-2 P.O.Box 4220 Nydalen NO-0401 Oslo, Noorwegen Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/Belgique/Belgien GE Healthcare BVBA Avenue Reine Astrid 49-Koningin Astridlaan B-1780 Wemmel TÃ©l/Tel: + 32 (0) 2 454 89 90 Luxembourg/Luxemburg GE Healthcare BVBA Avenue Reine Astrid 49-Koningin Astridlaan B-1780 Wemmel BelgiÃ«/Belgique/Belgien TÃ©l/Tel: + 32 (0) 2 454 89 90 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ GE Healthcare SCE Handels GmbH Representative Office Bulgaria World Trade Centre, Office 405-406 Ð±ÑÐ». ÐÑÐ°Ð³Ð°Ð½ Ð¦Ð°Ð½ÐºÐ¾Ð² 36 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1040 TeÐ».: + 35 92 973 3170 MagyarorszÃ¡g GE Healthcare SCE Handels GmbH Hungary Representative Office Akron u.2. H-2040 BUDAÃRS Tel. + 36 23 410 410 Ä eskÃ¡ republika GE Healthcare SCE Handels GmbH Branch Office Czech Republic VyskoÄ ilova 1422/1a CZ-140 28 Praha 4 Tel: + 420 224 446 179 Malta Pharma-Cos Ltd Triq C. Portanier MT-Santa Venera HMR 11 Tel: +356 21 441870 Danmark GE Healthcare A/S Huginsvej 8 DK-3400 HillerÃ¸d Tlf: + 45 70 22 22 03 Nederland GE Healthcare BV Cygne Centre De Rondom 8 NL-5612 AP Eindhoven Tel: + 31 40 299 10 00 Deutschland GE Healthcare Buchler GmbH & Co. KG Gieselweg 1 D-38110 Braunschweig Tel: + 49 5307 9300 Norge GE Healthcare AS Nycoveien 1-2 NO-0401 Oslo Tlf: + 47 23 18 50 50 Eesti Ãsterreich GE Healthcare Estonia OÃ MustamÃ¤e tee 46 EE â 10621 Tallinn Tel: + 372 6260 061 GE Healthcare Handels GmbH Europlaza, GebÃ¤ude E Technologiestrasse 10 A-1120 Wien Tel: + 43 1 972 72-0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± GE Healthcare A.E. Polska GE Healthcare SCE Handels GmbH 20 Î Î»Î±ÏÎ¿ÏÏÎ± 139 & ÎÎ±Î¼Î¯Î±Ï GR â 141 21 Î. ÎÎ¡ÎÎÎÎÎÎ ÎÎÎÎÎ Î¤Î·Î»: +30 1 805 08 64 Poland Representative Office 2 Stawki Str. PL â 00193 Warszawa Tel.: + 48 22 635 6886/6113 EspaÃ±a GE Healthcare Bio-Sciences, S.A. Avda. de Europa, 22 â 2o Planta Parque Empresarial â La Moralejaâ E-28108 Alcobendas Madrid Tel: + 34 91 663 25 00 Portugal Satis Lda. Edificio Ramazzotti Av. do Forte, No 6-6A P-2790-072 Carnaxide Tel: + 351 214 25 1300 France GE Healthcare SA 11, avenue Morane Saulnier F-78 140 Velizy Villacoublay TÃ©l: + 33 1 34 49 54 54 RomÃ¢nia GE Healthcare SCE Handels GmbH Representative Office Romania Str. Navodari Nr. 42 Sc.2, et.2 RO-014108 BUCHAREST Tel: + 40 21 23 211 53 Ireland GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont HP7 9NA - UK Tel: + 44 (0) 1 494 54 4000 Slovenija HIGIEA d.o.o. Blatnica 10 SI-1236 Trzin Tel: + 386 1 589 7221 Ãsland Isfarm ehf. LynghÃ¡ls 13 IS-110 Reykjavik SÃmi: +354 540 8024 SlovenskÃ¡ republika GE Healthcare SCE Handels GmbH Branch Office Slovakia FloriÃ¡nske nÃ¡m. 2 SK-811 07 Bratislava Tel: + 421 2 5542 5948 Italia GE Healthcare Srl Via Galeno 36 I-20126 Milano Tel: + 39 02 26001 111 Suomi/Finland Oy GE Healthcare Bio-Sciences Ab Kuortaneenkatu 2 FIN-00510 Helsinki Puh/Tel: + 35 810 394 11 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd ÎÎµÏÏÏÏÎ¿Ï ÎÎ¹Î¬Î½Î½Î¿Ï ÎÏÎ±Î½Î¹Î´Î¹ÏÏÎ· 185 CÎ¥ -2235 ÎÎ±ÏÏÎ¹Î¬ Î¤Î·Î»: +357 22 715000 Sverige GE Healthcare AB ParkvÃ¤gen 2A, 14tr S-169 26 Solna Tel: + 46 8 51 49 43 30 Latvija Instrumentarium Medical SiA Meza Str. 4 LV-1048 Riga Tel: + 371 780 7086 United Kingdom GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont HP7 9NA â UK Tel: + 44 (0) 1 494 54 4000 Lietuva Nycomed East Europe Marketing Service GmbH Å eimyniÅ¡ kiu 3 LT â 09312 Vilnius 21 Tel. +370 5210 9071 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: De aanbevolen dosering bedraagt 0,5 ml-3,0 ml per patiÃ«nt. Een dosis van 3,0 ml is gewoonlijk voldoende, maar sommige patiÃ«nten kunnen een hogere dosis nodig hebben. De totale dosis per patiÃ«nt mag 8,7 ml niet overschrijden. Beeldvorming kan plaatsvinden gedurende 2,5-4,5 minuten bij een dosis van 0,5-3,0 ml. OPTISON kan herhaaldelijk worden toegediend; klinische informatie hierover is echter beperkt. Dien de kleinst mogelijke dosis toe voor voldoende opacificatie van de holtes aangezien grotere doses een blokkerende invloed op de beelden hebben, waardoor belangrijke informatie kan worden gemist. Evenals bij alle andere parenterale middelen, moet bij de injectieflacons OPTISON goed worden gecontroleerd of de verpakking intact is. De injectieflacons zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Na doorboring van de rubber stop moet de inhoud binnen 30 minuten worden gebruikt en overtollig product moet worden weggeworpen. OPTISON heeft in niet-geresuspendeerde vorm een witte bovenlaag van microsferen op de vloeibare fase, waardoor resuspensie voor gebruik noodzakelijk is. Na resuspensie is OPTISON een homogene, witte suspensie. De onderstaande instructies dienen te worden opgevolgd: - Koude oplossingen die rechtstreeks uit de koeling komen, mogen niet zo worden toegediend. - Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen en controleer vÃ³Ã³r resuspensie de vloeibare fase op deeltjes of neerslag. - Breng een 20 G plastic canule in, in een grote antecubitale ader bij voorkeur van de rechterarm. Bevestig een driewegkraantje aan de canule. - Keer de injectieflacon OPTISON ondersteboven en draai zachtjes heen en weer gedurende ongeveer drie minuten voor een volledige resuspensie van de microsferen. - Bij volledige resuspensie is de suspensie egaal opaak wit zonder deeltjes op stop en wanden van de flacon. - OPTISON moet voorzichtig in de injectiespuit worden opgezogen binnen 1 minuut na resuspensie. - Instabiele druk in de flacon moet worden vermeden aangezien dit het uiteenvallen van de microsferen en verlies van de contrastwerking kan veroorzaken. Belucht daarom de flacon met een steriele pen of steriele 18 G naald alvorens de suspensie op te zuigen in de injectiespuit. Geen lucht in de flacon injecteren, aangezien dit het product kan schaden. - De suspensie binnen 30 minuten na opzuigen gebruiken. - OPTISON zal in een stilliggende spuit weer uiteenvallen en dient opnieuw geresuspendeerd te worden voor gebruik. 22 - De microsferen in de injectiespuit onmiddellijk voor injectie resuspenderen door de spuit horizontaal tussen beide handpalmen te houden en deze gedurende ten minste 10 seconden snel heen en weer te rollen. - De suspensie injecteren via de plastic canule van ten minste 20 G, bij een maximum injectiesnelheid van 1,0 ml/sec. Waarschuwing: Maak nooit gebruik van een andere toedieningsroute dan via een open veneuze lijn. De OPTISON belletjes zullen kapotgaan als het product anders geÃ¯njecteerd wordt. - Een zorgvuldige controle van de spuit vlak voor de injectie is noodzakelijk om zeker te zijn van volledige resuspensie van de microsferen. Onmiddellijk na toediening van OPTISON moet 10 ml natriumchloride-oplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucose-oplossing voor injectie 50 mg/ml (5%) worden geÃ¯njecteerd met een snelheid van 1 ml/sec. Het is eveneens mogelijk het doorspoelen te verrichten door middel van een infuus. De infuusset dient daartoe te worden bevestigd aan het driewegkraantje en het intraveneuze infuus moet worden begonnen in de druppelstand. Onmiddellijk na de OPTISON-injectie moet het intraveneuze infuus volledig worden geopend tot het contrast in de linker hartkamer begint te vervagen. Het infuus kan dan weer worden teruggebracht in druppelstand. 23	human medication	Optison
European Medicines Agency EMEA/H/C/309 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OPTISULIN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Optisulin? Optisulin is een heldere oplossing voor injectie, die de werkzame stof insuline glargine bevat. Het product wordt geleverd in injectieflacons of patronen. Wanneer wordt Optisulin voorgeschreven? Optisulin wordt voorgeschreven aan volwassenen, jongeren en kinderen vanaf zes jaar met diabetes mellitus die insuline nodig hebben. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Optisulin gebruikt? Optisulin wordt onderhuids ingespoten, in de buikwand, de dij of de schouder. Er moet iedere keer een andere injectieplaats worden gekozen om te voorkomen dat de huid verandert (zoals huidverdikking), waardoor de insuline minder goed dan verwacht zou kunnen werken. Om de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen, moet het bloedsuikergehalte van de patiÃ«nt regelmatig worden gecontroleerd. Optisulin wordt eenmaal per dag toegediend op ongeacht welk tijdstip, maar wel elke dag op hetzelfde tijdstip. Voor kinderen dient dit â² s avonds te gebeuren. Optisulin kan ook samen met orale antidiabetica toegediend worden bij patiÃ«nten met niet-insulineafhankelijke diabetes (type 2-diabetes) Hoe werkt Optisulin? Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren, of insuline niet goed kan verwerken. Optisulin is een insulinevervanger die sterk lijkt op de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt. Insuline glargine, de werkzame stof van Optisulin, wordt vervaardigd met behulp van de zogenaamde â recombinante technologieâ -methode en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat insuline glargine kan worden aangemaakt. Insuline glargine wijkt slechts heel weinig af van humane insuline. Het verschil houdt in dat ze trager en regelmatiger door het lichaam wordt opgenomen na een injectie en dat ze een lange werkingsduur heeft. De insulinevervanger werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat bloedsuiker (glucose) vanuit het bloed de cellen kan binnendringen. De regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Hoe is Optisulin onderzocht? Optisulin werd oorspronkelijk onderzocht in 10 studies, zowel bij type 1- als bij type 2-diabetes. In totaal kregen in alle testen samen 2 106 patiÃ«nten Optisulin toegediend. In de voornaamste studies werd het eenmaal daags bij het slapengaan toedienen van Optisulin vergeleken met het een- of tweemaal daags toedienen van humane insuline NPH (een middellang werkende insuline). Er werden ook injecties van snelwerkende insuline toegediend bij de maaltijden. In Ã©Ã©n studie bij type 2-diabetes kregen de patiÃ«nten ook orale antidiabetica. Andere studies waarbij Optisulin werd vergeleken met humane insuline NPH werden uitgevoerd bij kinderen en jongeren van vijf tot achttien jaar, van wie er 200 Optisulin kregen. Ook werden studies verricht onder bijna 1 400 volwassen patiÃ«nten met type 1- of type 2-diabetes om na te gaan wat het effect was van een injectie met Optisulin op een willekeurig tijdstip van de dag in vergelijking met een injectie â s avonds. Bij alle studies werd een meting uitgevoerd naar de bloedsuikerspiegel op nuchtere maag (d.w.z. dat de patiÃ«nt ten minste acht uur lang niet heeft gegeten) of naar een bepaalde stof in het bloed (versuikerde hemoglobine, HbA1c), wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedsuikerspiegel. Welk voordeel bleek Optisulin tijdens de studies te hebben? Het gebruik van Optisulin leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot eenzelfde niveau als bij humane insuline. Optisulin was werkzaam bij zowel type 1- als type 2-diabetes. Er waren echter te weinig kinderen onder zes jaar in de onderzoeken opgenomen om de werkzaamheid van het middel in deze leeftijdsgroep te kunnen vaststellen De werkzaamheid van Optisulin bleek niet afhankelijk te zijn van het tijdstip van injectie Welke risicoâ s houdt het gebruik van Optisulin in? De meest voorkomende bijwerking van Optisulin (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel). Reacties op de injectieplaats (roodheid, pijn, jeuk en zwelling) werden vaker bij kinderen dan bij volwassenen vastgesteld. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Optisulin. Optisulin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor insuline glargine of enig ander bestanddeel van het middel. Het kan nodig zijn dat de dosering van Optisulin moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen die van invloed op de bloedsuikerspiegel kunnen zijn. Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van de desbetreffende geneesmiddelen. Waarom is Optisulin goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Optisulin groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes mellitus bij volwassenen, jongeren en kinderen vanaf zes jaar, wanneer een behandeling met insuline noodzakelijk is. Het ComitÃ© bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Optisulin. Overige informatie over Optisulin: Op 27 juni 2000 verleende de Europese Commissie de firma Sanofi-Aventis Deutschland GmbH een vergunning voor het in de handel brengen van Optisulin die in de hele Europese Unie geldig is. De vergunning werd hernieuwd op 27 juni 2005. Klik hier voor het volledige EPAR voor Optisulin. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008. 2/2 EU-Nummer EU/1/00/133/001 Fantasie-naam Optisulin Sterkte 100 Eenheden/ml Farmaceutische vorm Oplossing voor injectie in een flacon Toedienings-weg Subcutaan gebruik Verpakking Injectieflacon (glas) Inhoud 5 ml Verpakkings-grootte 1 injectieflacon EU/1/00/133/002 Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een flacon Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 5 ml 2 injectieflacons EU/1/00/133/003 Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een flacon Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 5 ml 5 injectieflacons EU/1/00/133/004 Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een flacon Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 5 ml 10 injectieflacons EU/1/00/133/005 Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml 4 patronen EU/1/00/133/006 Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml 5 patronen EU/1/00/133/007 Optisulin 100 Eenheden / ml Oplossing voor injectie in een patroon Subcutaan gebruik Patroon (glas) 3 ml 10 patronen EU/1/00/134/008 Optisulin 100 Eenheden / ml Oplossing voor injectie in een flacon Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas) 10 ml 1 injectieflacon BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optisulin 100 Eenheden/ml-oplossing voor injectie in een injectieflacon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glargine (overeenkomend met 3,64 mg). Elke injectieflacon bevat 5 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 500 Eenheden, of 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 1000 Eenheden. Insuline glargine wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een injectieflacon. Heldere kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij behandeling van volwassen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitis, waarbij behandeling met insuline vereist is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden. Deze Eenheden zijn exclusief voor Optisulin en zijn niet gelijk aan de IU of de eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline analogen aan te geven. Zie rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen). Optisulin bevat insuline glargine, een insuline-analoog met een verlengde werkingsduur. Het dient eenmaal daags op elk tijdstip maar steeds op hetzelfde tijdstip toegediend te worden. De dosering en het tijdstip van doseren van Optisulin dient individueel te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus type 2 kan Optisulin ook samen met andere orale actieve antidiabetica gegeven worden. Kinderen Bij kinderen is de effectiviteit en veiligheid van Optisulin alleen aangetoond indien Optisulin Â´s avonds wordt gebruikt. Vanwege beperkte ervaring is de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet aangetoond bij kinderen onder de 6 jaar. Overschakelen van andere insuline op Optisulin Indien overgeschakeld wordt van een behandelschema met een middellang of lang werkend insuline naar een schema met Optisulin, kan een verandering van de dosis van de basale bolus insuline gewenst zijn en is het mogelijk dat de bijkomende bloedglucoseverlagende behandeling bijgesteld dient te worden (dosering en tijdstip van toedienen van de aanvullende kortwerkende insuline of snelwerkende insuline-analogen of de dosering van orale bloedglucoseverlagende middelen). 2 Om het risico op hypoglykemieÃ«n in de nacht en de vroege ochtend te verminderen, dienen patiÃ«nten die binnen hun behandelschema met basale insuline overschakelen van tweemaal daags NPH insuline naar eenmaal daags Optisulin, hun dagelijkse dosis basale insuline met 20-30% te verlagen gedurende de eerste weken van behandeling. Gedurende de eerste weken dient deze vermindering tenminste gedeeltelijk gecompenseerd te worden met een verhoging van de insuline voor de maaltijd. Hierna dient het behandelschema individueel te worden aangepast. Net als bij andere insuline-analogen zullen patiÃ«nten die een hoge dosering insuline gebruiken als gevolg van antistoffen tegen humane insuline, een verbeterde insulinerespons ervaren bij het gebruik van Optisulin. Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij een verbeterde controle van de stofwisseling en een daarmee samenhangende vergrote insulinegevoeligheid is het mogelijk dat een verdere aanpassing van het doseringsschema noodzakelijk is. Het aanpassen van de dosering kan bijvoorbeeld ook nodig zijn wanneer er veranderingen zijn in het gewicht van de patiÃ«nt in de levensstijl, verandering van het tijdstip van insuline doseren of wanneer andere omstandigheden zich voordoen waardoor de gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie groter is (zie rubriek 4.4). Toediening Optisulin wordt subcutaan toegediend. Optisulin mag niet intraveneus worden toegediend. Om de verlengde werkingsduur te bewerkstelligen moet Optisulin in subcutaan weefsel worden geÃ¯njecteerd. Het intraveneus toedienen van de gebruikelijke subcutane dosis kan resulteren in ernstige hypoglykemie. Er zijn geen klinisch relevante verschillen in serum insuline of glucosespiegels na toediening van Optisulin in de abdominale, deltoideus of dij-streek. Binnen het gegeven injectiegebied moet per injectie van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan. Optisulin mag niet worden gemengd met enige andere insuline of worden verdund. Het mengen of verdunnen kan het tijds/werkingsprofiel wijzigen en menging kan neerslag veroorzaken. Zie voor verdere gegevens hierover rubriek 6.6. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet worden vastgesteld bij de volgende patiÃ«ntengroepen: patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige/ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). 4.3 Contraindicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Optisulin wordt niet aanbevolen voor de behandeling van diabetische keto-acidose. In plaats daarvan wordt in dergelijke gevallen een intraveneus toegediende standaard insuline aanbevolen. De veiligheid en effectiviteit van Optisulin zijn vastgesteld bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet worden vastgesteld bij kinderen onder de 6 jaar, bij patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige/ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 3 Bij patiÃ«nten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme. Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte. Bij patiÃ«nten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme. Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insuline antistoffen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. (Zie rubriek 4.8) Hypoglykemie Het tijdstip waarop een hypoglykemie zich voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt. Vanwege de langer aanhoudende toevoer van basale insuline met Optisulin, kunnen er minder nachtelijke hypoglykemieÃ«n verwacht worden, maar meer hypoglykemieÃ«n in de vroege ochtend. Bij patiÃ«nten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiÃ«nten met een significante stenose van de coronaire arteriÃ«n of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geÃ¯ntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen. PatiÃ«nten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn o.a. patiÃ«nten: - bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is, - bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt, - die bejaard zijn, - na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline, - bij wie een autonome neuropathie aanwezig is, - met een lange geschiedenis van diabetes, - die lijden aan een psychiatrische ziekte, - die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiÃ«nt zich bewust is van de hypoglykemie. De verlengde werking van subcutane insuline glargine kan het herstel van een hypoglykemie vertragen. Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht. 4 Therapietrouw van de patiÃ«nt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn o.a.: - verandering van injectiegebied, - verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren), - ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit, - bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree), - onjuiste voedselinname, - overgeslagen maaltijden, - alcoholgebruik, - bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoÃ¯die en adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiÃ«ntie), - bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen. Bijkomende ziekten Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geÃ¯ndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. PatiÃ«nten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een aantal stoffen beÃ¯nvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van insuline glargine vereisen. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroÃ¯den, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen, fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, atypische antipsychotica (bijvoorbeeld clozapine en olanzapine) en protease remmers. BÃ¨ta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiÃ«ren of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie. In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bÃ¨ta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn voor insuline glargine geen klinische gegevens voorhanden uit gecontroleerde klinische studies over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap uit de Post Marketing Surveillance is er geen aanwijzing voor nadelige effecten van insuline glargine op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus en het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar. 5 Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om risico uit te sluiten. Indien noodzakelijk, kan het gebruik van Lantus overwogen worden tijdens de zwangerschap. Voor patiÃ«nten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel. Borstvoeding Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines). PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: â¥ 1/10; vaak: â¥ 1/100, < 1/10; soms: â¥ 1/1000, < 1/100; zelden: â¥ 1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Hypoglykemie Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn. Bij veel patiÃ«nten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken is het fenomeen van contraregulatie en de symptomen ervan. Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Allergische reacties Allergische reacties van het â Immediate-typeâ op insuline zijn zeldzaam. Dergelijke reacties op insuline (waaronder insuline glargine) of op de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden gebracht met gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock, en kunnen levensbedreigend zijn. 6 De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insulineantistoffen. Bij klinisch onderzoek werden met dezelfde frequentie antistoffen waargenomen die kruisreacties veroorzaken met humane insuline en insuline glargine in zowel de NPH-insuline- als de insuline glargine-behandelgroepen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insulineantistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden: dysgeusie Oogaandoeningen Zelden: Verslechterde visie Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens. Zelden: Retinopathie Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie. Bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie kunnen ernstige hypoglykemische episodes, met name indien niet met fotocoagulatie behandeld, resulteren in voorbijgaande amaurose. Huid- en onderhuidaandoeningen Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen. Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Vaak: Lipohypertrofie Soms: Lipoatrofie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: Myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op de injectieplaats Dergelijke reacties waren o.a. roodheid, pijn, jeuk, huiduitslag, zwelling, of ontsteking. De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over. Zelden: oedeem Insuline kan zelden natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie. Bij kinderen In het algemeen is het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten â¤ 18 jaar gelijk aan het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten > 18 jaar. De rapportage van ongewenste voorvallen uit de Post Marketing Surveillance bevat relatief frequenter reacties op de injectieplaats (pijn of reacties op de injectieplaats) en huidreacties (uitslag, urticaria) bij patiÃ«nten â¤ 18 jaar dan bij patiÃ«nten > 18 jaar. Voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger zijn geen veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek voorhanden. 7 4.9 Overdosering Symptomen Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie. Maatregelen Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn. Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antidiabetisch agens. Insulines en analogen voor injectie, lang- werkend, ATC-code: A10A E04. Insuline glargine is een humane insuline-analoog die is ontwikkeld om bij een neutrale pH een lage oplosbaarheid te hebben. Het is volledig oplosbaar bij de zure pH van de Optisulin injectie-oplossing (pH 4). Na injectie in het subcutane weefsel wordt de zure oplossing geneutraliseerd hetgeen leidt tot de vorming van microprecipitaten waaruit voortdurend kleine hoeveelheden insuline glargine vrijkomen, zodat een gelijkmatig, voorspelbaar concentratie/tijd-profiel met een langdurige werking zonder pieken ontstaat. Insuline-receptorbinding: Insuline glargine lijkt zeer op humane insuline voor wat betreft de insuline receptor bindingskinetiek. Er kan daarom worden aangenomen dat het eenzelfde effect op de insuline receptor heeft als insuline. De voornaamste werking van insuline, waaronder dus ook insuline glargine, is de regulering van de glucosehuishouding. Insuline en haar analogen verlagen de bloedglucosespiegels door het stimuleren van de perifere glucose-opname, vooral door spierweefsel en vet, en door het remmen van de hepatische glucoseproductie. Insuline remt lipolyse in de adipocyt, remt de eiwitsplitsing en vergroot de eiwitsynthese. In klinisch-farmacologisch onderzoek is gebleken dat intraveneuze insuline glargine en humane insuline even potent zijn wanneer ze in dezelfde dosering gegeven worden. Net als bij alle andere insuline kan de werkingsduur van insuline glargine beÃ¯nvloed worden door lichamelijke activiteit en andere variabelen. In euglykemische clampstudies bij gezonde proefpersonen of bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, trad de werking van subcutane insuline glargine langzamer in dan bij humane NPH-insuline; het werkingsprofiel was gelijkmatig en zonder pieken en de duur van het effect was verlengd. De volgende grafiek geeft de resultaten weer van een onderzoek bij patiÃ«nten. 8 Werkingsprofiel van type 1 diabetes patiÃ«ntens 6 Snelheid van glucoseverbruik * 5 4 (mg/kg/min) insuline glargine 3 2 NPH insuline 1 0 10 20 30 Tijd (u) na s.c. injectie Einde observatie- periode * bepaald als hoeveelheid glucose-infusie om een constante bloedglucosespiegel te handhaven (gemiddelde waarden per uur) De langere werkingsduur van insuline glargine staat in direct verband met de lagere absorptiesnelheid en maakt eenmaal daagse toediening mogelijk. De werkingsduur van insuline en insuline-analogen zoals insuline glargine kan zowel van persoon tot persoon als bij dezelfde persoon aanzienlijk variÃ«ren. In een klinisch onderzoek waren de symptomen van hypoglykemie of contraregulatorische hormoonrespons gelijk na het intraveneus toedienen van insuline glargine en humane insuline zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. De effecten van Lantus (eenmaal daags) op diabetesgerelateerde retinopathie zijn geÃ«valueerd in een open-label 5-jaars NPH gecontroleerde studie (NPH tweemaal daags) bij 1024 type II patiÃ«nten, waarbij de progressie van retinopathie van 3 of meer stappen op de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) schaal is onderzocht door middel van fundus fotografie. Wanneer Lantus werd vergeleken met NPH insuline, werd geen significant verschil waargenomen in de progressie van diabetesgerelateerde retinopathie. 5.2 Farmacokinetische gegevens In gezonde proefpersonen en diabetespatiÃ«nten wezen de insulineserumspiegels in vergelijking met die bij humane NPH-insuline op een langzamer en langduriger absorptie en toonden zij het ontbreken van een piek na een subcutane injectie met insuline glargine. De concentraties waren dus consistent met het tijdsprofiel van de farmacodynamische activiteit van insuline glargine. De grafiek hierboven laat de werkingsprofielen zien in de tijd van insuline glargine en NPH-insuline. Insuline glargine welke eenmaal daags geÃ¯njecteerd wordt, zal 2 tot 4 dagen na de eerste dosis een steady-state niveau bereiken. Wanneer het intraveneus gegeven wordt, zijn de eliminatiehalfwaardetijd van insuline glargine en humane insuline vergelijkbaar. Bij de mens valt insuline glargine gedeeltelijk uiteen in het subcutane weefsel vanaf het carboxyleinde van de bÃ¨ta-keten en vormt hierbij de actieve metabolieten 21A-Gly-insuline en 21A-Gly-des-30B-Thr- insuline. In het plasma zijn ook onveranderd insuline glargine en afbraakproducten aanwezig. 9 Bij klinisch onderzoek gaven subgroepanalyses gebaseerd op leeftijd en geslacht geen aanwijzingen voor verschillen in veiligheid en werkzaamheid van met insuline glargine behandelde patiÃ«nten vergeleken met de totale onderzoekspopulatie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen 5ml flacon: Zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 10 ml flacon: Zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, polysorbaat 20, natriumhydroxide, water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen. Het is belangrijk ervoor te zorgen dat injectiespuiten geen sporen bevatten van andere stoffen. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Houdbaarheid aangebroken flacons: Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25Â°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Onaangebroken flacons: Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Zorg dat Optisulin niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken flacons: 10 Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 5 ml oplossing in een injectieflacon (type I, kleurloos glas), met felscapsule (aluminium), stopper (chlorobutyl rubber (type1) en met afscheurdeksel (polypropyleen).. Er zijn verpakkingen van 1, 2, 5 en 10 injectieflacons verkrijgbaar. Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 10 ml oplossing in een injectieflacon (type I, kleurloos glas), met felscapsule (aluminium), stopper (type 1, gelaagd met polyisopreen en bromobutyl rubber) en met afscheurdeksel (polypropyleen). Er zijn verpakkingen van 1 injectieflacon verkrijgbaar. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Controleer de injectieflacon voor gebruik. Deze dient slechts gebruikt te worden als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet. Omdat Optisulin een oplossing is, is het niet nodig het voor gebruik te resuspenderen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/133/001-004 EU/1/00/133/008 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning 27 juni 2000 Datum van laatste hernieuwing 27 juni 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optisulin 100 Eenheden/ml-oplossing voor injectie in een patroon. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere ml bevat 100 Eenheden insuline glargine (overeenkomend met 3,64 mg). Elke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden. Insuline glargine wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie in een patroon. Heldere kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitis, waarbij behandeling met insuline vereist is. 4.2 Dosering en wijze van toediening De sterkte van dit preparaat wordt aangegeven in Eenheden. Deze Eenheden zijn exclusief voor Optisulin en zijn niet gelijk aan de IU of de eenheden die gebruikt worden om de sterkte van andere insuline analogen aan te geven. Zie rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen). Optisulin bevat insuline glargine, een insuline-analoog met een verlengde werkingsduur. Het dient eenmaal daags op elk tijdstip maar steeds op hetzelfde tijdstip toegediend te worden. De dosering en het tijdstip van doseren van Optisulin dient individueel te worden aangepast. Bij patiÃ«nten met diabetes mellitus type 2 kan Optisulin ook samen met andere orale actieve antidiabetica gegeven worden. Kinderen Bij kinderen is de effectiviteit en veiligheid van Optisulin alleen aangetoond indien Optisulin Â´s avonds wordt gebruikt. Vanwege beperkte ervaring is de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet aangetoond bij kinderen onder de 6 jaar. Overschakelen van andere insuline op Optisulin Indien overgeschakeld wordt van een behandelschema met een middellang of lang werkend insuline naar een schema met Optisulin kan een verandering van de dosis van de basale bolus insuline gewenst zijn en is het mogelijk dat de bijkomende bloedglucoseverlagende behandeling bijgesteld dient te worden (dosering en tijdstip van toedienen van de aanvullende kortwerkende insuline of snelwerkende insuline-analogen of de dosering van orale bloedglucoseverlagende middelen). 12 Om het risico op hypoglykemieÃ«n in de nacht en de vroege ochtend te verminderen, dienen patiÃ«nten die binnen hun behandelschema met basale insuline overschakelen van tweemaal daags NPH insuline naar eenmaal daags Optisulin, hun dagelijkse dosis basale insuline met 20-30% te verlagen gedurende de eerste weken van behandeling. Gedurende de eerste weken dient deze vermindering tenminste gedeeltelijk gecompenseerd te worden met een verhoging van de insuline voor de maaltijd. Hierna dient het behandelschema individueel te worden aangepast. Net als bij andere insuline-analogen zullen patiÃ«nten die een hoge dosering insuline gebruiken als gevolg van antistoffen tegen humane insuline een verbeterde insulinerespons ervaren bij het gebruik van Optisulin. Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij een verbeterde controle van de stofwisseling en een daarmee samenhangende vergrote insulinegevoeligheid is het mogelijk dat een verdere aanpassing van het doseringsschema noodzakelijk is. Het aanpassen van de dosering kan bijvoorbeeld ook nodig zijn wanneer er veranderingen zijn in het gewicht van de patiÃ«nt of in de levensstijl, verandering van het tijdstip van insuline doseren of wanneer andere omstandigheden zich voordoen waardoor de gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie groter is (zie rubriek 4.4). Toediening Optisulin wordt subcutaan toegediend. Optisulin mag niet intraveneus worden toegediend. Om de verlengde werkingsduur te bewerkstelligen moet Optisulin in subcutaan weefsel worden geÃ¯njecteerd. Het intraveneus toedienen van de gebruikelijke subcutane dosis kan resulteren in ernstige hypoglykemie. Er zijn geen klinisch relevante verschillen in serum insuline of glucosespiegels na toediening van Optisulin in de abdominale, deltoideus of dij-streek. Binnen het gegeven injectiegebied moet per injectie van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan. Optisulin mag niet worden gemengd met enige andere insuline of worden verdund. Het mengen of verdunnen kan het tijds/werkingsprofiel wijzigen en menging kan neerslag veroorzaken. Zie voor verdere gegevens hierover rubriek 6.6. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet worden vastgesteld bij de volgende patiÃ«ntengroepen: patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige / ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). 4.3 Contraindicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Optisulin wordt niet aanbevolen voor de behandeling van diabetische keto-acidose. In plaats daarvan wordt in dergelijke gevallen een intraveneus toegediende standaard insuline aanbevolen. De veiligheid en effectiviteit van Optisulin zijn vastgesteld bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar. Vanwege beperkte ervaring kon de effectiviteit en veiligheid van Optisulin niet worden vastgesteld bij kinderen, patiÃ«nten met een gestoorde leverfunctie of bij patiÃ«nten met matige / ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 13 Bij patiÃ«nten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme. Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte. Bij patiÃ«nten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme. Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en het omgaan met de pen door de patiÃ«nt en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen. De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insuline antistoffen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. (Zie rubriek 4.8) Hypoglykemie Het tijdstip waarop een hypoglykemie zich voordoet is afhankelijk van het werkingsprofiel van de gebruikte insuline en kan daarom veranderen als het behandelschema gewijzigd wordt. Vanwege de langer aanhoudende toevoer van basale insuline met Optisulin, kunnen er minder nachtelijke hypoglykemieÃ«n verwacht worden, maar meer hypoglykemieÃ«n in de vroege ochtend. Bij patiÃ«nten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiÃ«nten met een significante stenose van de coronaire arteriÃ«n of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geÃ¯ntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen. PatiÃ«nten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn o.a. patiÃ«nten: - bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is, - bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt, - die bejaard zijn, - na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline, - bij wie een autonome neuropathie aanwezig is, - met een lange geschiedenis van diabetes, - die lijden aan een psychiatrische ziekte, - die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiÃ«nt zich bewust is van de hypoglykemie. De verlengde werking van subcutane insuline glargine kan het herstel van een hypoglykemie vertragen. Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht. Therapietrouw van de patiÃ«nt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico 14 op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn o.a.: - verandering van injectiegebied, - verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren), - ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit, - bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree), - onjuiste voedselinname, - overgeslagen maaltijden, - alcoholgebruik, - bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoÃ¯die en adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiÃ«ntie), - bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen. Bijkomende ziekten Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geÃ¯ndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. PatiÃ«nten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een aantal stoffen beÃ¯nvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van insuline glargine vereisen. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type. Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroÃ¯den, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen, fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, atypische antipsychotica (bijvoorbeeld clozapine en olanzapine) en protease remmers. BÃ¨ta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiÃ«ren of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie. In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bÃ¨ta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn voor insuline glargine geen klinische gegevens voorhanden uit gecontroleerde klinische studies over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap uit de Post Marketing Surveillance is er geen aanwijzing voor nadelige effecten van insuline glargine op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus en het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar. 15 Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om risico uit te sluiten. Indien noodzakelijk, kan het gebruik van Lantus overwogen worden tijdens de zwangerschap. Voor patiÃ«nten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel. Borstvoeding Het is mogelijk dat bij vrouwen die borstvoeding geven aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie- en reactievermogen van patiÃ«nten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines). PatiÃ«nten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben. Hetzou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen (zeer vaak: â¥ 1/10; vaak: â¥ 1/100, < 1/10; soms: â¥ 1/1000, < 1/100; zelden: â¥ 1/10.000, < 1/1000; zeer zelden: < 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Hypoglykemie Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn. Bij veel patiÃ«nten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken is het fenomeen van contraregulatie en de symptomen ervan. Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Allergische reacties Allergische reacties van het â Immediate-typeâ op insuline zijn zeldzaam. Dergelijke reacties op insuline (waaronder insuline glargine) of op de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden gebracht met gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock, en kunnen levensbedreigend zijn. 16 De toediening van insuline kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van insulineantistoffen. Bij klinisch onderzoek werden met dezelfde frequentie antistoffen waargenomen die kruisreacties veroorzaken met humane insuline en insuline glargine in zowel de NPH-insuline- als de insuline glargine-behandelgroepen. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van zulke insulineantistoffen aanpassing van de insulinedosering noodzakelijk maken teneinde de neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren. Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden: Dysgeusie Oogaandoeningen Zelden: Verslechterde visie Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens. Zelden: Retinopathie Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie. Bij patiÃ«nten met proliferatieve retinopathie kunnen ernstige hypoglykemische episodes, met name indien niet met fotocoagulatie behandeld, resulteren in voorbijgaande amaurose. Huid- en onderhuidaandoeningen Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen. Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen. Vaak: Lipohypertrofie Soms: Lipoatrofie Skeletspierstelsen- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: Myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op de injectieplaats Dergelijke reacties waren o.a. roodheid, pijn, jeuk, huiduitslag, zwelling, of ontsteking. De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over. Zelden: oedeem Insuline kan zelden natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie. Bij kinderen In het algemeen is het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten â¤ 18 jaar gelijk aan het veiligheidsprofiel voor patiÃ«nten > 18 jaar. De rapportage van ongewenste voorvallen uit de Post Marketing Surveillance bevat relatief frequenter reacties op de injectieplaats (pijn of reacties op de injectieplaats) en huidreacties (uitslag, urticaria) bij patiÃ«nten â¤ 18 jaar dan bij patiÃ«nten > 18 jaar. Voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger zijn geen veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek voorhanden. 17 4.9 Overdosering Symptomen Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie. Maatregelen Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn. Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antidiabetisch agens. Insulines en analogen voor injectie, lang- werkend, ATC-code: A10A E04. Insuline glargine is een humane insuline-analoog die is ontwikkeld om bij een neutrale pH een lage oplosbaarheid te hebben. Het is volledig oplosbaar bij de zure pH van de Optisulin injectie-oplossing (pH 4). Na injectie in het subcutane weefsel wordt de zure oplossing geneutraliseerd hetgeen leidt tot de vorming van microprecipitaten waaruit voortdurend kleine hoeveelheden insuline glargine vrijkomen, zodat een gelijkmatig, voorspelbaar concentratie/tijdsprofiel met een langdurige werking zonder pieken ontstaat. Insuline-receptorbinding: Insuline glargine lijkt zeer op humane insuline voor wat betreft de insuline receptor bindingskinetiek. Er kan daarom worden aangenomen dat het eenzelfde effect op de insuline receptor heeft als insuline. De voornaamste werking van insuline, waaronder dus ook insuline glargine, is de regulering van de glucosehuishouding. Insuline en haar analogen verlagen de bloedglucosespiegels door het stimuleren van de perifere glucose-opname, vooral door spierweefsel en vet, en door het remmen van de hepatische glucoseproductie. Insuline remt lipolyse in de adipocyt, remt de eiwitsplitsing en vergroot de eiwitsynthese. In klinisch-farmacologisch onderzoek is gebleken dat intraveneuze insuline glargine en humane insuline even potent zijn wanneer ze in dezelfde dosering gegeven worden. Net als bij alle andere insuline kan de werkingsduur van insuline glargine beÃ¯nvloed worden door lichamelijke activiteit en andere variabelen. In euglykemische clampstudies bij gezonde proefpersonen of bij patiÃ«nten met type 1 diabetes, trad de werking van subcutane insuline glargine langzamer in dan bij humane NPH-insuline; het werkingsprofiel was gelijkmatig en zonder pieken en de duur van het effect was verlengd. 18 De volgende grafiek geeft de resultaten weer van een onderzoek bij patiÃ«nten. Figure 1. Activity Profile in Patients with Type 1 Diabetes 6 5 Glucose Utilization Rate * (mg/kg/min) 4 Insulin glargine 3 2 NPH insulin 1 0 10 20 30 Time (h) after s.c. injection End of observation period * Bepaald als hoeveelheid glucose-infusie om een constante bloedglucosespiegel te handhaven (gemiddelde waarden per uur) De langere werkingsduur van insuline glargine staat in direct verband met de lagere absorptiesnelheid en maakt eenmaal daagse toediening mogelijk. De werkingsduur van insuline en insuline-analogen zoals insuline glargine kan zowel van persoon tot persoon als bij dezelfde persoon aanzienlijk variÃ«ren. In een klinisch onderzoek waren de symptomen van hypoglykemie of contraregulatorische hormoonrespons gelijk na het intraveneus toedienen van insuline glargine en humane insuline zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiÃ«nten met type 1 diabetes. De effecten van Lantus (eenmaal daags) op diabetesgerelateerde retinopathie zijn geÃ«valueerd in een open-label 5-jaars NPH gecontroleerde studie (NPH tweemaal daags) bij 1024 type II patiÃ«nten, waarbij de progressie van retinopathie van 3 of meer stappen op de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) schaal is onderzocht door middel van fundus fotografie. Wanneer Lantus werd vergeleken met NPH insuline, werd geen significant verschil waargenomen in de progressie van diabetesgerelateerde retinopathie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen In gezonde proefpersonen en diabetespatiÃ«nten wezen de insulineserumspiegels in vergelijking met die bij humane NPH-insuline op een langzamer en langduriger absorptie en toonden zij het ontbreken van een piek na een subcutane injectie met insuline glargine.De concentraties waren dus consistent met het tijdsprofiel van de farmacodynamische activiteit van insuline glargine. De grafiek hierboven laat de werkingsprofielen zien in de tijd van insuline glargine en NPH-insuline. Insuline glargine welke eenmaal daags geÃ¯njecteerd wordt, zal 2 tot 4 dagen na de eerste dosis een steady-state niveau bereiken. Wanneer het intraveneus gegeven wordt, zijn de eliminatiehalfwaardetijd van insuline glargine en humane insuline vergelijkbaar. 19 Bij de mens valt insuline glargine gedeeltelijk uiteen in het subcutane weefsel vanaf het carboxyleinde van de bÃ¨ta-keten en vormt hierbij de actieve metabolieten 21A-Gly-insuline en 21A-Gly-des-30B-Thr- insuline. In het plasma zijn ook onveranderd insuline glargine en afbraakproducten aanwezig. Bij klinisch onderzoek gaven subgroepanalyses gebaseerd op leeftijd en geslacht geen aanwijzingen voor verschillen in veiligheid en werkzaamheid van met insuline glargine behandelde patiÃ«nten vergeleken met de totale onderzoekspopulatie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zinkchloride m-cresol glycerol zoutzuur natriumhydroxide water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen Het is belangrijk ervoor te zorgen dat injectiespuiten geen sporen bevatten van andere stoffen. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. Houdbaarheid aangebroken patronen: De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25Â°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren. De pen met patroon niet in de koelkast bewaren. Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Onaangebroken patronen: Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Zorg dat Optisulin niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten. Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken patronen: Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 3 ml oplossing in een patroon (type I, kleurloos glas) met zwarte zuiger (broombutyl rubber), felscapsule (aluminium) en stopper (broombutyl of een laminaat van polyisopreen en broombutyl 20 rubber). Er zijn verpakkingen van 4, 5, en 10 patronen verkrijgbaar. Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Optisulin patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen. De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie. Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe pen worden gebruikt. Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 Eenheden/ml) worden gebracht en geÃ¯njecteerd worden. Patroon Voordat de patroon in de pen gebracht wordt, dient deze eerst gedurende Ã©Ã©n Ã twee uur op kamertemperatuur bewaard te worden. Controleer de patroon voor gebruik. Deze dient slechts gebruikt te worden als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet. Omdat Optisulin een oplossing is, is het niet nodig het voor gebruik te resuspenderen. Luchtbelletjes dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie de gebruiksaanwijzing van de pen). Lege patronen kunnen niet opnieuw gevuld worden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/133/005-007 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning 27 juni 2000 Datum van laatste hernieuwing 27 juni 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 21 BIJLAGE II A. FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 22 A. FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark HÃ¶chst BrÃ¼ningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt am Main Duitsland Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark HÃ¶chst BrÃ¼ningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt am Main Duitsland Alternatieve producent voor de 10 ml flacons Gruppo Lepetit S.r.l. LocalitÃ Valcanello 03012 Anagni (FR) ItaliÃ« In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. â¢ ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel. Een PSUR over de periode 22 oktober 2004 â 21 oktober 2006 zal ingediend worden in december 2006. Opvolgende PSURs zullen worden ingediend overeenkomstig de Europese wetgeving, tenzij anders verzocht door de CHMP. 23 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 24 A. ETIKETTERING 25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 1 injectieflacon van 5 ml. Oplossing voor injectie, 2 injectieflacons van 5 ml. Oplossing voor injectie, 5 injectieflacons van 5 ml. Oplossing voor injectie, 10 injectieflacons van 5 ml. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossing. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {maand/jaar} 26 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Onaangebroken flacon: Bewaren in de koelkast Niet invriezen. Bewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Eenmaal in gebruik kunnen injectieflacons maximaal 4 weken worden bewaard. Niet bewaren boven 25Â°C. Bewaar in de buitenverpakking. 10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/133/001 EU/1/00/133/002 EU/1/00/133/003 EU/1/00/133/004 1 injectieflacon van 5 ml. 2 injectieflacons van 5 ml. 5 injectieflacons van 5 ml. 10 injectieflacons van 5 ml. 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Optisulin 27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine 2. WIJZE VAN TOEDIENING Subcutaan gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} Datum eerste gebruik: 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 ml 6. OVERIGE 28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, polysorbaat 20, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 1 injectieflacon van 10 ml. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossing. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {maand/jaar} 29 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Onaangebroken flacon: Bewaren in de koelkast. Niet invriezen. Bewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Eenmaal in gebruik kunnen injectieflacons maximaal 4 weken worden bewaard. Niet bewaren boven 25Â°C. Bewaar in de buitenverpakking. 10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/133/008 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Optisulin 30 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZO NODIG, TOEDIENINGWEG(EN) Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een injectieflacon Insuline glargine 2. WIJZE VAN TOEDIENING Subcutaan gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP Datum eerste gebruik:............. 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 10 ml 6. OVERIGE 31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) 1 ml bevat 100 Eenheden (3,64 mg) insuline glargine 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: zinkchloride, m-cresol, glycerol, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 4 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 5 patronen van 3 ml Oplossing voor injectie, 10 patronen van 3 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) subcutaan gebruik De patronen dienen in combinatie met een insulinepen zoals de OptiPen of andere pennen geschikt voor Optisulin patronen te worden gebruikt. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossing. Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt. 32 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast. Niet invriezen. Bewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Eenmaal in gebruik is de patroon maximaal 4 weken houdbaar. Niet bewaren boven 25Â°C. De pen die een patroon bevat dient niet in de koelkast bewaard te worden. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/133/005 4 patronen van 3 ml EU/1/00/133/006 5 patronen van 3 ml EU/1/00/133/007 10 patronen van 3 ml 13. PARTIJNUMMER Charge 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE OVER BRAILLE Optisulin 33 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD PATROON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZONODIG, TOEDIENINGSWEG(EN) Optisulin 100 Eenheden/ml Oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine 2. WIJZE VAN TOEDIENING subcutaan gebruik te gebruiken met OptiPen 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 4. PARTIJNUMMER Charge 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 3 ml U moet controleren dat uw insulinepen goed werkt vÃ³Ã³r u de eerste dosis injecteert. Raadpleeg de gebuiksaanwijzing van uw insulinepen voor verder bijzonderheden. 6. OVERIGE 34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE GEBRUIKT OM HET DOORZICHTIGE PLASTIC SCHAALTJE MET DE PATRONEN AF TE SLUITEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM 4. PARTIJNUMMER 5. OVERIGE Na het inleggen van een nieuw patroon: U moet controleren dat uw insulinepen goed werkt vÃ³Ã³r u de eerste dosis injecteert. Raadpleeg de gebruiksaanwijzing van uw insulinepen voor verder bijzonderheden. 35 B. BIJSLUITER 36 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Optisulin 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon insuline glargine Lees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het is mogelijk dat u deze later opnieuw wilt lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Optisulin is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Alvorens Optisulin te gebruiken 3. Hoe Optisulin te gebruiken 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u n Optisulin 6. Aanvullende informatie 1. WAT OPTISULIN IS EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT Optisulin is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie die insuline glargine bevat. Insuline glargine is een gemodificeerde insulinesoort, die erg veel lijkt op humane insuline. Het is gemaakt door een biotechnologie-proces. Insuline glargine heeft een langdurige en stabiele bloedglucoseverlagende werking. Optisulin wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus te verlagen. Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedglucoseniveau te reguleren. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OPTISULIN GEBRUIKT Gebruik Optisulin niet: Als u allergisch (overgevoelig) (bent voor insuline glargine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Optisulin. Pas goed op met Optisulin: Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen), zoals met uw arts besproken. Speciale patiÃ«ntengroepen: Er is beperkte ervaring met het gebruik van Optisulin bij kinderen onder de 6 jaar en bij patiÃ«nten waarbij de lever of de nieren niet goed werken. Reizen Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts. Het kan nodig zijn te praten over - de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken, - uw voorraad insuline, spuiten, enz., 37 - het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis, - de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis, - de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones, - mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâ s in de door u te bezoeken landen, - wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt. Ziekte en verwondingen In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg: - Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie). - Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben. Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts. Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt. Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen, dat u insuline nodig hebt. Gebruik met andere geneesmiddelen: Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie). In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden. Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel. Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt. Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beÃ¯nvloeden en wat u in dat geval moet doen. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn: - alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes, - angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen of hoge bloeddruk), - dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen), - fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie), - fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen), - mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie), - pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te verlagen), - antibiotica van het sulfonamide-type. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn: - corticosteroÃ¯den (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen), - danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft), - diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden), - glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie), - isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose), - oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking), - fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen), - somatropine (groeihormoon), - sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma), - schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), - atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine), 38 - proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV). Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van: - bÃ¨ta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen). Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie. Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bÃ¨ta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken. Als u er niet zeker van bent of u Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Gebruik van Optisulin met voedsel en drank Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent. Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling. Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby. Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn. Rijvaardigheid en bediening van machines Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als: - u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel) - u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel) - u problemen met uw gezichtsvermogen heeft. Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine). U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als: - u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft, - de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Lantus Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ. 3. HOE OPTISULIN TE GEBRUIKEN Dosering Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen en uw vorig insuline-gebruik zal uw arts - bepalen hoeveel Optisulin u per dag nodig hebt en op welk tijdstip, 39 - u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet uitvoeren, - u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Optisulin nodig kunt hebben, Optisulin is een langwerkend insuline. Uw arts kan u vertellen het te gebruiken in combinatie met kortwerkende insuline of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels. Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beÃ¯nvloeden. U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt. Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter. Toedieningsfrequentie U hebt iedere dag, op hetzelfde tijdstip van de dag, Ã©Ã©n injectie met Optisulin nodig. Bij kinderen is een injectie alleen Â´ s avonds onderzocht. Toedieningswijze Optisulin wordt onder de huid geÃ¯njecteerd. Injecteer Optisulin NIET in een ader, omdat de werking hierdoor anders wordt en het mogelijk een hypoglykemie kan veroorzaken. Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Optisulin moet injecteren. Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt. Hoe de injectieflacon te gebruiken Bekijk de injectieflacon voordat u hem gebruikt. Gebruik hem alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten. Niet schudden of mengen voor gebruik. Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen (bijvoorbeeld heparine), de insuline niet besmetten. Meng Optisulin niet met andere insuline of geneesmiddelen. Verdun het niet. Mengen of verdunnen kan de werking van Optisulin veranderen. Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt. De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben. Als u denkt dat u een probleem hebt met uw Lantus, overleg dit dan met uw arts of apotheker. Doseringsfouten Wat u moet doen als u meer van Optisulin heeft gebruikt dan u zou mogen: Indien u te veel Optisulin geÃ¯njecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie. Wat u moet doen als u Optisulin vergeet te gebruiken: Indien u een dosering Optisulin overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 40 Als u stopt met het gebruik van Optisulin: Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt). Behandeling niet met Optisulin stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Optisulin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt: Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn. Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn. Als u symptomen heeft van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen. Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties, ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, een bloeddrukdaling en storingen in de bloedcirculatie. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Hypoglykemie Zoals bij alle insulinetherapie, is hypoglykemie de meest frequente bijwerking. Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere informatie over bijwerkinge van een te hoge of te lage bloedsuikerspiegel. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u uw insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid in dit gebied of slinken of dikker worden. Verdikking van vetweefsel kan optreden bij 1 tot 2% van de patiÃ«nten, terwijl slinken zelden voorkomt. Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed. Door iedere keer op een andere plaats te injecteren, kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden. â¢ Huid- en allergische reacties Bij 3 tot 4% van de patiÃ«nten kunnen reacties op de injectieplaats voorkomen (bijvoorbeeld roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, huiduitslag, zwelling of ontsteking). Dit kan zich ook rond de injectieplaats verspreiden. De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij. Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10. 000 en bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) â¢ Ernstige allergische reacties op insuline Gerelateerde sympotomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen zijn van ernstige allergische reacties op insuline, deze kunnen levensbedreigend zijn. 41 â¢ Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een voorbijgaand verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Overige bijwerkingen zijn: Insulinebehandeling kan er de oorzaak van zijn dat het lichaam antistoffen tegen insuline aanmaakt (stoffen die insuline tegenwerken). In zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig. In zeldzame gevallen kan insulinebehandeling ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. In zeldzame gevallen kunnen dysgeusie (smaakstoornissen) en myalgie (spierpijn) optreden. Bij kinderen In het algemeen zijn de bijwerkingen bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger vergelijkbaar met die van volwassenen. Klachten over reacties op de injectieplaats en huidreacties worden relatief vaker gemeld bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger. Er zijn geen klinische gegevens uit veiligheidsonderzoek voorhanden voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger. Informeer uw arts of apotheker als u Ã©Ã©n van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of een ander ongewenst of onverwacht effect constateert. Neem om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking heftig is, plotseling is opgetreden of snel erger wordt. 5. HOE BEWAART U OPTISULIN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Optisulin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op het etiket van de injectieflacon. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Onaangebroken injectieflacons Bewaar in een koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar Optisulin niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken injectieflacons De aangebroken injectieflacon kan in de buitenverpakking maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25Â°C. Bewaar de injectieflacon niet bij directe warmte of in direct licht. De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren. Gebruik de pen niet meer na deze periode. Het is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven. Gebruik Optisulin niet als er deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn. Gebruik Optisulin alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. > 42 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Optisulin - De werkzame stof is insuline glargine. Een milliliter van de oplossing bevat 100 Eenheden van de werkzame stof insuline glargine. - Andere bestanddelen van Optisulin zijn: zinkchloride, m-cresol, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur, polysorbaat 20 (alleen in de 10 ml flacon)water voor injectie. Hoe ziet Optisulin er uit en de inhoud van de verpakking Optisulin 100 Eenheden/ ml oplossing voor injectie in een injectieflacon is een heldere, kleurloze en waterachtige oplossing. Iedere injectieflacon bevat 5 ml oplossing (500 Eenheden) of 10 ml oplossing (1000 Eenheden) en is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 2, 5 en 10 injectieflacons van 5 ml of in 1 injectieflacon van 10 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten hoeven in de handel te zijn. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland Fabrikant: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland Gruppo Lepetit S. r. l. LocalitÃ Valcanello 03012 Anagni (FR) ItaliÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s. r. o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 43 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o. o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S. A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S. A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S. R. L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d. o. o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S. p. A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. int/ HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u. Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt. HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt. 44 Wat veroorzaakt hyperglykemie? Bijvoorbeeld: - als u de insuline niet geÃ¯njecteerd hebt, of als u niet genoeg geÃ¯njecteerd hebt, of als de insuline minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard, - als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,, - als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen "). Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine. Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline. Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt? Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet. Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis. HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn. Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen. Wat veroorzaakt hypoglykemie? Bijvoorbeeld: - als u te veel insuline injecteert, - als u maaltijden overslaat of uitstelt, - als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten), - als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had, - als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt, - als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant, - als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress, - als u herstellend bent van een ziekte of van koorts, - als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Er is een grotere kans op hypoglykemie als - u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent overgestapt (bij het overschakelen van uw vorige basale insuline naar Lantus, zal een hypoglykemie, als deze zich voordoet, eerder 's morgens optreden dan gedurende de nacht) - uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is, - u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw bovenarm), - u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoÃ¯die. Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie - in uw lichaam Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: 45 zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag,. Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen. - in uw hersenen Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies. De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als: - u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, lijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt, - u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt, - u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Optisulin, - u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent. Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen. Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden. Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden)waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie. Wat te doen in geval van hypoglykemie? 1. Injecteer geen insuline. Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank. Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie. 2. Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta). Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken. Het herstel van een hypoglykemie kan vertraagd zijn omdat Optisulin een lange werkingsduur heeft. 3. Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker. 4. Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet. Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat: Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig. Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt. Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt. 46 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Optisulin 100 Eenheden/ ml oplossing voor injectie in een patroon insuline glargine Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen wordt bij uw insulinepen geleverd. Lees deze voor gebruik van uw geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het is mogelijk dat u deze later opnieuw wilt lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs alsde verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Optisulin is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Alvorens Optisulin te gebruiken 3. Hoe Optisulin te gebruiken 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewwaart u Optisulin 6. Aanvullende informatie 1. WAT OPTISULIN IS EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT Optisulin is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie die insuline glargine bevat. Insuline glargine is een gemodificeerde insulinesoort, die erg veel lijkt op humane insuline. Het is gemaakt door een biotechnologie-proces. Insuline glargine heeft een langdurige en stabiele bloedglucoseverlagende werking. Optisulin wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar met diabetes mellitus te verlagen. Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedglucoseniveau te reguleren. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OPTISULIN GEBRUIKT Gebruik Optisulin niet: Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline glargine of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Optisulin. Pas goed op met Optisulin: Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen), zoals met uw arts besproken. Speciale patiÃ«ntengroepen: Er is beperkte ervaring met het gebruik van Optisulin bij kinderen onder de 6 jaar en bij patiÃ«nten waarbij de lever of de nieren niet goed werken. 47 Reizen Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts. Het kan nodig zijn te praten over - de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken, - uw voorraad insuline, spuiten, enz., - het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis, - de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis, - de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones, - mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâ s in de door u te bezoeken landen, - wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt. Ziekte en verwondingen In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg: - Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie). - Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben. Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts. Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt. Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt. Gebruik met andere geneesmiddelen: Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie). In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden. Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel. Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt. Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beÃ¯nvloeden en wat u in dat geval moet doen. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn: - alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes, - angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen of hoge bloeddruk), - dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen), - fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie), - fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen), - mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie), - pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te verlagen), - antibiotica van het sulfonamide-type. Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn: - corticosteroÃ¯den (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen), - danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft), - diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden), - glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie), - isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose), - oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking), - fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen), 48 - somatropine (groeihormoon), - sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma), - schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), - atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine), - proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV). Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van: - bÃ¨ta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk), - lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen). Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie. Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (bijvoorbeeld clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bÃ¨ta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken. Als u er niet zeker bent of u Ã©Ã©n van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Gebruik van Optisulin met voedsel en drank Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent. Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling. Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby. Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn. Rijvaardigheid en bediening van machines: Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als: â¢ u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel) â¢ u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel) â¢ u problemen met uw gezichtsvermogen heeft. Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine). U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als: - u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft, - de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ. 49 3. HOE OPTISULIN TE GEBRUIKEN Dosering Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen en uw vorig insuline-gebruik zal uw arts - bepalen hoeveel Optisulin u per dag nodig hebt en op welk tijdstip, - u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet uitvoeren, - u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Optisulin nodig kunt hebben, Optisulin is een langwerkend insuline. Uw arts kan u vertellen het te gebruiken in combinatie met kortwerkende insuline of met tabletten die gebruikt worden bij het behandelen van hoge bloedsuikerspiegels. Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beÃ¯nvloeden. U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt. Zie voor meer informatie het kader aan het einde van deze bijsluiter. Toedieningsfrequentie U hebt iedere dag, op hetzelfde tijdstip van de dag, Ã©Ã©n injectie met Optisulin nodig. Bij kinderen is een injectie alleen Â´ s avonds onderzocht. Toedieningswijze Optisulin wordt onder de huid geÃ¯njecteerd. Injecteer Optisulin NIET in een ader, omdat de werking hierdoor anders wordt en het mogelijk een hypoglykemie kan veroorzaken. Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u Optisulin moet injecteren. Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt. Hoe de patronen te gebruiken De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Optisulin patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen. De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie. Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur voorafgaand aan het aanbrengen in de pen op kamertemperatuur. Bekijk de patroon voordat u hem gebruikt. Gebruik hem alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten. Niet schudden of mengen voor gebruik. Voorzorgsmaatregelen voor injectie Verwijder eventuele luchtbelletjes voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen). Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen (bijvoorbeeld heparine) de insuline niet besmetten. Lege patronen mogen niet opnieuw worden gevuld en gebruikt. Voeg geen andere insulinesoorten toe aan de patroon. Meng Optisulin niet met andere insuline of geneesmiddelen. Verdun het niet. Mengen of verdunnen kan de werking van Optisulin veranderen. 50 Problemen met de insulinepen? Gelieve de gebruiksaanwijzing van de fabrikant van de pen te raadplegen. Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt. Als de insulinepen niet goed functioneert, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline in de spuit trekken. Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt. Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 Eenheden per milliliter. Doseringsfouten Wat u moet doen als u meer van Optisulin heeft gebruikt dan u zou mogen: Indien u te veel Optisulin geÃ¯njecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie. Wat u moet doen als u Optisulin vergeet te gebruiken: Indien u een dosering Optisulin overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geÃ¯njecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het gebruik van Optisulin Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt). Behandeling met Optisulin niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Optisulin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) kan zeer ernstig zijn. Indien uw bloedsuikerspiegel te veel daalt, kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn. Als u symptomen heeft van een te lage bloedsuikerspiegel, neem dan onmiddellijk de juiste maatregelen om uw bloedsuikerspiegel te verhogen. Als u de volgende symptomen ervaart, neem dan direct contact op met uw arts: uitgebreide huidreacties, ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, een bloeddrukdaling en storingen in de bloedcirculatie. Dit kunnen symptomen van ernstige allergische reacties op insulines zijn en deze kunnen levensbedreigend worden. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Hypoglykemie Zoals bij alle insulinetherapie, is hypoglykemie de meest frequente bijwerking. 51 Hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) betekent dat er te weinig suiker in het bloed is. Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor verdere informatie over bijwerkinge van een te hoge of te lage bloedsuikerspiegel. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 en bij minder dan 1 op de 10 patiÃ«nten) â¢ Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u uw insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid in dit gebied of slinken of dikker worden. Verdikking van vetweefsel kan optreden bij 1 tot 2% van de patiÃ«nten, terwijl slinken zelden voorkomt. Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed. Door iedere keer op een andere plaats te injecteren, kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden. â¢ Huid- en allergische reacties Bij 3 tot 4% van de patiÃ«nten kunnen reacties op de injectieplaats voorkomen (bijvoorbeeld roodheid, ongewoon heftige pijn bij injectie, jeuk, huiduitslag, zwelling of ontsteking). Dit kan zich ook rond de injectieplaats verspreiden. De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij. Zelden voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10. 000 en bij minder dan 1 op de 1000 patiÃ«nten) â¢ Ernstige allergische reacties op insuline Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. Dit kunnen symptomen zijn van ernstige allergische reacties op insuline, deze kunnen levensbedreigend zijn. â¢ Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt), dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een voorbijgaand verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. Overige bijwerkingen zijn: Insulinebehandeling kan er de oorzaak van zijn dat het lichaam antistoffen tegen insuline aanmaakt (stoffen die insuline tegenwerken). In zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig. In zeldzame gevallen kan insulinebehandeling ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. In zeldzame gevallen kunnen dysgeusie (smaakstoornissen) en myalgie (spierpijn) optreden. Bij kinderen In het algemeen zijn de bijwerkingen bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger vergelijkbaar met die van volwassenen. Klachten over reacties op de injectieplaats en huidreacties worden relatief vaker gemeld bij patiÃ«nten van 18 jaar of jonger. Er zijn geen klinische gegevens uit veiligheidsonderzoek voorhanden voor patiÃ«nten van 6 jaar of jonger. Informeer uw arts of apotheker als u Ã©Ã©n van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of een ander ongewenst of onverwacht effect constateert. Neem om ernstige reacties te voorkomen onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking heftig is, plotseling is opgetreden of snel erger wordt. 52 5. HOE BEWAART U OPTISULIN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Optisulin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. Bewaren in de omverpakking ter bescherming tegen licht. Bewaar in een koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet invriezen. Zorg dat Optisulin niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met vriespacks. Onaangebroken patronen Bewaar in een koelkast (2Â°C-8Â°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar Optisulin niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten. Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Aangebroken patronen De aangebroken patronen (in de insulinepen) kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25Â°C. Bewaar de patroon niet bij directe warmte of in direct licht. De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren. Gebruik de patroon niet meer na deze periode. Gebruik Optisulin niet als er deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn. Gebruik Optisulin alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. > 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Optisulin - De werkzame stof is insuline glargine. Een milliliter van de oplossing bevat 100 E (Eenheden) van de werkzame stof insuline glargine. - Andere bestanddelen van Optisulin zijn: zinkchloride, m-cresol, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur, polysorbaat 20 (alleen in de 10 ml flacon)water voor injectie. Hoe ziet Optisulin er uit en de inhoud van de verpakking Optisulin 100 Eenheden/ ml-oplossing voor injectie in een patroon is een heldere kleurloze oplossing. Optisulin wordt geleverd in een speciale patroon die bedoeld is voor gebruik in een insulinepen, zoals de OptiPen en andere pennen die geschikt zijn voor Optisulin patronen. Iedere patroon bevat 3 ml oplossing (300 Eenheden) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 4, 5 en 10 patronen. Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. 53 BelgiÃ«/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium TÃ©l/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien) ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00 MagyarorszÃ¡g sanofi-aventis zrt., MagyarorszÃ¡g Tel.: +36 1 505 0050 Ä eskÃ¡ republika sanofi-aventis, s. r. o. Tel: +420 233 086 111 Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022 Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00 Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V. Tel: +31 (0)182 557 755 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88 Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± sanofi-aventis AEBE Î¤Î·Î»: +30 210 900 16 00 Polska sanofi-aventis Sp. z o. o. Tel.: +48 22 541 46 00 EspaÃ±a sanofi-aventis, S. A. Tel: +34 93 485 94 00 Portugal sanofi-aventis - Produtos FarmacÃªuticos, S. A. Tel: +351 21 35 89 400 France sanofi-aventis France TÃ©l: 0 800 222 555 Appel depuis lâ Ã©tranger: +33 1 57 63 23 23 RomÃ¢nia sanofi-aventis RomÃ¢nia S. R. L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Slovenija sanofi-aventis d. o. o. Tel: +386 1 560 48 00 Ãsland Vistor hf. SÃmi: +354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o. Tel: +421 2 57 103 777 Italia sanofi-aventis S. p. A. Tel: +39 02 393 91 Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd. Î¤Î·Î»: +357 22 871600 Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51 United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515 54 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. int/ HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u. Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt. HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoede insuline geÃ¯njecteerd hebt. kunt u onvoldoende insuline geÃ¯njecteerd hebben. Wat veroorzaakt hyperglykemie? Bijvoorbeeld: - als u de insuline niet geÃ¯njecteerd hebt, of als u niet genoeg geÃ¯njecteerd hebt, of als de insuline minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard, - als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,, - als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen "). Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine. Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline. Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt? Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet. Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis. HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel) Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken. Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn. Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen. Wat veroorzaakt hypoglykemie? Bijvoorbeeld: - als u te veel insuline injecteert, - als u maaltijden overslaat of uitstelt, - als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten), - als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had, - als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt, 55 - als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant, - als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress, - als u herstellend bent van een ziekte of van koorts, - als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). Er is een grotere kans op hypoglykemie als - u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent overgestapt (bij het overschakelen van uw vorige basale insuline naar Optisulin, zal een hypoglykemie, als deze zich voordoet, eerder 's morgens optreden dan gedurende de nacht), - uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is, - u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw bovenarm), - u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoÃ¯die. Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie - in uw lichaam Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag. Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen. - in uw hersenen Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies. De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als - u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, lijdt aan een bepaalde zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt, - u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt, - u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Optisulin, - u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen"). In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent. Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen. Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden. Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie. Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt? 1. Injecteer geen insuline. Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank. Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie. 56 2. Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta). Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken. Het herstel van een hypoglykemie kan vertraagd zijn omdat Lantus een lange werkingsduur heeft. 3. Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker. 4. Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet. Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat: Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig. Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt. Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt. 57	human medication	Optisulin
European Medicines Agency EMEA/H/C/185 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) OPTRUMA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen. Wat is Optruma? Optruma is een geneesmiddel dat de werkzame stof raloxifenehydrochloride bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van ellipsvormige witte tabletten (60 mg). Wanneer wordt Optruma voorgeschreven? Optruma wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van osteoporose (een ziekte die botten broos maakt) bij vrouwen na de overgang. Optruma bleek het aantal wervelbreuken (ruggengraat) aanzienlijk te verminderen; het aantal heupfracturen daarentegen nam niet af. Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Optruma gebruikt? De aanbevolen dosering voor volwassenen en oudere patiÃ«nten is Ã©Ã©n tablet per dag, al dan niet tijdens de maaltijd in te nemen. PatiÃ«nten kunnen daarnaast ook calcium en vitamine D-supplementen voorgeschreven krijgen, indien ze deze stoffen niet voldoende uit hun voeding opnemen. Optruma is bedoeld voor langdurig gebruik. Hoe werkt Optruma? Osteoporose treedt op wanneer er niet genoeg nieuw bot groeit om het bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken te vervangen. De botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen gemakkelijker breken. Osteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de overgang (menopauze), wanneer de spiegels van het vrouwelijke hormoon oestrogeen sterk dalen: oestrogeen vertraagt de botafbraak en zorgt ervoor dat botten minder gemakkelijk breken. De werkzame stof in Optruma, raloxifene, is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM). Raloxifene werkt als agonist van de oestrogeenreceptor (stimuleert de receptor) in bepaalde lichaamsweefsels. Raloxifene heeft dezelfde werking als oestrogeen in het bot, maar heeft geen effecten in het borst- of baarmoederweefsel. Hoe is Optruma onderzocht? Optruma is in vier hoofdstudies onderzocht voor de behandeling en preventie van osteoporose. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. Aan drie studies in het kader van preventie van osteoporose namen 1 764 vrouwen deel, die twee jaar lang ofwel Optruma ofwel een placebo (schijnbehandeling) kregen. In de studies werd de botdichtheid gemeten. In de vierde studie werden vier jaar lang de effecten van Optruma vergeleken met die van een placebo voor de behandeling van osteoporose bij 7 705 vrouwen. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal vrouwen met wervelbreuken (ruggengraat) tijdens het onderzoek. Welke voordelen bleek Optruma tijdens de studies te hebben? Optruma bleek werkzamer te zijn dan een schijnbehandeling bij het voorkomen en behandelen van osteoporose. Bij de preventie van osteoporose nam de botdichtheid van het bekken of de ruggengraat van vrouwen die Optruma kregen in twee jaar tijd 1,6% toe, terwijl de botdichtheid van diegenen die een placebo slikten met 0,8% afnam. Ook wanneer Optruma wordt voorgeschreven als behandeling van osteoporose, bleek het middel werkzamer dan placebo en nam het aantal wervelbreuken af. Na vier jaar behandeling met Optruma nam het percentage nieuwe wervelfracturen â in vergelijking met placebo â met 46% af bij vrouwen die osteoporose hadden en met 32% bij vrouwen die osteoporose hadden en een bestaande breuk. Optruma bleek echter geen effecten te hebben op het voorkomen van heupfracturen. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Optruma in? De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) zijn vaatverwijding (opvliegers) en griepachtige verschijnselen. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Optruma. Optruma mag niet worden voorgeschreven aan vrouwen â¢ in de vruchtbare leeftijd; â¢ die een bloedstolsel hebben of gehad hebben, waaronder diepveneuze trombose en longembolie (bloedstolsel in de longen); â¢ die een leveraandoening of een ernstige nieraandoening hebben, vrouwen die lijden aan onverklaarde baarmoederlijke bloedingen of vrouwen met endometriumkanker (baarmoederslijmvlieskanker). Optruma mag niet worden gebruikt bij vrouwen die wellicht overgevoelig (allergisch) zijn voor raloxifene of enig ander bestanddeel van het middel. Waarom is Optruma goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Optruma is aangetoond voor de preventie en behandeling van osteoporose zonder enig effect op borst- en baarmoederweefsel. Het heeft geconcludeerd dat de voordelen van Optruma groter zijn dan de risico's voor de behandeling en preventie van osteoporose bij vrouwen in de postmenopauze. Het ComitÃ© heeft dan ook geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Optruma. Overige informatie over Optruma: De Europese Commissie heeft op 5 augustus 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Optruma verleend aan Eli Lilly Nederland B.V. De handelsvergunning werd verlengd op 5 augustus 2003 en 5 augustus 2008. Klik hier voor het volledige EPAR voor Optruma. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008. 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/98/074/001 EU/1/98/074/002 EU/1/98/074/003 EU/1/98/074/004 Optruma Optruma Optruma Optruma 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg gefilmcoate tabletten gefilmcoate tabletten gefilmcoate tabletten gefilmcoate tabletten Orale toediening Orale toediening Orale toediening Orale toediening Doordrukstrip (PVC/PE/PCTFE) Doordrukstrip (PVC/PE/PCTFE) Doordrukstrip (PVC/PE/PCTFE) Flesje (HDPE) 14 28 84 100 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OPTRUMA gefilmcoate tabletten 60 mg 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene vrije base. Hulpstof: elke tablet bevat lactose (149,40 mg) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Gefilmcoate tablet. Ellipsvormige, witte tabletten met indruk van de code â 4165â. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties OPTRUMA is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling en preventie van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. Het is aangetoond dat OPTRUMA de incidentie van osteoporose gerelateerde vertebrale fracturen significant reduceert, maar niet van heupfracturen. Wanneer men voor postmenopauzale vrouwen een keuze moet maken tussen OPTRUMA of andere therapieÃ«n, inclusief oestrogenen, dienen op individuele basis menopauzale symptomen, effecten op de baarmoeder en het borstweefsel, en cardiovasculaire risicoâ s en voordelen in overweging te worden genomen (zie sectie 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosis is dagelijks Ã©Ã©n tablet via orale toediening, die, zonder met de maaltijd rekening te houden, op ieder moment van de dag genomen kan worden. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor ouderen. Gezien de aard van het ziekteproces is OPTRUMA bestemd voor langdurig gebruik. In het algemeen worden calcium- en vitamine D supplementen aangeraden bij vrouwen met een lage voedsel inname. Gebruik bij nierinsufficiÃ«ntie: OPTRUMA dient niet te worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige nierinsufficiÃ«ntie (zie sectie 4.3). Bij patiÃ«nten met lichte en matige nierinsufficiÃ«ntie dient OPTRUMA met voorzichtigheid te worden gebruikt. Gebruik bij leverinsufficiÃ«ntie: OPTRUMA dient niet te worden gebruikt bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie (zie sectie 4.3). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Mag niet worden gegeven aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd. 2 Actieve of anamnestische veneuze trombo-embolische gebeurtenissen (VTE), waaronder diep- veneuze trombose, pulmonaire embolie en trombose in de vena retinalis. LeverinsufficiÃ«ntie inclusief cholestasis. Ernstige nierinsufficiÃ«ntie. Onverklaarde baarmoederlijke bloedingen. OPTRUMA mag niet worden gebruikt door patiÃ«nten met tekenen of symptomen van endometriumkanker omdat de veiligheid bij deze patiÃ«nten niet voldoende is bestudeerd. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Raloxifene is geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen dat vergelijkbaar is met het gemelde risico dat geassocieerd is met het huidige gebruik van hormoonsubstitutie-therapie. De baten/risico-verhouding dient overwogen te worden bij patiÃ«nten met een risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen van welke etiologie dan ook. OPTRUMA dient stopgezet te worden in geval van ziekte of een situatie leidende tot een verlengde periode van immobilisatie. Stopzetting dient zo spoedig mogelijk te gebeuren in geval van die ziekte, of vanaf 3 dagen voordat de immobilisatie optreedt. Behandeling dient niet opnieuw begonnen te worden totdat de veroorzakende situatie voorbij is, en de patiÃ«nt volledig mobiel is. In onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met geregistreerde coronaire hartaandoeningen of met een verhoogd risico op coronaire aandoeningen had raloxifene geen effect op het optreden van een hartinfarct, gehospitaliseerd acuut coronair syndroom, algehele mortaliteit, met inbegrip van algehele cardiovasculaire mortaliteit, of een beroerte in vergelijking tot placebo. Bij vrouwen was er echter wel een toename in sterfte als gevolg van een beroerte toegeschreven aan raloxifene. Het optreden van mortaliteit als gevolg van een beroerte was 1,5 op de 1000 vrouwen per jaar voor placebo versus 2,2 op de 1000 vrouwen per jaar voor raloxifene. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer raloxifene wordt voorgeschreven aan postmenopauzale vrouwen met een voorgeschiedenis van beroerte of andere kenmerkende risicofactoren voor een beroerte, zoals voorbijgaande ischemische aanval of atrium fibrillatie. Er is geen bewijs van endometriumproliferatie. Elke bloeding van de uterus tijdens de behandeling met OPTRUMA is onverwacht en dient volledig onderzocht te worden door een specialist. De twee meest frequente diagnoses die geassocieerd waren met bloedingen van de uterus tijdens het gebruik van raloxifene waren atrofie van het endometrium en benigne endometrium-poliepen. Bij 0,9% van de postmenopauzale vrouwen, die gedurende 4 jaar raloxifene-behandeling ontvingen, werden benigne endometrium-poliepen gerapporteerd, vergeleken met 0,3% van de vrouwen die placebo kregen. Raloxifene wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. Eenmalige doses raloxifene toegediend aan patiÃ«nten met cirrose en lichte leverinsufficiÃ«ntie (Child-Pugh klasse A) resulteerde in plasmaspiegels van raloxifene, die ongeveer 2,5 maal die van de controle-personen waren. Deze toename was evenredig met de totale bilirubine-concentraties. Totdat de veiligheid en effectiviteit nader zijn bepaald bij patiÃ«nten met leverinsufficiÃ«ntie, wordt het gebruik van OPTRUMA in deze patiÃ«ntenpopulatie niet aanbevolen. Het totaal serumbilirubine, gamma-glutamyl-transferase, alkalische fosfatase, ALT en AST dienen nauwkeurig te worden gevolgd gedurende de behandeling indien er verhoogde waarden worden waargenomen. Beperkte klinische gegevens wijzen er op dat raloxifene bij patiÃ«nten met een voorgeschiedenis van een oraal oestrogeen geÃ¯nduceerde hypertriglyceridemie (> 5.6 mmol/l) geassocieerd kan zijn met een opvallende toename in serum triglyceriden. Bij patiÃ«nten met deze medische voorgeschiedenis dienen de serum triglyceriden te worden gecontroleerd gedurende het gebruik van raloxifene. 3 De veiligheid van OPTRUMA bij patiÃ«nten met borstkanker is niet voldoende bestudeerd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van OPTRUMA met andere middelen ter behandeling van een vroeg of gevorderd stadium van borstkanker. Daarom mag OPTRUMA alleen worden gebruikt ter preventie of behandeling van osteoporose nadat de behandeling van borstkanker, inclusief adjuvante therapie, is afgerond. Aangezien de veiligheidsgegevens beperkt zijn omtrent gelijktijdige toediening van raloxifene met systemische oestrogenen, wordt dit niet aanbevolen. OPTRUMA is niet effectief in het reduceren van vasodilataties (opvliegingen), of andere symptomen van de menopauze die geassocieerd zijn met oestrogeen deficiÃ«ntie. OPTRUMA bevat lactose. PatiÃ«nten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose intolerantie, het LAPP lactase tekort, of een glucose-galactose resorptiestoornis dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdige toediening van hetzij calciumcarbonaat of aluminium en magnesiumhydroxide bevattende antacida heeft geen invloed op de systemische beschikbaarheid van raloxifene. Gelijktijdige toediening van raloxifene en warfarine heeft geen invloed op de farmacokinetiek van beide stoffen. Er zijn echter geringe dalingen in de protrombinetijd waargenomen, en indien raloxifene gelijktijdig met warfarine of andere coumarine-derivaten wordt gegeven, dient de protrombinetijd gevolgd te worden. Bij patiÃ«nten die reeds coumarine-therapie krijgen, kunnen effecten op de protrombinetijd zich gedurende enige weken na aanvang van de therapie met OPTRUMA ontwikkelen. Raloxifene heeft geen invloed op de farmacokinetiek van methylprednisolon toegediend als enkelvoudige dosis. Raloxifene heeft geen effect op de AUC in â steady stateâ van digoxine. De Cmax van digoxine nam met niet meer dan 5% toe. De invloed van gelijktijdig gegeven geneesmiddelen op de raloxifene-plasmaspiegels werd onderzocht in de preventie- en behandelingsstudies. Tot de geneesmiddelen die vaak tegelijkertijd werden toegediend behoorden: paracetamol, niet-steroÃ¯de anti-inflammatoire geneesmiddelen (zoals acetylsalicylzuur, ibuprofen, en naproxen), orale antibiotica, H1 antagonisten, H2 antagonisten, en benzodiazepines. Er werden geen klinisch relevante effecten gevonden van combinatie met deze stoffen op de raloxifene-plasmaspiegels. Indien het noodzakelijk was atrofische vaginale symptomen te behandelen was het gelijktijdig gebruik met vaginale oestrogeen preparaten toegestaan in het klinisch onderzoeksprogramma. Ten opzichte van placebo was er geen toename in het gebruik bij met OPTRUMA behandelde patiÃ«nten In vitro vertoonde raloxifene geen interactie met de binding van warfarine, fenytoÃ¯ne of tamoxifen. Raloxifene dient niet gelijktijdig te worden toegediend met cholestyramine (of andere anionuitwisselende harsen), dat de absorptie en enterohepatische kringloop van raloxifene significant verlaagt. De piek-concentraties van raloxifene zijn verlaagd bij gelijktijdige toediening met ampicilline. Echter, omdat de totale mate van absorptie en de eliminatiesnelheid van raloxifene niet worden beÃ¯nvloed, kan raloxifene gelijktijdig worden toegediend met ampicilline. OPTRUMA geeft een geringe verhoging van hormoon-bindende globuline-concentraties, waaronder geslachtshormoon bindende globuline (SHBG), thyroxine-bindende globuline (TBG), en 4 corticosteroÃ¯d-bindende globuline (CBG), met bijbehorende toenames van de totale hormoon concentraties. Deze veranderingen hebben geen invloed op de concentraties vrije hormonen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding OPTRUMA is alleen bestemd voor gebruik door postmenopauzale vrouwen. OPTRUMA mag niet gebruikt worden door vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Raloxifene kan foetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Indien dit geneesmiddel per ongeluk wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of de patiÃ«nt zwanger raakt tijdens het gebruik van het geneesmiddel, dient de patiÃ«nt geÃ¯nformeerd te worden over de mogelijke schade voor de foetus (zie sectie 5.3). Het is niet bekend of raloxifene wordt uitgescheiden in de moedermelk. Klinische toepassing kan derhalve niet worden aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. OPTRUMA kan de ontwikkeling van de baby beÃ¯nvloeden. 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Een invloed van raloxifene op de rijvaardigheid of de bekwaamheid om machines te gebruiken is niet bekend. 4.8 Bijwerkingen In osteoporose behandeling en preventie studies bij meer dan 13000 postmenopauzale vrouwen werden alle bijwerkingen geregistreerd. De duur van de behandeling in deze studies varieerde van 6 tot 60 maanden. De meerderheid van de bijwerkingen gaven gewoonlijk geen reden om de therapie te stoppen. Stopzetting van de behandeling ten gevolge van enige bijwerking in de preventiepopulatie trad op bij 10,7% van de 581 met OPTRUMA behandelde patiÃ«nten, en bij 11,1% van de 584 met placebo behandelde patiÃ«nten. Stopzetting van de behandeling ten gevolge van enig klinisch ongewenste gebeurtenis in de behandelingspopulatie trad op bij 12,8% van de 2557 met OPTRUMA behandelde patiÃ«nten en bij 11,1% van de 2576 met placebo behandelde patiÃ«nten. De bijwerkingen die zijn geassocieerd met het gebruik van raloxifene in klinische onderzoeken met betrekking tot osteoporose zijn samengevat in onderstaande tabel. De volgende regel is gebruikt voor de classificatie van bijwerkingen: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1.000, < 1/100), zelden (1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloedvataandoeningen Zeer vaak: Vasodilatatie (opvliegingen) Soms: Veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, waaronder diep-veneuze trombose, pulmonaire embolie, trombose in de vena retinalis. Oppervlakkige tromboflebitis van de venen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: Beenkrampen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: Griepachtige verschijnselen Vaak: Perifeer oedeem Vergeleken met placebo behandelde patiÃ«nten werd er een matige verhoging van het optreden van vasodilatatie (opvliegingen) gezien bij OPTRUMA patiÃ«nten (klinisch onderzoek naar de preventie van osteoporose, 2 tot 8 jaar postmenopauzaal, 24,3% voor OPTRUMA en 18,2% voor placebo; klinisch onderzoek naar de behandeling van osteoporose, gemiddelde leeftijd 66, 10,6% voor 5 OPTRUMA en 7,1% voor placebo). Deze bijwerking was het meest frequent in de eerste 6 maanden van de behandeling, en trad zelden de novo op na die tijd. In een studie met 10101 postmenopauzale vrouwen met gerapporteerde coronaire hartziekte of met een toegenomen risico voor coronaire gebeurtenissen (RUTH), was het voorkomen van vasodilatatie (opvliegingen) 7,8% in de groep patiÃ«nten behandeld met raloxifene en 4,7% in de groep patiÃ«nten behandeld met placebo. In alle placebo-gecontroleerde klinische studies met raloxifene bij osteoporose traden veneuze trombo- embolische gebeurtenissen op, waaronder diep-veneuze trombose, pulmonaire embolie en trombose in de vena retinalis, met een frequentie van ongeveer 0,8% of 3,22 gevallen per 1000 patiÃ«ntenjaren. Ten opzichte van placebo werd een relatief risico van 1,60 (CI 0,95, 2,71) gezien bij met OPTRUMA behandelde patiÃ«nten. Het risico van veneuze trombo-embolische gebeurtenissen was het grootst gedurende de eerste vier maanden van de behandeling. Oppervlakkige tromboflebitis van de venen trad op met een frequentie van minder dan 1%. In de RUTH studie kwamen veneuze trombo-embolische voorvallen voor met een frequentie van ongeveer 2,0% of 3,88 gevallen per 1000 patiÃ«ntenjaren in de raloxifenegroep en 1,4% of 2,70 gevallen per 1000 patiÃ«ntenjaren in de placebogroep. De hazard ratio voor alle VTE voorvallen in de RUTH studie was HR = 1,44, (1,06 â 1,95). Oppervlakkige veneuze tromboflebitis kwam voor met een frequentie van 1% in de raloxifenegroep en 0,6% in de placebogroep. Een andere geconstateerde bijwerking was beenkrampen (5,5% voor OPTRUMA en 1,9% voor placebo in de preventiepopulatie en 9,2% voor OPTRUMA en 6,0% voor placebo in de behandelingspopulatie). In de RUTH studie werden beenkrampen gezien bij 12,1% van de met raloxifene behandelde patiÃ«nten en bij 8,3% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Griepachtige verschijnselen werden gerapporteerd bij 16,2% van de met OPTRUMA behandelde patiÃ«nten en bij 14,0% van de met placebo behandelde patiÃ«nten. Een andere verandering werd gezien, die niet statistisch significant (p âº 0,05) was, maar die een significante dosis-trend liet zien. Dit betrof perifeer oedeem, dat in het preventiepopulatie optrad met een incidentie van 3,1% voor OPTRUMA en 1,9% voor placebo en bij de behandelingspopulatie optrad met een incidentie van 7,1% voor OPTRUMA en 6,1% voor placebo. In de RUTH studie kwam perifeer oedeem voor bij 14,1% van de met raloxifene behandelde patiÃ«nten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiÃ«nten, wat statistisch significant was. Een lichte afname (6 - 10%) van de bloedplaatjestelling is gerapporteerd gedurende de behandeling met raloxifene in placebo gecontroleerde klinische trials met raloxifene bij osteporose.. Gevallen van matige toenames in AST en/of ALT zijn zelden gemeld. Hierbij kan een oorzakelijk verband met raloxifene niet worden uitgesloten. Eenzelfde frequentie in toenames werd gemeld bij patiÃ«nten die met een placebo werden behandeld. In een studie (RUTH) met postmenopauzale vrouwen met gerapporteerde coronaire hartziekte of met een toegenomen risico voor coronaire gebeurtenissen, kwam een additionele bijwerking van galstenen voor bij 3,3% van de patiÃ«nten behandeld met raloxifene en bij 2,6% van de patiÃ«nten behandeld met placebo. De frequentie van Galblaasverwijdering voor raloxifene (2,3%) was niet statistisch significant verschillend van placebo (2,0%). OPTRUMA (n = 317) werd in sommige klinische studies vergeleken met continu toegediende gecombineerde (n = 110) hormoon-substitutie-therapie (HST) of cyclisch toegediende HST (n = 205). De incidentie van borstklachten en uterine bloeding was bij met raloxifene behandelde vrouwen significant lager dan met beide vormen van HST behandeling. 6 De bijwerkingen gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring zijn gepresenteerd in de tabel hieronder: Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: Trombocytopenie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden: Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, abdominale pijn en dyspepsie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zelden: Perifeer oedeem Onderzoeken Zeer zelden: Toegenomen bloeddruk Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden: Hoofdpijn, inclusief migraine Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: Huiduitslag Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer zelden: Milde symptomen aan de borsten zoals pijn aan de borsten, opgezette borsten en gevoelige borsten. Bloedvataandoeningen Zelden: Veneuze tromboembolische reactie Zeer zelden: ArteriÃ«le tromboembolische reactie 4.9 Overdosering In sommige klinische onderzoeken werden dagelijkse doses van 600 mg gegeven gedurende 8 weken en dagelijkse doses van 120 mg gedurende 3 jaar. Geen gevallen van raloxifene-overdosering zijn gemeld gedurende klinische studies. Bij volwassenen zijn symptomen van beenkrampen en duizeligheid gemeld bij patiÃ«nten die meer dan 120 mg als enkele dosis hadden ingenomen, Bij toevallige overdosering bij kinderen jonger dan 2 jaar was de maximaal gemelde dosis 180 mg. Bij kinderen waren de symptomen van toevallige overdosering: ataxie, duizeligheid, overgeven, uitslag, diarree, tremor en blozen, en verhoging van de alkalinefosfatase. De hoogste overdosering was bijna 1,5 gram. Er zijn geen dodelijke ongelukken gemeld geassocieerd met overdosering. Er is geen specifiek antidotum voor raloxifenehydrochloride. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Selectieve Oestrogeen Receptor Modulator ATC code is G03XC01. Als selectieve oestrogeenreceptor-modulator (SERM) bezit raloxifene selectieve agonistische of antagonistische activiteiten op oestrogeen-gevoelige weefsels. Het werkt als een agonist op het bot en partieel op het cholesterolmetabolisme (afname in totaal- en LDL-cholesterol), maar niet in de hypothalamus of in de baarmoeder of op het borstweefsel. De biologische functies van raloxifene worden, als die van oestrogenen, uitgeoefend via binding met hoge affiniteit aan de oestrogeenreceptor en via regulering van de genexpressie. Deze binding 7 resulteert in een differentiÃ«le expressie van meervoudige oestrogeen-gereguleerde genen in verschillende weefsels. Recente gegevens veronderstellen dat de oestrogeenreceptor de genexpressie via tenminste twee onderscheidende routes kan reguleren, die ligand- of weefsel- en/of gen-specifiek zijn. a) Effecten op het skelet De afname van oestrogenenbeschikbaarheid die optreedt tijdens de menopauze, leidt tot aanzienlijke toename van de botresorptie, verlies van de botmassa en risico op fracturen. Het botverlies treedt met name snel op in de eerste 10 jaar na de menopauze wanneer de compensatoire toename in botvorming onvoldoende is om het verlies door resorptie te compenseren. Andere risicofactoren die kunnen leiden tot de ontwikkeling van osteoporose omvatten: vroege menopauze; osteopenie (tenminste 1 SD onder de piek botmassa); slank postuur; Kaukasische of Aziatische etnische oorsprong; en een familie- voorgeschiedenis van osteoporose. SubstitutietherapieÃ«n maken gewoonlijk de excessieve botresorptie ongedaan. Bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose reduceert OPTRUMA de incidentie van vertebrale fracturen, behoudt het de botmassa en verhoogt het de bot mineraal dichtheid (BMD). Op basis van deze risicofactoren is preventie van osteoporose met OPTRUMA geÃ¯ndiceerd voor vrouwen die niet langer dan tien jaar postmenopauzaal zijn, met een BMD van de wervelkolom tussen 1,0 en 2,5 SD onder de gemiddelde waarde van een gezonde jonge populatie, rekening houdend met hun hoge levenslange risico voor osteoporotische fracturen. Zo is OPTRUMA ook geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van osteoporose of een bestaande osteoporose bij vrouwen met een BMD van de wervelkolom van 2,5 SD onder de gemiddelde waarde van gezonde jonge vrouwen en/of met vertebrale fracturen, zonder rekening te houden met de BMD. i) Incidentie van fracturen. In een studie waaraan 7.705 postmenopauzale vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 66 jaar met osteoporose of osteoporose met een bestaande fractuur deelnamen, bleek na 3 jaar dat behandeling met OPTRUMA de incidentie van wervelfracturen met respectievelijk 47% (RR 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001) en 31% (RR 0,69, CI 0,56, 0,86; p < 0,001) was gereduceerd. 45 vrouwen met osteoporose of 15 vrouwen met osteoporose met een bestaande fractuur zouden gedurende 3 jaar met OPTRUMA behandeld moeten worden om een of meer wervelfracturen te voorkomen. Behandeling met OPTRUMA gedurende 4 jaar reduceerde de incidentie van vertebrale fracturen met 46% (RR 0,54 CI 0,38, 0,75) en 32% (RR 0,68 CI 0,56, 0,83) respectievelijk bij patiÃ«nten met osteoporose of osteoporose met een bestaande fractuur. In het vierde jaar alleen reduceerde OPTRUMA het risico op nieuwe vertebrale fracturen met 39% (RR 0,61, CI 0,43,0,88). Een effect op niet-vertebrale facturen is nog niet aangetoond.Vanaf het vierde tot het achtste jaar werd bijpatiÃ«nten gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten, calcitonine en fluoriden toegestaan en alle patiÃ«nten in deze studie kregen calcium- en vitamine D-suppletie. In de RUTH studie werden alle klinische fracturen verzameld als een secundair eindpunt. Optruma verminderde de incidentie van klinische wervel fracturen met 35% vergeleken met placebo (HR 0,65, CI 0,47 0,89). Deze resultaten zijn mogelijk verward door baseline verschillen in BMD en wervel fracturen, Er was geen verschil tussen de behandelgroepen in de incidentie van nieuwe niet-vertebrale fracturen. Tijdens de hele duur van de studie was gelijktijdig gebruik van andere bot-actieve medicatie toegestaan. ii) Botmineraaldichtheid (BMD): De werkzaamheid van OPTRUMA eenmaal daags bij postmenopauzale vrouwen in de leeftijd tot 60 jaar met of zonder baarmoeder werd vastgesteld in een behandelperiode van 2 jaar. De vrouwen waren 2 tot 8 jaar postmenopauzaal. Drie studies omvatten 1764 postmenopauzale vrouwen, die behandeld werden met OPTRUMA calcium of calcium suppletie en placebo. Een van deze studies betrof vrouwen, die in het verleden een hysterectomie hadden ondergaan. OPTRUMA veroorzaakte significante toenames in botdichtheid van de heupen en van de wervelkolom, alsook van de totale hoeveelheid lichaams-mineraalmassa vergeleken met placebo. Ten opzichte van placebo bedroeg deze toename in BMD in het algemeen 2%. Een gelijksoortige toename in BMD werd gezien in de behandelingspopulatie die OPTRUMA tot en met zeven jaar kreeg. Het percentage personen in de preventieonderzoeken met een toename of afname in BMD was: voor 8 wervelkolom een afname bij 37%, en een toename bij 63%; en voor de totale heup een afname bij 29% en een toename bij 71%. iii) Calciumkinetiek. OPTRUMA en oestrogeen hebben een vergelijkbaar effect op de botomvorming en het calciummetabolisme. OPTRUMA werd geassocieerd met een afname van botresorptie en een gemiddelde positieve verschuiving in de calciumbalans van 60 mg per dag, hoofdzakelijk door een afgenomen verlies van calcium via de urine. iv) Histomorfometrie (botkwaliteit). In een vergelijkende studie van OPTRUMA met oestrogeen was bot van patiÃ«nten die met een van beide behandeld waren histologisch normaal, zonder aanwijzingen voor mineralisatiedefecten, vezelbot of mergfibrose. Raloxifene vermindert de botresorptie: dit effect op het bot manifesteert zich als afname in serum â en urinespiegels van biochemische markers van de botturnover, afname van de botresorptie gebaseerd op kinetiekstudies met radio-actief calcium, toename in BMD en afname in de incidentie van fracturen. b) Effect op lipidenmetabolisme en cardiovasculaire risicoâ s Klinische studies tonen aan dat een dagelijkse dosis van 60 mg OPTRUMA het totaal cholesterol (3 tot 6%) en LDL-cholesterol (4 tot 10%) significant verlaagt. Vrouwen met de hoogste baseline cholesterolspiegels lieten de grootste afnames zien. HDL-cholesterol- en triglycerideconcentraties veranderden niet significant. Afname van fibrinogeen (6,71%) werd waargenomen na 3 jaar behandeling met OPTRUMA. In het onderzoek naar de behandeling van osteoporose werden, vergeleken met placebo, bij de met OPTRUMA behandelde patiÃ«nten significant minder hypolipidaemische behandelingen geÃ¯nitieerd. Behandeling met OPTRUMA gedurende 8 jaar beÃ¯nvloedde het risico op cardiovasculaire aandoeningen bij de ingesloten patiÃ«nten in het osteoporose behandelingsonderzoek niet significant. Overeenkomstig, in de RUTH studie, had raloxifene geen invloed op de incidentie van myocard infarct, gehospitaliseerd acuut coronair syndroom, beroerte, of overal mortaliteit, inclusief overal cardiovasculair mortaliteit, vergeleken met placebo (voor de toename in risico van fatale beroerte zie rubriek 4.4). Het relatieve risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen die werden waargenomen tijdens raloxifene-behandeling was 1,60 (CI 0,95, 2,71) t.o.v. placebo en 1,0 (CI 0,3, 6,2)ten opzichte van oestrogeen of hormonale substitutietherapie. Het risico van trombo-embolische gebeurtenissen was het grootst gedurende de eerste vier maanden van de behandeling. c) Effect op het endometrium en op de bekkenbodem In klinische studies stimuleerde OPTRUMA het postmenopauzale endometrium niet. Vergeleken met placebo was raloxifene niet geassocieerd met spotting of bloeding of endometriumhyperplasie. Bijna 3.000 transvaginale ultrasound onderzoeken werden geÃ«valueerd van 831 vrouwen in alle dosis- groepen. De met raloxifene behandelde vrouwen hadden op consistente wijze een endometriumdikte die niet te onderscheiden was van placebo. Na drie jaar behandeling werd een toename van endometriumdikte van tenminste 5 mm gemeten, beoordeling d.m.v. transvaginale ultrasound onderzoek, bij 1,9% van de 211 vrouwen die met 60 mg/dag raloxifene werden behandeld vergeleken met 1,8% van de 219 vrouwen die placebo hadden gekregen. Er waren geen verschillen tussen raloxifene en placebogroepen m.b.t. de incidentie van uterine bloedingen. EndometriumbiopsieÃ«n die na 6 maanden therapie met 60 mg/dag OPTRUMA werden genomen, lieten bij alle patiÃ«nten nonproliferatief endometrium zien. Bovendien was er in een studie met 2,5 keer de aanbevolen dagelijkse dosering van OPTRUMA geen bewijs van endometriumproliferatie, en geen toename in uterus-omvang. 9 In het onderzoek naar de behandeling van osteoporose werd de dikte van het endometrium gedurende 4 jaar jaarlijks geÃ«valueerd bij een subgroep van de studiepopulatie (1644 patiÃ«nten). Na 4 jaar behandeling waren de metingen van de endometriumdikte bij de met OPTRUMA behandelde vrouwen niet verschillend t.o.v. de uitgangswaarde. Er was geen verschil tussen met OPTRUMA en met placebo behandelde vrouwen in de incidentie van vaginale bloedingen (spotting) of vaginale afscheiding. Met OPTRUMA behandelde vrouwen hadden minder vaak een chirurgische ingreep nodig voor baarmoederprolaps dan placebo behandelde vrouwen. Veiligheidsdata van 3 jaar behandeling met raloxifene toont aan dat raloxifene behandeling geen toename geeft van bekkenbodem verslapping en een chirurgische ingreep aan de bekkenbodem. Na 4 jaar verhoogde raloxifene de kans op endometriumkanker en ovariumkanker niet. Bij 0,9% van de postmenopauzale vrouwen, die gedurende 4 jaar raloxifene-behandeling ontvingen, werden benigne endometrium-poliepen gerapporteerd, vergeleken met 0,3% van de vrouwen die placebo kregen. d) Effect op borstweefsel OPTRUMA stimuleert borstweefsel niet. Over alle placebo-gecontroleerde studies genomen was er geen onderscheid tussen OPTRUMA en placebo m.b.t. frequentie en ernst van klachten van de borsten (geen zwelling, gevoeligheid en pijnlijke borsten). Gedurende 4 jaar osteoporose behandelingsonderzoek (waarbij 7705 patiÃ«nten waren betrokken), reduceerde behandeling met OPTRUMA vergeleken met placebo het risico op mammacarcinoom met 62% (RR 0,38; CI 0,21,0,69), het risico op infiltrerend mammacarcinoom met 71% (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) en het risico van infiltrerend oestrogeenreceptorpositieve (ER) mammacarcinoom met 79% (RR 0,21, CI 0,07, 0,50), vergeleken met placebo. OPTRUMA heeft geen effect op het risico van een ER-negatief mammacarcinoom. Deze bevindingen ondersteunen de conclusie dat raloxifene geen intrinsiek oestrogeen agonistisch effect heeft op borstweefsel. e) Effect op het cognitief functioneren Er werden geen ongewenste effecten waargenomen ten aanzien van het cognitief functioneren. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Raloxifene wordt snel geabsorbeerd na orale toediening. Ongeveer 60% van een orale dosis wordt geabsorbeerd. Er is een uitgebreide presystemische glucuronidering. De absolute biologische beschikbaarheid van raloxifene is 2%. De benodigde tijd tot de gemiddelde piekplasmaspiegel en de biologische beschikbaarheid zijn functies van systemische omzetting en de enterohepatische kringloop van raloxifene en haar glucuronide-metabolieten. Distributie Raloxifene wordt uitgebreid gedistribueerd in het lichaam. Het verdelingsvolume is dosis- onafhankelijk. Raloxifene wordt sterk gebonden aan de plasma-eiwitten (98 - 99%) Metabolisme Raloxifene ondergaat uitgebreid first-pass metabolisme tot de glucuronide-conjugaten: raloxifene-4â - glucuronide, raloxifene-6-glucuronide, en raloxifene-6, 4â -diglucuronide. Er werden geen andere metabolieten gedetecteerd. Raloxifene maakt voor minder dan 1% deel uit de gecombineerde concentraties raloxifene en glucuronide-metabolieten. Raloxifene-spiegels worden gehandhaafd door een enterohepatische kringloop, resulterend in een plasma halfwaardetijd van 27,7 uur. 10 Resultaten van eenmalige orale doses raloxifene voorspellen een farmacokinetiek van meervoudige doses. Toenemende doses raloxifene resulteren in een iets minder dan recht-evenredige toename in de oppervlakte onder de plasma-tijd-concentratie curve (AUC). Excretie Het merendeel van een dosis raloxifene en glucuronide-metabolieten wordt binnen 5 dagen uitgescheiden, en hoofdzakelijk teruggevonden in de faeces, met minder dan 6% uitgescheiden in de urine. Speciale populaties NierinsufficiÃ«ntie - Minder dan 6% van de totale dosis wordt uitgescheiden in de urine. In een populatie-farmacokinetiekstudie leidde een 47% afname van het schrale lichaamsgewicht aangepaste creatinine-klaring tot een 17% afname van raloxifene-klaring en een 15% afname in de klaring van raloxifene-conjugaten. LeverinsufficiÃ«ntie - De farmacokinetiek van een eenmalige dosis raloxifene in patiÃ«nten met cirrose en een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) is vergeleken met die in gezonde personen. De plasmaspiegels van raloxifene waren ongeveer 2,5 maal hoger dan bij controle-personen, en correleerden met de bilirubine-concentraties. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten, werd een toename gezien van ovariumtumoren van granulosacel/thecacel oorsprong bij de vrouwtjes in de hoge-dosis groep (279 mg/kg/dag). De systemische blootstelling (AUC) aan raloxifene in deze groep was ongeveer 400 maal die van postmenopauzale vrouwen, die een dosering van 60 mg toegediend kregen. In een carcinogeniteitsstudie van 21 maanden bij muizen was er een toegenomen incidentie van testiculaire interstitiÃ«le celtumoren en prostaatadenomen en adenomacarcinomen bij de mannetjes die 41 of 210 mg/kg ontvingen, en prostaat-leiomyoblastoom bij mannetjes die 210 mg/kg ontvingen. Bij vrouwtjes muizen die 9 tot 242 mg/kg (0,3 tot 32 maal de AUC bij mensen) ontvingen, was de incidentie van ovariumtumoren, inclusief benigne en maligne tumoren van granulosacel/thecacel oorsprong en benigne tumoren van epitheelcel oorsprong verhoogd. De vrouwtjes-knaagdieren in deze studies werden behandeld tijdens hun reproductieve levensfase, waarin hun ovaria functioneerden, en zeer gevoelig waren voor hormonale stimulering. In tegenstelling tot de zeer gevoelige ovaria in dit knaagdiermodel, zijn de humane ovaria na de menopauze betrekkelijk ongevoelig voor reproductieve hormonale stimulering. Raloxifene was in geen enkele test van de uitgebreide reeks testsystemen genotoxisch. De geobserveerde reproductieve- en ontwikkelingseffecten in dieren komen overeen met het bekende farmacologische profiel van raloxifene. Bij doseringen van 0,1 tot 10 mg/kg/dag bij vrouwtjes-ratten verstoorde raloxifene tijdens de behandeling de oestrische cycli van vrouwtjes-ratten, maar vertraagde na stopzetting van de behandeling fertiele paringen niet, en verminderde de worpgrootte slechts marginaal, verlengde de duur van de dracht, en veranderde de chronologie van de neonatale ontwikkeling. Wanneer het gegeven wordt tijdens de pre-innestelingsfase vertraagde en verstoorde raloxifene de innesteling van het embryo, leidend tot een verlengde dracht, en afgenomen worpgrootte, maar de ontwikkeling van geboorte tot verspening werd niet beÃ¯nvloed. Teratogeniteitsstudies zijn uitgevoerd bij konijnen en ratten. Bij konijnen werden miskramen en een geringe mate van ventriculaire septum-defecten (â¥ 0,1 mg/kg) en hydrocefalie (â¥ 10 mg/kg) gezien. Bij ratten trad retardatie van de foetale ontwikkeling op, zwevende ribben en niercavitatie (â¥ 1 mg/kg). Raloxifene is een krachtig anti-oestrogeen in de uterus van de rat en voorkwam groei van oestrogeen- afhankelijke mammatumoren bij ratten en muizen. 11 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Povidon Polysorbaat 80 Lactose (watervrij) Lactose-monohydraat Crospovidon Magnesiumstearaat Tablet-coating: Titaandioxide (E171) Polysorbaat 80 Hypromellose Macrogol 400 Carnauba-was Inkt: Schellak Propyleenglycol Indigokarmijn (E132) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de vriezer bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking OPTRUMA-tabletten zijn verpakt in PVC/PE/PCTFE-blisters of in HDPE-flacons. Stripverpakkingen bevatten 14, 28 of 84 tabletten. Flacons bevatten 100 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in ieder land in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5 NL-3991 RA Houten Nederland 12 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/074/001 EU/1/98/074/002 EU/1/98/074/003 EU/1/98/074/004 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum eerste vergunning: 5 augustus 1998 Datum laatste hernieuwing: 5 augustus 2003 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 13 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 14 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Lilly S.A. Avda.de la Industria 30 28108 Alcobendas-Madrid Spanje In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. â¢ ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de PSUR iedere 3 jaar indienen. 15 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 16 A. ETIKETTERING 17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: FLES ETIKET, FLES VERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OPTRUMA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook lactose Zie de bijsluiter voor verdere informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 100 gefilmcoate tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de vriezer bewaren. 18 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de handelsvergunning: Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5 NL-3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/074/004 13. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Optruma 19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING GEFILMCOATE TABLETTEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OPTRUMA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat ook lactose Zie de bijsluiter voor verdere informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 gefilmcoate tabletten 28 gefilmcoate tabletten 84 gefilmcoate tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de vriezer bewaren. 20 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Houder van de handelsvergunning: Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5 NL-3991 RA Houten Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/98/074/001 14 gefilmcoate tabletten EU/1/98/074/002 28 gefilmcoate tabletten EU/1/98/074/003 84 gefilmcoate tabletten 13. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Optruma 21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER (ALLE BLISTERVERPAKKINGEN) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL OPTRUMA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride 2. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Lilly 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 4. PARTIJNUMMER Lot {nummer} 5. OVERIGE 22 B. BIJSLUITER 23 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER OPTRUMA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is OPTRUMA en waarvoor wordt het gebruikt. 2. Wat u moet weten voordat u OPTRUMA inneemt. 3. Hoe wordt OPTRUMA ingenomen. 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u OPTRUMA. 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS OPTRUMA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT OPTRUMA behoort tot een groep van niet-hormonale geneesmiddelen genaamd Selectieve Oestrogeen Receptor Modulators (SERMs). Wanneer een vrouw de overgang (= menopauze) bereikt, gaat de hoeveelheid vrouwelijk geslachtshormoon omlaag. OPTRUMA bootst sommige van de nuttige effecten van oestrogeen na de overgang na. OPTRUMA wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen na de overgang en ter voorkoming van osteoporose. OPTRUMA verlaagt het risico van wervelbreuken bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. Het is niet aangetoond dat OPTRUMA het risico van heupfracturen verlaagt. Osteoporose is een ziekte die uw botten dun en breekbaar maakt - deze aandoening komt met name voor bij vrouwen na de overgang. Hoewel er in het begin geen klachten hoeven te zijn, vergroot osteoporose de kans op botbreuken, met name in uw wervelkolom, heupen en polsen, en kan het rugpijn, verlies van lichaamslengte en een kromme rug veroorzaken. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U OPTRUMA INNEEMT Neem OPTRUMA niet in: â¢ Als u allergisch (overgevoelig) bent voor raloxifene of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van OPTRUMA. â¢ Als de mogelijkheid nog bestaat dat u zwanger kunt worden, zou OPTRUMA schade kunnen toebrengen aan uw ongeboren kind.. â¢ Als u behandeld wordt of behandeld bent geweest voor bloedstolsels (diep-veneuze trombose, longembolie of trombose in de ader van het netvlies). 24 â¢ Als u een leverziekte heeft (bijvoorbeeld levercirrose, een lichte leverfunctiestoornis of geelzucht). â¢ Als u onverklaarde vaginale bloedingen heeft. Dit moet door uw arts onderzocht worden (zie volgende paragraaf). â¢ Als u op dit moment baarmoederkanker heeft omdat er onvoldoende ervaring is in het gebruik van OPTRUMA bij vrouwen met deze ziekten. â¢ Als u ernstige nierfunctieproblemen heeft. Wees extra voorzichtig met OPTRUMA De volgende punten zijn redenen waarom dit geneesmiddel niet geschikt kan zijn voor u. Wanneer een van deze op u van toepassing is, praat u dan met uw dokter voordat u dit geneesmiddel neemt. â¢ Als u immobiel bent voor enige tijd, zoals het aan een rolstoel gebonden zijn, noodzakelijke ziekenhuisopname, of in bed moeten blijven terwijl u herstelt van een operatie, of een onverwachte ziekte. â¢ Als u orale oestrogeentherapie krijgt.. â¢ Als u borstkanker heeft, omdat er onvoldoende ervaring is met het gebruik van OPTRUMA bij vrouwen met deze ziekte. â¢ Indien u een CVA (bijvoorbeeld beroerte) heeft gehad, of indien uw arts u verteld heeft dat u een hoog risico heeft om er Ã©Ã©n te krijgen. Het is onwaarschijnlijk dat OPTRUMA vaginale bloedingen kan veroorzaken. Elke vaginale bloeding gedurende de behandeling met OPTRUMA is dus onverwacht. U dient dit door uw dokter te laten onderzoeken. OPTRUMA heeft geen invloed op postmenopauzale symptomen zoals opvliegingen. OPTRUMA verlaagt het totale cholesterol en LDL (â slechteâ) cholesterol. Het verandert de triglyceriden of HDL (â goedeâ) cholesterol in het algemeen niet. Als u echter in het verleden oestrogenen hebt gebruikt en extreme verhogingen van triglyceriden hebt gehad, dient u dit met uw arts te bespreken voordat u OPTRUMA gaat gebruiken. Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Indien u digitalisgeneesmiddelen gebruikt voor uw hart of antistollingsmiddelen zoals warfarine om uw bloed te verdunnen, kan het nodig zijn dat uw dokter uw dosering voor deze geneesmiddelen aanpast. Vertel uw arts wanneer u cholestyramine gebruikt, dat voornamelijk wordt gebruikt als lipiden- verlagend geneesmiddel. Zwangerschap en borstvoeding OPTRUMA is alleen voor gebruik door vrouwen na de overgang en dient niet genomen te worden door vrouwen die nog steeds een baby zouden kunnen krijgen. OPTRUMA zou uw ongeboren kind kunnen schaden. Neem geen OPTRUMA in de periode van borstvoeding omdat het in uw moedermelk kan worden uitgescheiden. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Van OPTRUMA zijn geen effecten bekend op de rijvaardigheid of het gebruik van machines. 25 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van OPTRUMA: Als uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie heeft voor lactose, een soort suiker, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. 3. HOE WORDT OPTRUMA INGENOMEN Volg bij het innemen van dit genessmiddel nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De dosering is 1 tablet per dag. Het maakt niet uit op welk moment van de dag u uw tablet inneemt, maar het innemen iedere dag op hetzelfde tijdstip helpt u de tablet niet te vergeten. U kunt het innemen met of zonder voedsel. De tabletten zijn voor orale toediening. Slik de tablet in zijn geheel in. Als u dat wenst kunt u er een glas water bij drinken. Uw dokter zal u vertellen hoe lang u dient door te gaan OPTRUMA te gebruiken. De dokter kan ook adviseren om calciumsuppletie en vitamine D suppletie te gebruiken. Als u stopt met het innemen van OPTRUMA: Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts. Als u de indruk heeft dat de werking van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten OPTRUMA in te nemen: Neem een tablet in zodra u zich het herinnert, en ga dan door zoals voorheen. Wat u moet doen als u meer van OPTRUMA heeft ingenomen dan u zou mogen: Vertel het uw dokter of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan OPTRUMA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meerderheid aan bijwerkingen die gezien zijn met OPTRUMA zijn mild geweest. De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) zijn: â¢ Opvliegingen (vaatverwijding) â¢ Griepachtige verschijnselen Vaak voorkomende bijwerkingen (die optreden bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) zijn: â¢ Beenkrampen â¢ Gezwollen handen, voeten en benen (perifere vochtophoping) â¢ Galstenen. Soms optredende bijwerkingen (die optreden bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) zijn: â¢ Verhoogd risico op bloedstolsels in de benen (diep-veneuze trombose) â¢ Verhoogd risico op bloedstolsels in de longen (longembolie) â¢ Verhoogd risico op bloedstolsels in de ogen (trombose in de ader van het oognetvlies) â¢ Rode en pijnlijke huid rond de ader (oppervlakkige ontsteking van de ader) 26 Zeer zelden optredende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers) zijn: â¢ Huiduitslag â¢ Maag-darm symptomen zoals misselijkheid, braken, abdominale pijn en een gestoorde spijsvertering â¢ Verhoogde bloeddruk â¢ Afname van het aantal bloedplaatjes â¢ Bloedstolsel in een slagader; dat kan bijvoorbeeld leiden tot een beroerte â¢ Hoofdpijn waaronder migraine â¢ Milde symptomen van de borsten zoals pijn aan de borsten, opgezette borsten en gevoelige borsten. In zeldzame gevallen kunnen bloedspiegels van leverenzymen worden verhoogd gedurende de behandeling met OPTRUMA. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U OPTRUMA Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik OPTRUMA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de vriezer bewaren. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE: Wat bevat OPTRUMA - Het werkzame bestanddeel is raloxifenehydrochloride. Elke tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene. - De andere bestanddelen zijn: Tabletkern: Povidon, polysorbaat 80, watervrij lactose, lactose-monohydraat, crospovidon, magnesiumstearaat. Tabletcoating: Titaandioxide (E171), hypromellose, macrogol 400, carnauba-was. Inkt: Schellak, propyleenglycol, indigokarmijn (E132). Hoe ziet OPTRUMA er uit en de inhoud van de verpakking OPTRUMA zijn witte, ovale, gefilmcoate tabletten met indruk van het nummer â 4165â. Ze zijn verpakt in strips of in plastic flacons. De stripverpakkingen bevatten 14, 28 of 84 tabletten. De flacons bevatten 100 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in ieder land in de handel worden gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland. Fabrikant - Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje. 27 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. Belgique/BelgiÃ«/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V TÃ©l/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 MagyarorszÃ¡g ". + 359 2 491 41 40 ".. - Lilly HungÃ¡ria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 eskÃ¡ republika Eli Lilly R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Daiichi Sankyo Deutschland GmbH GmbHTel: + 49- (0) 89 78080 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Eesti Eli Lilly Holdings Limited. Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 Polska ... Eli Lilly Polska Sp. z o.o. !: + 30 2 10 629 4600 Tel.: + 48 (0) 22 440 33 00 EspaÃ±a Laboratorios Dr. Esteve, S.A. Tel: + 34 91-623-1732 Portugal LaboratÃ³rios VitÃ³ria S.A. Tel: + 351- 21 4758300 France Pierre Fabre Medicament TÃ©l: + 33-(0) 1 49 10 80 00 RomÃ¢nia Eli Lilly RomÃ¢nia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited. Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druÅ¾ ba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10 Ãsland Eli Lilly Danmark A/S, ÃtibÃº Ã¡ Ãslandi Tel: + 354 520 34 00 SlovenskÃ¡ republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia A. Menarini Industrie Farmaceutische Riunite s.r.l.Tel: +39- 055 56801 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Phadisco Ltd! +357 22 715000 Eli Lilly Sweden AB : Tel: + 46 (0) 8 7378800 28 Latvija Eli Lilly Holdings Limited p"rst"vniec#ba Latvij "Tel: +371 7364000 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovyb$ Tel. +370 (5) 2649600 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 29	human medication	optruma
European Medicines Agency Londen, 26 januari 2006 Doc.ref. EMEA/604218/2007 VRAGEN EN ANTWOORDEN OVER HET INTREKKEN VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van Orathecin Algemene Internationale Benaming (INN): Rubitecan Op 19 januari 2006 bracht EuroGen Pharmaceuticals Ltd het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Agentschap officieel op de hoogte van haar beslissing om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Orathecin (Rubitecan) in te trekken. De aangevraagde indicatie was de behandeling van patiÃ«nten met gevorderde of metastatische kanker aan de alvleesklier. Orathecin werd op 10 juni 2003 aangewezen als weesgeneesmiddel. Link naar intrekking EMEA persbericht. Wat is Orathecin? Orathecin is een capsule die oraal wordt ingenomen. Orathecin bevat 0,5 mg of 1,25 mg van de werkzame stof rubitecan. Wat was het verwachte gebruik van Orathecin? Orathecin zou worden gebruikt voor de behandeling van patiÃ«nten met gevorderde kanker aan de alvleesklier, die niet kunnen worden geopereerd of die metastasen hebben (kankercellen die zich van de oorspronkelijke plaats hebben uitgezaaid naar andere delen van het lichaam), en die niet reageren op de andere middelen tegen kanker die gebruikt worden voor de behandeling van hun ziekte. Hoe werd verwacht dat Orathecin zou werken? Orathecin behoort tot een groep alkaloÃ¯den die camptothecinen genoemd worden. AlkaloÃ¯den zijn natuurlijke stoffen die in planten worden aangetroffen. Bepaalde camptothecinen worden gebruikt als middel tegen kanker. Wanneer cellen groeien, zoals dat het geval is met kankercellen, kan het genetisch materiaal (DNA) binnen de cel verdraaid raken. Cellen hebben verscheidene eiwitten, die helpen om eventuele verdraaiingen in het DNA te verwijderen. Dit voorkomt dat het DNA breekt, wat de cellen zou beschadigen. Camptothecinen zijn in staat om een van de eiwitten die verdraaiingen in het DNA kunnen verwijderen, te blokkeren. Dit eiwit wordt topoisomerase I genoemd. Verwacht werd dat Orathecin de kankercellen beschadigt door dit eiwit te blokkeren. Welke documentatie heeft de firma voorgelegd om de aanvraag aan het CHMP te ondersteunen? De effecten van Orathecin werden eerst in experimentele modellen getest alvorens bij mensen te worden onderzocht. Orathecin werd onderzocht in twee grote klinische studies bij ongeveer 800 patiÃ«nten met gevorderde of metastatische kanker aan de alvleesklier. De studies gingen na hoe lang de patiÃ«nten overleefden na toediening van Orathecin, vergeleken met de patiÃ«nten die de standaardgeneesmiddelen voor de behandeling van hun ziekte kregen toegediend, waaronder 5-fluorouracil (5-FU) of gemcitabine. Orathecin werd aan de patiÃ«nten toegediend zolang hun kanker niet vorderde of zolang zij de behandeling konden verdragen. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe ver stond de beoordeling toen de aanvraag werd ingetrokken? Doorgaans heeft het CHMP maximaal 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen. Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP een vragenlijst op (op dag 120), die naar de firma gestuurd wordt. Het CHMP bestudeert vervolgens de antwoorden van de firma en stelt haar eventuele aanvullende vragen (op dag 180) alvorens een advies uit te brengen. Nadat het CHMP haar advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk zoâ n 2 maanden voordat de Europese Commissie een licentie geeft. De firma trok de aanvraag in op dag 172. Het CHMP was bezig met het beoordelen van de antwoorden die de firma had gegeven op een lijst van vragen. Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat tijdstip? Op basis van de studie van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking twijfels en was het de voorlopige mening toegedaan dat Orathecin niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van patiÃ«nten met gevorderde of metastatische kanker aan de alvleesklier. Waarover maakte het CHMP zich de meeste zorgen? In de studies die door de firma werden voorgelegd, kon niet worden aangetoond dat Orathecin het leven van patiÃ«nten verlengt, noch dat het hun levenskwaliteit verbetert. Bovendien ondervonden patiÃ«nten die met Orathecin behandeld werden talrijke, waaronder ook ernstige, bijwerkingen. Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat het voordeel onvoldoende werd aangetoond en niet opwoog tegen de waargenomen risicoâ s. Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag? Link naar de intrekkingsbrief. Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiÃ«nten uit klinische proeven en voor patiÃ«nten die Orathecin met speciale toestemming krijgen toegediend? De firma liet het Agentschap weten dat de inschrijvingen voor alle klinische proeven in de Europese Unie gesloten zijn op het ogenblik van de intrekking en dat er geen programmaâ s bekend zijn met patiÃ«nten die Orathecin met speciale toestemming krijgen toegediend. Indien u deelneemt aan een klinische test of toch een dergelijk behandelingsprogramma volgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent. De firma heeft geen informatie gegeven over de toekomstige ontwikkeling van het product. 2/2 Â©EMEA 2007	human medication	orathecin
European Medicines Agency Londen, 30 mei 2008 Doc. Ref. EMEA/304449/2008 VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van ORBEC Algemene Internationale Benaming (INN): beclometasondipropionaat Op 22 mei 2008 heeft DOR BIOPHARMA UK Ltd het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van orBec voor de behandeling van gastro-intestinale graft- versus-hostziekte (transplantaat-tegen-gastheerziekte in het maagdarmkanaal) te trekken. orBec werd op 13 maart 2002 aangewezen als weesgeneesmiddel. Wat is orBec? OrBec is een geneesmiddel dat de werkzame stof beclometasondipropionaat bevat. Het middel zou beschikbaar zijn in de vorm van twee afzonderlijke tabletten, die tegelijk moesten worden ingenomen: Ã©Ã©n tablet met onmiddellijke afgifte (onmiddellijke afgifte houdt in dat de tablet zodanig is gemaakt dat de werkzame stof onmiddellijk vrijkomt) en Ã©Ã©n maagsapresistente tablet (maagsapresistent wil zeggen dat de inhoud van de tablet de maag passeert zonder te worden afgebroken tot deze in de darm terechtkomt). Voor welke behandeling was orBec bedoeld? OrBec zou worden gebruikt voor de behandeling van gastro-intestinale graft-versus-hostziekte. Graft- versus-hostziekte kan optreden bij patiÃ«nten die een weefsel- of orgaantransplantatie hebben ondergaan, wanneer de cellen in het getransplanteerde weefsel of orgaan de patiÃ«nt als 'lichaamsvreemd' herkennen en het lichaam aanvallen. Bij patiÃ«nten met gastro-intestinale graft- versus-hostziekte worden de maag en darm aangetast, waardoor deze organen ernstig ontstoken raken. Hoe wordt verwacht dat orBec gaat werken? De werkzame stof van orBec, beclometasondipropionaat, is een corticosteroÃ¯d dat al sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw wordt gebruikt in geneesmiddelen voor inhalatie en voor toepassing in de neus en op de huid. De werking van beclometasondipropionaat berust op afremming van de activiteit van het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) doordat het middel zich hecht aan receptoren op diverse typen afweercellen. In het geval van orBec moest beclometasondipropionaat oraal (via de mond) worden ingenomen zodat het in het maag-darmkanaal zijn werking zou kunnen uitoefenen. Naar verwachting zou het receptoren in het maag-darmkanaal blokkeren, waardoor plaatselijk de vorming wordt tegengegaan van stoffen die betrokken zijn bij de herkenning van lichaamsvreemde cellen en bij het ontstekingsproces. Verwacht werd dat hierdoor de beschadiging van maag en darm zou afnemen. Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag? De aanvrager heeft gegevens over proefmodellen voor beclometasondipropionaat uit de wetenschappelijke literatuur overgelegd. De werkzaamheid van orBec werd beoordeeld in Ã©Ã©n hoofdonderzoek, waarin orBec werd vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) bij 129 patiÃ«nten met gastro-intestinale graft-versus- 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â© European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. hostziekte. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was hoe lang het duurde tot de behandeling tijdens de behandelperiode van 50 dagen niet langer werkte. In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken? De firma trok de aanvraag in op dag 180 van de beoordelingsfase. Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst met vragen had beoordeeld, waren er nog steeds onopgeloste problemen. Normaal gesproken heeft het CHMP tot 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen. Op basis van de bestudering van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP een vragenlijst op (op dag 120), die de firma wordt toegestuurd. Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen. Nadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft. Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment? Op basis van de bestudering van de gegevens en het antwoord van de firma op de lijst met vragen van het CHMP, had het CHMP op het moment van de intrekking enige bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat orBec niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van gastro-intestinale graft-versus-hostziekte. Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP? Het CHMP was bezorgd dat het enige hoofdonderzoek de werkzaamheid van orBec niet aantoonde. Wat betreft verlenging van de periode tot terugkeer van de ziekte tijdens de behandelperiode van 50 dagen, was orBec niet significant beter dan placebo. Het CHMP had ook bedenkingen tegen het feit dat de meeste patiÃ«nten die aan het onderzoek deelnamen, afkomstig waren uit Ã©Ã©n onderzoekscentrum en dat de resultaten daarom niet representatief waren voor de algehele populatie. Daarnaast merkte het CHMP op dat er onvoldoende gegevens waren om aan te tonen hoe de werkzame stof in orBec in het maag-darmkanaal werkt wanneer dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van gastro-intestinale graft-versus-hostziekte. Daarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat het voordeel van orBec onvoldoende was aangetoond en dat de voordelen niet opwogen tegen de vastgestelde risicoâ s. Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag? De brief van de firma waarin het Europees Geneesmiddelenbureau op de hoogte wordt gesteld van de intrekking van de aanvraag kan men hier vinden. Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiÃ«nten die deelnemen aan klinische proeven met orBec of dit geneesmiddel met speciale toestemming toegediend krijgen? De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiÃ«nten die momenteel deelnemen aan klinische onderzoeken met orBec, noch voor patiÃ«nten die het geneesmiddel met speciale toestemming toegediend krijgen. Indien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts. 2/2	human medication	orbec
European Medicines Agency EMEA/H/C/701 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) ORENCIA EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is ORENCIA? ORENCIA is verkrijgbaar als injectieflacon met poeder voor oplossing voor infusie. Elke injectieflacon bevat 250 mg van de werkzame stof abatacept. Wanneer wordt ORENCIA voorgeschreven? ORENCIA is een anti-inflammatoir geneesmiddel dat in combinatie met methotrexaat (een ander middel dat het immuunsysteem beÃ¯nvloedt) wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoÃ¯de artritis (een aandoening van het immuunsysteem die beschadiging en ontstekingen van de gewrichten veroorzaakt) bij volwassen patiÃ«nten. ORENCIA wordt gebruikt bij patiÃ«nten bij wie andere geneesmiddelen tegen reumatoÃ¯de artritis, waaronder ten minste Ã©Ã©n tumornecrosefactor-remmer (TNF-remmer), onvoldoende zijn aangeslagen, of aan wie deze niet kunnen worden toegediend. Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt ORENCIA gebruikt? De behandeling met ORENCIA moet worden ingezet en toegediend onder toezicht van een arts die gespecialiseerd is in het diagnosticeren en behandelen van reumatoÃ¯de artritis. ORENCIA wordt gedurende 30 minuten toegediend als intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) van 500, 750 of 1 000 mg. De dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiÃ«nt. Gedurende de eerste maand wordt het middel elke twee weken toegediend (3 doses), daarna elke vier weken. Als het middel binnen zes maanden niet aanslaat, dient de arts de voordelen en de risicoâ s van verdere behandeling tegen elkaar af te wegen en alternatieve behandeling te overwegen. Hoe werkt ORENCIA? De werkzame stof in ORENCIA, abatacept, is een eiwit waarmee de activiteit van â T-cellenâ moet worden onderdrukt. Deze T-cellen zijn specifieke cellen in het immuunsysteem (het afweersysteem van het lichaam) die een rol spelen bij het ontstaan van ontstekingen en gewrichtsschade bij reumatoÃ¯de artritis. T-cellen werken pas als ze â geactiveerdâ worden. Dit gebeurt wanneer bepaalde moleculen (â signaalstoffenâ) binden aan receptoren op het oppervlak van de T-cel. Door twee van deze stoffen (CD80 en CD86) te binden voorkomt abatacept dat deze moleculen de T-cellen activeren. Dit leidt tot 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu Â©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged een vermindering van het aantal ontstekingen, de gewrichtsschade en andere symptomen van de ziekte. Abatacept wordt vervaardigd met behulp van een methode die â recombinante DNA-technologieâ wordt genoemd. Het wordt aangemaakt door cellen die een extra gen (DNA) hebben gekregen waardoor ze abatacept kunnen produceren. Hoe is ORENCIA onderzocht? De werking van ORENCIA werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht. ORENCIA is onderzocht in drie belangrijke onderzoeken onder 1 382 patiÃ«nten met reumatoÃ¯de artritis. Bij de eerste twee onderzoeken waren 991 patiÃ«nten betrokken bij wie methotrexaat onvoldoende aansloeg. Het derde onderzoek betrof 391 patiÃ«nten die eerder onvoldoende hadden gereageerd op TNF-remmers. Bij alle drie de onderzoeken werd het effect van de toevoeging van ORENCIA aan de andere geneesmiddelen tegen reumatoÃ¯de artritis die de patiÃ«nten al gebruikten, vergeleken met dat van de toevoeging van placebo (een schijnbehandeling). Er werd geen TNF- remmer in de onderzoeken gebruikt. De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de vermindering van de symptomen van artritis na zes maanden behandeling, de functieverbetering en de omvang van de gewrichtsschade (beoordeeld met behulp van rÃ¶ntgenfotoâ s). In een extra onderzoek werd het effect van de toevoeging van ORENCIA aan de behandeling met methotrexaat vergeleken met dat van de toevoeging van infliximab (een TNF-remmer) of van placebo. Bij dit onderzoek waren 266 patiÃ«nten betrokken die onvoldoende op methotrexaat hadden gereageerd. Welke voordelen bleek ORENCIA tijdens de studies te hebben? ORENCIA was in alle onderzoeken werkzamer tegen de symptomen van reumatoÃ¯de artritis dan placebo. In het eerste onderzoek trad bij 70 (60,9%) van de 115 patiÃ«nten die de goedgekeurde dosis ORENCIA aan methotrexaat toegevoegd kregen, en bij 42 (35,3%) van de 119 patiÃ«nten die placebo toegevoegd kregen, een vermindering van de symptomen op van ten minste 20%. Uit het tweede onderzoek bleek een vergelijkbaar effect van ORENCIA op symptomen van reumatoÃ¯de artritis en trad na een jaar behandeling ook functieverbetering en vermindering van de gewrichtsschade op. In het onderzoek onder patiÃ«nten die eerder een ontoereikende respons op TNF-remmers hadden vertoond, leidde toevoeging van ORENCIA aan de bestaande behandeling bij 129 (50,4%) van de 256 patiÃ«nten tot een vermindering van de symptomen van ten minste 20%. Deze vermindering trad op bij 26 (19,5%) van de 133 patiÃ«nten bij wie placebo werd toegevoegd. Bij patiÃ«nten die ORENCIA gebruikten, trad na zes maanden ook een grotere functieverbetering op. Het extra onderzoek bevestigde de vermindering van de symptomen bij patiÃ«nten die ORENCIA gebruikten en die eerder onvoldoende gereageerd hadden op methotrexaat. De respons na zes maanden was vergelijkbaar met die van infliximab. Welke risicoâ s houdt het gebruik van ORENCIA in? De meest voorkomende bijwerking bij het gebruik van ORENCIA (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiÃ«nten) is hoofdpijn. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van ORENCIA. ORENCIA mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor abatacept of voor enig ander bestanddeel van het middel. Het middel mag niet worden gebruikt bij patiÃ«nten met ernstige infecties die niet onder controle zijn, zoals sepsis (een ernstige bloedinfectie) of â opportunistischeâ infecties (infecties die voorkomen bij patiÃ«nten met een beschadigd immuunsysteem). PatiÃ«nten die ORENCIA gebruiken, krijgen een speciale waarschuwingskaart met uitleg over deze beperking en de aanwijzing dat ze onmiddellijk hun arts moeten raadplegen als ze tijdens de behandeling met ORENCIA een infectie oplopen. Waarom is ORENCIA goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat ORENCIA een bescheiden anti-inflammatoir effect had en dat het, in combinatie met methotrexaat, leidde tot minder sterke toename van de gewrichtsschade en functieverbetering. Het CHMP heeft vastgesteld dat de voordelen van ORENCIA groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoÃ¯de artritis bij volwassen patiÃ«nten met een ontoereikende respons op of intolerantie (onvermogen om te verdragen) voor andere DMARDâ s Â©EMEA 2007 2/3 (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs), waaronder ten minste Ã©Ã©n TNF-remmer. Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van ORENCIA. Overige informatie over ORENCIA: De Europese Commissie heeft op 21 mei 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van ORENCIA verleend aan de firma Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. Klik hier voor het volledige EPAR voor ORENCIA. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2007. Â©EMEA 2007 3/3 EMEA Procedurenummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/07/389/001 ORENCIA 250 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 1 injectieflacon + 1 spuit EU/1/07/389/002 ORENCIA 250 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 2 injectieflacons + 2 spuiten EU/1/07/389/003 ORENCIA 250 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas) 3 injectieflacons + 3 spuiten BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke injectieflacon bevat 250 mg abatacept. Elke ml bevat na bereiding van het concentraat 25 mg abatacept. Abatacept is een fusie-eiwit verkregen door recombinant DNA technologie uit ovariumcellen van Chinese hamsters. Hulpstof: natrium 0,375 mmol per injectieflacon Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Wit tot gebroken-wit poeder als hele of gefragmenteerde koek. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties ORENCIA in combinatie met methotrexaat is geÃ¯ndiceerd voor de behandeling van matig-ernstige tot ernstige reumatoÃ¯de artritis bij volwassen patiÃ«nten met ontoereikende respons op of intolerantie voor andere Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs) inclusief tenminste Ã©Ã©n tumornecrosefactor (TNF) remmer. Een reductie in de progressie van gewrichtsschade en verbetering van fysieke functies zijn aangetoond tijdens gecombineerd gebruik van abatacept en methotrexaat. 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling dient te worden begonnen en onder begeleiding te blijven van artsen gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoÃ¯de artritis. Volwassenen Toedienen als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten zoals aangegeven in Tabel 1. Na de initiÃ«le dosering dient ORENCIA wederom toegediend te worden na 2 en 4 weken en daarna elke 4 weken. a Tabel 1: Lichaamsgewicht van Dosering van ORENCIA Aantal de patiÃ«nt < 60 kg Dosering 500 mg injectieflaconsb 2 a â¥ 60 kg tot â¤ 100 kg > 100 kg 750 mg 1.000 mg 3 4 Bij benadering 10 mg/kg. b Elke injectieflacon levert 250 mg abatacept voor toediening. Elke injectieflacon ORENCIA 250 mg dient klaargemaakt te worden met 10 ml water voor injectie, gebruikmakend van de bijgesloten siliconenvrije spuit. De bereide oplossing dient vervolgens met natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) voor injectie verdund te worden tot 100 ml, voorafgaand aan toediening via intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) 2 Geen doseringscorrectie is nodig bij gelijktijdig gebruik van andere DMARDs, corticosteroÃ¯den, salicylaten, Non SteroÃ¯dal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) of pijnstillers. Indien abatacept na 6 maanden behandeling geen respons geeft, dienen de potentiÃ«le voordelen van het voortzetten van de behandeling, de bekende en potentiÃ«le risico's en therapeutische alternatieven te worden overwogen (zie rubriek 5.1). Oudere patiÃ«nten Een doseringsaanpassing is niet nodig. Gebruik in de pediatrie Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. Als gevolg hiervan wordt het gebruik van ORENCIA bij kinderen en adolescenten afgeraden totdat meer gegevens beschikbaar zijn. Nier- en leverfunctiestoornissen Orencia is niet onderzocht in deze patiÃ«ntenpopulatie. Er kunnen geen doseringsadviezen worden gegeven. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Ernstige en onbeheersbare infecties zoals sepsis en opportunistische infecties (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Combinatie met TNF-remmers Er is beperkte ervaring met het gebruik van abatacept in combinatie met TNF-remmers (zie rubriek 5.1). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken, waarin de combinatie TNF-remmers en placebo is vergeleken met de combinatie TNF-remmers en abatacept, ondervonden de patiÃ«nten die werden behandeld met de combinatie TNF-remmers met abatacept een verhoging van algemene infecties en ernstige infecties (zie rubriek 4.5). Abatacept wordt afgeraden voor gebruik in combinatie met TNF-remmers. Bij het overzetten van TNF-remmers naar ORENCIA dienen patiÃ«nten te worden gecontroleerd op tekenen van infecties. Allergische reacties Allergische reacties zijn niet vaak gemeld bij het gebruik van abatacept tijdens klinische onderzoeken, waarbij patiÃ«nten geen voorbehandeling nodig hadden om allergische reacties te voorkomen (zie rubriek 4.8). Speciale voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen bij patiÃ«nten die een allergische voorgeschiedenis hebben op abatacept of Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Indien ernstige allergische of anafylactische reacties optreden dient het gebruik van ORENCIA onmiddellijk te worden gestaakt en dienen passende maatregelen genomen te worden. Effect op het immuunsysteem Geneesmiddelen die het immuunsysteem beÃ¯nvloeden, waaronder ORENCIA, beÃ¯nvloeden mogelijk het afweersysteem tegen infecties en maligniteiten en de respons op vaccinaties. Gelijktijdig gebruik van ORENCIA met biologische immunosuppressieve of immunomodulerende middelen kunnen het effect van ORENCIA op het immuunsysteem versterken. Er is onvoldoende bewijs om de veiligheid en werkzaamheid van ORENCIA in combinatie met anakinra of rituximab te beoordelen. 3 Infecties Ernstige infecties zijn gemeld bij het gebruik van abatacept (zie rubriek 4.8). Behandeling met ORENCIA dient niet te worden gestart bij patiÃ«nten met actieve infecties voordat deze onder controle zijn. Artsen dienen voorzichtigheid te betrachten bij het gebruik van ORENCIA bij patiÃ«nten die voorgeschiedenis hebben met recidiverende infecties of onderliggende condities die hun vatbaar maken voor infecties. PatiÃ«nten die een infectie ontwikkelen tijdens de behandeling met ORENCIA dienen nauwlettend in de gaten te worden gehouden. Toediening van ORENCIA dient te worden gestopt indien een patiÃ«nt een ernstige infectie krijgt. Toename van tuberculose werd niet waargenomen in de belangrijke placebogecontroleerde onderzoeken. Desondanks dienen patiÃ«nten te worden gecontroleerd op latente tuberculose voorafgaand aan een behandeling met ORENCIA. De beschikbare medische richtlijnen dienen tevens in acht te worden genomen. Antireumatische therapie wordt geassocieerd met hepatitis B reactivatie. Daarom dient er te worden gecontroleerd op virale hepatitis volgens de gepubliceerde richtlijnen voordat de therapie met ORENCIA wordt gestart. Maligniteiten In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken waren de frequenties van maligniteiten in abatacept- en placebobehandelde patiÃ«nten respectievelijk 1,4% en 1,1% (zie rubriek 4.8). PatiÃ«nten met bekende maligniteiten waren in deze onderzoeken niet inbegrepen. In carcinogeniteits- onderzoeken bij muizen werd een toename in lymfomen en mammatumoren waargenomen. De klinische significantie van deze waarneming is onbekend (zie rubriek 5.3). De mogelijke rol van ORENCIA bij de ontwikkeling van maligniteiten, lymfomen inbegrepen, bij mensen is onbekend. Vaccinaties Levende vaccins dienen niet gelijktijdig te worden gegeven met ORENCIA of binnen 3 maanden na staken van de therapie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over secundaire transmissie van infectie van personen die levende vaccins gebruiken bij patiÃ«nten die ORENCIA krijgen. Er zijn onvoldoende gegeven beschikbaar over de effecten van vaccinaties bij patiÃ«nten die ORENCIA krijgen toegediend. Geneesmiddelen die het immuunsysteem beÃ¯nvloeden, waaronder ORENCIA, kunnen de werkzaamheid van sommige immunisaties verlagen. Oudere patiÃ«nten In totaal kregen 323 patiÃ«nten van 65 jaar of ouder, inclusief 53 patiÃ«nten van 75 jaar en ouder, abatacept in placebogecontroleerde klinische onderzoeken. Vergelijkbare werkzaamheid werd waargenomen bij deze patiÃ«nten en bij jongere patiÃ«nten. De frequentie van ernstige infecties en maligniteiten ten opzichte van placebo bij met abatacept behandelde patiÃ«nten ouder dan 65 was hoger dan bij degenen onder 65 jaar. Vanwege de over het algemeen hogere incidentie van infecties en maligniteiten bij ouderen is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van oudere patiÃ«nten (zie rubriek 4.8) Autoimmuun processen Theoretisch bestaat de kans dat behandeling met ORENCIA autoimmuunprocessen kan verhogen, bijvoorbeeld verslechtering van multiple sclerose. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken gaf abatacept geen verhoogde antilichaamvorming, waaronder antinucleaire en anti-dsDNA antilichamen ten opzichte van placebo (zie rubriek 4.8) Bloedglucose bepalingen Parenterale geneesmiddelen die maltose bevatten kunnen de bloedglucose bepalingen verstoren die gedaan worden met teststrips die glucose dehydrogenase pyrroloquinolinequinone (GDH-PQQ) bevatten. Bloedglucose meetsystemen gebaseerd op GDH-PQQ kunnen reageren met de in ORENCIA aanwezige maltose met als gevolg een vals verhoogde meting van de bloedglucose waarden op de dag van infusie. Bij de behandeling met ORENCIA dienen patiÃ«nten, waarbij de bloedglucosewaarden bepaald dient te worden, geadviseerd te worden andere bepalingsmethodes te kiezen die niet reageren 4 met maltose zoals testmethoden die gebaseerd zijn op glucose dehydrogenase nicotine adenine dinucleotide (GDH-NAD), glucose oxidase of glucose hexokinase. PatiÃ«nten met een natriumarm dieet Dit geneesmiddel bevat 1,5 mmol (of 34,5 mg) natrium per maximale dosering van 4 injectieflacons (0,375 mmol of 8,625 mg natrium per injectieflacon). Bij de behandeling van patiÃ«nten met een natriumarm dieet dient hier rekening mee gehouden te worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie In combinatie met TNF-remmers Er is beperkte ervaring met het gebruik van abatacept in combinatie met TNF-remmers (zie rubriek 5.1). TNF-remmers beÃ¯nvloedden de klaring van abatacept niet, echter in placebogecontroleerde klinische onderzoeken was de frequentie van infecties en ernstige infecties hoger bij patiÃ«nten die gelijktijdig behandeld werden met abatacept en een TNF remmer dan bij patiÃ«nten die alleen behandeld werden met TNF-remmers. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van ORENCIA en een TNF remmer niet aanbevolen. In combinatie met andere geneesmiddelen Farmacokinetische onderzoeken in de populatie toonde geen effecten aan van methotrexaat, NSAIDs en corticosteroÃ¯den op de klaring van abatacept (zie rubriek 5.2). Geen grote veiligheidsrisicos werden geÃ¯dentificeerd bij het gebruik van abatacept in combinatie met sulfasalazine, hydroxychloroquine of leflunomide. Zie rubriek 4.4 met betrekking tot de combinatie met andere geneesmiddelen die het immuunsysteem beÃ¯nvloeden en met vaccins. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende informatie over het gebruik van abatacept bij zwangere vrouwen. In embryo-foetale ontwikkelingsonderzoeken werden er geen ongewenste effecten waargenomen bij een tot 29-voudige humane dosering van 10 mg/kg gebaseerd op de AUC. In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek werden minimale veranderingen in de immuunfunctie waargenomen bij een 11-voudige humane dosering van 10 mg/kg gebaseerd op AUC (zie rubriek 5.3). ORENCIA dient niet gebruikt te worden bij zwangere vrouwen tenzij strikt noodzakelijk. Vruchtbare vrouwen dienen passende anticonceptie maatregelen te nemen gedurende de behandeling met ORENCIA tot en met 14 weken na toediening van de laatste dosering abatacept. Gebruik tijdens borstvoeding Het is aangetoond dat abatacept overgaat in de moedermelk bij ratten. Het is echter onbekend of abatacept overgaat in humane moedermelk. Vrouwen dienen daarom geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met ORENCIA tot en met 14 weken na toediening van de laatste dosering abatacept. Vruchtbaarheid Officieel onderzoek naar mogelijke effecten van ORENCIA op de vruchtbaarheid is niet uitgevoerd. Bij ratten gaf abatacept geen ongewenste effecten op de vruchtbaarheid, zowel bij mannelijke als bij vrouwelijke dieren (zie rubriek 5.3). 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 5 4.8 Bijwerkingen Abatacept is bestudeerd bij patiÃ«nten met actieve reumatoÃ¯de artritis in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (1.955 patiÃ«nten met abatacept, 989 met placebo). De onderzoeken hadden of een dubbelblinde, placebogecontroleerde periode van 6 maanden (258 patiÃ«nten met abatacept, 133 met placebo) of van 1 jaar (1.697 patiÃ«nten met abatacept, 856 met placebo). De meeste patiÃ«nten in deze onderzoeken werden gelijktijdig behandeld met methotrexaat (81,9% met abatacept, 83,3% met placebo). Andere gelijktijdige therapieÃ«n omvatten: NSAIDs (83,9% met abatacept, 85,1% met placebo); systemische corticosteroÃ¯den (74,7% met abatacept, 75,8% met placebo); niet-biologische DMARD therapie met voornamelijk chloroquine/hydroxychloroquine, leflunomide en/of sulfasalazine (26,9% met abatacept, 32,1% met placebo); TNF-remmers voornamelijk etanercept (9,4% met abatacept, 12,3% met placebo); en anakinra (1,1% met abatacept, 1,6% met placebo). In placebogecontroleerde klinische onderzoeken met abatacept zijn bijwerkingen (adverse drug reactions, ADRs) gemeld bij 52,2% van de met abatacept behandelde patiÃ«nten en 46,1% van de placebogroep. De meest frequent gemelde ADRs (â¥ 5%) bij de met abatacept behandelde patiÃ«nten waren hoofdpijn en misselijkheid. Het deel van de patiÃ«nten dat stopte met de behandeling als gevolg van de ADRs was 3,4% voor de met abatacept behandelde patiÃ«nten en 2,2% voor de placebogroep. Weergegeven in Tabel 2 zijn de ADRs die vaker voorkwamen (verschil > 0,2%) bij de patiÃ«nten behandeld met abatacept dan bij placebobehandelde patiÃ«nten. De lijst is weergegeven per orgaansysteem klasse en frequentie waarbij de volgende categorieÃ«n zijn gebruikt: zeer vaak (â¥ 1/10); vaak (â¥ 1/100, < 1/10); soms (â¥ 1/1.000, < 1/100); zelden (â¥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 2: Ongewenste effecten in placebogecontroleerde onderzoeken Onderzoeken Vaak Bloeddrukverhoging, leverfunctie test afwijkend (inclusief verhoogde transaminases) Zelden Bloeddrukdaling, gewichtstoename Hartaandoeningen Zelden Tachycardie, bradycardie, palpitaties Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden Thrombocytopenie, leukopenie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Zelden Hoofdpijn Duizeligheid ParesthesieÃ«n Oogaandoeningen Zelden Conjunctivitis, moeite met scherp zien Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden Duizeligheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak Hoest Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Zelden Buikpijn, diarree, misselijkheid, dyspepsie Gastritis, ulcera in de mond, stomatitis aphthosa 6 Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden Uitslag (inclusief dermatitis) Verhoogde kans op kneuzingen, alopecia, droge huid Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zelden Artralgie, pijn in de extremiteiten Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak Infectie van de lagere luchtwegen (inclusief bronchitis), urineweginfecties, herpes simplex, infectie van de hogere luchtwegen (inclusief tracheÃ¯tis, nasofaryngitis), rinitis Zelden Tandinfectie, geÃ¯nfecteerde huid ulcera, onychomycose Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (Inclusief cysten en poliepen) Zelden Basaalcelcarcinoom Bloedvataandoeningen Vaak Zelden Hypertensie, blozen Hypotensie, opvliegers Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Vermoeidheid, astenie Zelden Influenza-achtige symptomen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden Amenorroe Psychische stoornissen Zelden Depressie, angststoornissen ADRs gemeld bij de met abatacept behandelde patiÃ«nten die niet vaker voorkwamen (d.w.z. het verschil was niet > 0,2%) ten opzichte van placebo maar die medisch relevant geacht worden zijn de volgende: Vaak: herpes zoster; Zelden: pneumonia, overgevoeligheid, pyelonefritis, bronchospasmen, urticaria, psoriasis, cystitis, migraine, dichte keel, droge ogen; Zeer zelden: sepsis, bacteriÃ«mie. Aanvullende informatie Infecties In placebogecontroleerde klinische onderzoeken zijn infecties gemeld die mogelijk gerelateerd waren aan de behandeling bij 23,2% van de met abatacept behandelde patiÃ«nten en 19,5% bij de placebogroep. Ernstige infecties die mogelijk gerelateerd waren aan de behandeling werden gemeld bij 1,8% van de met abatacept behandelde patiÃ«nten; dit was 1,0% bij de placebogroep. Ernstige infecties gemeld bij ten minste Ã©Ã©n patiÃ«nt die behandeld werd met abatacept (0,05% van de patiÃ«nten) zijn de volgende: pneumonia; bronchitis; cellulitis; acute pyelonefritis; urineweginfecties; diverticulitis, intestinaal 7 absces; lokale infectie; huidabsces; musculoskeletale infecties; sepsis; empyema; hepatitis E; en tuberculose (zie rubriek 4.4). Maligniteiten In placebogecontroleerde klinische onderzoeken werden maligniteiten gemeld in 27 van de 1.955 met abatacept behandelde patiÃ«nten en in 11 van de 989 voor de placebogroep gedurende 794 patiÃ«nt- jaren. In dubbelblinde en openlabel klinische onderzoeken werden maligniteiten gemeld bij 66 van de 2.688 met abatacept behandelde patiÃ«nten gedurende 4.764 patiÃ«ntjaren. Hierbij inbegrepen waren 33 patiÃ«nten met niet-melanome huidkanker, 28 met solide orgaantumoren en 6 met hematologische maligniteiten (4 met lymfomen en 2 met myelodysplastisch syndroom). De meest voorkomende vorm van solide orgaantumoren was longkanker (11 casussen). Het type en patroon van de maligniteiten gedurende de open-label periode van de onderzoeken waren vergelijkbaar met die van de dubbelblinde onderzoeken. Het aantal waargenomen maligniteiten kwam overeen met de verwachting voor de leeftijd en geslachtsgerelateerde reumatoÃ¯de artritis populatie (zie rubriek 4.4.) Infuusgerelateerde reacties Acute infuusgerelateerde bijwerkingen (ADRs die optreden binnen 1 uur na start van het infuus) in onderzoek II, III en IV (zie rubriek 5.1) kwamen vaker voor in de met abatacept behandelde groep patiÃ«nten ten opzichte van de placebogroep (9,8% voor abatacept, 6,7% voor de placebogroep). De meest voorkomende reacties met abatacept (1-2%) waren duizeligheid, hoofdpijn en hypertensie. Acute infusie gerelateerde bijwerkingen gemeld in > 0,1% en â¤ 1% van de patiÃ«nten die behandeld waren met abatacept waren cardiopulmonale symptomen zoals hypotensie, bloeddrukverhoging, bloeddrukverlaging en dyspnoe; andere symptomen waren misselijkheid, blozen, urticaria, hoest, overgevoeligheid, pruritus, uitslag en een piepende ademhaling. De meeste van deze reacties waren mild tot matig-ernstig. Overgevoeligheidsreacties waren zeldzaam. Bij 2.688 met abatacept behandelde patiÃ«nten gedurende 4.764 patiÃ«ntjaren was er 1 geval van anafylaxie. Andere bijwerkingen potentieel geassocieerd met overgevoeligheid voor het geneesmiddel, zoals hypotensie, urticaria en dyspnoe kwamen elk voor in minder dan 0,6% van de met abatacept behandelde patiÃ«nten. Staken van het gebruik als gevolg van een acute infusie gerelateerde bijwerking kwam voor in 0,4% van de patiÃ«nten behandeld met abatacept en in 0,2% van de placebogroep. Bijwerkingen bij patiÃ«nten met chronic obstructive pulmonary disease (COPD) In onderzoek IV werden 37 patiÃ«nten met COPD behandeld met abatacept en 17 met placebo. De COPD-patiÃ«nten behandeld met abatacept hadden vaker bijwerkingen dan de placebogroep (respectievelijk 51,4% vs. 47,1%). Respiratoire aandoeningen kwamen vaker voor in de met abatacept behandelde patiÃ«nten vergeleken met de placebogroep (respectievelijk 10,8% vs. 5,9%); waaronder exacerbaties van de COPD-klachten en dyspnoe. Een groter percentage met abatacept behandelde COPD-patiÃ«nten ontwikkelde ernstige bijwerkingen vergeleken met de placebo groep met COPD (5,4% vs 0%) waaronder COPD-exacerbaties (1 van de 37 patiÃ«nten [2,7%]) en bronchitis (1 van de 37 patiÃ«nten [2,7%]). Auto-antilichamen Therapie met abatacept leidde niet tot een toename in auto-antilichaamvorming waaronder antinuclear en anti-dsDNA antilichamen ten opzichte van de placebogroep. Immunogeniciteit Antilichamen gericht tegen abataceptmoleculen werden geÃ«valueerd door middel van ELISA bepalingen in reumatoÃ¯de artritis patiÃ«nten die tot 3 jaar lang behandeld waren met abatacept. 62 van de 2.237 (2,8%) patiÃ«nten ontwikkelden bindende antilichamen. In patiÃ«ntonderzoek naar 8 antilichamen na minimaal 56 dagen na beÃ«indigen van abatacept toediening ontwikkelden 15 van de 203 (7,4%) antilichamen. Monsters met vastgestelde bindingsactiviteit aan CTLA-4 werden onderzocht op aanwezigheid van neutraliserende antilichamen. Bij 8 van 13 evalueerbare patiÃ«nten werden neutraliserende antilichamen aangetoond. Over het geheel gezien was er geen schijnbare correlatie tussen antilichaam ontwikkeling bij klinische respons of bijwerkingen. Echter, het aantal patiÃ«nten dat antilichamen vormt is te beperkt om een definitieve uitspraak te doen. De potentiÃ«le klinische relevantie van de vorming van neutraliserende antilichamen is niet bekend. Omdat immunogeniciteit analyses productspecifiek zijn, kunnen percentages antilichamen niet vergeleken worden met die van andere producten. Veiligheidsinformatie gerelateerd aan de farmacologische klasse Abatacept is de eerste selectieve co-stiumulatie modulator. Informatie over de relatieve veiligheid in een klinische onderzoek ten opzichte van infliximab is samengevat in rubriek 5.1 4.9 Overdosering Doseringen tot aan 50 mg/kg zijn toegediend zonder schijnbare toxische effecten. In geval van overdosering wordt aangeraden om de patiÃ«nt te monitoren op tekenen of symptomen van bijwerkingen en passende symptomatische maatregelen te treffen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppresieven, ATC-code: L04AA24 Abatacept is een fusie-eiwit dat bestaat uit het extracellulair domein van humaan cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerde antigen 4 (CTLA-4) verbonden met een gemodificeerd Fc deel van humaan immunoglobuline G1 (IgG1). Abatacept wordt geproduceerd middels recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster. Werkingsmechanisme Abatacept moduleert selectief een belangrijk costimulatoir signaal dat nodig is voor volledige activatie van T lymfocyten met CD28 expressie. Voor volledige activatie van T lymfocyten zijn twee signalen van antigen presenterende cellen nodig: herkenning van een specifiek antigen door een T cel receptor (signaal 1) en een tweede, co-stimulatie signaal. Een belangrijke costimulatoire weg omvat de binding van CD80 en CD86 moleculen op het oppervlak van de antigen presenterende cellen aan de CD28 receptor op T lymfocyten (signaal 2). Abatacept remt deze costimulatoire weg selectief door specifiek te binden aan CD80 en CD86. Onderzoeken laten zien dat naÃ¯eve T lymfocyt responses meer worden beÃ¯nvloed door abatacept dan geheugen T lymfocyt responses. In vitro onderzoeken en diermodellen tonen aan dat abatacept T lymfocytenafhankelijke antilichaam responses en ontsteking moduleert. In vitro vermindert abatacept activering van humane T lymfocyten zoals die door verminderde proliferatie en cytokineproductie wordt gemeten. Abatacept vermindert de productie van antigeen specifiek TNFÎ±, interferon-Î³ en interleukine-2 door T lymfocyten. Farmacodynamische effecten Dosisafhankelijke afnames werden gezien met abatacept in serumspiegels van oplosbaar interleukine-2 receptor, een marker van T lymfocyt activatie; serum interleukine-6, een product van geactiveerde synoviale macrofagen en fibroblast-achtige synoviocyten bij reumatoÃ¯de artritis; reumafactor, een autoantilichaam aangemaakt door plasmacellen; en C-reactief eiwit, een acute fase reactant van ontsteking. Tevens waren serumspiegels van matrix metalloproteinase-3, dat zorgt voor 9 kraakbeenvernietiging en weefselremodellering, verminderd. Afnames in serum TNFÎ± werden ook gezien. Klinische werkzaamheid en veiligheid De werkzaamheid en veiligheid van abatacept werden beoordeeld in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen patiÃ«nten met actieve reumatoÃ¯de artritis gediagnosticeerd volgens de American College of Rheumatology (ACR) criteria. De onderzoeken I, II, III, en V vereisten bij randomisatie patiÃ«nten met tenminste 12 pijnlijke en 10 gezwollen gewrichten. Onderzoek IV vereiste geen specifiek aantal pijnlijke of gezwollen gewrichten. In onderzoeken I, II, en V werden de werkzaamheid en veiligheid van abatacept in vergelijking met placebo beoordeeld bij patiÃ«nten met een ontoereikende respons op methotrexaat en die hun stabiele dosis methotrexaat continueerden. Bovendien werden in onderzoek V de veiligheid en werkzaamheid van abatacept of infliximab ten opzichte van placebo onderzocht. In onderzoek III werden de werkzaamheid en de veiligheid van abatacept beoordeeld bij patiÃ«nten met een ontoereikende respons op TNF-remmers, waarbij gebruik van de TNF remmer voorafgaand aan de randomisatie werd beÃ«indigd; andere DMARDs werden toegestaan. Onderzoek IV beoordeelde hoofdzakelijk veiligheid bij patiÃ«nten met actieve reumatoÃ¯de artritis die ondanks huidige therapie met niet biologische en/of biologische DMARDs extra interventie vereisen; alle DMARDs die bij inclusie werden gebruikt werden voortgezet. In onderzoek I werden patiÃ«nten willekeurig verdeeld om abatacept 2 of 10 mg/kg of placebo te ontvangen gedurende 12 maanden. PatiÃ«nten in onderzoek II, III en IV werden willekeurig verdeeld om een vaste dosis te ontvangen overeenkomend met ongeveer 10 mg/kg abatacept of placebo gedurende 12 (onderzoeken II en IV) of 6 maanden (onderzoek III). De dosis abatacept was 500 mg voor patiÃ«nten die minder wegen dan 60 kg, 750 mg voor patiÃ«nten die 60 tot 100 kg wegen en 1 gram voor patiÃ«nten die meer dan 100 kg wegen. PatiÃ«nten in onderzoek V werden willekeurig verdeeld om deze zelfde vaste dosis abatacept of 3 mg/kg infliximab of placebo te ontvangen gedurende 6 maanden. Onderzoek V werd voortgezet voor 6 extra maanden met alleen abatacept- en infliximab- armen. De onderzoeken I, II, III, IV, and V evalueerden respectievelijk 339, 638, 389, 1.441 en 431 patiÃ«nten. Klinische respons ACR respons Het percentage abatacept behandelde patiÃ«nten die ACR 20, 50 en 70 respons bereiken in onderzoek II (patiÃ«nten met ontoereikende respons op methotrexaat) en onderzoek III (patiÃ«nten met ontoereikende respons op TNF remmer) wordt getoond in Tabel 3. Bij abatacept behandelde patiÃ«nten in de onderzoeken II en III, werd de statistisch significante verbetering van de ACR 20 respons versus placebo waargenomen (dag 15) na toediening van de eerste dosis, en deze verbetering bleef significant gedurende de onderzoeken. In onderzoek II ontwikkelde 43% van de patiÃ«nten die geen ACR 20 respons hadden bereikt bij 6 maanden een ACR 20 respons na 12 maanden. 10 Tabel 3: ACR responses in placebogecontroleerde onderzoeken Percentage patiÃ«nten Ontoereikende respons op Ontoereikende respons op methotrexaat (MTX) TNF remmer onderzoek II onderzoek Abatacepta Placebo Abatacepta +MTX +MTX + DMARDsb III Placebo + DMARDsb Mate van respons ACR 20 n = 424 n = 214 n = 256 n = 133 dag 15 maand 6 maand 12 ACR 50 23% * 14% 18% * * 68% * * * 40% 50% * * * 73% * * * 40% NAd 5% 20% NAd maand 6 maand 12 ACR 70 40% * * * 17% 20% * * * 48% * * * 18% NAd 4% NAd maand 6 maand 12 Belangrijke 20% * * * 7% 10% * * 29% * * * 6% NAd 2% NAd klinische responsc * 14% * * * 2% NAd NAd p < 0,05; abatacept vs. placebo. * * p < 0,01; abatacept vs. placebo. * * * p < 0,001; abatacept vs. placebo. a Vaste dosis, bij benadering 10 mg/kg (zie rubriek 4.2). b Gelijktijdige DMARDs waaronder een of meer van de volgende: methotrexaat, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, goud en anakinra. c Belangrijke klinische respons wordt gedefinieerd als het bereiken van een ACR 70 respons voor een opeenvolgende periode van 6 maanden. d Na 6 maanden werd de patiÃ«nten de gelegenheid geboden om aan een open-label onderzoek mee te doen. In de open-label verlenging van de onderzoeken I, II en III zijn duurzame en aanhoudende ACR 20, 50 en 70 responses waargenomen na respectievelijk 48, 24 en 18 maanden behandeling met abatacept. In onderzoek I werden de ACR 20 responses waargenomen bij 71% (42/59), ACR 50 bij 41% (24/59) en ACR 70 bij 31% van de patiÃ«nten (18/58) na 48 maanden. In onderzoek II, werden de ACR 20 responses waargenomen bij 88% (291/332) van patiÃ«nten, ACR 50 bij 62% (205/332) en ACR 70 bij 38% (127/334) na 24 maanden. In onderzoek III werden ACR 20 responses waargenomen bij 70% (118/167) van patiÃ«nten, ACR 50 bij 43% (73/168) en ACR 70 bij 22% (37/169) na 18 maanden. Grotere verbeteringen werden gezien met abatacept dan met placebo voor andere parameters van de activiteit van de reumatoÃ¯de artritis niet inbegrepen in de ACR responscriteria, zoals ochtendstijfheid. DAS28 respons Activiteit van de ziekte werd ook beoordeeld gebruikmakend van de Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR). Er was een significante verbetering van DAS in de onderzoeken II, III en V vergeleken met placebo. Onderzoek V: abatacept of infliximab versus placebo Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek werd uitgevoerd om de veiligheid en de werkzaamheid van abatacept of infliximab ten opzichte van placebo in patiÃ«nten met een ontoereikende respons op methotrexaat te beoordelen (onderzoek V). Het primaire resultaat was de gemiddelde verandering in ziekteactiviteit bij abataceptbehandelde patiÃ«nten in vergelijking met placebobehandelde patiÃ«nten na 6 maanden met een opvolgende dubbelblinde beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van abatacept en infliximab na 12 maanden. Grotere verbetering (p < 0,001) in DAS28 werden waargenomen met abatacept en met infliximab vergeleken met placebo na 6 maanden in het 11 placebogecontroleerde gedeelte van het onderzoek; de resultaten tussen de abatacept- en infliximabgroep waren vergelijkbaar. De ACR responses in onderzoek V kwamen overeen met de DAS28 score. Verdere verbetering werden gezien na 12 maanden met abatacept. Na 6 maanden was de incidentie van infecties als bijwerking 48,1% (75), 52,1% (86) en 51,8% (57) en de incidentie van ernstige infecties als bijwerking was 1,3% (2), 4,2% (7) en 2,7% (3) voor respectievelijk de abatacept, infliximab en placebogroep. Na 12 maanden was de incidentie van infecties als bijwerking 59,6% (93), 68,5% en de incidentie van ernstige infecties als bijwerking was 1,9% (3) en 8,5% (14) voor respectievelijk de abatacept en de infliximabgroep. Radiografische respons Structurele gewrichtsschade werd radiografisch beoordeeld gedurende een periode van twee jaar in onderzoek II. De resultaten werden gemeten door gebruik te maken van de Genant-modified total Sharp score (TSS) en zijn componenten, de erosiescore en joint space narrowing (JSN) score. Basislijn mediane TSS was 31,7 bij abataceptbehandelde patiÃ«nten en 33,4 bij placebobehandelden patiÃ«nten. Abatacept/methotrexaat verlaagde de mate van progressie van de structurele schade in vergelijking met placebo/methotrexaat na 12 maanden van behandeling zoals getoond in de Tabel 4. De mate van progressie van structurele schade op jaar 2 was significant lager dan na 1 jaar voor patiÃ«nten die waren gerandomiseerd op abatacept (p < 0,0001). Tabel 4: Gemiddelde radiografische veranderingen gedurende 12 maanden in onderzoek II Abatacept/MTX Placebo/MTX Parameter Totale Sharp score Erosiescore JSN-score a n = 391 n = 195 p-waardea 1,21 2,32 0,012 0,63 1,14 0,029 0,58 1,18 0,009 Gebaseerd op niet-parametrische analyse. Fysieke functie Verbetering van de fysieke conditie werd bepaald middels door de Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) in onderzoeken II, III, IV en V en het gemodificeerde HAQ-DI in onderzoek I. De resultaten van de onderzoeken II en III zijn weergegeven in Tabel 5. 12 Tabel 5: c Verbetering van fysieke functie in placebogecontroleerd onderzoek Ontoereikende respons op Ontoereikende respons op methotrexaat TNF-remmers onderzoek II onderzoek III HAQ Disability Abatacept a Placebo Abatacepta Placebo Index Basislijn (gemiddelde) Gemiddelde verbetering ten opzichte van de basislijn +MTX +MTX +DMARDsb +DMARDsb 1,69 1,69 1,83 1,82 (n = 422) (n = 212) (n = 249) (n = 130) maand 6 0,59 * * * 0,40 0,45 * * * 0,11 (n = 420) (n = 211) (n = 249) (n = 130) maand 12 Aantal patiÃ«nten met een klinisch relevante verbeteringd 0,66 * * * 0,37 NAe NAe (n = 422) (n = 212) maand 6 61% * * * 45% 47% * * * 23% * * * e *** maand 12 64% 39% NA NAe p < 0,001, abatacept vs. placebo. a Vaste dosering gemiddeld 10 mg/kg (see rubriek 4.2). b Gelijktijdig gebruik van DMARDs waaronder een of meer van de volgende: methotrexaat, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, goud en anakinra. c Health Assessment Questionnaire; 0 = beste, 3 = slechtste; 20 vragen; 8 categorieÃ«n: aankleden en opmaken, opstaan, eten, lopen, hygiÃ«ne, reikwijdte, grip en activiteiten. d Reductie in HAQ-DI van â¥ 0,3 eenheden ten opzichte van de basislijn. e Na 6 maanden hadden patiÃ«nten de mogelijkheid om mee te doen met een open-label onderzoek. Tijdens onderzoek II, onder patiÃ«nten met een klinisch relevante verbetering op maand 12, behield 88% de verbetering tot maand 18 en 85% behielden de respons tot maand 24. Gedurende de open- label perioden van de onderzoeken I, II en III is de verbetering van fysieke functie behouden gedurende respectievelijk 48, 24 en 18 maanden. Gezondheidsgerelateerde uitkomsten en kwaliteit van leven Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven is beoordeeld op basis van de SF-36 vragenlijst na 6 maanden in onderzoek I, II en III en na 12 maanden in onderzoek I en II. Tijdens deze onderzoeken werden klinisch en statistisch significante verbeteringen waargenomen in de abatacept groep ten opzichte van de placebogroep voor alle 8 parameters van de SF-36 (4 fysieke parameters: fysieke functie, algemene fysieke toestand, lichaamspijn, algemene gezondheid; en 4 mentale parameters: vitaliteit, sociaal functioneren, emotioneel, mentale gezondheid), evenals het Physical Component Summary en de Mental Component Summary. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na meerdere intraveneuze infusies (dag 1, 15, 30 en vervolgens elke 4 weken) vertoonde de farmacokinetiek van abatacept in reumatoÃ¯de artritis patiÃ«nten een dosisafhankelijke toename van de Cmax en AUC over het doseringsgebied van 2 mg/kg tot 10 mg/kg. Bij 10 mg/kg was de gemiddelde terminale halfwaardetijd 13,1 dagen variÃ«rend van 8 tot 25 dagen. Het gemiddelde distributievolume (Vss) was 0,07 l/kg en varieerde van 0,02 tot 0,13 l/kg. De systemische klaring was ongeveer 0,22 ml/h/kg. Gemiddelde steady-state voor de dalconcentraties was ongeveer 25 Î¼ g/ml, en de gemiddelde Cmax concentraties waren ongeveer 290 Î¼ g/ml. Er vond geen systemische accumulatie van 13 abatacept plaats na continue herhaalde behandeling met 10 mg/kg op maandelijkse intervallen bij reumatoÃ¯de artritis patiÃ«nten. Populatie farmacokinetische analyses onthulden dat er een trend was naar een hogere klaring van abatacept met toenemend lichaamsgewicht. Leeftijd en geslacht (na correctie van lichaamsgewicht) hadden geen invloed op de klaring. Methotrexaat, NSAIDs, corticosteroÃ¯den en TNF-remmers hadden geen invloed op de abataceptklaring. Farmacokinetiek van abatacept is niet bestudeerd in kinderen en adolescenten. Geen onderzoeken zijn gedaan ten aanzien van de farmacokinetische gevolgen voor abatacept van een verstoorde nier- of leverfunctie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Geen mutageniteit of clastogeniteit werd waargenomen tijdens een serie in vitro onderzoeken. In een carcinogeniteitsonderzoek bij muizen werd een toename in de incidentie van maligne lymfomen en borstkliertumoren (bij vrouwen) waargenomen. De toegenomen incidentie van lymfomen en mammatumoren waargenomen bij muizen behandeld met abatacept zou mogelijk geassocieerd zijn met verminderde controle van respectievelijk het murine leukemie virus en muis mammatumor virus in aanwezigheid van lange-termijn immunomodulatie. In een eenjarige toxiciteitsonderzoek bij cynomolgus apen was abatacept niet geassocieerd met enige significante toxiciteit. Reversibele farmacologische effecten bestonden uit minimale voorbijgaande afnames in serum IgG en minimaal tot ernstige lymfoÃ¯de depletie van germinale centra in de milt en/of lymfeknopen. Geen aanwijzingen voor lymfomen of preneoplastische morfologische veranderingen werden waargenomen, ondanks de aanwezigheid van een virus, lymfocryptovirus, bekend voor het veroorzaken van zulke laesies in apen waarvan het immuunsysteem onderdrukt is. De relevantie van deze bevindingen met betrekking tot het klinisch gebruik van ORENCIA is onbekend. In ratten had abatacept geen ongewenste effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Embryo-foetale ontwikkelingsonderzoeken zijn uitgevoerd met abatacept in muizen, ratten en konijnen met doseringen tot aan 20 tot 30 maal de humane dosering van 10 mg/kg en geen ongewenste effecten werden waargenomen bij de nakomelingen. In ratten en konijnen was de blootstelling aan abatacept tot het 29-voudige van de humane blootstelling van 10 mg/kg gebaseerd op AUC. Van abatacept is aangetoond dat het de placenta van ratten en konijnen kan passeren. In pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoeken met abatacept bij ratten werden er geen ongewenste effecten waargenomen in de pups van de vrouwtjes die abatacept kregen van doseringen tot 45 mg/kg, overeenkomstig met een 3-voudige humane blootstelling van 10 mg/kg gebaseerd op AUC. Bij doseringen van 200 mg/kg overeenkomend met een 11-voudige humane blootstelling van 10 mg/kg gebaseerd op de AUC werden beperkte veranderingen in de immuunfunctie waargenomen (een 9-voudige toename in de gemiddelde T-cell-afhankelijke antilichaam respons bij vrouwelijke pups en ontstekingen van de schildklier van 1 vrouwelijke pup van de 10 mannelijke en 10 vrouwelijke pups geÃ«valueerd bij deze dosering). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Maltose Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat Natriumchloride. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. ORENCIA dient niet gelijktijdig geÃ¯nfundeerd worden via dezelfde infusielijn met andere geneesmiddelen. 14 ORENCIA dient NIET gebruikt te worden met siliconenbevattende spuiten (zie rubriek 6.6). 6.3 Houdbaarheid Ongeopende injectieflacon: 3 jaar Na bereiding van het concentraat: De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is vastgesteld voor 24 uur bij 2Â°C - 8Â°C. Vanuit microbiologisch oogpunt, dient het concentraat meteen doorverdund te worden. Na verdunning: Indien het concentraat onmiddellijk verdund wordt is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik vastgesteld voor 24 uur bij 2Â°C - 8Â°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in koelkast (2Â°C - 8Â°C). Bewaren in oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het bereide product geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 250 mg poeder in een injectieflacon (Type 1 glas) met stop (halobutyl-rubber) en een flip-off seal (aluminium) met siliconenvrije spuit (polyethyleen). Verpakkingen van 1, 2, of 3 injectieflacons (elk 15 ml) en respectievelijk 1, 2 of 3 siliconenvrije spuiten. Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Bereiden en verdunnen dienen uitgevoerd te worden volgens de regelen der kunst, in het bijzonder de aseptische handelingen. Bereiden van het concentraat 1. Bepaal de dosering en het aantal benodigde ORENCIA injectieflacons (zie rubriek 4.2). 2. Werk onder aseptische condities, maak elke injectieflacon aan met 10 ml water voor injecties, gebruikmakend van de siliconenvrije wegwerpspuit bijgeleverd met elke injectieflacon (zie rubriek 6.2) en een 18-21 gauge naald. - verwijder het flapdeksel van de injectieflacon en neem de bovenkant af met een alcoholdoekje. - doe de naald van de spuit in de injectieflacon door het midden van de rubberen stop en voer het water voor injecties langs de glaswand van de injectieflacon. - gebruik de injectieflacon niet indien er geen vacuÃ¼m aanwezig is. - verwijder de spuit en naald als er 10 ml water voor injecties in de injectieflacon zit. - om schuimvorming in de ORENCIA-oplossing te voorkomen, dient deze voorzichtig te worden omgezwenkt totdat de inhoud volledig is opgelost. Niet schudden. Voorkom lange en heftige bewegingen. - nadat alle poeder volledig is opgelost dient de injectieflacon ontlucht te worden met een naald om het eventuele ontstane schuim te verwijderen. - na bereiding dient de oplossing helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn. Niet gebruiken indien er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes voorkomen. Verdunning 3. Direct na aanmaken van het concentraat dient het product verder verdund te worden tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. 15 - neem afhankelijk van het aantal injectieflacons het benodigde volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie op uit een 100 ml infuuszak of -fles (voor 2 injectieflacons neem 20 ml, voor 3 injectieflacons neem 30 ml, voor 4 injectieflacons neem 40 ml). - voeg het ORENCIA-concentraat van elke injectieflacon langzaam toe aan de infuuszak of -fles, gebruikmakend van dezelfde siliconenvrije wegwerpspuit bijgeleverd met elke injectieflacon. - meng voorzichtig. De concentratie van de eindverdunning ORENCIA-oplossing in de infuuszak of -fles is ongeveer 5; 7,5 of 10 mg abatacept per ml oplossing afhankelijk van het aantal gebruikte injectieflacons (2, 3 of 4). - alle ongebruikte resten in de injectieflacons dienen onmiddellijk te worden verwijderd volgens de geldende voorschriften. 4. Indien de bereiding en verdunning uitgevoerd worden onder aseptische condities kan de ORENCIA- oplossing voor infusie onmiddellijk gebruikt worden of binnen 24 uur indien bewaard in de koelkast bij 2Â°C tot 8Â°C. Voor toediening dient de ORENCIA-oplossing visueel te worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring. Verwerp de oplossing indien er deeltjes of verkleuring wordt waargenomen. De gehele, volledig verdunde ORENCIA-oplossing moet toegediend worden binnen een periode van 30 minuten via een infuusset en een steriel, niet-pyrogeen, laag-eiwitbinded filter (filter diameter 0,2 tot 1,2 Î¼ m). - Bewaar ongebruikte porties van de infusievloeistof niet voor hergebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/389/001-003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 21/05/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 16 BIJLAGE II A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 17 A. FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzaam bestanddeel Bristol-Myers Squibb Company 6000 Thompson Road, East Syracuse New York 13057 Verenigde Staten van Amerika Lonza Biologics Inc. 101 International Drive Portsmouth, NH 03801-2815 Verenigde Staten van Amerika Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Bristol-Myers Squibb S.R.L. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni ItaliÃ« B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL De CHMP overwoog dat een waarschuwingskaart voor de patiÃ«nt dient te worden geleverd en deze is opgenomen in Annex III. â¢ ANDERE VOORWAARDEN Farmacovigilantiesystem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet waarborgen dat het farmacovigilantiesysteem geÃ¯mplementeerd is en functioneert voordat het product in de handel gebracht wordt. Risk Management plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken en additionale farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het "Pharmacovigilance Plan". Een bijgewerkt "Risk Management Plan" dient te worden geleverd volgens de "CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use". 18 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 19 A. ETIKETTERING 20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD OMDOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Abatacept 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke injectieflacon bevat 250 mg abatacept. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: maltose, natrium diwaterstoffosfaat monohydraat en natriumchloride. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon 1 steriele siliconenvrije spuit 2 injectieflacons 2 steriele siliconenvrije spuiten 3 injectieflacons 3 steriele siliconenvrije spuiten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik na bereiding en verdunning Lees de bijsluiter voor bereiding en gebruik. Alleen voor eenmalig gebruik. Gebruik voor de bereiding de in de verpakking bijgesloten siliconenvrije wegwerpspuit. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 21 Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het bereide product. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Niet gebruikte oplossing weggooien. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/389/001 EU/1/07/389/002 EU/1/07/389/003 13. PARTIJNUMMER Partij 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar. 22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TRAY ETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Abatacept 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Partij 5. OVERIGE Gebruik voor bereiding de in de verpakking bijgesloten siliconenvrije wegwerpspuit. Bewaren in de koelkast Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET OP DE INJECTIEFLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Abatacept Intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING Voor gebruik de bijsluiter lezen. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 250 mg abatacept 6. OVERIGE Gebruik voor bereiding de in de verpakking bijgesloten siliconenvrije wegwerpspuit. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 24 TEKST OP WAARSCHUWINGSKAART VOOR DE PATIENT Orencia Infecties Deze Waarschuwingskaart voor de patiÃ«nt waarschuwingskaart bevat belangrijke â Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een infectie, bijvoorbeeld veiligheidsinformatie waarvan u voor en tijdens behandeling met ORENCIA op de hoogte dient te zijn. â¢ Laat deze kaart aan uw behandelend arts(en) zien. koorts, aanhoudende hoest, gewichts- verlies of lusteloosheid, dient u onmid- dellijk contact op te nemen met uw behandelend arts. Datum ORENCIA behandeling: Infecties Start: Door gebruik van ORENCIA stijgt het risico op infecties. - U dient niet behandeld te worden met ____________________ Meest recent: ORENCIA als u een ernstige infectie heeft. ____________________ - U dient voorafgaand aan de behandeling met ORENCIA onderzocht te worden op bepaalde infecties, volgens de geldende â¢ Lees de bijsluiter van ORENCIA voor richtlijnen. meer informatie. â¢ Neem een lijst mee van al uw Tuberculose (TB): De veiligheid van ORENCIA bij patiÃ«nten met latente TB is geneesmiddelen iedere keer dat u een arts, verpleegkundige of apotheker bezoekt. onbekend. U dient voor behandeling met Naam patiÃ«nt: ORENCIA onderzocht te worden op TB. ____________________ Het is erg belangrijk dat u uw arts vertelt of Naam arts: u ooit TB heeft gehad of indien u nauw Telefoon arts: contact heeft gehad met iemand die TB heeft gehad. ____________________ ____________________ Hepatitis: Antireumatische behandeling is Draag deze kaart bij u tot 3 maanden na de geassocieerd met hepatitis B reactivatie. U laatste ORENCIA dosering, omdat bijwer- dient onderzocht te worden op virale kingen een lange tijd na de laatste dosering hepatitis volgens gepubliceerde richtlijnen. kunnen optreden. 25 B. BIJSLUITER 26 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER ORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Abatacept Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is ORENCIA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u ORENCIA gebruikt 3. Hoe wordt ORENCIA gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u ORENCIA 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS ORENCIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT ORENCIA is een infuusbehandeling voor volwassenen met matig-ernstige tot ernstige reumatoÃ¯de artritis en wordt gebruikt in combinatie met het geneesmiddel methotrexaat. Het actieve bestandddeel van ORENCIA, abatacept, is een eiwit gemaakt via celkweek. ReumatoÃ¯de artritis is een langdurige, progressieve systemische ziekte die, indien onbehandeld, kan leiden tot ernstige consequenties, zoals afbraak van gewrichten, toegenomen invaliditeit en aantasting van de dagelijkse activiteiten. Bij personen met reumatoÃ¯de artritis valt het lichaamseigen immuunsysteem de normale lichaamsweefsels aan. Dit leidt tot pijn in en zwelling van de gewrichten. Dit kan gewrichtsschade veroorzaken. ORENCIA vermindert de aanval van het immuunsysteem op de normale weefsels door de werking van de immuuncellen te verminderen (T-lymfocyten genaamd) die bijdragen aan de ontwikkeling van reumatoÃ¯de artritis. ORENCIA wordt gebruikt na een andere groep geneesmiddelen, namelijk TNF-remmers. ORENCIA wordt gebruikt om: - de schade aan uw gewrichten te vertragen - uw fysieke toestand te verbeteren 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ORENCIA GEBRUIKT Gebruik ORENCIA niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor abatacept of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen. Als u een ernstige of ongecontroleerde infectie heeft dient therapie met ORENCIA niet gestart te worden. Indien u een infectie heeft bestaat de kans op ernstige bijwerkingen van ORENCIA. Wees extra voorzichtig met ORENCIA Als u last krijgt van allergische reacties zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende ademhaling, ernstige duizeligheid of licht gevoel in het hoofd, zwellingen of huiduitslag geef dit onmiddellijk door aan uw arts. Als u enige vorm van infectie heeft, inclusief langdurige of plaatselijke infecties, of vaak last heeft van infecties. Het is belangrijk om uw arts te vertellen wanneer u symptomen van infectie heeft (b.v. koorts, malaise, tandproblemen). ORENCIA kan ook het afweersysteem 27 van uw lichaam verlagen waardoor u gevoeliger wordt voor infecties of waardoor reeds aanwezige infecties kunnen verergeren. Indien u tuberculose (TBC) heeft gehad of symptomen van tuberculose heeft (aanhoudende hoest, gewichtsverlies, rusteloosheid, milde koorts) waarschuw dan uw arts. Voordat u ORENCIA gebruikt zal de arts u onderzoeken op tuberculose of een huidtest uitvoeren. Indien u virale hepatitis heeft waarschuw uw arts. Voordat u ORENCIA gebruikt kan de arts u onderzoeken op hepatitis. Indien u kanker heeft. Uw arts moet beslissen of u nog ORENCIA mag gebruiken. Indien u recentelijk een vaccinatie heeft gehad of van plan bent om dat te doen. Sommige vaccins dienen niet gegeven te worden tijdens het gebruik van ORENCIA. Raadpleeg uw arts voordat u zich laat vaccineren. Indien u een bloedglucosemeter gebruikt om uw bloedglucosewaarden te bepalen. ORENCIA bevat maltose, een soort suiker die onterecht hoge bloedsuikerwaarden kan geven bij bepaalde bloedglucosemeters. Uw arts kan u een andere methode aanbevelen voor het bepalen van uw bloedglucosewaarden. ORENCIA en oudere patiÃ«nten ORENCIA kan gebruikt worden door mensen ouder dan 65 jaar zonder doseringsaanpassing. Aangezien oudere patiÃ«nten gevoeliger zijn voor infecties en kanker, dient ORENCIA met voorzorg gebruikt te worden bij deze groep patiÃ«nten. ORENCIA bij kinderen/adolescenten ORENCIA is niet bestudeerd bij patiÃ«nten jonger dan 18 jaar, daarom wordt het gebruik van ORENCIA niet aanbevolen bij deze groep patiÃ«nten. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. ORENCIA dient niet gebruikt te worden met biologische geneesmiddelen voor reumatoÃ¯de artritis zoals adalimumab, etanercept en infliximab; er is onvoldoende bewijs voor gelijktijdig gebruik met anakinra en rituximab. ORENCIA kan gebruikt worden met andere geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij reumatoÃ¯de artritis zoals steorÃ¯den, pijnstillers waaronder non-steroÃ¯de ontstekingsremmers zoals ibuprofen of diclofenac. Vraag uw arts of apotheker om advies, voordat u een ander geneesmiddel wilt gaan gebruiken naast ORENCIA. Zwangerschap en borstvoeding De gevolgen van ORENCIA voor de zwangerschap zijn niet bekend, gebruik ORENCIA daarom niet wanneer u zwanger bent, tenzij uw arts dit specifiek aangeeft. Zwangerschap dient te worden voorkomen gedurende het gebruik van ORENCIA. Uw arts zal u adviseren over geschikte anticonceptie tijdens het gebruik van ORENCIA tot en met 14 weken na de laatste dosering. Indien u zwanger wordt tijdens de behandeling met ORENCIA, waarschuw dan uw arts. Het is onbekend of abatacept, het werkzame bestandddeel, overgaat in de moedermelk. Stop borstvoeding indien u behandeld wordt met ORENCIA tot en met 14 weken na de laatste dosering. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Indien u zich moe voelt of onwel wordt na het krijgen van ORENCIA, gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines. Het is onbekend of ORENCIA het vermogen beÃ¯nvloedt om te rijden of machines te gebruiken. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ORENCIA Dit geneesmiddel bevat 1,5 mmol (of 34,5 mg) natrium per maximale dosering van 4 injectieflacons (0,375 mmol of 8,625 mg natrium per injectieflacon). PatiÃ«nten met een natriumarm dieet dienen hier rekening mee te houden. 28 3. HOE WORDT ORENCIA GEBRUIKT ORENCIA wordt afgeleverd als een poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie. Dit betekent dat voor ORENCIA aan u wordt toegediend, het eerst opgelost wordt in water voor injecties, waarna het verder verdund wordt met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injecties. De aanbevolen dosering abatacept die aan u gegeven wordt is gebaseerd op uw lichaamsgewicht: Uw gewicht Dosering Injectieflacons Minder dan 60 kg 60 kg â 100 kg 500 mg 750 mg 2 3 Meer dan 100 kg 1.000 mg 4 Hoe wordt ORENCIA toegediend ORENCIA wordt via een ader, meestal in de arm, toegediend gedurende een periode van 30 minuten. Deze procedure wordt ook wel infusie genoemd. Verpleegkundigen zullen u in de gaten houden gedurende de infusie met ORENCIA. Hoe vaak wordt ORENCIA gegeven ORENCIA dient opnieuw aan u te worden gegeven na 2 en 4 weken na uw eerste infusie. Vervolgens krijgt u elke 4 weken weer een dosering. Uw arts zal u adviseren over de duur van de behandeling en welke andere medicatie u mag doorgebruiken tijdens het gebruik van ORENCIA. Wat u moet doen als u meer van ORENCIA heeft gebruikt dan u zou mogen In het geval dat dit gebeurt zal de arts in de gaten houden of er bij u bijwerkingen optreden en deze symptomen behandelen indien noodzakelijk. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ORENCIA te gebruiken Indien u een toediening van ORENCIA mist, moet u met uw arts een nieuwe afspraak maken voor de volgende dosering. Als u stopt met het gebruik van ORENCIA Het besluit om te stoppen met de behandeling van ORENCIA dient overlegd te worden met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan ORENCIA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. De meest voorkomende bijwerkingen van ORENCIA zijn hoofdpijn en misselijkheid. Zoals alle geneesmiddelen die uw immuunsysteem beÃ¯nvloeden, kan ORENCIA ernstige bijwerkingen veroorzaken die wellicht behandeld dienen te worden. Mogelijke ernstige bijwerkingen waaronder ernstige infecties, kwaadaardigheden en allergische reacties. Waarschuw uw arts onmiddellijk indien u last krijgt van: Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie Gezwollen gezicht, handen of voeten Moeite met ademhalen of slikken Waarschuw uw arts zo spoedig mogelijk indien u een van de volgende punten opvalt: Tekenen van een infectie zoals, koorts, malaise, tandproblemen, brandend gevoel tijdens het plassen, pijnlijke huiduitslag, pijnlijke blaren aan de huid, hoest. 29 De symptomen die hierboven zijn beschreven kunnen mogelijk tekenen zijn van onderstaande bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken met ORENCIA: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (minstens 1 van de 10 patiÃ«nten): Hoofdpijn Vaak voorkomende bijwerkingen (minstens 1 van de 100 en minder dan 1 van de 10 patiÃ«nten): infecties van de neus, keel en longen, urineweginfecties, pijnlijke blaren aan de huid (herpes), rinitis, duizeligheid, hoge bloeddruk, blozen = flushing, hoest, misselijkheid, diarree, opspelende maag, buikpijn, uitslag, vermoeidheid, zwakte en abnormale leverfunctie testen. Bijwerkingen die zelden voorkomen (minstens 1 van de 1.000 en minder dan 1 van de 100 patiÃ«nten): tandinfecties, ontstoken huidzweer, schimmelnagel infectie, huidkanker, laag aantal bloedplaatjes, laag aantal bloedcellen, allergische reacties, angst, gevoelloosheid, netelroos, oogonsteking, droge ogen, verminderd zicht, hartklopping, versnelde hartslag, trage hartslag, lage bloeddruk, opvliegers, aften, opspelende maag, verhoogde neiging tot kneuzingen, haarverlies, droge huid, pijnlijke gewrichten, pijn in de armen en benen, verkoudheidachtige verschijnselen, gewichtstoename, infuusgerelateerde verschijnselen, depressie, uitblijven van de menstruatie, migraine, nierinfectie, psoriasis, moeizame ademhaling en dichte keel. Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen (minstens 1 van de 10.000 en minder dan 1 van de 1.000 patiÃ«nten): infectie van het bloed. Uw arts kan eventueel testen uitvoeren te controle van uw bloedwaarden. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U ORENCIA Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik ORENCIA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2Â°C-8Â°C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Na aanmaken van het concentraat en de verdunning, is de infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur in de koelkast. Om bacteriologische redenen wordt geadviseerd deze direct te gebruiken. Gebruik ORENCIA niet indien u gekleurde deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes in de oplossing voor infusie ziet. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat ORENCIA Het werkzame bestanddeel is abatacept Elke injectieflacon bevat 250 mg abatacept Na aanmaken van het concentraat bevat elke ml 25 mg abatacept. De andere bestanddelen zijn maltose, natrium diwaterstoffosfaat monohydraat en natriumchloride 30 Hoe ziet ORENCIA er uit en wat is de inhoud van de verpakking ORENCIA poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is een wit tot gebroken-wit poeder dat vast is of gebroken in kleine stukjes. ORENCIA is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 2 of 3 injectieflacons en wordt geleverd met respectievelijk 1, 2 of 3 siliconenvrije spuiten. Het kan vookomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk Fabrikant: Bristol-Myers Squibb S.R.L. Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone ItaliÃ« Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Belgique/BelgiÃ«/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V. TÃ©l/Tel: + 32 2 352 74 60 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. TeÐ».: + 359 800 12 400 MagyarorszÃ¡g BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700 Ä eskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06 Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22 Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0 Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50 Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301 Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30 ÎÎ»Î»Î¬Î´Î± BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Î¤Î·Î»: + 30 210 6074300 Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666 31 EspaÃ±a BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL TÃ©l: + 33 (0)810 410 500 RomÃ¢nia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00 Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000 SlovenskÃ¡ republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎÎ£ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎÎ£ Î.Î .Î. Î¤Î·Î»: + 357 22 677038 Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85 United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736 Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Bereiden en verdunnen dienen uitgevoerd te worden volgens de regelen der kunst, in het bijzonder de aseptische handelingen. Bepalen van de dosering: zie rubriek 3 "Hoe wordt ORENCIA gebruikt" van de bijsluiter. Bereiding van het concentraat: maak elke injectieflacon onder aseptische condities aan met 10 ml water voor injecties, gebruikmakend van de siliconenvrije wegwerpspuit bijgeleverd met elke injectieflacon en een 18-21 gauge naald. Verwijder het flapdeksel van de injectieflacon en neem de bovenkant af met een alcoholdoekje. Doe de naald van de spuit in de injectieflacon door het midden van de rubberen stop en voer het water voor injecties langs de glaswand van de injectieflacon. Gebruik de injectieflacon niet indien er geen vacuÃ¼m aanwezig is. Verwijder de spuit en naald als er 10 ml 32 water voor injecties in de injectieflacon zit. Om schuimvorming in de ORENCIA-oplossing te voorkomen, dient deze voorzichtig te worden omgezwenkt totdat de inhoud volledig is opgelost. Niet schudden. Voorkom lange en heftige bewegingen. Nadat alle poeder volledig is opgelost dient de injectieflacon ontlucht te worden met een naald om het eventuele ontstane schuim te verwijderen. Na bereiding dient de oplossing helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn. Niet gebruiken indien er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes voorkomen. Bereiding van de infusie: direct na aanmaken van het concentraat dient het product verder verdund te worden tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Neem afhankelijk van het aantal injectieflacons het benodigde volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie op uit een 100 ml infuuszak of -fles (voor 2 injectieflacons neem 20 ml, voor 3 injectieflacons neem 30 ml, voor 4 injectieflacons neem 40 ml). Voeg ORENCIA-concentraat van elke injectieflacon langzaam toe aan de infuuszak of -fles, gebruikmakend van dezelfde siliconenvrije wegwerpspuit die geleverd wordt bij elke injectieflacon. Meng voorzichtig. De concentratie van de eindverdunning ORENCIA-oplossing in de infuuszak of -fles is ongeveer 5; 7,5 of 10 mg abatacept per ml oplossing afhankelijk van het aantal gebruikte injectieflacons (2, 3 of 4). Toediening: indien het bereiden en verdunnen uitgevoerd worden onder aseptische condities kan de ORENCIA oplossing voor infusie onmiddellijk gebruikt worden of binnen 24 uur indien bewaard in de koelkast bij 2Â°C to 8Â°C. Echter, vanuit microbiologisch oogpunt dient deze onmiddellijk gebruikt te worden. Voor toediening dient de ORENCIA oplossing visueel te worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring. Verwerp de oplossing indien er deeltjes of verkleuring wordt waargenomen. De gehele, volledig verdunde ORENCIA oplossing moet toegediend worden binnen een periode van 30 minuten via een infuusset en een steriel, apyrogeen, laag-eiwitbindend filter (filter diameter 0,2 tot 1,2 Î¼ m). Bewaar ongebruikte porties van de infusievloeistof niet voor hergebruik. Andere geneesmiddelen: ORENCIA dient niet te worden gemengd met andere geneesmiddelen of tegelijkertijd worden toegediend via dezelfde intraveneuze infuuslijn. Er zijn geen fysische of biochemische verenigbaarheidsonderzoeken gedaan om gelijktijdige toediening van ORENCIA met andere middelen te evalueren. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 33	human medication	orencia
European Medicines Agency EMEA/H/C/555 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) ORFADIN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Orfadin? Orfadin is een witte harde capsule voor oraal gebruik. De behandeling met Orfadin moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) - patiÃ«nten. Orfadin bevat de werkzame stof nitisinone. Wanneer wordt Orfadin voorgeschreven? Orfadin wordt gebruikt voor de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1), een zeldzame kinderziekte. Bij deze ziekte is het lichaam niet in staat om het aminozuur tyrosine volledig af te breken. Er worden schadelijke stoffen gevormd die zich in het lichaam opstapelen, waardoor de lever steeds slechter gaat functioneren en jonge kinderen leverkanker kunnen krijgen. Het wordt gebruikt in combinatie met een dieet dat arm is aan tyrosine en fenylalanine. Omdat het aantal patiÃ«nten met erfelijke tyrosinemie type 1 gering is, is de ziekte zeldzaam en werd Orfadin op 29 december 2000 aangewezen als weesgeneesmiddel (een geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen). Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Orfadin gebruikt? De behandeling met Orfadin moet zo vroeg mogelijk worden gestart en de dosering is afhankelijk van de patiÃ«nt. De aanbevolen aanvangsdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend. De capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname. Orfadin is bedoeld voor langdurig gebruik. Hoe werkt Orfadin? Tyrosine wordt in het lichaam afgebroken door een aantal enzymen. PatiÃ«nten met HT-1 missen een van deze enzymen en daardoor wordt het tyrosine in hun lichaam niet op de juiste wijze geÃ«limineerd, maar omgezet in schadelijke stoffen. Nitisinone, de werkzame stof van Orfadin, remt de afbraak van tyrosine voordat het kan worden omgezet in schadelijke stoffen. Tyrosine blijft echter in het lichaam en daarom moet naast inname van Orfadin een speciaal dieet (arm aan tyrosine en fenylalanine) worden gevolgd. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Orfadin onderzocht? Het grootste onderzoek naar Orfadin is uitgevoerd onder 257 patiÃ«nten in 87 ziekenhuizen in 25 landen, als onderdeel van een programma waarbij artsen voor een van hun patiÃ«nten speciale toestemming kunnen vragen het middel te mogen gebruiken voordat daarvoor een volledige vergunning is verkregen. De werkzaamheid van Orfadin werd onderzocht met betrekking tot de overlevingskansen en de resultaten werden vergeleken met gegevens uit het verleden (verslag van een patiÃ«nt die overleefde dankzij alleen een dieet, zoals gepubliceerd in medische vakbladen). Welke voordelen bleek Orfadin tijdens de studies te hebben? Het belangrijkste voordeel van Orfadin dat tijdens de studies gebleken is, is een aanzienlijke verlenging van de levensduur. Een baby van minder dan 2 maanden met HT-1 zou bijvoorbeeld met enkel een dieet, normaal gesproken een kans van 28% hebben om de leeftijd van vijf jaar te bereiken. Met een aanvullende Orfadin-behandeling neemt de kans op overleving toe tot 82%. Hoe vroeger de behandeling gestart wordt, hoe hoger het overlevingspercentage is. Welke risicoâ s houdt het gebruik van Orfadin in? De meest voorkomende bijwerkingen van Orfadin zijn het gevolg van een hoge tyrosinespiegel bij patiÃ«nten die niet het juiste voedsel eten; er zijn ook zeldzame gevallen van verlaging van de aantallen bloedplaatjes en witte bloedcellen. Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Orfadin. Orfadin mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor nitisinone of enig ander bestanddeel van het middel. Waarom is Orfadin goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Orfadin een doelmatige behandeling van HT-1 blijkt te zijn, met name als met de therapie wordt aangevangen voordat de lever te zeer beschadigd is en dat Orfadin betere resultaten oplevert voor patiÃ«nten waarover in de literatuur bericht wordt dan een dieet alleen. Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van Orfadin groter zijn dan de risico's en dat een vergunning voor het in de handel brengen van Orfadin mag worden verleend. De handelsvergunning voor Orfadin is verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ. Deze voorwaarde is toegevoegd aangezien het een zeldzame ziekte betreft en het niet mogelijk is gebleken volledige informatie over het middel te verkrijgen. Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voorzover nodig aan. Welke informatie wordt nog verwacht voor Orfadin? De firma die Orfadin produceert heeft een programma opgezet om het gebruik en de veiligheid van het middel voor de behandeling van HT-1 te kunnen bewaken nadat het eenmaal in de handel gebracht is. Overige informatie over Orfadin: De Europese Commissie heeft op 21 februari 2005 voor Orfadin een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Swedish Orphan International AB. Klik hier voor de weesgeneesmiddelstatus van nitisinone. Klik hier voor het volledige EPAR voor Orfadin. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 8-2006. Â©EMEA 2006 2/2 EU-nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Verpakkingsgrootte EU/1/04/303/001 EU/1/04/303/002 EU/1/04/303/003 Orfadin Orfadin Orfadin 2 mg 5 mg 10 mg Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) 60 capsules 60 capsules 60 capsules 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Orfadin 2 mg harde capsules. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke capsule bevat 2 mg nitisinone. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule. Wit-opake capsules met de aanduiding â NTBC 2mgâ op een kant van de capsule. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van patiÃ«nten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding. 4.2 Dosering en wijze van toediening Nitisinonebehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van HT-1 patiÃ«nten. Behandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiÃ«ntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden. Naast de nitisinonebehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4 en 4.8). De dosis nitisinone dient individueel te worden aangepast. De aanbevolen startdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend. De capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname. Aanpassen van de dosering Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en alfa- fetoproteÃ¯ne niveaus (zie rubriek 4.4) te controleren. Als urine succinylaceton een maand na de aanvang van de nitisinonebehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinonedosis worden verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses. Een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters. Deze dosering moet worden beschouwd als de maximale dosering voor alle patiÃ«nten. Als de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het toegenomen lichaamsgewicht. Tijdens de aanvang van de therapie of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen (PBG) - synthase activiteit). 2 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Moeders die nitisinone nemen mogen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Dieetbeperking met betrekking tot oogaandoeningen Geadviseerd wordt een spleetlamp onderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de nitisinonebehandeling. Een patiÃ«nt die zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinone moet onverwijld door een oogarts worden onderzocht. Vastgesteld dient te worden dat de patiÃ«nt zich houdt aan zijn dieetvoorschrift en de plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten. Er dient een beperkter tyrosine en fenylalanine dieet te worden voorgeschreven als het plasma tyrosine niveau boven 500 micromol/l ligt. Geadviseerd wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van nitisinone, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van de patiÃ«nt. Controle van de lever De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever beeldvorming. Geadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteÃ¯ne concentratie te controleren. Een verhoging van de serum alfa-fetoproteÃ¯ne concentratie kan een teken zijn van een inadequate behandeling. PatiÃ«nten met toenemende alfa-fetoproteÃ¯ne of tekenen van knobbeltjes in de lever moeten altijd worden geÃ«valueerd op hepatische maligniteit. Controle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC) Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en leucopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie. Klinische en biologische opvolging van de patiÃ«nten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden .In geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiÃ«ntenopvolging aanbevolen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen formele interactie onderzoeken uitgevoerd met andere geneesmiddelen. Nitisinone wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn als nitisinone gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym. Op basis van in vitro onderzoeken, wordt niet verwacht dat nitisinone een remmende invloed heeft op de stofwisseling van CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4. Er zijn geen formele voedselinteracties onderzoeken uitgevoerd. Nitisinone is echter gelijktijdig met voedsel toegediend tijdens het vergaren van gegevens over werking en veiligheid. Vandaar dat wij adviseren, dat als de nitisinone behandeling begonnen wordt met voedsel dit wordt voortgezet als gebruikelijke procedure. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nitisinone bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Nitisinone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. 3 Borstvoeding Het is niet bekend of nitisinone wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. Uit dierstudies zijn schadelijke postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinone in melk. Daarom mogen moeders die nitisinone gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3). 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgesomd, per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie. Frequenties worden omschreven als vaak (â¥ 1/100, < 1/10) of soms (â¥ 1/1.000, < 1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: trombocytopenie, leucopenie, granulocytopenie Soms: leucocytosis Oogaandoeningen Vaak: conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn Soms: blepharitis Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: dermatitis exfoliativa, erythemateuze exantheem, pruritus Nitisinonebehandeling wordt in verband gebracht met verhoogde tyrosineniveaus. Verhoogde niveaus tyrosine zijn in verband gebracht met corneatroebeling en hyperkeratotische laesies. Beperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moeten de toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie (zie rubriek 4.4) beperken. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Accidentele inname van nitisinone door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus. Verhoogde tyrosineniveaus zijn in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel. Beperking van tyrosine en fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken. Er is geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Andere voedings- en stofwisselingsproducten. ATC code: A16A X04. Het biochemisch defect in erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is een deficiÃ«ntie aan fumarylacetoacetaat hydrolyase, dat het eindenzym is van de tyrosine katabole weg. Nitisinone is een competitieve remmer van 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, een enzym dat voorafgaat aan fumarylacetoacetaat hydrolase in de tyrosine katabole weg. Door het normale katabolisme van tyrosine in patiÃ«nten met HT-1 te remmen, voorkomt nitisinone de accumulatie van de toxische metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat. Bij patiÃ«nten met HT-1, worden deze 4 metabolieten omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat. Succinylaceton remt de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat. Nitisinonebehandeling leidt tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met normale erythrocyt PBG- synthase activiteit en urine 5-ALA, verminderde urine uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasma tyrosineconcentratie en verhoogde urine uitscheiding van fenolzuren. Beschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer dan 90% van de patiÃ«nten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van behandeling. Succinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinone dosis op de juiste wijze is ingesteld. Effecten op algehele kans op overleving Vergeleken met gegevens voor historische cohorten, kan worden geconstateerd dat behandeling met nitisinone samen met dieetbeperking resulteert in een betere waarschijnlijke overlevingskans in alle HT-1 fenotypes. Dit is te zien in de onderstaande tabel: Leeftijd aan het begin van Waarschijnlijke overlevingskans de behandeling of diagnose Nitisinone behandeling Controlegroep op dieetvoorschrift * < 2 maanden > 2-6 maanden > 6 maanden 5 jaar 82 95 92 10 jaar 5 jaar -- 28 95 51 86 93 10 jaar -- 34 59 * Van Afb. 1,Van Spronsen et al., 1994. Men constateerde dat behandeling met nitisinone resulteerde in een verminderd risico op het ontwikkelen van hepatocellulaire carcinoom (2,3 tot 3,7-voudig) vergeleken met historische gegevens over behandeling met alleen dieetbeperking. Geconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (13,5-voudig indien hiermee wordt begonnen voor de leeftijd van 12 maanden). Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Er zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met nitisinone. Na toediening van een enkele dosis nitisinone capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinone in plasma 54 uur. Populatie farmacokinetische analyse is uitgevoerd op een groep van 207 HT-1 patiÃ«nten. De klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk 0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur. In vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Nitisinone heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante doseringsniveaus. Bij het konijn, gaf nitisinone een dosis-gerelateerde toename te zien in misvormingen (hernia umbilicalis en fissura intestinalis) van een doseringsniveau van 2,5-voudig hoger dan de maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag). 5 Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij doseringsniveaus van respectievelijk 125-en 25-voudig de maximum aanbevolen menselijke dosis, met een trendeffect op de overlevingskans van de jongen, dat begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag. Bij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies. Geen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in vitro onderzoeken. Er werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever UDS-test). Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken verricht. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Inhoud van de capsule Voorgelatineerd zetmeel (maÃ¯s) Capsule omhulsel gelatine titanium dioxide (E 171) opdruk: ijzeroxide zwart (E 172), schellak, propyleenglycol 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Tijdens de houdbaarheidsperiode kan de patiÃ«nt het eindproduct een enkele periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur niet hoger dan 25Â°C, waarna het product moet worden weggegooid. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking HD polyethyleen fles met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde LDPE dop met 60 capsules. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 6 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/303/001 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 21/02/2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 7 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Orfadin 5 mg harde capsules. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke capsule bevat 5 mg nitisinone. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule. Wit-opake capsules met de aanduiding â NTBC 5mgâ op een kant van de capsule. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van patiÃ«nten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding. 4.2 Dosering en wijze van toediening Nitisinonebehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van HT-1 patiÃ«nten. Behandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiÃ«ntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden. Naast de nitisinonebehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4 en 4.8). De dosis nitisinone dient individueel te worden aangepast. De aanbevolen startdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend. De capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname. Aanpassen van de dosering Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en alfa- fetoproteÃ¯ne niveaus (zie rubriek 4.4) te controleren. Als urine succinylaceton een maand na de aanvang van de nitisinonebehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinonedosis worden verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses. Een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters. Deze dosering moet worden beschouwd als de maximale dosering voor alle patiÃ«nten. Als de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het toegenomen lichaamsgewicht. Tijdens de aanvang van de therapie of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen (PBG) - synthase activiteit). 8 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Moeders die nitisinone nemen mogen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Dieetbeperking met betrekking tot oogaandoeningen Geadviseerd wordt een spleetlamp onderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de nitisinonebehandeling. Een patiÃ«nt die zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinone moet onverwijld door een oogarts worden onderzocht. Vastgesteld dient te worden dat de patiÃ«nt zich houdt aan zijn dieetvoorschrift en de plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten. Er dient een beperkter tyrosine en fenylalanine dieet te worden voorgeschreven als het plasma tyrosine niveau boven 500 micromol/l ligt. Geadviseerd wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van nitisinone, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van de patiÃ«nt. Controle van de lever De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever beeldvorming. Geadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteÃ¯ne concentratie te controleren. Een verhoging van de serum alfa-fetoproteÃ¯ne concentratie kan een teken zijn van een inadequate behandeling. PatiÃ«nten met toenemende alfa-fetoproteÃ¯ne of tekenen van knobbeltjes in de lever moeten altijd worden geÃ«valueerd op hepatische maligniteit. Controle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC) Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en leucopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie. Klinische en biologische opvolging van de patiÃ«nten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden .In geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiÃ«ntenopvolging aanbevolen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen formele interactie onderzoeken uitgevoerd met andere geneesmiddelen. Nitisinone wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn als nitisinone gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym. Op basis van in vitro onderzoeken, wordt niet verwacht dat nitisinone een remmende invloed heeft op de stofwisseling van CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4. Er zijn geen formele voedselinteracties onderzoeken uitgevoerd. Nitisinone is echter gelijktijdig met voedsel toegediend tijdens het vergaren van gegevens over werking en veiligheid. Vandaar dat wij adviseren, dat als de nitisinone behandeling begonnen wordt met voedsel dit wordt voortgezet als gebruikelijke procedure. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nitisinone bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Nitisinone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. 9 Borstvoeding Het is niet bekend of nitisinone wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. Uit dierstudies zijn schadelijke postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinone in melk. Daarom mogen moeders die nitisinone gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3). 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgesomd, per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie. Frequenties worden omschreven als vaak (â¥ 1/100, < 1/10) of soms (â¥ 1/1.000, < 1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: trombocytopenie, leucopenie, granulocytopenie Soms: leucocytosis Oogaandoeningen Vaak: conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn Soms: blepharitis Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: dermatitis exfoliativa, erythemateuze exantheem, pruritus Nitisinonebehandeling wordt in verband gebracht met verhoogde tyrosineniveaus. Verhoogde niveaus tyrosine zijn in verband gebracht met corneatroebeling en hyperkeratotische laesies. Beperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moeten de toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie (zie rubriek 4.4) beperken. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Accidentele inname van nitisinone door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus. Verhoogde tyrosineniveaus zijn in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel. Beperking van tyrosine en fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken. Er is geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Andere voedings- en stofwisselingsproducten. ATC code: A16A X04. Het biochemisch defect in erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is een deficiÃ«ntie aan fumarylacetoacetaat hydrolyase, dat het eindenzym is van de tyrosine katabole weg. Nitisinone is een competitieve remmer van 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, een enzym dat voorafgaat aan fumarylacetoacetaat hydrolase in de tyrosine katabole weg. Door het normale katabolisme van tyrosine in patiÃ«nten met HT-1 te remmen, voorkomt nitisinone de accumulatie van de toxische metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat. Bij patiÃ«nten met HT-1, worden deze 10 metabolieten omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat. Succinylaceton remt de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat. Nitisinonebehandeling leidt tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met normale erythrocyt PBG- synthase activiteit en urine 5-ALA, verminderde urine uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasma tyrosineconcentratie en verhoogde urine uitscheiding van fenolzuren. Beschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer dan 90% van de patiÃ«nten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van behandeling. Succinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinone dosis op de juiste wijze is ingesteld. Effecten op algehele kans op overleving Vergeleken met gegevens voor historische cohorten, kan worden geconstateerd dat behandeling met nitisinone samen met dieetbeperking resulteert in een betere waarschijnlijke overlevingskans in alle HT-1 fenotypes. Dit is te zien in de onderstaande tabel: Leeftijd aan het begin van Waarschijnlijke overlevingskans de behandeling of diagnose Nitisinone behandeling Controlegroep op dieetvoorschrift * < 2 maanden > 2-6 maanden > 6 maanden 5 jaar 82 95 92 10 jaar 5 jaar -- 28 95 51 86 93 10 jaar -- 34 59 * Van Afb. 1,Van Spronsen et al., 1994. Men constateerde dat behandeling met nitisinone resulteerde in een verminderd risico op het ontwikkelen van hepatocellulaire carcinoom (2,3 tot 3,7-voudig) vergeleken met historische gegevens over behandeling met alleen dieetbeperking. Geconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (13,5-voudig indien hiermee wordt begonnen voor de leeftijd van 12 maanden). Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Er zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met nitisinone. Na toediening van een enkele dosis nitisinone capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinone in plasma 54 uur. Populatie farmacokinetische analyse is uitgevoerd op een groep van 207 HT-1 patiÃ«nten. De klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk 0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur. In vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Nitisinone heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante doseringsniveaus. Bij het konijn, gaf nitisinone een dosis-gerelateerde toename te zien in misvormingen (hernia umbilicalis en fissura intestinalis) van een doseringsniveau van 2,5-voudig hoger dan de maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag). 11 Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij doseringsniveaus van respectievelijk 125-en 25-voudig de maximum aanbevolen menselijke dosis, met een trendeffect op de overlevingskans van de jongen, dat begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag. Bij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies. Geen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in vitro onderzoeken. Er werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever UDS-test). Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken verricht. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Inhoud van de capsule Voorgelatineerd zetmeel (maÃ¯s) Capsule omhulsel gelatine titanium dioxide (E 171) opdruk: ijzeroxide zwart (E 172), schellak, propyleenglycol 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Tijdens de houdbaarheidsperiode kan de patiÃ«nt het eindproduct een enkele periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur niet hoger dan 25Â°C, waarna het product moet worden weggegooid. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking HD polyethyleen fles met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde LDPE dop met 60 capsules. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 12 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/303/002 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 21/02/2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 13 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Orfadin 10 mg harde capsules. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke capsule bevat 10 mg nitisinone. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule. Wit-opake capsules met de aanduiding â NTBC 10mgâ op een kant van de capsule. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van patiÃ«nten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding. 4.2 Dosering en wijze van toediening Nitisinonebehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van HT-1 patiÃ«nten. Behandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiÃ«ntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden. Naast de nitisinonebehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4 en 4.8). De dosis nitisinone dient individueel te worden aangepast. De aanbevolen startdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend. De capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname. Aanpassen van de dosering Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en alfa- fetoproteÃ¯ne niveaus (zie rubriek 4.4) te controleren. Als urine succinylaceton een maand na de aanvang van de nitisinonebehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinonedosis worden verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses. Een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters. Deze dosering moet worden beschouwd als de maximale dosering voor alle patiÃ«nten. Als de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het toegenomen lichaamsgewicht. Tijdens de aanvang van de therapie of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen (PBG) - synthase activiteit). 14 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. Moeders die nitisinone nemen mogen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Dieetbeperking met betrekking tot oogaandoeningen Geadviseerd wordt een spleetlamp onderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de nitisinonebehandeling. Een patiÃ«nt die zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinone moet onverwijld door een oogarts worden onderzocht. Vastgesteld dient te worden dat de patiÃ«nt zich houdt aan zijn dieetvoorschrift en de plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten. Er dient een beperkter tyrosine en fenylalanine dieet te worden voorgeschreven als het plasma tyrosine niveau boven 500 micromol/l ligt. Geadviseerd wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van nitisinone, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van de patiÃ«nt. Controle van de lever De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever beeldvorming. Geadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteÃ¯ne concentratie te controleren. Een verhoging van de serum alfa-fetoproteÃ¯ne concentratie kan een teken zijn van een inadequate behandeling. PatiÃ«nten met toenemende alfa-fetoproteÃ¯ne of tekenen van knobbeltjes in de lever moeten altijd worden geÃ«valueerd op hepatische maligniteit. Controle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC) Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en leucopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie. Klinische en biologische opvolging van de patiÃ«nten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden .In geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiÃ«ntenopvolging aanbevolen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen formele interactie onderzoeken uitgevoerd met andere geneesmiddelen. Nitisinone wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn als nitisinone gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym. Op basis van in vitro onderzoeken, wordt niet verwacht dat nitisinone een remmende invloed heeft op de stofwisseling van CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4. Er zijn geen formele voedselinteracties onderzoeken uitgevoerd. Nitisinone is echter gelijktijdig met voedsel toegediend tijdens het vergaren van gegevens over werking en veiligheid. Vandaar dat wij adviseren, dat als de nitisinone behandeling begonnen wordt met voedsel dit wordt voortgezet als gebruikelijke procedure. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nitisinone bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Het potentiÃ«le risico voor de mens is niet bekend. Nitisinone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. 15 Borstvoeding Het is niet bekend of nitisinone wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. Uit dierstudies zijn schadelijke postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinone in melk. Daarom mogen moeders die nitisinone gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3). 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgesomd, per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie. Frequenties worden omschreven als vaak (â¥ 1/100, < 1/10) of soms (â¥ 1/1.000, < 1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: trombocytopenie, leucopenie, granulocytopenie Soms: leucocytosis Oogaandoeningen Vaak: conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn Soms: blepharitis Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: dermatitis exfoliativa, erythemateuze exantheem, pruritus Nitisinonebehandeling wordt in verband gebracht met verhoogde tyrosineniveaus. Verhoogde niveaus tyrosine zijn in verband gebracht met corneatroebeling en hyperkeratotische laesies. Beperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moeten de toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie (zie rubriek 4.4) beperken. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Accidentele inname van nitisinone door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus. Verhoogde tyrosineniveaus zijn in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel. Beperking van tyrosine en fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken. Er is geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Andere voedings- en stofwisselingsproducten. ATC code: A16A X04. Het biochemisch defect in erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is een deficiÃ«ntie aan fumarylacetoacetaat hydrolyase, dat het eindenzym is van de tyrosine katabole weg. Nitisinone is een competitieve remmer van 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, een enzym dat voorafgaat aan fumarylacetoacetaat hydrolase in de tyrosine katabole weg. Door het normale katabolisme van tyrosine in patiÃ«nten met HT-1 te remmen, voorkomt nitisinone de accumulatie van de toxische metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat. Bij patiÃ«nten met HT-1, worden deze 16 metabolieten omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat. Succinylaceton remt de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat. Nitisinonebehandeling leidt tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met normale erythrocyt PBG- synthase activiteit en urine 5-ALA, verminderde urine uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasma tyrosineconcentratie en verhoogde urine uitscheiding van fenolzuren. Beschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer dan 90% van de patiÃ«nten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van behandeling. Succinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinone dosis op de juiste wijze is ingesteld. Effecten op algehele kans op overleving Vergeleken met gegevens voor historische cohorten, kan worden geconstateerd dat behandeling met nitisinone samen met dieetbeperking resulteert in een betere waarschijnlijke overlevingskans in alle HT-1 fenotypes. Dit is te zien in de onderstaande tabel: Leeftijd aan het begin van Waarschijnlijke overlevingskans de behandeling of diagnose Nitisinone behandeling Controlegroep op dieetvoorschrift * < 2 maanden > 2-6 maanden > 6 maanden 5 jaar 82 95 92 10 jaar 5 jaar -- 28 95 51 86 93 10 jaar -- 34 59 * Van Afb. 1,Van Spronsen et al., 1994. Men constateerde dat behandeling met nitisinone resulteerde in een verminderd risico op het ontwikkelen van hepatocellulaire carcinoom (2,3 tot 3,7-voudig) vergeleken met historische gegevens over behandeling met alleen dieetbeperking. Geconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (13,5-voudig indien hiermee wordt begonnen voor de leeftijd van 12 maanden). Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Er zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met nitisinone. Na toediening van een enkele dosis nitisinone capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinone in plasma 54 uur. Populatie farmacokinetische analyse is uitgevoerd op een groep van 207 HT-1 patiÃ«nten. De klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk 0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur. In vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Nitisinone heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante doseringsniveaus. Bij het konijn, gaf nitisinone een dosis-gerelateerde toename te zien in misvormingen (hernia umbilicalis en fissura intestinalis) van een doseringsniveau van 2,5-voudig hoger dan de maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag). 17 Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij doseringsniveaus van respectievelijk 125-en 25-voudig de maximum aanbevolen menselijke dosis, met een trendeffect op de overlevingskans van de jongen, dat begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag. Bij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies. Geen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in vitro onderzoeken. Er werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever UDS-test). Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken verricht. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Inhoud van de capsule Voorgelatineerd zetmeel (maÃ¯s) Capsule omhulsel gelatine titanium dioxide (E 171) opdruk: ijzeroxide zwart (E 172), schellak, propyleenglycol 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Tijdens de houdbaarheidsperiode kan de patiÃ«nt het eindproduct een enkele periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur niet hoger dan 25Â°C, waarna het product moet worden weggegooid. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking HD polyethyleen fles met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde LDPE dop met 60 capsules. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 18 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/303/003 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 21/02/2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 19 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN 20 A HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Apoteket AB Produktion & Laboratorier PrismavÃ¤gen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Zweden B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. C SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding. Gebied1 Klinisch Beschrijving Het bedrijf moet een Post Marketing Surveillance Program (PMS) (toezichtprogramma na het in de handel brengen) Vervaldatum2 Beschikbare gegevens worden instellen voor het gebruik van nitisinone bij de behandeling geleverd in het van hypertyrosinemie type 1, inclusief hepatische, renale, haematologische, neurologische en oftalmische status. Het PSUR volgens het normale PMS protocol is ontwikkeld en aangeboden aan de CHMP. rapportageschema Alle relevante gegevens verkregen uit dit programma worden samengevat en opgenomen in het PSUR. 1. Gebieden: Kwaliteit, Niet-klinisch, Klinisch, Geneesmiddelenbewaking 2. Vervaldatum voor de follow-up maatregel of voor het eerste interim rapport als men zich niet kan vastleggen op een exacte datum. 21 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 22 A. ETIKETTERING 23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING/DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Orfadin 2 mg harde capsules Nitisinone 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke capsule bevat 2 mg nitisinone 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. 24 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/303/001 13. PARTIJNUMMER Lot {0000000} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Orfadin 2 mg 25 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD PRIMAIRE VERPAKKING/FLESETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Orfadin 2 mg harde capsules Nitisinone Oraal gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Swedish Orphan International AB 4. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP (MM/JJJJ) 5. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in een koelkast. Orfadin capsules kunnen een enkele periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25Â°C, waarna het product moet worden weggeworpen. Datum van verwijdering uit koelkast: _______________ 6. PARTIJNUMMER Lot{0000000} 7. INHOUD UITGEDRUKT IN EENHEID 60 capsules 26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING/DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Orfadin 5 mg harde capsules Nitisinone 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke capsule bevat 5 mg nitisinone 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. 27 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/303/002 13. PARTIJNUMMER Lot {0000000} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Orfadin 5 mg 28 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD PRIMAIRE VERPAKKING/FLESETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Orfadin 5 mg harde capsules Nitisinone Oraal gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Swedish Orphan International AB 4. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP (MM/JJJJ) 5. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in een koelkast. Orfadin capsules kunnen een enkele periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25Â°C, waarna het product moet worden weggeworpen. Datum van verwijdering uit koelkast: _______________ 6. PARTIJNUMMER Lot {0000000} 7. INHOUD UITGEDRUKT IN EENHEID 60 capsules 29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING/DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Orfadin 10 mg harde capsules Nitisinone 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke capsule bevat 10 mg nitisinone 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 60 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {MM/JJJJ} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast. 30 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/04/303/003 13. PARTIJNUMMER Lot {0000000} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE Orfadin 10 mg 31 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD PRIMAIRE VERPAKKING/FLESETIKET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Orfadin 10 mg harde capsules Nitisinone Oraal gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Swedish Orphan International AB 4. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP (MM/JJJJ) 5. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in een koelkast. Orfadin capsules kunnen een enkele periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25Â°C, waarna het product moet worden weggeworpen. Datum van verwijdering uit koelkast: _______________ 6. PARTIJNUMMER Lot {0000000} 7. INHOUD UITGEDRUKT IN EENHEID 60 capsules 32 B. BIJSLUITER 33 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Orfadin 2 mg harde capsules Orfadin 5 mg harde capsules Orfadin 10 mg harde capsules nitisinone Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Orfadin en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Orfadin inneemt 3. Hoe wordt Orfadin ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Orfadin 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS ORFADIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Orfadin wordt gebruikt voor de behandeling van een ziekte met de naam erfelijke tyrosinemie type I. Bij deze ziekte is het lichaam niet in staat om het aminozuur tyrosine volledig af te breken. Er worden schadelijke stoffen gevormd die zich in het lichaam verzamelen. Orfadin blokkeert de afbraak van tyrosine en hierdoor worden de schadelijke stoffen niet gevormd. Tyrosine blijft echter in het lichaam en daarom moet een speciaal dieet (dat weinig tyrosine en fenylalanine bevat) worden gevolgd als Orfadin wordt gebruikt. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ORFADIN INNEEMT Neem Orfadin niet in: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor nitisinone of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Orfadin. Wees extra voorzichtig met Orfadin: - als u rode ogen krijgt of andere tekenen van effecten op de ogen. Neem onmiddellijk contact op met uw arts voor een oogonderzoek. Oogproblemen kunnen een teken zijn van onvoldoende dieetregeling. Tijdens de behandeling worden bloedmonsters genomen, zodat uw arts kan controleren of de behandeling aanslaat en om te zorgen dat er geen eventuele bijwerkingen zijn die afwijkingen van het bloed veroorzaken Uw lever wordt met regelmatige tussenpozen gecontroleerd omdat de ziekte de lever aantast. Inname met andere geneesmiddelen: Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. 34 Zwangerschap De veiligheid van Orfadin is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Neem contact op met uw arts als u van plan bent zwanger te worden. Als u zwanger wordt moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Borstvoeding De veiligheid van Orfadin is niet onderzocht bij vrouwen die borstvoeding geven en daarom moet u geen borstvoeding geven zolang u Orfadin gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 3. HOE WORDT ORFADIN INGENOMEN Volg bij het innemen van Orfadin nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker. De gebruikelijke totale dagelijkse dosering is 1 mg/kg lichaamsgewicht verdeeld over een toediening 's morgens en 's avonds. De capsules moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt. Als u problemen heeft met het doorslikken van de capsules kunnen deze worden geopend en kan het poeder worden opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet vlak voor de inname. Als u de indruk heeft dat Orfadin niet naar behoren werkt, neem dan contact op met uw arts. De dosering niet wijzigen of de behandeling stopzetten zonder eerst met uw arts gesproken te hebben. Wat u moet doen als u meer van Orfadin heeft ingenomen dan u zou mogen: Als u meer heeft ingenomen dan u mag, moet u contact opnemen met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Orfadin in te nemen: Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Orfadin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die het vaakst (meer dan 1 op 100 patiÃ«nten en minder dan 1 op 10 patiÃ«nten) voorkomen zijn: verschillende oogklachten (ontsteking van het bindvlies, opaciteit in het hoornvlies, ontsteking van het hoornvlies, gevoeligheid voor licht, oogpijn) verminderd aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen, tekort aan bepaalde witte bloedcellen (granulocytopenie). Bijwerkingen die soms (meer dan 1 op 1.000 patiÃ«nten en minder dan 1 op 100 patiÃ«nten) voorkomen zijn: ontsteking van het ooglid, toegenomen aantal witte bloedcellen, jeuk, huidontsteking (dermatitis exfoliativa), uitslag. Als u bijwerkingen constateert die verband houden met de ogen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts voor een oogonderzoek. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 35 5. HOE BEWAART U ORFADIN Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik Orfadin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en op de doos na â EXPâ. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren in de koelkast (2Â°C â 8Â°C). Orfadin capsules kunnen uit de koelkast gehaald worden voor 1 enkele periode van maximaal 3 maanden en bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25Â°C, waarna het product weggegooid moet worden. Vergeet niet om de datum op de fles te vermelden, waarop deze uit de koelkast wordt gehaald. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 36 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Orfadin Het werkzame bestanddeel is nitisinone. Elke capsule bevat 2 mg, 5 mg of 10 mg nitisinone. Overige bestanddelen Inhoud van de capsule: voorgelatineerd zetmeel (van maÃ¯s) Capsule omhulsel: gelatine en titanium dioxide (E 171) Drukinkt: ijzeroxide (E 172), schellak en propyleenglycol Hoe ziet Orfadin er uit en de inhoud van de verpakking Orfadin capsules zijn wit opake harde gelatine capsules, met de opdruk â NTBCâ en de sterkte â 2 mgâ, â 5 mgâ of â 10 mgâ in zwart. De capsule bevat een wit tot gebroken wit poeder. De capsules zijn verpakt in plastic flessen met een kindveilige sluiting. Elke fles bevat 60 capsules. Registratiehouder SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden Fabrikant Apoteket AB Produktion & Laboratorier PrismavÃ¤gen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Zweden Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. 37	human medication	Orfadin
European Medicines Agency EMEA/H/C/274 EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR) ORGALUTRAN EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden. Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen. Wat is Orgalutran? Orgalutran is een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Elke spuit Orgalutran bevat 0,25 mg van de werkzame stof ganirelix per 0,5 ml. Wanneer wordt Orgalutran voorgeschreven? Orgalutran wordt toegediend aan vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling krijgen en wier eierstokken worden gestimuleerd om meer eicellen te produceren. Het wordt gebruikt om een voortijdige ovulatie van onrijpe eicellen te voorkomen. Orgalutran is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. Hoe wordt Orgalutran gebruikt? Een behandeling met Orgalutran moet worden uitgevoerd door een dokter die ervaring heeft in dit soort vruchtbaarheidsbehandelingen. Orgalutran wordt eenmaal daags toegediend in een dosering van 0,25 mg. De behandeling moet gestart worden op dag 6 van de ovariÃ«le stimulatie, d.w.z. 6 dagen na het begin van de toediening van FSH (follikel stimulerend hormoon). De dagelijkse behandeling met Orgalutran moet worden voortgezet tot aan de dag dat er voldoende grote follikels (kleine zakjes met eicellen) aanwezig zijn. Orgalutran wordt toegediend door onderhuidse injectie, bij voorkeur in het bovenbeen. De patiÃ«nt of haar partner kan de Orgalutran-injecties zelf toedienen indien ze geleerd hebben hoe en toegang hebben tot deskundig advies. Voor meer informatie over het gebruik van Orgalutran, zie de bijsluiter. Hoe werkt Orgalutran? De werkzame stof van Orgalutran, ganirelix, remt de effecten van een natuurlijk hormoon, het godanotrofine-releasing hormoon (GnRH). GnRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het luteÃ¯niserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus. Tijdens de vruchtbaarheidsbehandeling worden de eierstokken gewoonlijk gestimuleerd om meer dan Ã©Ã©n eicel te produceren. Een paar dagen later wordt een hormoon, bijvoorbeeld hCG (humaan choriongonadotrofine), toegediend om de eisprong in gang te zetten; de eicellen worden dan verzameld en gebruikt in technieken als in-vitrobevruchting. Orgalutran onderdrukt de productie van LH door het effect van GnRH te remmen, en voorkomt aldus voortijdige ovulatie, dat wil zeggen het vrijkomen van eicellen die nog onrijp en niet geschikt voor bevruchting kunnen zijn. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int Â©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Orgalutran onderzocht? De doeltreffendheid van Orgalutran als behandeling om een voortijdige ovulatie te voorkomen, is in drie grote studies onderzocht bij 1 335 vrouwen. Orgalutran werd vergeleken met busereline, leuproreline en triptoreline (dit zijn GnRH-agonisten: zij hebben een uitwerking op de uitscheiding van LH door de productie van GnRH dusdanig te stimuleren dat het lichaam geen LH meer aanmaakt). De voornaamste maatstaven voor de doeltreffendheid waren het aantal eicellen dat verkregen kon worden en het percentage doorlopende zwangerschappen. Welke voordelen bleek Orgalutran tijdens de studies te hebben? Na behandeling met Orgalutran bedroeg het aantal eicellen dat kon worden verkregen tussen 7,9 en 11,6; het percentage doorlopende zwangerschappen per poging bedroeg tussen 20,3% en 31%. De waarden voor de andere behandelingen waren enigszins hoger (busereline: 9,7 en 25,7%, leuproreline: 14,1 en 36,4%, triptoreline: 8,6 en 35,1%). Welke risicoâ s houdt het gebruik van Orgalutran in? Orgalutran kan een lokale huidreactie veroorzaken op de plaats van injectie, voornamelijk roodheid als dan niet met zwelling (waargenomen bij 12% van de aan de studies deelnemende patiÃ«nten). De overige bijwerkingen (waargenomen bij minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten) zijn nausea (misselijkheid), hoofdpijn en malaise (zich beroerd voelen). Orgalutran mag niet worden voorgeschreven aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor ganirelix of voor een van de andere bestanddelen van Orgalutran, voor GnRH of voor GnRH- agonisten. Het mag niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, noch door vrouwen met een milde of ernstige nier- of leverziekte. Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van beperkende voorwaarden. In sommige gevallen kunnen de eierstokken een excessieve respons op de behandeling vertonen (ovarieel hyperstimulatiesyndroom). Dokters en patiÃ«nten dienen zich daarvan bewust te zijn. Waarom is Orgalutran goedgekeurd? Het ComitÃ© voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Orgalutran heeft aangetoond doeltreffend te zijn en dat de tendens naar lagere resultaten in vergelijking met GnRH-agonisten aanvaardbaar was. Het heeft besloten dat de voordelen van Orgalutran groter zijn dan de risicoâ s voor het vermijden van voortijdige pieken van het luteÃ¯niserend hormoon (LH) bij vrouwen die een gecontroleerde ovariÃ«le stimulatie (COS) ondergaan met het oog op kunstmatige voortplantingstechnieken. Het bracht een positief advies uit voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen van Orgalutran. Overige informatie over Orgalutran: De Europese Commissie heeft de firma N.V. Organon op 17 mei 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Orgalutran verleend. Deze vergunning werd op 17 mei 2005 hernieuwd. Klik hier voor het volledige EPAR voor Orgalutran. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2006. Â©EMEA 2006 2/2 EU-Nummer Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Verpakking Inhoud (concentratie) Verpakkings- grootte EU/1/00/130/001 Orgalutran 0,25 mg / 0,5 ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml (0,5 mg/ml) 1 voorgevulde spuit EU/1/00/130/002 Orgalutran 0,25 mg / 0,5 ml Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik Voorgevulde spuit, (glas) 0,5 ml (0,5 mg/ml) 5 voorgevulde spuiten 1/1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een voorgevulde spuit bevat 0,25 mg ganirelix in 0,5 ml waterige oplossing. De actieve stof ganirelix (INN) is een synthetisch decapeptide met een sterke antagonistische werking tegen het natuurlijke gonadotrofine releasing hormoon (GnRH). Ganirelix verschilt van het natuurlijke GnRH decapeptide doordat de aminozuren op posities 1, 2, 3, 6, 8 en 10 zijn vervangen, wat leidt tot [N-Ac-D-Nal (2)1,D- pClPhe2,D-Pal(3)3,D-hArg(Et2)6,L-hArg(Et2)8,D-Ala10]-GnRH. Het molecuulgewicht bedraagt 1570,4. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Heldere en kleurloze waterige oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Het voorkomen van een voortijdige piek van het luteÃ¯niserend hormoon (LH) bij vrouwen die gecontroleerde ovariÃ«le hyperstimulatie (COH) ondergaan ten behoeve van kunstmatige voortplantingstechnieken. In klinische studies is Orgalutran gebruikt in combinatie met recombinant humaan follikel stimulerend hormoon (FSH). 4.2 Dosering en wijze van toediening Orgalutran mag alleen worden voorgeschreven door een specialist, die ervaring heeft in de behandeling van infertiliteit. Dosering Orgalutran wordt toegepast om een voortijdige LH piek te voorkomen bij patiÃ«nten die COH ondergaan. Gecontroleerde ovariÃ«le hyperstimulatie met FSH kan starten op dag 2 of 3 van de menstruatie. Orgalutran (0,25 mg) dient eenmaal per dag subcutaan te worden toegediend, beginnend op dag 6 van de FSH toediening. Het begin van de Orgalutran toediening kan worden uitgesteld bij afwezigheid van folliculaire groei, hoewel de klinische ervaring is gebaseerd op de start van Orgalutran op de zesde dag van de FSH behandeling. Orgalutran en FSH dienen ongeveer op hetzelfde tijdstip worden toegediend maar mogen niet worden gemengd en dienen te worden toegediend op een verschillende plaats. De FSH dosis dient te worden aangepast op basis van het aantal en de grootte van de follikels en niet op basis van de hoeveelheid oestradiol (zie rubriek 5.1). De dagelijkse behandeling met Orgalutran dient te worden voortgezet tot op de dag dat er genoeg follikels van voldoende grootte aanwezig zijn. De laatste fase van de follikelrijping kan geÃ¯nduceerd worden door toediening van humaan chorion gonadotrofine (hCG). Als gevolg van de halfwaardetijd van ganirelix dient de tijd tussen de laatste Orgalutran injectie en de hCG injectie niet meer dan 30 uur te bedragen, omdat anders alsnog een voortijdige LH piek kan optreden. Ook de tijd tussen twee Orgalutran injecties mag niet meer dan 30 uur bedragen. Indien Orgalutran 's morgens wordt toegediend, dient de behandeling (samen met de gonadotrofine-toediening) derhalve te worden voortgezet tot en met de dag dat de ovulatie wordt 2 opgewekt. Indien Orgalutran in de namiddag wordt toegediend, dient de laatste behandeling met Orgalutran te worden gegeven in de namiddag voorafgaand aan de dag dat de ovulatie wordt opgewekt. Orgalutran is veilig en effectief in patiÃ«nten die meerdere behandelingscycli ondergaan. In cycli waarbij Orgalutran is gebruikt is niet gekeken of ondersteuning van de luteale fase nodig is. In klinische studies werd ondersteuning van de luteale fase gegeven overeenkomstig de praktijk van het medisch centrum. Er is geen ervaring met het gebruik van Orgalutran in personen met een verminderde nier- of leverfunctie. Daarom kan er voor deze personen geen specifiek doseringsadvies worden gegeven (zie rubriek 4.3). Wijze van toediening Orgalutran moet subcutaan worden toegediend, bij voorkeur in het bovenbeen. De injectieplaats moet worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen. De injecties kunnen door de patiÃ«nte zelf of door haar partner worden toegediend, mits zij voldoende geÃ¯nstrueerd zijn en kunnen beschikken over deskundig advies. 4.3 Contra-indicaties â Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor Ã©Ã©n van de hulpstoffen. â Overgevoeligheid voor gonadotrofine releasing hormoon (GnRH) of een GnRH analoog. â Matig of ernstig verminderde nier- of leverfunctie. â Zwangerschap of lactatie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Extra aandacht moet worden gegeven aan vrouwen met symptomen van een actieve allergische aandoening. Daar klinische ervaring ontbreekt, wordt geadviseerd om Orgalutran niet toe te dienen aan patiÃ«nten met een ernstige allergische aandoening. Tijdens of na stimulatie van het ovarium kan het ovariÃ«le hyperstimulatiesyndroom (OHSS) optreden, OHSS moet worden beschouwd als een risico dat inherent is aan stimulatie met gonadotrofines. OHSS dient symptomatisch te worden behandeld bijvoorbeeld met bedrust, intraveneuze toediening van een electrolytoplossing of colloÃ¯den en heparine. Omdat onvruchtbare vrouwen die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen. Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. De incidentie van aangeboren afwijkingen na geassisteerde voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties. Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. In klinische studies waarbij ruim 1000 pasgeborenen zijn onderzocht, is aangetoond dat de incidentie van aangeboren afwijkingen na gecontroleerde ovariÃ«le hyperstimulatie met Orgalutran vergelijkbaar is met de incidentie na COH met een GnRH agonist. De veiligheid en effectiviteit van Orgalutran zijn niet vastgesteld in vrouwen die minder dan 50 kg of meer dan 90 kg wegen (zie ook rubriek 5.1 en 5.2). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. 3 Het kan niet worden uitgesloten dat er een interactie optreedt met andere geneesmiddelen, waaronder middelen die histamine vrijmaken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ganirelix bij zwangere vrouwen. In dieren, die waren blootgesteld aan ganirelix tijdens de implantatie, is resorptie van embryo's waargenomen (zie rubriek 5.3). De relevantie van deze gegevens voor de mens is niet bekend. Het is niet bekend of ganirelix in de moedermelk wordt uitgescheiden. Orgalutran mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap of lactatie (zie rubriek 4.3). 4.7 BeÃ¯nvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Orgalutran kan een lokale huidreactie op de plaats van de injectie veroorzaken (voornamelijk roodheid, met of zonder zwelling). In klinische studies was de incidentie van een matige of ernstige lokale huidreactie een uur na de injectie, zoals gerapporteerd door patiÃ«nten, 12% in Orgalutran behandelde patiÃ«nten en 25% in patiÃ«nten die subcutaan met een GnRH agonist waren behandeld. De lokale huidreacties verdwijnen meestal weer binnen 4 uur na toediening. Malaise werd gerapporteerd in 0,3% van de patiÃ«nten. Immuunsysteemaandoeningen Daarnaast zijn er zeer zelden gevallen van overgevoeligheidsreacties, inclusief symptomen als uitslag, zwelling van het gezicht en kortademigheid, gerapporteerd bij patiÃ«nten behandeld met Orgalutran met FSH. In Ã©Ã©n persoon is na de eerste toediening van Orgalutran een verergering van een reeds aanwezig eczeem gerapporteerd. Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (0,4%). Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (0,5%). Andere ongewenste effecten die zijn gerapporteerd zijn gerelateerd aan de gecontroleerde ovariÃ«le hyperstimulatie behandeling, welke in het kader van ART wordt toegepast, in het bijzonder pijn van het bekken, gezwollen buik, OHSS (zie ook rubriek 4.4), ectopische zwangerschap en spontane abortus. 4.9 Overdosering Overdosering kan leiden tot een verlengde werkingsduur. In geval van een overdosering, dient de Orgalutran behandeling (tijdelijk) te worden gestopt. Er zijn geen gegevens beschikbaar over acute toxische effecten bij de mens. In klinische studies waarin Ã©Ã©nmalig tot 12 mg subcutaan is toegediend, zijn geen systemische bijwerkingen waargenomen. In acute toxiciteitsstudies in ratten en apen zijn symptomen van systemische toxiciteit, zoals hypotensie en bradycardie, alleen waargenomen na intraveneuze toediening van ganirelix in doseringen van respectievelijk meer dan 1 en 3 mg/kg. 4 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-gonadotrofine releasing hormonen, ATC-code: H01CC01. Orgalutran is een GnRH antagonist die de hypothalamus-hypofyse-gonade as onderdrukt via een competitieve binding aan de GnRH receptoren in de hypofyse. Daardoor vindt een snelle, sterke en reversibele remming plaats van de afgifte van endogene gonadotrofines, zonder voorafgaande stimulatie zoals bij de GnRH agonisten. Na herhaalde toediening van 0,25 mg Orgalutran aan vrouwelijke vrijwilligers, waren de concentraties van LH, FSH en E2 maximaal respectievelijk 74%, 32% en 25% verlaagd na respectievelijk 4, 16 en 16 uur na de injectie. Binnen twee dagen na de laatste injectie waren de hormoonwaarden in het serum teruggekeerd naar de waarden vÃ³Ã³r de behandeling. In patiÃ«nten die een gecontroleerde ovariÃ«le hyperstimulatie ondergingen was de gemiddelde behandelingsduur met Orgalutran 5 dagen. Gedurende de behandeling met Orgalutran was de gemiddelde incidentie van LH stijgingen (> 10 IU/l) met gelijktijdige progesteron stijgingen (> 1 ng/ml) 1,2% in vergelijking met 0,8% tijdens GnRH agonist behandeling. Er was een tendens naar een verhoogde incidentie van LH en progesteron stijgingen in vrouwen met een hoger lichaamsgewicht (> 80 kg), zonder aantoonbaar effect op het klinisch resultaat. Echter, gebaseerd op het geringe aantal patiÃ«nten dat tot nu toe werd behandeld, kan een effect niet worden uitgesloten. Vroege LH stijgingen, vÃ³Ã³r de start van de Orgalutran behandeling, traden met name op in de vrouwen met een sterke ovariumrespons maar dit had geen effect op het klinisch resultaat. In deze patiÃ«nten werd de LH productie snel onderdrukt na de eerste injectie met Orgalutran. In gecontroleerde studies met Orgalutran, waarbij als referentie een GnRH agonist in een lang protocol werd gebruikt, werd gedurende de eerste dagen van de FSH stimulatie een snellere follikelgroei waargenomen met het Orgalutran regime. Aan het eind van de stimulatie werden met Orgalutran echter iets minder follikels en een lagere oestradiolspiegel waargenomen. Door dit verschil in het patroon van follikelgroei dient de FSH dosis te worden aangepast op basis van het aantal en de grootte van de follikels en niet op basis van de hoeveelheid oestradiol. 5.2 Farmacokinetische gegevens Na een Ã©Ã©nmalige subcutane toediening van 0,25 mg Orgalutran wordt een maximale serumconcentratie van ganirelix bereikt van ongeveer 15 ng/ml (Cmax) na 1 Ã 2 uur (tmax). De eliminatiehalfwaardetijd (tÂ½) bedraagt ongeveer 13 uur en de klaring bedraagt ongeveer 2,4 l/uur. De uitscheiding vindt plaats via de faeces (ongeveer 75%) en de urine (ongeveer 22%). De absolute biobeschikbaarheid van Orgalutran na subcutane toediening bedraagt ongeveer 91%. Na herhaalde subcutane toediening van Orgalutran (dagelijkse injectie) waren de farmacokinetische parameters vergelijkbaar met die na een Ã©Ã©nmalige toediening. Na herhaalde toediening van 0,25 mg/dag werden steady-state plasmaconcentratie van ongeveer 0,6 ng/ml bereikt binnen 2-3 dagen. Farmacokinetische analyse toont een omgekeerde relatie tussen lichaamsgewicht en Orgalutran concentraties in het serum. Metabolietenprofiel: De belangrijkste component in het plasma is ganirelix. Ganirelix is ook de belangrijkste component in de urine, maar de feces bevatten alleen metabolieten. De metabolieten zijn kleine peptidefragmenten die worden gevormd door enzymatische hydrolyse van ganirelix op bepaalde plaatsen. Het metabolietenprofiel van Orgalutran in de mens is vergelijkbaar met dat in dieren. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 5 Gegevens afkomstig uit preklinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Voortplantingsstudies met ganirelix, uitgevoerd bij doseringen van 0,1 tot 10 Î¼ g/kg/dag subcutaan in de rat en van 0,1 tot 50 Î¼ g/kg/dag subcutaan in het konijn, laten een toename in de resorptie van de embryo's bij de hoogste doseringen zien. Er zijn geen teratogene effecten waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Azijnzuur; Mannitol; Water voor injecties. Natriumhydroxide en azijnzuur kunnen zijn gebruikt om de pH bij te stellen. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheid, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Voorgevulde spuit (gesiliconiseerd Type I glas) voor Ã©Ã©nmalig gebruik. De voorgevulde spuit bevat 0,5 ml steriele waterige oplossing die klaar is voor gebruik en is afgesloten met een rubberen zuiger. Elke voorgevulde spuit is voorzien van een naald met een kapje van natuurlijk rubber. Verpakt in dozen die 1 of 5 voorgevulde spuiten bevatten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Bekijk de voorgevulde spuit voor gebruik. Gebruik alleen spuiten met een heldere oplossing, zonder deeltjes, van onbeschadigde verpakkingen. Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 6 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/130/001, 1 voorgevulde spuit EU/1/00/130/002, 5 voorgevulde spuiten 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 17 mei 2000 Datum van hernieuwing van de vergunning: 17 mei 2005 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 7 BIJLAGE II A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 8 A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Organon (Ireland) Ltd, P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ierland. N.V. Organon, Kloosterstraat 6 Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland. In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). â¢ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 9 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 10 A. ETIKETTERING 11 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: TEKST BUITENVERPAKKING Orgalutran 1 / 5 voorgevulde spuiten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Ganirelix 2. GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL Een voorgevulde spuit bevat 0,25 mg ganirelix in 0,5 ml waterige oplossing 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN De oplossing bevat ook: azijnzuur en mannitol in water voor injecties en natriumhydroxide en / of azijnzuur voor het bijstellen van de pH 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Oplossing voor injectie, 1 voorgevulde spuit met 0,5 ml Oplossing voor injectie, 5 voorgevulde spuiten met elk 0,5 ml 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Voor eenmalig gebruik 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 12 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/130/001, 1 voorgevulde spuit EU/1/00/130/002, 5 voorgevulde spuiten 13. PARTIJNUMMER Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING U.R. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE 13 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST VOORGEVULDE SPUIT Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Ganirelix Subcutaan gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 6. OVERIGE 14 B. BIJSLUITER 15 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Ganirelix Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Orgalutran en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Orgalutran gebruikt 3. Hoe wordt Orgalutran gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Orgalutran 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS ORGALUTRAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Orgalutran bevat ganirelix, dat de werking van het natuurlijke gonadotrofine releasing hormoon (GnRH) tegengaat. GnRH is betrokken bij de afgifte van gonadotrofines (luteÃ¯niserend hormoon (LH) en follikel stimulerend hormoon (FSH)). Gonadotrofines spelen een belangrijke rol bij menselijke vruchtbaarheid en voortplanting. Bij vrouwen is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels in de eierstokken. Follikels zijn kleine ronde blaasjes waarin zich de eicellen bevinden. LH is nodig voor het laten vrijkomen van de rijpe eicellen uit de follikels en eierstokken (ovulatie). Orgalutran remt de werking van GnRH waardoor de afgifte van met name LH wordt geremd. Therapeutische indicatie: Bij kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF) en andere methodes, kan de ovulatie soms te vroeg plaatsvinden, waardoor de kans op zwangerschap significant wordt verkleind. Orgalutran wordt gebruikt om een vroegtijdige LH piek, waardoor eicellen voortijdig kunnen vrijkomen, te voorkomen. In klinische studies is Orgalutran gebruikt in combinatie met recombinant follikel stimulerend hormoon (FSH). 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ORGALUTRAN GEBRUIKT Gebruik Orgalutran niet â als u allergisch (overgevoelig) bent voor ganirelix of voor Ã©Ã©n van de andere bestanddelen van Orgalutran; â als u overgevoelig bent voor het gonadotrofine releasing hormoon (GnRH) of een eiwit verwant aan GnRH; â als u een lever- of nieraandoening hebt in een matige of ernstige vorm; â als u zwanger bent of borstvoeding geeft. 16 Wees extra voorzichtig met Orgalutran Als u een allergie hebt. Als u last heeft van een allergie, meld dit aan uw dokter. Hij zal, afhankelijk van de ernst, besluiten of extra aandacht nodig is tijdens de behandeling. Tijdens of na een hormonale stimulatie van het ovarium kunt u last krijgen van het ovariÃ«le hyperstimulatiesyndroom (OHSS). Dit syndroom heeft te maken met de stimulatieprocedure met gonadotrofinen; zie hiervoor de bijsluitertekst van het gonadotrofinepreparaat dat aan u is voorgeschreven. Aangeboren afwijkingen komen iets vaker voor na geassisteerde voortplantingstechnieken dan na spontane bevruchtingen. Men vermoedt dat deze licht verhoogde frequentie te maken heeft met sommige eigenschappen van de patiÃ«nten die vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijvoorbeeld de leeftijd van de vrouw of eigenschappen van het sperma) en het vaker voorkomen van meerlingzwangerschappen na geassisteerde voortplantingstechnieken. De frequentie van aangeboren afwijkingen na gebruik van Orgalutran tijdens geassisteerde voortplantingstechnieken is niet anders dan na gebruik van andere GnRH analogen tijdens een vruchtbaarheidsbehandeling. Bij vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd. De werkzaamheid en veiligheid van Orgalutran zijn niet vastgesteld in vrouwen die minder wegen dan 50 kg of meer dan 90 kg. Vraag uw dokter om meer informatie. Gebruik met andere geneesmiddelen: Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Orgalutran is bestemd voor gecontroleerde ovariÃ«le stimulatie tijdens kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in-vitro-fertilisatie (IVF). Het moet niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en tijdens de periode waarin u borstvoeding geeft. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 3. HOE WORDT ORGALUTRAN GEBRUIKT Volg bij het gebruik van Orgalutran nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Orgalutran wordt gebruikt als een onderdeel van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in-vitro- fertilisatie (IVF). Op dag 2 of 3 van de cyclus kan worden gestart met de FSH behandeling voor ovariÃ«le stimulatie. Orgalutran (0,25 mg) moet iedere dag onderhuids worden toegediend, te beginnen op de zesde dag van de FSH behandeling. Afhankelijk van uw reactie op FSH kan uw dokter echter beslissen om op een andere dag van de FSH behandeling te starten. Orgalutran en FSH mogen niet worden gemengd maar dienen bij voorkeur kort na elkaar te worden toegediend op een verschillende plaats. De dagelijkse behandeling met Orgalutran dient te worden voortgezet tot op de dag dat er genoeg follikels van voldoende grootte aanwezig zijn en humaan chorionic gonadotrofine (hCG) wordt toegediend voor het doen ingaan van de laatste fase van de rijping van follikels en van de eicellen in de follikels. De tijd tussen de laatste Orgalutran injectie en de hCG injectie mag niet meer dan 30 uur zijn, omdat anders alsnog een voortijdige LH piek (en dus eisprong) kan optreden. Ook de tijd tussen twee Orgalutran injecties mag niet meer dan 30 uur zijn. Daarom geldt dat als u Orgalutran 's morgens toedient, u daarmee door moet gaan gedurende de FSH behandeling tot en met de dag dat de eisprong wordt opgewekt. Als u Orgalutran in de namiddag toedient, moet u de laatste injectie met Orgalutran geven in de namiddag die voorafgaat aan de dag dat de eisprong wordt opgewekt. 17 Orgalutran wordt geleverd in een voorgevulde spuit en moet langzaam onderhuids worden toegediend, bij voorkeur in het bovenbeen. Bekijk de oplossing voor gebruik. Gebruik de oplossing niet indien deze deeltjes bevat of niet helder is. Als u de injecties zelf toedient, of dit door uw partner laat doen, volg dan de hieronder gegeven instructies precies op. Meng Orgalutran niet met een ander geneesmiddel. Instructies voor gebruik Voorbehandeling van de injectieplaats Was uw handen goed met water en zeep. Maak de injectieplaats schoon met een gaasje met een desinfecterend middel (bijvoorbeeld alcohol) om bacteriÃ«n van het huidoppervlak te verwijderen. Maak een gebied van ongeveer 5 centimeter rond de injectieplaats schoon en laat het desinfecterend middel minimaal 1 minuut drogen voordat u verder gaat. Het inbrengen van de naald Verwijder de beschermhuls van de naald. Neem een dikke huidplooi tussen duim en wijsvinger. Steek de naald in aan de basis van de opgenomen huidplooi onder een hoek van 45 Â° ten opzichte van het huidoppervlak. Kies voor iedere injectie steeds een iets andere plaats. Controle van de juiste positie van de naald Trek de zuiger van de spuit voorzichtig iets op om te controleren of de naald op de juiste plaats zit. Als er bloed wordt opgezogen in de spuit betekent dit dat er een bloedvat is aangeprikt. Injecteer in dat geval geen Orgalutran maar trek de naald uit de huid en druk de injectieplaats dicht met een gaasje met een desinfecterend middel; de bloeding houdt na ongeveer 2 minuten op. Gebruik de met bloed verontreinigde oplossing niet; gooi de spuit weg. Begin opnieuw met een nieuwe spuit. Het injecteren van de oplossing Als de naald goed geplaatst is, druk dan de zuiger langzaam en gelijkmatig in. Hierdoor wordt de oplossing op de juiste manier ingespoten zonder dat het onderhuidse weefsel wordt beschadigd. Het verwijderen van de spuit Trek de naald met een snelle beweging uit de huid en druk de injectieplaats dicht met een gaasje met een desinfecterend middel. Gebruik elke spuit slechts Ã©Ã©nmaal. Wat u moet doen als u meer van Orgalutran heeft gebruikt dan u zou mogen Neem contact op met uw arts. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Orgalutran te gebruiken Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u merkt dat u een injectie bent vergeten, dien deze dan zo snel mogelijk toe. Als u meer dan 6 uur te laat bent en dus de tijd tussen twee injecties langer is dan 30 uur, dien deze injectie dan zo snel mogelijk toe en neem contact op met uw arts voor nader advies. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Orgalutran bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij ongeveer 1 op de 10 patiÃ«nten kan Orgalutran een lokale huidreactie op de plaats van de injectie veroorzaken (voornamelijk roodheid, met of zonder zwelling), die meestal binnen 4 uur na toediening weer verdwijnt. Zeer zelden, bij minder dan 1 op de 10.000 patiÃ«nten, worden meer verspreide, mogelijk allergische reacties waargenomen. 18 Bijwerkingen die op zouden kunnen treden zijn hoofdpijn, misselijkheid en malaise. Deze bijwerkingen komen voor bij minder dan 1 op de 100 patiÃ«nten. Daarnaast werden ongewenste effecten gerapporteerd, die bekend zijn van gecontroleerde ovariÃ«le hyperstimulatie zoals bijvoorbeeld pijn in de buik, ongewenste hyperstimulatie (ovariÃ«le hyperstimulatie syndroom (OHSS)), buitenbaarmoederlijke zwangerschap en een miskraam; zie de bijsluitertekst van het FSH preparaat dat u gebruikt. In Ã©Ã©n patiÃ«nt werd na de eerste toediening van Orgalutran een verergering van een reeds aanwezig eczeem gerapporteerd. Wanneer Ã©Ã©n van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U ORGALUTRAN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Orgalutran niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na â EXP :â. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht. Bekijk de voorgevulde spuit voor gebruik. Gebruik alleen spuiten met een heldere oplossing, zonder deeltjes, van onbeschadigde verpakkingen. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat Orgalutran - Het werkzame bestanddeel is ganirelix (0,25 mg in 0,5 ml oplossing). - De andere bestanddelen zijn azijnzuur en mannitol in water voor injecties. De pH kan zijn bijgesteld met natriumhydroxide en azijnzuur Hoe ziet Orgalutran er uit en wat is de inhoud van de verpakking Orgalutran is een heldere en kleurloze waterige oplossing voor injectie. De oplossing is steriel en klaar voor gebruik en is bedoeld voor onderhuidse toediening. Orgalutran is beschikbaar in dozen met 1 of 5 voorgevulde spuiten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikanten Registratiehouder: N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland Fabrikanten: Organon (Ireland) Ltd, P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ierland N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland 19 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Bij correspondentie is het gewenst het chargenummer te vermelden. 20	human medication	orgalutran

Subsets and Splits